MX2008014536A - Compuesto de regeneracion celular. - Google Patents
Compuesto de regeneracion celular.Info
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Abstract
En esta invención se describe el proceso de elaboración y aplicación del "Compuesto de Regeneración Celular" ("CRC") que permite su administración intravenosa, intramuscular y local, liberando células madre pluripotenciales en la circulación de de pacientes que sufren de diversos padecimientos crónicos degenerativos, en los que se incluyen la insuficiencia renal crónica, la Diabetes Mellitus, las enfermedades neurodegenerativas y el antienvejecimiento. La fórmula del compuesto de "CRC" permite inyectar paraenteralmente, localmente y tópicamente células madre pluripotenciales criopreservadas, no generadoras de tumores, sin modificación y alteración genética alguna, las cuales se encuentran criopreservadas o liofilizadas en frascos o cajas de líneas celulares en cultivo, después de ser descongeladas gradualmente de -20ºC a 8ºC, son prehidratadas con la primer solución base del compuesto de regeneración celular (frasco "A"). El "Compuesto de Regeneración Celular" ("CRC") se prepara secuencialmente a través de cinco soluciones "A" "B", "C" y "D", el objeto de esta invención es describir la forma de preparación de las cuatro soluciones base, que integran el Compuesto de Regeneración Celular ("CRC") el cual es una invención no existente en el mercado como tal, la cual facilita la aplicación de células madre en forma de inyecciones paraenterales o tópicamente, evitándose estudios de gen tipificación de HLA, e intervenciones quirúrgicas y de radiología intervencionista que se emplean en el implante o transplante de células madre. El compuesto de regeneración celular (frascos "A", "B", "C" y "D") sirve de vehículo para liberar cantidades suficientes y seguras de células madre en protocolos de terapia celular, medicina regenerativa y antienvejecimiento, el compuesto ha sido empleado y ha mostrado ser útil para tratar múltiples padecimientos crónico degenerativos, que no cuentan con tratamientos convencionales que puedan revertir la progresión y requieren de regeneración celular como son: las insuficiencia renal crónica: las Diabetes Mellitus, artrosis, la enfermedad de Parkinson, el Vitíligo, etc. Para lo cual se requieren aplicar un mínimo de 5 a 10 inyecciones intravenosas del 6 ml "CRC" por lo menos cada siete días.
Description
"COMPUESTO DE REGENERACIÓN CELULAR" ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las células madre conocidas en inglés como stem cells, también se les conoce como "células troncales", "células tronco", "células precursoras", "células progenitoras" y "células estaminales". Las células madres son las precursoras de aproximadamente más de dos centenas de estirpes de células diferenciadas que conforman el cuerpo humano.
Las células madre tienen la capacidad de cursar diferentes estadios de maduración o procesos de diferenciación parcial y conforme más se acercan a la morfología del tejido específico, más pierden la capacidad pluripotencial; la cual se encuentra en su máxima expresión, cuando se encuentran en su estado de ¡ndiferenciación inicial, conforme se van comprometiendo con un determinado linaje celular van adquiriendo capacidad y funciones especializadas que las hacen ser células específicas y son las que van conformando los tejidos especializados, como son las neuronas en el sistema nervioso, las células beta productoras de insulina en el tejido endocrino del páncreas, los cardiomiocitos en el miocardio, los condorcitos del cartílago que posteriormente dan lugar al tejido óseo, etc.
Las células madre se caracterizan por que pueden dividirse simultáneamente para mantener una autorenovación celular; es decir una producción sostenida de células madre semejantes a ella, por la transdiferenciación y el tropismo, que les permite generar células hijas comprometidas hacia una estirpe celular específica, además de que tienen la capacidad de migrar al sitio de lesión o daño en el que ocurre la diferenciación celular, después de que ocurra la implantación, pudiéndose observar el fenómeno de regeneración celular en los tejidos sanos y enfermos (Sánchez-González DJ, Trejo-Bahena NI. Biología Celular y Molecular. Editorial Alfil; México Distrito Federal, 2006). Estas características hacen ver plausible la inyección de células madre como una terapéutica potencial, útil para llevar acabo la regeneración celular en enfermos. (González-López GM, Sánchez-González DJ y Sosa-Luna CA. Terapia Celular con Células Madre y Medicina Regeneraba. Editorial Alfil; México Distrito Federal, 2008).
Thomson y colaboradores (U.S. Patente No. 5, 843, 780; Proc. Nati. Acad. Sci. USA 92:7844, 1995) fueron los primeros en aislar y propagar células madre de primates. En forma subsiguiente derivaron la primera línea celular de células madre humana a partir de los blastocistos. Gearhart y colaboradores derivaron células madre germinales a partir de tejidos fetales de origen gonadal (Shamblott et.al. Proc. Nati. Acad. Sci USA 95:13726, 1998; y la U.S. Patente No. 6,090,622). Tanto las células madre derivadas de blastocistos como las que se obtienen de tejidos gonadales, tienen características que las definen como células madre plurípotentenciales, es decir; son aquellas células madre que pueden ser cultivadas durante largos periodos de tiempo, sin que estas células entren en los proceso de diferenciación, manteniendo un morfología y cariotípo normal (nunca neoplásico), siendo capaces de diferenciarse en un importante número de células especializadas, como el endotelío, neuronas, células sanguíneas, etc. El problema más importante para utilizar células madre pluripotencíales en protocolos de terapia, es que estas células madre son cultivadas tradicionalmente sobre una cama de células (feeder cells) que previenen la diferenciación (U.S. Pat. No. 5, 843, 780; U.S. Pat. No. 6, 090,622). De a cuerdo a los experimentos de Thomson y colaboradores (Science 282:114, 1998), cuando las células madre son cultivadas sin una cama de células (feeder cells), las células madre mueren y comienzan a diferenciarse en forma desordenada.
En la patente Internacional publicada por Geron Corp. (WO 99/20741), titulada: "Métodos y materiales para el crecimiento de células madre derivadas de células primordiales de primate''; se describe un medio de cultivo celular para hacer crecer células madre de primates y que permanezcan en un estado de indiferenciación bajo condiciones de baja presión osmótica y niveles bajos de endotoxinas. Este medio de cultivo celular puede combinar suero para soportar las células madre y la cama de células, el medio de cultivo celular además incluye aminoácidos no esenciales, antioxidantes, factores de crecimiento nucleotidos y sales de piruvato. Otra patente Internacional publicada por Geron Corp. (WO 01/51616) titulada: "Técnicas de crecimiento y diferenciación de células madre humanas pluripotentes".
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Con fundamento de la revisión del estado del arte escrita en los antecedentes de esta solicitud, se puede constatar que las terapias con base a células madre se han realizado en forma directa y empleando células frescas de médula ósea, cordón umbilical o líneas celulares de células madre pluripotenciales cultivadas y purificadas, las cuales son implantadas en el sitio de daño o a través de trasplantes de médula ósea (similares a la transfusión sanguínea), procedimientos terapéuticos que incluyen necesariamente la gen tipificación del haplotipo HLA del donador y receptor del trasplante, procedimientos que elevan el costo, que igualmente se ve incrementado por la mano de obra altamente especializada, como de cirujanos subespecialistas, como son los neurocirujanos y los cirujanos cardiovasculares, que están capacitados para llevar las células madre en grandes cantidades a los sitios anatómicos específicos donde se requieren, a través de avanzados procedimientos quirúrgicos (Sánchez-González DJ, Trejo-Bahena NI. Practicas de Histología. Editoríal Alfil; México Distrito Federal, 2007).
Por lo tanto, con la finalidad de suprimir estos y otros inconvenientes, se pensó en el desarrollo de la presente invención que hemos denominado "Compuesto de Regeneración Celular" ("CRC"), la cual la consideramos una novedad y se pretende proteger por medio de la presente solicitud, pues se trata de un compuesto integrado por cuatro frascos en las que se preparan en forma secuencial diversas soluciones base ("A", "B", "C" y "D"), en las que además se suspenden elementos celulares (células madre en estado de criopreservación), los cuales pudieron ser cultivados en medios para tal fin; con o sin (feeder cells) almacenados y preservadas a una temperatura de menos ciento noventa- y seis grados centígrados (-196° C). El "CRC" además puede estar enriquecido con o sin el polvo derivado de la misma cantidad de células madre las cuales son deshidratadas por métodos convencionales de liofilización. El "CRC tiene el objeto de ser un compuesto para regeneración celular el cual es empleado en diversos protocolos médicos de terapia celular de nivel III, con aplicación en el ámbito de la Medicina Regenerativa y el
Antienvejecimiento. Los detalles característicos de esta invención titulada "Compuesto de Regeneración Celular" ("CRC"), se muestran claramente en la siguiente descripción y en los tres dibujos que la acompañan.
La figura 1 muestra un esquema de la invención, la figura 2 se refiere a los resultados obtenidos después de aplicar "Compuesto de Regeneración Celular" ("CRC"), en animales de experimentación (ratas cepa Wistar con Diabetes Mellitus inducida por estreptozotocina), en este modelo experimental, se induce una destrucción selectiva de las células beta-pancreáticas, ocasionando una insuficiencia de insulina que se manifiesta con el incremento de la glucosa sanguínea en concentraciones superiores a los 200 mg/dl, después de 4 semanas de evolución el deterioro de la función renal (disminución de la depuración de creatinina) es evidente, sin embargo el tratamiento con "CRC" mostró un efecto de regeneración celular 50.27%, el cual se vio evidenciado en el aumento de la función renal de 1.84 a 3.7 medido por la depuración de creatinina (ml/min) y el análisis morfológico de los cortes histológicos de los glomérulos. En la figura 3 se presenta una gráfica elaborada con los resultados del laboratorio clínico (promedio y error estándar de la media) obtenidos clínicamente en uno de los grupo de nuestros pacientes que presentaban como factor común, insuficiencia renal crónica, en donde se aprecia claramente el incremento inédito y estadísticamente significativo de la función renal, después de haber recibido el tratamiento con el "CRC," el cual es cuantificado con estudios de depuración de creatinina en orina de 24 horas (ml/min), existiendo una total consistencia entre los resultados obtenidos en los experimentos de animales con los obtenidos en pacientes humanos, en ambos casos la mejoría en la función renal por regeneración celular se observó después de recibir el tratamiento con el "CRC", acontecimiento inédito y nunca antes publicado, hasta la presente solicitud de patente, todos ellos son ejemplos que demuestran la novedad y efectividad de nuestra invención. La figura 1 muestra el dibujo que esquematiza el procedimiento que permite preparar el "CRC", así mismo vienen indicadas algunas condiciones y elementos que se requieren en su elaboración. El No. 1 señala las cajas de cultivo celular con células madre pluripotenciales de origen humano, que se encuentran criopreservadas -198 °C, las cuales se deben descongelar gradualmente incrementando la temperatura a una velocidad de aproximadamente 2 grados centígrados por minuto (? 2°C/min.) hasta alcanzar los menos veinte grados centígrados (-20 °C).
5 El No 2 de la figura 1 muestra la segunda fuente de células madre las cuales se encuentran en polvo ya que fueron previamente deshidratadas por procesos convencionales de liofilización. El No 3 de la figura 1 muestra que ambas fuentes de células madre deben ser hidratadas con la solución "A" la cual se debe encontrar a una temperatura de 8 °C. El No 4 de la figura 1, se encuentra la primer solución base del "Compuesto de Regeneración Celular" ("CRC") que es la solución denominada "A". Esta solución debe ser preparada en condiciones de esterilidad y en un ambiente
10 controlado a una temperatura de refrigeración menor a los dieciséis grados centígrados (<16 °C) y mayor a cuatro grados centígrados (>4 °C). La solución base "A" del "CRC", se prepara con un litro de de agua bidestilada libre de pirógenos, en una botella de vidrio o de plástico con tapón de goma la cual se somete a un proceso tradicional de esterilización como el de la autoclave, en la 'que previamente se disolvió cloruro de sodio (NaCI), lactato de sodio (NaCaHsOa), cloruro de calcio (CaC ) y cloruro de potasio (KCI) para alcanzar la siguiente proporción iónica: Na*=
15 130 mEq, Cl- = 109 mEq, Lactato= 28 mEq, Ca2+ = 3 mEq y K- = 4 mEq; esta solución debe alcanzar una osmolaridad de 273 mOsm/L, y no debe rebasar los 300 mOsm/L la cual es verificada empleando un osmómetro convencional. Después de esterilizar esta solución por cualquier método convencional de esterilización, se le agregan una solución estéril con 55 mg de cloruro de zinc, 16.9 mg de sulfato cúprico pentahidratado, 38.1 mg de sulfato de magnesio, 13 mg de yoduro de sodio, 14 mg de fluoruro de sodio, 163.9 mg de cloruro de sodio, 10 mg de
20 tiamina, , 250 mg de piridoxina, 1000 mg de ácido ascórbico, 1.0 mg de activina, 0.2 mg de factor estimulador de células pluripotenciales (C-kit), 0.6 mg de derivado procaínico G1, 0.4 mg de derivado procaínico G2, y 0.4 mg de derivado procaínico G3. El No 5 muestra las células madre prehidratadas en la solución base "A", las cuales deben ser evaluadas en el microscopio confocal, que emplea una fuente de luz láser (lasser No 5), la cual permite realizar diversas imágenes transversales de la células madre (No 6) (Ordóñez RM, Espinosa AM, Sánchez-González DJ et
25 al. Enhanced oncogenicity of Asian-American human papillomavirus 16 is associated with impaired El repression of E6/E7 oncogene transcription. J Gen Virol 2004; 85: 1433-1444), las cuales son reflejadas y enfocadas por las lentes ópticas (No. 7) emitidas por la células en suspensión con la solución base "A" (No. 8) obteniendo diversas imágenes
microscópicas (No. 9) (Floriano-Sánchez E, Villanueva C, Medina-Campos ON, Rocha D, Sánchez-González DJ et. al. Nordihydroguaiaretic acid is a potent in vltro scavenger of peroxyriitríte, singlet oxygen, hydroxyl radical, superoxide anión, and hypochlorous acid and prevenís in vivo ozone-induced tyrosine nitration in lungs. Free Radie Res 2006; 40 (5): 523-533). Las células madre con morfología saludable son tomadas en una jeringa estéril (No. 10).
En el No 11 de la figura 1 se refiere al estudio morfológico minucioso que descarte alteraciones de la membrana, infección, alteraciones genéticas, cariotipo y morfología normal. (Ordóñez RM, Espinosa AM, Sánchez-González DJ et. al. Enhanced oncogenicity of Asian-American human papillomavirus 16 is associated with impaired E2 repression of E&E7 oncogene transcription. J Gen Virol 2004; 85: 1433-1444).
El No. 12 de la figura 1 se refiere a la cuantificación del numero de células por mililitro de solución base por diversos métodos de microscopía confocal o por citomoteria de flujo (FACs) en este se suspenden aproximadamente 1000, 000,000 células madre en 500 mi de la solución base "A" del CRC anteriormente ya descrita.
El No 13 de la figura 1 se refiere a la segunda solución base "B" del CRC; útil para inducir regeneración celular por condrogénesis, hematopoyesis y osteogénesis. La cual se prepara de la siguiente forma: 500 mi de solución base "A" del CRC con una concentración de 2000,000 elementos celulares (células madre) cuantificadas y verificadas previamente por análisis morfológico en microscopía confocal, a este volumen (500 mi) se le agrega además: L-cisteína 1.0 mg, 0.5 g de interleucina 7 (IL-7), 0.5 g de interieucina 3 (IL-3), 0.1 mg de Factor de crecí- miento mesodérmico A1 (FGM), 0.1 mg de factor estimulador de colonias de monocitos (M-CSF), y 0.1 mg de factor estimulador de colonias de granulocitos (GM-CSF); todos adicionados y mezclados en forma controlada en condiciones estériles almacenados a ocho grados centígrados (8o C) por no más de una semana, o a menos cuatro grados centígrados (-4° C) por no más de cinco semanas o a menos veinte grados centígrados (-20 °C ) por no mas de veinticuatro semanas.
El No 14 de la figura 1 se refiere a la tercer solución base "C" del "CRC"; útil para inducir regeneración celular por angiogénesis y vasculogénesis. La cual se prepara de la siguiente forma, 500 mi de solución base "B" del CRC anteriormente preparada a la que se le adiciona lo siguiente: a la que se le agrega 0.3 mg de factor de transformación de crecimiento beta (TGF-B) y 0.2 mg de factor de crecimiento endodérmico K2 (FGE); todos adicionados y mezclados en forma controlada en condiciones estériles almacenados a ocho grados centígrados (8o C) por no más de una semana, o a menos cuatro grados centígrados (-4° C) por no más de cinco semanas o a menos veinte grados centígrados (-20 °C ) por no mas de veinticuatro semanas. El No 15 de la figura 1 se refiere a la cuarta solución base "D" del "CRC; útil para inducir regeneración celular por neurogénesis, angiogénesis y vasculogénesis. La cual se prepara de la siguiente manera, 500 mi de solución base "C" del "CRC" anteriormente descrita a la que se le adiciona lo siguiente: 100 mg de de retinol, 0.5 mg factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) y 0.2 mg de factor de crecimiento neurológico (FGFN).
Finalmente el "Compuesto de Regeneración Celular" 'CRC") para aplicación en Terapia Celular, Medicina Regenerativa y Antienvejecimíento se integra por las cuatro soluciones base ("A","B","C" y "D"), formando una composición líquida integrada por una concentración de 2 x 109 células madre hidratadas, previamente analizadas y cuantificadas por microscopía confocal, las cual se prepara adicionados diversas sustancias en las concentraciones y condiciones ya antes descritas (oligometales, adivina, factores de crecimiento de fibroblastos
La fórmula y el procedimiento para preparar el "CRC" permite aplicar células madre pluripotenciales sin modificación genética alguna, las cuales se encuentran criopreservadas o liofilizadas en frascos o cajas de líneas celulares en cultivo, después de descongelarlas gradualmente de -20 °C a 8o C, son prehidratadas en la solución base del compuesto de regeneración celular (solución base "A") el cual es la solución base para preparar el compuesto de regeneración celular (frascos "B", "C" y "D").
El "CRC" (en sus soluciones base "B", "C" y "D") sirven de compuestos inductores de las células madre en los protocolos de terapia celular, favoreciendo su capacidad regenerativa y de antienvejecimiento. La aplicación del procedimiento para preparar el compuesto de regeneración celular (frascos "A", "B", "C" y "D") incluye condiciones de esterilidad, análisis morfológico y la cuantificación de células madre.
La aplicación de este "CRC" en terapia celular No 16 y No 17 figura 1 (frascos "A", "B", "C" y "D" ) permite que la terapia celular con células madre, se muy segura y no requiere de estudios de gen tipificación para haplotipos HLA por que tanto la base El compuesto de regeneración celular (frascos "A", "B", "C" y "D") sirve de vehículo para transportar las células madre en los protocolos de terapia celular, medicina regenerativa y antienvejecimiento útil para diversos padecimientos crónico degenerativos, que requieren de una regeneración celular como: la Insuficiencia Renal Crónica; las Diabetes Mellitus, las artrosis, la Enfermedad de Parkinson, el Vitíligo, etc. Para lo cual se requieren aplicar un mínimo de cinco inyecciones por vía intravenosa cada 7 días de 6 mi del compuesto de regeneración celular empleando "2 mi de frasco "B", 2 mi de frasco "C" y 2 mi del frasco "D" además de aplicar un volumen de 1.0 mi intramuscularmente en la región deltoidea del compuesto "B" y de ser necesario 3 mi más del compuesto de regeneración celular, empleando un volumen de 1 mi del frasco "B", 1 mi del frasco "C" y 1 mi del frasco "D" este volumen se aplica localmente en el sitio que se pretende regenerar .
El "Compuesto de Regeneración Celular" ("CRC") queda preparado como un compuesto estéril, en estado líquido con un color transparente, con olor su generis listo para su administración paraenteral, que presenta diversas tonalidades de color rojo, listo para ser aplicado a través de inyecciones por diversas vías de administración, teniendo su principal aplicación en la terapia celular de nivel III en la Medicina Regenerativa y Antienvejecimiento. (González-López GM, Sánchez-González DJ y Sosa-Luna CA. Terapia Celular con Células Madre y Medicina Regenerativa. Editorial Alfil; México Distrito Federal, 2008). Para lo cual como ya se describió en el texto y en la
figura 1, se requiere seguir los procedimientos para su elaboración siguiendo las cantidades de cada sustancia antes señaladas que permite elaborar las cuatro soluciones base ("A","B","C" y "D"), las cuales conforman nuestra invención denominada "Compuesto de Regeneración Celular"("CRC") El "CRC" puede definirse como una composición biotecnológica de grado farmacéutico, la cual se encuentra en estado líquido integrada por una concentración de 2 x 109 células madres pluripotenciales, previamente analizadas y cuantificadas por procedimientos de microscopía confocal, el "CRC" se prepara elaborando cuatro soluciones base "A'V'B'V'C" y "D" en las cuales se van adicionado diversas sustancias en las concentraciones y condiciones antes descritas: en las que se incluyen: diversos compuestos químicos, actívina, factores de crecimiento de fibroblastos (FGF), Factor de Transformación Beta (TGF-ß), ácido ascórbico, tiamina, riboflavina, Factor de Crecimiento Neurológico, retinol, derivado procaínico G1, derivado procaínico G2, derivado procaínico G3, L-Cisteína, Factor de Crecimiento Mesodérmico A1 (FG ), Factor de crecimiento endodérmico K2 (FGE), Factor estimulador de células pluripotenciales (cKit), Interleucina 7 (IL-7), interleucina 3 (IL-3), Factor Estimulador de Colonias de Monocitos (M-CSF) y Factor Estimulador de Colonias de Granulocitos (GM-CSF). El "CRC debe prepararse en frasco contenedores desechables estériles con tapón de goma, siempre que se quiera introducir o sacar alguno de los compuestos antes mencionados se deberá emplear jeringas y aguja estériles, previo procedimiento de asepsia y antisepsia (limpieza del tapón de goma con torunda con alcohol del 96°) y almacenado a una temperatura de 0 a 8 °C, el "CRC" debe aplicarse por vía intravenosa en forma inmediata utilizando un volumen de 5 a 6 mi (Figura 1 No 16), el volumen de "CRC que es inyectado debe estar a una temperatura de 4 a 8 °C, en esa misma sesión se aplica por vía intramuscular en la región deltoidea, del cuadríceps o glútea un volumen de 0.5 a 1 mi del "CRC" (vea la figura 1 el No 17), el "CRC" debe ser almacenado a temperatura de refrigeración de -2°C a 4°C , tiene un periodo de caducidad de 30 días, si no esta congelado o refrigerado no debe empelarse.
La inyección del "CRC" ha mostrado ser muy seguro, lo que hemos constatado después de siete años de investigación básica y tres de desarrollo tecnológico, aplicándolo en más de 700 pacientes, quienes recibieron el esquema antes descrito empleando un volumen de 6 mililitros intravenosos y 0.5 mililitros intramusculares en diez ocasiones con periodos intermedios de 7 días entre aplicación y aplicación, ninguno de los pacientes presentó alguna complicación, reacción alérgica, anafiláctica y no fue necesario, el uso de quirófanos, nunca fue requerido del apoyo de radiología intervencionista para tratar de llevar el "CRC" lo mas cercano de la lesión, todas las inyecciones se realizaron en venas periféricas del las extremidades superiores, no se requirió de terapia intensiva, y después de tres años todos los pacientes mejoraron su sintomatología en forma suficientemente para que la mejoría fuera notoria para el propio paciente; en lo que respecta a la regeneración celular y mejoría en su calidad de vida. Después de probar nuestra invención, consideramos que el "CRC" es en la actualidad la única opción real de regeneración celular para enfermedades incurables. El "CRC" es una fuente de sustitución de células muertas, desvitalizadas y de regeneración celular en tejidos enfermos, prolongan y mejoran la calidad de vida en personas sanas o enfermas.
En la figura 1 en los No. 16 y No 17, se refieren al protocolo que se debe seguir para aplicar las inyecciones con el "CRC", una vez que se han preparación las cuatro soluciones base "A", "B","C" y "D"; descritas con anterioridad. El "CRC" puede aplicarse por diversas vías de administración paraenteral, a una dosis de 0.1 mililitros por kilogramo de peso, generalmente se emplea cinco inyecciones por vía intravenosa (No 16) con un volumen de 5 a 6 mililitros del "CRC" y cinco por vía intra- muscular preferentemente en la región deltoidea (No 17); inyectando 0.5 mililitros del "CRC" cada 7 días, observándose clínicamente efectos de regeneración celular a partir de la tercera semana de aplicación. Los constituyentes de la solución base "D" permiten inducir neurogénesis, los constituyentes de la solución base "C" facilitan la hematopoyesis, condrogénesis y osteogénesis y los constituyentes de la solución base "B" favorecen la inducción de vasculogénesis y angiogénesis que pueden ser valorados en la piel, pruebas de
El "Compuesto de Regeneración Celular" (CRC), funciona al ser inyectado en diversas afecciones y enfermedades de índole crónica, degenerativa o por envejecimiento; obteniéndose mejores resultados en los pacientes, en los que la enfermedad o padecimiento ha sido el resultado de la destrucción y/o disfunción de una estirpe celular; como es el ejemplo típico de la enfermedad de Parkinson, resultado de la destrucción o degeneración de neuronas dopaminérgicas del cerebro que ocasionan alteraciones motoras características. Otro ejemplo típico en el que se ha comprobado el efecto de regeneración celular del la inyección de "CRC", es de la ausencia o destrucción de melanocitos característica de las manchas del Vitíligo. Y la normalización de cifras de hiperglucemia en pacientes con Diabetes Mellitus, enfermedad que se desencadena como resultado de la destrucción o degeneración de las células B pancreáticas, en cuya evolución además van aparecen diversas complicaciones crónicas, dentro de las cuales la insuficiencia renal crónica por nefropatía diabética es de trascendental importancia. Este padecimientos puede ser tratadas con el "CRC", para tratar de inducir vasculogénesis, angiogénesis, neurogénesis y miogénesis, lo que permite revertir en mayor o menor medida la historia natural o evolución clínica, sobre todo en pacientes con insuficiencia renal crónica, la cual es progresiva e irreversible, ya que cursa con una pérdida de las células endoteliales, glomerulares y tubulares, función renal, así como la desaparición de síntomas neurológicos, inflamación y dolor articular que se presentan por el envejecimiento biológico y por el desarrollo enfermedades crónico degenerativas. Este ciclo de diez inyecciones del compuesto puede emplearse en dos a tres ocasiones hasta completar treinta inyecciones en un periodo de cuatro meses. Las células madre circulantes liberadas por el "CRC" pueden incorporarse a órganos no dañados, y actuar como agentes antienvejecimiento, al aumentar el promedio de vida de las células del órgano y de la persona en cuestión (Méndez-Bolaina E, Sanchez-Gonzalez DJ et. al. . Effect ofcaveoHn-1 scaffolding peptide and í73-esírad/o/ on intracellular Ca2+ klnetics evoked by angiotensin // in human vascular smooth muscle cells. Am J Physiol Cell Physiol 2007; 293: C1953 - C1961). El objeto de desarrollar esta invención fue la de proporcionar un compuesto que indujera la regeneración celular, invención no existente en el mercado, utilizando células madre pluripotenciales de origen humano en suspensión activadas por los componentes del "CRC" para su aplicación en forma de terapia celular, evitándose estudios de gen
tipificación de HLA, e intervenciones quirúrgicas y de radiología intervencionista que se emplean en el implante o trasplante de células.
El "CRC" actúa empleando el principio de regeneración celular, que de forma natural ocurre en los tejidos del cuerpo, esto se hace evidente al considerar, que a lo largo de la vida los organismos sufren de un desgaste continuo, si no existiera la regeneración celular, la esperanza de vida de los seres vivos se reduciría en forma notable. Por otro lado, gran parte del amplio elenco de las enfermedades que afectan al ser humano, tienen su origen en la degeneración y muerte de los diferentes tipos de células diferenciadas que conforman los tejidos y órganos de nuestro cuerpo, que se ven afectados en forma nociva de manera aguda como suele ocurrir en un infarto agudo al miocardio o de manera crónica como en las enfermedades degenerativas y el envejecimiento biológico.
El "Compuesto de Regeneración Celular" ("CRC) facilita la administración intravenosa, intramuscular y local en los protocolos de terapia celular fortaleciendo la capacidad intrínseca de las células madre endógenas del paciente, como las que recibe como células madre extemas provenientes en la inyección del "CRC" al dotar extrínsecamente de un abasto suficiente de células madre pluripotenciales, saludables no formadoras de tumores, activadas y dirigidas a la diferenciación con fines terapéuticos específicos en padecimientos crónicos degenerativos en los que se incluye la insuficiencia renal crónica y la Diabetes Mellitus. Después de describir ampliamente su composición y forma de preparar el "Compuesto de Regeneración Celular" los inventores Gerardo Martín González-López, Dolores Javier Sánchez- González y Carlos Armando Sosa-Luna, reclaman el "Compuesto de Regeneración Celular" . ("CRC") como su invención, declarando que a su real saber y entender han descrito en la forma más sencilla, la manera de llevarlo acabo su invención. En diversas publicaciones científicas recientes señaladas anteriormente en los antecedentes de la presente solicitud de patente, se ha concluido claramente que el incrementar el número de células madre en la circulación se esta convirtiendo en uno de los mejores indicadores de la salud en los seres humanos. Objetivo que se logra en forma segura aplicando el "Compuesto de Regeneración Celulaf("CRC"),
ampliamente descrito en la presente solicitud de invención. (González-López GM, Sánchez-González DJ y Sosa-Luna CA. Terapia Celular con Células Madre y Medicina Regenerativa. Editorial Alfil; México Distrito Federal, 2008).
FUNCIONAMIENTO DE LA INVENCIÓN
El principal objetivo del "CRC" es el de ser un auxiliar en el tratamiento de enfermedades crónicas, degenerativas y el antienvejecimiento. Las agresiones del medio ambiente contaminado por la industrialización humana, aceleran considerablemente la merma en la reserva de células madre endógenas, y por lo tanto la capacidad de regeneración celular intrínseca de los pacientes o personas ancianas se encuentra disminuido, limitando su salud y longevidad (Trejo-Bahena NI, Pérez-Astudillo LH, Oquela-Henry DJ, Balderas-Cornelio A, Salinas-Cano F, Martínez-Martínez CM, Sánchez-González DJ. Estudio comparativo para determinar ácido hipúrico (HA) en orina mediante los métodos colorímétrícos de Ogata y de Astudillo. Rev Sanid Milit Mex 2008; 62 (1): 35-41).
En diversas publicaciones científicas recientes señaladas anteriormente en los antecedentes de la presente solicitud de patente, se ha concluido que el número de células madre en la sangre es uno de los mejores indicadores para la salud en los seres humanos. Por lo tanto se requería inventar un compuesto que permita introducir células madre pluripotenciales, en la sangre de pacientes con enfermedades incurables, crónicas, degenerativas o ancianos, esto se logra en forma segura aplicando el "Compuesto de Regeneración Celular°("CRC"), ampliamente descrito en la presente solicitud de invención. . (González-López GM, Sánchez-González DJ y Sosa-Luna CA. Terapia Celular con Células Madre y Medicina Regenerativa. Editorial Alfil; México Distrito Federal, 2008). El funcionamiento del la presente invención: "Compuesto de Regeneración Celular" ("CRC") se explica debido a que la inyección del CRC, incrementa la reservas de células madre, fortaleciendo la capacidad intrínseca de regeneración celular en pacientes y aun en personas sanas en las que se observa un efecto de antienvejecimiento biológico, obteniéndose una mejor
estado de salud y calidad de vida, que puede ser evidenciado de muchas maneras, de esto no hay duda, ya que cada día aumentan el número de investigaciones, que comprueban que las células madre en circulación son el factor más importante en la salud de las personas, lo que permite la regeneración celular, de manera que cuanto mayor sea la cantidad de células madre en circulación, mayor será la habilidad del cuerpo para regenerarse, eso lo hemos podido constar ya que se observa un efecto dosis dependiente con el "CRC" en nuestros pacientes. (González-López GM, Sánchez-González DJ y Sosa-Luna CA. Terapia Celular con Células Madre y Medicina Regenerativa. Editorial Alfil; México Distrito Federal, 2008).
Las soluciones base "A", "B", "C" y "D" del "Compuesto de Regeneración Celular" ("CRC") trabajan activando e induciendo la proliferación, tropismo y transdiferenciación de las células madre pluripotenciales que funcionan como micro-esferas inteligentes con el genoma humano íntegro sin modificación genética alguna, las cuales son introducidas a la circulación o un tejido a través de una suspensión líquida estéril que permite llevar en un volumen adecuado 6 a 0.5 mililitros (mi) un número suficiente de células madre pluripotenciales (10,000,000 así como de sus productos celulares, alcanzando la circulación y el órgano blanco de la forma más segura y práctica; elevando el número de células madre y la capacidad regenerativa en los órganos enfermos que tienen acceso a la circulación sistémica y cuando esta disminuida se realizan inyecciones o aplicaciones en forma local, empleando diversas vías de administración farmacológica, como son: la intravenosa, intramuscular y la local (interarticular, oftalmológica, tópica, etc.). (González-López GM, Sánchez-González DJ y Sosa-Luna CA. Terapia Celular con Células Madre y Medicina Regenerativa. Editorial Alfil; México Distrito Federal, 2008).
La aplicación por vía intravenosa del "Compuesto de Regeneración Celular" ("CRC), permite una liberación rápida y la vía intramuscular permite una liberación lenta, que manejándose de forma inteligente permite que las células madre pluripotenciales lleguen al sitio de la lesión u órgano blanco enfermo o envejecido, en el que se expresan y liberan diversas moléculas bioactivas que atraen a las células madre pluripotenciales para que se arriben al sitio
donde son necesarias estimulando su transdiferenciación. Las soluciones base promueven la activación de los elementos necesarios para que se lleve acabo estos procesos de regeneración celular, la inyección del "CRC" facilita el ingreso de las células madre pluripotenciales a los tejidos dañados y acelera los procesos de diferenciación, ya que las células madre adquieren las características propias de las células diferenciadas que conforman el tejido del órgano blanco, el "CRC" permite que las células madre pluripotenciales se implantan en forma más rápida.
El "CRC" estimula las células madre endógenas (propias del paciente funcionando como un trasplante autogénico) y las células madre pluripotenciales exógenos (liberadas en la inyección del "CRC" funcionando como un trasplante alogénico). Las células madre derivadas del paciente junto con las que son liberadas por el "CRC" pueden incorporarse a los órganos dañados por los proceso de tropismo y transdiferenciación. Estos procesos se llevan acabo con mayor facilidad debido a la acción bioactiva de los diferentes compuestos con los que se elabora el "CRC". Las células madre pluripotenciales son activadas por las moléculas bioactivas contenidas en el "CRC" y producen más moléculas bioactivas de regeneración celular y una vez que se ha resuelto o reparado el daño por sustitución del número de células deficientes del parénquima del órgano enfermo o insuficiente (riñon, corazón, sistema nervioso, sangre, sistema inmune, articulación, etc.). El "CRC también actúan como agente antienvejecimiento, que proveen de moléculas bioactivas de regeneración celular a las células desvitalizadas, aumentan el promedio de vida de las células del órgano y del organismo en cuestión, esto lo realiza a través de un mecanismo conocido como herencia horizontal, las células madre en el sitio enfermo o envejecido pueden donar sus moléculas intracelulares tanto del núcleo como del citoplasma a células desvitalizadas por el envejecimiento o enfermedad (González-López GM, Sánchez-González DJ y Sosa-Luna CA. Terapia Celular con Células Madre y Medicina Regenerativa. Editorial Alfil; México Distrito Federal, 2008).
El "Compuesto de Regeneración Celular" ("CRC") funciona como una solución inyectable que tiene el efecto terapéutico de inducir: hematopoyesis, vasculogénesis, angiogénesis, miogénesis y neurogénesis, el efecto de regeneración celular que mejor hemos estudiado es el del riñon, el cual se ha hecho evidente nuestras investigaciones de insuficiencia renal crónica y nefroprotección, el cual se ejemplifica ampliamente en la presente solicitud de patente (Figura 2 y 3).
En la figura 2, se presentan algunos resultados de nuestros experimentos aplicando "Compuesto de Regeneración Celular" "CRC (Terapia Celular) en animales con insuficiencia renal en un modelo experimental de Diabetes Mellitus de nuestro laboratorio con insuficiencia de insulina, en ratas de la cepa wistar hiperglucémicas (glucosa sanguínea por encima de los 200 miligramos por decilitro (mg/dl), inyectando una solución con estreptozotocina a razón de 60 miligramos por kilogramo de peso de la rata por vía paraenteral. La aplicación del "Compuesto de Regeneración Celular" "CRC" (Terapia Celular) por vía intravenosa e intramuscular en las ratas diabéticas con insuficiencia renal crónica; permitió regenerar los ríñones dañados, evidenciado por el aumento en la depuración de creatinina (No 10) y el análisis morfológico (No 5). Podemos apreciar que en la barra negra (animales de laboratorio sanos o control No 2 y No 4) presentan una depuración de creatinina promedio de 2.84 ml/min que equivale a una función renal del 94.66% de mientras que los animales de laboratorio representados por la barra roja enfermos con Diabetes Mellitus (No 8 y No 6), sin tratamiento alguno durante la evolución de la hiperglicemia) presentaron un depuración de creatinina promedio de 1.84 ml/min, que equivale a una función renal del 61.3% valor que permite hacer la extrapolación de diagnóstico de insuficiencia renal crónica en humanos (< 70%). Los anímales enfermos representados por la barra verde (No 9) con Diabetes Mellitus que recibieron un tratamiento nefroporotector estándar con un fármaco inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina; ramipril a una dosis 1 mg/kg de peso diariamente por vía oral presentaron una depuración de creatinina de 2.6 que equivale a una función renal de 86.6% y los animales enfermos con Diabetes Mellitus representados con una barra amarilla (No 10) que recibieron el "Compuesto de Regeneración Celular" (Terapia Celular) presentaron una depuración de creatinina de 3.7 ml/min
equivalente a una función renal de 123.3% , se obtuvo una regeneración celular (No 5). Los animales con Diabetes Mellitus referenciados en la barra azul (No 11), recibieron un tratamiento con fármaco inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa en su isoforma 2 (celecoxib) a una dosis de 4 miligramos por kilogramo de peso diariamente por vía oral, presentaron un efecto nefrotóxico (No 7), observándose, la presencia de proteinuria franca en la capsula de Bowman, una depuración de creatinina de 1.4 mililitros por minuto equivalente a una función renal de 46.66% en franca insuficiencia renal., manifestándose clínicamente, con hipertensión arterial, disminución de la depuración de creatinina, proteinuria, anemia normocítica-normocrómica, hallazgos morfológicos de nefropatía diabética; además de la vasculopatía periférica, con insuficiencia venosa o arterial, úlceras e infecciones de difícil cicatrización en las extremidades inferiores, padecimiento conocido como pie diabético. (Sosa Luna CA et. al. Rev Sariid Milit Mex 2005 59(1):32-50 y Rev Sanid Milit Mex 200660(5):324-333), otros padecimientos en los que hemos observado que puede ser de utilidad la aplicación del "CRC" son: la anemia falciforme, talasemia, distrofia muscular, demencias, enfermedad de Alzheimer, epilepsias, esquizofrenia, enfermedad cerebro-vascular, (Sosa Luna CA et. al. Rev Sanid Milit Mex 1999; 53(2):123-128 y Sosa Luna CA et. al. Rev. Neurología, Neurocirugía y Psiquiatría 2002; 35(4):183-202) lesiones traumática de la columna vertebral, hernias discales, degeneración de las células de Purkinje, isquemia cardiaca, insuficiencia hepática, insuficiencia venosa, insuficiencia arterial periférica, distrofia muscular de Duchenne, artrosis, osteogénesis imperfecta, síndrome de Down, hipotiroidismo, artritis reumatoide, osteoartritis, artrosis, lupus eritematoso sistémico, vitíligo, como apoyo de regeneración en pacientes con cáncer que se encuentra recibiendo esquemas de radioterapia y quimioterapia, etc. (Vásquez-Moctezuma I, Meraz-Ríos MA, Magaña M, Villanueva-López GC, Sánchez-González DJ. Quimiorresistencia en el melanoma. Informe preliminar. Actas Dermatol Dermatopatol 2006; 6: 8-10 y Torres-Salazar JJ, Sánchez-González DJ et. al. Distribución y estado de maduración de células dendríticas y activación de linfocitos CD4+ en adenocarcinoma prostético. Rev Mex Urol 2007; 67: 140-146)
El "CRC" tiene un efecto de antienvejecimiento, esto se explica ya que al avanzar la edad de las personas, en el cuerpo de la misma el número de células madre en circulación es menor y en los órganos se vuelven más escasas, condicionando una mayor vulnerabilidad en la salud, la cual es común observar en las personas ancianas. Si nosotros inyectamos el "CRC" en la circulación de estos pacientes, el número de células madre disponibles en la circulación y órganos incrementa. La inyección intravenosa e intramuscular del "CRC en los adultos mayores y pacientes permite incrementar su capacidad de regeneración celular, los pacientes refieren disminución en el cansancio y fatiga, en la circulación se incrementa el número de células madre inyectadas con el "CRC, estas se encuentran activadas migrando a partir de la circulación a los órganos, aparatos y sistemas que se encuentran envejecidos e insuficientes. Como ya señalamos, la liberación de células madre pluripotenciales exógenos liberadas por la inyección del "CRC facilita su transdiferenciación en diferentes tipos de células diferenciales como: las endoteliales y otras más que conforman los órganos y tejidos del cuerpo, observándose mejoría en los ancianos dependiente de la regeneración celular que se refleja en la piel, mayor hidratación, luminosidad, turgencias de la piel, así como el anciano percibe un estado de revitalización (recuperación de la energía) al anciano (Tapia E, Sánchez-González DJ, et. al. Treatment with pyrrolldlne dithlocarbamate improves proteinuria, oxidative stress and glomerular hypertenslon in overload proteinuria. Am J Physiol Renal Physiol 2008 Aug 27).
Los daños en las proteínas pueden explicarse' mejor, por una mala alimentación (rica en carbohidratos, pobre en aminoácidos y proteínas) y daño en las mitocondrias, que también se deterioran con el tiempo, aunque no siempre los hacen de forma constante. Cuando el daño existe, es posible evidenciarlo estructuralmente con microscopio confocal de alta resolución (Sánchez-González DJ et. al. Microscopio confocal en el diagnóstico dermatológico de las enfermedades ampollosas autoinmunitarias. Actas Dermatol Dermatopatol 2007; 7: 9-15 e Imágenes de microscopía confocal en el diagnóstico de las enfermedades ampollosas autoinmunes. Rev Sanid Milit Mex 2006; 60 (2): 82-90).
El envejecimiento desde el punto de vista biológico es estudiado en los cromosomas con microscopía confocal, en la senescencia celular se observan entrecruzamientos del ácido desoxiribonucleico (ADN) y con frecuencia se producen roturas de una sola cadena; disminuyen las metilaciones del ADN y perdiéndose las secuencias teloméricas en dicho ácido nucleico. Las células madre pluripotenciales utilizadas para elaborar el "CRC" no presentan estas alteraciones de senescencia celular y al contrario las secuencias teloméricas de las células madre pluripotenciales se encuentran alargadas y saludables (Figura 1). También al envejecimiento se suma la agresión ambiental (en los que se incluyen infecciones diversas, accidentes, traumatismos y otras enfermedades cuyo origen y fisiopatología todavía no se conoce), así como la agresión endógena la cual se divide en las alteraciones del ADN heredados por nuestros padres, la cual se asocia a la aparición de enfermedades crónico degenerativas como la Diabetes Mellitus, hipertensión arterial, cáncer etc. (Pou-López VC, Gallardo-Ollervides FJ, García-Mendoza JA, Sánchez-González DJ. Dexametasona transtimpánica én hipoacusia súbita neurosensorial tardía. Rev Sanid Milit Mex 2008; 62 (2): 57-65). Estas agresiones continúan con la serie de impactos nocivos, si bien la estructura primaria de las proteínas no se altera con el envejecimiento del ADN, las agresiones ambientales y endógenas aumentan los cambios posteriores a la traducción (Sánchez-González DJ et. al. Ozone exposure induces ¡NOS expression and tyrosine nitration in rat aorta. Environ Toxicol Pharmacol 2004; 17: 1-7 y Sánchez-González DJ et. al. Producción de ¡NOS y nitración de proteínas en la aorta de ratas expuestas a ozono. Rev Sanid Milit Mex 2005; 59 (4): 223-240). La regeneración celular, con la aplicación periódica de inyecciones intravenosas e intramusculares una vez por semana con "CRC", es más evidente, cuando por motivo de alguna enfermedad, algún estirpe celular diferenciada, se encuentra bajo un gran reto o estrés, tal es el caso de las células productoras de insulina conocidas como células B del los islotes de Langerhans del páncreas, las cuales se encuentran disminuidos o destruidas en los pacientes con Diabetes Mellitus, ocasionando una sensación de fatiga crónica, y cuando se ocasiona la insuficiencia de insulina, se observa el incremento de la glucosa sanguínea, apareciendo incremento en la orina, sed y aumento del apetito, sintomatología característica de esta enfermedad (Shamblott MJ; Clan GO, Cell therapies fortype 1 diabetes mellitus. Expert Opin Biol Ther2004 Mar; Vol. 4 (3), pp. 269-77).
Cabe resaltar que el efecto de regeneración celular que se observa con la inyección del "CRC", es un fenómeno que en menor escala, ocurre en forma natural, sobre todo en organismos jóvenes y sanos. De forma natural las células madre endógenas son liberadas fisiológicamente desde la médula ósea y otros reservónos (células ovales del hígado, células satélite en el músculo, células de la cripta en el tubo digestivo, entre otras más); atravesando el torrente sanguíneo hacia aquellos tejidos que tienen mayor necesidad. Cuando un órgano está sujeto a exigencias por enfermedad, este órgano dispara compuestos que emiten una señal para que las células madre sean liberadas a la circulación. El órgano inicia la cascada de la inflamación lanzando a la circulación compuestos que atraen a las células madre a este órgano en particular. Entonces las células madre que fueron liberadas por nuestro compuesto de regeneración celular, siguen el camino de la concentración de esos compuestos y dejan el torrente sanguíneo para migrar al órgano donde se están proliferando y comienzan a diferenciarse en células de ese órgano en particular La habilidad del "CRC" de liberar las células madre activadas en la circulación a través de nuestra invención y los protocolos descritos de terapia celular para medicina regenerativa y antienvejecimiento son de gran relevancia ya que las células madre en circulación disminuyen al aumentar en edad y en las enfermedades crónicas y degenerativas (Pacheco-Ramírez MA, Rodríguez-Perales MA, López-Chavira A, Canul-Andrade LP, Martínez-Martínez CM, Sánchez-González DJ. Expresión de las sintasas de óxido nítrico en tumores glómicos de cabeza y cuello. Rev Sanid Milit Mex 2006; 60 (6): 369-378). De esta manera, se podría concluir que los niños y bebés tienen un "sistema de células madre" muy efectivo y no necesita del apoyo del "CRC". Sin embargo, hemos inyectado el "CRC" en niños menores de 10 años como apoyo al tratamiento de quimioterapia y radioterapia en leucemias agudas, así también en pacientes pediátricos con Síndromes Genéticos como el de de Down, Turner, etc. Observándose mejoría en su sintomatología. También en niños con problemas del neurodesarrollo, autistas, debilidad mental, parálisis cerebral infantil, déficit de atención y jóvenes con esquizofrenia. (Aguilera-Hernández P, Chánez-Cárdenas ME, Sánchez-González DJ et. al. Regulación de las sintasas de óxido nítrico en el estriado de rata en el modelo de la enfermedad de Huntington inducido por quinolíníco. Arch Neurocien Mex 2006; 11: 31).
La terapia celular empleando el "CRC" es la forma más segura de tratar los daños que sufre el material genético que se encuentra en el núcleo celular y las mitocondrias. Estos daños son uno de los factores más relevantes del proceso de envejecimiento biológico y la senescencia celular. En los ancianos se producen un mayor número de alteraciones estructurales de los cromosomas (material genético) los cuales están compuestos del ácido desoxirribonucléico (ADN) que se manifiestan con la sintomatología propia del envejecimiento como deterioro de la función cardiovascular, osteomuscular, presbiacusia y presbiopía, etc. (Béjar-Cornejo F, Olivares D, Cantero MA, Sánchez-González DJ. Grosor corneal determinado mediante topografía corneal ORBSCAN en pacientes diagnosticados con glaucoma en población mexicana. Rev Sanid Milit Mex 2007; 61 (5): 310-319) Las células madre contienen ADN intacto así como mitocondrias saludables y muchas proteínas que tienen la capacidad de revertir muchos de los efectos del envejecimiento, las células madre son ricas en la enzima telomerasa la cual puede disminuir la pérdida de las secuencias teloméricas del ADN en las células envejecidas o senescentes. Desde el punto de vista de "terapia génica", podemos considerar que las células madre son el mejor vector, y pueden ser consideradas como "micro-esferas inteligentes" (ya que son organismos vivos microscópicos, con la total capacidad de autorreplicación así como de tropismo, es decir reconocen y viajan al sitio del daño o lesión, así como de transdiferenciación de diferencian en el tipo celular faltante o lesionado) (Sánchez-González DJ et al. Efectos biológicos de campos electromagnéticos de frecuencia industrial. Modelo en ratas. Rev Sanid Milit Mex 2007; 61 (6): 371-380). Ya que contienen en su interior el genoma humano completo, el cual, a diferencia de los protocolos de terapia génica, se encuentra intacto, indiferenciado y puede dar origen a todas las proteínas que dan origen a los diverso tipos celulares que constituyen el cuerpo humano, cabe resaltar que en la terapia celular con células madre, las células madre no (negativo) han sido modificadas, alterada o siquiera tocadas en su maquinaria genética (ADN), solamente han sido protegidas de todos los agentes nocivos antes mencionados como son la irradiación, agentes infecciosos, etc. De manera que las células que se trasplantan tienen una edad biológica de cero años (nuevas).
A continuación presentamos diversos ejemplos del empleo del "Compuesto de Regeneración Celular "("CRC",):
Ejemplo 1: Inyección de "CRC" en enfermedades crónicas y las neurodegenerativas. Este grupo de entidades clínicas, se diagnostican cada vez con más frecuencia en nuestro país y en el mundo. Estas enfermedades agrupan a las demencias de tipo Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington y la Esclerosis Lateral Amiotrófica (Aguilera P, Sánchez-González DJ et. al. Time-related changes in constitutive and inducible njtric oxide synthases in the rat striatum in a model of Huntington's disease. Neurotoxicology 2007; 28 (6):1200-1207). La particularidad que guardan estas entidades clínicas es que no cuentan con una tratamiento que tenga la capacidad de limitar la progresión de la enfermedad o de revertir el severo deterioro e incapacidad que producen durante su historia natural. Tienen un curso invariablemente progresivo, incapacitante y puede ocasionar mortalidad a corto plazo en algunas ocasiones, sin embargo, la incapacidad es significativa en todas ellas. Dado el poco efecto curativo de los tratamientos farmacológicos actuales de la medicina convencional, hemos explorado la aplicación del "CRC" como una alternativa terapéutica. La reparación cerebral mediante la aplicación de trasplantes celulares ha sido el foco de atención en las investigaciones recientes. Adicionalmente, el sistema nervioso tiene privilegios inmunológicos que reducen la necesidad de los inmunosupresores habituales en trasplantes, incluso en los heterólogos. El "CRC" ha sido útil para revertir la sintomatología en pacientes con este tipo de enfermedades después de 15 a 10 inyecciones de "CRC" observándose mejoría a partir de la 10a inyección del "CRC". En las enfermedades neurodegenerativas, a partir de los años 2001 y 2003, se reportaron los resultados de estudios controlados de trasplante de neuronas de dopamina de origen embrionario en pacientes con enfermedad de Parkinson ligero-moderado. Anteriormente neurocirujanos habían concluido que la aplicación de implantes múltiples, incluyendo la sustancia nigra y cuerpo estriado en modelos animales producen mejor resultado. Igualmente, nosostros evidenciamos como el "CRC" es util para el tratamiento de este tipo de pacientes, los cuales mostraron mejoría clínica al igual que con el uso de la tomografía por emisión de botón único SPECT cerebral Tc99m ECD y sin desarrollar complicaciones motoras o mayores.
El objetivo de inyectar el "CRC" es el de implantar a través de la circulación células madre en la enfermedad de Parkinson, las que permiten reconstruir la vía neuronal nigroestriada, una vez que llegan las células madre neurales estas se diferencian en neuronas productoras de dopamina. El trasplante de neuronas dopaminérgicas derivadas de células madre estimula las sinapsis locales con la subsiguiente liberación de dopamina. Los pacientes con enfermedades neurodegenerativas como el Parkinson mejoran clínicamente con el tratamiento de células madre humanas liberadas en el "CRC" disminuyendo la torpeza generalizada y la lentitud en la realización de movimientos; mejorando la escasez de motilídad espontánea, disminuye el temblor de reposo y la rigidez [Sánchez-González DJ et. al. Óxido nítrico en el sistema nervioso central. Neuronas nitrérgicas. Neurol Neurocir Psiquiat 2004; 37 (2): 73-78). Los pacientes recuperan la respuesta a la administración farmacológica del precursor (levodopa). Hoy la aplicación del "CRC" es una alternativa para los pacientes con Parkinson. Se pueden realizar estudios de resonancia magnética al inicio y a los 6 meses de la terapia celular, con espectroscopia de N-acetilaspartato (NAA)/creatína (Cr) y estudios de perfusión SPECT con Te 99m ECD. Los resultados clínicos han sido muy satisfactorios. No han ocurrido complicaciones y todos los pacientes mejoran sus parámetros clínicos.
Ejemplo 2: Insuficiencia Renal Crónica y complicaciones vasculares de la Diabetes Mellitus., en la figura 3 se muestra una gráfica con el promedio del resultado de la depuración de creatinina antes y después del tratamiento con "CRC" en nuestros pacientes con insuficiencia renal crónica, obtenidos de los estudios de depuración de creatinina antes (No 1) y después (No 2) de recibir diez aplicaciones del "CRC" por vía intravenosa e intramuscular. Presentaron reversión en la progresión del deterioro de la función renal en sus estudios de laboratorio clínico y sintomatología, sin precedentes (Cruz C, Correa-Rotter R, Sánchez-González DJ et. al. Renoprotective and antihypertensive effeets of S-allylcysteine in 5/6 nephrectomized rats. Am J Physiol Renal Physiol 2007; 293: F1691-F1698 y Chirino Yl, Trujillo J, Sánchez-González DJ et. al. Selective ¡NOS inhibition reduces renal damage induced by cisplatin. Toxicol Lett 2008;176 (1): 48-57). En la figura 2 se mostró la gráfica, elaborada con los resultados de
nuestros experimentos realizados en animales de laboratorio, ratas cepa Wistar con nefropatía diabética por Diabetes Mellitus; inducidas con una inyección intraperitoneal de estreptozotocina. Se pueden observar cambios a las 5 semanas después del tratamiento con "CRC", que corroboran los resultados de la depuración de creatinina en coherencia con los obtenidos en humanos en los expedientes clínicos (Pedraza-Chaverri J, Yam-Canul P, Chiríno Yl, Sánchez-González DJ et. al. Protective effects of garíic powder against potassium dichromate-induced oxidative stress and nephrotoxicity. Food Chem Toxicol 2008; 46 (2): 619-627 y Segoviano-Murillo S, Sanchez-Gonzalez DJ et. al. S-allylcysteine ameliorates ischemia and reperfusion induced renal damage. Phytother Res 2008; 22 (6): 836-840). Los experimentos en animales figura 2, no sólo nos permitieron evaluar la función, sino que también pudimos observar los cambios en el microscopio de los glomérulos en los cortes de histología renal. Los cortes de los animales control fueron similares a los cortes de ratas diabéticas tratadas con nuestro tratamiento de Medicina Regenerativa que se ofrece a los pacientes en la SITECEM (Orozco-lbarra M, Medina-Campos ON, Sanchez-Gonzalez DJ et. al. Pedraza-Chaverri J. Evaluation of oxidative stress in d-serine induced nephrotoxicity. Toxicology 2007; 229: 123-135; Yam-Canul P, Chirino Yl, Sánchez-González DJ et. al. PJ34, a poly adenosine diphosphate-ribose polymerase inhibitor, attenuates chromate-induced nephrotoxicity. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2008; 102 (5): 483-488 y Yam-Canul P, Chirino Yl, Sánchez-González DJ et. al. Nordihydroguaiaretic acid attenuates potassium dichromate-induced oxidative stress and nephrotoxicity. Food Chem Toxicol 2008; 46 (3):1089-1096).
Ejemplo 3: Los pacientes con angina refractaria y con antecedentes de isquemia al miocardio o infarto, cuando ya no pueden ser tratados con terapias convencionales como son la angioplastías coronarias y colocaciones de endoprótesis, con fracción de eyección de 37.5% después de recibir la terapia celular con "CRC" pueden mejorar en meses su fracción de eyección quedando en un 47% y disminuyendo los requerimientos de medicamentos y la sintomatología. Los pacientes con insuficiencia cardiaca con clase funcional III y fracción de eyección basal del 30% mejoran después de cinco a quince sesiones de terapia celular con "CRC". La gran mayoría de los pacientes
tratados con 15 inyecciones de "CRC" mejoraran a una clase funcional II. Algunos de los estudios de SPECT Sestamibi Tc99m a los posteriores al tratamiento con "CRC" durante el seguimiento clínico muestran mejoría por la regeneración celular traducida en un incremento de la vascularización y viabilidad del miocardio. Ejemplo especifico de ello es, una de nuestros pacientes con enfermedad de tres vasos coronarios que se encontraba fuera de tratamiento por angioplastía coronaria después de haber sido valorada por el especialista hemodinámia (Dr. Hugo Gutiérrez Leonard en el Hospital Central Militar), la paciente mejoró la perfusión miocárdica SPECT Sestamibi Tc99m después de recibir cinco inyecciones intravenosas del "CRC", pudimos percibir una mejoría notable evidenciada por los mismos familiares, ya que ahora podía caminar más cuadras sin presentar dolor en el tórax, cansancio y falta de aire, el estudio mostró isquemia en un sola rama coronaria es decir de los tres vasos con isquemia se regeneraron dos, con la aplicación de células madre.
Ejemplo 4, aplicación del "CRC" en neuroregeneración: tenemos grandes expectativas debido a la mejoría que se observa en los pacientes tratados con el "CRC" que tienen padecimientos neurológicos, como la parálisis facial en la cual hemos tenido gran éxito, la inyección del "CRC" esta plenamente justificado en la enfermedad vascular (por infartos cerebrales múltiples) y en los cuadros de demencia vascular, enfermedad de Huntington, demencia fronto-temporal, demencia con cuerpos de Lewy y demencia por SIDA, entre otras. Las demencias que son síndrome clínicos caracterizado por la pérdida severa de las habilidades cognitivas y emocionales (memoria y depresión) adquiridas que interfieren con el desempeño diario y la calidad de vida. La demencia puede ser ocasionada por más de 55 enfermedades, algunas no progresivas y ocurre principalmente en etapas tardías de la vida. La prevalencia de la demencias se incrementa conformo avanza la edad y después de los 60 años se duplica cada cinco años, para incrementarse hasta llegar al 30 o 50 % en las personas de 85 años y mayores. Existen múltiples formas de demencia; sin embargo, la más común es la demencia de Alzheimer, que explica entre el 80 y el 85 % de las causas de demencia. No obstante que existen varios medicamentos útiles en el tratamiento de la demencia, ninguno de ellos ha sido eficaz en detener la progresión inevitable de esta enfermedad neurodegenerativa. La frecuencia y
prevalencia de este trastorno se incrementa paulatinamente en el mundo. Este hecho se debe principalmente al incremento en la esperanza de vida de la población. Una estimación efectuada por nuestro grupo de investigadores en el año 1999 reportó que en nuestro país existía una prevalencia de 814 mil personas con trastornos cognitivos asociados a la edad, y más de medio millón de mexicanos con demencia de tipo Alzheimer. Los pacientes con Alzheimer mejoran su capacidad intelectual y memoria. Los autistas y niños con síndrome de Down mejoran su capacidad de lenguaje, articulación de palabras, mejorando las comunicaciones con sus padres y maestros. De la totalidad de los casos con demencia, menos del 75 % son susceptibles de tratamiento con el "CRC". Hemos constatado la efectividad de de la aplicación de más 5 a 10 inyecciones del "CRC" en pacientes con síndrome de Down, autismo, sordera así como mudos, en pacientes que sufren de secuelas neurológicas por eventos vasculares cerebrales. En todos los casos se observa una mejoría en la síntomas y signos que presentan, todos estos se han tratado con pacientes en consulta externa extrahospitalarios, sin embargo, para aplicar la terapia celular con "CRC" en pacientes con padecimientos mentales y psiquiátricos graves, como la Esquizofrenia Crónica, es necesario la hospitalización con instalaciones especiales para los cual se cooperación e investigación con la Asociación Mexicana de Amigos de Pacientes Esquizofrénicos A.C. (AMAPE).
Ejemplo 5: El "CRC" tiene aplicación para el tratamiento de las artrosis, hernias de disco o para obtener una recuperación más rápida después de haber sido intervenido en alguna cirugía y para intentar regenerar alguna lesión traumática de la médula espinal. Esta última aplicación en nuestro laboratorio no encontramos trabajando en la búsqueda de la metodología más apropiada, para aplicar el "CRC" en la búsqueda de lograr una reparación de la médula espinal dañada. Desafortunadamente jóvenes y adultos jóvenes presentan secuelas de diferente magnitud que van desde hernias discales en las que el "CRC" tiene una excelente respuesta al tratamiento hasta consecuencia tan graves como la parálisis de las cuatro o dos extremidades por lesión medular ocasionada en accidentes o enfermedades degenerativas y congénitas. Por lo anterior, estamos investigando clínicamente la posible aplicación local del "CRC" en la zona del fisión para tratar de reparar la médula espinal dañada.
En nuestro país no se han realizado estudios "CRC" lesión traumática de la médula espinal; no obstante, se ha estimado que la frecuencia anual de personas con daño en la médula espinal debe ser similar a la de 40 casos por un millón de habitantes que se presenta en los Estados Unidos de América, lo cual representa una incidencia de 11 mil casos nuevos cada año. En esta estimación no se incluyen los casos de las personas que mueren en el accidente.
Las causas más frecuentes de lesión en la médula espinal son, en forma consistente, los accidentes en vehículo (41 %), lesiones por violencia (22 %) y caídas (21 %). Debido a que la edad de presentación de la lesión espinal es en jóvenes y adultos jóvenes, con potencial para prolongada sobrevida, la prevalencia de esta entidad clínica es bastante alta y se incrementa cada año. Se ha estimado que más de un cuarto de millón de personas en Norteamérica viven en la actualidad con incapacidad, por secuelas debidas a lesión de médula espinal. La mayoría de los casos de trauma en la médula espinal ocurre en adultos jóvenes. El promedio de edad de estos casos es de 28.7 años; la mayor parte de los traumas medulares ocurrieron entre los 16 y los 30 años de edad. El 77.8 % de los casos de lesión espinal son del sexo masculino, por lo general jóvenes o adultos jóvenes que se encuentran en etapa productiva o en el inicio de la misma. Se ha observado que más de la mitad de los enfermos (64.2 %) tenían empleo antes de sufrir la lesión medular. Posteriormente al evento traumático, al décimo año de evolución sólo una tercera parte de los pacientes con Paraplejía volvían a tener empleo remunerativo. Por lo anterior, se considera que esta entidad clínica tiene importante repercusión económica en el paciente y en su familia, por los costos directos e indirectos que produce. El gasto promedio anual por el cuidado de salud del enfermo y los costos directos, varían de acuerdo con la severidad de la lesión. Sin embargo, los costos indirectos que incluyen pérdida del salario, pérdida de beneficios suplementarios y productividad, se estiman que son en promedio alrededor de los 60 mil dólares por año; no obstante, esta cifra puede variar dependiendo del nivel educativo del paciente, el tipo de empleo y el historial laboral antes del accidente, además de la severidad de la lesión medular. . Hemos tenido muy buenos resultados en pacientes con artrosis y hernias de disco después de aplicar de 5 a 10 inyecciones semanales del "CRC". Por lo
anterior, consideramos justificada su aplicación del "CRC" como una opción alternativas terapéuticas para este tipo de problemas, cuando los tratamientos convencionales ya no dan resultados.
Ejemplo 6, las inyecciones intravenosas e intramusculares del "CRC se puede utilizar para frenar el envejecimiento (antienvejecimiento) y en dermatopatías incurable como el que afectan la piel como el Vitíligo: en personas de 60 años o más, las arrugas, canas, cansancio crónico, artrosis, encorvamiento se hacen evidentes al igual que la aparición de otras enfermedades crónicas degenerativas, se ha visto que la aplicación de por lo menos 10 inyecciones de "CRC" mejora la calidad de los pacientes geriátricos, disminuye el dolor articular, en algunos pacientes se puede observar ennegrecimiento de las canas, los pacientes perciben una mayor vitalidad, puede haber normalización en la presión arterial, en los ciclos circadianos de sueño-vigilia, atención, memoria, apetito, fuerza muscular, coloración, hidratación y suavidad en la piel. En los pacientes con Vitíligo el "CRC" ocasiona un puntilleo rojo, el cual se torna rosa y posteriormente se repigmentan las zonas blancas de hipopigmentación.
Ejemplo 7, el "CRC" puede ser aplicado en algunas personas que deseen prevenir o atrasar la aparición de enfermedades que sufrieron sus familiares y aun estando sanas, la aplicación del "CRC en personas sanas mejora el cansancio, y la regeneración celular de los aparatos y sistemas del cuerpo humano, par hacer frente a cirugías y agresiones medioambientales, los pacientes deportistas alcanza en forma más rápida los parámetros u objetivos que se propongan. Aplicarse el "CRC" antes de ser intervenido en una cirugía electiva, acelera los tiempos de regeneración y la cicatrización de las heridas quirúrgicas son más rápidas, el "CRC" favorece la normalización del metabolismo de gran utilidad en el tratamiento y prevención de la obesidad, síndrome metabólico, etc. En niños y jóvenes con defectos congénitos, la aplicación de "CRC en los cartílagos de crecimiento, induce el crecimiento de extremidades que presentaban acortamientos, en pacientes con deformidades desde el nacimiento como depresiones en la cara, la inyección del "CRC" permite reconstruir regiones que no había logrado desarrollarse y mucho menos osificarse.
Claims (5)
1.- Las concentraciones, volúmenes, de los diferentes elementos integrantes del compuesto, condiciones de esterilidad y temperatura que se describen en la presente solicitud necesarias para elaborar las soluciones base "A", "B", "C" y "D" que integran el "Compuesto de Regeneración Celular" ("CRC") que se encuentran escritas en la descripción de la invención: La solución base "A" del "CRC", que se prepara con un litro de de agua bidestilada libre de pirógenos, en una botella de vidrio o de plástico con tapón de goma la cual se somete a un proceso tradicional de esterilización como el de la autoclave, en la que previamente se disolvió cloruro de sodio (NaCI), lactato de sodio (NaC3H503), cloruro de calcio (CaCk) y cloruro de potasio (KCI) para alcanzar la siguiente proporción iónica: Na-^ 130 mEq, Cl- = 109 mEq, Lactato= 28 mEq, Ca2+ = 3 mEq y K+ = 4 mEq; esta solución debe alcanzar una osmolaridad de 273 mOsm/L, y no debe rebasar los 300 mOsm/L la cual es verificada empleando un osmómetro convencional. Después de esterilizar esta solución por cualquier método convencional de esterilización, se le agregan una solución estéril con 55 mg de cloruro de zinc, 16.9 mg de sulfato cúprico pentahidratado, 38.1 mg de sulfato de magnesio, 1.3 mg de yoduro de sodio, 14 mg de fluoruro de sodio, 163.9 mg de cloruro de sodio, 10 mg de tiamina, , 250 mg de piridoxina, 1000 mg de ácido ascórbico, 1.0 mg de adivina, 0.2 mg de factor estimulador de ' células pluripotenciales (C-kit), 0.6 mg de derivado procaínico G1, 0.4 mg de derivado procaínico G2, y 0.4 mg de derivado procaínico G3. La solución base "B" del "CRC"; que se prepara con 500 mi de solución base "A" del "CRC" con una concentración de 2000,000 elementos celulares (células madre) cuantificadas y verificadas previamente por análisis morfológico en microscopía confocal, a este volumen (500 mi) se le agrega además: L-cisteína 1.0 mg, 0.5 Mg de interleucina 7 (IL-7), 0.5 pg de interieucina 3 (IL-3), 0.1 mg de Factor de crecimiento mesodérmico A1 (FGM), 0.1 mg de factor estimulador de colonias de monocitos (M-CSF), y 0.1 mg de factor estimulador de colonias de granulocitos (GM-CSF); todos adicionados y mezclados en forma controlada en condiciones estériles almacenados a ocho grados centígrados (8o C) por no más de una semana, o a menos cuatro grados centígrados (-4° C) por no más de cinco semanas o a menos veinte grados centígrados (-20 °C ) por no mas de veinticuatro semanas. Y la solución base "C" del "CRC", la cual se prepara de la siguiente forma: 500 mi de la solución base "B" del "CRC" anteriormente preparada a la que se le adiciona lo siguiente: a la que se le agrega 0.3 mg de factor de transformación de crecimiento beta (TGF-B) y 0.2 mg de factor de crecimiento endodérmico K2 (FGE); todos adicionados y mezclados en forma controlada en condiciones estériles almacenados a ocho grados centígrados (8o C) por no más de una semana, o a menos cuatro grados centígrados (-4° C) por no más de cinco semanas o a menos veinte grados centígrados (-20 °C ) por no mas de veinticuatro semanas. Y la solución base "D" del "CRC"; la cual se prepara con 500 mi cíe solución base "C" del "CRC" anteriormente descrita a la que se le adiciona lo siguiente: 100 mg de de retinol, 0.5 mg factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) y 0.2 mg de factor de crecimiento neurológico (FGFN). Integrándose finalmente el "Compuesto de Regeneración Celular" ("CRC") listo para su aplicación en Terapia Celular, Medicina Regenerativa y Antienvejecimiento esta composición líquida de color rojizo debe contener una concentración de 2 x 109 células madre pluripotenciales no generadoras tumores, previamente analizadas y cualificadas por microscopía confocal.
2. -La utilización de células madre pluripotenciales de origen humano, sin modificación genética alguna, las cuales se encuentran cnopreservadas o liofilizadas en frascos o cajas de líneas celulares en cultivo, después de descongelarlas gradualmente de -20 °C a 8o C, son prehidratadas en la solución base "A", y de ser evaluadas por los procedimientos descritos en la descripción de la invención como elementos del "Compuesto de Regeneración Celular ("CRC").
3. - Los procedimientos descritos en la descripción de la invención que permite la aplicación del "CRC" en su fase de fabricación (soluciones base "A" "B", "C" y "D" del "CRC") incluyen condiciones de esterilidad, temperatura, análisis morfológico y la cuantificación de células madre en la concentración y volumen estipulado estipulada en la descripción del CRC. Y los tiempos y volúmenes de aplicación de inyecciones con el "Compuesto de Regeneración Celular" ("CRC) escritos en la descripción que son de 6 mililitros intravenosos y 1 mililitros intramuscular cada siete días, de la presente solicitud para ser aplicados en protocolos de medicina regenerativa y antienvejecimiento sin que se requieran de estudios de gen tipificación para haplotipos HLA de las células madre pluripotenciales empleadas para la preparación del "CRC" y del paciente que recibe la inyección del "CRC.
4. - El uso del "Compuesto de Regeneración Celular" (CRC) a través de diversas inyecciones semanales con la finalidad de tratar diversos padecimientos crónicos degenerativos, que requieren de una regeneración celular como: Insuficiencia Renal Crónica; Diabetes Mellitus, Artrosis, Artritis Reumatoide, Lupus Erltematoso Sistémico, Esclerosis Lateral Amiotrófica, Esclerosis Múltiple, Enfermedad de Parkinson, Vitíligo, Hernias Discales, Síndrome de Down, Autismo, Esquizofrenia, Demencias, Pérdida de la audición, parálisis, insuficiencia vascular arterial o venosa, etc. Para lo cual se requieren aplicar un mínimo de cinco inyecciones intravenosas cada 7 días con un volumen de 6 mi del "Compuesto de Regeneración Celular" (CRC) empleando "2 mi de frasco "B", 2 mi de frasco "C" y 2 mi del frasco "D" además de aplicar un volumen de 1.0 mi intramuscularmente en la región deltoidea del compuesto "B" y de ser necesario 3 mi más del compuesto de regeneración celular, empleando un volumen de 1 mi del frasco "B", 1 mi del frasco "C" y 1 mi del frasco "D" este volumen se aplica localmente en el sitio que se pretende regenerar .
5. - La aplicaciones del "Compuesto de Regeneración Celular" (CRC) en otras enfermedades en las que actualmente no se cuenta con alguna opción real, que permita inducir la regeneración celular (neurogénesls, angiogénesis, vasculogénesis, condrogénesis, osteogénesis y miogénesis) que puedan ser de utilidad en el tratamiento de enfermedades incurables, como un apoyo que permita mejorar las condiciones generales del paciente y su calidad de vida, como fuente externa de sustitución de células y tejidos enfermos.
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