MX2010005067A - Novedoso sistema combinado de liberacion controlada. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un sistema de liberación controlada en forma de micropartículas (microesferas, micropellets, microgránulos, pellets, gránulos y/o combinaciones de estos) así como el método de fabricación, constituido por una matriz activa (núcleo) al menos dos capas funcionales de liberación, tal que al contacto con el medio de disolución forma una interfase parcialmente líquida que mantiene una cantidad adecuada de líquido tal que permite al sistema funcionar como un sistema autoalimentado para el control de la liberación y que permite la movilidad de la matriz activa (núcleo); y una o más capas funcionales, además, permite la posibilidad de repetir el sistema farmacéutico en forma multicapas.

Description

NOVEDOSO SISTEMA COMBINADO DE LIBERACIÓN CONTROLADA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un novedoso sistema combinado de liberación controlada de una o más sustancias con actividad terapéutica que comprende micropartículas como pueden ser microesferas , micropellets , microgránulos , pellets, gránulos y/o la combinación de los mismos; constituido por una matriz activa (núcleo) caracterizada por la novedosa combinación de dos o más polímeros farmacéuticamente aceptables que en conjunto presentan un mecanismo de acción característico; y una o más capas de recubrimiento caracterizadas por formar una novedosa película parcialmente líquida, de tal forma que contribuyen al control de la liberación; logrando un aumento de la eficiencia de los excipientes, reducción en los tiempos de proceso, una mejor distribución del tamaño de partícula y a la luz de esta patente se obtienen la combinación de dos o más mecanismos de liberación en una sola forma farmacéutica.

El novedoso sistema desarrollado en esta invención permite colocar una importante fracción o la totalidad de la dosis terapéutica de una o más sustancias activas en la matriz activa (núcleo) de este sistema de liberación controlada manteniendo una cinética de disolución reproducible, controlable y completa de la o las sustancias con actividad terapéutica contenidas, de tal forma que se puede obtener una forma farmacéutica de liberación sostenida, 5 retardada, prologada, controlada o modificada; los cuales pueden ser convenientemente dosificados en forma de cápsula de gelatina dura, cápsula de gelatina blanda, tableta, microtableta, comprimido, sachet, perla, suspensión, aerosol, parche, emulsión, crema, ungüento, gel o combinaciones de los mismos, entre otras existentes en el estado de la técnica.

La metodología utilizada para la fabricación del novedoso sistema de liberación controlada se realizó por un proceso de extrusión-esferonización en presencia de la mezcla humectada con agua y la novedosa combinación de polímeros aplicados con un equipo de alta tecnología, además, de una posterior aplicación de una capa de liberación inmediata y finalmente con la aplicación de una capa que controla la cinética de liberación, la cual depende de las características fisicoquímicas de la o las sustancia (s) con actividad terapéutica utilizada (s) . De manera general, este innovador sistema de liberación controlada está constituido por una matriz activa (núcleo) con: una o más sustancias con >'" actividad terapéutica, uno o varios diluentes, al menos un agente de liberación, uno o más antiadherentes o deslizantes, solución aglutinante, así como la selección de cualquier otro excipiente que se encuentre en el estado de la técnica y que lleve a cabo las funciones anteriormente mencionadas. El sistema de liberación está conformado también, por al menos dos capas funcionales de liberación, donde la capa interna consta de uno o más excipientes de baja viscosidad tal que al contacto con el medio de disolución forma una interfase parcialmente líquida que mantiene una cantidad adecuada de líquido tal que permite al sistema funcionar como un sistema autoalirnentado para el control de la liberación y que permite la movilidad de la matriz activa (núcleo) de tal forma que de una manera sorprendente permite la renovación del microambiente parcialmente líquido favoreciendo la liberación total de la o las sustancias terapéuticamente activas contenida (s) en el sistema, al mismo tiempo que el movimiento helicoidal de las mismas evita la formación de conglomerados en la prueba de disolución in vitro manteniéndolas dispersas durante la prueba; una segunda capa compuesta por uno o más polímeros reguladores de la liberación tal que en presencia del medio de disolución incrementa su volumen molecular sin ruptura; y una o más capas posteriores, que pueden asumir diversas funciones, tales como gastrorresistencia, estética u otras conocidas en el estado de la técnica, una característica de este novedoso diseño farmacéutico es que permite la posibilidad de repetir el sistema farmacéutico en forma multicapa.

Esta novedosa invención ofrece un evidente beneficio terapéutico al tratamiento farmacológico, de acuerdo a la protección y control del tiempo de liberación del fármaco por medio de al menos dos mecanismos de liberación, entre los cuales pueden encontrarse: difusión, percolación, erosión y desgaste, y sus combinaciones. A la luz de este novedoso sistema, se obtiene un control de liberación reproducible, seguro, compatible, estable, eficiente, eficaz y farmacéuticamente aceptable que permite una reducción de la frecuencia de administración en comparación con una forma convencional .

ANTECEDENTES Se denomina liberación modificada a cualquier preparación farmacéutica cuya velocidad de liberación de la sustancia activa sea diferente a aquella de una forma farmacéutica convencional destinada a la misma vía, de esta forma de liberación se distinguen tres tipos: 1. Liberación acelerada. Preparación farmacéutica cuya velocidad de liberación del activo es mucho más rápida que la de una forma de liberación convencional destinada a la vía de administración, un ejemplo de estos sistemas conocidos en el estado de la técnica se refiere a los comprimidos de rápida disolución en los cuales la absorción comienza desde la cavidad bucal, donde la forma farmacéutica ya se encuentra disgregada y disuelta en los fluidos salivales. 2. Liberación retardada. Preparación farmacéutica cuya velocidad de liberación del activo es retardada en el organismo gracias a un procedimiento de fabricación; esto es, la preparación libera el principio activo en un momento diferente e inmediatamente después de su administración. Se diferencia de otros sistemas ya que hay un control en cuanto a la forma y el tiempo de liberación; esta no puede ser constante por periodos extensos, de hecho lo que permite es retardar la entrega del principio activo hasta que el sistema alcanza un cierto punto en el tracto gastrointestinal. Por ejemplo, las formulaciones de liberación retardada desarrolladas con recubrimientos de película para prevenir la liberación en el estómago y que su activo se libere una vez que llega al colon. 3. Liberación prolongada o extendida. Preparación farmacéutica que permite una reducción de al menos dos veces la frecuencia de administración en comparación con una forma convencional. Si un paciente requería tomar medicamento oral cada cuatro horas, con un sistema de liberación prolongada probablemente requerirá de solo una dosis por la mañana y otra por la noche para tener niveles terapéuticos. No obstante, en la práctica se ha observado que aunque el efecto de una dosis ha sido extendido no existe un control real de la liberación. Ejemplos de estos sistemas son aquellos que disminuyen la velocidad de entrega del principio activo modificando la velocidad de disolución. Otro caso son los comprimidos de acción repetida en los cuales varias dosis del ¦ activo son contenidas dentro de una misma forma de dosificación, la cual liberará cada dosis a un intervalo periódico. Muchos autores consideran que la liberación prolongada o extendida es equivalente al término liberación sostenida. De hecho, esto es cierto, ya que cuando se habla de liberación sostenida se definen todas las formas de dosificación que proveen medicación sobre un extenso periodo de tiempo. 4. Liberación controlada. Tiene varias definiciones afines, tales como sistemas inteligentes, dirigidos, novedosos, programados, etc. Todos coinciden en que el sistema es capaz de proveer control en la concentración del activo; de ubicación en el organismo o ambos. En otras palabras, el sistema intenta controlar la liberación del activo en forma planeada y predecible en el tejido blanco o diana .

En la liberación controlada de un principio activo de cualquier formulación se pretende obtener un patrón cinético predeterminado y predecible para la cesión del activo. También se le conoce como liberación modificada a fin de concordar con la terminología de la Organización Mundial de la Salud (OMS) . Los sistemas de liberación controlada tratan de mantener niveles plasmáticos semejantes a los logrados con una infusión intravenosa continua. Bernard, M. , et al 2003; Cárdenas, H y Cortés, A. 2000 Muchos de los sistemas terapéuticos son sistemas de liberación controlada ya que algunos utilizan tecnologías avanzadas para administrar los activos pero sin control real en la liberación ni ubicación espacial, así encontramos en el estado de la técnica la patente MX 229800 que contiene un núcleo inerte, una capa con el principio activo, una o más capas intermedias y finalmente una capa entérica; la patente US 6,183,777 que comprende pellets multicapas con un aglutinante; la patente US 6,528,035 que comprende microesferas con multicapas formadas con polímeros hidrofílicos . Ninguna de estas patentes obtiene un sistema tal que al contacto con el medio de disolución se forme la novedosa capa intermedia parcialmente líquida, que además permite el movimiento de la matriz activa (núcleo) , con la consecuente mejora en el comportamiento de la importante prueba de disolución para sistemas de liberación controlada.

En general, la cinética y los mecanismos de liberación de los diferentes sistemas de liberación controlada conocidos son: a) Sistema tipo reservorió o membrana; b) Sistema tipo matriz (matrices hidrofílicas , matrices lipofílicas, matrices inertes,); c) sistemas controlados por biodegradación (solubilizacion, formación de carga seguido de disolución, hidrólisis y degradación enzimática) ; d) sistemas activados por el disolvente (osmótica e hinchamiento del polímero) , entre otros .

Dentro de los factores que influyen en el diseño de sistemas de liberación controlada se encuentra el tiempo de vida media (tl/2) de la sustancia activa, el cual, es indicativo de la velocidad a la que se elimina el activo y por ende de la frecuencia de dosis requerida. Los fármacos que presentan un tl/2 corto (2 a 4 horas) es candidato para ser formulado en un sistema de liberación controlada, principalmente si se trata de la vía oral. Es importante señalar que los activos con valores mayores de 8 horas no requieren un efecto extendido, e incluso por vía oral no se puede pensar en sistemas que prolonguen su permanencia en el tracto gastrointestinal por más de doce horas, en contraste, fármacos con tl/2 menores a 2 horas requerirán cantidades enormes para alcanzar los niveles terapéuticos.

El segundo factor que debe considerarse durante el diseño de sistemas de liberación controlada es la factibilidad física y tecnológica del sistema, siendo importante considerar el tamaño y estado físico del mismo. Por ejemplo, por vía oral no se podrá tener un dispositivo rígido mayor a 1 gramo por dificultades de deglución, en ese caso se puede pensar en implementar un sistema fluido.

El tercer factor que debe tomarse en cuenta, es la ruta de administración del sistema, el área del organismo en el cual se pretende administrar puede dar la pauta para el desarrollo tecnológico. Para seleccionar la vía se deben considerar: la enfermedad a tratar y la „terapia requerida (aguda o crónica) ; el tipo de paciente, si es pediátrico o geriátrico, si es ambulante u hospitalizado; si adicionalmente a la liberación controlada tiene una ubicación del activo en la región óptima donde el efecto es requerido o donde tiene mayor efecto terapéutico y, por último, la influencia que tiene la ruta de la administración sobre la ionización del activo (pH's de la ruta de administración, pKa del principio activo, etc) .

Estos sistemas de liberación prometen expectativas impresionantes marcadas principalmente por la miniaturización de los dispositivos, el control combinado de tiempo de liberación y ubicación de los sistemas en regiones deseadas del organismo, la implementación de novedosos dispositivos capaces de proteger y liberar nuevas entidades terapéuticas, además del avance en el diseño de equipo especializado y automatizado (AFM, 2003) .

La idea de poder incluir excipientes capaces de modificar la liberación del activo y por lo tanto incrementar o controlar su efecto, fue la concepción original de los primeros sistemas orales de liberación modificada, denominados de liberación sostenida a finales de la década de los 40' s y principios de los 50' s. Estos sistemas se basaron en el uso de materiales oleosos capaces de retener el principio activo y cederlo lentamente al organismo (AFM, 2003) .

La propuesta de liberación controlada como una disciplina distinta dentro del área farmacéutica data de finales de la década de los 60 's cuando nuevas tecnologías fueron exploradas. Los primeros sistemas de liberación controlada fabricados fueron comprimidos orales, cápsulas, y en algunos casos sistemas transdérmicos . Varios de estos sistemas llegaron a ser comercializados exitosamente, y algunos de ellos continúan siendo líderes en el mercado farmacéutico. En la década de los 70 's se introduce un nuevo concepto, los denominados sistemas terapéuticos que definen aquellos dispositivos que optimizan la terapia incorporando un sistema de ingeniería avanzada; estos sistemas terapéuticos se diferencian en su proceso de fabricación, ya que requieren de equipos, materiales y procesos diferentes a los normalmente existentes en la industria farmacéutica. Durante la década de los 80 's los avances logrados en la producción de insulina por la tecnología de ADN recombinante , provocaron una nueva era en el desarrollo biotecnológico que da un nuevo ímpetu a la liberación controlada. La necesidad de formular nuevas entidades en Sistemas de liberación controlada condujo al desarrollo de novedosos sistemas y procesos. En los años 90 muchos de estos sistemas llegaron al mercado superando los rigurosos controles sanitarios a los que se les ha sometido, se incluyeron un gran número de polímeros y materiales de recubrimiento, incluso se han fabricado sistemas que contienen componentes en forma de gas (MX PA/a/2004/001468) , bioadhesivos (ES 2226137) y biomateriales (WO/2000/074709) . En la actualidad, gran parte de la investigación en este tipo de Sistemas de liberación, está siendo consagrada al desarrollo y evaluación de nuevos y más sofisticados dispositivos (AFM, 2003) .

El sistema descrito está constituido por una matriz activa (núcleo) caracterizada por la novedosa combinación de dos o más polímeros farmacéuticamente aceptables que en conjunto presentan un mecanismo de acción característico; una o más capas de recubrimiento capaces de formar una novedosa interfase parcialmente líquida; y una o más capas posteriores, que pueden asumir diversas funciones, tales como gastrorresistencia, estética u otras conocidas en el estado de la técnica, una característica de este novedoso diseño farmacéutico es que permite la posibilidad de repetir el sistema farmacéutico en forma multicapas, de tal forma que la interfase parcialmente líquida y la capa final contribuyen al control total de la liberación de una o más sustancias terapéuticamente activas; logrando un aumento de la eficiencia de los excipientes, reducción en los tiempos de proceso, y a la luz de esta patente se obtienen la combinación de dos o más mecanismos de liberación en una sola forma farmacéutica conformadas por micropartículas (microesferas, micropellets , microgránulos, pellets, gránulos y/o combinaciones de ellos) que permite la movilidad de la matriz activa (núcleo) de tal forma que de una manera sorprendente permite la renovación del microambiente parcialmente liquido favoreciendo la liberación total de la o las sustancias terapéuticamente activas contenida (s) en el sistema (Figura 1) , al mismo tiempo que el movimiento helicoidal de las mismas evita la formación de conglomerados en la prueba de disolución in vitro manteniéndolas dispersas durante la prueba.

Las micropartículas son partículas con un tamaño de entre 100 mieras y 3 milímetros, pueden ser preparadas a partir de diferentes materiales y sus características físicas dependerán del uso que se les vaya a dar. Estas formas multiparticulares de dosificación de fármacos son independientes de la velocidad de vaciamiento gástrico, por lo tanto, no afecta la presencia o ausencia de alimentos en el estómago, reduciendo así la variabilidad intra e interindividual en los perfiles de absorción de una o más sustancias terapéuticamente activas.

Otra ventaja de las micropartículas, es que al dispersarse como unidades individuales en el tracto gastrointestinal, se reducen de forma significativa las elevadas concentraciones locales de la o las sustancia (s) terapéuticamente activa (s), facilitando su absorción, disminuyendo las fluctuaciones en su concentración plasmática y minimizando ciertos efectos secundarios como la irritación de la mucosa gástrica entre otros.

En la actualidad, existen una extensa gama de procedimientos para la elaboración de microesferas o pellets, sin embargo, el más utilizado es el método de extrusión-esferonización cuya principal ventaja es que pueden producirse microesferas o pellets con proporciones elevadas de principio activo, con un tamaño y forma adecuados. Dicho proceso consiste de varias etapas: Preparación de la mezcla húmeda, división de está en pequeñas partículas cilindricas (extrusión) , redondeado de las partículas para dotarlas de forma esférica (esferonización) y, finalmente, secado de los microesferas o pellets (Niskanen, 1992) . En el caso de pretender modificar las características de liberación de los pellets, se considera como una etapa adicional la aplicación de recubrimiento; si se requiere la obtención de una forma farmacéutica definitiva, adicionalmente se procede a la encapsulación, compresión u otros procesos.

Los excipientes farmacéuticamente aceptables reportados en el estado de la técnica para fabricación de microesferas o pellets que comúnmente se emplean son: aglutinantes, antiagregantes , deslizantes, diluyentes, disgregantes, lubricantes, modificadores de la liberación, modificadores del pH, plastificantes , promotores de la esferonización, antiadherentes , tensoactivos , entre otros.

En la mayoría de los Sistemas de liberación controlada, el fármaco se introduce en el interior de lo que se denomina transportador, siendo éste normalmente un material polimérico. La velocidad de liberación de la sustancia deseada está prácticamente controlada por las propiedades del polímero, aunque por otra parte, existen otros factores, tales como el pH del medio en el que se va a realizar la liberación. Teniendo en cuenta estos factores, es posible conseguir sistemas de liberación que actúen lentamente y de forma continua durante largos períodos de tiempo.

A partir de numerosos estudios realizados sobre estos sistemas de liberación, se puede concluir que los principales mecanismos de liberación controlada de un fármaco son: a) Sistemas controlados por difusión, b) Sistemas controlados químicamente, y c) Sistemas matriciales o dispositivos monolíticos.

Orientados a esta novedosa invención, el sistema de liberación controlada presenta una combinación de los mecanismos de liberación: difusión, percolación, erosión y desgaste.

En los sistemas controlados por difusión, la cantidad de fármaco que llega a una zona determinada de aplicación, se controla mediante un fenómeno de difusión del compuesto; directamente a través de la estructura molecular del polímero o a través de macro o microporos . Sin embargo, el caso más frecuente es una combinación de ambos mecanismos.

Los sistemas con depósito o con un núcleo interno que contiene el fármaco, consisten de un núcleo de agente activo rodeado por una membrana delgada, homogénea y no porosa. El principio activo está contenido dentro de una capa de polímero, la cual puede hincharse o no en el medio biológico donde se aplica. El transporte del fármaco al exterior se da por la disolución del soluto en la interfase soluto/polímero y su posterior difusión hacia el exterior, a través de los segmentos macromoleculares , bajo la influencia de un gradiente de concentración.

En los sistemas matrices o dispositivos monolíticos, el compuesto se encuentra uniformemente distribuido en un soporte de polímero sólido ya sea disuelto o disperso en dicho polímero. La migración del fármaco al medio se produce por difusión molecular a través del soporte o por difusión a través de los microporos del núcleo polimérico.

Dentro de los polímeros utilizados en el recubrimiento de micropartículas , se encuentra un co-procesado compuesto por un polímero que contiene acetato de polivinilo, povidona y uno o varios agentes tensoactivos , con propiedades reológicas características de tal modo que en forma de película presenta buena flexibilidad, lo que hace que el recubrimiento a través de este compuesto proteja la forma farmacéutica de una posible ruptura. Es soluble en agua e insoluble en soluciones alcalinas diluidas y en soluciones acidas.

Los látex, son dispersiones coloidales de partículas de polímero, caracterizadas por su baja viscosidad, independientemente del peso molecular del polímero, entre los cuales destacan los derivados celulósicos y los derivados acrílicos que son copolímeros de polivinilo acetato y povidona, principalmente se utiliza en la fabricación de comprimidos matriciales de liberación sostenida independientes del pH.

También existen dispersiones acuosas de celulosas, formuladas principalmente para aplicaciones de liberación modificada y enmascaramiento del sabor.

Los polímeros filmogénicos gastrorresistentes son sustancias formadoras de película que permiten envolver uniformemente partículas o la forma farmacéutica que se pretende recubrir, son insolubles en medio ácido, forman sales solubles en la franja de pH débilmente ácido, neutro o alcalino (pH 5.0 a 7.0). Dentro de los polímeros clasificados como filmogénicos gastrorresistentes se encuentran los polímeros con base celulósica, derivados de polivinilo, copolímeros del ácido metacrílico. (XII Congreso AEFF, 2007) Las celulosas, gracias a su elevada compresibilidad y capacidad diluente en una forma farmacéutica, se utilizan para formar sistemas matriciales hidrofílicos que gracias a sus cadenas polimericas, al entrar en contacto con los fluidos gástricos, sufren una rápida hidratación en la interfase sólido- liquido, incrementando su viscosidad lo que favorece su paso a través del tracto gastrointestinal de manera integra y liberando el fármaco progresivamente. Los polímeros derivados de celulosa más utilizados en este tipo de sistemas, son: metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y carboximetilcelulosa .

En una formulación farmacéuticamente aceptable se debe tener especial cuidado en que las interacciones fisicoquímicas y/o farmacológicas del principio activo y excipientes que la componen no generen un efecto negativo en la liberación o en la estabilidad, así como también, que las dosis que se administran sean homogéneas no importando el diferencial de masa que se presente entre los principios activos que se integran al sistema de dosificación.

OBJETO DE LA INVENCIÓN El objeto de la presente invención es un sistema de liberación controlada en forma de micropartículas (microesferas, micropellets, microgránulos, pellets, gránulos y/o combinación de estos) , así como el método de fabricación, constituido de manera no limitativa por una o más sustancias con actividad terapéutica, uno o varios diluentes, uno o más agentes de liberación, uno o más antiadherentes o deslizantes, uno o más agentes lubricantes, uno o más agentes aglutinantes, uno o más agentes desintegrantes, uno o más agentes plastificantes ,. uno o más agentes tensoactivos , uno o más colorantes, uno más agentes opalescentes, uno o más agentes abrillantadores, uno o más agentes modificadores del pH, uno o más agentes antiestáticos, uno o más promotores de la esferonización, uno o más agentes antioxidantes, uno o más conservadores, como principales componentes para la formación de la matriz activa (núcleo) ; con al menos dos capas funcionales de liberación, donde la capa interna consta de uno o más excipientes de baja viscosidad tal que al contacto con el medio de disolución forma una interfase parcialmente líquida que mantiene una cantidad adecuada de líquido tal que permite al sistema funcionar como un sistema autoalimentado para el control de la liberación y que permite la movilidad de la matriz activa (núcleo) de tal forma que de una manera sorprendente permite la renovación del microambiente parcialmente líquido favoreciendo la liberación total de la o las sustancias terapéuticamente activas contenida (s) en el sistema, al mismo tiempo que el movimiento helicoidal de las mismas evita la formación de conglomerados en la prueba de disolución in vitro manteniéndolas dispersas durante la prueba; una segunda capa compuesta por uno o más polímeros reguladores de la liberación tal que en presencia del medio de disolución incrementa su volumen molecular sin ruptura; y una o más capas posteriores, que pueden asumir diversas funciones, tales como gastrorresistencia, estética u otras conocidas en el estado de la técnica, una característica de este novedoso diseño farmacéutico es que permite la posibilidad de repetir el sistema farmacéutico en forma multicapas. Todos ellos integrados para su administración en un sistema farmacéuticamente aceptable.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS FIGURA 1. Mecanismo de autolimentación del microambiente parcialmente líquido.

FIGURA 2. Microesferas .

FIGURA 3. Microesfera con microambiente parcialmente liquido .

FIGURA 4. Perfil de disolución de miropartículas de Diazepam FIGURA 5. Perfil de disolución de micropartículas de Fenproporex.

[A petición del inventor se muestran las figuras a color a fin de no provocar ninguna alteración en su forma original, así como lo que se describe en ellas, que podría derivarse de presentarse en blanco y negro. Solicitando ante este H. Instituto se nos tenga por admitida dicha forma de presentación] .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Esta novedosa invención está caracterizada por ser un sistema de liberación controlada en forma de micropartículas como pueden ser: microesferas, micropellets , microgránulos , pellets, gránulos y/o combinaciones de estos (Figura 2) así como el método de fabricación, constituido por una matriz activa (núcleo) constituida de manera no limitativa por una o más sustancias con actividad terapéutica, uno o más diluentes, uno o más agentes de liberación, uno o más antiadherentes o deslizantes, uno o más agentes lubricantes, uno o más agentes aglutinantes, uno o más agentes desintegrantes, uno o más agentes plastificantes , uno o más agentes tensoactivos , uno o más colorantes, uno o más agentes opalescentes, uno o más agentes abrillantadores, uno o más agentes modificadores del pH, uno o más agentes antiestáticos, uno o más promotores de la esferonizacion, uno o más agentes antioxidantes, uno o más agentes conservadores, como principales componentes para la formación de la matriz activa (núcleo) ; conformado por al menos dos capas funcionales de liberación, donde la capa interna consta de uno o más excipientes de baja viscosidad (no mayor a 500 cps) tal que al contacto con el medio de disolución forma una interfase parcialmente líquida que mantiene una cantidad adecuada de líquido tal que permite al sistema funcionar como un sistema autoalimentado para el control de la liberación y que permite la movilidad de la matriz activa (núcleo) de tal forma que de una manera sorprendente permite la renovación del microambiente parcialmente líquido (Figura 3) favoreciendo la liberación total de la o las sustancias terapéuticamente activas contenida (s) en el sistema, al mismo tiempo que el movimiento helicoidal de las mismas evita la formación de conglomerados en la prueba de disolución in vitro manteniéndolas dispersas durante la prueba; una segunda capa compuesta por uno o más polímeros reguladores de la liberación tal que en presencia del medio de disolución incrementa su volumen molecular sin ruptura; y una o más capas posteriores, que pueden asumir diversas funciones, tales como gastrorresistencia, estética u otras conocidas en el estado de la técnica, una característica de este novedoso diseño farmacéutico es que permite la posibilidad de repetir el sistema farmacéutico en forma multicapas.

La matriz activa (núcleo) contiene de manera no limitativa una o más sustancias con actividad terapéutica seleccionada de los siguientes fármacos: abacavir, abciximab, acarosa, acebrofilina, aceclofenaco, acemetecna, acenocumarol , acetazolamida, acetilceisteina, aciclovir, ácido gamma-amino-beta-hidroxibútirico, actinomicina D, adalimumab, adapalene, adefovir, ademetioinina, adenosina, albendazol, alemtuzumab, ácido alendrónico, alfa-dornasa, alfahidroxiácidos , alfatradiol, alfuzosina, aliskiren, alopurinol, alprazolam, sales de aluminio, amantadina, ambroxol, amfepraqmona, amfotericina B, amikacina, " amilasa, aminodenazona, ácido aminolevulínico, amiodarona, amisulprida, amitriptilina, amlodipino, amorolfina, amoxicilina, ampicilina, anastrazol, anfebutamona, anfepramona, antitrombina, aprepitant, aprotinina, astemizol, atomoxetina, atosiban, atracurio, azatioprina, ácido azelaico, azelastina, azitromicina, bacitracina, basiliximab, becaplerrain, beclometasona, benazepril, bencidamina, bencilpenicilina, benzoato de bencilo, benseracida, benzalconio, benzofenona, benzonatato, beractant, betahistina, betametasona, betaxolol, bevacizumab, bezafibrato, bicalutamida, Bifonazol, bimatoprost , biperideno, bisacodilo, bismuto, bisoprolol, bleomicina, brimonidina, brinzolamida, bromazepam, bromelina, bromfeniramina, bromhexina, bromocriptina, brotizolam, budesonida, bufenina, bumetanida, buprenorfina, bupropión, buserelina, busulfano, butenafina, butil metoxidibenzoilmetano, butilhiosina, cafeína, calamina, calcio, calcitriol, caléndula, cendesertán, caolín, capecitabina, capsaicina, captopril, carbamazepina, carbamida, carbazocromo, carbetocina, carbidopa, carnoxamina, carbocisteína, carbíomero, carboplatino, extracto de cardomariano, carisoprodol, carnirina, caroteno, carotenoides , caspofungina, cassia acutifolia, cefaclor, Cefalexina, cefalotina, cefdnir, cefditoren, cefepime, cefixima, cefotaxima, cefpodoxima, ceftazima, ceftibuten, ceftriaxona, cefuroxima, celulasa, centella asiática, ceramida 3, cerebrolysin, cetilpiridinio, cetirizina, cetrimida, cetrimonio, cetuximab, ciclobenzaprina, ciclofosfamida, ciclopirox, ciclopiroxolamina, ciclosporina, cilastatina, cilostazol, cimetidina, cimecifura racemosa, cinarizina, cincocaína, cinitaprida, ciprofibrato, ciprofloxacino, ciproheptadina, ciproterona, concentrado de ciruela, cisaprida, cisatracurio, cisplatino, citalopram, citarabina, citicolina, citidin-5' monofosfato, citidin-5' trifosfato, ácido cítrico, claritromicina, ácido clavulánico, clemastina, clenbuterol, climbazole, clindamicina, clioquinolol , clobazam, clobenzorex, clobetasol, clodronato disodico, clomifeno, clomipramina, clonazepam, clopamida, cloracepato dipotásico, clorambucilo, cloranfenicol , clorfenamina, clorobutanol cloropiramina, cloroquina, clorproacina clorproparaida, clortalidona, clorzoxazona, clostebol, clotrimazol , clozapina, cobamamida, cobre, cocaraidopropilbetano, cocarboxilasa, codeína, codergocrina, coenzima Q-10, colágena, colchicina, sulfato de condroitin, coripgonadotropina alfa, cresol, cromo, cospovidona, crotamitón, cumarina, sulfato cúprico, daclizumab, damiana, danazol, dapsona, darifenacina, daunorubíciña, deferasirox, deferoxamina, deflazacort, ácido dehidrolcólico, desloratadina, desmopresina, desogestrel, desonida, desoxirribonucleasa, dexametasona, dexketoprofeno, trometamol, dexpantenol, dexrazoxano, dextrán, dextranómero, dextrometorfano, dextropropoxifeno, dextrossa, diacereína, diazepam, dicicloverina, diclofenaco, dicloxacilina, didrogesterina, difenhidramina, difenidol, difenilrilina, diflorasona, diflucortolona, digoxina, dihexazn, dihidroergocriptina, dihidoergotamina, dihidroxiacetona, dihidroxiantraquinona, disopropolamonio, diltiazem, dimenhidrinato, dimeticona, dinoprostona, dioctilsulfosuccinato sódico, diosmina, dioxibenzona, dipiridamol, disoporamida, disulfiram, diyodohidroxiquinoleína, dobesilato calcico, dobutamina, docetaxel, dolasetrón, domperidona, dorzolamida, doxofilina, doxorubicina, D-pantenol, D-pantotenato de calcio, drofenina, dropropizina, drospirenona, drotrecogin alfa, duasorb, duloxetina, dutasterida, econazol, ectoina, efavirenz, efedrina, emtricitabina, enalaprilm enfuvirtida, enoxaparina, enacapona, epinastina, epirubicina, eprosartán, erdostéina, ergometrina, ergotaraina, eritromicina, erlotinib, ertapenera, escitalopram, escualano, esomeprazol , es iramicina, espironolactona, estazolam, estradiol, estriol, estrógenos conjugados, etamsilato, etanercept, etilefrina, etinilestradiol , etofenamato, etofibrato, etomidato, etonogestrel , etopósido, etoricoxib, etosuccimida, ezetimiba, famciclovir, famotidina, felipresina, felodipino, fenazona, fenazopiridina, fenforraina, fenilbutazona, fenilefrina, feniramina, fenitoína, fenobarbital , fenofibrato, fenonip, fenoterol, fenotrina, fenoverina, fenoxietanol , fenproporex, fentanilo, fentermina, fenticonazol , fepradinol , fosfato férrico, pirofosfato férrico, sulfato ferroso, fexofenadina, filgrastira, finasterida, flavoxato, floroglucinol , flucloxacilina sódica, fluconazol, fludarabina, flumazenil, flunarizina, flunitrazepam, fluocinolona, fluocortolona, fluorometolona, fluorouracilo, fluoxetina, fluoximesterona, flupentixol, flurbiprofeno, flutamida, fluticasona, flutrimazol, fluvastatina, fluvoxamina, ácido fólico, ácido folínico, folitropina alfa, folitropina beta, fominoben, formoterol, fosamprenavir, fosfomicina, fósforo, fracciones merabranarias , fracciones ribosomales , fumarato ferroso, furazolidona, furosemida, fusidato sódico, ácido fusídico, galantamina, ganirelix, garcinia cambogia, gatifloxacina, gefitinib, gelatina succinilada, gemcitabina, gemfibrozilo, gentamicina, gestodeno, gestonorona, gestrinona, ginkgo biloba, ginseng, glatiramer, gliadina, glibenclamida, estearato de glicerilo, trinitrato de glicerilo, glicerina, ácido glicirretínico, ácido glicirricínico, gliclazida, ácido glicólico, glimepirida, glipizida, glucam P-10, glucomannano, gluconolactona, glucosa, glucosamina, glycine max, goma guar, goma xantato, gonadotropina coriónica, goserelina, gramicidina, granisetrón, grasa vegetal, griseofulvina, guaiazulene, guaifenesina, guaraná, Haemophilus influenzae, haloperidol , henaglutinina filamentosa, hemezol, hemicelulosa, heparina sódica, hepatitis A virus, hepatitis B virus, hesperidina, ácido hialurónico, hidroclorotiazida, hidrocortisona, hidromorfona, hidroquinona, hidrosmina, hidrotalcita, hidroxicloroquina, hidroxiprogesterona, hidroxiprolisilane, hidroxipropil-metil celulosa, hidroxipropilteofilina, hidroxitetracloruro, hidroxizina, hiedra desecada, hierro, gluconato de hierro, proteinsuccinilato de hierro, aceite de hígado de pescado, higroplex, hilano G-F 20,· hipromelosa, homosalato, hormona folículo estimulante, hormona luteinizante, humectantes, Humulus lupulus, Hypericum perforatum, ácido ibandrónico, ibuprofeno, idebenona, ifosfamida, iloprost, imatinib, imipenem, imipramina, indapamida, indometacina, inducos, infliximab, virus influenza, inmunoglobulina anti-D, inmunoglobulian antirrábica, inmunoglobulina humana, inosina, inositol, insulina asparta recombinante, insulina aspártica, insulina detemir, insulina glargina, insulina glulisina, insulina humana, insulina humana isófana, insulina humana recombinante, insulina isófana, insulina lispro, interferon alfa, interferon beta-??, interleucina-2 , ipratropio, irbesartán, irinotecan, isoconazol, isoniazida, isopropamida, isopropilo, isosorbida, isotipendilo, isotretinoína, ispagula husk, itraconazol, ivabradina, ivermectina, ketanserina, ketoconazol, ketoprofeno, ketorolaco trometamina, ketotifeno, Klebsiella pneumoniae, ácido kójico, kollaren, konjac, licidipino, ácido láctico, lactoalbúmina, lactobacilos acidófilos, ácido lactobiónico, lactosa, lactulosa, lamivudina, lamotrigina, lanolina, lansoprazol, L-asparaginasa, L-aspartato, latanoprost, lauril éter, L-cistina, leche descremada, leflunomida, lerc.anidipino, letrozol, leuprolida, leuprorelina, levamisol, levetiracetam, levocabastina, levocarnitina, levocetirizina, levodopa, levodropropizina, levofloxacino, levomepromazina, levonorgestrel , levosimendan, levosulpiride , levotiroxina, Licopersicum aesculentum, lidamidina, lidocaína, limeciclina, lincomicina, linestrenol, ácido linoleico, liotironina sódica, lipasa, lípidos, lisados bacterianos liof lizados , acetilsalicilato de lisina, clonixinato de lisina, monoclorhidrato de lisina, lisinopril, lisurida, litio, L-lisina, lomefloxacino, lomifilina, loperamida, lopinavir, loratadina, lorazepam, L-ornitina, losartán, loxoprofeno sódico, lumefantrina, lumiracoxib, luteina, macrogol, magaldrato, magnesio, hidróxido de magnesio, silicato de magnesio, valproato de magnesio, jarabe de maíz, maltodextriña, manganeso, manitol, manzanilla, maprotilina, mazindol, mebendazol, mebeverina, meclizina, medroxiprogesterona, ácido mefenámico, megestrol, melanina, melanostatina, melatonina, melfalán, Melissa officinalis, , memantina, menotrofina, mentol, mepicavaína, mequitazina, mercaptopurina, meropenem, mesalazina, mesna, mesterolona, mestranol, metadona, metadoxina, metamizol, metformina, methoxalen, metildopa, metilergometrina, metilfenidato, salicilato de metilo, metilparabeno, metilprednisolona, metionina, metisoprinol , metocarbamol , metoclopramida, metoprolol, metotrexato, raetoxaleno, metoxsaleno, metronidazol , mianserina, micofenolato sódico, miconazol, raidazolam, miglitol, extracto de milrinona, minerales, minociclina, minoxidil, mirtazapina, misoprostol , mitomicina, mitoxantrona, mizolastina, modafinil, moexipril, raofetilo, molgramostim, mometasona, montelukast sódico, morfina, moxifloxacino, moxonidina, éster polisulfúrico de mucopolisacárido, mupirocina, muromonab CD3 , nabilona, nabumetona, nadifloxacino, nadroparina calcica, nafazolina, oxalato ácido de naftidrofurilo, nalbufina, ácido nalidíxico, naltrexona, nandrolona, naproxeno, natamicina, nateglinida, Neisseria catarrhalis, Neisseria meningitidis , neomicina, neostigmina, nepafenaco, netilmicina, nevirapina, nicotina, nifedipino, nifuratel, nifuroxazida, nilutamida, nimesulida, nimodipina, nistatina, octil-metoxicinamato, octilsalicilato, octiltriazono, octreótida, ofloxacino, olanzapina, oleína de palma, olmesartán, olopatadina, omalizumab, omeprazol, ondansetrón, orciprenalina, orlistat, oseltamivir, oxaliplatino, oxandrolona, oxatomida, oxcarbazepina, oxeladina, oxibenzona, oxibuprbcaina, oxibutinina, oxicodona, oxiconazol, oximetazolina, oxitocina, oxolamina, paclitaxel, padimato-O, palmitamida mea, polonosetrón, pamabrom, pamidronato disódico, panax ginseng, pancreatina, pantoprazol, papaína, papiloma humano virus, parafina, pargeverina, paricalcitol , parnaparina sódica, vacuna parotiditis, paroxetina, parsol 1789, parsol MCX, pectina, pegfilgrastim, peginterferón alfa 2A, peginterferón alfa 2B, pelargonium sidoides, pemetrexed disódico, penicilamina, penicilina G clemizol, penicilina G potásica, penicilina V potásica, pentalmidón, pentoxifilina, pepsina, perfenazina, perindopril, permetrina, persea gratissima, pertactina, petrolato, picosulfato sódico, pidotimod, pimercrolimus , pinaverio, pinazepam, pindolol, pioglitazona, pipazetato, ácido pipemídico, piperacilina, piperidolato , pipotiacina, piracetam, pirazinamida, piridostigmina, pirilamina, pirimetamina, piritinol, piroctóna olamina, piroxicam, pizotifeno, Plantago ovata, Plantago psyllium , plantaren 2000, sulfadiacina de plata, podofilina, podofilotoxina, ácido poliacrílico, policresuleno, polidocanol, poliestireno sulfonato cálcico, polietilenglicol , perlas de polietileno, poligelina, polimixina B, virus poliomielitis, poliquaternium-1 , polivinilpirrolidona, polvo de frutas, polyquad, potasio, cloruro de potasio, bicarbonato de potasio, clavulanato de potasio, povidona, pramipexol, pramoxina, pranlukast, pranoprofeno, prasterona, pravastatina, praziquantel , prednicarbato, prednisolona, prednisona, prilocaína, primidona, principio antitóxico del hígado, probenecida, probióticos, procaína, progesterona, clorhidrato de propafenona, propanidido, propifenazona, propilenglicol, propionato de vitamina A, propofol, propanolol, clorhidrato de protamina, proteasa, proteína de difteria CRM 197, proteína humana, proteínas, proteínas de leche, pseudoefedrina, extracto de Pygeum africanum, ácido quenodesoxicólico, quetiapina, quimosina, quimotripsina, quinagolida, quinfamida, rabeprazol, virus rabia, racecadotril , raloxifeno, raltegravir, ramipril, ranelato de estroncio, ranibizumab, ranitidina, ramifentanilo, repaglinida, reserpina, resorcina, resorcinol, ácido retinoico, ribavirina, ribonucleasa, rifamicina, rifampicina, rifaximina, riluzole, rimantadina, rimexolona, rimonabant, risedronato, risperidona, ritonavir, rituximab, rivastigmina, rocuronio, ropivacaína, rosactiv, rosiglitazona, rosuvastatina, rotavirus, roxitromicina, virus rubéola, rufloxacino, Ruscus aculeatus, rutina, sacarosa, Saccharomyces boulardii, Saccharomyces cerevisiae, salbutamol, ácido salicílico, salmeterol, polisacárido Salmonella typhi, saquinavir, virus sarampión, secnidazol, selenio, Senna angustifolia, senósidos A-B, Serenoa repens, serratio peptidasa, sertaconazol , sertindol, sertralina, sevoflurano, sibutramina, ácido silícico, silicio orgánico, silicones, simeticona, simvastatina, sirolimus, sitagliptina, sodio, fosfato de sodio dibásico, fosfato de sodio monobásico, acexamato de sodio, citrato de sodio, cloruro de sodio, cromoglicato de sodio, fluoruro de sodio, hipoclorito de sodio, lactato de sodio, laurilsulfato de sodio, picosulfato de sodio, valproato de sodio, yoduro de sodio, solifenacina, somatropina, sorafenib, sorbitán, sorbitol, soya, acite de soya, Staphylococcus albus, Staphylococcus aureus, Streptococcus haemolyticus , Streptococcus mitis, Streptococcus pneumoniae, polisacáridos Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes , Streptococcus viridans, sucralfato, suero de leche desmineralizado, sufentanilo, sulbactam, salbutiamina, sulfacetamida, sulfametoxazol, sulfato ferroso, sulfoguayacol , sulindaco, sulpirida, sumatriptán, superóxidodismutasa, suxametonio, tacrolimus, tadalafil, talco, talidomida, tamoxifeno, tamsulosina, taurina, tazobactam, tegafur, tegaserod, teicoplanina, telitromicina, telmisartán, tenecteplasa, tenofovir, teofilina, terazosina, terbinafina, terconazol, teriparatida, terlipresina, testosterona, tetraciclina, tetrahidrozolina, tetrazepam, tiamazol, ácido tiaprofénico, tibolona, ticarcilina, tigeciclina, timol, tinidazol, tinosorb M, tiocolchicósido, ácido tióctico, tiotropio, titanio, tizanidina, tobramicina, tolcapona, tolmetina, tolnaftato, tolperisona, topiramato, toxina botulinica tipo A, toxina de Clostridium botulinum , toxoide diftérico, toxoide pertussis, toxoide tetánico, trandolapril , tratuzumab, travoprost, tretinoína, triamcinolona, tribenósido, triclorocarbanilida, triclosán, trietanolamina, trifluoperacina, triflusal, triglicéridos , trihexifenidilo, trimebutina, triraegestona, trimetilfloroglucinol , trimetoprima, tripanavir, tripsina, triptorelina, estracto de Triticura vulgare, triyodotironina, tromantadina, tropisetrón, troxerutina, undecilenatode zinc, ácido undecilénico, unoprostona, uracilo, urea, uridina, urofolitropina, ácido ursodesoxicólico, urtica dioica, extracto de semilla de uva, valaciclovir, Valeriana officinalis, valganciclovir, ácido valproico, valsartán, vancomicina, vardenafil, virus varicela zoster, vaselina, vecuronio, venlafaxina, veraliprida, verapamilo, verteporfina, vigabatrina, vildagliptina, vinblastina, vincristina, vinorelbina, vitamina A, vitamina C, vitamina D, vitamina D2 , vitamina D3 , vitamina E, vitamina , vitaminas, vitaminas asociadas con minerales, Vitis vinifera, xilometazolina, yodo, yodocaseína, yodoclorohidroxiquinoleína, yodopovidona, zafirlukast, zaltoprofeno, zanamivir, zeaxantina, zidovudina, zinc, acetato de zinc, cloruro de zinc, sulfato de zinc, ácido zoledrónico, zolmitriptano, zolpidem, zopiclona, zuclopentixol .

La mezcla de compuestos incluidos en la matriz activa (núcleo) se conforma, de manera no limitativa de: una o más sustancias con actividad terapéutica, uno o más diluentes, uno o más antiadherentes, uno o más polímeros de control de liberación y uno o más agentes dispersantes.

La capa intermedia de la matriz activa, se conforma, de manera no limitativa por: uno o más formadores de película de baja viscosidad, uno o más diluentes, uno o más antiadherentes y uno o más agentes dispersantes.

La capa polimérica de liberación, se conforma, de manera no limitativa por: uno o más agentes polímericos para el control de la liberación, uno o más diluentes, uno o más antiadherentes y uno o más agentes dispersantes .

La última capa (estética o funcional) , de manera no limitativa, se compone de uno o más formadores de película de baja viscosidad (no más de 500 cps) , uno o más colorantes, uno o más antiadherentes, uno o más agentes deslizantes, uno o más agentes humectantes y uno o más agentes formadores de capa estética.

Esta novedosa invención está caracterizada porque el conjunto de componentes que conforman el sistema de liberación, presentan un mecanismo de acción característico que consiste en el control total de la liberación del fármaco mediante: una capa externa que en presencia del medio de disolución incrementa su volumen molecular sin ruptura, a la vez que interactúa con la matriz activa (núcleo) disolviendo el fármaco en la interfase y regulando su liberación al exterior del sistema; la capa intermedia se disuelve en el medio de disolución y se expande formando una interfase parcialmente líquida que mantiene una cantidad adecuada de líquido tal que permite al sistema funcionar como un sistema autoalimentado para el control de la liberación y que permite la movilidad de la matriz activa (núcleo) de tal forma que de una manera sorprendente permite la renovación del microambiente parcialmente líquido favoreciendo la liberación total de la o las sustancias terapéuticamente activas contenida (s) en el sistema, al mismo tiempo que el movimiento helicoidal de las mismas evita la formación de conglomerados en la prueba de disolución in vitro manteniéndolas dispersas durante la prueba. De esta manera, el fármaco se libera del sistema de liberación parcialmente o completamente disuelto en el medio de disolución, permitiendo y controlando su absorción de una manera segura, eficiente y eficaz.

La entrega del principio activo en forma controlada mediante este novedoso sistema de liberación prolongada es posible debido a la combinación de tres métodos de liberación los cuales son: percolación, desgaste, erosión y difusión.

Este novedoso sistema de liberación prolongada mejora sustancialmente los resultados terapéuticos, logrando de esta forma una entrega del fármaco a velocidad constante y concentraciones plasmáticas constantes del mismo lo que es de vital importancia para un buen resultado del tratamiento, asimismo, dicho sistema de liberación disminuye sustancialmente los efectos secundarios del principio activo y minimiza la acumulación de los fármacos en el organismo. Otra ventaja que ofrece este novedoso sistema es la disminución de las fluctuaciones de la concentración plasmática de los fármacos y permite la permanencia del mismo durante un periodo de tiempo prolongado, por ejemplo: toda la noche .

El sistema de liberación descrito se caracteriza por liberar de manera controlada al principio activo durante por lo menos 8 horas (Figuras 4 y 5) de acuerdo a las fases que se describen a continuación: Primera fase. La forma farmacéutica portadora ingresa al medio de disolución, se desintegra y las micropartículas se disgregan en el medio.

Segunda fase. Al ingresar el medio de disolución a las micropartículas, y entrar en contacto con la capa polimérica de liberación interna, provoca el hinchamiento de ésta hasta convertirse en una interfase parcialmente líquida, permitiendo que el medio haga contacto con la matriz activa (núcleo) . Al mismo tiempo que la capa polimérica de liberación externa se expande sin romperse.

Tercera fase. En esta fase la matriz activa (núcleo) permanece íntegra en su forma y está en libertad de movimiento dentro de la interfase parcialmente líquida, consecuentemente .

Cuarta fase. El medio de disolución ingresa lentamente por los poros de la matriz activa (núcleo) , hasta lograr su completa disolución, permitiendo que el fármaco se libere a la interfase.

Quinta fase. La interfase parcialmente líquida así como la o las capas poliméricas de liberación externa regulan mediante los mecanismos difusión y/o percolación y/o erosión y/o desgaste la entrega del principio activo al medio de disolución.

Las micropartículas descritas en esta invención (microesferas , micropellets , microgránulos ( pellets, gránulos y/o combinaciones de estas) pueden ser convenientemente dosificadas en una forma farmacéutica como: cápsula de gelatina dura, cápsula de gelatina blanda, tableta, microtableta, comprimido, sachet, perla, suspensión, aerosol, parche, emulsión, crema, ungüento, gel o combinaciones de las mismas, entre otras existentes en el estado de la técnica.

Este novedoso sistema se caracteriza por la formación de una capa intermedia parcialmente líquida en la cual se genera un intercambio entre el medio de disolución y la o las sustancias terapéuticamente activas mediante la prevalencia de mecanismos fisicoquímicos de osmosis, difusión y fuerzas de atracción y repulsión tales que permiten la renovación del medio de disolución incorporando medio de disolución fresco al sistema y expulsando medio saturado de principio activo que permite obtener un perfil de disolución intrínseco propio la composición polímerica de la capa , que controla la liberación es tal que permite" la entrada del medio de disolución formando la interfase parcialmente liquida misma v que permite el movimiento de la matriz activa (núcleo) incrementando la energía cinética necesaria para mantener un equilibrio entre el exterior y el interior de la micropartícula .

Este sistema se diferencia de los reportados en el estado de la técnica porque no se presentan canales de liberación en el núcleo, sino que el control de la liberación de la o las sustancias terapéuticamente activas se consigue mediante el sistema tridimensional del núcleo el cual flota en la interfase parcialmente líquida.

Otra característica diferenciada de esta invención es la dureza' y resistencia a la abrasión mecánica de las microesferas obtenidas, asi como una sorprendente uniformidad de tamaño que favorece la velocidad de flujo y el proceso de llenado .

Esta invención farmacéuticamente aceptable, estable y biodisponible , se caracteriza por resolver de una manera altamente novedosa el problema de la uniformidad de dosis, la compatibilidad entre los componentes, la liberación adecuada del principio activo contenido en el sistema de liberación prolongada, mejora de manera importante la aceptación y la aquiescencia terapéutica de los problemas asociados al tratamiento con las sustancias activas antes mencionadas.

En seguida, se presentan de manera ilustrativa más no limitativa, ejemplos de formulaciones obtenidas durante el desarrollo de la presente invención: EJEMPLOS Ejemplo 1: Composición de la microesfera de liberación prolongada del principio activo poco soluble (Diazepam) : Ej emplo 2 : Composición de la microesfera de liberació prolongada del principio activo altamente solubl (Fenproporex) : Ej emplo 3 : Composición de la microesfera de liberación prolongada del principio activo altamente soluble2 (Fenproporex) : Ejemplo 4: Composición de la micróesfera de liberación prolongada del principio activo medianamente soluble (Fluconazol) : El procedimiento para la preparación de la presente invención consiste de manera general en los siguientes pasos: 1. Tamizar las materias primas en una malla de acero inoxidable de número 20. 2. Mezclar el o los principios activos, diluente, antiadherente en un mezclador-granulador de alto corte de capacidad adecuada a la cantidad a mezclar. 3. En el mismo equipo donde se mezclo, adicionar el agente humectante y granular durante 10 min. 4. Pasar el granulado por un tamizador oscilante, utilizando una malla 8. 5. Una vez que se obtienen los granulos, realizar la extrusión del granulado en un extrusor con malla de orificio de 1.5 mm con una velocidad de 15 rpm. 6. Pasar el material extruido a un esferonizador con plato radial durante 15 minutos para obtener las micropartículas . 7. Retirar el disolvente de las micropartículas obtenidas en un equipo adecuado. 8. Tamizar las micropartículas con mallas de diferente abertura. 9. Recubrir las micropartículas en un equipo adecuado de acuerdo a la capa funcional.

El proceso puede o no incluir una etapa final de encapsulación o tableteado u otro de acuerdo a la forma farmacéutica final que se desee producir.

Una característica más de esta novedosa invención son los perfiles de disolución que se obtuvieron de dos de los ejemplos propuestos en esta patente. En los perfiles de disolución de las formulaciones de los Ejemplos 1 y 2 , se observa una cinética homogénea, predecible, con un periodo de latencia que corresponde a la segunda fase del proceso de liberación y el comportamiento de una liberación prolongada, con una variabilidad mínima entre lotes.

Claims (2)

REIVINDICACIONES ( Habiéndose descrito la invención, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Un sistema de liberación farmacéutico que consiste en una matriz activa (núcleo) , y una o más capas funcionales de liberación que al contacto con el medio de disolución forma una interfase parcialmente líquida que permite al sistema funcionar como un sistema autoalimentado para el control de la liberación y la movilidad de la matriz activa (núcleo) , así como la renovación del microambiente parcialmente líquido.

2. Un sistema de liberación farmacéutico de conformidad con la reivindicación 1 caracterizada por la formación de un microambiente parcialmente líquido que favorece el intercambio medio de disolución-principio activo, por mecanismos fisicoquímicos de osmosis, difusión y fuerzas de atracción y repulsión que permiten que permiten un sistema autoalimentado diferenciado por la liberación controlada mediante el sistema tridimensional del núcleo el cual flota en la interfase parcialmente líquida. Un sistema farmacéutico de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado por ser de liberación controlada, prolongada, retardada y/o combinaciones de las mismas. Un sistema de liberación farmacéutico de conformidad con las reivindicaciones 1 y 2 caracterizado por ser microesferas, micropellets, microgránulos, pellets, granulos, microtabletas , tabletas y/o combinaciones de estos . Un sistema farmacéutico de conformidad con las reivindicaciones 1 a 4 caracterizado porque la matriz activa contiene una o más sustancias con actividad terapéutica seleccionada de las siguientes: abacavir, abciximab, acarosa, acebrofilina, aceclofenaco, acemetecna, acenocumarol , acetazolamida, acetilceisteina, aciclovir, ácido gamma-amino-beta-hidroxibútirico, actinomicina D, adalimumab, adapalene, adefovir, ademetioinina, adenosina, albendazol, alemtuzumab, ácido alendrónico, alfa-dornasa, alfahidroxiácidos , alfatradiol, alfuzosina, aliskiren, alopurinol, alprazolam, sales de aluminio, amantadina, ambroxol, amfepraqmona, amfotericina B, amikacina, amilasa, aminodenazona, ácido aminolevulínico, amiodarona, amisulprida, amitriptilina, amlodipino, amorolfina, amoxicilina, ampicilina, anastrazol, anfebutaraona, anfepramona, antitrombina, aprepitant, aprotinina, astemizol, atomoxetina, atosiban, atracurio, azatioprina, ácido azelaico, azelastina, azitromicina, bacitracina, basiliximab, becaplermin, beclometasona, benazepril, bencidamina, bencilpenicilina, benzoato de bencilo, benseracida, benzalconio, benzofenona, benzonatato, beractant, betahistina, betaraetasona, betaxolol, bevacizumab, bezafibrato, bicalutamida, Bifonazol, bimatoprost, biperideno, bisacodilo, bismuto, bisoprolol, bleomicina, brimonidina, brinzolamida, bromazepam, bromelina, bromfeniraraina, bromhexina, bromocriptina, brotizolam, budesonida, bufenina, bumetanida, buprenorfina, bupropión, buserelina, busulfano, butenafina, butil metoxidibenzoilmetano, butilhiosina, cafeína, calamina, calcio, calcitriol, caléndula, cendesertán, caolín, capecitabina, capsaicina, captopril, carbamazepina, carbamida, carbazocromo , carbetocina, carbidopa, carnoxamina, carbocisteína, carbíomero, carboplatino, extracto de cardomariano, carisoprodol , carnirina, caroteno, carotenoides , caspofungina, cassia acutifolia, cefaclor, Cefalexina, cefalotina, cefdnir, cefditoren, cefepime, cefixima, cefotaxima, cefpodoxima, ceftazima, ceftibuten, ceftriáxona, cefuroxima, celulasa, centella asiática, ceramida 3, cerebrolysin, cetilpiridinio, cetirizina, cetrimida, cetrimonio, cetuximab, ciclobenzaprina, ciclofosfamida, ciclopirox, ciclopiroxolaraina, ciclosporina, cilastatina, cilostazol, cimetidina, cimecifura racemosa, cinarizina, cincocaina, cinitaprida, ciprofibrato, ciprofloxacino, ciproheptadina, ciproterona, concentrado de ciruela, cisaprida, cisatracurio, cisplatino, citalopram, citarabina, citicolina, citidin-5' monofosfato, citidin-5' trifosfato, ácido cítrico, claritromicina, ácido clavulánico, clemastina, clenbuterol, climbazole, clindamicina, clioquinolol , clobazam, clobenzorex, clobetasol, clodronato disodico, clomifeno, clomipramina, clonazepam, clopamida, cloracepato dipotásico, clorambucilo, cloranfenicol , cldrfenamina, clorobutanol cloropiramina, cloroquina, clorproacina clorpropamida, clortalidona, clorzoxazona, clostebol, clotriraazol, clozapina, cobamamida, cobre, cocamidopropilbetano, .cocarboxilasa, codeína, codergocrina, coenzima Q-10, colágena, colchicina, sulfato de condroitin, coriogonadotropina alfa, cresol, cromo, cospovidona, crotamitón, cumarina, sulfato cúprico, daclizumab, damiana, danazol, dapsona, darifenacina, daunorubicina, deferasirox, deferoxamina, deflazacort, ácido dehidrolcólico, desloratadina, desmopresina, desogestrel, desonida, desoxirribonucleasa, dexametasona, dexketoprofeno, trometamol, dexpantenol, dexrazoxano, dextrán, dextranómero, dextrometorfano, dextropropoxifeno, dextrossa, diacereína, diazepam, dicicloverina, diclofenaco, dicloxacilina, didrogesterina, difenhidramina, difenidol, difenilrilina, diflorasona, diflucortolona, digoxina, dihexazn, dihidroergocriptina, dihidoergotamina, dihidroxiacetona, dihidroxiantraquinona, disopropolamonio, diltiazem, dimenhidrinato, dimeticona, dinoprostona, dioctilsúlfosuccinato sódico, diosmina, dioxibenzona, dipiridamol , disoporamida, disulfiram, diyodohidroxiquinoleína, dobesilato cálcico, dobutamina, docetaxel, dolasetrón, domperidona, dorzolamida, doxofilina, doxorubicina, D-pantenol, D-pantotenato de calcio, drofenina, dropropizina, drospirenona, drotrecogin alfa, duasorb, duloxetina, dutasterida, econazol, ectoína, efavirenz, efedrina, emtricitabina, enalaprilm enfuvirtida, enoxaparina, enacapona, epinastina, epirubicina, eprosartán, erdostéina, ergometrina, ergotamina, eritromicina, erlotinib, ertapenem, escitalopram, escualano, esomeprazol, espiramicina, espironolactona, estazolam, estradiol, estriol, estrógenos conjugados, etamsilato, etanercept, etilefrina, etinilestradiol, etofenamato, etofibrato, etomidato, etonogestrel, etopósido, etoricoxib, etosuccimida, ezetiraiba, famciclovir, famotidina, felipresina, felodipino, fenazona, fenazopiridina, fenformina, fenilbutazona, fenilefrina, feniramina, fenitoína, fenobarbital , fenofibrato, fenonip, fenoterol, fenotrina, fenoverina, fenoxietanol, fenproporex, fentanilo, fentermina, fenticonazol , fepradinol, fosfato férrico, pirofosfato férrico, sulfato ferroso, fexofenadina, filgrastim, finasterida, flavoxato, floroglucinol , flucloxacilina sódica, fluconazol, fludarabina, flumazenil, flunarizina, flunitrazepam, fluocinolona, fluocortolona, fluorometolona, fluorouracilo, fluoxetina, fluoximesterona, flupentixol, flurbiprofeno, flutamida, fluticasona, flutrimazol, fluvastatina, fluvoxamina, ácido fólico, ácido folínico, folitropina alfa, folitropina beta, fominoben, formoterol, fosamprenavir, fosfomicina, fósforo, fracciones membranarias, fracciones ribosomales, fumarato ferroso, f.urazolidona, furosemida, fusidato sódico, ácido fusídico, galantamina, ganirelix, garcinia cambogia, gatifloxacina, gefitinib, gelatina succinilada, gemcitabina, gemfibrozilo, gentamicina, gestodeno, gestonorona, gestrinona, ginkgo biloba, ginseng, glatiramer, gliadina, glibenclamida, estearato de glicerilo, trinitrato de glicerilo, glicerina, ácido glicirretínico, ácido glicirricínico, gliclazida, ácido glicólico, glimepirida, glipizida, glucam P-10, glucomannano, gluconolactona, glucosa, glucosamina, glycine max, goma guar, goma xantato, gonadotropina cbriónica, goserelina, gramicidina, granisetrón, grasa vegetal, griseofulvina, guaiazulene, guaifenesina, guaraná, Haemophilus influenzae, haloperidol, henaglutinina filamentosa, hemezol, hemicelulosa, heparina sódica, hepatitis A virus, hepatitis B virus, hesperidina, ácido hialurónico, hidroclorotiazida, hidrocortisona, hidromorfona, hidroquinona, hidrosmina, hidrotalcita, hidroxicloroquina, hidroxiprogesterona, hidroxiprolisilane , hidroxipropil-metil celulosa, hidroxipropilteofilina, hidroxitetracloruro, hidroxizina, hiedra desecada, hierro, gluconato de hierro, proteinsuccinilato de hierro, aceite de hígado de pescado, higroplex, hilano G-F 20, hipromelosa, homosalato, hormona folículo estimulante, hormona luteinizante, humectantes, Humulus lupulus, Hypericum perforatum, ácido ibandrónico, ibuprofeno, idebenona, ifosfamida, iloprost, imatinib, imipenem, imipramina, indapamida, indometacina, inducos, infliximab, virus influenza, inmunoglobulina anti-D, inmunoglobulian antirrábica, inmunoglobulina humana, inosina, inositol, insulina asparta recombinante , insulina aspártica, insulina detemir, insulina glargina, insulina glulisina, insulina humana, insulina humana isófana, insulina humana recombinante, insulina isófana, insulina lispro, interferon alfa, interferon beta-??, interleucina-2 , ipratropio, irbesartán, irinotecan, isoconazol, isoniazida, isopropamida, isopropilo, isosorbida, isotipendilo, isotretinoína, ispagula husk, itraconazol, ivabradina, ivermectina, ketanserina, ketoconazol, ketoprofeno, ketorolaco trometamina, ketotifeno, Klebsiella pneumoniae, ácido kójico, kollaren, konjac, licidipino, ácido láctico, lactoalbúmina, lactobacilos acidófilos, ácido lactobiónico, lactosa, lactulosa, lamivudina, lamotrigina, lanolina, lansoprazol, L-asparaginasa, L-aspartato, latanoprost, lauril éter, L-cistina, leche descremada, leflunomida, lercanidipino, letrozol, leuprolida, leuprorelina, levamisol, levetiracetara, levocabastina, levocarnitina, levocetirizina, levodopa, levodropropizina, levofloxacino, levomepromazina, levonorgestrel, levosimendan, levosulpiride, levotiroxina, Licopersicum aesculentum, lidamidina, lidocaína, limeciclina, lincomicina, linestrenol, ácido linoleico, liotironina sódica, lipasa, lípidos, lisados bacterianos liofilizados , acetilsalicilato de lisina, clonixinato de lisina, monoclorhidrato de lisina, lisinopril, lisurida, litio, L-lisina, lomefloxacino, lomifilina, loperamida, lopinavir, loratadina, lorazepam, L-ornitina, losartán, loxoprofeno sódico, lumefantrina, lumiracoxib, luteína, macrogol, magaldrato, magnesio, hidróxido de magnesio, silicato de magnesio, valproato de magnesio, jarabe de maíz, maltodextrina, manganeso, manitol, manzanilla, maprotilina, mazindol, mebendazol, mebeverina, meclizina, medroxiprogesterona, ácido mefenámico, megestrol, melanina, melanostatina, melatonina, melfalán, Melissa officinalis , , memantina, menotrofina, mentol, mepicavaina, mequitazina, mercaptopurina, meropenem, mesalazina, mesna, mesterolona, mestranol, metadona, metadoxina, metamizol, metformina, methoxalen, metildopa, metilergometrina, metilfenidato, salicilato de metilo, metilparabeno, metilprednisolona, metionina, metisoprinol , metocarbamol , metoclopramida, metoprolol, metotrexato, metoxaleno, metoxsaleno, metronidazol, mianserina, micofenolato sódico, miconazol, midazolam, miglitol, extracto de milrinona, minerales, minociclina, minoxidil, mirtazapina, misoprostol, mitomicina, mitoxantrona, mizolastina, modafinil, moexipril, mofetilo, molgramostim, mometasona, montelukast sódico, morfina, moxifloxacino, moxonidina, éster polisulfúrico de mucopolisacárido, mupirocina, muromonab CD3, nabilona, nabumetona, nadifloxacino, nadroparina calcica, nafazolina, oxalato ácido de naftidrofurilo, nalbufina, ácido nalidíxico, naltrexona, nandrolona, náproxeno, natamicina, nateglinida, Neisseria catarrhalis, Neisseria meningitidis , neomicina, neostigmina, nepafenaco, netilmicina, nevirapina, nicotina, nifedipino, nifuratel, nifuroxazida, nilutamida, nimesulida, nimodipina, nistatina, octil-metoxicinamato, octilsalicilato, octiltriazono, octreótida, ofloxacino, olanzapina, oleína de palma, olmesartán, olopatadina, omalizumab, omeprazol, ondansetrón, orciprenalina, orlistat, oseltamivir, oxaliplatino , oxandrolona, oxatomida, oxcarbazepina, oxeladina, oxibenzona, oxibuprocaina, oxibutinina, oxicodona, oxiconazol, oximetazolina, oxitocina, oxolamina, paclitaxel, padimato-O, palmitamida mea, polonosetrón, pamabrom, pamidronáto disódico, panax ginseng, pancreatina, pantoprazol, papaína, papiloma humano virus, parafina, pargeverina, paricalcitol, parnaparina sódica, vacuna parotiditis, paroxetina, parsol 1789, parsol MCX, pectina, pegfilgrastim, peginterferón alfa 2A, peginterferón alfa 2B, pelargonium sidoides, pemetrexed disódico, penicilamina, penicilina G clemizol, penicilina G potásica, penicilina V potásica, pentalmidón, pentoxifilina, pepsina, perfenazina, perindopril, permetrina, persea gratissima, pértactina, petrolato, picosulfato sódico, pidotimod, pimercrolimus , pinaverio, pinazepam, pindolol, pioglitazona, pipazetato, ácido pipemídico, piperacilina, piperidolato, pipotiacina, piracetam, pirazinamida, piridostigmina, pirilamina, pirimetamina, piritinol, piroctona olamina, piroxicam, pizotifeno, Plantago ovata, Plantago psyllium, plantaren 2000, sulfadiacina de plata, podofilina, podofilotoxina, ácido poliacrílico, policresuleno, polidocanol, poliestireno sulfonato cálcico, polietilenglicol, perlas de polietileno, poligelina, polimixina B, virus poliomielitis, poliquaternium-1 , polivinilpirrolidona, polvo de frutas, polyquad, potasio, cloruro de potasio, bicarbonato de potasio, clavulanato de potasio, povidona, pramipexol, pramoxina, pranlukast, pranoprofeno , prasterona, pravastatina, praziquantel, prednicarbato, prednisolona, prednisona, prilocaína, primidona, principio antitóxico del hígado, probenecida, probióticos, procaína, progesterona, clorhidrato de propafenona, propanidido, propifenazona, propilenglicol , propionato de vitamina A, propofol, propanolol, clorhidrato de protamina, proteasa, proteína de difteria CRM 197, proteína humana, proteínas, proteínas de leche, pseudoefedrina, extracto de Pygeum africanum, ácido quenodesoxicólico, quetiapina, quimosina, quimotripsina, quinagolida, quinfamida, rabeprazol, virus rabia, racecadotril , raloxifeno, raltegravir, ramipril, ranelato de estroncio, ranibizumab, ranitidina, ramifentanilo, repaglinida, reserpina, resorcina, resorcinol, ácido retinoico, ribavirina, ribonucleasa, rifamicina, rifampicina, rifaximina, riluzole, rimantadina, rimexolona, rimonabant, risedronato, risperidona, ritonavir, rituximab, rivastigmina, rocuronio, ropivacaína, rosactiv, rosiglitazona, rosuvastatina, rotavirus, roxitromicina, virus rubéola, rufloxacino, Ruscus aculeatus, rutina, sacarosa, Saccharomyces boulardii, Saccharomyces cerevisiae, salbutamol, ácido salicílico, salmeterol , polisacárido Salmonella typhi, saquinavir, virus sarampión, secnidazol, selenio, Senna angustifolia, senósidos A-B, Serenoa repens , serratio peptidasa, sertaconazol , sertindol, sertralina, sevoflurano, sibutramina, ácido silícico, silicio orgánico, silicones, simeticona, simvastatina, sirolimus, sitagliptina, sodio, fosfato de sodio dibásico, fosfato de sodio monobásico, acexamato de sodio, citrato de sodio, cloruro de sodio, cromoglicato de sodio, fluoruro de sodio, hipoclorito de sodio, lactato de sodio, laurilsulfato de sodio, picosulfato de sodio, valproato de sodio, yoduro de sodio, solifenacina, somatropina, sorafenib, sorbitán, sorbitol, soya, acite de soya, Staphylococcus albus, Staphylococcus aureus, Streptococcus haemolyticus, Streptococcus mitis, Streptococcus pneumoniae, polisacáridos Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans, sucralfato, suero de leche desmineralizado, sufentanilo, sulbactam, salbutiamina, sulfacetamida, sulfametoxazol , sulfato ferroso, sulfoguayacol , sulindaco, sulpirida, sumatriptán, superóxidodismutasa, suxametonio, tacrolimus, tadalafil, talco, talidomida, tamoxifeno, tamsulosina, . taurina, tazobactam, tegafur, tegaserod, teicoplanina, telitromicina, telmisartán, tenecteplasa, tenofovir, teofilina, terazosina, terbinafina, terconazol, teriparatida, terlipresina, testosterona, tetraciclina, tetrahidrozolina, tetrazepam, tiamazol, ácido tiaprofénico, tibolona, ticarcilina, tigeciclina, timol, tinidazol, tinosorb M, tiocolchicósido, ácido tióctico, tiotropio, titanio, tizanidina, tobramicina, tolcapona, tolmetina, tolnaftato, tolperisona, topiramato, toxina botulínica tipo A, toxina de Clostridium botulinum, toxoide diftérico, toxoide pertussis, toxoide tetánico, trandolapril , tratuzumab, travoprost, tretinoína, triamcinolona, tribenósido, triclorocarbanilida, triclosán, trietanolaraina, trifluoperacina, triflusal, triglicéridos, trihexifenidilo, trimebutina, trimegestona, trimetilfloroglucinol , trimetoprima, tripanavir, tripsina, triptorelina, estracto de Triticum vulgare, triyodotironina, tromantadina, tropisetrón, troxerutina, undecilenatode zinc, ácido undecilénico, unoprostona, uracilo, urea, uridina, ürofolitropina, ácido ursodesoxicólico, urtica dioica, extracto de semilla de uva, valaciclovir, Valeriana officinalis, valganciclovir, ácido valproico, valsartán, vancomicina, vardenafil, virus varicela zoster, vaselina, vecuronio, venlafaxina, veraliprida, verapamilo, verteporfina, vigabatrina, vildagliptina, vinblastina, vincristina, vinorelbina, vitamina A, vitamina C, vitamina D, vitamina D2, vitamina D3, vitamina E, vitamina K, vitaminas, vitaminas asociadas con minerales, Vitis vinifera, xilometazolina, yodo, yodocaseína, yodoclorohidroxiquinoleína, yodopovidona, zafirlukast, zaltoprofeno, zanamivir, zeaxantina, zidovudina, zinc, acetato de zinc, cloruro de zinc, sulfato de zinc, ácido zoledrónico., zolmitriptano, zolpidem, zopiclona, zuclopentixol y sus sales farmacéuticamente aceptables. Un sistema de liberación de conformidad con las reivindicaciones 1 a 5 que puede ser convenientemente dosificadas en una forma farmacéutica como: cápsula de gelatina dura, cápsula de gelatina blanda, tableta, microtableta, comprimido, sachet, perla, suspensión, aerosol, parche, emulsión, crema, ungüento, gel o combinaciones de las mismas.