MX2008010302A

MX2008010302A - Formulaciones de polimero de inhibidores de proteina de transferencia de ester de colesterilo

Info

Publication number: MX2008010302A
Application number: MXMX/A/2008/010302A
Authority: MX
Inventors: Robert F Meyer; Sarah Geers; Michael Lowinger; Craig A Mckelvey; Dina Zhang
Original assignee: Sarah Geers; Michael Lowinger; Craig A Mckelvey; Merck & Co Inc; Robert F Meyer; Dina Zhang
Priority date: 2006-02-09
Filing date: 2008-08-08
Publication date: 2008-10-03

Abstract

Una composición farmacéutica comprende:(a) un compuesto inhibidor de CETP, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;(b) un polímero mejorador de la concentración;y (c) de manera opcional uno o más agentes tensoactivos;en donde el compuesto tiene la estructura mostrada como la fórmula I a continuación;la composición eleva el colesterol HDL y reduce el colesterol LDL. (ver fórmula (I)).

Description

COMPOSICION FARMACEUTICA ANTICANCER CAMPO TECNICO La presente invención se refiere a una composición farmacéutica anticáncer que contiene un compuesto de tiazolidindiona que tiene una potencia de activación del receptor ? proliferador de peroxisoma activado (PPAR-por sus siglas en inglés) como ingrediente activo, y una composición farmacéutica anticáncer para la profilaxis o el tratamiento de carcinoma, sarcoma o cáncer hematopoyético que contiene un compuesto que tiene una potencia de activación del PPARy y un inhibidor del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR -por sus siglas en inglés), un inhibidor del receptor de factor de crecimiento endotelial vascular (VEFGR -por sus siglas en inglés) o un inhibidor de Raf cinasa, como ingredientes activos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Es ampliamente conocido que los activadores del PPARy son útiles como fármacos terapéuticos para la diabetes mellitus del tipo 2, como se observa en ejemplos tales como rosiglitazona y pioglitazona. Se considera que el PPARy tiene diversas funciones fisiológicas tales como la inducción de la diferenciación en adipocitos y el ajuste del metabolismo de energía biogénico (por ejemplo, referirse a los Documentos no de Patente 1 y 2). Por el otro lado, se ha reportado que los activadores del PPARy inducen la diferenciación, la inhibición del ciclo celular o la apoptosis en contra de ciertos tipos de células de cáncer, y provocan la inhibición del crecimiento de las células de cáncer (por ejemplo, referirse a los Documentos no de Patente 3, 4 y 5). Adicionalmente a estos hallazgos, debido a que se ha observado frecuentemente la traslocación cromosomal del PAX8- PPARy y la función del PPARy está inactivada en el cáncer tiroideo, y debido a que se ha observado un punto de mutación que provoca disfunción, aunque no con alta frecuencia, en el cáncer de colon, se ha sugerido que el PPARy actúa de una manera inhibidora en contra de la transformación oncogénica (por ejemplo, referirse a los Documentos de Patente 6 y 7). A partir de estos hallazgos, se ha considerado la posibilidad de la potencia de activación del PPARy para tratar cáncer, y se han realizado pequeñas pruebas clínicas con pacientes con cáncer usando rosiglitazona. No obstante, no se observó una eficiencia suficiente (por ejemplo, referirse al Documento de Patente 8). Hasta ahora, la razón para este resultado no se ha descubierto; no obstante, es altamente probable que el efecto anticáncer de la rosiglitazona no fuera suficientemente fuerte. De conformidad, se espera que encontrar un activador del PPARy que tiene un efecto anticáncer más fuerte contribuya en gran medida al tratamiento del cáncer en el futuro. Por otro lado, en tratamientos de cáncer recientes, se ha intentado un acercamiento en el cual se usó una pluralidad de fármacos anticáncer en combinación para incrementar la eficiencia de los fármacos y para reducir los efectos secundarios, en comparación con el caso en donde cada uno de los fármacos se administró por separado. Como tipos de fármacos anticáncer usados en tratamientos de combinación, pueden mencionarse los fármacos de quimioterapia de cáncer citocida y diversos fármacos de objetivo molecular que se han introducido recientemente al mercado. En particular, los fármacos de objetivo molecular generalmente tienen pocos efectos secundarios en comparación con el primero, y a menudo es el caso en que no hay necesidad de disminuir la cantidad usada del primero para prevenir que se incrementen los efectos secundarios, con respecto a la administración en combinación. Por lo tanto, en la terapia de combinación, debido a que puede obtenerse la eficiencia de los fármacos de quimioterapia de cáncer citocida al máximo y debido a que su efecto puede incrementarse por la eficacia del fármaco de los fármacos de objetivo molecular, actualmente se conduce extensivamente el desarrollo de diversos fármacos que se dirigen a moléculas. Ejemplos de fármacos de objetivo molecular que actualmente están ganando atención son bevacizumab (producto de nombre Avastin) que es un medicamento de anticuerpo que tiene actividad antiangiogénesis, y gefitinib (producto de nombre Iressa) y erlotinib (producto de nombre Tarceva), que son inhibidores del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Adicionalmente, el sorafenib, que tiene actividad antiangiogénesis (inhibidor del receptor de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) en combinación con la actividad inhibidora de Raf cinasa y actualmente está en la etapa de pruebas clínicas, se ha sugerido también que tiene eficiencia en las pruebas clínicas y está ganando atención. Como se describió, la indicación de que los efectos anticáncer pueden incrementarse por la administración en combinación con esos fármacos de objetivo molecular habilita diversas opciones de tratamiento para proporcionar a pacientes cuando se considere un tratamiento de cáncer, y entonces contribuye en gran medida a la mejora en los resultados del tratamiento. Aquí, el incremento en la eficiencia anticáncer por la administración en combinación indica generalmente que la eficiencia obtenida por la administración en combinación es superior a la eficiencia obtenida por una administración simple de cada fármaco (por ejemplo, referirse al Documento no de Patente 9), y se considera que la significancia clínica es grande aún cuando no pueda obtenerse un efecto sinérgico incrementado. La Patente Japonesa No. 3488099 (para otros, referirse a los Documentos de Patente 1 y 2) describe un compuesto de tiazolidindiona que tiene una estructura química novedosa. Un compuesto representado por la fórmula general (I), que está contenido como un ingrediente activo de la composición farmacéutica anticáncer de acuerdo con la presente invención, es un compuesto que está comprendido en el alcance de los compuestos que se relacionan con el compuesto de tiazolidindiona descrito en la patente. La Patente Japonesa No. 3488099 describe que el compuesto de tiazolidindiona descrito en la patente publicada tiene una potencia de activación del PPARy y que puede usarse como fármaco anticáncer. No obstante, la patente no describe ningún dato de prueba específico que demuestre que el compuesto de tiazolidindiona realmente tiene una acción anticáncer. Además, se han reportado composiciones farmacéuticas que contiene este compuesto de tiazolidindiona y otro fármaco. Por ejemplo, se ha reportado una composición farmacéutica que contiene este compuesto de tiazolidindiona y un inhibidor de MAP cinasa (referirse a los Documentos de Patente 3 y 4), y se describe que esta composición farmacéutica es útil como un fármaco preventivo, un fármaco terapéutico o como un inhibidor de la proliferación de células de cáncer tal como cáncer gástrico, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de próstata, cáncer pancreático, cáncer de hígado, leucemia, cáncer de cabeza y cuello o liposarcoma. Adicionalmente, se ha reportado una composición farmacéutica para la profilaxis o tratamiento de cáncer que contiene parte de los compuestos incluidos en el alcance de los compuestos relacionados con el compuesto de tiazolidindiona antes mencionado y un activador de RXR (receptor de retinoide X) (referirse a los Documentos de Patente 5 y 6), y se describe que esta composición farmacéutica es útil como un fármaco terapéutico o como un fármaco preventivo especialmente para cáncer de pulmón, cáncer gástrico o cáncer de colon. Se ha reportado una composición farmacéutica que contiene el compuesto de tiazolidindiona antes mencionado y un antimetabolito del tipo de fluorouracilo o un complejo de platino (referirse a los Documentos de Patente 7 y 8), y se describe que esta composición farmacéutica es útil especialmente como un fármaco preventivo, un fármaco terapéutico o como un inhibidor de la proliferación de células de cáncer tal como cáncer gástrico, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de próstata, cáncer pancreático, cáncer de hígado, leucemia, cáncer de cabeza y cuello o liposarcoma. Se ha reportado una composición farmacéutica que contiene el compuesto de tiazolidindiona antes mencionado y un fármaco diurético (referirse a los Documentos de Patente 9 y 10), y se describe que esta composición farmacéutica puede prevenir o tratar los efectos secundarios que se provocan cuando se administra el activador del PPARy, tal como hipertrofia cardíaca, edema, retención de fluidos, y retención de efusión pleural, y es útil especialmente como un fármaco preventivo, un fármaco terapéutico o como un inhibidor de la proliferación de células de cáncer tal como cáncer gástrico, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de próstata, cáncer pancreático, cáncer de hígado, leucemia, cáncer de cabeza y cuello o liposarcoma. Se ha reportado una composición farmacéutica que contiene el compuesto de tiazolidindiona antes mencionado y un compuesto nuevo de sulfamida que tiene actividad inhibidora de MEK (referirse a los Documentos de Patente 1 1 y 12), y se describe que esta composición farmacéutica es útil especialmente como un fármaco preventivo, un fármaco terapéutico o como un inhibidor de la proliferación de células de cáncer tal como cáncer gástrico, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de próstata, cáncer pancreático, cáncer de hígado, leucemia, cáncer de cabeza y cuello o liposarcoma. [Documento de Patente 1] Patente de E.U.A. No. 6432993 [Documento de Patente 2] Patente EP No. 1022272 [Documento de Patente 3] Solicitud de Patente Japonesa (Kokai) No. 2003-192592 [Documento de Patente 4] Folleto de la Publicación Internacional No. WO 03/032988 [Documento de Patente 5] Solicitud de Patente Japonesa (Kokai) No. 2003-238406 [Documento de Patente 6] Folleto de la Publicación Internacional No. WO 03/053440 [Documento de Patente 7] Solicitud de Patente Japonesa (Kokai) No. 2004-83558 [Documento de Patente 8] Folleto de la Publicación Internacional No. WO 03/082865 [Documento de Patente 9] Solicitud de Patente Japonesa (Kokai) No. 2004-83574 [Documento de Patente 10] Folleto de la Publicación Internacional No. WO 03/000356 [Documento de Patente 1 1] Solicitud de Patente Japonesa (Kokai) No. 2005-162727 [Documento de Patente 12] Folleto de la Publicación Internacional No. WO 2004/083167 [Documento no de Patente 1] Spiegelman BM. PPAR-?: Adipogenic regulator and thiazolidinedione receptor. Diabetes, 1998; 47: 507-14. [Documento no de Patente 2] Lehmann JM, Moore LB et al. An antidiabetic thiazolidinedione is a high affinity ligand for peroxisome proliferator-activated receptor gamma. J Biol Chem 1995; 270: 12953-6. [Documento no de Patente 3] Mueller E, Sarraf P et al. Terminal differentiation of the human breast cáncer through PPAR gamma. Mol Cell 1998; 1 : 465-70. [Documento no de Patente 4] Yoshizume T, Ohta T et al. Thiazolidinedione, a peroxisome proliferator-activated receptor gama ligand, inhibits growth and metástasis of HT-29 human colon cáncer cells through differentiation-promoting effects. Int J Oncol 2004; 25: 631-9. [Documento no de Patente 5] Ray DM, Bernstein SH et al. Human múltiple myeloma cells express peroxisome proliferator-activated receptor ? and undergo apoptosis upon exposure to PPARy ligands. Clin Immunology, 2004; 113: 203-13. [Documento no de Patente 6] Dwight T, Thoppe SR, et al.

Involvement of the PAX8/peroxisome proliferator-activated receptor gamma rearrangement in follicular thyroid tumors. J Clin Endocrlnol Metab 2003; 88: 4440-5.

[Documento no de Patente 7] Sarraf P, Mueller E et al. Loss-of-function mutations in PPAR gamma associated with human colon cáncer. Mol Cell 1999; 3: 799-804. [Documento no de Patente 8] Debrock G, Vanhentenrijk V et al. A phase II trial with rosiglitazone in liposarcoma patients. Br J Cáncer 2003; 89: 1409-12. [Documento no de Patente 9] Tatsuo Saito ed., Development of Drug Therapy for Cáncer y Evaluation of Efficiency, Realize ¡na, pp. 128-138 (1985).

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Problemas que se van a resolver con la invención De conformidad, los inventores de la presente invención han seleccionado un compuesto representado por la fórmula general (I), que es un ingrediente activo de la composición farmacéutica anticáncer de la presente invención, a partir de los compuestos que están dentro del alcance del compuesto de tiazolidindiona antes mencionado, y estudiado los efectos anticáncer del compuesto representado por la fórmula general (I) de acuerdo con la presente invención, cuando el compuesto se usó sólo. Como resultado, se ha encontrado que el compuesto representado por la fórmula general (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la presente invención tiene un efecto anticáncer superior en contra de un tipo particular de cáncer. Como resultado de la conducción de estudios extensivos para encontrar una combinación de fármacos que tengan una acción anticáncer adicionalmente superior, los inventores de la presente invención encontraron que al administrar un compuesto que tiene potencia de activación del PPARy (especialmente un compuesto representado por la fórmula general (I) de la presente invención) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en combinación con un inhibidor del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR), un inhibidor del receptor de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR), o un inhibidor de Raf cinasa, pueden incrementarse los efectos anticáncer más que en el caso en donde fueron administrados por separado, y de esta manera terminaron la presente invención.

Medios para Resolver los Problemas Es decir, la presente invención es, (1 ) una composición farmacéutica anticáncer para la profilaxis o el tratamiento de cáncer gástrico, cáncer de colon, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer pancreático, cáncer de riñon, cáncer de próstata, meduloblastoma, sarcoma de Ewing, liposarcoma, mieloma múltiple o leucemia, que comprende un compuesto representado por la siguiente fórmula general (I): En donde, R representa un grupo fenilo sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados del grupo Sustituyente a, y X representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre. <Grupo Sustituyente a>: un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo de C1-C6, un grupo halógeno alquilo de C1-C6, un grupo alcoxi de C C6, un grupo alquiltio de C-i-C6, un grupo amino que puede estar sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados del grupo Sustituyente ?, un grupo cicloalquilo de C3-C10, arilo de C6-Ci0, aralquilo de C7-C16, ariloxi de C6-C10, aralquiloxi de C7-C 6 o ariltio de C6-C10, que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados del grupo Sustituyente ß, un grupo aciloxi alifático de C1-C7, un grupo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene átomo(s) de nitrógeno, un grupo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros que contiene átomo(s) de nitrógeno, un grupo nitro, y un grupo ciano; <Grupo Sustituyente ß>: un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo de C C6, un grupo halógeno alquilo de C C6, un grupo alcoxi de CrC6, un grupo amino que puede estar sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados del grupo Sustituyente ?, un grupo arilo de C6-C10, y un grupo nitro; <Grupo Sustituyente ?>: un grupo alquilo de CrC6, un grupo arilo de C6-C-io, un grupo aralquilo de C7-C16, un grupo acilo alifático de C C7, un grupo acilo aromático de C7-C , un grupo acilo aromático-alifático de C6-Ci2, un grupo cicloalquilcarbonilo de C -C-n , y un grupo carbonilo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros que contiene átomo(s) de nitrógeno, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, como un ingrediente activo. (2) la composición farmacéutica de acuerdo con (1 ) antes mencionado, en donde R representa un grupo fenilo sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados del grupo Sustituyente a, y El grupo sustituyente a es el grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C-i-C6, un grupo halógeno alquilo de C1-C6, un grupo amino que puede estar sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados del grupo Sustituyente ?, un grupo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene átomo(s) de nitrógeno, un grupo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros que contiene átomo(s) de nitrógeno, (3) la composición farmacéutica de acuerdo con (1 ) antes mencionado, en donde R es un grupo fenilo sustituido con un grupo amino que puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes (los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, y cada uno es un grupo seleccionado del grupo que consiste de un grupo alquilo de C1-C10, un grupo arilo de C6-Ci0 y un grupo aralquilo de C7-Ci6), y puede estar sustituido adicionalmente con 1 a 3 sustituyente (cada sustituyente es un grupo seleccionado del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C C6, y un grupo halógeno alquilo de CrC6), (4) la composición farmacéutica de acuerdo con (1 ) antes mencionado, en donde R es un grupo fenilo sustituido con un grupo amino o mono o di alquilamino de Ci-C10, y puede estar sustituido adicionalmente con 1 o 2 grupos alquilo de C C6, (5) la composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de (1 ) a (4) antes mencionados, en donde X es un átomo de oxígeno, (6) la composición farmacéutica de acuerdo con (1) antes mencionado, en donde el compuesto representado por la fórmula general (I) es un compuesto seleccionado de los siguientes: 5-(4-(6-(3-isopropilamino-fenox¡)-1 -metil-1 H-bencimidazol-2-¡lmetoxi)-bencil)-tiazolidin-2,4-diona, 5-(4-(6-(3-(isobutil-metil-amino)-fenoxi)-1-metyl-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi)-bencil)-tiazolidin-2,4-diona, 5-(4-(6-(4-(isobutil-metil-amino)-fenoxi)-1 -metil-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)-bencil)-tiazolidin-2,4-diona, 5-(4-(6-(3-(etil-isopropil-amino)-fenoxi)-1 -metyl-1 H-bencimidazol- 2-ilmetoxi)-bencil)-tiazolidin-2,4-diona, 5-(4-(6-(4-isopropilamino-fenoxi)-1 -metil-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)-bencil)-tiazolidin-2,4-diona, -(4-(6-(4-sec-but¡lam¡no-fenoxi)-1 -metil-1 H-bencimidazol-2-¡lmetoxi)-bencil)-tiazol¡din-2,4-d¡ona, 5-(4-(6-(4-isobut¡lamino-fenox¡)-1 -met¡l-1 H-bencimidazol-2-¡lmetoxi)-bencil)-t¡azolidin-2,4-d¡ona, y 5-(4-(6-(4-amino-3,5-d¡met¡l-fenox¡)-1 -metil-1 H-bencimidazol-2 ilmetoxi)-bencil)-tiazol¡din-2,4-diona, (7) la composición farmacéutica de acuerdo con (1 ) antes mencionado, en donde el compuesto representado por la fórmula general (I) o la sal farmacológicamente aceptable del mismo es diclorhidrato de 5-(4-(6-(4-amino-3,5-dimetil-fenoxi)-1 -metil-1 H-bencim¡dazol-2-ilmetoxi)-bencil)-tiazolidin-2,4-diona, (8) la composición farmacéutica de acuerdo con (1 ) antes mencionado, en donde el compuesto representado por la fórmula general (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo es diclorhidrato de 5-(4-(6-(3-isopropilamino-fenoxi)-1 -metil-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)-bencil)-tiazolidin-2,4-diona, (9) una composición farmacéutica anticáncer para la profilaxis o el tratamiento de carcinoma, sarcoma o cáncer hematopoyético, que comprende: por lo menos un fármaco anticáncer seleccionado del grupo que consiste de un inhibidor del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR), un inhibidor del receptor de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) y un inhibidor de Raf cinasa; y por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste de compuestos químicos representados por la siguiente fórmula general (I): En donde, R representa un grupo fenilo sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados del grupo Sustituyente a, y X representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; <Grupo Sustituyente a>: un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo de Ci-C6, un grupo halógeno alquilo de C C-6, un grupo alcoxí de C C6, un grupo alquiltio de CrC6, un grupo amino que puede estar sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados del grupo Sustituyente ?, un grupo cicloalquilo de C3-Ci0, arito de C6-C-io, aralquilo de C7-Ci6, ariloxí de Cedo, aralquiloxi de C7-C-|6 o ariltio de C6-Cio, que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados del grupo Sustituyente ß, un grupo aciloxi alifático de CrC7, un grupo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene átomo(s) de nitrógeno, un grupo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros que contiene átomo(s) de nitrógeno, un grupo nitro, y un grupo ciano; <Grupo Sustituyente ß>: un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo de CrC6, un grupo halógeno alquilo de C C6, un grupo alcoxi de C1-C6, un grupo amino que puede estar sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados del grupo Sustituyente ?, un grupo arilo de C6-Ci0, y un grupo nitro; <Grupo Sustituyente ?>: un grupo alquilo de C Cio, un grupo arilo de C6-C-io, un grupo aralquilo de C7-C16, un grupo acilo alifático de C-1-C7, un grupo acilo aromático de C7-Cn , un grupo acilo aromático-alifático de Ce-C12, un grupo cicloalquilcarbonilo de C4-C11 , y un grupo carbonilo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros que contiene átomo(s) de nitrógeno, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, como ingredientes activos, en donde los ingredientes activos son para la administración simultánea o separada en momentos diferentes, (10) la composición farmacéutica de acuerdo con (9) antes mencionado, en donde el fármaco anticáncer es por lo menos uno seleccionado del grupo que consiste de un inhibidor del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR) (el fármaco es cetuximab, panitumumab, gefitinib, eriotinib o lapatinib), un inhibidor del receptor de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) (el fármaco es bevacizumab, sorafenib, SU1 1248 o vatalanib) y un inhibidor de Raf cinasa (el fármaco es sorafenib), (1 1 ) la composición farmacéutica de acuerdo con (9) antes mencionado, en donde el fármaco anticáncer es por lo menos uno seleccionado del grupo que consiste de gefitinib y sorafenib, (12) la composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de los (9) a (1 1 ) antes mencionados, en donde el carcinoma es cáncer gástrico, cáncer de colon, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer pancreático, cáncer de riñon o cáncer de próstata, (13) la composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de (9) a (12) antes mencionados, en donde el sarcoma es meduloblastoma, rabdomiosarcoma, sarcoma de Ewing o liposarcoma, (14) la composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de (9) a (13) antes mencionados, en donde el cáncer hematopoyético es mieloma múltiple o leucemia, (15) la composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de (9) a (14) antes mencionados, en donde R representa un grupo fenilo sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados del grupo Sustituyente a, y El grupo Sustituyente a es el grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo alquilo de CrC6, un grupo halógeno alquilo de C C6, un grupo amino que puede estar sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados del grupo Sustituyente ?, un grupo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene átomo(s) de nitrógeno, un grupo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros que contiene átomo(s) de nitrógeno, (16) la composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de (9) a (14) antes mencionados, en donde R es un grupo fenilo sustituido con un grupo amino que puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes (los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, y cada uno es un grupo seleccionado del grupo que consiste de un grupo alquilo de C C-io, un grupo arilo de C6-Ci0 y un grupo aralquilo de C7-C16), y puede estar sustituido adicionalmente con 1 a 3 sustituyente (cada sustituyente es un grupo seleccionado del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C C6 y un grupo halógeno alquilo de C-i-C6), (17) la composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de (9) a (14) antes mencionados, en donde R es un grupo fenilo sustituido con un grupo amino o un grupo mono o di alquil amino de C1-C-10, y puede estar sustituido adicionalmente con 1 o 2 grupos alquilo de CrC6, (18) la composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de (9) a (17) antes mencionados, en donde X es un átomo de oxigeno, (19) la composición farmacéutica de acuerdo con (9) antes mencionado, en donde el compuesto representado por la fórmula general (I) es un compuesto seleccionado de los siguientes: 5-(4-(6-(3-isopropilamino-fenoxi)-1 -metil-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)-bencil)-tiazolidin-2,4-diona, 5-(4-(6-(3-(isobutil-metil-amino)-fenoxi)-1-metyl-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)-bencil)-tiazolidin-2,4-diona, 5-(4-(6-(4-(isobutil-metil-amino)-fenoxi)-1 -metil-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)-bencil)-tiazolidin-2,4-diona, 5-(4-(6-(3-(etil-isopropil-amino)-fenoxi)-1 -metyl-1 H-bencimidazol- 2-ilmetoxi)-bencil)-tiazolidin-2,4-diona, 5-(4-(6-(4-isopropilamino-fenoxi)-1 -metil-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)-bencil)-tiazolidin-2,4-diona, -(4-(6-(4-sec-butilamino-fenox¡)-1 -metil- H-bencimidazol-2-¡lmetox¡)-bencil)-t¡azol¡d¡n-2,4-diona, 5-(4-(6-(4-isobut¡lam¡no-fenox¡)-1 -met¡l-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)-bencil)-tiazol¡din-2,4-d¡ona, y 5-(4-(6-(4-am¡no-3,5-d¡metil-fenox¡)-1 -metil-1 H-bencimidazol-2 ilmetox¡)-bencil)-t¡azol¡d¡n-2,4-d¡ona, (20) la composición farmacéutica de acuerdo con (9) antes mencionado, en donde por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste de los compuestos representados por la fórmula general (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo es diclorhidrato de 5-(4-(6-(4-amino-3,5-dimetil-fenoxi)-1 -metil-1 H-bencímidazol-2-ilmetoxi)-bencil)-tiazolidin-2,4-diona, y (21 ) la composición farmacéutica de acuerdo con (9) antes mencionado, en donde el compuesto seleccionado del grupo que consiste de los compuestos representados por el compuesto representado por la fórmula general (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo es diclorhidrato de 5-(4-(6-(3-isopropilamino-fenoxi)-1 -metil-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)-bencil)-tiazolidin-2,4-diona. Adicionalmente, la presente invención proporciona un método para la profilaxis o el tratamiento de cáncer gástrico, cáncer de colon, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer pancreático, cáncer de riñon, cáncer de próstata, meduloblastoma, rabdomiosarcoma, sarcoma de Ewing, liposarcoma, mieloma múltiple o leucemia, que comprende la administración de la composición farmacéutica descrita en cualquiera seleccionado de (1 ) a (8) antes mencionados a un animal de sangre caliente (preferiblemente un humano). Además, la presente invención también proporciona un método para la profilaxis o el tratamiento de carcinoma (especialmente cáncer gástrico, cáncer de colon, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer pancreático, cáncer de riñon, cáncer de próstata), sarcoma (especialmente meduloblastoma, rabdomiosarcoma, sarcoma de Ewing o liposarcoma), o cáncer hematopoyético (especialmente, mieloma múltiple o leucemia, que comprende la administración de los ingredientes activos de la composición farmacéutica simultáneamente o la administración de cada uno de los ingredientes activos en momentos diferentes, los ingredientes activos son cómo se describieron en cualquiera seleccionado de (9) a (12) anteriores. En la presente invención, "átomo de halógeno" en la definición de grupos Sustituyentes a y ß es un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo, preferiblemente un átomo de flúor o un átomo de cloro, y más preferiblemente un átomo de flúor. "Grupo alquilo de C C6" en la definición de grupos Sustituyentes a y ß representa un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono, y es por ejemplo, un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, 2-metilbutilo, neopentilo, 1-etilpropilo, hexilo, 4-metilpentilo, 3- metilpentilo, 2-metilpentilo, 1-metilpentilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1 ,1-dimetilbutilo, 1 ,2-dimetilbutilo, 1 ,3- dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo o 2-etilbutilo. Con respecto al grupo Sustituyente a, es preferiblemente un grupo metilo o t-butilo, y con respecto al grupo Sustituyente ß, es preferiblemente un grupo alquilo de C C4l y más preferiblemente un grupo metilo o etilo. "Grupo halógeno alquilo de C C6" en la definición de grupos Sustituyentes a y ß representa un grupo en el cual 1 a 3 de los átomos de halógeno antes mencionados están unidos al grupo alquilo de CrC6 antes mencionado, y es por ejemplo, un grupo trifluorometilo, triclorometilo, tribromometilo, difluorometilo, diclorometilo, dibromometilo, fluorometilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-bromoetilo, 2-cloroetilo, 2-fluoroetilo, 2-yodoetilo, 3-cloropropilo, 4-fluorobutilo, 6-yodohexilo o 2,2-dibromoetilo, preferiblemente un grupo halógeno alquilo de CrC6, y más preferiblemente un grupo trifluorometilo. "Grupo alcoxi de CrC6" en la definición de grupos Sustituyentes a y ß representa un grupo en el cual el grupo alquilo de C C6 antes mencionado está unido a un átomo de oxígeno, y es por ejemplo, un grupo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, s-butoxi, t-butoxi, pentoxi, isopentoxi, 2-metilbutoxi, neopentoxi, 1-etilpropoxi, hexiloxi, 4-metilpentoxi, 3-metilpentoxi, 2-metilpentoxi, 3,3-dimetilbutoxi, 2,2-dimetilbutoxi, 1 ,1-dimetilbutoxi, 1 ,2-dimetilbutoxi, 1 ,3-dimetilbutoxi, 2,3-dimetilbutoxi o 2-etilbutoxi, preferiblemente un grupo alcoxi de C C4, más preferiblemente un grupo alcoxi de C1-C2, y especialmente preferiblemente un grupo metoxi.

"Grupo alquiltio de CrC6" en la definición de grupo Sustituyente a representa un grupo en el cual el grupo alquilo de C C6 antes mencionado está unido a un átomo de azufre, y es por ejemplo, un grupo metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, s-butiltio, t-butiltio, pentiltio, isopentiltio, 2-metilbutiltio, neopentiltio, 1-etilpropiltio, hexiltio, 4-metilpentiltio, 3-metilpentiltio, 2-etilpentiltio, 1 -metilpentiltio, 3,3-dimetilbutiltio, 2,2-dimetilbutiltio, 1 ,1 -dimetilbutiltio, 1 ,2-dimetilbutiltio, 1 ,3-dimetilbutiltio, 2,3-dimetilbutiltio o 2-etilbutiltio, preferiblemente un grupo alquiltio de CrC-4 ) más preferiblemente un grupo alquiltio de CrC2, y especialmente preferiblemente un grupo metiltio. "Grupo amino que puede estar sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados del grupo de Sustituyente ?" en la definición de grupos Sustituyentes a y ß representa un grupo amino que puede estar sustituido con uno o dos grupos que pueden ser iguales o diferentes, el grupo se selecciona del grupo Sustituyente ? que consiste de un grupo alquilo de Ci-C-i0l un grupo arilo de C6-C10, un grupo aralquilo de C7-Ci6, un grupo acilo alifático de C C7, un grupo acilo aromático de C7-Cn , un grupo acilo aromático-alifático de Cs-C-12, un grupo cicloalquilcarbonilo de C4-Cn y un grupo carbonilo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros que contiene átomo(s) de nitrógeno. En la definición anterior, "grupo alquilo de C1-C10" en la definición de grupo Sustituyente ? representa un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 10 átomos de carbono, y es por ejemplo, el grupo alquilo de C C6 antes mencionado, un grupo heptilo, 1-metilhexilo, 2-metilhexilo, 3-metilhexilo, 4-metilhexilo, 5-met¡lhexilo, 1 -propilbutilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 1-metilheptilo, 2-metilheptilo, 3-metilheptilo, 4-met¡lhept¡lo, 5-etilheptilo, 6-metilheptilo, 1 -propilpentilo, 2-etilhexilo, 5,1-dimetilhexilo, nonilo, 3-etiloctilo, 4-metiloctilo, 5-metiloctilo, 6-met¡loct¡lo, 1 -propilhex¡lo, 2-et¡lhept¡lo, 6,6-dimetilheptilo, decilo, 1-metilnonilo, 3-metilnonilo, 8-metilnonilo, 3-etiloctilo, 3,7-dimetiloctilo o 7,7-dimetiloctilo, y es preferiblemente un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 4 átomos de carbono. En la definición anterior, "grupo arilo de C6-C10" en la definición de grupo Sustituyente ? representa un grupo hidrocarburo aromático que tiene 6 a 10 átomos de carbono, y el grupo puede estar sustituido por un grupo nitro, los átomos halógeno antes mencionados, un grupo hidroxi, el grupo alquilo de Ci-C6, el grupo alquilcarboniloxi de C C6 0 un grupo alcoxi de C C6 antes mencionados. Dicho grupo es por ejemplo, un grupo fenilo, naftilo, paranitrofenilo, paraclorofenilo, parafluorofenilo, parahidroxifenilo, paraacetoxifenilo, parametilfenilo, paraetilfenilo, parapropilfenilo, parametoxifenilo, paraetoxifenilo o parapropoxifenilo y es preferiblemente un grupo fenilo, paranitrofenilo o parapropoxifenilo. En la definición anterior, "grupo aralquilo de C7-Ci6" en la definición de grupo Sustituyente ? representa un grupo en el cual el grupo arilo de C6-Ci0 antes mencionado está unido al grupo alquilo de C-I-C6 antes mencionado, y es por ejemplo, un grupo bencilo, naftilmetilo, indenilmetilo, difenilmetilo, 1 -fenetilo, 2-fenetilo, 1-naftiletilo, 2-naftiletilo, 1-fenilpropilo, 2-fenilpropilo, 3-fenilpropilo, 1-naftilpropilo, 2-naftilpropilo, 3-naftilpropilo, 1- fenilbutilo, 2-fenilbutilo, 3-fenilbutilo, 4-fenilbutilo, 1-naftilbutilo, 2-naftilbutilo, 3-naftilbutilo, 4-naftilbutilo, 5-fenilpentil, 5-naftilpentilo, 6-fenilhexilo o 6-naftilhexilo, preferiblemente un grupo aralquilo en el cual un grupo fenilo está unido a un grupo alquilo de Ci-C4, y más preferiblemente a un grupo bencilo. En la definición anterior, "grupo acilo alifático de CrC7" en la definición de grupo Sustituyente ? representa un grupo en el cual un átomo de hidrógeno, o un grupo hidrocarburo lineal de C C6 saturado o no saturado está unido a un grupo carbonilo y es por ejemplo, un grupo formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloilo, hexanoilo, acriloilo, metacriloilo o crotonoilo, preferiblemente un grupo acetilo, propionilo o pivaloilo, y más preferiblemente un grupo acetilo. En la definición anterior, "grupo acilo aromático de C7-Cn" en la definición de grupo Sustituyente ? representa un grupo en el cual un grupo arilo de C6-C 0 está unido a un grupo carbonilo y es por ejemplo, un grupo benzoilo, 1-indanocarbonilo, 2-indanocarbonilo o 1- o 2-naftoilo, y es preferiblemente un grupo benzoilo o naftoilo. En la definición anterior, "grupo acilo aromático-alifático de C8-Ci2" en la definición de grupo Sustituyente ? representa un grupo en el cual un grupo fenilo está unido a un grupo acilo alifático de C2-C6, y es por ejemplo, un grupo fenilacetilo, 3-fenilpropionilo, 4-fenilbutirilo, 5-fenilpentanoilo o 6-fenilhexanoilo, y es preferiblemente un grupo fenilacetilo. En la definición anterior, "grupo cicloalquilocarbonilo de C4-C11" en la definición de grupo Sustituyente ? representa un grupo en el cual un grupo cicloalquilo de C3-C10 (que representa un grupo hidrocarburo cíclico saturado de 3 a 10 miembros que puede ser un anillo fusionado, y es por ejemplo, un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, norbornilo o adamantilo, y preferiblemente un grupo cicloalquilo de C3-C6) está unido a un grupo carbonilo, y es por ejemplo, un grupo ciclopropanoilo, ciclobutirilo, ciclopentanoilo, ciclohexanoilo, cicloheptilcarbonilo, norbornilcarbonilo o adamantilcarbonilo, preferiblemente un grupo cicloalquilocarbonilo de C4-C7, y especialmente preferiblemente un grupo ciclopentanoilo o ciclohexanoilo. En la definición anterior, "grupo carbonilo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros que contiene átomo(s) de nitrógeno" en la definición de grupo Sustituyente ? representa un grupo en el cual un anillo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros contiene por lo menos un átomo de nitrógeno y puede contener adicionalmente un heteroátomo seleccionado del grupo heteroátomos que consiste de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre (por ejemplo, un grupo pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo o tiadiazolilo), está unido a un grupo carbonilo , y es por ejemplo, un grupo pirrolilcarbonilo, imidazolilcarbonilo, pirazolilcarbonilo, triazolilcarbonilo, tetrazolilcarbonilo, nicotinoilo, isonicotinoilo, pirazinilcarbonilo, pirimidinilcarbonilo, piridazinilcarbonílo, tiazolilcarbonilo, oxazolilcarbonilo, oxadiazolilcarbonilo o tiadiazolilcarbonilo, preferiblemente un grupo piridilcarbonilo, y especialmente preferiblemente un grupo nicotinoilo o isonicotinoilo. "Grupo amino que puede estar sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados del grupo Sustituyente ?" en la definición de grupos Sustituyentes a y ß es preferiblemente un grupo amino o un grupo amino que está sustituido con 1 o 2 sustituyentes (los sustituyentes son grupos iguales o diferentes cada uno seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de C C-??, un grupo arilo de C6-C 0, y un grupo aralquilo de C7-C 6), más preferiblemente un grupo amino o un grupo mono o di alquilamino de C1-C-10, y especialmente preferiblemente un grupo amino, dimetilamino o isopropilamino. La porción cicloalquilo de C3-C 0 del "grupo cicloalquilo de C3-C-i0 que puede ser sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados del grupo Sustituyente ß" en la definición de grupo Sustituyente a tiene el mismo significado como se describió antes, y es preferiblemente un grupo cicloalquilo de C3-C10 que puede estar sustituido con un grupo seleccionado del grupo de Sustituyente ß, más preferiblemente un grupo cicloalquilo de C3-Ci0 que puede estar sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C C6 y halógeno alquilo de CrC6, aún más preferiblemente un grupo adamantilo que puede estar sustituido con uno de flúor, cloro, hidroxi, metilo, etilo, t-butilo, trifluorometilo, metoxi, amino, metilamino o dimetilamino, y especialmente preferiblemente un grupo adamantilo.

Con respecto al "grupo arilo de C6-C10 que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados del grupo Sustituyente ß" en la definición de grupo Sustituyente y con respecto a "grupo arilo C6-C10" en la definición del grupo Sustituyente ß, la porción arilo de C6-C10 tiene el mismo significado como se describió antes, y es preferiblemente un grupo arilo de C6-C 0 que puede estar sustituido con un grupo seleccionado del grupo Sustituyente ß, más preferiblemente un grupo arilo de C6-Ci0 que puede estar sustituido con uno de halógeno, hidroxi, alquilo de C C6, halógeno alquilo de C-i-C6, alcoxi de C C6 o amino el cual puede estar sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados del grupo Sustituyente ?, aún más preferiblemente un grupo fenilo que puede estar sustituido con uno de un grupo flúor, cloro, hidroxi, metilo, etilo, t-butilo, trifluorometilo, metoxi, amino, metilamino o dimetilamino, y especialmente preferiblemente un grupo fenilo o 4-hidroxifenilo. La porción aralquilo de C7-C16 del "grupo aralquilo de C7-C-|6 que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados del grupo Sustituyente ß" en la definición de grupo Sustituyente , tiene el mismo significado como se describió antes, y es preferiblemente un grupo aralquilo de C7-C-i6 que puede estar sustituido con un grupo seleccionado del grupo Sustituyente ß, más preferiblemente un grupo bencilo que puede estar sustituido con uno de halógeno, hidroxi, alquilo de CrC6, halógeno alquilo de C-i-Ce, alcoxi de C1-C6 o amino el cual puede estar sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados del grupo Sustituyente ?, aún más preferiblemente un grupo bencilo que puede estar sustituido con un grupo flúor, cloro, hidroxi, metilo, etilo, t-butilo, trifluorometilo, metoxi, amino, metilamino o dimetilamino, y especialmente preferiblemente un grupo bencilo. La porción ariloxi de C6-Ci0 del "grupo ariloxi de C6-C 0 que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados del grupo Sustituyente ß" en la definición de grupo Sustituyente a representa un grupo en el cual el arilo de C6-Cio antes mencionado está unido a un átomo de oxígeno, y es por ejemplo, un grupo fenoxi, 1-indeniloxi, 2-indeniloxi, 3-indeniloxi, -naftiloxi o 2-naftiloxi, y es preferiblemente un grupo fenoxi. La porción aralquiloxi de C7-Ci6 del "grupo aralquiloxi de C7-C16 que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados del grupo Sustituyente ß" en la definición de grupo Sustituyente a representa un grupo en el cual el grupo aralquilo de C7-Ci6 antes mencionado está unido a un átomo de oxígeno, y es por ejemplo, un grupo benciloxí, naftilmetoxí, ¡ndenilmetoxi, difenilmetoxí, 1-fenetiloxi, 2-fenetiloxi, 1-naftiletoxi, 2-naftiletoxi, -fenilpropoxi, 2-fenilpropoxi, 3-fenilpropoxi, 1-naftilpropoxi, 2-naftilpropoxi, 3-naftilpropoxi, -fenilbutoxi, 2-fenilbutoxi, 3-fenilbutoxi, 4-fenilbutoxi, 1-naftilbutoxi, 2-naftilbutoxi, 3-naftilbutoxi, 4-naftilbutoxi, 5-fenilpentiloxi, 5-naftilpentiloxi, 6-fenilhexiloxi o 6-naftilhexiloxi, y es preferiblemente un grupo benciloxi. La porción ariltio de C6-Ci0 del "grupo ariltio de C6-C10 que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados del grupo Sustituyente ß" en la definición de grupo Sustituyente a representa un grupo en el cual el grupo arilo de C6-C-|0 antes mencionado está unido a un átomo de azufre, y es por ejemplo, un grupo feniltio, 1-indeniltio, 2-inden¡lt¡o, 3-¡ndenilt¡o, 1 -naft¡lt¡o o 2-naftiltio, y es preferiblemente un grupo feniltio. "Grupo aciloxi alifático de C1-C7" en la definición de grupo Sustituyente a representa un grupo en el cual el grupo acilo alifático de C1-C7 antes mencionado está unido a un átomo de oxigeno, y es por ejemplo, un grupo formiloxi, acetoxi, propioniloxi, butiriloxi, isobutiriloxi, valeriloxi, isovaleriloxi, pivaloiloxi, hexanoiloxi, acriloiloxi, metacriloiloxi o crotoiloxi, y es preferiblemente un grupo acetoxi. "Grupo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene átomo(s) de nitrógeno" en la definición de grupo Sustituyente representa un grupo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno y puede contener adicionalmente heteroátomos seleccionados del grupo de heteroátomos que consiste de un átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y átomo de azufre, y es por ejemplo, un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, imídazolidinilo, tiazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo u homopiperazínilo preferiblemente un grupo pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo, y más preferiblemente un grupo pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo o morfolin-4-ilo. "Grupo heterocíclico aromático saturado de 5 o 6 miembros que contiene átomo(s) de nitrógeno" en la definición de grupo Sustituyente a tiene el mismo significado como se describió antes, y es preferiblemente un grupo imidazolilo, tetrazolilo o piridinilo, y más preferiblemente un grupo piridin-2-ilo o píridin-3-ilo.

R es preferiblemente un grupo fenilo sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C C6, un grupo halógeno alquilo de CrC6, un grupo amino que puede estar sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados del grupo Sustituyente ?, un grupo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene átomo(s) de nitrógeno y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 6 miembros que contiene átomo(s) de nitrógeno. R es más preferiblemente un grupo fenilo que está sustituido con amino o amino que está sustituido con 1 o 2 sustituyente (los sustituyente son iguales o diferentes, y cada uno es un grupo seleccionado del grupo que consiste de un grupo alquilo de C Ci0, un grupo arilo de C6-Cio y un grupo aralquilo de C7-C-i6, y puede estar sustituido adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes (cada sustituyente es un grupo seleccionado de un grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C C6 y un grupo halógeno alquilo de CrC6). R es aún más preferiblemente un grupo fenilo que está sustituido con un grupo amino o mono o di alquilamino de C1-C10, y puede estar sustituido adicionalmente con 1 o 2 grupos alquilo de C1-C6. El compuesto representado por la fórmula general (I), que es un ingrediente activo de una composición farmacéutica de la presente invención, es preferiblemente: 5-(4-(6-(3-(isopropilamino-fenox¡)-1 -metil-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)-bencil)-tiazolidin-2,4-diona -(4-(6-(3-(¡sobutil-met¡l-amino-)-fenox¡)-1 -met¡l- H-bencim¡cIazol-2-ilmetoxi)-bencil)-tiazol¡d¡n-2,4-diona 5-(4-(6-(4-(¡sobutil-metil-am¡no-)-fenoxi)-1 -met¡l-1 H-bencimidazol-2-¡lmetox¡)-bencil)-tiazolidin-2,4-diona 5-(4-(6-(3-(etil-isopropil-amino)-fenox¡)-1 -metil-1 H-benzimidazol- 2-ilmetoxi-bencil)-tiazolidin-2,4-diona 5-(4-(6-(4-¡soprop¡lamino-fenoxi)-1 -metil-1 H-bencimidazol-2-¡lmetox¡)-benc¡l)-t¡azolidin-2,4-diona 5-(4-(6-(4-sec-butilam¡no-fenoxi)-1 -metil-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)-bencil)-tiazolidin-2,4-diona 5-(4-(6-(4-isobutilamino-fenoxi)-1 -metil-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi-bencil)-tíazolidin-2,4-diona o 5-(4-(6-(4-amino-3,5-dimetil-fenoxi)-1 -metil-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)-bencil)-tiazol¡din-2,4-diona, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, y adicionalmente preferiblemente Diclorhidrato de 5-(4-(6-(4-amino-3,5-dimetil-fenoxi)-1 -metil-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)-bencil)-tiazolidin-2,4-diona, o Diclorhidrato de 5-(4-(6-(3-isopropilamino-fenoxi)-1 -metil-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)-bencil)-tiazolidin-2,4-diona. La presente invención proporciona una composición farmacéutica anticáncer para la profilaxis o el tratamiento del carcinoma, sarcoma o cáncer hematopoyético, la composición incluye por lo menos un fármaco anticáncer seleccionado del grupo que consiste de un inhibidor del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR), un inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) y un inhibidor de Raf cinasa, y por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste de un compuesto que tiene potencia de activación del receptor ? proliferador de peroxisoma activado (PPAR) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo como ingrediente activo, para la administración de los ingredientes activos simultáneamente o en diferentes momentos. El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) es una proteína receptora que existe en la superficie celular correspondiente a un factor de crecimiento epidérmico. El receptor es una proteína de expansión de membrana, y tiene una región dentro de la célula en donde posee actividad de tirosína cinasa. Se ha vuelto aparente que el receptor se expresa en la superficie de muchas células de cáncer, y frecuentemente se observa una sobreexpresión especialmente en el cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer pancreático y similares. Con respecto a los fármacos que inhiben la función del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR), pueden mencionarse cetuximab (nombre comercial Erbitux) y panitumumab por ejemplo como anticuerpos que se unen con el dominio extracelular. Adicionalmente, con respecto a los inhibidores en contra de la actividad de tirosina cinasa, pueden mencionarse el gefitinib (nombre comercial Iressa), erlotinib (nombre comercial Tarceva) y lapatinib. Preferiblemente, puede mencionarse el erlotinib (nombre comercial Tarceva). El receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) es una proteína receptora que existe en la superficie celular correspondiente a un factor de crecimiento endotelial vascular. El receptor es una proteína de expansión de membrana, y tiene una región dentro de la célula en donde posee actividad de tirosina cinasa. Se ha sabido que el receptor se expresa principalmente en las células endoteliales vasculares, y promueve la proliferación de células endoteliales vasculares al ser estimulado con el factor de crecimiento endotelial vascular secretado de las células de cáncer. Como resultado, se incrementa la angiogénesis en la periferia del tejido canceroso, y se promueve la proliferación de tejidos cancerosos. Con respecto a los fármacos que inhiben la función del receptor de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR), pueden mencionarse el bevacizumab (nombre comercial Avastin) que es un anticuerpo neutralizante en contra del propio factor de crecimiento celular endotelial vascular, y el sorafenib, SU1 1248 y vatalanib (PTK787) que son inhibidores en contra de la actividad de tirosina cinasa. Preferiblemente puede mencionarse el sorafenib. La Raf cinasa es un tipo de serina-treonina cinasa que está involucrada profundamente con la señalización de la proliferación celular, y es conocida por compartir una función en una cascada que transduce una señal de proliferación de la proteína Ras, que es una proteína G de bajo peso molecular, dentro de un núcleo. Con respecto a los fármacos que inhiben la actividad cinasa del Raf, puede mencionarse por ejemplo el sorafenib. El compuesto que tiene potencia de activación del PPAR ?, que es uno de los ingredientes activos de la composición farmacéutica anticáncer antes mencionada de acuerdo con la presente invención, incluye cualesquiera compuestos que activan el PPARy humano mediante cualquier ensayo aceptable, o cualesquiera compuestos que se reconocen generalmente, activadores del PPARy o como agonistas del PPARy. Dicho activador del PPARy puede ser dos o más activadores de subtipo de PPAR. Como activadores preferidos para el PPARy pueden mencionarse los compuestos de tiazolidindiona que son conocidos por ser útiles para tratar la diabetes, y los compuestos no de tiazolidindiona tales como aquellos descritos en la Patente de E.U.A. No. 6,294,580. Como compuestos preferidos de tiazolidindiona, pueden mencionarse la rosiglitazona y pioglitazona actualmente disponibles comercialmente, y pueden mencionarse los compuestos descritos en la Patente Japonesa No. 2976885 (Patente de E.U.A. No. 5,886,014), Patente Japonesa No. 3488099 (Patente de E.U.A. No. 6,432,993, Patente EP No. 1022272) y la Solicitud de Patente Japonesa (Kokai) No. 2000-351779 (Publicación Internacional No. WO 00/61581 ) adicionalmente al compuesto representado por la fórmula general (I) de acuerdo con la presente invención. Como compuestos preferidos no de tiazolidindiona, pueden mencionarse los compuestos que están bajo desarrollo, tales como el compuesto de Glaxo Smith Kline GI262570 (farglitazar) y similares. Entre estos compuestos que tienen potencia de activación del PPARy, se prefiere especialmente el compuesto representado por la fórmula general (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la presente invención. Entre los compuestos representados por la fórmula general (I) de acuerdo con la presente invención, el compuesto que tiene potencia de activación del PPARy, el inhibidor del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR), el inhibidor del receptor de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) y el inhibidor de Raf cinasa, que son ingredientes activos de la presente invención, aquellos que forman sales pueden formarse en una sal de acuerdo con los métodos generales, y dichas tales también están comprendidas en la presente invención. Entre dichas sales, pueden mencionarse por ejemplo, como una sal con un ácido, la sal ácida inorgánica tal como la sal del ácido clorhídrico, la sal del ácido bromhídrico, la sal del ácido sulfúrico, la sal del ácido nítrico, y la sal del ácido fosfórico; la sal del ácido carboxílico tal como la sal del ácido acético, la sal del ácido fumárico, la sal del ácido maléico, la sal del ácido oxálico, la sal del ácido malónico, la sal del ácido succínico, la sal del ácido cítrico y la sal del ácido málico; una sal del ácido sulfónico tal como la sal del ácido metanosulfónico, la sal del ácido etanosulfónico, la sal del ácido bencensulfónico y la sal del ácido toluensulfónico; y una sal de aminoácido tal como una sal de ácido glutámico y sal de ácido aspártico.

Como una sal con una base, pueden mencionarse por ejemplo una sal de metal alcalino tal como una sal de litio, sal de sodio y sal de potasio; una sal de metal alcalino térreo tal como una sal de calcio y una sal de magnesio; o una sal de base orgánica tal como sal de amonio, sal de trietilamina, sal de diisopropilamina y sal de ciclohexilamina. Existen casos en donde cada uno de los compuestos representados por la fórmula general (I), el compuesto que tiene potencia de activación del PPARy, el inhibidor del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR), el inhibidor del receptor de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) y el inhibidor de Raf cinasa, que son cada uno un ingrediente activo de la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención, tiene un isómero óptico, y cada uno de los cuales y una mezcla de los mismos están todos comprendidos en la presente Invención. Dicho isómero óptico puede obtenerse por cualquiera de una síntesis usando un material de inicio de cada uno de los isómeros, o por resolución de un compuesto sintetizado usando un método de resolución general o un método de separación si se desea. Existen casos en los cuales cada uno de los compuestos representados por la fórmula general (I), el compuesto que tiene potencia de activación del PPARy, el inhibidor del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR), el inhibidor del receptor de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) y el inhibidor de Raf cinasa, que son cada uno un ingrediente activo de la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención, existe como un hidrato o como un solvato, y cada uno de los cuales y una mezcla de los mismos están todos comprendidos en la presente invención. La presente invención proporciona un método para la profilaxis o el tratamiento de carcinoma (especialmente, cáncer gástrico, cáncer de colon, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer pancreático, cáncer de riñon o cáncer de próstata), sarcoma (especialmente, meduloblastoma, rabdomiosarcoma, sarcoma de Ewing o liposarcoma) o cáncer hematopoyético (especialmente, mieloma múltiple o leucemia), el método para la profilaxis o tratamiento de acuerdo con la presente invención se conduce mediante el uso del compuesto representado por la fórmula general (I) antes mencionada o una sal farmacológicamente aceptable del mismo sola, o mediante el uso de la combinación de un compuesto que tiene potencia de activación del PPARy (preferiblemente el compuesto representado por la fórmula general (I) antes mencionada) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo con un inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), un inhibidor del receptor de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) o un inhibidor de Raf cinasa. En la presente invención, "el uso de una combinación" significa el uso de dos o más tipos de fármacos, y puede mencionarse una forma en la cual cada uno de los fármacos se administra al mismo tiempo, una forma la cual cada uno de ellos se administra sólo por separado después de un intervalo, y una forma la cual ellos se mezclan y son administrados como una composición físicamente uniforme. En la presente invención, "administrar al mismo tiempo" no tiene una limitación particular en tanto que sea una forma de administración capaz de ser administrada sustancialmente al mismo tiempo; no obstante se prefiere la administración como una composición uniforme. Adicionalmente, "administrar por separado después de un intervalo" no tiene limitación particular en tanto que sea una forma de administración capaz de administrarse por separado en momentos diferentes. Por ejemplo, puede mencionarse una forma de administración en la cual el inhibidor del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR), el inhibidor del receptor de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) o el inhibidor de Raf cincasa se administran primero, y después de un tiempo predeterminado, se administra el compuesto que tiene la potencia de activación del PPARy o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.

Efectos de la invención La composición farmacéutica anticáncer de la presente invención que contiene un compuesto representado por la fórmula general (I) como un ingrediente activo, es útil como un agente para la profilaxis o el tratamiento de cáncer gástrico, cáncer de colon, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer pancreático, cáncer de riñon, cáncer de próstata, meduloblastoma, rabdomiosarcoma, sarcoma de Ewing, liposarcoma, mieloma múltiple y leucemia. La composición farmacéutica anticáncer de acuerdo con la presente invención, que incluye por lo menos un fármaco anticáncer seleccionado del grupo que consiste de un inhibidor del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR), el inhibidor del receptor de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) y un inhibidor de Raf cincasa, y por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste de un compuesto que tiene potencia de activación del PPARy y una sal farmacológicamente aceptable del mismo como ingredientes activos que son para una administración simultánea o separada en diferentes momentos, es útil como un fármaco anticáncer (fármaco anticáncer para la profilaxis o el tratamiento de carcinoma tal como cáncer gástrico, cáncer de colon, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer pancreático, cáncer de riñon, y cáncer de próstata, sarcoma tal como meduloblastoma, rabdomiosarcoma, sarcoma de Ewing y liposarcoma, y cáncer hematopoyético tal como mieloma múltiple y leucemia).

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION El compuesto representado por la fórmula general (I), que es un ingrediente activo de la composición farmacéutica de la presente invención, puede fabricarse fácilmente de acuerdo con él método descrito en la Patente Japonesa No. 3488099. La rosiglitazona puede fabricarse fácilmente de acuerdo con el método descrito en la Patente de E.U.A. No. 5,741 ,803, y pioglitazona de acuerdo con la Patente de E.U.A. No. 4,687,777. Con respecto a los compuestos de tiazolidindiona que tienen potencia de activación del PPARy, que se describen en la Patente Japonesa No. 2976885 (Patente de E.U.A. No. 5,886,014), la Patente Japonesa No. 3488099 (Patente de E.U.A. No. 6,432,993, Patente EP No. 1022272) y Solicitud de Patente Japonesa (Kokai) No. 2000-351799 (Publicación Internacional No. WO 00/61581 ), también se describen los métodos de fabricación en cada una de las solicitudes publicadas, y los compuestos pueden fabricarse fácilmente de acuerdo con los métodos descritos en cada una de las solicitudes publicadas. El farglitazar puede fabricarse fácilmente de acuerdo con el método descrito en la Publicación Internacional No. WO 00/08002. Como un inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), que es un ingrediente activo de la composición farmacéutica anticáncer de la presente invención, la composición contiene un compuesto que tiene una potencia de activación del PPARy tal como un compuesto representado por la fórmula general (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo y otro(s) agente(s) anticáncer como ingredientes activos, el gefitinib está disponible de AstraZeneca.

El cetuximab puede fabricarse fácilmente de acuerdo con el método descrito en la Patente EP No. 359282, el panitumumab de acuerdo con la Publicación Internacional No. WO 96/33735, el erlotinib de acuerdo con la Publicación Internacional No. WO 96/30347, el lapatinib de acuerdo con la Publicación Internacional No. WO 99/35146, y entre los inhibidores del receptor de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR), el bevacizumab de acuerdo con la Patente EP No. 1325932, sorafenib de acuerdo con la Publicación Internacional No. WO 99/35146, SU11248 de acuerdo con la Publicación Internacional No. 2001/060814, y vatalanib de acuerdo con la Publicación Internacional No. WO 98/035958. En el caso en el que el compuesto representado por la fórmula general (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, que es un ingrediente activo de la composición farmacéutica de la presente invención, se usa como un agente terapéutico un agente que mejora la calidad de vida o como un agente profiláctico, el compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo por sí mismo o en una mezcla con un excipiente, diluyente y similares que son adecuadamente farmacológicamente aceptables, puede administrarse oralmente como una tableta, una cápsula, gránulos, polvos o jarabe, o parenteralmente por inyección o por supositorios. Estas preparaciones farmacéuticas se preparan de acuerdo con un procedimiento conocido mediante el uso de aditivos que incluyen excipientes (pueden mencionarse por ejemplo, excipientes orgánicos tales como derivados de azúcar, por ejemplo lactosa, sacarosa, glucosa, manitol o sorbitol; derivados de almidón, tales como almidón de maíz, almidón de papa, a-almidón o dextrina; derivados de celulosa, por ejemplo celulosa cristalina; goma arábiga; dextrano; o pululano, y excipientes inorgánicos tales como derivados de silicato, por ejemplo anhídrido silícico ligero, silicato de alúmina sintético, silicato de calcio, aluminometasilicato de magnesio; fosfatos, por ejemplo fosfato monoácido de calcio; carbonatos, por ejemplo carbonato de calcio; y sales de ácido sulfúrico tales como sulfato de calcio), lubricantes (pueden mencionarse por ejemplo, acido esteárico, sales metálicas del ácido esteárico tales como estearato de calcio o estearato de magnesio; talco; sílice coloidal; ceras tales como goma de abeja o espermaceti; ácido bórico; ácido adípico; sulfatos tales como sulfato de sodio; glicol; ácido fumárico, benzoato de sodio; DL leucina; sal de sodio de ácido graso; lauril sulfatos tales como lauril sulfato de sodio o lauril sulfato de magnesio; ácidos silícicos tales como anhídrido silícico o hidrato de silicato; y los derivados de almidón antes mencionados), aglutinantes (pueden mencionarse por ejemplo, hidroxipropíl celulosa, hidroxipropíl metil celulosa, polivinilpírrolídona, macrogol y compuestos similares al excipiente antes mencionado), desintegrantes (pueden mencionarse por ejemplo derivados de celulosa tales como hidroxipropíl celulosa poco sustituida, carboximetil celulosa, carboximetil celulosa de calcio o carboximetil celulosa de sodio entrelazada internamente; o almidones o celulosas químicamente modificados tales como carboximetil almidón, carboximetil almidón de sodio o polivinilpírrolídona entrelazada), estabilizadores (pueden mencionarse por ejemplo, esteres del ácido para- hidroxibenzóico tales como metil paraben o propil paraben; alcoholes tales como clorobutanol, alcohol bencílico o alcohol fenil etílico, cloruro de benzalconio; fenoles tales como fenol o cresol; timerosal; ácido deshidroacético; y ácido sórbico) y correctores de sabor y olor (pueden mencionarse por ejemplo, los edulcorantes, acidificadores o fragancias usados comúnmente) o diluyentes. Aunque su cantidad de dosificación varía en una gran medida dependiendo de las condiciones tales como la actividad del fármaco, los síntomas, edad, peso y similares del paciente (un animal de sangre caliente, especialmente un humano), en el caso por ejemplo de administración oral, es deseable administrar con un límite inferior de 0.0005 mg/kg de peso y un límite superior de 50mg/kg de peso por dosificación, y en el caso de inyección intravenosa, es deseable administrar con un límite inferior de 0.0005 mg/kg de peso y un límite superior de 50 mg/kg de peso por dosificación, una vez o numerosas veces por día, dependiendo de los síntomas. Adicionalmente, el compuesto que tiene potencia de activación del PPARy (preferiblemente un compuesto representado por la fórmula general (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, y el inhibidor del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR), el inhibidor del receptor de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) o el inhibidor de Raf cinasa puede formularse cada uno solo en una forma de administración separada, o puede formularse en una forma de administración físicamente uniforme al mezclarlos.

Cuando se usa cada una de dichas formas de administración separada o formas de administración uniforme, cada uno de los compuestos que tiene potencia de activación del PPARy o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, el inhibidor del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR), el inhibidor del receptor de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) y el inhibidor de Raf cinasa o una mezcla con un excipiente, diluyente y similares que son farmacológicamente aceptables, pueden administrarse oralmente como una tableta, una cápsula, granulos, polvos o jarabe, o parenteralmente por inyección o por supositorio. Estas preparaciones farmacéuticas se preparan de acuerdo con un procedimiento conocido mediante el uso de aditivos que incluyen excipientes (pueden mencionarse por ejemplo, excipientes orgánicos tales como derivados de azúcar, por ejemplo lactosa, sacarosa, glucosa, manitol o sorbitol; derivados de almidón, tales como almidón de maíz, almidón de papa, a-almidón o dextrina; derivados de celulosa, por ejemplo celulosa cristalina; goma arábiga; dextrano; o pululano, y excipientes inorgánicos tales como derivados de silicato, por ejemplo anhídrido silícico ligero, silicato de alúmina sintético, silicato de calcio, aluminometasilicato de magnesio; fosfatos, por ejemplo fosfato monoácido de calcio; carbonatos, por ejemplo carbonato de calcio; y sales de ácido sulfúrico tales como sulfato de calcio), lubricantes (pueden mencionarse por ejemplo, acido esteárico, sales metálicas del ácido esteárico tales como estearato de calcio o estearato de magnesio; talco; sílice coloidal; ceras tales como cera de abeja o espermaceti; ácido bórico; ácido adípico; sulfatos tales como sulfato de sodio; glicol; ácido fumárico, benzoato de sodio; DL leucina; lauril sulfatos tales como lauril sulfato de sodio o lauril sulfato de magnesio; ácidos silícicos tales como anhídrido silícico o hidrato de silicato; y los derivados de almidón antes mencionados), aglutinantes (pueden mencionarse por ejemplo, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, polivinilpirrolidona, macrogol y compuestos similares al excipiente antes mencionado), desintegrantes (pueden mencionarse por ejemplo derivados de celulosa tales como hidroxipropil celulosa poco sustituida, carboximetil celulosa, carboximetil celulosa de calcio o carboximetil celulosa de sodio entrelazada internamente; o almidones o celulosas químicamente modificados tales como carboximetil almidón, carboximetil almidón de sodio o polivinilpirrolidona entrelazada), emulsificantes (pueden mencionarse por ejemplo arcillas coloidales tales como bentonita y goma de abeja; hidróxidos metálicos tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; agentes tensoactivos aniónicos tales como lauril sulfato de sodio y estearato de calcio; agentes tensoactivos catiónicos tales como cloruro de benzalconio; y, agentes tensoactivos no iónicos tales como polioxietilen alquil éter, éster de polioxietilen sorbitán de ácido graso, y éster de sacarosa de ácido graso), estabilizadores (pueden mencionarse por ejemplo, ésteres del ácido para-hídroxibenzóíco tales como metil paraben o propil paraben; alcoholes tales como clorobutanol, alcohol bencílico o alcohol fenil etílico, cloruro de benzalconio; fenoles tales como fenol o cresol; timerosal; ácido deshidroacético; y ácido sórbico) y correctores de sabor y olor (pueden mencionarse por ejemplo, los edulcorantes, acidificadores o fragancias usados comúnmente) o diluyentes. La relación de administración del compuesto que tiene potencia de activación del PPARy o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, y el inhibidor del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR), el inhibidor del receptor de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) o el inhibidor de Raf cinasa puede variar dependiendo de diversas condiciones tales como la actividad de los fármacos individuales, y los síntomas, edad, peso del paciente. Aunque su cantidad de dosificación varía dependiendo de la actividad de los fármacos individuales, y los síntomas, edad, peso y similares del paciente (un animal de sangre caliente, especialmente un humano), en el caso de por ejemplo administración oral, es deseable administrar dentro de un límite inferior de 0.1 mg/kg de peso y un límite superior de 100 mg/kg de peso (preferiblemente 20 mg/kg de peso) por dosificación, y en el caso de inyección intravenosa, es deseable administrar con un límite inferior de 0.01 mg/kg de peso y un límite superior de 100 mg/kg de peso (preferiblemente 10 mg/kg de peso) por dosificación, 1 a 6 veces por día, dependiendo de los síntomas, al mismo tiempo o por separado después de algún tiempo. Además, la relación de la cantidad de dosificación del compuesto que tiene potencia de activación del PPARy, y el inhibidor del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR), el inhibidor del receptor de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) o el inhibidor de Raf cinasa puede variar en gran medida; no obstante, la relación de la cantidad de dosificación del compuesto que tiene potencia de activación del PPARy o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, y el inhibidor del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR), el inhibidor del receptor de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) o el inhibidor de Raf cinasa puede estar en la escala de 1 :1000 a 1000:1 por peso.

EJEMPLOS En lo siguiente, se describirá la presente invención con mayor detalle con referencia a los ejemplos de producción, ejemplos de prueba y ejemplos de preparación; no obstante, el alcance de la presente invención no pretende limitarse a éstos.

EJEMPLO DE PRODUCCION 1 Diclorhidrato de 5-(4-(6-(3-isopropilamino-fenoxi)-1-metil-1 H- bencimidazol-2-ilmetoxi)-bencil)-tiazolidin-2,4-diona Una mezcla de 0.74 g de t-butil éster del ácido N-(2-amino-5-(3-isopropilaminofenoxi)- fen¡l)-N-metilcarbámico obtenido en el Ejemplo de Referencia 2, 0.70 g de ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)- fenoxiacético (Solicitud de Patente Japonesa (Kokai) No. Hei 1 1 -193276), 0.41 g de cianofosfonato de dietilo, 0.25 g de trietilamina, y 30 mi of tetrahidrofurano anhídrido se agitó a temperatura ambiente por 4.5 horas. La mezcla de reacción se concentró, seguido por adición de agua y extracción con acetato de etilo. Después de la extracción la solución se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se destiló el disolvente, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: acetato de etilo/n-hexano =2/3) para dar t-butil éster del ácido N-(5-(3-isopropilamino-fenoxi)-2-(4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetíl)-fenoxiacetilamino)-fenil)-N-metilcarbámico como un intermediario. Después este intermediario se disolvió en 50 mi de ácido clorhídrico 4N/1 ,4-dioxano, la mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente por 16 horas, y el producto depositado se filtró y lavó con acetato de etilo para dar el compuesto del título (0.76 g, 64% de rendimiento). 1H-RMN (DMSO-d6)5: 1 .21 (6H, d, J=6.4Hz), 3.1 1 (1 H, dd, J=14 y 9.0Hz), 3.34 (1 H, dd, J=14 y 4.4Hz), 3.57-3.65 (1 H, m), 3.95 (3H, s), 4.91 (1 H, dd, J=9.0 y 4.4Hz), 5.63 (2H, s), 6.70-7.20 (3H, m), 7.14 (2H, d, J=8.7Hz), 7.25 (2H, d, J=8.7Hz), 7.25 ( H, d, J=3.3Hz), 7.35-7.45 (1 H, m), 7.68 (1 H, d, J=1 .9Hz), 7.83 (1 H, d, J=8.9Hz), 12.05 (1 H, s; desapareció debido a la adición de óxido de deuterio).

EJEMPLO DE PRODUCCION 2 Diclorhidrato de 5-(4-(6-(3-(isobutil-metil-amino)-fenoxi)-1-metil-1 H- bencimidazol-2-ilmetoxi)-bencil)-tiazolidin-2,4-d¡ona El t-butil éster del ácido N-(2-amino-5-(3-(isobutil-metil-amino)fenoxi)-fenil)-N-metilcarbámico obtenido en el Ejemplo de Referencia 5 se usó en lugar del t-butil éster del ácido N-(2-amino-5-(3-isopropilaminox¡)-fenil)-N-metilcarbámico del Ejemplo de Producción 1 para dar el compuesto del título de manera similar al Ejemplo de Producción 1 . 1H-RMN (DMSO-d6)6: 0.86 (6H, d, J=6.7Hz), 1 .90-1 .99 (1 H, m), 2.91 (3H, s), 3.08-3.14 (3H, m), 3.34 (1 H, dd, J=14 y 4.4Hz), 3.94 (3H, s), 4.91 (1 H, dd, J=9.0 y 4.4Hz), 5.65 (2H, s), 6.21 (1 H, br), 6.39 (1 H, br), 6.53 (1 H, br), 7.15-7.27 (6H, m), 7.62 (1 H, d, J=2.1 Hz), 7.80 (1 H, d, J=8.9Hz), 12.04 (1 H, br; desapareció debido a la adición de óxido de deuterio).

EJEMPLO DE PRODUCCION 3 Diclorhidrato de 5-(4-(6-(4-(isobutil-metil-amino)-fenoxi)-1-metil-1 H- bencimidazol-2-ilmetoxi)-bencil)-tiazolidin-2,4-diona La N-(2-metil-5-(4-(isobutil-metil-amino)fenoxi)-fenil)metilamina obtenida en el Ejemplo de Referencia 8 se usó en lugar del t-butil éster del ácido N-(2-amino-5-(3-isopropilamino-fenoxi)-fenil)-N-metilcarbámico del Ejemplo de Producción 1 para dar el compuesto del titulo de una manera similar al Ejemplo de Producción 1. 1H-RMN (DMSO-d6)6: 0.90 (6H, d, J=4.4Hz), 1.75-2.05 (1 H, m), 1.99 (3H, s), 2.90-3.10 (2H, m), 3.11 (1 H, dd, J=14 y 8.9Hz), 3.34 (1 H, dd, J=14 y 4.4Hz), 3.92 (3H, s), 4.91 (1 H, dd, J=8.9 y 4.4Hz), 5.62 (2H, s), 6.65-7.20 (5H, m), 7.13 (2H, d, J=8.7Hz), 7.25 (2H, d, J=8.7Hz), 7.45-7.60 (1 H, m), 7.78 (1 H, d, J=8.9Hz), 12.05 (1 H, s; desapareció debido a la adición de óxido de deuterio).

EJEMPLO DE PRODUCCION 4 5-(4-(6-(3-(Etil-isopropil-amino)-fenoxi)-1-metil-1 H-bencimidazol-2- Una mezcla de 620 mg de diclorhidrato de 5-(4-(6-(3-¡sopropilamino-fenoxi)-1 -metil-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)-bencil)-tiazolid¡n-2,4-diona obtenida en el Ejemplo de Producción 1 , 66 mg de acetaldehído, 90 mg de ácido acético, 318 mg de triacetoxiborohidruro de sodio y 15 mi de tetrahidrofurano anhídrido se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. La mezcla de reacción se concentró, seguido por la adición de agua y extracción con acetato de etilo. Después la solución de extracción se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se destiló el disolvente, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: acetato de et¡lo/n-hexano= 1/1) para dar el compuesto del título (260 mg, 48% de rendimiento). 1H-RMN (DMSO-d6)5: 1.06 (3H, t, J=7.0Hz), 1.11 (6H, d, J=6.6Hz), 3.05 (1H, dd, J=14 y 9.2Hz), 3.18 (2H, q, J=7.0Hz), 3.31 (1H, dd, j=i4 y 4.3Hz), 3.79 (3H, s), 3.94-4.04 (1H, m), 4.87 (1H, dd, J=9.2 y 4.3Hz), 5.63 (2H, s), 6.11 (1H, dd, J=7.9 y 2.0Hz), 6.34 (1H, t, J=2.2Hz), 6.46 (1H, dd, J=8.5 y 2.3Hz), 6.92 (1H, dd, J=8.8 y 2.2Hz), 7.06-7.11 (3H, m), 7.19 (1H, d, J=8.7Hz), 7.28 (1H, d, J=2.3Hz), 7.63 (1H, d, J=8.7Hz), 12.02 (1H, s; desapareció debido a la adición de óxido de deuterio).

EJEMPLO DE PRODUCCION 5 5-(4-(6-(4-isopropilamino-fenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetox¡l- bencil)-tiazolidin-2,4-diona Se usó el diclorhidrato de 5-(4-(6-(4-amino-fenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi)-bencil)-tiazolidin-2,4-diona (Solicitud de Patente Japonesa (Kokai) No. Hei 11-193276) en lugar de diclorhidrato de 5-(4-(6-(3-isopropilamino-fenoxi)-1-metil-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)-bencil)-tiazolidin-2,4-diona del Ejemplo de Producción 4, y se usó acetona en lugar de acetaldehido para dar el compuesto del título de una manera similar al Ejemplo de Producción 4. 1H-RMN (DMSO-d6)6: 1.13 (6H, d, J=6.3Hz), 3.05 (1H, dd, J=14 y 9.1Hz), 3.31 (1H, dd, J=14 y 4.3Hz), 3.45-3.52 (1H, m), 3.75 (3H, s), 4.87 (1 H, dd, J=9.1 y 4.3Hz), 5.24 (1 H, br; desapareció debido a la adición de óxido de deuterio), 5.34 (2H, s), 6.56 (2H, dd, J=12 y 3.3Hz), 6.81 (2H, d, J=8.6Hz), 6.83 (1 H, dd, J=8.2 y 2.3Hz), 7.04-7.07 (3H, m), 7.19 (2H, d, J=8.6Hz), 7.57 (1 H, d, J=8.8Hz), 12.02 (1 H, br; desapareció debido a la adición de óxido de deuterio).

EJEMPLO DE PRODUCCION 6 5-(4-(6-(4-sec-Butilamino-fenoxi)-1-metil- H-bencimidazol-2-ilmetoxi)- bencil)-tiazolidin-2,4-diona Se usó diclorhidrato de 5-(4-(6-(4-amino-fenoxi)-1 -metil- H-bencimidazol-2-ilmetoxi)-bencil)-tiazolidin-2,4-diona en lugar de diclorhidrato de 5-(4-(6-(3-¡sopropilamino-fenoxi)-1 -metil-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)-bencil)-tiazolidin-2,4-diona del Ejemplo de Producción 4, y se usó metil etil cetona en lugar de acetaldehído para dar el compuesto del título de una manera similar al Ejemplo de Producción 4 . 1H-RMN (DMSO-d6)5: 0.90 (3H, t, J=7.4Hz), 2.17 (3H, d, J=6.4Hz), 1 .34-1.46 (1 H, m), 1 .48-1 .59 (1 H, m), 3.06 (1 H, dd, J=14 y 9.2Hz), 3.24-3.34 (2H, m), 3.75 (3H, s), 4.87 (1 H, dd, J=9.2 y 4.3Hz), 5.23 (1 H, br; desapareció debido a la adición de óxido de deuterio), 5.34 (2H, s), 6.57 (2H, d, J=8.7Hz), 6.81 (2H, d, J=8.9Hz), 6.84 (1 H, dd, J=8.8 y 2.2Hz), 7.01 -7.09 (3H, m), 7.19 (2H, d, J=8.7Hz), 7.57 (1 H, d, J=8.8Hz), 12.01 (1 H, br; desapareció debido a la adición de óxido de deuterio).

EJEMPLO DE PRODUCCION 7 5-(4-(6-(4-isobutilamino-fenoxi)-1-metil-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)- bencil)-tiazolidin-2,4-diona Se usó diclorhidrato de 5-(4-(6-(4-amino-fenoxi)-1-metil-1 H-bencim¡dazol-2-ilmetoxi)-bencil)-tiazolidin-2,4-diona en lugar de diclorhidrato de 5-(4-(6-(3-isopropilamíno-fenoxi)-1 -metil-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)-bencíl)-tiazolidin-2,4-diona del Ejemplo de Producción 4, y se usó isobutil aldehido en lugar de acetaldehído para dar el compuesto del título de una manera similar al Ejemplo de Producción 4. 1H-RMN (DMSO-d6)5: 0.94 (6H, d, J=6.7Hz), 1.77-1.88 (1 H, m), 2.78-2.81 (2H, m), 3.05 (1 H, dd, J=14 y 9.3Hz), 3.31 (1 H, dd, J=14 y 4.3Hz), 3.74 (3H, s), 4.86 (1 H, dd, J=9.3 y 4.3Hz), 5.34 (2H, s), 5.50 (1 H, s; desapareció debido a la adición de óxido de deuterio), 6.57 (2H, dd, J=6.8 y 2.0Hz), 6.81 (2H, d, J=8.8Hz), 6.83 (1 H, dd, J=8.6 y 2.4Hz), 7.04-7.07 (3H, m), 7.19 (2H, d, J=8.6Hz), 7.56 (1 H, d, J=8.8Hz), 12.01 (1 H, s; desapareció debido a la adición de óxido de deuterio).

EJEMPLO DE PRODUCCION 8 Diclorhidrato de 5-(4-(6-(4-amino-3,5-dimetil-fenoxi)-1 -metil-1 H- bencimidazol-2-ilmetoxi)-bencil)-tiazolidin-2,4-diona El t-butil éster del ácido N-(2-amino-5-(4-t-butoxicarbonilamino- 3,5-dimetil-fenoxi)-fenil)-N-metilcarbámico obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 1 se usó en lugar del t-butil éster del ácido N-(2-amino-5-(3-isopropilamino-fenoxi)-fenil)-N-metilcarbámico del Ejemplo de Producción 1 para dar el compuesto del título de una manera similar al Ejemplo de Producción 1 . H-RMN (DMSO-d6)5: 2.34 (6H, s), 3.10 (1 H, dd, J=14 y 9.0Hz), 3.34 (1 H, dd, J=14 y 4.4Hz), 3.93 (3H, s), 4.91 (1 H, dd, J=4.4 y 9.0Hz), 5.62 (2H, s), 6.80 (2H, s), 7.14 (2H, d, J=8.7Hz), 7.18 (1 H, dd, J=8.9 y 2.2Hz), 7.25 (2H, d, J=8.7Hz), 7.61 (1 H, d, J=2.2Hz), 7.81 (1 H, d, J=8.9Hz), 12.1 (1 H, br; desapareció debido a la adición de óxido de deuterio).

EJEMPLO DE REFERENCIA 1 T-butil éster del ácido N-(5-(3-aminofenoxi)-2-nitrofenil)-N-metilcarbámico A 80 mi de una suspensión de ?,?-dimetilformamida anhidra conteniendo 2.18 g de hidruro de sodio (55 %p) se añadió 5.45 g de 3-aminofenol, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 20 minutos. Subsiguientemente, se añadió en pequeñas cantidades 14.3 g de t-butil éster del ácido N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbámico (Solicitud de Patente Japanosa (Kokai) No. Hei 1 1 -193276), y la mezcla se agitó a 100°C por 6 horas. La mezcla de reacción se concentró, seguido por la adición de agua y neutralización usando ácido clorhídrico 3N y polvo de bicarbonato de sodio. El producto insoluble depositado se filtró, se lavó con agua, y luego se secó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (16.6 g, 92% de rendimiento). 1H-RMN (DMSO-d6)5: 1 .23 y 1 .42 (9H in total, s cada uno), 3.18 (3H, s), 5.38 (2H, s; desapareció debido a la adición de óxido de deuterio), 6.25 (1 H, dd, J=7.6 y 2.4Hz), 6.31 (1 H, s), 6.46 (1 H, dd, J=8.1 y 1.0Hz), 6.88 (1 H, dd, J=9.0 y 2.1 Hz), 7.09 (1 H, t, J=8.0Hz), 7.16 (1 H, s), 8.00 (1 H, d, J=9.0Hz).

EJEMPLO DE REFERENCIA 2 T-butil éster del ácido N-(2-amino-5-(3-isopropilamino-fenoxi)-fenil)-N- metilcarbámico Una mezcla 14.4 g de t-butil éster del ácido N-(5-(3-aminofenoxi)-2-nitrofenil)-N-metilcarbámíco, 2.90 g de acetona, 3.00 g de ácido acético, 10.6 g de triacetoxiborohidruro de sodio y 200 mi de tetrahidrofurano anhidro se agitó a temperatura ambiente por 4 días. La mezcla de reacción se concentró, seguido por adición de agua y extracción con acetato de etilo. Después, la solución de extracción se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se destiló el disolvente, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: acetato de etilo/n-hexano =2/3) para dar t-butil éster del ácido N-(5-(3-isopropilamino-fenoxi)-2-nitrofenil)-N-metilcarbámico, como un intermediario. Este intermediario se disolvió en 200 mi de metanol, seguido por la adición de 2.02 g de 10% de paladio-carbono, y la mezcla se agitó vigorosamente bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente por 2.5 horas. Después del término de la reacción, se filtró el catalizador, y se destiló el disolvente para dar el compuesto del título (12.0 g, 81 % rendimiento). 1H-RMN (DMSO-d6)5: 1.08 (6H, d, J=6.4Hz), 1.29 (9H, s), 2.98 (3H, s), 3.40-3.47 (1 H, m), 4.78 (2H, s; desapareció debido a la adición de óxido de deuterio), 5.45 (1 H, d, J=7.8Hz; desapareció debido a la adición de óxido de deuterio), 5.96 (1 H, d, J=7.2Hz), 6.07 (1 H, t, J=2.2Hz), 6.20 (1 H, dd, J=8.1 y 1.9Hz), 6.60 (1 H, s), 6.71 (2H, s), 6.93 (1 H, t, J=8.1 Hz).

EJEMPLO DE REFERENCIA 3 T-butil éster del ácido N-(5-(3-bromofenoxi)-2-nitrofenil)-N- metilcarbámico A una suspensión de 50 mi de ?,?-dimetilformamida anhidra conteniendo 2.5 g de hidruro de sodio (55% en peso) se añadió 10.0 g de 3-bromofenol, y la mezcla se agitó bajo enfriamiento con hielo por 15 minutos. Subsiguientemente, se añadió una solución de 16.6 g de t-butil éster del ácido N-(5-cloro-2-nitrofeníl)-N-met¡lcarbám¡co disuelto en 70 mi de N,N-dimetilformamida anhidra a la mezcla en gotas, y la mezcla se agitó a 100°C por 3 horas. La mezcla de reacción se concentró, seguido por la adición de agua, neutralización usando ácido clorhídrico 3N y extracción con acetato de etilo. La solución de extracción se lavó con salina saturada, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se destiló el acetato de etilo de la solución de extracción, y el producto insoluble depositado se lavó con hexano y se filtró, seguido por secado bajo presión reducida, para dar el compuesto del título (20.2 g, 83% de rendimiento). 1H-RMN (CDCI3)5: 1 .24 (9H, s), 3.19 (3H, s), 6.97 (1 H, dd, J=9.0 y 2.4Hz), 7.22 (1 H, d, J=7.9Hz), 7.29 (1 H, d, J=1 .7Hz), 7.42- 7.51 (3H, m), 8.03 (1 H, d, J=9.0Hz).

EJEMPLO DE REFERENCIA 4 T-butil éster del ácido N-(5-(3-(isobutil-metil-amino)fenoxi)-2-nitrofenil)- metilcarbámico 700.0 mg de t-butil éster del ácido N-(5-(3-bromofenoxi)-2-nitrofenil)-N-metilcarbámico obtenido en el Ejemplo de Referencia 3, 0.24 mi de isobutilmetilamina, 151 .0 mg de tris (dibencilidenacetona)dipaladío, 1 15.7 mg de 2-(diciclohexílfosfino)bifenilo y 277.7 mg de t-butóxido de potasio se suspendieron en 4 mi de tolueno anhidro, y la mezcla se agitó a 100°C por 1 .5 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, seguido por la extracción con acetato de etilo. Después de que la solución extraída se lavó con salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se destiló el disolvente, y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (disolvente de elución: acetato de etilo/n-hexano= 1/7) para dar el compuesto del título (204.2 mg, 29% de rendimiento). 1H-RMN (CDCI3)6: 0.80 (6H, d, J=6.6Hz), 1.25 (9H, s), 1.88-2.01 (1 H, m), 2.85 (3H, s), 2.95 (2H, d, J=7.3Hz), 3.14 (3H, s), 6.20- 6.27 (2H, m), 6.43 (1 H, dd, J=8.8 y 2.2Hz), 6.72-6.83 (2H, m), 7.11 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.81 (1 H, d, J=9.5Hz).

EJEMPLO DE REFERENCIA 5 T-butil éster del ácido N-(2-amino-5-(3-(isobutil-metil-amino)fenoxi)-fenil)- N-metilcarbámico 204.2 mg de t-butil éster del ácido N-(5-(3-(isobutil-metil-amino)fenoxi)-2-nitrofenil)-N-metilcarbámico obtenido en el Ejemplo de Referencia 4 se disolvió en 10 mi de etanol, seguido por la adición de 100.0 mg de 10% de paladio-carbono, y la mezcla se agitó vigorosamente bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente por 2.5 horas. Después del término de la reacción, se filtró el catalizador, y se destiló el disolvente. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: acetato de etilo/n-hexano= 1/4 - 1/3) para dar el compuesto del título (145.4 mg, 77% de rendimiento). 1H-RMN (CDCI3)8: 0.90 (6H, d, J=6.6Hz), 1.57 (9H, s), 1 .98-2.09 (1 H, m), 2.92 (3H, s), 3.06 (2H, d, J=7.3Hz), 3.13 (3H, s), 3.64 (2H, s; perdido debido a la adición de óxido de deuterio), 6.30 (1 H, t, J=2.2Hz), 6.35 (1 H, dd, J=8.1 y 2.2Hz), 6.70-6.88 (3H, m), 7.08 ( H, t, J=8.2Hz), 7.25-7.31 (1 H, m).

EJEMPLO DE REFERENCIA 6 (4-(lsobutil-met¡l-amino)fenoxi)-t-butildimetils¡lano mi de (4-bromofenoxi)-t-butildimetilsilano, 2.9 mi de isobutilmetilamina, 458.0 mg de acetato de paladio, 1 .2 g de 2-(di t-butilfosflno)bifenilo y 2.9 g de t-butóxido de sodio se suspendieron en 40 mi de tolueno anhidro, y la mezcla se agitó a 100°C por 1.5 horas. El catalizador se filtró, seguido por la adición de agua y extracción con acetato de etilo. Después de la extracción, la solución se lavó con salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se destiló el disolvente, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: acetato de etilo/n-hexano= 1/40 -> 1/20) para dar el compuesto del título (3.83 g, 64% de rendimiento). 1H-RMN (CDCI3)5: 0.16 (6H, s), 0.91 (6H, d, J=6.6Hz), 0.97 (9H, s), 1 .94-2.05 (1 H, m), 2.87 (3H, s), 2.98 (2H, d, J=7.3Hz), 6.57 (2H, d, J=8.8Hz), 6.72 (2H, d, J=8.8Hz).

EJEMPLO DE REFERENCIA 7 N-(5-(4-(lsobutil-metil-amino)fenoxi)-2-nitrofenil)metilamina 3.83 g de (4-(¡sobut¡l-metil-am¡no)fenox¡)-t-butild¡met¡lsilano obtenido en el Ejemplo de Referencia 6 se disolvió en 20 mi de tetrahidrofurano anhidro, seguido por la adición de 20 mi de solución 1 M de fluoruro de tetra-n-butilamonio tetrahidrofurano, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró, seguido por la adición de agua y extracción con acetato de etilo. Después la solución de extracción se lavó con salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se destiló el disolvente, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: acetato de etilo/n-hexano= 1 /5). El producto resultante se disolvió en ácido clorhídrico 4N - ,4-dioxano, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. El líquido de reacción se concentró y se lavó con dietil éter para dar monoclorhidrato de 4-¡sobutilmetilaminofenol, que es un intermediario. 20 mi de una suspensión de ?,?-dimetilformamida anhidra que contiene 500.0 mg de este intermediario y 2.6 g de carbonato de potasio se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos. Subsiguientemente, se añadió 660.7 mg de t-butil éster del ácido N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbámico a la mezcla, y la mezcla se agitó a 150°C por 3 horas. La mezcla de reacción se concentró, seguido por la adición de agua y extracción con acetato de etilo. Después la solución de extracción se lavó con salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se destiló el disolvente, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: acetato de etilo/tolueno= 1/30) para dar el compuesto del título (256.1 mg, 34% de rendimiento). H-RMN (CDCI3)5: 0.96 (6H, d, J=6.8Hz), 2.00-2.13 (1 H, m), 2.92 (3H, d, J=5.9Hz), 2.98 (3H, s), 3.12 (2H, d, J=7.8Hz), 6.19-6.23 (2H, m), 6.68 (2H, d, J=8.8Hz), 6.96 (2H, d, J=8.8Hz), 8.13 (1 H, d, J=9.8Hz).

EJEMPLO DE REFERENCIA 8 N-(2-Metll-5-(4-(isobutil-metil-amino)fenoxi)-fenil)metilamina La N-(5-(4-(isobutil-metil-amino)fenoxi)-2-nitrofenil)metilamina obtenida en el Ejemplo de Referencia 7 se usó en lugar del t-butil éster del ácido N-(5-(3-(isobutil-metil-amino)fenoxi)-2-nitrofenil-N-metilcarbámico del Ejemplo de Referencia 5 para dar el compuesto del título de una manera similar al Ejemplo de Referencia 5. 1H-RMN (CDCI3)6: 0.88 (6H, d, J=6.6Hz), 1 .94-2.04 (1 H, m), 2.77 (3H, s), 2.87 (3H, s), 2.99 (2H, d, J=7.3Hz), 3.22 (2H, s), 6.16 (1 H, dd, J=8.1 y 2.5Hz), 6.33 (1 H, d, J=2.5Hz), 6.57 (1 H, d, J=8.1 Hz), 6.59 (2H, d, J=8.8Hz), 6.87 (2H, d, J=8.8Hz).

EJEMPLO DE REFERENCIA 9 T-butil éster del ácido N-(5-(4-amino-3,5-dimetilfenoxi)-2-nitrofenil)-N- metilcarbámico Se usó 4-amino-3,5-dimetilfenol en lugar de 3-aminofenol del Ejemplo de Referencia 1 y se realizó el mismo tratamiento de manera similar al Ejemplo de Referencia 1 , seguido por purificación por cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de eluc¡ón:acetato de etilo/n-hexano= 1/2) para dar el compuesto del título. 1H-RMN (DMSO-d6)8: 1 .23 y 1 .41 (total 9H, s cada uno), 2.10 (6H, s), 3.17 (3H, s), 4.66 (2H, br; desapareció debido a la adición de óxido de deuterio), 6.69 (2H, s), 6.75 (1 H, dd, J=9.1 y 2.5Hz), 7.07 (1 H, s), 7.96 (1 H, d, J=9.1 ).

EJEMPLO DE REFERENCIA 10 T-butil éster del ácido N-(5-(4-t-butoxicarbonilamino-3,5-dimetilfenoxi)-2- nitrofenil)-N-metilcarbámico Una mezcla de 2.27 g de t-butil éster del ácido N-(5-(4-amino-3,5-dimetylfenoxi)-2-nitrofenil)-N-metilcarbámico, 1 .28 g de bicarbonato de d¡-t-butilo, 0.59 g de trietilamina y 20 mi de tetrahidrofurano anhidro se calentó bajo reflujo por 6 horas. La mezcla de reacción se concentró, seguido por la adición de agua y extracción con acetato de etilo. Después la solución de extracción se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se destiló el disolvente, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: acetato de etilo/n-hexano= 1/10) para dar el compuesto del título (1 .74 g, 61 % de rendimiento). H-RMN (DMSO-d6)5: 1 .24 y 1 .42 (total 9H, s cada uno), 1 .46 (9H, s), 2.17 (6H, s), 3.19 (3H, s), 6.84 (1 H, dd, J=9.0 y 2.7), 6.90 (2H, s), 7.21 (1 H, s), 8.00 (1 H, d, J=9.0), 8.42 (1 H, s; desapareció debido a la adición de óxido de deuterio).

EJEMPLO DE REFERENCIA 11 T-butil éster del ácido N-(2-amino-5-(4-t-butoxicarbonilamino-3,5-dimetil- fenoxi)-fenil)-N-metilcarbám¡co Se usó t-butil éster del ácido N-(5-(4-t-butoxicarbonilamino-3,5-dimetilfenoxi)-2-nitrofenil)-N-metilcarbámico obtenido en el Ejemplo de Referencia 10 en lugar de t-butil éster del ácido N-(5-(3-(isobutil-metil-amino)fenoxi)-2-nitrofeníl)-N-metilcarbámico del Ejemplo de Referencia 5, y el procedimiento se realizó análogamente al Ejemplo de Referencia 5, seguido por purificación por cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: acetato de etilo/n-hexano= 1/2) para dar el compuesto del título. 1H-RMN (DMSO-d6)5: 1 .30 y 1 .37 (total 9H, s cada uno), 1 .44 (9H, s), 2.07 (6H, s), 2.98 (3H, s), 4.83 (2H, br; desapareció debido a la adición de óxido de deuterio), 6.54 (2H, s), 6.58-6.74 (3H, m), 8.22 (1 H, s; desapareció debido a la adición de óxido de deuterio).

EJEMPLO DE PRUEBA 1 Evaluación de la actividad inhibidora de la proliferación de células de cáncer Línea celular de cáncer gástrico humano (MKN74, MKN28) adquirido de Immuno-Biological Laboratories Co., Ltd., línea celular de cáncer de mama humano (ZR-75-I), línea celular de cáncer de pulmón de células pequeñas (SBC-1 ), línea celular de cáncer pancreático (AsPC-1 ), línea celular de cáncer de próstata (DU-145), línea celular de cáncer de riñon (ACHN), línea de meduloblastoma (D341 Med), línea celular de sarcoma humano (línea de rabdomiosarcoma A-204, línea de sarcoma de Ewing RD-ES, línea de liposarcoma SW872) y línea de mieloma múltiple (U266) que fueron adquiridos de American Tissue Culture Collection se usaron en la prueba. Las MKN74, MKN28, ZR-75-1 , SBC-1 y AsPC-1 se cultivaron usando suero bovino fetal al 10% (Hyclone Laboratories, Inc.,) -RPMI (Invitrogen Corporation), RD-ES usando suero bovino fetal al 15% (Hyclone Laboratories, Inc.) -RPMI (Invitrogen Corporation), D341 Med usando suero bovino fetal al 10% (Hyclone Laboratories, Inc.) -MEMa (Invitrogen Corporation), ACHN usando suero bovino fetal al 10% (Hyclone Laboratories, Inc.) -E-MEM (Invitrogen Corporation), SW872 usando suero bovino fetal al 10% (Hyclone Laboratories, Inc.) -L 5 (Invitrogen Corporation), A-204 usando suero bovino fetal al 10% (Hyclone Laboratories, Inc.) -5A de McCoy (Invitrogen Corporation), y U266 usando suero bovino fetal al 0.5% (Hyclone Laboratories, Inc.) -2 ng/mL IL-6 (Genzyme Corporation ) -RPMI (Invitrogen Corporation). Cada una de las células fue inoculada en una placa de 96 pozos para el cultivo celular (Nalge Nunc International K.K.) de 1000 a 10000 células/pozo, y al mismo tiempo, el compuesto del Ejemplo de Producción 8 con acción de activación del PPARy (en lo siguiente referido como Compuesto X, y en las FIGS. 1 , 2 y 3 se expresa como Compuesto X) disuelto en sulfóxido de dimetilo (DMSO: Dojindo Laboratories) se añadió a cada pozo de manera que la concentración del DMSO fue 0.1 % y la concentración del Compuesto X fue 0.1 , 1 , o 10 µ? (en el caso de AsPC-1 , 0.05, 0.5 o 5 µ?). Al grupo de control se añadió únicamente DMSO de manera que su concentración se volvió 0.1 %. Entonces, la placa para el cultivo celular se cultivó en presencia de dióxido de carbono al 5% a 37°C por 7 días. Aquí, en el caso de las células U266, el cultivo se realizó por 4 días. Después de terminar el cultivo, se añadió ácido tricloroacético al 50% (Wako Puré Chemical Industries, Ltd.) la solución se añadió a la solución de cultivo celular de manera que su concentración final fue 10%, y la placa se dejó reposar a 4°C por 1 hora para permitir la inmovilización de las células. Subsiguientemente, cada pozo se lavó con agua destilada 5 veces, seguido por la adición de 100 µ? de solución de sulforhodamina B al 0.4% (Molecular Probes)- ácido acético al 1 % a cada pozo y se les dejó reposar por 30 minutos, luego se tiñeron las células. Luego, cada pozo se lavó con solución de ácido acético al 1 % 5 veces y se secó con aire. Se añadió Tris 10 mM a 150 mL/pozo a cada pozo en el que las células de cáncer se inmovilizaron y tiñeron, y se midió la absorbancia A490 de cada pozo usando el MICROPLATE READER Modelo 3550 (Bio-Rad Laboratories, Inc.). La absorbancia promedio de cada uno de los grupos, que fue tratado con la concentración respectiva del Compuesto X, se presentó como una expresión de porcentaje, al tomar la absorbancia promedio del grupo de control, que se trató con DMSO, como 100%. De conformidad, se consideró la actividad inhibidora de la proliferación de células de cáncer del Compuesto X. Los resultados se muestran en las FIGS. 1 , 2 y 3. En cada una de las gráficas, el eje longitudinal representa la absorbancia [%], y el eje horizontal representa la concentración del Compuesto X [µ?]. Como se observa en las FIGS. 1 , 2 y 3, el Compuesto X demostró actividad inhibidora de la proliferación significativa para todas las células de cáncer. De conformidad, la posibilidad de que el Compuesto X posea actividad anticáncer en contra de las células de cáncer gástrico de humano, células de cáncer de mama de humano, cáncer de pulmón de células pequeñas, células de cáncer pancreático, células de cáncer de próstata, células de cáncer de riñon, meduloblastoma, células de sarcoma de humano (rabdomisosarcoma, sarcoma de Ewing y liposarcoma), y mieloma múltiple, se sugirió fuertemente.

EJEMPLO DE PRUEBA 2 Evaluación de la actividad inhibidora de la proliferación de células en contra de células de leucemia de humano Se estudió el efecto inhibidor de la proliferación de células en contra de las células de leucemia de humano con respecto al compuesto descrito en el Ejemplo de Producción 8 que tiene acción de activación del PPARy (en lo siguiente referido como Compuesto X) mediante el uso de líneas celulares de leucemia de humano HL-60 y THP-1 que fueron adquiridas de American Tissue Culture Collection. Estas células se cultivaron usando suero bovino fetal al 10% (Hyclone Laboratories, Inc.) -RPMI (Invitrogen Corporation). Las células HL-60 y las células THP-1 se inocularon en una placa de 96 pozos a 2x103 células/pozo, y al mismo tiempo, se añadieron los agentes disueltos a diversas concentraciones en DMSO de manera que la concentración del DMSO se volvió 0.1 %. La concentración del Compuesto X se estudió a 10, 25 y 50 µ? (n=4). Después de la adición del agente, el cultivo se condujo en la presencia de dióxido de carbono al 5% a 37°C por 5 días. Luego, se añadió Cell Titer 96 Aqueous One Solution Reagent (Promega Corp.) a 40 µ?/cada pozo, seguido por 2 horas de cultivo. Se midió la absorbancia A490 de cada pozo usando una MICROPLATE READER Modelo 3550 (Bio-Rad Laboratories, Inc.). La absorbancia promedio de cada uno de los grupos, los cuales se trataron con concentraciones respectivas del Compuesto X, se presentan como una expresión de porcentaje, tomando la absorbancia promedio del grupo de control, que fue tratado con DMSO, como 100%. De conformidad, la actividad inhibidora de la proliferación de células de cáncer del Compuesto X se estudió al sustraer éste valor de 100%. Los resultados se muestran en el Cuadro 1.

CUADRO 1 * P< 0.05, ** P < 0.01 (en contra del grupo sin adición de agente, prueba t de Student) A partir de los resultados en el Cuadro 1 , se demostró que el Compuesto X inhibe significativamente la actividad de la proliferación de células de leucemia de humano.

EJEMPLO DE PRUEBA 3 Evaluación de la actividad antitumor in vivo en contra de células de cáncer de colon de humano Se estudió la actividad antitumor in vivo en contra de células de cáncer de colon de humano por el compuesto descrito en el Ejemplo de Producción 8 que tiene acción de activación del PPARy (en lo siguiente referido como el Compuesto X) y el compuesto descrito en el Ejemplo de Producción 1 que tiene acción de activación del PPARy (en lo siguiente referido como el Compuesto Y). En el experimento, la línea de cáncer de colon de humano WiDr (adquirida de American Type Culture Collection), en la cual se confirmó que no se detectó ningún microorganismo patogénico de ratón mediante cuarentena, se transplantó en una porción axilar subcutánea de un ratón desnudo BALB/cA Jc1 -nu (CLEA Japan, Inc.), para subcultivar un tumor. El tumor se cortó en piezas pequeñas de 5 mm de tamaño, y se transplantó en una porción axilar subcutánea derecha de un ratón BALB/cA Jc1 -nu mediante el uso de un trocar (CLEA Japan, Inc.). Las cantidades requeridas de los Compuestos X y Y se pesaron cada una y se disolvieron en N.Ndimetilacetamida (DMA: Wako Puré Chemical Industries, Ltd.), y Emulphor 620 al 5% (GAF Corporation) -salina (Otsuka Farmaceutical Co., Ltd.) se añadió entonces a las mezclas en pequeñas cantidades, de manera que las concentraciones de los compuestos se ajustaron a 0.2, 1 o 5 mg/mL. Aquí, se realizó un DMA (por sus siglas en inglés) para tener una concentración final de 2.5%. Cada una de estas soluciones de administración de compuesto se administró oralmente a un ratón desnudo que portaba un tumor WiDr usando una sonda (Fuchigami Kikaiten) a partir del día después del transplante del tumor, una vez por día, 5 veces por semana, hasta 32 días después del transplante, en la cantidad de 0.1 mL por 10 g de peso del ratón. Dos veces por semana, el eje principal y el eje secundario del tumor transplantado se midieron usando compases micrométricos digitales (MAX-CAL MAX-15 Nihon Sokutei Kougu Kabusiki Kaisha) y se obtuvo la actividad inhibidora de la proliferación del tumor a partir de la siguiente fórmula de cálculo y se expresó como la tasa de inhibición de volumen del tumor. Volumen de tumor promedio en cada grupo de prueba (mm3) = Y2 x (eje menor)2 (mm2) x (eje mayor) (mm) Tasa de inhibición de volumen del tumor (%) = (1 -(volumen de tumor promedio del grupo de administración del fármaco/volumen de tumor promedio del grupo sin administración del fármaco)) x 100 La evaluación de la actividad antitumor de cada uno de los grupos de administración de fármacos se determinó por la tasa de inhibición de volumen del tumor. Adicionalmente, se determinó una prueba de diferencia estadística al realizar la prueba t de Student con respecto al tumor el volumen del grupo de control sin administración y el grupo de administración del fármaco 38 días después del trasplante. Aquí, se determinó que hay una diferencia significativa entre los dos grupos cuando el valor p es menor que 0.05. Los resultados se muestran en el Cuadro 2.

CUADRO 2 a)WiDr, determinado en el día 35 b) N.D; no realizado * b<0.01 A partir de los resultados mostrados en el Cuadro 2, se vuelve aparente que los Compuestos X y Y ambos demuestran actividad antitumor in vivo significativa en contra de la línea de cáncer de colon de humano.

EJEMPLO DE PRUEBA 4 Evaluación in vitro de la actividad inhibidora de proliferación de células en contra de la línea de cáncer de pulmón de células no pequeñas por la administración en combinación de un compuesto que tiene acción de activación del PPARy y un inhibidor del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR) Se estudiaron los efectos de la administración combinada del compuesto descrito en el Ejemplo de Producción 8 que tiene acción de activación del PPARy (en lo siguiente referido como Compuesto X) y un inhibidor del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en contra de la línea de cáncer de pulmón de células no pequeñas A549 mediante el uso de actividad inhibidora de proliferación de células in vitro como un indicador. Las células de línea de cáncer de pulmón de células no pequeñas de humano A549 (adquiridas de American Tissue Culture Collection) se cultivaron usando suero bovino fetal al 10% (Hyclone Laboratories, Inc.) -RPMI (Invitrogen Corporation). Las células A549 se inocularon en una placa de 96 pozos a 5x102 células/pozo, y al mismo tiempo, se añadieron los agentes en diversas concentraciones disueltos en DMSO de manera que la concentración del DMSO se volvió 0.1 %. El Compuesto X se estudió con una concentración de 10 µ?, y el gefitinib (sintetizado por Sankyo Company, Limited) como el inhibidor del EGFR, con dos concentraciones de 0.1 y 0.5 µ? (n=4). Después de la adición de los fármacos, las células se cultivaron en presencia de dióxido de carbono al 5% a 37°C por 7 días. Luego, se añadió Cell Titer 96 Aqueous One Solution Reagent (Promega Corp.) a 40 µ?/cada pozo, seguido por 2 horas de cultivo. Se midió la absorbancia A490 de cada pozo usando una MICROPLATE READER (Bio-Rad Laboratories, Inc.). La absorbancia promedio de cada uno de los grupos, que se trató con el Compuesto X y gefinitib con las concentraciones respectivas, se presentó como una expresión de porcentaje, al tomar la absorbancia promedio del grupo de control sin adición de compuesto (tratado únicamente con DMSO), como 100%. De conformidad, la acción inhibidora de la proliferación de células de cáncer del Compuesto X, gefitinib, y una combinación de estos consideró al sustraer este valor del 100%.

Los resultados se muestran en el Cuadro 3.

CUADRO 3 < 0.05 (grupo de administración combinada en contra de cada de los grupos tratados con fármaco simple, prueba t de Student) Como se muestra en el Cuadro 3, el tratamiento con el fármaco simple con el Compuesto X (10 µ?) mostró una tasa de inhibición de la proliferación de 12%, y el tratamiento con el fármaco simple con gefitinib (0.5 µ?) mostró una tasa de inhibición de la proliferación de 22%; no obstante, la administración combinada de ambos fármacos mostró una tasa de inhibición de la proliferación de 50%. A partir de estos resultados, se vuelve aparente que la administración combinada del Compuesto X y del inhibidor del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR) demuestra una actividad inhibidora sinérgica de la proliferación de células de cáncer.

EJEMPLO DE PRUEBA 5 Evaluación in vivo de la actividad antitumor en contra de cáncer de pulmón de células no pequeñas Se estudió la actividad antitumor in vivo de cáncer de pulmón de células no pequeñas del compuesto descrito en el Ejemplo de Producción 8 (en lo siguiente referido como el Compuesto X). En el experimento, la línea de cáncer de pulmón de células no pequeñas de humano A549 (adquirida de American Type Culture Collection), en la cual se confirmó que no se detectó ningún microorganismo patogénico de ratón por cuarentena, se transplantó a una porción axilar subcutánea de un ratón desnudo BALB/cA Jc1 -nu (CLEA Japan, Inc.), para subcultivar un tumor. El tumor se cortó en piezas pequeñas de 5 mm de tamaño, y se transplantó en la porción axilar subcutánea derecha de un ratón BALB/cA Jc1 -nu mediante el uso de un trocar (CLEA Japan, Inc.). Las cantidades requeridas del Compuesto X y gefitinib (sintetizado por Sankyo Company, Limited) como el inhibidor del EGFR se pesaron cada una, y se prepararon soluciones al suspender el compuesto descrito en el Ejemplo de Producción 8 que tiene acción de activación del PPARy (en lo siguiente referido como Compuesto X) en una solución de metil celulosa al 0.5% para tener una concentración final de 1 mg/mL, y gefitinib en Tween 80 al 0.05% (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) para tener una concentración final de 10 mg/mL. Cada una de estas soluciones de administración de compuesto se administró oralmente a un ratón desnudo que portaba el tumor A549 (Fuchigami Kikaiten) usando una sonda a partir de 14 días después del transplante del tumor, una vez por día, 5 veces por semana, hasta 60 días después del transplante, en la cantidad de 0.1 mL por 10 g de peso del ratón. Dos veces por semana, se midieron el eje principal y el eje secundario del tumor transplantado usando compases micrométricos digitales (MAX-CAL MAX-15: Nihon Sokutei Kougu Kabusiki Kaisha), y se obtuvo la actividad inhibidora de la proliferación del tumor a partir de la siguiente fórmula de cálculo y se expresó como la tasa de la inhibición de volumen del tumor. Volumen del tumor promedio en cada grupo de prueba (mm3) = ½ x (eje menor)2 (mm2) x (eje mayor) (mm) Tasa de inhibición de volumen del tumor (%) = (1 -(volumen del tumor promedio del grupo de administración del fármaco/volumen del tumor promedio del grupo sin administración del fármaco)) x 100 La evaluación de la actividad antitumor de cada uno de los grupos de administración de fármaco se determinó por la tasa de inhibición de volumen del tumor. Adicionalmente, se determinó una prueba de diferencia estadística al realizar la prueba t de Student con respecto al volumen del tumor del grupo de control sin administración de fármaco y el grupo de administración de fármaco 63 días después del trasplante. Aquí, se determinó que hay una diferencia significativa entre los dos grupos cuando el valor p es menor que 0.05.

Los resultados se muestran en la FIG. 4 Como se muestra en la FIG. 4, el Compuesto X mostró una actividad antitumor significativa por una tasa de inhibición de volumen del tumor de 33%. Adicionalmente, el gefinitib también mostró una actividad antitumor significativa por una tasa de inhibición de volumen del tumor de 56%. Por otro lado, cuando el Compuesto X y el gefitinib se administraron en combinación, se observó un incremento en la actividad antitumor con una diferencia significativa en comparación con aquella del grupo de administración del fármaco simple del Compuesto X y con aquella del grupo de administración de fármaco simple de gefitinib, por una tasa de inhibición de volumen del tumor de 73%. A partir de esos resultados, se vuelve aparente que el Compuesto X tiene actividad antitumor en contra de cáncer de pulmón de células no pequeñas y que la actividad antitumor puede incrementarse por su administración combinada con el inhibidor del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR).

EJEMPLO DE PRUEBA 6 Evaluación in vitro de la actividad inhibidora de la proliferación de células en contra de la línea de cáncer de pulmón de células no pequeñas de humano por administración combinada de un compuesto que tiene acción activadora del PPARy con un inhibidor del receptor de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) y Raf cinasa Se estudiaron los efectos de la administración combinada del compuesto descrito en el Ejemplo de Producción 8 que tiene acción de activación del PPARy (en lo siguiente referido como el Compuesto X) y un inhibidor del receptor de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) e inhibidor de Raf cinasa, en contra de una linea de cáncer de pulmón de células no pequeñas de humano usando la actividad inhibidora de la proliferación de células como un indicador. Las células de la línea de cáncer de pulmón de células no pequeñas de humano A549 fueron inoculadas en una placa de 96 pozos a 5x102 células/pozo, y al mismo tiempo, se añadieron los agentes en diversas concentraciones disueltos en DMSO de manera que la concentración del DMSO se volvió 0.1 %. El Compuesto X se estudió con una concentración de 10 µ?, y para el sorafenib (sintetizado por Sankyo Company, Limited) que tiene actividad inhibidora del VEGFR y actividad inhibidora de Raf cinasa, con una concentración de 5 µ? (n=4). Después de la adición de los fármacos, las células se cultivaron en presencia de dióxido de carbono al 5% a 37°C por 6 días. Luego, se añadió Cell Titer 96 Aqueous One Solution Reagent (Promega Corp.) a 40 µ?/cada pozo, y luego se midió la absorbancia A490 de cada pozo usando una MICROPLATE READER (Bio-Rad Laboratories, Inc.). La absorbancia promedio de cada uno de los grupos, que se trató con el Compuesto X y sorafenib con las concentraciones respectivas, se presentó como una expresión de porcentaje, al tomar la absorbancia promedio del grupo de control sin adición de compuesto (tratado únicamente con DMSO), como 100%. De conformidad, la actividad inhibidora de la proliferación de células de cáncer del Compuesto X, sorafenib, y la combinación de estos se estudió al sustraer este valor del 100%. Los resultados se muestran en el Cuadro 4.

CUADRO 4 P < 0.01 , (grupo de administración combinado en contra de cada uno de los grupos tratados con fármaco simple, prueba t de Student) Como se muestra en el Cuadro 4, el tratamiento con el fármaco simple con el Compuesto X (10 µ?) mostró una tasa de inhibición de la proliferación de 15%, y el tratamiento con el fármaco simple con sorafenib (5 µ?) mostró una tasa de inhibición de la proliferación de 47%; no obstante, la administración combinada de ambos fármacos mostró una tasa de inhibición de la proliferación de 71 %. Aquí, la actividad inhibidora de la proliferación en la administración combinada demuestra una diferencia estadística, cuando se compara con cada uno de los grupos tratados con fármaco simple. A partir de estos resultados, se vuelve aparente que la administración combinada del Compuesto X y del inhibidor del receptor de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) y el inhibidor de Raf cinasa demuestra una actividad inhibidora sinérgica de la proliferación de células de cáncer.

EJEMPLO DE PRUEBA 7 Evaluación in vivo de la actividad antitumor en contra de cáncer de riñon por la administración combinada de un compuesto que tiene acción de activación del PPARy con un inhibidor del receptor de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) y Raf cinasa Se estudió la actividad antitumor ¡n vivo en contra de cáncer de riñon humano del compuesto descrito en el Ejemplo de Producción 8 que tiene acción de activación del PPARy (en lo siguiente referido como el Compuesto X). En el experimento, la línea de cáncer de pulmón de células no pequeñas de humano SN12-PM6 (proporcionada por el Profesor Seiji Naito de la Kyushu University), en la cual se confirmó que no se detectó ningún microorganismo patogénico de ratón por cuarentena, se transplantó a una porción axilar subcutánea de un ratón desnudo BALB/cA Jc1 -nu (CLEA Japan, Inc.), para subcultivar un tumor. El tumor se cortó en piezas pequeñas de 5 mm de tamaño, y se transplantó en la porción axilar subcutánea derecha de un ratón BALB/cA Jc1-nu usando un trocar (CLEA Japan, Inc.). Las cantidades requeridas del Compuesto X y sorafenib (sintetizado por Sankyo Company, Limited) que tiene acción inhibidora del VEGFR y acción inhibidora de Raf cinasa, se pesaron cada una, y se prepararon soluciones al suspender al Compuesto X en una solución de metil celulosa al 0.5%, y sorafenib al 50% en etanol (Kanto Chemical Co., Inc.) - cremofor al 50% (Sigma). Subsiguientemente se añadió agua destilada (Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.) de manera que las concentraciones finales de etanol y cremofor se volvieron cada una 12.5%. Las soluciones fueron preparadas de manera que las concentraciones finales del Compuesto X y sorafenib se volvieron 0.3 mg/mL y 10 mg/mL respectivamente. Cada una de estas soluciones de administración de compuesto se administró oralmente a un ratón desnudo que portaba el tumor SN12-PM6 usando una sonda (Fuchigami Kikaiten) a partir de 10 días después del transplante del tumor, una vez por día, 5 veces por semana, hasta 56 días después del transplante. En la cantidad de 0.1 mL por 10 g de peso del ratón. Dos veces por semana, se midieron el eje principal y el eje secundario del tumor transplantado usando compases micrométricos digitales (MAX-CAL MAX-15: Nihon Sokutei Kougu Kabusikikaisha), y se obtuvo la actividad inhibidora de la proliferación del tumor a partir de la siguiente fórmula de cálculo y se expresó como la tasa de inhibición de volumen del tumor.

Volumen del tumor promedio en cada grupo de prueba (mm3) = ½ x (eje menor)2 (mm2) x (eje mayor) (mm) Tasa de inhibición de volumen del tumor (%) = (1 -(volumen del tumor promedio del grupo de administración del fármaco/volumen del tumor promedio del grupo sin administración del fármaco)) x 100 La evaluación de la actividad antitumor de cada uno de los grupos de administración de fármaco se determinó por la tasa de inhibición del volumen de tumor. Adicionalmente, se determinó una prueba de diferencia estadística al realizar la prueba t de Student con respecto al volumen del tumor del grupo de control sin administración de fármaco y el grupo de administración del fármaco 59 días después del trasplante. Aquí, se determinó que hay una diferencia significativa entre los dos grupos cuando el valor p es menor que 0.05.

Los resultados se muestran en la FIG. 5. Como se muestra en la FIG. 5, el Compuesto X inhibió significativamente la proliferación de la línea de cáncer de riñon de humano SN12-PM6 con administración de fármaco simple (tasa de inhibición del volumen del tumor de 37%). Adicionalmente, la administración simple del sorafenib también demostró una actividad inhibidora de la proliferación significativa (tasa de inhibición de volumen del tumor de 43%). Por otro lado, cuando el Compuesto X y el sorafenib se administraron en combinación, se observó un incremento en la actividad antitumor con una diferencia significativa en comparación con aquella del grupo de administración del fármaco simple del Compuesto X y con aquella del grupo de administración de fármaco simple de sorafenib, por una tasa de inhibición de volumen del tumor de 65%. A partir de esos resultados, se vuelve aparente que el Compuesto X tiene actividad antitumor en contra de cáncer de riñon humano y que la actividad antitumor puede incrementarse por su administración combinada con un inhibidor del receptor de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) e inhibidor de Raf cinasa.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS [FIG. 1] Esta es una gráfica que muestra la relación entre la concentración del Compuesto X y la actividad inhibidora de la proliferación de células de cáncer, en la cual la gráfica se realiza al tomar la absorbancia (%) de cada una de las células después de la adición del Compuesto X a cada una de las células de cáncer como el eje longitudinal, y la concentración (µ?) del Compuesto X añadido como el eje horizontal. [FIG. 2] Esta es una gráfica que muestra la relación entre la concentración del Compuesto X y la actividad inhibidora de la proliferación de células de cáncer, en la cual la gráfica se realiza al tomar la absorbancia (%) de cada una de las células después de la adición del Compuesto X a cada una de las células de cáncer como el eje longitudinal, y la concentración (µ?) del Compuesto X añadido como el eje horizontal. [FIG. 3] Esta es una gráfica que muestra la relación entre la concentración del Compuesto X y la actividad inhibidora de la proliferación de células de cáncer, en la cual la gráfica se realiza al tomar la absorbancia (%) de cada una de las células después de la adición del Compuesto X a cada una de las células de cáncer como el eje longitudinal, y la concentración (µ?) del Compuesto X añadido como el eje horizontal. [FIG. 4] Esta es una gráfica que muestra la relación entre los días después del transplante y el volumen del tumor, en el cual la gráfica se realiza al tomar el volumen del tumor (mm3), para los casos en donde se usó el Compuesto X solo, el gefitinib solo, o la combinación de ambos fármacos para las células de cáncer transplantadas, como el eje longitudinal, y los días después del transplante (días) como el eje horizontal. [FIG. 5] Esta es una gráfica que muestra la relación entre los días después del transplante y el volumen del tumor, en el cual la gráfica se realiza al tomar el volumen del tumor (mm3), para los casos en donde se usó el Compuesto X solo, el sorafenib solo, o la combinación de ambos fármacos para las células de cáncer transplantado, como el eje longitudinal, y los días después del transplante (días) como el eje horizontal.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Una composición farmacéutica anticáncer para la profilaxis o el tratamiento de cáncer gástrico, cáncer de colon, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer pancreático, cáncer de riñon, cáncer de próstata, meduloblastoma, rabdomisarcoma, sarcoma de Ewing, liposarcoma, mieloma múltiple o leucemia, que comprende un compuesto representado por la siguiente fórmula (I): en donde, R representa un grupo fenilo sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados del grupo Sustituyente a, y X representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre. <Grupo Sustituyente a>: un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo de CrC6, un grupo halógeno alquilo de Ci-C6, un grupo alcoxi de C C6, un grupo alquiltio de C C6, un grupo amino que puede estar sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados del grupo Sustituyente ?, un grupo cicloalquilo de C3-C-|0, arilo de C6-C10, aralquilo de C7-C 6, ariloxi de C6-Cio, aralquiloxi de C7-C16 o ariltio de C6-Ci0, que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados del grupo Sustituyente ß, un grupo aciloxi alifático de C C7) un grupo heterociclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene átomo(s) de nitrógeno, un grupo heterociclico aromático de 5 o 6 miembros que contiene átomo(s) de nitrógeno, un grupo nitro, y un grupo ciano; <Grupo Sustituyente ß>: un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo de C-1-C6, un grupo halógeno alquilo de C C6, un grupo alcoxi de Ci-Ce, un grupo amino que puede estar sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados del grupo Sustituyente ?, un grupo arilo de C6-Ci0, y un grupo nitro; <Grupo Sustituyente ?>: un grupo alquilo de C C6, un grupo arilo de C6-C-io, un grupo aralquilo de C7-C-i6, un grupo acilo alifático de C C7, un grupo acilo aromático de C7-Cn , un grupo acilo aromático-alifático de C8-C12, un grupo cicloalquilcarbonilo de C4-C , y un grupo carbonilo heterociclico aromático de 5 o 6 miembros que contiene átomo(s) de nitrógeno, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, como un ingrediente activo.

2.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque R representa un grupo fenilo sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados del grupo Sustituyente a, y el grupo Sustituyente a es el grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C C6, un grupo halógeno alquilo de C C6) grupo amino que puede estar sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados del grupo Sustituyente ?, un grupo heterociclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene átomo(s) de nitrógeno, un grupo heterociclico aromático de 5 o 6 miembros que contiene átomo(s) de nitrógeno.

3.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque R es un grupo fenilo sustituido con un grupo amino que puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes (los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, y cada uno es un grupo seleccionado del grupo que consiste de un grupo alquilo de C1-C10, un grupo arilo de C6-Cio y un grupo aralquilo de C7-Ci6), y puede estar sustituido adicionalmente con 1 a 3 sustituyente (cada sustituyente es un grupo seleccionado del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C C-6 y un grupo halógeno alquilo de C C6).

4.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque R es un grupo fenilo sustituido con un grupo amino o mono o di alquilamino de C-i-do, y puede estar sustituido adicionalmente con 1 o 2 grupos alquilo de CrC6,

5. - La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada además porque X es un átomo de oxígeno.

6. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el compuesto representado por la fórmula general (I) es un compuesto seleccionado de los siguientes: 5-(4-(6-(3-isopropilamino-fenoxi)-1 -metil- H-bencimidazol-2-ilmetoxi)-bencil)-tiazolidin-2,4-diona, 5-(4-(6-(3-(isobutil-metil-amino)-fenoxi)-1 -metyl-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)-bencil)-tiazolidin-2,4-diona, 5-(4-(6-(4-(isobutil-metil-amino)-fenoxi)-1 -metil-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)-bencil)-tiazolidin-2,4-diona, 5-(4-(6-(3-(etil- isoprop¡l-am¡no)-fenox¡)-1-metyl-1 H-benc¡m¡dazol-2-ilmetoxi)-benc¡l)-tiazolid 2,4-diona, 5-(4-(6-(4-isoprop¡lam¡no-fenoxi)-1 -metil-1 H-bencimidazol-2-ilmetox¡)-benc¡l)-tiazolidin-2,4-diona, 5-(4-(6-(4-sec-butilamino-fenoxi)-1 -metil-1 H-benc¡midazol-2-¡lmetox¡)-benc¡l)-tiazolidin-2,4-d¡ona, 5-(4-(6-(4-¡sobutilamino-fenox¡)-1 -metil-1 H-bencim¡dazol-2-ilmetoxi)-bencil)-t¡azolid¡n-2, 4-diona, y 5-(4-(6-(4-amino-3,5-dimetil-fenoxi)-1 -metil-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)-bencil)-tiazolidin-2,4-diona.

7. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el compuesto representado por la fórmula general (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo es diclorhidrato de 5-(4-(6-(4-amino-3,5-dimetil-fenoxi)-1 -metil-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)-bencil)-tiazolidin-2,4-diona.

8. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el compuesto representado por la fórmula general (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo es diclorhidrato de 5-(4-(6-(3-isopropilamino-fenoxi)-1 -metil-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)-bencil)-tiazolidin-2,4-diona.

9. - Una composición farmacéutica anticáncer para la profilaxis o el tratamiento de carcinoma, sarcoma o cáncer hematopoyético, que comprende: por lo menos un fármaco anticáncer seleccionado del grupo que consiste de un inhibidor del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR), un inhibidor del receptor de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) y un inhibidor de Raf cinasa; y por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste de compuestos químicos representados por la siguiente fórmula general (I): en donde, R representa un grupo fenilo sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados del grupo Sustituyente a, y X representa un átomo de oxigeno o un átomo de azufre; <Grupo Sustituyente a>: un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo de CrC6, un grupo halógeno alquilo de C Ce, un grupo alcoxi de CrC6, un grupo alquiltio de Ci-C6, un grupo amino que puede estar sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados del grupo Sustituyente ?, un grupo cicloalquilo de C3-C10, arilo de C6-Ci0, aralquilo de C7-Ci6, ariloxi de C6-C10, aralquiloxi de C7-C-i6 o ariltio de C6-Ci0, que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados del grupo Sustituyente ß, un grupo aciloxi alifático de C C7, un grupo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene átomo(s) de nitrógeno, un grupo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros que contiene átomo(s) de nitrógeno, un grupo nitro, y un grupo ciano; <Grupo Sustituyente ß>: un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo de Ci-C6, un grupo halógeno alquilo de CrC6, un grupo alcoxi de Ci-C6, un grupo amino que puede estar sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados del grupo Sustituyente ?, un grupo arilo de C6-Ci0, y un grupo nitro; <Grupo Sustituyente ?>: un grupo alquilo de Ci-Ci0> un grupo arilo de Cedo, un grupo aralquilo de C7-C-i6, un grupo acilo alifático de CrC7( un grupo acilo aromático de C7-Cn, un grupo acilo aromático-alifático de C8-C12, un grupo cicloalquilcarbonilo de C -Cn y un grupo carbonilo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros que contiene átomo(s) de nitrógeno, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, como ingredientes activos, en donde los ingredientes activos son para la administración simultánea o separada en momentos diferentes.

10. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque el fármaco anticáncer es por lo menos uno seleccionado del grupo que consiste de un inhibidor del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR) (el fármaco es cetuximab, panitumumab, gefitinib, eriotinib o lapatinib), un inhibidor del receptor de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) (el fármaco es bevacizumab, sorafenib, SU11248 o vatalanib) y un inhibidor de Raf cinasa (el fármaco es sorafenib).

11. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque el fármaco anticáncer es por lo menos uno seleccionado del grupo que consiste de gefitinib y sorafenib.

12. - La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11 , caracterizada además porque el carcinoma es cáncer gástrico, cáncer de colon, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer pancreático, cáncer de riñon o cáncer de próstata.

13. - La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, caracterizada además porque el sarcoma es meduloblastoma, rabdomiosarcoma, sarcoma de Ewing o liposarcoma.

14. - La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13, caracterizada además porque el cáncer hematopoyético es mieloma múltiple o leucemia.

15. - La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 14, caracterizada además porque R representa un grupo fenilo sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados del grupo Sustituyente a, y el grupo Sustituyente a es el grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C-i-C6, un grupo halógeno alquilo de Ci-C6, un grupo amino que puede estar sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados del grupo Sustituyente ?, un grupo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene átomo(s) de nitrógeno, un grupo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros que contiene átomo(s) de nitrógeno.

16. - La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 14, caracterizada además porque R es un grupo fenilo sustituido con un grupo amino que puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes (los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, y cada uno es un grupo seleccionado del grupo que consiste de un grupo alquilo de Ci-Ci0, un grupo arilo de C6-C 0 y un grupo aralquilo de C7-Ci6), y puede estar sustituido adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes (cada sustituyente es un grupo seleccionado del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C1-C6 y un grupo halógeno alquilo de C C6).

17. - La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 14, caracterizada además porque R es un grupo fenilo sustituido con un grupo amino o un grupo mono o di alquil amino de C C10, y puede estar sustituido adicionalmente con 1 o 2 grupos alquilo de Cr C6.

18. - La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 17, caracterizada además porque X es un átomo de oxígeno.

19. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque el compuesto representado por la fórmula general (I) es un compuesto seleccionado de los siguientes: 5-(4-(6-(3-isopropilamino-fenoxi)-1 -metil-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)-bencil)-tiazolidin-2,4-diona, 5-(4-(6-(3-(isobutil-metil-amino)-fenoxi)-1 -metyl-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)-bencil)-tiazolidin-2,4-diona, 5-(4-(6-(4-(isobutil-metil-amino)-fenoxi)-1-metil-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)-bencil)-tiazolidin-2,4-diona, 5-(4-(6-(3-(etil-isopropil-amino)-fenoxi)-1 -metyl-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)-bencil)-tiazolidin-2,4-diona, 5-(4-(6-(4-isopropilamino-fenoxi)-1 -metil-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)-bencil)-tiazolidin-2,4-diona, 5-(4-(6-(4-sec-butilamino-fenoxi)-1 -metil-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)-bencil)-tiazolidin-2,4-diona, 5-(4-(6-(4-¡sobutilamino-fenox¡)-1 -metil-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)-bencil)-tiazolidin-2,4- diona, y 5-(4-(6-(4-amino-3,5-d¡metil-fenox¡)-1 -met¡l-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)-bencil)-tiazolidin-2,4-diona.

20. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, caractenzada además porque el compuesto representado por la fórmula general (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo es diclorhidrato de 5-(4-(6-(4-amino-3,5-dimetil-fenoxi)-1-metil-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)-bencil)-tiazolidin-2,4-diona.

21. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque el compuesto representado por la fórmula general (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo es diclorhidrato de 5-(4-(6-(3-isopropilamino-fenoxi)-1 -metil-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)-bencil)-tiazolidin-2,4-diona. RESUMEN DE LA INVENCION Se describe una composición farmacéutica anticáncer para uso en la prevención o tratamiento de carcinoma, sarcoma o cáncer hematopoyético; la composición comprende un compuesto representado por la fórmula general (I) o una sal del mismo como un ingrediente activo: en donde, R representa un grupo fenilo sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados de un átomo de halógeno; un grupo hidroxi; un grupo alquilo de CrC6; un grupo halógeno alquilo de CrC6; un grupo alcoxi de Ci-C6; un grupo alquiltio de C C6; un grupo amino que puede estar sustituido con un sustituyente; un grupo cicloalquilo de C3-Ci0, arilo de C6-C 0, aralquilo de C7-Ci6, ariloxi de C6-Ci0, aralquiloxi de C7-Ci6 o ariltio de C6-Ci0, que puede estar sustituido con un sustituyente; un grupo aciloxi alifático de C C7; un grupo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene átomo(s) de nitrógeno, un grupo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros que contiene átomo(s) de nitrógeno; un grupo nitro; y un grupo ciano; y X representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; también se describe una composición farmacéutica anticáncer que comprende un inhibidor del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR), un inhibidor del receptor de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) o un inhibidor de Raf cinasa y una composición representada por la fórmula general (I) antes mencionada o una sal del mismo como ingredientes activos. 41 B P08/1 181 F