MX2014007350A - Dispositivos de administracion de farmacos por via transmucosal para uso en el alivio del dolor cronico. - Google Patents

Abstract

En la presente se proporcionan métodos para tratar el dolor crónico mediante la administración de dosis bajas de buprenorfina dos veces al día (o una vez al día) a través de un dispositivo de suministro transmucosal de fármacos. Los métodos y dispositivos tratan de manera eficiente el dolor crónico sin efectos secundarios significativos.

Description

DISPOSITIVOS DE ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS POR VÍA TRANSMUCOSAL PARA USO EN EL ALIVIO DEL DOLOR CRÓNICO SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama prioridad a la Solicitud Provisional de US No. 61/578,755, presentada el 21 de diciembre de 2011. Todo el contenido de esta solicitud se incorpora en la presente como referencia.

Esta solicitud está relacionada con la Solicitud de Patente de US No. 08/734,519, presentada el 18 de octubre de 1996, ahora patente de US No. 5, 800, 832, expedida el 1 de septiembre de 1998, la solicitud de patente de US No. 09/144,827, presentada el 1 de septiembre de 1998, ahora patente de US No. 6, 159, 498, expedida el 12 de diciembre de 2000; la solicitud de patente de US No. 11/069, 089, presentada el 1 de marzo de 2005, ahora patente de US No. 7,579,019, expedida el 25 de agosto de 2009; la Solicitud de Patente US No. 11/639, 408, presentada el 13 de diciembre de 2006; la Solicitud de Patente de US No. 11/817,915, presentada el 6 de septiembre de 2007; la Solicitud de Patente US No. 13/834,306, presentada el 15 de julio de 2011, ahora Patente de US No. 8,147,866, expedida el 3 de abril de 2012; La Solicitud de Patente de US No. 13/590,094, presentada el 20 de agosto de 2012, el contenido completo de los cuales se incorporan en la presente por referencia.

ANTECEDENTES El dolor crónico es un dolor que persiste más allá del tiempo de curación esperado, si resulta de una lesión, y puede progresar de un dolor molesto para una aflicción profunda. El dolor crónico puede causar una alteración marcada en el comportamiento con la depresión y la ansiedad, la restricción en las actividades diarias y el uso excesivo de medicamentos y servicios médicos en un individuo afectado. El tratamiento del dolor crónico es difícil, a menudo insuficiente y asociado con un elevado costo económico y psicológico .

La buprenorfina es un agonista parcial del receptor µ-opioide, un agonista del receptor ORLl/nociceptina con alta afinidad y una tasa de disociación lenta y un antagonista de los receptores de opiáceos ?. La buprenorfina se metaboliza por el hígado, a través de la isozima CYP3A4 del sistema enzimático del citocromo P450, en norbuprenorfina (por N-desalquilación) y otros metabolitos. La buprenorfina tiene una biodisponibilidad oral baja debido a un metabolismo de primer paso muy alto.

La buprenorfina es un analgésico, disponible comercialmente como tabletas sublinguales de 0.2 mg de Temgesic ® y como Buprenex ® en 0.3 mg/ml de formulación parenteral. La buprenorfina está también disponible como una preparación sublingual (Subutex) y como una formulación sublingual resistente al abuso con naloxona (Suboxone ®) . La FDA aprobó Suboxone/Subutex en 2002 como tratamiento de la dependencia a opiáceos. La buprenorfina sublingual se ha utilizado para la desintoxicación de opiáceos y mantenimiento.

Un reciente estudio de etiqueta abierta utiliza buprenorfina sublingual (Suboxone ®) para el tratamiento del dolor crónico a los usuarios crónicos de opiáceos (Malinoff et al., 2005, American Journal of Therapeutics, 12, 379-384). Los pacientes fueron tratados con dosis diarias de buprenorfina que variaron de 2 a 20 mg de (media 8 mg) . El tratamiento se prolongó de 2.4 meses a 16.6 meses (media 8.8 meses) . El articulo informa que los pacientes experimentaron una mejoría en su condición y reportaron una disminución en su sensación de dolor.

Sin embargo, se necesitan métodos eficaces para tratar el dolor crónico que no están asociados con efectos adversos, sobre todo a aquellos pacientes que no han experimentado con opioides o que han experimentado con opioides.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es una representación esquemática del diseño de un estudio clínico para evaluar la eficacia y seguridad de la administración dos veces al día de buprenorfina BEMA en sujetos con dolor de espalda crónico.

La Figura 2 es una representación esquemática de la disposición de los sujetos que participaron en el estudio clínico para evaluar la eficacia y seguridad de la administración dos veces al día de buprenorfina BEMA en pacientes con dolor lumbar crónico.

La Figura 3 es un gráfico que muestra el cambio medio desde la basal en la intensidad del dolor diario que viven los sujetos con dolor lumbar crónico después de la administración dos veces al día de buprenorfina BEMA.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Las presentes enseñanzas proporcionan métodos para tratar el dolor crónico mediante la administración de dosis bajas de buprenorfina dos veces al día (o una vez al día) a través de un dispositivo de administración de fármacos biocrosionables mucoadhesivos . Los métodos y dispositivos tratan de manera eficiente el dolor crónico sin efectos secundarios significativos, por ejemplo, menos de 15% de los pacientes (preferiblemente menos de 10%, más preferiblemente menos de 5%) experimentan estreñimiento.

Los dispositivos comprenden de aproximadamente 100 mg a 0.9 mg de buprenorfina, y proporcionan el estado de equilibrio la Cmax de la concentración de buprenorfina en plasma en un intervalo entre aproximadamente 0.1 y aproximadamente 1.2 ng/ml, de tal manera que el sujeto se trata para el dolor crónico.

En una modalidad, el dispositivo de administración de buprenorfina comprende una capa mucoadhesiva bioerosionable que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de buprenorfina dispuesta en un entorno de difusión polimérica regulada, en donde el entorno de difusión polimérica es un entorno regulado que tiene un pH de entre aproximadamente 4 y aproximadamente 6. En otra modalidad, el dispositivo de administración de buprenorfina comprende además una capa de barrera que comprende un medio ambiente de barrera polimérica dispuesta adyacente a la capa mucoadhesiva para proporcionar un gradiente unidireccional tras la aplicación a una superficie mucosal para la administración rápida y efectiva de buprenorfina, en donde el gradiente unidireccional proporciona la buprenorfina mediante el entorno regulado de difusión polimérica en la aplicación a la superficie mucosal. En todavía otra modalidad, el dispositivo comprende una capa mucoadhesiva que comprende una cantidad efectiva de buprenorfina regulada a un pH de entre aproximadamente 4.0 y aproximadamente 6.0, y una capa de refuerzo regulada a un pH entre aproximadamente 4.0 y aproximadamente 4.8.

En una modalidad, el dispositivo comprende unos 120 mg a 0.9 mg de buprenorfina .

Los métodos y dispositivos descritos en este documento pueden ser utilizadas para tratar a un sujeto con dolor lumbar crónico, como el dolor de espalda crónico moderado a severo, o un sujeto con dolor neuropático o dolor artrósico .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona métodos de tratamiento del dolor crónico con dosis bajas de buprenorfin . El presente método de tratamiento del dolor también se asocia con la falta de efectos adversos significativos opioides. Por ejemplo, el sujeto se trata sin experimentar ningún efecto adverso común grave a opioides. O bien, el sujeto es tratado por experimentar efectos adversos a opioides leves o moderados comunes o efectos adversos a opioides comunes.

La presente invención también proporciona un alivio eficaz del dolor crónico con la administración dos veces al dia de la buprenorfina . La presente invención se basa, al menos en parte, en el sorprendente descubrimiento de que un dispositivo de suministro transmucosal de fármacos que contienen dosis bajas de buprenorfina puede administrarse dos veces al dia a sujetos que han expe imentado con opioides para el manejo y el alivio del dolor crónico efectivo, tal como el dolor crónico de espalda baja. La presente invención también se basa en el descubrimiento de que esta terapia no da lugar a efectos secundarios sustanciales asociados con los opioides, tales como estreñimiento y náuseas.

DEFINICIONES Las siguientes definiciones se proporcionan como orientación sobre el significado de algunos términos utilizados en el presente documento.

Tal como se utiliza en este documento, los artículos "un" y "uno" significa "uno o más" o "al menos uno", salvo que se indique lo contrario. Es decir, la referencia a cualquier elemento de la presente invención por el artículo indefinido "un" o "una" no excluye la posibilidad de que está presente más de uno de los elementos.

Como se usa en la presente, el término "dolor agudo" se refiere al dolor que se caracteriza por una corta duración, por ejemplo, de tres a seis meses. El dolor agudo se asocia típicamente con daño en los tejidos, y se manifiesta en formas que pueden ser descritas y observadas fácilmente. Se puede, por ejemplo, causar sudoración o aumento del ritmo cardíaco. El dolor agudo puede también aumentar con el tiempo, y/o producirse de forma intermitente.

Tal como se usa en el presente documento, el término "biodisponibilidad" es como se define en 21 CFR Sección 320.1 y se refiere a la velocidad y extensión a la que el ingrediente activo o la fracción activa son absorbidos de un producto farmacológico y se vuelve disponible en el sitio de acción. El término "biodisponibilidad", "biod sponibilidad absoluta" o " biodisponibilidad total " se refiere a la biodisponibilidad total, incluyendo las cantidades que se absorben a través de la membrana de la mucosa oral, (es decir, transmucosalmente) y a través de la mucosa GI del tracto GI inferior. En algunas modalidades, los dispositivos de suministro transmucosal de fármacos de la presente invención proporcionan biodisponibilidad de buprenorfina de entre 65% y 85%. En algunas modalidades, la biodisponibilidad de la buprenorfina es del 80%.

Como se usa en la presente, el término "bioequivalencia" o "bioequivalente" es como se define en 21 CFR Sección 320.1, y significa la ausencia de una diferencia significativa en la tasa y extensión a la que se convierte en el ingrediente activo o la fracción activa en equivalentes farmacéuticos o alternativas farmacéuticas disponibles en el sitio de acción del fármaco cuando se administra en la misma dosis molar en condiciones similares en un estudio diseñado adecuadamente. Los parámetros farmacocinéticos de Cmax y AUC para activos bioequivalentes caen dentro del 80% -125% del alcance del otro.

Como se usa en la presente, el término "dolor crónico" se refiere al dolor que persiste más allá del periodo de recuperación habitual para una lesión o enfermedad. En una modalidad, el dolor crónico es el dolor que dura más de una semana. El dolor crónico puede ser constante o intermitente. Las causas más comunes de dolor crónico incluyen, pero no están limitados a, artritis, cáncer, síndrome de distrofia simpática refleja (RSDS), lesiones por esfuerzo repetitivo, herpez, dolores de cabeza, la fibromialgia y la neuropatía diabética.

Como se usa en la presente, el término "dolor lumbar crónico" se refiere a un trastorno locomotor, en donde el sujeto experimenta dolor en la zona lumbar o la región lumbar durante al menos 12 semanas. En una modalidad específica, un sujeto experimenta dolor crónico de espalda baja durante al menos 3 meses.

Como se usa en la presente, el término "dolor de moderado a severo en la espalda baja crónica" se refiere a la lumbalgia crónica que se caracteriza, por ejemplo, por la intensidad del dolor de > 5 sobre una Escala de Clasificación Numérica de 11 puntos (NRS, en donde 0 representa la ausencia de dolor y 10 representa el peor dolor imaginable) .

Como se usa en la presente, el término "dolor neuropático" se refiere a un complejo de dolor, crónico, que generalmente se acompaña de la lesión de tejidos y los resultados de las lesiones o enfermedades que afectan el sistema somatosensorial . Con el dolor neuropático, las fibras nerviosas en si pueden resultar dañados, disfuncionales o heridos. Estas fibras nerviosas dañadas envían señales incorrectas a otros centros de dolor. El impacto de la lesión de las fibras nerviosas incluye un cambio en la función nerviosa tanto en el sitio de la lesión y las áreas alrededor de la lesión.

Como se usa en la presente, el término "dolor artrósico" se refiere a dolor resultante de osteoartritis , una enfermedad degenerativa de las articulaciones y el tipo más común de artritis. Se asocia con la degradación y pérdida de un cartílago que cubre y protege los extremos de los huesos en las articulaciones normales. La osteoartritis hace que el cartílago en una articulación para volverse rígida y perder su elasticidad, por lo que es más susceptible a daños. Con el tiempo, el cartílago puede desgastarse en algunas áreas, disminuyendo en gran medida su capacidad de actuar como un amortiguador. A medida que el cartílago se desgasta, los tendones y los ligamentos se estiran, causando dolor. Si la condición empeora, los huesos podrían rozar entre sí, causando aún más dolor y pérdida de movimiento.

Como se usa en este documento, a menos que se indique lo contrario, el término "buprenorfina" , incluye cualquier forma farmacéuticamente aceptable de buprenorfina, incluyendo, pero no limitado a, sales, ésteres y profármacos de los mismos. Como se usa en la presente, el término "derivado de buprenorfina" se refiere a compuestos que tienen estructura y función similar a la buprenorfina . En algunas modalidades, los derivados de buprenorfina incluyen los de la siguiente fórmula: sales o ésteres de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde es un enlace doble o sencillo; R3 se selecciona de un grupo alquilo de C1- 4 o un grupo alquilo de C1- 4 sustituido con cicloalquilo; F se selecciona de un alquilo de C1- 4 ; R5 es -OH, o tomados juntos, FU y 5 forman un grupo =0; y Re se selecciona de -H o un grupo alquilo de C1- 4 .

Los derivados de buprenorfina incluyen, pero no se limitan a, etorfina y diprenorfina . Los derivados generales de buprenorfina se describen en la Publicación de Solicitud Internacional No. O 2008/011194, que se incorpora en la presente por referencia.

Como se usa en este documento, a menos que se indique lo contrario, el término "naloxona" incluye cualquier forma farmacéuticamente aceptable de la naloxona, incluyendo, pero no limitado a, sales, ésteres y profármacos de los mismos .

Como se usa en la presente, "no parenteral" se refiere a modos de administración que no sea por la administración sistémica directa del medicamento. Como tal, "no parenteral" excluye el uso de por vía intravenosa (IV) de inyección, inyección intramuscular (IM), inyección intraperitoneal (IP), subcutánea (SC) de inyección, etc. para la administración del medicamento e incluye la administración transdérmica , por vía transmucosal oral, y la administración a través del tracto GI, generalmente.

Como se usa en la presente, el término "capa mucoadhesiva" o "entorno de difusión polimérica" se refiere a un entorno capaz de permitir el flujo de un medicamento a una superficie mucosal sobre la creación de un gradiente por adhesión a una superficie mucosal. El flujo de un medicamento transportado es proporcionalmente relacionado con la difusión del medio ambiente que puede ser manipulado, por ejemplo, por el ajusfar del pH, teniendo en cuenta la naturaleza iónica del medicamento y/o la naturaleza iónica del polímero o polímeros incluido en el medio ambiente.

Como se usa en la presente, el término "capa de refuerzo" o "medio ambiente barrera" o "medio ambiente polimérico no adhesivo" se refiere a un medio ambiente en la forma de, por ejemplo, una capa o revestimiento o capa de barrera, capaz de desacelerar, o reducir el flujo de un medicamento a partir de la capa mucoadhesiva en la cavidad oral. En algunas modalidades, la capa de refuerzo puede contener un segundo medicamento destinado a disolución en la saliva. En tales casos, el pH de la capa de refuerzo se ajusta, de tal manera que impide el flujo del medicamento hacia la capa mucoadhesiva donde puede ocurrir la absorción transmucosal . Como se usa en la presente, el término "gradiente unidireccional" se refiere a un gradiente que permite el flujo de un medicamento (por ejemplo, buprenorfina ) a través del dispositivo, por ejemplo, a través de un entorno de difusión polimérica, sustancialmente en una dirección, por ejemplo, a la mucosa oral de un sujeto. Por ejemplo, el entorno de difusión polimérica puede ser un entorno de difusión polimérica mucoadhesivo en la forma de una capa o película dispuesta adyacente a una capa o película de soporte. Después de la aplicación de la mucosa oral, se crea un gradiente entre el entorno de difusión polimérica mucoadhesivo y muchosal y el medicamento fluye desde el entorno de difusión polimérica del mucoadhesivo, sustancialmente en una dirección hacia la mucosa, hasta gue se disuelve la capa de refuerzo.

Tal como se usa en el presente documento, "tratar" o "tratamiento" de un sujeto incluye la administración de un fármaco a un sujeto con el propósito de prevenir, curar, sanar, aliviar, aliviar, alterar, remediar, disminuir, mejorar, estabilizar o afectar una enfermedad o trastorno, o un síntoma de una enfermedad o trastorno (por ejemplo, para aliviar el dolor) .

El término "sujeto" se refiere a los organismos vivos, como los humanos, perros, gatos y otros mamíferos. La administración de los medicamentos incluidos en los dispositivos de la presente invención se puede llevar a cabo a dosificaciones y durante períodos de tiempo eficaces para el tratamiento de un sujeto. En algunas modalidades, el sujeto es un ser humano. En algunas modalidades, los perfiles farmacocinéticas de los dispositivos de la presente invención son similares para los sujetos masculinos y femeninos.

Una "cantidad efectiva" de un fármaco necesaria para conseguir un efecto terapéutico puede variar de acuerdo con factores tales como la edad, sexo, y peso del sujeto. Los regímenes de dosificación pueden ajustarse para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, la dosis puede administrarse una vez al día, o se puede dividir en dos dosificaciones individuales para administración dos veces al día. La dosis también se puede reducir proporcionalmente como se indica por las exigencias de la situación terapéutica.

El término "transmucosal " , tal como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier vía de administración a través de una membrana mucosal . Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, bucal, sublingual, nasal, vaginal, y rectal. En una modalidad, la administración es bucal. En una modalidad, la administración es por vía sublingual. Como se usa en la presente, el término "transmucosa directa" se refiere a la administración mucosal a través de la mucosa oral, por ejemplo, bucal y/o sublingual .

Como se usa en la presente, el término "erosionable con agua" o "al menos parcialmente erosionable en agua" se refiere a una sustancia que exhibe una capacidad de erosión con agua que van desde insignificantes a completamente erosionables con agua. La sustancia puede disolverse fácilmente en agua o puede disolverse parcialmente en agua con dificultad durante un largo periodo de tiempo. Además, la sustancia puede presentar una capacidad de erosión diferente en los fluidos corporales en comparación con el agua debido a la naturaleza más compleja de los fluidos corporales. Por ejemplo, una sustancia que es insignificantemente erosionable en agua puede mostrar una capacidad de erosión en los fluidos del cuerpo que es de leve a moderada. Sin embargo, en otros casos, la capacidad de erosión en el liquido de agua y el cuerpo puede ser aproximadamente la misma.

Como se usa en el presente documento, "terapia de la adicción" como relacionado a un sujeto incluye la administración de un fármaco a un sujeto con el propósito de reducir las ansias de la sustancia adictiva.

Como se usa en la presente, el término "tolerancia a los opioides" se refiere al fenómeno en el que un sujeto es menos susceptible al efecto de un fármaco opiáceo, como consecuencia de su administración antes. "Tolerancia aguda" describe la tolerancia que se desarrolla muy rápidamente después de una dosis única o unas pocas dosis de opioides administrados en un corto periodo de tiempo. "Tolerancia crónica" describe la observación de que la administración de opiáceos durante un periodo de tiempo más largo produce efectos reducidos. Tolerancia asociativa se expresa mejor con bajas dosis de opioides a intervalos entre dosis de largo y se modifica fácilmente por intervenciones conductuales o ambientales. Tolerancia Nonas asociativo se expresa mejor con altas dosis de medicamentos a intervalos entre dosis cortas y no se modifica con las intervenciones conductuales o ambientales .

Como se usa en la presente, el término "sujeto tolerante a los opioides" se refiere a un sujeto que actualmente reciben la terapia con opioides. En una modalidad, el sujeto está tomando > 60 mg por vía oral morfina/dia o dosis equianalgésica de otro opioide durante 1 semana o más, como se especifica en la Tabla 1 a continuación .

Tabla 1 Como se usa en la presente, el término "sujeto que ha experimentado con opioides" se refiere a un sujeto que actualmente reciben la terapia con opioides. En una modalidad, el uso diario del sujeto de los opioides no excede las dosis diarias de opioides, como se especifica en la tabla 1.

Como se usa en la presente, el término "sujeto que desconoce opioides" se refiere a un sujeto que actualmente no está recibiendo la terapia con opioides. En una modalidad, el sujeto no ha sido expuesto a los opioides durante 1 semana o más .

Como se usa en la presente, el término "abusivo" o "de manera abusiva" se refiere a los usos de los dispositivos más allá de la administración transmucosal oral, tales como mediante la extracción del fármaco y la inyección o inhalación .

Como se usa en la presente, el término "baja dosis de buprenorfina" se refiere a la dosis diaria de menos de 1.8 mg (por ejemplo, aproximadamente 200 mg a aproximadamente 1800 mg, o aproximadamente 240 mg a 1800 mg) de buprenorfina .

Tal como se usa en el presente documento, el término "concentración plasmática en estado estacionario" se refiere al estado, en donde la fluctuación en las concentraciones plasmáticas del fármaco son el mismo o similar después de cada dosis. El término "de estado estacionario Cmax de la concentración plasmática de buprenorfina" se refiere al estado, en donde la concentración plasmática máxima después de la dosis de buprenorfina no se diferencia de una dosis a otra. El término "estado en reposo Cmin de la concentración de buprenorfina en plasma" se refiere al estado, en donde la concentración mínima en plasma después de la dosis de buprenorfina no difiere de una dosis a otra. En una modalidad, los dispositivos utilizados en la presente invención proporcionan el estado de equilibrio de Cmax de la concentración de buprenorfina en plasma en un intervalo entre aproximadamente 0.1 y aproximadamente 1.0 ng/ml. En otra modalidad, los dispositivos utilizados en la presente invención proporcionar en estado estacionario Cma de concentración de buprenorfina en plasma en un intervalo entre aproximadamente 0.1 y aproximadamente 0.5 ng/ml.

Como se usa en la presente, el término "efectos adversos opioides comunes" se refiere a los efectos adversos comúnmente experimentados por los sujetos que toman analgésicos opioides. Estos efectos adversos comunes opioides incluyen, entre otros, dolor de cabeza, estreñimiento, náuseas o vómitos, prurito, somnolencia o deterioro cognitivo, sequedad de boca, la tolerancia o la dependencia y la retención urinaria.

El término "efectos adversos leves comunes opioides" se refiere a los efectos adversos que no requieren de un tratamiento especial y no interfieren con las actividades diarias del sujeto. El término "efectos adversos comunes opioides moderados" se refiere a los efectos adversos que introducen un bajo nivel de molestia o inquietud a los sujetos y que podrían interferir con las actividades diarias, pero por lo general mejoran con las medidas terapéuticas sencillas. El término "efectos adversos graves comunes opioides" se refiere a los efectos adversos que interrumpen la actividad diaria habitual y por lo general requieren terapia sistémica de fármacos u otros tratamientos.

El término "estreñimiento significativo" se refiere a estreñimiento crónico o grave asociado con el uso continuo de la morfina u otros opioides.

El término "náuseas significativas" se refiere a una condición severa de náuseas que se conoce comúnmente en la técnica. En algunas modalidades, el término "náuseas significativas" se define con una puntuación de la escala analógica visual (EAV) mayor que o igual a 25 mm en una escala de 0 a 100 mm.

Como se usa en la presente, el término "dispuesto" se refiere a la distribución uniforme o no uniforme de un elemento dentro de otro.

Manejo del Dolor Ciertos aspectos de la presente invención incluyen métodos para proporcionar el tratamiento del dolor y/o el alivio a un sujeto en necesidad del mismo. El dolor puede ser cualquier dolor conocido en la técnica, causada por cualquier enfermedad, trastorno, afección y/o circunstancia y puede ser dolor crónico o dolor agudo. El dolor crónico puede surgir de muchas fuentes, entre ellas, el cáncer, el síndrome de distrofia simpática refleja (RSDS), y la migraña. El dolor agudo normalmente está directamente relacionado con el daño tisular, y tiene una duración de un período relativamente corto de tiempo, por ejemplo, horas a días, o hasta 7 días. En otras modalidades, el dolor es el dolor del cáncer.

En algunos aspectos, la presente invención proporciona métodos para manejar o tratar el dolor crónico en un sujeto. En algunas modalidades, el sujeto es opioide experimentado, tolerante a los opioides o que no ha experimentado con opioides, como se definió anteriormente. En una modalidad específica, el sujeto es tolerante a los opioides. En otra modalidad, el sujeto no ha respondido al tratamiento previo con las dosis máximas de los fármacos anti-inflamatorios no esteroideos.

En algunas modalidades, el dolor crónico es el dolor lumbar crónico (DLC). En algunas modalidades, el dolor crónico de espalda baja es de moderado a dolor lumbar crónico severo. En otras modalidades, el dolor es dolor neuropático o dolor artrósico. En una modalidad especifica, el tema para ser tratado de moderado a dolor lumbar crónico severo es un tema de opioides con experiencia.

También se ha encontrado actualmente que dos veces al dia (o una vez al dia) la administración de dosis bajas de buprenorfina a través de dispositivos de suministro transmucosal de fármacos de la presente invención se asocia con baja incidencia o ausencia de efectos adversos opioides comunes asociados con los analgésicos opioides. En una modalidad, el efecto adverso es náusea. En otra modalidad, el efecto adverso es el estreñimiento.

Administración y dosificación de buprenorfina En algunas modalidades, los dispositivos de suministro transmucosal de fármacos de la presente invención (por ejemplo, buprenorfina BEMA) se administran una vez al dia o dos veces al dia. En algunas modalidades, la dosis diaria total de buprenorfina administrada es entre 200 pg y 1800 pg, v.gr., 200 pg, 220 pg, 240 pg, 280 pg, 300 pg, 320 µg, 350 pg, 360 pg, 400 pg, 450 pg, 480 pg, 500 pg, 550 pg, 600 pg, 620 pg, 650 pg, 700 pg, 720 pg, 750 pg, 800 pg, 860 pg, 900 pg, 960 pg, 1000 pg, 1100 pg, 1200 pg, 1250 pg, 1300 pg, 1400 pg, 1500 pg, 1600 pg, y 1800 pg .

En algunas modalidades, los dispositivos de suministro transmucosal de fármacos de la presente invención comprenden dosis bajas de buprenorfina . En una modalidad, la baja dosis de buprenorfina contenida en los dispositivos se define como la dosis de aproximadamente 100 pg a aproximadamente 900 pg de buprenorfina. En algunas modalidades, la baja dosis de buprenorfina comprendido en el dispositivo mucoadhesivo de la invención es 100 pg, 110 pg, 120 pg, 140 pg, 150 pg, 160 pg, 175 pg, 180 pg, 200 pg, 225 pg, 240 µg, 250 pg, 275 pg, 300 pg, 310 µg, 325 pg, 350 pg, 360 pg, 375 pg, 400 pg, 430 pg, 450 pg, 480 pg, 500 pg, 550 pg, 600 pg, 625 pg, 650 pg, 700 pg, 750 pg, 800 pg, 900 pg, 1000 pg, 1200 pg, 1250 pg, 1300 pg, 1400 pg, 1500 pg, 1600 pg, y 1800 pg.

Dispositivo de Administración Farmacéutica Transmucosal La preparación de los dispositivos de administración farmacéutica transmucosal se ha descrito anteriormente, por ejemplo, en la Solicitud de Patente de US No. 08/734, 519, presentada el 18 de octubre de 1996, ahora Patente de US No. 5, 800, 832, expedida el 1 de septiembre de 1998, la Solicitud de Patente de US No. 09/144, 827, presentada el 1 de septiembre de 1998, ahora Patente de US No. 6,159, 498, expedida el 12 de diciembre de 2000; la solicitud de patente de US No. 11/069,089, presentada el 1 de marzo de 2005, ahora patente de US No. 7,579,019, expedida el 25 de agosto de 2009; Solicitud de Patente US No. 11/639,408, presentada el 13 de diciembre de 2006, publicada como US 2007/0148097; la Solicitud de Patente de US No. 11/817,915, presentada el 6 de septiembre de 2007, publicada como US 2010/0015183; Solicitud de Patente US No. 13/834,306, presentada el 15 de julio de 2011, ahora Patente de US No. 8,147,866, expedida el 3 de abril de 2012; Solicitud de Patente US No. 13/590, 094, presentada el 20 de agosto de 2012; Solicitud de Patente US No. 12/537,571, presentada el 7 de agosto de 2009, publicada como US 2011/0033541; y la Solicitud de Patente de US No. 12/537,580, presentada el 7 de agosto de 2009, publicada como US 2011/0033542, todo el contenido de la cual se incorpora en la presente por referencia .

± . Capa mucoadhesiva En algunas modalidades, los dispositivos de la presente invención se adhieren a una superficie mucosa del sujeto dentro de aproximadamente 5 segundos después de la aplicación. En algunas modalidades, los dispositivos de la presente invención comprenden un agonista opioide. En algunas modalidades, los dispositivos de la presente invención incluyen una capa mucoadhesiva bioerosionable o erosionable con agua, y el agonista opioide está comprendido en la capa mucoadhesiva. En una modalidad, el agonista opioide es buprenorfina . La dosis de buprenorfina que puede ser incorporado en el dispositivo de la presente invención depende de la dosis de tratamiento deseado para ser administrado y puede variar desde aproximadamente 20 g a aproximadamente 20 mg, o de aproximadamente 120 pg a aproximadamente 2000 iq de buprenorfina. ii . Capa de refuerzo En algunas modalidades, el dispositivo comprende además al menos un medio ambiente polimérico no adhesivo adicional, por ejemplo, una capa de refuerzo. Esta capa está dispuesta adyacente a la entorno de difusión polimérica mucoadhesiva, por ejemplo, una capa de refuerzo, funciona para facilitar la administración del agonista de opioide, tales como buprenorfina, a la mucosa. Esta capa adicional puede comprender la misma o una combinación diferente de polímeros como el entorno de difusión polimérica mucoadhesiva o el entorno de difusión polimérico no adhesivo.

En algunas modalidades, la capa de refuerzo incluye un medicamento adicional, tal como un antagonista opioide, para hacer que el dispositivo de la invención resistente al abuso. En algunas modalidades, el antagonista opioide es naloxona. La dosis de naloxona que se puede incorporar en la capa de refuerzo del dispositivo de la presente invención puede variar de aproximadamente 2.5 pg a aproximadamente 5 mg de naloxona. En algunas modalidades, la cantidad de buprenorfina y la cantidad de naloxona dispuesta en el dispositivo están presentes en una relación elegida de tal manera que el efecto de la buprenorfina es negada por la naloxona si la mezcla se inyecta o inhala. En algunas modalidades, la cantidad de buprenorfina y la cantidad de naloxona dispuesta en el dispositivo están presentes en una proporción de 4:1 p/p.

Ejemplificación de la invención La invención se entenderá adicionalmente mediante los siguientes ejemplos. Sin embargo, los expertos en la técnica apreciarán fácilmente que los detalles experimentales específicos son sólo ilustrativos y no pretenden limitar la invención como se describe en el presente documento, que se define por las reivindicaciones que siguen posteriormente.

Ejemplo 1. Preparación de los dispositivos de la invención Los dispositivos transmucosales se configuran en la forma de un disco, de forma rectangular con esquinas redondas, de color amarillo sobre uno o ambos lados de la mejilla) . La buprenorfina está presente en la capa mucoadhesiva, y este lado se va a colocar en contacto con la mucosa bucal (interior de la mejilla) . El fármaco se administra en y a través de la mucosa como el disco se erosiona en la boca. La capa de refuerzo no adhesiva controla el régimen de erosión del disco, y reduce la cantidad de buprenorfina disuelta en la saliva y en última instancia de ingestión, una ruta de menor absorción debido el metabolismo de primer paso. La capa de difusión polimérica mucoadhesiva y la capa de refuerzo se unen entre si y no se deteriora durante o después de la aplicación.

La capa mucoadhesiva para los dispositivos transmucosales de la presente invención que comprende la dosis deseada de la buprenorfina se prepara mezclando agua, glicol de propileno purificado (formulación total de aproximadamente 4.6%, en peso seco), benzoato de sodio (formulación total aproximadamente 0.5%, en peso seco), metilparabeno (formulación de alrededor de 0.9% en total, en peso seco), propilparabeno (formulación total aproximadamente 0.2% en peso seco), acetato de vitamina E (formulación total aproximadamente 0.06%, en peso seco), ácido cítrico (formulación total de aproximadamente 0.5% en peso seco), óxido de hierro amarillo (formulación total aproximadamente 0.5% en peso seco), fosfato monobásico de sodio (formulación total aproximadamente 3.4%, en peso seco). Los ingredientes anteriores se añadieron secuencialmente a un recipiente de mezcla. Después se disuelven los componentes, se añade HC1 buprenorfina (formulación total aproximadamente 1.3%, en peso seco), y el recipiente se calentó a 48.88°C a 54.44°C. Después de la disolución, la mezcla de polímero (hidroxipropil celulosa (total de la formulación aproximadamente 6.8%, en peso seco), hidroxietil celulosa (total de la formulación sobre el 20.3%, en peso seco), policarbofilo (formulación total aproximadamente 6.3%, en peso seco), y carboxi metil celulosa (formulación total sobre 54.3%, en peso seco)) se añade al recipiente, se agita hasta que se dispersa. Posteriormente, el calor se retira del recipiente de mezcla. Como la última etapa de adición, se añadieron fosfato de sodio tribásico y el hidróxido de sodio para ajusfar la mezcla a un pH deseado. La mezcla se mezcla bajo vacío durante unas pocas horas. Cada mezcla preparada se almacena en un recipiente de aire sellado hasta su uso en la operación de revestimiento.

La capa de srefuerzo se prepara mediante la adición de agua purificada a un recipiente de mezcla seguido de la adición secuencial de benzoato de sodio (formulación total aproximadamente 0.5%, en peso seco), metilparabeno (formulación total aproximadamente 0.4%, en peso seco), propilparabeno (aproximadamente 0.1% formulación total, en peso seco), ácido cítrico (formulación total aproximadamente 0.5%, en peso seco), acetato de vitamina E (formulación total aproximadamente 0.05%, en peso seco), sacarina sódica (formulación total aproximadamente 0.5%, en peso seco) . Posteriormente, una mezcla de los polímeros se añadió hidroxipropil celulosa (formulación de alrededor del 63% en total, en peso seco) e hidroxietil celulosa (total de la formulación sobre el 32%, en peso seco) y se agitó a una temperatura entre aproximadamente 48.88°C a 54.44°C, hasta que se dispersa uniformemente. Después de enfriar a temperatura ambiente, dióxido de titanio (formulación total aproximadamente 2.5%, en peso seco) y aceite de menta (formulación total aproximadamente 0.8%, en peso seco) se añaden entonces al recipiente y se agitó. La mezcla preparada se almacena en un recipiente de aire sellado hasta que esté listo para su uso en la operación de revestimiento.

Las capas son coladas en serie sobre un forro de poliéster St . Gobain. En primer lugar, la capa de refuerzo se lanza usando un método de revestimiento con espátula sobre una hoja. La capa de refuerzo se cura luego en un horno continuo a aproximadamente 65°C a 95 °C y se secó. Después de dos iteraciones de revestimiento y secado, se obtiene una gruesa capa de refuerzo de aproximadamente 8 milésimas de pulgada (203 a 213 micrómetros ) . Posteriormente, el entorno de difusión polimérica mucoadhesivo se coló sobre la capa de refuerzo, se curó en un horno a aproximadamente 65°C a 95°C y se secó. Los dispositivos son entonces cortados en dado por el método de troquelado y se remueven de la superficie de colada .

Ejemplo 2. Controlado con placebo, doble ciego para evaluar la eficacia de buprenorfina BEMA en sujetos con dolor crónico de espalda baja de moderado a severo Se llevó a cabo un estudio de retiro aleatorizado doble ciego, controlado con placebo, de 12 semanas, para evaluar la eficacia y seguridad de buprenorfina administrada dos veces al día via el dispositivo de administración de fármaco transmucosal con absorción mejorada (buprenorfina BEMA) en sujetos con dolor crónico de espalda baja de moderado a severo. El estudio también se diseñó para definir el rango de dosis de Buprenorfina BEMA efectivo para manejar el dolor crónico de espalda baja de moderado a severo. i. Diseño del estudio El estudio consistió en un periodo de ajuste de la dosis de etiqueta abierta que dura hasta 4 semanas, seguido de un periodo aleatorio, doble ciego, controlado con placebo, de tratamiento de 12 semanas. Los sujetos continuaron su terapia contra el dolor en curso durante el periodo inicial de cribado (día -14 a -1), y hasta 12 a 24 horas antes del dia 0/1 del periodo de ajuste de la dosis de etiqueta abierta. Evaluaciones antes de la dosis se realizaron en periodo de titulación de etiqueta abierta el Día 0 y la primera dosis del fármaco del estudio fue tomada en periodo de titulación de etiqueta abierta el día 1.

Durante el periodo de titulación de etiqueta abierta, a los sujetos se les administró buprenorfina BEMA aproximadamente cada 12 horas, y los ajustes de dosis se realizaron a intervalos de más de un periodo de hasta 4 semanas hasta que se encontró una dosis estabilizada (es decir, la dosis que proporcionó alivio del dolor significativo y fue bien tolerado) . La secuencia de titulación de buprenorfina BEMA se ilustra en la Tabla 4 a continuación. Los temas para los cuales no se pudo encontrar una dosis estabilizada se suspendieron a partir del estudio.

Tabla 4. Programa de titulación de Buprenorfina Los sujetos para los cuales se identificó una dosis estabilizada y que había tomado dicha dosis por lo menos 12 veces en los últimos 7 días ingresaron en un periodo de tratamiento doble ciego de 12 semanas, en donde la mitad de los sujetos recibió Placebo BEMA y la mitad continuaron recibiendo buprenorfina BEMA a la dosis estabilizada. La participación de cada sujeto en todo el estudio duró 19 semanas. El esquema que muestra el diseño del estudio se muestra en la Figura 1. ii . Población de sujetos usada en el estudio Los sujetos que fueron seleccionados para la inclusión en el estudio no habían experimentado con opioides o experimentaron con opioides, tal como se define anteriormente en esta solicitud. Los sujetos que experimentaron con opioides fueron los sujetos que tomaron dosis oral diaria de <60 mg de morfina o la dosis equianalgésica de otro opioide permitido durante 1 semana o más. Los sujetos que no han experimentado con opioides no habían consumido ningún opioide durante 1 semana o más.

Un total de 334 sujetos participaron en el estudio, de los cuales 332 sujetos entraron en el período de ajuste de la dosis de etiqueta abierta de 4 semanas. Como 97 sujetos interrumpieron la intervención durante el periodo de titulación de etiqueta abierta, de un total de 235 sujetos continuó hasta el periodo de tratamiento doble ciego de 12 semanas. De los 117 sujetos que recibieron buprenorfina BEMA, 28 discontinuaron su intervención, y 89 sujetos completaron el estudio. De los 118 sujetos que recibieron placebo, 37 discontinuaron su intervención, y 81 sujetos completaron el estudio. La disposición de los sujetos durante el estudio se resume en la Figura 2, y las características de la población que participó en el estudio se resumen en la Tabla 5 a continuación : Tabla 5. Población de sujetos usada en el estudio iii. Eficacia analgésica de Buprenorfina BEMA La eficacia analgésica se evaluó diariamente por tener el registro de sujetos de intensidad media del dolor en las últimas 24 horas en una escala de 0 a 10, en donde 0 representa ausencia de dolor y 10 representa el peor dolor imaginable (Escala de Clasificación Numérica de 11 puntos, NRS) . El cambio medio en la intensidad del dolor todos los días de la linea base (CBL) para la visita final durante un periodo doble ciego de tratamiento se presenta en las Tablas 6-12 a continuación. Las Tablas 6-8 presentan los datos de cambio promedio para los diferentes grupos de sujetos, y las Tablas 9-12 presentan los datos de cambio promedio para los grupos de sujetos tratados con diferentes dosis de buprenorfina .

Tabla 6 Intensidad del dolor promedio diario - Todos los sujetos Tabla 7. Intensidad de dolor diario medio que experimen-taron con opiáceos Tabla 8. Intensidad de dolor diario promedio sujetos que no experimentaron con opioides Como se muestra en la Tabla 7, el cambio del valor inicial en la puntuación de dolor media diaria en buprenorfina BEMA en comparación con el placebo es casi estadísticamente significativa de la población de opioides con experiencia.

Tabla 9. Intensidad del dolor promedio diario en los sujetos tratados con la dosis diaria de un ? µg de buprenorfina Tabla 10. Intensidad de dolor promedio diario en los sujetos tratados con la dosis diaria de 2xA µg de buprenorfina Tabla 11. Intensidad del dolor promedio diario en los sujetos tratados con la dosis diaria de 3xA µg de buprenorfina Tabla 12. Intensidad de dolor promedio diario en los sujetos tratados con la dosis diaria de 4XA µg de buprenorfina En la Figura 3 se gráfica el cambio medio desde la linea de base en la intensidad del dolor diario en todos los sujetos; todos los sujetos que recibieron 2xA µg, 3xA µg o 4XA µg, buprenorfina BEMA; todos los temas de opioides con experiencia; y todos los sujetos experimentados que reciben opioides 2xA µg, 3xA µg o 4XA µg de buprenorfina BEMA. iv. Incidencia de eventos adversos Los eventos adversos (AE) se registraron para todos los sujetos del estudio. AE se define como cualquier evento médico adverso en un paciente o sujeto de investigación clinica se administra un producto farmacéutico y que no necesariamente tiene una relación causal con este tratamiento. El número total de eventos adversos registrados, tanto para la titulación de etiqueta abierta y periodos de tratamiento doble ciego se enumeran en la Tabla 13 a continuación.

Tabla 13. Eventos Adversos Emergentes Tratamiento Total (TEAE) La intensidad de los AE se caracteriza como leve, moderada o severa de la siguiente manera: Leve: AE que fueron transitorios, no requerían un tratamiento especial y no interfieren con las actividades diarias del sujeto.

Moderada: AEs que introdujeron un bajo nivel de molestia o preocupación con el sujeto y podría interferir con las actividades diarias, pero por lo general se mejoran con las medidas terapéuticas sencillas.

Severas: AEs que interrumpieron la actividad diaria habitual de un sujeto y por lo general requieren terapia sistémica de fármacos u otros tratamientos.

La Tabla 14 siguiente muestra el número y porcentaje de sujetos que experimentaron TEAEs durante el período de etiqueta abierta de valoración que implica a 330 sujetos, con todas TEAEs caracterizados por la intensidad de eventos y la relación con el fármaco del estudio. La Tabla 15 muestra los datos análogos para el período de tratamiento doble ciego y del grupo que implica 117 sujetos bajo el tratamiento con buprenorfina . La intensidad máxima jamás registrada para cada evento y la relación con el fármaco en el que la intensidad se utiliza para clasificar los eventos adversos. La categoría "relacionada con fármacos" aparece como "R" e incluye eventos adversos con relación evaluada por el investigador a los fármacos de "probablemente" o "posiblemente". La categoría "no relacionada con los fármacos" aparece como "NR" .

Tabla 14. TEAEs por intensidad de eventos relación de fármacos durante periodo de titulación etiqueta abierta.

Tabla 15. TEAEs por Intensidad de Evento and relación de fármaco durante periodo de tratamiento doble ciego .

Ejemplo 3. Perfiles farmacocinéticos de BEMA buprenorfina Los parámetros farmacocinéticos para las dosis de buprenorfina BEMA usados en el tratamiento del dolor crónico se determinaron en un estudio de dosis separada, múltiple. La buprenorfina BEMA contenia dosis de buprenorfina de 2xA µg y 4XA µg. Cada dosis se administra dos veces al día durante 3 días con las muestras de sangre recogidas de serie.

Parámetros farmacocinéticos seleccionados se muestran en la Tabla 16 a continuación.

Tabla 16. Parámetros farmacocinéticos seleccionados para películas bucales buprenorfina BEMA comprenden LXA µg , 2xA iq, 3xA µ? y 4XA µ? de buprenorfina max se refiere al tiempo para alcanzar el estado de equilibrio Cmax , de la concentración de buprenorfina en plasma .

Cmax se refiere a la concentración máxima en el plasma en estado estacionario.

Cmin se refiere a la concentración mínima en plasma en estado estacionario.

Cprom se refiere a la concentración media en el plasma en estado estacionario.

AUCo-t se refiere al área bajo la curva de tiempo de concentración de plasma desde tiempo cero a través del intervalo de dosificación AUCúitima se refiere al área bajo la curva de concentración-tiempo desde el tiempo cero al tiempo de la última concentración cuantificable .

Claims (20)

REIVINDICACIONES

1.- Un método para tratar el dolor crónico, el método comprendiendo: administrar a un sujeto que necesita del mismo un dispositivo de administración de fármacos bioerosionable mucoadhesivo, en el que el dispositivo se administra dos veces al día, en el donde dispositivo comprende unos 100 mg a aproximadamente 0.9 mg de buprenorfina ; y el dispositivo provee Cmax en estado en reposo la de la concentración de buprenorfina en plasma en un intervalo entre aproximadamente 0.1 y aproximadamente 1.2 ng/ml, de tal manera que el sujeto es tratado para el dolor crónico.

2. - El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el dispositivo se administra una vez al día.

3. - El método según las reivindicaciones 1 o 2, en donde el dolor crónico es el dolor de espalda crónico.

4. - El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el dolor crónico de espalda baja es dolor de espalda crónico de moderado a severo .

5. - El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el sujeto se trata sin experimentar ningún efecto adverso a opioides comunes graves.

6.- El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el sujeto es tratado, experimentando efectos adversos opioides comunes leves o moderados, o sin efectos adversos opioides comunes.

7. - El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el paciente es tratado sin estreñimiento significativo.

8. - El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el sujeto se trata sin náuseas significativa.

9. - El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el sujeto no ha experimentado con opioides.

10. - El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el sujeto ha experimentado con opioide.

11. - El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la dosis diaria total de buprenorfina administrada al sujeto se selecciona del grupo que consiste de 200 µ?, 220 µ?, 240 µg, 280 µg, 300 µg, 320 µ?, 350 µg, 360 µg, 400 µg, 450 µg, 480 µg, 500 µg, 550 µg, 600 µg, 620 µg, 650 µ?, 700 µg, 720 µ?, 750 µ?, 800 g, 860 µg, 900 g, 960 µg, 1000 g, 1100 µg, 1200 µg, 1250 µg, 1300 µg, 1400 µ?, 1500 g, 1600 µg, y 1800 µg de buprenorfina.

12. - El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el dispositivo comprende : una capa de mucoadhesivo bioerosionable que comprende una cantidad efectiva de buprenorfina es dispuesta en un entorno de difusión polimérica regulada, en donde el entorno de difusión polimérica es un entorno regulada que tiene un pH de entre aproximadamente 4 y aproximadamente 6.

13. - El método de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el dispositivo de administración de fármacos bioerosionable mucoadhesivo comprende además una capa de barrera que comprende: un entorno de barrera polimérica dispuesta adyacente a la capa mucoadhesiva para proporcionar un gradiente unidireccional posterior a la aplicación a una superficie mucosa para la administración rápida y efectiva de buprenorfina, en donde el gradiente unidireccional proporciona buprenorfina en todo el entorno de difusión polimérica regulada por la aplicación a la superficie mucosal.

14. - Un método de tratamiento de un sujeto con dolor lumbar crónico de moderado a severo, que comprende: administración al sujeto dos veces al día de un dispositivo de administración de fármacos bioerosionable mucoadhesivo a una superficie mucosal oral del sujeto, el dispositivo comprendiendo: una capa de mucoadhesivo bioerosionable que comprende una cantidad efectiva de buprenorfina dispuesta en un entorno de difusión polimérica regulada, en donde el entorno de difusión polimérica es un entorno regulado que tiene un pH de entre aproximadamente 4 y aproximadamente 6; en donde la dosis total diaria de la buprenorfina administrada al sujeto es efectiva para el tratamiento del dolor de espalda crónico de moderado a severo.

15.- El método de la reivindicación 14, en donde el dispositivo comprende además una capa de refuerzo regulada a un pH entre aproximadamente 4.0 y aproximadamente 4.8.

16.- Un método de tratamiento de un sujeto con dolor neuropático, el método comprendiendo: administración al sujeto dos veces al día de un dispositivo de administración de fármacos bioerosionables mucoadhesivos a una superficie mucosal oral del sujeto, el dispositivo comprendiendo: una capa mucoadhesivo bioerosionable que comprende una cantidad efectiva de buprenorfina dispuesta en un entorno de difusión polimérica regulado, en donde el entorno de difusión polimérica es un entorno regulado que tiene un pH de entre aproximadamente 4 y aproximadamente 6; de tal manera que el sujeto se trata para el dolor neuropático .

17. - El método de la reivindicación 16, en donde el dispositivo comprende además una capa de refuerzo regulado a un pH entre aproximadamente 4.0 y aproximadamente 4.8.

18. - Un método de tratamiento de un sujeto con dolor osteoartríti o, que comprende: administrar al sujeto dos veces al día un dispositivo de suministro de fármacos bioerosionable mucoadhesivo a una superficie de mucosa oral del sujeto, el dispositivo comprendiendo: una capa mucoadhesivo bioerosionable que comprende una cantidad efectiva de buprenorfina dispuesta en un entorno de difusión polimérica regulado, en donde el entorno de difusión polimérica es un entorno regulado que tiene un pH de entre aproximadamente 4 y aproximadamente 6; de tal manera que el sujeto se trata para el dolor artrósico .

19. - El método de la reivindicación 18, en donde el dispositivo comprende además una capa de refuerzo regulada a un pH entre aproximadamente 4.0 y aproximadamente 4.8.

20. - El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde el dispositivo comprende: una capa mucoadhesiva que comprende una cantidad efectiva de buprenorfina regulada a un pH de entre aproximadamente 4.0 y aproximadamente 6.0; y una capa de refuerzo regulada a un pH entre aproximadamente 4.0 y aproximadamente 4.8. RESUMEN En la presente se proporcionan métodos para tratar el dolor crónico mediante la administración de dosis bajas de buprenorfina dos veces al día (o una vez al dia) a través de un dispositivo de suministro transmucosal de fármacos. Los métodos y dispositivos tratan de manera eficiente el dolor crónico sin efectos secundarios significativos.