SISTEMA PARA DIAGNOSTICAR ESCLEROSIS MULTIPLE
Campo de la Invención Esta descripción se refiere a un sistema para determinar las obstrucciones al flujo venoso a un nivel extracraneal . Esta descripción fue considerada al poner atención específica a su posible uso en el diagnóstico de la esclerosis múltiple. Antecedentes de la Invención La esclerosis múltiple (MS) es una enfermedad inflamatoria desmielinizante del sistema nervioso central de origen desconocido, que se considera ampliamente que es de naturaleza autoinmunitaria . MS es uno de los trastornos más invalidantes con prevalencia en aproximadamente 5-30/100.000 pacientes en todo el mundo anualmente, y una incidencia de aproximadamente 1-3/100.000 pacientes mundialmente al año en zonas de riesgo medio . La terapia actual de MS incluye el uso de fármacos inmunomoduladores (por ejemplo, interferón beta, acetato de glatiramer) , fármacos inmunosupresores (por ejemplo, mitoxantrona , azatioprina, ciclofosfamida) , anticuerpos monoclonales (por ejemplo, anticuerpos anti - integrina alfa 4) y en algunos casos únicamente tratamientos sintomáticos. Ref.: 212937
El diagnóstico actual de MS incluye hallazgos clínicos, imaginería por resonancia magnética del cerebro y la médula espinal, selección de laboratorio para enfermedades autoinmunitarias sistémicas, y análisis del fluido cerebroespinal (ver por ejemplo, Polman et al. Ann. Neurol . 2005; 58:840-846) . Breve Descripción de la Invención Se detecta por lo tanto la necesidad para soluciones mejoradas que hagan posible la detección confiable tan temprana como sea posible del posible desarrollo de MS . El objetivo de esta descripción es proporcionar tales soluciones mejoradas. De acuerdo a la invención, el objetivo anterior es logrado gracias a la materia de interés recordada específicamente en las siguientes reivindicaciones, que se entiende forman una parte integral de esta descripción. Una modalidad de la invención proporciona un medio efectivo para verificar la presencia e identificar la naturaleza de la obstrucción venosa, y determinar si ésta puede representar o no una característica distintiva de la MS . Una modalidad de la invención proporciona una descripción de las malformaciones congénitas y/o del desarrollo del tipo esteno-obstructivo que afecta las vías principales del drenaje venoso cerebroespinal extracraneal , y
su asociación con la esclerosis múltiple clínicamente definida (CDMS) . Una modalidad de la invención es un sistema para diagnosticar la esclerosis múltiple, basado en la determinación de la velocidad de reflujo, índices incrementados de resistencia en las venas cerebrales para proporcionar datos clínicos útiles para diagnosticar la esclerosis múltiple. Breve Descripción de las Figuras La invención será ahora descrita, a manera de ejemplo únicamente, con referencia a las Figuras anexas, en donde : Las Figuras 1A-1B muestran la detección en el modo B de la obstrucción venosa; La Figura 2 muestra la velocidad de flujo en las
IJVs; La Figura 3 muestra el CSA y ñCSA en la MS y en los controles ; Las Figuras 4A-4B muestran la localización de las malformaciones esteno-obstructivas ; La Figura 5 muestra la clasificación y la distribución de las malformaciones venosas; Las Figuras 6A-6F muestran la venografía selectiva en el caso RR y SP; Las Figuras 7A-7C muestraN venografía selectiva en
los casos PP; y La Figura 8 es un diagrama esquemático de bloque de un sistema como se describe en la presente; Las Figuras 9A-9C muestran la venografía selectiva y el reflujo a lo largo del sistema de ácigos. Descripción Detallada de la Invención En la siguiente descripción, se dan numerosos detalles específicos para proporcionar un entendimiento completo de las modalidades. Las modalidades pueden ser practicadas sin uno o más de los detalles específicos, o con otros métodos o componentes, materiales, etc. En otros casos, las estructuras, materiales u operaciones bien conocidas no son mostradas o descritas con detalle para evitar obscurecer los aspectos de las modalidades. La referencia a todo lo largo de esta especificación a "una modalidad" o "modalidad" significa que una característica, estructura, o rasgo particular descrito en conexión con la modalidad es incluido en al menos una modalidad. De este modo, las apariciones de la frase "en una modalidad" en diversos sitios a todo lo largo de esta especificación no son necesariamente todos referentes a la misma modalidad. Además, las características, estructuras o rasgos particulares pueden ser combinados de cualquier manera adecuada en una o más modalidades. Los encabezados proporcionados en la presente son
para conveniencia únicamente, y no interpretan el alcance o significado de las modalidades. Desde el tiempo de su primera descripción (ver por ejemplo, Charcot, J . Histology of 1 sclerose en laque1 Gazette Hosp (París) 1868; 41:554-566), se sabe que las placas, las cuales constituyen la lesión fundamental en la esclerosis múltiple, tienen una vena que corre a través de su centro. Estas venas son dilatadas y dividen las lesiones MS longitudinalmente, como es demostrado por estudios de autopsia y venografía de resonancia magnética. El examen histológico de las venas involucradas revela inequívocamente la presencia de signos característicos de drenaje venoso deteriorado, tales como depósitos de hierro perivenosos y mangas de fibrina, particularmente a la enfermedad de vena crónica (CVD, por sus siglas en inglés) . MS y CVD tienen en común muchos otros aspectos que están involucrados en los procesos inflamatorios y en la degeneración de los tejidos, tal como la expresión de las moléculas de adhesión, la hiperactivación de metaloproteinasas de matriz (MMPs) , infiltración de macrófagos de linfocitos T y deposición incrementada de hierro . La presente descripción involucra la investigación de la hemodinámica venosa cerebral . Por medio de la sonografía dúplex transcraneal , en color (TCCS, por sus
siglas en inglés) - una técnica que demostró que el flujo venoso intracraneal fisiológico es monodireccional, y caracterizado por una velocidad lenta, y bajo índice de resistencia - los inventores han notado (ver por ejemplo, Zamboni, P, Menegatti E, Bartolómei I, Galeotti R, Malagoni A. M, Tacconi G, Salvi F. Intracranialt venous haemodynamics in múltiple sclerosis. Curr Neurovasc Res 2007; 4) que, en las venas cerebrales profundas (DCVs) anatómicamente relacionadas a la disposición de la placa, los parámetros hemodinámicos son consistentemente alterados, con una alta frecuencia de inversión de la dirección del flujo fisiológico. Además, los inventores han notado también que los índices de resistencia fueron dramáticamente incrementados con respecto a aquellos de los sujetos control saludables, sugiriendo una obstrucción del flujo venoso que estuvo localizado un nivel extracraneal . Se sabe en general que existe una asociación entre las malformaciones obstructivas venosas extracraneales y los trastornos neurológicos discapicitantes , clínicamente no definidos, o entre las malformaciones vasculares diferentes de aquellas descritas en la presente, y una enfermedad que imita clínicamente a MS . No obstante, aunque la relación entre el sistema venoso y las lesiones de MS parece estar probada, los inventores han notado que a la fecha no ha sido hecha
disponible en pacientes con MS ninguna información sobre la hemodinámica venosa intracraneal ni sobre las malformaciones obstructivas venosas extracraneales. La imaginería por resonancia magnética del cerebro (MRI, por sus siglas en inglés) tiene limitaciones cuando se evalúa la hemodinámica venosa cerebral en relación a los mecanismos fisiológicos que impactan sobre los patrones de flujo locales, especialmente durante los cambios de la postura y la activación de la bomba torácica respiratoria. Por esta razón, los inventores investigaron la hemodinámica venosa intracraneal en MS utilizando la sonografía dúplex transcraneal , codificada en color (TCCS) y el Doppler Eco-color extracraneal (ECD, por sus siglas en inglés) . Los inventores desarrollaron de este modo una descripción original de las estructuras venosas que afectan las vías principales de drenaje venoso cerebroespinal extracraneal, y su asociación con la esclerosis múltiple clínicamente definida (CDMS) . A ese respecto, los inventores también notaron las asociaciones entre las malformaciones obstructivas venosas extracraneales y los trastornos neurológicos discapacitantes, clínicamente no definidos, y entre las malformaciones vasculares diferentes de aquellas descritas en la presente y una enfermedad que imita clínicamente a MS no obstante sin revelar ninguna asociación con CDMS.
La Figura 8 es un diagrama esquemático de bloques de una modalidad ejemplar de un sistema como se describe en la presente, por ejemplo, un sistema para determinar al menos un índice a partir de un índice de velocidad de reflujo sanguíneo y el índice incrementado de resistencia sanguínea en las venas cerebrales en un paciente. Como se detalla en lo subsiguiente, la presencia de tales índices puede ser indicadora de la exposición sospecha del paciente, a CDMS (Esclerosis Múltiple Clínicamente Definida) . Específicamente, el diagrama de la Figura 8 ilustra el aparato de Monografía Dúplex Codificada en color, Transcraneal (TCCS) y el aparato de Doppler Eco-color extracraneal (ECD) . Tal aparato es bien conocido en la técnica y actualmente utilizado en la práctica clínica. Ejemplares de tales equipos son, por ejemplo, el aparato TCCS disponible bajo la designación comercial de MYLAB25 o TECHNOS provisto con sondas de alta resolución de 2.5 MHz, y el aparato de ECD · disponible bajo la designación comercial de MYLAB25 o TECHNOS provistos con sondas de alta resolución de 7.5-13 MHz de ESAOTE BIOMEDICA (Italia) . El aparato de TCCS y de ECD en cuestión, puede estar conectado a un equipo de procesamiento tal como, por ejemplo, una computadora personal (PC) para procesar las señales de detección producidas por el aparato de TCCS y de
ECD, que forman una fuente de detección establecida para el sistema de la presente. Específicamente, el aparato de TCCS comprende una primera fuente de detección adaptada para detectar (de una manera conocida per se) un reflujo sanguíneo en al menos una de las venas cerebrales medias profundas. Similarmente , el aparato de ECD comprende una segunda fuente de detección adaptada para detectar al menos uno de : i) un reflujo sanguíneo en al menos una de las venas yugulares internas y/o vertebrales; ii) una estenosis en al menos una de la vena yugular interna; iii) una falta de flujo sanguíneo detectable por doppler en al menos una de las venas yugulares internas y/o vertebrales; y iv) una diferencia negativa entre el área de sección transversal de al menos una de las venas yugulares internas en la postura supina y en la postura erecta del paciente . Para ese fin, el aparato de ECD puede incluir (nuevamente de una manera conocida per se) los módulos separados de ECD1 al ECD4. Como una función de los datos de detección proporcionados por las Fuentes de detección (TCCS, ECD), el módulo de procesamiento PC está de este modo en una condición
para detectar la condición donde el grupo de fuentes de detección detecta la subsistencia de al menos dos de las entidades detectadas, específicamente: el reflujo sanguíneo en al menos una de las venas cerebrales medias profundas es detectado por la primera fuente de detección (como se detecta, por ejemplo, por el aparato de TCSS) ; y el reflujo sanguíneo de al menos una de las venas yugulares internas y/o vertebrales, - la estenosis en al menos una de la vena yugular interna, la falta de flujo sanguíneo detectable por doppler en al menos una de las venas yugulares internas y/o vertebrales; y - la diferencia negativa entre el área de sección transversal de al menos una de las venas yugulares internas en la postura supina, y en la postura erecta del paciente (que son las últimas cuatro entidades detectadas, por ejemplo por el aparato de ECD) . Cuando tal situación es detectada, la unidad de procesamiento (PC) emite - por ejemplo, en la forma de un mensaje visual sobre una pantalla asociada S - una señal de aviso correspondiente. En la modalidad ejemplar a la cual se refiere la Figura 8, la fuente de detección establecida del sistema,
incluye de este modo dos fuentes de detección separadas. La primera fuente de detección está comprendida del aparato de TCCS, adaptado para detectar la presencia del reflujo sanguíneo en al menos una de las venas cerebrales medias profundas . La segunda fuente de detección está comprendida del aparato de ECD, adaptado para detectar (al menos uno de) : un reflujo sanguíneo en al menos una de las venas yugulares y/o vertebrales internas; una estenosis en al menos una de las venas yugulares internas; la falta de flujo sanguíneo detectable por doppler en al menos una de las venas yugulares y/o vertebrales internas; y una diferencia negativa entre el área de sección transversal . Aquellas personas expertas en la técnica apreciarán de otro modo que aquello que se ilustra es solo una modalidad ejemplar del sistema descrito en la presente. Las modalidades del sistema descrito en la presente pueden incluir los recursos para diferentes fuentes de detección (por ejemplo, tipos diferentes de aparatos que proporcionan la misma o una equivalente información de detección) , o una división diferente de las acciones de detección (por ejemplo, el grupo de fuentes de detección que
están comprendidas de un sistema de detección integrada simple) . También, las modalidades del sistema descrito en la presente pueden proporcionar la provisión fuera de línea de las señales de detección, por ejemplo, la detección de las diversas entidades relacionadas que son efectuadas separadamente, y los valores detectados almacenados con miras al procesamiento subsiguiente. Las malformaciones identificadas en la presente descripción son responsables de la obstrucción del flujo externo venoso extracraneal crónico (CEVO) , provocando alteraciones hemodinámicas severas, como es documentado en la primera parte de esta descripción. La regulación fisiológica del retorno venoso es significativamente alterada por la presencia de estas obstrucciones malformadas, con los parámetros que son significativamente diferentes de aquellos de todos los grupos control (Figuras 2, 3) . CEVO debe por lo tanto ser considerada como una característica exclusiva de la MS . De hecho, los parámetros hemodinámicos de la obstrucción venosa adoptada en el presente estudio, confirmada en todos los casos mediante flebografía selectiva, no estuvieron presentes en la primera población control, de igual edad y género con la población de MS (60 controles saludables) . Para mayor certidumbre, los inventores seleccionaron una segunda población control que fue de mayor
edad que la edad promedio de los pacientes Europeos de MS, de acuerdo a los censos en estudio epidemiológicos recientes (72 sujetos saludables de edad) . La obstrucción venosa ha estado presente en este grupo, los inventores no podrían haber sido capaces de sostener que éstos tienen un papel en la patogénesis de la MS, dado que este grupo control nunca había tenido manifestaciones neurológicas , ni otros trastornos importantes . Desde este punto de vista, el hecho de no tener impedimentos encontrados al drenaje venoso cerebroespinal incluso en la tercera población control, que fue representada por otros trastornos neurológicos misceláneos (45 pacientes) es de gran interés. Este hallazgo podría indicar que en ningún otro trastorno del sistema nervioso puede ser observado este drenaje venoso crónicamente obstruido, ni incluso en otras patologías que, como la MS, presentan aspectos neurodegenerativos, neuroinmunitarios , y neurovasculares . Algunos trastornos humanos presentan malformaciones similares que involucran otros segmentos venosos. Por ejemplo, la obstrucción membranal de la vena cava inferior, corriente arriba hacia la salida de las venas suprahepáticas , es morfológicamente similar a la membrana del ácigos descrita en la Figura 6E; en la primera posición se determina la aparición del síndrome de Budd-Chiari. El septo venoso.
observado en el presente estudio en IJVs (Figura 6D) , ha sido también descrito en la vena cava inferior y en las venas iliacas, donde éste da origen a CVD severo en las extremidades inferiores. De este modo, fuera del sistema nervioso central, es ampliamente aceptado que estas deformaciones venosas provocan degeneración celular y esclerosis: en los tejidos drenados por las venas afectadas los inventores encontraron respectivamente la cirrosis hepática, y la lipodermatoesclerosis con úlcera de la pierna, así como depósitos perivenosos de hierro. Entre las anomalías identificadas en la presente descripción, ciertamente la persistencia del reflujo en cualquier posición de la cabeza es el criterio más significativamente asociado con la MS, con una proporción de disparidades (OR) mayor de 6 (Tabla III) . Este reflujo tiene un mecanismo que difiere de aquel provocado por la incompetencia de la válvula yugular. En el último caso, la insuficiencia valvular probada Valsalva puede estar relacionada a un panorama de amnesia global transitoria. En la presente descripción, el reflujo ocurrió naturalmente en cualquier posición del cuerpo sin la necesidad de solicitarla por un movimiento forzado. No es la expresión de la insuficiencia valvular, sino más bien de la lesión de estenosis la que no puede ser cruzada con mecanismos posturales o respiratorios, volviéndose un flujo inverso de
larga duración (Figuras 1A-1B) . En otros casos el reflujo es una expresión de la abertura de los círculos colaterales que compensan el flujo reducido del segmento venoso obstruido, en una dirección que está opuesta a la fisiológica. En la presente descripción, las lesiones de estenosis son definidas como obstrucciones debido a que los mecanismos impulsores del retorno venoso cerebroespinal (por ejemplo, la bomba torácica muscular y las variaciones posturales) son funcionalmente incapaces de superar la estenosis. El ejemplo en las Figuras 9A-9C, es especialmente iluminador ya que éste ilustra que una estenosis no morfológicamente cerrada en el tracto proximal de la vena ácigos en la posición supina da lugar a un reflujo que es transmitido con dirección hacia abajo al nivel de los plexos lumbares. Con el fin de ser drenada, esta porción de la sangre a contracorriente entra a los plexus intrarraquídeos , que se vuelven un círculo sustituto. En vez de esto, el sistema caval gana en parte, re-entrando a la vena cava inferior a través de la vena renal. La presente descripción muestra que dentro del grupo con la S existe una correlación entre las topografías de las malformaciones obstructivas y aquellas de las lesiones de la MS . En las formas de recaída-remisión (RR) y secundaria progresiva (SP) , con lesiones que involucran principalmente el cerebro y la médula cervical, las
obstrucciones venosas son principalmente encontradas en las venas yugulares y en la vena ácigos proximal (Figura 4A, 6) . En la forma PP, con la documentación de MRI de las lesiones torácico- lumbares , la obstrucción involucra las venas que drenan ese territorio particular, tal como la vena ácigos, vena hemiácigos, y venas lumbares (Figuras 4B, 7) . La topografía diferente de las lesiones de la MS en la forma primaria progresiva (PP) en comparación a los cursos RR y SP, y la correspondencia adicional con la topografía de los segmentos venosos obstruidos, sugiere un papel principal del drenado venoso en la etiopatogénesis compleja de este trastorno . Por ejemplo, la falta de drenado a través de las venas lumbares y/o de la vena ácigos distal descubierta en PPMS podría provocar un drenado ascendente a través de las venas intrarraquídeas . Tal circunstancia es confirmada por la más alta velocidad de flujo intracraneal demostrada en este subgrupo (Tabla III) , y podría estar relacionada a la distribución preferencial de las placas en la médula. En contraste, el drenado impedido a través de las IJVs así como en la vena ácigos proximal encontrada en pacientes con RR-SP parece estar relacionado al inicio preferencial y a la distribución de las placas en el cerebro. La presente descripción también muestra que dentro del grupo con MS de pacientes farmacológicamente tratados con
fármacos inmunomoduladores y/o inmunosupresores
(particularmente con respecto al grupo RR-SP) las malformaciones obstructivas no son reducidas en comparación a los pacientes no tratados. Las constricciones venosas, demostradas en pacientes quienes sufren flebografía, son responsables de CEVO, provocando alteraciones hemodinámicas severas. CEVO debe por lo tanto ser considerado una característica exclusiva de la MS, e incrementa dramáticamente el riesgo de MS por 36 veces (OR 36, 95% CI 22-57, p < 0.0001). La regulación fisiológica del retorno venoso es significativamente alterada por la presencia de estas obstrucciones malformadas, con parámetros que son significativamente diferentes de aquellos de todos los grupos control, cada uno incrementando significativamente el riesgo de MS (Tabla III, Figuras 1A-1B y 3) . METODOS
PRIMERA FASE: IDENTIFICACION SISTEMATICA NO I VASORA Pacientes y Controles 109 pacientes consecutivos afectados por esclerosis múltiple clínicamente definida (CDMS) , diagnosticados de acuerdo a los criterios recomendados (como se describe por ejemplo en Polman, CH; Reingold,
SC; Edan, G; Filippi, M; Hartung, H-P. Diagnostic Criteria for Múltiple Sclerosis: 2005 Revisions to the
"McDonald Criteria" Ann Neurol 2005; 58: 840-846) fueron admitidos a la primera parte del estudio. Éstos fueron subdivididos en 69 con un curso clínico de recaída-remisión (RR) , 31 con secundaria progresiva (SP) , y 9 con primaria progresiva (PP) , atribuyendo a cada grupo una calificación de enfermedad de discapacidad expandida relativa (EDDS, por sus siglas en inglés) . Estos pacientes fueron comparados con un diseño en ciego a 177 controles, subdivididos en tres grupos: el primer grupo incluyó 60 sujetos saludables de igual edad y género con los pacientes de MS (HM-C) ; el segundo grupo control incluyó 72 sujetos saludables de más edad que la edad mediana de la población Europea con MS (HA-C) , y el tercer grupo incluyó 45 pacientes afectados por otros trastornos neurológicos (OND) (Tabla I) . Los pacientes con OND fueron subdivididos en pacientes afectados por trastornos neurodegenerativos (enfermedad de Parkinson y esclerosis lateral amiotróf ica-ALS) , otros trastornos neuroinmunitarios (OIND, incluyendo miastenia gravis y neuropatía motora multifocal, M N) , y enfermedad cerebro -vascular (apoplejía isquémica, ataquia isquémica transitoria-TIA) (Tabla II) . Criterios de exclusión Se excluyeron del estudio aquellos sujetos que tenían o que mostraban el potencial para desarrollar una
patología del sistema nervioso de una naturaleza de reflujo y/u obstructiva venosa, incluyendo: 1. Insuficiencia venosa crónica de las extremidades inferiores, CVI . 2. Historia de trombosis venosa y/o síndrome post -trombótico 3. Trombofilia genética 4. Angiodisplasia congénitas 5. Malformaciones vasculares congénitas 6. Síndrome de Budd-Chiari 7. Enfermedad de Behcet 8. Otras vasculitis Los pacientes y controles sufrieron en ciego, un estudio no invasor del retorno venoso cerebro-espinal . Mediante la aplicación de los criterios de exclusión anteriormente establecidos, 109 pacientes con CDMS entraron al estudio; éstos fueron subdivididos en 69 pacientes con un curso clínico de recaída- remisión (RR) , 31 con secundaria progresiva (SP) , y 9 con primaria progresiva (PP), atribuyendo a cada grupo una calificación de enfermedad de discapacidad expandida relativa (EDSS) . Los grupos control incluyeron 60 pacientes con HM-C, 72 pacientes con HA-C, y 45 pacientes con OND (Tabla I) .
Tabla I:
Tabla II:
Estudio del drenado venoso cerebroespinal Se examinó el retorno cerebroespinal venoso, con los operadores del diagnóstico trabajando en ciego, con los sujetos colocados en una cama inclinada al combinar la metodología TCCS para estudiar las venas cerebrales profundas (DCVs) con aquella del Doppler Eco-color extracraneal (ECD) para la insolación de las venas yugulares internas (IJVs) y las venas vertebrales (Ws) , ambas previamente descritas. En particular, se evaluó el retorno venoso cerebroespinal, enfocándose a la detección de cinco hallazgos que sugieren la presencia de la obstrucción del eflujo venoso extracraneal crónico (CEVO) . La detección de al menos dos hallazgos fue
utilizada para la identificación sistemática no invasora de CEVO altamente sospechosa. Se evaluó particularmente: 1) Dirección del flujo Cada medición fue precedida por una exploración de modo B de alta resolución de ECD completa de , los vasos cervicales. Se evaluó la presencia del reflujo en las IJVs y en las Ws . De acuerdo a un estudio reciente sobre los valores de corte del tiempo de reflujo, se consideró el reflujo una reversión del flujo desde su dirección fisiológica por una duración > 0.88 segundos. La dirección del flujo fue evaluada por un periodo corto de apnea después de una exhalación normal, como se reportó previamente, y no en una condición forzada como la maniobra de Valsalva. Además, se evaluó la persistencia eventual del reflujo con la cabeza colocada a 0o, +15°, +30°, +45°, +90° en las cuatro vías de drenado venoso extracraneal . Por lo tanto, la investigación de TCCS, permite detectar, a través de la ventana transtemporal, la presencia del reflujo en al menos una de las venas cerebrales profundas (DCVs) incluyendo la vena de Galen, la basal, y la cerebral interna, promoviendo el flujo venoso al invitar al sujeto bajo examen a respirar, como se reportó previamente. 2) Velocidad de flujo. Se midió, al nivel de las IJVs-Ws, respectivamente, en las posiciones sentada y supina, la
velocidad sistólica máxima (PSV, por sus siglas en inglés) y la velocidad diastólica máxima (PDV, por sus siglas en inglés), ambas expresadas en cm/segundo. La medición fue derivada de un registro de 5 segundos del análisis del espectro Doppler. La PSV fue a velocidad de flujo más alta registrada en la sístole, y la PDV la velocidad de flujo más alta registrada en la diástole durante 5 segundos de apnea, después de la expiración normal. 3) Control postural de la ruta de eflujo venoso cerebral La ECD aclaró que fisioloógicamente la IJV es la vía de eflujo predominante en la posición supina, confirmada por un área de sección transversal incrementada (CSA) , relacionada al volumen sanguíneo incrementada en esa postura; la redirección del flujo venoso a las Ws ocurre en la posición erguida, con reducción dócil de la CSA de la IJV. En consecuencia se midió: • El área de sección transversal (CSA) de ambas IJVs, en las posturas supina y sentada. • La diferencia en CSA (delta CSA) obtenida al sustraer la CSA medida en la posición supina de aquella en la posición erguida. Criterios de ECD-TCCS para venografía En la Tabla III se reporta la lista de los cinco criterios evaluados a través del protocolo ECD-TCCS anteriormente descrito, y utilizado para la detección de
perturbaciones indicativas del flujo venoso cerebro-espinal y eflujo venoso impedido en pacientes y poblaciones control. Se requiere que el diagnóstico de CEVO altamente sospechosa cumpla al menos dos de los cinco criterios listados. La obstrucción altamente sospechosa de las vías de flujo venoso cerebroespinal fue tomada como una indicación para continuar el estudio utilizando venografía efectiva en todos los sujetos identificados. SEGUNDA FASE: VENOGRAFIA SELECTIVA Pacientes y Tratamientos La Tabla IV muestra las características de la población con CDMS bajo estudio. No se encontraron diferencias significativas en la distribución de género entre los tres subgrupos RR, SP, y PP, mientras que en la edad, EDSS, y duración del trastorno fueron, por supuesto, significativamente más altas en ambos cursos progresivos con respecto a RR (p < 0.05) . El análisis genético HLA 2 DR15 estuvo disponible en 44 de 51 pacientes, y CSF en 35 de 51 pacientes, lo último principalmente debido al rehuso de los pacientes. Finalmente, 48 de 51 pacientes cumplieron los criterios revisados de MRI de McDonald, mientras que 3 pacientes, todos pertenecientes al subgrupo RR, no los cumplieron. Sin embargo, éstos satisficieron completamente ya sea la presentación clínica o el requerimiento adicional de CSF y MRI. La Tabla V lista los tratamientos
administrados en este grupo en los últimos tres años. Debido a la falta de evidencia, no se listan tratamientos para los pacientes con PP, y 14 de 44 pacientes con RR/SP rehusaron cualquier terapia farmacológica. Tabla IV
Población de MS RP No. = MS SP NO. = MS PP No. = pacientes con 29 15 7 MS No. = 51 Bandas 91% 89% 100% 75% oligoclonales 32/35 16/18 13/13 3/4 de CSF + % +/Tot Cumplimiento 96% 90% 100% 100% con al menos 49/51 26/29 15/15 7/7
3 de los 4 criterios de Me Donald revisados por MRI % +/Tot
Tabla V
Fármacos No . de casos de MS
Inmunosupresores 18
(Mitoxantrona, ciclofosfamida, azatioprina) Inmunomoduladores 21
(Interferón Beta, Acetato de de Glatiramer) Corticosteroides 88
(I.V. altas dosis metilprednisolona) No. de ciclos en exacerbaciones agudas Rehuso del tratamiento 14
Fármacos No. de casos de MS Casos de PP 7 (No hay tratamiento efectivo disponible)
Análisis Estadísticos Las características clínicas y demográficas son expresadas como la mediana percentil de 25avo-75avo. CSA en las posturas sentada y supina, delta CSA, PSV, y PDV son expresados como media ± la Desviación Estándar (SD) . Las diferencias entre los grupos fueron probadas para la significancia con el análisis de varianza (ANDEVA) con corrección de Bonferroni cuando p es < 0.05. La prueba exacta de Fisher de dos colas seguida por la proporción de disparidades con un Intervalo de Confianza de 95% (CI) fue utilizada para determinar el riesgo asociado de MS en el caso de criterios ultrasonográf icos positivos para CEVO , al comparar el grupo de MS total con un gr.upo que incluía todos los controles. La proporción de disparidades es una estadística ampliamente utilizada para comparar la frecuencia de la exposición a factores de riesgo en estudios epidemiológicos. Las proporciones de disparidades comparan las disparidades retrospectivas/posteriores de
la exposición a un factor de riesgo dado en dos grupos de individuos. Las proporciones de disparidades son interpretadas con referencia a un Intervalo de Confianza (por ejemplo, 95%) . Se puede decir que un factor de riesgo dado es un riesgo significativo a un trastorno, sin la proporción de disparidades mayor de uno, y el límite inferior del intervalo de confianza no disminuye de uno. La prueba exacta de Fisher de dos colas, fue también utilizada para analizar el patrón diferente de distribución de las constricciones venosas extracraneales en los grupos RR/SP y PP, respectivamente, así como para probar las diferencias en el número de constricciones venosas extracraneales entre los pacientes con MS tratados y no tratados con fármacos . Valores de P hasta de 0.05 fueron considerados estadísticamente significativos. RESULTADOS PRIMERA FASE: IDENTIFICACION SISTEMATICA NO INVASORA Pacientes y Controles Las Tablas I y II muestran las características clínicas y demográficas para el grupo completo de pacientes en MS , y para los subgrupos . Fueron encontradas diferencias significativas en lo
siguiente : • Edad: SP versus RR, p < 0.01. PP versus RR, p < 0.01 (ANDEVA) . • EDSS : SP versus RR , p < 0.01. PP versus RR, p < 0.01 (ANDEVA) . • Duración del trastorno: SP versus RR , p < 0.01 (ANDEVA) . Estudio del drenado venoso cerebroespinal 1) Dirección de flujo La persistencia del reflujo con la cabeza colocada a 0°, +15°, +30°, +45°, +90° en al menos uno de los segmentos venosos IJV y/o VV nunca fue observada en ningún sujeto entre las tres poblaciones control. En contraste, los resultados fueron positivos en 77 de 109 pacientes con MS (70%) , particularmente en aquellos con los cursos RR y SP, en 46/69 (66%) y en 28/31 (90%), respectivamente. La Tabla III reporta la sensibilidad y la especificidad de tal hallazgo de ECD-TCCS, en la diferenciación de los pacientes con esclerosis múltiple de los controles . En el curso de PP, el reflujo en las DCVs fue más frecuentemente observado en comparación a RR-SP, 78% versus 41%, respectivamente, y nunca en los controles (p < 0.0001) .
Tabla III CRITERIOS DE MS-RR MS-PP POBLACIONES Proporción P ECD-TCCS MS-SP (N; %) CONTROL (N; de (N; %) %) Disparidades Todos MS versus Todos Controles (95% de I.C) 1. Reflujo 74/100 2/9 0/177 6.4 < 0.0001 constantemente 74% 22% 0% (4.7-8.7) presente en una vía de eflujo (IJV y/o W) con la cabeza en cualquier posición (0o, +15°, +30°, +45°, +90°) 2. Reflujo 41/100 7/9 0/177 3.9 < 0.0001 propagado 41% 78% 0% (3.1-4.8) hacia arriba a las DCVs 3. Evidencia 27/100 3/9 0/177 3.2 < 0.0001 de modo B de 27% 33% 0% (2.7-3.9) alta resolución de estenosis de IJV proximal
CRITERIOS DE MS-RR MS-PP POBLACIONES Proporción P
ECD-TCCS MS-SP (N; %) CONTROL (N; de (N; %) %) Disparidades Todos MS versus Todos Controles (95% de I.C) 4. Flujo no 35/100 3/9 0/177 3.5 < 0.0001 detectable 35% 33% 0% (2.9-4.3) por Doppler en las IJVs y/o Ws a pesar de numerosas inspiraciones profundas 5. ACSA 58/100 3/9 21/177 3.2 < 0.0001 negativo en 58% 33% 12% (2.4-4.2) la IJV
Finalmente, el análisis en modo B a alta resolución permitió la observación directa, en 30 pacientes con MS, de la presencia de estenosis cerrada en el segmento proximal de una IJV, casi siempre la izquierda (Figuras 1A-1B) . Las Figuras 1A-1B muestran la detección de la obstrucción venosa en un paciente con MS por medio de ECD (acceso transversal) con una sonda a 7,5 MHz; en la figura 1A el lado cervical derecho ha sido observado, en donde la arteria carótida común
(CC) y la vena yugular interna derecha (IJVr) son mostradas. En la figura IB el mismo paciente ha sido evaluado con identificación de la estenosis de la vena yugular interna izquierda (IJVl) debido al anillo (flechas negras que rodean circularmente la estenosis) , mientras que la arteria carótida común izquierda (CC) parece normal. 2) Velocidad del flujo La Figura 2 reporta las diferencias altamente significativas en los valores de PSV y PDV en las IJVs en la posición sentada en la población con MS completa y sus subgrupos, en comparación a las tres poblaciones control. Un hallazgo adicional nunca visto en los controles y registrado en 33% de RR-SP, y en 35% de los casos con PP, respectivamente, fue la falta de velocidad de flujo detectable por Doppler en las IJVs y/o las Ws a pesar de las numerosas inspiraciones profundas (Tabla III) . Esto sugiere una obstrucción venosa funcional al nivel toráxico. Similarmente , diferencias significativas fueron también observadas incluso con la cabeza a 0o, y el nivel de las Ws. 3) Control postura! de la ruta de eflujo venoso cerebral En la Figura 3, el control postural fisiológico de la ruta de eflujo venoso cerebral en las IJVs en ambas poblaciones saludables (HM-C, HA-C) es bien aparente. Los valores de CSA en la posición central son consistentemente
menores que aquellos evaluados en la posición supina, dando como resultado una ACSA más bien grande. La misma respuesta fisiológica correcta a un cambio en la condición de la presión hidrostática , fue también demostrada en el grupo OND, sin diferencias significativas del CSA evaluado en los grupos HM-C y HA-C (p < 0.0001) . En contraste, la Figura 3 muestra un trastorno de este mecanismo fisiológico de la regulación postural en la población completa con esclerosis múltiple. La redistribución de la sangre en la postura supina, de acuerdo con el principio de los vasos comunicantes, pareció ser impedida en los pacientes con esclerosis múltiple, y CSA a 0o fue significativamente menor en pacientes con esclerosis múltiple que en controles saludables, e incluso en los pacientes OND (p < 0.0001) . En consecuencia, los niveles de ACSA fueron significativamente reducidos en esclerosis múltiple en comparación a los tres grupos control, como se muestra en la Figura 3. Finalmente, ACSA fue negativo en 56% de los casos con esclerosis múltiple versus 12% de los tres grupos control, como se muestra en la Tabla III. Criterios ECD-TCCS para la venografia En la Tabla III se reporta la lista de los hallazgos de ECD-TCCS utilizados para sospechar la presencia de CEVO, y la distribución relativa de los casos RR-SP, los casos PP, y en los controles. Cada uno de los cinco hallazgos demostró una especificidad notoria y sensibilidad
apreciable en la diferenciación de CDMS de los tres grupos control (Tabla III) . Como se reportó anteriormente, 70% de CDMS presentado con reflujo en cualquier postura corporal en al menos una de las cuatro rutas de eflujo cerebral extracraneal versus 0% de los grupos control. No obstante, en el 30% de los casos control con esclerosis múltiple, en los cuales los resultados del examen de ultrasonido habían sido negativos para la persistencia del reflujo en IJVs/Ws en cualquier posición corporal, al menos dos de los otros criterios fueron consistentemente positivos. La población control nunca resultó positiva para dos criterios, dando como resultado una especificidad del 100% de los cinco criterios propuestos (Tabla III) . De este modo, al cumplir la condición de dos criterios de diagnóstico de ECD-TCCS positivos para eflujo venoso impedido, la prueba propuesta fue positiva en 100% de la población con esclerosis múltiple, en oposición al 0% de todos los controles, ambos investigados en ciego. En consecuencia, también la sensibilidad al adoptar el complejo de los cinco criterios se elevó al 100%. Como una conclusión: 1er Criterio: Reflujo en las IJVs y/o Ws con la cabeza en cualquier posición La positividad de este criterio incrementa dramáticamente el riesgo de esclerosis múltiple por más de seis veces (OR 6.4, 95% CI 4.7-8.7, p < 0.0001, prueba exacta
de Fisher) . 2do Criterio: Reflujo en las DCVs La presencia de este hallazgo incrementa significativamente el riesgo de esclerosis múltiple (OR 3.9, 95% CI 3.1-4.8, p < 0.0001, prueba exacta de Fisher). 3er Criterio: Evidencia de modo B de alta resolución de la estenosis de IJV proximal La presencia de estenosis cerrada en el segmento proximal de una IJV incrementa el riesgo de esclerosis múltiple (OR 3.2, 95% CI 2.7-3.9, p < 0.0001, prueba exacta de Fisher). 4to Criterio: Flujo no detectable por Doppler en las IJVs y/o Ws Esto sugiere una obstrucción venosa funcional al nivel toráxico e incrementa significativamente el riesgo de esclerosis múltiple, como es indicado en la Tabla III. 5to Criterio: Control postural invertido de la vía de eflujo venoso cerebral principal Los niveles de ACSA se redujeron significativamente en esclerosis múltiple en comparación a los tres grupos control, dando como resultado un riesgo significativamente incrementado de esclerosis múltiple (Tabla III). En total, la positividad de los criterios de ECD-TCSS de CEVO sospechoso, incrementan dramáticamente el riesgo de CDMS (Proporción de Disparidad = 77745, 95% de Intervalo de Confianza: 1530,1 a 3950364, p < 0.0001) debido a su
detección exclusiva en el grupo con esclerosis múltiple. Dicho de otro modo, la modalidad descrita en la presente proporciona el módulo de procesamiento PC para asignar valores respectivos del factor de riesgo a cualquiera de los criterios discutidos en lo anterior, por ejemplo: el reflujo sanguíneo en al menos una de las venas cerebrales profundas; el reflujo sanguíneo en al menos una de las venas yugulares internas y/o vertebrales, - la estenosis en al menos una de la vena yugular interna, la falta de flujo sanguíneo detectable por Doppler en al menos una de las venas yugulares internas y/o vertebrales, y la diferencia negativa entre el área de sección transversal . Como se detecta por la ECD establecida por fuente de detección, TCCS. El módulo de procesamiento PC es de este modo una condición para la derivación y visualización para el uso por el practicante de un valor de factor por riesgo acumulativo, el cual es una función de los valores respectivos del factor de riesgo. Mientras que el valor acumulativo del factor de riesgo tenderá a ser más alto si se cumplen un número más alto de criterios de riesgo, los valores de los factores de riesgo asignados a cada criterio cumplido jugarán también un papel en la definición del factor de riesgo acumulativo del desarrollo de esclerosis múltiple.
La Tabla III anterior puede de este modo ser ejemplar de una modalidad donde el reflujo sanguíneo en al menos una de las venas yugulares internas y/o vertebrales es asignado con un factor de riesgo respectivo el cual es (sustancialmente) más alto - por ejemplo, 6.4 - que cualquier otro factor de riesgo respectivo asignado con los otros* criterios (que pueden todos caer en el intervalo de 3.2 a 3.9) . SEGUNDA FASE: VENOGRAFIA SELECTIVA Pacientes y Tratamientos La Tabla IV muestra las características de la población con CDMS bajo estudio, mientras que la tabla VI muestra los resultados de la selección o invasora de esta población (específicamente el número de criterios de TCCS-ECD positivos) realizado de acuerdo a la presente invención. Tabla VI
Venografía selectiva del sistema venoso ácigos y yugular La flebografía selectiva confirmó que la detección de al menos 2/5 criterios TCCS-ECD de CEVO sospechoso, nunca medido en las poblaciones control, estuvieron siempre relacionados a una esteno-obstrucción severa, en general al nivel toráxico, de los segmentos venosos cerebroespinales principales. De manera interesante, el patrón de la obstrucción venosa fue significativamente diferente localizado en pacientes con R-SP en comparación a PP, y se dan en la Tabla VII, (p < 0.0001, prueba exacta de Fisher) . Este resultado, cuando se compara la identificación ultrasonográfica con venografía invasora, confirmó el nivel altamente significativo de especificidad del primero, también en la detección de CEVO (100%, P < 0.0001). Tabla VII
Venografía selectiva en los casos RR y SP Esta investigación mostró la presencia de obstrucciones en la vena ácigos proximal y/o en las venas yugulares internas en 100% de los casos que tenían RR y los cursos clínicos de SP (Tabla VII) . Raramente (2/51, 4%) éstas obstrucciones ocurrieron únicamente en un segmento de IJV; casi siempre, dos o tres de las vías de eflujo venoso principal estuvieron involucradas, comprometiendo de este modo severamente el drenado venoso cerebroespinal y demostrando que es una patología de niveles múltiples (Figura 4A) . Las Figuras 4A-4B muestran la localización en las venas de eflujo cerebroespinal de las malformaciones esteno-obstructivas en el RR-SP (figura 4A) , y en los casos de PP (figura 4B) , respectivamente. Se debe enfatizar que la obstrucción aislada es muy rara y que el retorno venoso es deteriorado por la combinación de dos o tres estenosis. Además, la topografía de la obstrucción venosa en los grupos RR-SP (figura 4A) es diferente de aquella en el grupo PP (figura 4B) (IJV = vena yugular interna, izquierda-1 y derecha-r; ACI = vena ácigos; AZY distal = segmento de la vena ácigos por debajo de la salida de la vena emiácigos; Hemiácigos-lumbar = vena emiácigos y plexo lumbar) . El número de estenosis de la pared venosa extracraneal no difirió significativamente en pacientes tratados con agentes inmunosupresores/inmunomoduladores o en pacientes nunca tratados. En los pacientes tratados de la clase RR-SP, los
presentes inventores descubrieron hasta 2 lesiones en 36% de los casos y > 2 lesiones en 34%; en los pacientes no tratados, hasta 2 lesiones en 18% y > 2 lesiones en 11% de los casos (p = ns . Prueba exacta de Fisher) . La asociación entre las IJVs y la obstrucción de la vena ácigos proximal fue descubierta en la gran mayoría (37/44, 84%) de los casos (Figura 4A) , y la obstrucción del ácigos estuvo principalmente localizada en la unión con la vena cava superior y/o en su arco (Figura 6E) . Respecto a la morfología de estas obstrucciones, la venografía selectiva reveló seis malformaciones venosas principales: anillo, agenesia, atresia, septo, membrana, y torcimiento. La Figura 5 muestra la distribución relativa de las malformaciones encontradas en los segmentos venosos extracraneales . El anillo fue más probablemente encontrado en el sistema yugular, mientras que la obstrucción membranosa parece ser típica de la vena ácigos. El panel en las Figuras 6A-6F proporcionan los detalles morfológicos relativos de los seis patrones de malformación, donde en la figura 6A Anillo (flecha) al nivel de la vena yugular interna izquierda (IJVl) localizado inmediatamente por debajo de la válvula competente (W) a la salida con el tronco braquiocefálico (BCT) es mostrado. En la figura 6B se muestran el anillo (flecha) al nivel de la vena yugular interna derecha (IJVr) y la figura 6C La combinación de
atresia de IJVl (flecha A) y el anillo (flecha) , compensado por dos círculos colaterales distintos (CC) . Desafortunadamente, el CC proximal vuelve a entrar al nivel del anillo proximal, con lo cual se reduce su contribución de eflujo. En la Figura 6D se muestran el septo (flecha S) al nivel de la IJVr, por arriba del tronco anónimo (AnT) , en la figura 6E la obstrucción membranosa (flecha M) de la salida de la vena ácigos (ACI) en la vena cava superior (SVC) , y en la figura 6F la agenesia (Ag) del segmento distal de la IJV derecha, visible inmediatamente por arriba de la punta del catéter. El flujo de suministro a través de las venas condilares alimentan los círculos colaterales, CC1 y CC2 , a su vez drenados respectivamente hacia la vena yugular externa (EJV) , y hacia las venas tiroideas (TyVs) . Venografía selectiva en casos de PP También 7 casos de PP con lesiones evidentes de MRI , principalmente al nivel de la médula espinal, sufrieron venografía. Estos pacientes presentaron, como una característica distintiva, una topografía particular de las lesiones venosas con estenosis que invariablemente involucraron la vena ácigos, con una asociación reducida con las IJVs cuando se comparó a los casos con RR y SP (Tabla VII) (Figura 4B) . En los casos de PP se identificó una asociación adicional de las estenosis de ácigos proximal con más obstrucciones venosas distales, principalmente al nivel del ácigos distal, la vena hemiácigos, y a menudo atresia/agenesia de las venas lumbares,
no presentes en los sujetos con RR y SP (Figuras 4B, 5 y 7) . Esta condición compromete el drenado de la médula espinal al nivel toráxico-lumbar, sugiriendo una relación estricta entre la localización de las obstrucciones venosas y la documentación clínica y MRI del sitio de las lesiones de esclerosis múltiple. En las Figuras 7A-7C, se describen las lesiones venosas por medio de la venografía selectiva en casos de PP. En la figura 7A El torcimiento de AZY proximal (flecha torcida) con evidente dilatación venosa debajo, involucrando también la vena (hemiácigos) . En la figura 7B se describen la combinación de atresia (At) y agenesia (Ag) que involucran las venas lumbares por debajo del segmento distal de la vena ácigos (Aci Distal) y la figura 7C La atresia de la vena hemiácigos (At) con la vena ácigos normal (Aci) desde la salida con la vena cava superior (SVC) hacia el segmento distal (Aci Distal) . Naturalmente, mientras el principio de la invención sigue siendo el mismo, los detalles de la construcción y las modalidades pueden variar ampliamente con respecto a lo que ha sido descrito e ilustrado puramente por medio de ejemplos, sin apartarse del alcance de la presente invención. Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.