MX2014006936A - Proceso para fabricar benzoxazinonas. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un proceso para fabricar una benzoxazinona de la fórmula (I), haciendo reaccionar un compuesto nitro de la fórmula (II) con un agente reductor para obtener un compuesto amino de la fórmula (III), y luego haciendo reaccionar el compuesto amino de la fórmula (III) con un ácido; en donde las variables se definen de acuerdo a la descripción, y la benzoxazinona de la fórmula (I).

Description

PROCESO PARA FABRICAR BENZOXAZINONAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a benzoxazinonas, un proceso para fabricar estos compuestos, su uso en y un proceso para fabricar triazinon-benzoxazinonas .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La WO 2010/145992 describe un proceso para la preparación de benzoxazinonas herbicidas haciendo reaccionar el 2-amino-5-fluorofenol con hidruro de sodio seguido por su captura con bromodifluoroacetato de etilo. Dicho proceso tiene, si se aumenta paulatinamente, varias desventajas: El uso de NaH a gran escala es peligroso debido a la naturaleza pirofórica del reactivo. La base utilizada durante la ciclización es DBU, lo cual es bastante costoso. Además, en una última etapa, la reducción se hizo utilizando cantidades estequiométricas tanto de hierro como de cloruro de amonio.

Aqui, todavía hay margen de mejora, específicamente en vista de aspectos económicos y ecológicos.

Un cometido de la invención es proporcionar un proceso eficiente para fabricar las benzoxazinonas de la fórmula (I).

Se ha encontrado que las benzoxazinonas de la fórmula (I) se pueden obtener mediante la reducción de los compuestos nitro de la fórmula (II) que lleva un grupo nitro en la posición orto del anillo aromático, y la subsecuente ciclización mediada con ácido del intermediario.

Una ciclización reductiva de los derivados de ácido ariloxiacético para preparar las benzoxazinonas 2-no sustituidas, se describe en EP 0237899. Sin embargo, esta última no da ninguna indicación de un método para la síntesis de las benzoxazinonas de la fórmula (I) de acuerdo a la presente invención.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Por lo tanto es un objetivo de la presente invención proporcionar un proceso para fabricar una benzoxazinona de la fórmula ( I ) , en donde R1 es H o halógeno; R2 es halógeno; R3 es H o halógeno; Ra es H, halógeno o NH2; R* es H u OH; y W es O o S; que comprende etapa (i) : hacer reaccionar un compuesto nitro de la fórmula (II) , en donde R1, R2, R3, W se definen como en la fórmula (I) ; R es H, halógeno, NH2 o N02; RB es N02; y Rc, RD son independientemente entre si alquilo con Ci-C6, alquenilo con C2-C6, alquinilo con C2-C6, haloalquilo con Ci-C6, cianoalquilo con Ci-C6, nitroalquilo con Ci-C6, hidroxialquilo con Ci-C6, alcoxi con Ci-C6-alquilo con C1-C6, amino-alquilo con C1-C6, (alquilo con C1-C6) amino-alquilo con C1-C6, di (alquilo con Ci-C6) amino-alquilo con C1-C6, cicloalquilo con C3-C6, fenilo o bencilo, donde en el fenilo y el anillo de bencilo están independientemente entre si no sustituidos o se sustituyen con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, N02, alquilo con Ci~Ce o alcoxi con Ci-Cg, o Rc y RD junto con el átomo de N al cual los mismos están unidos para, representar un anillo saturado o aromático con 3 a 6 miembros, que opcionalmente contiene 1 a 3 heteroátomos adicionales del grupo O, S y N, con el anillo que opcionalmente se sustituye con 1 a 3 sustituyentes de alquilo con CI-CÉ; con un agente reductor para obtener un compuesto amino de la fórmula (III), en donde R1, R2 , R3, Ra, W, R° y R se definen como en las fórmulas (I) o (II); y Rb es NH2 o NHOH; seguido por etapa (ii) : hacer reaccionar el compuesto amino de la fórmula (III) con un ácido.

En un aspecto adicional de la invención se proporciona un proceso para fabricar las triazinon-benzoxazinonas de la fórmula ( IV) , en donde R1, R2, R3 y W se definen como en la fórmula (I); R4 es H, alquilo con Ci-C6, haloalquilo con Ci-C6, cicloalquilo con Cs-Cg, alquenilo con C3-C6, haloalquenilo con C3-C6, alquinilo con C3-C6, haloalquinilo con C3-C6, alcoxi con C1-C6 o cicloalquilo con C3-C6-alquilo con C1-C6 R5 es H, NH2, alquilo con C1-C6 o alquinilo con C3-C6; R6 es H o alquilo con C1-C6; y Z es O o S.

En un aspecto adicional de la invención se proporciona el uso de las benzoxazinonas de la fórmula (I) para fabricar las triazinon-benzoxazinonas de la fórmula (IV) . En un aspecto adicional de la invención se proporciona el uso del compuesto nitro de la fórmula (II) para fabricar las triazinon-benzoxazinonas de la fórmula (IV) . En un aspecto adicional de la invención se proporciona el uso de compuestos amino de la fórmula (III) para fabricar las triazinon-benzoxazinonas de la fórmula (IV) .

Las porciones orgánicas mencionadas en la definición de las variables de acuerdo a la presente invención, por ejemplo R1 a R6, R*, Ra, Rb, RA, RB, Rc y RD son - al igual que el término halógeno - términos colectivos para enumeraciones individuales de los miembros de grupos individuales. El término halógeno denota en cada caso flúor, cloro, bromo o yodo. Todas las cadenas de hidrocarburo, es decir todo el alquilo, pueden ser de cadena recta o ramificada, el prefijo Cn-Cm denota en cada caso el posible número de átomos de carbono en el grupo.

Los ejemplos de tales significados son: - alquilo con Ci-C : por ejemplo CH3, C2H5, n-propilo, CH(CH3)2 n-butilo, CH (CH3) -C2H5, CH2-CH(CH3)2 y C(CH3)3; - alquilo con C1-C6 y también las porciones de alquilo con Ci-C6 de cinaoalquilo con C1-C6, nitroalquilo con C1-C6, hidroxialquilo con Ci-C6, alquiloxi con Ci-C6-alquilo con Ci-C6, cicloalquilo con C3-C6-alquilo con C1-C4, amino-alquilo con Ci-C6, (alquilo con Ci-C6) amino-alquilo con C1-C6 y di (alquilo con Ci-C6) amino-alquilo con Ci-C&; alquilo con C1-C4 como se menciona anteriormente, y también, por ejemplo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2, 2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, n-hexilo, 1, 1-dimet ilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1, 1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1 , 3-dimetilbutilo, 2 , 2-dimet ilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3, 3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1 , 1 , 2-trimetilpropilo, 1, 2, 2-trimetilpropilo, 1-etil-l-metilpropilo o l-etil-2-metilpropilo, preferiblemente metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo, n-butilo, 1 , 1-dimet iletilo, n-pentilo o n-hexilo; - haloalquilo con Ci-C4: un radical de alquilo con C1-C4 como se menciona anteriormente el cual es parcial o completamente substituido por flúor, cloro, bromo y/o yodo, por ejemplo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorofluorometilo, diclorofluorometilo, clorodifluorometilo, bromometilo, yodometilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, 2-bromoetilo, 2-yodoetilo, 2, 2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-cloro-2-fluoroetilo, 2-cloro-2,2-difluoroetilo, 2, 2-dicloro-2-fluoroetilo, 2, 2, 2-tricloroetilo, pentafluoroetilo, 2-fluoropropilo, 3-fluoropropilo, 2,2-difluoropropilo, 2 , 3-difluoropropilo, 2-cloropropilo, 3-cloropropilo, 2 , 3-dicloropropilo, 2-bromopropilo, 3-bromopropilo, 3, 3, 3-trifluoropropilo, 3, 3, 3-tricloropropilo, 2, 2, 3, 3, 3-pentafluoropropilo, heptafluoropropilo, un radical con haloalquilo con C1-C3 como se menciona anteriormente, y también, por ejemplo, 1- ( fluorometil) -2-fluoroetilo, 1- (clorometil) -2-cloroetilo, 1- (bromometil ) -2-bromoetilo, 4-fluorobutilo, 4-clorobutilo, 4-bromobutilo, nonafluorobutilo, 1, 1, 2, 2, -tetrafluoroetilo y 1-trifluorometil-1 , 2 , 2 , 2-tetrafluoroetilo; - haloalquilo con Ci~C6: haloalquilo con C1-C4 como se menciona anteriormente, y también, por ejemplo, 5-fluoropentilo , 5-cloropentilo, 5-bromopentilo, 5-yodopentilo, undecafluoropentilo, 6-fluorohexilo, 6-clorohexilo, 6-bromohexilo, 6-yodohexilo y dodecafluorohexilo ; cicloalquilo con C3-C6 y también las porciones de cicloalquilo de cicloalquilo con C3-C6-alquilo con Ci-C6; hidrocarburos saturados monociclicos que tienen 3 a 6 miembros de anillo, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; alquenilo con C3-Cg: por ejemplo 1-propenilo, 2-propenilo, 1-metiletenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, l-metil-l-propenilo, 2-metil-l-propenilo, l-metil-2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4- pentenilo, 1-metil-l-butenilo, 2-metil-l-butenilo, 3-metil-l-butenilo, l-metil-2-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, l-metil-3-butenilo, 2-metil-3-butenilo , 3-metil-3-butenilo, 1 , l-dimetil-2-propenilo, 1, 2-dimetil-l-propenilo, 1, 2-dimetil-2-propenilo, 1-etil-l-propenilo, l-etil-2-propenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 1-metil-l-pentenilo, 2-metil-l-pentenilo, 3-metil-l-pentenilo, 4-metil-l-pentenilo, l-metil-2-pentenilo, 2-metil- 2-pentenilo, 3-metil-2-pentenilo, 4-metil-2-pentenilo, 1-metil-3-pentenilo, 2-metil-3-pentenilo, 3-metil-3-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, l-metil-4-pentenilo, 2-metil-4-pentenilo, 3-metil-4-pentenilo, 4-metil-4-pentenilo, 1 , l-dimetil-2-butenilo, 1, l-dimetil-3-butenilo, 1 , 2-dirnetil-l-butenilo, 1,2-dimetil-2-butenilo, 1 , 2-dimetil-3-butenilo, 1 , 3-dimetil-l-butenilo, 1, 3-dimetil-2-butenilo, 1 , 3-dimetil-3-butenilo, 2,2-dimetil-3-butenilo , 2 , 3-dimetil-l-butenilo, 2, 3-dimetil-2-butenilo, 2, 3-dimetil-3-butenilo, 3, 3-dimetil-l-butenilo, 3,3-dimetil-2-butenilo, 1-etil-l-butenilo, l-etil-2-butenilo, 1-etil-3-butenilo, 2-etil-l-butenilo, 2-etil-2-butenilo, 2-etil-3-butenilo, 1 , 1 , 2-trimetil-2-propenilo, l-etil-l-metil-2-propenilo, l-etil-2-metil-l-propenilo y l-etil-2-metil-2-propenilo; alquenilo con C2-C6: alquenilo con C3-C6 como se menciona anteriormente, y también etenilo; - haloalquenilo con C3-C6: un radical de alquenilo con C3-C6 como se menciona anteriormente el cual es parcial o completamente substituido por flúor, cloro, bromo y/o yodo, por ejemplo 2-cloroprop-2-en-l-ilo, 3-cloroprop-2-en-l-ilo, 2 , 3-dicloroprop-2-en-l-ilo, 3, 3-dicloroprop-2-en-l-ilo, 2,3,3-tricloro-2-en-l-ilo, 2 , 3-diclorobut-2-en-l-ilo, 2-bromoprop-2-en-l-ilo, 3-bromoprop-2-en-l-ilo, 2 , 3-dibromoprop-2-en-l-ilo, 3, 3-dibromoprop-2-en-l-ilo, 2 , 3 , 3-tribromo-2-en-l-ilo o 2,3-dibromobut-2-en-l-ilo; alquinilo con C3-C6: por ejemplo 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, l-metil-2-propinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, l-metil-2-butinilo, l-metil-3-butinilo, 2-metil-3-butinilo, 3-metil-l-butinilo, 1 , l-dimetil-2-propinilo, l-etil-2-propinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo, 1-metil-2-pentinilo, l-metil-3-pentinilo, l-metil-4-pentinilo, 2-metil-3-pentinilo, 2-metil-4-pentinilo, 3-met il-l-pentinilo, 3-metil-4-pentinilo, 4-metil-l-pentinilo, 4-metil-2-pentinilo, 1, l-dimetil-2-butinilo, 1 , l-dimetil-3-butinilo, 1, 2-dimetil-3-butinilo, 2 , 2-dimetil-3-butinilo, 3 , 3-dimetil-l-butinilo, 1-etil-2-butinilo, l-etil-3-butinilo, 2-etil-3-butinilo y 1-etil-l-metil-2 -propinilo; alquinilo con C2- ^: alquinilo con C3-C6 como se menciona anteriormente y también etinilo; - haloalquinilo con C3-C6: un radical de alquinilo con C3-C6 como se menciona anteriormente el cual es parcial o completamente substituido por flúor, cloro, bromo y/o yodo, por ejemplo 1, l-difluoroprop-2-in-l-ilo, 3-cloroprop-2-in-l-ilo, 3-bromoprop-2-in-l-ilo, 3-yodoprop-2-in-l-ilo, 4-fluorobut-2-in-l-ilo, 4-clorobut-2-in-l-ilo, 1 , 1-difluorobut-2-in-l-ilo, 4-yodobut-3-in-l-ilo, 5-fluoropent-3-in-l-ilo, 5-yodopent-4-in-l-ilo, 6-fluorohex-4-in-l-ilo o 6-yodohex-5-in-l-ilo; - alcoxi con C1-C4: por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, 1-metiletoxi-butoxi , 1-metilpropoxi, 2-metilpropoxi y 1,1-dimetiletoxi ; - alcoxi con C1-C6: alcoxi con C1-C4 como se menciona anteriormente, y también, por ejemplo, pentoxi, l-metilbutoxi, 2-metilbutoxi , 3-metoxilbutoxi, 1, 1-dimetilpropoxi, 1,2-dimetilpropoxi, 2 , 2-dimetilpropoxi, 1-etilpropoxi , hexoxi, 1-metilpentoxi , 2-metilpentoxi , 3-metilpentoxi , 4-metilpentoxi, 1, 1-dimetilbutoxi, 1, 2-dimetilbutoxi, 1 , 3-dimetilbutoxi , 2,2-dimetilbutoxi, 2, 3-dimetilbutoxi, 3, 3-dimetilbutoxi, 1-etilbutoxi, 2-etilbutoxi, 1, 1, 2-trimetilpropoxi, 1 , 2 , 2-trimetilpropoxi , 1-etil-l-metilpropoxi y l-etil-2-metilpropoxi, (alquilo con Ci-C4)amino: por ejemplo metilamino, etilamino, propilamino, 1-metiletil-amino, butilamino, 1-metilpropilamino, 2-met i lpropilamino o 1 , 1-dimetiletilamino; (alquilo con Ci-C6)amino y también las porciones de (alquilo con Ci-C6) amino de (alquilo con Ci-Ce) amino-alquilo con C1- C 6 ," (alquilamino con C1. - C4 ) como se menciona anteriormente, y también, por ejemplo, pentilamino, 1- metilbutilamino, 2-metilbutilamino, 3-metilbutilamino, 2,2-dimetilpropilamino, 1-etil-propilamino, hexilamino, 1,1-dimetilpropilamino, 1, 2-dimetilpropilamino, 1-metil-pentilamino, 2-metilpentilamino, 3-metilpentilamino, 4-metilpentilamino, 1,1-dimetil-butilamino, 1, 2-dimetilbutilamino, 1, 3-dimetilbutilamino, 2,2-dimetilbutilamino, 2, 3-dimetilbutil-amino 3, 3-dimetilbutilamino, 1-etilbutilamino, 2-etilbutilamino, 1 , 1 , 2-trimetilpropilamino, 1, 2 , 2-trimetil-propilamino, l-etil-l-metilpropilamino o 1-eti1-2-metilpropilamino ; - di (alquilo con C1-C4) amino: por ejemplo N,N-dimetilamino, N, -dietilamino, N, N-di (1-metiletil) amino, N,N-dipropilamino, N, N-dibutilamino, N, N-di ( 1-metilpropil ) amino, N, N-di (2-metilpropil) amino, N, N-di (1, 1-dimetiletil) amino, N-etil-N-metilamino, N-metil-N-propilamino, N-metil-N- ( 1-metiletilo) amino, N-butil-N-metilamino, N-metil-N- ( 1-metilpropil) amino, N-metil-N- (2-metilpropil) amino, N-(l,l-dimetiletil) -N-metilamino, N-etil-N-propilamino, N-etil-N-(l-metiletil) amino, N-butil-N-etilamino, N-etil-N-(l-metilpropil ) amino, N-etil-N- (2-metilpropil ) amino, N-etil-N- (1, 1-dimetiletil) amino, N- (1-metiletil) -N-propilamino, N-butil-N-propilamino, N- ( 1-metilpropil ) -N-propilamino, N-(2-naetilpropil) -N-propilamino, N- (1, 1-dimetiletil) -N-propilamino, N-butil-N- (1-metiletil) amino, N- (1-metiletil) -N- (1-metilpropil) -amino, N- (1-metiletil) -N- (2-metil-propil) amino, N-(l,l-dimetiletil) -N- (1-metiletil) amino, N-butil-N- (1-metilpropil) - amino, N-butil-N- ( 2-metilpropil ) amino, N-butil-N- ( 1 , 1-dimet iletil) amino, N- ( 1-metilpropil ) -N- (2-metilpropil ) amino, N- ( 1 , 1-dimetiletil ) -N- ( 1-metilpropil ) amino o N-(l,l-dimetiletil) -N- (2-metilpropil) amino; - di (alquilo con C1-C6) amino y también las porciones de di (alquilo con Ci-C6) amino de di (alquilo con Ci-C6)amino-alquilo con Ci-C6; di (alquilo con C1-C4) amino como se menciona anteriormente, y también, por ejemplo, N-metil-N-pentilamino, N-metil-N- ( 1-metilbutil ) amino, N-metil-N- ( 2-metilbutil ) amino, N-metil-N- ( 3-metilbutil ) amino, N-metil-N- (2, 2-dimetilpropil) -amino, N-metil-N- ( 1-etilpropil ) amino, N-metil-N-hexilamino, N-metil-N- (1, 1-dimetilpropil ) amino, N-metil-N- (1, 2-dimetilpropil) -amino, N-metil-N- ( 1-metilpentil ) amino, N-metil-N- (2-metilpentil ) -amino, N-metil-N- (3-metilpentil) amino, N-metil-N- (4-metilpentil) -amino, N-metil-N- ( 1 , 1-dimetilbutil ) amino, N-metil-N- ( 1 , 2-dimetilbutil ) amino, N-metil-N- ( 1, 3-dimetilbutil ) amino, N-metil-N- (2, 2-dimetilbutil) amino, N-metil-N- (2, 3-dimetilbutil) -amino, N-metil-N- (3, 3-dimetilbutil) amino, N-metil-N- (1-etilbutil) -amino, N-metil-N- ( 2-etilbutil ) amino, N-metil-N- ( 1 , 1 , 2-trimetilpropil ) amino, N-metil-N- ( 1, 2 , 2-trimetilpropil ) amino, N-metil-N- ( 1-etil-l-metilpropil ) amino, N-metil-N- (l-etil-2-metilpropil) amino, N-etil-N-pentilamino, N-etil-N- (1-metilbutil ) amino, N-etil-N- (2-metilbutil ) amino, N-etil-N- (3-metilbutil) amino, N-etil-N- (2, 2-dimetilpropil) amino, N-etil-N- ( l-etilpropil ) amino, N-etil-N-hexilamino, N-etil-N- ( 1 , 1- dimetilpropil) amino, N-etil-N- ( 1 , 2-dimetilpropil ) amino, N-etil-N- ( 1-metilpentil) amino, N-etil-N- ( 2-metilpentil ) amino, N-etil-N- (3-metilpentil) amino, N-etil-N- ( 4-metilpentil) amino, N-etil-N- (1, 1-dimetilbutil ) amino, N-etil-N- (1, 2-dimetilbutil ) -amino, N-etil-N- ( 1 , 3-dimetilbutil ) amino, N-etil-N- (2, 2-dimetilbutil) amino, N-etil-N- (2 , 3-dimetilbutil ) amino, N-etil-N- (3, 3-dimetilbutil) amino, N-etil-N- ( 1-etilbutil ) amino, N-etil-N- (2-etilbutil) amino, N-etil-N- (1,1, 2-trimetilpropil) -amino, N-etil-N- (1, 2, 2-trimetilpropil) amino, N-etil-N- (1-etil-l-metilpropil) amino, N-etil-N- ( l-etil-2-metilpropil ) amino, N-propil-N-pentilamino, N-butil-N-pentilamino, N,N-dipentilamino, N-propil-N-hexilamino, N-butil-N-hexilamino, N-pentil-N-hexilamino o N, N-dihexilamino; - anillo saturado o aromático de 3 a 6 miembros que opcionalmente contiene 1 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo O, S y N: un ciclo monociclico, saturado o aromático que tiene tres a seis miembros de anillo que comprende aparte de un átomo de nitrógeno y átomos de carbono de manera opcionalmente adicional uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo O, S y N, por ejemplo: 1-aziridinilo, 1-azetidinilo; 1-pirrolidinilo, 2- isotiazolidinilo, 2-isotiazolidinilo, 1-pirazolidinilo, 3- oxazolidinilo, 3-tiazolidinilo, 1-imidazolidinilo, 1,2,4- triazolidin-l-ilo, 1, 2, 4-oxadiazolidin-2-ilo, 1, 2, 4-oxadiazolidin-4- ilo, 1, 2, 4-tiadiazolidin-2-ilo, 1, 2, 4-tiadiazolidin-4-ilo; 1-pirrolilo, 1-pirazolilo, 1-imidazolilo, 1 , 2 , 3-triazol-l-ilo, 1, 2 , 4-triazol-l-ilo, 1-tetrazolilo; 1-piperidinilo, 1-hexahidropiridazinilo, 1-hexahidropirimidinilo, 1-piperazinilo, 1, 3, 5-hexahidrotriazin-l-ilo, 1 , 2 , -hexahidrotriazin-l-ilo , tetrahidro-1 , 3-oxazin-l-ilo, 1-morfolinilo .

Tiene que entenderse las modalidades preferidas de la invención mencionadas en la presente más adelante se prefieren ya sea independientemente entre si o en combinación con otra.

De acuerdo a una modalidad preferida de la invención también se da preferencia a la preparación de aquellas benzoxazinonas de la fórmula (I), en donde las variables, ya sea independientemente entre si o en combinación con otra, tienen los siguientes significados: R1 preferiblemente es H o F; de manera particular se prefiere H; también preferiblemente es halógeno, particularmente se prefiere F o Cl, de manera especialmente se prefiere F; R2 preferiblemente es Cl o F, particularmente se prefiere F; R3 preferiblemente es H, Cl o F, particularmente se prefiere H o F, de manera especial se prefiere H; también preferiblemente es halógeno, particularmente se prefiere F o Cl, de manera especial se prefiere F; Ra preferiblemente es H o halógeno, particularmente se prefiere H; también preferiblemente es halógeno o NH2, particularmente se prefiere halógeno; también se prefiere H o NH2, particularmente se prefiere NH2; R* preferiblemente es H; también se prefiere OH; W preferiblemente es O, también preferiblemente es S. Se da particular preferencia a la preparación de las benzoxazinonas de la fórmula (la), que corresponden a las benzoxazinonas de la fórmula (I) en donde R3 es F: Se da particular preferencia a la preparación de las benzoxazinonas de la fórmula (Ia.l), que corresponden a las benzoxazinonas de la fórmula (I) en donde R3 es F y Ra es NH2: Se da particular preferencia a la preparación de las benzoxazinonas de la fórmula (la.2), que corresponden a las benzoxazinonas de la fórmula (I) en donde R2 y R3 son F y Ra es Raa es halógeno o NH2 : Raa en la fórmula (la.2) preferiblemente es halógeno, también preferiblemente NH2.

Se da particular preferencia a la preparación de las benzoxazinonas de la fórmula (la.1.1), que corresponden a las benzoxazinonas de la fórmula (I) en donde R1, R2 y R3 son F, Ra es NH2 y es O: Se da particular preferencia a la preparación de la benzoxazinona de la fórmula (la.1.1.1), que corresponden a las benzoxazinonas de la fórmula (I) en donde R1, R2 y R3 son F, Ra es NH2, R* es H y W es 0: Se da particular preferencia a la preparación de las benzoxazinonas de la fórmula (la.1.1.2), que corresponden a las benzoxazinonas de la fórmula (I) en donde R1, R2 y R3 son F, Ra es NH2, R* es H y W es 0: También se da particular preferencia a la preparación las benzoxazinonas de la fórmula (Ib), que corresponden a benzoxazinonas de la fórmula (I) en donde Ra es NH2: También se da particular preferencia a la preparación de las benzoxazinonas de la fórmula (Ic) , que corresponden a las benzoxazinonas de la fórmula (I) en donde R* es OH: Con respecto a las variables dentro de los compuestos de las fórmulas (II) o (III), las modalidades particularmente preferidas de los compuestos de las fórmulas (II) o (III) corresponden, ya sea independientemente entre si o en combinación con otro, a aquéllos de las variables R1, R2, R3, Ra, R* y W de la fórmula (I), o tienen, ya sea independientemente entre si o en combinación con otro, los siguientes significados: Rb preferiblemente es NH2, también preferiblemente es NHOH; RA preferiblemente es halógeno NH2 o N02, particularmente se prefiere NH2 o N02, de manera especial se prefiere NH2, también preferiblemente es halógeno o NH2, de manera particular se prefiere halógeno; también es preferiblemente halógeno o N02, particularmente se prefiere N02; RB es N02; Rc y RD de manera preferible son independientemente entre si alquilo con C1-C6, cianoalquilo con Ci-C6, hidroxialquilo con C1-C6, alcoxi con Ci-C6-alquilo con Ci-C6, cicloalquilo con C3-C6, fenilo o bencilo, en donde el fenilo y el anillo de bencilo son independientemente entre si no sustituidos o sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo con C1-C6 o alcoxi con C1-C6 , o Rc y RD junto con el átomo de N al cual los mismos están unidos para, representar un anillo saturado o aromático con 5 a 6 miembros, que opcionalmente contiene 1 heteroátomo adicional del grupo 0 y N, con el anillo que opcionalmente se sustituye con 1 a 2 sustituyentes de alquilo con Ci-C6; de manera particular se prefieren independientemente entre si el alquilo con C1-C4, hidroxialquilo con C1-C4, alcoxi con Ci-C6-alquilo con C1-C4 o bencilo, en donde el anillo de bencilo no está sustituido o se sustituye por 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo con C1-C4 o alcoxi con C1-C4, de manera especialmente se prefiere que el anillo de bencilo no esté sustituido, o Rc y RD junto con el átomo de N al cual los mismos están unidos para, representar un anillo saturado con 5 a 6 miembros, que opcionalmente contiene 1 átomo de oxigeno adicional, con el anillo que opcionalmente se sustituye con 1 a 2 sustituyentes de alquilo con C1-C6.

Se da particular preferencia a los compuestos de nitro de la fórmula (Ha) (corresponde a la fórmula (II) en donde R1, R2 y R3 son F, RA y RB son N02 y W es O) , en donde las variables Rc y RD tienen los significados, en particular los significados preferidos, como se define anteriormente; se da más preferencia a los compuestos nitro de las fórmulas (Ila.l) a (lia.8) de la Tabla A listada más adelante, en la cual las variables Rc y RD conjuntamente tienen los significados dados en una fila de la Tabla A (compuestos de las fórmulas Ila.l a lia.8); y donde las definiciones de las variables Rc y RD son de particular importancia para el proceso y los compuestos de acuerdo a la invención no solamente en combinación con otra sino también en cada caso consigo mismas: Tabla A Se da particular preferencia también a los compuestos amino de la fórmula (Illa) (que corresponde la fórmula (III) en donde R1, R2 y R3 son F, Ra y Rb son NH2 y W es O) , en donde las variables Rc y RD tienen los significados, en particular los significados preferidos, como se define anteriormente; se da más preferencia a los compuestos amino de las fórmulas (IIIa.1) a (Illa.8) de la Tabla B listada más adelante, en la cual las variables Rc y RD conjuntamente tienen los significados dados en una fila de la Tabla B (compuestos de las fórmulas IIIa.1 a Illa.8); y donde las definiciones de las variables Rc y RD son de particular importancia para el proceso y los compuestos de acuerdo a la invención no solamente en combinación con otro sino también en cada caso consigo mismas: Tabla B El proceso de la invención comprende dos etapas -reducción [etapa (i)] y una ciclización [etapa (ii) ] .

En la primera etapa [etapa (i) ] el compuesto nitro de fórmula (II) se hace reaccionar con un agente reductor p obtener el compuesto amino de la fórmula (III), (H) (lll) en donde los sustituyentes son como se definen en la presente .

Los ejemplos de agentes reductores y condiciones adecuadas son conocidos de la literatura y se pueden encontrar entre otros en Advanced Organic Chemistry (ed. J. March) , 4th edition, Wiley-Interscience, NY 1992, p. 1216 ff; u Organikum, 22nd edition, iley-VCH, Weinheim 2004, p. 626 ff.

Los ejemplos importantes son agentes reductores como hidrógeno molecular, hidracina, ácido fórmico, formiato de amonio, borano o borohidruros en combinación con un catalizador homogéneo o heterogéneo de sales metálicas de níquel, paladio, platino, cobalto, rodio, iridio, rutenio o cobre. Los ejemplos específicos incluyen paladio en carbón vegetal, paladio en alúmina, paladio en BaSC , platino en carbón vegetal, platino en alúmina, óxido de platino (IV), níquel Raney, rodio en alúmina, rutenio en alúmina.

Los ejemplos adicionales de agentes reductores adecuados son metales en su forma elemental tal como magnesio, hierro, zinc, estaño o sales de metal tal como cloruro de estaño (II) en combinación con ácido tal como ácido clorhídrico o acético.

Los ejemplos adicionales de agentes reductores adecuados son compuestos de azufre como hidrosulfito de sodio, rongalita, sulfuro de sodio, sulfuro ácido de sodio y polisulfuro de amonio.

Si el agente reductor contiene un ácido, el uso de un ácido adicional es posible, pero no necesario. Aun cuando el agente reductor no contenga un ácido, el compuesto amino de la fórmula (III) puede al menos parcialmente someter a ciclización a la benzoxazinona de la fórmula (I) antes de agregarse al ácido. Sin embargo, si se utiliza un ácido, se pueden obtener rendimientos más altos de la benzoxazinona de la fórmula ( I ) .

Los agentes reductores preferidos incluyen hidrógeno molecular en combinación con paladio en carbón vegetal, paladio en alúmina, paladio en BaS04, hidrógeno molecular en combinación con platino en carbón vegetal, platino en alúmina.

Los agentes reductores especialmente preferidos son hidrógeno molecular en combinación con paladio sobre carbón vegetal o platino sobre carbón vegetal.

Un agente reductor más preferido es hidrógeno molecular en combinación con paladio sobre carbón vegetal. También un agente reductor más preferido es el hidrógeno molecular en combinación con el platino sobre carbón vegetal.

La reducción permite el uso de hidrógeno molecular en combinación con un catalizador adecuado, gue facilita la preparación de la reacción y reduce la cantidad de desecho generado en el proceso.

El término agente reductor cuando se utiliza en la presente también incluye mezclas de dos o más, preferiblemente dos de los compuestos anteriores. Se da particular preferencia al uso de un agente reductor.

De acuerdo con esto, en una modalidad particularmente preferida se emplea un agente reductor en la etapa (i) La proporción molar del compuesto nitro de la fórmula (II) respecto al agente reductor generalmente está en el rango de 1:2-15, preferiblemente 1:2.5-10, más preferiblemente 1:3-6.

La proporción molar del compuesto nitro de la fórmula (II) respecto al agente reductor generalmente está en el rango de 1:2 a 1:15, preferiblemente 1:2.5 a 1:10, más preferiblemente 1:3 a 1:6.

La etapa (i) puede llevarse a cabo bajo presión atmosférica o bajo una presión elevada de hasta 20 bar, preferiblemente de hasta 10 bar, más preferiblemente de hasta 6 bar.

La etapa (i) preferiblemente se lleva a cabo a un pH por debajo de 7, preferiblemente a un pH en el rango de 1 a 6; se particularmente prefiere a un pH en el rango de 1 a 5; en especial se prefiere a un pH en el rango de 2 a 4 ; se prefiere más a un pH en el rango de 2 a 3.

La persona experta en la técnica puede determinar el pH mediante métodos estándar, por ejemplo mediante una medición periódica o continúa del pH.

En una modalidad del proceso de acuerdo a la invención, el pH se determina antes o al comienzo de la etapa (i) y, si es necesario se ajusta de acuerdo con esto mediante una respectiva cantidad de ácido.

Los ácidos adecuados son ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido yodhídrico, ácido fosfórico o ácido sulfúrico; ácidos minerales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, o ácido fosfórico, así como ácidos orgánicos como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido metilbencensulfónico, ácido bencensulfónico, ácido canforsulfónico, ácido cítrico. Los ácidos preferidos son ácidos minerales y ácido acético como se define anteriormente. Especialmente se prefiere el ácido sulfúrico.

En otra modalidad del proceso de acuerdo a la invención, los compuestos nitro de la fórmula (II) necesarios para el proceso de acuerdo a la invención, se preparan y, después de su preparación, la solución resultante que contiene tales compuestos nitro de la fórmula (II) y que tienen un pH por debajo de 7, preferiblemente a un pH en los rangos que se mencionan anteriormente, se utiliza en la etapa (i). En tales casos podría no es necesaria una adición más de ácido. Tal modalidad se prefiere.

Preferiblemente, la etapa (i) se lleva a cabo en un solvente. Los ejemplos de solventes adecuados para usarse en la etapa (i) son agua, alcoholes tales como metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, iso-butanol, terc-butanol, 2-etil-hexanol, hexafluoroisopropanol ; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, etilbenceno, cimeno, xilenos, mesitileno, benzotrifluoruro; ásteres tales como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de n-butilo, acetato de isobutilo; éteres tales como éter de di-n-butilo, éter terc-butílico de metilo (TBME) , tetrahidrofurano (THF) , 1,4-dioxano, 1 , 2-dimetoxietano; hidrocarburos alifáticos tales como exanos, ciclohexano; solventes apróticos dipolares tales como N, N-dimetilformamida (D F), N, N-dibutilformamida, N , redimetilacetamida (DMAC) , l-metil-2-pirrolidinona (NMP) , 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI), N, ' -dimetilpropilenourea (DMPU) , sulfóxido de dimetilo (DMSO) , sulfolano. Los solventes preferidos incluyen metanol, tolueno y xilenos. Los solventes más preferidos incluyen metanol y tolueno.

El término solvente que se utiliza en la presente también incluye mezclas de dos o más de los solventes anteriores. Se da preferencia al uso de mezclas de metanol/tolueno o mezclas de metanol/xilenos . Se da particular preferencia al uso de mezclas de metanol/tolueno.

La etapa (i) se lleva a cabo generalmente a una temperatura en el rango de 0°C hasta el punto de ebullición de los solventes, preferiblemente en el rango de 20 a 55°C, especialmente se prefiere en el rango de 35 a 55°C, más preferiblemente en el rango de 35 a 45°C.

El compuesto nitro de la fórmula (II) se puede preparar como se describe además a continuación.

En la segunda etapa [etapa (ii)] el compuesto amino de la fórmula (III) se hace reaccionar con un ácido para dar la benzoxazinona de la fórmula (I), en donde los sustituyentes son como se definen en la presente .

Los ácidos adecuados son ácidos orgánicos o ácidos inorgánicos. Los ejemplos de ácidos orgánicos adecuados son ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido piválico, ácido succínico, ácido adípico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido cloroacético, ácido dicloroacético, ácido tricloroacético, ácido bromoacético, ácido trifluoroacético, ácido benzoico, ácido nitrobenzóico, ácido metansulfónico, ácido trifluorometansulfónico (ácido tríflico) , bis (trifluorometano) sulfonimida (triflimida) , ácido canforsulfónico, ácido bencensulfónico, ácido para-toluen-sulfónico, ácido nitrobencensulfónico o ácido dinitrobencensulfónico . Los ejemplos de ácidos inorgánicos adecuados son ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido fluorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido bórico, ácido tetrafluorobórico, ácido hexafluorofosfórico o ácido hexafluorosilícico .

Los ácidos preferidos incluyen ácido acético, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido nítrico.

Los ácidos más preferidos incluyen ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido acético. Los ácidos especialmente preferidos son ácido clorhídrico y ácido sulfúrico.

El término ácido que se utiliza en la presente también incluye mezclas de dos o más, preferiblemente dos de los compuestos anteriores. Se da particular preferencia al uso de un ácido.

De acuerdo con esto, en una modalidad particularmente preferida se emplea un ácido en la etapa (ii) .

La ciclización no requiere un reactivo más bien costoso tal como DBU, aunque permite el uso de un ácido como ácido clorhídrico que es bastante costoso. Además, el proceso de la invención se puede llevar a cabo en un perol que lleva a altos rendimientos, tiempos de acumulación o creación de lotes más cortos, costo más bajo de mercancías, y una cantidad reducida de desecho.

La proporción molar del compuesto nitro de la fórmula (II) respecto al ácido generalmente está en el rango de 1:0.5-10, preferiblemente 1:1-2, más preferiblemente 1:1. La proporción molar del compuesto nitro de la fórmula (II) respecto al ácido generalmente está en el rango de 1:0.5 a 1:10, preferiblemente de 1:1 a 1:2, más preferiblemente 1:1.

Preferiblemente, la etapa (ii) se lleva a cabo en un solvente. Los solventes adecuados para el uso en la etapa (ii) , son, por ejemplo, los que son adecuados para el uso en la etapa ( i ) .

Los solventes preferidos incluyen metanol, etanol, isopropanol, tolueno, xilenos y agua. Los solventes más preferidos incluyen metanol, tolueno y agua.

El término solvente que se utiliza en la presente también incluye mezclas de dos o más de los compuestos anteriores. Se da particular preferencia al uso de mezclas de metanol/tolueno/agua .

En una modalidad particular, el solvente no se intercambia entre llevar a cabo las etapas (i) y (ii) . La etapa (ii) generalmente se lleva a cabo a una temperatura en el rango de 0°C hasta el punto de ebullición del solvente, preferiblemente en el rango de 25 a 80°C, más preferiblemente en el rango de 50 a 65°C.

En una modalidad el compuesto amino de la fórmula (III) se aisla antes de utilizarse en la etapa (ii) .

En otra modalidad el compuesto amino de la fórmula (III) no se aisla, y la mezcla de reacción obtenida en la etapa (i) se utiliza directamente en la etapa (ii) .

En una modalidad preferida con el agente reductor que es hidrógeno molecular en combinación con un catalizador, una mezcla del compuesto (II), el catalizador, y un solvente se agitan a una temperatura en el rango de 20 a 60 °C, preferiblemente de 40 a 45°C, durante 2 a 8 h, preferiblemente de 3 a 4 h, en la presencia de hidrógeno a una presión en el rango de 0 a 20 bar, preferiblemente de 0 a 5 bar. Después del completamiento o completamiento parcial de la etapa (i), la fuente de hidrógeno se remueve. El catalizador opcionalmente se filtra. El ácido subsecuentemente se agrega, y la mezcla de reacción se agita a una temperatura en el rango de 20 a 65°C, preferiblemente de 50 a 65 °C, durante 0.5 a 5 h, preferiblemente de 0.5 a 2 h.

Después del completamiento o completamiento parcial de la reacción de ciclización, la respectiva mezcla se puede desarrollar por medio de técnicas estándar. Los ejemplos de los mismos incluyen extracción, filtración, preparación acuosa, solventes de destilación y/u otros compuestos volátiles. Estos métodos también se pueden combinar entre si.

En una modalidad preferida las mezclas de reacción lleva a temperatura ambiente y el catalizador se filtra. El pH del filtrado se ajusta a ligeramente básico, preferiblemente de 7 a 10, más preferiblemente 9, y el solvente se destila parcial o completamente. El producto se precipita tras enfriarse, preferiblemente a una temperatura en el rango de 0 a 30°C y/o agregando agua. El producto precipitado se puede aislar mediante filtración.

En una modalidad preferida el catalizador se filtra a partir de la mezcla de reacción en un rango de temperatura de 50 a 60°C. El depósito de sólidos se lava con metanol hasta tres veces. El pH del filtrado se ajusta a ligeramente básico, de manera preferible de 7 a 10, más preferiblemente 9. Después de la adición de agua el producto se precipita en un rango de temperatura de 0 a 30°C. El producto precipitado se puede aislar mediante filtración.

En una modalidad preferida el catalizador se filtra a partir de la mezcla de reacción y el filtrado se lleva a temperatura ambiente. El pH del filtrado se ajusta a ligeramente básico, de manera preferible de 7 a 10, más preferiblemente 9. Después de la adición de agua el producto se precipita en un rango de temperatura de 0 a 30 °C. El producto precipitado se puede aislar mediante filtración.

El producto se puede utilizar sin purificación adicional o se puede purificar utilizando técnicas estándar, por ejemplo precipitación, recristalización o cromatografía de columna.

En una modalidad preferida, el producto se aisla mediante precipitación.

En un aspecto adicional de la invención se proporcionan benzoxazinonas de la fórmula (la.2), que corresponden a las benzoxazinonas de la fórmula (I) en donde R2 y R3 son F y Raa es Ra es halógeno o NH2 : en donde R1 es H o halógeno; Raa es halógeno o NH2; preferiblemente halógeno; también preferiblemente NH2; R* es H u OH; y W es O o S.

Con respecto a las variables dentro de los compuestos de la fórmula (la.2), las modalidades particularmente preferidas de los compuestos de la fórmula (la.2) corresponden, ya sea independientemente entre si o en combinación con otro, a los de las variables R1, R* y W de la fórmula (I).

En otro aspecto de la invención se proporcionan benzoxazinonas de la fórmula (la.1.1), que corresponden a las benzoxazinonas de la fórmula (I) en donde R1, R2 y R3 son F, Ra es NH2 y W es O: en donde R* es H u OH.

Con respecto a las variables dentro de los compuestos de la fórmula (la.1.1), las modalidades particularmente preferidas de los compuestos de la fórmula (la.1.1) corresponden, ya sea independientemente entre si o en combinación con otro, a los de la variable R* de la fórmula (I) .

En otro aspecto de la invención se proporciona la benzoxazinona de la fórmula (la.1.1.1), que corresponde a la benzoxazinona de la fórmula (I) en donde R1, R2 y R3 son F, Ra es NH2, R* es H y W es 0: En otro aspecto de la invención se proporcionan las benzoxazinonas de la fórmula (Ic) , que corresponden a las benzoxazinonas de la fórmula (I) en donde R* es OH: en donde R es H o halógeno; R2 es halógeno; R3 es H o halógeno; Ra es H, halógeno o NH2; y W es 0 o S.

Con respecto a las variables dentro de los compuestos de la fórmula (Ic), las modalidades particularmente preferidas de los compuestos de la fórmula (Ic) corresponden, ya sea independientemente entre si o en combinación con otro, a los de las variables R1, R2, R3, Ra y W de la fórmula (I) .

Las NH-benzoxazinonas de la fórmula (1-1) (correspondientes a las benzoxazinonas de la fórmula (I) en donde Ra es NH2 y R* es H) son útiles en la síntesis de las amino-benzoxazinonas 4-sustituidas de la fórmula (V-l) : Las amino-benzoxazinonas 4-sustituidas de la fórmula (V-l) se pueden preparar haciendo reaccionar las NH-benzoxazinonas de la fórmula (1-1) con una base y un compuesto de la fórmula (VI), R#L#: en donde R# es alquilo con Ci-C6, haloalquilo con Ci-C6, cicloalquilo con C3-C6, alquenilo con C3-C6, haloalquenilo con C3-C6, alquinilo con C3-Cg, haloalquinilo con C3-C6, alcoxi con C3-C6 o cicloalquilo con C3-C6-alquilo con Ci-C6; L* es halógeno u OS(0)2R7; R7 es alquilo con Ci-C6, haloalquilo con Ci-C6, nitroalquilo con C1-C6, alcoxi con Ci-C6-alquilo con Ci-C6, cicloalquilo con C3-C6, fenilo o fenilo-alquilo con Ci-C6, en donde cada anillo de fenilo independientemente entre sí no está sustituido o se sustituye por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, CN, N02, alquilo con Ci-C6, haloalquilo con Ci-C6 o alcoxi con Ci~Ce; y R1, R2, R3 y W se definen como en la fórmula (I) anterior. La NH-benzoxazinona de la fórmula (I) que se convierte en la amino-benzoxazinona 4-sustituida de la fórmula (V-l) también se puede utilizar en la forma de una sal, por ejemplo en la forma de su metal alcalino o sal de metal alcalino, preferiblemente en la forma de su sal de litio, sodio o potasio. Si se utiliza una sal de la NH-benzoxazinona de la fórmula (1-1), la adición de una base no es necesaria.

Los compuestos de la fórmula (VI), R#-L#, necesarios para la preparación de las amino-benzoxazinona 4-sustituidas de la fórmula (V-l), son comercialmente disponibles, o se pueden preparar mediante métodos conocidos en la técnica, por ejemplo Houben-Weyl 1985, Ell-2, p. 1084.

De acuerdo con esto, en una modalidad preferida adicional del proceso de la invención las amino-benzoxazinonas 4-sustituidas de la fórmula (V-l) se prepararan i) haciendo reaccionar compuesto dinitro de la fórmula en donde R1, R2, R3, Rc, RD y W se definen como en la fórmula (II) anterior; con un agente reductor para obtener los compuestos diamino de la fórmula (III-l), en donde R1, R2, R3, Rc, RD y W se definen como en la fórmula (III) anterior; ii) tratando los compuestos diamino de la fórmula (III-1) con un ácido para obtener las NH-benzoxazinonas de la fórmula ( 1-1 ) ; y iii) haciendo reaccionar la NH-benzoxazinona de la fórmula (1-1) con una base y un compuesto de la fórmula (VI) para obtener la amino-benzoxazinona 4-sustituida de la fórmula (V-l) .

El término "amino-benzoxazinonas de la fórmula (VII)" combina las NH-benzoxazinonas de la fórmula (1-1) y las amino-benzoxazinonas 4-sustituidas de la fórmula (V-l) : en donde R4 es hidrógeno, alquilo con C1-C6, haloalquilo con Ci-C6, cicloalquilo con C3-C6, alquenilo con C3-C6, haloalquenilo con C3-C6, alquinilo con C3-C6, haloalquinilo con C3-C6 alcoxi con Ci-C6 o cicloalquilo con C3-C6-alquilo con Ci-C6; y R1, R2, R3 y W se definen como en la fórmula (I) anterior.

De acuerdo con esto, las NH-benzoxazinonas de la fórmula (1-1) corresponden a las amino-benzoxazinonas de la fórmula (VII) , en donde R4 es hidrógeno. De acuerdo con esto las amino-benzoxazinonas 4-sustituidas de la fórmula (V-l) corresponden a la amino-benzoxazinonas de la fórmula (VII), en donde R4 es R#, que es alquilo con C1-C6, haloalquilo con Ci-C6, cicloalquilo con C3-C6, alquenilo con C3-C6, haloalquenilo con C3-C6, alquinilo con C3-C6, haloalquinilo con C3-C6, alcoxi con Ci-Ce o cicloalquilo con C3-C6-alquilo con C1-C6.

Las amino-benzoxazinonas de la fórmula (VII) son útiles en la síntesis de triazinon-benzoxazinonas de la fórmula (IV): Las triazinon-benzoxazinonas de la fórmula (IV) se puede preparar haciendo reaccionar las amino-benzoxazinonas de la fórmula (VII) , en donde R4 es H o R# como se define en la fórmula (VI), con 1 , 11 -carbonildiimidazol (CDI) y un compuesto (tio)urea de la fórmula (VIII): en donde R1, R2, R3, R , R5, R6, W y Z se definen como en la fórmula (IV) anterior.

Preferiblemente, la reacción de la amino-benzoxazinona de la fórmula (VII) con 1 , 11 -carbonildiimidazol (CDI) y el compuesto (tio)urea de la fórmula (VIII) para obtener la triazinon-benzoxazinona de la fórmula (IV) se lleva a cabo en la presencia de una base.

De acuerdo con esto, en una modalidad preferida adicional del proceso de la invención las triazinon- benzoxazinonas de la fórmula (IV) se obtienen i) haciendo reaccionar un compuesto dinitro de la fórmula (II-l) con un agente reductor para obtener un compuesto diamino de la fórmula (III-l); ii) tratar el compuesto diamino de la fórmula (III-l) con un ácido para obtener una amino-benzoxazinona de la fórmula ( 1-1 ) ; iii) opcionalmente, hacer reaccionar la NH-benzoxazinona de la fórmula (1-1) con una base y un compuesto de la fórmula (VI) para obtener la amino-benzoxazinona 4-sustituida de la fórmula (V-I ) ; y iv) hacer reaccionar la amino-benzoxazinona de la fórmula (VII), en donde R4 es H o R#, con 1 , 1 ' -carbonil-diimidazol (CDI) y un compuesto (tio)urea de la fórmula (VIII).

En otra modalidad del proceso de acuerdo a la invención, la NH-benzoxazinona de la fórmula (1-1) se convierte además en una triazinon-benzoxazinona de la fórmula (IV) , en donde R1 es H o halógeno; R2 es halógeno; R3 es H o halógeno; R4 es H, alquilo con Ci-C6, haloalquilo con Ci-C6, cicloalquilo con C3-C6, alquenilo con C3-C6, haloalquenilo con C3-C5, alquinilo con C3-C6, haloalquinilo con C3-C6, alcoxi con i~ 6 o cicloalquilo con C3-C6-alquilo con Ci-C6; R5 es H, NH2, alquilo con C1-C6 o alquinilo con C3-C6; R6 es H o alquilo con Ci-C6; es 0 o S; y Z es 0 o S; iii) haciendo reaccionar la NH-benzoxazinona de la fórmula (1-1) con una base y un compuesto de la fórmula (VI), R#-L (VI) R# es alquilo con Ci-Ce, haloalquilo con C1-C6, cicloalquilo con C3-C5, alquenilo con C3-C6, haloalquenilo con C3-C6, alquinilo con C3-C6, haloalquinilo con C3-C6, alcoxi con Ci-C6 o cicloalquilo con C3-Cg-alquilo con Ci-C6; L# es halógeno u OS(0)2R7; y R7 es alquilo con Ci-C6, haloalquilo con Ci-Ce, nitroalquilo con Ci-C6, alcoxi con Ci-C6-alquilo con Ci-C6, cicloalquilo con C3-C6, fenilo o fenilo-alquilo con C1-C6, en donde cada anillo de fenilo independientemente entre si no está sustituido o se sustituye por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, CN, N02, alquilo con 0?-05, haloalquilo con Ci-C6 o alcoxi con Ci-C6; para obtener una ammo-benzoxazmona 4-sustituida de fórmula (V-1 ) , en donde R1, R2, R3 y W se definen como en la fórmula (IV); y R# se define como en la fórmula (VI); y iv) haciendo reaccionar la amino-benzoxazinona de la fórmula (VII), en donde R1, R2, R3 y se definen como en la fórmula (IV); y R4 es H o R# es como se define en la fórmula (VI); con 1, 1 ' -carbonildiimidazol (CDI) y un compuesto (tio)urea de la fórmula (VIII), en donde R5, R6 y Z se definen como en la fórmula (IV); para obtener la triazinon-benzoxazinona de la fórmula (IV) . En una modalidad preferida, la etapa iv) se lleva a cabo en la presencia de una base.

Los compuestos nitro de la fórmula (II) se pueden obtener haciendo reaccionar las haloacetamidas de la fórmula (IX) con fenoles de la fórmula (X-l) en la presencia de una base: (IX) (X-1 ) (i,) en donde L es halógeno; y R1, R2, R3, RA, RB, Rc, RD y W se definen como en la fórmula (II) anterior.

El fenol de la fórmula (X-l) que se convierte en el compuesto nitro de la fórmula (II) también se puede utilizar en la forma de una sal, por ejemplo en la forma de su sal de metal alcalino o metal alcalino, preferiblemente en la forma de su sal de sodio, potasio, magnesio o calcio. Si se utiliza una sal del fenol de la fórmula (X-l), no es necesaria la adición de una base.

En una modalidad preferida de la invención los compuestos nitro de la fórmula (II) son compuestos dinitro de la fórmula (II-l), que corresponden a compuestos nitro de la fórmula (II) en donde RA es N02.

Los compuestos dinitro de la fórmula (II-l) se pueden preparar haciendo reaccionar las haloacetamidas de la fórmula (IX) con los fenoles de la fórmula (X-2) en la presencia de una base para dar las ariloxiacetamidas de la fórmula (XI) y, si RA en la fórmula (XI) es H, subsecuentemente se tratan las ariloxiacetamidas de la fórmula (XI) con HN03/H2S04: en donde RA es H o N02; L es halógeno; y R1, R2, R3, RB, Rc, RD y W se definen como en la fórmula (II) anterior.

El fenol de la fórmula (X-2) que se convierte en la ariloxiacetamida de la fórmula (XI) también se puede utilizar en la forma de una sal, por ejemplo en la forma de su metal alcalino o sal de metal alcalino, preferiblemente en la forma de su sal de sodio, potasio, magnesio o calcio. Si se utiliza una sal del fenol de la fórmula (X-2), no es necesaria la adición de una base.

De acuerdo con esto, en una modalidad preferida adicional del proceso de la invención los compuestos dinitro de la fórmula (II-l) se preparan a) haciendo reaccionar las haloacetamidas de la fórmula (IX) con un fenol de la fórmula (X-2) en la presencia de una base para obtener ariloxiacetamidas de la fórmula (XI); y, b) si RA y/o RB en la fórmula (XI) son H, se hacen reaccionar las ariloxiacetamidas de la fórmula (XI) con HNO3/H2SO4.

Con respecto a las variables dentro de los compuestos de las fórmulas (1-1), (11-1), (111-1), (IV), (V-l) , (VI), (VII), (VIII), (IX), (X-l), (X-2) o (XI), las modalidades particularmente preferidas de los compuestos de las fórmulas (1-1), (11-1), (III-l), (IV), (V-l), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X-l), (X-2) o (XI) corresponden, ya sea independientemente entre si o en combinación con otro, a los de las variables de R1, R2, R3, Rc, RD y W de las fórmulas (I), (II) o (III), o tienen, ya sea independientemente entre si o en combinación con otro, los siguientes significados: L preferiblemente es Cl, Br o I, particularmente se prefiere Cl o Br, especialmente se prefiere Br; R4 alquinilo con C3-C6 o haloalquinilo con C3-C6, más preferiblemente alquinilo con C3 o haloalquinilo con C3, particularmente se prefiere CH2C=CH, CH2C=CC1 o CH2C=CBr; también es preferiblemente alquinilo con C3-C6 o cicloalquilo con C3-C6-alquilo con C1-C6, particularmente se prefiere propargilo o ciclopropilmetilo; también es preferiblemente alquinilo con C3-C6, más preferiblemente alquinilo con C3; particularmente se prefiere CH2C=CH; también es preferiblemente haloalquinilo con C3-C6, también es más preferiblemente haloalquinilo con C3, particularmente se prefiere 0?20=001 o CH2C=CBr; R5 preferiblemente es NH2, alquilo con C1-C6 o alquinilo con C3-C6; también preferiblemente H o alquilo con Ci-C6; más preferiblemente alquilo con Ci-C6; más preferiblemente alquilo con C1-C4; particularmente se prefiere CH3 R6 es preferiblemente alquilo con Ci-C6; más preferiblemente alquilo con C1-C4; más preferiblemente CH3; Z preferiblemente es 0, también preferiblemente es S; R* es preferiblemente alquinilo con C3-C6 o haloalquinilo con C3-C6, más preferiblemente alquinilo con C3 o haloalquinilo con C3, particularmente se prefiere CH2C=CH, CH2C=CC1 o CH2C=CBr; también preferiblemente es alquinilo con C3-C6 o cicloalquilo con C3-C6-alquilo con Ci-C6, particularmente se prefiere propargilo o ciclopropilmetilo; también es preferiblemente alquinilo con C3-C6, más preferiblemente alquinilo con C3; particularmente se prefiere CH2C=CH; también preferiblemente es haloalquinilo con C3-C6, más preferiblemente haloalquinilo con C3, particularmente se prefiere CH2C=CC1 o CH2C=CBr; L# es preferiblemente halógeno u OS(C>2)R7, en donde R7 es alquilo con C1-C6, fenilo o fenilo-alquilo con C1-C6, en donde cada anillo de fenilo independientemente de otro no se sustituye o se sustituye con 1 a 3 sustituyentes de alquilo con C1-C6; particularmente se prefiere halógeno u OS(02)R7, en donde R7 es alquilo con C1-C6 o fenilo, en donde el anillo de fenilo no está sustituido o se sustituye con 1 a 3 sustituyentes de alquilo con C1-C6; especialmente se prefiere Cl, Br, OS(0)2CH3 u OS(0)2(C6H4)CH3.

La invención se ilustra por medio de los siguientes ejemplos sin limitarse a los mismos o por los mismos. 1. Preparación de las benzoxazinonas de la fórmula (I) Ejemplo 1.1 Síntesis de la 6-amino-2, 2, 7-trifluoro-4H-benzo- [1, 4] -oxazin-3-ona a partir de 2, 2-difluoro-2 (2, 4-dinitro-5-fluoro-fenoxi) ] -N, N-dimetil-acetamida A una solución de 2, 2-difluoro-2- (2, 4-dinitro-5-fluoro-fenoxi) -N, -dimetil-acetamida (60.0 g, 186 mmoles) en tolueno (432 g) se agregó Pd sobre carbón vegetal (5% de Pd, 50% de contenido de agua, 1.1 mmoles). Después de esto se agregó MeOH (492 g) y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (sobre una presión de 0.1 bar) a 45°C durante 2 h. Después del completamiento de la reacción se liberó la presión, se agregó HC1 concentrado (36.5% 22 g, 220 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h más. El catalizador se filtró, el pH se ajustó con NaOH a 9 y el MeOH se destiló bajo presión reducida. Después de la adición de agua (200 g) y la agitación de 1 h el precipitado se filtró, se lavó dos veces con agua (100 g) y se secó a 50°C bajo presión reducida. El producto se obtuvo como un sólido color café (38.9 g, 90% puro mediante NMR, 160 mmoles, 86% de rendimiento) . 1ti NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d (ppm) = 11.9 (bs, 1 H) ; 7.15 (d, J = 11.0 Hz, 1 H) ; 6.55 (d, J = 8.5 Hz, 1 H) ; 5.28 (bs, 2 H) . 13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz): d (ppm) = 153.7 (t, J = 38 Hz); 146.1 (d, J = 235 Hz); 133.9 (d, J = 15 Hz) ; 127.3 (d, J = 11 Hz); 120.9 (d, J = 3 Hz); 113.1 (t, J = 260 Hz) ; 104.9 (d, J = 24 Hz) ; 102.4 (d, J = 5 Hz) .

Ejemplo 1.2 Síntesis de 6-amino-2, 2, 7-trifluoro-4-hidroxi-4H-benzo- [1, 4] -oxazin-3-ona a partir de 2 , 2-difluoro-2- (2 , 4-dinitro-5-fluoro-fenoxi) ] -N, -dimetil-acetamida una solución de 2 , 2-difluoro-2- (2 , 4-dinitro-5-fluoro fenoxi) -N, N-dimetil-acetamida (22.6 g, 70 mmoles) en tolueno (57 g) se agregó Pd sobre carbón vegetal (5% de Pd, 50% de contenido de agua, 1.3 mmoles). Después de esto MeOH (79 g) y ácido sulfúrico (20.5 g) se agregaron y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (sobre presión de 0.1 bar) a 25°C durante 3 h. Después del completamiento de la reacción se liberó la presión y el catalizador se filtró. El filtrado se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en agua (300 g) , el pH se ajustó con NaOH a 6.2 a 10°C y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Después de secarse sobre MgS04 el acetato de etilo se destiló bajo presión reducida. El producto se obtuvo como un sólido color café (15.3 g, 50% puro mediante NMR, 33 mmoles, 49% de rendimiento) . El producto se puede purificar mediante cromatografía de columna. 1ti NMR (DMSO-ds, 500 MHz) : d (ppm) = 11.75 (bs, 1 H) ; 7.20 (d, 1 H) ; 6.85 (d, 1 H) ; 6.10 (s, 2 H) . 13C NMR (DMS0-d6, 125 Hz): d (ppm) = 149.6 (s) ; 146.0 (s) ; 134.1 (s); 124.9 (s); 123.2 (s); 114.5 (s) ; 104.8 (d) ; 100.2 (d) . 2. Preparación de compuestos nitro de la fórmula (II) Ejemplo 2.1 Síntesis de 2 , 2-difluoro-2- (2 , 4 -dinitro-5-fluoro-fenoxi) -N, N-dimetil-acetamida Alternativa 1: A una mezcla de H2S04 (98%, 34.5 g, 345 mmoles) y HN03 (100%, 11.0 g, 175 mmoles) a temperatura ambiente se agregó 2, 2-difluoro-2- (3-fluoro-fenoxi ) -N, N-dimetil-acetamida (8.7 g, 37 mmoles) . La temperatura se elevó a 40°C y se mantuvo a esa temperatura durante 3 h más. La mezcla se vertió entonces sobre 100 g de agua helada. El precipitado se absorbe en 50 g de tolueno y la fase acuosa se extrajo con 25 g de tolueno. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución de NaHC03 saturada y agua. El producto crudo (11.5 g, 82% de pureza mediante HPLC cuant . , 29 mmoles, 78% de rendimiento) se obtuvo después de la remoción de todas las sustancias volátiles como un sólido amarillento. El material analíticamente puro, el material crudo podría obtenerse después de la recristalización del ciclohexano/EtOAc (80:20). Alternativa 2: Una solución de 61.5 g de HN03 (100%, 0.976 moles) y 433.7 g de H2S04 (96%, 4.245 moles) se preparó a 0-20°C mediante la adición de HN03 al ácido sulfúrico (cantidad de ácido mezclado: 495.2 g) . 100 g de 2, 2-difluoro-2- (3-fluoro- fenoxi ) -N, -dimetil-acetamida (99%, 0,425 moles) se llenaron en el recipiente de reacción a 0°C. Se agregó 236.9 g del ácido mezclado (porción 1) a una velocidad para mantener la temperatura entre 0 y 10°C. 258.3 del ácido mezclado (porción 2) se dosificó a 40°C. Tras completarse la adición la mezcla se mantuvo a 40°C durante otras 9 h. Luego, se enfrió a 25°C y se vertió a una mezcla de 1000 g de agua helada y 500 mi de tolueno. El reactor se enjuagó con 100 g de agua y 50 g de tolueno. Las fases se separaron a 20°C. La capa acuosa se extrajo con 240 g de tolueno y luego se desechó. Las capas orgánicas combinadas se lavaron 4 veces con 400 g de agua en cada caso (valor de pH final de la fase orgánica: 3) . El agua en la fase orgánica restante se removió destilando el tolueno/agua a presión reducida. El producto se obtuvo como una solución en tolueno: 541.3 g (concentración del compuesto nitro mediante HPLC cuant . : 22.3%; rendimiento: 88.1%).

XH NMR (CDC13, 400 MHz) : d (ppm) = 8.82 (d, J = 7.5 Hz, 1 H) ; 7.52 (d, J = 11.0 Hz, 1 H) ; 3.26 (s, 3 H) ; 3.11 (s, 3 H) . 13C NMR (CDCI3, 100 MHz): d (ppm) = 157.1 (d, J = 276 Hz); 156.7 (d, J = 34 Hz) ; 147.6 (td, J = 3 Hz, J = 11 Hz) ; 136.9; 132.9 (d, J = 9 Hz); 124.2; 1 15.3 (t, J = 281 Hz) ; 111.7 (td, J = 3 Hz, J = 26 Hz); 36.8; 36.7.

Punto de fusión: 66°C Ejemplo 2.2 Síntesis de 2 , 2-difluoro-2- (2 , 4-dinitro-5-fluoro-fenoxi ) -N, N-dietil-acetamida una mezcla de H2S04 (98%, 261 g, 2.61 moles) y HN03 (100%, 107 g, 1.7 mol) a 0°C se agregó 2 , 2-difluoro-2- ( 3-fluoro-fenoxi ) -?G, N-dietil-acetamida (34 g, 130 moles) con enf iamiento. La mezcla se calentó entonces a t.a. y se agitó 3 h más. Luego, la mezcla se vertió en 750 g de agua helada. Se agregó TBME (250 mL) y la fase acuosa se extrajo con TBME (200 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (300 mL) , solución de NaHCÜ3 saturada y salmuera. Se secó sobre Na2S04 y la evaporación de todas las sustancias volátiles dio el producto como un sólido amarillo.

¾ NMR (CDC13, 500 MHz): d (ppm) = 8.82 (d, J = 7.5 Hz); 7.53 (d, J = 11.0 Hz, 1 H) ; 3.57 (q, J = 7.0 Hz, 2 H) ; 3.45 (q, J = 7.0 Hz, 2 H) ; 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3 H) 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3 H) . 13C NMR (CDCI3, 125 MHz): d (ppm) = 157.6 (d, J = 268 Hz); 156.6 (t, J = 34 Hz); 148.2 (d, J = 11 Hz); 137.3; 133.3 (d, J = 8 Hz); 124.7; 115.8 (t, J = 281 Hz) ; 112.3 (d, J = 26 Hz); 42.3; 42.0; 14.1; 12.2.

Ejemplo 2.3 Síntesis de 2, 2-difluoro-2- (2, 4-dinitro-5-fluoro-fenoxi ) -1-pirrolidin-l-il-etanona A una mezcla de H2S04 (98%, 22.0 g, 220 mmoles) y HN03 (100%, 8.5 g, 135 mmoles) a 0 °C se agregó 2 , 2-difluoro-2- ( 3-fluoro-fenoxi) -1-pirrolidin-l-il-etanona (3.3 g, 12.7 mmoles).

La temperatura se elevó a 10°C y se mantuvo a esa temperatura 16 h más. La mezcla se vertió entonces sobre 150 g de agua helada y 80 mL de TBME. La fase acuosa se extrajo con 50 mL de TBME. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución de NaHC03 y agua. El producto crudo (3.6 g, >98% de pureza mediante HPLC, 10.3 mmoles, 81% de rendimiento) se obtuvo después de la remoción de todas las sustancias volátiles como un sólido amarillo.

XH NMR (CDCI3, 500 MHz) : d (ppm) = 8.81 (d, J = 7.5 Hz, 1 H) ; 7.54 (d, J = 11.0 Hz, 1 H) ; 3.72-3.78 (m, 4 H) ; 3.54-3.59 (m, 4 H) ; 2.02-2.09 (m, 4 H) ; 1.92-1.98 (m, 4 H) . 13C NMR (CDCI3, 125 MHz): d (ppm) = 157.6 (d, J = 274 Hz); 155.7 (t, J = 34 Hz); 148.2 (d, J = 11 Hz); 137.4; 133.3 (d, J = 8 Hz); 124.7; 115.6 (t, J = 280 Hz); 112.5 (d, J = 32 Hz); 47.9; 47.0; 26.4; 23.5.

Punto de fusión: 78°C Ejemplo 2.4 Síntesis de 2 , 2-difluoro-2- (2 , 4-dinitro-5-fluoro-fenoxi) -1-morfolin-l-il-etanona A una mezcla de H2S04 (96%, 68.8 g, 701 mmoles) y HN03 (100%, 13.3 g, 210 mmoles) a 0°C se agregó 2 , 2-difluoro-2- ( 3-fluoro-fenoxi) -1-morfolin-l-il-etanona (18.3 g, 90% puro, 60 mmoles) . La temperatura se incrementó eventualmente a 40 °C y se mantuvo a temperatura ambiente durante 60 min. La mezcla se vertió entonces sobre 160 g de agua helada y 80 g de clorobenceno . La fase acuosa se extrajo con clorobenceno (2 x 40 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución de NaHC03 saturada y agua. El producto crudo (12.3 g, >90% de pureza mediante HPLC) se obtuvo después de la remoción de todas las sustancias volátiles como un sólido rojizo. La recristalización de n-BuOH (150 mi) dio el producto como un sólido amarillo. 1H NMR (CDC13, 500 MHz) : d (ppm) = 8.82 (d, J = 7.0 Hz, 1 H) ; 7.52 (d, J = 10.5 Hz, 1 H) ; 3.68-3.78 (m, 8 H) . 13C NMR (CDCI3, 125 MHz) : d (ppm) = 157.5 (d, J = 274 Hz) ; 155.8 (t, J = 34 Hz); 147.6 (d, J = 11 Hz); 137.2; 135.3; 124.7; 115.4 (t, J = 281 Hz) ; 112.1 (d, J = 26 Hz) ; 66.5; 66.4; 46.6; 43.8.

Punto de fusión: 96°C Ejemplo 2.5 Síntesis de 2 , 2-difluoro-2- ( 5-fluoro-2-nitro-fenoxi ) -N, -dimetil-acetamida El ácido nítrico (100%, 200 mL, 4.8 mol) se enfrió a -5°C. Se agregó 2 , 2-difluoro-2- ( 3-fluoro-fenoxi ) -N, N-dimetil- acetamida (19.0 g, 81.5 mmoles) a una velocidad para mantener la temperatura por debajo de -2°C. Después de completarse la adición la agitación se continuó durante 30 min. La mezcla de reacción se vertió entonces sobre 450 mg de agua helada. La fase acuosa se extrajo con TBME (3 x 100 mL) ; las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 mL) y salmuera (100 mL) y se secó sobre MgS04. La evaporación del solvente dio el producto crudo que se purificó mediante HPLC preparativa. El producto (5.4 g, 72% mediante HPLC, 5% de rendimiento) se obtuvo como un sólido amarillo. La cromatografía repetida dio un material más puro.

XH NMR (CDCI3, 500 MHz) : d (ppm) = 8.04 (dd, J = 5.5 Hz, J = 9.0 Hz, 1 H) ; 7.26-7.29 (m, 1 H) ; 7.13 (dd, J = 2.5 Hz, J = 7.5 Hz, 1 H) ; 3.25 (s, 3 H) ; 3.09 (s, 3 H) . 13C NMR (CDCI3, 125 MHz): d (ppm) = 164.5 (d, J = 258 Hz) ; 157.9 (t, J = 34 Hz); 143.9 (d, J = 11 Hz) ; 138.9; 127.9 (d, J = 11 Hz); 115.5 (t, J = 278 Hz) ; 113.6 (d, J = 10 Hz) ; 110.9 (d, J = 28 Hz) ; 37.2; 37.1.

Ej emplo 2.6 Síntesis de 2, 2-difluoro-2- ( 5-fluoro-4-nitro-fenoxi) -N,N-dimeti1-acetamida El ácido nítrico (100%, 200 mL, 4.8 moles) se enfrió -5°C. Se agregó 2, 2-difluoro-2- (3-fluoro-fenoxi) -N, N-dimetil-acetamida (19.0 g, 81.5 inmoles) a una velocidad para mantener la temperatura por debajo de -2°C. Tras completarse la adición se continuó la agitación durante 30 min. La mezcla de reacción se vertió entonces en 450 mg de agua helada. La fase acuosa se extrajo con TBME (3 x 100 mL) ; las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 mL) y salmuera (100 mL) y se secaron sobre MgS0 . La evaporación del solvente dio el producto crudo que se purificó mediante HPLC preparativa. El producto (6.5 g, >98% mediante HPLC, 28% de rendimiento) se obtuvo como un sólido amarillo.

XH NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d (ppm) = 8.31 (t, J = 9.0 Hz, 1 H) ; 7.68 (dd, J = 2.5 Hz, J = 12.0 Hz, 1 H) ; 7.38-7.41 (m, 1 H) ; 3.21 (s, 3 H) , 3.00 (m, 3 H) . 13C NMR (DMSO-de, 125 MHz): d (ppm) = 157.1 (t, J = 34 Hz); 155.4 (d, J = 262 Hz); 153.6 (d, J = 11 Hz) ; 134.7 (d, J = 7 Hz); 128.2 (d, J = 2 Hz) ; 116.8 (d, J = 4 Hz) ; 115.3 (t, J = 274 Hz); 111.0 (d, J = 25 Hz) ; 36.8; 36.4.

Ejemplo 2.7: Síntesis de 2 , 2-difluoro-2- ( 5-fluoro-2-nitro-fenoxi ) -N, N-dimetil-acetamida Una mezcla de 2-nitro-5-fluoro-fenol (3.0 g, 19.1 mmoles) , 2-bromo-2 , 2-difluoro-N, N-dimetil-acetamida (3.9 g, 19.1 mmoles) y Na2C03 (2.1 g, 19.8 mmoles) en 30 mL de DMAC se calentó a 100°C toda la noche. La mezcla se vertió entonces en 50 mL de H20 y se extrajo con TB E (2 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaOH al 10% (50 mL) y se secaron sobre Na2SC> . El producto crudo se obtuvo después de la evaporación de todas las sustancias volátiles. La purificación mediante cromatografía sobre sílice dio el producto (1.8 g, 6.4 mmoles, 38% de rendimiento) como un aceite amarillo que se solidificó después de reposarse.

XH NMR (CDC13, 500 MHz) : d (ppm) = 8.04 (dd, J = 5.5 Hz, J = 9.0 Hz, 1 H) ; 7.26-7.29 (m, 1 H) ; 7.13 (dd, J = 2.5 Hz, J = 7.5 Hz, 1 H) ; 3.25 (s, 3 H) ; 3.09 (s, 3 H) . 13C NMR (CDCI3, 125 MHz): d (ppm) = 164.5 (d, J = 258 Hz); 157.9 (t, J = 34 Hz) ; 143.9 (d, J = 11 Hz) ; 138.9; 127.9 (d, J = 11 Hz); 115.5 (t, J = 278 Hz) ; 113.6 (d, J = 10 Hz) ; 110.9 (d, J = 28 Hz) ; 37.2; 37.1. 3. Preparación de compuestos amino de la fórmula (III) Ej emplo 3.1 Síntesis de 2 , 2-difluoro-2- (2 , 4-diamino-5-fluoro-fenoxi) -N, -dimetil-acetamida una solución de 2 , 2-difluoro-2- ( 2 , 4-dinitro-5-fluoro fenoxi ) -N, N-dimetil-acetamida (22.0 g, 68.1 mmoles) en tolueno (200 g) obtenida de acuerdo al ejemplo 2.1 alternativa 2 se agregó Pd/C (10% de Pd, catalizador seco, 0.7 g, 0.7 mmoles). Después de esto, se agregó eOH (80 g) y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (presión de 0.1 bar) a 45°C durante 90 min. Después del completamiento de la reacción se liberó la presión, el catalizador se filtró y el filtrado se evaporó hasta sequedad. El producto (17.3 g, 84% puro mediante NMR, 55.2 mmoles, 81% de rendimiento) se obtuvo como un sólido blancuzco. Si se desea, la pureza se puede incrementar mediante cromatografía (SÍO2, mezclas de ciclohexano/EtOAc) . XH NMR (DMSO-d6, 500 MHz ) : d (ppm) = 6.79 (d, J = 11.0 Hz, 1 H) ; 6.16 (d, J = 8.5 Hz, 1 H) ; 4.95 (bs, 2 H) ; 4.60 (bs, 2 H) ; 3.19 (s, 3 H) ; 2.96 (bs, 3 H) . 13C NMR (DMSO-d5, 125 MHz): d (ppm) = 158.3 (t, J = 35 Hz) ; 141.7 (d, J = 278 Hz); 137.6; 134.9 (d, J = 14 Hz) ; 123.9 (d, J = 9 Hz); 115.8 (t, J = 272 Hz); 109.2 (d, J = 22 Hz); 102.0 (d, J = 4 Hz) ; 36.9; 36.2.

Ejemplo 3.2 Síntesis de 2, 2-difluoro-2- (2, 4-diamino-5-fluoro-fenoxi) -N, -dietil-acetamida Una solución de 2 , 2-difluoro-2- (2 , -dinitro-5-fluoro fenoxi ) -N, N-dietil-acetamida (13.5 g, 38.4 mmoles) obtenida de acuerdo al ejemplo 2.1 alternativa 2, y Pd/C (10% Pd, catalizador seco, 2.0 g, 1.9 mmoles) en MeOH (395) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (presión de 0.1 bar) a 50°C durante 2 h. Después del completamiento de la reacción se liberó la presión, el catalizador se filtró y el filtrado se evaporó hasta sequedad. El producto se purificó mediante cromatografía de columna (Si02, mezclas de ciclohexano/EtOAc) . El producto se obtuvo como un sólido blancuzco (11.0 g, 88% puro mediante NMR, 33.2 mmoles, 86% de rendimiento) .

XH NMR (CDC13, 500 Hz) : d (ppm) = 6.85 (d, J = 11.0 Hz, 1 H) ; 6.19 (d, J = 8.5 Hz, 1 H) ; 3.71 (bs, 4 H) ; 3.58 (q, J = 7.0 Hz, 2 H); 3.45 (q, J = 7.0 Hz, 2 H) ; 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3 H) ; 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3 H) . 13C NMR (CDCI3, 125 MHz) : d (ppm) = 158.8 (t, J = 35 Hz) ; 143.7 (d, J = 231 Hz); 136.5; 133.5 (d, J = 14 Hz) ; 126.9 (d, J = 9 Hz); 116.1 (t, J = 273 Hz) ; 1 10.3 (d, J = 23 Hz) ; 103.8 (d, J = 3 Hz) ; 42.4; 41.6; 14.1; 12.6.

Claims (9)

REIVINDICACIONES

1.- Un proceso para fabricar una benzoxazinona de la fórmula ( I ) , en donde R1 es H o halógeno; R2 es halógeno; R3 es H o halógeno; Ra es H, halógeno o NH2; R* es H u OH; y W es 0 o S; caracterizado porque comprende etapa (i) : hacer reaccionar un compuesto nitro de la fórmula (II) , en donde R1, R2, R3, W se definen como en la fórmula (I) ; RA es H, halógeno, NH2 o N02; RB es N02; y Rc, RD son independientemente entre si alquilo con Ci-C6, alquenilo con C2-C6, alquinilo con C2-C6, haloalquilo con C1-C6, cianoalquilo con C1-C6, nitroalquilo con C1-C6, hidroxialquilo con C1-C6, alcoxi con Ci-C6-alquilo con Ci-C6, amino-alquilo con CI-CÉ, (alquilo con Ci-Ce) amino-alquilo con C1-C6, di (alquilo con C1-C6) amino-alquilo con C1-C6 cicloalquilo con C3-C6, fenilo o bencilo, donde en el fenilo y el anillo de bencilo independientemente entre si no se sustituyen o se sustituyen con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, NO2, alquilo con Ci-C6 o alcoxi con CI-CÉ, o Rc y RD junto con el átomo de N al cual los mismos están unidos para, representar un anillo saturado o aromático con 3 a 6 miembros, que opcionalmente contiene 1 a 3 heteroátomos adicionales del grupo O, S y N, con el anillo que opcionalmente se sustituye con 1 a 3 sustituyentes de alquilo con CI-CÉ; con un agente reductor para obtener un compuesto amino de la fórmula (III), en donde R1, R2, R3, Ra, W, Rc y RD se definen como en las fórmulas (I) o (II); y Rb es NH2 o NHOH; en donde la etapa (i) preferiblemente se lleva a cabo a un pH por debajo de 7; seguido por etapa (ii) : hacer reaccionar el compuesto amino de la fórmula (III) con un ácido.

2. - El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 y R3 son halógeno.

3. - El proceso de conformidad con las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque RA es N02; Ra es NH2; Rb es NH2; y R* es H; para fabricar una NH-benzoxazinona de la fórmula (1-1), en donde R1 es H o halógeno; R2 es halógeno; R3 es H o halógeno; y W es 0 o S.

4.- Un proceso de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque los compuestos nitro de la fórmula (II) se preparan haciendo reaccionar las haloacetamidas de la fórmula (IX) (IX) en donde L es halógeno; y R2, R3, Rc, RD y W se definen como en la reivindicación 1, con los fenoles de la fórmula (X-l) en donde R1, RA y RB se definen como en la reivindicación 1, en la presencia de una base.

5. - El uso de una benzoxazinona de la fórmula (I) para fabricar una triazinon-benzoxazinona de la fórmula (IV) .

6. - El uso de un compuesto nitro de la fórmula (II) para fabricar una triazinon-benzoxazinona de la fórmula (IV) .

7. - El uso de un compuesto amino de la fórmula (III) para fabricar una triazinon-benzoxazinona de la fórmula (IV).

8.- Una benzoxazinona de la fórmula (la.1.1), en donde R* es H u OH.

9. Una benzoxazinona de la fórmula (la.1.1) de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque R* es H.