MX2011013606A

MX2011013606A - Procedimientos de dialisis de anticoagulacion regional con citrato.

Info

Publication number: MX2011013606A
Application number: MX2011013606A
Authority: MX
Inventors: Peter Kotanko; Stephan Thijssen; Nathan W Levin
Original assignee: Fresenius Med Care Hldg Inc
Priority date: 2009-06-17
Filing date: 2010-06-17
Publication date: 2012-01-19
Also published as: EP2442862A1; US8845571B2; CN102802719A; WO2010148194A1; US20110237996A1; MX370297B; US20140353251A1; EP2442862A4; CA2764838C; AU2010262902A1; CA2764838A1; AU2010262902B2; EP2442862B1; CN102802719B; US10525186B2

Abstract

Un procedimiento de realizar diálisis con anticoagulante regional con citrato de la sangre de un paciente incluye hacer circular la sangre desde y hacia el paciente por un circuito extracorporal que incluye un dializador que tiene membranas de diálisis semipermeables y una cámara de dializado que rodea las membranas. El procedimiento incluye además el hacer circular un dializado que contiene calcio y citrato por la cámara de dializado del dializador e introducir citrato en la sangre del paciente aguas arriba del dializador, por lo que se dializa la sangre del paciente. El procedimiento puede incluir además predecir la concentración de calcio ionizado sistémico en la sangre del paciente en cualquier momento en el tratamiento de diálisis o después de la diálisis, tal como por un modelo matemático. El procedimiento puede incluir además corregir estadísticamente la concentración después de la diálisis predicha preliminar de calcio ionizado sistémico en la sangre del paciente para proporcionar una concentración de calcio ionizado sistémico después de la diálisis predicha final.

Description

PROCEDIMIENTOS DE DIÁLISIS DE ANTICOAGULACIÓN REGIONAL CON CITRATO SOLICITUDES RELACIONADAS La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de EE.UU. n° 61/268.871 presentada el 17 de junio de 2009 y la solicitud provisional de EE.UU. n° 61/335.546 presentada el 8 de enero de 2010.

Todas las enseñanzas de las solicitudes anteriores se incorporan en este documento por referencia.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La disfunción o insuficiencia renal y, en particular, la enfermedad renal terminal, hace que el cuerpo pierda la capacidad para eliminar agua y minerales y secretar metabolitos nocivos, mantener el equilibrio ácido-base y controlar concentraciones de electrolitos y minerales dentro de los intervalos fisiológicos. Los metabolitos de residuos urémicos tóxicos que incluyen urea, creatinina y ácido úrico se acumulan en los tejidos del cuerpo que pueden producir la muerte de una persona si la función de filtración del riñon no es sustituida. La diálisis se usa comúnmente para sustituir la función del rlñón eliminando estas toxinas residuales y el exceso de agua. En un tipo de tratamiento de diálisis, la hemodiálisis (HD), las toxinas se filtran de la sangre de un paciente externamente en una máquina de hemodiálisis. La sangre pasa del paciente por un dializador separado por una membrana semipermeable de un gran volumen de dializado externamente suministrado. Normalmente, la sangre pasa por el interior de le las fibras huecas semipermeables y el dializado fluye por el exterior de las fibras huecas semipermeables en una dirección en contracorriente. Los desechos y las toxinas se dializan fuera de la sangre por la membrana semipermeable en el dializado, que luego se desecha.

La sangre del paciente se expone a cánulas intravenosas, tubos, cámaras cuentagotas, cabezales, compuesto de encapsulado y membranas de diálisis durante el procedimiento de diálisis. Estas superficies presentan un grado variable de trombogenicidad y pueden iniciar la coagulación de la sangre, especialmente conjuntamente con la exposición de la sangre al aire en cámaras cuentagotas. La formación de trombos resultante puede ser suficientemente significativa para producir la oclusión e insuficiencia del circuito extracorporal. Véase J. T. Daugirdas, P. G. Blake, y T. S. Ing, Handbook of Dialysis, (2007).

Un procedimiento para prevenir la coagulación de la sangre es administrar heparina al paciente, poco antes o durante el tratamiento de diálisis. Sin embargo, la heparina tiene posibles efectos secundarios no deseables tales como, por ejemplo, prurito, alergia, osteoporosis, hiperlipidemia, trombocitopenia y hemorragia excesiva. Por tanto, la heparina no se recomienda para pacientes en riesgo de hemorragia debido a lesiones gastrointestinales (gastritis, úlcera péptica, angiodisplasia), cirugía reciente o pericarditis.

Otro procedimiento para prevenir la coagulación de la sangre es la anticoagulación regional con citrato (ARC), que puede usarse sola o combinada con y posiblemente reduce la administración de heparina. Se ha mostrado que la ARC reduce la activación del complemento, desgranulación de granulocitos y plaquetas y la liberación de IL-1 b, mejorando así la biocompatibiíidad del circuito extracorporal. Bohler J., Schollmeyer P., Dressel B., Dobos G., Horl W. H.: Reduction of granulocyte activation during hemodialysis with regional citrate anticoagulation: dissociation of complement activation and neutropenia from neutrophil degranulation. J Am Soc Nephrol 7:234-241. 1996; Gabutti L, Ferrari N., Mombelli G., Keller F., Marone C: The favorable effect of regional citrate anticoagulation on interleukin-1beta reléase is dissociated from both coagulation and complement activation. J Nephrol 17:819-825. 2004; Gritters M., Grooteman M. P., Schoorl M., Schoorl ., Bartels P. C, Scheffer P. G., Teerlink T., Schalkwijk C. G., Spreeuwenberg M., Nube M. J.: Citrate anticoagulation abolishes degranulation of polymorphonuclear cells and platelets and reduces oxidative stress during haemodialysis. Nephrol Dial Transplant 21 :153-159. 2006. Se ha demostrado que el efecto anticoagulante real de ARC en el dializador es superior a tanto la heparina sin fraccionar como de bajo peso molecular. Hofbauer R., Moser D., Frass M., Oberbauer R., Kaye A. D., Wagner O., Kapiotis S., Druml W.: Effect of anticoagulation on blood membrane interactions during hemodialysis. Kidney Int 56:1578-1583. 1999. Más recientemente, el brusco aumento de los costes de la heparina ha estimulado adicionalmente el interés en ARC como un modo alternativo de anticoagulación.

La aplicación de anticoagulación regional con citrato (ARC) en la hemodiálisis implica clásicamente infusión de citrato antes del hemodializador, infusión de calcio después del dializador y uso de un dializado libre de calcio. Los niveles extremadamente bajos de calcio ionizado (iCa) generados por la infusión de citrato en la línea arterial previenen la coagulación en el circuito extracorporal, pero tienen que elevarse de nuevo en la línea venosa antes de que la sangre vuelva a entrar en la circulación sistémica del paciente. La infusión de citrato y la infusión de calcio tienen que equilibrarse cuidadosamente con el fin de prevenir hipo- o hipercalcemia sistémica en el paciente. Véase la solicitud de EE.UU. n° 12/580803 presentada el 16 de octubre de 2009. Ésta requiere una estrecha monitorización de los niveles de iCa sistémico, que clásicamente va acompañada de repetidas extracciones de sangre y mediciones de iCa durante todo el tratamiento de diálisis. Esto es un procedimiento laborioso y que requiere mucho material.

Un intento por proporcionan anticoagulación libre de heparina sin la necesidad de infusión de citrato e infusión de calcio empleando un dializadjo comercialmente disponible que contiene tanto calcio como citrato (dializado de citrato Citrasate®* produjo la coagulación del hemodializador en 2 de cada 10 casos en un estudio. Dittrich y col. J Am Soc Nephrol 19 (2008), página 461 A, resumen F-PO1576. Esto demuestra que el dializado de citrato Citrasate® solo no proporciona suficiente anticoagulación, que puede atribuirse a que la concentración de iCa a lo largo de las fibras huecas no está por debajo del nivel requerido para la anticoagulación adecuada Por tanto, existe la necesidad de un procedimiento para prevenir la coagulación de la sangre durante un tratamiento de diálisis de un paciente que reduzca o elimine los problemas anteriormente descritos.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere generalmente al uso combinado de infusión de citrato y un dializado que contiene tanto citrato como calcio en la diálisis de la sangre de un paciente. Esta combinación permite la anticoagulación adecuada en el circuito de diálisis extracorporal, mientras que el calcio en el dializado reduce o elimina el requisito de la infusión de calcio después del dializador.

En una realización, un procedimiento de realizar diálisis anticoagulante regional con citrato de la sangre de un paciente incluye hacer circular la sangre desde y hacia el paciente por un circuito extracorporal que incluye un dializador que tiene membranas de diálisis semipermeables y una cámara de dializado que rodea las membranas. El procedimiento incluye además el hacer circular un dializado que contiene calcio y citrato por la cámara de dializado del dializador e introducir citrato en la sangre del paciente aguas arriba del dializador en una cantidad suficiente para reducir la coagulación de la sangre del paciente en el circuito de diálisis extracorporal, por lo que se dializa la sangre del paciente. En ciertas realizaciones, la cantidad de calcio contenida en el dializado es suficiente para reducir o eliminar significativamente la necesidad de calcio que va a añadirse a la sangre del paciente aguas abajo del dializador. En algunas realizaciones, el citrato puede ser citrato de sodio. En otras realizaciones, el citrato puede ser isocitrato de sodio. En ciertas realizaciones, la etapa de introducir el citrato puede incluir periodos de tiempo en los que la cantidad de citrato se modula a la baja, alternando con periodos de tiempo en los que la cantidad de citrato se modula a la alza. En algunas realizaciones, la etapa de introducir el citrato puede controlarse por ordenador, que incluye usar un procesador para determinar computacionalmente una o más cantidades de citrato durante el tratamiento de diálisis de un paciente, estando el procesador acoplado entre el paciente y el dializador. En ciertas realizaciones, el procedimiento puede incluir adicionalmente la etapa de lavar las membranas de diálisis durante los periodos de tiempo en los que la cantidad se modula a la baja. Las membranas de diálisis pueden lavarse con un líquido seleccionado del grupo que consiste en dializado que contiene bicarbonato, dializado que contiene lactato, dializado que contiene acetato, dializado que contiene calcio, dializado que contiene anticoagulante de calcio y citrato, disoluciones de dextrosa y solución salina. En algunas realizaciones, la etapa de introducir el citrato puede ir seguida de la etapa de introducir heparina en el circuito de diálisis extracorporal.

En otra realización, el procedimiento puede incluir adicionalmente predecir la concentración de calcio ionizado sistémico en la sangre del paciente en cualquier momento en el tratamiento de diálisis o después de la diálisis. En algunas realizaciones, el predecir la concentración de la concentración de calcio ionizado sistémico en la sangre del paciente se lleva a cabo usando un modelo matemático. El uso de un modelo matemático puede incluir emplear generación y metabolismo de citrato para determinar los equilibrios de citrato y calcio resultantes, determinar los cambios de concentración de citrato y calcio producidos por la recirculación, determinar una concentración de citrato antes del dializador requerida y concentraciones de citrato y calcio resultantes, determinar una composición del dializado, determinar flujos de dializador difusivos y convectivos y determinar las concentraciones de citrato y calcio después del dializador. En algunas realizaciones, el usar un modelo matemático puede proporcionar una concentración de calcio ionizado sistémico después de la diálisis predicha preliminar. El procedimiento puede incluir adicionalmente corregir estadísticamente la concentración de calcio ionizado sistémico después de la diálisis predicha preliminar en la sangre del paciente para proporcionar una concentración de calcio ionizado sistémico después de la diálisis predicha final. El corregir estadísticamente la concentración de calcio ionizado sistémico después de la diálisis predicha preliminar en la sangre del paciente puede incluir clasificar el nivel de hormona paratiroidea (PTH) o nivel de fosfatasa alcalina (AP) del paciente en al menos dos categorías (por ejemplo, terciles) de niveles de PTH o AP basados en la concentración, y estimar una diferencia entre la concentración predicha preliminar y real de calcio ionizado sistémico después de la diálisis en la sangre del paciente basándose en la categoría del nivel de PTH o AP del paciente, el tiempo del tratamiento de diálisis y la concentración de calcio ionizado sistémico después de la diálisis predicha preliminar, obteniéndose así una corrección de la concentración de calcio ionizado sistémico después de la diálisis predicha preliminar en la sangre del paciente. La diferencia entre la concentración predicha preliminar y real de calcio ionizado sistémico después de la diálisis en la sangre del paciente puede determinarse empleando un modelo de regresión lineal multifactorial que incluye la categoría del nivel de PTH o AP del paciente, el tiempo del tratamiento de diálisis y la concentración de calcio ionizado sistémico después de la diálisis predicha preliminar en la sangre del paciente. Én algunas realizaciones, el citrato introducido y el citrato en el dializado pueden seleccionarse individualmente de citrato de sodio e isocitrato de sodio.

En ciertas realizaciones, el estimar la diferencia entre la concentración predicha preliminar y la concentración real de calcio ionizado sistémico en la sangre del paciente puede realizarse para cualquier momento de tiempo durante la diálisis e incluye estimar una pendiente de la relación entre un error de predicción, obtenido de la concentración de calcio ionizado sistémico predicha preliminar menos la concentración de calcio ionizado sistémico medida real, y el tiempo de diálisis transcurrido, y multiplicar la pendiente por el tiempo de diálisis transcurrido para el momento de tiempo de interés. La pendiente del error de predicción puede estimarse empleando un modelo de regresión lineal multifactorial que incluye la categoría (por ejemplo, terciles) del nivel de PTH o AP del paciente y la concentración de calcio ionizado sistémico después de la diálisis predicha preliminar en la sangre del paciente como variables independientes.

En otra realización más, un procedimiento de modelar una concentración de citrato y calcio en la sangre en diálisis de un paciente incluye las etapas implementadas por ordenador de determinar un flujo de sangre desde y hacia el paciente por un circuito de diálisis extracorporal que incluye un dializador que tiene membranas de diálisis semipermeables y una cámara de dializado que rodea las membranas, determinar un flujo por la cámara de dializado del dializador de un dializado que incluye una cantidad predeterminada de calcio y una cantidad predeterminada de citrato y calcular una cantidad de anticoagulante de citrato que va a introducirse en la sangre, aguas arriba del dializador, de forma que el calcio ionizado se reduzca aguas arriba del dializador a una concentración que es suficientemente pequeña para reducir la coagulación de la sangre en circulación. El procedimiento puede incluir adicionalmente calcular una concentración en suero de calcio ionizado en la sangre del paciente y calcular una concentración de citrato en la sangre del paciente. En algunas realizaciones, calcular la cantidad de anticoagulante de citrato que va a introducirse incluye determinar computacionalmente para un paciente dado ciertos periodos de tiempo en los que la cantidad de citrato va a modularse a la baja, y periodos de tiempo alternos en los que la cantidad de citrato va a modularse a la alza. En ciertas realizaciones, el procedimiento se emplea durante el tratamiento de diálisis de un paciente. El procedimiento puede incluir adicionalmente mantener o ajustar el balance de masa del calcio intradialítico del paciente a niveles deseados con respecto a los aportes interdialíticos del paciente de calcio durante un tiempo en el que el paciente está sometiéndose a tratamiento de diálisis usando un dializador que incluye un dializado que contiene una concentración de calcio determinando un balance de masa de calcio deseado para el paciente durante un ciclo de diálisis completo, calcular un balance de masa del calcio intradialítico y ajustar la cantidad de citrato que va a introducirse en la sangre. El procedimiento puede incluir adicionalmente ajustar la cantidad de calcio ionizado en el dializado y ajustar la cantidad de citrato en el dializado.

La presente invención tiene muchas ventajas, que incluyen eliminar posiblemente las desventajas muy conocidas de la anticoagulación con heparina (tal como efectos secundarios de fármacos de heparina, y aumento del riesgo de hemorragia), y tratar deficiencias críticas de ARC clásica. Por ejemplo, como puede no requerirse infusión de calcio separada, no habría necesidad de una bomba de infusión separada, que haría que la ARC fuese menos costosa y menos laboriosa en comparación con la ARC del presente estado de la materia. La frecuente monitorización del iCa sistémico y los posteriores ajustes de la tasa de infusión de calcio también se vuelven posiblemente obsoletos, lo que elimina las posibilidades de fallo del equipo y error del usuario, produciendo seguridad mejorada para el paciente.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Lo anterior será evidente de la siguiente descripción más particular de realizaciones de ejemplo de la invención, como se ilustra en los dibujos adjuntos en los que caracteres de referencia similares se refieren a las mismas partes en todas las vistas diferentes. Los dibujos no están necesariamente a escala, sin embargo se enfatiza que ilustran realizaciones de la presente invención.

La FIG. 1 es un diagrama esquemático de un circuito de diálisis extracorporal empleado en la presente invención.

La FIG. 2 es una gráfica de la concentración de calcio ionizado de un paciente (escala izquierda) en función del tiempo transcurrido durante un tratamiento de diálisis que incluyó las modulaciones en el flujo de citrato mostrado (escala derecha).

La FIG. 3 A es una visión general de alto nivel de los componentes básicos del modelo de anticoagulación regional con citrato de la invención y cálculos clave correspondientes.

La FIG. 3B es un diagrama de flujo de un modelo matemático implementado por ordenador de predicción de una concentración de calcio ionizado sistémico en la sangre del paciente según la presente invención.

La FIG. 3C es un diagrama de bloques de un aparato informático que implementa procedimientos de la presente invención.

Las FIGS. 4A-D son gráficas de iCa sistémico predicho (mmol/l) en función del iCa sistémico medido y las gráficas de Bland-AItman correspondientes.

Las FIGS. 5A-B son gráficas de iCa sistémico predicho (mmol/l) menos iCa sistémico medido en función del tiempo (minutos) después del inicio de la hemodiálisis para diecisiete tratamientos de diálisis en pacientes; los resultados de la FIG. 5A se clasifican por terciles de fosfatasa alcalina (AP); los resultados de la FIG. 5B se clasifican por terciles de concentración de PTH. El tratamiento en los terciles de AP alto y PTH alto que no se agrupan con el resto del grupo fue el tratamiento usando un dializado con 2,5 mEq/l de concentración de calcio con respecto a 3,0 mEq/l para todos los otros tratamientos.

La FIG. 6 es una gráfica de iCa sistémico predicho menos iCa sistémico real (medido) al final de 17 tratamientos de hemodiálisis en pacientes comparando la precisión de predicción para el motivo nativo y dos modelos empleando regresión lineal multifactorial (RLM1 y RLM2). Las líneas en negrita indican las medias para los modelos. La línea de rayas finas indica cero diferencia entre el iCa sistémico al final de la diálisis predicho y medido.

La FIG. 7 es un diagrama de flujo de predicción de la concentración de calcio ionizado sistémico después de la diálisis para un paciente empleando una corrección estadística basándose en la categoría del nivel de PTH o AP del paciente, el tiempo del tratamiento de diálisis y la concentración de calcio ionizado sistémico después de la diálisis predicha preliminar mediante los procedimientos de la invención.

La FIG. 8 es una gráfica de un ejemplo hipotético de la pendiente de la relación entre el error de predicción (iCa sistémico predicho preliminar menos iCa sistémico medido real) y el tiempo de diálisis transcurrido que se usa para estimar el error de predicción esperado para cualquier momento de tiempo durante el tratamiento.

La FIG. 9 es un diagrama de flujo de predicción de la concentración de calcio ionizado sistémico después de la diálisis para un paciente empleando una corrección estadística basándose en la categoría del nivel de PTH o AP del paciente y la concentración después de la diálisis predicha preliminar de calcio ionizado sistémico por los procedimientos de la invención.

La FIG. 10 es una gráfica de iCa sistémico predicho menos iCa sistémico (medido) real en función de las categorías de tiempo de tratamiento transcurrido durante la diálisis obtenida por el modelo ilustrado en la FIG. 9.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Volviendo a la FIG. 1 , en una realización, un procedimiento de realizar diálisis con anticoagulante regional de citrato de la sangre de un paciente incluye hacer circular la sangre desde y hacia el paciente por un circuito, extracorporal que incluye un dializador 101 que tiene membranas de diálisis semipermeables y una •cámara de dializado que rodea las membranas. Las membranas de diálisis semipermeables pueden disponerse en diversas configuraciones tales como, por ejemplo, haces de fibras huecas hechas de un polímero tal como, por ejemplo, polisulfona. El flujo de sangre por el circuito de diálisis extracorporal puede estar en un intervalo de aproximadamente 100 ml/min a aproximadamente 1000 ml/min, preferentemente en un intervalo de aproximadamente 400 ml/min a aproximadamente 500 ml/min.

El procedimiento incluye adicionalmente hacer circular un dializado 120 que contiene calcio y citrato por la cámara de dializado del dializador 101 , preferentemente en un modo en contracorriente. La cantidad de calcio contenida en el dializado 120 es suficiente para reducir la necesidad de calcio que va a añadirse á la sangre del paciente aguas abajo del dializador, que incluye eliminar la necesidad de añadir calcio. Un dializado comercialmente disponible que contiene calcio y citrato es el dializado de citrato Citrasate®. Véase la patente de EE.UU. n° 6.610.206 a Callanan y col. concedida el 26 de agosto de 2003 y la solicitud de patente de EE.UU. n° 10/606150 de Callanan y col. publicada como el documento U.S. 2004/0060865 el 1 de abril de 2004.

El procedimiento incluye adicionalmente introducir citrato (en 103) en la sangre del paciente aguas arriba del dializador 101 en una cantidad suficiente para reducir la coagulación de la sangre del paciente en el circuito de diálisis extracorporal, por lo que se dializa la sangre del paciente. El citrato 103 que se introduce en la sangre del paciente puede ser el mismo citrato que está presente en el dializado, o puede ser un citrato diferente. Ejemplos de citratos son citrato de sodio e isocitrato de sodio. Véase la patente de EE.UU. n° 6.368.785 a Ranby concedida el 9 de abril de 2002. El citrato se compleja con el calcio, que reduce la concentración de calcio ionizado en la sangre del paciente, previniendo la coagulación de la sangre. La concentración de calcio ionizado diana antes del dializador (después de la infusión de citrato) para la anticoagulación regional con citrato tradicional está en un intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,4 mmol/l (0,2 a aproximadamente 0,8 mEq/l). Los procedimientos descritos en este documento permiten una mayor concentración de calcio ionizado, especialmente en combinación con heparina reducida (por ejemplo, aproximadamente el 50% de dosis de heparina convencional) tal como, por ejemplo, hasta aproximadamente 0,8 mmol/l (1 ,6 mEq/l). El dializado 120 puede contener citrato en un intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 mEq/l, preferentemente en un intervalo de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 mEq/l, y calcio en un intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 mEq/l, preferentemente en un intervalo de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 mEq/l. Una disolución de citrato adecuada comercialmente disponible tiene una concentración de citrato de sodio de aproximadamente 0,136 M (4%).

Los procedimientos descritos en este documento están controlados por ordenador con modelado computacional o matemático por una o más estaciones 50 de trabajo informáticas o una red de ordenadores, más adelante se aclara más. Brevemente, el ordenador 50 controla la infusión 103 de citrato y la infusión 105 de calcio basándose en perfiles de infusión (monitohzados) detectados (descritos más adelante), concentraciones de citrato y calcio calculadas (antes y después del dializador, después de la recirculación, etc.), flujo de sangre y flujo de dializado como entrada a u obtenido de otro modo por el ordenador 50. Volviendo a la FIG. 2, en ciertas realizaciones, la etapa de introducir el citrato incluye periodos de tiempo en los que la cantidad de citrato se modula a la baja, alternando con periodos de tiempo en los que la cantidad de citrato se modula a la alza. El nivel de calcio ionizado (sistémico) en suero de un paciente cae durante un tratamiento de diálisis usando anticoagulación regional con citrato, pero como se muestra en la FIG. 2, se recupera rápidamente (por ejemplo, dentro de minutos) después de reducir significativamente la introducción (infusión) de citrato dependiendo de la capacidad de tamponamiento del calcio ionizado del paciente. Este procedimiento puede usarse con pacientes cuyos niveles de iCa sistémico tiendan a disminuir hacia el umbral de seguridad. En tales casos pueden emplearse diversas formas de perfiles de infusión de citrato, un ejemplo de los cuales se muestra en la FIG. 2, para permitir la recuperación (parcial) intermitente de concentraciones de iCa sistémico mientras que todavía se mantiene suficiente anticoagulación durante el transcurso del tratamiento. Breves interrupciones de la infusión de citrato no conducen inmediatamente a la coagulación del circuito extracorporal. Tales perfiles pueden tomar cualquier forma particular que incluye, por ejemplo, cambios graduales con diferentes pendientes, o patrones de oscilaciones al azar, o el patrón mostrado en la FIG. 2, en el que el flujo de citrato se modula repetidamente de aproximadamente 425 ml/h a aproximadamente 100 ml/h.

En estas realizaciones, el procedimiento puede incluir la etapa de lavar las membranas de diálisis, por ejemplo, durante los periodos de tiempo en los que la cantidad se modula a la baja. La utilización de perfiles de citrato como se ha descrito anteriormente proporciona la mejora de la estabilidad de iCa sistémico, pero puede producir un aumento del riesgo de coagulación del circuito extracorporal durante los periodos de baja tasa de infusión de citrato. Pueden usarse lavados manuales, o preferentemente automatizados, del lado de la sangre del circuito extracorporal durante aquellos periodos para reducir este riesgo de coagulación. Tales lavados pueden usarse una . vez o repetidamente. Las membranas de diálisis pueden lavarse con un líquido seleccionado, por ejemplo, del grupo que consiste en dializado que contiene bicarbonato, dializado que contiene lactato, dializado que contiene acetato, dializado que contiene calcio, dializado que contiene calcio y citrato, solución salina, disoluciones de dextrosa y disoluciones que contienen calcio. En una realización preferida, una corriente desviada de dializado de entrada puede usarse para lavar el lado de la sangre del circuito extracorporal. Alternativamente, la disolución de lavado puede proceder de una fuente separada. El flujo de la disolución de lavado se seleccionaría de manera que no superara las presiones permisibles en el circuito extracorporal. Una realización particular implica una reducción del flujo de sangre durante los lavados en paralelo con un aumento del flujo de la disolución de lavado, de manera que la mezcla de sangre/disolución de lavado esté constituida por una mayor fracción de disolución de lavado, mientras que todavía no se superen las presiones permisibles en el circuito extracorporal. Un experto en la materia de la diálisis reconocerá qué volumen de lavado administrado necesitaría eliminarse por ultrafiltración. Alternativamente, el procedimiento de lavado puede implicar desviar temporalmente la sangre alrededor del dializador, por ejemplo, usando dos válvulas de cuatro vías, y lavar el lado de la sangre del dializador con una disolución de lavado sin así diluir la sangre del paciente.

En algunas realizaciones, la etapa de introducir el citrato puede ir acompañada de la etapa de introducir heparina en el circuito extracorporal. La heparina puede añadirse tanto como una infusión constante en la línea arterial, usando por ejemplo una bomba, como mediante inyección de una cantidad de heparina (un bolo) en la línea arterial o la línea venosa del circuito extracorporal. La cantidad de heparina diana que va a introducirse en el circuito extracorporal puede ser inferior a aproximadamente 1500 unidades, y preferentemente inferior a aproximadamente 1000 unidades, que es sustancialmente menos de las 3000-5000 unidades normalmente usadas en un tratamiento de diálisis, reduciéndose o eliminándose así los efectos secundarios negativos de la heparina, que incluye reducir la anticoagulación sistémica (es decir, anticoagulación de la sangre en el paciente) durante y después de la diálisis, y producir ahorros de costes significativos.

En otra realización, el procedimiento puede incluir adicionalmente predecir la concentración de calcio ionizado sistémico en la sangre del paciente. En algunas realizaciones, la predicción de la concentración de la concentración de calcio ionizado sistémico en la sangre del paciente se lleva a cabo usando un modelo matemático, por ejemplo, el ilustrado en la FIG. 3A, en el que las etapas (sys, 1 , 2, J, 3-5) están marcadas para corresponderse con las marcas mostradas en la FIG. 1. El uso de un modelo matemático puede incluir emplear generación y metabolismo de citrato para determinar los equilibrios de citrato y calcio resultantes, determinar los cambios de concentración de citrato y calcio producidos por la recirculación, determinar una concentración de citrato antes del dializador requerida y concentraciones de citrato y calcio resultantes, determinar una composición del dializado, determinar flujos de dializador difusivos y convectivos y determinar las concentraciones de citrato y calcio después del dializador. En algunas realizaciones, el modelo matemático se usa para dar una concentración de calcio ionizado sistémico después de la diálisis predicha preliminar.

El procedimiento de predecir una concentración de la concentración sistémica de calcio ionizado en la sangre del paciente después de la diálisis es una extensión del trabajo hecho por Kozik-Jaromin. J. Kozik-Jaromin, Citrate kinetics during regional citrate anticoagulation in extracorporeal organ replacement therapy, Internal Medicine IV, Nephrology 2005. Los siete componentes principales del procedimiento se ilustran esquemáticamente en la FIGS. 1 y 3A, y se describen más adelante.

Sys. Cálculo de la generación de citrato sistémico (Ci), metabolismo del citrato y equilibrios de citrato y calcio resultantes. a) La generación de Ci se calcula suponiendo una tasa de generación promedio de 240 mg/24 h. b) El metabolismo de Ci: Cc¡ (t) = C0¦ e"k t con k = 0,0145 min"1 c) Los equilibrios del soluto (Ca++, Ca unido a proteína, Ci libre, complejos de CaCi) se calculan suponiendo un medio monoiónico usando las siguientes constantes de disociación: Kcac¡ (para complejos de CaCi) = 0,776 mmol/l; Kcap (para la unión Ca-proteína) = 1 1 mmol/l. 1. Cálculo de los cambios de concentración de citrato y calcio producidos por recirculación del acceso. 2. Cálculo de la concentración de Ci antes del dializador requerida para lograr la concentración de calcio ionizado diana antes del dializador: a) Concentración de sitios de unión a proteína para el calcio (CB) según la concentración de proteína y 12 sitios de unión por molécula de albúmina b) CciT = [-(Cca++)3 ~ (Cca++ " KcaCi ~ (Cca++)2 " ^CaP " (Cca?)2 " Ce + (Cca++ ' CcaT ~ Cca++ " KcaCi ' KcaP ~ KcaCi ' Cs + Cca++ " KcaCi ' CcaT + Cca++ " KcaP ' CcaT + KcaCi ' KcaP " CcaT]/ [(Cca++ + Cca++ ' ^CaP7 J. Cálculo de los flujos difusivos y convectivos del soluto del dializador, suponiendo KoAca_i¡bre = 603 ml/min; KoAcyibre = 337 ml/min; KoAcao = 337 ml/min. Véase Kozik-Jaromin. 3. Cálculo de las concentraciones de soluto después del dializador según balances de masa transmembrana y cambios de volumen de la distribución de solutos. Cálculo de equilibrios de solutos como en la etapa 3, y CCy¡bre = Cc¡_totai - CCac¡ 4. Calcular las concentraciones de soluto después de la sustitución de Ca: a) Ca total, Ci total, sitios de unión a Ca: evidente (como por expansión de volumen) b) Ca++ y CaCi como por cálculos en la etapa 3 C) Ccijibre = Cc¡T " CcaCi 5. Cálculo de la composición del dializado con respecto a Ci libre, Ca++, complejos de CaCi: 3) CC¡_libre = - 0'5' 0>5'(CCaT CCiT + KCaCi ? + KCaCi ' CCiT , . KCaC¡-(CaT - Cc¡ ¡¡hre) . . .

D) Q¾ i¾re = Q¾r ^ ^ (5Z e' matizado contiene citrato) ^ Ci _ libre . _ c ^Ca Jibre¦ c ^Cijibre C) ^CaCi ~ ^¦CaCi En otra realización, un procedimiento de modelar una concentración de citrato y calcio y sangre en diálisis de un paciente puede incluir las etapas implementadas por ordenador de determinar un flujo de sangre desde y hacia el paciente por un circuito de diálisis extracorporal que incluye un dializador que tiene membranas de diálisis semipermeables y una cámara de dializado que rodea las membranas, y determinar un flujo por la cámara de dializado del dializador de un dializado que incluye una cantidad predeterminada de calcio y una cantidad predeterminada de citrato y calcular una cantidad de citrato que va a introducirse en la sangre, aguas arriba del dializador, de forma que el calcio ionizado se reduzca aguas arriba del dializador a una concentración que es suficientemente pequeña para reducir la coagulación de la sangre en circulación. En una realización, el procedimiento puede incluir la etapa de calcular la concentración de calcio ionizado en la sangre de un paciente. En otra realización, el procedimiento puede incluir la etapa de calcular la concentración de citrato en la sangre del paciente. Un diagrama de flujo del procedimiento de modelado implementado por ordenador se ilustra en la FIG. 3B.

Como se muestra en la FIG. 3B, todo el tratamiento de hemodiálisis (HD) está modelado iterativamente realizando estos cálculos para intervalos consecutivos de duración definible por el usuario (idealmente próxima a infinitesimal).

Se supone que el volumen de distribución para calcio y citrato es agua extracelular, que se aproximó en litros como la suma de un tercio del volumen de distribución de la urea en litros (derivado del modelado cinético de urea formal) y el aumento de peso interdialítico real del paciente en kilogramos. El volumen de distribución de la urea puede evaluarse alternativamente por medio de ensayo de dilución con trazador, análisis de impedancia bioeléctrica o ecuaciones antropométricas.

Para cada iteración, la cantidad de calcio total en el volumen de líquido extracelular (calculado como el producto de su concentración y su volumen de distribución, es decir, volumen de fluido extracelular) se corrige para reflejar la transferencia de masas de calcio trans-membrana respectiva (en todas las formas químicas consideradas y. que incluye tanto transferencia difusiva como convectiva). Entonces, la cantidad de calcio total resultante en el volumen de fluido extracelular se divide entre el volumen de distribución del calcio (es decir, el volumen de fluido extracelular) al final del intervalo (teniendo en cuenta la ultrafiltración) para llegar a la concentración total sistémica de calcio al final del intervalo. Se sigue un procedimiento análogo para las concentraciones de citrato y de proteína. Entonces, la concentración de calcio ionizado sistémico se determina reorganizando la ecuación en la etapa 2b para resolver la concentración de calcio ionizado (que da una ecuación cúbica en la forma normal) y luego resolviendo esta ecuación cúbica tanto iterativamente como numéricamente.

Una descripción del código del programa se proporciona en la Tablas I y II. La nomenclatura para las variables usadas en el código de programa es del siguiente modo: "_sys", "_loc1", "_loc2", "Joc3", "_loc4" y "Joc5" denotan la localización a lo largo del circuito extracorporal (los puntos sys, 1-5 mostrados en la FIG. 1 ), y "_beg", y "_end" denotan el principio y el fin de un intervalo de iteración, respectivamente. Hay tres modos de simulación: el modo de simulación 1 (sim1 ) usa una concentración de calcio ionizado antes del filtro diana, luego mantiene la tasa de infusión de citrato fija; el modo de simulación 2 (sim2) usa una concentración de calcio ionizado antes del filtro diana, luego mantiene la concentración de calcio ionizado antes del filtro fija; y el modo de simulación 3 (sim3) usa un perfil de tasa de infusión de citrato específico.

Uno o más ordenadores 50 ejecutan el código de programa y pueden ser de una variedad de arquitecturas informáticas tales como cliente-servidor, procesador autónomo, procesador en red o distribuido. La FIG. 3C es un diagrama de la estructura interna de un ordenador 50 en una red de ordenadores u otro entorno basado en ordenadores en el que puede implementarse la presente invención. Cada ordenador 50 contiene un bus 79 de sistema en el que un bus es un conjunto de líneas de hardware usadas para la transferencia de datos entre los componentes de un ordenador o sistema de procesamiento. El bus 79 es esencialmente un conducto compartido que conecta diferentes elementos de un sistema de ordenador (por ejemplo, procesador, almacenamiento en disco, memoria, puertos de entrada/salida, puertos de red, etc.) que permite la transferencia de información entre los elementos. Unido al bus 79 del sistema está la interfaz 82 del dispositivo de l/O para conectar diversos dispositivos de entrada y salida (por ejemplo, teclado, ratón, pantallas, impresoras, altavoces, etc.) al ordenador 50. La interfaz 86 de red permite que el ordenador se conecte a diversos otros dispositivos unidos a una red (por ejemplo, red de ordenadores global, red de área local, red de área extendida y similares). La memoria 90 proporciona almacenamiento volátil para las instrucciones 92 del software del ordenador y los datos 94 usados para implementar una realización de la presente invención (por ejemplo, el modelo matemático, procedimiento de predicción de la concentración de calcio ionizado sistémico en la sangre del paciente, corrector estadístico de la concentración de calcio ionizado sistémico después de la diálisis predicha preliminar en la sangre del paciente y código fuente detallado anteriormente, más adelante, y en la Tablas I y II). El almacenamiento 95 en disco proporciona almacenamiento no volátil para las instrucciones 92 del software del ordenador y los datos 94 usados para implementar una realización de la presente invención. La unidad 84 central de procesamiento también está unida al bus 79 de sistema y proporciona la ejecución de instrucciones del ordenador.

En una realización, las rutinas 92 del procesador y los datos 94 son un producto de programa informático (generalmente con referencia 92), que incluye un medio legible por ordenador (por ejemplo, un medio de almacenamiento extraíble tal como uno o más DVD-ROM, CD-ROM, disquetes, cintas, etc.) que proporcionan al menos una parte de las instrucciones de software para el sistema de la invención. El producto 92 de programa informático puede instalarse por cualquier procedimiento de instalación de software adecuado como es muy conocido en la técnica. En otra realización, al menos una parte de las instrucciones de software también pueden descargarse mediante una conexión de cable, de comunicación y/o inalámbrica. En otras realizaciones, los programas de la invención son un producto de señal propagada por el programa informático incorporado en una señal propagada en un medio de propagación (por ejemplo, una onda de radio, una onda de infrarrojos, un onda de láser, una onda de sonido o una onda eléctrica propagada por una red global tal como internet u otra(s) red(es)). Tal medio de soporte o señales proporcionan al menos una parte de las instrucciones de software para las rutinas/programa 92 de la presente invención.

En realizaciones alternativas, la señal propagada es una onda de soporte análoga o señal digital llevada por el medio propagado. Por ejemplo, la señal propagada puede ser una señal digitalizada propagada por una red global (por ejemplo, internet), una red de telecomunicaciones u otra red. En una realización, la señal propagada es una señal que es transmitida por el medio de propagación durante un periodo de tiempo, tal como las instrucciones para una aplicación de software enviadas en paquetes por una red durante un periodo de milisegundos, segundos, minutos o más. En otra realización, el medio legible por ordenador del producto 92 de programa informático es un medio de propagación que puede recibir y leer el sistema 50 de ordenador, tal como recibiendo el medio de propagación e identificando una señal propagada incorporada en el medio de propagación, como se ha descrito anteriormente para el producto de señal propagada del programa informático.

En términos generales, el término "medio de soporte" o soporte transitorio engloba las anteriores señales transitorias, señales propagadas, medio propagado, medio de almacenamiento y similares.

Resultados de predicción Se realizaron diecisiete tratamientos de hemodiálisis en 8 pacientes con HD de mantenimiento usando dializado de citrato-bicarbonato (dializado Citrasate®, Advanced Renal Technologies, Bellevue, WA; 3 mÉq/l de calcio, 2,4 mEq/l de citrato). Para un tratamiento solo se usó Citrasate con 2,5 mEq/l de Ca. No se realizó infusión de Ca después del dializador. El Ca total, Ca++ y el Ci total se midieron sistémicamente antes y después del dializador en los siguientes momentos de tiempo: antes de la HD (solo sistémicamente), en varios momentos de tiempo durante todo el tratamiento y al final de la HD. Las mediciones de Ca sistémico, Ca++ y Ci total se tomaron de la línea arterial, aguas arriba del puerto de infusión de citrato, mientras que el flujo de sangre se redujo a aproximadamente 50 ml/min. La proteína total y la albúmina se midieron antes de la diálisis. Se registraron la fosfatasa alcalina (AP) más reciente y la hormona paratiroidea (PTH) total (ensayo Scantibodies, Scantibodies Laboratory, Inc., Santee, CA). El citrato de trisodio (136 mmol/l; 4%) se infundió en la línea arterial a diversas tasas para producir valores de Ca++ antes del dializador de aproximadamente 0,25 a 0,65 mmol/l. El flujo de sangre fue 350 ml/min en 4 tratamientos y 400 ml/min en 13 tratamientos; el flujo de dializado se fijó a 500 ml/min. Todos los sujetos usaron dializadores Optiflux F180NR (Fresenius Medical Care North America, Waltham, MA).

El Ca sistémico medido y predicho se comparó antes de la HD y a 15 min en el tratamiento. Para esto último, el predicho antes de la HD se ajustó a los valores medidos. Antes y después del dializador se realizaron comparaciones entre Ca++ medido y estimado a 15 min en el tratamiento. Las desviaciones entre Ca++ sistémico predicho y medido durante todo el tratamiento se compararon para terciles de AP y tPTH.

Los resultados se presentan a continuación como media ± desviación estándar (DE), a menos que se indique lo contrario. Las diferencias entre valores predichos y medidos se calcularon como predichos menos medidos y se probaron para la desviación significativa de cero por medio de prueba de la t de una sola muestra bilateral. Se generaron representaciones de Bland-AItman y los datos subyacentes se analizaron para el sesgo sistemático por medio de regresión lineal. La significancia estadística se aceptó para un nivel alfa de <0,05.

La cohorte de estudio consistió de 8 sujetos (edad 63 ± 13,6 años, 4 hombres). El Ca++ sistémico medido y predicho [mmol/l] en el nivel inicial (antes de la HD) fue 1 ,08 ± 0,06 y 1 ,05 ± 0,05, respectivamente (diferencia -0,03 ± 0,046, IC al 95% de -0,055 a - 0,007; FIG. 4A), y a 15 min en el tratamiento 1 ,01 ± 0,05 y 1 ,02 + 0,05, respectivamente (diferencia 0,012 ± 0,054, IC al 95% de -0,015 a 0,4; FIG. 4B). A 15 min, el Ca++ antes del dializador medido y predicho fue 0,33 ± 0,06 y 0,39 ± 0,05, respectivamente (diferencia 0,06 ± 0,03, IC al 95% de 0,044 a 0,077; FIG. 4C). Al mismo momento de tiempo, el Ca++ después del dializador correspondiente fue 0,7 ± 0,05 y 0,61 ± 0,05, respectivamente (diferencia -0,09 ± 0,04, IC al 95% de -0,11 a -0,07; FIG. 4D). Ni la inspección visual de las representaciones de Bland-AItman ni el análisis formal de los datos subyacentes revelaron sesgo sistemático en ninguna de estas predicciones.

Los intervalos de terciles para AP fueron 85 a 106 U/L (AP baja), 112 a 143 U/L (AP media) y 154 a 592 U/L (AP alta). Para PTH, los intervalos de terciles fueron 258 a 627 pg/ml (PTH baja), 636 a 856 pg/ml (PTH media) y 916 a 1287 pg/ml (PTH alta). La FIG. 5 muestra la diferencia entre Ca++ sistémico predicho y medido representado contra el tiempo de tratamiento. La FIG. 5A está estratificada por terciles de AP; la FIG. 5B está estratificada por terciles de PTH. Mientras que las curvas para los terciles bajos y medios no muestran una clara separación, las curvas correspondientes al tercil de AP alta, además de al tercil de tPTH alta, se agrupan hacia el final de las representaciones, que indica que las diferencias más pronunciadas entre valores predichos y medidos se producen en estos terciles. Modelo de regresión lineal múltiple Adicionalmente, el procedimiento puede incluir además corregir estadísticamente la concentración de calcio ionizado sistémico después de la diálisis predicha preliminar en la sangre del paciente para proporcionar una concentración de calcio ionizado sistémico después de la diálisis predicha final. El corregir estadísticamente la concentración de calcio ionizado sistémico después de la diálisis predicha preliminar en la sangre del paciente puede incluir clasificar el nivel de hormona paratiroidea (PTH) del paciente o el nivel de fosfatasa alcalina (AP) en al menos dos categorías de niveles de PTH o AP basándose en la concentración, y estimar una diferencia entre la concentración después de la diálisis predicha preliminar y real de calcio ionizado sistémico en la sangre del paciente basándose en la categoría del nivel de PTH o AP del paciente, el tiempo del tratamiento de diálisis y la concentración de calcio ionizado sistémico después de la diálisis predicha preliminar, obteniéndose así una corrección de la concentración de calcio ionizado sistémico después de la diálisis predicha preliminar en la sangre del paciente. La diferencia entre la concentración después de la diálisis predicha preliminar y real de calcio ionizado sistémico en la sangre del paciente puede determinarse empleando un modelo de regresión lineal multifactorial que incluye la categoría del nivel de PTH o AP del paciente, el tiempo del tratamiento de diálisis y la concentración predicha preliminar de calcio ionizado sistémico en la sangre del paciente. El nivel de PTH o AP en la sangre del paciente puede clasificarse en categorías, por ejemplo, terciles, cuartiles, quintiles, etc.

Los resultados predichos tratados anteriormente (denotados como resultados predichos preliminares en esta sección) en una cohorte de 8 pacientes (17 tratamientos) demostraron una subestimación de iCa sistémico después de la diálisis en el intervalo de 0,03 a 0,29 mmol/l (promedio 0,15 mmol/l, intervalo de confianza al 95%, IC, 0,11 a 0,20 mmol/l). Además, se mostró anteriormente que la precisión de la predicción se refiere a los niveles de hormona paratiroidea (PTH) y de fosfatasa alcalina (AP) de sujetos individuales. Sin desear ceñirse a ninguna teoría particular, se cree que estos niveles son marcadores sustitutos de renovación ósea y, por tanto, capacidad de tamponamiento del calcio. Se mostrará más adelante que la diferencia entre el ¡Ca sistémico al final de la diálisis estimado mediante el procedimiento descrito anteriormente y el iCa sistémico al final de la diálisis medido también se refieren a la duración del tratamiento de hemodiálisis y al iCa sistémico después de la diálisis predicho.

El determinar un modelo de concentración de calcio ionizado sistémico en la sangre del paciente después de la diálisis incluye emplear un modelo de regresión lineal multifactorial estadístico para determinar la diferencia (AiCaPred_RLM) entre el iCa sistémico al final de la diálisis predicho obtenido mediante el procedimiento descrito anteriormente (iCapred_ARc) y el iCa sistémico al final de la diálisis medido real (iCareai)- Esta diferencia, AiCapred_ RL , puede entonces usarse para corregir el valor estimado y dar un modelo preciso de la predicción de iCa sistémico al final de la diálisis (iCapred_híbrido) Las relaciones matemáticas usadas en la aplicación del modelo son del siguiente modo: AÍCapred_RLM = ¡Capred_ARC - ¡Careai (i) ¡CaPred_híbrido = ÍCapred_ARC " ???3?^_?..? (") El modelo de regresión multifactorial puede usar tantos parámetros que puedan validarse para predecir la diferencia entre el iCa sistémico estimado (iCaPred_ARc) y el iCa real (iCareai)- Es probable que este número de variables independientes. aumente a medida que aumenta el número de puntos de datos disponibles para la generación del modelo, y puede comprender cualquier variable que pueda mostrarse que se refiere a la precisión de predicción del procedimiento de estimación descrito anteriormente incluyendo (sin limitación) nivel de PTH, nivel de AP, duración del tratamiento de hemodiálisis, edad del sujeto, raza, sexo, tasa de infusión de citrato promedio, volumen de distribución de urea, volumen de fluido extracelular, calcio total antes de la diálisis o ionizado, terapia con aglutinante de fosfato, medicación con cinacalcet, terapia con vitamina D o VDRA, fósforo en suero, albúmina de suero, hematocrito, flujo de sangre y el propio resultado de iCa predicho. Como se describe más adelante, las variables preferidas son, primero, el conjunto de nivel de PTH, el tiempo del tratamiento de hemodiálisis y el resultado de iCa predicho y, segundo, el conjunto de nivel de AP, el tiempo del tratamiento de hemodiálisis y el resultado de iCa predicho. Los parámetros continuos pueden entrarse como variables de escala o en forma categorizada, es decir, clasificadas en categorías de cantidades crecientes de una variable. El número de categorías puede ser al menos dos categorías tales como, por ejemplo, terciles, cuartiles o quintiles.

Resultados del modelo de regresión lineal múltiple Los siguientes análisis se realizaron en una cohorte de 8 sujetos (17 tratamientos). A¡Capred_ARc denota la diferencia entre el iCa al final de la diálisis como se predice mediante el procedimiento descrito anteriormente y el ¡Ca al final de la diálisis (medido) real AÍCapred_ARC = ÍCapred_ARC - ÍCareal (Üi) El análisis de correlación de dos variables reveló asociaciones entre AiCapred_ARc y los terciles de PTH (PTHJercil), terciles de AP (AP_tercil), duración del tratamiento de hemodiálisis (td) y ¡Capred_ARc (como se muestra más adelante en la Tabla 1 ; todos significativos, excepto la significancia limítrofe para terciles de PTH).

Tabla 1. Correlaciones de dos variables para variables usadas en la posterior construcción del modelo multifactorial PTHJercil AP_tercil td ÍCapred_ARC A¡Capred_ARC Correlación -0,412 -0,514 (*) -0,656 (**) 0,828 (**) de Pearson Significancia 0,100 0,035 0,004 0,000 (bilateral) N 17 17 17 17 * La correlación es significativa al nivel de 0,05 (bilateral).

** La correlación es significativo al nivel de 0,01 (bilateral).

Un modelo de regresión lineal múltiple (RLM1 ) se ajustó con A¡Capred_ARc como variable dependiente y PTH_tercil, td y iCapred_ARc como variables independientes. Las Tablas 2 y 3 muestran a continuación la estadística del modelo respectivo.

Tabla 2. Análisis de varianza (ANOVA) para el modelo RLM1(a) (b) Modelo Suma de df Cuadrática F Significancia cuadrados media RLM1 Regresión 0,082 3 0,027 11 ,880 0,001 Error residual 0,030 13 0,002 Total 0,112 16 (a) Variables independientes: (constante), PTH_tercil, td, iCapred_ARc (b) Variable dependiente: AiCapred_ARc Tabla 3. Coeficientes de modelo para el modelo de RLM1 (variable dependiente: A¡Capred_ARc) Modelo Coeficientes sin Coeficientes normalizar normalizados t Significancia B Error Beta estándar RLM1 (Constante) -0,5861999002 0,171 -3,433 0,004 td -0,0003737443 0,000 -0,277 -1 ,509 0,155 ÍCapred_ARC 0,5895283578 0,157 0,689 3,751 0,002 PTHJercil 0,0047472376 0,017 0,047 0,277 0,786 Como un ejemplo del uso de coeficientes de modelo para un paciente dado, AiCaPred_ARc puede obtenerse a partir de los coeficientes en la Tabla 3 por AiCapred_ARC = -0,5861999002 - 0,0003737443 * td + 0,5895283578 * iCapred_ARC + 0,0047472376 * PTHJercil (Ejemplo) en la que el tiempo de tratamiento del paciente, la predicción del modelo de ARC de calcio ionizado sistémico y el tercil de PTH están sustituidos en la ecuación para dar el término de corrección para el paciente. Los coeficientes están sometidos a cambio, por ejemplo, para un conjunto más grande de datos del paciente o un número diferente de categorías de niveles de PTH.

Otro modelo de regresión lineal múltiple (RLM2) se ajustó con AiCapred_ARc como variable dependiente y AP_tercil, td y iCapred_ARc como variables independientes. Las Tablas 4 y 5 muestran la estadística del modelo respectivo.

Tabla 4. Análisis de varianza (ANOVA) para el modelo RLM2 (a)' ( ) Modelo Suma de df Cuadrática F Significancia cuadrados media RLM2 Regresión 0,082 3 0,027 11 ,806 0,001 Error residual 0,030 13 0,002 Total 0,112 16 (a) Variables independientes: (constante), AP_tercil, td, iCapred_ARc (b) Variable dependiente: A¡Capred_ARc Tabla 5. Coeficientes de modelo para el modelo de RLM2 (variable dependiente: AÍCapred_ARc) Modelo Coeficientes sin Coeficientes normalizar normalizados Signifit 6 Error Beta cancia estándar 1 (Constante) -0,5613273965 0,176 -3,192 0,007 TIEMPO -0,0003456055 0,000 -0,256 -1 ,386 0,189 ÍCapred_ARC 0,5700463766 0,161 0,666 3,536 0,004 APJercil 0,0023451955 0,018 0,023 0,130 0,899 Estos modelos de regresión se usaron (por separado) para estimar la diferencia (AiCapred_ARc) entre el iCa sistémico al final de la diálisis predicho (iCapred_ARc) y el iCa sistémico al final de la diálisis (medido) real (iCareai)-Entonces, AiCapred_RLM se usó para la corrección aditiva simple de iCapred_ARc para dar la predicción del modelo de iCa sistémico al final de la diálisis corregido final (iCaPred_híbr¡do)- Por consiguiente, se aplica la ecuación (ii).

La FIG. 6 muestra una comparación de la precisión de la predicción del iCa sistémico después de la diálisis del procedimiento descrito anteriormente y las dos realizaciones descritas del nuevo modelo (RLM1 y RLM2, respectivamente). Como se muestra en la FIG. 6, la predicción usando el procedimiento descrito anteriormente da una subestimación del iCa real en el intervalo de 0,03 a 0,29 mmol/l con un promedio AiCapred_RL de -0,15 mmol/l (intervalo de confianza al 95%, IC, -0,20 a -0,11 mmol/l). A diferencia, cuando se usa cualquiera de los modelos (RLM1 o RLM2), en promedio no hay diferencia entre la predicción del modelo y el iCa medido (para ambos modelos: AiCapred_híbr¡do = -0,0006 mmol/l, IC al 95% de -0,023 a 0,022 mmol/l; no significativamente diferente de cero, P=0,96, prueba de la t de una sola muestra). Por tanto, el modelo descrito mejora significativamente la predicción de iCa sistémico al final de la diálisis en anticoagulación regional con citrato.

La FIG. 7 muestra un diagrama de flujo para predecir la concentración de calcio ionizado sistémico después de la diálisis para un paciente usando los procedimientos descritos anteriormente.

En otra realización, el procedimiento puede incluir adicionalmente corregir estadísticamente la concentración predicha preliminar de calcio ionizado sistémico en la sangre del paciente en cualquier momento de tiempo durante la diálisis para proporcionar una concentración de calcio ionizado sistémico predicha final para ese momento de tiempo. El corregir estadísticamente la concentración predicha preliminar de calcio ionizado sistémico en la sangre del paciente en cualquier momento de tiempo durante la diálisis pueden incluir clasificar el nivel de hormona paratiroidea (PTH) del paciente o el nivel de fosfatasa alcalina (AP) en al menos dos categorías de niveles de PTH o AP basándose en la concentración, y estimar una pendiente ("pendiente del error de predicción") de la relación entre el error de predicción de la concentración de calcio ionizado sistémico preliminar en la sangre del paciente y el tiempo de diálisis transcurrido basándose en la categoría del nivel de PTH o AP del paciente y la concentración de calcio ionizado sistémico después de la diálisis predicha preliminar. La pendiente del error de predicción puede determinarse empleando un modelo de regresión lineal multifactorial que incluye la categoría del nivel de PTH o AP del paciente y la concentración de calcio ionizado sistémico después de la diálisis predicha preliminar en la sangre del paciente como variables independientes. El nivel de PTH o AP en la sangre del paciente puede clasificarse en categorías, por ejemplo, terciles, cuartiles, quintiles, etc.

Determinar una concentración modelo de calcio ionizado sistémico en la sangre del paciente en cualquier momento de tiempo dado durante la diálisis incluye emplear un modelo de regresión lineal multifactorial estadístico para determinar esta pendiente del error de predicción y multiplicarla por el tiempo de diálisis transcurrido en el momento de tiempo de interés, obteniéndose así un error de predicción estimado para la concentración de calcio ionizado sistémico predicha preliminar en la sangre del paciente en ese momento de tiempo (ilustrado en la FIG. 8). Este error de predicción estimado puede entonces usarse para corregir el valor estimado preliminar y dar una predicción de calcio ionizado sistémico del modelo precisa para ese momento de tiempo (véase la FIG. 9 para un diagrama de flujo de este procedimiento).

Como se mostró anteriormente en las FIGS. 5A y 5B, la relación entre el error de predicción de la concentración de calcio ionizado preliminar en la sangre del paciente y el tiempo de diálisis transcurrido es casi lineal. Los siguientes análisis se realizaron en una cohorte de 8 sujetos (17 tratamientos). Para cada tratamiento se calculó una pendiente de regresión lineal para la relación entre el error de predicción de la concentración de calcio ionizado sistémico preliminar en la sangre del paciente y el tiempo de diálisis transcurrido (denominado en lo sucesivo "pendiente"), y se obtuvo la concentración de calcio ionizado sistémico después de la diálisis predicha preliminar en la sangre del paciente. Los valores de PTH para todos los tratamientos se categorizaron en terciles. Se construyó un modelo de regresión lineal múltiple (RLM) usando la pendiente como variable dependiente y la concentración de ¡Ca sistémico después de la diálisis predicha preliminar y categoría de PTH como variables independientes. El modelo de RLM dio un nivel de significancia global de P=0,018, como se muestra en la Tabla 6, junto con la estadística del modelo global para el modelo de regresión lineal múltiple usando la pendiente del error de predicción como variable dependiente y los terciles de tPTH y la concentración de calcio ionizado sistémico al final de la predicha preliminar como variables independientes.

Tabla 6. Estadística del modelo global para el modelo de RLM usando tercil de tPTH y predicción del modelo de ARC Modelo Suma de df Cuadrática F Significancia cuadrados media 1 Regresión 0,000 2 0,000 5,474 0.018(a) Error residual 0,000 14 0,000 Total 0,000 16 a Variables independientes: (constante), ICA_PRED, TPTH_3TI b Variable dependiente: PENDIENTE Los cálculos aproximados de los parámetros se facilitan en la Tabla 7. Se encontró que la ecuación lineal derivada para la estimación de la pendiente era: pendiente = -0,0025726570 + 8,86644 · 10-5 · tercil de tPTH + 0,0018663110 · predicción del calcio ionizado al final de la diálisis sistémico preliminar (A) La Tabla 7 muestra los cálculos aproximados de los parámetros a partir del modelo de regresión lineal múltiple usando la pendiente del error de predicción como variable dependiente y terciles de tPTH ("TPTH_3TI") y la concentración de calcio ionizado sistémico al final de la diálisis predicha preliminar ("ICA_PRED") como variables independientes.

Tabla 7. Cálculos aproximados de los parámetros para el modelo de RLM usando la predicción del modelo de tPTH y ARC Modelo Coeficientes sin normalizar Coeficientes normalizados Signifit B Error Beta cancia 5 estándar 1 (Constante) -0,0025726570 0,001 -4,633 0,000 TPTH_3TI 8.866440543E-05 0,000 0,302 1 ,325 0,206 ICA_PRED 0,0018663110 0,001 0,751 3,297 0,005 a Variable dependiente: PENDIENTE -j Q Las pendientes para cada tratamiento se estimaron usando la Ec. A y se usaron para corregir la concentración de calcio ionizado sistémico predicha preliminar en la sangre del paciente para múltiples momentos de tiempo durante los tratamientos. A partir de estas predicciones corregidas, los valores medios reales para estos momentos de tiempo se restaron para obtener el error de 15 predicción final real, que se muestra en la FIG. 10. La FIG. 10 es una ilustración del error de predicción obtenido usando el modelo híbrido de pendiente (concentración de calcio ionizado sistémico predicha del modelo menos concentración de calcio ionizado sistémico medida real) en función de las categorías de tiempo de tratamiento transcurrido. Como puede apreciarse, la 0 concentración de calcio ionizado sistémico en la sangre del paciente puede estimarse con este modelo híbrido de pendiente dentro de un margen de error de aproximadamente ± 0,1 mmol/l, y este margen de error sigue siendo estable durante todo el tratamiento.

En algunas realizaciones, el procedimiento puede emplearse durante el tratamiento de diálisis de un paciente e incluye las etapas de mantener o ajustar el balance de masa del calcio intradialítico del paciente a niveles deseados con respecto a los aportes interdial íticos del paciente de calcio durante un tiempo en el que el paciente está sometiéndose a tratamiento de diálisis usando un dializador que incluye un dializado que contiene una concentración de calcio determinando un balance de masa del calcio intradialítico deseado para el paciente durante un ciclo de diálisis completo, calcular un balance de masa del calcio intradialítico y ajustar la cantidad del citrato que va a introducirse en la sangre. En estas realizaciones, el procedimiento puede incluir la etapa de ajustar la cantidad de calcio ionizado en el dializado, como se describe en la solicitud n° 12/580.803 presentada el 16 de octubre de 2009, y opcionalmente puede incluir la etapa de ajustar la cantidad de citrato en el dializado.

En otra realización más, el procedimiento implementado por ordenador de modelado puede usarse para calcular los efectos de grados variables de coagulación del dializador (alteración) sobre los perfiles de citrato y calcio y balances de masa. El procedimiento de modelar una concentración de citrato y calcio en la sangre en diálisis de un paciente incluye las etapas implementadas por ordenador de determinar un flujo de sangre desde y hacia el paciente por un circuito de diálisis extracorporal que incluye un dializador que tiene membranas de diálisis semipermeables y una cámara de dializado que rodea las membranas, determinar un flujo por la cámara de dializado del dializador de un dializado que incluye una cantidad predeterminada de calcio y una cantidad predeterminada de citrato y calcular una cantidad de anticoagula te de citrato que va a introducirse en la sangre, aguas arriba del dializador, de forma que el calcio ionizado se reduzca aguas arriba del dializador a una concentración que es suficientemente pequeña para reducir la coagulación de la sangre en circulación. El procedimiento puede incluir adicionalmente calcular una concentración en suero de calcio ionizado en la sangre del paciente y calcular una concentración de citrato en la sangre del paciente. En algunas realizaciones, calcular la cantidad de anticoagulante de citrato que va a introducirse incluye determinar computacionalmente para un paciente dado ciertos periodos de tiempo en los que la cantidad de citrato va a modularse a la baja, y periodos de tiempo alternos en los que la cantidad de citrato va a modularse a la alza. En ciertas realizaciones, el procedimiento se emplea durante el tratamiento de diálisis de un paciente.

En todavía otra realización, el procedimiento implementado por ordenador de modelado puede usarse para ajustar dinámicamente el flujo de citrato y el flujo de sangre con el fin de reaccionar a cambios de presión venosa o episodios hipotensos del paciente, a la vez que se mantiene un nivel de iCa antes del dializador deseado.

Tabla I Explicación de variables usadas en el pasaje de código fuente RANGOS PARA LOS PARÁMETROS DE ENTRADA rng_Ci_infusion Rango de hojas para el perfil de la tasa de infusión de citrato rng_Ca_infusion Rango de hojas para el perfil de la tasa de infusión de calcio rngJJFR Rango de hojas para el perfil de la tasa de ultrafiltración rng_C_Ci_infusion Rango de hojas para la concentración de infusión de citrato mg_C_Ca_infusion Rango de hojas para la concentración de • infusión de calcio rng_Qb Rango de hojas para el flujo de sangre rng_Qd Rango de hojas para el flujo de dializado rng_recirc_access Rango de hojas para la recirculación del acceso rng_Vurea Rango de hojas para el volumen de distribución de urea rng_td Rango de hojas para el tiempo de tratamiento de la diálisis rng_tpost Rango de hojas para la duración del periodo después de la diálisis que va a modelarse rng_C_CaT_loc5 Rango de hojas para la concentración de calcio total de entrada del dializado rng_C_CiT_loc5 Rango de hojas para la concentración de citrato total de entrada del dializado rng_wtga¡n Rango de hojas para el aumento de peso interdialítico real rng_KMP Rango de hojas para el coeficiente de tamponamiento del conjunto de calcio miscible rng_Hct_sys Rango de hojas para hematocrito sistémico • rng_C_CiT_sys_beg Rango de hojas para la concentración de citrato total sistémico rng_C_CaT_sys_beg Rango de hojas para la concentración de calcio total sistémico rng_C_prot_sys_beg Rango de hojas para la concentración de proteína sistémica rng_C_Cafree_loc2 Rango de hojas para calcio ionizado antes del filtro rng_sel_sim_mode Rango de hojas para especificar el modo de simulación deseado RANGOS PARA PARÁMETROS INTERNOS rng_gs_¡Ca Rango de hojas para la celda de búsqueda objetivo: concentración de iCa rng_gs_K_CaC¡ Rango de hojas para la celda de búsqueda objetivo: constante de disociación de CaCi rng_gs_K_CaP Rango de hojas para la celda de búsqueda objetivo: constante de disociación de CaP rng_gs_C_CiT Rango de hojas para la celda de búsqueda objetivo: concentración de citrato total rng_gs_C_bindings¡tes Rango de hojas para la celda de búsqueda objetivo: concentración de sitios de unión a Ca rng_gs_C_CaT Rango de hojas para la celda de búsqueda objetivo: concentración de calcio total rng_gs_cubic Rango de hojas para la celda de búsqueda objetivo: ecuación cúbica RANGOS PARA LOS PARÁMETROS DEL PANEL DE CONTROL rng_sel_skip_CMnfusion_iteration Rango de hojas para cambiar indicando si saltar o no al proceso iterativo para determinar la tasa de infusión de citrato precisa rng_ _K_CaCi Rango de hojas para la constante de disociación del complejo calcio-citrato rng_ _K_CaP Rango de hojas para la constante de disociación de calcio-proteína rng_ _KoA_CaCi Rango de hojas para el coeficiente de área de transferencia de masa para CaCi rng_ _KoA_Cifree Rango de hojas para el coeficiente de área de transferencia de masa para citrato libre rng_ _KoA_Cafree Rango de hojas para el coeficiente de área de transferencia de masa para calcio libre rng. _k_Ci Rango de hojas para la constante de velocidad metabólica para citrato rng_ _Rate_G_Ci Rango de hojas para la tasa de generación de citrato mg_ jntervaljntra Rango de hojas para la duración del intervalo de iteración intradialítica rng_interval_post Rango de hojas para la duración del intervalo de iteración posdialítica rng_reduction_step Rango de hojas para la magnitud de reducciones en la tasa de infusión de citrato durante el proceso iterativo para encontrar la tasa de infusión precisa rng_sel_use_iCa_tolerance Rango de hojas para cambiar indicando si permitir o no la tolerancia a iCa cuando se itera para encontrar la tasa de infusión de citato precisa rng_tolerance_Cafree_loc2 Rango de hojas para la magnitud de la tolerancia de iCa cuando se itera para encontrar la tasa de infusión de citrato precisa VARIABLES DE ENTRADA DEL PANEL DE CONTROL (cambios, selecciones, constantes) sel_skip_Ci_infusion_iteration Cambio que determina si se salta o no el proceso iterativo determinando la tasa de infusión de citrato precisa requerida para alcanzar la diana de iCa antes del filtro sel_sim_mode Modo de simulación reduction_step Magnitud de las reducciones en la tasa de infusión de citrato durante el proceso iterativo para encontrar la tasa de infusión precisa sel_use_iCa_tolerance Cambio que indica si permitir o no la tolerancia a iCa cuando se itera para encontrar la tasa de infusión de citato precisa tolerance_Cafree_loc2 Magnitud de la tolerancia de iCa cuando se itera para encontrar la tasa de infusión de citrato precisa K_CaCi Constante de disociación del complejo calcio- citrato [mmol/l] (por ejemplo, 0,776 mmol/l) K_CaP Constante de disociación de calcio-prqteína • [mmol/l] (por ejemplo, 11 mmol/l) KoA_CaCi Coeficiente del área de transferencia de masa del dializador para CaCi [l/min] (por ejemplo, 0,337 l/min) KoA_Cifree Coeficiente del área de transferencia de masa del dializador para citrato libre [l/min] (por ejemplo, 0,337 l/min) KoA_Cafree Coeficiente del área de transferencia de masa del dializador para calcio libre [l/min] (por ejemplo, 0,603 l/min) k_C¡ Constante de velocidad metabólica para citrato [min-1] (por ejemplo, 0,0145 min ~1) Rate_G_Ci Tasa de generación de citrato [mg/24 h] (por ejemplo, 240 mg/24 h) VARIABLES DE ENTRADA DESDE LA INTERFAZ DE USUARIO C_Ci_infusion Concentración de infusión de citrato [mmol/l] (por ejemplo, 136 a 1600 mmol/l) C_Ca_infusion Concentración de infusión de calcio [mmol/l] (por ejemplo, 500 mmol/l) Qb Flujo de sangre [l/min] (por ejemplo, 0,2 a 0,5 l/min] Hct_sys( ) Hematocrito sistémico al principio del intervalo [% en volumen/100] (por ejemplo, 0,25 a 0,5) Qd Flujo de dializado [l/min] (por ejemplo, 0,4 a 0,8 l/min) recirc_access Recirculación del acceso [%/100] (por ejemplo, 0,05 a 0,2) UFR( ) Tasa de ultrafiltración [l/min] (por ejemplo, 0,005 a 0,02 l/min) Vurea Volumen de distribución de la urea [I] (por ejemplo, 25 a 70 I) td Tiempo de tratamiento de la diálisis [min] (por ejemplo, 150 a 300 min) tpost Tiempo de observación después de la diálisis que va a modelarse [min] (por ejemplo, 60 a 300 min) C_CaT _loc5 Concentración de calcio total de entrada del dializado [mmol/l] (por ejemplo, 0 a 2 mmol/l) C_CiT_ loc5 Concentración de citrato total de entrada del dializado [mmol/l] (por ejemplo, 0 a 2 mmol/l) interval Duración del intervalo (genérico; usado para todos los códigos para cualquier intervaMntra o interval_post, si procede) [min] interval. Jntra Duración del intervalo para iteraciones intradialíticas [min] (por ejemplo, 0,017 a 1 min) interval_post Duración del intervalo para iteraciones posdialíticas [min] (por ejemplo, 1 min) run_in Duración del intervalo para iteración en ejecución [min] (por ejemplo, 1 ,66 * 10 "5 min) wtgain Aumento de peso interdialítico real [kg] (por ejemplo, 0,5 a 5 kg) KMP Coeficiente de tamponamiento del conjunto de calcio miscible [adimensional] (por ejemplo, 0,55 a 0,85) VARIABLES PARA EL PROCESO DE MODELADO Qb_sys( ) Flujo de sangre "sistémico" [l/min] Qb_loc1( ) Flujo de sangre en la localización 1 [l/min] Qb_loc2( ) Flujo de sangre en la localización 2 [l/min] Qb_loc3( ) Flujo de sangre en la localización 3 [l/min] Qb_loc4( ) Flujo de sangre en la localización 4 [l/min] R_p_wb_sys( ) Relación de plasma con respecto a sangre completa sistémicamente [adimensional] R_pw_wb_sys( ) Relación de agua en plasma con respecto a sangre completa sistémicamente [adimensional] R_p_wb_loc1 ( ) Relación de plasma con respecto a sangre completa en la localización 1 [adimensional] R_pw_wb_loc1( ) Relación de agua en plasma con respecto a sangre completa en la localización 1 [adimensional] R_p_wb_loc4( ) Relación de plasma con respecto a sangre completa en la localización 4 [adimensional] R_pw_wb_loc4( ) Relación de agua en plasma con respecto a sangre completa en la localización 4 [adimensional] C_CaT_sys_beg_wb( ) Concentración en sangre completa teórica de calcio total sistémicamente al principio del intervalo [mmol/l] C_CiT_sys_beg_wb( ) Concentración en sangre completa teórica de citrato total sistémicamente al principio del intervalo [mmol/l] C_prot_sys_beg_wb( ) Concentración en sangre completa teórica de proteína total sistémicamente al principio del intervalo [mmol/l] C_CaT_loc1_wb( ) Concentración en sangre completa teórica de calcio total en la localización 1 [mmol/l] C_CiT_loc1_wb( ) Concentración en sangre completa teórica de citrato total en la localización 1 [mmol/l] C_prot_loc1_wb( ) Concentración en sangre completa teórica de proteína total en la localización 1 [mmol/l] C_CaT_loc4_wb( ) Concentración en sangre completa teórica de calcio total en la localización 4 [mmol/l] C_CiT_loc4_wb( ) Concentración en sangre completa teórica de citrato total en la localización 4 [mmol/l] C_prot_loc4_wb( ) Concentración en sangre completa teórica de proteína total en la localización 4 [mmol/l] g s_i Ca_d ef a u It sys iCa buscado objetivo por defecto para iCa sistémico [mmol/l] (por ejemplo, 1 ,5 mmol/l) gs_iCa_default_loc2 iCa buscado objetivo por defecto para iCa en la localización 2 [mmol/l] (por ejemplo, 0,05 ó 1 ,5 mmol/l) gs_iCa_default_loc3 iCa buscado objetivo por defecto para iCa en la localización 3 [mmol/l] (por ejemplo, 0,4 ó 1 ,5 mmol/l) gs_iCa_default_loc4 ¡Ca buscado objetivo por defecto para iCa en la localización 4 [mmol/l] (por ejemplo, 1 ,5 mmol/l) c Contador de iteraciones req_iterations_HD Iteraciones intradialíticas requeridas req_iterations_post Iteraciones posdialiticas requeridas req_iterations Iteraciones requeridas para todo el proceso de modelado reduction Variable auxiliar usada cuando se itera para determinar la tasa de infusión de citrato precisa requerida para alcanzar la diana de iCa antes del filtro [l/min] dilution Variable auxiliar usada cuando se itera para determinar la tasa de infusión de citrato precisa requerida para alcanzar la diana de iCa antes del filtro [adimensional] actual_ C_ Cafree Variable auxiliar usada cuando se itera para determinar la tasa de infusión de citrato precisa requerida para alcanzar la diana de iCa antes del filtro. No se especifica localización (Joc), de forma que esta variable puede usarse para diferentes localizaciones (esta es una variable temporal) [mmol/l] actual_ _C_ _CiT Variable auxiliar usada cuando se itera para determinar la precisa tasa de infusión de citrato requerida para alcanzar la diana de iCa antes del filtro. No se especifica localización (Joc), de forma que esta variable puede usarse para diferentes localizaciones (esta es una variable temporal) [mmol/l] cf_Ca_ mmol_to_mg Factor de conversión: calcio de mmol a mg [adimensional] time( ) Tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento de hemodiálisis [min] C_prot_sys_beg( ) Concentración de prpteína en suero total sistémicamente al principio del intervalo [g/l] (por ejemplo, 60 a 85 g/l) C_prot_loc1( ) Concentración de proteína en la localización 1 [g/i] C_prot_loc4( ) Concentración de proteína en la localización 4 [g/l] C_bindingsites_sys_beg( ) Concentración de sitios de unión a calcio sistémicamente al principio del intervalo [mmol/l] C_bindingsites_loc1( ) Concentración de sitios de unión a calcio en la localización 1 [mmol/l] C_bindingsitesJoc2( ) Concentración de sitios de unión a calcio en la localización 2 [mmol/l] C_CaT_sys_beg( ) Concentración de calcio total sistémicamente al principio del intervalo [mmol/l] (por ejemplo, 2 a 2,6 mmol/l) C_CaT_loc1( ) Concentración de calcio total en la localización 1 [mmol/l] C_CaT_loc2( ) Concentración de calcio total en la localización 2 [mmol/l] C_Cafree_loc2( ) Concentración de calcio libre en la localización 2 [mmol/l] C_CiT_loc1( ) Concentración de citrato total en la localización 1 [mmol/l] C_C¡T_loc2( ) Concentración de citrato total en la localización 2 [mmol/l] Qp_sys( ) Flujo de plasma "sistémicamente" (es decir, no representa la recirculación del acceso) [l/min] Qp_loc1( ) Flujo de plasma en la localización 1 [l/min] Qp_loc2( ) Flujo de plasma en la localización 2 [l/min] Qp_loc3( ) Flujo de plasma en la localización 3 [l/min] Qp_loc4( ) Flujo de plasma en la localización 4 [l/min] Qpw_sys( ) Flujo de agua en plasma "sistémicamente" (es decir, no representa la recirculación) [l/min] Qpw_loc1( ) Flujo de agua en plasma en la localización 1 [l/min] Qpw_loc2( ) Flujo de agua en plasma en la localización 2 [l/min] Qpw_loc3( ) Flujo de agua en plasma en la localización 3 [l/min] Qpw_loc4( ) Flujo de agua en plasma en la localización 4 [l/min] Hct_loc1( ) Hematocrito en la localización 1 [% en volumen/100] Hct_loc4( ) Hematocrito en la localización 2 [% en volumen/100] C_CiT _sys_beg( ) Concentración de citrato total sistémicamente al principio del intervalo [mmol/l] (por ejemplo, 0,05 a 0,2 mmol/l) Rate_Ci_infusion( ) Tasa de infusión de citrato [l/min] (por ejemplo, 0 a 0,0083 l/min) C_CaCi_loc2( ) Concentración de complejos calcio-citrato en la localización 2 [mmol/l] C_Cifree_loc5 Concentración de la corriente de entrada de dializado de citrato libre [mmol/l] C_Cafree_loc5 Concentración de la corriente de entrada de dializado de calcio libre [mmol/l] C_CaCi_loc5 Concentración de la corriente de entrada de dializado de complejos calcio-citrato [mmol/l] dC_CaCi( ) Gradiente de concentración para complejos calcio-citrato (concentración del lado del dializado menos concentración del lado de la sangre) [mmol/l] Qe_CaCi( ) Flujo de volumen de difusión de soluto efectivo para complejos calcio-citrato [l/min] D_CaC¡( ) Dialisancia de complejos calcio-citrato [l/min] Jd¡ff_CaCi( ) Flujo difusivo de complejos calcio-citrato • [mmol/min] C_Cifree_loc2( ) Concentración de citrato libre en la localización 2 [mmol/l] dC_Cifree( ) Gradiente de concentración para citrato libre (concentración del lado del dializado menos concentración del lado de la sangre) [mmol/l] Qe_Cifree Flujo de volumen de difusión de soluto efectivo para citrato libre [l/min] D_Cifree( ) Dialisancia de citrato libre [l/min] Jdiff_Cifree( ) Flujo difusivo de citrato libre [mmol/min] dC_Cafree( ) Gradiente de concentración para calcio libre (concentración del lado del dializado menos concentración del lado de la sangre) [mmol/l] Qe_Cafree( ) Flujo de volumen de difusión de soluto efectivo para calcio libre [l/min] D_Cafree( ) Dialisancia de calcio libre [l/min] Jd¡ff_Cafree( ) Flujo difusivo de calcio libre [mmol/min] Rate_CaCi_loc2( ) Tasa de complejos calcio-citrato que entran en el dializador en la entrada de sangre [mmol/min] constr_Rate_CaCi_loc3( ) Tasa de complejos calcio-citrato que abandonan el dializador en la salida de sangre, sin considerar convección [mmol/min] constr_C_CaCi_loc3_unequ( ) Concentración después del filtro sin equilibrar hipotética de complejos calcio-citrato si la ultrafiltración no eliminó el CaCi [mmol/l] Rate_Cifree_loc2( ) Tasa de citrato libre que entra en el dializador en la entrada de sangre [mmol/min] constr_Rate_Cifree_loc3( ) Tasa de citrato libre que abandona el dializador en la salida de sangre, sin considerar la convección [mmol/min] constr_C_Cifree_loc3_unequ( ) Concentración después del filtro sin equilibrar hipotética de citrato libre si la ultrafiltración no eliminó el citrato libre [mmol/l] Rate_Cafree_loc2( ) Tasa de calcio libre que entran en el dializador en la entrada de sangre [mmol/min] constr_Rate_Cafree_loc3( ) Tasa de calcio libre que abandona el dializador en la salida de sangre, sin considerar la convección [mmol/min] constr_C_Cafree_loc3_unequ( ) Concentración después del filtro sin equilibrar hipotética de calcio libre si la ultrafiltración no eliminó el calcio libre [mmol/l] C_CaCi_forconvection( ) Concentración de complejos calcio-citrato usada para calcular el flujo convectivo [mmol/l] C_Cifree_forconvection( ) . Concentración de citrato libre usada para calcular el flujo convectivo [mmol/l] C_Cafree_forconvection( ) Concentración de calcio libre usada para calcular el flujo convectivo [mmol/l] Jconv_Cafree( ) Flujo convectivo de calcio libre [mmol/min] Jconv_CaCi( ) Flujo convectivo de complejos calcio-citrato [mmol/min] Jconv_Cifree( ) Flujo convectivo de citrato libre [mmol/min] Jdiff_CaT( ) Flujo difusivo de calcio (de todas las formas) [mmol/min] Jconv_CaT( ) Flujo convectivo de calcio (de todas las formas) [mmol/min] Jtotal_CaT( ) Flujo total (difusivo y convectivo) de calcio (de todas las formas) [mmol/min] Jdiff_CiT( ) Flujo difusivo de citrato (de todas las formas) [mmol/min] Jconv_C¡T( ) Flujo convectivo de citrato (de todas las formas) [mmol/min] Jtotal_C¡T( ) Flujo total (difusivo y convectivo) de citrato (de todas las formas) [mmol/min] C_CaT_loc3( ) Concentración de calcio total en la localización 3 [mmol/l] C_CaT_loc4( ) Concentración de calcio total en la localización 4 [mmol/l] C_C¡T_loc3( ) Concentración de citrato total en la localización 3 [mmol/l] C_CiT_loc4( ) Concentración de citrato total en la localización 4 [mmol/l] hc_factor( ) Factor de hemoconcentracion (Qpwo/Qpwi) [adimensional] C_bindings¡tes_lbc3( ) Concentración de sitios de unión a calcio en la localización 3 [mmol/l] C_bindingsites_loc4( ) Concentración de sitios de unión a calcio en la localización 4 [mmol/l] C_Cafree_loc3( ) Concentración de calcio libre en la localización 3 [mmol/l] C_CaCi_loc3( ) Concentración de complejos calcio-citrato en la localización 3 [mmol/l] C_Cifree_loc3( ) Concentración de citrato libre en la localización 3 [mmol/l] C_Cafree_loc4( ) Concentración de calcio libre en la localización 4 [mmol/l] C_CaCi_loc4( ) Concentración de complejos calcio-citrato en la localización 4 [mmol/l] C_Cifree_loc4( ) Concentración de citrato libre en la localización 4 [mmol/l] ECV_beg( ) Volumen extracelular estimado (VEC) al principio del intervalo [I] N_CiT_ECV_beg( ) Cantidad de citrato total en VEC al principio del intervalo [mmol] N_CaT_ECV_beg( ) Cantidad de calcio total en VEG al principio del intervalo [mmol] Rate_Ca_infusion( ) Tasa de infusión de calcio [l/min] (por ejemplo, 0,00067 l/min] N_CiT_jnfused_interval( ) Cantidad de citrato infundido durante el intervalo [mmol] N_CaT_infused_interval( ) Cantidad de calcio sustituido después del filtro durante el intervalo [mmol] dN_C¡T_system¡c_interval( ) Cambio sistémico neto en citrato total durante el intervalo [mmol] dN_CaT_systemic_interval( ) Cambio sistémico neto en calcio total durante el intervalo [mmol] N_CiT_ECV_end_noMETnoG( ) Cantidad de citrato total en VEC al final del intervalo, no representa la generación o metabolismo de citrato [mmol] N_CaT_ECV _end_prebuffering( ) Cantidad de Ca total en VEC al final del intervalo antes del tamponamiento del calcio [mmol] UF_interval( ) Volumen de ultrafiltración durante el intervalo [1] Vol_Ci_infusion_interval( ) Volumen infundido con infusión de citrato durante el intervalo [1] Vol_Ca_infusion_interval( ) Volumen infundido con sustitución de calcio durante el intervalo [1] ECV_end( ) VEC estimado al final del intervalo [1] G_Ci_interval( ) Generación de citrato durante el intervalo [mmol] N_CiT_ECV_end_noMET( ) Cantidad de citrato total en VEC al final del intervalo, teniendo en cuenta de citrato, pero no todavía el metabolismo [mmol] C_C¡T_ECV_end_noMET( ) Concentración de citrato total en VEC al final del intervalo, teniendo en cuenta de citrato, pero no todavía el metabolismo [mmol] average_C_C¡T_sys_interval( ) Concentración de citrato sistémico promedio entre el inicio y el fin del intervalo [mmol/l] N_Ci_metabolized_interval( ) Cantidad de citrato metabolizado durante el intervalo [mmol] N_C¡T_ECV_end( ) Cantidad de citrato total en VEC al final del intervalo, teniendo en cuenta de citrato, el metabolismo de citrato y el flujo del dializador [mmol] C_CiT_sys_end( ) Concentración sistémica de citrato total al final del intervalo [mmol/l] MCa( ) Movilización/secuestro de Ca desde/hacia el conjunto de calcio miscible [mmol] C_CaT_sys_end( ) Concentración sistémica de calcio total al final del intervalo [mmol/l] ECV_contractionfactor_interval( ) Factor de contracción de VEC para el intervalo (ECV_beg/ECV_end) [adimensional] C_Cafree_sys_beg( ) Concentración sistémica de calcio ionizado al principio del intervalo [mmol/l] Tabla II. Código de muestra (VBA) para el modo de simulación 1 Nota: este pasaje está previsto para ilustrar una posible implementación de los elementos clave del modelo (modo de simulación 1 ). Se omiten ciertas etapas (por ejemplo, matrices de redimensionamiento, fijación de ciertas variables antes del primer uso, procedimiento para enrutar al modo de simulación especificado, cálculo de parámetros acumulados tales como balances de masa, información de los resultados de la simulación, etc.). Los modos de simulación 2 y 3 también se omiten, ya que son adaptaciones del código presentado y su implementación será simple para un lector experto en la materia.

Determinar el número de req_iterations_HD = Round(td / intervaljntra, o) iteraciones requeridas (se req_iterations_post = Round(tpost / interval_post, 0) añade 1 a + 1 req_iterations_post para req_iterations = req_iterations_HD + conseguir 1 iteración req_ite ratio ns po st adicional; esto superará 'Nota: como los inventores están trabajando con la el tiempo de observación base de opción 0, el elemento en ejecución está después de la HD incluido en el tamaño de la matriz si se previsto, pero este valor redimensiona a req_iterations de iteraciones será requerido para la impresión/informe) Fijar el contador y el run in = 1 / 60000 ' 1 milisegundo tiempo de inicio c = 0 time(c) = 0 Fijar las constantes cf_Ca_mmol_to_mg = 40,078 internas Preparar las variables de Hct_sys(c) = rng_Hct_sys. Valué / 100 ' [% en entrada de la hoja de volumen/100] cálculo que son matrices C_CiT_sys_beg(c) = rng_C_C¡T_sys_beg.Value ' (aquí no se leen UFR, [mmol/l] sustitución de CaCI2 e C_CaT_sys_beg(c) = rng_C_CaT_sys_beg. Valué ' infusión de citrato (si es [mmol/l] aplicable). Se leen abajo C_prot_sys_beg(c) = rng_C_prot_sys_beg.Value * en las iteraciones). 10 ' [g/l] C_Cafree_loc2(c) = rng_C_Cafree_loc2.Value ' [mmol/l] Preparar el rango de rng_gs_K_CaCi.Value = K_CaCi búsqueda objetivo rng_gs_K_CaP.Value = K_CaP rng_gs_cubic.Value = "=D3 ? 3 + D3 ? 2 * (E3 + F3 + G3 + H3 - I3) + D3 * (E3 * F3 + F3 * G3 + E3 * H3 - E3 * I3 - F3 * I3) - E3 * F3 * I3" Fijación de iCa de gs_iCa_default_sys = 1.5 búsqueda objetivo por If sel_sim_mode = 3 Then defecto gs_iCa_default_loc2 = 1.5 Else gs_iCa_default_loc2 = C_Cafree_loc2(c) + 0,05 End If If sel sim mode = 3 Then gs_iCa_default_loc3 = 1.5 Else gs_iCa_default_loc3 = C_Cafree_loc2(c) + 0,4 End If gs_¡Ca_default_loc4 = 1.5 PRIMERA ITERACIÓN Fijar Qb y Qp en sys y Qb_sys(c) = Qb lod Qb_loc1(c) = Qb Qp_sys(c) = (1 - Hct_sys(c)) * Qb_sys(c) (iteración en ejecución; Qp_loc1 (c) = Qp_sys(c) no se considera la recirculación) Fijar la duración del interval = run_in intervalo Conc. sistémica de sitios C_bindingsites_sys_beg(c) = (12 * de unión al inicio del C_prot_sys_beg(c) / 69000) * 1000 intervalo Conc. de sitios de unión C_bindingsites_lpc1(c) = en lod (no representa la C_bindingsites_sys_beg(c) recirculación del acceso, ya que esta iteración está en ejecución) Concentraciones de C_CaT_loc1(c) = C_CaT_sys_beg(c) calcio total y citrato en C_CiT_loc1(c) = C_CiT_sys_beg(c) lod (iteración en ejecución; no tienen en cuenta la recirculación del acceso) Conc. de citrato requerida C_CiT_loc2(c) = (-C_Cafree_loc2(c) ? 3 -en la corriente de entrada C_Cafree_loc2(c) ? 2 * K_CaCi -de agua en plasma para C_Cafree_loc2(c) ? 2 * K_CaP -alcanzar la diana de iCa C_Cafree_loc2(c) ? 2 * antes del filtro (ignorando C_bindingsites_loc1(c) + la dilución causada por la C_Cafree_loc2(c) ? 2 * C CaTJod (c) -infusión de citrato) C_Cafree_loc2(c) * K_CaCi * K_CaP - C_Cafree_loc2(c) * K_CaCi * C_bindingsites_loc1(c) + C_CafreeJoc2(c) * K_CaCi * C_CaT_loc1 (c) + C_Caf ree_loc2(c) * K_CaP * C_CaT_loc1 (c) + K_CaCi * K_CaP * C_CaT_loc1(c)) / (C_Cafree_loc2(c) ? 2 + C_Cafree_loc2(c) * K_CaP) Concentración de C_prot_loc1 (c) = C_prot_sys_beg(c) ' iteración en proteína en suero en lod ejecución; no se considera la recirculación (iteración en ejecución; no representa la recirculación del acceso) Flujo de agua en plasma Qpw_loc1(c) = Qp_loc1(C) * (0,989 - 0,0074 * en lod (C_prot_loc1(c) / 10)) Tasa requerida de Rate CMnfusion(c) = (Qpwjod (c) * infusión de citrato para (C_CiT_lod (c) - C_CiT_loc2(c))) / alcanzar la diana de iCa (C_CiT_loc2(c).- C_Ci_infusion) antes del filtro Flujo de pwi resultante Qpw_loc2(c) = Qpwjod (c) + Rate_Ci_infusion(c) Iterar para encontrar la If sel_sk¡p_Ci_infusion_iteration = False Then tasa de infusión de citrato reduction = 0 verdadera requerida (ya dilution = (Qpw_loc2(c) - reduction) / que la anterior no tiene Qpw_loc1(c) en cuanta la dilución C_CaT_loc2(c) = C_CaT_loc1 (c) / dilution causada por la propia C_bindingsites_loc2(c) = C_bindingsites_loc1(c) / infusión de citrato) dilution (Búsqueda objetivo para rng_gs_iCa. Valué = gs_iCa_default_loc2 el calcio ionizado antes rng_gs_C_C¡T.Value = C_CiT_loc2(c) del filtro) . rng_gs_C_bindingsites. Valué = C_bindingsitesJoc2(c) rng_gs_C_CaT.Value = C_CaT_loc2(c) rng_gs_cubic.GoalSeek Goal:=0, ChangingCell:=rng_gs_iCa actual_C_Cafree = rng_gs_iCa. Valué If actúa l_C_Cafree > C_Cafree_loc2(c) Then MsgBox ("¡iCa antes del filtro real ya era > que la diana con la que se empieza!") Exit Sub End If If sel_use_iCa_tolerance = True Then lf actual_C_Cafree > C_Cafree_loc2(c) - tolerance_Cafree_loc2 Then GoTo Ieave_match_sim1jter1 End If 5 If Rate_Ci_infusion(c) - (reduction + reduction_step) <= 0 Then GoTo Ieave_match_sim1_iter1 Do reduction = reduction + reduction_step 10 dilution = (Qpw_loc2(c) - reduction) / Qpwjod (c) C_CaT_loc2(c) = C_CaT_loc1 (c) / dilution C_bindingsites_loc2(c) = C_bindingsites_loc1(c) / dilution 15 actual_C_CiT = (C_Ci_infusion * (Rate_Ci_infusion(c) - reduction) + C_CiT_loc1(c) * Qpw_loc1(c)) / (Rate_Ci_infusion(c) - reduction + Qpwjod (c)) 20 (Búsqueda objetivo para el calcio rng_gs_iCa.Value = gs_iCa_default_loc2 ionizado antes del filtro) rng_gs_C_CiT.Value = actual_C_CiT rng_gs_C_bindingsites.Value = C_bindingsites_loc2(c) rng_gs_C_CaT. Valué = C_CaT_loc2(c) rng_gs_cubic.GoalSeek Goal:=0, ChangingCell:=rng_gs_iCa actual_C_Cafree = rng_gs_¡Ca.Value If actual_C_Cafree > C_Cafree_loc2(c) Then GoTo leave_overshot_sim1_iter1 If sel_use_iCa_tolerance = True Then If actual_C_Cafree > C_Cafree_loc2(c) - tolerance_Cafree_loc2 Then GoTo Ieave_match_sim1_iter1 End If If Rate_Ci_infusion(c) - (reduction + reduction_step) <= 0 Then GoTo Ieave_match_sim1_iter1 Loop leave_overshot_sim1_iter1 : reduction = reduction - reduction_step Rate_Ci_infusion(c) = Rate_Ci_infusion(c) - reduction Qpw_loc2(c) = Qpwjod (c) + Rate_Ci_infusion(c) dilution = (Qpw_loc2(c) - reduction) / Qpwjod (c) C_CaT_loc2(c) = C_CaT_loc1(c) / dilution C_bindingsites_loc2(c) = C_bindingsites_loc1 (c) / dilution C_CiT_loc2(c) = (C_Ci_infusion * (Rate_Ci_infusion(c) - reduction) + C_CiT_loc1 (c) * Qpwjod (c))7 (Rate 3iJnfusion(c) - reduction + Qpwjod (c)) Ieave_match_sim1 Jterl : • Rate_CiJnfusion(c) = Rate_CiJnfusion(c) - reduction QpwJoc2(c) = Qpwjod (c) + Rate_Ci Jnfusion(c) C_CITJoc2(c) = actual_C_CiT End If Concentración de C_CaCi_loc2(c) = ((C_Cafree_loc2(c) * complejos calcio-citrato C_CiT_loc2(c)) / (K_CaCi + C_Cafree_Joc2(c))) antes del filtro Determinar la C_Cifree_loc5 = -0,5 * (C_CaT_loc5 - C_CiT_loc5 composición del dializado + K_CaCi) + Sqr((0,5 * (C_CaT_loc5 - (citrato libre, calcio libre, C_CiT_loc5 + K_CaCi)) ? 2 + (K_CaCi * complejos calcio-citrato) C_CiT_loc5)) If C_CiT_loc5 = 0 Then C_Cafree_loc5 = C_CaT_loc5 Else C_Cafree_loc5 = (K_CaCi * (C_CiT_loc5 - C_Cifree_loc5)) / C_Cifree_loc5 End If C_CaCi_loc5 = (C_Cafree_loc5 * C_Cifree_loc5) / K_CaCi FLUJOS DIFUSIVOS • Calcular el flujo difusivo dC_CaCi(c) = C_CaCi_loc5 - C_CaCi_loc2(c) de complejos calcio- Qe_CaCi(c) = Qpw_loc2(c) citrato a través de la D_CaCi(c) = ((Exp(((1 / Qe_CaCi(c)) - (1 / Qd)) * membrana del dializador KoA_CaCi) - 1 ) / (Exp(((1 / Qe_CaCi(c)) - (1 / Qd)) * KoA_CaCi) - (Qe_CaCi(c) / Qd))) * Qe_CaCi(c) Jdiff_CaCi(c) = D_CaCi(c) * dC_CaCi(c) C_Cifree_loc2(c) = C_CiT_loc2(c) - C_CaCi_loc2(c) Calcular el flujo difusivo dC_Cifree(c) = C_Cifree_loc5 - C_Cifree_loc2(c) de citrato libre a través de Qe_Cifree(c) = Qpw_loc2(c) la membrana del D_Cifree(c) = ((Exp(((1 / Qe_Cifree(c)) - (1 / Qd)) * dializador KoA_Cifree) - 1 ) / (Exp(((1 / Qe_Cifree(c)) - (1 / Qd)) * KoA_Cifree) - (Qe_Cifree(c) / Qd))) * Qe_Cifree(c) Jdiff_Cifree(c) = D_Cifree(c) * dC_Cifree(c) Calcular el flujo difusivo dC_Cafree(c) = C_Cafree_loc5 - C_Cafree_loc2(c) de calcio libre a través de Qe_Cafree(c) = Qpw_loc2(c) la membrana del D_Cafree(c) = ((Exp(((1 / Qe_Cafree(c)) - (1 / Qd)) dializador * KoA_Cafree) - 1 ) / (Exp(((1 / Qe_Cafree(c)) - (1 / Qd)) * KoA_Cafree) - (Qe_Cafree(c) / Qd))) * Qe_Cafree(c) Jdiff_Cafree(c) = D_Cafree(c) * dC_Cafree(c) Tasas de complejos Rate_CaCi_loc2(c) = C_CaCi_loc2(c) * calcio-citrato, citato libre y Qpw_loc2(c) calcio libre que entran en Rate_Cifree_loc2(c) = C_Cifree_loc2(c) * el dializador Qpw_loc2(c) Rate_Cafree_loc2(c) = C_Cafree_loc2(c) * Qpw_loc2(c) Leer la tasa de UFR(c) = Application.WorksheetFunction.VLookup ultrafiltración real (time(c), rng_UFR, 2, True) / (60000) Construcciones de constr_Rate_CaCi_loc3(c) = Rate_CaCi_loc2(c) + concentraciones (para Jdiff_CaCi(c) solutos que abandonan la constr_C_CaCi_Joc3_unequ(c) = salida de sangre) para constr_Rate_CaCi_loc3(c) / (Qpw_loc2(c) calcular el flujo - UFR(c)) convectivo constr_Rate_Cifree_loc3(c) = Rate_Cifree_loc2(c) + Jdiff_Cifree(c) constr_C_Cifree_loc3_unequ(c) = constr_Rate_Cifree_loc3(c) / (Qpw_loc2(c) - UFR(c)) constr_Rate_Cafree_loc3(c) = Rate_Cafree_loc2(c) + Jdiff_Cafree(c) constr_C_Cafree_loc3_unequ(c) = constr_Rate_Cafree_loc3(c) / (Qpw_loc2(c) - UFR(c)) Concentraciones usadas C_CaCi_forconvection(c) = (C_CaCMoc2(c) + 2 * para calcular las pérdidas constr_C_CaCi_loc3_unequ(c)) / 3 convectivas C_Cifree_forconvection(c) = (C_Cifree_loc2(c) + 2 * constr_C_Cifree_loc3_unequ(c)) / 3 C_Cafree_forconvection(c) = (C_Cafree_loc2(c) + 2 * constr_C_Cafree_loc3_unequ(c)) / 3 FLUJOS CONVECTIVOS Jconv_Cafree(c) = -C_Cafree_forconvection(c) * de calcio libre, complejos UFR(c) calcio-citrato y citrato libre Jconv_CaCi(c) = -C_CaCi_forconvection(c) * UFR(c) Jconv_Cifree(c) = -C_Cifree_forconvection(c) * . UFR(c) FLUJOS TOTALES Flujo de calcio total Jdiff_CaT(c) = Jdiff_CaCi(c) + Jdiff_Cafree(c) Jconv_CaT(c) = Jconv_Cafree(c) + Jconv_CaCi(c) Jtotal_CaT(c) = Jdiff_CaT(c) + Jconv_CaT(c) Flujo de citrato total Jdiff_CiT(c) = Jdiff_CaCi(c) + Jdiff_Cifree(c) Jconv_CiT(c) = Jconv_CaCi(c) + Jconv_Cifree(c) Jtotal_CiT(c) = Jdiff_CiT(c) + Jconv_CiT(c) Concentraciones Qpw_loc3(c) = Qpw_loc2(c) - UFR(c) después del filtro de C_CaT_loc3(c) = ((C_CaTJoc2(c) * Qpw_loc2(c)) + calcio total y citrato total Jtotal_CaT(c)) / (Qpw_loc3(c)) C_CiT_loc3(c) = ((C_CiT_loc2(c) * Qpw_loc2(c)) + Jtotal_CiT(c)) / (Qpw_loc3(c)) Concentraciones hc_factor(c) = Qpw_loc3(c) / Qpw_loc2(c) después del filtro C_bindingsites_loc3(c) = C_bindingsites_loc2(c) / equilibradas de calcio hc_factor(c) libre, citrato libre y complejos calcio-citrato Búsqueda objetivo para rng_gs_iCa. Valué = gs_iCa_default_loc3 calcio ionizado después rng_gs_C_CiT.Value = C_CiT_loc3(c) del filtro (loc3) rng_gs_C_bind¡ngsites. Valué = C_bindingsites_loc3(c) rng_gs_C_CaT.Value = C_CaT_loc3(c) rng_gs_cubic.GoalSeek Goal:=0, ChangingCell:=rng_gs_iCa C_Cafree_loc3(c) = rng_gs_iCa. Valué C_CaCi_loc3(c) = ((C_Cafree_loc3(c) * C_CiT_loc3(c)) / (K_CaCi + C_Cafree_loc3(c))) C_Cifree_loc3(c) = C_CiT_loc3(c) - C_CaCi_loc3(c) Leer la tasa de infusión Rate_Ca_infusion(c) = de Ca real [l/min] Application.WorksheetFunction.VLookup (time(c), rng_Ca_infusion, 2, True) / (60000) Sangre, plasma y tasas Qpw_loc4(c) = Qpw_loc3(c) + Rate_Ca_infusion(c) de agua en plasma en Qb_loc4(c) = Qb_loc1(c) + Rate_Ci_infusion(c) -loc4 UFR(c) + Rate_Ca_infusion(c) Relación de agua en R_pw_wb_loc4(c) = Qpw_loc4(c) / Qb_loc4(c) plasma con respecto a sangre completa en loc4 Concentraciones C_CaT_loc4(c) = (C_CaT_loc3(c) * Qpw_loc3(c) + después de la infusión de C_Ca_infusion * Rate_Ca_infusion(c)) / Ca de calcio total y citrato Qpw_loc4(c) total (loc4) C_C¡T_loc4(c) = (C_CiT_loc3(c) * Qpw_loc3(c)) / Qpw_loc4(c) Flujo de plasma en loc4 Qp_loc4(c) = Qp_loc1(c) + Rate_Ci_infusion(c) - UFR(c) + Rate_Ca_infusion(c) Concentración de C_prot_loc4(c) = C_prot_loc1(c) / (Qp_loc4(c) / proteína en suero en loc4 Qp_loc1(c)) Relación de plasma con R_p_wb_loc4(c) = Qp_loc4(c) / Qb_loc4(c) respecto a sangre completa en loc4 Hematocrito en loc4 Hct_loc4(c) = (Qb_loc4(c) - Qp_loc4(c)) / Qb_loc4(c) Concentraciones en C_CaT_loc4_wb(c) = = C_CaT_loc4(c) * sangre completa teórica R_pw_wb_loc4(c) de solutos relevantes C_CiT_loc4_wb(c) = C_CiT_loc4(c) * (usados para la R_pw_wb_loc4(c) recirculación) C_p rotj o c4_wb( c ) = C_prot_loc4(c) * R_p_wb_loc4(c) Concentraciones hc_factor(c) = Qpw_loc4(c) / Qpw_loc3(c) después de la infusión de C_bindingsites_loc4(c) = C_bindingsites_loc3(c) / Ca equilibradas de calcio hc_factor(c) libre, citrato libre y ' 'Búsqueda objetivo para Ca ionizado después complejos calcio-citrato de la infusión de Ca (loc4) rng_gs_iCa.Value = gs_iCa_default_loc4 rng_gs_C_C¡T.Value = C_CiT_loc4(c) rng_gs_C_bindingsites.Value = C_bindingsites_loQ4(c) rng_gs_C_CaT.Value = C_CaT_loc4(c) rng_gs_cubic.GoalSeek Goal:=0, ChangingCell:=rng_gs_iCa C_Cafree_loc4(c) = rng^_gs_iCa.Value C_CaCi_loc4(c) = ((C_Cafree_loc4(c) * C_CiT_loc4(c)) / (K_CaCi + C_Cafree_loc4(c))) C_Cifree_loc4(c) = C_CiT_loc4(c) - C_CaCi_loc4(c) VEC al principio del ECV_beg(c) = (Vurea / 3) + wtgain intervalo Cantidades de citrato y N_CiT_ECV_beg(c) = C_CiT_sys_beg(c) * calcio en VEC al principio ECV_beg(c) del intervalo N_CaT_ECV_beg(c) = C_CaT_sys_beg(c) * ECV_beg(c) Cantidades de citrato y N_CiT_infused_interval(c) = Rate_Ci_infusion(c) * calcio infundidas durante C_Ci_¡nfusion * interval el intervalo N_CaT_infused_interval(c) = Rate_Ca_infusion(c) * C_Ca_infusion * interval Cambios sistémicos dN_CiT_systemic_interval(c) = (Jtotal_CiT(c) * netos en el citrato total y interval) + N_CiT_infused_interval(c) calcio total durante el dN_CaT_systemic_interval(c) = (Jtotal_CaT(c) * intervalo interval) + N_CaT_infused_interval(c) Cantidad de citrato en N_C¡T_ECV_end_noMETnoG(c) = VEC al final del intervalo, N_C¡T_ECV_beg(c) + dN_CiT_systemic_interval(c) sin considerar la generación o metabolismo del citrato • Cantidad de calcio total N_CaT_ECV_end_prebuffering(c) = en VEC al final del N_CaT_ECV_beg(c) + intervalo, sin considerar dN_CaT_systemic_¡nterval(c) tamponamiento.

Obsérvese que ésta es la cantidad sin tamponar para este intervalo particular, pero es la cantidad tamponada que se lleva al principio del siguiente intervalo, que será diferente si KMP no es igual a 0.

UF_interval(c) = UFR(c) * interval Vol_CMnfusion_interval(c) = Rate_Ci_infusion(c) * interval Vol_Ca_infusion_interval(c) = Rate_Ca_infusion(c) * interval VEC al final del intervalo ECV_end(c) = ECV_beg(c) - UF_interval(c) + Vol_CMnfusion_interval(c) + Vol_Ca_infusion_interval(c) Tasa de generación de G_Ci_interval(c) = ((Rate_G_Ci * interval) / (24 * citrato durante el intervalo 60)) / (192.12352) Cantidad de citrato en N_CiT_ECV_end_noMET(c) = VEC al final de intervalo, N_CiT_ECV_end_noMETnoG(c) + considerando la G_Ci_interval(c) generación de citrato, pero no el metabolismo Concentración de citrato C_CiT_ECV_end_noMET(c) = en VEC al final del N_C¡T_ECV_end_noMET(c) / ECV_end(c) intervalo, considerando la generación de citrato pero no el metabolismo average_C_C¡T_sys_interval(c) = WorksheetFunction.Average(C_CiT_ECV_ end_noMET(c), C_CiT_sys_beg(c)) Cantidad de citrato N_Ci_metabolized_interval(c) = metabolizado durante el N_CiT_ECV_end_noMET(c) -intervalo (average_C_CiT_sys_interval(c) * Exp(-k_Ci * interval) * WorksheetFunction.Average(ECV_end(c), ECV_beg(c))) Cantidad de citrato en N_CiT_ECV_end(c) = N_CiT_ECV_end_noMET(c) VEC al final del intervalo, - N_Ci_metabolized_interval(c) considerando la generación y el metabolismo Conc. de citrato sistémico C_CiT_sys_end(c) = N_CiT_ECV_end(c) / total al final del intervalo ECV_end(c) Movilización/secuestro de MCa(c) = -((Jdiff_CaT(c) * interval) + calcio durante el intervalo N_CaT_infused_interval(c)) * KMP Concentración de calcio C_CaT_sys_end(c) = sistémico total al final del (N_CaT_ECV_end_prebuffering(c) + intervalo MCa(c)) / ECV_end(c) Factor de contracción de ECV_contractionfactor_interval(c) = ECV_beg(c) / VEC para el intervalo ECV_end(c) Búsqueda objetivo para rng gsJCa.Value = gs_iCa_default_sys calcio ionizado sistémico rng_gs_C_CiT.Value = C_CiT_sys_beg(c) al principio del intervalo rng_gs_C_bindingsites.Value = C_bindingsites_sys_beg(c) rng_gs_C_CaT. Valué = C_CaT_sys_beg(c) rng_gs_cubic.GoalSeek Goal:=0, ChangingCell:=rng_gs_iCa C_Cafree_sys_beg(c) = rng_gs_iCa.Value RESTANTES ITERACIONES INTRADIALÍTICAS Fijar la longitud del interval = intervaljntra intervalo de la duración del intervalo run_in a la duración del intervalo definida por el usuario para las iteraciones intradialíticas Fijar time(0) a 0 - interval time(c) = 0 - interval de forma que las siguientes iteraciones empiecen a partir de time(1 ) = 0 minutos. (Esto se hace aquí en lugar de desde el principio debido a que 0 - interval es negativo, que haría que la función VLookup fallara en la primera iteración) Do c = c + 1 time(c) = time(c - 1 ) + interval Concentración sistémica C_prot_sys_beg(c) = C_prot_sys_beg(c - 1 ) * de proteína total ECV_contractionfactor_interval(c - 1 ) Concentración sistémica C_bindingsites_sys_beg(c) = (12 * de sitios dé unión al C_prot_sys_beg(c) / 69000) * 1000 principio del intervalo Concentraciones de C^CaT_sys_beg(c) = C_CaT_sys_end(c - 1 ) calcio sistémico total y de C_CiT_sys_beg(c) = C_CiT_sys_end(c - ) citrato al principio del intervalo Hematocrito sistémico al Hct_sys(c) = Hct_sys(c - 1 ) / (Hct_sys(c - 1 ) + ((1 -principio del intervalo Hct_sys(c - 1 )) / ECV_contractionfactor_interval(c - 1 ))) Tasas de flujo de plasma Qp_sys(c) = Qb * (1 - Hct_sys(c)) "sistémico" y agua en Qpw_sys(c) = Qp_sys(c) * (0,989 - 0,0074 * flujo (C_prot_sys_beg(c) / 10)) Relaciones sistémicas de R_P_wb_sys(c) = Qp_sys(c) / Qb plasma con respecto a R_pw_wb_sys(c) = Qpw_sys(c) / Qb sangre completa y agua en plasma con respecto a sangre completa Concentraciones en C_prot_sys_beg_wb(c) = C_prot_sys_beg(c) * sangre completa R_P_wb_sys(c) sistémica teórica de C_CaT_sys_beg_wb(c) = C_CaT_sys_beg(c) * solutos relevantes (para R_pw_wb_sys(c) recirculación) C_CiT_sys_beg_wb(c) - C_CiT_sys_beg(c) * R_pw_wb_sys(c) Hematocrito en lod Hct_loc1(c) = recirc_access * Hct_loc4(c - 1 ) + (1 - recirc_access) * Hct_sys(c) Flujo de sangre y plasma Qb_loc1(c) = Qb en lod , y la relación de Qp_loc1(c) = Qb_loc1(c) * (1 - Hct_loc1(c)) plasma con respecto a R_p_wb_loc1 (c) = Qp_loc1 (c) / Qb_loc1 (c) sangre completa en lod Concentración de proteína en lod : 1 ) Concentración en C_prot_loc1_wb(c) = recirc_access * sangre completa teórica (C_prot_loc4_wb(c - 1 )) + (1 - recirc_access) * C_prot_sys_beg_wb(c) 2) Concentración en C protjod (c) = C_prot_loc1_wb(c) / plasma R_p_wb_loc1(c) Flujo de agua en plasma Qpw_loc1(c) = Qp_loc1(c) * (0,989 - 0,0074 * en lod (C_prot_loc1(c) / 10)) Relación de agua en R_pw_wb_loc1 (c) = Qpwjod (c) / Qbjod (c) plasma con respecto a la sangre completa en lod Concentraciones de calcio total y citrato en lod (teniendo en cuenta la recirculación) 1 ) como concentraciones C_CaT_loc1_wb(c) = recirc_access * en sangre completa C_CaT_loc4_wb(c - 1 ) + (1 -teórica recirc_access) * C_CaT_sys_beg_wb(c) C_CiT_loc1_wb(c) = recirc_access * C_CiT_loc4_wb(c - 1) + (1 - recirc_access) * C_CiT_sys_beg_wb(c) 2) que vuelven a las C_CaT_loc1(c) = C_CaT_loc1_wb(c) / concentraciones de agua R_pw_wb_loc1 (c) en plasma C_C¡TJoc1(c) = C_CiT_loc1_wb(c) / R_pw_wb_loc1 (c) Concentración de sitios C_bindingsites_loc1(c) = (12 * C_prot_loc1 (c) / de unión a calcio en lod 69000) * 1000 Flujos de infusión de Rate_Ci_infusion(c) = Rate_Ci_infusion(c - 1 ) , agua y citrato en plasma Qpw_loc2(c) = Qpw_loc1(c) + Rate_Ci_infusion(c) y la concentración de C_CiT_loc2(c) = (C_Ci_infusion * citrato total antes del filtro Rate_Ci_infusion(c) + C_CiT_loc1 (c) * resultante Qpw_loc1(c)) / Qpw_loc2(c) Determinar la dilution = Qpw_loc2(c) / Qpwjod(c) concentración de calcio C_CaT_loc2(c) = C_CaT_loc1 (c) / dilution ionizado antes del filtro C_bindingsites_loc2(c) = C_b¡ndingsites_loc1(c) / dilution rng_gs_iCa.Value = gs_iCa_default_loc2 rng_gs_C_CiT.Value = C_CiT_loc2(c) rng_gs_C_bindingsites. Valué = C_bindingsites_loc2(c) rng_gs_C_CaT. Valué = C_CaT_loc2(c) rng_gs_cubic.GoalSeek Goal:=0, ChangingCell:=rng_gs_iCa C_Cafree_loc2(c) = rng gs iCa.Value Concentración de C_CaCi_loc2(c) = ((C_Cafree_loc2(c) * complejos calcio-citrato C_CiT_loc2(c)) / (K_CaCi + antes del filtro C_Cafree_loc2(c))) FLUJOS DIFUSIVOS Flujo difusivo de dC_CaCi(c) = C_CaCi_loc5 - C_CaCi_loc2(c) complejos calcio-citrato Qe_CaCi(c) = Qpw_loc2(c) D_CaCi(c) = ((Exp(((1 / Qe_CaCi(c)) - (1 / Qd)) * KoA_CaCi) - 1 ) / (Exp(((1 / Qe_CaCi(c)) - (1 / Qd)) * KoA_CaCi) - (Qe_CaCi(c) / Qd))) * Qe_CaCi(c) Jdiff_CaCi(c) = D_CaCi(c) * dC_CaCi(c) Flujo difusivo de citrato C_Cifree_loc2(c) = C_CiT_loc2(c) -libre C_CaCi_loc2(c) dC_Cifree(c) = C_Cifree_loc5 - C_Cifree_loc2(c) Qe_Cifree(c) = Qpw_loc2(c) D_Cifree(c) = ((Exp(((1 / Qe_Cifree(c)) - (1 / Qd)) * KoA_Cifree) - 1 ) / (Exp(((1 / Qe_Cifree(c)) - (1 / Qd)) * KoA_Cifree) - (Qe_Cifree(c) / Qd))) * Qe_Cifree(c) Jdiff_Cifree(c) = D_Cifree(c) * dC_Cifree(c) Flujo difusivo de calcio dC_Cafree(c) = C_Cafree_loc5 - C_Cafree_loc2(c) libre Qe_Cafree(c) = Qpw_loc2(c) D_Cafree(c) = ((Exp(((1 / Qe_Cafree(c)) - (1 / Qd)) * KoA_Cafree) - ) / (Exp(((1 / Qe_Cafree(c)) - (1 / Qd)) * KoA_Cafree) - (Qe_Cafree(c) / Qd))) * Qe_Cafree(c) Jdiff_Cafree(c) = D_Cafree(c) * dC_Cafree(c) Tasas de complejos Rate_CaCi_loc2(c) = C_CaCi_loc2(c) * calcio-citrato, citrato libre Qpw_loc2(c) y calcio libre que entra en Rate_Cifree_loc2(c) = C_Cifree_loc2(c) * el dializador Qpw_loc2(c) Rate_Cafree_loc2(c) = C_Cafree_loc2(c) * Qpw_loc2(c) Leer la tasa de UFR(c) = Application.WorksheetFunction.VLookup ultrafiltración real (time(c), rngJJFR, 2, True) / (60000) Construcciones de constr_Rate_CaCi_loc3(c) = Rate_CaCi_loc2(c) + concentraciones (para Jdiff_CaCi(c) solutos que abandonan la constr_C_CaCi_loc3_unequ(c) = salida de sangre) para constr_Rate_CaCi_loc3(c) / (Qpw_loc2(c) calcular el flujo - UFR(c)) convectivo constr_Rate_Cifree_loc3(c) = Rate_Cifree_loc2(c) + Jdiff_Cifree(c) constr_C_Cifree_loc3_unequ(c) = constr_Rate_Cifree_loc3(c) / (Qpw_loc2(c) - UFR(c)) constr_Rate_Cafree_loc3(c) = Rate_Cafree_loc2(c) + Jdiff_Cafree(c) constr_C_Cafree_loc3_unequ(c) = constr_Rate_Cafree_loc3(c) / (Qpw_loc2(c) - UFR(c)) Concentraciones usadas C_CaCi_forconvection(c) = (C_CaCi_loc2(c) + 2 * para calcular las pérdidas constr_C_CaCi_loc3_unequ(c)) / 3 convectivas C_Cifree_forconvection(c) = (C_Cifree_loc2(c) + 2 * constr_C_Cifree_loc3_unequ(c)) / 3 C_Cafree_forconvection(c) = (C_Cafree_loc2(c) + 2 * constr_C_Cafree_loc3_unequ(c)) / 3 FLUJOS CONVECTIVOS Jconv_Cafree(c) = -C_Cafree_forconvection(c) * de calcio libre, complejos UFR(c) calcio-citrato y citrato libre Jconv_CaCi(c) = -C_CaCi_forconvection(c) * UFR(c) Jconv_Cifree(c) = -C_Cifree_forconvection(c) * UFR(c) FLUJOS TOTALES Flujo de calcio total Jdiff_CaT(c) = Jdiff_CaCi(c) + Jdiff_Cafree(c) Jconv_CaT(c) = Jconv_Cafree(c) + Jconv_CaCi(c) Jtotal_CaT(c) = Jdiff_CaT(c) + Jconv_CaT(c) Flujo de citrato total Jdiff_CiT(c) = Jdiff_CaCi(c) + Jdiff_Cifree(c) Jconv_CiT(c) = Jconv_CaCi(c) + Jconv_Cifree(c) Jtotal_CiT(c) = Jdiff_CiT(c) + Jconv_CiT(c) Concentraciones Qpw_loc3(c) = Qpw_loc2(c) - UFR(c) después del filtro de C_CaT_loc3(c) = ((C_CaT_loc2(c) * Qpw_loc2(c)) + calcio total y citrato total Jtotal_CaT(c)) / (Qpw_loc3(c)) C_CiT_loc3(c) = ((C_CiTJoc2(c) * Qpw_loc2(c)) + Jtotal_CiT(c)) / (Qpw_loc3(c)) Concentraciones hc_factor(c) = Qpw_loc3(c) / Qpw_loc2(c) después del filtro C_bindingsites_loc3(c) = C_bindingsites_loc2(c) / equilibradas de calcio hc_factor(c) libre, citrato libre y ' Búsqueda objetivo para Ca ionizado después complejos calcio-citrato del filtro (loc3) rng_gs_iCa.Value = gs_iCa_default_loc3 rng_gs_C_C¡T.Value = C_CiT_loc3(c) rng_gs_C_bindingsites. Valué = C_bindingsites_loc3(c) rng_gs_C_CaT. Valué = C_CaTJoc3(c) rng_gs_cubic.GoalSeek Goal:=0, ChangingCell:=rng_gs_iCa C_Cafree_loc3(c) = rng_gs_iCa.Value C_CaCi_lqc3(c) = ((C_Cafree_loc3(c) * C_CiT_loc3(c)) / (K_CaC¡ + C_Cafree_loc3(c))) C_Cifree_loc3(c) = C_CiT_loc3(c) - C_CaCi_loc3(c) Leer la tasa de infusión Rate_Ca_infusion(c) = de calcio real [l/min] Application.WorksheetFunction.VLookup (time(c), rng_Ca_infusion, 2, True) / (60000) Flujos de sangre y agua Qpw_loc4(c) = Qpw_loc3(c) + Rate_Ca_infusion(c) . en plasma en loc4 y la Qb_loc4(c) = Qb_loc1(c) + Rate_Ci_infusion(c) -relación de agua en UFR(c) + Rate_Ca_infusion(c) plasma con respecto a R_pw_wb_loc4(c) = Qpw_loc4(c) / Qb_loc4(c) sangre completa en loc4 Concentraciones C_CaT_loc4(c) = (C_CaT_loc3(c) * Qpw_loc3(c) + después de la infusión de C_Ca_infusion * Rate_Ca_infusion(c)) / calcio de calcio total y Qpw_loc4(c) citrato total C_CiT_loc4(c) = (C_C¡TJoc3(c) * Qpw_loc3(c)) / Qpw_loc4(c) Flujo de plasma en loe 4 Qp_loc4(c) = Qp_loc1 (c) + Rate_Ci_infusion(c) - UFR(c) + Rate_Ca_infusion(c) Concentración de C_prot_loc4(c) = C_prot_loc1(c) / (Qp_loc4(c) / proteína en loc4 Qp_loc1(c)) Relación de plasma con R_p_wb_loc4(c) = Qp_loc4(c) / Qb_loc4(c) respecto a sangre completa en loc4 Hematocrito en la Hct_loc4(c) = (Qb_loc4(c) - Qp_loc4(c)) / localización 4 Qb_loc4(c) Concentraciones en C_CaT_loc4_wb(c) = C_CaT_loc4(c) * sangre completa teórica R_pw_wb_loc4(c) de solutos relevantes C_CiT_loc4_wb(c) = C_CiT_loc4(c) * (usados para la R_pw_wb_loc4(c) recirculación del acceso) C_prot_loc4_wb(c) = C_prot_loc4(c) * R_p_wb_loc4(c) Concentraciones hc_factor(c) = Qpw_loc4(c) / Qpw_loc3(c) después de la infusión de C_bindingsites_loc4(c) = C_bindingsitesJoc3(c) / calcio de calcio libre, hc_factor(c) citrato libre y complejos rng_gs_iCa.Value = gs_iCa_default_loc4 calcio-citrato rng_gs_C_CiT.Value = C_CiT_loc4(c) rng_gs_C_bindingsites. Valué = C_bindingsites_loc4(c) rng_gs_C_CaT.Value = C_CaT_loc4(c) rng_gs_cubic.GoalSeek Goal:=0, ChangingCell:=rng_gs_iCa C_Cafree_loc4(c) = rng_gs_iCa.Value C_CaCi_loc4(c) = ((C_Cafree_loc4(c) * C_CiT_loc4(c)) / (K_CaCi + C_Cafree_loc4(c))) C_Cifree_loc4(c) = C_CiT_loc4(c) - C_CaCi_loc4(c) VEC al principio del ECV_beg(c) = ECV_end(c - 1 ) intervalo Cantidades de citrato y N_CiT_ECV_beg(c) = C_CiT_sys_beg(c) * calcio en VEC al principio ECV_beg(c) del intervalo N_CaT_ECV_beg(c) = C_CaT_sys_beg(c) * ECV_beg(c) Cantidades de citrato y N_CiT_infused_interval(c) = Rate_Ci_infusion(c) * calcio infundidas durante C_Ci_infusion * interval el intervalo N_CaT_infused_interval(c) = Rate_Ca_infusion(c) * C_Ca_infusion * interval Cambios sistémicos dN_CiT_systemic_interval(c) = (Jtotal_CiT(c) * netos en citrato total y interval) + N_CiT_infused_interval(c) calcio total durante el dN_CaT_systemic_interval(c) = (Jtotal_CaT(c) * intervalo interval) + N_CaT_infused_interval(c) Cantidad de citrato en N_CiT_ECV_end_noMETnoG(c) = VEC al final del intervalo, N_C¡T_ECV_beg(c) + sin considerar generación dN_CiT_systemic_interval(c) o metabolismo de citrato • Cantidad de calcio total N_CaT_ECV_end_prebuffering(c) = en VEC al final del N_CaT_ECV_beg(c) + intervalo, sin considerar dN_CaT_systemic_interval(c) tamponamiento.

UF_interval(c) = UFR(c) * interval Vol_Ci_infusion_interval(c) = Rate_Ci_infusion(c) * interval Vol_Ca_infusion_interval(c) = Rate_Ca_infusion(c) * interval VEC al final del intervalo . ECV_end(c) = ECV_beg(c) - UF_interval(c) + Vol_Ci_infusion_interval(c) + Vol_Ca_infusion_interval(c) Generación de citrato G_Ci_interval(c) = ((Rate_G_Ci * interval) / (24 * durante el intervalo 60)) / (192.12352) Cantidad de citrato en N_CiT_ECV_end_noMET(c) = VEC al final del intervalo, N_CiT_ECV_end_noMETnoG(c) + considerando la G_Ci_interval(c) generación de citrato pero no el metabolismo Concentración de citrato C_CiT_ECV_end_noMET(c) = en VEC al final del N_CiT_ECV_end_noMET(c) / ECV_end(c) intervalo, considerando la average_C_CiT_sys_interval(c) -generación de citrato WorksheetFunction.Average(C_C¡T_ECV_ pero no el metabolismo end_noMET(c), C_CiT_sys_beg(c)) Cantidad de citrato N_Ci_metabolized_interval(c) = metabolizado durante el N_CiT_ECV_end_noMET(c) -intervalo (average_C_CiT_sys_interval(c) * Exp(-k_Ci * interval)* WorksheetFunction.Average(ECV_end(c), ECV_beg(c))) Cantidad de citrato en N_CiT_ECV_end(c) = N_CiT_ECV_end_noMET(c) VEC al final del intervalo, - N_Ci_metabolized_interval(c) considerando la generación y el metabolismo Conc. de citrato sistémico C_CiT_sys_end(c) = N_CiT_ECV_end(c) / total al final del intervalo ECV_end(c) Movilización/secuestro de MCa(c) = -((Jdiff_CaT(c) * interval) + calcio durante el intervalo N_CaT_infused_interval(c)) * KMP Concentración de calcio C_CaT_sys_end(c) = sistémico total al final del (N_CaT_ECV_end_prebuffering(c) + intervalo MCa(c)) / ECV_end(c) Factor de contracción de ECV_contractionfactor_interval(c) = ECV_beg(c) / VEC ECV_end(c) Búsqueda objetivo para rng_gs_¡Ca.Value = gs_iCa_default_sys Ca ionizado sistémico al rng_gs_C_CiT.Value = C_CiT_sys_beg(c) principio del intervalo rng_gs_C_bindingsites. Valué = C_bindingsites_sys_beg(c) rng_gs_C_CaT.Value = C_CaT_sys_beg(c) rng_gs_cubic.GoalSeek Goal:=0, ChangingCell:=rng_gs_iCa C_Cafree_sys_beg(c) = rng_gs_iCa.Value +1 con el fin de completar Loop Until c = req iterations - req_iterations_post + 1 todos los parámetros c = c - 1 ' Véase la nota en la línea anterior para el final del momento GoTo post_HD_iterations de tiempo de HD que de otra forma no se calcularía en las iteraciones después de HD (tales como valores antes/después del filtro).

Luego, el contador se aumenta uno y el flujo de programa se enruta a las iteraciones después de HD. Como estos parámetros de la iteración adicional no serán sobreescritos, pueden usarse para representación/informe.

ITERACIONES post HD iterations: , POSDIALÍTICAS (COMÚN A TODAS LAS • SIMULACIONES) Fijar la duración del interval = interval_post intervalo c = c + 1 time(c) = time(c - 1 ) + intervaMntra GoTo loop_post_HD Do c = c + 1 time(c) = time(c - 1 ) + interval loop_post_HD: Concentraciones de C_CaT_sys_beg(c) = C_CaT_sys_end(c - 1 ) calcio sistémico total y C_CiT_sys_beg(c) = C_CiT_sys_end(c - 1 ) citrato al principio del intervalo Concentración sistémica C_prot_sys_beg(c) = C_prot_sys_beg(c - 1 ) * de proteína total ECV_contractionfactor_interval(c - 1 ) Concentración sistémica C_bindingsites_sys_beg(c) = (12 * de sitios de unión al C_prot_sys_beg(c) / 69000) * 1000 principio del intervalo Hematocrito sistémico al Hct_sys(c) = Hct_sys(c - 1 ) / (Hct_sys(c - 1 ) + ((1 -principio del intervalo Hct_sys(c - 1 )) / ECV_contractionfactor_interval(c - 1 ))) VEC al principio del ECV_beg(c) = ECV_end(c - 1 ) intervalo Cantidades de citrato y N_CiT_ECV_beg(c) = C_CiT_sys_beg(c) * calcio en VEC al principio ECV_beg(c) del intervalo N_CaT_ECV_beg(c) = C_CaT_sys_beg(c) * ECV_beg(c) Cantidad de citrato en N_CiT_ECV_end_noMETnoG(c) = VEC al final del intervalo, N_CiT_ECV_beg(c) sin considerar la generación o metabolismo de citrato Cantidad de calcio total N_CaT_ECV_end_prebuffering(c) = en VEC al final del N_CaT_ECV_beg(c) + intervalo, sin considerar dN_CaT_systemic_interval(c) tamponamiento.

ECV al final del intervalo ECV_end(c) = ECV_beg(c) Generación de citrato G_C¡_interval(c) = ((Rate_G_Ci * interval) / (24 * durante el intervalo 60)) / (192.12352) Cantidad de citrato en N_CiT_ECV_end_noMET(c) = VEC al final del intervalo, N_CiT_ECV_end_noMETnoG(c). + considerando la G_Ci_interval(c) generación de citrato pero no el metabolismo Concentración de citrato C_CiT_ECV_end_noMET(c) = en VEC al final del N_CiT_ECV_end_noMET(c) / ECV_end(c) intervalo, considerando la average_C_CiT_sys_interval(c) = generación de citrato WorksheetFunction.Average(C_CiT_ECV_ pero no el metabolismo end_noMET(c), C_CiT_sys_beg(c)) Cantidad de citrato N_Ci_metabolized_interval(c) = metabolizado durante el N_C¡T_ECV_end_noMET(c) -intervalo. (average_C_CiT_sys_interval(c) * Exp(-k_C¡ * interval) * WorksheetFunction.Average(ECV_end(c), ECV_beg(c))) Cantidad de citrato en N_CiT_ÉCV_end(c) = N_CiT_ECV_end_noMET(c) VEC al final del intervalo, - N_Ci_metabolized_interval(c) considerando la generación y el metabolismo Conc. de citrato sistémico C_CiT_sys_end(c) = N_CiT_ECV_end(c) / total al final del intervalo ECV_end(c) Movilización/secuestro de Ca(c) = -((JdiffCaT(c) * interval) + calcio durante el intervalo N_CaT_infused_interval(c)) * KMP Concentración de calcio C_CaT_sys_end(c) = sistémico total al final del (N_CaT_ECV_end_prebuffering(c) + intervalo MCa(c)) / ECV_end(c) Factor de contracción de ECV_contractionfactor_interval(c) = ECV_beg(c) / ECV ECV_end(c) Búsqueda objetivo para rng gs iCa. Valué = gs_iCa_default_sys Ca ionizado sistémico al rng_gs_C_CiT. Valué = C_CiT_sys_beg(c) principio del intervalo rng_gs_C_bindingsites.Value = C_bindingsites_sys_beg(c) rng_gs_C_CaT.Value = C_CaT_sys_beg(c) rng_gs_cubic.GoalSeek Goal:=0, ChangingCell:=rng_gs_iCa C_Cafree_sys_beg(c) = rng_gs_iCa. Valué Loop Until c = reqjterations Las enseñanzas relevantes de todas las patentes, solicitudes de patente y referencias citadas en este documento se incorporan por referencia en su totalidad.

Mientras que la presente invención se ha mostrado y descrito particularmente con referencias a realizaciones de ejemplo de la misma, se entenderá por aquellos expertos en la materia que pueden hacerse diversos cambios en la forma y detalles en la misma sin apartarse del alcance de la invención englobada por las reivindicaciones adjuntas.

Claims

REIVINDICACIONES

1 . Un procedimiento de realizar diálisis con anticoagulante regional de citrato de la sangre de un paciente que comprende: a) hacer circular sangre desde y hacia el paciente por un circuito de diálisis extracorporal que incluye un dializador que tiene membranas de diálisis semipermeables y una cámara de dializado que rodea las membranas; b) hacer circular un dializado que contiene calcio y citrato por la cámara de dializado del dializador; y c) introducir citrato en la sangre del paciente aguas arriba del dializador en una cantidad suficiente para reducir la coagulación de la sangre del paciente en el circuito de diálisis extracorporal, por lo que se dializa la sangre del paciente.

2. El procedimiento de la reivindicación 1 , en el que la cantidad de calcio contenida en el dializado es suficiente para reducir la necesidad de calcio que va a añadirse a la sangre del paciente aguas abajo del dializador.

3. El procedimiento de la reivindicación 1 , en el que el citrato comprende citrato de sodio.

4. El procedimiento de la reivindicación 1 , en el que el citrato comprende isocitrato de sodio.

5. El procedimiento de la reivindicación 1 , en el que la etapa de introducir el citrato incluye periodos de tiempo en los que la cantidad de citrato se modula a la baja, alternando con periodos de tiempo en los que la cantidad de citrato se modula a la alza.

6. El procedimiento de la reivindicación 1 , en el que la etapa de introducir el citrato es controlada por ordenador, que incluye usar un procesador para determinar computacionalmente una o más cantidades de citrato durante el tratamiento de diálisis de un paciente, estando el procesador acoplado entre el paciente y el dializador.

7. El procedimiento de la reivindicación 5, que incluye adicionalmente la etapa de lavar las membranas de diálisis durante los periodos de tiempo en los que la cantidad se modula a la baja.

8. El procedimiento de la reivindicación 7, en el que las membranas de diálisis se lavan con un líquido seleccionado del grupo que consiste en dializado que contiene bicarbonato, dializado que contiene lactato, dializado que contiene acetato, dializado que contiene calcio, dializado que contiene anticoagulante de calcio y citrato, disoluciones de dextrosa y solución salina.

9. El procedimiento de la reivindicación 1 , en el que la etapa de introducir el citrato va seguida de la etapa de introducir heparina en el circuito de diálisis extracorporal.

10. El procedimiento de la reivindicación 2, que incluye adicionalmente predecir la concentración de la concentración de calcio ionizado sistémico en la sangre del paciente para evaluar la seguridad de la concentración de calcio ionizado sistémico para el paciente.

11. El procedimiento de la reivindicación 10, en el que predecir la concentración de la concentración de calcio ionizado sistémico en la sangre del paciente se lleva a cabo usando un modelo matemático.

12. ?? procedimiento de la reivindicación 11 , en el que el modelo matemático incluye: i) emplear generación y metabolismo de citrato para determinar los equilibrios de citrato y calcio resultantes; ii) determinar los cambios de concentración de citrato y calcio producidos por la recirculación; iii) determinar una concentración de citrato antes del dializador requerida y concentraciones de citrato y calcio resultantes; iv) determinar una composición del dializado; v) determinar flujos de dializador difusivos y convectivos; y vi) determinar las concentraciones de citrato y calcio después del dializador.

13. El procedimiento de la reivindicación 12, que incluye adicionalmente usar el modelo matemático para dar una concentración de calcio ionizado sistémico después de la diálisis predicha preliminar.

14. El procedimiento de la reivindicación 13, que incluye adicionalmente corregir estadísticamente la concentración de calcio ionizado sistémico después de la diálisis predicha preliminar en la sangre del paciente para proporcionar una concentración de calcio ionizado sistémico después de la diálisis predicha final.

15. El procedimiento de la reivindicación 14, en el que corregir estadísticamente la concentración de calcio ionizado sistémico después de la diálisis predicha preliminar en la sangre del paciente incluye: 1 ) clasificar el nivel de hormona paratiroidea (PTH) del paciente en al menos dos categorías de niveles de PTH basándose en la concentración de PTH; y 2) estimar una diferencia entre la concentración después de la diálisis predicha preliminar y la concentración de calcio ionizado sistémico después de la diálisis real en la sangre del paciente basándose en la categoría del nivel de PTH del paciente, el tiempo del tratamiento de diálisis y la concentración de calcio ionizado sistémico después de la diálisis predicha preliminar, obteniéndose así una corrección de la concentración de calcio ionizado sistémico después de la diálisis predicha preliminar en la sangre del paciente.

16. El procedimiento de la reivindicación 15, en el que la diferencia entre la concentración predicha preliminar y real de calcio ionizado sistémico después de la diálisis en la sangre del paciente se determina empleando un modelo de regresión lineal multifactorial que incluye la categoría del nivel de PTH del paciente, el tiempo del tratamiento de diálisis y la concentración de calcio ionizado sistémico después de la diálisis predicha preliminar en la sangre del paciente como variables independientes.

17. El procedimiento de la reivindicación 15, en el que las al menos dos categorías de niveles de PTH son terciles.

18. El procedimiento de la reivindicación 14, en el que corregir estadísticamente la concentración de calcio ionizado sistémico después de la diálisis predicha preliminar en la sangre del paciente incluye: 1 ) clasificar el nivel de fosfatasa alcalina (AP) del paciente eh al menos dos categorías de niveles de AP basándose en la concentración de AP; y 2) estimar una diferencia entre la concentración después de la diálisis predicha preliminar y la concentración de calcio ionizado sistémico después de la diálisis real en la sangre del paciente basándose en la categoría del nivel de AP del paciente, el tiempo del tratamiento de diálisis y la concentración de calcio ionizado sistémico después de la diálisis predicha preliminar, obteniéndose así una corrección de la concentración de calcio ionizado sistémico después de la diálisis predicha preliminar en la sangre del paciente.

19. El procedimiento de la reivindicación 18, en el que determinar la diferencia entre la concentración después de la diálisis predicha preliminar y la concentración después de la diálisis real de calcio ionizado sistémico en la sangre del paciente incluye emplear un modelo de regresión lineal multifactorial que incluye la categoría del nivel de AP del paciente, el tiempo del tratamiento de diálisis y la concentración de calcio ionizado sistémico después de la diálisis predicha preliminar en la sangre del paciente como variables independientes.

20. El procedimiento de la reivindicación 18, en el que las al menos dos categorías de niveles de AP son terciles.

21. El procedimiento de la reivindicación 14, en el que la corrección estadística de la concentración predicha preliminar de calcio ionizando sistémico en la sangre del paciente se realiza para cualquier momento de tiempo durante la diálisis e incluye: 1 ) clasificar el nivel de hormona paratiroidea (PTH) del paciente en al menos dos categorías de niveles de PTH basándose en la concentración de PTH; y 2) estimar una diferencia entre la concentración predicha preliminar y la concentración real de calcio ionizado sistémico en la sangre del paciente para cualquier momento de tiempo durante el tratamiento de diálisis, obteniéndose así una corrección de la concentración predicha preliminar de 'calcio ionizado sistémico en la sangre del paciente.

22. El procedimiento de la reivindicación 21 , en el que la diferencia entre la concentración predicha preliminar y real de calcio ionizado sistémico en la sangre del paciente se determina estimando una pendiente de la relación entre un error de predicción, obtenido de la concentración de calcio ionizado sistémico predicha preliminar menos la concentración de calcio ionizado sistémico medida real, y el tiempo de diálisis transcurrido, y multiplicar la pendiente por el tiempo de diálisis transcurrido para el momento de tiempo de interés.

23. El procedimiento de la reivindicación 22, en el que la pendiente del error de predicción se estima empleando un modelo de regresión lineal multifactorial que incluye la categoría de nivel de PTH del paciente y la concentración de calcio ionizado sistémico después de la diálisis predicha preliminar en la sangre del paciente como variables independientes.

24. El procedimiento de la reivindicación 21 , en el que las al menos dos categorías de niveles de PTH son terciles.

25. El procedimiento de la reivindicación 14, en el que la corrección estadística de la concentración predicha preliminar de calcio ionizado sistémico en la sangre del paciente se realiza para cualquier momento de tiempo durante la diálisis e incluye: 1) clasificar el nivel de fosfatasa alcalina (AP) del paciente en al menos dos categorías de niveles de AP basándose en la concentración de AP; y 2) estimar una diferencia entre la concentración después de la diálisis predicha preliminar y la concentración real de calcio ionizado sistémico en la sangre del paciente para cualquier momento de tiempo durante la diálisis, obteniéndose así una corrección de la concentración de calcio ionizado sistémico después de la diálisis predicha preliminar en la sangre del paciente.

26. El procedimiento de la reivindicación 25, en el que la diferencia entre la concentración predicha preliminar y real de calcio ionizado sistémico en la sangre del paciente se determina estimando una pendiente de la relación entre un error de predicción, obtenido de la concentración de calcio ionizado sistémico predicha preliminar menos la concentración de calcio ionizado sistémico medida real, y el tiempo de diálisis transcurrido, y multiplicando la pendiente por el tiempo de diálisis transcurrido para el momento de tiempo de interés.

27. El procedimiento de la reivindicación 26, en el que la pendiente del error de predicción se estima empleando un modelo de regresión lineal multifactorial que incluye la categoría de nivel de AP del paciente y la concentración de calcio ionizado sistémico después de la diálisis predicha preliminar en la sangre del paciente como variables independientes.

28. El procedimiento de la reivindicación 25, en el que las al menos dos categorías de niveles de AP son terciles.

29. Un procedimiento de modelar una concentración de citrato y calcio en la sangre en diálisis de un paciente, procedimiento que comprende las etapas implementadas por ordenador de: a) determinar un flujo de sangre desde y hacia el paciente por un circuito de diálisis extracorporal que incluye un dializador que tiene membranas de diálisis semipermeables y una cámara de dializado que rodea las membranas; b) determinar un flujo por la cámara de dializado del dializador de un dializado que incluye una cantidad predeterminada de calcio y una cantidad predeterminada de citrato; y c) calcular una cantidad de citrato que va a introducirse én la sangre, aguas arriba del dializador, de forma que el calcio ionizado se reduce aguas arriba del dializador a una concentración que es suficientemente pequeña para reducir la coagulación de la sangre en circulación.

30. El procedimiento de la reivindicación 29, que incluye adicionalmente la etapa de d) calcular una concentración en suero de calcio ionizado en la sangre del paciente.

31. El procedimiento de la reivindicación 30, que incluye adicionalmente la etapa de e) calcular una concentración de citrato en la sangre del paciente.

32. El procedimiento de la reivindicación 29, en el que el anticoagulante de citrato comprende citrato de sodio.

33. El procedimiento , de la reivindicación 29, en el que el citrato comprende isocitrato de sodio.

34. El procedimiento de la reivindicación 29, en el que calcular la cantidad de citrato que va a introducirse incluye determinar computacionalmente para un paciente dado i) periodos de tiempo en los que la cantidad de citrato va a modularse a la baja y ii) periodos de tiempo alternos en los que la cantidad de citrato va a modularse a la alza.

35. El procedimiento de la reivindicación 29, en el que el procedimiento se emplea durante el tratamiento de diálisis de un paciente e incluye adicionalmente las etapas de mantener o ajustar el balance de masa del calcio intradialítico del paciente a niveles deseados con respecto a los aportes interdialíticos del paciente de calcio durante un tiempo en el que el paciente está sometiéndose a tratamiento de diálisis usando un dializador que incluye un dializado que contiene una concentración de calcio i) determinando un balance de masa de calcio deseado para el paciente durante un ciclo de diálisis completo, ii) calculando un balance de masa del calcio intradialítico, y iii) ajustando la cantidad del citrato que va a introducirse en la sangre.

36. El procedimiento de la reivindicación 35, que incluye adicionalmente la etapa de iv) ajustar la cantidad de calcio ionizado en el dializado.

37. El procedimiento de la reivindicación 36, que incluye adicionalmente la etapa de v) ajustar la cantidad de citrato en el dializado.

38. El procedimiento de la reivindicación 37, en el que el citrato comprende citrato de sodio.

39. El procedimiento de la reivindicación 37, en el que el citrato comprende isocitrato de sodio.