MX2013002375A - Protesis de retina. - Google Patents

Abstract

Esta divulgación proporciona un método prostético reinal y dispositivo que simula las respuestas de la retina a un rango amplio de estímulos, incluyendo estímulos naturales. Patrones de disparo de células de ganglios se generan en respuesta a un estimulo usando un conjunto de codificadores, interfaces y transductores, donde cada transductor apunta a una sola célula o a un numero pequeño de células. La conversión ocurre en la misma escala de tiempo como se lleva a cabo por la retina normal. Además, aspectos de la inversión pueden ser usados con dispositivos robóticos u otros mecánicos, donde procesamiento de información visual se requiere. Los codificadores pueden ajustarse con el tiempo con el envejecimiento o la progresión de una enfermedad.

Description

PRÓTESIS DE RETINA Campo La presente invención se refiere a métodos y dispositivos para restablecer o mejorar visión, o para tratar ceguera o discapacidad visual. En particular, la presente invención se refiere a métodos y dispositivos para restablecer o mejorar visión usando un conjunto de codificadores que producen salida retinal normal o casi normal junto con un transductor de alta resolución dirigido a células retínales.

Antecedentes Prótesis retínales son dirigidas a pacientes con enfermedades degenerativas retínales, tales como degeneración macular relacionada con la edad (AMD) , y retinitis pigmentaria (RP) , las cuales juntas afectan a 2 millones de personas en los Estados Unidos (Friedman et al., 2004; Chader et al., 2009) y 25 millones mundialmente (Chopdar et al., 2003) . En ambas enfermedades, es el lado de entrada de la retina que se degenera: conos se degeneran en AMD y bastones en RP.

Lo que las prótesis intentan hacer es sobrepasar el tejido degenerado y estimular las células supervivientes, tal que información visual pueda una vez mas alcanzar al cerebro. Los objetivos principales de las prótesis son las células de ganglios retínales y las células bipolares retínales (Loewenstein et al., 2004; Gerding et al., 2007; Winder et al., 2007; Lagali et al., 2008; Chader et al.; 2009; Zrenner et al., 2009; Thyagarajan et al. , 2010) .

Actualmente, la estrategia principal para prótesis retinal involucra el implante de arreglos de electrodos en la retina del paciente en proximidad cercana con ya sea las células bipolares o las células de ganglios (Gerding et al., 2007; Winter et al., 2007; Chader et al., 2009; Zrenner et al., 2009). El paciente entonces es provisto con una cámara/dispositivo procesador de señal que toma imágenes y las convierte en señales electrónicas; las señales son entonces pasadas a los electrodos, los cuales estimulan a las células (revisado en (Chader et al., 2009)). Aunque los pacientes pueden observar alguna luz, el desempeño de los dispositivos es bastante limitado: los pacientes son, por ejemplo, capaces de ver manchas y bordes (Nanduri et al., 2008; Chader et al., 2009), los cuales proporcionan alguna habilidad para navegación y detección bruta de características, pero nada cercano a visión normal ha sido posible. (Con respecto a navegación, pacientes pueden detectar fuentes de luz, tales como puertas, ventanas y lámparas. Con respecto a detectar figuras, pacientes pueden discriminar objetos o letras si abarcan ~7 grados de ángulo visual (Zrenner et al., 2009); esto corresponde a visión alrededor de 20/1400 (20/200 es la definición de agudeza de ceguera legal en la mayoría de los países) .

Esfuerzos para mejorar las prótesis retínales a base de electrodos se han dirigido principalmente hacia incrementar su resolución; el enfoque ha sido en disminuir el tamaño de los electrodos e incrementar su densidad en los arreglos (Chader et al., 2009), pues actualmente, los electrodos varían entre 50 y 450 mieras en diámetro (Kelly et al., 2009; Zrenner et al., 2009; Ahuja et al., 2010), el cual es 10 a 100 veces el tamaño de una célula retinal. Aunque han habido algunos incrementos en resolución, la tecnología actual no logra la resolución de la retina normal, pues aun no es práctico estimular células individuales con electrodos, y el reto técnico es severo: electrodos mas finos requieren mas corriente, lo cual lleva a quemadura de tejido (ver, por ejemplo, el título y agenda para una conferencia reciente sobre prótesis retínales: "The Eye and The Chip 2010: 2010 Special Emphasis on Retinal Stimulation Safety for Neuto-Prosthetic Devices") .

Como una alternativa a estimular células con electrodo, se ha usado la optogenética . El enfoque de la optogenética involucra expresión de proteínas tales como canalrodopsina-2 (ChR2) o uno de sus derivados en las células de ganglios o células bipolares. ChR2 es sensible a la luz; células expresándola sufren cambios de voltaje ante activación de luz, lo cual permite que las células envíen señales eléctricas. (Bi et al., 2006; Lagali et al., 2008; Zhang et al., 2009; Tomita et al., 2010) . Este enfoque ofrece el potencial por resolución mucho mas alta - células pueden, en principio, estimularse individualmente.

Aunque experimentos en animales han demostrado que el potencial por alta resolución es real, el logro de visión casi normal o aun parcialmente normal no ocurre como se indica en varios artículos recientes en el campo (Bi et al., 2006; Lagali et al., 2008; Zhang et al., 2009; Thyagarajan et al., 2010; Tomita et al., 2010) .

Poca atención ha sido puesta mediante ya sea llevar el enfoque a impulsar los estimuladores (ya sea los electrodos o una canalrodopsina) en una manera que se asemeje de manera cercana a señalización endógena de la retina al cerebro. Señalización retinal endógena es compleja. Cuando la retina normal recibe una imagen, lleva a cabo una serie de operaciones en la misma - esto es, extrae información a partir de la misma y convierte la información en un código que el cerebro puede leer.

Dispositivos a base de electrodos actuales han usado procesamiento de señales mucho mas simples que la retina, v.gr., solamente convierten intensidad de luz en cada punto en la imagen hacia tasa de pulsos con escalamiento lineal (Loewenstein et al., 2004; Fried et al., 2006; Kibbel et al., 2009; Ahuja et al., 2010) . Debido a esto, la salida retinal generada por estos dispositivos es muy diferente de la salida retinal normal; el cerebro está esperando señales en un código y está obteniéndolas en otro.

Enfoques optogenéticos actuales on similarmente limitados. Esfuerzos por mejorarlos se han enfocado mayormente en desarrollar las propiedades de canalrodopsina (v.gr., incrementando su sensibilidad a la luz y alterando su cinética) y no han dedicado esfuerzo suficiente a simular procesamiento de señales retínales endógeno (Bi et al., 2006; Lagali et al., 2008; Zhang et al., 2009; Thyagarajan et al., 2010; Tomita et al., 2010).

Por ende, existe una necesidad por desarrollar prótesis retínale que convierten entrada visual en salida retinal normal que el cerebro puede fácilmente interpretar. La prótesis retinal también necesita proporcionar señalización de alta resolución, idealmente apuntando a células retínales individuales tales como células de ganglios retínales. La presente divulgación señala tal una prótesis; combina un paso de codificación que produce salida retinal normal o casi normal junto con un transductor de alta resolución para proporcionar visión normal o casi normal al ciego .

Compendio En un aspecto, un aparato prostético se divulga para restablecer o mejorar visión en un sujeto en necesidad de ello, donde una pluralidad de células retínales en el sujeto han sido sensibilizadas para ser activadas en respuesta a luz incidente, el aparato incluyendo: una cámara digital configurada para recibir un estimulo visual sobre un periodo de tiempo y generar una corriente correspondiente de imágenes digitales; un procesador configurado para procesar la corriente de imágenes digitales para generar un conjunto de códigos dependientes de tiempo, cada código correspondiente a la respuesta dependiente de tiempo de una célula retinal normal al estimulo; y un generador de salida configurado para dirigir una serie de pulsos de luz correspondientes a uno respectivo del conjunto de códigos para abordar células individuales o pequeños grupos de célula a partir de la pluralidad de células retínales para generar una respuesta dependiente de tiempo en las células retínales. En algunas formas de realización, la respuesta dependiente de tiempo es sustancial-mente la misma como la respuesta dependiente de tiempo de una célula retinal normal al estímulo.

En algunas formas de realización, cada uno de los pequeños grupos de células contiene menos de alrededor de 20 células .

En algunas formas de realización, el generador de salida se configura para abordar células individuales.

En algunas formas de realización, el procesador incluye: un módulo de escalamiento de imágenes configurado para recibir cada imagen a partir de la corriente y re-escalar la luminancia o contraste de cada imagen para generar una corriente de imágenes re-escalada; un módulo de transformación espacio-temporal configurado para recibir un conjunto de N imágenes reescaladas a partir de la corriente de imágenes re-escaladas y aplicar una transformación espacio-temporal al conjunto de N imágenes para generar un conjunto de tasas de disparo, cada tasa en el conjunto correspondiente a una respectiva de la pluralidad de células retínales; y un generador de pulsos digital. En algunas formas de realización, el generador de pulsos se configura para: generar un conjunto de trenes de pulsos digitales con base en las tasas de disparo, cada tren de pulsos digitales en el conjunto correspondiente a una respectiva de las células individuales o pequeños grupos de células; y sacar al conjunto de trenes de pulsos digitales al generador de salida. En alguna formas de realización, N es por lo menos 5. En algunas formas de realización, N es por lo menos alrededor de 20.

En algunas formas de realización, el módulo de transformación espacio-temporal incluye: un módulo de transformación espacio-temporal configurado para circunvolucionar cada una de las N imágenes re-escaladas con un núcleo espacial para generar N imágenes espacialmente transformadas; un módulo de transformación temporal configurado para circunvolucionar las N imágenes espacialmente transformadas con un núcleo temporal para generar una salida de transformación temporal; y un módulo de transformación no lineal configurado para aplicar una función no lineal a la salida de transformación temporal para generar al conjunto de tasas de disparo.

Algunas formas de realización incluyen un módulo de interpolación configurado para recibir la salida a partir del módulo de transformación espacio-temporal y generar un conjunto de resultados interpolados con mayor resolución temporal. En algunas formas de realización, el conjunto de resultados interpolados tiene una resolución temporal correspondiente a por lo menos 10 veces la tasa de cuadros de la corriente de imágenes digitales .

Algunas formas de realización incluyen un módulo de eliminación de ráfagas configurado para reducir o eliminar ráfagas a partir de los trenes de pulsos digitales.

En algunas formas de realización, el procesador incluye: un procesador de propósito general (GPP); un procesador de señales digitales (DSP) ; y una memoria compartida en comunicación operativa con tanto el GPP y el DSP; donde GPP y DSP se configuran para procesar la corriente de imágenes digitales en paralelo .

En algunas formas de realización, el DSP sustancialmen-te implementa el módulo de escalamiento de imágenes y el módulo de transformación espacio-temporal; y el GPP sustancialmente implementa el módulo de generación de pulsos digitales.

En algunas formas de realización, el. GPP sustancialmente implementa al módulo de eliminación de ráfagas.

En algunas formas de realización, el DSP sustancialmente implementa al módulo de escalamiento de imágenes, el módulo de transformación espacial, y el módulo de transformación temporal; y el GPP sustancialmente implementa al módulo de generación de pulsos digitales.

En algunas formas de realización, el DSP lleva a cabo todas las circunvoluciones involucrando al núcleo espacial o al núcleo temporal.

En algunas formas de realización, el DSP sustancialmen-te implementa al módulo de interpolación. En algunas formas de realización, la corriente de imágenes digitales tiene una tasa de cuadros de por lo menos 50 Hz, o por lo menos 100 Hz.

En algunas formas de realización, las imágenes digitales cada una incluyen por lo menos 0.01 megapixeles.

En algunas formas de realización, operación, el conjunto de pulsos se entrega a las células retínales con un tiempo de retraso de menos de alrededor de 20 ms o menos que alrededor de 15 ms. En algunas formas de realización, el generador de salida incluye: un procesador de luz digital (DLP) configurado para: recibir luz a partir de una fuente; y generar un patrón de luz modulado espacialmente y temporalmente con base en el conjunto de pulsos digitales. Algunas formas de realización incluyen uno o mas elementos ópticos de salida configurados para recibir al patrón modulado de luz a partir del DLP y dirigir al patrón de luz sobre la retina del sujeto para abordar las células individuales o grupos pequeños de células.

En algunas formas de realización, el patrón modulado de luz incluye un arreglo de pixeles que cada uno puede ser cambiado individualmente entre un estado encendido y un estado apagado a una tasa de conmutación. En algunas formas de realización, la tasa de conmutación es por lo menos alrededor de 1,000 Hz o por lo menos alrededor de 5,000 Hz.

En algunas formas de realización, el arreglo tiene un tamaño de pixeles máximo de alrededor de 20 pm o menos en la retina del sujeto. En algunas formas de realización, el arreglo tiene un tamaño de pixeles máximo de alrededor de 10 pm o menos en la retina del sujeto. En alguna formas de realización, el arreglo tiene un tamaño de pixeles promedio de alrededor de 5 pm o menos en la retina del sujeto. En algunas formas de realización, donde el arreglo tiene un tamaño de pixeles promedio de alrededor de 5 pm o menos en la retina del sujeto.

En algunas formas de realización, el arreglo incluye por lo menos 1,000 pixeles, por lo menos 10,000 pixeles, o por lo menos 100,000 pixeles.

Algunas formas de realización incluyen la fuente. En algunas formas de realización, para cada pixel: en el estado encendido el pixel tiene una intensidad promedio de por lo menos alrededor de 0.5 m /mm2 en un rango de longitudes de onda en el cual la pluralidad de células han sido sensibilizadas; en el estado apagado el pixel tiene una intensidad promedio de menos de alrededor de 0.05 mW/mm2 en el rango de longitudes de onda en el cual la pluralidad de células han sido sensibilizadas. En alguna formas de realización, el rango de longitudes de onda es 460-480 nm. En algunas formas de realización, el rango de longitudes de onda es 525-545 nm. En algunas formas de realización, el rango de longitudes de onda es 580-600 nm.

En algunas formas de realización, uno o mas elementos ópticos de salida son configurados para formar un haz de luz convergente en patrón con el patrón modulado y dirigido sobre la retina del sujeto; y uno o ma elementos ópticos de salida incluyen por lo menos un elemento configurado para ajustar la convergencia del haz.

En algunas formas de realización, el haz tiene un plano focal próximo a la superficie de la retina del sujeto. En algunas formas de realización, el haz tiene un plano focal localizado por debajo de la superficie de la retina dentro de la retina. En algunas formas de realización, el por lo menos un elemento configurado para ajustar la convergencia del haz incluye un elemento varifocal. Algunas formas de realización incluyen por lo menos un sensor configurado para generar una señal indicativa de movimiento o acomodo en el ojo del sujeto; y un controlador en comunicación operativa con el sensor y el elemento varifocal y configurado para ajustar el enfoque del elemento varifocal con base en la señal.

En algunas formas de realización, la pluralidad de células retínales incluye por lo menos 1,000 células, por lo menos 10,000 células, o por lo menos 100,000 células.

Algunas formas de realización incluyen un conjunto de anteojos los cuales incluyen la cámara, el procesador, y por lo menos una porción del generador de salida.

En alguna formas de realización, durante la operación, el conjunto de pulsos se entrega a la células retínales con un tiempo de retraso de menos de alrededor de 20 ms o menos de alrededor de 10 ms. En algunas formas de realización, el estimulo incluye una escena natural en movimiento.

Los métodos y sistemas de la presente divulgación proporcionan para restablecer o mejorar la visión. La visión se restablece o se mejora usando un método que recibe un estimulo, transforma el estimulo en un conjunto de códigos con un conjunto de codificadores, transforma los códigos en señales con una interfaz, los cuales entonces activan una pluralidad de células retínales con un transductor de alta resolución impulsado por las señales a partir de la interfaz. La activación de la pluralidad de células retínales resulta en respuestas de células de ganglios retínales, a un rango amplio de estímulos, que son sustancialmen-te similares a las respuestas de células de ganglios retínales a partir de una retina normal al mismo estímulo.

El desempeño de los métodos para restablecer o mejorar visión puede tener las siguientes características: (i) la fracción correcta en una tarea de discriminación visual de elección forzada llevada a cabo usando lo códigos es por lo menos alrededor de 95 por ciento, 65 por ciento o 35 por ciento de la fracción correcta sobre la tarea de discriminación visual de elección forzada llevada a cabo usando respuestas de células de ganglios retínales a partir de una retina normal; o (ii) el coeficiente de correlación de Pearson entre un estímulo de prueba y el estímulo reconstruido a partir de los códigos cuando el estímulo de prueba se presentó es por lo menos alrededor de 0 . 95 , 0 . 65 o 0 . 35 .

Alternativamente, el desempeño de los métodos para restablecer o mejorar la visión pueden tener las siguientes características: (i) la fracción correcta sobre una tarea de discriminación visual de elección forzada llevada a cabo usando respuestas de células de ganglios retínales a partir de la retina activada es por lo menos alrededor de 95 por ciento, 65 por ciento, o 35 por ciento de la fracción correcta sobre una tarea de discriminación visual de elección forzada usando respuestas de células de ganglios retínales a partir de una retina normal; o (ii) el coeficiente de correlación de Pearson entre un estímulo de prueba y el estímulo reconstruido a partir de las respuestas de células de ganglios retínales a partir de la retina activada cuando el estímulo de prueba se presenta es por lo menos alrededor de 0 . 95 , 0 . 65 o 0 . 35 .

El paso de codificar puede incluir los siguientes pasos: (i) pre-procesar al estímulo en una pluralidad de valores, X; (ii) transformar la pluralidad de X valores en una pluralidad de tasas de disparo, ?.,, para una célula de ganglio retinal en la retina, m; y (iii) generar un código representando picos de dichas tasas de disparo. El paso de codificar puede incluir un paso para modificar al código con un paso de eliminación de ráfagas. El paso de eliminación de ráfagas puede incluir los pasos de: (i) definir la duración de un segmento a ser examinado y un número de criterios de pulsos para un segmento de dicha duración; (ii) contar pulsos en el segmento; y (iii) si el número de pulsos excede el número de criterio, reemplazar al segmento por una alternativa en la cual el tiempo entre pulsos es aproximadamente máximo.

El codificador puede tener parámetros. Los valores de estos parámetros son determinados usando datos de respuesta obtenidos a partir de una retina mientras dicha retina se expone a ruido blanco y estímulos de escena naturales.

El código puede ser transformado en salida usando una interfaz donde la salida es una pluralidad de pulsos de luz visibles. El transductor puede ser un elemento que responde a luz visible, tal como, por ejemplo, una proteina. La proteina puede ser canalrodopsina-1, canalrodopsina-2, LiGluR, ChETA, SFO (opsinas de función de paso), OptoXR (GPCR sensible a luz), Volvox canalrodopina-1, Volvox canalrodopsina-2, ChIEF, NpHr, eNpHR, o combinaciones de cualquiera de ellas.

El gen que codifica la proteina puede introducirse en la célula usando un vector viral. El vector viral puede ser virus adeno-asociado recombinante . El gen puede ser expresado selectivamente en por lo menos un tipo de célula de ganglio retinal. En una forma de realización, el gen puede ser selectivamente expresado usando un sistema cre-lox de dos vectores, donde los patrones de expresión de los dos vectores se traslapan solamente dentro del tipo de célula seleccionado. En esta forma de realización, los dos vectores son: (a) un primer vector teniendo un gen invertido expresando una proteina sensible a luz que es flanqueada por sitios loxP orientados en direcciones opuestas y que están bajo la regulación de un promotor para un segundo gen que se expresa por lo menos en el tipo de célula seleccionado; y (b) un segundo vector comprendiendo una Cre recombinasa que está bajo la regulación de un promotor para un tercer gen que se expresa por lo menos en el tipo de célula seleccionado y un conjunto no traslapante de otras clases de células.

El dispositivo implementando al método para restablecer o mejorar visión puede usarse para tratar a un sujeto con una enfermedad degenerativa retinal, tal como degeneración macular o retinitis pigmentaria. Cuando se trata, el sujeto es capaz de lograr por lo menos alrededor de 95% , 65% o 35% de agudeza visual normal según se mide con EVA o los protocolos ETDRS. Alternativamente, cuando se trata, el sujeto experimenta un cambio de un factor de do o mas usando la prueba VEP de patrón o la prueba Sweep VEP.

Los métodos de la divulgación también proporcionan para un método para activar una pluralidad de células retínales involucrando recibir un estimulo, transformar al estímulo hacia un conjunto de códigos con un conjunto de codificadores, transformar los códigos en señales con una interfaz y activando una pluralidad de células retínales con un transductor de alta resolución impulsado por las señales a partir de la interfaz.

Activación de la pluralidad de células retínales resulta en respuestas a un rango amplio de estímulos, en donde los estímulos comprenden estímulos artificiales y naturales, y dichas respuestas son sustancialmente similares a las respuestas de células retínales normales a los mismos estímulos.

Alternativamente, el desempeño del método para activar una pluralidad de células retínales puede exhibir las siguientes características: (i) la fracción correcta sobre una tarea de discriminación visual de elección forzada llevada a cabo usando los códigos es por lo menos alrededor de 95 por ciento, 65 por ciento, o 35 por ciento de la fracción correcta sobre una tarea de discriminación visual de elección forzada llevada a cabo usando respuestas de células de ganglios retínales a partir de una retina normal, o donde el coeficiente de correlación de Pearson entre un estímulo de prueba y el estímulo reconstruido a partir de los códigos cuando el estímulo de prueba se presentó es por lo menos alrededor de 0.95, 0.65 o 0.35.

Los métodos y sistema de la divulgación también proporcionan para un aparato para restablecer o mejorar visión en un sujeto en necesidad de ello, donde el aparato tiene: (i) un dispositivo para recibir un estímulo; (ii) un dispositivo de procesamiento comprendiendo: (a) medios legibles por computador no transitorios almacenando un conjunto de codificadores para generar un conjunto de códigos a partir del estímulo, (b) por lo menos un procesador, y (c) un medio legible por computador no transitorio almacenando los códigos; (iii) una interfaz para convertir los códigos en una salida; y, (iv) un transductor de alta resolución para activar una pluralidad de células retínales. El desempeño del aparato para restablecer o mejorar la visión es tal que activación de la pluralidad de célula retínales resulta en respuestas de células de ganglios retínales, a un rango amplio de estímulos, que son sustancialmente similares a las respuestas de células de ganglios retínales a partir de una retina normal a los mismos estímulos. Alternativamente, el desempeño del aparato exhibe las siguientes características: (i) la fracción correcta en una tarea de discriminación visual de elección forzada llevada a cabo usando los códigos es por lo menos alrededor de 95 por ciento, 65 por ciento o 35 por ciento de la fracción correcta en una tarea de discriminación visual de elección forzada llevada a cabo usando respuestas de células de ganglios retínales a partir de una retina normal; o (ii) el coeficiente de correlación de Pearson entre un estímulo de prueba y el estímulo reconstruido a partir de los códigos cuando el estímulo de prueba se presentó es por lo menos alrededor de 0.95, 0.65 o 0.35. Cuando se trata con el aparato para restablecer o mejorar la visión, el sujeto puede lograr por lo menos alrededor de 35% de agudeza visual normal según se mide con EVS o los protocolos ETDRS. Alternativamente, el sujeto tratado experimenta un cambio de un factor para dos o mas usando la prueba VEP de patrón o la prueba Sweep VEP. El aparato para restablecer o mejorar la visión puede usarse para tratar a un sujeto quien tiene una enfermedad degenerativa retinal, tal como degeneración macular o retinitis pigmentaria.

Los métodos y sistemas de la presente divulgación también proporcionan un medio legible por computador no transitorio teniendo instrucciones ejecutables por computador. Las instrucciones ejecutables por computador son un conjunto de instrucciones para convertir por lo menos un estimulo en códigos no transitorios, donde el código es capaz de activar una pluralidad de células retínales con un transductor de alta resolución. El desempeño del sistema es tal que cuando se mide, la fracción correcta en una tarea de discriminación visual de elección forzada llevada a cabo usando los códigos es por lo menos alrededor de 35 por ciento de la fracción correcta en una tarea de discriminación visual de elección forzada llevada a cabo usando respuestas de células de ganglios retínales a partir de una retina normal, o el coeficiente de correlación de Pearson entre un estímulo de prueba y el estímulo reconstruido a partir de los códigos cuando el estímulo de prueba se presentó es por lo menos alrededor de 0.35. El conjunto de instrucciones tiene parámetros y los valores de estos parámetros pueden determinarse usando dato de respuesta obtenidos a partir de una retina mientras dicha retina se expone a ruido blanco y estímulos de escena naturales.

Los métodos y sistemas de la presente divulgación también proporcionan para medio legible por computador no transitorio teniendo instrucciones ejecutables por computador las cuales tienen una señal, correspondiente a un estimulo, para controlar por lo menos un transductor capaz de activar por lo menos una célula en una retina afectada para producir una respuesta la cual es sustancialmente similar a una respuesta al estímulo de una célula de ganglio correspondiente en una retina normal. La señal puede ser un conjunto de códigos, donde cuando se mide para desempeño, la fracción correcta en una tarea de discriminación visual de elección forzada llevada a cabo usando los códigos es por lo menos alrededor de 35 por ciento de la fracción correcta en una tarea de discriminación visual de elección forzada llevada a cabo usando respuestas de células de ganglios retínales a partir de una retina normal, o el coeficiente de correlación de Pearson entre un estímulo de prueba y el estímulo reconstruido a partir de los códigos cuando el estímulo de prueba se presentó es por lo menos alrededor de 0.35.

Los métodos y sistemas de la presente divulgación también proporcionan para un método para generar una representación de un estímulo usando un codificador para una retina. Los métodos comprenden los siguientes pasos: (i) pre-procesar al estímulo en una pluralidad de valores, X; (ii) transformar la pluralidad de X valores en una pluralidad de tasas de disparo, Am; y (iii) convertir la tasa de disparo, Am, en un código. En este caso, el desempeño del método puede medirse como sigue: (i) el desempeño correcto de fracción en una tarea de discriminación por la salida del codificador está dentro de 35 por ciento del desempeño correcto de fracción en una tarea de discriminación por una retina normal; (ii) el coeficiente de correlación de Pearson entre el estimulo reconstruido a partir de la salida del codificador y el estimulo original será por lo menos alrededor de .35, o donde desempeño de la salida del codificador en una prueba de patrón de error es cuando mas alrededor de 0.04. El paso de transformación puede involucrar transformar de manera espacio-temporal la pluralidad de X valores en una pluralidad de tasas de disparo, ?,-, donde Ara para cada célula de ganglio retinal en la retina, m, es una función de 1^ el cual es un filtro lineal correspondiente al núcleo espacio-temporal a partir de la m-ésima célula de ganglio retinal, y Nra es una función que describe la no linealidad de la m-ésima célula de ganglio retinal. El código puede también tener una pluralidad discreta de bits formando una corriente de bits. Alternativamente, el código es una onda continua .

Los estímulos pueden ser radiación electro-magnética. Por ejemplo, la radiación electro-magnética puede ser luz visible. El código puede ser transformado usando una interfaz hacia salida la cual puede ser una pluralidad de pulsos de luz visible. Activación de una pluralidad de célula en una retina con la pluralidad de pulsos de luz visible puede generar por lo menos un primer conjunto de trenes de picos, donde por lo menos una fracción de las células en la retina tienen por lo menos un transductor el cual es un elemento que responde a luz visible. El método para generar una representación de un estimulo usando un codificador para una retina puede involucrar además impulsar activación de una pluralidad de células en una retina con la pluralidad de pulsos de luz visibles para generar por lo menos un primer conjunto de trenes de picos, donde por lo menos una fracción de las células en la retina tienen por lo menos un transductor comprendiendo por lo menos un elemento que responde a luz visible. Las células pueden ser células de ganglios retínales. El elemento que responde a luz visible puede ser un + regulado por azobenceno foto-isomerizable sintético (SPARK) , SPARK desoplarizante ( D-SPARK) o combinaciones de cualquiera de los anteriores. El elemento que responde a luz visible puede ser una proteína tal como, canalrodopsina-1, canalrodopsina-2 , LiGluR, ChETA, SFO (opsinas de función de paso) , OptoXR (GPCR sensible a luz), Volvox canalrodopsina-1, Volvox canalrodopsina-2, ChIEF, NpHr, eNpHR o combinaciones de cualquiera de las anteriores. Las proteínas, genes que las codifican y los vectores virales son todos como se mencionan previamente. El estímulo puede variar en una forma espacio-temporal o puede ser estático. La presente divulgación también proporciona para un método para determinar un conjunto de parámetros para un codificador el cual tiene los pasos de: (a) grabar datos de señal eléctrica comprendiendo tiempos potencíale de acción a partir de células de ganglios retínales de una retina mientras la retina se expone a ruido blanco y estímulos de escena naturales y almacenar los datos; (b) calcular la correlación inversa entre los tiempos potenciales de acción de célula de ganglio y la intensidad de estímulo se calcula, para determinar un conjunto inicial de valores para el filtro lineal Lm; (c) tratar Lm como un producto de una función espacial y una función temporal en donde la función espacial es parametrizada como una red de ponderaciones, y la función temporal es parametrizada como la suma de funciones de base temporal ponderadas y Nm se asume que sea una función exponencial para asegurar que no haya máxima local; (d) calcular la probabilidad para este conjunto de parámetros para el estímulo dado y respuestas de células de ganglios grabadas; (e) identificar los parámetros óptimos iniciales para la función espacial, función temporal, y no linealidad exponencial mediante maximizar la probabilidad de estos parámetros; (f) reemplazar la no linealidad exponencial por una función spline cúbica; (g) optimizar los parámetros de la función spline para maximizar la probabilidad; (h) optimizar los parámetros de las funciones espacial y temporal para maximizar a probabilidad mientras que mantiene los resultados del paso (g) constantes; (i) el paso (g) se repite mientras que se mantienen los resultados del paso (h) constantes, y el paso (h) se repite; y (j) el paso (i) se repite hasta que el cambio en la probabilidad a partir de los dos pasos sea menor que un número pequeño elegido de manera arbitraria. El método anterior puede ser realizado en un medio legible por computador no transitorio para determinar valores para una pluralidad de parámetros los cuales se usan para convertir por lo menos un primer estimulo en un código no transitorio, los parámetros para un filtro lineal, Lm, una función espacial y una función temporal, donde los parámetros se determinan por los pasos que comprenden: (a) registrar datos de señal eléctrica comprendiendo tiempos potenciales de acción de células de ganglios retínales de una retina mientras dicha retina se expone a ruido blanco y estímulos de escena naturales y almacenar dichos datos; (b) calcular la correlación inversa entre tiempos potenciales de acción de células de ganglios retínales e intensidad de cada estímulo, para determinar un conjunto inicial de valores para el filtro lineal Lra; (c) establecer un conjunto de parámetros para una función espacial; (d) establecer un conjunto de parámetros para una función temporal; (e) calcular la probabilidad para el conjunto de parámetros para la función espacial y la función temporal para un estímulo dado y registrar respuestas a partir de la célula de ganglio retina; y (f) encontrar conjuntos de parámetros óptimos para la función espacial, función temporal, y no linealidad mediante maximizar la probabilidad de los parámetros.

Breve Descripción de los Dibujos La figura 1 es un esquema de una forma de realización del método prostético. El estímulo se muestra en la izquierda, seguido por una imagen - el estímulo capturado. El estímulo capturado es entonces procesado a través de un conjunto de codificadores, los cuales a u vez impulsan un dispositivo de interfaz. El dispositivo de interfaz entonces dispara pulsos de luz en células de ganglios retínales que han sido transíectadas con un elemento sensible a luz, canalrodopsina-2 (ChR2) . La retina produce patrones de picos similares a aquellos producidos por una retina saludable.

La figura 2 es un esquema de una forma de realización del dispositivo. En la cara exterior de cada región de lente en el par de anteojos está una cámara; señales a partir de las cámaras se dirigen al dispositivo de procesamiento, el cual, en esta forma de realización, se localiza en el brazo de los anteojos. El dispositivo de procesamiento controla al arreglo de luz, el cual está en la cara interior de cada región de lente.

La figura 3 muestra que la cantidad de información llevada a cabo por los codificadores (las células modelo) concuerda de manera cercana con aquella llevada por sus contrapartes de células reales. Para este análisis, se usaron tres conjuntos de estímulos - enrejados alejándose que variaron en frecuencia temporal, enrejados alejándose que variaron en frecuencia espacial, y escenas naturales. Para cada célula, se calculó la información mutua entre sus respuestas de célula modela y los estímulos y se trazó contra la información mutua entre las respuestas de células reales y los estímulos (r¡=106, 118, y 103, para los tres conjuntos de estímulos respectivamente; entropía de estímulo para cada uno fue 5 bits; tamaños de arcón variaron de 250 a 31 ms) .

Las figuras 4-1, 4-2, y 4-3 muestran que las distribuciones de estímulo posterior de los codificadores (las células modelo) concuerdan de manera cercana con aquellas de sus contrapartes de células reales. A. Para cada célula se trazaron un par de matrices. La matriz en la izquierda da el posterior para las respuestas de células modelo (promediadas sobre todas las respuestas) ; la matriz en la derecha da lo mismo para las respuestas de células reales. El histograma siguiente al par da la medición de la distancia entre ellas. Brevemente, para cada fina, se calcularon el error de media cuadrática (MSE) entre el posterior del modelo y el posterior de célula real y luego se normalizó mediante dividirlo por el MSE entre el posterior de célula real y un posterior aleatoriamente mezclado. Un valor de 0 indica que las dos filas son idénticas. Un valor de 1 indica que fueron tan diferentes como dos filas aleatoriamente mezcladas. (Debido a limitación de datos, células ocasionales mostraron valores mayores que 1) . La línea gris de luz vertical indica el valor mediano del histograma B. El histograma de lo valores medianos para todas las células en el conjunto de datos, e histograma de divergencias K-L para todas las células en el conjunto de datos (n=106, 118 y 103 células para los estímulos, respectivamente) .

La figura 5 muestra que los codificadores (las células modelo) hacen las mismas predicciones como la células reales. Izquierda superior, el modelo indica que células encendidas son mas capaces de distinguir entre frecuencias temporales bajas que células apagadas bajo condiciones escotópicas, mientras que células apagadas son mas capaces de distinguir entre frecuencias temporales altas que células encendidas. Izquierda inferior, las células reales indican lo mismo. Superior, mirando a través de condiciones escotópicas y fotópicas, el modelo indica que estas diferencias en el comportamiento solamente ocurren bajo condiciones escotópicas: las dos clases de células se desempeñan aproximadamente igual bajo condiciones fotópicas. Inferior, mirando a través de condiciones escotópicas y fotópicas, las células reales indican lo mismo. Superior, mirando a través de las dos condiciones de nuevo, el modelo muestra que células encendidas y apagadas se desempeñan bien solamente por un rango estrecho de frecuencias bajo condiciones escotópicas, pero sobre un rango amplio de condicione fotópicas. Inferior, mirando a través de las dos condiciones, de nuevo, esta predicción se mantuvo para las células reales también. Las predicciones se hicieron con números incrementados de células hasta que hubo indicación de saturación de desempeño. Barras de error son SEM.

La figura 6 muestra que los codificadores (las células modelo) predicen el cambio en el desempeño optomotriz. Izquierda, el modelo predice un cambio hacia frecuencias temporales mas altas conforme el animal se mueve de condiciones escotópicas a fotópicas. Derecha, el desempeño de comportamiento de los animales se movió a frecuencias temporales mas altas, según se predijo (n=5 animales) . La predicción fue robusta de 1 célula a saturación (20 células) .

La figura 7 muestra que respuestas de células de ganglios producidas por la prótesis de retina concuerdan de manera cercana con aquellas producidas por la retina normal, mientras que respuestas de células de ganglios producidas por el enfoque optogenético estándar (es decir, usando ChR2 como el transductor) no concuerdan con aquellas producidas por la retina normal. Películas de escenas naturales se presentaron a tres grupos de retinas de ratón: retinas a partir de ratones normales, retinas a partir de ratones ciegos que fueron tratados con la prótesis de retina (es decir, las retinas ciegas estuvieron expresando ChR2 en las células de ganglios y se estimularon con películas que habían sido procesadas por los codificadores) , y retinas a partir de ratones ciegos tratadas con el enfoque optogenético estándar (es decir, las retinas ciegas estuvieron expresando ChR2 en las células de ganglios pero fueron estimuladas con películas que no habían sido procesadas por los codificadores) . Luego trenes de picos se registraron a partir de las células de ganglios de cada grupo.

La figura 8 muestra que el desempeño de la prótesis de retina en una tarea de discriminación visual concuerda de manera cercana con el desempeño de la retina normal, mientras que el desempeño del método optogenético estándar no. A. Matrices de confusión generadas cuando el conjunto de prueba se obtuvo a partir de la retina WT normal. En la izquierda están las matrices para células de ganglios individuales, en la derecha, para una población de células (20 células) . La fracción correcta para la población fue 80%. B. Matrices de confusión generadas cuando el conjunto de prueba se obtuvo a partir de los codificadores (nótese que estos codificadores se construyeron a partir de las relaciones de entrada/salida de la retina WT usada en el panel A). La fracción correcta fue 79%. C. Matrices de confusión generadas cuando el conjunto de prueba se generó a partir de una retina ciega, donde las células de ganglios se impulsaron con el codificador + transductor (ChR2) . La fracción correcta fue 64%. D. Matrices de confusión generadas cuando el conjunto de prueba se generó a partir de una retina ciega, donde las células de ganglios se impulsaron con el método optogenético estándar (es decir, ChR2 sola sin codificadores) . La fracción correcta fue 7%.

La figura 9 muestra que una imagen reconstruida a partir de las respuestas de la prótesis retinal concuerda de manera cercana con la imagen original mientras que una imagen reconstruida a partir de las repuestas del método optogenético estándar no. Aunque el cerebro no necesariamente reconstruye imágenes, las reconstrucciones sirven como una manera conveniente para comparar métodos y dar una aproximación del nivel de restablecimiento visual posible con cada enfoque. A. Imagen original. B. Imagen reconstruida a partir de las respuestas de los codificadores. C. Imagen reconstruida a partir de las respuestas de los codificadores + transductores (ChR2). D. Imagen reconstruida a partir de las respuestas del enfoque optogenético estándar (solo ChR2, como en la figuras anteriores). Nótese que el panel B es el panel critico, pues muestra la salida de los codificadores, los cuales pueden conjuntarse con diferentes tipos de transductores. Las reconstrucciones se llevaron a cabo en el racimo de procesamiento en bloques de cuadros de 10 x 10 o 7 x 7. Como se menciona en el texto, se usó máxima probabilidad, esto es, para cada bloque, se encontró el arreglo de valores grises que maximizaron la probabilidad de las respuestas observadas (para búsquedas dimensionales altas, siguiendo a Paninski et al., 2007) .

La figura 10 muestra que rastreo ocurre con la prótesis de retina. A. Deriva de linea de base (sin estimulo presente). Como se menciona en el texto, animales ciegos muestran una desviación en la posición del ojo, similar a la desviación observada con humanos ciegos. B. Respuesta a enrejados alejándose presentados usando el método optogenético estándar (es decir, presentado en la pantalla como es) . C. Respuesta a enrejados alejándose presentados usando la prótesis de retina (es decir, presentado en la pantalla en su forma codificada) . Cuando la imagen ha sido convertida en el código usado por las células de ganglios, el animal puede rastrearla. Fila superior, trazo bruto de posición de ojo, un ejemplo representativo. Fila media, componente liso (movimientos sacádicos y artefactos de movimiento removidos, ver trazo bruto anterior) . Fila inferior, trayectoria promedio a través de todas las pruebas (n=15, 14, y 15 pruebas, respectivamente) .

La figura 11 muestra un esquema del dispositivo. Una cámara (superior) captura estímulos a partir del campo visual. Las señales a partir de la cámara se alimentan a un dispositivo de procesamiento que ejecuta los codificadores. Ejecución de los codificadores procede en una serie de pasos, indicado en la figura como módulos: pre-procesamiento, transformación espacio-temporal, y generación de picos. La salida del paso de generación de picos es almacenada de manera no transitoria en la preparación para conversión a un formato adecuado para los transductores, lo cual incluye un paso de eliminación de ráfagas. La salida es entonces convertida al formato adecuado para los transductores en la interfaz, y la interfaz entonces envía sus señales convertidas a los transductores. Flechas muestran el flujo de señales a partir de regiones específicas del campo visual a través de los módulos de los codificadores, a través del dispositivo de interfaz, a los transductores, los cuales están en las células retínales. Los círculos que se traslapan indican que los codificadores portan información a partir de las regiones que se traslapan del campo visual, representando imágenes en una manera que es análoga a aquella de la retina normal.

La figura 12 ilustra la conversión de imagen a pulsos de luz para un codificador de ejemplo. A muestra una película de ejemplo. B muestra la película pre-procesada e indica la posición del codificador de ejemplo que produce la salida en C-E. C muestra la salida del paso de transformación espacio-temporal. D muestra la salida del paso de generación de picos. E muestra los pulsos de luz que corresponden a la salida producida por el paso de generación de picos.

La figura 13 muestra que las respuestas producidas por codificadores generados a partir de la retina de mono a películas naturales concuerda de manera cercana con aquellas producidas por la retina normal del mono. Películas de escenas naturales se presentaron a la retina de mono normal y la retina virtual. La fila superior muestra trenes de picos a partir de células de ganglios de mono normales; el fondo de sus células modelo correspondientes (es decir, sus codificadores) .

La figura 14 muestra que el desempeño de los codificadores de mono en una tarea de discriminación visual (misma tarea como en la figura 8) concuerda de manera cercana con el desempeño de las células de ganglios de mono normales. A. Matrices de confusión generadas cuando el conjunto de prueba se obtuvo a partir de la retina normal de mono. En la izquierda están las matrices para células de ganglios individuales, en la derecha, para una población de célula (10 células) . Fracción correcta para la población fue 83%. B. Matrices de confusión generadas cuando el conjunto de prueba se obtuvo a partir de los codificadores que se generaron a partir de células de ganglios de monos. Fracción correcta fue 77%. Todos los análisis se llevaron a cabo como en el ejemplo 8, figura 8. Fracción correcta usando respuestas de codificador fue asi 92.8% de fracción correcta usando respuestas de células normales de ganglios de mono.

La figura 15 muestra que respuestas de células de ganglios producidas por lo codificadores + transductores siguen la salida codificada con alta fidelidad. La salida del codificador se convirtió en una corriente de pulsos de luz, los cuales se presentaron a una retina extraída a partir de un ratón doblemente transgénico que es ciego y que expresa ChR2 en las células de ganglio. A. Pulsos de luz y la salida de células de ganglios correspondiente. Para cada par de filas, la fila superior muestra los tiempos de los pulsos de luz, mientras que la fila inferior muestra los tiempos de los potenciales de acción producidos por la célula de ganglio expresando ChR2. Cada punto representa la ocurrencia de un pulso de luz o potencial de acción de célula de ganglio. B. Expansión de las regiones circuladas de (A), mostrando correspondencia de uno a uno entre pulsos de luz y potenciales de acción. Los potenciales de acción seguidos por pulsos de luz, y por lo tanto, el codificador, con alta fidelidad.

La figura 16 es un diagrama de bloques funcional de un dispositivo de prótesis retinal.

La figura 17 es un diagrama de bloques funcional de un procesador para el dispositivo de prótesis de la figura 16.

La figura 18 es un diagrama de flujo ilustrando un flujo de proceso para el procesador de la figura 17.

La figura 19 es un esquema de un procesador presentando procesamiento en paralelo para el dispositivo de prótesis de la figura 17.

La figura 20 es un diagrama de bloques funcional de un generador de salida para el dispositivo de prótesis de la figura 16.

La figura 21 es un esquema de una fuente de luz y elementos ópticos de entrada para el generador de salida de la figura 20.

La figura 22 es un esquema de un procesador de luz y elementos ópticos de salida para el generador de salida de la figura 20.

La figura 23 es un esquema detallado de los elementos ópticos de salida para el generador de salida de la figura 20.

La figura 24 es un esquema ilustrando control bidirec-cional de células retínales.

La figura 25 es un diagrama de flujo ilustrando el uso de un dispositivo de prótesis de retina para impulsar una interfaz híbrida óptica/de electrodo.

La figura 26 es un esquema de un dispositivo de prótesis retinal presentando un conjunto de anteojos con una fuente de luz LED incluida en los anteojos. El panel (a) muestra una vista lateral. El panel (b) muestra una vista desde la perspectiva de una persona usando los anteojos.

La figura 27 es un esquema de un dispositivo de prótesis retinal presentando un conjunto de anteojos y una unidad externa .

Descripción Detallada La presente divulgación proporciona para un método y dispositivo para restablecer o mejorar visión, incrementar agudeza visual, o tratar ceguera o discapacidad visual, o activar células retínales. El método comprende capturar un estímulo, codificar el estímulo, transformar al código en instrucciones de transductor en una interfaz, y transducir las instrucciones a células retínales. El dispositivo comprende una manera para capturar un estímulo, un dispositivo de procesamiento ejecutando un conjunto de codificadores, una interfaz, y un conjunto de transductores, donde cada transductor apunta a una sola célula o un número pequeño de células; el conjunto de transductores es referido como un transductor de alta resolución. En una forma de realización, cada codificador ejecuta un paso de pre-procesamien-to, un paso de transformación espacio-temporal así como un paso de generación de salida. El presente método puede ser usado para una prótesis retinal para generar representaciones para un rango amplio de estímulos, incluyendo estímulos artificiales y naturales .

Los presentes métodos y dispositivos pueden procesar cualquier tipo de estimulo. Por ejemplo, los estímulos pueden incluir luz visible, pero también pueden incluir otros tipos de radiación electromagnética tal como infrarroja, ultravioleta u otras longitudes de onda a través del espectro electromagnético. El estímulo puede ser una sola imagen o una pluralidad de imágenes; adicionalmente, las imágenes pueden ser estáticas o pueden variar en una forma espacio-temporal. Figuras simples tales como diagramas o estímulos cooperativamente complejos tales como escenas naturales pueden usarse. Adicionalmente, las imágenes pueden estar en escala de grises o en color o combinaciones de gris y color. En una forma de realización, los estímulos pueden comprender ruido blanco ("WN") y/o estímulos naturales ("NS") tales como una película de escenas naturales o combinaciones de ambos.

El estímulo se convirtió o se transformó en un representante de salida retinal normal, esto es, una forma de salida que el cerebro puede fácilmente interpretar y hacer uso como una representación de una imagen. La conversión ocurre en alrededor de la misma escala de tiempo como aquella llevada a cabo por la retina normal o casi normal, es decir, la respuesta inicial de célula de ganglio retinal a un estímulo ocurre en un intervalo de tiempo variando de alrededor de 5-300 ms . Los métodos y dispositivos de la presente divulgación pueden ayudar a restablecer visión casi normal a normal, o pueden mejorar visión, incluyendo tanto visión en escala de grises y visión a color, en un paciente o mamífero afectado con cualquier tipo de enfermedad degenerativa retinal donde células de ganglios retínales (las cuales pueden también ser referidas en la presente como "células de ganglios") permanecen intactas. Ejemplos no limitativos de enfermedades degenerativas retínales incluyen retinitis pigmentaria, degeneración macular relacionada con la edad, síndrome de Usher, distrofia macular de Stargardt, amaurosis congénita de Leber y síndrome de Bardet-Biedl, separación retinal, y oclusión de vasos retínales.

Enfermedades en las cuales degeneración retinal ocurre como una complicación incluyen: degeneración vítreo-retinal de copo de nieve; neo-vascularización coroidea ocasionada por distrofia foveomacular de establecimiento en adultos; distrofia corneo-retinal cristalina de Bietti; y retinopatía diabética. Una lista parcial de enfermedades en las cuales ocurre degeneración retinal como un síntoma incluyen: aceruloplasminemia; adrenoleu-codistrofia; enfermedad de Alstrom; síndrome de Alstrom; distrofia torácica asfixiante; síndrome de Bonneman-Meinecke-Reich; síndrome CDG tipo 1A; forma dominante de corio-retinopatía microcefalia; coroideremia - hipopituitarismo; trastorno congénito de glicosilación tipo 1A; trastornos congénitos de glicosilación tipo la; cistinosis; degeneración de hipotricosis, sindactilio y retinal; síndrome de Jeune; mucolipidosis IV; mucolipidosis tipo 4; mucopolisacaridosis ; síndrome de músculo- oj o-cerebro; ALD neo-natal; atrofia olivopontocerebelar tipo 3; osteopetrosis, autosomal recesiva 4; retinopatia pigmentaria; pseudo-adrenoleucodistrofia; retinosquisis , enlazada X; retinos-quisis 1, enlazada X, juvenil; enfermedad de Santavuori; paraplegia espástica 15, auto-somal recesiva; y síndrome de erner .

Los presentes métodos y dispositivos pueden ser usados para tratar a cualquier sujeto mamífero quien tiene una fracción de células de ganglios retínales, parte del nervio óptico originado a partir del mismo así como alguna porción de otras funciones de procesamiento del sistema visual central funcional permaneciendo intactas. Por el contrario, el rango de pérdida de células de ganglios retínales que es tratable con los métodos y dispositivos de la presente divulgación pueden incluir solamente una porción del número total de células de ganglios retínales o puede abarcar el número total de células de ganglios retínales presentes en la retina.

La prótesis de retina, como la retina normal, es un procesador de imágenes - extrae información esencial a partir de los estímulos que recibe, y re-configura la información hacia patrones de potenciales de acción que el cerebro puede entender. Los patrones de potenciales de acción producidos por la retina normal están en lo que es referido como el código de retina o el código de células de ganglio. La prótesis de retina convierte estímulos visuales hacia este mismo código, o un representante cercano al mismo, tal que la retina dañada o degenerada pueda producir salida normal o casi normal. Debido a que la prótesis de retina usa el mismo código como la retina normal o un representante cercano del mismo, los patrones de disparo de las células de ganglio en la retina dañada o degenerada, esto es, sus patrones de potenciales de acción son los mismos, o sustancial-mente similares, a aquellos producidos por células de ganglios normales. Un sujeto tratado con los dispositivos presentes tendrá habilidad de reconocimiento visual concordando de manera cercana con la habilidad de un sujeto normal o casi normal.

Como se mide por una variedad de criterios diferentes descritos mas adelante, los métodos y dispositivos de la presente divulgación reproducen salida de células de ganglios normal o casi normal para un rango amplio de estímulos, incluyendo estímulos artificiales y naturales. En el método prostético retinal, los métodos de la divulgación usan un paso de codificación, un paso de interfaz, y un paso de transducción. Los métodos y dispositivos de la presente divulgación pueden impulsar la activación de clases de células retínales diferentes incluyendo, pero no limitadas a, células de ganglios retínales y células bipolares retínales.

En una forma de realización, la prótesis se dirige a células de ganglios retínales. En esta forma de realización, el paso de codificación convierte estímulos visuales en el código, o un representante cercano del código, usado por las células de ganglios, y el transductor, mediante una interfaz, impulsa a las células de ganglios a disparar según el código lo especifique. El resultado es que la retina dañada o degenerada produce salida normal o casi normal, esto es, patrones de disparo normales o casi normales. En otra forma de realización, la prótesis se dirige a las células bipolares retínales (es decir, el transductor se dirige a las células bipolares retínales, las cuales también pueden ser referidas en la presente como "células bipolares") . En este caso, el paso de codificación ocurre una etapa antes, esto es, el paso de codificación convierte estímulos visuales en un código que impulsará a las células bipolares a impulsar las células de ganglios para producir salida normal. El uso de otros códigos también es posible. En ambos casos, la prótesis comprende un conjunto de codificadores y un conjunto de transductores que tienen interacción: los codificadores impulsan a los transductores. Como se describe mas adelante, los codificadores impulsan a los transductores mediante una interfaz. El resultado es un método que ocasiona que las células de salida retínales produzcan patrones de disparo normales o casi normales, y entreguen señales visuales normales o casi normales al cerebro.

Codificadores diferentes pueden usarse, dado que hay tipos diferentes de células retínales. Diferencias pueden corresponder con un tipo de célula particular o con la posición celular en la retina. Cuando una prótesis de retina tiene mas de un codificador, los codificadores pueden operar en paralelo, ya sea de manera independiente o a través de por lo menos uno o mas mecanismos de acoplamiento.

Como se menciona anteriormente, en una forma de realización, la prótesis retinal se dirige a las células de ganglios retínales. En esta forma de realización, las células de ganglios retínales de un sujeto (v.gr., un paciente ciego) primero se diseñan mediante terapia genética para expresar un transductor, v.gr., proteína sensible a luz (por ejemplo, ChR2). El sujeto entonces porta anteojos que llevan una cámara, un dispositivo de procesamiento ejecutando un conjunto de codificadores (uno o mas), y una interfaz para generar pulsos de luz. La cámara captura imágenes (estímulos) , y las pasa a través del conjunto de codificadores. Los codificadores llevan a cabo una serie de operaciones sobre los estímulos y los convierten en una salida codificada, esto es, patrones (también referidos como corrientes) de pulsos eléctricos que corresponden con los patrones (o corrientes) de potenciales de acción que las células de ganglios normales producirían a lo mismos estímulos. Las corrientes de pulsos eléctricos entonces se convierten en corrientes de pulsos de luz para impulsar a las célula expresando ChR2 en la retina del sujeto. La figura 1 muestra de manera esquemática los pasos de convertir un estímulo (una imagen) en corriente de pulsos eléctricos, los cuales entonces se convierten en corrientes de pulsos de luz, los cuales impulsan a los transductores en las células retínales. La figura 2 muestra una forma de realización del dispositivo como seria provisto a pacientes (el dispositivo externo que hace interacción con los transductores operando in vivo) .

Alternativamente, en lugar de que el paciente reciba terapia genética para proporcionar al transductor, ChR2, electrodos son implantados en la retina del paciente en proximidad cercana con las células de ganglios o células bipolares. En este caso, el paciente entonces lleva anteojos que portan una cámara y un dispositivo de procesamiento ejecutando un conjunto de codificadores, y los pulsos eléctricos o corrientes de bits se almacenan en memoria y se conviertan en señales que dirigen a los electrodos para emitir pulsos eléctricos que finalmente impulsan a las células de ganglios a disparar.

Los presentes métodos y dispositivos pueden usarse en un mamífero, tal como un humano. Mamíferos incluyen, pero no se limitan a, un roedor (v.gr., un cochinillo de Indias, un hámster, una rata, un ratón), un primate, un marsupial (v.gr., canguro, uombat), un monotrema (v.gr., ornitorrinco con pico de pato), murino (v.gr., un ratón), un lagomorfo (v.gr., un conejo), canino (v.gr., un perro), felino (v.gr., un gato), equino (v.gr., un caballo), porcino (v.gr., un cerdo), ovino (v.gr., una oveja), bovino (v.gr., una vaca), simio (v.gr., un mono o simio), un mono (v.gr., tití, babuino), un simio (v.gr., un gorila, chimpancé, orangután, gibón) .

Los métodos y dispositivos de la presente divulgación también pueden usarse junto con dispositivos robóticos o mecánicos de otro tipo, donde procesamiento de información visual o patrones de luz se requieren.

Los algoritmos y/o parámetros de los codificadores pueden variar de un paciente a otro, y pueden ajustarse con el tiempo con envejecimiento o la progresión de la enfermedad. Además, un solo paciente puede ser equipado con múltiples codificadores en una sola prótesis donde los codificadores varían por la posición espacial en la retina u otros factores, tales como el tipo de células, como se describe en la presente. La tecnología de la presente divulgación permite la capacidad de alterar de manera conveniente y de manera segura al algoritmo desde el exterior del cuerpo del paciente. Ajuste del algoritmo puede hacerse por un técnico en la materia.

El codificador (o el paso de codificación) y el transdúctor (o el paso de transducción) se describen a continuación .

Codificadores Un codificador es un modelo de entrada/salida para una célula en la retina (v.gr., una célula de ganglio o célula bipolar) . Proporciona la relación estímulo/respuesta. El codificador opera como un algoritmo; el algoritmo puede ejecutarse por un dispositivo de procesamiento con circuitos dedicados y/o usando medios legibles por computador, como se describe en la presente .

En una forma de realización, los codificadores son modelos de entrada/salida para las células de ganglios. Estos codificadores comprenden un algoritmo que convierte estímulos en patrones de señales eléctricas que son los mismos, o sustancial-mente similares, a aquellos producidos por las células de ganglios normales a los mismos estímulos. La prótesis de retina puede usar múltiples codificadores los cuales pueden ser ensamblados en una manera en paralelo como se muestra, por ejemplo, en la figura 11, donde segmentos diferentes de los estímulos (o dicho de otra manera, regiones diferentes del campo visual) se corren a través de codificadores separado, los cuales, a su vez, controlan diferentes transductores específicos. En esta forma de realización, cada codificador puede tener parámetros adecuados para sus transductores objetivo, los cuales pueden, por ejemplo, tomar en cuenta la ubicación y/o tipo de célula o células retínales siendo emuladas por el codificador o siendo impulsadas por la salida del codificador. El término "código" puede referirse a un patrón de pulsos eléctricos que corresponde con un patrón de potenciales de acción (también referidos como trenes de picos) que la retina produce en respuesta a un estímulo. El término "código" puede referirse a corrientes de bits correspondientes a un patrón de trenes de picos. Cada bit puede corresponder con la actividad de una neurona (v.gr., 1 significa la neurona dispara; 0 significa la neurona no dispara) . El código también puede ser una onda continua. Cualquier tipo de forma de onda puede ser abarcado por la presente invención, incluyendo formas de onda no periódicas y formas de onda periódicas, incluyendo pero no limitadas a, formas de onda sinusoidales, formas de onda cuadradas, formas de onda de triángulo, o formas de onda de dientes de sierra.

El panorama general de operaciones llevadas a cabo por una forma de realización del codificador se muestra en el diagrama IImagen ? pre-proces|amiento —? transformación espacio-temporal —? generación de picos ? patrones de pulsos eléctricos Paso de pre-procesamiento Este es un paso de re-escalamiento, el cual puede ser llevado a cabo en un módulo de pre-procesador del dispositivo de procesamiento, que traza la imagen del mundo real, I, en cantidades, X, que están en el rango de operación de la transformación espacio-temporal. Nótese que I y X son cantidades variables en el tiempo, esto es, I(j,t) representa la intensidad de la imagen real en cada ubicación j y tiempo t, y X(j,t) representa la salida correspondiente del paso de pre-procesamiento. El paso de pre-procesamiento puede trazar un mapa como sigue: I(j,t) se traza a X{j,t) por X(j , t) =a+bl (j , t) , donde a y b son constantes elegidas para trazar un mapa del rango de intensidades de imagen del mundo real hacia el rango de operación de la transformación espacio-temporal.

El re-escalamiento también puede hacerse usando una historia variable para determinar las cantidades a y b, un interruptor operado por usuario puede usarse para fijar los valores de estas cantidades bajo diferentes condiciones (v.gr., diferente iluminación o diferente contraste) .

Para imágenes en escala de grises, tanto I(j,t) y X{j,t) tienen un valor para cada ubicación j y tiempo t.

Para imágenes a color, la misma estrategia se usa, pero se aplica por separado a cada canal de color, rojo, verde, y azul. En una forma de realización, la intensidad I(j,t) tiene tres valores (I2, I2, I3) para cada ubicación j y tiempo t, donde los tres valores I_¡, I2, I3 representan las intensidades de rojo, verde, y azul, respectivamente. Cada valor de intensidad entonces es re-escalado hacia su valor X correspondiente (Xlr X2, X3) por la transformación anterior.

Paso de Transformación Espacio-Temporal En una forma de realización, la transformación es llevada a cabo usando una cascada lineal-no lineal (revisada en Chichilnisky EJ 2001; Simoncelli et al 2004), donde la tasa de disparo, ?^, para cada célula de ganglio, m, es dada por it;X) = Nm( {X*L (j,t) (1) donde * denota circunvolución espacio-temporal, Lm es un filtro lineal correspondiente al núcleo espacio-temporal de la m-ésima célula, y Nm es una función que describe la no linealidad de la m-ésima célula, y, como en la sección previa X es la salida del paso de pre-procesamiento, j es la ubicación de pixel, y t es tiempo. La tasa de disparo, , es convertida en un código que se usa para impulsar la interfaz (discutido subsecuentemente) . Este paso de transformación espacio-temporal puede ser llevado a cabo por un módulo de transformación espacio-temporal del dispositivo de procesamiento.

Lm es parametrizado como un producto de una función espacial y una función temporal. Por ejemplo, en una forma de realización, la función espacial consiste de una ponderación en cada pixel en un enrejado (v.gr., la imagen digitalizada en una cámara) , pero otras alternativas, tales como una suma de funciones de base ortogonal en el enrejado, pueden usarse. En esta forma de realización, el enrejado consiste de un arreglo de pixeles de 10 por 10, sub-sirviendo un total de 26 por 26 grados de espacio visual (donde cada pixel es 2.6 por 2.6 grados en espacio visual) , pero otras alternativas pueden usarse. Por ejemplo, debido a que el área del espacio visual que corresponde a una célula de ganglio retinal varia con posición espacial en la retina y de especie a especie, el tamaño de arreglo total puede variar (v.gr., de en o alrededor de 0.1 por 0.1 grados a 30 por 30 grados, lo cual corresponde a o alrededor de 0.01 por 0.01 grados a 3 por 3 grados en espacio visual para cada pixel en un arreglo de pixeles de 10 por 10) . Se aprecia que los rangos de ángulos y tamaño del arreglo de pixeles son solamente provistos para ilustración de una forma de realización particular y que otros rangos de grados o tamaño de arreglos de pixeles están abarcados por la presente invención. Para cualquier tamaño de arreglo elegido, el número de pixeles en el arreglo también puede variar, dependiendo de la figura del área en espacio visual que la célula representa (v.gr., un arreglo de en o alrededor de 1 por 1 a 25 por 25 pixeles) . De manera similar, la función temporal consiste de una suma de ponderaciones en varios intervalos de tiempo y funciones coseno elevadas en tiempo logarítmico en otros intervalos de tiempo (Nirenberg et al. 2010; Pillow'J et al. 2008). Otras alternativas, tales como una suma de funciones de base ortogonal, también pueden usarse.

En esta forma de realización, las muestras de tiempo abarcan 18 intervalos de tiempo, de 67 ms cada uno, para una duración total de 1.2 s, pero otras alternativas pueden usarse. Por ejemplo, debido a que diferentes células de ganglios tienen propiedades temporales diferentes, la duración abarcada por los intervalos y el número de intervalos necesario para representar la dinámica de la célula pueden variar (v.gr., una duración en o alrededor de 0.5 a 2.0 s y un número de intervalos en o alrededor de 5 a 20) . Propiedades temporales también pueden variar a través de las · especies, pero esta variación será abarcada por el rango anterior .

La ecuación 1 también puede modificarse para incluir términos que modifican la salida del codificador dependiendo en su historia pasada (es decir, el tren de picos ya producido por la célula m) , y en la historia pasada de la salida de otras células de ganglios (Nirenberg et al., 2010; Pillow JW et al. 2008) .

En otra forma de realización, el filtro lineal Lm es parametrizado como la suma de Q términos, donde cada uno de los términos es el producto de una función espacial y una función temporal . donde ® denota el producto exterior, y Sk y Tk son las -ésimas funciones espaciales y temporales, respectivamente (k varia de 1 a Q) .

En esta forma de realización, funciones espaciales individuales pueden ser parametrizadas como se describe anteriormente, por ejemplo, como ponderaciones en cada pixel en un enrejado, o como la suma de funciones de base ortogonal en el enrejado. Funciones temporales individuales también pueden ser parametrizadas como antes, por ejemplo, como la suma de ponderaciones en varios intervalos de tiempo y funciones coseno elevadas en tiempo logarítmico en otros intervalos de tiempo. Otras alternativas, tales como una suma de funciones de base ortogonal, también pueden usarse.

En una forma de realización, Q es 2, y Lm puede re-escribirse como donde ® denota el producto exterior, y Sr y Tx son el primer par de funciones espacial y temporal, y S2 y T2 son el segundo par de funciones espacial y temporal.

Para ambos conjuntos de parámetros para L (espacial y temporal) , la elección de resolución (tamaño de pixel, tamaño de intervalo) y extensión (número de pixeles, número de intervalos de tiempo) se determina por dos factores: la necesidad por obtener un representante razonablemente cercano para el código de retina, y la necesidad por mantener el número de parámetros suficientemente pequeño tal que puedan ser determinados por un procedimiento de optimización práctico (ver mas adelante) . Por ejemplo, si el número de parámetros es demasiado pequeño o la resolución es demasiado baja, entonces el representante no será suficientemente preciso. Si el número de parámetros es demasiado grande, entonces el procedimiento de optimización sufrirá de sobre-ajuste, y la transformación resultante (ec. 1) no se generalizará. El uso de un conjunto adecuado de funciones de base es una estrategia para reducir el número de parámetros y por ende evita sobre-ajuste, es decir, una estrategia de "reducción de dimensionalidad" . Por ejemplo, la función temporal (que cubre 18 intervalos de tiempo, 67 ms cada uno) puede ser parametrizada por una suma de 10 ponderaciones y funciones de base; ver sección "Ejemplo 1, Método de construcción del codificador" y (Nirenberg et al., 2010; Pillow JW et al., 2008) .

Las no linealidades Nm son parametrizadas como funcio- nes spline cúbicas, pero otras parametrizaciones pueden usarse, tales como, funciones lineales a manera de piezas, funciones spline de mayor orden, series de Taylor y cocientes de series de Taylor. En una forma de realización, las no linealidades Nm son parametrizadas como funciones spline cúbicas con 7 nudos. El número de nudos se elige tal que la figura de la no linealidad se capture de manera precisa, mientras que sobre-ajuste se evita (ver discusión anterior de sobre-ajuste) . Por lo menos dos nudos se requieren para controlar los puntos finales, y por ende el número de nudos puede variar de alrededor de 2 a por lo menos alrededor de 12. Los nudos se separan para cubrir el rango de valores dado por la salida de filtro lineal de los modelos.

Para el paso de transformación espacio-temporal, además de la cascada lineal-no lineal (LN) descrita anteriormente, trazos de mapas alternativos también están dentro del alcance de la presente invención. Trazos de mapas alternativos incluyen, pero no se limitan a, redes neuronales artificiales y otras combinaciones de filtros, tales como cascadas lineal-no lineal-lineal (LNL) . Adicionalmente, la transformación espacio-temporal puede incorporar retroalimentación de la etapa de generador de picos (ver mas adelante) para proporcionar dependencia a historia e incluir correlaciones entre las neuronas como en (Pillow JW et al. 2008; Nichols et al, 2010) . Por ejemplo, esto puede implemen-tarse mediante circunvolucionar funciones de filtro adicionales con la salida del generador de picos y añadir los resultados de estas circunvoluciones al argumento de la no linealidad en la ec. 1.

Otros modelos también pueden usarse para el paso de transformación espacio-temporal. Ejemplos no limitativos de los modelos incluyen al modelo descrito en Pillow JW et al. 2008, controles de ganancia dinámicos, redes neuronales, modelos expresados como soluciones de sistemas de ecuaciones integrales, diferenciales, y algebraicas ordinarias aproximadas en pasos de tiempo discretos, cuyas formas y coeficientes se determinan por datos experimentales, modelos expresados como el resultado de una secuencia de pasos que consisten de proyecciones lineales (circunvolución de la entrada con un núcleo espacio-temporal), y distorsiones no lineales (transformaciones de la señal escalar resultante por una función no lineal parametrizada, cuya forma y coeficientes se determinan por datos experimentales, modelos en los cuales el núcleo espacio-temporal es una suma de un número pequeño de términos, cada uno de los cuales es un producto de una función de las variables espaciales y una función de las variables espaciales y una función de las variables temporales, determinadas por datos experimentales, modelos en los cuales estas funciones espacial y/o temporal se expresan como una combinación no lineal de un conjunto de funciones básicas, con el tamaño del conjunto de función de base mas pequeño que el número de muestras espaciales o temporales, con las ponderaciones determinadas por datos experimentales, modelos en los cuales las funciones no lineales se componen de uno o mas segmentos, cada uno de los cuales es un polinomio, cuyos puntos de corte y/o coeficientes se determinan por datos experimentales, y modelos que combinan las salidas de los modelos anteriores, posiblemente de manera recursiva, mediante pasos de computación tales como adición, substracción, multiplicación, división, raices, potencias, y funciones trascendentales (v.gr., potenciación, senos, y cosenos) .

Paso de Generación de Picos En el paso de generación de picos, las tasas de disparo de células de ganglios se convierten en patrones (también referidas como corrientes) de pulsos, equivalentes a trenes de picos de células de ganglios. Este paso puede ser llevado a cabo por un módulo de generación de salida del dispositivo de procesamiento .

En una forma de realización, para cada célula m, un proceso de Poisson no homogéneo con tasa de disparo instantáneo Am se crea. En una forma de realización, intervalos de tiempo de longitud At se usan. Para cada neurona, la salida de la transformación espacio-temporal, Am(t;-5-') según se da en la ec. 1 anterior se multiplica por At, produciendo una probabilidad de disparo. Un número aleatorio elegido a partir de una distribución uniforme entre 0 y 1 se elige. Si este número es menor que la probabilidad de disparo, un pico al comienzo de este intervalo de tiempo se genera. En una forma de realización, At es 0.67 ms, pero otras amplitudes de intervalo pueden usarse. Este número para At se eligió en la manera estándar para generar un proceso de Poisson, esto es, la amplitud de intervalo se elige tal que el producto de la amplitud del intervalo y la tasa de disparo máxima sea un número mucho menor que 1. La elección del tamaño de intervalo es un compromiso entre la eficiencia de computación y permitir alta resolución temporal y rango dinámico amplio. La elección puede hacerse por un técnico en la materia sin experimentación excesiva. Esto es, tamaños de intervalos mas pequeños incrementan el tiempo de computación, mientras que tamaños de intervalo mas grandes hacen borrosa la resolución de patrones de picos.

Para el paso de generación de picos, enfoques alternativos también pueden usarse, incluyendo, pero no limitados a, procesos gamma no homogéneos y procesos de integrar y disparar, y generadores de picos Hodgkin-Huxley (Izhikevich EM 2007; Izhikevich EM 2010) .

La salida de los codificadores - las corrientes de pulsos - finalmente se convierten a un formato adecuado para impulsar a los transductores, por ejemplo, electrodos, proteínas ChR2, u otros elementos sensibles a luz. Un problema potencial es que la salida de un codificador dado puede incluir secuencias de pulsos donde varios pulsos ocurren en sucesión rápida (una "ráfaga" de picos o ráfaga de pulsos) . Si un tipo particular de transductor (por ejemplo, ChR2 ) no puede seguir ráfagas, el desempeño de una prótesis puede degradarse ligeramente.

Los métodos de la presente invención proporciona para eliminación de este problema, y este método es referido como un paso de eliminación de ráfaga o el paso de corrección o modificación. Si la salida de un codificador contiene una secuencia de ráfaga, entonces se reemplaza por una alternativa en la cual la ocurrencia de intervalos muy cortos entre picos (o pulsos) se minimiza. Para abordar esto, variaciones de Poisson del código pueden generarse. Para llevar esto a cabo en una manera compatible con el requerimiento en tiempo real de la prótesis, la siguiente operación puede emplearse. Conforme cada segmento breve de la salida del generador de picos se genera (esto es, la salida de los pasos de re-escalamiento, de transformación espacio-temporal, y de generación de picos) se inspecciona. Segmentos conteniendo un número de pulsos mayor que o igual a un número de criterio definido N3eg se reemplazan por segmentos en los cuales el número de pulsos se hace igual a Nseg y son aproximadamente separados equidistantes. En una forma de realización con ChR2, segmentos son de duración Tseg=33 ms, y el número de pulsos de criterio para reemplazo, Nseg, es 3. Tseg puede elegirse entre en o alrededor de 3 ms a 66 ms, y Nseg puede elegirse entre en o alrededor de 2 a 20. Como una alternativa a este procedimiento, el paso de eliminación de ráfagas puede suprimir cualquier pulso que ocurre dentro de una ventana Twin de un pulso previo, para asegurar que no mas de un número de criterio Nwln de pulsos ocurre dentro de esta ventana. Aquí, Twin puede elegirse en la misma manera como Tseg anterior, y Nwin puede elegirse en la misma manera como Nseg anterior. Los valores de Tseg, Nseg, Twin y Nwin se seleccionan para acomodar la dinámica de este transductor particular que está siendo usado.

Como se menciona anteriormente el problema de ráfagas de picos puede ocasionar degradación del desempeño del codificador. El problema parece ocurrir raramente; por ejemplo, entre los 12,000 trenes de picos de 1 segundo de duración usados para generar la cara de bebé ilustrada en la figura 9, el paso de corrección de picos se necesitó por aproximadamente 1% de las secuencias de pulsos.

Nótese que el codificador puede producir picos con menor variabilidad que la retina normal, típicamente, debido a menos ruido. Por ende, el codificador puede llevar mas información acerca de estímulos que las células reales.

Determinar los valores de los parámetros para la transformación espacio-temporal Como se menciona en la sección previa, en una forma de realización, la transformación espacio-temporal se lleva a cabo mediante una cascada lineal-no lineal (LN) , como se da en la ec. 1. Esta sección describe un método para determinar los parámetros para Lm y Nm en esa ecuación. Primero, la retina biológica normal es presentada con dos tipos de estímulos: ruido blanco (WN) y una película de escena natural (NS) . Para generar los codificadores usados en los datos presentados en las figuras 3-9, 12, 13, y 14, los estímulos se presentaron por 10 minutos cada uno, y las respuestas de células de ganglios se registraron continuamente a través , de ambas; el conjunto de datos comprendió las respuestas a ambos estímulos. La presentación también puede durar por lo menos alrededor de 5 minutos cada una, aunque otros intervalos de tiempo también pueden usarse. Determinación de la duración de tiempo de medición puede hacerse por los técnicos en la materia sin experimentación excesiva. Los valores de los parámetros, Lm y Nm son entonces elegidos para maximizar la probabilidad de logaritmo de los trenes de picos observados bajo la función de tasa de la ec. 1, donde la probabilidad de logaritmo, Z, es dada por donde todos los términos son como se definen anteriormente, y además, tm(i) es el tiempo del i-ésimo pico en la ??-ésima célula en respuesta a estímulo X. Nótese que en la ec. 2, Z depende de i½ Y Nm de manera implícita, debido a que estas cantidades están involucradas en el cálculo de Am mediante la ecuación 1. Para maximizar la probabilidad de logaritmo, el siguiente procedimiento puede ser seguido. La no linealidad Nm es primero asumida que es exponencial, dado que en este caso, la probabilidad de logaritmo, Z, no tiene máxima local (Paninski et al. 2007). Después de optimizar los filtros lineales y la no linealidad exponencial (por ejemplo, por ascenso de coordenadas), la no linealidad es reemplazada por una función spline. Parámetros de modelo final son entonces determinados mediante alternar etapa de maximizar la probabilidad de logaritmo con respecto a (i) los parámetros de la función spline y (ii) los parámetros de filtro, hasta que un máximo es alcanzado.

Este enfoque puede usarse también para extensiones de la ec. 1, las cuales pueden incluir dependencia de historia y correlaciones entre células de ganglios como en (Pillow JW et al. 2008; Nichols et al. 2010).

Alternativamente, en lugar de usar máxima probabilidad, otros métodos de optimización adecuados pueden usarse para determinar los parámetros. Ejemplos no limitativos incluyen, optimización de una función de costo, tal como, el error de media cuadrática entre la función de tasa calculada Am para cada estimulo X, y la tasa de disparo medida de la m-ésima célula en respuesta al estimulo X. Adicionalmente, el procedimiento de estimación de parámetros puede hacer uso de otros métodos de optimización (como alternativas a ascenso de gradiente) , tal como métodos de búsqueda de linea o simplex. Otras técnicas de optimización también pueden ser usadas (ver, por ejemplo, Pun L 1969) .

El uso de estímulos WN y NS para encontrar los parámetros para las transformaciones espacio-temporales, o de manera mas general, para encontrar los parámetros para los codificadores (también referidos como los modelos de entrada/salida para las células) , proporciona para un conjunto único de parámetros según se compara con el uso de un solo tipo de estimulo (v.gr., ya sea WN o NS solo).

Desarrollar modelos de entrada/salida para células de ganglios retínales, u otras células retínales ha sido un problema difícil por mucho tiempo: modelos que trabajan bien para un tipo de estímulo no trabajan bien para otros. Por ejemplo, modelos optimizados para estímulos WN no se desempeñan de manera óptima para estímulos NS y viceversa.

Estrategias para abordar este problema se han enfocado en usar enfoques biológicos, con lo cual el modelo tiene un mecanismo para adaptación incorporado en el mismo para permitirle adaptarse a diferentes estadísticas de imágenes. Enfoques incluyen modelos cuasi-lineales que tienen componentes que explícitamente se adaptan (v.gr., parámetros que dependen de las estadísticas de la entrada (ver, por ejemplo, Víctor (1987) donde la constante de tiempo de un filtro se hace para depender de manera explícita en contraste de entrada) , o modelos no lineales en los cuales la adaptación es una propiedad emergente de la dinámica no lineal (ver Famulare y Fairhall (2010) ) . Estas estrategias, sin embargo, no se practican para implementar en una manera impulsada por datos para un rango amplio de estímulos según sea necesario para formas de realización descritas en la presente: para el modelo cuasi-lineal, el número de parámetros es demasiado grande para la cantidad de datos que pueden proveerse en registros retínales experimentales, potencialmente impidiendo su uso, y para el modelo no lineal, aun despegarse del piso es difícil, pues no está clara cual forma funcional deberá usarse para la dinámica (v.gr., hacerla que capture respuestas de manera precisa a tanto WN y NS) .

Como se muestra en los ejemplos a través de este documento, el enfoque tomado aquí es altamente efectivo, esto es, es capaz de producir un trazo de mapa muy confiable de relaciones de entrada/salida para un rango amplio de estímulos, incluyendo estímulos artificiales y naturales. Es efectivo en gran parte debido a que WN y NS son complementarios. Específicamente, en los dominios tanto temporal y espacial, los estímulos NS son ponderados de manera mas pesada hacia bajas frecuencias que los estímulos WN (y los estímulos WN son ponderados de manera mucho mas pesada hacia altas frecuencias que los estímulos NS) . Su naturaleza complementaria tiene un mayor beneficio. Los conjuntos de estímulos combinados toman muestra de un espacio diverso de entradas que impulsan la optimización a una ubicación diferente en espacios de parámetros que los que se encontrarían en cualquier conjunto de estímulos solo. Los parámetros no son el promedio de aquellos encontrados usando WN y NS solos, sino un conjunto distinto de parámetros de modelo que describen la respuesta a ambos conjuntos de estímulos y otros estímulos (enrejados, etc) también. Esto último es lo que hace a los modelos generalizables ; esto es, esto último es lo que permite que los codificadores se desempeñen bien en un rango amplio de estímulos (incluyendo estímulos artificiales y naturales) , es decir, producen respuestas que son las mismas, o sustancialmente similares, a aquellas producidas por células retínales normales cuando se exponen a los mismos estímulos.

Aunque se han descrito y construido los codificadores en una manera modular con un conjunto específico de pasos algorítmicos, es evidente que algoritmos o dispositivos con relaciones de entrada/salida sustancialmente similares que pueden construirse con diferentes pasos, o en una forma no modular, por ejemplo, mediante combinar cualesquiera dos o tres de los pasos en una sola unidad computacional, tal como una red neuronal artificial .

Dados los codificadores de la presente divulgación, es posible generar conjuntos de datos, sin la colección de datos fisiológicos, que pueden usarse, por ejemplo, para desarrollar parámetros para transformaciones espacio-temporales alternadas, o para entrenar una red neuronal, para producir salida idéntica o similar usando métodos que son conocidos en la materia. La descripción explícita de los codificadores por ende permite el desarrollo de prótesis, así como otros dispositivos, tales como, pero no limitados a, biónicos (v.gr., dispositivos proporcionando capacidad supra-normal) y robóticos (v.gr., sistemas de visión artificial) .

Por ejemplo, tal una red neuronal artificial podría usar una capa de entrada en la cual cada nodo recibe entrada a partir de un píxel de la imagen, seguido por una o mas capas escondidas, cuyos nodos reciben entrada a partir de los nodos de la capa de entrada y/o entre sí, seguido por una capa de salida, cuyos nodos reciben entrada a partir de los nodos de las capas escondidas. La actividad de los nodos de salida corresponde a la salida de los codificadores. Para entrenar tal una red, se podría usar cualquier algoritmo de entrenamiento estándar, tal como propagación hacia atrás, con la entrada de entrenamiento consistiendo de los estímulos que se usaron para construir los codificadores (es decir, ruido blanco y películas de escenas naturales) y la salida de entrenamiento consistiendo de la salida de los codificadores. Esto ejemplifica que métodos alternativos podrían desarrollarse aun sin colectar dato fisiológicos adicionales (Duda y Hart 2001) .

Los parámetros pueden desarrollarse usando varios modelos de las relaciones entre las células neuronales. Parámetros pueden ser desarrollados para modelos neuronales donde las neuronas son consideradas de manera independiente, o en las cuales se acoplan o se correlacionan. Para el modelo acoplado, términos se añaden que permiten para un pico ocurriendo en una neurona para influenciar la probabilidad de picos futuros en otras neuronas (Nichols et al. 2010; Pillow JW et al. 2008) . Determinar los patrones de señalización para impulsar células bipolares para impulsar células de ganglios para producir salida retinal normal o casi normal Como se muestra anteriormente, los transductores son dirigidos a células de ganglios. Aquí, un transductor que apunta a células bipolares se describen. En particular, ChR2 se usan como un ejemplo.

Aquí, un método para determinar los patrones de estimulación de luz para dar las células bipolares expresando ChR2 tal que produzcan patrones de disparo de células de ganglios normales es provisto. Usar las relaciones de entrada/salida de células de ganglios, o los codificadores para células de ganglios como se describen anteriormente, los patrones de luz para impulsar células bipolares pueden derivarse a través de ingeniería inversa. Brevemente, las transformaciones conocidas, esto es, las transformaciones de imagen a salida de célula de ganglio, se usan para encontrar los patrones de luz que pueden presentarse a las células bipolares expresando ChR2 para producir la misma salida de células de ganglios.

El método es como sigue. En un experimento de registro de multi-electrodos, patrones de luz arbitrarios se presentan a las células bipolares expresando ChR2, y respuestas de células de ganglios se registran; estos datos son usados para determinar la transformación entre las células bipolares expresando ChR2 y las células de ganglios. Esta transformación entonces se invierte. La transfórmación inversa va de cualquier salida de célula de ganglio deseada de regreso a los patrones de luz para ser presentados a las células bipolares expresando ChR2.

Para llevar a cabo esto, la transformación espacio-temporal de células bipolares a células de ganglios se determinaron de acuerdo con la siguiente ecuación Ám(t)=Nm( (S*XJ (t) ) (3) donde aquí S es la entrada a las células bipolares expresando ChR2, y L y N son filtros lineales y no lineales para la transformación de célula bipolar a ganglio, y ? es la tasa de disparo de la célula de ganglio. Para obtener los parámetros L y N, se impulsaron las células bipolares expresando ChR2 con patrones ligeros, registrar respuestas de células de ganglios, y optimizar parámetros de modelo como se describe en la sección anterior. Con los parámetros de modelo a la mano, las entradas a ChR2 necesarias para producir una salida de célula de ganglios deseada pueden determinarse. Formalmente, esto involucra invertir la transformación expresada por la ec. 3. Por ejemplo, la siguiente ecuación puede ser usada: Lo que esta ecuación da es la siguiente entrada, S(t), como una función de la salida deseada A(t), y las entradas entregadas en tiempos previos, S{t-a t). La sumatoria sobre a abarca el rango de tiempos para el cual la función de filtro L no es cero. Este algoritmo de inversión sigue de A t)=Nm((S*Lm) (t)) por expresar la circunvolución como una suma discreta y llevar a cabo el álgebra de manera directa.

La ecuación anterior representa una inversión formal, y para hacerla práctica, la elección del paso de tiempo, At, y el número de retrasos, A, pueden hacerse de manera empírica, sin experimentación excesiva. Nótese también que la no linealidad, N, pueden no tener un inverso único, pero esto no es un problema, puesto que, para estos propósitos, solamente se necesita una solución, y no una solución única - esto es, solamente se necesita algún patrón para impulsar al bipolar para producir la salida correcta, esto es, salida normal o casi normal. Uno puede, por lo tanto, elegir cualquier inverso, pues trabajará. Es importante notar que los codificadores de células de ganglios sirven como los cimientos para este enfoque. El conocimiento de que las relaciones de entrada/salida (estímulo/respuesta) de las células de ganglios que son provistas por los codificadores de células de ganglios permiten el descubrimiento de los patrones de luz necesarios para impulsar a las células bipolares para producir los patrones de disparo de células de ganglios normales, esto es, patrones de disparo que son los mismos, o sustancialmen-te similares, con aquellos producidos por las células de ganglios retínales normales a los mismos estímulos.

Determinar los patrones de señalización para otros tipos de células para impulsar células de ganglios para producir salida retinal normal o casi normal Además de células bipolares y células de ganglios, muchos otros tipos de células son objetivos potenciales para transductores. Por ejemplo, una clase de células amacrinas conocidas como células amacrinas AII (células AII) es un objetivo adecuado para un transductor. Puede ser ventajoso dirigir estas células como su salida proporciona entrada a múltiples clases de células de ganglios, incluyendo células de ganglios tanto encendidas y apagadas (revisado en Volgyi, Deans, Paul, y Bloomfield, J Neurosci 2004 24 (49) : 11182-11192) . Debido a que las células AII proporcionan entrada a células de ganglios tanto encendidas y apagadas, impulsar las células AII con el código de células AII ocasionaría que las células de ganglios tanto encendidas y apagadas para recibir su entrada correcta, y por lo tanto envían salida normal o casi normal al cerebro. Esto proporciona medios para impulsar una sola clase de células con transductores, estimular con el código apropiado para esa clase, y crear salida normal o casi normal para múltiples clases de células de ganglios. (Estrategias para dirigir transductores específicamente a células AII son delineadas en la última sección titulada "Vectores para Uso con elementos sensibles a luz") .

Para determinar el código de células AII, la estrategia descrita anteriormente para encontrar el código de células bipolares se usa (ver sub-sección anterior titulada "Determinar los patrones de señalización para impulsar células bipolares para impulsar células de ganglios para producir salida retinal normal o casi normal") . De nuevo, ChR2 se usa como un ejemplo de un transductor para esta aplicación. Usando las relaciones de entrada/salida de células de ganglios, o los codificadores para células de ganglios como se describen previamente, los patrones de luz para impulsar células AII expresando ChR2 pueden derivarse a través de ingeniería inversa, como fue el caso para patrones de luz impulsando células bipolares expresando ChR2. Los pasos delineados previamente para determinar la transformación entre células bipolares expresando ChR2 y células de ganglios se siguen, sin embargo en este caso la transformación siendo determinada es aquella entre células AII expresando ChR2 y células de ganglios. Esta transformación es modelada como se describe en la ec. 3, pero ahora S es la entrada a las células AII expresando ChR2. Para obtener los parámetros para L y N, se impulsan las células amacrinas AII expresando ChR2 con patrones de luz, registran respuestas de células de ganglios, y optimizan parámetros de modelo como se describió previamente (ver la sub-sección titulada "Determinar los valores de los parámetros para la transformación espacio-temporal") . Con los parámetros de modelo a la mano, las entradas a células AII expresando ChR2 necesarias para producir una salida de células de ganglios deseadas puede determinarse a través de inversión, siguiendo los pasos delineados para el caso de células bipolares expresando ChR2. De nuevo, los codificadores de células de ganglios descritos previamente sirven como cimientos para este enfoque. El conocimiento de las relaciones de entrada/salida (estimulo/respuesta) de las células de ganglios que se proporcionan por los codificadores de células de ganglios permiten el descubrimiento de los patrones de luz necesarios para impulsar las células AII para producir los patrones de disparo de células de ganglios normales, esto es, patrones de disparo que son los mismos, o sustancialmente similares, a aquellos producidos por células de ganglios retínales normales a los mismos estímulos. Determinar los patrones de señalización para procesos celulares para impulsar células de ganglios para producir salida retinal normal o casi normal Otro objetivo potencial para producir salida retinal normal o casi normal sería específicamente dirigir transductores a procesos celulares, tales como las dendritas de células de ganglios retínales (estrategias para dirigir transductores específicamente a procesos celulares tales como dendritas o cuerpos celulares se delinean en la sección posterior titulada, "Vectores para uso con elementos sensibles a luz") . Dirigir dendritas de células de ganglios puede ser ventajoso debido a que conservaría la estructura de campo receptor de las células de ganglios. Esto es, una célula de ganglio principalmente recibe entrada mediante sus dendritas. La extensión espacial del campo receptor de una célula de ganglio se basa en el área que sus dendritas cubren. Por lo tanto, dirigir las dendritas de una célula y estimularlas con el código dendritico de célula de ganglio permite que el campo receptor espacial de la célula de ganglio concuerde de manera mas precisa.

Para determinar el código dendritico de célula de ganglio, la estrategia descrita anteriormente para encontrar el código de célula bipolar se usa (ver sub-sección anterior titulada "Determinar los patrones de señalización para impulsar células bipolares para impulsar células de ganglios para producir salida retinal normal o casi normal") . De nuevo, ChR2 se usa como un ejemplo de un transductor para esta aplicación. Usando las relaciones de entrada/salida de célula de ganglios, o los codificadores para las células de ganglios como se describen previamente, los patrones de luz para impulsar dendritas de células de ganglios expresando ChR2 pueden derivarse a través de ingeniería inversa, como es el caso para los patrones de luz para impulsar células bipolares expresando ChR2. Los pasos delineados previamente para determinar la transformación entre células bipolares expresando ChR2 y células de ganglios se siguen, sin embargo en este caso la transformación siendo determinada es aquella entre la dendritas de células de ganglios expresando ChR2 y la salida de células de ganglios. Esta transformación se modela como se describe previamente en la ec. 3 pero ahora S es la entrada a las dendritas de célula de ganglio. Para obtener los parámetros para L y N, e impulsaron las células de dendritas de célula de ganglio expresando ChR2 con patrones de luz, se registraron respuestas de células de ganglios, y se optimizan parámetros de modelo como se describe previamente (ver la sub-sección titulada "Determinar los valores de los parámetros para la transformación espacio-temporal") . Con los parámetros de modelo a la mano, las entradas a dendritas de células de ganglios expresando ChR2 necesarias para producir una salida de célula de ganglio deseada pueden determinarse a través de inversión, siguiendo los pasos delineados para el caso de células bipolares expresando ChR2. De nuevo, los codificadores de célula de ganglio descritos previamente sirven como cimientos para este enfoque. El conocimiento de las relaciones de entrada/salida (estimulo/respuesta) de las células de ganglio que son provistas por los codificadores de célula de ganglio permiten el descubrimiento de los patrones de luz necesarios para impulsar las dendritas de célula de ganglio para producir los patrones de disparo de célula de ganglio, esto es, patrones de disparo que son los mismos, o sustancialmente similares, a aquellos producidos por células de ganglios retínales a los mismos estímulos.

Transductor Un transductor puede recibir una señal de entrada e impulsar una neurona para disparar o someter un cambio de voltaje ante recibir esta señal. En una forma de realización preferida, el transductor impulsa una sola célula y es, por ejemplo y sin limitación, una proteína sensible a luz o un electrodo apuntando a una célula. En otras formas de realización, el transductor apunta a un grupo pequeño de células; un grupo pequeño de células puede consistir de una célula, un grupo de células, o aproximadamente 100 células. En una forma de realización preferida, un conjunto de transductores se usa y cada transductor apunta a una sola célula o un grupo pequeño de células como se menciona anteriormente. Se refiere a este conjunto de transductores como un transductor de alta resolución. Mas de un transductor puede ser dirigido a una célula dada o grupo pequeño de células; por ejemplo, canalrodopsina-2 y halorrodopsina pueden dirigirse a una sola célula.

El transductor puede impulsar cualquier célula retinal para disparar o someterse a cambios de voltaje, incluyendo, pero no limitado a, células de ganglios retínales y células bipolares retínales. Un dispositivo de interfaz puede usarse para conectar al codificador y transductor.

El transductor podría usar cualquier mecanismo adecuado, y puede incluir, electrodos, estimuladores optogenéti-cos, termo-estimuladores, estimuladores foto-térmicos, etc. (Wells et al. 2005) . En una forma de realización, transductores tales como electrodos son implantados en el ojo de un paciente en tal una manera que estimule células de ganglios retínales o células bipolares retínales. En otra forma de realización, foto-activación directa, tal como un sistema a base de foto-absorbedor, se usa para el transductor.

Otros transductores están dentro del alcance de estas enseñanzas, así como combinaciones de transductores o multi-plexado de transductores. El transductor puede ser un elemento que responde a luz, incluyendo, pero no limitado a, una proteína, por ejemplo una proteína sensible a luz, o una entidad química que responde a luz.

Una proteína sensible a luz que podría servir como un transductor es un canal de iones de compuerta de luz que es capaz de generar transporte de iones trans-membrana en respuesta a luz (Zhang et al. 2009; Lagali et al. 2008). Una proteína sensible a luz puede responder a luz visible, luz ultravioleta, o luz infrarroja. Ejemplos de proteínas sensibles a luz incluyen, canalrodopsina-1, canalrodopsina-2 , LiGluR, ChETA, SFO (opsinas de función de paso) , OptoXR (GPCR sensible a luz) , Volvox canalrodpsina-1, Volvox canalrodopsina-2 (ChR2), ChIEF, NpHr, eNpHR y combinaciones de las mismas. Una proteína sensible a luz o su fragmento activo pueden usarse como un transductor (solicitud de patente europea 19891976) .

Ejemplos de entidades químicas sensibles a luz que pueden usarse como transductores incluyen K+ regulado por azobenceno foto-isomerizable sintético (SPARK) , SAPAR desoplari-zante (D-SPARK), marcadores de afinidad foto-conmutables (PALs), CNB-glutamato, MNI-glutamato, BHC-glutamato, y combinaciones de los mismos.

En una forma de realización, el transductor es un elemento que responde a luz en células de ganglios retínales. El código, generado por el codificador puede ser representado por corrientes de bits (v.gr., corrientes de ceros y unos, donde cero=sin pico, y uno=pico) . Las corrientes de bits se convierten entonces en corrientes de pulsos de luz (v.gr., cero=sin luz, y uno=luz) . Debido a que las células de ganglios contienen un elemento que responde a luz (tal como una proteina sensible a luz, v.gr., ChR2) que convierte los pulsos de luz en cambios de voltaje en la membrana, y debido a que las células de ganglios son neuronas en pico, los pulsos de luz llevan a producción de picos, esto es, a producción de potencial de acción. Si la luz pulsada es de la intensidad apropiada, v.gr., en el rango de 0.4-32 mW/mm2, los potenciales de acción pueden seguir los pulsos de luz con concordancia casi 1 a 1 (como se muestra en el ejemplo 13). Por ende, los patrones de disparo de células de ganglios siguen a las señales de los codificadores de manera muy cercana.

En otra forma de realización, el transductor es un elemento que responde a luz en células bipolares retínales. En este caso, las células de ganglios están siendo impulsadas de manera indirecta: las células bipolares son estimuladas con luz, a su vez envían señales directamente o indirectamente (v.gr., a través de células amacrinas) a las células de ganglios, ocasionando que disparen. En este caso, la estimulación provista a las células bipolares puede ser pulsos discretos u ondas continuas. El elemento sensible a luz, tal como ChR2, cuando recibe luz, ocasiona que las células bipolares sufran cambios de voltaje y liberen neuro-transmisores a sus neuronas corriente abajo, y finalmente ocasionando que las células de ganglios disparen.

Disparo de fondo en algunas células puede interferir con la habilidad de proteínas sensibles a luz (por ejemplo, ChR2) a seguir la salida del codificador. En una forma de realización, de modo de corregir el disparo de fondo en una célula de ganglio retina}., tanto ChR2 y halorrodospina (o sus equivalentes) podrían expresarse primero en cada célula. Cuando se activan por luz amarilla, halorrodopsina hiper-polarizará la célula, suprimiendo disparo. Cuando se tiene intención de que la célula dispare, la luz amarilla se apaga y luz azul se presenta. La luz azul activa canalrodopsina-2 (ChR2), la cual despolariza la célula, ocasionando que dispare un potencial de acción. Por ende, las células pueden ser iluminadas con luz amarilla para suprimir disparo de fondo, y la luz puede ser cambiada de amarillo a azul para producir disparo. En otra forma de realización, la misma estrategia de control bidireccional puede aplicarse a células no de pico también - luz amarilla hiper-polarizaría la célula, y luz azul ocasionaría que las células se despolaricen.

Además, como se discute anteriormente, el codificador en ocasiones produce una serie de picos en sucesiones rápidas (es decir, ráfagas), las cuales un transductor, tal como ChR2, puede no seguir bien. Para abordar esto, variaciones de Poisson del código pueden generarse. Esta versión del código es tan signifi- cativa al cerebro como el código normal, pero se adapta a la cinética del transductor. Por ejemplo, el codificador puede adaptarse tal que el código resultante no tenga sucesiones rápidas, lo cual se acomoda mejor a la cinética de ChR2. Alternativamente, variaciones de ChR2 que siguen picos de manera mas estrecha pueden usarse. Ver sección sobre Generación de Picos anterior para la estrategia explícita.

Vectores para Uso con elementos sensibles a luz La codificación de genes, por ejemplo, una proteina sensible a luz, puede introducirse en las células retínales mediante vectores virales y no virales y métodos. Vectores virales incluyen, pero no se limitan a, adenovirus, virus adeno-asociados, retrovirus, lentivirus, virus del herpes, virus de vacuna, virus de viruela, baculovirus, y papilomovirus bovinos, y virus recombinantes , tales como virus adeno-asociados (AAV) recombinantes, adenovirus recombinantes, retrovirus recombinantes, virus de viruela recombinantes, y otros virus conocidos en a materia. (Ausubel et al. 1989; Kay et al. 2001; y Walther y Stein 2000; Martin et al. 2002; van Adel et al. 2003; Han et al. 2009; publicación de patente US 20070261127). Métodos para ensamblaje de los vectores recombinantes son bien conocidos (ver, v.gr., solicitud PCT publicada WO 2000/015822 y otras referencias citadas en la presente) .

Un virus adeno-asociado es una forma de realización. Múltiples diferentes serotipos han sido reportados, incluyendo AAV1, AAV2, AAV3, AAV4 , AAV5 y AAV6. Las secuencias de AAV empleadas en generar los vectores, y cápsides, y otras construcciones usadas en la presente divulgación pueden ser obtenidas a partir de una variedad de fuentes. Por ejemplo, las secuencias pueden ser provistas por AAV tipo 5, AAV tipo 2, AAV tipo 1, AAV tipo 3, AAV tipo 4, AAV tipo 6, u otros serotipos de AAV u otros adenovirus, incluyendo los tipos AAV humanos actualmente identificados y serotipos de AAV aun a ser identificados. Una variedad de estos serotipos virales y cepas está disponible a partir de la American Type Culture Collection (Colección Americana de Cultivos de Tipo), Manassas, Va., o está disponible a partir de una variedad de fuentes académicas o comerciales. Alternativamente, puede ser deseable sintetizar secuencias usadas en preparar los vectores y virus de formas de realización de la invención con técnicas conocidas; estas técnicas pueden utilizar secuencias AAV las cuales son publicadas y están disponibles a partir de una variedad de bases de datos. La fuente de las secuencias utilizadas en preparación de las construcciones de formas 'de realización de la invención, no es una limitación de la presente invención. De manera similar, la selección de las especies y serotipo de AAV que proporciona estas secuencias está dentro de la habilidad de los técnicos en la materia y no limita formas de realización de la presente invención. El AAV puede ser auto-complementario (Koikonda et al. 2009) .

En varias formas de realización, el vector puede ser construido y producido usando los materiales y métodos descritos en la presente, asi como aquellos conocidos por los técnicos en la materia. Tales métodos de ingeniería usados para construir formas de realización de esta invención se conocen por los técnicos en biología molecular e incluyen ingeniería genética, ingeniería y producción de virus recombinantes , y técnicas de biología sintética. Ver, v.gr., Sambrook et al., y Ausubel et al., citadas anteriormente; solicitud PCT publicada WO 1996/013598. Además, métodos adecuados para producir un cásete de rAAV en un cápside adenoviral han sido descritos en las patentes US 5,856,152 y 5,871,982. Métodos para entrega de genes a las células del ojo son de la misma manera bien conocidos en la materia. Ver, v.gr., Koilkonda et al. 2009 y la publicación de patente US 20100272688.

El gen puede también ser entregado a otros métodos no virales conocidos en la materia, incluyendo, pero no limitados a, plásmidos, cósmidos y fagos, nano-partículas, polímeros (v.gr., polietilenoimina) , electroporación, liposomas, reactivo de transfección de Tránsito-TKO (Mirus Bio, Madison, EE. UU.). Cai et al. 2010; Liao et al. 2007; Turchinovich et al. 2010. Una revisión detallada de técnicas posibles para transformar genes en células deseadas del ojo se enseña por Wright (Wright 1997). También puede ser posible usar tecnología de células encapsulada según se desarrolla por Neurotech (Lincoln, RI, EE. UU.).

Secuencias Regulatorias El vector puede incluir secuencias de control de expresión apropiadas incluyendo, pero no limitadas a, secuencias de inicio de transcripción, terminación, promotoras y mejorado-ras; señales de procesamiento de ARN eficientes tales como señales de empalme y poliadenilación; secuencias que estabilizan ARNm citoplásmico; secuencias que mejoran la eficiencia de traducción (es decir, secuencia de consenso de Kozak) ; secuencias que mejoran estabilidad de proteínas; y cuando se desea, secuencias que mejoran procesamiento y/o secreción de proteínas. Un gran número de diferentes secuencias de control de expresión, v.gr., nativas, constitutivas, inducibles y/o específicas de tejido, se conocen bien en la materia y pueden utilizarse para impulsar expresión del gen, dependiendo del tipo de expresión deseada. La selección de las secuencias de expresión apropiadas puede lograrse por los técnicos en la materia sin experimentación excesiva .

Para células eucariotas, secuencias de control de expresión típicamente incluyen un promotor, un mej orador, tal como uño derivado a partir de un gen de inmunoglobulina, SV40, citomegalovirus, etc., y una secuencia de poliadenilación la cual puede incluir sitios donadores y aceptadores de empalme. La secuencia de poliadenilación generalmente se inserta siguiendo las secuencias de transgén y antes de la secuencia ITR 3 ' . En una forma de realización, la hormona de crecimiento bovina poliA se usa .

Otro componente regulatorio del vector útil en los métodos de la presente divulgación es un sitio de entrada de ribosoma interno (IRES) . Una secuencia IRES, u otros sistemas adecuados pueden usarse para producir mas de un polipéptido a partir de una sola transcripción de gen. Una IRES (u otra secuencia adecuada) se usa para producir una proteína que contiene mas de una cadena de polipéptido o para expresar dos proteínas diferentes de o dentro de la misma célula. Un ejemplo de una IRES es una secuencia de entrada de ribosoma interna de poliovirus, la cual soporta expresión de transgén en células retínales .

La selección del promotor a ser empleado en el vector puede hacerse a partir de entre un número amplio de promotores constitutivos o inducibles que pueden expresar al transgén seleccionado en una célula ocular. En una forma de realización, el promotor es específico de célula. El término "específico de célula" significa que el promotor particular seleccionado para el vector recombinante puede dirigir expresión del transgén seleccionado en un tipo de célula ocular particular. En una forma de realización, el promotor es específico para expresión del transgén en células de ganglios retínales. En una forma de realización, el promotor es específico para expresión del transgén en células bipolares.

Como se discute anteriormente, cada clase de células de ganglios retínales, células bipolares retínales, o células amacrinas retínales, usa su propio código. En una forma de realización de la invención, solamente se dirige hacia una clase de células de ganglios. Expresión de la proteina sensible a luz puede controlarse por un promotor específico de célula. Por ejemplo, el promotor mGluR6 puede emplearse para controlar expresión en células bipolares encendidas (Ueda et al. 1997). Por ejemplo, la proteína sensible a luz puede expresarse en células de ganglios retínales mediante un promotor de genes específico de células de ganglios, por ejemplo, Thy-1 (Arenkiel et al. 2007; Barnstable et al. 1984).

En algunas formas de realización, el transductor será dirigido a una clase específica de células retínales conocidas como células amacrinas AII. En una forma de realización, esto se hará mediante controlar la dosis del virus. Por ejemplo, dosis bajas de vectores rAAV2 que expresan ChR2 bajo el control de un mej orador temprano de citomegalovirus híbrido y promotor de actina de pollo (CAG) preferencialmente apunta a expresión de ChR2 a células amacrinas AII (Ivanova y Pan, Molecular Vision 2009; 15:1680-1689) . En otra forma de realización, el transductor será dirigido a células amacrinas AII usando un promotor específico de célula. Por ejemplo, la línea Fam81a de preferencia marca células amacrinas AII, como se muestra en Sieger, Scherf, Punta, Didkovsky, Heintz, y Roska, Nature Neuroscience 12(9): 1197-1204.

En una forma de realización, el transductor será dirigido a una clase especifica de células retínales usando un sistema cre-lox de dos vectores específico descrito en la presente (para una descripción de metodología cre-lox en general, ver Sauer (1987)) . Por ejemplo, ChR2 puede ser dirigido a un sub-conjunto de células de ganglios apagadas como sigue. En un vector viral, el gen ChR2 invertido puede ser flanqueado por sitios loxP orientados en direcciones opuestas bajo la regulación del promotor de calretinina; calretinina se expresa en un sub-conjunto de células de ganglios retínales apagadas y en algunas células amacrinas (Huberman et al., 2008). Entonces un segundo vector viral puede introducirse que expresa Cre recombinasa bajo la regulación del Thy-1 (promotor, un promotor expresado en células de ganglios retínales (Barnstable et al. 1984)) . Dado que el promotor De Thy-1 expresará la Cre recombinasa solamente en células de ganglios, la ChR2 invertida solamente será volteada y expresada en estas células, y no las células amacrinas. La expresión de ChR2 orientada de manera correcta ocurrirá solamente en células donde tanto el promotor de calretinina y el promotor De Thy-1 están activos, esto es, el sub-conjunto de células de ganglios retínales apagadas. (Nótese que ambos de los promotores De Thy-1 y de calretinina pueden estar activos en áreas por fuera de la retina, pero no ocasionarán expresión de los genes en los vectores, debido a que los vectores son aplicados solamente al ojo, específicamente, la retina) .

La idea también puede hacerse en reversa (útil dependiendo de los promotores que se tienen), v.gr., se puede usar Thy-1 para impulsar CHR2 en células de ganglio. Se pone en la orientación correcta y con secuencias lox flanqueándolo. Entonces se usa otro promotor, por ejemplo, el promotor del receptor de GABA A, para activar la Cre recombinasa en algún sub-conjunto de células de ganglios. La Cre invertirá la ChR2 en esas células, apagándolas - tal que la ChR2 solamente esté activa en células que expresan Thy-1 y que expresan al otro promotor. No importa si la Cre también está activada en otras clases, puesto que la ChR2 no está en ellas, asi que no hay ChR2 que apagar.

Estos mismos enfoques aplican a otras clases de células de ganglios retínales. Su dirección puede ser lograda usando promotores alternativos en lugar del promotor de calretinina, tal como el promotor de SPIG1 (Yonehara et al. 2008, Yonehara et al. 2009), el promotor de DRD4 (Huberman et al. 2009), promueve para proteínas de neurofilamento (Nirenberg y Cepko, 1993) , y otros promotores que impulsan expresión en sub-conjuntos de células de ganglios, tales como aquellas identificadas en Siegert et al. (2009) . El sistema Cre-Lox de dos vectores descrito en la presente fácilmente se extiende a marcar como objetivo otras clases de células también. Análisis de promotor puede usarse para identificar fragmentos funcionales y derivados de promotor (McGowen et al. 1998, 4:2; Bookstein et al. 1990).

En una forma de realización, múltiples clases de neuronas retínales son marcadas como objetivo, y diferentes transductores, tales como diferentes derivados de ChR2, pueden ser expresados en diferentes clases de células. Los diferentes transductores, por ejemplo, los diferentes derivados de ChR2, podrían diferir en sus propiedades incluyendo longitudes de onda de excitación. Por lo tanto, los códigos pueden ser entregados a clases específicas de células mediante presentar los códigos en longitudes de onda diferentes. Por ejemplo, si se pone un transductor sensible a azul solamente en células apagadas, entonces se puede impulsar selectivamente células apagadas mediante entregar en azul los pulsos de luz producidos por el código de célula apagada. Las otras clases de células no responderán a la luz azul y por ende no serán impulsadas por el código de célula apagada.

La arquitectura de la capa de células de ganglios (GCL) de la retina de primate también permite para dirigir a tipos de células específicos. Cuerpos de células de ganglios yacen dentro de la GCL. Cerca de la fóvea, la GCL está en su grosor máximo, y contiene varias capas de cuerpos celulares. Los cuerpos celulares de diferentes tipo de células yacen en diferentes posiciones dentro de la GCL. Por ejemplo, cuerpos de células encendidas yacen mas cercanos a la superficie retinal (mas cercanas al vitreo) que cuerpos de células apagadas (Perry y Silveira, 1988) . Por ende, pueden ser marcadas como objetivo preferencialmente. Esto puede hacerse, por ejemplo, por infección de dosis baja con un vector viral (v.gr., un AAV portando ChR2) ; infección de dosis baja de preferencia marcará como objetivo células mas cercanas a la superficie. Este enfoque no se limita a la fóvea, pero puede aplicar a cualquier región de la retina donde la GCL contiene múltiples sub-capas.

En otra forma de realización, el elemento que responde a luz puede ser expresado en células bipolares. Por ejemplo, un plásmido mGluR6 ChR2 (Ueda et al. 1997; publicación de patente US 20090088399) u otro virus adeno-asociado de alta eficiencia puede usarse para dirigir al elemento que responde a luz, por ejemplo, un gen que codifica canalrodopsina-2, a células bipolares. ( organs CW et al. 2009; Cardin JA, et al. 2010; Petrs-Silva et al. 2009; Petersen-Jones et al. 2009; Mancuso et al. 2009) . Promotores específicos de células bipolares también pueden usarse, tales como promotores a genes de receptor de glutamato expresados en células bipolares encendidas (ver Lagali et al. 2008) o promotores para distrofina (Fitzgerald et al. 1994). Análisis de promotor puede usarse para identificar fragmentos funcionales y derivados de promotores (McGowen et al. 1998, 4:2; Bookstein et al. 1990).

Ejemplos de promotores constitutivos los cuales pueden ser incluidos en el vector de formas de realización de esta invención incluyen, sin limitación, el elemento de exón 1-intrón 1 de méjorador temprano inmediato de CMV/promotor de ß-actina de pollo (?ß?) , el promotor/mej orador de RSV LTR, el promotor de SV40, el promotor de CMV, el méjorador de gen temprano inmediato de CMV de 380 pares de bases, el promotor de dihidrofolato reductasa, el promotor de fosfoglicerol quinasa (PGK), y el exón 1-intrón 1 de promotor de CBA de 578 pares de bases (Koilkonda et al. 2009) . Análisis de promotor puede usarse para identificar fragmentos y derivados funcionales de promotor (McGowen et al. 1998, 4:2; Bookstein et al. 1990).

Alternativamente, un promotor inducible es empleado para expresar el producto de transgén, tal que controle la cantidad y tiempo de producción de células oculares. Tales promotores pueden ser útiles si el producto de genes prueba ser tóxico a la célula ante acumulación excesiva. Promotores inducibles incluyen aquellos conocidos en la materia y aquellos discutidos anteriormente incluyendo, sin limitación, el promotor de metalotionina (MT) de ovejas inducible por zinc, el promotor de virus de tumor mamario de ratón (MMTV) inducible por dexameta-sona (Dex), el promotor de T7, el promotor de ecdisona de insectó, el sistema represible de tetraciclina, el sistema inducible por tetraciclina, el sistema inducible por RU486, y el sistema inducible por rapamicina. Cualquier tipo de promotor inducible que es regulado de manera estrecha puede usarse. Otros tipos de promotores inducibles que pueden ser útiles en este contexto son aquellos los cuales son regulados por un estado fisiológico especifico, v.gr., temperatura, fase aguda, un estado de diferenciación particular de la célula, o en células replicantes solamente.

La selección de estos y otros elementos de vector y regulatorios comunes son convencionales y muchas tales secuencias están disponibles comercialmente . Ver, v.gr., Sambrook et al. 1989 y Ausubel et al. 1989). Por supuesto, no todos los vectores y secuencias de control de expresión funcionarán igualmente bien para expresar todos los transgenes de formas de realización de esta invención. Sin embargo, un técnico en la materia puede hacer una selección entre estas secuencias de control de expresión sin salir del alcance de la invención. Secuencias promotoras/mej oradoras adecuadas pueden ser seleccionadas por un técnico en la materia usando los lineamientos provistos por esta solicitud. Tal selección es una materia de rutina y no es una limitación de la molécula o construcción. Por ejemplo, se puede seleccionar una o mas secuencias de control de expresión, enlazar operativamente la secuencia a un transgén de interés, e insertar la secuencia de control de expresión y el transgén en un vector. El vector puede ser empaquetado en una partícula infecciosa o virión siguiendo uno de los métodos para empaquetar al vector conocidos en la materia.

El vector conteniendo al elemento sensible a luz deseado y promotor específico de célula para uso en la célula ocular objetivo como se detalla anteriormente de preferencia se evalúa para contaminación por métodos convencionales y después se formula hacia una composición farmacéutica pretendida para inyección retinal. Tal formulación involucra el uso de un vehículo o portador farmacéuticamente y/o fisiológicamente aceptable, particularmente uno adecuado para inyección intra-vitrea, retinal, o sub-retinal, tal como solución salina regulada u otras soluciones reguladas, v.gr., HEPES, para mantener pH en niveles fisiológicos apropiados. Una variedad de tales portadores conocidos son provistos en la solicitud PCT publicada WO 2002 /082904 , incorporada en la presente por referencia. Si el virus se va a almacenar por largo plazo, puede ser congelado en presencia de glicerol.

De acuerdo con varias formas de realización del método de esta invención para tratar un trastorno ocular caracterizado por degeneración retinal, la composición farmacéutica descrita anteriormente es administrada al sujeto teniendo tal una enfermedad de ceguera por inyección intra-vitrea, retinal, o sub-retinal. Métodos para la administración ocular de vectores son bien conocidos en la materia. Ver, v.gr., Koilkonda et al., 2009 y la publicación de patente US 2010 / 0272688 .

Una cantidad efectiva de un vector portando una secuencia de ácido nucleico que codifica al elemento sensible a luz deseado bajo el control de la secuencia promotora especifica de célula puede variar entre alrededor de 1 < 109 a 2 ? 1012 unidades infecciosas en un volumen de entre alrededor de 150 y alrededor de 800 microlitros. Las unidades infecciosas se miden como se describe en McLaughlin et al. 1988 . Mas deseablemente, una cantidad efectiva es entre alrededor de 1 * 1010 y 2 > 1011 unidades infecciosas en un volumen de entre alrededor de 250 a alrededor de 500 microlitros. Aun otras dosis en estos rangos pueden seleccionarse por el médico que atiende, tomando en cuenta el estado físico del sujeto, de preferencia humano, siendo tratado, la edad del sujeto, el trastorno ocular particular y el grado al cual el trastorno, si progresivo, se ha desarrollado.

Puede ser deseable administrar dosis subsecuentes e las composiciones farmacéuticas en formas de realización de esta invención. Por ejemplo, dependiendo de la duración del transgén dentro de la célula objetivo ocular, se pueden entregar dosis potenciadoras en intervalos de 6 meses, o anualmente después de la primera administración.

Tales dosis potenciadoras y la necesidad por las mismas pueden monitorizarse por los médicos que atienden, usando, por ejemplo, las pruebas de función retinal y visual y las pruebas de comportamiento visual como se describe en la presente. Otras pruebas similares pueden usarse para determinar el estado del sujeto tratado con el tiempo. La selección de las pruebas apropiadas pueden hacerse por el médico que atiende. Aun alternativamente, formas de realización del método de esta invención también pueden involucrar inyección de un gran volumen de solución conteniendo virus en una sola o múltiples inyecciones para permitir niveles de función visual cercanos a aquellos encontrados en retinas normales.

El código puede ser convertido en pulsos de luz por medio de una fuente óptica, tal como, pero no limitada a, un arreglo de LED, un Chip DLP, un haz de láser de exploración o un LCD con fuentes apropiados. Interfaces para elementos sensibles a luz se describen de manera mas completa mas adelante.

En otra forma de realización, los transductores son electrodos. A través de los electrodos, los pulsos eléctricos producidos por el codificador impulsan a las células de ganglios, ya sea directamente o mediante células bipolares, o una combinación de las mismas, para disparar de acuerdo con los pulsos codificados. El electrodo implantado puede ser, pero no se limita a, un electrodo tal como se describe en las patentes US 6,533,798 y 7,149,586; las publicaciones de patente US 20080249588, 20090326623, y 20080221653.

Ejemplos de vectores usando AAV y proteínas sensibles a luz que pueden usarse en esta prótesis son, pero no se limitan a, sc-mGluR6-hChR2-GFP, mGluR6-hChR2-GFP, sc-smCBA-CHR2-GFP, sc-smCBA-CHR2-GFP, Flex-CBA-Chief-GFP . (Bill Hauswirth, comunicación personal) . Un vector mas reciente usando al promotor L7, el cual es activo en células bipolares, también puede usarse en, por ejemplo, AAV2 o AAV2-Y444F o AAV2-Y44 , 500, 730F. (Ver, por ejemplo, Sheridan C. 2011; publicaciones PCT publicadas WO 1998/048027, WO 2001/094605, WO 2002/082904, WO 2003/047525, WO 2003/080648, WO 2003/093479, WO 2003/104413, WO 2005/080573, WO 2007/127428, WO 2010/011404).

En algunos casos puede ser útil expresar ChR2 (u otro transductor) específicamente en el cuerpo celular (soma) o las dendritas de las células. Por ejemplo, dado que los cuerpos de células de ganglios no se traslapan mucho, mientras que las dendritas si, dirigir al cuerpo celular prevendría que células de ganglios vecinas reciban estimulación de traslape, es decir, una célula de ganglio es menos probable de responder a estimulación pretendida para una célula de ganglio vecina.

Poner como objetivo las dendritas o el cuerpo celular podría hacerse usando métodos tales como Greenberg KP et al., 2011. Brevemente, la proteína que uno desea expresar (v.gr., ChR2) se fusiona a una proteína separada que se expresa de manera específica en el cuerpo celular o las dendritas. Por ejemplo, Greenberg et al, fusionó ChR2 a la proteína Ankyrina, la cual solamente se expresa en el cuerpo celular. Los mecanismos de localización de proteína intrínsecos de célula entonces trafican la construcción fusionada Ankyrina-ChR2 específicamente al cuerpo de célula. Otro ejemplo es PSD95, el cual se expresa de manera específica en dendritas. Se ha mostrado que una construcción fusionada PSD95-ChR2 se expresó solamente en las dendritas de la célula .

Dispositivo Las técnicas descritas en la presente pueden aplicarse para proporcionar un dispositivo de prótesis capaz de mejorar o restablecer visión en un sujeto. En varias formas de realización, el dispositivo de prótesis recibe un estímulo visual, procesa al estimulo, y genera una salida para impulsar una respuesta en una pluralidad de células retínales. El estímulo se convierte o se transforma en un representante de salida retinal normal, esto es, una forma de salida que el cerebro puede fácilmente interpretar y hacer uso como una representación de una imagen. La conversión ocurre 'en alrededor de la misma escala de tiempo como se lleva a cabo por la retina normal o casi normal, es decir, la respuesta de célula de ganglio retinal inicial a un estímulo ocurre en un intervalo de tiempo variando de alrededor de 5-300 ms o cualquier sub-rango de los mismos. En algunas formas de realización, este representante de salida retinal puede crearse a través de un gran número de células (v.gr., por lo menos 100, 1,000, 10,000, 100,000 células o mas, v.gr., en el rango de 100-1,000,000 de células o cualquier rango del mismo. En algunas formas de realización, la salida de representante es generada con una resolución muy alta, v.gr., en el nivel de una sola célula, o para grupos pequeños de células (v.gr., 20 o menos, 10 o menos, 5 o menos, 3 o menos, etc., v.gr., en el rango de 1-20, o cualquier sub-rango de los mismos) .

En varias formas de realización, el dispositivo de prótesis se diseña para satisfacer un número de criterios de desempeño los cuales ventajosamente se combinan para permitir que un dispositivo genere una respuesta en la retina discapacitada la cual simula de manera precisa aquella de una retina normal, como se describe anteriormente. Primero, el dispositivo puede registrar un estimulo visual con un alto nivel de fidelidad, resolución temporal, y resolución espacial. Siguiente, el dispositivo puede procesar la información registrada con un alto nivel de precisión y velocidad, y generar salida que produce una respuesta dependiente de tiempo en las células retínales del sujeto que es sustancialmente la misma como la respuesta dependiente de tiempo de una célula retinal normal al estimulo. Además, el dispositivo deberá ser capaz de impulsar respuesta en un gran número de células retínales del sujeto con alta resolución (v.gr., al nivel de una sola célula o grupos pequeños de células) .

En varias formas de realización, el dispositivo de prótesis opera con un tiempo de retraso de entrega aceptable. Como se usa en la presente, el tiempo de retraso de entrega se refiere a la duración de tiempo entre la ocurrencia de un evento en los estímulos, y la entrega de señal de salida correspondiente (v.gr., uno o mas pulsos ópticos o eléctricos de salida) a la retina. En algunas formas de realización, la prótesis tiene un tiempo de retraso de menos de alrededor de 50 ms, menos de alrededor de 20 ms, menos de alrededor de 10 ms, menos de alrededor de 5 ms, etc., v.gr., en el rango de 5-50 ms o cualquier sub-rango del mismo.

En algunas formas de realización, el dispositivo de prótesis puede satisfacer uno o mas o todos de estos criterios para estímulos complicados, v.gr., una escena natural en movimiento. Por ejemplo, en varias formas de realización, la prótesis puede funcionar como se señala en la presente para estímulos que son caracterizados por las propiedades estadísticas de una escena natural señalada en Geisler, Annu. Rev. Psychol. 59:167-92 (2008) . Tales escenas naturales pueden ser caracterizadas por contenido de frecuencia espacial y temporal que depende como una ley de potencia sobre la frecuencia (v.gr., donde el exponente de la ley de potencia varía de alrededor de -1 a alrededor de -4 o menos) .

Lo siguiente describe formas de realización ejemplares para dispositivos de prótesis los cuales satisfacen uno o mas o todos de los criterios anteriores. Con referencia a la figura 16, en algunas formas de realización, un dispositivo de prótesis 100 incluye una cámara digital 102, un procesador 104, y un generador de salida 106. Estos elementos pueden ser conectados operativamente .usando cualquier conexión adecuada (v.gr., cableada, inalámbrica, óptica, etc.).

La cámara 102 recibe un estímulo visual, lo convierte a una señal digital, y pasa la señal al procesador 104. El procesador 104 procesa la señal para generar uno o mas códigos. El generador de salida 106 recibe los códigos a partir del procesador y genera una salida (v.gr., pulsos de luz, pulsos eléctricos, etc. ) los cuales impulsan una pluralidad de células retínales (v.gr., mediante un transductor de alta resolución de los tipos descritos en la presente) para producir una respuesta deseada. El dispositivo 100 opera para producir una respuesta dependiente de tiempo en las células retínales en las cuales es sustancialmente la misma como la respuesta dependiente de tiempo de células retínales normales correspondientes al mismo estímulo.

La cámara 102 recibe un estímulo visual (v.gr., una escena natural en movimiento) sobre un periodo de tiempo y genera una corriente correspondiente de imágenes digitales. Las imágenes digitales pueden incluir cada una por lo menos 0.01 megapixeles, por lo menos 0.1 megapixeles, por lo menos 1 megapíxel, por lo menos 2 megapixeles, o mas, v.gr., en el rango de 0.01-1,000 megapixeles o cualquier sub-rango de los mismos. La corriente de imágenes digitales puede caracterizarse por una tasa de cuadros (es decir, el número de cuadros de imagen por segundo) de por lo menos 10 Hz, por lo menos 50 Hz, por lo menos 100 Hz, o mas, v.gr., en el rango de 1-1, 000 Hz o cualquier sub-rango de los mismos. Las imágenes digitales pueden ser de color, de escala de grises, de blanco y negro, u otros tipos adecuados de imágenes.

En algunas formas de realización, la cámara se basa alrededor de un dispositivo acoplado a carga (CCD) . En una forma de realización, la cámara 100 es un dispositivo Point Grey Firefly MV (capaz de 752x480 píxeles, 8 bits/píxel, a 60 cuadros por segundo) (Point Grey Research, Richmond, BC, Canadá) . En otra forma de realización, la cámara 100 es una E-consystems e-CAM50_OMAP_GSTIX, la cual incluye un módulo de cámara Omnivision OV5642 (capaz de 1,280x720 píxeles, 8 bits/píxel, a 30 cuadros por segundo) .

En algunas formas de realización, imágenes son adquiridas por la cámara 102 y transmitidas al procesador 104 con suficiente velocidad para permitir que el dispositivo 100 opere sin tiempos de retraso no deseables. Para lograr esto, en algunas formas de realización, una conexión de ancho de banda alto es provista entre la cámara 102 y el procesador 104. Por ejemplo, una transferencia de datos de mas de 20 MB/s puede lograrse usando una interfaz USB 2.0 entre la cámara y el dispositivo de procesamiento. En otras formas de realización, una interfaz en paralelo se usa entre la cámara y del dispositivo de procesamiento, tal como la interfaz en paralelo integrada en el Procesador de Señales de Imagen de Cámara en el procesador OMAP 3530 (Texas Instruments, Dallas, TX) . En varias formas de realización, otras conexiones adecuadas pueden usarse, incluyendo conexiones cableadas o inalámbricas. La cámara 102 puede ponerse en interfaz con el procesador 104 usando cualquier conexión capaz de transferencia de datos a alta velocidad, incluyendo, pero no limitada a, interfaces en serie, tales como IEEE 1394 o USB 2.0; interfaces en paralelo; interfaces analógicas, tales como NTSC o PAL; una interfaz inalámbrica; la cámara podría integrarse en el mismo tablero como el dispositivo de procesamiento.

En varias formas de realización, la cámara 102 puede reemplazarse por cualquier dispositivo que puede capturar imágenes visuales con alta resolución espacial y temporal, y luego transferir estas imágenes al procesador 104. Estos dispositivos incluyen, pero no se limitan a, dispositivos con base en dispositivos acoplados a carga (CCDs) ; sensores de pixeles activos (APS) tales como sensores de semi-conductor de óxido de metal complementarios (CMOS) , arreglos de transistores de película delgada (TFTs) , arreglos de foto-diodos; y combinaciones de los mismos.

En varias formas de realización, la cámara 102 puede incluir uno o mas elementos adicionales ópticos, mecánicos, de hardware, o de software, incluyendo, v.gr., un auto-enfoque, un obturador, un zoom (acercamiento) óptico, un zoom electrónico, etc. Estos elementos pueden ser controlados por el procesador 104, y/o usando una o mas entradas de control (v.gr., a partir de una interfaz de usuario) .

El procesador 104 implementa procesamiento de la corriente de imágenes usando las técnicas descritas en la presente, incluyendo, v.gr., los codificadores que llevan a cabo la conversión de imágenes a códigos. Para una ubicación dada en el espacio, las transformaciones especificadas por los codificadores se aplican a la serie de imágenes de entrada, produciendo salida codificada para impulsar la célula objetivo en la ubicación deseada en el espacio. En una forma de realización, donde las células objetivo son células de ganglios retínales, la salida de los codificadores es un tren de pulsos electrónicos que especifican el tiempo al cual la célula de ganglio retinal deberá disparar. El tiempo de cada pulso puede ser calculado con resolución sub-milisegundos .

En una forma de realización, donde las células objetivo son células de ganglios retínales, la salida del dispositivo de procesamiento se formula como sigue: para un tiempo dado t, la salida es una matriz de bits donde el elemento en la posición (x,y) corresponde al estado de la célula de ganglios en la posición (x,y) : es 1 si la célula debe disparar un pico en tiempo t, 0 si la célula no debe disparar un pico en tiempo t. Las dimensiones de esta matriz se dimensionan tal que concuerden con el número de células de ganglios que pueden estimular. La salida de los codificadores entonces se almacena en memoria y se convierte a señales para impulsar a los transductores mediante una interfaz de salida (ver mas adelante) . En algunas formas de realización, la conversión ocurre en bloques. En una forma de realización, la salida del codificador se almacena por 16.66 ms y luego se convierte como un bloque. Bloques variando de 5 ms a 66.66 ms (o mas) pueden usarse. En algunas formas de realización, la longitud de bloque mínima en tiempo se determina por el retraso de tiempo entre establecimiento de estímulo y la primera respuesta de pico de célula de ganglio.

La figura 17 muestra un diagrama de bloques funcional ilustrando una forma de realización ejemplar del procesador 104. Como se muestra, el procesador 104 incluye un número de módulos de procesamiento, cada uno conectado operativamente con uno, varios, o todos los otros módulos. Los módulos pueden ser implementados en uno o mas dispositivos de procesamiento (v.gr., como se describe en detalle mas adelante) . Como se usa en la presente, un módulo se considera siendo sustancialmente implemen-tado en un procesador dado si sustancialmente todos los cálculos esenciales asociados con la función del módulo se llevan a cabo en el procesador.

El procesador 104 incluye un módulo de escalamiento de imágenes 201 el cual recibe una corriente de imágenes a partir de la cámara 102 y re-escala la luminancia y/o contraste de cada imagen para generar una corriente de imágenes re-escalada. Nótese que en algunas formas de realización, el re-escalamiento no necesita ser uniforme a través de la imagen entera. Esto es, diferente escalamiento puede aplicarse a diferentes porciones de la imagen. En algunas formas de realización, el módulo de escalamiento de imágenes implementa procesamiento del tipo descrito en la sub-sección anterior titulada "Paso de pre-procesamiento" .

Un módulo de transformación espacio-temporal 202 recibe un conjunto de N imágenes re-escaladas a partir de la corriente de imágenes re-escalada y aplica una transformación espacio-temporal (v.gr., del tipo descrito en la sub-sección anterior titulada "Paso de Transformación Espacio-Temporal") al conjunto de N imágenes para generar un conjunto de tasas de disparo para células retínales, las cuales son emitidas, v.gr., a un generador de pulsos digital. En algunas formas de realización, el módulo de transformación espacio-temporal 202 incluye un módulo de transformación espacial 202a que circunvoluciona cada una de las N imágenes re-escaladas con un núcleo espacial para generar N imágenes transformadas espacialmente y un módulo de transformación espacial 202b que circunvoluciona las N imágenes transformadas espacialmente con un núcleo temporal para generar una salida de transformación temporal. En otras formas de realización, v.gr., donde el procesamiento involucra un codificador con una transformación espacio-temporal no separable, módulos de transformación espacial y temporal separados no se usan.

En algunas formas de realización, N es por lo menos 2, por lo menos 5, por lo menos 10, por lo menos 13, por lo menos 15, por lo menos 30, etc., v.gr., en el rango de 2-50 o cualquier sub-rango de los mismos.

En algunas formas de realización, el procesador 104 incluye un módulo de transformación no lineal el cual 203 aplica una función no lineal a la salid de transformación espacio-temporal para generar un primer conjunto de tasas de disparo (v.gr., como se describe en referencia a la ec. 1 anterior). En algunas formas de realización, la función no lineal se implementa usando una tabla de búsqueda.

Un módulo de generador de pulsos digital 205 genera trenes de pulso digitales correspondientes a la salida de tasas de disparo de uno o mas de los otros módulos y genera un tren de pulsos digital (es decir, una serie de pulsos digitales) correspondientes a cada tasa de disparo. Estos trenes de pulso son entonces emitidos al generador de salida 106. En algunas formas de realización, el módulo de generador de pulsos digital 205 implementa procesamiento del tipo descrito en la sub-sección anterior titulada "Paso de Generación de Picos".

En algunas formas de realización, un módulo de interpolación 206 se usa para generar datos teniendo resolución temporal mas alta que la tasa de cuadros de la cámara 102. En una forma de realización, el módulo de interpolación 206 recibe salida a partir del módulo de transformación espacio-temporal 202 aplica interpolación, y pasa los resultados al módulo de transformación no lineal 203. En otras formas de realización, la interpolación puede aplicarse después de la transformación no lineal, v.gr. , para directamente interpolar tasas de disparo previo a entrada hacia el generador de pulsos digital 106. En algunas formas de realización, la información interpolada tiene una resolución temporal correspondiente a por lo menos 2, por lo menos 5, por lo menos 10, por lo menos 20, o por lo menos 50 veces o mas la tasa de disparo de la corriente de imágenes recibida a partir de la cámara 102.

En algunas formas de realización, un módulo de eliminación de ráfagas 207 es provisto el cual opera en la salida del módulo generador de pulsos digital 205 para reducir o eliminar la presencia de ráfagas. En algunas formas de realiza- ción, el módulo de eliminación de ráfagas 207 implementa procesamiento de eliminación de ráfagas del tipo descrito en la sub-sección anterior titulada "Paso de Generación de Picos" .

La figura 18 es un diagrama de flujo ilustrando un flujo de proceso ejemplar llevado a cabo por el procesador 104.

En el paso 300, una secuencia de imágenes se adquiere. En el paso 301, escalamiento de luminancia y/o contraste se lleva a cabo. En el paso 302 el resultado del re-escalamiento se vuelve a trazar en mapa en preparación para transformación espacio-temporal. En los pasos 303a y 303b una transformación espacio-temporal se lleva a cabo. Para un núcleo separable, esto involucra transformaciones espaciales y temporales consecutivas. Para un núcleo inseparable, un procesamiento mas complicado se requiere. En el paso 304 el resultado de la transformación espacio-temporal se vuelve a trazar en mapa en preparación para interpolación en el paso 305 (v.gr., usando una técnica de interpolación spline) . En el paso 306, una función no lineal se aplica a los resultados de interpolación, v.gr., usando una tabla de búsqueda, para generar tasas de disparo. En el paso 307, las tasas de disparo se usan para generar un tren de pulsos digitales (v.gr. , usando una técnica a base de proceso de Poisson) . En el paso 308, eliminación de ráfagas se aplica al pulso generado. En el paso 309 los pulsos digitales son usados para generar pulsos de luz, v.gr., usando un dispositivo de salida DLP, como se detalla mas adelante.

La figura 18 muestra el tiempo de procesamiento ejemplar requerido para completar cada paso en el flujo de procesamiento para una forma de realización, donde 10,000 células retínales son marcadas como objetivo individualmente por la prótesis 100. El procesamiento se lleva a cabo en 18 cuadros de imagen en un tiempo (correspondiente a una longitud de 18 intervalos de tiempo para la función temporal del módulo de transformación espacio-temporal) . Tiempos de transformación espacio-temporal ejemplares son dados para casos donde la transformación es separable ("Nivel 1") , o inseparable y se implementa como la suma de dos términos de producto externos ("Nivel 2") . El procesamiento de Nivel 2 duplica el tiempo de procesamiento espacio-temporal con relación al procesamiento de Nivel 1.

Nótese que la suma de los tiempos de procesamiento individuales ejemplares es mayor que 23 ms. Para muchas aplicaciones, este tiempo total es significativamente mas largo que el tiempo de respuesta correspondiente de células normales al estímulo, y por lo tanto sería experimentado por el sujeto como un retraso de procesamiento desventajoso. De manera acorde, en algunas formas de realización, el procesador 104 implementa una o mas técnicas de procesamiento en paralelo para reducir el tiempo de procesamiento total para reducir o eliminar retraso concebido. Por ejemplo, en algunas formas de realización, el flujo de procesamiento usa técnicas de entubado. Entubado se refiere a una técnica de implementación de proceso donde múltiples cálculos se traslapan en ejecución. El flujo de procesamiento se divide en etapas. Cada etapa completa un cálculo individual, y las etapas pueden ejecutar sus cálculos en paralelo. Las etapas se conectan una a la otra para formar una tubería tal que datos de entrada ingresen en un extremo, progresen a través de las etapas de procesamiento, y salgan como salida procesada en el otro extremo.

Entubado no disminuye el tiempo para la ejecución de cálculos individuales (v.gr., los tiempos de procesamiento ejemplares para cada bloque en la figura 18) . En su lugar, incrementa el rendimiento de la tubería de procesamiento. Debido a que las etapas de tubería están conectadas, todas las etapas proceden al mismo tiempo. El rendimiento de la tubería de procesamiento se determina por que tan frecuente la salida procesada sale de la tubería - el tiempo entre cada conjunto de salidas dejando la tubería de procesamiento es típicamente referido como un ciclo. El tiempo requerido para mover una instrucción un paso adicional en la tubería de procesamiento es típicamente referido como un ciclo. El tiempo requerido para mover una instrucción un paso adicional en la tubería de procesamiento es típicamente referido como un ciclo. La longitud del ciclo se determina por el tiempo requerido para la etapa de tubería mas lenta. Si las etapas son perfectamente balanceadas, entonces el tiempo por ciclo para el flujo de procesamiento entubado es igual al tiempo por ciclo en flujo de procesamiento no entubado dividido por el número de etapas de tubería. Bajo estas condiciones, el incremento de velocidad a partir del entubado es un factor igual al número de etapas de tubería. Usualmente, sin embargo, las etapas no serán balanceadas de manera perfecta y el propio entubado involucra alguna elevación.

Para el flujo de procesamiento ejemplar mostrado en la figura 18, entubado resulta en una disminución sustancial en el tiempo' de procesamiento. En una forma de realización, el procesamiento puede completarse en varios ms, lo cual es comparable al tiempo de procesamiento retinal correspondiente en un sujeto normal.

Nótese que el flujo de procesamiento puede no ser alimentado hacia adelante estrictamente, esto es, en algunas formas de realización, las etapas de procesamiento tempranas pueden incorporar retroalimentacion a partir de etapas posteriores. Por ejemplo, en algunas formas de realización, la generación de un pulso digital en un codificador puede afectar generación de pulsos futura en ese mismo codificador, o en otros codificadores (tales -como codificadores cercanos o adyacentes) . Este es el caso cuando codificadores son usados que incluyen dependencia de historia o correlaciones entre las neuronas (como se describe en la sub-sección anterior "Paso de Transformación Espacio-Temporal") . Esto puede lograrse, por ejemplo, mediante incorporar retroalimentacion a partir de la etapa de generación de pulsos digital hacia la entrada a la etapa de no linealidad, con ello afectando la generación de pulsos futuros.

En algunas formas de realización, cuando la generación de un pulso digital en un codificador afecta generación de pulsos futuros en el mismo codificador, un "término de historia" puede usarse. Ante la generación de un pulso digital, el término historia se añade a la salida del paso de interpolación, y la suma de la interpolación y el término de historia también se alimenta hacia la no linealidad.

De manera similar, en algunas formas de realización, "términos de acoplamiento" pueden usarse tal que retroalimenta-ción a partir de la etapa de generación de pulsos digitales de un codificador afecta la generación de pulsos futura de otros codificadores. Esto puede lograrse en una forma similar al término de historia, en que los términos de acoplamiento pueden ser usados cuando un pulso digital se genera. Sin embargo, en lugar de añadir el término de acoplamiento a la salida de la interpolación para el codificador que generó un pulso digital, el término de acoplamiento se añade a la salida de la interpolación para otros codificadores (tales como codificadores cercanos) .

Cada término de historia y término de acoplamiento puede ser una serie de C números, en intervalos de resolución temporal de la salida interpolada. En algunas formas de realización C es por lo menos 2, por lo menos 10, por lo menos 20, por lo menos 50, por lo menos 100, por lo menos 200, por lo menos 300, por lo menos 400, etc., v.gr., en el rango de 2-400 o cualquier sub-rango de los mismos. La longitud de C puede ser determinada por la duración de tiempo que la generación de un pulso digital debiera afectar generación de pulsos futura, y también puede depender de la resolución con la cual la salida interpolada está en intervalos.

La figura 19 muestra una forma de realización ejemplar del procesador 104 presentando una arquitectura de procesador dual. Como se muestra, el procesador 104 incluye un procesador de propósito general (GPP) y un procesador de señal digital (DSP) , v.gr., integrado en un solo circuito (chip) . El GPP y DSP se conectan a una memoria compartida (MEM) . El procesador 104 recibe datos a partir de la cámara 102, v.gr., mediante la memoria compartida. El procesador 104 emite datos, v.gr., al generador de salida 106.

En una forma de realización, el DSP es un procesador Texas Instruments serie TMS320C64. El GPP es un procesador ARM Cortex A8, y la memoria compartida es una SDRAM (v.gr., con 512 MB de memoria) . En varias formas de realización, otros procesado-res adecuados conocidos en la materia pueden usarse. Algunas formas de realización pueden presentar mas de dos procesadores paralelos y mas de una memoria compartida.

La plataforma mostrada en la figura 19 es capaz de cálculo altamente en paralelo. El flujo de procesamiento puede ser entubado, como se describe anteriormente, con la implementa- ción de varios pasos o módulos de procesamiento divididos entre los procesadores. En general, las tareas de procesamiento mas computacionalmente costosas (v.gr., tareas involucrando operaciones de matriz complicadas, circunvoluciones, interpolación, etc.) pueden ser asignadas al DSP, con tareas menos costosas (v.gr., re-escalamiento de imágenes, generación de pulsos, sincronización de proceso y otras tareas de "trabajo doméstico", etc.) pueden ser asignadas al GPP.

La tabla siguiente muestra una asignación ejemplar de los pasos de procesamiento de la figura 18 y los módulos de procesador de la figura 17. Sin embargo, en otras formas de realización, diferentes asignaciones pueden hacerse.

Tabla: Asignaciones de Procesador Dual En algunas formas de realización, uno, varios, o todos del módulo de escalamiento, el módulo de transformación espacio-temporal, el módulo de interpolación, son todos sustancialmente o completamente implementados en el DSP. En algunas formas de realización, uno, varios, o todos del módulo de escalamiento, módulo de transformación no lineal, el módulo de generación de pulsos digitales y el módulo de eliminación de ráfagas pueden ser sustancialmente o completamente implementados en el GPP. Esta implementación de los módulos pueden llevar a un rendimiento de procesamiento particularmente ventajoso y tiempo de procesamiento reducido. Sin embargo, en varias formas de realización, otras implementaciones adecuadas pueden usarse.

Aunque algunas formas de realización ejemplares de un procesador para el dispositivo de prótesis 100 se señalan anteriormente, se entenderá que en varia formas de realización, otros dispositivos de procesamiento pueden ser usados. El dispositivo de procesamiento, v.gr., computador manual, puede ser implementado usando cualquier dispositivo capaz de recibir una corriente de imágenes y transformarlas en salida con velocidad y precisión aceptables para la aplicación a la mano. Esto incluye, pero no se limita a, una combinación de procesador de propósito general (GPP) /procesador de señales digitales (DSP); un computador personal estándar, o un computador portátil tal como un computador laptop; una unidad de procesamiento gráfico (GPU) ; un arregló de compuertas programable en campo (FPGA) (o arreglo analógico programable en campo (FPAA) , si las señales de entrada son analógicas) ; un circuito integrado especifico de aplicación (ASIC) (si una actualización es necesaria, el chip ASIC necesitaría ser reemplazado) ; un producto estándar específico de aplicación (ASSP) ; un DSP independiente; un GPP independiente; y las combinaciones de los mismos.

En una forma de realización, el dispositivo de procesamiento es un computador manual (Gumstix Overo, Gumstik, San José, CA) , basado alrededor de un procesador de núcleo dual (OMAP 3530, Texas Instruments, Dallas, TX) que integra un procesador de propósito general (GPP) y un procesador de señales digitales (DSP) sobre un solo chip. Esta plataforma es capaz de cálculo altamente en paralelo y requiere mucho menos potencia que un computador portátil típico (~2 Vatios o menos, comparado con 26 Vatios para un computador laptop estándar) . Esto permite que la transformación sea calculada en tiempo real, en un dispositivo que es portátil y puede ser energizado en una sola batería por periodos de tiempo largos. Por ejemplo, baterías de laptop típicas, con capacidades de carga en el rango de 40-60 Vatios-hora, podría correr al procesador continuamente por alrededor de 20-30 horas. En otra forma de realización, todo o una porción del dispositivo de procesamiento es pequeño tal que pueda unirse a anteojos portador por un paciente (como se detalla mas adelante) . En otras formas de realización, otros dispositivos de cálculo adecuados pueden usarse, v.gr., un dispositivo Beagleboard disponible de Texas Instruments de Dallas, Tx.

Con referencia de nuevo a la figura 16, el generador de salida 106 traduce la salida codificada (del procesador 104) hacia una forma que puede impulsar una respuesta deseada en la retina del sujeto, v.gr., mediante un transductor de los tipos descritos en la presente. Varias interfaces de salida son posibles, dependiendo del transductor que ha sido elegido. Por ejemplo, si los codificadores de célula de ganglio retinal se aparean con un transductor sensible a luz (tal como ChR2) que se expresa en células de ganglios retínales, la interfaz de salida puede ser un dispositivo de procesamiento de luz digital (DLP) . El dispositivo DLP emitiría pulsos de luz que corresponden con la salida de células de ganglios codificados que recibe del dispositivo codificador. Los pulsos de luz entonces impulsarían al transductor en las células de ganglios, ocasionando que las células de ganglios disparen como el codificador especifica. En este ejemplo, la interfaz de salida funciona como sigue: la salida de los codificadores se envía a partir de la unidad de procesamiento a la interfaz de salida (DLP) . La interfaz de salida entonces convierte los datos binarios, los cuales representan tiempos potenciales de acción, hacia pulsos de luz, usando un dispositivo de micro-espejo digital (DMD) que se empareja con una fuente de luz tal como un diodo. emisor de luz (LED) de alta intensidad. El DMD es un enrejado de espejos cuya posición puede cambiarse con alta resolución temporal y espacial.

Cuando los codificadores dictan que la célula de ganglio en la posición (x,y) debe disparar un potencial de acción, el espejo en la posición (x,y) en el dispositivo se cambia a la posición "encendida" por un breve periodo (v.gr., escala de tiempo de milisegundos) , y luego se cambia de regreso a la posición "apagada". Esto refleja luz a partir del LED sobre la retina por un breve periodo, ocasionando un pulso de luz en la posición {x,y) . Este pulso de luz impulsa la célula de ganglio retinal en la posición (x,y) a disparar.

En algunas formas de realización, el DMD puede tener un alto factor de llenado (es decir, el porcentaje del área activa total del DMD cubierta por píxeles de espejo), v.gr., 80% o mas, 90% o mas, etc.

En una forma de realización, el dispositivo se aparea con el transductor sensible a luz ChR2, expresado en células de ganglios retínales, y la interfaz de salida es un dispositivo de procesamiento de luz (DLP) digital como se describe anteriormente (Kit de Desarrollo de Pico Proyector TI DLP v2.0, Texas Instruments, 'Dallas, TX) . La fuente de luz usada con el dispositivo DLP puede ser un LED de alta intensidad, suficientemente intenso para activar ChR2 (v.gr., el LED Cree XP-E Blue, Cree, Durham NC) . Como se menciona anteriormente, el DLP contiene un dispositivo de micro-espejo digital (DMD) (v.gr., DLP1700A, Texas Instruments, Dallas, TX) , el cual consiste de un enrejado de espejos, cada uno de los cuales puede cambiarse para reflejar la luz a partir del LED sobre la retina cuando la célula de ganglio retinal en esa ubicación deba disparar. Datos se envían a partir del dispositivo de codificación a la interfaz de salida sobre una Interfaz de Multimedios de Alta Definición (v.gr., HDMI, la cual opera a 22 MB/s).-La posición de cada espejo sobre el DMD se controla con alta resolución temporal - cuando un codificador dicta que una célula de ganglio debe disparar un potencial de acción, el espejo en la ubicación correspondiente se cambia a la posición "encendida" por un breve periodo de tiempo (v.gr., 1.4 ms) . Los estados de conmutación de espejo ocasionan que el dispositivo emita un pulso de luz a la ubicación correspondiente, el cual impulsa la célula de ganglio retinal objetivo a disparar un potencial de acción. El tiempo de conmutación de espejo puede ser mas corto o mas largo, por ejemplo de 0.1 ms a 10 ms, dependiendo de la cantidad de luz requerida para activar la célula. En esta forma de realización, el arreglo de espejos en el DMD es 480 por 320 espejos, y esto es capaz de marcar como objetivo mas de 150,000 ubicaciones (v.gr., células) de manera independiente. El DLP podría también tener espejos, v.gr., 1024 por 768 espejos, como en el caso de DLP5500A (Texas Instruments, Dallas, TX) , y por ende podría estimular muchas mas ubicaciones de manera independiente. Transferencia de datos entre el dispositivo de codificación y la interfaz sigue especificaciones estándar, como se señala en el Texas Instruments Application Report DLPA021 - enero de 2010 - "Using the DLP Pico 2.0 Kit for Structured Light Applications" .

En varias formas de realización, el DLP y elementos ópticos relacionados se usan para generar un patrón de luz modulado espacialmente y temporalmente y para dirigir ese patrón a la retina del sujeto de modo de abordar células individuales o grupos pequeños de células que han sido sensibilizados para ser activados en respuesta a luz incidente (v.gr., usando un transductor de los tipos descritos en la presente) .

En algunas formas de realización, el patrón de luz modulado se forma como un arreglo de píxeles que pueden cada uno conmutarse individualmente entre un estado encendido y un estado apagado a una tasa de conmutación. El arreglo puede ser regular o irregular, y puede tener cualquier patrón adecuado (v.gr., un patrón de enrejado) . El arreglo puede incluir un gran número de pixeles, v.gr., por lo menos 100, por lo menos 1, 000, por lo menos 10, 000, por lo menos 100, 000, por lo menos 1, 000, 000, etc., v.gr., en el rango de alrededor de 100 a alrededor de 1,000,000 o cualquier sub-rango de los mismos. De modo de proporcionar dirección en el nivel de célula individual o grupo pequeño de células, los pixeles en el arreglo pueden tener un tamaño (v.gr., un tamaño máximo o un tamaño promedio) de menos de alrededor de 50 µp?, alrededor de 20 µp?, alrededor de 10 pm, etc., v.gr., en el rango de 1-100 ym o cualquier sub-rango del mismo.

De modo de proporcionar control de las células retínales en las escalas de tiempo requeridas para simular la respuesta en un sujeto normal, las tasas de conmutación para los pixeles pueden ser, v.gr., mayores que alrededor de 500 Hz, alrededor de 1,000 Hz, alrededor de 2,500 Hz, alrededor de 5,000 Hz, etc., v.gr., en el rango de 500-5, 000 Hz o cualquier sub-rango de los mismos.

Los pixeles pueden ser cambiados de una intensidad de "estado apagado" la cual no activa las células objetivo a una intensidad de "estado encendido" suficiente para activar la célula objetivo. Por ejemplo, en algunas formas de realización, en el estado encendido el pixel tiene una intensidad promedio de por lo menos alrededor de 0.5 mW/mm2 en un rango de longitudes de onda en el cual las células objetivo han sido sensibilizadas. En el estado apagado el pixel tiene una intensidad promedio de menos de alrededor de 0.05 mW/mm2 en el rango de longitudes de onda en el cual la pluralidad de células han sido sensibilizadas.

La figura 20 muestra una implementación ejemplar del generador de salida 106. El generador 106 incluye una fuente de luz 401, uno o mas elementos ópticos de entrada 402 que dirigen luz a partir de la fuente 401 sobre un DLP 403, y uno o mas elementos ópticos de salida que dirigen luz a partir del DLP 403 sobre la retina del sujeto portando (o de otra manera usando) el dispositivo de prótesis 100.

La fuente de luz 401 puede incluir una o mas fuentes de luz incluyendo, v.gr., un LED, un láser (v.gr., un láser de estado sólido), una lámpara (v.gr., una lámpara de descarga de gas), etc. La fuente 401 puede producir luz en un solo rango de longitudes de onda deseadas o múltiples rangos de longitudes de onda deseadas. (Aplicaciones para fuentes de múltiples longitudes de onda se señalan en mayor detalle mas adelante) .

Los elementos ópticos de entrada 402 pueden incluir cualquier número adecuado y tipos de elementos (v.gr., elementos de difracción, elementos de refracción, elementos reflejantes, lentes, espejos, fibras ópticas, guias de luz, etc.) usados para entregar luz a partir de la fuente 401 al DLP 403. Por ejemplo, como se muestra en la figura 21, los elementos ópticos de entrada 402 incluyen un lente 501 el cual dirige luz a partir de la fuente 401 hacia una fibra óptica 502. La fibra óptica 502 entrega luz a partir de la fuente al DLP 403. La fibra óptica 502 puede convenientemente permitir que la fuente 401 (la cual, en algunas formas de realización puede requerir una fuente de potencia relativamente voluminosa y/o sistema de enfriamiento) para localizarse de manera remota a partir del DLP 403. Por ejemplo, como se muestra en la figura 26, el DLP 403 puede montarse en unos anteojos portados en la cabeza del sujeto, mientras que la fuente 401 se localiza en una unidad separada, v.gr., un gancho de cinturón.

La figura 22 muestra una forma de realización ejemplar del DLP 403. El DLP 403 recibe luz a partir de la fuente 401 mediante los elementos ópticos de entrada 402. La luz se dirige a través de un primer lente condensador 601 a un lente de "ojo de mosca" 602. El lente de ojo de mosca 602 incluye un arreglo de dos dimensiones de elementos ópticos individuales ensamblados o formados en un solo elemento óptico y usados para transformar espacialmente luz a partir de una distribución no uniforme a una distribución de irradiación uniforme en un plano de iluminación. Un segundo lente condensador 603 dirige la luz sobre un DMD 604 (controlado por el procesador 104 como se describe anteriormente) . Luz a partir del DMD se dirige a elementos de salida 404. En varias formas de realización, uno o mas elementos reflejantes pueden ser usados para "plegar" la trayectoria de luz a través del DLP 403 de modo de proporcionar un factor de forma deseado (v.gr., para permitir que el DLP se integre hacia un conjunto de anteojos) .

La figura 23 muestra una forma de realización ejemplar de elementos de salida 404. Un lente convexo 701 recibe luz a partir del DMD 604, colima la luz, y dirige la luz a un segundo lente convexo 702. El lente 702 se aparea con un lente cóncavo 703 para controlar la amplificación de la imagen de DMD 604 proyectada sobre la retina del sujeto. La salida del lente 703 es colimada, con la imagen encogida o expandida, según se desea para la aplicación a mano. Por ejemplo, en algunas formas de realización, la amplificación puede elegirse para compensar por el hecho de que el ojo del sujeto puede naturalmente incluir óptica la cual expande una imagen entrante. En tales casos, los lentes 702 y 703 pueden encoger la imagen por un factor conmensurado para mantener una resolución y/o intensidad deseada en la retina.

Elementos de salida 404 pueden además incluir un elemento varifocal 704 (es decir, un lente u otro elemento con una longitud focal variable controlable) . El elemento varifocal puede usarse para igualar las propiedades de refracción del ojo del sujeto (v.gr., para compensar por miopía o hipermetropía) .

En algunas formas de realización, el elemento varifocal 704 puede ser dinámicamente controlado para ajustar para cambios en el ojo del sujeto. En tales casos el elemento varifocal puede ser controlado electrónicamente (v.gr., usando el procesador 104 u otro controlador electrónico) .

Por ejemplo, la prótesis puede incluir uno o mas dispositivos sensores los cuales monitorizan al ojo del sujeto para acomodo. El dispositivo sensor puede incluir un optómetro infrarrojo o dispositivos similares conocidos en la materia (v.gr., como se describe en Okuyama et al. Applied Optics, vol. 32, no. 22, p. 4147 (1993)). La salida del sensor puede procesarse y usarse para controlar al elemento varifocal 704 para compensar por cambios ópticos en el ojo debidos a acomodo.

En algunas formas de realización, otros tipos de sensores pueden usarse. Por ejemplo, un sensor puede ser incluido el cual monitoriza movimiento del ojo del sujeto. Por ejemplo, en una forma de realización, el sensor de movimiento del ojo incluye un LED infrarrojo y una cámara. El LED infrarrojo (IR) está apuntado al ojo, y la cámara mide el reflejo de la luz infrarroja fuera de la córnea y la pupila. La córnea refleja altamente luz IR (busca por un punto brillante) , mientras que la pupila no refleja luz IR (busca por un punto oscuro) . El punto de la córnea no se mueve conforme la posición del ojo de la persona cambia, mientras que el punto pupilar se mueve con la posición del ojo. Asi la diferencia entre los dos puntos da la posición del ojo. Esta información detectada puede usarse, v.gr., para apagar al dispositivo si el ojo se mueve fuera de una posición hendida, o para controlar uno o mas elementos ópticos para compensar por el movimiento del ojo (voluntario o involuntario) . Esta información detectada también puede alimentarse de regreso hacia el codificador, para actualizar la codificación para compensar por cambios de la imagen con relación a la posición del ojo.

Como se menciona anteriormente, en algunas formas de realización, el dispositivo de prótesis 100 puede entregar luz en mas de un rango de longitudes de onda. Tales sistemas de múltiples longitudes de onda pueden ser útiles en por lo menos dos aplicaciones diferentes. Primero, sistemas de múltiples longitudes de onda pueden usarse para proporcionar control bidireccional de células objetivo. Como se menciona en la presente, en algunos casos, es deseable no solamente estimular de manera óptica disparo de células usando luz en una primera longitud de onda, sino también inhibir ópticamente disparo usando luz a una diferente longitud de onda, v.gr., para reducir disparo de fondo. Por ejemplo, halorrodopsina (NpHR) inhibe un disparo celular. La longitud de onda a la cual responde está en la porción amarilla del espectro. Si NpHR es co-expresada con ChR2 (la cual estimula disparo en respuesta a luz azul) en la misma célula, se puede estimular disparo con luz azul, y suprimir disparo con luz amarilla. Por ejemplo, cuando está en el estado apagado, la célula seria iluminada con luz amarilla en algún nivel de fondo para suprimir disparo de pico de fondo no deseado. Para el estado encendido, la célula se ilumina con luz azul, para estimular disparo. La figura 24 ilustra el uso de un solo pixel en un PMD para selectivamente aplicar luz azul y amarilla para implementar el esquema descrito anteriormente.

Control bidireccional también puede usarse para tipos de células que no producen trenes de picos (v.gr., células bipolares) para proporcionar control mas preciso del potencial intra-celular .

Otra aplicación para sistemas de múltiples longitudes de onda es estimulación de múltiples clases de células. Como se menciona en la presente, diferentes promotores de activación cada uno sensible a una diferente longitud de onda de luz pueden usarse para poner como objetivo a diferentes clases de células. Esto permite que cada clase sea estimulada usando su propio código mediente luz a una longitud de onda objetivo. Por ejemplo, ChR2 responde a longitudes de onda mas cortas que Volvox canalrodopsina (VChRl) . Una primera clase de células pueden ser sensibilizadas con ChR2, mientras que una segunda clase de células pueden ser sensibilizadas con VChRl, permitiendo para dirección a base de longitud de onda de las diferentes clases.

Por ejemplo, en algunas formas de realización, células encendidas y apagadas pueden ser puestas como objetivo por separado, para restablecer de manera mas precisa visión para el suj eto .

En algunas formas de realización, luz en las dos (o mas) longitudes de onda diferentes pueden aplicarse secuencial-mente, usando un solo DLP. Por ejemplo, con referencia a la figura 21, la fuente de luz 401 puede incluir tres sub-fuentes a diferentes longitudes de onda 401a, 401b, 401c. La salida a partir de las sub-fuentes se combina usando un conjunto de espejos dicroicos 503a, 503b, y 503c, y se dirige al DLP usando elementos de entrada 402. El procesador 104 puede controlar las sub-fuentes 401a, 401b, y 401c para encenderse y apagarse secuencialmente mientras el código de salida apropiado para cada clase de célula objetivo se envía al DLP. Esta técnica de multiplexar puede extenderse a mas o menos clases de fuentes/células. Por supuesto, se entenderá que en algunas formas de realización, otras técnicas de generación de salida de múltiples longitudes de onda pueden usarse. Por ejemplo, cada sub-fuente 401a, 401b, y 401c pueden asociarse con un DLP separado, removiendo la necesidad por el esquema de control de multiplex.

En varias formas de realización presentando operación de múltiples longitudes de onda, cualquier técnica adecuada conocida en la materia puede aplicarse para corregir para aberración cromática. Por ejemplo, elementos de lente de doblete acromáticos, elementos difractor/reflej ante complementarios apareados, materiales de baja dispersión tales como fluoritas, etc., pueden usarse.

El DLP es un ejemplo de una interfaz de salida potencial. La interfaz de salida podría también implementarse usando cualquier dispositivo capaz de activar al transductor con el que se aparea. Para transductores activados por luz, esto incluye, pero no se limita a, dispositivos de micro-espejos digitales; arreglos de LED; moduladores de luz espaciales; fibra óptica; láseres; lámparas de xenón; espejos de exploración; pantallas de cristal liquido (LCDs) , y combinaciones de los mismos. (Golan L, et al., 2009; Grossman N et al., 2010).

En algunas formas de realización, el arreglo espacial de la salida puede ajustarse para conformarse al arreglo espacial de las células objetivo. Por ejemplo, la fóvea es conocida por tener un arreglo espacial "pandeado" - esto es, las posiciones de las células de ganglios están desfasadas de la porción de la escena visual acerca de la cual están transmitiendo información. Por lo tanto, cuando células de ganglios de fóvea son objetivo, una corrección puede aplicarse al arreglo espacial de las salidas de codificador, para compensar por estos desfasamientos . En algunas formas de realización, los desfasamientos usados en esta corrección pueden calcularse como se muestra en (Sjostrand et al., 1999).

Para transductores a base de electrodos, la interfaz de salida podría consistir de cualquier dispositivo capaz de impulsar corriente hacia los electrodos, los cuales se conocen en la materia.

En algunas formas de realización, una interfaz híbrida óptica/de electrodo puede usarse. Por ejemplo, Zrenner E, et al. (2009) describe un sistema en el cual electrodos son implantados cercanos a células bipolares en la retina. Cuando los electrodos dan corriente, estimulan una célula bipolar la cual a su vez ocasiona que una o mas células de ganglios disparen. Cada electrodo es unido a un foto-diodo, y produce una corriente con base en la intensidad de luz en un rango dado de longitud de onda recibido en el foto-diodo (v.gr., luz infrarroja, aunque otras longitudes de onda pueden ser usadas) . Sistemas de este tipo pueden proporcionar algún nivel de restablecimiento de visión, pero son limitados debido a la respuesta generada por los electrodos no simula la respuesta que seria generada por la retina normal a un estímulo equivalente.

Las técnicas descritas en la presente pueden aplicarse para superar esta limitación. Un dispositivo, v.gr., del tipo descrito en la figura 16 puede usarse para recibir estímulo visual, procesar el estímulo para generar un código de salida el cual simula aquel que habría sido creado por la retina normal. El dispositivo dirige una salida óptica a un sujeto quien ha sido tratado con una interfaz híbrida óptica/de electrodos. En lugar de impulsar una respuesta en una célula que ha sido directamente sensibilizada (v.gr., usando ChR2 ) , la salida de luz por el dispositivo de prótesis se dirige a los foto-diodos asociados con los electrodos implantados, los cuales, a su vez, impulsan una respuesta en la retina. Con elección apropiada de codificadores, esta respuesta generada (es decir, el tren de picos generado por las células de ganglios) puede igualarse bien con la respuesta correspondiente en un sujeto normal. La figura 25 muestra un diagrama de flujo ilustrando este proceso.

Como será aparente para un técnico en la materia, la interfaz híbrida óptica/de electrodos introduce una función de transferencia adicional la cual debe tomarse en cuenta cuando se determinan los codificadores apropiados a ser usados. Sin embargo, una vez que esta función de transferencia y el trazo de mapa entre estímulo y respuesta de ganglio se conoce (v.gr., usando las técnicas descritas en la sección anterior titulada "Determinar los valores de los parámetros para la transformación espacio-temporal") , es una materia directa llevar a cabo una optimización para determinar los codificadores apropiados. La optimización es directamente análoga a la ingeniería inversa descrita en la presente con respecto a códigos bipolares en la sección anterior titulada "Determinar los patrones de señalización para impulsar a células bipolares a impulsar células de ganglios para producir salida retinal normal o casi normal". Esto es, se encuentran los patrones de luz para poner en los foto-diodos del dispositivo híbrido óptico/de electrodos tal que se produzca la misma salida de células de ganglios a una imagen dada como lo haría la retina normal.

En algunas formas de realización, unas cuantas otras modificaciones de la prótesis pueden requerirse para aparear de manera apropiada al dispositivo de prótesis con la interfaz híbrida óptica/de electrodos. Las imágenes pueden convertirse usando un código de célula bipolar en lugar de aquellas usadas para células de ganglios, dado que la interfaz tiene como objetivo células bipolares. La longitud de onda de la salida de luz por la prótesis puede concordarse con la sensibilidad de los foto-diodos (v.gr., usando luz IR para diodos sensibles a IR) . La estimulación a partir de la prótesis puede ser provista a una tasa que concuerda con la tasa de toma de muestras de la interfaz (v.gr., para una interfaz con una tasa de toma de muestras de 20 Hz, la estimulación seria provista a una tasa mucho mas lenta que la máxima que podría generarse usando un procesador del DLP de los tipos descritos anteriormente) .

Con referencia a la figura 26, en varias formas de realización, dispositivos de prótesis de los tipos descritos en la presente pueden montarse en o integrarse con un conjunto de anteojos 900 o anteojos o sombreros similares. Por ejemplo, el panel (a) muestra una vista lateral de una forma de realización donde muchos de los elementos son integrados en un par de anteojos. El panel (b) entonces muestra una vista de esta forma de realización a partir de la perspectiva de una persona portando los anteojos. Los anteojos pueden incluir un LED 901, un lente de ojo de mosca 902, un lente condensador 903, un espejo 904, un DMD 905, y elementos de salida 906. Los anteojos también pueden incluir una cámara 907, un codificador 908, y circuitos de control de DLP 909. En algunas formas de realización, otros componentes, tales como un paquete de baterías u otra fuente de potencia, pueden incluirse en una unidad separada de los anteojos, y los anteojos pueden incluir una línea de conexión 910 para proporcionar una conexión eléctrica al paquete de baterías. En otras formas de realización, el paquete de baterías puede ser incluido sobre o en el par de anteojos 901. En algunas formas de realización, los anteojos 900 pueden incluir uno o mas dispositivos de administración de calor, v.gr., un sumidero de calor 911 el cual disipa calor a partir del LED 901.

La figura 27 muestra otra forma de realización donde un dispositivo de prótesis de los tipos descritos en la presente se monta sobre o se integra con un conjunto de anteojos 801 o anteojos o sombrero similares. En otras formas de realización, algunos componentes de la prótesis pueden incluirse en una unidad 802 separada de los anteojos 801 (v.gr., adecuada para ser enganchada a un cinturón o portada como un saquillo) . Por ejemplo, en una forma de realización, la unidad 802 incluye un procesador, un suministro de potencia, y una fuente de luz, mientras que los anteojos 801 incluyen un DLP y varios elementos ópticos. Una línea de conexión 803 incluye una conexión de fibra óptica y una conexión cableada entre la unidad 802 y los anteojos 801. En otras formas de realización, cualquier otro tipo adecuado de conexión óptica y/o eléctrica puede usarse. En algunas formas de realización, el dispositivo de prótesis entero puede ser integrado en los anteojos 801, tal que la unidad 802 y la línea de conexión 803 no se requieran.

En algunas formas de realización, el dispositivo de prótesis puede estar conectado a una interfaz de usuario 804 u otro controlador, v.gr., usando una conexión cableada, inalámbrica u otra adecuada. La interfaz de usuario permitiría que el usuario ajuste la operación de la prótesis. Por ejemplo, si uno o mas codificadores están produciendo una respuesta no deseada, el usuario podría usar la interfaz para modificar o aun apagar la operación del codificador, de modo de proporcionar una experiencia de usuario mejorada. La interfaz de usuario también podría usarse para proporcionar mejoras de software al procesador del dispositivo, y/o llevar a cabo revisiones de diagnóstico.

En una forma de realización, el usuario podría ajusfar el trazo de mapas espacial de la salida de prótesis. Por ejemplo, es conocido que las células de ganglios de fóvea tienen un arreglo espacial paneado que puede variar de paciente a paciente. De manera acorde, mediante permitir que el usuario ajuste el trazo de mapas espacial de la salida de prótesis, el usuario puede personalizar mejor el desempeño del dispositivo a su biología individual.

Una o mas o cualquier parte de las mismas de las técnicas descritas en la presente, incluyendo al codificador (el cual puede incluir pasos de pre-procesamiento, transformación espacio-temporal, generación de picos, y eliminación de ráfagas) y optimización de los parámetros para el codificador, puede implementarse en un hardware o software de computador, o una combinación de los mismos. Los métodos pueden ser implementados en programas de computador usando técnicas de programación estándar siguiendo al método y figuras descritos en la presente. El código de programa se aplica a dado de entrada para llevar a cabo las funciones descritas en la presente y generar información de salida. La información de salida se aplica a uno o mas dispositivos de entrada tales como un monitor de pantalla. Cada programa puede ser implementado en un lenguaje de procedimiento de alto nivel o de programación orientada a objetos para comunicarse con un sistema de computador. Sin embargo, los programas pueden ser implementados en lenguaje de ensamblaje o de máquina, si se desea. En cualquier caso, el lenguaje puede ser un lenguaje compilado o interpretado. Mas aun, el programa puede correr en circuitos integrados dedicados pre-programados para ese propósito .

Cada tal programa de computador es de preferencia almacenado en un medio o dispositivo de almacenamiento (v.gr., ROM o disquete magnético) legible por un computador programable de propósito general o especial, para configurar y operar al computador cuando el medio o dispositivo de almacenamiento se lee por el computador para llevar a cabo los procedimientos descritos en la presente. El programa de computador también puede residir en memoria cache o principal durante la ejecución del programa. El análisis, pre-procesamiento, y otros métodos descritos en la presente también pueden implementarse como un medio de almacenamiento legible por computador, configurado con un programa de computador, donde el medio de almacenamiento asi configurado ocasiona que un computador opere en una manera especifica y predefinida para llevar a cabo las funciones descritas en la presente. En algunas formas de realización, el medio legible por computador es tangible y sustancialmente no transitorio en naturaleza, v.gr., tal que la información registrada sea registrada en una forma diferente que solamente como una señal de propagación .

En algunas formas de realización, un producto de programa puede incluir un medio portador de señal. El medio portando señal puede incluir una o mas instrucciones que, cuando se ejecutan mediante, por ejemplo, un procesador, pueden proporcionar la funcionalidad descrita anteriormente. En algunas implementaciones, el medio portador de señal puede abarcar un medio legible por computador, tal como, pero no limitado a, una unidad de disco duro, un Disco Compacto (CD) , un Disco de Video Digital (DVD), una cinta digital, memoria, etc., En algunas implementaciones, el medio portador de señal puede abarcar un medio grabable, tal como, pero no limitado a, memoria, CDs de lectura/escritura (R/W), DVDs R/W, etc. En algunas implementaciones, el medio portador de señal puede abarcar un medio de comunicaciones tal como, pero no limitado a, un medio de comunicaciones digital y/o analógico (v.gr., un cable de fibra óptica, una guía de onda, un enlace de comunicaciones cableado, un enlace de comunicaciones inalámbricas, etc.) . Por ende, por ejemplo, el producto de programa puede ser transportado por un medio portador de señal de RF, donde el medio portador de señal es transportado por un medio de comunicaciones inalámbricas (v.gr., un medio de comunicaciones inalámbricas conformándose al estándar IEEE 802.11).

Se entenderá que cualquiera de las señales y técnicas de procesamiento de señales pueden ser ópticas o digitales o analógicas en naturaleza, o combinaciones de las mismas.

Como se menciona anteriormente, la salida de los codificadores se almacena en bloques para conversión a señales para impulsar a los transductores (mediante la interfaz de salida) . Por ejemplo, en una forma de realización, donde la interfaz de salida produce pulsos de luz usando un DLP, la salida de los codificadores se traduce en señales para controlar los estados de los espejos en el DLP (ya sea reflejar hacia la retina o reflejar hacia afuera de la retina) . Las conversiones son llevadas a cabo en bloques. En una forma de realización, la salida de los codificadores se almacena por 16.66 ms y se convierte como un bloque. Bloques variando de 5 ms a 66.66 ms pueden ser usados, donde la longitud de bloque mínima en tiempo se elige para corresponder con el retraso de tiempo mínimo entre establecimiento de estímulo y la primera respuesta de células de ganglios (en retinas WT normales). Una ventaja adicional del almacenamiento en bloques es que permite para el paso de eliminación de ráfagas descrito en la sección titulada "Paso de Generación de Picos" bajo la sección titulada "Codificadores" a ser presentada.

Métodos para medir el desempeño del codificador y la prótesis Lo siguiente describe el procedimiento para medir el desempeño del codificador y la prótesis. Desempeño puede medirse en por* lo menos tres maneras diferentes: por desempeño en una tarea de discriminación visual de elección forzada, en precisión en una prueba de reconstrucción de estimulo Bayesiana, o desempeño en una prueba de patrón de error. El término "estimulo de prueba" que será usado en la presente se refiere a un estimulo o a estímulos, los cuales se presentan a un animal para evaluación del desempeño de los codificadores o codificadores mas transductores (es decir, la prótesis retinal) . El término "reconstruido por estímulo" que será usado en la presente se refiere a una reconstrucción del estímulo usando métodos descritos en la presente. El término "retina activada" se refiere a una retina tratada con codificadores mas transductores; esto incluye transductores que son objetivo a células de ganglios o células bipolares.

Es importante que la tarea usada para medir el desempeño de prótesis caiga en un rango de dificultada que permite que información significativa sea obtenida, como lo muestra la tarea usada en el ejemplo 8. Brevemente, la tarea debe ser suficientemente difícil (es decir, debe usar un conjunto de estímulos suficientemente rico) tal que las respuestas de retina normales proporcionen información acerca de los estímulos, pero no se desempeñen perfectamente sobre la tarea. Por ejemplo, en la tarea mostrada en el ejemplo, la fracción correcta usando las respuestas a partir de la retina normal fue 80%, satisfaciendo este criterio. Si la tarea usada es demasiado difícil, tal que el desempeño de la retina normal se acerque a azar, entonces igualar es de uso limitado a un análisis de desempeño. Por el contrario, si la tarea elegida es demasiado fácil (v.gr., requiriendo solamente discriminaciones brutas, tales como negro contra blanco, y donde la fracción correcta para las respuestas a partir de la retina normal es casi 100%), entonces los métodos de prótesis están lejanos de aproximarse al código natural de la retina y no proporcionan nada cercano a lo que la visión normal parecería hacer también. Por ende, es crítico usar una prueba apropiadamente desafiante, como se usa en los ejemplos acompañantes. El uso de una prueba desafiante también permite que se determine si la prótesis está desempeñándose mejor que la retina (es decir, ingresando hacia el dominio de "visión biónica") .

Para evaluar el desempeño sobre una tarea de discriminación visual de elección forzada, una prueba conocida en la materia, una matriz de confusión se usa (Hand DJ. 1981) . Una matriz de confusión muestra la probabilidad de que una respuesta a un estímulo presentado se decodifique como ese estímulo. El eje vertical de la matriz da al estímulo presentado (i), y el eje horizontal da al estímulo codificado (j). El elemento de matriz en la posición da la probabilidad de que el estímulo i se decodifique como un estímulo j. Si j=i, el estímulo es decodifi-cado de manera correcta, de otra manera, el estímulo es decodifi-cado de manera incorrecta. Puesto de manera simple, elementos sobre la diagonal indican decodificación correcta; elementos fuera de la diagonal indican confusión.

En eta tarea, un arreglo de estímulos se presenta, específicamente, estímulos conteniendo escenas naturales (ver mas adelante para requerimientos para estímulos para esta tarea) , y el grado al cual los estímulos pueden distinguirse entre sí, con base en las respuestas de las células de ganglios y/o codificadores, se miden. Para los datos generados en la figura 8, los cuales se usan para fijar el criterio para el desempeño en la tarea de discriminación descrita en la presente, las respuestas de las células de ganglios se registraron con un arreglo de múltiples electrodos como en Pandarinath et al. 2010, y los estímulos se presentaron en un monitor de computador.

Un conjunto de entrenamiento se obtiene de modo de construir distribuciones de respuestas (el "conjunto de entrenamiento") , y otro conjunto se obtiene para ser decodificado para calcular la matriz de confusión (el "conjunto de prueba") .

Para decodificar las respuestas en el conjunto de prueba, uno determina cuales de los estímulos s¿ fue el mas probable de producirla. Esto es, uno determina los estímulos separa los cuales p(r\sj) fue máxima. Se usa el teorema de Bayes, el cual enuncia que p ( Sj\r) =p (r\ s¿ )p ( ) /p [r) , donde p(Sj\r) es la probabilidad de que el estímulo Sj esté presente, dada una respuesta particular r, p(r|s.,) es la probabilidad de obtener una repuesta particular r dado el estímulo s^; y p(s-¡) es la probabilidad de que el estímulo s¿ esté presente. p ( Sj ) se fija igual para todos los estímulos en este experimento y así, por el teorema de Bayes, p ( s \ rj ) se maximiza cuando p i rl sj ) se maximiza. Cuando (Sj) es uniforme, como lo es aquí, este método para encontrar el estímulo mas probable dada una respuesta es referido como decodificación de probabilidad máxima (Kass et al. 2005; Pandarinath et al. 2010; Jacobs et al. 2009) . Para cada presentación de estímulo Sj que resultó en una respuesta r que fue decodificada para el estímulo sjr la entrada en la posición en la matriz de confusión se incrementa.

Para construir las distribuciones de respuesta necesarias para los cálculos de decodificación usados para hacer las matrices de confusión (es decir, para especificar p i rl sj ) para cualquier respuesta r) , el procedimiento es como sigue. La respuesta r fue tomada para ser el tren de picos abarcando 1.33 s después de establecimiento de estímulo y se puso en intervalos con intervalos de 66.7 ms, como en los ejemplos en este documento donde se generaron matrices de confusión. El proceso de generación de picos se asume que es un proceso de Poisson no homogéneo, y la probabilidad p ( r\ sj ) para la respuesta entera de 1.33 s se calcula como el producto de las probabilidades para cada intervalo de 66.7 ms . La probabilidad asignada a cada intervalo se determina por estadística de Poisson, con base en la respuesta promedio de conjunto de entrenamiento en este intervalo al estímulo Sj. Específicamente, si el número de picos de la respuesta r en este intervalo es n, y el número promedio de picos en las respuestas de conjunto de entrenamiento en este intervalo es h, entonces la probabilidad asignada a este intervalo es (h"/n ! ) exp [-h) . El producto de estas probabilidades, una para cada intervalo, especifica las distribuciones de respuestas para los cálculos de decodificación usados para hacer las matrices de confusión.

Una vez que las matrices de confusión son calculadas, el desempeño global en la tarea de discriminación visual de elección forzada se cuantifica por "fracción correcta", la cual es la fracción de veces sobre la tarea entera que las respuestas decodificadas identificaron de manera correcta a los estímulos. La fracción correcta es la media de la diagonal de la matriz de confusión .

Dado este procedimiento, 4 conjuntos de análisis se llevaron a cabo. Para cada uno, las respuestas a partir de la retina WT se usan para el conjunto de entrenamiento y un conjunto diferente de respuestas se usa para el conjunto de prueba, como se delinea a continuación: (1) El primer conjunto deberá consistir de respuestas a partir de la retina WT. Esto se hace para obtener la fracción correcta producida por respuestas de células de ganglios normales . (2) El segundo conjunto deberá consistir de las respuestas a partir de los codificadores (las respuestas a partir de los codificadores, como se indica a través de este documento, son corrientes de pulsos eléctricos, en este caso, abarcando 1.33 s después de presentación de estímulo, y en intervalos con 66.7 ms, como son las respuestas de células de ganglios T) . Respuestas a partir de este conjunto de prueba producen una medición de que tan bien se desempeñan los codificadores, dadas las distribuciones de respuesta de la retina WT normal. La base para esto es que el cerebro está construido para interpretar las respuestas de la retina WT normal (es decir, las respuestas codificadas de manera natural) . Cuando las respuestas a partir del codificador se usan como un conjunto de prueba, se obtiene una medición de que tan bien el cerebro lo haría con el representante de las respuestas retínales normales (el representante del código de la retina) . (3) El tercer conjunto deberá consistir de respuestas a partir de una retina de un animal ciego impulsado por codificadores y transductores (ChR2), donde las respuestas son de la misma duración y tamaño de intervalo como anteriormente. Este conjunto proporciona una medición de que tan bien el codificador se desempeña después de que su salida ha sido pasada a través del transductor en tejido real. (4) Finalmente, el último conjunto consiste en las respuestas a partir de una retina de un animal ciego impulsadas por solamente el transductor (ChR2) , con respuestas de la misma duración y tamaño de intervalos como anteriormente. Esto da una medición de que tan bien se desempeña el método optogenético estándar. Esto es esencialmente un experimento de control para mostrar que la tarea de discriminación proporciona una prueba adecuada, como se explica en el párrafo anterior respecto de dificultad apropiada de la prueba.

Como se muestra en el ejemplo 8, el desempeño del codificador en la tarea de discriminación visual de elección forzada fue 98.75% del desempeño de la retina normal, el desempeño del sistema completo, esto es, el desempeño de la forma de realización actual del codificador mas transductor fue 80% del desempeño de la retina normal, y el desempeño del método estándar (solamente transductor) fue menos de 10% del desempeño de la retina · normal (8.75%). Por ende, cuando se prueba in vitro o en un modelo animal, el desempeño de las prótesis en la tarea de discriminación visual de elección forzada, según se mide por la "fracción correcta" será de por lo menos alrededor de 35%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99%, o 100% del desempeño de la retina normal, o mejor que la retina normal, medido como se describe anteriormente. Nótese que 35% es alrededor de 4 veces mejor que el desempeño del enfoque optogenético en el ejemplo 8. De manera similar, el desempeño del codificador por si mismo, debido a que puede usarse en conjunto con otros transductores o para otros propósitos, tal como pero no limitado a visión de robot, será por lo menos alrededor de 35%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99%, o 100% del desempeño de la retina normal, o mejor que la retina normal, medida como se describe anteriormente.

El desempeño del codificador también puede medirse usando reconstrucción de estimulo. Reconstrucción de estimulo usa un enfoque de probabilidad máxima estándar para determinar el estimulo mas probable presentado dado un conjunto de trenes de picos (revisado en Paninski, Pillow, y Lewi, 2007). Aunque el cerebro no reconstruye estímulos, reconstrucciones sirven como una manera conveniente para comparar métodos y dar una aproximación del nivel de restauración visual posible con cada enfoque.

El estímulo deberá ser una pantalla gris uniforme por 1 segundo, seguido por una imagen dada por 1 segundo, de preferencia una cara humana. Cada píxel del estímulo deberá abarcar una región razonable de espacio visual, tal que características de la imagen, en este caso una cara, puedan discernirse. Este criterio se satisface por una elección de 35 por 35 pixeles por cara, como se muestra en la figura 9. Esto es consistente con el hecho de que el reconocimiento facial hace uso de frecuencias espaciales por lo menos tan altas como 8 ciclos por cara, lo cual requiere por lo menos 32 pixeles en cada dimensión para toma de muestras adecuada (Rolls et al., 1985) . En el ejemplo mostrado en la figura 9, el cual usa al ratón, cada píxel correspondió a 2.6 grados por 2.6 grados de espacio visual. Esto a su vez correspon- de a aproximadamente 12-20 células de ganglios en la retina de ratón .

Reconstruir al estimulo consiste de una búsqueda sobre el espacio de todos los estímulos posibles para encontrar el estímulo mas probable dada la respuesta de población medida r. Para encontrar el estímulo mas probable dada r, el teorema de Bayes, p(s\r) =p(r\s) *p{s) /p(r) se usa. Debido a que una probabilidad de estímulo a priori p(s) se asume que es constante para todas las s, maximizar p(s\r) es equivalente a maximizar p(x-|s).

Para determinar p(r|s), se asume que las respuestas de la células son condicionalmente independientes, esto es, se asume que p(jr|s) es el producto de las probabilidades p(r.¡\s) , donde p(rj|s) es la probabilidad de que la respuesta de la j-ésima célula sea rjr dado el estímulo s. La racionalización para esta suposición es que se ha encontrado que desviaciones a partir de independencia condicional son pequeñas, y contribuyen solamente en pequeñas cantidades a la información portada (Nirenberg et al., 2001; Jacobs et al., 2009) y a la fidelidad de decodificación de estímulo.

Para calcular p(rra|s) para una célula dada m, la respuesta m es tomada para ser el tren de picos de la zn-ésima célula abarcando 1 s después de establecimiento de estímulo y puesta en intervalos con intervalos de 0.67 ms . Dado que el proceso de generación de picos se asume que es un proceso de Poisson no homogéneo, la probabilidad p(xjs) para la respuesta entera de 1 s se calcula como el producto de las probabilidades asignadas a cada intervalo. La probabilidad asignada a cada intervalo se determina por estadística de Poisson con base en la tasa de disparo esperada de la célula en este intervalo al estímulo s. La tasa de disparo esperada de la célula se calcula a partir de la ec. 1 (ver la sección "Los Codificadores" bajo "Paso de Transformación Espacio-Temporal") , como la cantidad Á^ít X), donde X en la ec. 1 se toma siendo el estímulo, s, y t es el tiempo del intervalo. Finalmente, la probabilidad de la respuesta para la población de células, p{r\s) , se calcula mediante multiplicar las probabilidades de las respuestas de las células individuales p(Xj\s) .

Para encontrar el estímulo mas probable s¿ para la respuesta de población, r, técnicas de ascenso de gradiente estándar se usan. La meta es encontrar el estímulo S-¡ que maximiza la distribución de probabilidad p(r\s) . Dado que el espacio de estímulo es dimensional alto, el método de ascenso de gradiente se usa pues proporciona una manera eficiente de buscar a través de este espacio dimensional alto. El procedimiento es como sigue. La búsqueda comienza en un punto aleatorio en el espacio de estímulo, sk. La distribución de probabilidad p{r\sk) para este estímulo se evalúa, y la pendiente de esta distribución de probabilidad con respecto a cada dimensión del estímulo se calcula. Un nuevo estímulo sk+1 es entonces creado mediante cambiar al estímulo sk en la dirección de probabilidad en incremento (según se determina a partir de la pendiente de la distribución de probabilidad) . Este proceso se continúa iterativamente hasta que la probabilidad del estimulo comienza a incrementar por solamente una cantidad marginal, es decir, hasta que el pico de p(r|s) se alcanza. Nótese que debido a que la distribución de probabilidad no es estrictamente cóncava de logaritmo, existe la posibilidad de verse atrapado en la máxima local. Para verificar que esto no está ocurriendo, reconstrucciones usando múltiples puntos de inicio aleatorios deben llevarse a cabo para confirmar que convergen al mismo pico.

Para comparar el desempeño de los métodos de próstata, reconstrucciones deben llevarse a cabo a partir de 3 conjuntos de respuestas: 1) respuestas de los codificadores, 2) respuestas de una retina ciega, donde las células de ganglios se impulsan por los codificadores mas transductores (ChR2), y 3) respuestas de una retina ciega, donde las células de ganglios se impulsaron por solamente los transductores (es decir, solo ChR2) . Las reconstrucciones deberán llevarse a cabo en racimos de procesamiento en bloques de 10 x 10 o 7 x 7 pixeles, tal que hagan comparaciones con los resultados en los ejemplos (figura 9 específicamente) .

Para obtener un conjunto de datos suficientemente grande para la reconstrucción completa, puede ser necesario mover la imagen sistemáticamente a través de la región de la retina desde la que se está registrando, tal que respuestas a todas las partes de la imagen puedan obtenerse con una sola o un número pequeño de retinas. Aproximadamente 12,000 respuestas de células de ganglios se registraron para cada imagen en la figura 9. El desempeño no deberá ser el mismo o sustancialmente similar a aquel mostrado en la figura 9B. No solamente es posible decir que la imagen es un rostro de un bebé, sino que también se puede decir que es el rostro de un bebé en particular, una tarea particularmente desafiante.

Para cuantificar las diferencias en el desempeño de los métodos, la reconstrucción de cada método debe compararse con la imagen original. Esto se hace mediante calcular el coeficiente de correlación de Pearson estándar entre los valores de imagen reconstruidos en cada pixel, y aquel de la imagen real. Con esta medida, un coeficiente de correlación de 1 indica que toda la información de la imagen original se retuvo perfectamente, mientras que un coeficiente de correlación de 0 indica que la semejanza de la reconstrucción con la imagen real no fue mayor que azar.

Como se muestra en la figura 9, los resultados fueron como sigue: para lo codificadores solos, el coeficiente de correlación fue 0.897; para los codificadores mas transductores, el coeficiente de correlación fue 0.762, y para los transductores solos (correspondientes al estado de la técnica) , el coeficiente de correlación fue 0.159. Por ende, tal como se encontró para la tarea de discriminación, el desempeño de los codificadores mas transductores fue varias veces mejor que el desempeño del estado de la técnica.

Por ende, cuando se probó in vitro o en un modelo animal, el desempeño de la prótesis, según se mide por precisión de reconstrucción puede ser como sigue: el coeficiente de correlación de Pearson entre la reconstrucción a partir de las respuestas de los codificadores mas transductores (la prótesis retinal) y la imagen original será por lo menos alrededor de .35, .50, .60, .70, .80, .90, .95, o 1.0. De manera similar, el coeficiente de correlación de Pearson entre la reconstrucción a partir de las respuestas de codificadores y la imagen original será de por lo menos alrededor de .35, .50, .60, .70, .80, .90, .95, o 1.0 o se desempeñará mejor que la retina normal, medida como se describe anteriormente. Nótese que .35 es >2 veces mejor que el desempeño del método optogenético en el ejemplo 8.

Una prueba adicional que puede ser llevada a cabo sobre los datos de matriz de confusión es una prueba que enfoca sobre el patrón de errores, la "Prueba de Patrón de Errores", la cual se mide usando una medida estándar en la materia, el error de media cuadrática (MSE) . Para probar la efectividad de los codificadores y los codificadores mas transductores (es decir, el método de prótesis) , el patrón de error se evaluó para los conjuntos (2), (3), y (4) anteriores, dado que esta cantidad se calcula con referencia al conjunto (1). El grado al cual el patrón de error para cada conjunto ((2), (3), o (4)) concuerda con aquel de WT (es decir, el normal) (conjunto (1)) se cuantifi- ca por el error de media cuadrática ( SE) , el cual se define como el promedio del cuadrado de la diferencia entre los elementos de la matriz de confusión determinada para uno de los conjuntos de prueba ((2), (3), o (4)), y el WT (conjunto (1)). La racionalización para esta prueba es que el patrón de errores de decodificación indica cuales estímulos son probables a ser confundidos por el cerebro cuando recibe la salida retinal, es decir, cuales estímulos no pueden ser distinguidos entre sí. Como se puede observar en el ejemplo 8, la retina normal (WT) tiene un rango de desempeño - hay algunos estímulos que pueden ser fácilmente distinguidos por las respuestas de las células reales, y algunos que no. Por ejemplo, como se muestra en la matriz de confusión derecha superior de la figura 8 en el ejemplo 8, las respuestas de la población de células de ganglios WT son claramente capaces de distinguir 10 de los 15 estímulos presentados (indicado por los 10 cuadros brillantes a lo largo de la diagonal de la matriz) ; en contraste, las respuestas de la población de células de ganglios WT muestran confusión para los 5 estímulos restantes (según se indica por la presencia de cuadrados fuera de la diagonal) . La Prueba de Patrón de Error proporciona una manera para cuantificar el grado al cual las respuestas de los codificadores, los codificadores mas transductores, y los transductores solos, distinguen o confunden los mismos estímulos. Mide el grado al cual las matrices de confusión para los conjuntos (2), (3), y (4) concuerdan con aquellos del conjunto (1); específicamente, calcula el promedio del cuadrado de la diferencia entre los elementos de las matrices de confusión de prueba (conjuntos (2), (3), y (4)) y el T (conjunto (1)). Para desarrollar una prótesis retinal que proporciona visión normal o casi normal, es necesario que las señales neuronales siendo enviadas al cerebro (es decir, los patrones de disparo de células de ganglios) proporcionen la misma información que las células normales proporcionan, esto es, que estímulos que sean normalmente distinguidos sean distinguidos, y estímulos que son normalmente percibidos como similares permanecen de esa manera (son percibidos como tales cuando la prótesis se usa) .

Cuando los datos a partir del ejemplo 8 se usan para medir el patrón de error, los resultados fueron como siguen: el desempeño del codificador produjo un MSE de 0.005; esto es, la concordancia con el patrón de error de la retina normal fue muy cercana. El desempeño del sistema completo (codificadores mas transductores) produjo un MSE de 0.013, también muy cercano. El transductor solo produjo un MSE de 0.083, un valor mucho mas alto, indicando que la concordancia al patrón de error normal fue pobre. Por ende, cuando se prueba in vitro o en un modelo animal, la concordancia al patrón de error de la retina real, según se mide por MSE, puede ser cuando mas alrededor de 0.04, 0.03, 0.02, 0.01, o 0.005. Nótese que 0.04 indica una concordancia que es por lo menos dos veces tan buena (dado que 0.04 es menos que la mitad de 0.083) como el enfoque optogenético en el ejemplo 8, y el codificador mas transductor produce una concordancia de 0.013, sustancialmente mejor que eso.

De modo de probar una prótesis usando los métodos descritos en la presente, retinas de mamíferos con transductores aplicados a las mismas clases de células retínales se obtienen, así como son retinas de tipo silvestre de la misma especie. Las pruebas descritas anteriormente son entonces ejecutadas. Para todos los análisis anteriores, los resultados deberán ser consistentes a través de retinas del mismo tipo, por ejemplo, por lo menos alrededor de cinco retinas.

Los ejemplos se ofrecen para ilustrar, pero no limitar, la invención reivindicada.

Ejemplo 1. Método de Construir los Codificadores Construir los codificadores usando una cascada de Poisson lineal-no lineal (LNP) Los parámetros para los codificadores se construyeron a partir de las respuestas a dos conjuntos de estímulos: ruido blanco (WN) espacio-temporal binario y película de escena natural (NS) en escala de grises grabada en el parque central de la ciudad de Nueva York. Ambos estímulos se presentaron a una tasa de cuadros de 15 Hz, y tuvieron la misma luminancia media (0.24 µ??/cm2 en la retina) y contraste (contraste de raíz media cuadrática (RMS) fue 0.087 W/cm2) . Para el paso de pre-procesa-miento, se eligió a=0, b=225/0.48 W/cm2, tal que los estímulos visuales se tracen en el rango numérico 0-255 (como se describe anteriormente en la sección titulada "Codificadores") .

Para determinar la transformación espacio-temporal, se usó un .modelo lineal-no lineal como se describe anteriormente en la misma sección (ver también, Victor y Shapley 1979; Paninski et al. 2007; Pillow et al. 2008; Nirenberg et al. 2010) . Parámetros para el modelo se determinaron mediante maximizar la probabilidad de que el modelo produciría los trenes de picos observados experimentalmente producidos por los estímulos, como en Nirenberg et al., 2010; métodos similares están en Paninski et al. 2007; Pillow et al. 2008, pues optimizaciones de probabilidad máxima son bien conocidas en la materia.

Para los datos en los siguientes ejemplos, neuronas se modelaron de manera independiente. Para cada neurona, m, la tasa de disparo se determinó como en la ec. 1. Se asumió que el filtro lineal de cada neurona es un producto de una función espacial (en un arreglo de píxeles de 10x10, centrado en el campo receptivo) y una función temporal (18 intervalos de tiempo, 67 ms cada uno, duración total 1.2 s) . La capacidad de dimensión se redujo mediante asumir que la función temporal sea una suma de 10 impulsos y funciones de base (cosenos elevados en tiempo logarítmico) como en Nirenberg et al., 2010, después de Pillow et al. 2008.

Las no linealidades se parametrizaron como funciones spline cúbicas con 7 nudos. Los nudos fueron separados para cubrir el rango de valores dados por la salida de filtro lineal de los codificadores.

Como se menciona anteriormente, parámetros se ajustaron usando un procedimiento de optimización estándar, como en Nirenberg et al. 2010, siguiendo Pillow et al. 2008, Paninski 2007. La cantidad maximizada es la probabilidad logarítmica de los trenes de picos observados bajo el modelo, como en la ec. 2. Debido a que cada neurona es independiente, la optimización de los parámetros de cada neurona podrían llevarse a cabo de manera independiente. Para maximizar la probabilidad logarítmica, se usó el mismo procedimiento como se describió en el texto después de la ec. 2 anterior, el cual se reitera de manera breve aquí: se comenzó por asumir que la no linealidad N fue exponencial, dado que en este caso, la probabilidad logarítmica Z no tiene máxima local (Paninski et al. 2007). Después de optimizar los filtros lineales y una no linealidad exponencial (por ascenso de coordenadas) , la no linealidad se reemplazó por una función spline. Parámetros de codificador finales se determinaron entonces mediante alternar etapas de maximización de la probabilidad logarítmica con respecto a (i) los parámetros de la función spline y (ii) los parámetros de filtro, hasta que un máximo se alcanzara, como se describe en (Nirenberg et al. 2010), la cual también discute la justificación de este enfoque.

Modelos que toman en cuenta la dependencia de historia y correlaciones también se construyen. Correlaciones entre neuronas se modelaron usando núcleos de acoplamiento, siguiendo el método de Pillow et al. 2008.

Para el paso de generación de picos, para cada célula m, se creó un proceso de Poisson no homogéneo con tasa de disparo instantánea Am. Se consideran intervalos de tiempo de longitud At=0.67 ms.

Nótese que las figuras 3-6, 13 y 14 comparan el desempeño de codificadores y células reales. Las figuras 7-9 también comparan el desempeño de los codificadores, cuando se combinan con los transductores. Para estos experimentos, la salida de los codificadores se pasa a través de una interfaz que produce pulsos de luz para impulsar la ChR2 en las células de ganglios. Dos métodos se usaron para tomar la salida de los codificadores y producir pulsos de luz para impulsar ChR2. En el primer método, la salida de los codificadores se usó para controlar un panel de LCD (Panasonic PT-L104, Panasonic, Secaucus, NJ) . El panel de LCD se colocó en frente de un conjunto de 7 LEDs azules de alta intensidad (Cree XP-E Blue, Cree, Durham, NC) . Cuadrados en el panel de LCD transportaron la salida de los codificadores para la célula de ganglios en la ubicación dada. Para cada cuadro, los cuadrados se fijaron a la intensidad mas alta (255) si los codificadores dictaron que la célula de ganglio debe disparar un pico dentro de ese cuadro, o la intensidad mas baja (0) si la célula de ganglio no debe disparar un pico dentro de ese cuadro. Si la intensidad del panel de LCD fue alta (255) en una ubicación. La salida del panel de LCD se enfocó sobre la retina. La intensidad de la luz en la posición 244 en la retina fue 0.5 mW/mm2. Cada cuadro duró 16.7 ms. Un segundo método se usó donde toma de tiempo de picos precisa se requirió. Para este método, un LED (Cree XP-E Blue, Cree, Durham, NC) impulsó a las células de ganglios directamente. El estado de salida del LED se controló por un pulso TTL de 5V generado por computador, el cual se envió a través de un circuito de control/amplificación según se describe por Campagnola et al., 2008. El LED se encendió cuando el pulso TTL fue alto (5V) , y se apagó cuando el pulso fue bajo (0V) . La salida de un codificador se usó para impulsar el pulso TTL a través de una compuerta paralela del computador usando software a la medida. Cuando el codificador especificó que un pico debiera ocurrir, el pulso TTL se impulsó alto (5V) por 1 ms, y luego se apagó de nuevo. La intensidad del pulso de LED en la retina fue 1 mW/mm2 durante el estado encendido .

Las respuestas del transductor solo a estímulos visuales (figuras 8C, 9D) se registraron usando dos métodos. Para la película natural (figura 8C) , las células de ganglios se impulsaron usando el LED, de nuevo controlado por pulsos TTL. La salida del LED se fijó para concordar con la intensidad de la película natural en la ubicación de campo receptiva de célula de ganglio, usando modulación de código de pulso. Pulsos TTL fueron de 1 ms de anchura. Mas pulsos dentro de un cuadro representaron intensidades mas brillantes, mientras que menos pulsos represen- taron intensidades mas tenues, con escalamiento lineal entre intensidad y tasa de pulso. La tasa de pulso del LED se actualizó cada 6"6.7 ms para concordar con la intensidad de la película natural en ese cuadro. La intensidad mas alta de la película se trazó a la tasa de disparo pico del codificador para la célula de ganglio dada - esto fue típicamente entre 8 y 12 pulsos por cuadro de 66.7 ms. Para las respuestas al rostro del bebé (figura 9D) , las células de ganglios se impulsaron usando el panel LCD. El brillo del panel LCD (0-255) se fijó para concordar con la intensidad de la película de rostro de bebé (0-255) en una ubicación de campo receptivo de célula de ganglio. La intensidad del LED fue 1 mW/mm2 en la retina, y la intensidad del LCD a máximo brillo fue 0.5 mW/mm2, como se describe en la sección previa .

Ejemplo 2 - Determinar los Parámetros para la Transformación Espacio-Temporal Se describe un procedimiento para determinar los parámetros para las transformaciones espacio-temporales. Parámetros discutidos están como en la sección "Codificadores" anterior. En este ejemplo, primero, el experimento se lleva a cabo, y respuestas a células de ganglios a estímulos WN y NS se colectaron (ver "Ejemplo 1 - Método de Construir los Codificadores" para un ejemplo de estímulos) . Siguiente, la correlación inversa entre los tiempos de potencial de acción de célula de ganglio y la intensidad de estímulo se calcula, para determinar un conjunto inicial de valores para el filtro lineal Lm. Siguiente, se asume que el filtro lineal sea separable, un producto de una función espacial y una función temporal. La unción espacial es parametrizada por un enrejado de ponderaciones de 10 por 10, y la función temporal es parametrizada como la suma de 10 funciones de base temporales ponderadas. En esta etapa, la no linealidad Nra se asume que es una función exponencial para asegurar que no hay máxima local. Siguiente, la probabilidad para este conjunto de parámetros se calcula para el estimulo dado y registró las respuestas de las células de ganglios. El siguiente paso es encontrar los parámetros óptimos para la función espacial, función temporal, y no linealidad exponencial, mediante maximizar la probabilidad de que estos parámetros usen ascenso de gradiente (como se describe bien, ver: Paninski et al., 2007, Pillow et al., 2008, Nirenberg et al., 2010). Después de que estos parámetros son optimizados, la no linealidad exponencial es reemplazada por una función spline cúbica de 7 nudos, la cual describe de manera mas precisa las respuestas de la célula. Siguiente, los parámetros de la función spline son optimizados para maximizar la probabilidad. Subsecuentemente, los parámetros de las funciones espacial y temporal se optimizan para maximizar la probabilidad dados los nuevos parámetros de spline. Estos dos pasos (optimizar los parámetros de spline mientras se mantienen las funciones espacial y temporal constantes, entonces optimizar las funciones espacial y temporal mientras se mantienen los parámetros de spline constantes) se repiten hasta el cambio en probabilidad a partir de los dos pasos es menor que un número pequeño elegido de manera arbitraria.

Ejemplo 3. Comparación de Cantidad de Información Llevada por Célula Retinal Virtual y Célula Retinal Real Para construir el conjunto de datos, se registraron las respuestas de varios cientos de células de ganglios retínales de ratón (515 células) a un rango amplio de estímulos, incluyendo estímulos naturales y artificiales, lo cual para este experimento fue un tablero de ajedrez, escenas naturales, y enrejados alejándose. Para cada célula, se construyó su codificador (también referido como su célula retinal virtual, o célula modelo) . Esto se logró como sigue. Se presentaron estímulos WN (ruido · blanco) y NS (estímulos naturales o naturalísticos) a retinas y se registraron las respuestas de las células de ganglios y se parametrizaron la relación de estímulo/respuesta para cada célula, como se describió anteriormente. Entonces se probaron los codificadores usando respuestas de escenas naturales y enrejados alejándose. Por ende, todas las pruebas se llevaron a cabo usando estímulos novedosos.

La figura 3 muestra los resultados del análisis de información. Se registraron a partir de varios cientos de células de ganglios y se modelaron sus respuestas. Entonces se presentó un gran arreglo de estímulos a ambas de las células modelo y las células reales - estímulos que no se usaron para construir los codificadores . Se calculó la cantidad de información que cada célula virtual llevó alrededor de los estímulos y se comparó con la cantidad de información llevada por su contraparte de célula real. Como se muestra en la figura, las células virtuales portaron casi toda la información llevada por las células reales. Cada conjunto de estímulo se presentó a por lo menos 100 células reales tal que se tuvieran datos sustanciales para cada análisis. Entonces se evaluó la robustez de los resultados mediante llevar a cabo los cálculos múltiples veces. Como se espera, la información llevada por las células reales se incrementó con el incremento en resolución temporal, y, como se muestra en la figura, la información llevada a cabo por las células virtuales siguió el mismo camino.

Ejemplo . Comparación de Calidad de Información Portada por Célula Retinal Virtual y Célula Retinal Real La figura 4 muestra que la calidad de la información portada por la células virtuales y las células reales también es la misma. Para cada célula en la figura 4, se compararon las distribuciones de estímulos posteriores generadas por las respuestas de las células virtuales con las distribuciones de estímulos posteriores generadas por las respuestas de las célula reales. La figura 4A muestra varios ejemplos, y la figura 4B muestra histogramas de los resultados para todas las células en el conjunto de datos.

Para entender lo que las matrices muestran, se pasa a una en detalle - la que está en la esquina superior izquierda del panel A de la figura 4-1. El eje vertical da los estímulos presentados, y el eje horizontal da los estímulos "decodificados" (esto es, la distribución posterior de estímulos) . En la fila superior, hay un solo cuadrado brillante, y se localiza en la posición mas a la izquierda. Lo que esto significa es que cuando el estímulo presentado es el enrejado con la frecuencia temporal mas baja, el estímulo decodificado será correcto - esto es, la distribución de estímulos posteriores está en pico de manera aguda (según se indica por el un solo cuadrado brillante) , y el pico está en la posición correcta (la posición que corresponde a la frecuencia temporal mas baja) . En contraste, en la fila inferior de la matriz, no hay un solo punto brillante, solamente una extensión de cuadrados rojos en la región derecha de la fila. Lo que esto significa es que cuando el estímulo presentado es el enrejado de frecuencia temporal mas alto, la decodificación probablemente se quedará corta - el posterior es amplio y proporcionando solamente información limitada acerca de lo que el estímulo es. Está indicando que el estímulo probablemente es un enrejado de alta frecuencia, pero no está indicando cual frecuencia alta en particular.

La significancia de esta figura es doble. Muestra, primero, que hay muchos tipos diferentes de posteriores entre las células reales (v.gr., hay muchos tipos de células de ganglios en términos de sus respuestas visuales y sensibilidades a estímu- los) ; y, segundo, que las células virtuales las reproduzcan de manera precisa, v.gr., algunas células proporcionan información acerca de frecuencias bajas, otras proporcionan información acerca de altas frecuencias, o muestran patrones complejos, etc. Pero en casi todos los casos, con varios ciento de células examinadas, el comportamiento de la célula real se captura por el codificador. El posterior producido para cada célula virtual concuerda de manera cercana con aquel producido por la célula eral. Esto proporciona evidencia fuerte que las células virtuales pueden servir como representantes para las células reales.

Ejemplo 5. Predicción de Respuesta de Células de Ganglios Retínales por los Codif cadores Se usaron los codificadores para hacer un conjunto de predicciones acerca del comportamiento de las clases de células de ganglios, y luego se probaron las predicciones. Las predicciones en este caso se enfocaron en diferencias en la manera que células encendida y apagada toman información de movimiento, específicamente, movimiento lento.

Esto se logró como sigue. Primero, se construyó un codificador para la célula. Se presentaron estímulos WN y NS a retinas WT (de tipo silvestre) y se registraron las respuestas de las células de ganglios, y se parametrizó la relación de estímulo/respuesta como se describe anteriormente. La población de célula de ganglio incluyó células tanto encendidas y apagadas. Se generaron por separado parámetros para células encendidas y apagadas y se usaron los parámetros para generar codificadores encendido y apagado. Para hacer las predicciones, se configuró una tarea de discriminación visual. Se presentaron las diferentes versiones del codificador con enrejados alejándose que variaron en frecuencia temporal y respuestas obtenidas. Entonces se decodificaron las respuestas (usando Bayesiana (es decir, probabilidad máxima) como se describe en la presente) . En cada prueba de la tarea, se preguntó: dadas las respuestas, cual era la frecuencia mas probable del enrejado. Entonces, para todas las pruebas se contó la fracción de veces que se obtuvo la respuesta correcta. Para hacer predicciones especificas acerca de células encendida y apagada, se llevó a cabo la tarea con poblaciones compuestas exclusivamente de células encendidas o exclusivamente de células apagadas. También se corrió la tarea con codificadores en los cuales los parámetros fueron determinados usando niveles de luz escotópica (luz nocturna) y fotópica (luz diurna) , dado que se conoce que las células de ganglios se comportan de manera diferente bajo estas condiciones (Purpura et al. 1990; Troy et al. 2005; Troy et al. 1999).

Varios resultados rápidamente surgieron. El primero fue que las células encendidas fueron mejores capaces de distinguir entre frecuencias temporales bajas (movimiento lento) que células apagadas bajo condiciones escotópicas. El segundo fue que células apagadas fueron mas capaces de distinguir entre frecuencias temporales altas que células encendidas, también bajo condiciones escotópicas. El tercero fue que estas diferencias existieron solamente bajo condiciones escotópicas: las dos clases de células se desempeñaron aproximadamente de manera igual bajo condiciones fotópicas. Finalmente, el último fue que las células encendidas y apagadas se desempeñaron bien solamente por un rango estrecho de frecuencias bajo condiciones escotópicas, pero sobre un rango amplio bajo condiciones fotópicas.

Entonces se probaron las predicciones. Se comenzó con mediciones electro-fisiológicas. Se presentaron los mismos estímulos a la retina en un arreglo de múltiples electrodos y se registraron respuestas de células de ganglios. Se decodificaron entonces como se decodifican las respuestas de células virtuales, es decir, usando máxima probabilidad. Como se muestra en la figura 5, las células reales hicieron las mismas predicciones como las células virtuales, por ende indicando, en una prueba de línea inferior, que las células virtuales pueden servir como representantes por las células reales.

Ejemplo 6. Predicción de Comportamiento Animal por el Codificador Finalmente, se pasó a predicciones acerca de comportamiento. Para esto, se usó una tarea optomotriz debido a que es a) simple, b) fácilmente cuantificable, y c) permite sondear selectivamente una sola clase de células por si mismas, las células encendidas (solamente células encendidas proyectan al sistema óptico accesorio (AOS) , el cual impulsa este comportamiento) (Dann y Buhl 1987; Giolli et al. 2005) . En esta tarea, el animal (un ratón WT) es presentado con un enrejado alejándose, y ya sea lo rastrea o deja de rastrearlo. Asi que para hacer predicciones acerca de comportamiento, se preguntó a los codificadores la misma pregunta que se preguntó al animal: ¿está el enrejado presente o ausente? Se usó un enfoque paralelo al uno usado para probar predicciones en experimentos electro-fisiológicos - esto es, se decodificaron las respuestas usando máxima probabilidad. La única diferencia es que para la comparación con comportamiento, se decodificaron las respuestas de los codificadores en solamente dos alternativas (enrejado presente contra enrejado ausente), dado que esto corresponde a las alternativas de la tarea de comportamiento. Finalmente, para tanto el animal y los codificadores, se presentaron estímulos que representaron condiciones fotópicas (luz diurna) o escotópicas (luz nocturna) y se midió la sensibilidad a contraste, la cual se define como el contraste en el cual 75 por ciento de los estímulos se decodifi-caron correctamente, como es estándar para psico-física de elección forzada de 2 alternativas. Como se muestra en la figura 6, los codificadores correctamente predicen el cambio en el desempeño optomotriz.

E emplo 7. Patrones de Disparo de Células de Ganglios Retínales Generados por los Codificadores Se presentaron películas de escenas naturales y se registraron la respuestas de células de ganglios a partir de retinas tomadas a partir de tres grupos de animales: a) animales normales (brevemente: retinas se extrajeron de ratones de tipo silvestre (WT) ; las retinas se presentaron entonces con películas de escenas naturales, y los patrones de disparo de las células de ganglios se registraron) (figura 7 superior) , b) animales ciegos que fueron tratados con la prótesis de retina (brevemente: retinas se extrajeron de ratones doblemente transgénicos criados en el laboratorio a partir de fuentes comercialmente disponibles, las cuales tienen degeneración retinal y las cuales también expresan canalrodopsina-2 en células de ganglios retínales; las retinas se presentaron con las películas de escena natural codificadas y los patrones de disparo de las células de ganglios se registraron) (figura 7 media), y c) animales ciegos tratados con los enfoques de las prótesis optogenéticas actuales (brevemente: retinas fueron extraídas a partir de los mismos ratones doblemente ciegos como anteriormente se señala; las retinas se presentaron entonces con películas de escenas naturales (sin codificación) y se registraron los patrones de disparo de células de ganglios) (figura 7 inferior) .

En las retinas normales, las películas son convertidas en patrones de potenciales de acción (también referidos como trenes de picos) por los circuitos retínales. Los trenes de picos a partir de las retinas normales son mostrados en la figura 7, superior. En las retinas a partir de los animales ciegos tratados con el método de codificador/transductor, las películas son convertidas en trenes de picos por el codificador/transductor ( figura 7, medida) . Como se muestra en la figura, los trenes de picos producidos por este método concuerdan de manera cercana con aquellos producidos por células de ganglios normales. Esto ocurre debido a que los codificadores reproducen trenes de picos de células de ganglios de manera muy confiable, y debido a que ChR2 tiene cinética suficientemente rápida para seguir la salida de los codificadores. Por ende, fueron capaces de simular las relaciones de entrada/salida retínales normales. Para comparación, ver la figura 7, inferior; esto muestra la salida del método optogenético estándar (el cual es solamente el transductor, es decir, solamente ChR2 como en Lagali et al. 2008; Tomita et al. 2010; Bi A et al. 2006; Zhang et al. 2009; Thyagarajan et al. 2010. En este caso, los estímulos (las películas de escenas naturales) están activando la ChR2 directamente. Aunque este enfoque hace que las células de ganglios disparen, los patrones de disparo que producen no son los patrones de disparo normales. Ejemplo 8. Desempeño de los codificadores y de la prótesis de retina Se evaluó el desempeño del codificador y prótesis en tres maneras: usando un método de tarea de discriminación (figura 8), reconstrucción de imágenes (figura 9), y desempeño sobre una tarea de comportamiento (optomotriz) (figura 10) . Las mediciones y resultados se presentan a continuación.

Desempeño sobre una tarea de discriminación visual Se comenzó con la tarea de discriminación. Brevemente, se presentó un arreglo de estímulos y se midió el grado al cual podrían distinguirse entre sí, con base en las respuestas de las células de ganglios (o codificadores) . Para registros de células de ganglios, estímulos se presentaron en un monitor de computador, y las respuestas de células de ganglios se registraron con un arreglo de múltiples electrodos como en Pandarinath et al. 2010. ' Para decodificar las respuestas en el conjunto de prueba, se determinó cuales de lo estímulos s¿ fue el mas probable a producirla. Esto es, se determinó el estímulo Sj para el cual p{r\s.j) e máximo. Esto se hizo mediante el teorema de Bayes, el cual menciona que p ( Sj\r) =p (r\ s-¡)p ( s^) /p (r) , donde p{s-¡\r) es la probabilidad de que el estímulo Sj esté presente, dada una respuesta particular r, p(r|s.,) es la probabilidad de obtener una respuesta x particular dado el estímulo s.,; y (Sj) es la probabilidad de que el estímulo s-¡ esté presente. Debido a que p(Sj) se fijó igual para todos los estímulos en este experimento, el teorema de Bayes significa que p(s\rj) se maximice. (Cuando piSj) es uniforme, como es en este caso, este método de encontrar el estímulo mas probable dada una respuesta es referido como decodificación de probabilidad máxima (Kass et al. 2005; Pandarinath et al. 2010; Jacobs et al. 2009) . Para cada presentación de estímulo Sj que resultó en una respuesta r que se decodificó como el estímulo Sj, la entrada en la posición (i,j) en la matriz de confusión se incrementó.

Para construir las distribuciones de respuesta necesarias para los cálculos de codificación usados para hacer las matrices de confusión (es decir, para especificar p(r\s.j) para cada respuesta r) , se procedió como sigue. La respuesta r se tomó como el tren de picos abarcando 1.33 s después del establecimiento del estimulo y se puso en intervalos con intervalos de 66.7 ras. Dado que el proceso de generación de picos se asume que es un proceso de Poisson no homogéneo, la probabilidad (r|Sj) para la respuesta entera de 1.33 s se calculó como el producto de las probabilidades para cada intervalo de 66.7 ms. La probabilidad asignada a cada intervalo se determinó por estadísticas de Poisson, con base en la respuesta de conjunto de entrenamiento promedio en este intervalo al estímulo Sj. Específicamente, si el número de picos de la respuesta r en este intervalo es n, y el número promedio de picos en las respuestas de conjunto de entrenamiento en este intervalo es h, entonces la probabilidad asignada a este intervalo es (hn/n ! ) exp (-h) . El producto de estas probabilidades, una para cada intervalo, especifica las distribuciones de respuesta para lo cálculos de decodificación usados para hacer las matrices de confusión. Resultados similares a aquellos mostrados en la figura 8 se obtuvieron con un rango de tamaños de intervalo (50 a 100 ms) y las asignaciones aleatorias a conjuntos de entrenamiento y de prueba.

Una vez que las matrices de confusión se calcularon, el desempeño global se cuantificó por la "fracción correcta", la cual es la fracción de veces sobre la tarea entera que las respuestas decodificadas identificaron de manera correcta a los estímulos. La fracción correcta es la media de la diagonal de la matriz de confusión. Dado este procedimiento, se llevaron a cabo 4 conjuntos de análisis. Para cada uno, se usaron las respuestas a partir de la retina WT para el conjunto de entrenamiento y un conjunto diferente de respuestas para el conjunto de prueba. Se generaron 4 conjuntos de prueba. (1) El primer conjunto consistió de respuestas a partir de la retina WT. Esto se hace para obtener la fracción correcta producida por las respuestas de células de ganglios normales. (2) El segundo conjunto consistió de las respuestas a partir de los codificadores (las respuestas a partir de los codificadores son, como se indica a través de este documento, corrientes de pulsos eléctricos, en este caso, abarcando 1.33 s después de presentación de estímulo, y se pusieron en intervalos con 66.7 ms, así como las respuestas de células de ganglios WT) . Cuando se usan las respuestas a partir de los codificadores como el conjunto de pruebas, se obtuvo una medición de que tan bien se desempeñan los codificadores, dadas la distribuciones de respuesta de la retina WT normal. En otras palabras, se comenzó con la suposición de que el cerebro está construido para interpretar las respuestas de la retina WT normal (es decir, las respuestas codificadas de manera natural). Cuando las respuestas a partir del codificador se usan como el conjunto de prueba, se obtiene una medición de que tan bien el cerebro lo haría con el representante de las respuestas retínales normales (el representante del código de la retina) . (3) El tercer conjunto consistió de las respuestas a partir de un animal ciego impulsadas por codificadores y transductores (ChR2), donde las respuestas son de la misma duración y tamaño de intervalo como anteriormente. Este conjunto da una medición de que tan bien el codificador se desempeña después de que su salida ha sido pasada a través del transductor en tejido real. (Aunque el transductor sigue al codificador de manera muy cercana, no es perfecto, y esto proporciona una medición de que tan bien el sistema (los codificadores mas transductores) se desempeña) . (4) Finalmente, el último conjunto consiste en las respuestas a partir de un animal ciego impulsadas por solamente los transductores (ChR2 en las células de ganglios) , con respuestas de la misma duración y tamaño de intervalos como anteriormente. Esto da una medición de que tan bien se desempeña el método optogenético estándar.

Los resultados se muestran en la figura 8. La figura 8A muestra las matrices de confusión generadas cuando el conjunto de prueba se obtuvo a partir de la retina WT normal. En la izquierda están las matrices para células de ganglios individuales, en la derecha, para una población de células (20 células). Como se muestra, las células individuales cada una porta una cantidad considerable de información; juntas como una población, pueden discriminar casi todos los estímulos en el conjunto. La fracción correcta fue 80%. La figura 8B muestra las matrices de confusión generada cuando el conjunto de prueba se obtuvo a partir de los codificadores (nótese que estos codificadores se construyeron a partir de las relaciones de entrada/salida) de la retina WT usada en la figura 8A) . La fracción correcta fue extremadamente cercana a aquella producida por la retina WT, 79%. La figura 8C mostró los resultados para el sistema completo (los codificadores mas transductores) . Las células individuales no portan tanta información, pero juntas como una población, se desempeñan muy bien. La fracción correcta fue 64%. Finalmente, la figura 8D muestra los resultados con el método optogenético estándar. Las células individuales aquí portan poca información, y aun como una población, son aun bastante limitadas. La fracción correcta fue 7%, cercana a azar. Por ende, la incorporación de los codificadores, esto es, la incorporación del representante del código neuronal de la retina, aun para una población pequeña de 20 células, tiene un efecto muy grande y puede potenciar dramáticamente del desempeño de la prótesis.

Finalmente!, para resumir estos datos, se compararon los desempeños porcentuales de los codificadores solos (figura 8B) , los codificadores mas transductores (figura 8C) , y el método optogenético estándar (figura 8D) con aquellos de la retina normal (figura 8A) . Los resultados son como sigue: el desempeño de los codificadores fue 98.75% del desempeño de la retina normal, el desempeño del sistema completo, esto es, el desempeño de la forma de realización actual de los codificadores mas transductores, fue 80% del desempeño de la retina normal, y el desempeño del método estándar (solamente transductor) fue menos de 10% del desempeño de la retina normal (8.75%).

Reconstruir estímulos a partir de las respuestas de células de ganglios (o codificador) Siguiente, se llevaron a cabo reconstrucciones de estímulo. Reconstrucción de estímulo usa un enfoque de probabilidad máxima estándar para determinar el estímulo mas probable presentado dado un conjunto de trenes de picos (revisado en Paninski, Pillow, y Lewi, 2007). Aunque el cerebro no reconstruye estímulos, las reconstrucciones sirven como una manera conveniente para comparar métodos de prótesis, y para dar una aproximación del nivel de restablecimiento visual posible con cada enfoque.

El estímulo consistió de una pantalla gris uniforme por 1 segundo, seguido por una imagen dada por 1 segundo, de preferencia un rostro humano. Nótese que cada píxel del estímulo debe abarcar una región razonable de espacio visual, tal que características de la imagen, en este caso una cara, puedan discernirse. Este criterio fue satisfecho por la elección de 35 por 35 píxeles por cara, como se muestra en la figura 9. Esto es consistente con el hecho de que reconocimiento facial hace uso de frecuencias espaciales por lo menos tan alto como 8 ciclos por cara, lo cual requiere por lo menos 32 pixeles en cada dimensión para toma de muestras adecuada (Rolls et al., 1985). En el ejemplo mostrado en la figura 9, el cual usa ratón, cada pixel correspondió a 2.6 grados por 2.6 grados de espacio visual. Esto a su vez corresponde a aproximadamente 12-20 células de ganglios en la retina de ratón.

Reconstruir al estimulo consiste de una búsqueda sobre el espacio de todos los estímulos posibles para encontrar el estimulo mas probable dada la respuesta de población medida ?. Para encontrar el estímulo mas probable dada r, se usó el teorema de Bayes p(s\r) =p{r\s) p[s) /p(r) . Debido a que una probabilidad de estímulo a priori p{s) se asume que es constante para todos los s, maximizar p(s\r) es equivalente a maximizar p(r|s) .

Para determinar p(r\s) , se asume que las respuestas de las células son condicionalmente independientes, esto es, se asume que p(r\s) es el producto de las probabilidades p(r:j|s), donde pir^s) es la probabilidad de que la respuesta de la j-ésima célula sea rjf dado el estímulo s. La racionalización para esta suposición es que se ha mostrado que desviaciones a partir de independencia condicional son pequeñas, y contribuyen solamente una pequeña cantidad de la información portada (Nirenberg et al. 2001; Jacobs et al., 2009) y a la fidelidad de decodificación de estímulo .

Para calcular p(rm|s) para una célula dada m, la respuesta rm se tomó siendo el tren de picos para la m-ésima célula abarcando 1 s después de establecimiento de estimulo y se puso en intervalos con intervalos de 0.67 ms. Dado que el proceso de generación de picos se asumió siendo un proceso de Poisson no homogéneo, la probabilidad p{rm\s) para la respuesta de 1 s entera se calculó como el producto de las probabilidades asignadas a cada intervalo. La probabilidad asignada para cada intervalo se determinó por estadísticas de Poisson con base en la tasa de disparo esperada de la célula en este intervalo al estímulo s. La tasa de disparo esperada de la célula se calculó a partir de la ec. 1 (ver la sección "Los Codificadores" bajo "Paso de Transformación Espacio-Temporal"), como la cantidad Xm(t;X) , donde X en la ec. 1 se tomó siendo el estímulo s, y t es el tiempo del intervalo. Finalmente, la probabilidad de la respuesta para la población de células p(r\s) , se calcula mediante multiplicar las probabilidades de las respuestas de las células individuales p(*j|s) .

Para encontrar el estímulo Sj mas probable para la respuesta r de población, se usaron técnicas de ascenso de gradiente estándar. Dado que se desea encontrar el estímulo Sj que maximiza la distribución de probabilidad p(r\s) , y el espacio de estímulo es dimensional alto, el método de ascenso de gradiente proporciona una manera eficiente para buscar a través de este espacio dimensional alto. Brevemente, se comenzó por iniciar en un punto aleatorio en espacio de estímulo, sk. Se evaluó la distribución de probabilidad pí-cls*) para este estímulo, y también se calculó la pendiente de esta distribución de probabilidad con respecto a cada dimensión del estimulo. Entonces se creó un nuevo estímulo sk+1, mediante cambiar al estímulo sk en la dirección de probabilidad en incremento (según se determina a partir de la pendiente de la distribución de probabilidad) . Este proceso continuó iterativamente hasta que la probabilidad del estímulo se incrementó solamente una cantidad marginal, es decir, hasta que alcanzó el pico de p(r|s). Nótese que debido a que la distribución de probabilidad no es estrictamente cóncava de logaritmo, existe la posibilidad de verse atrapado en máxima local. Para verificar que esto no estuvo ocurriendo, se llevaron a cabo las reconstrucciones usando múltiples puntos de inicio aleatorios y se confirmó que convergieron en el mismo pico.

Para comparar el desempeño de los métodos prostéticos, se llevaron a cabo reconstrucciones usando 3 conjuntos de respuestas: 1) las respuestas de los codificadores, 2) las respuestas de una retina ciega, donde las células de ganglios se impulsaron por los codificadores mas transductores (ChR2), y 3) respuestas a partir de un animal ciego, donde las células de ganglios fueron impulsadas por solamente los transductores (es decir, solo ChR2). Las reconstrucciones se llevaron a cabo en el racimo de procesamiento en bloques de 10 x 10 o 7 x 7 píxeles.

Los resultados se muestran en la figura 9. Para obtener un conjunto de datos suficientemente grande para la reconstrucción completa, se movió la imagen sistemáticamente a través de la región de la retina que se estaba registrando, tal que respuestas a todas las partes de la imagen pudieran obtenerse con una sola o un número pequeño de retinas. Aproximadamente 12,000 respuestas de células de ganglios se registraron para cada imagen. La figura 9A muestra la imagen original. La figura 9B muestra la imagen producida por las respuestas de solamente el codificador. No solamente es posible decir que la imagen es un rostro de bebé, sino que también se puede decir que es el rostro de un bebé en particular, una tarea particularmente desafiante. La figura 9C muestra la imagen producida por las respuestas de los codificadores/transductores. Aunque no es tan buena, aun está cercana. Finalmente, la figura 9D muestra la imagen producida por las respuestas a partir del método estándar (es decir, solo ChR2) . Esta imagen es mucho mas limitada. Los resultados de esta figura, de nuevo, indican que la incorporación del código de retina tiene impacto sustancial sobre la calidad del desempeño.

Para cuantificar las diferencias en el desempeño de los métodos, se comparó la reconstrucción de cada método con la imagen original. Para hacer esto, se calculó el coeficiente de correlación de Pearson estándar entre los valores de la imagen reconstruida en cada píxel, y aquel de la imagen real. Por ende, un coeficiente de correlación de 1 indica que toda de la információn de la imagen original se retuvo perfectamente, mientras que un coeficiente de correlación de 0 indica que la semejanza de la reconstrucción con la imagen real fue no mayor que azar.

Los resultados fueron como sigue: para los codificadores solos, el coeficiente de correlación fue 0.897; para los codificadores mas transductores, el coeficiente de correlación fue 0.762, y para los transductores solos (correspondientes al estado de la técnica), el coeficiente de correlación fue 0.159. Por ende, tal como se encontró para la tarea de discriminación, el desempeño de los codificadores mas transductores fue varias veces mejor que el desempeño del estado de la técnica.

Desempeño sobre una tarea optomotriz Finalmente, se llevó a cabo un conjunto de experimentos de comportamiento usando una tarea optomotriz. Los resultados se muestran en la figura 10. Brevemente, animales se presentaron con un enrejado de onda de seno alejándose en un monitor y la posición del ojo de los animales se registró con sistemas de Rastreo de Reflejo de Pupila/Córnea ISCAN PCI (ISCAN Corp., Woburn; MA) . Posteriormente se analizó el registro y se correlacionó el movimiento con el movimiento del estimulo. El panel izquierdo, figura 10A, muestra la deriva de linea de base (sin estimulo. Animales ciegos muestran deriva en la posición de ojo, similar a aquella observada con humanos ciegos. La figura 10B (la columna central) muestra los resultados para ratones doblemente transgénicos criados en el laboratorio a partir de fuentes comercialmente disponibles, las cuales tienen degeneración retinal y las cuales también expresan canalrodopsina-2 en células de ganglios retínales. Se mostró a esto ratones el estímulo bruto. Esto modela al método optogenético estándar. La figura 10C (columna derecha) muestra los resultados para el modelo de prótesis presente. Ratones doblemente transgénicos criados en el laboratorio a partir de fuentes comercialmente disponibles, los cuales tienen degeneración retinal y que también expresan canalrodopsina-2 en células de ganglios retínales, se les mostró la salida de los codificadores en lugar del estímulo bruto. Como se muestra en la figura, rastreo no se produce por los ratones modelando el método optogenético estándar, pero se produce con los ratones modelando la prótesis. Cuando la imagen se ha convertido en el código usado por las células de ganglios, el animal se vuelve capaz de rastrearla.

Ejemplo 9. Conversión de imágenes a pulsos de luz El esquema en la figura 12 ilustra la conversión de imagen a pulsos de luz para un codificador de ejemplo. La figura 12A muestra una película de ejemplo, una escena del Parque Central. La figura 12B muestra la película pre-procesada . La intensidad media y contraste se escalan para concordar con el rango operativo de la transformación espacio-temporal. En esta película de ejemplo, ningún re-escalamiento medio o de contraste se requirió. La figura 12B también indica la posición del codificador de ejemplo que produce la salida en las figuras 12C-E. La figura 12C muestra la salida del paso de transformación espacio-temporal. La película pre-procesada se circunvoluciona con el núcleo espacio-temporal de la célula de ejemplo y se pasa a través de su no linealidad para producir una tasa de disparo. La figura 12D muestra la salida del paso de generación de picos. La tasa de disparo producida por la transformación espacio-temporal se pasa a través del generador de picos, el cual produce una serie de pulsos electrónicos. La figura 12E muestra los pulsos de luz que corresponden con la salida producida por el paso de generación de picos.

Ejemplo 10. Ejemplos de Conjuntos de Parámetros para Codificadores de Células de Ganglios Retínales de Ratón y Mono En este ejemplo se proporcionan conjuntos de parámetros para dos codificadores de muestra: un codificador de ratón y un codificador de mono. Los conjuntos de parámetros consisten de parámetros espaciales, parámetros temporales, y parámetros de no linealidad (spline) . Además, de proporcionan las funciones de base que son usadas para construir la función temporal (detallado en la sección "Codificadores" bajo el encabezado "Paso de Transformación Espacio-Temporal") .

Conjunto de parámetros de codificador de ejemplo para una célula de ganglio de ratón Parámetros espaciales - cada número es una ponderación en una ubicación en espacio en el enrejado de 10x10. Cada ubicación en el enrejado se separa por 2.6 grados de ángulo visual. Las ponderaciones de muestra siguientes han sido escaladas por 103 para lectura.

Fila! = [0.33002 0.04921 0.35215 -0.50472 -0.31662 0.48097 1.59118 0.25387 -0.29734 -0.32160] Fila2 = [0.72320 -0.79947 1.11129 -0.42650 -0.10557 0.83933 1.09369 -0.06499 -0.22048 0.93292] Fila3 = [0.06408 0.11642 0.04056 -1.00307 0.76165 0.40809 -0.92745 0.80737 0.92201 -0.12520] Fila4 = [0.48629 0.70789 0.15863 0.28964 -0.12602 0.31769 0.29873 -0.05653 -0.13206 0.65947] Fila5 = [1.38570 -0.92340 -0.37912 1.43493 -0.56229 0.33423 0.17084 -0.21360 1.19797 2.19499] Fila6 = [0.06191 -0.92478 0.56671 0.30621 -0.52551 0.75282 -1.19834 0.99852 1.59545 2.82842] Fila7 = [-0.20276 -1.03567 0.74796 -0.59916 0.48170 0.31746 1.22590 1.52443 2.79257 1.82781] Fila8 = [0.31473 0.46495 0.51243 0.19654 0.91553 0.05541 -0.80165 2.12634 1.46123 1.49243] Fila9 = [-0.12374 -1.08114 0.69296 0.03668 -0.16194 0.02616 0.22097 0.79908 -0.05111 0.54044] Filaio = [0.06479 -0.00645 -0.83147 0.10406 0.60743 0.87956 1.53526 0.02914 0.23768 -0.13274] Parámetros temporales - Hay 10 parámetros temporales. Cada número es una ponderación para las 10 funciones de base temporales (dadas a continuación) [11.84496 -5.03720 -42.79105 -173.22514 -172.80439 4.02598 186.79332 6.04702 50.69707 -67.50911] Funciones de base temporales - Hay 10 funciones de base temporales {Fl'r F2r ..., F10} . Cada función tiene 18 valores, donde cada valor define la función de base para un paso de tiempo dado. Los pasos de tiempo son separados por 66.7 ms. El primer valor representa la función en un retraso de 66.7 ms, y el último valor representa la función en un retraso de 1.2 s.

Fi = [1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0] F. = [0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0] F3 = [0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0] F4 = [0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0] F5 = [0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0] F6 = [0 0 0 0 0 0 .8958 0.4425 0 .0418 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0] F7 = [0 0 0 0 0 0 .3685 0.7370 0 .5240 0.2130 0.0325 0 0 0 0 0 0 0 0] F8 = [0 0 0 0 0 0 0.3038 0.5724 0.5724 0.4236 0.2469 0. 1069 0.0250 0 0 0 0 0] F9 = [0 0 0 0 0 0 0.0000 0.1420 0.3493 0.4696 0.4874 0.4336 0.3439 0. ,2457 0.1563 0.0852 0.0358 0.0081] F10 = [0 0 0 0 0 0 0 0 0.0195 0.1233 0.2465 0.3441 0.4012 0.4187 0.4043 0.3678 0.3181 0.2626] Nótese que los números anteriores no son parámetros de modelo, es decir, no son ajustados a los datos, sino que se eligen a priori. Fl a F5 son impulsos, y F6 a FIO son cosenos elevados en tiempo logarítmico, cuyos valores son dados aquí para conveniencia del lector .

Parámetros spline - la no linealidad es una función spline cúbica estándar, es decir, un polinomio cúbico a manera de piezas. Como es estándar, la función spline se define en términos de sus polinomios constituyentes {Plf P2, P6) Y nudos {blf b2, jb7] . Cada Pn se usa para calcular la no linealidad entre el par de nudos bn y bn+1. Dado que aquí, el número de polinomios ptot=6, hay tot+l=7 nudos. Cada polinomio Pn se define por 4 coeficientes [Anr Bnr Cnf DJ . Para un punto dado x, donde bn < x < bn+1, el valor de la no linealidad y es encontrado por: y = ((An(x-bn)+Bn) (x-bn)+Cn) (x-bn)+Dn Nudos: [-4.2105 -2.6916 -1.1727 0.3461 1.8650 3.3839 4.9027] Pi = [0.2853 -0.1110 -2.9797 4.8119] P2 = [-0.2420 1.1890 -1.3423 1.0298] P3 = [-0.2063 0.0863 0.5947 0.8860] P< = [3.3258 -0.8538 -0.5712 1.2653] P5 = [-6.3887 14.3006 19.8527 10.0815] P6 = [3.2260 -14.8100 19.0790 50.8402] Ejemplo 11. Patrones de Disparo de Células de Ganglios Retínales de Mono Generadas por los Codificadores Se presentaron películas de escenas naturales y se registraron las respuestas de células de ganglios de retinas tomadas a partir de monos macacos (brevemente: retinas se extrajeron de monos; las retinas se presentaron con películas de escenas naturales, y se registraron las respuestas de células de ganglio (figura 13 superior) . Además, se presentaron las películas a codificadores generados para estas células de ganglios de monos (siguiendo los procedimientos delineados en la sección "Codificadores") (Figura 13 media) .

En las retinas normales, las películas se convierten en patrones de potenciales de acción, también referidos como trenes de picos, por la circuitería de retina. Los trenes de picos a partir de las retinas normales se muestran en la figura 13, superior. Las respuestas producidas por los codificadores concuerdan de manera cercana con estas respuestas (figura 13, media) . Por ende, se fue capaz de simular relaciones normales de entrada/salida de retina.

Ejemplo 12. Desempeño de los Codificadores de Mono en una Tarea de Discriminación Visual Se evaluó el desempeño de un conjunto de codificadores de monos usando un método de tarea de discriminación (figura 14) . Esta tarea siguió al método delineado en el ejemplo 8 (ver sección "Desempeño en una tarea de discriminación") .

Usando el procedimiento delineado en el ejemplo 8, se llevaron a cabo 2 conjuntos de análisis. Para cada uno, se usaron las respuestas de la retina de mono para el conjunto de entrenamiento. Para los conjuntos de prueba, se usaron dos conjuntos de respuestas : (1) El primer conjunto consistió de respuestas a partir de la retina de mono. Esto se hace para obtener la fracción correcta producida por respuestas de células de ganglios normales . (2) El segundo conjunto consistió de las respuestas a partir de los codificadores (las respuestas a partir de los codificadores son, como se indica a través de este documento, corrientes de pulsos eléctricos, en este caso, abarcando 1.33 s después de presentación de estimulo, y puestas en intervalos con 66.7 ms, como son las respuestas de células de ganglios de monos) .

Cuando se usan las respuestas a partir de los codificadores como el conjunto de prueba, se obtuvo una medición de que tan bien se desempeñan los codificadores, dadas las distribuciones de respuesta de la retina del mono. En otras palabras, se comienza con la suposición de que el cerebro está construido para interpretar las respuestas de la retina de mono (es decir, las respuestas naturalmente codificadas) . Cuando se usan las respuestas a partir de los codificadores como el conjunto de prueba, se obtiene una medición de que tan bien el cerebro funcionaría con el representante de las respuestas de retina normales (el representante del código de retina) . Los resultados se muestran en la figura 14. La figura 14A muestra las matrices de confusión generadas cuando el conjunto de prueba se obtuvo a partir de la retina de mono. A la izquierda están las matrices para células de ganglios individuales, a la derecha, para una población de células (10 células) . Como se muestra, las células individuales cada una lleva una cantidad considerable de información; juntas como una población, pueden discriminar casi todos los estímulos en el conjunto. La fracción correcta fue 83%.

La figura 14B muestra las matrices de confusión generadas cuando el conjunto de prueba se obtuvo a partir de los codificadores (codificadores construidos a partir de las relaciones de entrada/salida de la retina de mono, v.gr., como se muestra en la figura 14A) . La fracción correcta producida por las respuestas de los codificadores, 77 % , fue extremadamente cercana a la fracción correcta producida por las células de ganglios normales de mono, 83 % . Esto es, fue 77 / 83=92 . 7 % que la fracción correcta producida por las células de ganglios normales de mono. Por ende, la salida de los codificadores, esto es, el representante del código neuronal de retina de mono, casi concuerda con el desempeño de la retina de mono.

Ejemplo 13. Fidelidad de la salida de los transductores con la salida de los codificadores La figura 15 muestra que las respuestas de las células de ganglios producidas por los codificadores mas transductores siguen la salida codificada con alta fidelidad. Un codificador fue creado como se describe anteriormente. Un estimulo, una imagen del rostro de un bebé, es ingresado hacia un dispositivo de procesamiento corriendo al codificador, y un código se genera.

El código se pasa a través de una interfaz para impulsar un LED que se posiciona por encima de la retina, tomada a partir de un ratón doblemente transgénico que es ciego y que expresa ChR2 . Electrodos registran la respuesta retinal. La figura 15A muestra los pulsos de luz y la salida de células de ganglios correspon- diente. Para cada par de filas, la fila superior muestra los tiempos de los pulsos de luz, mientras que la fila inferior muestra los tiempos de los potenciales de acción producido por la célula de ganglio expresando ChR2. La figura 15B entonces muestra una expansión de las regiones circuladas a partir de la figura 15A, demostrando correspondencia de uno a uno entre pulsos de luz y potenciales de acción. Como la figura muestra, los potenciales de acción pueden seguir los pulsos de luz, y por lo tanto, el codificador, con alta fidelidad.

Ejemplo 14. Tratamiento con prótesis Un paciente macho de 53 años de edad se presenta con degeneración macular. Se le da la prueba EVA y califica un 48 -su visión es 20/200 y es diagnosticado con visión baja. Su visión ha estado empeorando uniformemente y está preocupado con volverse completamente ciego. El médico discute tratamiento usando la prótesis de retina con el paciente y se decide tratar al paciente con la prótesis retinal de la invención. Un kit con el fármaco de terapia genética como se describe anteriormente y el dispositivo teniendo una cámara, procesador, e interfaz se usan.

Para reducir el riesgo de una respuesta inmunológica ocular al tratamiento, el paciente fue administrado con un curso corto de glucocorticoides y una visita de oficina se programa para el final del curso. Durante la visita de oficina, la terapia genética con un vector rAAV llevando un ADNc de canalrodopsina-2 , con secuencias promotoras dirigidas a células de ganglios retínales se administra al paciente mediante inyección intra-vítreo bajo anestesia local.

El paciente se recupera y es enviado a casa. Hay visitas de seguimiento semanales para asegurar que el ojo sane de manera apropiada y para monitorizar para diseminación del vector viral. El ojo sana normalmente y no se encuentra diseminación.

En la cuarta semana, el paciente es ajustado por primera vez con el componente de hardware del tratamiento, el cual comprende un par de anteojos que incluyen un procesador y batería. Cada lente de los anteojos es una cámara que registra imágenes; la superficie que mira hacia adentro de cada lente es un arreglo de luz.

Una prueba de agudeza visual inicial se toma con y sin el dispositivo de anteojos. La visión del paciente sin los anteojos permanece 20/200, con el dispositivo terapéutico ha mejorado ya a 20/80 según se mide con EVA. Cada semana el paciente regresa y es probado de nuevo e invierte tiempo practicando el uso del dispositivo completo; para la sexta semana la agudeza visual con los anteojos se ha incrementado a 20/50. El paciente tiene visión casi normal.

Ejemplo 15. Tratamiento con la prótesis Un paciente de 60 años de edad, hembra, se presenta con degeneración macular. Ella es dada la prueba EVA y califica 3 letras - su visión es 20/800 y ella está determinada a ser legalmente ciega. El médico discute tratamiento usando la prótesis retinal con el paciente y se decide tratar al paciente con la prótesis retinal de la invención. Un kit con el fármaco de terapia genética y el dispositivo teniendo una cámara, procesador, e interfaz se usan.

Para reducir el riesgo de una respuesta inmunológica ocular al tratamiento, el paciente fue administrado con un curso corto de glucocorticoides y una visita de oficina se programa para el final del curso. Durante la visita de oficina, la terapia genética se administra al paciente mediante inyección intra-vitreo bajo anestesia local.

El paciente se recupera y es enviado a casa. Hay visitas de seguimiento semanales para asegurar que el ojo sane de manera apropiada y para monitorizar para diseminación de los vectores virales. El ojo sana normalmente y no se encuentra diseminación .

En la cuarta semana, el paciente es ajustado por primera vez con el componente de hardware del tratamiento, el cual comprende un par de anteojos que incluyen un procesador y batería. Cada lente de los anteojos es una cámara que registra imágenes; la superficie que mira hacia adentro de cada lente es un arreglo de luz.

Una prueba de agudeza visual inicial se toma con y sin el dispositivo de anteojos. La visión del paciente sin los anteojos permanece 20/800; con el dispositivo terapéutico ha mejorado ya a 20/100 según se mide por pruebas de agudeza visual estándar. Cada semana el paciente regresa y es probado de nuevo e invierte tiempo practicando el uso del dispositivo completo; para la sexta semana la agudeza visual con los anteojos se ha incrementado a 20/40.

El alcance de la presente invención no se limita por lo que ha sido específicamente mostrado y descrito anteriormente en la presente. Los técnicos en la materia reconocerán que hay alternativas adecuadas a los ejemplos ilustrados de materiales, configuraciones, construcciones y dimensiones. Numerosas referencias, incluyendo patentes y varias publicaciones, y citados y discutidos en esta descripción de esta invención. La cita y discusión de tales referencias se proporciona meramente para clarificar la descripción de la presente invención y no es una admisión de cualquier referencia es estado de la técnica a la invención descrita en la presente. Todas las referencias citadas y discutidas en esta especificación se incorporan en la presente por referencia en su totalidad.

Aunque varias formas de realización de la invención han sido descritas e ilustradas en la presente, los técnicos en la materia fácilmente visualizarán una variedad de otros medios y/o estructuras para llevar a cabo la función y/u obtener los resultados y/o una o ma ventajas descritas en la presente, y cada una de tales variaciones y/o modificaciones se considera estando dentro del alcance de las formas de realización de la invención descritas en la presente. De manera mas general, los técnicos en la materia fácilmente apreciarán que todos los parámetros, dimensiones, materiales, y configuraciones descritos en la presente tienen la intención de ser ejemplares y que los parámetros, dimensiones, materiales, y/o configuraciones actuales dependerán de la aplicación o aplicaciones especificas para las cuales se usan las enseñanzas de la invención. Los técnicos en la materia reconocerán, o serán capaces de evaluar usando no mas que experimentación rutinaria, muchos equivalentes a las formas de realización especificas de la invención descritas en la presente. Por lo tanto, deberá entenderse que las formas de realización anteriores se presenten a manera de ejemplo solamente y que, dentro del alcance de las reivindicaciones anexas y equivalentes a las mismas, formas de realización de la invención pueden practicarse de otra manera que como específicamente se describe y se reivindica. Formas de realización de la presente divulgación se dirigen a cara característica, sistema, artículo, material, kit y/o método individual descrito en la presente. Además, cualquier combinación de dos o mas tales características, sistemas, artículos, materiales, kits, y/o métodos, si tales características, sistemas, artículos, materiales, kits, y/o métodos no son mutuamente inconsistentes, se incluyen dentro del alcance de la invención de la presente divulgación. Las formas de realización anteriormente descritas pueden implementarse en cualquiera de numerosas maneras. Por ejemplo, las formas de realización pueden ser implementadas usando hardware, software o una combinación de las mismas. Cuando se implementa en software, el código de software puede ser ejecutado en cualquier procesador o colección de procesadores adecuados, ya sea provistos en un solo computador o distribuido entre múltiples computadores.

Además, deberá apreciarse que un computador puede ser personificado en cualquiera de un número de formas, tales como un computador montado a rack, un computador de escritorio, un computador laptop, o un computador tablet. Adicionalmente, un computador puede ser incrustado en un dispositivo no generalmente considerado como un computador pero con capacidades de procesamiento adecuadas, incluyendo un Asistente Digital Personal (PDA), un teléfono inteligente o cualquier otro dispositivo electrónico portátil o fijo adecuado.

También, un computador puede tener uno o mas dispositivos de entrada y salida. Estos dispositivos pueden ser usados, entre otras cosas, para presentar una interfaz de usuario. Ejemplos de dispositivos de salida que pueden usarse para proporcionar una interfaz de usuario incluyen impresores o pantallas de exhibición para presentación visual de salida y bocinas u otros dispositivos generadores de sonido para presentación audible de salida. Ejemplos de dispositivos de salida que pueden usarse para una interfaz de usuario incluyen teclados, y dispositivos de apuntador, tales como ratones, tableros de tacto, y tabletas de digitalización . Como otro ejemplo, un computador puede recibir información de entrada a través de reconocimiento de voz o en otro formato audible.

Tales computadores pueden estar interconectados por una o mas redes en cualquier forma adecuada, incluyendo una red de área local o una red de área amplia, tal como una red de empresa, y red inteligente (IN) o la Internet. Tales redes pueden basarse en cualquier tecnología adecuada y pueden operar de manera acorde a cualquier protocolo adecuado y pueden incluir redes inalámbricas, redes cableadas o redes de fibra óptica.

Un computador empleado para implementar por lo menos una porción de la funcionalidad descrita en la presente puede comprender una memoria, una o mas unidades de procesamiento (también referidas en la presente simplemente como "procesadores"), una o mas interfaces de comunicación, una o mas unidades de exhibición, y uno o mas dispositivos de entrada de usuario. La memoria puede comprender cualquier medio legible por computador, y puede almacenar instrucciones de computador (también referidas en la presente como "instrucciones ejecutables por procesador") para implementar las varias funcionalidades descritas en la presente. Las unidades de procesamiento pueden usarse para ejecutar las instrucciones. Las interfaces de comunicación pueden acoplarse a una red cableada o inalámbrica, barra colectora, u otros medios de comunicación y puede por lo tanto permitir que el computador transmita comunicaciones a y/o reciba comunicaciones a partir de otros dispositivos. Las unidades de exhibición pueden ser proporcionadas, por ejemplo, para permitir que un usuario observe informaciones varias en conexión con ejecución de las instrucciones. Los dispositivos de entrada de usuario pueden ser provistos, por ejemplo, para permitir que el usuario haga ajustes manuales, hacer selecciones, ingresar datos o varias otras informaciones, y/o tener interacción en cualquiera de una variedad de maneras con el procesador durante ejecución de las instrucciones .

Los varios métodos o procesos delineados en la presente pueden ser codificados como software que es ejecutable sobre uno o mas procesadores que emplean cualquiera de una variedad de sistemas o plataformas de operación. Adicionalmente, tal software puede ser escrito usando cualquiera de un número de lenguajes de programación adecuados y/o herramientas de programación o de procesamiento por lotes, y también pueden compilarse como código de lenguaje de máquina ejecutable o código intermedio que se ejecuta en una estructura o máquina virtual.

En ete respecto, varios conceptos de la invención pueden ser personificados como un medio de almacenamiento legible por computador (o múltiples medios de almacenamiento legibles por computador) (v.gr., una memoria de computador, uno o mas discos flexibles, discos compactos, discos ópticos, cintas magnéticas, memorias flash, configuraciones de circuito en Arreglos de Compuerta Programables en Campo u otros dispositivos de semiconductores, u otro medio no transitorio o medio de almacenamiento en computador tangible) codificado con uno o mas programas que, cuando se ejecutan en uno o mas computadores u otros procesadores, llevan a cabo métodos que implementan las varias formas de realización de la invención discutidas anteriormente. El medio o los medios legibles por computador pueden ser transportables, tal que el programa o los programas almacenados en los mismos puedan cargarse en uno o mas diferentes computadores u otros procesadores para implementar varios aspectos de la presente invención como se discute anteriormente.

Los términos "programa" o "software" se usan en la presente en un sentido genérico para referirse a cualquier tipo de código de computador o conjunto de instrucciones ejecutables por computador que pueden emplearse para programar un computador u otro procesador para implementar varios aspectos de formas de realización como se discute anteriormente. Adicionalmente, deberá apreciarse que de acuerdo con un aspecto, uno o mas programas de computador que cuando se ejecutan llevan a cabo métodos de la presente invención necesitan no residir en un solo computador o procesador, pero pueden distribuirse en una manera modular entre un número de diferentes computadores o procesadores para implementar varios aspectos de la presente invención.

Instrucciones ejecutables por computador pueden estar en muchas formas, tales como módulos de programa, ejecutadas por uno o mas computadores u otros dispositivos. Generalmente, módulos de programa incluyen rutinas, programas, objetos, componentes, estructuras de datos, etc. que llevan a cabo tareas particulares o implementan tipos de datos abstractos particulares. Típicamente la funcionalidad de los módulos de programa puede combinarse o distribuirse como se desea en varias formas de realización.

También, estructuras de datos pueden almacenarse en medios legibles por computador en cualquier forma adecuada. Para simplicidad de ilustración, estructuras de datos pueden mostrarse por tener campos que están relacionados a través de ubicación en la estructura de datos. Tales relaciones pueden de manera similar lograrse mediante asignar almacenamiento para los campos con ubicaciones en un medio legible por computador que transporta relación entre los campos. Sin embargo, cualquier mecanismo adecuado puede usarse para establecer una relación entre información en campos de una estructura de datos, incluyendo el uso de apuntadores, marcadores u otros mecanismos que establecen relación entre elementos de datos.

También, varios conceptos de la invención pueden personificarse como uno o mas métodos, de los cuales un ejemplo ha sido provisto. Los actos llevados a cabo como parte del método pueden ser ordenados en cualquier manera adecuada. De manera acorde, formas de realización pueden ser construidas en las cuales actos son llevados a cabo en un orden diferente que el ilustrado, el cual puede incluir llevar a cabo algunos actos simultáneamente, aunque se muestren como actos secuenciales en formas de realización ilustrativas.

Como se usa en la presente el término "luz" y términos relacionados (v.gr., "óptico") deben entenderse incluyendo radiación electromagnética a tanto dentro y fuera del espectro visible, incluyendo, por ejemplo, radiación ultravioleta e infrarroja.

Todas las definiciones, como se definen y usan en la presente, deberán entenderse controlando sobre definiciones de diccionario, definiciones en documentos incorporados por referencia, y/o entendimientos ordinarios de los términos definidos .

Variaciones, modificaciones y otras implementaciones de lo que se describe en la presente se ocurrirán a los técnicos en la materia sin salir del espíritu y alcance de la invención. Aunque ciertas formas de realización de la presente invención han sido mostradas y descritas, será obvio a los técnicos en la materia que cambios y modificaciones pueden hacerse sin salir del espíritu y alcance de la invención. La materia señalada en la descripción anterior y dibujos acompañantes se ofrece a manera de ilustración solamente y no como una limitación.

Referencias Ahuja A, Dorn J, Caspi A, Mc ahon M, Dagnelie G, Dacruz L, Stanga P, Humayun , Greenberg R (2010) Blind subjects implanted with the Argus II retinal prosthesis are able to improve performance in a spatial-motor task. Br J Ophthalmol.

Arenkiel et al., In vivo light-induced activation of neural circuitry in transgenic mice expressing channelrhodopsin-2. Neuron (2007) 54 (2 ): 205-18.

Ausubel et al, Current Protocols in Molecular Biology , John iley & Sons, New York, 1989 Bach, ,M et al. (2008) Visual evoked potential-based acuity assessment in normal visión, artificially degraded visión, and in patients. Br J Ophthalmol 92:396-403 Barnstable et al., Thy-1 antigen: a ganglion cell specific marker in rodent retina. Neuroscience (1984) 11 ( 4 ) : 847-55.

Bi A, Cui J, Ma Y-P, Olshevskaya E, Pu M, Dizhoor AM, Pan Z-H (2006) Ectopic expression of a microbial-type rhodopsin restores visual responses in mice with photoreceptor degeneration. Neuron 50:23-33.

Bomash I, Roudi Y, Nirenberg S. (2010) A virtual retina that works on a broad array of stimuli including natural scenes: A tool to simplify the problem of population coding. Society for Neuroscience. Programa no. 891.5.

Bookstein R et al. (1990) Promoter deletion and loss of retino-blastoma gene expression in human prostate carcinoma. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 87 (19) : 7762-7766 Busskamp V, et al. (2010) Genetic reactivation of cone photore-ceptors restores visual responses in retinitis pigmentosa. Science 329:413-417.

Cai et al. (2010) Gene delivery to mitotic and postmitotic photoreceptors via compacted DNA nanoparticles results in iraproved phenotype in a mouse model of retinitis pigmentosa. FASEB J. 24: 1178-1191.

Campagnola L, Wang H, Zylka MJ. (2008) Fiber-coupled light-emitting diode for localized photostimulation of neurons expressing channelrhodopsin-2. Journal of Neuroscience Methods. 169:27-33.

Cardin JA, et al. (2010) Targeted optogenetic stimulation and recording of neurons in vivo using cell-type-specific expression of Channelrhodopsin-2. Nat Protoc 5(2):247-54.

Chader GJ, eiland J, Humayun MS (2009) Artificial visión: needs, functioning, and testing of a retinal electronic prosthesis. Prog Brain Res 175:317-332.

Chiappa, K. (1997) Evoked Responses in Clinical Medicine, tercera edición, Lippincott-Raven Chichilnisky EJ. (2001) A simple white noise analysis of neuronal light responses. Network 12 (2) : 199-213 Chopdar A, Chakravarthy U, Verma D (2003) Age related macular degeneration. BMJ 326:485-488.

Cover T y Thomas J. (2006) Elements of Information Theory, 2a. edición. Hoboken, NJ: Wiley Dann JF, Buhl EH. (1987) Retinal ganglion cells projecting to the accessory optic system in the rat. J Comp Neurol 262 ( 1 ) : 141-58. Dedek K, et al. (2008) Ganglion cell adaptability : does the coupling of horizontal cells play a role? PLoS One. 3(3):el714. Douglas RM et al. (2005) Independent visual threshold measure- ments in the two eyes of freely moving rats and mice using a virtual-reality optokinetic system. Vis Neurosci. 22 (5 ): 677-84. Duda ROr Hart PE (2001) Pattern Classification (2a. edición) Wiley, NY.

Enroth-Cugell et al., (1966) The contrast sensitivity of retinal ganglion cells of the cat. J Physiol 187 ( 3 ): 517-52.

Solicitud de patente europea 19891976 Famulare M, Fairhall A. (2010) Feature selection in simple neurons : how coding depends on spiking dynamics. Neural Comput 22 (3) :581-98 Field et al., (2007) Information processing in the primate retina: circuitry and coding. Annu Rev Neurosci 30: 1-30.

Fitzgerald et al. (1994) Retinal signal transmission in Duchenne muscular dystrophy. J Clin Invest 93:2425-30.

Foley JM, Legge GE (1981) Contrast detection and near-threshoid discrimination in human visión. Vision Res. 21 (7):1041-53. Fried Sr Werblin F, McMahon MJ (2006) patente US 2006/0129207 Mimicking neural coding in retinal ganglion cells with short pulse electrical stimulation. En: (US, ed) .

Friedman DS, O'Colmain BJ, Muñoz B, Tomany SC, McCarty C, de Jong PTVM, Nemesure B, Mitchell P, Kempen J, Eye Diseases Prevalence Research Group (2004) Prevalence of age-related macular degenera-tion in the United States. Aren Ophthalmol 122:564-572.

Geisler WS (200) . Visual perception and the statistical proper-ties of natural scenes. Annu. Rev. Psychol. 59:167-92 (2008) Gerding H, Benner FP, Taneri S (2007) Experimental implantation of epiretinal retina implants (EPI-RET) with an IOL-type receiver unit. J Neural Eng 4:S38-49.

Giolli RA, Blanks RHI, Lui F. (2005) The accessory optic system: basic organization with an update on connectivity, neuroche-mistry, and function. Prog Brain Res 151:407-40.

Golan L, Reutsky I, Farah N & Shoham S. (2009) Design and characteristics of holographic neural photo-stimulation systems, Journal of Neural Engineering 6 066004, (2009) Graham-Rowe D (2009) A Brighter Future for Retinal Implants. En: Technology Review, http://www.technologyreview.com/biomedici-ne/23539/. Boston, MA: MIT.

Greenberg KP, et al. (2011). Differential Targeting of Optical Neuromodulators to Ganglion Cell Soma and Dendrites Allows Dynamic Control of Center-Surround Antagonism. Neuron 69, 713- 720.

Grinstead CM y Snell JL (1997) Introduction to Probability. American Mathematical Society; 2a. edición revisada Grossman N, Poher V, Grubb MS, Kennedy GT, Nikolic K, McGovern B, Palmini RB, Gong Z, Drakakis E , Neil, MAA, Dawson MD, Burrone J, Degenaar P. (2010) Multi-site optical excitation using ChR2 and micro-LED array. J. Neural Eng, 7(1):1-13.

Han et al, (2009) , Millisecond-Timescale Optical Control of Neural Dynamics in the Nonhuman Primate Brain, Neuron 62, 191-198.

Hand DJ. (1981) Discrimination and classification . iley Series in Probability and Mathematical Statistics.

Huberman AD, Manu , Koch SM, Susman MW, Lutz AB, Ullian EM, Baccus SA, Barres BA (2008) Architecture and activity-mediated refinement of axonal projections from a mosaic of genetically identified retinal ganglion cells. Neuron. 2008 Aug 14; 59 (3) :425-38.

Huberman AD, ei W, Elstrott J, Stafford BK, Feller MB, Barres BA (2009) Genetic Identification of an On-0ff Direction- Selective Retinal Ganglion Cell Subtype Reveáis a Layer-Specific Subcorti-cal ap of Posterior Motion. Neuron. 62 (3) : 327-334.

Ivanova E, Pan Z-H (2009) Evaluation of the adeno-associated virus mediated long-term expression of channelrhodopsin-2 in the mouse retina. Molecular Vision 15:1680-1689 Izhikevich EM (2007) Dynamical systems in neuroscience : the geometry of excitability and bursting. Cambridge, MA: MIT Press Izhikevich EM (2010) Hybrid spiking models. Review. Phil. Trans. R. Soc. A (2010) 368, 5061-5070 Jacobs AL et al. (2009) ,Ruling out and ruling in neural codes. Proc Nati Acad Sci USA. 106 ( 14 ): 5936- 1.

Jeffreys, Harold (1961) . The Theory of Probability. The Oxford University Press.

Kass RE, Ventura V, Brown EN. (2005) Statistical issues in the analysis of neuronal data. J Neurophysiol 94(l):8-25.

Kawasaki et al., Variability of the reiative afferent pupillary defect. Am J Qphthalmol (1995). 120:622-633.

Kay MA, Glorioso JC, Naldini L. (2001) Viral vectors for gene therapy: the art of turning infectious agents into vehicles of therapeutics . Nat Med. 7(l):33-40. Revisión.

Kelly S, Shire D, Chen J, Doyle P, Gingerich M, Drohan , Theogarajan L, Cogan S, Wyatt J, Rizzo JI (2009) Realization of a 15-channel, hermetically-encased wireless subretinal prosthesis for the blind. En, pp. 200-203.

Kibbel S, Harscher A, Wrobel -G, Zrenner E, Rothermel A (2009) Design and Performance of an improved active subretinal chip. En: World Congress on Medical Physics and Biomedical Engineering, September 7-12, 2009, Munich, Alemania (Kim SI, Suh TS, Dossel O, Schlegel WC, eds), pp 192-195: Springer Berlín Heidelberg.

Koilkonda RD, Hauswirth WW, Guy J. (2009) Efficient expression of self- complementary AAV in ganglion cells of the ex vivo primate retina. Mol Vis. 15:2796-802.

Kuffler SW. (1953) Discharge patterns and functional organization of mammalian retina. J Neurophysiol 16(l):37-68.

Lagali PS, Balya D, Awatramani GB, Munch TA, Kim DS, Busskamp V, Cepko CL, Roska B (2008) Light-activated channels targeted to ON bipolar cells restore visual function in retinal degeneration . Nat Neurosci 11:667-675.

Lesica NA et al. (2007) Adaptation to stimulus contrast and correlations during natural visual stimulation. Neuron 55(3) : 479-491.

Lettvin et al., (1959) What the frog's eye tells the frog's brain. Proceedings of the Institute of Radio Engineers 47(11): 1940-51.

Liao et al. (2007) In vivo gene delivery in the retina using polyethylenimine. BioTechniques 2007, 42:285-288.

Loewenstein JI, Montezuma SR, Rizzo JF, III (2004) Outer Retinal Degeneration: An Electronic Retinal Prosthesis as a Treatment Strategy. Arch Ophthalmol 122:587-596.

Maguire et al. Safety and efficacy of gene transfer for Leber's congenital amaurosis. N Enql J Med (2008) 358:2240-2248.

Mancuso et al, (2009) Gene therapy for red-green colour blindness in adult primates. Nature 461 (7265) : 784-7.

Martin et al. 2002. Gene delivery to the eye using adeno-associated viral vectors. Methods 28:267-275.

McGowan H et al. (1998) Characterization of the Mouse Aldose Reductase Gene and Promoter in a Lens Epithelial Cell Line. Mol Vis 1998; 4:2 McLaughlin SK, Collis P, Hermonat PL, Muzyczka N. (1988) Adeno-associated virus general transduction vectors: analysis of proviral structures. J Virol. 62 ( 6) : 1963-73.

Meytlis M, Bomash I, Pillow J , Nirenberg S. (2009) Assessing the importance of correlated firing using large populations of neurons. Society for Neuroscience. Programa no. 165.3.

Morgans C , et al. (2009) TRPM1 is required for the depolarizing light response in retinal ON-bipolar cells. Proc Nati Acad Sci USA 106(45) :19174-8.

Nanduri D, Humayun M, Greenberg R, McMahon M, Weiland J (2008) Retinal prosthesis phosphene shape analysis. En: 30th Annual International Conference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society, pp. 1785—1788. Vancouver, BC.

Nichols Z, Meytlis M, Nirenberg S. (2010) Correlations play a negligible role in coding white noise and natural scene stimuli in complete retinal populations. Presentado.

Nirenberg S (2000) Photoablation of cells expressing beta-galactosidase. Methods Mol Biol. 135:475-80 Nirenberg S y Cepko, C (1993) . Targeted ablation of diverse cell classes in the nervous system in vivo. J Neurosci . 13(8) :3238-51. Nirenberg S y Latham PE. (1998) Population coding in the retina. Curr. Opin. Neurobiol. 8 (4): 488-493 Nirenberg S y Meister M. (1997). The light response of retinal ganglion cells is truncated by a displaced amacrine circuit. Neuron 18:637-650 Nirenberg S et al. (2001) Retinal ganglion cells act largely as independent encoders. Nature 411 ( 6838 ): 698-701.

Nirenberg S et al. (2010) Heterogeneous response dynamics in retinal ganglion cells: the interplay of predictive coding and adaptation. J Neurophysiol 103 ( 6) : 3184-94 Norcia, AM, y Tyler, CW (1985) Spatial frequency sweep VEP: visual acuity during the first year of life. Vision Res. 25 (10) :1399-408 Norcia, AM, et al. (1989). Measurement of spatial contrast sensitivity with the swept contrast VEP. Vision Res. 1989;29 (5) : 627-37.

Okuyama et al. (1993) . Binocular infrared optometer for measuring accommodation in both eyes simultaneously in natural-viewing conditions Applied Optics, Vol. 32. No. 22, p. 4147 Pandarinath et al. (2010a) A novel mechanism for s itching a neural system from one state to another. Front Comput Neurosci. 31; 4:2.

Pandarinath et al. (2010b) Symmetry breakdown in the ON and OFF pathways of the retina at night: functional implications . J Neurosci 30 ( 30 ): 10006-1 .

Paninskí L, Pillow J, Lewi J. (2007) Statistical models for neural encoding, decoding, and optimal stimulus design. Prog Brain Res. 165:493-507.

Paninski L. (2004) Máximum likelihood estimation of cascade point-process neural encoding models. Network 15(4):243-62 Panzeri S, et al. (2007) Correcting for the sampling bias problem in spike train information measures. J Neurophysiol . 98(3):1064-72. Revisión.

Pelli DG, Robson JG, & Wilkins AJ (1988) The design of a new letter chart for measuring contrast sensitivity. Clinical Vision Sciences 2, 187-199 Perry VH, Silveira LC. (1988) Functional lamination in the ganglion cell layer of the macaque 1 s retina. Neuroscience . 25 (1) :217-23.

Petrs-Silva et al., (2009) High-efficiency transduction of the mouse retina by tyrosine- mutant AAV serotype vectors. Mol Ther 17 (3) : 63-71.

Petersen-Jones et al., (2009) AAV retinal transduction in a large animal model species: comparison of a self-complementary AAV2/5 with a single-stranded AAV2/5 vector. Mol Vis 15: 1835-42.

Pillow JW, Shlens J, Paninski L, Sher A, Litke AM, Chichilnisky EJ, Simoncelli EP. (2008) Spatio-temporal correlations and visual signalling in a complete neuronal population. Nature 454 (7207) :995-9 Prusky GT, et al. (2004) Rapid quantification of adult and developing mouse spatial vision using a virtual optomotor system.

Invest Ophthalmol Vis Sci. 45 (12) : 4611-6.

Solicitud PCT publicada O 1996/013598 Solicitud PCT publicada WO 1998/048027 Solicitud PCT publicada WO 2000/015822 Solicitud PCT publicada WO 2001/094605 Solicitud PCT publicada WO 2002/082904 Solicitud PCT publicada WO 2003/047525 Solicitud PCT publicada WO 2003/080648 Solicitud PCT publicada WO 2003/093479 Solicitud PCT publicada WO 2003/104413 Solicitud PCT publicada WO 2005/080573 Solicitud PCT publicada WO 2007/127428 Solicitud PCT publicada WO 2010/011404 Pun L (1969), Introduction to Optimization Practice. ISBN 471-70233-1 Purpura K, Tranchina D, Kaplan E, Shapley RM. (1990) Light adaptation in the primate retina: analysis of changes in gain and dynamics of monkey retinal ganglion cells. Vis Neurosci (1) :75-93.

Rolls ET, Baylis GC, Leonard CM. Role of low and high spatial frequencies in the face-selective responses of neurons in the cortex in the superior temporal sulcus in the monkey. Vision Res. 1985; 25(8) .1021-35.

Sambrook et al, "Molecular Cloning. A Laboratory Manual", 2da. ed., Cold Spring Harbor Laboratory, New York (1989) Sauer B. (1987) Functional expression of the cre-lox site-specific recombination system in the yeast Saccharomyces cerevisiae. Mol Cell Biol. 7 (6) : 2087-96.

Shapley RM, Víctor JD. (1981) How the contrast gain control modifies the frequency responses of cat retinal ganglion cells. J Physiol. 318:161-79.

Sharpee TO et al. (2008) On the Importance of Static Nonlinearity in Estimating Spatiotemporal Neural Filters With Natural Stimuli. J Neurophysiol 99 (5) : 2496-509 Sheridan C (2011) Gene Therapy finds its niche Nature Biotechno-logy 29 (2) : 121-128 Siegert S, Scherf BG, Punta KD, Didkovsky N, Heintz N, Roska B (2009) . Genetic address book for retinal cell types. Nature Neuroscience. 12:1197-1204.

Simoncelli et al. (2004) Characterization of neural responses with stochastic stimuli. The cognitive neurosciences : 327—38 Simonelli et al. (2010) Gene Therapy for Leber's Congenital Amaurosis is Safe and Effective Through 1.5 Years After Vector Administration, Molecular Therapy 18 3, 643-650.

Sinclair JR, et al. (2004) .Selective ablation of a class of amacrine cells alters spatial processing in the retina. J Neurosci. 24 ( 6) : 1459-67.

Sjostrand et al. (1999) . Morphometric study of the displacement of retinal ganglion cells subserving cones within the human fovea. Graefe's Arch Clin Exp Ophthalmol 237:1014-1023.

Soucy ER et al. (1998) A novel signaling pathway from rod photoreceptors to ganglion cells in mammalian retina. Neuron 21: 481-493 Stone et al, (1993) Response properties of ganglion cells in the isolated mouse retina. Vis Neurosci 10(l):31-9.

Strong SP, et al. (1998) On the application of information theory to neural spike trains. Pac Symp Biocomput. 621-32.

Thyagarajan S, van Wyk M, Lehmann K, Lowel S, Feng G, Wassle H (2010) . Visual function in mice with photoreceptor degeneration and transgenic expression of channelrhodopsin 2 in ganglion cells. J Neurosci 30:8745-8758.

Tomita H, Sugano E, Isago H, Hiroi T, ang Z, Ohta E, Tamai M (2010) Channelrhodopsin-2 gene transduced into retinal ganglion cells restores functional vision in genetically blind rats. Exp Eye Res 90:429-436.

Troy JB, Bohnsack DL, Chen J, Guo X, Passaglia CL. (2005) Spatiotemporal integration of light by the cat X-cell center under photopic and scotopic conditions. Vis Neurosci 22(4) :493-500.

Troy JB, Bohnsack DL, Diller LC. (1999) Spatial properties of the cat X-cell receptive field as a function of mean light level. Vis Neurosci 16 ( 6) : 1089-10 .

Turchinovich et al. (2010) Non-viral siRNA delivery into the mouse retina in vivo. BMC Ophthalmoloqy 10:25.

Patente US 7,149,586 Patente US 5, 856, 152 Patente US 5,871,982 Patente US 6,533,798 Publicación de patente US 20080221653 Publicación de patente US 20080249588 Publicación de patente US 20090088399 Publicación de patente US 20090326623, Publicación de patente US 20100272688 Publicación de patente US 20070261127 Ueda et al, (1997) The mGluR6 5' upstream transgene sequence directs a cell- specific and developmentally regulated expression in retinal rod and ON -type cone bipolar cells. J Neurosci. 17 (9) :3014-23. van Adel et al. (2003) Delivery of ciliary neurotrophic factor via lentiviral-mediated transfer protects axotomized retinal ganglion cells for an extended period of time. Hum. Gene Ther. 14:103-115.

Victor JD, Shapley RM. (1979) The nonlinear pathway of Y ganglion cells in the cat retina. J Gen Physiol. 74 (6) : 671-89.

Victor JD. (1987) The dynamics of the cat retinal X cell centre. The Journal of Phvsioloav 386(1) : 219.

Volgyi B, Deans MR, Paul DL, Bloomfield SA (2004) Convergence and Segregátion of the Múltiple Rod Pathways in Mammalian Retina. J Neurosci 24(49) : 11182-11192.

Walther W, Stein U. (2000) Viral vectors for gene transfer: a review of their use in the treatment of human diseases. Drugs. 60 (2) :249-71. Revisión.

Wassle H. (2004) Parallel processing in the mammalian retina. Nat Rev Neurosci 5 (10) : 747-57.

Wells et al. (2005) Optical stimulation of neural tissue in vivo. Optics Letters 30 ( 5 ) : 504-506, Winter JO, Cogan SF, Rizzo JFI (2007) Retinal prostheses: current challenges and future outlook. J Biomater Sci Polym Ed 18:1031-1055. · Wright AF. (1997) Gene therapy for the eye. Br J Ophthalmol 81 (8) : 620-623 Revisión.

Yonehara , Ishikane H, Sakuta H, Shintani T, Nakamura-Yonehara K, et al. (2009) Identification of Retinal Ganglion Cells and Their Projections Involved in Central Transmission of Information about Upward and Downward Image Motion. PLoS ONE 4(l):e4320. Yonehara K, Shintani T, Suzuki R, Sakuta H, Takeuchi Y, et al. (2008) , Expression of SPIG1 Reveáis Development of a Retinal Ganglion Cell Subtype Projecting to the Medial Terminal Nucleus in the Mouse. PLoS ONE 3(2):el533.

Zhang Y, Ivanova E, Bi A, Pan Z-H (2009) Ectopic expression of múltiple microbial rhodopsins restores ON and OFF light responses in retinas with photoreceptor degeneration. J Neurosci 29:9186-9196.

Zrenner E, et al. (2009) Subretinal Microelectrode Arrays Allow Blind Retinitis Pigmentosa Patients to Recognize Letters and Combine them to Words . BMEI '09. 2nd International Conference on Biomedical Engineering and Informatics. Fecha de Emisión: 17-19 Oct. 2009. ISBN: 978-1-4244-4132-7. Páginas 1-4.

Claims (48)

REIVINDICACIONES

1. Un aparato de prótesis para restablecer o mejorar visión en un sujeto en necesidad de ello, en donde una pluralidad de células de retina en el sujeto han sido sensibilizadas para activarse en respuesta a luz incidente, el aparato comprendiendo: una cámara digital configurada para recibir un estimulo visual sobre un periodo de tiempo y generar una corriente correspondiente de imágenes digitales; un procesador configurado para procesar la corriente de imágenes digitales para generar un conjunto de códigos dependientes de tiempo, cada código correspondiente a la respuesta dependiente de tiempo de una célula de retina normal al estimulo; y un generador de salida configurado para dirigir una serie de pulsos de luz correspondientes a uno respectivo del conjunto de códigos para abordar células individuales o grupos pegueños de células a partir de la pluralidad de células retínales para generar una respuesta dependiente de tiempo en las células retínales, en donde la respuesta dependiente de tiempo es sustancialmente la misma como la respuesta dependiente de tiempo de una. célula retinal normal al estimulo.

2. El aparato de la reivindicación 1, en donde cada una del grupo pequeño de células contiene menos de alrededor de 20 células.

3. El aparato de la reivindicación 1, en donde el generador de salida se configura para abordar células individuales .

4. El aparato de cualquier reivindicación precedente en donde el procesador comprende: un módulo de escalamiento de imágenes configurado para recibir cada imagen a partir de la corriente y re-escalar la luminancia o contraste de cada imagen para generar una corriente de imágenes re-escaladas; un módulo de transformación espacio-temporal configurado para recibir un conjunto de N imágenes re-escaladas a partir de la corriente de imágenes re-escaladas y aplicar una transformación espacio-temporal al conjunto de N imágenes para generar un conjunto de tasas de disparo, cada tasa en el conjunto correspondiente a una respectiva de la pluralidad de células retínales; y un generador de pulso digital configurado para: generar un conjunto de trenes de pulsos digitales con base en las tasas de disparo, cada tren de pulsos digitales en el conjunto correspondiente a una respectiva de las células individuales o grupos pequeños de células; y emitir el conjunto de trenes de pulsos digitales al generador de salida.

5. El aparato de la reivindicación 4, en donde N es por lo menos 5.

6. El aparato de la reivindicación 4, en donde N es por lo menos alrededor de 20.

7. El aparato de cualquiera de las reivindicaciones 4- 6, en donde el módulo de transformación espacio-temporal comprende : un módulo de transformación espacial configurado para circunvolucionar cada una de las N imágenes re-escaladas con un núcleo espacial para generar N imágenes espacialmente transformadas; un módulo de transformación temporal configurado para circunvolucionar las N imágenes espacialmente transformadas con un núcleo temporal para generar una salida de transformación temporal; y un módulo de transformación no lineal configurado para aplicar una función no lineal a la salida de transformación temporal para generar el conjunto de tasas de disparo.

8. El aparato de cualquiera de las reivindicaciones 4- 7, comprendiendo: un módulo de interpolación configurado para recibir la salida a partir del módulo de transformación espacio-temporal y generar un conjunto de resultados interpolados con mayor resolución temporal.

9. El aparato de la reivindicación 8, en donde el conjunto de resultados interpolados tiene una resolución temporal correspondiente a por lo menos 10 veces la tasa de cuadros de la corriente de imágenes digitales.

10. El aparato de cualquiera de las reivindicaciones 4-9, comprendiendo un módulo de eliminación de ráfagas configurado para reducir o eliminar ráfagas a partir de los trenes de pulsos digitales.

11. El aparato de cualquiera de las reivindicaciones 4-10, en donde el procesador comprende: un procesador de propósito general (GPP) ; un procesador de señales digitales (DSP); y una memoria compartida en comunicación operativa con tanto el GPP y el DSP; en donde el GPP y el DSP se configuran para procesar la corriente de imágenes digitales en paralelo.

12. El aparato de la reivindicación 11, en donde: el DSP sustancialmente implementa el módulo de escalamiento de imágenes y el módulo de transformación espacio-temporal; y el GPP sustancialmente implementa el módulo de generación de pulsos digitales.

13. El aparato de la reivindicación 12, en donde el GPP sustancialmente implementa el módulo de eliminación de ráfagas .

14. El aparato de la reivindicación 11, en donde: el DSP sustancialmente implementa el módulo de escalamiento de imágenes, el módulo de transformación espacial, y el módulo de transformación temporal; el GPP sustancialmente implementa el módulo de generación de pulsos digitales.

15. El aparato de cualquiera de las reivindicaciones 11-14, en donde el DSP lleva a cabo todas las circunvoluciones involucrando al núcleo espacial o núcleo temporal.

16. El aparato de cualquiera de las reivindicaciones 11-15, en donde el DSP sustancialmente implementa el módulo de interpolación .

17. El aparato de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la corriente de imágenes digitales tiene una tasa de cuadros de por lo menos 50 Hz.

18. El aparato de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la corriente de imágenes digitales tiene una tasa de cuadros de por lo menos 100 Hz.

19. El aparato de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde las imágenes digitales cada una comprende por lo menos 0.01 megapixeles.

20. El aparato de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde, durante la operación, el conjunto de pulsos es entregado a las células retínales con un tiempo de retraso de menos de alrededor de 20 ms .

21. El aparato de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde, durante la operación, el conjunto de pulsos es entregado a las células retínales con un tiempo de retraso de menos de alrededor de 15 ms .

22. El aparato de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el generador de salida comprende: un procesador de luz digital (DLP) configurado para: recibir luz a partir de una fuente; y generar un patrón de luz modulado espacialmente y temporalmente con base en el conjunto de pulsos digitales; y uno o mas elementos ópticos de salida se configuran para recibir el patrón de luz modulado a partir del DLP y dirigir el patrón de luz sobre la retina del sujeto para abordar las células individuales o grupos pequeños de células.

23. El aparato de la reivindicación 22, en donde: el patrón de luz modulado comprende un arreglo de pixeles que puede ser cada uno conmutado individualmente entre un estado encendido y un estado apagado a una tasa de conmutación.

24. El aparato de la reivindicación 23, en donde la tasa de conmutación es por lo menos alrededor de 1,000 Hz.

25. El aparato de la reivindicación 24, en donde la tasa de conmutación es por lo menos alrededor de 5,000 Hz.

26. El aparato de cualquiera de las reivindicaciones 23-25, en donde el arreglo tiene un tamaño de pixeles máximo de alrededor de 20 µp? o menos en la retina del sujeto.

27. El aparato de cualquiera de las reivindicaciones 23-26, en donde el arreglo tiene un tamaño de pixeles máximo de alrededor de 10 µp? o menos en la retina del sujeto.

28. El aparato de cualquiera de las reivindicaciones 23-27, en donde el arreglo tiene un tamaño de pixeles promedio de alrededor de 5 µp? o menos en la retina del sujeto.

29. El aparato de cualquiera de las reivindicaciones 23-28, en donde el arreglo tiene un tamaño de pixeles promedio de alrededor de 10 µp? o menos en la retina del sujeto.

30. El aparato de cualquiera de las reivindicaciones 23-29, en donde el arreglo comprende por lo menos 1,000 pixeles.

31. El aparato de cualquiera de las reivindicaciones 23-29, en donde el arreglo comprende por lo menos 10,000 pixeles.

32. El aparato de cualquiera de las reivindicaciones 23-29, en donde el arreglo comprende por lo menos 100,000 pixeles .

33. El aparato de cualquiera de las reivindicaciones 23-32, comprendiendo además la fuente, y en donde, para cada pixel : en el estado encendido el pixel tiene una intensidad promedio de por lo menos alrededor de 0.5 m /mm2 en un rango de longitudes de onda en el cual la pluralidad de células han sido sensibilizadas ; en el estado apagado el pixel tiene una intensidad promedio de menos de alrededor de 0.05 mW/mm2 en el rango de longitudes de onda en el cual la pluralidad de células han sido sensibilizadas .

34. El aparato de la reivindicación 33, en donde el rango de longitudes de onda es 460-480 nm.

35. El aparato de la reivindicación 33, en donde el rango de longitudes de onda es 525-545 nm.

36. El aparato de la reivindicación 33, en donde el rango de longitudes de onda 580-600 nm.

37. El aparato de cualquiera de las reivindicaciones 22-36, en donde: uno o mas elementos ópticos de salida se configuran para formar un haz de luz convergente en patrón con el patrón modulado y dirigido sobre la retina del sujeto; y uno o mas elementos ópticos de salida comprenden por lo menos un elemento configurado para ajusfar la convergencia del haz .

38. El aparato de la reivindicación 37, en donde el haz tiene un plano focal próximo a la superficie de la retina del sujeto.

39. El aparato de la reivindicación 37, en donde el haz tiene un plano focal localizado por debajo de la superficie de la retina dentro de la retina.

40. El aparato de cualquiera de las reivindicaciones 35-40, en donde el por lo menos un elemento configurado para ajusfar la convergencia del haz comprende un elemento varifocal.

41. El aparato de la reivindicación 40, comprendiendo además por lo menos un sensor configurado para generar una señal indicativa de movimiento o acomodo en el ojo del sujeto; y un controlador en comunicación operativa con el sensor y el elemento varifocal y configurado para ajusfar el foco del elemento varifocal con base en la señal.

42. El aparato de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la pluralidad de células retínales comprende por lo menos 1,000 células.

43. El aparato de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la pluralidad de células retínales comprende por lo menos 10,000 células.

44. El aparato de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la pluralidad de células retínales comprende por lo menos 100,000 células.

45. El aparato de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, comprendiendo un conjunto de anteojos los cuales comprenden la cámara, el procesador, y por lo menos una porción del generador de salida.

46. El aparato de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde, durante la operación, el conjunto de pulsos se entrega a las células retínales con un tiempo de retraso de menos de alrededor de 20 ms .

47. El aparato de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde, durante la operación, el conjunto de pulsos se entrega a las células retínales con un tiempo de retraso de menos de alrededor de 10 ms .

48. El aparato de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el estímulo es una escena natural en movimiento . esumen Esta divulgación proporciona un método prostético retinal y dispositivo que simula las respuestas de la retina a un rango amplio de estímulos, incluyendo estímulos naturales. Patrones de disparo de células de ganglios se generan en respuesta a un estímulo usando un conjunto de codificadores, interfaces, y transductores, donde cada transductor apunta a una sola célula o a un número pequeño de células. La conversión ocurre en la misma escala de tiempo como se lleva a cabo por la retina normal. Además, aspectos de la invención pueden ser usados con dispositivos robóticos u otros mecánicos, donde procesamiento de información visual se requiere. Los codificadores pueden ajustarse con el tiempo con el envejecimiento o la progresión de una enfermedad.