MX2010012251A - Compuestos insecticidas. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de la fórmula (I): (ver fórmula (I)) en donde R1 es pirid-4-ilo opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de halógeno, alquilo C1-3 o haloalquilo C1-3 R2 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-4 o haloalcoxi C1-4 R3 es trifluorometilo, difluorometilo o difluorometoxi y R4 es hidrógeno, flúor o cloro o R3 es flúor, cloro o bromo y R4 es flúor, cloro o trifluorometilo; y R5 es hidrógeno o halógeno; o sus sales o N-óxidos. Por otra parte, la presente invención se refiere a intermediarios usados para preparar compuestos de la fórmula (I), a sus métodos de uso para combatir y controlar plagas de insectos, ácaros, moluscos y nematodos y a composiciones insecticidas, acaricidas, molusquicidas y nematicidas que los comprenden.

Description

COMPUESTOS INSECTICIDAS Campo de la Invención La presente invención se refiere a ciertos derivados de piperidina, a intermediarios usados para prepararlos, a sus métodos de uso para combatir y controlar plagas de insectos, ácaros, moluscos y nematodos y a composiciones insecticidas, acaricidas, molusquicidas y nematicidas que los comprenden.

Antecedentes de la Invención Se describen derivados de piperidina con propiedades insecticidas, por ejemplo, en el documento O 2006/003494.

Ahora se halló, sorprendentemente, que ciertos derivados de piperidina tienen propiedades insecticidas mejoradas.

Sumario de la Invención En consecuencia, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) : en donde R1 es pirid-4-ilo opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de halógeno, alquilo Ci_3 o haloalquilo Ci_3 ; R2 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo Ci-4 o haloalcoxi REF.:214902 R3 es trifluorometilo, difluorometilo o difluorometoxi y R4 es hidrógeno, flúor o cloro o R3 es flúor, cloro o bromo y R4 es flúor, cloro o trifluorometilo ; y R5 es hidrógeno o halógeno; o sus sales o N-óxidos.

Los compuestos de la fórmula (I) pueden existir en diferentes isómeros geométricos u ópticos o formas tautoméricas . Esta invención cubre todos estos isómeros y tautómeros y sus mezclas en todas las proporciones, así como formas isotropicas tales como compuestos deuterados.

Cada resto de alquilo ya sea solo ó como parte de un grupo más grande (como alcoxi) es una cadena lineal o ramificada y es, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo o ter-butilo. Los grupos alquilo son preferentemente grupos alquilo Ci-C4 y con máxima preferencia, grupos alquilo C!-C3.

Halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo.

Los grupos haloalquilo son grupos alquilo que están sustituidos con uno o varios de los átomos de halógeno iguales o diferentes y son, por ejemplo, trifluorometilo, clorodifluorometilo, 2 , 2-difluoroetilo o 2,2,2- trifluoroetilo .

Las sales comprenden una versión cargada de un compuesto de la fórmula (I) y un contraión de la carga opuesta. Los compuestos de la fórmula (I) puede tener una carga positiva, por ejemplo, en el átomo de nitrógeno en el anillo piperidina, cuando el átomo de nitrógeno se cuaterniza por protonación con un ácido orgánico o inorgánico, o cuando el átomo de nitrógeno se cuaterniza por alquilación por ejemplo, con un grupo metilo. Los ácidos orgánicos apropiados incluyen ácido but-3-enoico, ácido 2-cloro-benzoico, ácido 2-cloro-6-fluoro-benzoico, ácido 5-cloro-2-fluoro-benzoico , ácido (2-cloro-fenil) -acético, ácido 2 , 6-dihidroxi-pirimidin-4-carboxílico, ácido 3 , 5-dimetoxibenzoico, ácido 2-etil-hexanoico, ácido hidroxi-acético, ácido 3-hidroxi-2-hidroximetil-2-metil-propiónico, ácido 2-hidroxi-propiónico, ácido isobutírico, ácido . (naftalen-2-ilsulfañil) acético, ácido (E) -octadec-9-enoico, ácido 4-fenoxi-butírico, ácido 4-fenil-butírico, ácido 1 , 3 , 4 , 5-tetrahidroxi-ciclohexancarboxílico, ácido tiofen-2-il-acético o ácido 9H-xanten-9-carboxílico . Los ácidos inorgánicos apropiados incluyen ácido fosfórico. Los contrapones aniónicos incluyen, por ejemplo, el anión ácido disociado o un simple anión como hidróxido, cloruro o bromuro.

Los N-óxidos son compuestos de la fórmula (I) , en los que se oxidó un átomo de nitrógeno. En particular, los N- óxidos son compuestos de la fórmula (I) , en los que se oxidó el átomo de nitrógeno en el anillo piperidina. Los agentes oxidantes que pueden convertir un compuesto de la fórmula (I) en el N-óxido de la fórmula (I) incluyen peróxido de hidrógeno acuoso.

Los grupos preferidos para R1, ' R2, R3, R4 y R5 en cualquier combinación se establecen más abajo.

Con preferencia, R1 es pirid-4-ilo opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de flúor, cloro, bromo, metilo, difluorometilo, clorodifluorometilo o trifluorometilo .

Con mayor preferencia, R1 es pirid-4-ilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de flúor, cloro o metilo.

Con máxima preferencia, R1 es pirid-4-ilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de flúor o cloro.

Con preferencia, R2 es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, trifluorometoxi , 2,2,2-trifluoroetoxi o 1 , 1 , 2 , 2-tetrafluoroetoxi .

Con mayor preferencia, R2 es flúor, cloro, bromo, trifluorometilo o trifluorometoxi .

Con máxima preferencia, R2 es cloro, bromo o trifluorometilo .

Con preferencia, R5 es hidrógeno, flúor o cloro.

Con mayor preferencia, R5 es hidrógeno o cloro.

Con máxima preferencia, R5 es hidrógeno.

Descripción Detallada de la Invención Una modalidad preferida son compuestos de la fórmula (la) en los que R1 y R2 son como se definen para un compuesto de la fórmula (I) y R3 es trifluorometilo y R4 y R5 son ambos hidrógeno; o sus sales o N-óxidos .

Una modalidad preferida son compuestos de la fórmula- (Ib) en los que R1 y R2 son como se definen para un compuesto de la fórmula (I) y R3 es cloro, R4 es flúor y R5 es hidrógeno; o sus sales o N-óxidos.

Una modalidad preferida son compuestos de la fórmula (Ic) en los que R1 y R2 son como se definen para un compuesto de la fórmula (I) y R3 y R4 son ambos cloro y R5 es hidrógeno; o sus sales o N-óxidos.

Una modalidad preferida son compuestos de la fórmula (Id) en los que R1 y R2 son como se definen para un compuesto de la fórmula (I) y R3 es bromo, R4 es flúor y R5 es hidrógeno; o sus sales o N-óxidos.

Una modalidad preferida son compuestos de la fórmula (le) en los que R1 y R2 son como se definen para un compuesto de la fórmula (I) y R3 es bromo, R4 es cloro y R5 es hidrógeno; o sus sales o N-óxidos.

Una modalidad preferida son compuestos de la fórmula (If) en los que R1 y R2 son como se definen para un compuesto de la fórmula (I) y R3 es cloro, R4 es trifluorometilo y R5 es hidrógeno; o sus sales o N-óxidos.

Una modalidad preferida son compuestos de la fórmula (Ig) en los que R1 y R2 son como se definen para un compuesto de la fórmula (I) y R3 es bromo, R4 es trifluorometilo y R5 es hidrógeno; o sus sales o N-óxidos .

Una modalidad preferida son compuestos de la fórmula (Ih) en los que R1 y R2 son como se definen para un compuesto de la fórmula (I) y R3 es trifluorometilo, R4 es cloro y R5 es hidrógeno; o sus sales o N-óxidos.

Una modalidad preferida son compuestos de la fórmula (Ij) en los que R1 y R2 son como se definen para un compuesto de la fórmula (I) y R3, R4 y R5 son cloro; o sus sales o N-óxidos.

Una modalidad preferida son compuestos de la fórmula (Ik) en los que R1 y R2 son como se definen para un compuesto de la fórmula (I) y R3 es trifluorometilo, R4 es hidrógeno y R5 es flúor; o sus sales o N-óxidos.

Una modalidad preferida son compuestos de la fórmula (Im) en los que R1 y R2 son como se definen para un compuesto de la fórmula (I) y R3 es flúor, R4 es trifluorometilo y R5 es hidrógeno; o sus sales o N-óxidos.

Una modalidad preferida son compuestos de la fórmula (In) en los que R1 y R2 son como se definen para un compuesto de la fórmula (I) y R3 y R4 son ambos flúor y R5 es hidrógeno; o sus sales o N-óxidos .

Una modalidad preferida son compuestos de la fórmula (lo) en los que R1 y R2 son como se definen para un compuesto de la fórmula (I) y R3 es difluorometilo y R4 y R5 son ambos hidrógeno; o sus sales o N-óxidos .

Una modalidad preferida son compuestos de la fórmula (Ip) en los que R1 y R2 son como se definen para un compuesto de la fórmula (I) y R3 es difluorometoxi y R4 y R5 son ambos hidrógeno; o sus sales o N-óxidos.

Ciertos intermediarios son nuevos y como tales forman otro aspecto de la invención. Tal grupo de de intermediarios son compuestos de la fórmula (II) en donde R1, R3, R4 y R5 se definen como para un compuesto de la fórmula (I) . Las preferencias por R1, R3, R4 y R5 son las mismas que las establecidas para un compuesto de la fórmula (I) .

Otro grupo de intermediarios son compuestos de la fórmula (III) en donde R11 es alquilo C!-C6, como ter-butilo, alquenilo Ci- C6, tal como alilo; o bencilo opcionalmente sustituido con alquilo Ci-C6, alcoxi C^-Ce o halógeno; y R1, R3 , R4 y R5 se definen como para un compuesto de la fórmula (I) . R11 es preferentemente ter-butilo. Las preferencias por R1, R3, R4 y R5 son iguales a las establecidas para un compuesto de la fórmula ( I ) .

Otro grupo de intermediarios son compuestos de la fórmula (IV) en donde R11 es alquilo Ci-C6, tal como ter-butilo, alquenilo Ci-C6, tal como alilo o bencilo opcionalmente sustituido con alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6 o halógeno; y R3, R4 y R5 se definen como para un compuesto de la fórmula (I) o R3 y R5 son hidrógeno y R4 es flúor, cloro o trifluorometilo . R11 es preferentemente ter-butilo. Las preferencias por R3, R4 y R5 son las mismas que las establecidas para un compuesto de la fórmula ( I ) .

Otro grupo de intermediarios are compuestos de la fórmula (V) (V) en donde R11 es alquilo Ci-C6, tal como ter-butilo, alquenilo Ci-C6, tales como alilo o bencilo opcionalmente sustituido con alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6 o halógeno; y R3, R4 y R5 se definen como para un compuesto de la fórmula (I) o R3 y R5 son hidrógeno y R4 es flúor, cloro o trifluorometilo . R11 es preferentemente ter-butilo. Las preferencias por R3, R4 y R5 son las mismas que las establecidas para un compuesto de la fórmula (I) .

Otro grupo de intermediarios son compuestos de la fórmula (VI) en donde R11 es alquilo Ci-C6, tal como ter-butilo, alquenilo Ci-C6, tales como alilo o bencilo opcionalmente sustituido con alquilo C;L-C6, alcoxi Ci-C6 o halógeno; y R3, R4 y R5 se definen como para un compuesto de la fórmula (I) . R11 es preferentemente ter-butilo. Las preferencias por R3, R4 y R5 son las mismas que las establecidas para un compuesto de la fórmula (I) .

Los compuestos de la invención se pueden preparar por medio de una variedad de métodos tal como se menciona en el documento WO 2006/003494.

Los compuestos de fórmula (I) se pueden usar para combatir y controlar infestaciones de plagas insectos tales como Lepidoptera, Díptera, Hemiptera, Thysañoptera, Ortóptera, Dictyoptera, Coleóptera, Siphonaptera, Hymenoptera e Isoptera y también otras plagas de invertebrados, por ejemplos, plaga de ácaros, nematodos y moluscos. Los. insectos, ácaros, nematodos y moluscos de aquí en adelante se denominan colectivamente como plagas. Las plagas que se pueden combatir y controlar por el uso de los compuestos de la invención incluyen las plagas asociadas con la agricultura (tal término incluye .el crecimiento de los cultivos para productos alimenticios u de fibra) , horticultura y cría de animales, animales de compañía, silvicultura y el almacenamiento de productos de origen vegetal (tales como frutas, grano y madera; las plagas asociadas con el daño de las estructuras sintética y la transmisión de las enfermedades del hombre y los animales; y también las plagas molestas (tales como moscas) .

Los ejemplos de especies de plagas que pueden ser controladas por los compuestos de fórmula (I) incluyen: Myzus persicae (áfido) , Aphis gossypii (áfido) , Aphis fabae (áfido) , Lygus spp . (cápsides) , Dysdercus spp. (cápsides) , Nilaparvata lugens (salta plantas) , Nefotettixc incticeps (salta hojas), Nezara spp. (chinches), Euschistus spp. (chinches), L'eptocorisa spp. (chinches), Frankliniella occidentalis (trips) , Thrips spp. (trips) , Leptinotarsa decemlineata (escarabajo de la papa de Colorado) , Antonomus grandis (picudo del algodón), Aonidiella spp . (insectos cochinilla), Trialeurodes spp. (moscas blanca), Bemisia tabaci (mosca blanca) , Ostrinia nubilalalis (barrenador de maíz Europeo), Spodoptera littoralis (gusano de las hojas del algodón) , Heliothis virescens ( (gusano de los brotes del tabaco) , Helicoverpa armígera (gusano cogollero) , Helicoverpa zea (gusano cogollero) , Sylepta derogata (rizador de la hoja de algodón) , Pieris brassicae (mariposa blanca) , Plutella xylostella (polilla dorso de diamante) , Agrotis spp. ^ ?3??e cortadores) , Chilo suppressalis (barrenador del arroz) , Locusta- migratoria (langosta) , Chortiocetes terminifera (langosta), Diabrotica spp. (gusanos de raíces), Panonychus ulmi (arañuela roja europea) , Panonychus citii (arañuela de citrus) , Tetranychus urticae (arañuela roja común) , Tetranychus cinnabarinus (araña carmín) , Phyllocoptruta oleivora (ácaro del tostado) , Polyphagotarsonemus lotus (ácaro blanco), Brevipalpus spp. (arañuelas), Boophilus microplus (garrapata del bovino) , Dermacentor variabilis (garrapata del perro americano) , Ctenocephalides felis (pulga del gato) , Liriomyza spp. (minahojas) , Musca domestica (mosca doméstica), Aedes aegypti (mosquito), Anopheles spp. (mosquitos), Culex spp. (mosquitos), Lucillia spp. (moscardones) , Blattella germánica (cucaracha) , Periplaneta americana (cucaracha) , Blatta orientalis (cucaracha) , termites de las astotermitidae (por ejemplo Mastotermes sp . ) , las Kalotermitidae (por ejemplo Neotermes spp . ) , las Rhinotermitidae (por ejemplo Coptotermes formosanus, Reticulitermes flavipes, R. speratu, R. virginicus, R. hesperus y R. santonensis) y las Termitidae (por ejemplo Globitermes sulfureus) , Solenopsis geminata (hormiga de fuego), Monomorium pharaohis (hormiga faraón), Damolinia spp. y Linognathus spp. (piojos mordedores y chupadores), Meloidogyne spp. (nematodos del nodulo de raíz), Globodera spp. y Heterodera spp. (nematodos del quiste), Pratylenchus spp. (namtodos de la lesión), Rhodopholus spp. (nematodos perforadores de bananas), Tilenchulus sp . (namtodos de los cítricos) , Haemonchus contortus (lombriz alambre) , Caenorhabditis elegans (lombriz del vinagre) , Trichostrongylus spp. (nematodos gastrointestinales) y Deroceras reticulatum (babosas) .

La invención en consecuencia proporciona un método para combatir y controlar insectos, ácaros , nematodos o moluscos que comprenden aplicar una cantidad efectiva como insecticida, acaricida, nematicida o molusquicida de un compuesto de fórmula (I) o una composición que contiene un compuesto de fórmula (I) , a un plaga, un locus de la plaga, con preferencia una planta o a una planta sensible al ataque por una plaga. Los compuestos de fórmula (I) con preferencia se usan contra insectos, ácaros o nematodos.

El término "planta" como se usa en la presente incluye plántulas, arbustos y árboles.

Los cultivos se consideran que también incluyen los cultivos que se han vuelto tolerantes a los herbicidas o clases de herbicidas (por ejemplo inhibidores de ALS, GS, EPSPS, PPO y HPPD) por métodos convencionales de reproducción o ingeniería genética. Un ejemplo de una cultivo que se ha vuelto tolerante a las imidazolinonas , por ejemplo imazamox, por método convencionales de reproducción es colza de verano Clearfield® (cañóla) . Los ejemplos de cultivos que se han vuelto tolerantes a los herbicidas por métodos de ingeniería genética incluyen por ejemplo las variedades de maíz resistentes a glifosato y glufosinato disponibles en el comercio bajo los marcas registradas de RoundupReady® y LibertyLink® .

También se consideran los cultivos que se han vuelto resistentes a los insectos perjudiciales por métodos de ingeniería genética, por ejemplo maíz Bt (resistente al barrenador de maíz europeo) , algodón Bt (resistente al picudo del algodón) y también las papas Bt (resistentes al •escarabajo de Colorado) . Los ejemplos de maíz Bt son los híbridos de maíz Bt 176 de NK® (semillas Syngenta) . Los ejemplos de plantas transgénicas que comprenden uno o más genes que codifican para una resistencia a insecticidas y expresa una o más toxinas son Knockout® (maíz) , YieldGard® (maíz) , NuCOTIN33B® (algodón) , Bollgard® (algodón) , NewLeaf® (papas) , NatureGard® y Protecta®.

Los cultivos o material de semillas de estas pueden ser resistentes a herbicidas y, al mismo tiempo, resistente a la alimentación del insecto (eventos transgénicos "apilados"). Por ejemplo, la semilla puede tener la capacidad de expresar una proteína insecticida Cry3 mientras que al mismo tiempo es tolerante al glifosato.

También se consideran los cultivos que se han obtenido por métodos convencionales de reproducción o ingeniería genética y contienen los llamados rasgos producidos (por ejemplo, mejor estabilidad de almacenamiento, mayor valor nutricional y mejor sabor) .

A fin de aplicar un compuesto de fórmula (I) como una insecticida, acaricida, nematicida o molusquicida a una plaga, un locus de la plaga o a una planta sensible al ataque por una plaga, un compuesto de fórmula (I) se formula usualmente en una composición que incluye, además del compuesto de fórmula (I), un diluyente o portador inerte adecuado y, opcionalmente , un agente tensioactivo (SFA) . Los SFA son agentes químicos que pueden modificar las propiedades de una interfaz (por ejemplo, las interfaces líquido/sólido, líquido/aire o líquido/líquido) por la reducción de la tensión interfacial y de este modo producir cambios en otras propiedades (por ejemplo dispersión, emulsión y humectación) .

Se prefiere que todas las composiciones (formulaciones tanto sólidas como líquidas) comprendan, en peso, 0.0001 a 95%, con más preferencia 1 a 85%, por ejemplo 5 a 60%, de un compuesto de fórmula (I) . La composición se usa generalmente para el control de las plagas de modo tal que un compuesto de fórmula (I) se aplica a una tasa de 0.1 g a 10 kg por hectárea, con preferencia de 1 g a 6 kg por hectárea, con más preferencia de 1 g a 1 kg por hectárea.

Cuando se usa como recubrimiento de semillas, un compuesto de fórmula (I) se usa en una proporción de 0.0001 g a 10 g (por ejemplo 0.001 g o 0.05 g) , con preferencia 0.005 g a 10 g, con más preferencia 0.005 g a 4 g, por kilo de semilla .

En otro aspecto la presente invención proporciona una cantidad efectiva de una composición como insecticida, acaricida, nematicida o molusquicida de un compuesto de fórmula (I) y un portador o diluyente adecuado para este. La composición es con preferencia una composición insecticida, acaricida, nematicida o molusquicida.

En aún otro aspecto la invención proporciona un método de combatir y controlar plagas en un locus que comprende tratar las plagas o el locus de las plagas con una cantidad efectiva de una composición como insecticida, acaricida, nematicida o molusquicida de una composición que comprende un compuesto de fórmula (I) . Los compuestos de fórmula (I) con preferencia se usan contra insectos, ácaros o nematodos.

Las composiciones se pueden elegir entre varios tipos de formulación, incluyendo polvos espolvoreables (DP) , polvos solubles (SP) , granulos solubles en agua (SG) , gránulos dispersables en agua ( G) , polvos humectables ( P) , gránulos (GR) (liberación lenta o rápida) , concentrados solubles (SL) , líquidos miscibles en aceite (OL) , líquidos de volumen ultra bajo (UL) , concentrados emulsionables (EC) , concentrados dispersables (DC) , emulsiones (tanto de aceite en agua (EW) como de agua en aceite (EO) ) , micro-emulsiones (ME) , concentrados en suspensión (SC) , aerosoles, formulaciones de niebla/humo, cápsulas, suspensiones (CS) y formulaciones para el tratamiento de semillas. En cualquier caso, el tipo de formulación elegido dependerá del fin particular previsto y de las propiedades físicas, químicas y biológicas del compuesto de fórmula (I) .

Los polvos espolvoreables (DP) se pueden preparar mezclando un compuesto de fórmula (I) con uno o más diluyentes sólidos (por ejemplo, arcillas naturales, caolín, pirofilita, bentonita, alúmina, montmorilonita, kieselguhr, carbonato cálcico, tierra de diatomeas, fosfatos cálcicos, carbonatos cálcicos y magnésicos, azufre, cal, harinas, talco y otros vehículos sólidos orgánicos e inorgánicos) y triturando mecánicamente la mezcla hasta obtener un polvo fino.

Los polvos solubles (SP) se pueden preparar por -la mezcla de un compuesto de fórmula (I) con una o más sales inorgánicas solubles en agua (tales como hidrógeno carbonato de sodio, carbonato de sodio o sulfato de magnesio) o uno o más sólidos orgánicos solubles en agua (tales como un polisacárido) y, opcionalmente , uno o más agentes humectantes, uno o más agentes dispersantes o una mezcla de los agentes para mejorar la dispersabilidad/solubilidad en agua. La mezcla después se tritura para obtener un polvo fino. También pueden granularse composiciones similares para formar gránulos solubles en agua (SG) .

Los polvos humectables (WP) se pueden preparar por la mezcla de un compuesto de fórmula (I) con uno o más diluyentes o vehículos sólidos, uno o más agentes humectantes y, con preferencia, uno o más agentes dispersantes y, opcionalmente, uno o más agentes de suspensión para facilitar la dispersión en líquidos. La mezcla después se tritura hasta obtener un polvo fino. También pueden granularse composiciones similares para formar gránulos dispersables en agua (WG) .

Los gránulos (GR) se pueden formarse por la granulación de una mezcla de un compuesto de fórmula (I) y uno o más diluyentes o vehículos sólidos en polvo, o a partir de gránulos blanco preformados por absorción de un compuesto de fórmula (I) (o una solución de este, en un agente adecuado) en un material granulado poroso (tal como piedra pómez, arcillas de attapulgita, tierra de fuller, kieselguhr, tierra de diatomeas o mazorcas de maíz trituradas) o por adsorción de un compuesto de fórmula (I) (o una solución de este, en un agente adecuado) sobre un material de núcleo duro (tal como arenas, silicatos, carbonatos minerales, sulfatos o fosfatos) y secado si es necesario. Los agentes que se usan comúnmente para ayudar a la absorción o adsorción incluyen solventes (tales como solventes del petróleo alifáticos y aromáticos, alcoholes, éteres, cetonas y ésteres) y agentes adherentes (tales como acetatos de polivinilo, alcoholes polivinílieos , dextrinas, azúcares y aceites vegetales) . En los gránulos también pueden incluirse uno o más aditivos distintos (por ejemplo, un agente emulsionante, un agente humectante o un agente dispersante) Los concentrados dispersables (DC) se pueden preparar por la disolución de un compuesto de fórmula (I) en agua o en un solvente orgánico, tal como cetona, alcohol o éter glicólico. Estas soluciones pueden contener un agente tensioactivo (por ejemplo, para mejorar la dilución en agua o prevenir la cristalización en un tanque de pulverización) Los concentrados emulsionables (EC) o emulsiones de aceite en agua (EW) se pueden preparar por la disolución de un compuesto de fórmula (I) en un solvente orgánico (que contiene opcionalmente uno o más agentes humectantes, uno o más agentes emulsionantes o una mezcla de los agentes) . Los solventes orgánicos adecuados para uso en EC incluyen hidrocarburos aromáticos (tales como alquilbencenos o aíquilnaftálenos, ejemplificados por SOLVESSO 100, SOLVESSO 150 y SOLVESSO 200; SOLVESSO una marca comercial registrada) , cetonas (tales como ciclohexanona o metilciclohexanona) y alcoholes (tales como alcohol bencílico, alcohol furfurílico o butanol) , N-alquilpirrolidonas (tales como N-metilpirrolidona o N-octilpirrolidona) , dimetil amidas de ácidos grasos (tales como dimetilamida de ácido graso con C8-Cio) e hidrocarburos clorados. Un producto EC se puede emulsionar espontáneamente tras la adición a agua, para producir una emulsión con suficiente estabilidad como para permitir la aplicación por pulverización mediante un equipo apropiado. La preparación de una EW implica la obtención de un compuesto de fórmula (I) como un líquido (si no es un líquido a temperatura ambiente, puede fundirse a una temperatura razonable, típicamente por debajo de 70 °C) o en solución (por su disolución en un solvente apropiado) y después la emulsión del líquido o la solución resultante en agua que contiene uno o más SFA, con alto cizallamiento, para producir una emulsión. Los solventes adecuados para uso en EW incluyen aceites vegetales, hidrocarburos clorados (tales como clorobencenos) , solventes aromáticos (tales como alquilbencenos o aíquilnaftálenos) y otros solventes orgánicos apropiados que tienen una baja solubilidad en agua Las microemulsiones (ME) se . pueden preparar por la mezcla de agua con una mezcla de uno o más solventes con uno o más SFA, para producir espontáneamente una formulación líquida e isotrópica termodinámicamente estable. Un compuesto de fórmula (I) está presente inicialmente en el agua o en la mezcla de solvente/SFA . Los solventes adecuados para uso en ME incluyen los descritos anteriormente para uso en EC o en EW. Una ME puede ser un sistema de aceite en agua o de agua en aceite (qué sistema está presente se puede determinar por mediciones de conductividad) y puede ser adecuada para la mezcla de plaguicidas solubles en agua y solubles en aceite en la misma formulación. Una ME es adecuada para la dilución en agua, sea permaneciendo como una microemulsión o formando una emulsión de aceite en agua convencional.

Los concentrados de suspensión (SC) pueden comprender suspensiones acuosas o no acuosas de partículas sólidas insolubles finamente divididas de un compuesto de fórmula (I) . Los SC se pueden preparar por la molienda en un molino de bolas o de perlas el compuesto sólido de fórmula (I) en un medio adecuado, opcionalmente con uno o más agentes dispersantes, para producir una suspensión de partículas finas del compuesto. En la composición se pueden incluir uno o más agentes humectantes y se puede incluir un agente de suspensión para reducir la velocidad a la que sedimentan las partículas. Como alternativa, un compuesto de fórmula (I) se puede triturar en seco y añadir a agua, que contiene los agentes descritos anteriormente, para producir el producto final deseado.

Las formulaciones de aerosol comprenden un compuesto de fórmula (I) y un propulsor adecuado (por ejemplo, n-butano) . El compuesto de fórmula (I) también se puede disolver o dispersar en un medio adecuado (por ejemplo, agua o un líquido miscible con agua tal como n-propanol) para proporcionar composiciones para uso en bombas de pulverización accionadas manualmente y no presurizadas .

Un compuesto de fórmula (I) se puede mezclar en estado seco con una mezcla pirotécnica para formar una composición adecuada para generar, en un espacio cerrado, un humo que contenga el compuesto.

Las suspensiones en cápsulas (CS) se pueden preparar de una manera similar a la preparación de las formulaciones EW pero con una etapa de polimerización adicional, de forma tal que se obtenga una dispersión acuosa de gotitas de aceite, donde cada gotita de aceite está encapsulada por una cubierta polimérica y contiene un compuesto de fórmula (I) y, opcionalmente , un vehículo o diluyente para este. La cubierta polimérica se puede producir por una reacción de policondensación interfacial o por un procedimiento de coacervación. Las composiciones pueden proporcionar la liberación controlada del compuesto de fórmula (I) y se pueden usar para el tratamiento de semillas. Un compuesto de fórmula (I) también se puede formular en una matriz polimérica biodegradable para proporcionar una liberación lenta y controlada del compuesto.

Una composición puede incluir uno o más aditivos para mejorar el comportamiento biológico de la composición (por ejemplo, mejora de la humectación, retención o distribución en superficies; la resistencia a la lluvia en superficies tratadas; o la captación o movilidad de un compuesto de fórmula (I)).. Tales aditivos incluyen agentes tensioactivos , aditivos de pulverización basados en aceites, por ejemplo ciertos aceites minerales o aceites vegetales naturales (tales como aceite de soja y de colza) y mezclas de éstos con otros adyuvantes biopotenciadores (ingredientes que pueden ayudar o modificar la acción de un compuesto de fórmula (I) ) Un compuesto de fórmula (I) también se puede formular para uso como un. tratamiento de semillas, por ejemplo como una composición en polvo, que incluye un polvo para el tratamiento de semillas en seco (DS) , un polvo soluble en agua (SS) o un polvo dispersable en agua para el tratamiento con suspensiones ( S) , o como una composición líquida, incluyendo un concentrado fluido (FS) , una solución (LS) o una suspensión de cápsulas (CS) . Las preparaciones de composiciones DS, SS, WS, FS y LS son muy similares a las composiciones, respectivamente, DP, SP, WP, SC y DC descritas anteriormente. Las composiciones para tratar semillas pueden incluir un agente para ayudar a la adhesión de la composición la semilla (por ejemplo, un aceite mineral o una barrera formadora de películas) .

Los agentes humectantes, agentes dispersantes y agentes emulsionantes pueden ser SFA de superficie de tipo catiónico, aniónico, anfotero o no iónico.

Los SFA adecuados de tipo catiónico incluyen compuestos de amonio cuartanario (por ejemplo bromuro de cetiltrimetilamonio) , imidazolinas y sales de amina.

Los SFA aniónicos adecuados incluyen sales de metales alcalinos de ácidos grasos, sales de monoésteres alifáticos de ácido sulfúrico (por ejemplo, lauril sulfato sódico) , sales de compuestos aromáticos sulfonados (por ejemplo, dodecilbencenosulfonato sódico, dodecilbencenosulfonato cálcico, sulfonato de butilnaftaleno y mezclas de sulfonatos de di-isopropil- y tri-isopropilnaftaleno sódicos) , éter sulfatos, alcohol éter sulfatos (por ejemplo, laureth-3-sulfato sódico) , éter carboxilatos (por ejemplo, lauret-3-carboxilato sódico) , ésteres de fosfato (productos de la reacción entre uno o más alcoholes grasos y ácido fosfórico (predominantemente monoésteres) o pentóxido de fósforo (predominantemente diésteres) , por ejemplo, la reacción entre alcohol laurílico y ácido tetrafosfórico ; además, estos productos pueden estar etoxilados) ; sulfosuccinamatos , parafina u olefina sulfonatos, tauratos y lignosulfonatos .

Los SFA adecuados de tipo anfotero incluyen betaínas, propionatos y glicinatos.

Los SFA adecuados de tipo no iónico incluyen productos de condensación de óxidos de alquileno, tales como óxido de etileno, óxido de propileno, óxido de butileno o mezclas de estos, con alcoholes grasos (tales como alcohol oleílico o alcohol cetílico) o con alquilfenoles (tales como octilfenol, nonilfenol u octilcresol) ; ésteres parciales derivados de ácidos grasos de cadena larga o anhídridos de hexitol; productos de condensación de los ésteres parciales con óxido de etileno; polímeros de bloque (que comprenden óxido de etileno y. óxido de propileno); alcanolamidas ; ésteres simples (por ejemplo, ésteres de polietilenglicol de ácidos grasos) ; óxidos de amina (por ejemplo, óxido de lauril dimetil amina) ; y lecitinas.

Los agentes de suspensión adecuados incluyen coloides hidrófilos (tales como polisacáridos , polivinilpirrolidona o carboximetilcelulosa sódica) y arcillas que aumentan de volumen (tales como bentonita o atapulgita) .

Un compuesto de fórmula (I) se puede aplicar por cualquiera de los medios conocidos de aplicación de compuestos plaguicidas. Por ejemplo, se puede aplicar, formulado o no formulado, a las plagas o a un sitio de las plagas (tal como el hábitat de las plagas o una planta en crecimiento susceptible de infestación por la plaga) , o a cualquier parte de la planta, incluyendo el follaje, los tallos, las ramas o las raíces, a la semilla antes de plantarse o . a otro medio en el que están creciendo las plantas o se van a plantar (tal como el suelo que rodea a la raíces, el suelo en general en sistemas de agua de arrozales o de cultivo hidropónicos) directamente o se puede pulverizar, espolvorear, aplicar por inmersión, aplicar como una formulación de crema o pasta, aplicar como un vapor o aplicar por medio de la distribución o incorporación de una composición (tal como una composición granulada o una composición envasada en una bolsa soluble en agua) en el suelo o en un medió acuoso.

Un compuesto de fórmula (I) también se puede inyectar en las plantas o pulverizar sobre la vegetación usando técnicas de pulverización electrodinámica u otros métodos de bajo volumen, o aplicar por sistemas de irrigación terrestre o aérea .

Las composiciones para uso como preparaciones acuosas (soluciones o dispersiones acuosas) generalmente se suministran en forma de un concentrado que contiene una alta proporción de ingrediente activo, el concentrado se añade al agua antes del uso. A menudos se requiere que estos concentrados, que pueden incluir DC, SC, EC, EW, ME SG, SP, WP, G y CS, soporten el almacenamiento durante períodos prologados y, después de tal almacenamiento, se puedan añadir al agua para formar preparaciones acuosas que permanezcan homogéneas durante un tiempo suficiente como para permitir aplicarlos por medio de un equipo de pulverización convencional Tales preparaciones acuosas pueden contener cantidades variables de un compuesto de fórmula (I) (por ejemplo, de un 0.0001 a un 10% en peso) de acuerdo con el objetivo para el que se van a usar.

Un compuesto de fórmula (I) se puede usar en mezclas con fertilizantes (por ejemplo, fertilizantes que contienen nitrógeno, potasio o fósforo) . Los tipos de formulación adecuados incluyen gránulos de fertilizantes. Las mezclas convenientemente contienen hasta un 25% en peso del compuesto de fórmula (I) .

Por lo tanto, la invención también proporciona una composición fertilizante que comprende un fertilizante y un compuesto de fórmula (I) .

Las composiciones de esta invención pueden contener otros compuestos con actividad biológica, por ejemplo, micronutrientes o compuestos que tienen una actividad o que poseen una actividad reguladora del crecimiento de la planta, herbicida, insecticida, nematicida o acaricida.

El compuesto de fórmula (I) puede ser el único ingrediente activo de la composición o se puede mezclar con uno o más ingredientes activos adicionales tales como un pesticida, fungicida, agente sinérgico, herbicida o regulador del crecimiento de la planta cuando sea apropiado. El otro ingrediente activo puede: proporcionar una composición que tenga un espectro mayor de actividad o una mayor persistencia en un sitio; sinergizar la actividad o complementar la actividad (por ejemplo, aumentar la velocidad del efecto o evitar la repelencia) del compuesto de fórmula (I) ; o ayudar a solucionar o prevenir el desarrollo de resistencia a componentes individuales. El ingrediente activo adicional particular dependerá de la utilidad deseada de la composición. Los ejemplos de pesticidas apropiados incluyen los siguientes: a) Piretroides, tales como permetrina, cipermetrina , fenvalerato, esfenvalerato, deltametrina, cihalotrina (en particular lambda-cihalotrina) , bifentrina, fenpropatrina, ciflutrina, teflutrina, piretroides a prueba de peces (por ejemplo, etofenprox) , piretrinas natural, tetrametrina, S-bioaletrina, fenflutrina, praletrina o 5-bencil-3-f rilmetil- (E) - (IR, 3S) -2 , 2-dimetil-3- (2-oxotiolan-3- ilidenmetil ) ciclopropanocarboxilato; b) organofosfatos , tales como profenofos, sulprofos, acefato, metilparatión, azinfos-metilo, demeton-s-metilo, heptenofos, tiometón, fenamifos, monocrotofos , profenofos, triazofos, metamidofos, dimetoato, fosfamidona, malatión, clorpirifos, fosalona, terbufos, fensulfotión, fonofos, forato, foxim, pirimifos-metilo, pirimifos-etilo, fenitrotión, fostiazato o diazinona ; c) carbamatos (incluyendo carbamatos de arilo) , tales como pirimicarb, triazamato, cloetocarb, carbofurano, furatiocarb, etiofencarb, aldicarb, tiofurox, carbosulfano, bendiocarb, fenobucarb, propoxur, metomilo u oxamilo; d) benzoilureas , tales como diflubenzurona, triflumurona , hexaflumurona, flufenoxurona o clorfluazurona ; e) compuestos de organoestaño, tales como cihexatina, óxido de fenbutatina o azociclotina; f) pirazoles, tales como tebufenpirad y fenpiroximato; g) macrólidos, tales como avermectinas o milbemicinas , por ejemplo, abamectina, benzoato de emamectina, ivermectina, milbemicina, espinosad, azadiractina o espinetoram; h) hormonas o feromonas; i) compuestos de organocloro, tales como endosulfano (en particular, alfa-endosulfano) , hexacloruro de benceno, DDT, clordano o dieldrina; j) amidinas, tales como clordimeform o amitraz; k) agentes fumigantes, tales como cloropicrina, dicloropropano, bromuro de metilo o metam; 1) compuestos neonicotinoides , tales como imidacloprida , tiacloprida, acetamiprida, nitenpiram, dinotefurano , tiametoxam, clotianidina, nitiazina o flonicamida; m) diacilhidrazinas , tales como tebufenozida , cromafenozida o metoxifenozida ; n) éteres difenílicos , tales como diofenolano o piriproxifeno; o) indoxacarb; p) clorfenapir; q) pimetrozina ; r) espirotetramato, espirodiclofeno o espiromesifeno ; s) diamidas, tales como flubendiamida , clorantraniliprol (Rynaxypyrs) o ciantraniliprol ; t) sulfoxaflor ; o u) metaflumizona .

Además de las clases químicas principales de pesticidas indicadas anteriormente, en la composición se pueden emplear otros pesticidas, de acuerdo con la utilidad deseada de la composición. Por ejemplo, se pueden emplear insecticidas selectivos para cultivos particulares, por ejemplo, insecticidas específicos para perforadores de tallo (tales como cartap) o insecticidas específicos de chicharras (tales como buprofeziría) para uso en arroz. Como alternativa, en las composiciones también pueden incluirse insecticidas o acaricidas específicos para las especies/etapas de insectos particulares (por ejemplo, acaricidas ovo-larvicidas tales como clofentezina, flubenzimina, hexitiazox o tetradifona ; acaricidas motilicidas, tales como dicofol o propargita; acaricíelas tales como bromopro ilato o clorobencilato; o reguladores del crecimiento tales como hidrametilnona , ciromazina, metopreno, clorfluazurona o diflubenzurona) .

Los ejemplos de compuestos fungicidas que se pueden incluir en la composición de la invención son (E) -N-metil-2-[2- (2 , 5-dimetilfenoximetil ) fenil] -2-metoxiiminoacetamida (SSF-129) , 4-bromo-2-ciano-N, N-dimetil-6-trifluorometilbencimidazol-l-sulfonamida, . a- [N- (3-cloro-2 , 6-xilil) -2-metoxiacetamido] -?-butirolactona, 4-cloro-2-ciano-N, -dimeti1-5-p-tolilimidazol-l-sulfonamida (IKF-916, ciamidazosulfamida) , 3-5-dicloro-N- ( 3-cloro-l-etil-l-metil-2-oxopropil) -4-metilbenzamida (RH-7281, zoxamida) , N-alil-4,5-dimetil-2-trimetilsililtiofen-3-carboxamida (MON65500) , N-(l-ciano-1 , 2-dimetilpropil) -2- (2 , 4-diclorofenoxi ) propionamida (AC382042) , N- (2-metoxi-5-piridil) -ciclopropancarboxamida, acibenzolar (CGA245704) , alanicarb, aldimorf , anilazina, azaconazol, azoxistrobina, benalaxilo, benomilo, biloxazol, bitertanol, blasticidina S, bromuconazol , bupirimato, captafol, captano, carbendazim, clorhidrato de carbendazim, carboxina, carpropamida , carvona, CGA41396, CGA41397, quinometionato, clorotalonilo, clorozolinato, clozilacona, compuestos con contenido de cobre tales como oxicloruro de cobre, oxiquinolato de cobre, sulfato de cobre, talato de cobre y mezcla de Bordeaux, cimoxanilo, ciproconazol , ciprodinilo, debacarb, 1,1' -dióxido de disulfuro de di-2- piridilo, diclofluanida, diclomezina, diclorano, dietofencarb, difenoconazol , difenzoquat, diflumetonina, 0,0-di-iso-propil-S-benciltiofosfato, dimefluazol, dimetconazol , dimetomorf, dimetirimol, diniconazol, dinocap, ditianona, cloruro de dodecildimetilamonio, dodemorf, dodina, doguadina, edifenfos, epoxiconazol , etirimol, (Z) -N-bencil-N- ( [metil (metil-tioetilidenaminooxicarbonil ) amino] tio) - (3-alaninato de metilo, etridiazol, famoxadona, fenamidona (RPA407213), fenarimol , fenbuconazol , fenfuram, fenhexamida (KBR2738) , fenpiclonilo, fenpropidina, fenpropimorf , acetato de fentina, hidróxido de fentina, ferbam, ferimzona, fluazinam, fludioxonilo, flumetover, fluoroimida , fluquinconazol , flusilazol, flutolanilo, flutriafol, folpet , fuberidazol, furalaxilo, furametpir, guazatina, hexaconazol, hidroxiisoxazol , himexazol, imazalilo, imibenconazol , iminoctadina, triacetato de iminoctadina, ipconazol, iprobenfos , iprodiona, iprovalicarb (SZX0722) , butilcarbamato de isopropanilo, isoprotiolano, casugamicina, cresoxim-metilo, LY 186054, LY21795, LY248908, mancozeb, maneb, mefenoxam, mepanipirim, mepronilo, metalaxilo, metconazol, metiram, metiram-zinc , metominostrobina , miclobutanilo, neoasozina, dimetilditiocarbamato de níquel, nitrotal- isopropilo, nuarimol, ofurace, compuestos de organomercurio , oxadixilo, oxasulfurona , ácido oxolínico, oxpoconazol, oxicarboxina, pefurazoato, penconazol, pencicurona, óxido de fenazina, fosetil-Al, ácidos de fósforo, ftalida, picoxistrobina (ZA1963) , polioxina D, poliram, probenazol , procloraz, procimidona, propamocarb, propiconazol , propineb, ácido propiónico, pirazofos, pirifenox, pirimetanilo, piroquilona, piroxifur, pirrolnitrina, compuestos de amonio cuaternario, quinómetionato, quinoxifeno, quintoceno, sipconazol (F-155) , pentaclorofenato de sodio, espiroxamina , estreptomicina, azufre, tebuconazol, tecloftalam, tecnaceno, tetraconazol , tiabendazol, tifluzamida , 2- (tiocianometiltio) benzotiazol , tiofanato-metilo, tiram, timibenconazol , tolclofos-metilo, tolilfluanida , triadimefona, triadimenol, triazbutilo, triazóxido, triciclazol, tridemorf , . trifloxistrobina (CGA279202) , triforina, triflumizol, triticonazol , validamicina A, vapam, vinclozolina, zineb y ziram.

Los compuestos de fórmula (I) se pueden mezclar con suelo, turba u otro medio de enraizamiento para la- protección de las plantas contra enfermedades transmitidas por semillas, transmitidas por el suelo o enfermedades fúngicas foliares.

Los ejemplos de sinergistas adecuados para usar en las composiciones incluyen butóxido de piperonilo, sesamex, safroxan y dodecilimidazol .

Los herbicidas y reguladores del -crecimiento de las plantas adecuados para la inclusión en las composiciones dependerán del uso deseado y el efecto requerido.

Un ejemplo de un herbicida selectivo para el arroz que se puede incluir es propanfilo. Un ejemplo de un regulador del crecimiento de las plantas es PIX™.

Algunas mezclas pueden comprender ingredientes activos que tienen propiedades físicas, químicas o biológicas significativamente diferentes de modo que no se prestan fácilmente al mismo tipo de formulación convencional. En estas circunstancias se pueden preparar otros tipos de formulación. Por ejemplo, donde un ingrediente activo en un sólido insoluble en agua y el otro es un líquido insoluble en agua, no obstante es posible dispersar cada ingrediente activo en la misma fase acuosa continua por la dispersión del ingrediente activo sólido como una suspensión (usando una preparación análoga a la de un SC) pero la dispersión del ingrediente activo líquido como una emulsión (usando una preparación análoga a la de un EW) . La composición resultante es una formulación de suspoemulsion (SE) .

La invención se ilustra con los siguientes Ejemplos: LCMS . Los espectros se registraron en un espectrómetro de masa ZMD (Micromass, Manchester, Reino Unido) o un ZQ ( aters Corp. Milford, MA, Estados Unidos) equipado con una fuente de electroaspersión (EST; temperatura fuente 80 a 100 °C; temperatura de desolvatación 200 a 250 °C; voltaje del cono 30 V; flujo gaseoso del cono 50 1/hr, flujo de gas de desolvatación 400 a 6001/hr, intervalo de masa: 150 a 1000 Da) y un HPLC Agilent 1100 (columna: Gemini C18, 3 µ?? de tamaño de partícula, 110 Angstrom, 30 x 3 mm (Phenomenex, Torrance, CA, USA); temperatura de la columna: 60°C; velocidad de flujo 1.7 ml/min; eluyente A: H20/HCOOH 100:0.05; eluyente B: MeCN/MeOH/HCOOH 80:20:0.04; gradiente: 0 min 5% de B; 2-2.8 min 100% de B; 2.9-3 min 5% B; detección UV: 200-500 nm, resolución 2 nm. El flujo se dividió después de la columna antes del análisis de S . RT significa tiempo de retención.

Ejemplo 1 Este ejemplo ilustra la preparación de 2-cloro-N- { 1 ' - [ (E) -3- (4-cloro-fenil) alil] -6-trifluorometil-1' ,2' ,3' ,4' ,5' , 6' -hexahidro- [2,4' ] bipiridinil-3-il }-isonicotinamida (compuesto A14 de la Tabla A) .

Etapa A: Una solución de 3-amino-2-cloro-6-trifluorometil-piridina (0.890 g) , éster ter-butílico del ácido 4- (4, 4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il ) -3 , 6-dihidro-2H-piridin- 1-carboxílico (1.4 g) (preparado tal como se describe en el documento WO 2006/003494) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0.200 g) en 1 , 2-dimetoxietano (45 mi) se trató con fosfato de potasio acuoso (1.1 M) (1.92 g) . La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 3 horas. La elaboración acuosa con acetato de etilo proporcionó un residuo que se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: hexano / acetato de etilo 1:1) para dar éster ter-butílico del ácido 3-amino-6--trifluorometil-3 ' , 6 ' -dihidro-2 ' H- [2 , 4 ' ] bipiridinil-1 ' -carboxílico (1.5 g) en forma de un sólido blanco. MS (ES+) 288 (M-isopreno) ; XH R N (400 MHz, CDCl3) 1.50 (s, 9H) , 2.61 (m, 2H) , 3.67 (t, 2H) , 4.10 (m, 2H) , 4.21 (s, 2H) , 6.11 (s, 1H) , 7.03 (d, 1H) , 7.33· (d, 1H) .

Etapa B: El compuesto obtenido en la Etapa A (1 g) se disolvió en etanol (40 mi) y después de desgasificar, se añadió paladio sobre carbón (10% en peso) (100 mg) . Bajo una atmósfera de hidrógeno, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente' durante 2 días. La filtración sobre Celite® proporcionó éster ter-butílico del ácido 3-amino-6-trifluorometil-3 ' , 4 ' , 5 ' , 6 ' -tetrahidro-2 ' H [2 , 4 ' ] bipiridinil-1 ' -carboxílico (1 g) en forma de un sólido blanco. MS (ES+) 290 / 292 (M-isopreno); ?? RMN (400 MHz, CDCl3) 1.48 (s, 9H) , 1.85 (m, 4H) , 2.77 (m, 1H) , 2.88 (m, 2H) , 3.97 (s, 2H) , 4.24 (m, 2H) , 6.97 (d, 1H) , 7.32 (d, 1H) .

Etapa C: Una solución del compuesto obtenido en la Etapa B (1 g) en tolueno (40 mi) se trató con N,N-diisopropiletilamina (1.05 mi) y luego cloruro de 2-cloro- isonicotinoílo . El cloruro de 2-cloro-isonicotinoílo se preparó a partir de ácido 2-cloro-isonicotínico (0.496 g) y cloruro de oxalilo (0.346 mi) en diclorometano (40 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se vertió en hidrógeno-carbonato de sodio acuoso (saturado) , se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y luego se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: hexano / acetato de etilo 1:1) para obtener éster ter-butílico del ácido 3- [ (2-cloro-piridin-4-carbonil) -amino] -6-trifluorometil-3 ' , 4 ' , 5 ' , 6 ' -tetrahidro-2 ' H- [2,4'] bipiridinil-1' -carboxílico (1.1 g) . MS (ES+) 485 / 487 (MH+) , 429 / 431 (M-isopreno) ; ¾ RM (400 MHz, CDC13) 1.47 (s, 9H) , 1.79 (m, 2H) , 1.96 (m, 2H) , 2.88 (m, 2H) , 2.95 (m, 1H) , 4.25 (m, 2H) , 7.61 (d, 1H) , 7.66 (m, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 8.32 (d, 1H) , 8.64 (d, 1H) .

Etapa D: Una solución del compuesto obtenido en la Etapa C (300 mg) en diclorometano (15 mi) se trató con ácido trifluoroacético (1.2 mi) a temperatura ambiente durante 1 hora. La evaporación del solvente y el secado del sólido a alto vacío dio como resultado trifluoroacetato de 2-cloro-N- (6-trifluorometil-1' ,2', 3', 4' ,5' , 6 ' -hexahidro- [2 , 4 ' ] bipiridinil-3- il) -isonicotinamida . La sal se disolvió en acetonitrilo (15 mi) y se trató con N,N-diisopropiletilamina (0.430 mi) y cloruro de 4-cloro-cinamilo (112 mg) (preparado tal como se describe en el documento WO 2003/106457) a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y luego se concentró al vacío. La cromatografía en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo) dio como resultado 2cloro-N-{ 1' - [ (E) -3- (4- cloro-fenil) -alil] -6-trifluorometil-1 ' ,2', 3', 4', 5', 6' -hexahidro- [2 , 4 ' ] bipiridinil-3-il} -isonicotinamida (103 mg) en forma de un sólido. P. f. 134-135 °C; MS (ES+) 535 / 537 / 539 (MH+) ; ¾ R N (400 MHz, CDC13) 1.83 (d, 2H) , 2.17 (m, 4H) , 2.81 (m, 1H) , 3.16 (d, 2H) , 3.20 (d, 2H) , 6.30 (m, 1H) , 6.49 (m, 1H) , 7.29 (m, 4H) , 7.59 (d, 1H) , 7.62 (m, 1H) , 7.77 (s, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 8.41 (d, 1H) , 8.63 (d, 1H) .

Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 1: Tabla A: Compuestos de la fórmula (la) Comp R1 R2 Estado LCMS (RT) MS (ES+) N.0 físico / p. f .

Al pirid-4-ilo trifluoro- espuma 1.24 min 535 metilo A2 2-fluoro- fluoro espuma 1.25 min 503 / 504 / 505 pirid-4-ilo A3 2-fluoro- cloro espuma 1.37 min 519 / 521 pirid-4-ilo A4 2-fluoro- bromo 53-59 °C 1: 37 min 563 / 565 pirid-4-ilo A5 2-fluoro- trifluoro- espuma 1.37 min 553 / 555 / 557 Ej emplo 2 Este ejemplo ilustra la preparación de 2-cloro-N- { 6 cloro-1 ' - [ (E) -3- (4-clorofenil) -alil] -5-fluoro- 1',2',3',4',5' , 6 ' -hexahidro- [2,4'] bipiridinil-3-il } - isonicotinamida (compuesto Bl de la Tabla Etapa A: Una solución desgasificada de 2-cloro-5-fluoro-3-amino-piridina (3.5 g) , éster ter-butílico del ácido 4--(4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-carboxílico (8.89 g) (preparado tal como se describe en el documento WO 2006/003494) .y cloruro de bis (trifenilfosfina)paladio (II) (0.84 g) en dioxano (157 mi) se trató con una solución desgasificada de carbonato de sodio (7.6 g) en agua (72 mi). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 1 hora, se enfrió hasta temperatura ambiente y el solvente se evaporó al vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, luego salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. La cromatografía en gel de sílice (eluyente: ciclohexano / acetato de etilo 8:2) dio como resultado éster ter-butílico del ácido 3-amino-5-fluoro-3 ' , 6 ' -dihidro-2 ' H- [2,4'] bipiridinil-1 ' --carboxílico (4.6 g) en forma de un sólido. MS (ES+) 294 (MH+) , 238 (M-isopreno) ; ¾ RMN (400 MHz, CDC13) 1.48 (s, 9H) , 2.53 (m, 2H) , 3.64 (t, 2H) , 3.99 (m, 2H) , 4.08 (m, 2H) , 5.99 (m, 1H) , 6.70 (dd, 1H) , 7.85 (d, 1H) .

Etapa B: El compuesto obtenido en la Etapa A (4.4 g) se disolvió en etanol (170 mi) . Se añadieron formiato de amonio (9.4 g) y luego paladio sobre carbón (10% en peso) (1 g) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos, se filtró sobre Celite® y el solvente se eliminó al vacío para obtener éster ter-butílico del ácido 3-amino-5-fluoro-3 ' , 4 ' , 5 ' , 6 ' -tetrahidro-2 ?- [2 , 4 ' ] bipiridinil-1 ' -carboxílico (4.3 g) en forma de un sólido. MS (ES+) 296 (MH+) , 240 (M-isopreno) ; 1H RMN (400 MHz , CDCl3) 1.45 (s, 9H) , 1.77 (m, 4H) , 2.69 (m, 1H)., 2.81 (m, 2H) , 4.23 (m, 4H) , 6.67 (dd, 1H) , 7.85 (d, 1H) .

Etapa C: Una solución del compuesto obtenido en la Etapa B (3.4 g) y N-clorosuccinimida (1.72 g) en N-metilpirrolidinona (35 mi) se agitó a 110 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo varias veces con éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con ácido clorhídrico acuoso (diluido) y agua, se secaron sobre sulfato de sodio y luego se concentraron al vacío.. La cromatografía en gel de sílice (eluyente: ciclohexano / acetato de etilo 8:2) dio como resultado éster ter-butílico del ácido 3-amino-5-fluoro-6-cloro-3 ' , 4 ' , 5 ' , 6 ' -tetrahidro- 2 ?- [2 , 4 '] ipiridinil-1 ' -carboxílico (2.9 g) en forma de un sólido. MS (ES+) 330 (MH+) , 274 / 276 (M-isopreno); ?? RMN (400 MHz, CDC13) 1.47 (s, 9H) , 1.77 (m, 4H) , 2.64 (m, 1H) , 2.81 (m, 2H) , 3.78 (m, 2H) , 4.25 (m, 2H) , 6.76 (d, 1H) .

Etapa D: Una solución del compuesto obtenido en la Etapa C (2 g) en diclorometano (100 mi) se trató con hidrógeno-carbonato de sodio (5 g) y luego cloruro de 2-cloro-isonicotinoílo . El cloruro de 2-cloro-isonicotinoílo se preparó a partir de ácido 2-cloro-isonicotínico (1.24 g) y cloruro de oxalilo (0.72 mi) en diclorometano (100 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, se vertió en hidrógeno-carbonato de sodio acuoso (saturado) , se extrajo con diclorometano, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y luego se concentró al vacío para obtener éster ter-butílico del ácido 6-cloro-3- [ (2-cloro-piridin-4-carbonil) amino] -5-fluoro-3 ' , 4 ' , 5 ' , 6 ' -tetrahidro-2 ' H- [2,4' ] bipiridinil-1 ' -carboxílico (2.2 g) . S (ES+) 369 / 371 (MH+-BOC) .

Etapa E: Una solución del compuesto obtenido en la Etapa D (366 mg) en diclorometano (10 mi) se trató con ácido trifluoroacético (0.6 mi) a temperatura ambiente durante 1 hora 30 minutos. La evaporación del solvente y la precipitación de éter dietílico dio como resultado trifluoroacetato de 2-cloro-N- (6-cloro-5-fluoro- 1' ,2' ,3' ,4' ,5' ,6'-hexahidro-[2,4']bipiridinil-3-il)- isonicotinamida . La sal se disolvió en acetonitrilo (10 mi) y se trató con N, Ndiisopropiletilamina (0.78 mi) y cloruro de 4-cloro-cinamilo (138 mg) (preparado tal como se describió en el documento O 2003/106457) a temperatura ambiente durante 12 horas y luego a 50 °C durante 4 horas. El solvente se eliminó y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo) para obtener 2-cloro-N-{6-cloro-l' - [ (E) -3- (4-cloro-fenil) -alil] -5-fluoro-l',2',3',4',5', 6' -hexahidro- [2,4'] bipiridinil-3-il } -isonicotinamida (210 mg) en forma de un sólido. P. f. 71-73 °C; MS (ES+) 519 / 521 (MH+) ; ? RMN (400 MHz , CDCl3) 1.81 (m, 2H) , 2.15 (m, 4H) , 2.74 (m, 1H) , 3.16 (m, 2H) , 3.21 (m, 2H) , 6.30 (dt, 1H) , 6.50 (d, 1H) , 7.26 (d, 2H) , 7.45 (d, 2H) , 7.63 (dd, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 8.21 (d, 1H) , 8.67 (d, 1H) .

Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 2: Tabla B: Compuestos de' la fórmula (Ib) Comp R1 R2 Estado LCMS (RT) MS (ES+) N. ° físico / P. f . pirid-4-ilo 567 B5 2-cloro- trifluoro- 70-72 °C 1.38 min 553 / 555 pirid-4-ilo metilo B6 2-cloro- trifluoro- 68-69 °C 1.41 min 569 / 571 pirid-4-ilo metoxi B7 2 , 6-dicloro cloro espuma 1.44 min 553 / 555 / pirid-4-ilo 557 B8 2,6- trifluoro- espuma 1.54 min 601 / 603 dicloro- metoxi pirid-4-ilo Ejemplo 3 Este ejemplo ilustra la preparación de 2-cloro-N- { 5 , 6 dicloro-1' - [ (E) -3- (4-cloro-fenil ) -alil] -l',2',3',4',5',6'-hexahidro- [2,4'] bipiridinil-3-il } -isonicotinamida (compuest Ci de la Tabla C) .

El compuesto del título se preparó de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 2 partiendo de 2 , 5-dicloro-3-amino-piridina en lugar de 2-cloro-5-f luoro-3-amino-piridina . La Etapa B fue reemplazada por el siguiente procedimiento: Etapa B' : El intermediario de tetrahidropiridina obtenido en la Etapa A (3 g) se hidrogenó en metanol (350 mi) a 80 °C y 100 bar de hidrógeno en presencia de tetraf luoroborato de 1 , 1 ' -bis (di-iso-propil-fosfino) ferroceno ( 1 , 5-ciclooctadieno) rodio (I) (46 mg) durante 21 horas para obtener éster ter-butílico del ácido 3-amino-5-f l'uoro-3 ' ,'4 ' , 5 ' , 6 ' -tetrahidro-2 ' H- [2,4' ]bipiridinil-l' carboxí lico .

De modo alternativo, el último intermediario se puede obtener tal como se describe en el documento O 2006/003494 usando un acoplamiento de Negihi entre 2,5-dicloro-3-amino-piridina y éster ter-butílico del ácido -yodo-piperidin- 1-carboxí 1 ico . 2-Cloro-N- { 5 , 6-dicloro-l' - [ (E) -3- ( 4 -cloro- feni 1 ) -alil]-l',2',3',4',5',6' -hexahidró [2,4']bipiridinil-3-il } -isonicotinamida : P. f. 71-73 0 C ; MS (ES+) 535 / 537 / 539 (MH+) ; XH RMN (400 MHz , CDCl3) 1.81 (m, 2H) , 2.15 (m, 4H) , 2.74 (m, 1H) , 3.16 (m, 2H) , 3.21 (m, 2H) , 6.26 (dt, 1H) , 6.47 (d, 1H) , 7.27 (m, 4H) , 7.60 (d, 1H) , 7.76 (s, 1H) , 7.8 (br s, 1H), 8.30 (s, 1H) , 8.62 (d, 1H) .

Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en el Ej emplo 3 : Tabla C: Compuestos de la fórmula Comp R1 R2 Estado LCMS (RT) MS (ES+) N. ° físico / P. f . metil- metilo pirid-4-??? C14 2-fluoro- cloro 67-71 °C 1.39 min 519 / 521 pirid-4-ilo C15 2-fluoro- trifluoro- 77-80 °C 1.37 min 553 / 555 pirid-4-ilo metilo C16 2 , 5-dicloro cloro 206-209 °C 1.44 min 571 / 573 / 575 pirid-4-ilo Ejemplo 4 Este ejemplo ilustra la preparación de N- { 6-bromo-l ' -[ (E) -3- (4-cloro-fenil) -alil] -5-fluoro-1 ' ,2' ,3' ,4' ,5' ,6'-hexahidro- [2,4'] bipiridinil-3-il } -2-cloro-isonicotinamida (compuesto D3 de la Tabla D) .

El compuesto del título se preparó de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 2 reemplazando N-clorosuccinimida con N-bromosuccinimida en la Etapa C.

N-{6-Bromo-l' - [ (E) -3- (4-cloro-fenil) -alil] -5-fluoro-1' ,2' ,3' ,4' ,5' ,6' -hexahidro [2,4' ] bipiridinil-3-il } -2-cloro-isonicotinamida: MS (ES+) 563 / 565 / 567 (MH+) ; ?? RMN (400 MHz, CDC13) 1.78 (m, 2H) , 2.13 (m, 4H) , 2.69 (m, 1H) , 3.15 (m, 2H) , 3.19 (m, 2H) , 6.25 (dt, 1H) , 6.48 (d, 1H) , 7.28 (m, 4H) , 7.59 (dd, 1H) , 7.74 (s, 1H) , 7.8 (br s, 1H) , 15 8.14 (d, 1H) , 8.62 (d, 1H) .

Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 4: Tabla D: Compuestos de la fórmula (Id) Ejemplo 5 Este ejemplo ilustra la preparación de N-{6-bromo-1 ' - [ (E) -3- (4-cloro-fenil) alil] -5-cloro-l',2',3',4',5',6' -hexahidro- [2,4']bipiridinil-3-il}-2-cloro-isonicot inamida (compuesto E7 de la Tabla E) .

El compuesto del título se preparó de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 3 reemplazando N-clorosucc inimida con N-bromosuccinimida en la Etapa C.

N- { 6 -Bromo- 1 ' - [ (E) -3- (4-cloro-fenil) -alil] -5-cloro-1 ' , 2 ' , 3 ' , 4 ' , 5 ' , 6 ' -hexahidro [2 , 4 ' ] bipiridinil-3-il } -2-cloro-isonicotinamida : P. f. 90-92 °C; MS (ES+) 579 / 581 / 583 (MH+) ; XH RMN (400 MHz , CDCl3) 1.77 (m, 2H), 2.10 (m, 4H) , 2.67 (m, 1H) , 3.12 (m, 2H) , 3.18 (m, 2H), 6.25 (dt, 1H) , 6.48 (d, 1H) , 7.28 (m, 4H) , 7.60 (dd, 1H) ,' 7.64 (br s, 1H) , 7.74 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 8.63 (d, 1H) .

Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en el Ej emplo 5 : Tabla E: Compuestos de la fórmula (le) Ejemplo 6 Este ejemplo ilustra la preparación de 2-cloro-N- { 6-cloro-1 ' - [ (E) -3- (4-clorofenil ) -alil] -5-trifluorometil-1',2',3',4',5' , 6' -hexahidro- [2,4'] bipiridinil-3-il } -isonicotinamida (compuesto F2 de la Tabla F) .

El compuesto del título se preparó de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 2 partiendo de 3-amino-2-cloro-5-trifluorometil-piridina (preparada tal como se describió en los documentos EP 178260, EP 272824) en lugar de 2-cloro-5-fluoro-3-amino-piridina . 2-Cloro-N-{6-cloro-l' - [ (E) -3- (4-cloro-fenil ) -alil] -5-trifluorometill' ,2', 3', 4', 5', 6' -hexahidro- [2,4'] bipiridinil-3-il} -isonicotinamida: MS (ES+) 571 / 573 / 575 (MH+) ; XH RMN (400 MHz, CDC13) 1.81 (m, 2H) , 2.15 (m, 4H) , 2.79 (m, 1H) , 3.19 (m, 4H) , 6.26 (m, 1H) , 6.48 (m, 1H) , 7.28 (m, 4H) , 7.63 (dd, 1H) , 7.78 (m, 2H) , 8.48 (s, 1H) , 8.65 (d, 1H) .

De modo alternativo, el último intermediario se puede obtener directamente por medio de un acoplamiento de Suzuki usando las condiciones descritas en el Ejemplo 1, entre éster ter-butílico del ácido 3-amino-2 , 6-dicloro-5-trifluorometil-piridina y 4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1 , 3 , 2] dioxaborolan-2-il ) - 3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-carboxílico (preparado tal como se describe en el documento WO 2006/003494) seguido por una hidrogenación catalítica homogénea tal como se describe para el Ejemplo 2 (Etapa B ' ) .

La preparación de 3-amino-2 , 6-dicloro-5-trifluorometil-piridina a partir de 3-amino-2-cloro-5-trifluorometil-piridina era la siguiente. Una solución de 3-amino-2-cloro-5-trifluorometil-piridina (5 g) (preparada tal como se describe en los documentos EP 178260, EP 272824) y N-clorosuccinimida (3.7 g) en acetonitrilo (125 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio y. luego se concentró al vacío. La cromatografía en gel de sílice (eluyente: hexano / acetato de etilo 3:1) dio como resultado 3-amino-2 , 6-dicloro-5-trifluorometil-piridina (3.5 g) : MS (ES+) 231 / 233 / 235 (MH+) ; XH RMN (400 MHz , CDC13) 4.34 (s, 2H) , 7.35 (s, 1H) .

Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 6: Tabla F: Compuestos de la fórmula (If) Ej emplo 7 Este ejemplo ilustra la preparación de 2-cloro-N- { 6-bromo-1 ' - [ (E) -3- (4-clorofenil) -alil] -5-trifluorometil-1',2',3',4',5',6' -hexahidro- [2,4'] bipiridinil-3-il } - isonicotinamida (compuesto Gl de la Tabla G) .

El compuesto del título se preparó de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 6 reemplazando N-clorosuccinimida con N-bromosuccinimida en la Etapa C. 2-Cloro-N-{ 6-bromo-l' - [ (E) -3- (4-cloro-fenil) -alil] -5- trifluorometill ' ,2', 3', 4', 5', 6' -hexahidro- [2,4'] bipiridinil- 3-il} -isonicotinamida: MS (ES+) 615 / 617 / 619 (MH+) ; XH RM (400 MHz, CDC13) 1.81 (m, 2H) , 2.15 (m, 4H) , 2.79 (m, 1H) , 3.19 (m, 4H) , 6.29 (m, 1H) , 6.49 (m, 1H) , 7.29 (m, 4H) , 7.63 (dd, 1H) , 7.77 (s, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 8.44 (s, 1H) , 8.64 (d, 1H) .

Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 7: Tabla G: Compuestos de la fórmula (Ig) Ejemplo 8 Este ejemplo ilustra la preparación de 2-cloro-N- { 5-cloro-1 ' - [ (E) -3- (4-clorofenil ) -álil] -6-trifluorometil- 1';2',3',4',5' , 6' -hexahidro- [2,4' ] bipiridinil-3-il } isonicotinamida (compuesto Hl) .

Etapa A: Una solución del compuesto obtenido en la Etap del Ejemplo 1 (2 g) y N-bromosuccinimida (1.03 g) en N metilpirrolidinona (20 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 50 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo varias veces con acetato -de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y luego se concentraron al vacío. La cromatografía en gel de sílice (eluyente: hexano / acetato de etilo 1:1) dio como resultado éster ter-butílico del ácido 3-amino-4-bromo-6-trifluorometil-3 ' , 4 ' , 5 ' , 6 ' -tetrahidro-2 ' H- [2 , 4 ' ] bipiridinil-1 ' -carboxílico (2.2 g) en forma de una espuma. MS (ES+) 368 / 370 (M-isopreno) ; XH RM (400 MHz, CDC13) 1.48 (s, 9H) , 1.85 (ra, 4H) , 2.80 (m, 1H) , 2.88 (m, 2H) , 4.24 (m, 2H) , 4.47 (s, 2H) , 7.60 (s, 1H) .

Etapa B: Una solución del compuesto obtenido en la Etapa A (0.5 g) y N-clorosuccinimida (0.63 g) en N-metilpirrolidinona (6 mi) se agitó a 70 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo varias veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y luego se concentraron al vacío. La cromatografía en gel de sílice (eluyente: hexano / acetato de etilo 1:1) dio como resultado éster ter-butílico del ácido 3-amino-4-bromo-5- cloro-6-trifluorometil-3 ' , 4 ' , 5 ' , 6 ' -tetrahidro-2 ' H- [2 , 4 '] bipiridinil-1 ' -carboxílico (0.200 g) en forma de un sólido. MS (ES+) 358 / 360 (MH+-BOC) ; XH RMN (400 MHz, CDCl3) 1.48 (s, 9H) , 1.84 (m, 4H) , 2.73 (m, 1H) , 2.89 (m, 2H) , 4.22 (ra, 2H) , 4.56 (s, 2H) .

Etapa C: Una solución del compuesto obtenido en la Etapa B (0.2 g) , tris (trimetilsilil) silano (0.16 mi) y 2,2'-azobis (2-metilpropionitrilo) (10 mg) en tolueno (10 mi) se agitó a 85 °C durante 2 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Luego se añadieron más tris (trimetilsilil) silano (0.3 mi) y más 2 , 2 ' -azobis (2-metilpropionitrilo) (5 mg) y la mezcla de reacción se calentó hasta 85 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio y luego se concentró al vacío. La cromatografía en gel de sílice (eluyente: hexano / acetato de etilo 1:1) dio como resultado éster ter-butílico del ácido 3-amino-5-cloro-6-trifluorometil-3 ' , 4 ' , 5 ' , 6 ' -tetrahidro-2 ' H- [2 , 4 ' ] bipiridinil-1 ' -carboxílico (0.160 g) en forma de un sólido. MS (ES+) 324 / 326 (M-isopreno) ; XH RMN (400 MHz , CDC13) 1.48 (s, 9H) , 1.84 (m, 4H) , 2.78 (m, 1H) , 2.88 (m, 2H) , 4.25 (m, 2H) , 4.42 (s, 2H) , 7.46 (s, 1H) .

El compuesto obtenido en la Etapa C luego se trató de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 2 (Etapa D y Etapa E) para obtener el compuesto del título. 2-Cloro-N-{5-cloro-l' - [ (E) -3- (4-cloro-fenil) -alil] -6-trifluorometill' ,2', 3', 4', 5', 6' -hexahidro- [2,4'] bipiridinil-3-il}-isonicotinamida: MS (ES+) 571 / 573 (MH+) ; ? RMN (400 MHz, CDCI3) 1.79 (m, 2H) , 2.08 (m, 4H) , 2.90 (m, 1H) , 3.12 (m, 4H) , 6.26 (m, 1H) , 6.46 (m, 1H) , 7.27 (m, 4H) , 7.64 (s, 1H) , 7.72 (d, 1H) , 7.86 (s, 1H) , 8.61 (d, 1H) .

Ejemplo 9 Este ejemplo ilustra la preparación de 2-cloro-N- { 4 , 5 , 6-tricloro-1' - [ (E) -3- (4-clorofenil) -alil] -l',2',3',4',5',6'-hexahidro- [2,4' ] bipiridinil-3-i1 } -isonicotinamida (compuesto Jl) .

El compuesto del. título se preparó de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 3 usando 2 equivalentes de N-clorosuccinimida en la etapa de cloración (Etapa C) . 2-Cloro-N-{ 4, 5, 6-tricloro-l' - [ (E) -3- (4-clorofenil ) -alil]-l',2',3',4',5' , 6 ' hexahidro- [2,4'] bipiridinil-3-il } -isonicotinamida: MS (ES+) 569 / 571 / 573 (MH+) ; XH RMN (400 MHz , CDC13) 1.68 (m, 2H) , 1.97 (m, 4H) , 2.70 (m, 1H) , 3.02 (m, 2H) , 3.07 (d, 2H) , 6.18 (dt, 1H) , 6.46 (d, 1H) , 7.20 (m, 4H) , 7.63 (d, 1H) , 7.76 (s, 1H) , 8.55 (d, 1H) .

Ejemplo 10 Este ejemplo ilustra la preparación de 2-cloro-N- { 1 ' - [ (E) -3- (4-cloro-fenil) alil] -4-fluoro-6-trifluorometil-l',2',3',4',5',6' -hexahidro- [2,4'] bipiridinil-3-il } - isonicotinamida' (compuesto Kl) .

Etapa A: Una solución del compuesto obtenido en la Etapa B de Ejemplo 1 (10.35 g) y N-clorosuccinimida (4.4 g) en N-metilpirrolidinona (150 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo varias veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y luego se concentraron al vacío. La cromatografía en gel de sílice (eluyente: hexano / acetato de etilo 1:1) dio como resultado éster ter-butílico del ácido 3-amino-4-cloro-6-trifluorometil-3 ' , 4 ' , 5 ' , 6 ' -tetrahidro-2 ' H- [2 , 4 ' ] bipiridinil-1 ' -carboxílico (9.6 g) en forma de una espuma. MS (ES+) 380 / 382 (MH+) , 324 / 326 (M-isopreno) ; XH RMN (400 MHz , CDC13) 1.48 (s, 9H) , 1.85 (m, 4H) , 2.82 (m, 3H), 4.24 (m, 2H) , 4.41 (br s, 2H) , 7.46 (s, 1H) .

Etapa B: Una solución del compuesto obtenido en la Etapa A (7.6 g) y ácido trifluoroacético (61.7 mi) en diclorometano (380 mi) se calentó hasta 55 °C. A esta temperatura, se añadió lentamente peróxido de hidrógeno acuoso (al 30% en peso) (23 mi) durante un período de 30 minutos. La mezcla de reacción se mantuvo a esta temperatura durante otras 2 horas.

La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo varias veces con diclorometano . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y luego se concentraron al vacío. El residuo se redisolvió en diclorometano (200 mi) . Se añadieron luego di-ter-butil-bicarbonato (5.4 g) y N, -diisopropiletilamina (14.2 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se neutralizó con agua y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y luego se concentraron al vacío. La cromatografía- en gel de sílice (eluyente: hexano / acetato de etilo 5:1) dio como resultado éster ter-butílico del ácido 4-cloro-3-nitro-6-trifluorometil-3 ' , 4 ' , 5 ' , 6 ' -tetrahidro-2 ' H- [2,4'] bipiridinil-1 ' -carboxílico (4.9 g) en forma de una espuma. MS (ES+) 410 / 412 (MH+) , 354 / 356 (M-isopreno) ; ¾ RM (400 MHz , CDCl3) 1.48 (s, 9H) , 1. 77 (m, 2H) , 1.95 (m, 2H) , 2.85 (m, 3H) , 4.26 (m, 2H) , 7.74 (s, 1H) .

Etapa C: Una solución del compuesto obtenido en la Etapa B (1.2 g) y se pulverizó fluoruro de potasio seco (339 mg) en dimetilsulfóxido (57 mi) se agitó a 80 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo varias veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y luego se concentraron al vacío. La cromatografía en gel de sílice (eluyente: hexano / acetato de etilo 5:1) dio como resultado éster ter-butílico del ácido 4-fluoro-3-nitro-6-trifluorometil-3 ' , 4 ' , 5 ' , 6 ' -tetrahidro-2 ' H- [2 , 4 ' ] bipiridinil-1 ' carboxílico (0.7 g) en forma de una espuma. S (ES+) 338 / 339 (M-isopreno) ; H RMN (400 MHz , CDC13) 1.48 (s, 9H) , 1.79 (m, 2H) , 1.94 (m, 2H) , 2.79 (m, 2H) , 2.99 (m, 1H) , 4.26 (m, 2H) , 7.51 (d, 1H) .

Etapa D: El compuesto obtenido de la Etapa C (1.8 g) se disolvió en etanol (48 mi) y después de desgasificar, se añadió paladio sobre carbón (al 10% en peso) (500 mg) . Bajo una atmósfera de hidrógeno, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 día. La filtración sobre Celite® proporcionó éster ter-butílico del ácido 3-amino-4-fluoro-6-trifluorometil-3 ' , 4 ' ,5' ,6' -tetrahidro-2 ' H- [2 , 4 '] bipiridinil-1 ' -carboxílico (1.6 g) en forma de un sólido blanco. MS (ES+) 364 / 365 (MH+) , 308 / 309 (M-isopreno) ; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 1.48 (s, 9H) , 1.85 (m, 4H) , 2.86 (m, 3H) , 3.90 (br s, 2H) , 4.25 (m, 2H) , 7.22 (d, 1H) .

El compuesto obtenido en la Etapa D luego se trató de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 (Etapa C y Etapa D) para obtener el compuesto del título. 2-Cloro-N-{l' - [ (E) -3- (4-cloro-fenil) -alil] -4-fluoro-6- trifluorometill ' , 2 ' , 3 ' , 4 ' , 5 ' ., 6' -hexahidro- [2,4'] bipiridinil- 3-il}-isonicotinamida: MS (ES+) 553 / 555 / 557 (MH+) ; XH RMN (400 MHz, CDC13) 1.77 (m, 2H) , 2.13 (m, 4H) , 2.89 (m, 1H) , 3.09 (ra, 2H) , 3.15 (d, 2H) , 6.27 (m, 1H) , 6.46 (m, 1H) , 7.27 (ra, 4H) , 7.37 (d, 1H) , 7.71 (d, 1H) , 7.84 (s, 1H) , 7.99 (br s, 1H) , 8.61 (d.l H) .

Ejemplo 11 5 Este ejemplo ilustra la preparación de 2-cloro-N-{ 1 ' - [ (E) -3- (4-cloro-fenil) alil] -6-fluoro-5-trifluorometil- 1',2',3',4',5' , 6' -hexahidro- [2,4' ] bipiridinil-3-il } - isonicotinamida (compuesto MI de la Tabla M) .

Etapa A: A una solución del intermediario éster ter-butílico del ácido 3-amino-6-cloro-5-trifluorometil-3 ' , 4 ' , 5 ' , 6 ' -j tetrahidro-2 ?- [2 , 4 ' ] bipiridinil-1 ' -carboxílico (4 g) , · obtenido tal como se describió en el Ejemplo 6 por medio de acoplamiento de Suzuki seguido por hidrogenación catalítica, en diclorometano (200 mi) , se añadió ácido trifluoroacético (32 mi) . La solución se calentó hasta 55 °C y a esta 2Q temperatura, se añadió lentamente peróxido de hidrógeno acuoso (30% en peso) (10.5 mi) durante un período de 30 minutos. La mezcla de reacción se mantuvo a esta temperatura durante otros 90 minutos antes de verter en agua y se extrajo varias veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y luego se concentraron al vacío. El residuo se redisolvió en diclorometano (110 mi) . Di-ter-butil-dicarbonato (3.5 g) y N,N-diisopropiletilamina (7.6 mi) se añadieron posteriormente y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se neutralizó con agua y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y luego se concentraron al vacío. La cromatografía en gel de sílice (eluyente: hexano / acetato de etilo 10:1) dio como resultado éster ter-butílico del ácido 6-cloro-3-nitro-5-trifluorometil-3 ' , 4 ' , 5 ' , 6 ' -tetrahidro-2 ' H- [2,4'] bipiridinil-1 ' -carboxílico (3 g) en forma de una espuma. MS (ES+) 410 / 412 ( H+) , 354 / 356 (M-isopreno) ; XH RMN (400 MHz , CDCl3) 1.49 (s, 9H) , 1.89 (m, 4H) , 2.84 (m, 2H) , 3.50 (m, 1H) , 4.29 (m, 2H) , 8.48 (s, 1H) .

Etapa B: Una solución del compuesto obtenido en la Etapa A (2.5 g) y fluoruro de potasio seco pulverizado (710 mg) en dimetilsulfóxido (120 mi) . se agitó a 80 °C durante 40 minutos. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de hielo y agua y se extrajo varias veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y luego se concentraron al vacío. La cromatografía en gel de sílice (eluyente: hexano / acetato de etilo 5:1) dio como resultado éster ter-butílico del ácido 6-fluoro-3-nitro-5-trifluorometil-3 ' , 4 ' , 5 ' , 6 ' -tetrahidro2 ' H- [2,4'] bipiridinil-1 ' -carboxí1ico (1.13 g) en forma de una espuma. MS (ES+) 338 / 339 (M-isopreno) ; XH RMN (400 MHz , CDC13) 1.48 (s, 9H) , 1.90 (m, 4H) , 2.84 (m, 2H) , 3.53 (m, 1H) , 4.29 (m, 2H) , 8.57 (d, 1H) .

El compuesto obtenido en la Etapa B luego se trató de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 (Etapa B, Etapa C y Etapa D) para obtener el compuesto del título . 2-Cloro-N-{l' - [ (E) -3^ (4-cloro-fenil) -alil] -6-fluoro-5-trifluorometill' ,2',3',4',5',6' -hexahidro- [2,4'] bipiridinil-3-il}-isonicotinamida: MS (ES+) 553 / 555 (MH+) ; ?? RMN (400 MHz, CDCI3) 1.80 (m, 2H) , 2.12 (m, 4H) , 2.82 (m, 1H) , 3.15 (m, 2H) , 3.21 (d, 2H) , 6.26 (m, 1H) , 6.48 (m, 1H) , 7.29 (m, 4H) , 7.66 (d, 1H)., 7.79 (s, 1H) , 7.93 (br s, 1H) , 8.37 (d, 1H) , 8.64 (d, 1H) .

El siguiente compuesto se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo a los descritos en el Ejemplo 11: Tabla M : Compuestos de la fórmula (Im) Comp R1 R2 Estado LCMS (RT) MS (ES+) N. ° físico / P. f .

Ml 2-cloro- cloro espuma 1.40 min 553 / 555 pirid-4-ilo M2 2-cloro- bromo espuma 1.42 min 599 / 601 pirid-4-ilo Ejemplo 12 Este ejemplo ilustra la preparación de 2-cloro-N- { 1 ' -[ (E) -3- (4-cloro-fenil) alil] -5, 6-difluoro-1 ' ,2', 3', 4', 5', 6'-hexahidro- [2,4'] bipiridinil-3-il } -isonicotinamida (compuesto NI) .

Etapa A: A una solución del compuesto obtenido en la Etapa C de Ejemplo 2 (5 g) y ácido trifluoroacético (46.5 ml) en cloroformo (324 ml) a 50 °C se añadió gota a gota peróxido de hidrógeno acuoso (30% en peso) (15.7 ml) . La mezcla de reacción se agitó a 55 °C durante 1 hora, se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con diclorometano . La solución se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para obtener el intermediario, 6-cloro-5-fluoro-3-nitro-l ' , 2 ' , 3 ' , 4 ' , 5 ' , 6 ' - hexahidro- [2 , 4 ' ] bipiridinilo (4 g) , en forma de un aceite. MS (ES+) 260 (MH+) . El intermediario se trató con di-ter-butil-dicarbonato (4 g) y trietilamina (6.3 mi) en diclorometano (250 mi) durante 12 horas para obtener, después de elaboración acuosa, éster ter-butílico del ácido 6-cloro-5-fluoro-3-nitro-3 ' , 4 ' , 5 ' , 6 ' -tetrahidro-2 ?- [2 , 4 ' ] bipiridinil-1 ' -carboxílico (4.3 g) en forma de un aceite rojo. MS (ES+) 360 (MH+) , 345 (M-isopreno + CH3CN) , 305 (M-isopreno) , 260 (MH+-B0C) .

Etapa B: El producto obtenido en la Etapa A (3.3 g) , fluoruro de potasio seco pulverizado (1.06 5 g) y bromuro de tetrafenilfosfonio (7.6 g) se disolvieron en acetonitrilo (23 mi) y la mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante 8 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, el sólido blanco se filtró y el filtrado se concentró al vacío. La cromatografía en gel de sílice (eluyente: ciclohexano / acetato de etilo 9:1) dio como resultado éster ter-butílico del ácido 5 , 6-difluoro-3-nitro-3 ' , 4' , 5' , 6' -tetrahidro-2 ' H- [2,4'] bipiridinil- 1 ' -carboxílico (0.85 g) : MS (ES+) 329 (M-isopreno + CH3CN) , 288 (M- isopreno) , 244 (MH+-BOC) ; XH RM (400 MHz, CDC13) 1.45 (s, 9H) , 1.80 (m, 4H) , 2.79 (m, 1H) , 3.43 (m, 2H), ~4.22 (m, 2H) , 8.13 (t, 1H) .

Etapa C: El producto obtenido en la Etapa B (694 mg) se hidrogenó a temperatura ambiente en metanol para obtener éster ter-butílico del ácido amino-5 , 6-difluoro 3' ,4' , 5' , 6' -tetrahidro-2'?- [2,4' ] bipiridinil-1 ' -carboxílico (390 mg) en forma de un aceite amarillo: MS (ES+) 314 (MH+) , 258 (M-isopreno) ; ?? RMN (400 MHz, CDCl3) 1.45 (s, 9H) , 1.75 (m, 4H) , 2.70 (m, 1H) , 2.80 (m, 2H) , 3.90 (m, 2H) , 4.23 (m, 2H) , 6.90 (t, 1H) .

El producto obtenido en la Etapa C (313 mg) se convirtió en el producto del título según los procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 2 (Etapa D y Etapa E) . 2-Cloro-N-{l' - [(E) -3- (4-cloro-fenil) -alil] -5 , 6-difluoro- 1' ,2' ,3' ,4·' ,5' , 6'-hexahidro[2,4']bipiridinil-3-il}-isonicotinamida: P. f. 71-74 °C; MS (ES+) 503 / 505 (MH+) ; XH RMN (400 MHz, CDC13) 1,81 (m, 2H) , 2.15 (m, 4H) , 2.74 (m, 1H) , 3.16 (m, 2H) , 3.21 (m, 2H) , 6.30 (dt, 1H) , 6.50 (d, 1H) , 7.30 (m, 4H) , 7.62 (dd, 1H) , 7.70 (m, 1H) , 7.80 (s, 1H) , 8.15 (t, 1H) , 8.65 (d, 1H) .

Ejemplo 13 ' Este ejemplo ilustra la preparación de 2-cloro-N- { 1 ' - [ (E) -3- (4-cloro-fenil) alil] -6-difluorometil-1', 2', 3', 4', 5', 6' -hexahidro- [2,4'] bipiridinil-3-il } -isonicotinamida (compuesto 01 de la Tabla 0) .

Etapa A: 6- (Clorodifluorometil) -nicotinonitrilo (35.4 g, preparado tal como se describe en el documento Tetrahedron Letters, 39 (43) 1998, 7965) se suspendió en ácido clorhídrico concentrado (245 mi) y se agitó a 110 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió una mezcla de hielo y agua. El sólido blanco se eliminó por filtación y se secó a alto vacío para dar ácido 6- (clorodifluorometil) -nicotínico (36 g) . RM (400 MHz , DMS0-d6) 3.30 (br s, 1H) , 8.00 (dd, 1H) , 8.51 (dd, 1H) , .9.17 (d, 1H) .

Etapa B: Bajo una atmósfera de nitrógeno, se preparó una solución de ter-butanol (100 mi) , tamiz molecular. en polvo (4 angstrom) (23 g) y trietilamina (9.36 mi) . Después de agitar durante 5 minutos a temperatura ambiente, se añadió el compuesto obtenido en la Etapa A (10 g) , seguido por difenilfosforilazida (16.3 g) . La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante 3 horas y luego se filtró en Celite®. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo varias veces con éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y luego se concentraron al vacío. La cromatografía en gel de sílice (eluyente: hexano / acetato de etilo 5:1) dio como resultado éster ter-butílico del ácido [6- (clorodifluorometil ) -piridin-3-il] carbámico (10.6 g) · MS (ES+) 279 / 281 (MH+); ¾ RMN (400 MHz, CDCl3) 1.55 (s, 9H) , 7.52 (d, 1H) , 8.19 (m, 1H) , 8.47 (d, 1H) .

Etapa C: El compuesto obtenido en la Etapa B (5.57 g) se disolvió en etanol (110 mi) y después de desgasificar, se añadió paladio sobre carbón (al 10% en peso) (1 g) . Bajo una atmósfera de hidrógeno, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La filtración sobre Celite® proporcionó áster ter-butílico de ácido (6-difluorometil-piridin-3-il) -carbámico (4.8 g) en forma de una espuma. MS (ES+) 245 / 246 (MH+) ; ¾ RMN (400 MHz, CDC13) 1.54 (s, 9H) , 7.15 (t, 1H) , 7.91 (m, 1H) , 9.03 (m, 1H) , 9.33 (m, 2H) .

Etapa D: Una solución del compuesto obtenido en la Etapa C (5.9 g) en diclorometano (80 mi) se trató con ácido trifluoroacético (3.7 mi) a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se vertió en hidrógeno-carbonato de sodio acuoso (saturado) y se lavó varias veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y luego se concentraron al vacío. La cromatografía en gel de sílice (eluyente: hexano / acetato de etilo 1:1) dio como resultado 6-difluorometil-piridin-3-il-amina (2.1 g) : H RMN (400 MHz, CDC13) 3.98 (br s, 2H) , 6.56 (t, 1H) , 7.03 (dd, 1H) , 7.40 (d, 1H) , 8.06 (d, 1H) .

Etapa E: Una solución del compuesto obtenido en la Etapa D (2.1 g) y N-bromosuccinimida (2.56 g) en acetonitrilo (50 mi) se agitó a O °C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo varias veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y luego se concentraron al vacío. La cromatografía en gel de sílice (eluyente: hexano / acetato de etilo 1:1) dio como resultado 2 -bromo-6 -di f luoromet il-piridin-3-il-amina (2.5 g) en forma de un sólido. MS (ES+) 223 / 225 ( H+) ; XH RMN (400 MHz , CDC13) 4.38 (br s, 2H) , 6.52 (t, 1H) , 7.08 (d, 1H) , 7.41 (d, 1H) .

El compuesto obtenido en la Etapa E luego se trató de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 (Etapa A, Etapa B, Etapa C y Etapa D) para obtener el compuesto del título. 2-Cloro-N-{l' - [ (E) -3- (4 -cloro- fenil ) -alil] -6-dif luoromet i 1-1 ' ,2', 3', 4', 5', 6' -hexahidro- [2 , ' ] bipiridinil-3-il } -isonicot inamida : MS (ES+) 517 / 519 (MH+) ; 1H RMN (400 MHz , CDCl3) 1.80 (m, 2H) , 2.14 (m, 4H) , 2.84 (m, 1H) , 3.13 (m, 2H) , 3.20 (d, 2H) , 6.28 (m, 1H) , 6.48 (m, 1H) , 6.55 (t, 1H) , 7.29 (m, 4H) , 7.56 (d, 1H) , 7.65 (d, 1H) , 7.80 (s, 1H) , 8.17 (d, 1H), 8.25 (br s, 1H) , 8.64 (d, 1H) .

Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en el Ej emplo 13 : Tabla O: Compuestos de la fórmula (lo) Ejemplo 14 Este ejemplo ilustra la preparación de 2-cloro-N- { 1 ' - [ (E) -3- (4-cloro-fenil) alil] -6-difluorometoxi- 1', 2', 3', 4', 5', 6' -hexahidro- [2,4'] bipiridinil-3-il } - isonicotinamida (compuesto Pl) .

El compuesto del título se obtuvo a partir de 2-bromo-6-dif luorometoxi-piridin-3-ilamina según los procedimientos descritos en el Ejemplo 1. 2-Cloro-N-{l' - [(E) -3- (4-cloro-fenil ) -alil] -6-difluorometoxi-1 ' , 2 ' , 3 ' , 4 ' , 5 ' , 6 ' -hexahidro- [ 2 , 4 ' ] bipiridinil-3-il } -isonicot inamida : P. f. 78-79 °C; MS (ES+) 533 / 535 (MH+); XH RMN (400 MHz , CDCl3) 1.70 (m, 2H) , 2.00 (m, 4H) , 2.73 (m, 1H) , 3.05 (m, 2H) , 3.15 (m, 2H) , 6.25 (dt, 1H) , 6.45 (d, 1H) , 6.72 (d, 1H) , 7.25 (m, 4H) , 7.5 (t, 1H) , 7.70 (m, 2H) , 8.25 (s, 1H) , 8.50 (d, 1H) . 2-Bromo-6-di fluorometoxi-piridin-3- i 1-amina se preparó de la siguiente manera: Etapa A: 2-Hidroxi-5-nitro-piridina (5 g) se trató con clorodif luoroacetato de sodio (11.5 g) en acetonitrilo a reflujo (186 mi) durante 2 días. El solvente se evaporó, el residuo se vertió en acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y luego se concentró al vacío. La cromatografía en gel de sílice (eluyente: hexano / acetato de etilo 1:1) dio como resultado 2-dif luorometoxi-5-nitro-piridina (1. g, 15%) y 1-dif luorometil-5-nitro-lH-piridin-2-ona (90 mg, 1.5%) . 2-Dif luorometoxi-5-nitro-piridina : MS (ES+) 191 (MH+); ^"H RMN (400 MHz, CDC13) 7.05 (d, 1H) , 7.51 (t, 1H) , 8.53 (dd, 1H) , 9.09 (d, 1H) . 1-Dif luorometil-5-nitro-lH-piridin-2- ona: MS (ES+) 191 (MH+); 6.65 (d, 1H) , 7.63 (t, 1H) , 8.14 (dd, 1H) , 8.73 (d, 1H) .

Etapa B: 2-Dif luorometoxi-5-nitro-piridina obtenida en la Etapa A (1.6 g) se trató con hierro (5 g) y ácido clorhídrico concentrado (0.23 mi) en etanol (15 mi) y agua (2.5 mi) a 80 °C durante 20 minutos. La filtración sobre Celite® y la evaporación del solvente dio como resultado 6-dif luorometoxi-piridin-3-il-amina (1.4 g) en forma de un sólido anaranjado. ""? RMN (400 MHz, CDC13) 3.51 (br s, 2H) , 6.89 (d, 1H) , 7.23 (d, 1H) , 7.44 (dd, 1H) , 7.80 (d, 1H) .

Etapa C: 6-Dif luorometoxi-piridin-3-il-amina obtenida en la Etapa B (1.36 g) se trató con N-bromosuccinimida (1.51 g) en acetonitrilo durante 10 minutos. La solución se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. La cromatografía en gel de sílice (eluyente: ciclohexano / acetato de etilo 7:3) dio como resultado 2-bromo-6-dif luorometoxi-piridin-3-il-amina en forma de un aceite rojo. 1E RMN (400 MHz, CDC13 ) 3.95 (br s, 2H) , 6.72 (d, 1H) , 7.07 (d, 1H) , 7.24 ( dd , Hz , 1H) .

Ejemplo 15 Este ejemplo ilustra la preparación de sal de ácido 2-etil-hexanoico de 2-cloro-N- { 1 ' - [ (E) -3 - ( 4-cloro- fenil)alil] -6-trif luorometil-1 ' , 2', 3', 4', 5', 6'-hexahidro-[2,4']bipiridinil-3-il}-isonicot inamida (compuesto Ql) .

El compuesto del título se obtuvo a partir de 2-cloro-N-{l' - [ (E) -3- ( 4 -c 1 oro- feni 1 ) alil] -6-trif luorometil-1 ',2', 3', 4', 5', 6' -hexahidro- [2 , 4 ' ] bipiridinil-3-il } - i soni cot inamida de la siguiente manera: una solución de ácido 2-etil-hexanoico (27 mg) en éter dietílico (1 mi) se añadió a una solución 2 - c loro-N- { 1 ' - [ ( E ) - 3 - ( 4 - c loro- feni 1 ) -alil] -6-trif luorometil-1 ',2', 3', 4', 5', 6' -hexahidro- [2 , 4 ' ] bipiridinil-3-il } - i soni cot inamida (100 mg) en éter dietílico (4 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El solvente se evaporó y el residuo se trituró con hexano para obtener la sal del título (53 mg) en forma de un sólido. P. f. 108-110 °C.

Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 15: Tabla Q: Sales de la fórmula (Iq) que se forman por protonación del anillo piperidina Comp N . ° R3 R4 HX P. f.

Ql -CF3 H ácido 2-etil- 108-110 °C aexanoico Q2 -CF3 H ácido 4-fenil-102-104 °C outírico Q3 -CF3 H ácido 2-cloro- 138-140 °C 6-fluoro- benzoico Q4 -CF3 H ácido 2-cloro- 143-146 °C benzoico Q5 -CF3 H ácido 3,5- 176-178 °C dimetoxi- benzoico Q6 -CF3 H ácido 4- 130-132 °C fenoxi- butírico Q7 -CF3 H ácido 165-167 °C (naftalen-2- ilsulfanil) acético Q8 -CF3 H ácido 2-156-158 °C hidroxi- propiónico Q9 -CF3 H ácido hidroxi- 158-159 °C acético Comp N . ° R3 R4 HX P. f.

Q10 -CF3 H ácido 9H- 188-190 °C xanten-9- carboxilico Qll . -CF3 H ácido 135-137 °C fosfórico Q12 -CF3 H ácido 132-134 °C isobutírico Q13 -CF3 H ácido (2-150-151 °C cloro- fenil)- acético Q14 -CF3 H ácido tiofen- 103-105 °C 2-il-acético Q15 -CF3 H ácido (E) -61-63 °C octadec-9- enoico Q16 -CF3 H ácido 3- 160-162 °C hidroxi-2- hidroximet.il- 2-metil- propiónico Q17 -CF3 H ácido 2,6- 185-187 °C dihidroxi- pirimidin-4- carboxílico Q18 -CF3 H ácido but-3-140-142 °C enoico Q19 -CF3 H ácido 1,3,4,5-139-140 °C tetrahidroxi ciclohexano carboxílico Q20 Cl Cl ácido 5-cloro- 151-160 °C 2-fluoro- benzoico Q21 Cl Cl ácido 2- 99-100 °C hidroxi- Comp N . ° R3 R4 HX P. f. propiónico Q22 Cl Cl ácido 2,6- >250 °C dihidroxi- pirimidin-4- carboxilico Q23 ci Cl ácido 2-etil-70-75 °C nexanoico Q24 Cl Cl ácido 4-78-80 °C fenoxi- butirico Q25 Cl Cl ácido 9H- 128-140 °C xanten-9- carboxilico Q26 Cl Cl ácido 1,3,4,5- 160-165 °C tetra-hidroxi ciclohexano carboxilico Q27 Cl Cl ácido amorfo fosfórico Q28 Cl Cl ácido hidroxi- 162-165 °C acético Q29 Cl Cl ácido 3,5-104-113 °C dimetoxi- benzoico Q30 Cl Cl ácido 2-cloro- 106-116 °C benzoico Q31 Cl Cl ácido 3-194-214 °C hidroxi-2- hidroximetil- 2-metil- propiónico Q32 Cl Cl ácido 90-120 °C (naftalen-2- ilsulfañil) acético Comp N . ° R3 R4 HX P. f.

Q33 Cl Cl ácido 4-fenil- amorfo butirico Q34 Cl Cl ácido (2-amorfo cloro- fenil)- acético Q35 Cl Cl ácido amorfo isobutírico Q36 Cl Cl ácido (E)-amorfo octadec-9- enoico Q37 Cl Cl ácido tiofen-amorfo 2-il-acético Q38 Cl Cl ácido but-3- 160 °C enoico Ejemplo 16 Este ejemplo ilustra la preparación de N-óxido de 2-cloro-N-{l' - [ (E) -3- (4-cloro-fenil ) -alil] -6-trifluorometil-1',2',3',4',5' , 6 ' -hexahidro- [2 , 4 ' ] bipiridinil-3-il } -isonicotinamida (compuesto R1) .

El compuesto del título se obtuvo de la siguiente manera: una solución de 2-cloro-N- { 1 '-[ (E) -3- (4-cloro-fenil ) -alil] -6-trifluorometil-1 ' ,2', 3', 4', 5', 6 ' -hexahidro- [2 , 4 '] bipiridinil-3-il } isonicotinamida (300 mg) en metanol (6 mi) se trató con peróxido de hidrógeno acuoso (al 30% en peso, 190 mg) y la solución se agitó a 50 °C durante 4 horas. Se añadió más peróxido de hidrógeno acuoso (30% en peso, 190 mg) y la solución se agitó a 50 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el precipitado se recogió por filtración para obtener el compuesto del título en forma de un sólido blanco. P. f. 180-181 °C. MS 15 (ES+) 551/553 (MH+) ; ¾ RM (400 MHz , MeOD) 1.8 (m, 2H) , 2.8 (m, 2H) , 3.4 (m, 4H) , 4.1 (d, 2H) , 6.6 (dt, 1H) , 6.8 (d, 1H) , 7.4 (d, 2H) , 7.5 (d, 2H) , 7.8 (d, 1H) , 7.9 (d, 1H) , 8.0 (m, 2H) , 8.6 (d, 1H) .

El siguiente compuesto se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo a los descritos en el Ejemplo 16: Tabla R: N-óxidos de la fórmula (Ir) que se forman por oxidación del anillo piperidina Ejemplo 17 Este ejemplo ilustra la preparación de yoduro de 1'- [ (E) -3- (4-cloro-fenil) -alil] -3- [ (2-cloro-piridin-4-carbonil) -amino] -6-metil-l '(2' ,3' ,4' ,5' ,6' -hexahidro- [2,4'] bipiridinil-l'-io (compuesto Sl) .

El compuesto del título se obtuvo de la siguiente manera: una solución de 2-cloro-N- { 1 '-[ (E) -3- (4-cloro-fenil) -alil] -6-trifluorometil-1 ' ,2', 3', 4', 5' , 6 ' -hexahidro- [2 , 4 ' ] bipiridinil-3-il } -isonicotinamida (Ejemplo 1, 200 mg) en tetrahidrofurano (100 mi) se trató con hidruro de sodio (55% en aceite, 25 mg) durante 30 minutos a temperatura ambiente, luego se añadió yoduro de metilo (106 mg) y la solución resultante se agitó a 40 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió metanol (1 mi) . Luego se vertió la solución en agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto, orgánico se lavó con agua y luego con hidrógeno-carbonato de sodio acuoso (saturado) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para obtener el compuesto del título en forma de un sólido. LCMS : tiempo de retención 1.44 min, (ES+) 549/551.

Ejemplos biológicos Este ejemplo ilustra las propiedades pesticidas/insecticidas de los compuestos de fórmula (I) . Las pruebas se realizaron de la siguiente manera: Spodoptera littoralis (gusano de las hojas del algodón) Los discos de hoja del algodón se colocaron en agar en una placa de 24 cavidades y se pulverizaron con soluciones de ensayo con una tasa de aplicación de 200 ppm. Después del secado, los discos de hoja se infestaron con 5 larvas Ll . Las muestras se examinaron para determinar mortalidad, comportamiento de alimentación y regulación del crecimiento 3 días después del tratamiento (DAT) .

Los siguientes compuestos dieron al menos 80% de control de Spodoptera littoralis: Al a A38, Bl a B8, Ci a Ci6, DI a D8, El a Ell, Fi a FU, Gl a G3 , Hl, Jl , Kl, MI, M2 , NI, 01 a 06, Pl, Ql a Q38, R1 a R .

Heliothis virescens (gusano de los brotes del tabaco)-: Los huevos (0-24 horas) se colocaron en una placa de microtitulación de 24 cavidades con dieta artificial y se trataron con soluciones de ensayo con una tasa de aplicación de 200 ppm (concentración en el cavidad 18 ppm) por pipeteo. Después de un período de incubación de 4 días, las muestras se examinaron para determinar mortalidad del huevo, mortalidad larval y regulación del crecimiento.

Los siguientes compuestos dieron al menos 80% de control de Heliothis virescens: A2 a A10, A12 a A31, A33 a A38, Bl a B8, Ci a Ci6, DI a D8, El a Ell, Fl a FIO, Gl a G3 , Hl , Jl, Kl, MI, M2, NI, 01 a 06, Pl, Ql a Q38, R1 a R4.

Plutella xylostella (polilla dorso de diamante) : Una placa de microtitulación de 24 cavidades (MTP) con dieta artificial se trató con soluciones de ensayo con una tasa de aplicación de 200 ppm (concentración en el cavidad 18 ppm) por pipeteo. Después del secado, la MTP se infestó con larvas L2 (7-12 por cavidad) . Después de un período de incubación de 6 días, las muestras se examinaron para determinar mortalidad larval y regulación del crecimiento. Los siguientes compuestos dieron al menos 80% de control de Plutella xylostella: A2 a A9, A12 a A31, A33 a A38, Bl a B8, 0? a Cx6, DI a D8, El a Ell, Fl a Fll, Gl a G3 , Hl, Jl , Kl , MI, M2 , NI, 01 a 06, Pl, Ql a Q38, R1 a R4 , SI.

Diabrotica balteata (gusano de raíces) : Una placa de microtitulación de 24 cavidades (MTP) con dieta artificial se trató con soluciones de ensayo con una tasa de aplicación de 200 ppm (concentración en el cavidad 18 ppm) por pipeteo. Después del secado, la MTP se infestó con larvas L2 (6-12 por cavidad) . Después de un período de incubación de 5 días, las muestras se examinaron para determinar mortalidad larval y regulación del crecimiento.

Los siguientes compuestos dieron al menos 80% de control de Diabrotica balteata: A6, A8, A9, A13 a A26, A28 a A3 O , A34, A35, A37, A38, Bl a B8, Ci, C5 a C9, Cil, Ci3 , Ci5, C16 , DI a D6 , D8, E2 a E5, E7, E9 a Ell, Fl a F8 , Gl a G3 , MI, M2 , NI, 02, 04, 05, 06, Pl, Ql a Q5, Q7 a Q15, Q17 a Q38, R1 a R3.

Ejemplos comparativos Este ejemplo ilustra las propiedades pest icidas/ insect icidas de los compuestos de la fórmula (I) en comparación con el compuesto comparativo A y el compuesto comparativo B. El compuesto comparativo A y el compuesto comparativo B se describieron en el documento W0 2006/003494.

Compuesto comparativo A Compuesto comparativo B Los ensayos se realizaron de la siguiente manera: Heliothis virescens (gusano del tabaco) : Se colocaron huevos frescos (0-24 h de edad) sobre papel de filtro en placas de petri en la parte superior de una capa de dieta artificial y se trató con soluciones de ensayo diluiddas por pipeteo. Después de un período de incubación de 6 días, se controlaron muestras en cuanto a la mortalidad de las larvas y la regulación del crecimiento. Se evaluó el porcentaje de larvas muertas.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (7)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención antecede, se reclama como propiedad lo contenido s siguientes reivindicaciones :

1. Un compuesto de la fórmula (I) caracterizado porque R1 es pirid-4-ilo opcionalmente sustituido con uno a cuatro sust ituyentes seleccionados, de modo independiente, de halógeno, alquilo Ci_3 o haloalquilo Ci_ 3 ; R2 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo Ci_4 o haloalcoxi Ci_4 ; R3 es trif luorometilo, dif luorometilo o dif luorometoxi y R4 es hidrógeno, flúor o cloro o R3 es flúor, cloro o bromo y R4 es flúor, cloro o trif luoromet ilo ; y R5 es hidrógeno o halógeno; o sus sales o N-óxidos .

2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es pirid-4-ilo opcionalmente sustituido con uno a cuatro sust ituyentes seleccionados, de modo independiente, de flúor, cloro, bromo, metilo, dif luorometilo, clorodif luoromet ilo o trif luoromet ilo .

3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque R2 es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, trif luoromet ilo , pentaf luoroetilo, trif luorometoxi , 2 , 2 , 2-trif luoroetoxi o 1,1,2,2--tetraf luoroetoxi .

4. Un compuesto de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque R5 es hidrógeno, flúor p cloro.

5. Un compuesto de la fórmula (II) caracterizado porque R1 , R3 , R4 y R5 son de conformidad con la reivindicación 1 ; o un compuesto de la fórmula (III) en donde R es alquilo Ci-C6, alquenilo Ci-C6 o bencilo opcionalmente sustituido con alquilo - , alcoxi Ci-C6 o halógeno; y R1, R3 , R4 y R5 son de conformidad con la reivindicación 1; un compuesto de la fórmula (IV) en donde R11 es alquilo Ci-C6, alquenilo Ci-C6 o bencilo opcionalmente sustituido con alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6 o halógeno; y . R3, R4 y R5 son de conformidad con la reivindicación 1 o R3 y R5 son hidrógeno y R4 es flúor, cloro o trifluorometilo; o un compuesto de la fórmula (V) en donde R11 es alquilo Ci-C6;' alquenilo Ci-C6 o bencilo opcionalmente sustituido con alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-Ce o halógeno; y R3 , R4 y R5 son de conformidad con la reivindicación 1 o R3 y R5 son hidrógeno y R4 es flúor, cloro o trifluorometilo, o un compuesto de la fórmula (VI) en donde R11 es alquilo C!-C6, alquenilo Ci-C6 o bencilo opcionalmente sustituido con alquilo C!-C6, alcoxi Cx-C6 o halógeno; y R3, R4 y R5 son de conformidad con la reivindicación 1.

6. Un método de combate y control de insectos, ácaros, moluscos o nematodos, caracterizado porque comprende la aplicación a una plaga, a un locus de una plaga o a una planta susceptible de ser atacada por una plaga de una cantidad de eficacia insecticida, acaricida, molusquicida o nematicida de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1.

7. Una composición insecticida, acaricida, molusquicida o nematicida, caracterizada porque comprende una cantidad de eficacia insecticida, acaricida, molusquicida o nematicida de ün compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1.