MX2013004094A - Micro y nanoparticulas con propiedades antioxidantes para su uso en los sectores farmacéutico, alimenticio y cosmético, así como el método de obtención de las mismas. - Google Patents

Abstract

Actualmente existe una creciente demanda de productos adicionados con vitaminas, minerales, antioxidantes y polisacáridos, pues se les atribuyen propiedades benéficas en el tratamiento de un gran número de enfermedades. La nanoencapsulación de los principios activos, evita la degradación de estos, protegiéndolos de los factores externos que se presentan en el medio ambiente, y de esta manera pueden llegar intactos hasta el sitio de acción. Otras de los beneficios que otorga el nanoecapsulamiento es el aumento de la biodisponibilidad de la estas sustancias en el organismo además de producir una liberación gradual. El objeto de la presente invención se refiere a partículas, ya sea cápsulas o esferas, de matrices poliméricas, en las cuales está contenido un compuesto antioxidante, el cual puede ser de naturaleza proteica, polisacárida, ácidos grasos, vitaminas, fenoles, etc., cuyos tamaños van desde 10nm hasta las micras, así como su método de obtención. Estas partículas son únicas ya que poseen propiedades antioxidantes y tamaños que permiten que éstas puedan ser empleadas en los sectores farmacéutico, alimenticio y cosmético.

Description

M ICRO Y NANOPARTICULAS CON PROPIEDADES ANTIOXIDANTES PARA SU USO EN LOS SECTORES FARMACÉUTICO, ALIM ENTICIO Y COSMÉTICO, ASÍ COMO EL M ÉTODO DE OBTENCIÓN DE LAS MISMAS.

DESCRIPCIÓN i OBJETO DE LA INVENCIÓN La presente invención hace referencia a partículas, pudiendo ser cápsulas o esferas, con propiedades antioxidantes ca racterizadas por ser de tamaños en el orden de mieras y nanómetros, así como su método de obtención. Estas partículas son únicas ya que poseen propiedades antioxidantes y tamaños que permiten que éstas pueda n ser empleadas en los sectores farmacéutico, alimenticio y cosmético. Se ha demostrado que partículas de estos tamaños son mejores acarreadores de principios activos que partículas del orden de milímetros, ya que permiten una liberación prolongada y una mayor biodisponibilidad.

ANTECEDENTES En los últimos años el uso de pa rtículas de menor tama ño y con compuestos poliméricos han evidenciado q ue pueden mejora r la biodisponibilidad y protección de diversos principios activos, lo que ha llevado a que los sectores de tipos farmacéutico, cosmético y alimenticio, se interesen por el uso de estas tecnologías para mejorar el efecto de diversos principios activos, uno de los compuestos de mayor interés en estos sectores son los antioxidantes, los cuales son afectados fácilmente por las condiciones medioambientales, y se caracteriza n por ser de baja biodisponibilidad, por lo que desarrollar tecnologías que permitan proteger este tipo de compuestos lo que ayuda a mejorar su absorción y vida útil.

Desde de la perspectiva personal se conocen tres tipos de métodos o técnicas para preparar micro y nanopartículas: químicos, fisicoquímicos y mecánicos. Usualmente, para obtener las micro y nanopartículas de tamaño más pequeño se recurre a métodos químicos y fisicoquímicos. Las micro y nanopa rtículas de mayor tamaño son prepa radas generalmente por métodos mecánicos. I La patente MX9504117 describe microcápsulas en base a polifenoles de plantas. Estas microcápsulas se obtienen media nte la reticulación interfacia l de polifenoles de plantas, particularmente de flavonoides. i Cuando se incorporan en una composición tal como una composición cosmética, farmacéutica, dietética o alimenticia, estas microcápsulas hacen posible prevenir algún daño o perjuicio de esta composición, en particula r alguna modificación en el color, mientras que al mismo tiempo preservan o conservan la actividad, especialmente la actividad antioxidante y/o antiradicales libres, de polifenoles de plantas, particularmente de los flavonoides. Esta patente además está registrada como patente internacional (Francia) con el número WO9521018. ! La patente WO/2007/014566 describe una suspensión o microcápsulas que se componen de partículas cristalinas de Coenzima Q10 embebida en una matriz, además del proceso para preparar la suspensión o las microcápsulas.

La patente WO2012129765 describe un método de preparación de microcápsulas estables de cristales de vitamina A, el cual comprende las siguientes etapas, la adición de la vitamina A y un antioxidante a un fusor de cristal hasta la obtención de un aceite de vitamina A que contenga el antioxidante, posteriormente, se bombea la disolución anterior a un rotor de alta gravedad. El método tiene la ventaja de tener la capacidad de producción continua, además de que el producto tiene una buena estabilidad de almacenamiento. Otra patente relacionada a la producción de microcápsulas de vitamina A es la patente CN102198116, la cual describe un método de preparación que describen como más estable, en el cual, una primera etapa consiste en la preparación de una solución de vitamina A con un antioxidante, esto en ausencia de oxígeno, posteriormente se agrega quitosán y se agita suavemente, seguido de una agitación más vigorosa, la solución es filtrada para remover el quitosán y obtener la solución de vitamina A. Las microcápsulas son j preparadas por secado en atomizador. La vida de almacenamiento del producto preparado llega a ser de dos años.

Existen una serie de patentes similares, es decir, la producción de microcápsulas de vitamina A, diferenciadas por los ingredientes que son adicionados a la vitamina A, o el método de preparación, como la patente CN101947214, la cual utiliza lecitina como emulsificante y núcleo de la encapsulación. La CN101513394, en la cual, el cristal de la vitamina A, un antioxidante y el solvente son molidos hasta obtener partículas de tamaños que van de las 2 a las 5 mieras. El producto resultante tiene diversas aplicaciones y alta biodisponibilidad. j La patente CN102228257 se refiere a una microcápsula de un aceite de alga, el DHA, un antioxidante y un material como matriz. El antioxidante es preparado a partir de vitamina C, palmitato, lecitina, ácido carnósico, vitamina E, un lubricante y ácido cítrico. La patente CN101669920 se refiere, al igual que la anterior a la producción de microcápsulas de DHA, en las cuales se adiciona también un antioxidante y el material del cual estará hecha la microcápsula. La adición de un antioxidante puede producir un mejor efecto antioxidante y aumenta en gran medida la estabilidad de la microcápsula de DHA, además de prolongar su vida de anaquel.

Por otra parte, la patente CN102210645 describe la preparación de nanocápsulas de luteína oftálmica] La preparación comprende de 0.1 a 2 g de luteína, de 0.1 a 2 g de material lipídico, de 0.3 a 2 g de un emulsificante, de 0.001 a 0.1 g de antioxidante, de 0.1 a 30 g de gel como sustrato, de 0 a 2.5 g de espesante, de 1 a 5 g de un regulador de la presión osmótica, de 0.01 a. 0.3 g de un bacteriostático y una solución para balancear el pH (todos los componentes en un volumen final de 100 mi). El tamaño promedio de las nanocápsulas producidas es de 236 nm con un porcentaje de encapsulación del 92.5%. Estas nanocápsulas pueden mejorar la estabilidad de la luteína y su penetración a la córnea, además de que la liberación es lenta por lo que el tiempo de acción es más prolongado, y su biodisponibilidad es mejorada.

La patente CN101125289 proporciona un método de preparación de bio-microcápsulas antioxidantes y además se refiere al cultivo de levaduras.

La tecnología en el campo de los alimentos es utilizada para resolver los problemas de oxidación por lo que la patente CN1772890 incluye compuestos vitamínicos antioxidantes y aceites vegetales como transportadores y cubiertas para algas salinas en polvo con almidón. ¡ La patente CN1481784 describe la microencapsulación de compuestos antioxidantes como la catequjna, vitamina C, betacaroteno, coenzima Q 5-10, sulfito de sodio o bisulfito de sodio. Las microcá psulas liberan lentamente los compuestos. Otra patente en la que los compuestos antioxidantes son diversos es la CN1322552, en la que son utilizados como antioxidantes betacarotenos, selenio, vitamina C, vitamina E, extracto de regaliz en polvo, taurina y almidón. Consumir este producto, según los autores, puede reforzar el sistema inmune, y las funciones antioxidantes y antienvejecimiento se ven mejoradas.

Otra patente que se relaciona con la microencapsulación de compuestos antioxidantes es la KR20030070798 la cual, describe el método de producción de microcápsulas antioxidantes liposolubles, utilizando polisacáridos y proteínas para la encapsulación.

La patente CN1357408 describe la producción de microcápsulas antioxidantes cubiertas de ciclodextrina. En dicho proceso, el material que servirá de envoltura es agregado a la ciclodextrina mientras el antioxidante es añadido y mezclado, las microcápsulas son formadas por enfriamiento, filtración al vacío y secado por congelación. El producto final tiene la misma actividad fisiológica que el ácido linoléico y sus derivados, además de ser muy estable. Este producto puede ser utilizado en alimentos saludables, como aditivo alimentos.

El maíz amarillo ha sido utilizado también como fuente de antioxidante, como se describe en la patente CN1332223, dicho extracto es microencapsulado en un compuesto llamado tocoferol, el cual consiste de una serie de compuestos fenólicos con actividad similar a la vitamina E . El producto final, además de serj un antioxida nte natural, extraído de una pla nta comestible, es altamente estable a la luz y a la temperatura. ! ¡ i En cuanto a la producción de microcápsulas empleadas en la industria cosmética, la patente JP3267Í40 ! describe el proceso pa ra la producción de microcápsulas que contengan compuestos capaces de absorber la luz UV y/o compuestos antioxidantes. El método describe la obtención de cápsulas de tamaños promedio de 0.1 a 30 mieras. ¡ ¡ La patente ES2241251T3 se refiere a nanocápsulas a base de poliésteres de tipo poli (adipato de alquiletio), su procedimiento de preparación así como composiciones cosméticas o dermatológicas que las contienen. El problema de la inestabilidad del principio activo se plantea en pa rticular para sustancias sensibles á la oxidación a la luz, a temperaturas elevadas y/o a pH ácidos o básicos. U na sustancia muy utilizadaj en cosmética es por ejemplo el retinol (vitamina A) que es sensible a la oxidación en particular a pH ácido. U na solución para estabiliza r el retinol ha consistido en añadir a las composiciones que lo enciejran antioxidantes lipófilos y quelantes. sistema que puede ser aplicado tópicamente en la piel. i ¡ Existe una patente reciente, concedida en diciembre del 2012 la patente MX/a/2011/006005 en la qué se í describe un método de obtención de a ntioxidantes microencapsulados útiles pa ra ser usados en productos alimenticios, fa rmacéuticos y/o equivalentes. Dichos compuestos a ntioxidantes son extraídos de frutos rojos como la fresa, uva, za rzamora, aránda no rojo y arándano azul. Estas microcápsulas son obtenidas! or el método de secado por aspersión y presentan un tamaño promedio de ??µ??, el cual favorece a >una I mayor estabilidad estructural de la microcápsula, y además, resisten temperaturas de 150°C hasta 250°, i requeridas en la manufactura de una amplia gama de productos alimenticios y farmacéuticos y/o | sus i equivalentes. j El objetivo de la presente invención a diferencia de las anteriores se basa principalmente en la formación de micro y nanopartículas que muestran ventajas en cuanto al proceso y composición. Debido a qué las variables del proceso se pueden adaptar fácilmente para forma r el tama ño de partícula deseado, así cómo dichas partículas tienen la ventaja de liberar de manera controlada el compuesto activo. Así como, los 4 I i compuestos utilizados para la formación de las nanopartículas tienen la capacidad de proteger a los antioxídantes, principalmente a factores de humedad y calor, lo que permite mejorar su estabilidad.

Asimismo la presente invención a diferencia de las anteriores tiene la capacidad para formar micro y nanopartículas que contengan a ntioxidantes de tipo polifenólico, los cuales debido a su alta complejidad son más difíciles de obtener con los procesos El polímero seleccionado en la presente invención garantiza la integridad de la micro y/o nanocápsula a su paso por el estómago, además de permitir la liberación controlada del principio activo, que se genera por diversos factores entre los que se destaca la bio-adhesividad que puede tener principalmente cuando es utilizado para la ela boración de composiciones orales, y por medio de la mucoadhesividad el polímero permanece por mayor tiempo en el intestino lo que hace que se genere una mayor absorción. Dentro de las formas de administración de las partículas se encuentra la vía oral y la vía tópica . El tamaño de las partículas y cápsulas desarrolladas al ser administradas tópicamente, permite atravesar la epidermis pero no la dermis, por lo que son retenidas entre estas dos capas, liberando el principio activo en el sitio deseado media nte un mecanismo de difusión del principio activo a través de la matriz polimérica, así como por la biodegradación de dicha matriz.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El procedimiento de la invención está basado en él método de coacervación el cual ocurre naturalmente en los materiales poliméricos. La coacervación consiste en el recubrimiento de micro o nanopartículas con una película polimérica, la cual es obtenida por la precipitación del material polimérico disuelto en el medio dispersante. La obtención de las pa rtículas puede ser en forma de esfera o cápsula dependiendo del tipo de antioxidante utilizado, siendo principalmente de tipo cápsula. ; Este procedimiento involucra una emulsificación de una fase orgánica y de una fase acuosa y su posterior entrecruzamiento.

La fase acuosa es preparada de acuerdo a las concentraciones determinadas para cada uno de los diferentes polímeros que pueden ser empleados; por ejemplo, cua ndo se utiliza alginato, la solución se prepara a concentraciones del 1 al 3%. Cuando la solución acuosa es utilizada para la formación de micropartículas, la solución puede utilizarse de manera directa, pero cuando ésta solución es empleada para la formación de nanopartículas, se requiere un paso adicional de depolimerización, en la cual la solución acuosa es llevada a condiciones de 120°C, 121 Ibs, por un período de 60-120 minutos, posteriormente se deja enfriar. Una vez preparada la solución acuosa se le adiciona el antioxidante, el cual deberá ser de tipo hidrofílico, ya sea de origen vegetal, animal, semi-sintético o sintético, y se debe utilizar a concentraciones entre 100 mg y 300 mg por cada 100 mi de la fase acuosa. ' Posteriormente, dicha solución de alginato-antioxidante se hace pasar ya sea a flujo continuo o discontinuo a través de una boquilla, la cual puede ser de diferentes diámetros dependiendo del tamaño de partícula deseado (micro o nano). La presión con la que se logra el flujo de la solución va de los 1.0 a 6 Bar de acuerdo al diámetro de la boquilla utilizada. Los diámetros de las boquillas son de 0.08mm hasta 1 mm.

Las micro o nanopartículas formadas son recogidas en una solución entrecruzante preferentemente .de l cloruro de calcio (de 12mM a 50mM), la cual se encuentra en estado de agitación o ultrasonido y a una altura preferentemente de 14 cm. Dicha solución y condiciones permiten el entrecruzamiento covalente, de la superficie de las nanopartículas obtenidas previamente, así como un reordenamiento estructural en el espacio resultando en un material sólido con las características de un gel, lo que proporciona una mayor firmeza y por lo tanto una mayor estabilidad de las partículas. Para el caso de las boquillas de diámetros de 0.3mm y menores, es necesario utilizar un electrodo dentro de la solución entrecruzante con una frecuencia de 3500 Hrz a 4000 Hrz y de 1000 a 2000 volts, lo cual permite la electrólisis de los compuestos para la formación de las partículas. ! DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS En la Figura 1 se presenta un diagrama general del proceso de obtención de las micro y nanopartículas. La solución polímero-principio activo es contenida en un recipiente (1) el cual está conectado a un dispositivo capaz de generar vacío (2) para lograr un flujo de ésta solución hacia el módulo donde se controla la frecuencia y el voltaje (3), dicho módulo cuenta con una pieza que permite la unión de la boquilla qué se requiera (4), al paso de la solución a través de la boquilla, las micro y nanopartículas son recogidas en un recipiente que contiene al agente entrecruzante (5), que se encuentra constante dada por un equipo (6), dentro de la solución entrecruzante se encuentra sumergido un electrodo (7) que a su vez está conectado al módulo generador de voltaje (3).

EJEMPLOS Ejemplo 1.

Influencia del grado de depolimerización en el porcentaje de encapsulación En el presente estudio se evaluó la influencia que tiene el grado de depolimerización en el porcentaje de encapsulación. La depolimerización se llevó a cabo con las siguientes condiciones, 120°C y 121 Ibs, variando los tiempos de 0 a 120 minutos. De acuerdo con los resultados se puede decir que el grado; de depolimerización influye sobre el porcentaje de encapsulación y en el tamaño de partícula que se obtiene, ya que los porcentajes de encapsulación varían según el tiempo de hidrólisis y la boquilla utilizada, por ejemplo a tiempos de 120 minutos, utilizando una boquilla con diámetro de 0.08mm se obtuvo un porcentaje de 63.57% de encapsulación.

Ejemplo 2.

Influencia de la concentración del antioxidante en el porcentaje de encapsulación.

En el presente estudio se evaluó la influencia de la concentración del antioxidante en el porcentaje de encapsulación, para lo cual se probaron las siguientes concentraciones, lOOmg, 150mg y 300mg{ de antioxidantes de semilla de uva (proantocianidinas oligoméricas, tocoferoies, resveratrol, flavan 3-óles, entre otros) para este caso en particular, el porcentaje de encapsulación es mayor cuando se utiliza una concentración de 150 mg, siendo también diferente para las otras concentraciones evaluadas, lo cual puede ser aprovechado ya que el requerimiento de la concentración del antioxidante varía dependiendo del sector industrial al que se dirija.

Claims (1)

1. Partícula en forma de esfera o cápsula caracterizada por ser de dimensiones micro o nanométricas cuya composición se basa en un compuesto polimérico semipermeable que forma una matriz o membrana extema delgada que envuelve a principios activos con propiedades antioxidantes. Las partículas pueden tener forma esférica o irregular, asimismo, pueden estar constituidas por una membrana simple, múltiples capas e incluso núcleos múltiples, cuya matriz polimérica puede ser de un mismo material o una combinación de varios. j El proceso de obtención de las partículas o cápsulas a las cuales se hace referencia en la reivindicación 2, involucra una emulsificación de una fase orgánica y upa fase acuosa (aceite/agua) además de un agente entrecruzante; donde las condiciones de proceso utilizadas son específicas de acuerdo al tipo de polímero utilizado en la fase acuosa y principio activo empleado en la fase orgánica. El polímero o matriz polimérica a la cual se hace referencia en la reivindicación 2 pueden ser hidrocoloides de naturaleza proteínica o polisacárida, donde preferentemente son utilizados polímeros biodegradables como el alginato o gelatina, los cuales tienen una alta capacidad para absorber agua, son de fácil manipulación, así como son compuestos inocuos. ; El solvente utilizado para solubilizar el polímero al cual se hace referencia en la reivindicación 2, se distingue por que no es de tipo clorado, por lo que no genera neurotoxicidad. Las concentraciones de los polímeros de naturaleza proteínica referidos en la reivindicación 3 están en los siguientes rangos, del 5 al 30% Las concentraciones de los polímeros de naturaleza polisacárida referidos en la reivindicación 3, están en los siguientes rangos, del 1 al 3%. El principio activo al cual se hace referencia en la reivindicación 1 se caracteriza por poseer propiedades antioxidantes pudiendo ser de naturaleza diversa, por ejemplo, proteínas, polisacáridos, ácidos, fenoles, ácidos grasos, vitaminas, entre otros. El principio activo al cual se hace referencia en la reivindicación 8 puede encontrarse de manera individual o formando parte de una mezcla de los mismos. j La concentración del o los principios activos con propiedad antioxidante, del cual se hace referencia en la reivindicación 9 puede encontrarse en un rango 100 a 300mg por cada 100 mi de solución de alginato u otro hidrocoloide. 11. Los compuestos o principios activos a los cuales se hace referencia en la reivindicación 8 pueden ser de origen natural, sintético o semi-sintético. 12. El agente entrecruzante referido en la reivindicación 3, son compuestos de iones polivalentes, preferentemente, cloruro de calcio en concentraciones entre 12 y 50 mM o acetato monohidratado o lactato de calcio. ¦ 13. Las condiciones de proceso mencionadas en la reivindicación 2, son variables como la presión aplicada que puede ser de 1 a 6 bar, la frecuencia de 1500 a 4000 Hrz, así como la altura de caída de la solución polímero-principio activo hacia el agente entrecruzante, donde i preferentemente es de l4 cm. 14. Procedimiento donde según la reivindicación 3, para la formación de nanopartículas igual o menores a un tamaño de 300µ??, se requiere de la aplicación de un potencial electrostático, para lo cual se utiliza un voltaje en un rango entre los 1000 y 2000 volts, que permita la separación de las partículas, así como evite que estas posteriormente se agreguen. 15. El uso de las partículas a las cuales se hace referencia en la reivindicación 1, para su aplicación en productos de tipo farmacéutico, cosmético y alimenticio.