MX2008010121A

MX2008010121A - Nuevas arildihidroisoquinolinonas sustituidas con aminoalcoholes procedimiento para su preparacion y su uso como medicamentos

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Publication number: MX2008010121A
Application number: MXMX/A/2008/010121A
Authority: MX
Inventors: Stengelin Siegfried; Schwink Lothar; Gossel Matthias; Hessler Gerhard; Lennig Petra; Haack Torsten
Original assignee: Gossel Matthias; Haack Torsten; Hessler Gerhard; Lennig Petra; Sanofiaventis; Schwink Lothar; Stengelin Siegfried
Priority date: 2006-02-15
Filing date: 2008-08-07
Publication date: 2008-10-03

Abstract

La invención se refiere a arildihidroisoquinolinonas aminoalcohol-sustituidas, a sus derivados, a sus sales fisiológicamente toleradas y derivados fisiológicamente funcionales, a su preparación, a medicamentos que comprenden al menos una arildihidroisoquinolinona aminoalcohol-sustituida de la invención o su derivado, y al uso de las arildihidroisoquinolinonas aminoalcohol-sustituidas de la invención y sus derivados como antagonistas de MCH.

Description

NUEVAS ARILDIHIDROISOQUINOLINONAS SUSTITUIDAS CON AMINOALCOHOLES, PROCEDIMIENTO PARA SU PREPARACIÓN Y SU USO COMO MEDICAMENTOS La invención se refiere a arildihidroisoquinolinonas sustituidad con aminoalcoholes o aminoalcohol-sustituidas y a sus derivados, a sus sales fisiológicamente toleradas y derivados fisiológicamente funcionales, a su preparación, a medicamentos que comprenden al menos una arildihidroisoquinolinona aminoalcohol-sustituida de la invención o su derivado, y al uso de las arildihidroisoquinolinonas aminoalcohol-sustituidas de la invención y sus derivados como medicamentos. En la técnica anterior se han descrito compuestos similares en su estructura global a las arildihidroisoquinolinonas aminoalcohol-sustituidas y sus derivados descritos en la presente solicitud y que tienen un efecto farmacológico. De esta manera, por ejemplo, el documento WO 01/72712 describe inhibidores del factor Xa que tienen una estructura básica de isoquinolinona sustituida. El documento WO 2005/021533 se refiere a derivados de isoquinolinona sustituidos que se emplean para el tratamiento de cánceres. El documento US 2005/0182045 describe derivados de 4-oxopirimidina que tienen un anillo condensado. Los derivados de 4-oxopirimidina son activos como antagonistas del receptor H3 de histamina o tienen una actividad antagonista inversa. El documento JP 102 59176 A se refiere a derivados de amida que son adecuados como inhibidores de la vascularización. En la técnica anterior se describen compuestos que tienen un efecto antagonista de MCH para el tratamiento de la obesidad (ejemplos: documentos WO2005047293, WO2004092181 , WO2005103039, WO2004024702, WO2005042541 , WO2003033476, WO2003033480, WO2001021577, WO2003035624, WO2002089729, WO2002006245, WO2002002744, WO2002057233, WO2003045313, WO2003097047, WO2002010146, WO 2003087044). La invención se basó en el objeto de proporcionar compuestos que provoquen una reducción de peso en mamíferos y que sean adecuados para la prevención y tratamiento de la obesidad y la diabetes y de sus diversas secuelas. Sorprendentemente, se ha descubierto una serie de compuestos que modulan la actividad de los receptores de MCH. En particular, los compuestos se distinguen por un antagonismo del MCH1 R. Por lo tanto, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I, en la que los significados son D N, C(R1")¡ preferiblemente C(R1"): R1 , R1 \ R1 ", R1 '" independientemente entre sí H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-alquilo (CrC6), O-alcoxi alquilo (C1-C4) (C1-C4), S-alquilo (??-?ß), alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), O-cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C3-Ca), alquinilo (C2-C6), alquileno (Co-Ca)-arilo, O-alquileno (C0-C8)-arilo, S-arilo, N(R3)(R4), SO2-CH3, COOH, COO-alquilo (Ci-C6), CON(R5)(R6), N(R7)CO(R8), N(R9)SO2(R10), CO(R11) o (C(R12)(R13))X-0(R14); preferiblemente H, F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-alquilo (C C6), alcoxi (Ci-C4)-alquilo (C1-C4) , S-alquilo (C1-C6) , alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-Ca), O-cicloalquilo (C3-C8), alquinilo (C2-C6), O-alquileno (Co-C8)-arilo, COalquilo (C1-C6); particular y preferiblemente H, F, Cl, Br, CF3, CN, OCF3, O-alquilo (Ci- C6), alcoxi (C C4)-alquilo (C C4) o alquilo (C1-C6); muy particular y preferiblemente H, F, Cl, O-alquilo (C1-C6) o alquilo (C1- C6); donde preferiblemente al menos dos, particular y preferiblemente al menos tres o todos los radicales R1 , R1', R1" y R1'" son H; R3, R4, R5, R6, R7, R9 independientemente entre sí H o alquilo (C Ca); o R3 y R4, R5 y R6 forman independientemente entre sí opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo de 5-6 miembros que, aparte del átomo de nitrógeno, también puede comprender 0-1 heteroátomos adicionales del grupo de NH, N-alquilo (C1-C6), oxígeno y azufre; R8, R10, R1 1 independientemente entre sí H, alquilo (C Cs) o arilo; preferiblemente, independientemente entre sí H o alquilo (CrC8); R12, R13 independientemente entre sí H o alquilo (C-i-Cs); preferiblemente, independientemente entre sí H; R14 H, alquilo (C C6) o arilo; preferiblemente H o alquilo (C1-C6); xO, 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6; R2 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-alquilo (C C6), O-alcoxi (Ci-C4)-alquilo (C1-C4) , S-alquilo (Ci-C6), alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), O-cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C3-C8), alquinilo (C2-C6), alquileno (Co-CsJ-arilo, O-alquileno (Co-CeJ-arilo, S-arilo, N(R15)(R16), SO2-CH3, COOH, COO-alquilo (Ci-C6), CON(R17)(R18), N(R19)CO(R20), N(R21)S02(R22), CO(R23) o (C(R24)(R25))X-0(R26); preferiblemente H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-alquilo (C C6), alcoxi (CrC4)-alquilo (C1-C4), alquilo (C-i-Ce), alquenilo (C2-Ce), alquinilo (C2-Ce); particular y preferiblemente H, F, Cl, Br, CF3, CN, OCF3, O-alquilo (C C6), alcoxi (CrC4)-alquilo (C C4) o alquilo (C1-C6); muy particular y preferiblemente H, F, Cl, O-alquilo (C-i-C6) o alquilo (C1- C6); en particular, muy particular y preferiblemente H; R15, R16, R17, R18, R19, R21 independientemente entre sí H o alquilo (d-Ce); o R15 y R16, R17 y R18 forman independientemente entre sí y opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo de 5-6 miembros que, aparte del átomo de nitrógeno, también puede comprender 0-1 heteroátomos adicionales del grupo de NH, N-alquilo (CrC6), oxígeno y azufre; R20, R22, R23 independientemente entre sí H, alquilo (C Cs) o arilo; preferiblemente, independientemente entre sí H o alquilo (Ci-C8); R24, R25 independientemente entre sí H o alquilo (C-i-Cs); R26 H, alquilo (C C6) o arilo; preferiblemente H o alquilo (C1 -C6); x' 0, 1 , 2, 3, 4, 5 0 6; Y C(R27)(R27')C(R28)(R28'), C(R29)=C(R29'); preferiblemente C(R27)(R27')C(R28)(R28'); R27, R27', R28, R28', R29, R29' independientemente entre sí H o alquilo (d-Ca); preferiblemente H; X S, O, C(R30)=C(R30'); preferiblemente S, C(R30)=C(R30'); particular y preferiblemente C(R30)=C(R30'); R30, R30' independientemente entre sí H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (C Ce), O-alcox¡ (Ci-C4)-alquilo (C1-C4), S-a!quilo (C1-C6), alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), O-cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C3-C8) , alquinilo (C2-C6), alquileno (Co-CsJ-arilo, O-alquileno (C0-C8)-arilo, S-arilo, N(R15)(R16), SO2-CH3, COOH, COO-alquilo (d-C6), CON(R17)(R18), N(R19)CO(R20), N(R21)SO2(R22), CO(R23) o (C(R24)(R25))x-O(R26); preferiblemente H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (C C6), alcoxi (CrC4)-alquilo (CrC4), alquilo (Ci-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-Ce); particular y preferiblemente H, F, Cl, Br, CF3, CN, OCF3l O-alquilo (C C6), alcoxi (Ci-C4)-alquilo (Ci-C4) o alquilo (C1-C6); muy particular y preferiblemente H, F, Cl, O-alquilo (C Ce) o alquilo (C1- C6); en particular, muy particular y preferiblemente H; A un enlace o un enlazador que tiene de 1 a 8 miembros, donde los miembros se seleccionan entre el grupo que consiste en O, S, SO2, N(R31), CO, C(R32)(R33), C(R34)=C(R34'), ciclopropileno y C=C, dando como resultado un radical químicamente razonable; preferiblemente un enlace o un enlazador que tiene de 1 a 6 miembros, donde los miembros se seleccionan entre el grupo que consiste en O, SO2, N(R31), CO, C(R32)(R33), C(R34)=C(R34'), C=C, dando como resultado un radical químicamente razonable; particular y preferiblemente un enlace o un enlazador que tiene de 1 a 5 miembros, donde los miembros se seleccionan entre el grupo que consiste en O, S02, N(R31), CO, C(R32)(R33), C=C, dando como resultado un radical químicamente razonable; muy particular y preferiblemente un enlace o un enlazador que tiene de 1 a 5 miembros, donde los miembros se seleccionan entre el grupo que consiste en O, S02, N(R31), CO, C(R32)(R33), C=C, dando como resultado un radical químicamente razonable, donde el enlazador no contiene grupos O-CO o CO-O; R31 , R34, R34' independientemente entre sí H o alquilo (CrC8); R32, R33 independientemente entre sí H, alquilo (Ci-C6), OH u O-alquilo (d-Ce); B H, N(R35)(R36), hidroxi-alquilo (C C ), alquilo (CrC8), alcoxi (Ci-C4)-alquilo (CrC4), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), un anillo mono-, bi-, tri- o espirocíclico de 3 a 10 miembros que puede comprender de 0 a 4 eteroátomos seleccionados entre el grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, donde el sistema de anillos puede estar adicionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, alquilo (C C6), O-alquilo (Ci-C8), alcoxi (C C4)-alquilo (d-C4), hidroxi-alquilo (d-C4), oxo, CO(R37), CON(R38)(R39), hidroxi, COO(R40), N(R41 )COalquilo (Ci-C6), N(R42)(R43), SO2CH3, SCF3 o S-alquilo (Ci-C6); preferiblemente H, hidroxi-alquilo (CrC4), alquilo (Ci-C8), alcoxi (C1-C4)-alquilo (CrC4), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), un anillo mono-, bi- o espirocíclico de 3 a 10 miembros que puede comprender de 0 a 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, donde el sistema de anillos puede estar adicionalmente sustituido con F, Cl, Br, CF3, N02, CN, alquilo (Ci-C6), O-alquilo (Ci-CB), alcoxi (Ci-C4)-alquilo (C C4), hidroxi-alquilo (C1-C4), oxo, CO(R37), CON(R38)(R39), hidroxi, COO(R40), N(R41 )COalquilo (C C6), N(R42)(R43) o S02CH3; particular y preferiblemente H, alquilo (C Ce), alcoxi (Ci-C4)-alquilo (Cr C4), un anillo mono-, bi- o espirocíclico de 3 a 10 miembros que puede comprender de 0 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, donde el sistema de anillos puede estar adicionalmente sustituido con F, Cl, Br, CF3, N02, CN, alquilo (C-i-C6), O-alquilo (C-i-Cs), alcoxi (CrC4)-alquilo (CrC ), hidroxi-alquilo (C1-C4), oxo, CO(R37), CON(R38)(R39), hidroxi, COO(R40), N(R41)COalquilo (C C6), N(R42)(R43) o S02CH3; muy particular y preferiblemente H, alquilo (Ci-C8), alcoxi (CrC4)-alquilo (C1-C4), un anillo mono-, bi- o espirocíclico de 3 a 10 miembros que puede comprender de 0 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, donde el sistema de anillos puede estar adicionalmente sustituido con F, Cl, Br, CF3, N02, CN, alquilo (Ci-C6), O-alquilo (C Cs), alcoxi (d-C4)-alquilo (CrC4), hidroxi-alquilo (C1-C4), oxo, CO(R37), hidroxi, N(R41 )COalqu¡lo (C C6), N(R42)(R43) o S02CH3; R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41 , R42, R43 independientemente entre sí H o alquilo (Ci-Ce); o R38 y R39, R42 y R43 forman independientemente entre sí opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo de 5-6 miembros que, aparte del átomo de nitrógeno, también puede comprender 0-1 heteroátomos adicionales del grupo de NH, N-alquilo (?-?-?ß), oxígeno y azufre; donde R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41 , R42, R43 son preferiblemente independientemente entre sí H o alquilo (Ci-C8); L un enlace o alquileno (C1-C3); preferiblemente un enlace, CH2-(CH2)2,(CH2)3; Q N(R53')(R54'), una estructura de anillos saturados o parcialmente insaturados, mono-, bi- o espirocíclicos, que tiene un átomo de nitrógeno y 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados entre el grupo de N, O y S, donde los anillos de la estructura pueden estar espiro-unidos, condensados o enlazados, y donde el sistema de anillos puede estar sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: F, OH, CF3, CN, OCF3, oxo, O-alquilo (C C8), alcoxi (Ci-C4)-alquílo (C1-C4), alquilo (C C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), CO(R44), (C(R45)(R46))0-R47 y CO(C(R45)(R46))p-R48; preferiblemente una estructura de anillos saturados o parcialmente insaturados, mono-, bi- o espirocíclicos, que tiene un átomo de nitrógeno y 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados entre el grupo de N, O y S, donde los anillos de la estructura pueden estar espiro-unidos, condensados o enlazados, y donde el sistema de anillos puede estar sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: F, OH, CF3, CN, OCF3, oxo, O-alquilo (CrC8), alcoxi (Ci-C4)-alquilo (CrC4), alquilo (C C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), CO(R44), (C(R45)(R46))0-R47 y CO(C(R45)(R46))p-R48; R44 H, alquilo (CrC8); R45, R46 independientemente entre sí H, alquilo (Ci-C8), OH, cicloalquilo (C3-C8) o alcoxi (C C4)-alquilo (CrC4); preferiblemente H o alquilo (C1-C6); particular y preferiblemente H; o, p independientemente entre sí 0, 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6; preferiblemente 0, 1 , 2, 3 0 4; R47, R48 independientemente entre sí OH, F, O-alquilo (Ci-C8), CON(R49)(R50), N(R51)CO(R52), N(R53)(R54), CO2(R55), SO2Me, CN, un sistema de anillos de 3-10 miembros que tiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo de N, O y S, que puede estar sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: F, Cl, Br, CF3, alquilo (CrC8), O-alquilo (Cr C8), alcoxi (CrC4)-alquilo (C C4), CO(R56), oxo y OH; R49, R50, R51 , R52, R55, R56 independientemente entre sí H o alquilo (CrC8); o R49 y R50 forman opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo de 5-6 miembros que, aparte del átomo de nitrógeno, también puede comprender 0-1 heteroátomos adicionales del grupo de NH, N-alquilo (Ci-C6), oxígeno y azufre; R53, R54, R53', R54' independientemente entre sí H, alquilo (CrC8), alcoxi (Ci-C4)-alquilo (C-i- C4), alquenilo (C3-C8), alquinilo (C3-C8), CO(R57), (C(R58)(R59))q-R60, CO(C(R61)(R62))r-R63 o CO-(CH2)0', -O-alquilo (d-C6); o R53 y R54 o R53' y R54' forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo mono-, bi- o espirocíclico, de 4 a 10 miembros que, aparte del átomo de nitrógeno, comprende de 0 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre el grupo de N, O y S y puede estar adicionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: F, Cl, Br, CF3, O-alquilo (C C8), alquilo (C C6), CO(R64), oxo, OH, alcoxi (C C4)-alquilo (Ci-C4), hidroxi-alquilo (C C4), CON(R65)(R66), N(R67)CO(R68), N(R69)(R70), C02(R71) y S02alquilo (C C6); R53, R53' son preferiblemente: independientemente entre sí H, alquilo (CrC8), (C(R58)(R59))q-R60, alcoxi (Ci-C4)-alquilo (C C4), alquenilo (C3-C8), alquinilo (C3-C8), CO- alquilo (Ci-C8), CO-(CH2)0-0-alquilo (Ci-C6) o CO(C(R61 )(R62))rN(R76)(R77); R54, R54' son preferiblemente: H, alquilo (Ci-C8), (C(R58)(R59))q-R60, alcoxi (Ci-C4)-alquilo (C C ), alquenilo (C3-C8) o alquinilo (C3-C8); 0 R53 y R54 o R53' y R54 forman preferiblemente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo mono-, bi- o espirocíclico, de 4 a 10 miembros que, aparte del átomo de nitrógeno, puede comprender de 0 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre el grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, donde el sistema de anillos heterocíclicos puede estar adicionalmente sustituido con F, Cl, Br, CF3, alquilo (C1-C6), O-alquilo (C-i-Ce), alcoxi (Ci-C )-alquilo (C1-C4), hidroxi-alquilo (C1-C4), oxo, CO(R64), CON(R65)(R66), hidroxi, COO(R71 ), N(R67)COalquilo (C C6), N(R69)(R70) o S02alquilo (C C6); R53, R54, R53', R54' son muy particularmente, preferiblemente: independientemente entre sí alquilo (CrCe), (C(R58)(R59))q-R60 o alcoxi (CrC4)-alquilo (Ci-C4); o R53 y R54 forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo mono-, bi- o espirocíclico, de 4 a 10 miembros que, aparte del átomo de nitrógeno, puede comprender de 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre el grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, donde el sistema de anillos heterocíclicos puede estar adicionalmente sustituido con F, Cl, Br, CF3, alquilo (C1-C6), O-alquilo (C-i-Ce), alcoxi (d-C4)-alquilo (Ci-C4), hidroxi-alquilo (C1-C4), oxo, CO(R64), hidroxi, N(R67)COalquilo (Ci-C6) o S02alquilo (Ci-C6); 0' 0, 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6; preferiblemente 0, 1 , 2 ó 3; particular y preferiblemente 0 ó 1 ; muy particularmente, preferiblemente; R58, R59 independientemente entre sí H, alquilo (C1-C6) u OH; R57, R61 , R62, R64, R65, R66, R67, R68, R69, R70, R71 independientemente entre sí H o alquilo (C1-C6); o R69 y R70 forman opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo de 5-6 miembros que, aparte del átomo de nitrógeno, también puede comprender 0-1 heteroátomos adicionales del grupo de NH, N-alquilo (Ci-C6), oxígeno y azufre; q, r independientemente entre sí 0, 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6; R60, R63 independientemente entre sí OH, F, O-alquilo (Ci-C6), CN, COO(R78), N(R74)COalquilo (C C6), N(R76)(R77), CON(R72)(R73), SO2alquilo (C C6), un anillo mono-, bi- o espirocíclico de 3-12 miembros que puede comprender uno o más heteroátomos del grupo de N, O y S, y el anillo de 3-12 miembros puede comprender sustituyentes adicionales tales como F, Cl, Br, OH, CF3> NO2, CN, OCF3, oxo, O-alquilo (d-C6), alcoxi (CrC4)-alquilo (C C4), S-alquilo (CrC6), alquilo (Ci-C6), alquenilo (C2- Ce), cicloalquilo (03-?d), O-cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C3-C8), O-cicloalquenilo (C3-C8), alquinilo (C2-C6), N(R76)(R77), COO(R78), S02alquilo (CrC6) y COOH; preferiblemente OH, F, O-alquilo (CrC6), N(R74)COalquilo (Ci-C6), SO2alquilo (??-?ß), un anillo mono-, bi- o espirocíclico de 3-12 miembros que puede comprender de uno a tres heteroátomos del grupo de N, O y S, y el anillo de 3-12 miembros puede comprender sustituyentes adicionales tales como F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, oxo, O-alquilo (C C6), alcoxi (CrC4)-alquilo (C1-C4), alquilo (CrC6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), N(R76)(R77) y SO2alquilo (Ci-C6); R72, R73, R74, R76, R77, R78 independientemente entre sí H o alquilo (Ci-Ce); o R72 y R73, R76 y R77 forman independientemente entre sí opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo de 5-6 miembros que, aparte del átomo de nitrógeno, también puede comprender 0-1 heteroátomos adicionales del grupo de NH, N-alquilo (Ci-C6), oxígeno y azufre; donde en caso de que L sea alquileno (CrC3), B no es un radical aromático, ni un radical cicloalquilo, ni un radical alqu-2-en-1 -ilo ni un radical cicloalqu-2-en-1 -ilo, y se espera C(R34')=C(R34') para el grupo A.

La invención se refiere a compuestos de la fórmula I en forma de sus racematos, mezclas enriquecidas en un enantiómero y enantiómeros puros, y a sus diastereómeros y mezclas de los mismos. Los compuestos de la fórmula I se distinguen por mostrar una solubilidad mejorada en comparación con compuestos de estructura similar en medios acuosos al mismo tiempo que presentan una alta actividad. Los compuestos preferidos de la invención se distinguen en particular por el bajo bloqueo del canal de hERG. Los radicales alquilo, alquenilo y alquinilo de los sustituyentes R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 , R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21 , R22, R23, R24, R25, R26, R27, R27', R28, R28' R29, R29' R30, R30' R31 , R32, R33, R34, R34', R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41 , R42, R43, R44, R45, R46, R47, R51 , R52, R53, R54, R55, R56, R57, R58, R59, R60, R61 , R62, R63, R64, R65, R66, R67, R68, R69, R70, R71 , R72, R73, R74, R76, R77 y R78 pueden ser de cadena lineal o ramificada y/o pueden estar opcionalmente sustituidos con sustituyentes tales como alcoxi (CrC4) o halógeno. Esto también se aplica cuando los radicales alquilo, alquenilo y alquinilo son parte de otro grupo, por ejemplo parte de un grupo alcoxi (tal como alcoxi (Ci-C4)-alquilo (Ci-C4)). Son halógenos adecuados flúor, cloro, bromo y yodo, preferiblemente flúor, cloro y bromo, particular y preferiblemente flúor. Son ejemplos de grupos alquilo: metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo y octilo. Dentro de ellos se incluyen los isómeros n de estos radicales e isómeros ramificados tales como isopropilo, isobutilo, isopentilo, sec-butilo, tere-butilo, neopentilo, 3,3-dimetilbutilo, etc. A menos que se indique otra cosa, el término alquilo incluye adicionalmente radicales alquilo que están sin sustituir u opcionalmente sustituidos con uno o más radicales adicionales, por ejemplo con 1 , 2, 3 ó 4 radicales iguales o diferentes tales como alcoxi (C1-C4) o halógeno. Son ejemplos de grupos alquilo sustituidos con halógeno los grupos alquilo fluorados tales como CF3, CHF2, CH2F, 3-fluoroprop-1-ilo, 2,2,1 ,1-tetrafluoroetilo. Además, también es posible que los sustituyentes adicionales se encuentren en cualquier posición deseada del radical alquilo. A menos que se indique otra cosa, los radicales alquilo están preferiblemente sin sustituir. El término cicloalquilo se refiere, en el contexto de la presente solicitud, a cicloalquilo y cicloalquilalquilo (alquilo que a su vez está sustituido con cicloalquilo), donde el grupo cicloalquilo tiene al menos 3 átomos de carbono. Son ejemplos de radicales cicloalquilo: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo y ciclodecilo. También son posibles sistemas de anillos policíclicos cuando sea apropiado, tales como decalinilo, norbornanilo, bornanilo o adamantanilo. Los radicales cicloalquilo pueden estar sin sustituir u opcionalmente sustituidos con uno o más radicales adicionales como se ha indicado anteriormente a modo de ejemplo para los radicales alquilo. A menos que se indique otra cosa, los radicales cicloalquilo están preferiblemente sin sustituir. Son ejemplos de grupos alquenilo y alquinilo: vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo (alilo), 2-butenilo, 2-met¡l-2-propenilo, 3-metil-2-butenilo, etinilo, 2-propinilo (propargilo), 2-butinilo o 3-butin¡lo. El término cicloalquenilo se refiere, en el contexto de la presente solicitud, a radicales cicloalquenilo y radicales cicloalquenilalquilo (alquilo que está sustituido con cicloalquenilo), que comprenden al menos tres átomos de carbono. Son ejemplos de grupos cicloalquenilo: ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo. Los radicales alquenilo y radicales cicloalquenilo pueden tener de uno a tres dobles enlaces conjugados o no conjugados (es decir, también radicales alk-dienilo y alk-trienilo), preferiblemente un doble enlace en una cadena lineal o ramificada. Esto mismo se aplica a los triples enlaces para radicales alquinilo. Los radicales alquenilo y alquinilo pueden estar sin sustituir u opcionalmente sustituidos con uno o más radicales adicionales como se ha indicado anteriormente a modo de ejemplo para los radicales alquilo. A menos que se indique otra cosa, los radicales alquenilo y alquinilo están preferiblemente sin sustituir. El término arilo se refiere en la presente invención a radicales que se obtienen a partir de compuestos aromáticos, monocíclicos o bicíclicos, que no comprenden heteroátomos en el anillo. Cuando el término arilo se refiere a sistemas que no son monocíclicos, también es posible la forma saturada (forma perhidro) o la forma parcialmente insaturada (por ejemplo la forma dihidro o la forma tetrahidro) para el segundo anillo cuando las formas respectivas son conocidas y estables. El término arilo también incluye en la presente invención, por ejemplo, radicales bicíclicos en los que los dos anillos son aromáticos y radicales bicíclicos en los que sólo un anillo es aromático. Son ejemplos de grupos arilo: fenilo, naftilo, indanilo, 1 ,2-dihidronaftenilo, 1 ,4-dihidronaftenilo, indenilo o 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo. A menos que se indique otra cosa, los radicales arilo están preferiblemente sin sustituir. El término arilo es particular y preferiblemente fenilo o naftilo. Los radicales heteroarilo se refieren a radicales obtenidos a partir de compuestos aromáticos, monocíclicos o bicíclicos, que comprenden heteroátomos en el anillo, preferiblemente N, O o S. Por otra parte, las declaraciones realizadas sobre radicales arilo se aplican a radicales heteroarilo. Un "triciclo" se refiere a estructuras que tienen 3 anillos que se unen mediante más de un enlace. Son ejemplos de tales sistemas los sistemas condensados con 3 anillos y espirociclos con un sistema de anillos condensados. Un grupo policíclíco (estructura de anillos bi-, tri- o espirocíclicos) se refiere, en el contexto de la presente solicitud, a un grupo que se obtiene a partir de espíranos, sistemas de anillos condensados o sistemas de anillos enlazados. Los espíranos se distinguen por dos anillos que sólo tienen un átomo de carbono en común y porque los planos de los anillos de los dos anillos son perpendiculares entre sí. En los sistemas de anillos condensados, dos anillos se unen entre sí de tal forma que tienen dos átomos en común. Este tipo de unión implica una "fusión orto". Los sistemas de anillos enlazados son sistemas de anillos que tienen un enlace de átomos de carbono y/o heteroátomos entre dos átomos no adyacentes de un anillo. Un "radical químicamente razonable" se refiere, en el contexto de la presente invención, a un radical que es estable a la temperatura ambiente y a presión atmosférica. En el contexto de la presente invención, un "radical químicamente razonable" en la definición del grupo A en compuestos de la fórmula I preferiblemente se refiere a grupos que no tienen enlaces heteroátomo-heteroátomo entre los miembros individuales de los grupos. Preferiblemente, un anillo "no aromático" se refiere, en el contexto de la presente solicitud, a un anillo que está saturado o parcialmente insaturado. A este respecto, un anillo parcialmente insaturado de acuerdo con la presente solicitud tiene uno o, cuando sea apropiado, una pluralidad de dobles enlaces, pero el anillo parcialmente insaturado no es aromático. La expresión "no aromático" en el contexto de la presente solicitud también incluye anillos "no heteroaromáticos". Los compuestos de la fórmula I pueden tener uno o más centros de asimetría. Por lo tanto, los compuestos de la fórmula I pueden existir en forma de sus racematos, mezclas enriquecidas en un enantiómero, enantiómeros puros, diastereómeros y mezclas de diastereómeros. La presente invención incluye todas estas formas de los compuestos de la fórmula I. Estas formas isoméricas pueden obtenerse por métodos conocidos, incluso si no se describen expresamente en algunos casos. Las sales farmacéuticamente aceptables, debido a que su solubilidad en agua es mayor que la de los compuestos iniciales o básicos, son particularmente adecuadas para aplicaciones médicas. Estas sales deben tener un anión o catión farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención son sales de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y sulfúrico, y de ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isetiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, metanosulfónico, succínico, p-toluenosulfónico y tartárico. Son sales básicas farmacéuticamente aceptables adecuadas sales de amonio, sales de metales alcalinos (tales como sales de sodio y potasio), sales de metales alcalinotérreos (tales como sales de magnesio y calcio) y sales de trometamol (2-amino-2-hidroximetil-1 ,3-propanodiol), dietanolamina, lisina o etilenodiamina. Igualmente, las sales con un anión farmacéuticamente inaceptable, tales como, por ejemplo, trifluoroacetato, también están dentro del marco de la invención como intermedios útiles para la preparación o purificación de sales farmacéuticamente aceptables y/o para su uso en aplicaciones no terapéuticas, por ejemplo, in vitro. La expresión "derivado fisiológicamente funcional" como se usa en este documento se refiere a cualquier derivado fisiológicamente tolerado de un compuesto de la fórmula I de la invención, por ejemplo un éster, que después de la administración a un mamífero tal como, por ejemplo, un ser humano, es capaz de formar (directa o indirectamente) un compuesto de la fórmula I o un metabolito activo del mismo. Los derivados fisiológicamente funcionales también incluyen profármacos de los compuestos de la invención, como se describe, por ejemplo, en H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61. Tales profármacos pueden metabolizarse in vivo para obtener un compuesto de la invención. Estos profármacos pueden ser activos por sí mismos o no serlo. Los compuestos de la invención también pueden existir en diversas formas de polimorfos, por ejemplo en formas amorfas y de polimorfos cristalinos. Todas las formas de polimorfos de los compuestos de la invención están dentro del marco de la invención y como un aspecto adicional de la invención. Todas las referencias a "compuesto(s) de la fórmula I" en lo sucesivo se refieren a compuesto(s) de la fórmula I como se ha descrito anteriormente, y a sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales como se describe en este documento. Si los radicales o sustituyentes pueden aparecer más de una vez en los compuestos de la fórmula I, todos ellos pueden tener los significados indicados independientemente entre sí y pueden ser iguales o diferentes. Preferiblemente, los símbolos del compuesto I tienen independientemente entre sí los siguientes significados; donde se excluyen los siguientes compuestos: en caso de que L sea alquileno (C1-C3), B no es un radical aromático, ni un radical cicloalquilo, ni un radical alqu-2-en-1-ilo ni un radical cicloalqu-2-en-1 -ilo, y se espera C(R34')=C(R34') para el grupo A en este caso. R1 , R1 \ R1 ", R1 '" preferiblemente H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (Ci-C6), alcoxi (Ci-C4)-alquilo (C1-C4), S-alquilo (C1-C6), alquilo (C C6), alquenilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), O-cicloalquilo (C3-C8), alquinilo (C2-C6), O- alquileno (C0-C8)-arilo o COalquilo (C C6); particular y preferiblemente H, F, Cl, Br, CF3, CN, OCF3, O-alquilo (d- CQ), alcoxi (Ci-C4)-alquilo (C1-C4) o alquilo (CrC6); muy particular y preferiblemente H, F, Cl, O-alquilo (C1-C6) o alquilo (C1 - C6); donde preferiblemente al menos dos, particular y preferiblemente al menos tres o todos los radicales R1 , R1 \ R1 " y R1 '" son H. R2 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (C C6), alcoxi (CrC4)-alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2- C6); particular y preferiblemente H, F, Cl, Br, CF3, CN, OCF3, O-alquilo (C C6), alcoxi (C C4)-alquilo (C1-C4) o alquilo (C1 -C6); muy particular y preferiblemente H, F, Cl, O-alquilo (Ci-C6) o alquilo (C1 - C6); en particular, muy particular y preferiblemente H. Y C(R27)(R27')C(R28)(R28'); donde R27, R27', R28, R28', R29, R29' son independientemente entre sí H o alquilo (CrC8); preferiblemente H. X S, C(R30)=C(R30'); particular y preferiblemente C(R30)=C(R30'); donde R30, R30' son independientemente entre sí H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (Ci-C6), O-alcoxi (C C4)-alquilo (C C4), S-alquilo (Ci-C6), alquilo (CrC6), alquenilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), O- cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C3-C8), alquinilo (C2-C6), alquileno (Co-CeJ-arilo, O-alquileno (Co-CsJ-arilo, S-arilo, N(R15)(R16), SO2-CH3, COOH, COO-alquilo (Ci-C6), CON(R17)(R18), N(R19)CO(R20), N(R21)SO2(R22), CO(R23) o (C(R24)(R25))x-O(R26); preferiblemente H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3) O-alquilo (CrC6), alcoxi (CrC )-alquilo (CrC4), alquilo (C1-C6), alquenilo (C2- C6), alquinilo (C2-C6); particular y preferiblemente H, F, Cl, Br, CF3, CN, OCF3, O-alquilo (Ci-C6), alcoxi (C C4)-alquilo (C!-C4) o alquilo (C1-C6); muy particular y preferiblemente H, F, Cl, O-alquilo (C1-C6) o alquilo (C1-C6); en particular, muy particular y preferiblemente H. un enlace o un enlazador que tiene de 1 a 6 miembros, donde los miembros se seleccionan entre el grupo que consiste en O, SO2, N(R31 ), CO, C(R32)(R33), C(R34)=C(R34'), C=C, dando como resultado un radical químicamente razonable; particular y preferiblemente un enlace o un enlazador que tiene de 1 a 5 miembros, donde los miembros se seleccionan entre el grupo que consiste en O, S02, N(R31), CO, C(R32)(R33), C=C, dando como resultado un radical químicamente razonable; muy particular y preferiblemente un enlace o un enlazador que tiene de 1 a 5 miembros, donde los miembros se seleccionan entre el grupo que consiste en O, S02, N(R31), CO, C(R32)(R33), C=C, dando como resultado un radical químicamente razonable, donde el enlazador no comprende grupos O-CO o CO-O; en particular, preferiblemente un enlace, O, C=C, CH2-0, CH2CH20, COCH20, CH2-C=C, 0-CO-CH2-C=C, O-CO-CH2-O, CH2CH2CH2O o COCH2CH2O; en particular, muy preferiblemente O, C=C, CH2-0, CH2CH20, COCH20, CH2-C=C, 0-CO-CH2-C=C, O-CO-CH2-O, CH2CH2CH2O o COCH2CH20; donde R31 , R34, R34' son independientemente entre sí H o alquilo (Ci-C8); R32, R33 son independientemente entre sí H, alquilo (C1-C6), OH u O-alquilo (C1-C6). H, hidroxi-alquilo (C1-C4), alquilo (CrCs), alcoxi (C C4)-alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), un anillo mono-, bi- o espirocíclico de 3 a 10 miembros que puede comprender de 0 a 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, donde el sistema de anillos puede estar adicionalmente sustituido con F, Cl, Br, CF3, N02, CN, alquilo (C C6), O-alquilo (CrC8), alcoxi (d-C4)-alqu¡lo (C C4), hidroxi-alquilo (C C4), oxo, CO(R37), CON(R38)(R39), hidroxi, COO(R40), N(R41 )COalquilo (C C6), N(R42)(R43) o S02CH3; particular y preferiblemente H, alquilo (Ci-C8), alcoxi (CrC4)-alquilo (C C4), un anillo mono-, bi- o espirocíclico de 3 a 10 miembros que puede comprender de 0 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, donde el sistema de anillos puede estar adicionalmente sustituido con F, Cl, Br, CF3, N02, CN, alquilo (Ci-Ce), O-alquilo (Ci-Cs), alcoxi (Ci-C4)-alquilo (Ci-C4), hidroxi-alquilo (C1-C4), oxo, CO(R37), CON(R38)(R39), hidroxi, COO(R40), N(R41 )COalquilo (C C6), N(R42)(R43) o S02CH3; muy particular y preferiblemente H, alquilo (C-i-Cs), alcoxi (C-i-C )-alquilo (CrC4), un anillo mono-, bi- o espirocíclico de 3 a 10 miembros que puede comprender de 0 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, donde el sistema de anillos puede estar adicionalmente sustituido con F, Cl, Br, CF3, N02, CN, alquilo (C-i-Ce), O-alquilo (C-i-Cs), alcoxi (CrC4)-alquilo (CrC ), hidroxi-alquilo (CrC ), oxo, CO(R37), hidroxi, N(R41 )COalquilo (C C6), N(R42)(R43) o S02CH3; R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41 , R42, R43 independientemente entre sí H o alquilo (CrC8); o R38 y R39, R42 y R43 forman independientemente entre sí opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo de 5-6 miembros que, aparte del átomo de nitrógeno, también puede comprender 0-1 heteroátomos adicionales del grupo de NH, N-alquilo (?-?-?ß), oxígeno y azufre; donde R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41 , R42, R43 son preferiblemente, independientemente entre sí H o alquilo (CrC8). En una realización preferida, B es: B H, N(R35)(R36), hidroxi-alquilo (C C4), alquilo (CrC8), alcoxi (Ci-C4)-alquilo (Ci-C4), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), un anillo no aromático, mono-, bi-, tri- o espirocíclico, de 3 a 10 miembros, que puede comprender de 0 a 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, donde el sistema de anillos puede estar adicionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: F, Cl, Br, CF3, N02, CN, alquilo (Ci-C6), O-alquilo (C C8), alcoxi (CrC4)-alquilo (C C4), hidroxi-alquilo (CrC4), oxo, CO(R37), CON(R38)(R39), hidroxi, COO(R40), N(R41 )COalquilo (Ci-C6), N(R42)(R43), S02CH3, SCF3 o S-alquilo (Ci-C6)¡ preferiblemente H, hidroxi-alquilo (C1-C4), alquilo (Ci-C8), alcoxi (Ci-C4)-alquilo (Ci-C4), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), un anillo no aromático, mono-, bi- o espirocíclico, de 3 a 10 miembros, que puede comprender de 0 a 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, donde el sistema de anillos puede estar adicionalmente sustituido con F, Cl, Br, CF3, ?02, CN, alquilo (C1-C6), O-alquilo (C-i-Cs), alcoxi (CrC4)-alquilo (CrC4), hidroxi-alquilo (C1-C4), oxo, CO(R37), CON(R38)(R39), hidroxi, COO(R40), N(R41)COalquilo (Ci-C6), N(R42)(R43) o S02CH3; particular y preferiblemente H, hidroxi-alquilo (C1-C4), alquilo (C-i-Cs), alcoxi (Ci-C4)-alquilo (C1-C4), un anillo no aromático, mono-, bi- o espirocíclico, de 3 a 10 miembros, que puede comprender de 0 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, donde el sistema de anillos puede estar adicionalmente sustituido con F, Cl, Br, CF3, N02, CN, alquilo (CrC6), O-alquilo (C^Ce), alcoxi (C1-C4)-alquilo (Ci-C4), hidroxi-alquilo (CrC4), oxo, CO(R37), CON(R38)(R39), hidroxi, COO(R40), N(R41 )COalquilo (Ci-C6), N(R42)(R43) o S02CH3; muy particular y preferiblemente hidroxi-alquilo (C1-C4), alquilo (Ci-Ce), alcoxi (CrC )-alquilo (Ci-C4), un anillo no aromático, mono-, bi- o espirocíclico, de 3 a 10 miembros, que puede comprender de 0 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, donde el sistema de anillos puede estar adicionalmente sustituido con F, Cl, Br, CF3, N02, CN, alquilo (C C6), O-alquilo (Ci-C8), alcoxi (C C )-alquilo (C C ), hidroxi-alquilo (CrC4), oxo, CO(R37), hidroxi, N(R41)COalquilo (C C6), N(R42)(R43) o SO2CH3; en particular, preferiblemente alquilo (d-Cs), alcoxi (Ci-C4)-alquilo (C C4), un anillo no aromático, mono-, bi- o espirocíclico, de 3 a 10 miembros, que puede comprender de 0 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, donde el sistema de anillos puede estar adicionalmente sustituido con F, Cl, CF3, alquilo (Ci-C6), O-alquilo (CrC8), alcoxi (Ci-C4)-alquilo (CrC4), hidroxi-alquilo (CrC4), oxo, CO(R37), hidroxi, N(R41 )COalquilo (CrC6) o S02CH3; en particular, particular y preferiblemente hidroxi-alquilo (CrC4), alquilo (C-i-Ce), alcoxi (Ci-C )-alquilo (CrC4) o un anillo monocíclico seleccionado entre el grupo: donde el sistema de anillos puede estar adicionalmente sustituido una o dos veces con F, CF3, CN, metilo, etilo, metoxi, oxo, hidroxi o S02-metilo; en particular, muy particular y preferiblemente hidroxi-alquilo (CrC4), alquilo (C Ce), alcoxi (d-C )-alquilo (Ci-C4) o un anillo monocíclico seleccionado entre el grupo: donde el sistema de anillos puede estar adicionalmente sustituido una o dos veces con F, CF3, metilo, etilo, metoxi, oxo o hidroxi; donde R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41 , R42, R43 tienen los significados mencionados anteriormente. En una realización muy particularmente preferida, el grupo B-A tiene el significado: donde el anillo puede estar sustituido una vez con metilo u OH. En una realización adicional muy particularmente preferida, el grupo B-A tiene el significado: L un enlace o alquileno (C1-C3) ; preferiblemente un enlace, CH2, (CH2)2 o (CH2)3. Q N(R53')(R54'), una estructura de anillos saturados o parcialmente insaturados, mono-, bi- o espirocíclicos, que tiene un átomo de nitrógeno y 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados entre el grupo de N, O y S, donde los anillos de la estructura pueden estar espiro-unidos, condensados o enlazados, y donde el sistema de anillos puede estar sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: F, OH, CF3, CN, OCF3, oxo, O-alquilo (C C8), alcoxi (d-C4)-alqu¡lo (C1-C4), alquilo (Ci-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), CO(R44), (C(R45)(R46))0-R47 y CO(C(R45)(R46))p-R48; donde R44 es H, alquilo (C C8);R45, R46 son independientemente entre sí H o alquilo (C1 -C6); particular y preferiblemente H; o, p son independientemente entre sí 0, 1 , 2, 3 ó 4; R47, R48 son independientemente entre sí OH, F, O-alquilo (C-i-C8), CON(R49)(R50), N(R51)CO(R52), N(R53)(R54), CO2(R55), SO2Me, CN, un sistema de anillos de 3-10 miembros que tiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo de N, O y S, que puede estar sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: F, Cl, Br, CF3, alquilo (Ci-C8), O-alquilo (Ci-C8), alcoxi (C C4)-alquilo (CrC4), CO(R56), oxo y OH; R49, R50, R51 , R52, R55, R56 son independientemente entre sí H o alquilo (CrC8); o R49 y R50 forman opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo de 5-6 miembros que, aparte del átomo de nitrógeno, también puede comprender 0-1 heteroátomos adicionales del grupo de NH, N-alquilo (Ci-C6), oxígeno y azufre; R53, R53': son independientemente entre sí H, alquilo (Ci-C8), (C(R58)(R59))q-R60, alcoxi (CrC4)-alquilo (C1-C4) , alquenilo (C3-C8), alquinilo (C3-C8), CO-alquilo (Ci-C8), CO-(CH2)0-O-alquilo (Ci-C6) o CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77); R54, R54': son independientemente entre sí H, alquilo (Ci-Cs), (C(R58)(R59))q-R60, alcoxi (Ci-C4)-alquilo (CrC4), alquenilo (C3-C8) o alquinilo (C3-C8); o R53 y R54 o R53' y R54' forman preferiblemente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo mono-, bi- o espirocíclico, de 4 a 10 miembros que, aparte del átomo de nitrógeno, puede comprender de 0 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre el grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, donde el sistema de anillos heterocíclicos puede estar adicionalmente sustituido con F, Cl, Br, CF3, alquilo (Ci-C6), O-alquilo (CrC8), alcoxi (Ci-C4)-alquilo (C1-C4), hidroxi-alquilo (Ci-C4), oxo, CO(R64), CON(R65)(R66), hidroxi, COO(R71), N(R67)COalquilo (d-Ce), N(R69)(R70) o S02alquilo (Ci-C6); R53, R54, R53', R54' son muy particularmente, preferiblemente: independientemente entre sí alquilo (CrC8), (C(R58)(R59))q-R60 o alcoxi (CrC4)-alquilo (C1-C4) ; o R53 y R54 forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo mono-, bi- o espirocíclico, de 4 a 10 miembros que, aparte del átomo de nitrógeno, puede comprender de 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre el grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, donde el sistema de anillos heterocíclicos puede estar adicionalmente sustituido con F, Cl, Br, CF3, alquilo (C1-C6), O-alquilo (d-Ce), alcoxi (Ci-C4)-alquilo (CrC4), hidroxi-alquilo (CrC4), oxo, CO(R64), hidroxi, N(R67)COalquilo (C C6) o S02alquilo (CrC6); o' 0, 1 , 2 ó 3; particular y preferiblemente 0 ó 1 ; R58, R59 son independientemente entre sí H, alquilo (C-i-Ce) u OH; R57, R61 , R62, R64, R65, R66, R67, R69, R70, R71 son independientemente entre sí H o alquilo (C1-C6); o R69 y R70 forman opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo de 5-6 miembros que, aparte del átomo de nitrógeno, también puede comprender 0-1 heteroátomos adicionales del grupo de NH, N-alquilo (Ci-C6), oxígeno y azufre; q, r son independientemente entre sí 0, 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6; R60, R63 son independientemente entre sí OH, F, O-alquilo (C-i-Ce), N(R74)COalquilo (Ci-C6), SO2alquilo (Ci-C6), un anillo mono-, bi- o espirocíclico de 3-12 miembros que puede comprender uno o más heteroátomos del grupo de N, O y S, y el anillo de 3-12 miembros sustituyentes adicionales tales como F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, oxo, O-alquilo (C1-C6), alcoxi (d-C4)-alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), N(R76)(R77) y SO2alquilo (CrC6); R72, R73, R74, R76, R77, R78 son independientemente entre sí H o alquilo (CrC8); o R72 y R73, R76 y R77 forman independientemente entre sí opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo de 5-6 miembros que, aparte del átomo de nitrógeno, también puede comprender 0-1 heteroátomos adicionales del grupo de NH, N-alquilo (C1-C6), oxígeno y azufre.

En una realización adicional preferida, Q es: Q una estructura de anillos saturados o parcialmente insaturados, mono-, bi- o espirocíclicos, que tiene un átomo de nitrógeno y 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados entre el grupo de N, O y S, donde los anillos de la estructura pueden estar espiro-unidos, condensados o enlazados, y donde el sistema de anillos puede estar sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: F, OH, CF3, CN, OCF3, oxo, O-alquilo (CrC8), alcoxi (C C4)-alquilo (C C4), alquilo (d-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), CO(R44), (C(R45)(R46))0-R47 y CO(C(R45)(R46))p-R48; donde los radicales e índices R44, R45, R46, R47, R48, o y p tienen los significados mencionados anteriormente para Q. En una realización preferida, Q es: Q N(R53')(R54') o un grupo seleccionado entre donde los grupos, aparte de R53', pueden estar opcionalmente sustituidos en cada caso con uno o más de los radicales F, OH, oxo, alquilo (Ci-Ce), O-alquilo (C-i-Ce) o alcoxi (Ci-C4)-alquilo (CrC4); los grupos están preferiblemente sin sustituir; preferiblemente N(R53')(R54') o un grupo seleccionado entre donde los grupos, aparte de R53', pueden estar opcionalmente sustituidos en cada caso con uno o más de los radicales mencionados anteriormente; los grupos están preferiblemente sin sustituir; particular y preferiblemente un grupo seleccionado entre donde los grupos, aparte de R53', pueden estar opcionalmente sustituidos en cada caso con uno o más de los radicales mencionados anteriormente; los grupos están preferiblemente sin sustituir; muy particularmente, preferiblemente donde los radicales R53' y R54' tienen los significados mencionados anteriormente. En una realización adicional preferida, los radicales R53' y R54' tienen los significados: R53' H, alquilo (Ci-C8), (C(R58)(R59))q-R60, alcoxi (Ci-C4)-alquilo (C1-C4), alquenilo (C3-C8), alquinilo (C3-C8), CO-alquilo (Ci-C8), CO-(CH2)0-0- alquilo (Ci-C6) o CO(C(R61 )(R62))rN(R76)(R77); R54' alquilo (Ci-CB), (C(R58)(R59))q-R60, alcoxi (Ci-C4)-alquilo (C C4), alquenilo (C3-C8) o alquinilo (C3-C8); o R53' y R54' forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo mono-, bi- o espirocíclico, de 4 a 10 miembros que, aparte del átomo de nitrógeno, puede comprender de 0 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre el grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, donde el sistema de anillos heterocíclicos puede estar adicionalmente sustituido con F, Cl, Br, CF3, N02, CN, alquilo (Ci-C6), O-alquilo (Ci-C8), alcoxi (C C4)-alquilo (C C4), hidroxi-alquilo (CrC4), oxo, CO(R64), CON(R65)(R66), hidroxi, COO(R71 ), N(R67)COalquilo (Ci-C6), N(R69)(R70) o S02alquilo (CrC6); o' 0, 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6; q, r independientemente entre sí 0, 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6; particularmente, preferiblemente: R53' alquilo (Ci-C8), (C(R58)(R59))q-R60, alcoxi (C C4)-alquilo (CrC4), alquenilo (C3-C8), alquinilo (C3-C8), CO-alquilo (C C8), CO-(CH2)0-0- alquilo (Ci-C6) o CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77); R54' alquilo (Ci-C8), (C(R58)(R59))q-R60, alcoxi (CrC4)-alquilo (C C4), alquenilo (C3-C8) o alquinilo (C3-C8); 0 R53' y R54' forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo mono-, bi- o espirocíclico, de 4 a 10 miembros que, aparte del átomo de nitrógeno, puede comprender de 0 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre el grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, donde el sistema de anillos heterocíclicos puede estar adicionalmente sustituido con F, Cl, Br, CF3, N02, CN, alquilo (CrC6), O-alquilo (Ci-C8), alcoxi (CrC4)-alquilo (CrC4), hidroxi-alquilo (CrC4), oxo, CO(R64), CON(R65)(R66), hidroxi, COO(R71 ), N(R67)COalquilo (C C6), N(R69)(R70) o S02alquilo (Ci-C6)¡ o* 0, 1 , 2, 3, 4, 5 0 6; q, r independientemente entre sí 0, 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6; muy particularmente, preferiblemente: R53', R54' independientemente entre sí alquilo (Ci-C8), (C(R58)(R59))q-R60 o alcoxi (Ci-C4)-alquilo (Ci-C4); o R53' y R54' forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo mono-, bi- o espirocíclico, de 4 a 10 miembros que, aparte del átomo de nitrógeno, puede comprender de 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre el grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, donde el sistema de anillos heterocíclicos puede estar adicionalmente sustituido con F, Cl, Br, CF3, alquilo (C1-C6), O-alquilo (C-i-Ce), alcoxi (CrC4)-alquilo (C1-C4), hidroxi-alquilo (C1-C4), oxo, CO(R64), hidroxi, N(R67)COalquilo (Ci-C6) o SO2alquilo (Ci-C6); R60 OH, F, O-alquilo (C C6), N(R74)COalquilo (C C6), SO2alquilo (CrC6), un anillo mono-, bi- o espirocíclico de 3-12 miembros que puede comprender uno o más heteroátomos del grupo de N, O y S, y el anillo de 3-12 miembros puede comprender sustituyentes adicionales tales como F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, oxo, O-alquilo (CrC6), alcoxi (Ci-C4)-alquilo (CrC4), alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2- C6), N(R76)(R77) y SO2alquilo (C C6). En una realización particularmente preferida, los radicales R53' y R54' tienen los significados: R53' y R54' forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo monocíclico de 4 a 7 miembros que, aparte del átomo de nitrógeno, puede comprender de 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre el grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, donde el sistema de anillos heterocíclicos puede estar adicionalmente sustituido con F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, alquilo (CrC6), O-alquilo (CrC8), alcoxi (d-C^-alquilo (C1-C4), hidroxi-alquilo (C C4), oxo, CO(R64), CON(R65)(R66), hidroxi, COO(R71), N(R67)COalquilo (CrC6), N(R69)(R70) o SO2alquilo (C C6). En una realización adicional particularmente preferida, los radicales R53' y R54' tienen los significados: R53' y R54' forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo bi- o espirocíclico de 6 a 10 miembros que, aparte del átomo de nitrógeno, puede comprender de 0 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre el grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, donde el sistema de anillos heterocíclicos puede estar adicionalmente sustituido con F, Cl, Br, CF: 3, N02, CN, alquilo (CrC6), O-alquilo (Ci-C8), alcoxi (C C4)-alquilo (C C4) hidroxi-alquilo (C1-C4), oxo, CO(R64) CON(R65)(R66), hidroxi, C00(R71), N(R67)COalquilo (CrC6), N(R69)(R70) o S02alquilo (Ci-Ce). En una realización muy particularmente preferida, los radicales R53' y R54' tienen los significados: R53' y R54' forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo bi- o espirocíclico de 6 a 10 miembros que, aparte del átomo de nitrógeno, puede comprender de 0 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre el grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, donde el sistema de anillos heterocíclicos está adicionalmente sustituido con F, Cl, Br, CF3, N02, CN, alquilo (C C6), O-alquilo (C C8), alcoxi (C C4)-alquilo (Ci-C4), hidroxi-alquilo (C C4), oxo, CO(R64), CON(R65)(R66), hidroxi, COO(R71), N(R67)COalquilo (Ci-C6), N(R69)(R70) o S02alquilo (Ci-Ce). En una realización muy particularmente preferida, los radicales R53' y R54' tienen los significados: R53' y R54' forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo no aromático, bi- o espirocíclico, de 6 a 10 miembros seleccionado entre el grupo: En una realización preferida adicional, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general I, en la que Y y X tienen los siguientes significados: Y C(R27)(R27')C(R28)(R28'); y R27, R27', R28, R28' independientemente entre sí independientemente entre sí H o alquilo (C-t-Cs); preferiblemente H; y X S, O; preferiblemente S. En una realización preferida adicional, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general I, en la que Y y X tienen los siguientes significados: Y C(R29)=C(R29'); R29, R29' y X S, O, C(R30)=C(R30'); preferiblemente S, C(R30)=C(R30'); R30, R30' independientemente entre sí H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O- alquilo (?-?-?ß), O-alcox¡ (Ci-C4)-alquilo (Ci-C4), S-alquilo (C-i-Ce), alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), O-cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C3-C8), alquinilo (C2-C6), alquileno (Co-C8)-arilo, O- alquileno (C0-C8)-arilo, S-arilo, N(R15)(R16), SO2-CH3, COOH, COO- alquilo (Ci-C6), CON(R17)(R18), N(R19)CO(R20), N(R21)SO2(R22), CO(R23) o (CR24R25)x-0(R26); preferiblemente H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (C C6), alcoxi (CrC4)-alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-Ce) o alquinilo (C2-C6); particular y preferiblemente H, F, Cl, Br, CF3, CN, OCF3) O-alquilo (d- C6), alcoxi (d-C4)-alquilo (Ci-C4) o alquilo (C1-C6); muy particular y preferiblemente H, F, Cl, O-alquilo (C C6) o alquilo (C1- C6); en particular, muy particular y preferiblemente H. En una realización más, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula la en la que los símbolos y radicales tienen los significados mencionados anteriormente. En una realización preferida adicional, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I en la que O-L-Q es: donde los grupos, aparte de R53', pueden estar opcionalmente sustituidos en cada caso con uno o más de los radicales F, OH, oxo, alquilo (C-i-Cs), O-alquilo (C Ce) o alcoxi (CrC4)-alquilo (CrC4); los grupos están preferiblemente sin sustituir; O-L-Q es preferiblemente: donde los grupos, aparte de R53', pueden estar opcionalmente sustituidos en cada caso con uno o más de los radicales mencionados anteriormente; los grupos están preferiblemente sin sustituir; O-L-Q es particular y preferiblemente: donde el grupo, aparte de R53', puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de los radicales mencionados anteriormente; el grupo está preferiblemente sin sustituir; donde los radicales R53' y R54' tienen los siguientes significados: R53' alquilo (Ci-C8), (C(R58)(R59))q-R60, alcoxi (C C4)-alquilo (C1-C4), alquenilo (C3-C8), alquinilo (C3-C8), CO-alquilo (Ci-C8), CO-(CH2)0- O-alquilo (C C6) o CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77); R54' alquilo (C C8), (C(R58)(R59))q-R60, alcoxi (C C4)-alquilo (C C4), alquenilo (C3-C8) o alquinilo (C3-C8); o R53' y R54' forman preferiblemente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo mono-, bi- o espirocíclico, de 4 a 10 miembros que, aparte del átomo de nitrógeno, puede comprender de 0 a 4 heteroátomos adicionales seleccionados entre el grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, donde el sistema de anillos heterocíclicos puede estar adicionalmente sustituido con F, Cl, Br, CF3, N02, CN, alquilo (C-t-Ce), O- alquilo (C Ce), alcoxi (Ci-C4)-alquilo (CrC ), hidroxi-alquilo (CrC4), oxo, CO(R64), CON(R65)(R66), hidroxi, COO(R71 ), N(R67)COalquilo (Ci-C6), N(R69)(R70) o S02alquilo (d-C6); R53', R54' son preferiblemente: independientemente entre sí alquilo (Ci-C8), (C(R58)(R59))q-R60 o alcoxi (Ci-C4)-alquilo (Ci-C4); o R53' y R54' forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo mono-, bi- o espirocíclico, de 4 a 10 miembros que, aparte del átomo de nitrógeno, puede comprender de 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre el grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, donde el sistema de anillos heterocíclicos puede estar adicionalmente sustituido con F, Cl, Br, CF3, alquilo (CrC6), O-alquilo (C-i-Cs), alcoxi (CrC4)-alquilo (CrC4), hidroxi-alquilo (CrC4), oxo, CO(R64), hidroxi, N(R67)COalquilo (C C6) o S02alquilo (d-C6); o' 0, 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6; preferiblemente 0, 1 , 2 ó 3; particular y preferiblemente 0 ó 1 ; muy particular y preferiblemente 0; R58, R59 independientemente entre sí H, alquilo (C-i-Ce) u OH; R61 , R62, R64, R65, R66, R67, R69, R70, R71 independientemente entre sí H o alquilo (CrC6); o R69 y R70 forman opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo de 5-6 miembros que, aparte del átomo de nitrógeno, también puede comprender 0-1 heteroátomos adicionales del grupo de NH, N-alquilo (C Ce), oxígeno y azufre; q, r independientemente entre sí 0, 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6; R60 OH, F, O-alquilo (d-C6), CN, COO(R78), N(R74)COalquilo (Ci-C6), N(R76)(R77), CON(R72)(R73), SO2alquilo (Ci-C6), un anillo mono-, bi- o espirocíclico de 3-12 miembros que puede comprender uno o más heteroátomos del grupo de N, O y S, y el anillo de 3-12 miembros puede comprender sustituyentes adicionales tales como F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, oxo, O-alquilo (CrC6), alcoxi (CrC4)-alquilo (C1-C4), S- alquilo (Ci-C6), alquilo (Ci-C6), alquenilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), O- cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C3-C8) , O-cicloalquenilo (C3-C8), alquinilo (C2-C6), N(R76)(R77), COO(R78), SO2alquilo (C C6) y COOH; preferiblemente OH, F, O-alquilo (Ci-C6), N(R74)COalquilo (C C6), SO2alquilo (CrC6), un anillo mono-, bi- o espirocíclico de 3-12 miembros que puede comprender uno o más heteroátomos del grupo de N, O y S, y el anillo de 3-12 miembros puede comprender sustituyentes adicionales tales como F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, oxo, O-alquilo (Ci-C6), alcoxi (CrC4)-alquilo (CrC4), alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), N(R76)(R77) y SO2alquilo (C C6); R72, R73, R74, R76, R77, R78 independientemente entre sí H o alquilo (CrC8); o R72 y R73, R76 y R77 forman independientemente entre sí opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo de 5-6 miembros que, aparte del átomo de nitrógeno, también puede comprender 0-1 heteroátomos adicionales del grupo de NH, N-alquilo (C1-C6), oxígeno y azufre. En una realización adicional particularmente preferida, O-L-Q es: R53' alquilo (Ci-C8), (C(R58)(R59))q-R60, alcoxi (C C4)-alquilo (C C4), alquenilo (C3-C8), alquinilo (C3-C8), CO-alquilo (Ci-C8), CO-(CH2)0'-0- alquilo (CrC6) o CO(C(R61 )(R62))rN(R76)(R77); R54' (C(R58)(R59))q-R60, alcoxi (C C4)-alquilo (C1-C4), alquenilo (C3-C8) o alquinilo (C3-C8); o R53' y R54' forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo no aromático, bi- o espirocíclico, de 6 a 10 miembros que, aparte del átomo de nitrógeno, puede comprender de 0 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre el grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, donde el sistema de anillos heterocíclicos puede estar adicionalmente sustituido con F, Cl, Br, CF3, N02, CN, alquilo (C C6), O-alquilo (C-pCs), alcoxi (Ci-C4)-alquilo (CrC ), hidroxi-alquilo (C C4), oxo, CO(R64), CON(R65)(R66), hidroxi, COO(R71 ), N(R67)COalquilo (C C6), N(R69)(R70) o S02alquilo (C C6). En una realización adicional muy particularmente preferida, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I en la que O-L-Q, X e Y son: X C(R30)=C(R30'); Y C(R29)=C(R29'); O-L-Q R53' alquilo (Ci-C8), (C(R58)(R59))q-R60, alcoxi (C C4)-alquilo (Ci- C4), alquenilo (C3-C8), alquinilo (C3-C8), CO-alquilo (Ci-C8), CO- (CH2)0-O-alquilo (Ci-C6) o CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77); R54' (C(R58)(R59))q-R60, alcoxi (C C4)-alquilo (Ci-C4), alquenilo (C3- C8) o alquinilo (C3-C8); o R53' y R54' forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo no aromático, bi- o espirocíclico, de 6 a 10 miembros que, aparte del átomo de nitrógeno, puede comprender de 0 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre el grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, donde el sistema de anillos heterocíclicos puede estar adicionalmente sustituido con F, Cl, Br, CF3, alquilo (CrC6), O-alquilo (C C8), alcoxi (d- C4)-alquilo (C1-C4), hidroxi-alquilo (C C4), oxo, CO(R64), CON(R65)(R66), hidroxi, COO(R71), N(R67)COalquilo (Ci-C6), N(R69)(R70) o SO2alquilo (C C6); R60 OH, F, O-alquilo (C C6), N(R74)COalqu¡lo (Ci-C6), un anillo no aromático, mono-, bi- o espirocíclico, de 3-12 miembros, que puede comprender uno o más heteroátomos del grupo de N, O y S, y el anillo de 3-12 miembros puede comprender sustituyentes adicionales tales como F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, oxo, O-alquilo (Ci-C6), alcoxi (C C4)-alquilo (CrC ), alquilo (CrCe), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), N(R76)(R77) y SO2alquilo (CrC6). Por lo tanto, la presente invención se refiere en una realización particularmente preferida a los compuestos de fórmula general Ib en la que los radicales y grupos del compuesto de la fórmula Ib tienen los significados mencionados anteriormente. R53' en los compuestos de la fórmula Ib es preferiblemente alquilo (C-i-C8), particular y preferiblemente metilo. En una realización preferida adicional, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I en la que O-L-Q y B son: O-L-Q: donde los grupos, aparte de R53' y R54', pueden estar opcionalmente sustituidos en cada caso con uno o más de los radicales F, OH, oxo, alquilo (Ci-Ce), O-alquilo (Ci-C8) o alcoxi (Ci-C4)-aiquilo (Ci-C4); los grupos están preferiblemente sin sustituir; O-L-Q es preferiblemente: donde los grupos, aparte de R53', pueden estar opcionalmente sustituidos en cada caso con uno o más de los radicales mencionados antenormente; los grupos están preferiblemente sin sustituir; O-L-Q es particular y preferiblemente: donde el grupo, aparte de R53', puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de los radicales mencionados anteriormente; el grupo está preferiblemente sin sustituir; donde los radicales R53' y R54' tienen los siguientes significados: R53' H, alquilo (CrC8), (C(R58)(R59))q-R60, alcoxi (CrC4)-alquilo (d- C4), alquenilo (C3-C8), alquinilo (C3-C8), CO-alquilo (CrC8), CO- (CH2)0-O-alquilo (C C6) o CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77); R54' H, alquilo (Ci-C8), (C(R58)(R59))q-R60, alcoxi (Ci-C4)-alquilo (Ci- C4), alquenilo (C3-C8) o alquinilo (C3-C8); o R53' y R54 forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo mono-, bi- o espirocíclico, de 4 a 10 miembros que, aparte del átomo de nitrógeno, puede comprender de 0 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre el grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, donde el sistema de anillos heterocíclicos puede estar adicionalmente sustituido con F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, alquilo (C-i- C6), O-alquilo (CrC8), alcoxi (CrC )-alquilo (CrC ), hidroxi-alquilo (C C4), oxo, CO(R64), CON(R65)(R66), hidroxi, COO(R71 ), N(R67)COalquilo (C C6), N(R69)(R70) o S02alquilo (C C6); R53', R54' son particular y preferiblemente: independientemente entre sí alquilo (Ci-Ce), (C(R58)(R59))q-R60 o alcoxi (Ci-C4)-alquilo (CrC4); o R53' y R54' forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo mono-, bi- o espirocíclico, de 4 a 10 miembros que, aparte del átomo de nitrógeno, puede comprender de 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre el grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, donde el sistema de anillos heterocíclicos puede estar adicionalmente sustituido con F, Cl, Br, CF3, alquilo (C1-C6), O-alquilo (C-i-Ce), alcoxi (Ci-C4)-alquilo (Ci-C4), hidroxi-alquilo (C1-C4), oxo, CO(R64), hidroxi, N(R67)COalquilo (Ci-Ce) o SO2alquilo (CrC6); o' 0, 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6; preferiblemente 0, 1 , 2 ó 3; particular y preferiblemente 0 ó 1 ; muy particular y preferiblemente 0; R58, R59 independientemente entre sí H, alquilo (C1-C6) u OH; R61 , R62, R64, R65, R66, R67, R69, R70, R71 independientemente entre sí H o alquilo (C1-C6); o R69 y R70 forman opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo de 5-6 miembros que, aparte del átomo de nitrógeno, también puede comprender 0-1 heteroátomos adicionales del grupo de NH, N-alquilo (C C6), oxígeno y azufre; q, r independientemente entre sí 0, 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6; R60 OH, F, O-alquilo (d-C6), CN, COO(R78), N(R74)COalquilo (C C6), N(R76)(R77), CON(R72)(R73), SO2alquilo (CrC6), un anillo mono-, bi- o espirocíclico de 3-12 miembros que puede comprender uno o más heteroátomos del grupo de N, O y S, y el anillo de 3-12 miembros puede comprender sustituyentes adicionales tales como F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, oxo, O-alquilo (CrC6), alcoxi (CrC4)-alquilo (C1-C4), S-alquilo (C-i-Ce), alquilo (C-i-C6), alquenilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), O-cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C3-C8), O-cicloalquenilo (C3-C8), alquinilo (C2-C6), N(R76)(R77), COO(R78), SO2alquilo (Ci-C6) y COOH; preferiblemente OH, F, O-alquilo (Ci-C6), N(R74)COalquilo (CrCe), SO2alquilo (C1-C6), un anillo mono-, bi- o espirocíclico de 3-12 miembros que puede comprender uno o más heteroátomos del grupo de N, O y S, y el anillo de 3-12 miembros puede comprender sustituyentes adicionales tales como F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, oxo, O-alquilo (C1-C6), alcoxi (Ci-C4)-alquilo (C1-C4) , alquilo (CrC6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), N(R76)(R77) y SO2alquilo (C C6); R72, R73, R74, R76, R77, R78 independientemente entre sí H o alquilo (C-i-Ce); o R72 y R73, R76 y R77 forman independientemente entre sí opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo de 5-6 miembros que, aparte del átomo de nitrógeno, también puede comprender 0-1 heteroátomos adicionales del grupo de NH, N-alquilo (C1-C6), oxígeno y azufre; y H, N(R35)(R36), hidroxi-alquilo (C C4), alquilo (CrC8), alcoxi (C1-C4)-alquilo (Ci-C4), alquenilo (C2-Cs), alquinilo (C2-C8), un anillo no aromático, mono-, bi-, tri- o espirocíclico, de 3 a 10 miembros, que puede comprender de 0 a 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, donde el sistema de anillos puede estar adicionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: F, Cl, Br, CF3, N02, CN, alquilo (Ci-C6), O-alquilo (d-C8), alcoxi (Ci-C4)-alquilo (C1-C4), hidroxi-alquilo (C -C4), oxo, CO(R37), hidroxi, N(R41)COalquilo (Ci-C6) o S02CH3; preferiblemente H, hidroxi-alquilo (Ci-C4), alquilo (Ci-Ce), alcoxi (Ci-C4)-alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), un anillo no aromático, mono-, bi- o espirocíclico, de 3 a 10 miembros, que puede comprender de 0 a 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, donde el sistema de anillos puede estar adicionalmente sustituido con F, Cl, Br, CF3, N02, CN, alquilo (C1-C6), O-alquilo (C-i-Ce), alcoxi (d-C4)-alquilo (C1-C4) , hidroxi-alquilo (C1-C4), oxo, CO(R37), CON(R38)(R39), hidroxi, COO(R40), N(R41)COalquilo (Ci-C6), N(R42)(R43) o S02CH3; particular y preferiblemente H, hidroxi-alquilo (C1-C4), alquilo (C Cs), alcoxi (Ci-C4)-alquilo (C1-C4), un anillo no aromático, mono-, bi- o espirocíclico, de 3 a 10 miembros, que puede comprender de 0 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, donde el sistema de anillos puede estar adicionalmente sustituido con F, Cl, Br, CF3, N02, CN, alquilo (C C6), O-alquilo (Ci-C8), alcoxi (d-C4)-alquilo (CrC4), hidroxi-alquilo (Ci-C4), oxo, CO(R37), CON(R38)(R39), hidroxi, COO(R40), N(R41)COalquilo (C C6), N(R42)(R43) o S02CH3; muy particular y preferiblemente hidroxi-alquilo (C1-C4), alquilo (C Ce), alcoxi (C-i-C4)-alqu¡lo (Ci-C4), un anillo no aromático, mono-, bi- o espirocíclico, de 3 a 10 miembros, que puede comprender de 0 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, donde el sistema de anillos puede estar adicionalmente sustituido con F, Cl, Br, CF3, N02, CN, alquilo (d-Ce), O-alquilo (C C8), alcoxi (d-C4)-alquilo (C C4), hidroxi-alquilo (C C4), oxo, CO(R37), hidroxi, N(R41)COalquilo (d-Ce), N(R42)(R43) o S02CH3; en particular, preferiblemente alquilo (Ci-Ce), alcoxi (d-C )-alquilo (d-C4), un anillo no aromático, mono-, bi- o espirocíclico, de 3 a 10 miembros, que puede comprender de 0 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, donde el sistema de anillos puede estar adicionalmente sustituido con F, Cl, CF3, alquilo (d-Ce), O-alquilo (CrC8), alcoxi (Ci-C4)-alquilo (CrC ), hidroxi-alquilo (CrC4), oxo, CO(R37), hidroxi, N(R41 )COalquilo (CrC6) o S02CH3; en particular, particular y preferiblemente hidroxi-alquilo (C-i-C ), alquilo (d-Ce), alcoxi (Ci-C )-alquilo (CrC ) o un anillo monocíclico seleccionado entre el grupo: donde el sistema de anillos puede estar adicionalmente sustituido una o dos veces con F, CF3l CN, metilo, etilo, metoxi, oxo, hidroxi o SO2-metilo; en particular, muy particular y preferiblemente hidroxi-alquilo (CrC4), alquilo (C-i-Cs), alcoxi (Ci-C4)-alquilo (C-i-C4) o un anillo monocíclico seleccionado entre el grupo: donde el sistema de anillos puede estar adicionalmente sustituido una o dos veces con F, CF3, metilo, etilo, metoxi, oxo o hidroxi; donde R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41 , R42, R43 tienen los significados mencionados anteriormente. En una realización más, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula le en la que los significados son: A' un enlace o un enlazador que tiene de 1 a 5 miembros, donde los miembros se seleccionan entre el grupo que consiste en O, S, SO2, N(R31), CO y C(R32)R(R33), dando como resultado un radical químicamente razonable; preferiblemente un enlace o un enlazador que tiene de 1 a 4 miembros, donde los miembros se seleccionan entre el grupo que consiste en O, SO2, N(R31 ), CO y C(R32)(R33), dando como resultado un radical químicamente razonable; particular y preferiblemente un enlace o un enlazador que tiene de 1 a 4 miembros, donde los miembros se seleccionan entre el grupo que consiste en O, SO2, N(R31), CO y C(R32)(R33), dando como resultado un radical químicamente razonable, donde el enlazador no tiene grupos CO-O o CO-O; R31 independientemente entre sí H o alquilo (CrCs); R32, R33 independientemente entre sí H, alquilo (d-Ce), OH u O-alquilo (C-i-Ce); Y C(R27)(R27')C(R28)(R28') o C(R29)=C(R29'); preferiblemente C(R29)=C(R29'); R27, R27', R28, R28', R29, R29'independientemente entre sí H o alquilo (C-i-Cs); preferiblemente H; donde los radicales y grupos adicionales tienen los significados mencionados anteriormente. Los compuestos de la invención de fórmula general I pueden prepararse por analogía a procesos conocidos por el especialista. Los procesos adecuados para preparar los compuestos de la invención de fórmula general I se mencionan a continuación a modo de ejemplo (véanse, en particular, los métodos A, B, C1 , C2, D, E, F, G, H, I, J, K, L, M, N, O, P, Q, R, S, T, U, V y los esquemas 1 a 3). Una nueva secuencia de reacción para preparar los compuestos de la invención de la fórmula general I incluye las siguientes etapas: i) dimetalación de ácidos carboxílicos aromáticos alquilados, preferiblemente metilados, en la posición orto, para formar un dianión, y atrapamiento del dianión formado con aldehidos o reactivos que liberan aldehidos, tales como paraformaldehído, produciendo los ácidos carboxílicos aromáticos sustituidos correspondientes que tienen un sustituyente hidroxialquilo en la posición orto con respecto al grupo ácido carboxílico, y cuando sea apropiado, preparación de las lactonas bicíclicas correspondientes a partir de los ácidos carboxílicos aromáticos sustituidos que tienen un sustituyente hidroxialquilo en la posición orto con respecto al grupo ácido carboxílico, por eliminación del agua; ii) posterior reacción de los ácido carboxílicos aromáticos sustituidos que tienen un sustituyente hidroxialquilo en la posición orto con respecto al grupo ácido carboxílico, o cuando sea apropiado de las lactonas bicíclicas correspondientes, con un agente de halogenación, produciendo los haluros de aroílo haloalquil-sustituidos correspondientes; iii) posterior reacción de los haluros de aroílo haloalquil-sustituidos con aminas aromáticas primarias, y posterior ciclación de los productos de reacción resultantes mediante la adición de una base para dar compuestos aromáticos condensados con piridona; y iv) cuando sea apropiado, reacción adicional de los compuestos aromáticos condensados con piridona; produciendo los compuestos de la fórmula I. Dependiendo del patrón de sustitución de los compuestos de la fórmula general I, los compuestos deseados se obtienen directamente después de la reacción de la etapa iii), o es necesaria una reacción adicional (etapa iv)) cuando es apropiado para obtener los compuestos deseados de la fórmula general I. Las condiciones de reacción adecuadas para realizar las etapas individuales del proceso mencionado anteriormente se conocen por el especialista. Las realizaciones preferidas de dichas etapas, así como la preparación de las sustancias de partida empleadas en las etapas, se conocen por el especialista y se mencionan a continuación a modo de ejemplo en dichos esquemas, métodos y ejemplos. Esta invención también se refiere al uso de compuestos de la fórmula I y sus composiciones farmacéuticas como ligandos del receptor de MCH. Los ligandos del receptor de MCH de la invención son particularmente adecuados como moduladores de la actividad del MCH1 R. Ahora está bien documentado el papel de la MCH en la regulación del equilibrio de energía (Qu, D. et al. Nature 1996, 380, 243-7; Shimada, M. et al. Nature 1998, 396, 670-4; Chen, Y et al. Endocrinology 2002, 143, 2469-77; Endocrinology 2003, 144, 4831-40; Review: G. Hervieu, Expert Opin. Ther. Targets 2003, 7, 495-51 1 ; Shi, Y., Peptides 2004, 25, 1605-1 1). También hay indicaciones de que los antagonistas de la MCH pueden tener una influencia beneficiosa sobre trastornos relacionados centralmente tales como, por ejemplo, estados de ansiedad y depresiones (Borowsky, B. et al. Nature Medicine 2002, 8, 825-30; Review: G. Hervieu, Expert Opin. Ther. Targets 2003, 7, 495-51 1 ; Chaki, S. et al., Drug Dev. Res. 2005, 65, 278-290; Dyck, B., Drug Dev. Res. 2005, 65, 291-300). Los compuestos de este tipo son particularmente adecuados para el tratamiento y/o prevención de 1. Obesidad 2. Diabetes mellitus, especialmente diabetes de tipo 2, incluyendo la prevención de las secuelas asociadas con esta enfermedad. Son aspectos particulares a este respecto - hiperglucemia, - mejora de la resistencia a la insulina, - mejora de la tolerancia a la glucosa, - protección de las células ? pancreáticas - prevención de trastornos macro- y microvasculares Dislipidemias y sus secuelas tales como, por ejemplo, aterosclerosis, enfermedad cardiaca coronaria, trastornos cerebrovasculares, etc., especialmente (pero sin restricción) los que se caracterizan por uno o más de los siguientes factores: - altas concentraciones de triglicéridos en plasma, altas concentraciones de triglicéridos en plasma posprandial - bajas concentraciones de colesterol HDL. Otras diversas afecciones que pueden estar asociadas con el síndrome metabólico, tales como: - trombosis, estados hipercoagulables y protrombóticos (arteriales y venosos) - alta presión sanguínea - insuficiencia cardiaca tal como, por ejemplo (pero sin restricción), después de un infarto de miocardio, enfermedad cardiaca hipertensiva o cardiomiopatía Indicaciones psiquiátricas tales como - depresiones - estados de ansiedad - alteraciones del ritmo circadiano - trastornos afectivos - esquizofrenia - trastornos adictivos FORMULACIONES La cantidad de un compuesto de fórmula I necesaria para conseguir el efecto biológico deseado depende de varios factores, por ejemplo, el compuesto específico elegido, el uso para el que está destinado, el modo de administración y el estado clínico del paciente. La dosis diaria generalmente está en el intervalo de 0,001 mg a 100 mg (típicamente de 0,01 mg a 50 mg) al día y por kilogramo de peso corporal, por ejemplo, 0,1-10 mg/kg/día. Una dosis intravenosa puede estar, por ejemplo, en el intervalo de 0,001 mg a 1 ,0 mg/kg, que convenientemente puede administrarse como una infusión de 10 ng a 100 ng por kilogramo y por minuto. Las soluciones de infusión adecuadas para estos fines pueden contener, por ejemplo, de 0,1 ng a 10 mg, típicamente de 1 ng a 10 mg, por mililitro. Las dosis individuales pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 10 g del ingrediente activo. De esta manera, las ampollas para inyecciones pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 100 mg, y las formulaciones de una sola dosis que pueden administrarse por vía oral, tales como, por ejemplo, comprimidos o cápsulas, pueden contener, por ejemplo, de 0,05 a 1000 mg, típicamente de 0,5 a 600 mg. Para la terapia de las afecciones mencionadas anteriormente, los compuestos de fórmula I pueden usarse como el propio compuesto, pero preferiblemente se administran en forma de una composición farmacéutica con un vehículo aceptable. El vehículo, por supuesto, debe ser aceptable en el sentido de ser compatible con los demás ingredientes de la composición y no perjudicial para la salud del paciente. El vehículo puede ser un sólido, un líquido o ambos y preferiblemente se formula con el compuesto como una sola dosis, por ejemplo, como un comprimido, que puede contener de 0,05% a 95% en peso del ingrediente activo. De forma similar pueden estar presentes otras sustancias farmacéuticamente activas, incluyendo otros compuestos de fórmula I. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden producirse por uno de los métodos farmacéuticos conocidos, que esencialmente consisten en mezclar los ingredientes con vehículos y/o excipientes farmacológicamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas de la invención son las adecuadas para administración oral, rectal, tópica, peroral (por ejemplo sublingual) y parenteral (por ejemplo subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa), aunque el modo de administración más adecuado depende en cada caso individual de la naturaleza y gravedad de la afección a tratar y de la naturaleza del compuesto de fórmula I usado en cada caso. Dentro del marco de la invención también se incluyen formulaciones recubiertas y formulaciones recubiertas de liberación lenta. Se prefieren las formulaciones resistentes a ácidos y al jugo gástrico. Los recubrimientos adecuados resistentes al jugo gástrico comprenden acetato ftalato de celulosa, acetato ftalato de polivinilo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y polímeros aniónicos de ácido metacrílico y metacrilato de metilo. Las preparaciones farmacéuticas adecuadas para administración oral pueden estar en forma de unidades separadas tales como, por ejemplo, cápsulas, sobres, comprimidos para chupar o comprimidos, conteniendo cada uno de ellos una cantidad definida de al menos un compuesto de fórmula I; como polvos o gránulos; como una solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión de aceite en agua o de agua en aceite. Estas composiciones, como ya se ha mencionado, pueden prepararse por cualquier método farmacéutico adecuado que incluye una etapa en la que se ponen en contacto el ingrediente activo y el vehículo (que puede consistir en uno o más ingredientes adicionales). Las composiciones generalmente se producen por una mezcla uniforme y homogénea del ingrediente activo con un vehículo líquido y/o sólido finamente dividido, después de lo cual el producto se moldea si es necesario. De esta manera, por ejemplo, un comprimido puede producirse por compresión o moldeo de un polvo o gránulos del compuesto, cuando sea apropiado con uno o más ingredientes adicionales. Los comprimidos de compresión pueden producirse por compresión hasta obtener comprimidos del compuesto en una forma fluida tal como, por ejemplo, un polvo o granulado, mezclado de forma apropiada con un aglutinante, deslizante, diluyente inerte y/o uno (o más) agentes tensioactivos/dispersantes en una máquina adecuada. Los comprimidos de moldeo pueden producirse moldeando el compuesto, que está en forma de polvo y está humedecido con un diluyente líquido inerte, en una máquina adecuada. Las composiciones farmacéuticas que son adecuadas para administración peroral (sublingual) comprenden comprimidos para chupar que contienen al menos un compuesto de fórmula I con un aromatizante, normalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que comprenden el compuesto en una base inerte tal como gelatina y glicerol o sacarosa y goma arábiga. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración parenteral comprenden preparaciones acuosas preferiblemente estériles de al menos un compuesto de fórmula I, que preferiblemente son isotónicas con la sangre del receptor para el que están destinadas. Estas preparaciones preferiblemente se administran por vía intravenosa, aunque la administración también puede realizarse por inyección subcutánea, intramuscular o intradérmica. Estas preparaciones preferiblemente pueden producirse mezclando el compuesto con agua y haciendo que la solución resultante sea estéril e isotónica con la sangre. Las composiciones inyectables de la invención generalmente contienen de 0,1 a 5% en peso del compuesto activo. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración rectal preferiblemente están en forma de supositorios de una sola dosis. Éstos pueden producirse mezclando al menos un compuesto de la fórmula I con uno o más vehículos sólidos convencionales, por ejemplo, manteca de cacao, y dando forma a la mezcla resultante. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para uso tópico en la piel preferiblemente están en forma de una pomada, crema, loción, pasta, pulverización, aerosol o aceite. Son vehículos que pueden usarse vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes y combinaciones de dos o más de estas sustancias. El ingrediente activo generalmente está presente en una concentración de 0,1 a 15% en peso de la composición, por ejemplo de 0,5 a 2%. También es posible la administración transdérmica. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para usos transdérmicos pueden estar en forma de parches individuales que son adecuados para el contacto directo a largo plazo con la epidermis del paciente. Estos parches convenientemente contienen el ingrediente activo en una solución acuosa que se tampona cuando es apropiado, se disuelve y/o se dispersa en un adhesivo o se dispersa en un polímero. Una concentración adecuada de ingrediente activo es de aproximadamente 1 % a 35%, preferiblemente de aproximadamente 3% a 15%. Una posibilidad particular es que el ingrediente activo se libere por electrotransporte o iontoforesis como se describe, por ejemplo, en Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986). Los compuestos de la fórmula I se distinguen por efectos beneficiosos sobre el metabolismo de los lípidos, y son particularmente adecuados para reducir el peso y para mantener un peso reducido después de que haya tenido lugar la reducción de peso en mamíferos y como agentes anoréxicos. Los compuestos se distinguen como antagonistas selectivos de MCH1 R por su baja toxicidad, el pequeño efecto sobre enzimas metabólicas y sus pocos efectos secundarios. En particular, los compuestos preferidos de la invención se distinguen por el bajo bloqueo del canal hERG. Además, los compuestos preferidos de la fórmula I son perceptiblemente solubles en sistemas acuosos y, de esta manera, son particularmente adecuados para el desarrollo farmacéutico. Además, el efecto farmacológico se consigue en modelos de ensayo in vivo después de la administración oral con vehículos bien tolerados. Los compuestos pueden emplearse solos o en combinación con otros ingredientes reductores de peso o anoréxicos activos. Se mencionan otros ingredientes anoréxicos activos de este tipo, por ejemplo, en la Rote Liste, capítulo 01 , bajo agentes reductores de peso/supresores del apetito, y también pueden incluir ingredientes activos que aumentan la renovación de energía del organismo y de esta manera conducen a una reducción de peso o incluso los que influyen en el metabolismo general del organismo de tal manera que un aumento en la ingesta de calorías no conduce a un aumento de los depósitos de grasa y una ingesta normal de calorías conduce a una reducción de los depósitos de grasa del organismo. Los compuestos son adecuados para la profilaxis y, en particular, para el tratamiento de un peso excesivo u obesidad. Los compuestos además son adecuados para la profilaxis y, en particular, para el tratamiento de la diabetes de tipo II, de la arteriosclerosis, para normalizar el metabolismo de lípidos y para el tratamiento de la elevación de la presión sanguínea.

COMBINACIONES CON OTROS MEDICAMENTOS Los compuestos de la invención pueden administrarse solos o en combinación con una o más sustancias farmacológicamente activas adicionales que, por ejemplo, tienen efectos beneficiosos sobre alteraciones metabólicas o trastornos asociados con frecuencia con estas alteraciones. Son ejemplos de estos medicamentos 1. medicamentos que reducen la glucosa sanguínea, antidiabéticos, 2. ingredientes activos para el tratamiento de dislipidemias, 3. medicamentos antiateroscleróticos, 4. agentes antiobesidad, 5. ingredientes activos antiinflamatorios 6. ingredientes activos para el tratamiento de tumores malignos 7. ingredientes activos antitrombóticos 8. ingredientes activos para el tratamiento de la elevación de la presión sanguínea 9. ingredientes activos para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca y . ingredientes activos para el tratamiento y/o prevención de complicaciones causadas por la diabetes o asociadas con la diabetes 11. ingredientes activos para el tratamiento de afecciones neurodegenerativas 12. ingredientes activos para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central 13. ingredientes activos para el tratamiento de la adicción a medicamentos, a la nicotina o al alcohol 14. eliminadores del dolor Pueden combinarse con los compuestos de la invención de la fórmula I en particular para conseguir una mejora sinérgica del efecto. La administración de la combinación de ingrediente activo puede realizarse por medio de la administración separada de los ingredientes activos al paciente o en forma de productos de combinación en los que una pluralidad de ingredientes activos están presentes en una preparación farmacéutica. A continuación se indican ejemplos de ingredientes activos adecuados para productos de combinación: Todos los antidiabéticos que se mencionan en la Rote Liste 2006, capítulo 12; todos los agentes reductores de peso/supresores del apetito que se mencionan en la Rote Liste 2006, capítulo 1 ; todos los agentes reductores de lípidos que se mencionan en la Rote Liste 2006, capítulo 58. La mayoría de los ingredientes activos mencionados más adelante en este documento se describen en el USP Dictionary of USAN and International Drug Ñames, US Pharmacopeia, Rockville 2001. Los antidiabéticos incluyen insulina y derivados de insulina tales como, por ejemplo, Lantus® (véase www.lantus.com) o Apidra® (HMR 1964) o los descritos en el documento WO2005005477 (Novo Nordisk), insulinas de actuación rápida (véase el documento US 6.221.633), insulinas inhalables tales como, por ejemplo, Exúbera® o insulinas orales tales como, por ejemplo, IN-105 (Nobex) u Oral-lyn™ (Generex Biotechnology), derivados de GLP-1 tales como, por ejemplo, exenatide, liraglutide o los que se han descrito en los documentos WO98/08871 o WO2005027978 de Novo Nordisk A/S, en el documento WO01/04156 de Zealand o en el documento WOOO/34331 de Beaufour-lpsen, Pramlintide Acétate (Symlin; Amylin Pharmaceuticals), e ingredientes activos hipoglucemiantes eficaces por vía oral. Los ingredientes activos incluyen preferiblemente sulfonilureas, biguanidinas, meglitinidas, oxadiazolidindionas, tiazolidindionas, inhibidores de glucosidasa, inhibidores de glucógeno fosforilasa, antagonistas de glucagón, activadores de glucoquinasa, inhibidores de fructosa-1 ,6-bisfosfatasa, moduladores del transportador de glucosa 4 (GLUT4), inhibidores de glutamina-fructosa-6-fosfato amidotransferasa (GFAT), agonistas de GLP-1 , agentes de apertura de los canales de potasio tales como, por ejemplo, los que se han descrito en los documento WO 97/26265 y WO 99/03861 de Novo Nordisk A/S, inhibidores de dipeptidilpeptidasa IV (DPP-IV), sensibilizadores a la insulina, inhibidores de enzimas hepáticas implicados en la estimulación de la gluconeogénesis y/o glucogenolisis, moduladores de la captación de glucosa, del transporte de glucosa y de la reabsorción de glucosa, inhibidores de 11 p-HSD1 , inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa 1 B (PTP1 B), moduladores del transportador de glucosa dependiente de sodio 1 ó 2 (SGLT1 , SGLT2), compuestos que alteran el metabolismo de los lípidos tales como ingredientes activos y antihiperlipidémicos e ingredientes activos antilipidémicos, compuestos que reducen la ingesta de alimento, compuestos que aumentan la termogénesis, moduladores de PPAR y RXR e ingredientes activos que actúan sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células beta. En una realización de la invención, al menos un compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de la HMGCoA reductasa tal como simvastatina, fluvastatina, pravastatina, lovastatina, atorvastatina, cerivastatina, rosuvastatina o L-659699. En una realización de la invención, al menos un compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de la absorción de colesterol tal como, por ejemplo, ezetimiba, tiquesida, pamaquesida, FM-VP4 (sitostanol/campesterol ascorbil fosfato; Forbes Medi-Tech, documento WO2005042692), MD-0727 (Microbia Inc., documento WO2005021497) o con compuestos como los descritos en los documentos WO2002066464 (Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.), WO2005062824 (Merck & Co.) o WO2005061451 y WO2005061452 (AstraZeneca AB). En una realización de la invención, al menos un compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un agonista de PPAR gamma tal como, por ejemplo, rosiglitazona, pioglitazona, JTT-501 , Gl 262570, R-483 o CS-01 1 (rivoglitazona). En una realización de la invención, al menos un compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un agonista de PPAR alfa tal como, por ejemplo, GW9578, GW-590735, K-1 1 1 , LY-674, KRP-101 o DRF-10945, En una realización de la invención, al menos un compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un agonista mixto de PPAR alfa/gamma tal como, por ejemplo, muraglitazar, tesaglitazar, naveglitazar, LY-510929, ONO-5129, E-3030 o como se describe en los documentos WO00/64888, WO00/64876, WO03/020269, WO2004075891 , WO2004076402, WO2004075815, WO2004076447, WO2004076428, WO2004076401 , WO2004076426, WO2004076427, WO20060181 18, WO2006018115 y WO2006018116 o en J.P. Berger et al., TRENDS in Pharmacological Sciences 28(5), 244-251 , 2005, En una realización de la invención, al menos un compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un agonista de PPAR delta tal como, por ejemplo, GW-501516 o como se describe en los documentos WO2005097762, WO2005097786, WO2005097763 y WO2006029699, En una realización, al menos un compuesto de la fórmula I se administra en combinación con metaglidasen o con MBX-2044 u otro agonista/antagonista parcial de PPAR gamma. En una realización de la invención, al menos un compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un fibrato tal como, por ejemplo, fenofibrato, clofibrato o bezafibrato. En una realización de la invención, al menos un compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de MTP tal como, por ejemplo, implitapida, BMS-201038, R-103757 o los descritos en el documento WO2005085226. En una realización de la invención, al menos un compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de CETP tal como, por ejemplo, torcetrapib o JTT-705. En una realización de la invención, al menos un compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de la absorción de ácidos biliares (véanse, por ejemplo, los documento US 6.245.744, US 6.221.897 o WOOO/61568), tal como, por ejemplo, HMR 1741 o los descritos en los documentos DE 10 2005 033099.1 y DE 10 2005 033100.9.

En una realización de la invención, al menos un compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un adsorbente polimérico de ácidos biliares tal como, por ejemplo, colestiramina o colesevelam. En una realización de la invención, al menos un compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inductor del receptor de LDL (véase el documento US 6.342.512), tal como, por ejemplo, HMR1 171 , HMR1586 o los que se describen en el documento WO2005097738, En una realización, al menos un compuesto de la fórmula I se administra en combinación con Omacor® (ácidos grasos omega-3; ésteres etílicos de ácido eicosapentaenoico y de ácido docosahexaenoico muy concentrados). En una realización de la invención, al menos un compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de ACAT tal como, por ejemplo, avasimiba. En una realización de la invención, al menos un compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un antioxidante tal como, por ejemplo, OPC-14117, probucol, tocoferol, ácido ascórbico, D-caroteno o selenio. En una realización de la invención, al menos un compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una vitamina tal como, por ejemplo, vitamina B6 o vitamina B12. En una realización de la invención, al menos un compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un modulador de lipoproteína lipasa tal como, por ejemplo, ibrolipim (NO-1886). En una realización de la invención, al menos un compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de la ATP citrato Nasa tal como, por ejemplo, SB-204990. En una realización de la invención, al menos un compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de la escualeno sintetasa tal como, por ejemplo, BMS-188494 o como se describe en el documento WO2005077907. En una realización de la invención, al menos un compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un antagonista de lipoproteína(a) tal como, por ejemplo, gemcabeno (CI-1027). En una realización de la invención, al menos un compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un agonista del receptor HM74A tal como, por ejemplo, ácido nicotínico. En una realización de la invención, al menos un compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de lipasa tal como, por ejemplo, orlistat o cetilistat (ATL-962). En una realización, al menos un compuesto de la fórmula I se administra en combinación con insulina. En una realización, al menos un compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una sulfonilurea tal como, por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida o glimepirida. En una realización, al menos un compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una biguanida tal como, por ejemplo, metformin. En otra realización, al menos un compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una meglitinida tal como, por ejemplo, repaglinida o nateglinida. En una realización, al menos un compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una tiazolidinadiona tal como, por ejemplo, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona o los compuestos descritos en el documento WO 97/41097 de Dr. Reddy's Research Foundation, en particular 5-[[4-[(3,4-dihidro-3-metil-4-oxo-2-quinazolinilmetoxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidinadiona. En una realización, al menos un compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de a-glucosidasa tal como, por ejemplo, miglitol o acarbosa. En una realización, al menos un compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un ingrediente activo que actúa sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células beta, tal como, por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glimepirida o repaglinida. En una realización, al menos un compuesto de la fórmula I se administra en combinación con más de uno de los compuestos mencionados anteriormente, por ejemplo, en combinación con una sulfonilurea y metformin, una sulfonilurea y acarbosa, repaglinida y metformin, insulina y una sulfonilurea, insulina y metformin, insulina y troglitazona, insulina y lovastatina, etc. En una realización, al menos un compuesto de la fórmula I se administra en combinación con sustancias que influyen en la producción de glucosa hepática, tales como, por ejemplo, un inhibidor de la glucógeno fosforilasa, tal como, por ejemplo, PSN-357 o FR-258900 o los descritos en los documentos WO2003084922, WO2004007455, WO2005073229-31 o WO2005067932. En una realización, al menos un compuesto de la fórmula I se administra en combinación con antagonistas del receptor de glucagón tales como, por ejemplo, A-770077, NNC-25-2504 o como se describe en los documentos WO2004100875 o WO2005065680. En una realización, al menos un compuesto de la fórmula I se administra en combinación con activadores de glucoquinasa, tales como, por ejemplo, RO-4389620, LY-2121260 (documento WO2004063179), PSN-105, PSN-110, GKA-50 o tales como los descritos en los documentos WO2004072031 , WO2004072066, WO 05103021 , WO 06016178, WO 00058293, WO 00183465, WO 00183478, WO 00185706, WO 00185707, WO 01044216, GB 02385328, WO 02008209, WO 02014312, WO 0246173, WO 0248106, DE 10259786, WO 03095438, US 04067939, WO 04052869, EP 1532980, WO 03055482, WO 04002481 , WO 05049019, WO 05066145, WO 05123132, WO 03080585, WO03097824, WO 04081001 , WO 05063738, WO 05090332, WO 04063194, WO 01020327, WO 03000262, WO 03000267, WO 03015774, WO 04045614, WO 04046139, WO 05044801 , WO 05054200, WO 05054233, WO 05056530, WO 05080359, WO 05080360 o WO 05121 1 10. En una realización, al menos un compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de la gluconeogénesis, tal como, por ejemplo, FR-225654. En una realización, al menos un compuesto de la fórmula I se administra en combinación con inhibidores de la fructosa-1 ,6-bisfosfatasa (FBPasa), tales como, por ejemplo, CS-917. En una realización, al menos un compuesto de la fórmula I se administra en combinación con moduladores del transportador de glucosa 4 (GLUT4), tales como, por ejemplo, KST-48 (D.-O. Lee et al.: Arzneim.-Forsch. Drug Res. 54 (12), 835 (2004)). En una realización, al menos un compuesto de la fórmula I se administra en combinación con inhibidores de la glutamina-fructosa-6-fosfato amidotransferasa (GFAT), como se describe, por ejemplo, en el documento WO2004101528. En una realización, al menos un compuesto de la fórmula I se administra en combinación con inhibidores de la dipeptidilpeptidasa IV (DPP-IV), tales como, por ejemplo, vildagliptina (LAF-237), sitagliptina (MK-0431 ), saxagliptina (BMS-4771 18), GSK-823093, PSN-9301 , SYR-322, SYR-619, TA-6666, TS-021 , GRC-8200, GW-825964X o como se describe en los documentos WO2003074500, WO2003106456, WO200450658, WO2005058901 , WO2005012312, WO2005012308, PCT/EP2005/007821 , PCT/EP2005/008005, PCT/EP2005/008002, PCT/EP2005/008004, PCT/EP2005/008283, DE 10 2005 012874.2 o DE 10 2005 012873.4. En una realización, al menos un compuesto de la fórmula I se administra en combinación con inhibidores de la 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1 (1 1 -HSD1 ), tales como, por ejemplo, BVT-2733 o los descritos, por ejemplo, en los documentos WO200190090-94, WO200343999, WO2004112782, WO200344000, WO200344009, WO2004112779, WO20041 13310, WO2004103980, WO20041 12784, WO 2003065983, WO2003104207, WO2003104208, WO2004106294, WO200401 1410, WO2004033427, WO2004041264, WO2004037251 , WO2004056744, WO2004065351 , WO2004089367, WO2004089380, WO2004089470-71 , WO2004089896, WO2005016877 o WO2005097759. En una realización, al menos un compuesto de la fórmula I se administra en combinación con inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa 1 B (PTP1 B), como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2001 19830-31 , WO2001 17516, WO2004506446, WO2005012295, PCT/EP2005/005311 , PCT/EP2005/005321 , PCT/EP2005/007151 , PCT/EP2005/ o DE 10 2004 060542.4. En una realización, al menos un compuesto de la fórmula I se administra en combinación con moduladores del transportador de glucosa dependiente de sodio 1 ó 2 (SGLT1 , SGLT2), tales como, por ejemplo, KGA-2727, T-1095, SGL-0010, AVE 2268 y SAR 7226 o como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2004007517, WO200452903, WO200452902, WO2005121161 , PCT/EP2005/005959, WO2005085237, JP2004359630 o por A. L. Handlon en Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15(11), 1531-1540. En una realización, al menos un compuesto de la fórmula I se administra en combinación con moduladores de GPR40. En una realización, al menos un compuesto de la fórmula I se administra en combinación con inhibidores de la lipasa sensible a hormonas (HSL) como se describe, por ejemplo, en los documentos WO01/17981 , WO01/66531 , WO2004035550, WO2005073199 o WO03/051842. En una realización, al menos un compuesto de la fórmula I se administra en combinación con inhibidores de la acetil-CoA carboxilasa (ACC), tales como, por ejemplo, los descritos en los documentos W0199946262, WO200372197, WO2003072197 o WO2005044814. En una realización, al menos un compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK), tal como, por ejemplo, los descritos en el documento WO2004074288. En una realización, al menos un compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de la glucógeno sintasa quinasa 3 beta (GSK-3 beta), como se describe, por ejemplo, en los documentos US2005222220, WO2005085230, WO20051 11018, PCT/EP2005/005346, WO2003078403, WO2004022544, WO2003106410, WO2005058908, US2005038023, WO2005009997, US2005026984, WO2005000836, WO2004106343, EP1460075, WO2004014910, WO2003076442, WO2005087727 o WO2004046117.

En una realización, al menos un compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de la proteína quinasa C beta (PKC beta), tal como, por ejemplo, ruboxistaurina. En una realización, al menos un compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un antagonista del receptor de endotelina A tal como, por ejemplo, avosentan (SPP-301 ). En una realización, al menos un compuesto de la fórmula I se administra en combinación con inhibidores de la "quinasa l-kappaB" (inhibidores de IKK), como los descritos, por ejemplo, en los documentos WO2001000610, WO2001030774, WO2004022553 o WO2005097129. En una realización, al menos un compuesto de la fórmula I se administra en combinación con moduladores del receptor de glucocorticoides, tales como los descritos, por ejemplo, en el documento WO2005090336. En otra realización, al menos un compuesto de la fórmula I se administra en combinación con moduladores de CART (véase "Cocaine-amphetamina-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A. et al.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558); antagonistas de NPY tales como, por ejemplo, hidrocloruro de {4-[(4-amino-quinazolin-2-ilamino)metil]ciclohexilmetil}amida del ácido naftaleno-1-sulfónico (CGP 71683A); péptido YY 3-36 (PYY3-36) o compuestos análogos, tales como, por ejemplo, CJC-1682 (PYY3-36 conjugado con albúmina de suero humano a través de Cys34), CJC-1643 (derivado de PYY3-36 que se conjuga in vivo con albúmina de suero) o los que se describen en el documento WO2005080424; antagonistas del receptor de cannabinoides 1 (tales como, por ejemplo, rimonabant, SR147778 o los que se describen, por ejemplo, en los documentos EP 0656354, WO 00/15609, WO02/076949, WO2005080345, WO2005080328, WO2005080343, WO2005075450, WO2005080357, WO200170700, WO2003026647-48, WO200302776, WO2003040107, WO2003007887, WO2003027069, US6.509.367, WO200132663, WO2003086288, WO2003087037, WO2004048317, WO2004058145, WO2003084930, WO2003084943, WO2004058744, WO2004013120, WO2004029204, WO2004035566, WO2004058249, WO2004058255, WO2004058727, WO2004069838, US20040214837, US20040214855, US20040214856, WO2004096209, WO2004096763, WO2004096794, WO2005000809, WO2004099157, US20040266845, WO2004110453, WO2004108728, WO2004000817, WO2005000820, US20050009870, WO200500974, WO2004111033-34, WO20041 1038-39, WO2005016286, WO20050071 11 , WO2005007628, US20050054679, WO2005027837, WO2005028456, WO2005063761-62, WO2005061509 o WO2005077897); . agonistas de MC4 (por ejemplo, [2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]pihdin-5-il)-1-(4-clorofenil)-2-oxoetil]amida del ácido 1-amino-1 ,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2-carboxílico; (documento WO 01/91752)) o LB53280, LB53279, LB53278 o THIQ, MB243, RY764, CHIR-785, PT-141 o los que se describen en los documentos WO2005060985, WO2005009950, WO2004087159, WO2004078717, WO2004078716, WO2004024720, US20050124652, WO2005051391 , WO20041 12793, WOUS20050222014, US20050176728, US20050164914, US20050124636, US20050130988, US20040167201 , WO2004005324, WO2004037797, WO2005042516, WO2005040109, WO2005030797, US20040224901 , WO200501921 , WO200509184, WO2005000339, ??1460069, WO2005047253, WO2005047251 , ??1538159, WO2004072076 o WO2004072077; antagonistas del receptor de orexina (por ejemplo, hidrocloruro de 1-(2-meti!benzoxazol-6-il)-3-[1 ,5]naftiridin-4-ilurea (SB-334867-A) o los que se describen, por ejemplo, en los documentos WO200196302, WO200185693, WO2004085403 o WO2005075458); agonistas del receptor H3 de histamina (por ejemplo, ABT-834, ABT-239, sal oxalato de 3-ciclohexil-1-(4,4-dimetil-1 ,4,6,7-tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin-5-il)propan-1-ona (documento WO 00/63208) o los descritos en los documentos WO200064884, WO2005082893, FR2870846 WO2005037810, Celanire, S., et al. Drug Discovery Today 2005, 10, 1613-1627); antagonistas de CRF (por ejemplo, [2-metil-9-(2,4,6-trimetilfenil)-9H-1 ,3,9-triazafluoren-4-il]dipropilamina (documento WO 00/66585)); antagonistas de CRF BP (por ejemplo, urocortina); agonistas de urocortina; agonistas de ß3 (tales como, por ejemplo, hidrocloruro de 1-(4-cloro-3-metanosulfonilmetilfenil)-2-[2-(2,3-dimetil-1 H-indol-6-iloxi)etilamino]etanol (documento WO 01/83451 )); agonistas de MSH (hormona estimuladora de melanocitos); antagonistas del receptor de MCH (hormona de concentración de melanina) (tales como, por ejemplo, NGD-4715, AMG-076, NBI-845, A-761 , A-665798, A-798, ATC-0175, T-226296, T- 71 , GW-803430 o compuestos tales como los descritos en los documentos WO2003/15769, WO2005085200, WO2005019240, WO200401 1438, WO2004012648, WO2003015769, WO2004072025, WO2005070898, WO2005070925, WO2004039780, WO2003033476, WO2002006245, WO2002002744, WO2003004027 o FR2868780); agonistas de CCK-A (tales como, por ejemplo, sal trifluoroacetato del ácido {2-[4-(4-cloro-2,5-dimetoxifenil)-5-(2-ciclohexiletil)tiazol-2-ilcarbamoil]-5,7-dimetilindol-1-il}acético (documento WO 99/15525), SR-146131 (documento WO 0244150) o SSR-125180); inhibidores de la recaptación de serotonina (por ejemplo, dexfenfluramina); compuestos mixtos serotoninérgicos y noradrenérgicos (por ejemplo, documento WO 00/71549); agonistas del receptor 5-HT, por ejemplo sal oxalato de 1-(3-etilbenzofuran-7-il)piperazina (documento WO 01/09111 ); agonistas del receptor 5-HT2C (tales como, por ejemplo, APD-356, BVT-933 o los descritos en los documentos WO200077010, WO20077001-02, WO2005019180, WO2003064423, WO200242304 o WO2005082859); antagonistas del receptor 5-HT6 tales como los descritos, por ejemplo, en el documento WO2005058858; agonistas del receptor de bombesina (agonistas de BRS-3); antagonistas del receptor de galanina; hormona del crecimiento (por ejemplo, hormona del crecimiento humana o AOD-9604); compuestos de liberación de la hormona del crecimiento (6-benciloxi-1-(2-diisopropil-aminoetilcarbamoil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxilato de butilo terciario (documento WO 01/85695)); antagonistas del receptor de secretagogos de hormona del crecimiento (antagonistas de grelina) tales como, por ejemplo, A- 778193 o los descritos en el documento WO2005030734; agonistas de TRH (véase, por ejemplo, el documento EP 0 462 884); moduladores de la proteína de desacoplamiento 2 ó 3; agonistas de leptina (véase, por ejemplo, Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881); agonistas de DA (bromocriptina o Doprexin); inhibidores de lipasa/amilasa (tales como los descritos, por ejemplo, en el documento WO 00/40569); inhibidores de diacilglicerol O-aciltransferasas (DGAT) como los descritos, por ejemplo, en los documentos US2004/0224997, WG2004094618, WO200058491 , WO2005044250, WO2005072740, JP2005206492 o WO2005013907; inhibidores de ácido graso sintasa (FAS) tales como, por ejemplo, C75 o los descritos en el documento WO2004005277; oxintomodulina; oleoil-estrona; o agonistas de receptores de hormonas tiroideas tales como, por ejemplo: KB-21 15 o los descritos en los documentos WO20058279, WO200172692, WO200194293, WO2003084915, WO2004018421 o WO2005092316. En una realización, el ingrediente activo adicional es leptina; véase, por ejemplo, "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinión on Pharmacotherapy (2001 ), 2(10), 1615-1622. En una realización, el ingrediente activo adicional es dexanfetamina o anfetamina.

En una realización, el ingrediente activo adicional es fenfluramina o dexfenfluramina. En otra realización, el ingrediente activo adicional es sibutramina. En una realización, el ingrediente activo adicional es mazindol o fentermina. En una realización, al menos un compuesto de la fórmula I se administra en combinación con agentes que imparten volumen, preferiblemente agentes insolubles que imparten volumen (véase, por ejemplo, Carob/Caromax® (Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6). Caromax es un producto que contiene algarroba de Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hóchst, 65926 Frankfurt/Main. La combinación con Caromax® es posible en una preparación o por medio de la administración separada de compuestos de las fórmula I y Caromax®. Caromax® también puede administrarse a este respecto en forma de productos alimentarios tales como, por ejemplo, en productos de bollería o barras de muesli. En una realización, al menos un compuesto de la fórmula I se administra en combinación con inhibidores de PDE (Fosfodiesterasa) tales como, por ejemplo, los descritos en los documentos WO2003/077949 o WO2005012485. En una realización, al menos un compuesto de la fórmula I se administra en combinación con agonistas de NAR-1 (Receptor del ácido nicotínico) tales como, por ejemplo, los descritos en el documento WO2004094429. En una realización, al menos un compuesto de la fórmula I se administra en combinación con agonistas de CB2 (Receptor de cannabinoides 2) tales como, por ejemplo, los descritos en el documento US2005/143448. En una realización, al menos un compuesto de la fórmula I se administra en combinación con agonistas de H1 (Receptor de histamina 1) tales como, por ejemplo, los descritos en el documento WO2005101979. En una realización, al menos un compuesto de la fórmula I se administra en combinación con Bupropion, tal como, por ejemplo, como se describe en el documento WO2006017504. En una realización, al menos un compuesto de la fórmula I se administra en combinación con antagonistas de receptores de opiáceos tales como, por ejemplo, los descritos en los documentos WO2005107806 o WO2004094429. En una realización, al menos un compuesto de la fórmula I se administra en combinación con inhibidores de la Endopeptidasa neutra tales como, por ejemplo, los descritos en los documentos WO200202513, WO2002/06492, WO 2002040008, WO2002040022 o WO2002047670. En una realización, al menos un compuesto de la fórmula I se administra en combinación con moduladores de NPY (Neuropéptido Y), tales como, por ejemplo, los descritos en el documento WO2002047670. En una realización, al menos un compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de la proteína de reemplazo de sodio/hidrógeno tal como se describe, por ejemplo, en el documento WO2003092694. En una realización, al menos un compuesto de la fórmula I se administra en combinación con moduladores del receptor de glucocorticoides tales como, por ejemplo, los descritos en el documento WO2005090336. En una realización, al menos un compuesto de la fórmula I se administra en combinación con agonistas del receptor de nicotina tales como, por ejemplo, los descritos en el documento WO2004094429. En una realización, al menos un compuesto de la fórmula I se administra en combinación con NRI (Inhibidores de la recaptación de norepinefrina) tales como, por ejemplo, los descritos en el documento WO2002053140. En una realización, al menos un compuesto de la fórmula I se administra en combinación con MOA (E-beta-Metoxiacrilato), tales como, por ejemplo, segelina, o tales como, por ejemplo, los descritos en el documento WO2002053140. En una realización, al menos un compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un ingrediente antitrombótico activo tal como, por ejemplo, Clopidrogel.

LY-674 KB-2115 una realización, los compuestos de la fórmula administran en combinación con medicamentos que tienen efectos sobre la circulación coronaria y el sistema vascular, tales como, por ejemplo, inhibidores de ACE (por ejemplo, ramipril), medicamentos que actúan sobre el sistema de angiotensina-renina, antagonistas de calcio, beta bloqueantes, etc.

En una realización, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con medicamentos que tienen un efecto antiinflamatorio. En una realización, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con medicamentos que se emplean para la terapia contra el cáncer y la prevención del cáncer. Se apreciará que todas las combinaciones adecuadas de los compuestos de la invención con uno o más de los compuestos mencionados anteriormente y opcionalmente una o más sustancias farmacológicamente activas distintas se consideran dentro de la protección conferida por la presente invención.

MODELOS DE ENSAYO La idoneidad de los compuestos de la invención como ingredientes farmacéuticos activos puede ensayarse por medio de diversos modelos de ensayo. Más adelante se proporcionan descripciones de estos modelos de ensayo a modo de ejemplo. Influencia sobre el receptor de MCH in vitro; determinación de los valores funcionales de CI50 de antagonistas de MCH1 R La clonación del ADNc para el receptor de MCH humano, la preparación de una línea celular HEK293 recombinante que expresa el receptor de MCH humano y las mediciones funcionales con la línea celular recombinante se realizaron de manera análoga a la descripción de Audinot et al. (J. Biol. Chem. 276, 13554-13562, 2001). Sin embargo, una diferencia de la referencia fue el uso del plásmido pEAK8 de EDGE Biosystems (Estados Unidos) para la construcción del vector de expresión. El hospedador usado para la transfección fue una línea celular HEK transformada denominada "PEAK Stable Cells" (de forma similar procedente de EDGE Biosystems). Las mediciones funcionales de la salida del calcio celular después de la adición de agonista (MCH) en presencia de ligando de la invención tuvo lugar con la ayuda del aparato de FLIPR de Molecular Devices (Estados Unidos), usando protocolos del fabricante del aparato. Los compuestos de la invención muestran una inhibición significativa (>30%) de la señal inducida por el agonista a una concentración de 100 DM, preferiblemente a 10 DM, y de una forma particularmente preferida a 1 DM, de una forma muy particularmente preferida a 100 nM e incluso más particularmente preferida a 10 nM. Aparte de la actividad funcional, también es posible determinar la afinidad por el MCH1 R de acuerdo con Audinot et al. (Br. J. Pharmacol. 2001 , 133, 371-378). Los compuestos preferidos de la invención muestran un valor de CI50 menor de 1 DM, de una forma particularmente preferida menor de 100 nM, más particularmente preferida menor de 10 nM e incluso más particularmente preferida menor de 1 nM.

Inqesta de Leche por Ratones NMRI Hembra El efecto anoréxico se ensaya en ratones NMRI hembra. Después de retirar el alimento durante 24 horas, se administra la sustancia de ensayo por vía intraperitoneal o preferiblemente por vía oral por medio de una sonda. Los animales se encierran individualmente con acceso libre a agua potable y, 30 minutos después de la administración del producto, se les ofrece leche condensada. El consumo de leche condensada se determina cada media hora durante un período de 7 horas, y se observa el estado general de los animales. El consumo medido de leche se compara con el de los animales de control tratados con vehículo. El propio vehículo no tiene ninguna influencia sobre la ingesta de alimentos. Son vehículos tolerados preferidos para la administración, por ejemplo, hidroxietilcelulosa (al 0,5% en agua) o Soluto! HS15 (al 5% en hidroxietilcelulosa (al 0,5% en agua)).

Ingesta de Alimentos v Agua de Ratas Wistar Hembra Como alternativa al ensayo del efecto anoréxico en ratones NMRI, también es posible de forma análoga usar ratas Wistar hembra que pesan aproximadamente 220-250 g. Los animales se acostumbran al medio experimental antes de empezar el estudio. En una realización, los animales tienen acceso libre al alimento y al agua hasta el inicio del experimento. En otra realización, el acceso de los animales al alimento se retira 24 horas antes de la administración. Para la investigación de la sustancia de ensayo, los animales se encierran individualmente con acceso libre al alimento y al agua. La ingesta de alimento y de agua se mide continuamente cada 30 minutos durante un período de 22 horas usando un sistema asistido por ordenador (TSE Drinking & Feeding Monitor). El consumo medido de alimento y agua se compara con el de animales de control tratados con vehículo. Aumento de peso corporal de ratones con obesidad inducida por la dieta y alimentados de forma estándar Para estas investigaciones, se acostumbran ratones C57BL6J macho de 5 semanas de edad (edad de destete) a una dieta de mantenimiento estándar o a una dieta de alto contenido de grasa y por lo tanto de alto contenido de energía. Después de 12 semanas, los ratones delgados sometidos a la alimentación normal típicamente han alcanzado un peso corporal de aproximadamente 25 g, y los ratones alimentados con un alto contenido de grasa han alcanzado un peso de aproximadamente 35 g. Los animales se encierran individualmente y se determina individualmente la ingesta de alimentos y la ingesta de agua. Hay un acceso libre al alimento y al agua durante el experimento. Las sustancias de ensayo se administran por vía oral en un vehículo y siempre se ensayan por comparación con el control de vehículo que se incluye en paralelo. El vehículo por sí mismo no tiene ninguna influencia sobre la ingesta de alimento, y normalmente es hidroxietilcelulosa (al 0,5% en agua) o Solutol HS 5 (al 5% en hidroxietilcelulosa (al 0,5% en agua)). Para cada grupo de ratones con obesidad inducida por la dieta se mantiene un grupo correspondiente de ratones delgados. El consumo de alimento y de agua se determina cada día en la primera semana y después una vez por semana volviendo a pesar el alimento y agua ofrecidos respectivamente. El peso corporal se mide todos los días. Se recogen muestras de sangre antes y al final del tratamiento para determinar los parámetros séricos que proporcionan información sobre los cambios en el metabolismo intermedio. También es posible determinar el contenido de grasa corporal en el animal vivo por medio de una medición de impedancia (método TOBEC).

Ensayo de Micronúcleos (In Vitro) El objetivo del ensayo de micronúcleos (in vitro) es examinar si un compuesto de ensayo puede inducir la formación de micronúcleos (pequeños fragmentos de ADN unidos a la membrana) en diversas líneas celulares o cultivos primarios, con o sin activación metabólica por homogeneizado hepático S9. El sistema de ensayo permite la diferenciación entre el potencial clastogénico y aneugénico de un compuesto de ensayo por un mareaje inmunoquímico de los cinetocoros o por tinción de los fragmentos de ADN por el método FISH (hibridación in situ con fluorescencia).

Breve descripción: las células se tratan en una placa de microtitulación de 96 pocilios con el compuesto de ensayo. El tiempo de tratamiento típicamente es de 3 horas con activación metabólica o 24 horas sin activación metabólica. Veinticuatro horas después de terminar el tratamiento, las células se aislan, se fijan y se tiñen. La citotoxicidad del compuesto de ensayo se evalúa de acuerdo con el crecimiento celular relativo expresado como porcentaje de crecimiento o teniendo en cuenta el tiempo de duplicación como la duplicación de la población en comparación con el control negativo. La mayor concentración de ensayo no debería mostrar menos de 30% de células supervivientes, o debería ser la concentración a la que se observa un precipitado del compuesto de ensayo. Deben realizarse determinaciones por duplicado con cada concentración de ensayo. Puede encontrarse una descripción detallada precisa del experimento en Kirsch-Volders et al. (Mutation Res. 2003, 540, 153-163). Evaluación: las lesiones cromosómicas estructurales o numéricas se presentan como el aumento en el número de células con micronúcleos en un conjunto de 1000 células a tres concentraciones de ensayo analizables. El ensayo se considera positivo en los siguientes casos: a) el aumento en el número de células con micronúcleos es significativo por comparación con el control negativo (disolvente o no tratado), o b) el número de micronúcleos aumenta en una medida biológicamente relevante, de una manera dependiente de la concentración por comparación con el control negativo.

Un control positivo debe mostrar un efecto estadísticamente significativo claro por comparación con el control negativo. Los compuestos preferidos de la invención son negativos en el ensayo de micronúcleos.

Ensayo de AMES II El objetivo del ensayo de AMES II es examinar si un compuesto de ensayo tiene potencial mutagénico. Breve descripción: una cepa bacteriana mixta (cepas mixtas, 6 cepas diferentes de Salmonella typhimurium con, en cada caso, una mutación puntual de sentido erróneo en el operón de histidina) y la cepa de Salmonella typhimurium TA98 para detectar mutaciones de cambio de fase, se tratan en una placa de microtitulación de 374 pocilios con diversas concentraciones de la sustancia de ensayo con o sin activación metabólica por medio de la adición de homogeneizado hepático S9 (pueden encontrarse descripciones precisas del experimento en la bibliografía: P. Gee, D.M. Marón, B.N. Ames; Proc. Nati. Acad. Sci. USA 1994, 91 , 1606 y Flückiger-lsler et al.; Mutation Res. 2004, 558, 181 y cit. lit.). Los compuestos de ensayo mutagénicos producen retromutaciones y, de esta manera, restauran la funcionalidad de la biosíntesis endógena de histidina. De esta manera, las bacterias mutadas pueden dividirse y expandirse hasta producir colonias bacterianas.

Evaluación: si hay un mayor crecimiento bacteriano debido a mutaciones de las bacterias, entonces se digieren enzimas en el medio de crecimiento. Como resultado, se reduce el pH del medio y el color del indicador añadido (púrpura de bromocresol) cambia de violeta claro a amarillo. El ensayo se considera positivo si el número de pocilios en los que se observa un cambio de color por concentración aumenta significativamente en comparación con el control. Los compuestos preferidos de la invención son negativos en el ensayo de AMES II.

Ensayos de Citotoxicidad a) Liberación de LDH El objetivo del ensayo para la liberación de LDH (lactato deshidrogenasa) es examinar si un compuesto daña la integridad de la pared celular y, por lo tanto, puede producir muerte celular. Breve descripción: la actividad LDH que entra en el sobrenadante celular desde el citosol debido a las lesiones celulares se mide por colorimetría. Las células se tratan con el compuesto de ensayo. Se retiran 50 µ? del sobrenadante de cultivo y se mezclan con la solución de reacción (kit de LDH, Roche, Mannheim) de acuerdo con la información del fabricante. La LDH cataliza la conversión de lactato en piruvato. Durante este proceso, el NAD+ se reduce a NADH/H+. Este último, a su vez, se reduce bajo la influencia de la diaforasa añadida, una sal de tetrazolio amarilla añadida de forma similar al formazán de color rojo. Evaluación: el formazán se cuantifica midiendo la absorción a 492 nm (por ejemplo, con TECAN SPECTRAFluor Plus). Los compuestos preferidos de la invención no muestran un aumento significativo en la actividad LDH a concentraciones inferiores a 10 µ?. Los compuestos particularmente preferidos no muestran ningún aumento por debajo de una concentración de 50 µ?. Los compuestos incluso más preferidos no muestran ningún aumento por debajo de una concentración de 250 µ?. b) Contenido de ATP intracelular El objetivo del ensayo es determinar el contenido total de ATP intracelular, que es una medida del nivel de energía y por lo tanto de la vitalidad de una célula. Breve descripción: se mezclan 100 µ? de medio de cultivo celular en un pocilio de una placa de microtitulación con 100 µ? del reactivo CelITiter-Glo (Siguiendo las instrucciones del fabricante: Promega Technical Bulletin No. 228, CelITiter-Glo Luminesent Cell Viability Assay). Los cultivos se agitan a temperatura ambiente durante 2 minutos y después se incuban durante 10 minutos hasta que se estabiliza la señal de luminiscencia. Evaluación: la luminiscencia se registra, integrando durante un segundo (por ejemplo, con TECAN SPECTRAFluor Plus).

Los compuestos preferidos de la invención no muestran ninguna reducción significativa en los niveles de ATP a concentraciones inferiores a 10 µ?. Los compuestos particularmente preferidos no muestran ninguna reducción por debajo de una concentración de 50 µ?. Los compuestos incluso más preferidos no muestran ninguna reducción por debajo de una concentración de 250 µ?. c) Captación de rojo neutro El objetivo del ensayo es medir la captación de rojo neutro (NR) en los lisosomas/endosomas y vacuolas de células vivas, que es una medida cuantitativa del número y vitalidad de las células. Breve descripción: las células se lavan con 150 µ? de una solución tampón fosfato (PBS) precalentada y se incuban con 100 µ? del medio NR a 37°C en una atmósfera humidificada con 7,5% de dióxido de carbono durante 3 horas. Después de la incubación, se retira el medio NR y las células se lavan con 150 µ? de PBS. La eliminación del PBS se continúa por la adición de exactamente 150 µ? de una solución de etanol/ácido acético glacial. Después de agitar durante 10 minutos, se extrae el colorante de las células para dar una solución de colorante homogénea. Puede encontrarse una descripción exacta del ensayo en la bibliografía (E. Borenfreund, J.A. Puerner, Toxicol. Lett. 1985, 24(2-3), 119-124). Evaluación: la absorción de la solución de colorante se determina a 540 nm usando un lector de placas de microtitulación como diferencia de la absorción de la solución de etanol/ácido acético glacial. Bloqueo del Canal HERG El objetivo del ensayo es determinar el intervalo de concentraciones en el que el compuesto de ensayo bloquea el canal hERG cardiaco. El bloqueo del canal hERG, que es responsable de la corriente Ikr en el corazón humano, está asociado con arritmias que pueden ser mortales. Para la expresión del ADNc que codifica el canal hERG, se clonó en el vector pCDNA3 (Invitrogen). Se transfectaron oocitos de hámster chino (CHO, American Type Culture Collection, Rockville, MD) usando lipofectamina (GIBCO/BRL, Grand Island, NY) con el ADNc de hERG y se seleccionaron usando G418 (GIBCO/BRL, Grand Island, NY; 500 Dg/ml). Se cultivaron células CHO con expresión estable del canal hERG en un medio F-12 de HAM que se suplemento con suero bovino nativo al 10%, 1X penicilina/estreptomicina y 500 Dg/ml de G418 en una atmósfera de 95% de aire/5% de dióxido de carbono. Las células seleccionadas para el experimento de pinzamiento de voltaje se siembran en un soporte de plástico 18-24 horas antes del experimento. Las corrientes del canal hERG se registran a temperatura ambiente por la variante de células enteras de la técnica de pinzamiento de voltaje usando un amplificador Axopatch 200B (Axon Instruments, Foster City, CA). Los electrodos (con una resistencia de 3-6 megaohmios) se preparan a partir de capilares de vidrio TW150F (World Precisión Instruments, Sarasota, FL) y se rellenan con la solución de la pipeta (aspartato potásico 120 mM, KCI 20 mM, Na2ATP 4 mM, HEPES 5 mM, MgCI 21 mM; ajustado a pH 7,2 con KOH). Las corrientes del canal hERG se inducen por un pulso de voltaje positivo (20 mV) seguido de un pulso negativo (-40 mV) y se registran para un análisis posterior. En cuanto la corriente del canal hERG de la celda que recibe la solución de control (NaCI 130 mM, KCI 5 mM, NaOAc 2,8 mM, MgCI2 1 mM, HEPES 10 mM; glucosa 10 mM, CaCI2 1 mM; ajustado a pH 7,4 con NaOH) es estable, la celda se perfunde con el compuesto de ensayo disuelto en la solución de control anterior (por dilución de una solución de DMSO 10 ó 100 mM del compuesto de ensayo de forma que el contenido de DMSO no sea mayor de 0,1 %). La corriente se sigue de forma continua hasta que no se produce ningún cambio adicional. Se repite el mismo procedimiento con concentraciones crecientes del compuesto de ensayo. La máxima amplitud de la corriente hERG se mide en picoamperios (pA) para cada concentración y para cada celda. La amplitud máxima en pA para cada concentración del compuesto de ensayo se compara con la de la solución de control pura en la misma celda y se calcula como porcentaje del valor de control. Evaluación: el compuesto de ensayo se ensaya a diversas concentraciones en 3-5 células CHO que expresan el canal hERG. El valor de CI50 se obtiene usando una regresión de mínimos cuadrados no lineal (software GraphPAD, San Diego, CA).

Selectividad General Para minimizar el riesgo de efectos secundarios indeseados, es deseable que el ingrediente farmacéutico activo mantenga un efecto no selectivo lo más pequeño posible sobre unidades funcionales biológicamente importantes (por ejemplo, receptores, canales iónicos y enzimas; como listas, véase, por ejemplo, Whitebread, S. et al.; Drug Discovery Today 2005, 10, 1421-33 y Rolland, C. et al.; J. Med. Chem. 2005, 48, 6563-6574). Diversos servicios especializados (por ejemplo, Cerep, Panlabs) pueden realizar ensayos de selectividad generales en un gran número de sistemas de ensayo in vitro. Los compuestos de la invención de la fórmula I presentan, como antagonistas selectivos de MCH1 R, factores de selectividad de al menos 30, preferiblemente de 100, más preferiblemente de 300 y incluso más preferiblemente de 1000 en relación con la afinidad por otras proteínas. Son ejemplos de estas proteínas subtipos de receptores de serotonina (por ejemplo, el receptor 5-HT2a), subtipos de receptores de muscarina (por ejemplo, el receptor M1), subtipos de receptores adrenérgicos (por ejemplo, AR alíala), y canales de sodio y calcio (por ejemplo, el canal de calcio de tipo L).

Solubilidad en Sistemas Acuosos La solubilidad adecuada de una sustancia en sistemas disolventes acuosos es un prerrequisito importante para un efecto farmacológico (reproducible). Las solubilidades en sistemas acuosos pueden determinarse por diversos métodos. Se establecen ejemplos adecuados de métodos de precipitación en solución ("solubilidad cinética") y métodos que investigan la disolución de una muestra sólida hasta que se alcanza el equilibrio ("solubilidad termodinámica"). a) Solubilidad cinética Se introduce una solución en DMSO del compuesto de ensayo (2,5 mM; 0,5 µ?) con una pipeta en 200 DI de una solución acuosa de ensayo (por ejemplo, solución salina tamponada con fosfato, 10x, 1 M, Sigma, ajustada a 10 mM, pH 7,4) en una placa de microtitulación de 96 pocilios, y se mide la turbidez a la concentración teórica resultante para el compuesto de ensayo de 6,25 µ? usando un nefelómetro (por ejemplo, Nephelostar Galaxy, BMG Labtech). La concentración del compuesto de ensayo en la solución acuosa de ensayo después se eleva a un valor teórico de 12,5 µ? añadiendo más solución en DMSO (2,5 mM; 0,5 µ?), y se repite la medición de la turbidez. Más adiciones de soluciones en DMSO (1 µ?, 2,5 mM; 0,5 µ?, 10 mM; después 9x 1 µ?, 10 mM obteniéndose concentraciones teóricas de 25 µ?, 50 µ?, 100 µ?, 150 µ?, 200 µ?, 250 µ?, 300 µ?, 350 µ?, 400 µ?, 450 µ? y 500 µ?) con mediciones de turbidez entre medias completan el proceso de medición. Evaluación: los valores de turbidez del nefelómetro se representan frente a la concentración teórica del compuesto de ensayo en la solución acuosa de ensayo. En cuanto se detecta una turbidez significativa (por ejemplo, 5 veces por encima del valor de control de la solución acuosa de ensayo) a una concentración teórica, el nivel de concentración inferior a éste se establece como el límite de solubilidad del compuesto de ensayo en la solución de ensayo. De esta manera, el intervalo de medición máximo posible se presenta como valores <6,25 µ?, 6,25 - 500 µ? y >500 µ?. Los compuestos preferidos de la invención muestran una solubilidad cinética en tampón fosfato (pH 7,4) de al menos 12,5 µ?; más preferiblemente de al menos 50 µ? e incluso más preferiblemente de al menos 250 µ?. b) Solubilidad termodinámica La absorción UV integrada en la medición de HPLC UV de diluciones seriadas del compuesto de ensayo en DMSO (500 µ?, 100 µ?, 50 µ?, 10 µ? y 1 µ?) muestra una correlación lineal con la concentración en una línea de calibración. El compuesto de ensayo (500 µ9) se agita junto con la solución acuosa de ensayo (250 µ?) en un recipiente cerrado (capacidad: 1 ,5 mi) durante 16 horas (termoagitador Eppendorf, 1400 rpm, 25°C, con cobertura para protegerse de la luz). La muestra después se centrifuga a una velocidad de rotación máxima y finalmente se filtra el sobrenadante. Una muestra del sobrenadante filtrado se analiza directamente por medición de HPLC UV (véase anteriormente). Otra muestra se analiza después de la dilución (1 parte en volumen de sobrenadante, 39 partes en volumen de solución de ensayo). Evaluación: la concentración del compuesto de ensayo en el sobrenadante no diluido se calcula a partir de las absorciones UV integradas resultantes de las muestras de sobrenadante basándose en las líneas de calibración construidas y se presenta como solubilidad del compuesto de ensayo en la solución acuosa de ensayo respectiva. Son ejemplos de soluciones acuosas de ensayo agua desionizada o tampón fosfato acuoso con diversos valores de pH (por ejemplo, pH 1 ,2; pH 4,0; pH 6,8; pH 7,4; pH 9,0) que pueden prepararse a partir de la solución comercial (solución salina tamponada con fosfato, 10x, Sigma) por dilución y ajuste con ácido fosfórico o solución de hidróxido sódico por métodos convencionales. Los compuestos preferidos de la invención muestran una solubilidad en tampón fosfato (pH 7,4) de al menos 12,5 µ?; más preferiblemente de al menos 50 µ? e incluso más preferiblemente de al menos 250 µ?.

Permeabilidad El ensayo de permeabilidad se realiza en células CACO-2/TC7 que se han cultivado (DMEM/Glutamax l/Gibco con alto contenido de glucosa, HEPES 25 mM, NEAA al 1 %, FBS al 10%, 40 ^g/ml de gentamicina; temperatura del entorno 37°C; 95% de humedad y 10% de contenido de C02) en filtros Becton Dickinson (24 pocilios, no recubiertos) durante 21 días. La permeabilidad se ensaya a una concentración de 20 µ? para el compuesto de ensayo (DMSO al 1 % en HBSS) con un gradiente de pH (apical: pH 6,5 y BSA al 0,5%; basolateral: pH 7,4 y BSA al 5%). El análisis se realiza por medio de LCMS/MS. Pueden encontrarse descripciones adicionales del sistema de ensayo y las referencias para el procedimiento experimental en Balimane, P.V.; Drug Discovery Today 2005, 10(5), 335-343.

Inhibición de Enzimas CYP La inhibición de enzimas CYP se determina en enzimas recombinantes (obtenidas en Becton Dickinson) y sustratos fluorescentes (BD/Gentest) como recomienda el fabricante (véase la página web http://www.bdbiosciences.com). En Zlokarnik, G.; Drug Discovery Today 2005, 10(21), 1443-1450 pueden encontrarse descripciones adicionales del sistema de ensayo y referencias para el procedimiento experimental.

Estabilidad Metabólica La estabilidad metabólica se determina incubando el compuesto de ensayo (5 µ?) con fracciones hepáticas microsomales (1 mg/ml de proteína con 0,1 % p/v de BSA; NADPH 1 mM, DMSO al 0,5%) a 37°C. El análisis a un tiempo de incubación de 0 y 20 minutos se realiza por medio de LCMS/MS. En Plant, N.; Drug Discovery Today 2004, 9(7), 328-336 y Lau, Y.Y. et al.; Pharmaceutical Res. 2002, 19(11), 1606-1610, pueden encontrarse descripciones adicionales del sistema de ensayo y referencias para el procedimiento experimental.

EJEMPLOS Los ejemplos y métodos de preparación que se detallan a continuación sirven para ilustrar la invención, aunque sin limitarla. Los compuestos de la invención de la fórmula I pueden prepararse por medio de reacciones, en principio conocidas. De esta manera, pueden prepararse isoquinolinonas, por ejemplo, mediante los procesos descritos por Alvarez, M. et al., Science of Synthesis 2005, 15, 839-906. Una nueva secuencia de reacción (esquema 1 ) para preparar isoquinolinonas consiste en someter inicialmente a derivados de ácido benzoico sustituidos a una metalación orto, y atrapar el dianión formado, por ejemplo, con yoduro de metilo (método C2). Los ácidos 2-metilbenzoicos obtenidos de esta manera pueden dimetalarse de nuevo y esta vez el dianión puede atraparse, por ejemplo, con paraformaldehído (método C1). La reacción de los ácidos 2-(2-hidroxietil)-benzoicos, o de las lactonas bicíclicas producidas a partir de los mismos, con eliminación del agua intramolecular catalizada con un ácido, con cloruro de tionilo, produce cloruros de 2-(2-cloroetil)benzoílo como intermedios centrales (método B). Éstos se ciclan por reacción con aminas primarias (aromáticas) y posterior adición de bases fuertes (por ejemplo, hidruro sódico o terc-butóxido potásico) a la mezcla de reacción para dar las isoquinolinonas deseadas (método A).

Esquema 1 Como alternativa, pueden obtenerse ¡soquinolinonas a partir de ácidos 2-(2-hidroxietil)benzoicos mediante las rutas mostradas en el esquema 1A. El tratamiento de los ácidos 2-(2-hidroxietil)benzoico con un ácido produce las isocromanonas correspondientes que pueden experimentar una bromación bencílica por tratamiento, por ejemplo, con N-bromosuccinimida (NBS) y posteriormente pueden convertirse en la isocromenona correspondiente por tratamiento, por ejemplo, con trietilamina. La apertura catalizada con trimetilaluminio de las isocromanonas con aminas aromáticas produce 2-(2-hidroxietil)benzanilidas que, por una parte, pueden convertirse en dihidroisoquinolinonas convirtiendo la función alcohol en un grupo saliente (por ejemplo, mesilato) y posteriormente por tratamiento con una base. Una posibilidad adicional es oxidar primero las 2-(2-hidroxietil)benzanilidas con agentes de oxidación tales como, por ejemplo, reactivo de Dess-Martin y posteriormente convertirlas en isoquinolinonas por tratamiento con un ácido. También es posible la reacción mediada por trimetilaluminio de las isocromenonas con amidas aromáticas. El tratamiento con un ácido conduce directamente a las isoquinolinonas (método K). Pueden prepararse dihidroisoquinolinonas a partir de isoquinolinonas por hidrogenación. Esquema 1a catalizador variación adicional para sintetizar isoquinolinonas (esquema 1 b), pueden hacerse reaccionar ácidos 2-metilbenzoicos con aminas aromáticas inicialmente mediante uno de los diversos métodos para formar enlaces de amida (por ejemplo mediante los mediados por cloruro de ácido o TOTU) para dar 2-metilbenzanilidas. Después, pueden desprotonarse doblemente con una base fuerte (por ejemplo 2,2,6,6-tetrametilpiperidida de litio (LTMP)) y hacerse reaccionar con reactivos de acilación (por ejemplo N-formilmorfolina o N-metoxi-N-metilacetamida). El tratamiento final con un ácido produce las isoquinolinonas deseadas.

Esquema 1 b 1 ) TOTU 1 ) LTMP En una nueva variación adicional para sintetizar isoquinolinonas, las 3-hidroxiisocroman-1-onas, que pueden estar en forma de ácidos 2-(2- oxoetil)benzoico, pueden hacerse reaccionar a una temperatura elevada con aminas aromáticas (esquema 1 c). Pueden obtenerse 3-hidroxiisocroman-1-onas, por ejemplo, por oxidación de precursores apropiados que contienen la estructura de indano.

Esquema 1 c Las aminas aromáticas sustituidas requeridas pueden obtenerse por sustitución nucleófila con aminoalcoholes sobre fluoronitrobencenos adecuados (método E) y posterior reducción del grupo nitro (métodos D y F respectivamente) (esquema 2). En ese esquema, PG es un grupo que está presente 0-2 veces de acuerdo con la tipología del aminoalcohol y en general no es reactivo en las condiciones de los métodos E, F y D. Los ejemplos incluyen grupos alquilo y carbamatos.

Esquema 2 El grupo N-PG puede modificarse de diversas formas mediante métodos conocidos. Por ejemplo, la eliminación del grupo protector PG puede seguirse de alquilaciones, por ejemplo, con haluros de alquilo, epóxidos o mediante una alquilación reductora con aldehidos o cetonas. La variación de la sustitución sobre la estructura de dihidroisoquinolinona es posible inter alia también por modificación de grupos funcionales (esquema 3). De esta manera, por ejemplo, los éteres pueden escindirse (método H) y el grupo OH resultante pueden hacerse reaccionar con diversos agentes de alquilación (método G). Después de la conversión del grupo OH en un trifluorometanosulfonato, es posible realizar reacciones de sustitución normales con nucleófilos, por ejemplo, con catalizadores de metales de transición (métodos I y J).

Esquema 3 Las descripciones de los métodos generales usados se describen a modo de ejemplo en los siguientes sitios: Método A, B, C1 , C2, D, E en el ejemplo 1 ; Método F de acuerdo con la tabla 1 ; Método G, H en el ejemplo 13; Método I en el ejemplo 29; Método J en el ejemplo 51 ; Método K, L, M, N, O en el ejemplo 56; Método P, Q de acuerdo con la tabla 5; Método R en el ejemplo 82; Método S, T, U, V en el ejemplo 83.

Explicaciones Generales a) Modo de representar las fórmulas estructurales Por claridad, sólo se representan los átomos que no son hidrógeno en las fórmulas estructurales de los ejemplos dados. b) Formas de sal Muchos de los compuestos de la invención son bases y pueden formar sales con ácidos apropiadamente fuertes. En particular, los compuestos pueden estar en forma de hidrotrifluoroacetatos después de la purificación por cromatografía HPLC usando una fase móvil que contiene ácido trifluoroacético. Pueden convertirse en las bases libres mostradas por tratamiento simple de una solución de las sales, por ejemplo, con solución de carbonato sódico. c) Unidades de los datos de caracterización La unidad de los pesos moleculares indicados es "g/mol". Los picos observados en el espectro de masas se indican como cociente integral de la masa del ión molecular molar y el cambio del ión molecular (m/z).

Ejemplo 1 6-Butox¡-2-[3-cloro-4-((1 R,3R,5S)-8-metil-8-azabic¡clo[3.2.1]oct-3-iloxi)-fenil]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona Método A Una solución de 3-cloro-4-((1 R,3R,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)fenilamina (97 mg) en THF (3 mi) se añadió gota a gota a una solución de cloruro de 4-butoxi-2-(2-cloroetil)benzoílo (100 mg) en THF (4 mi). A la suspensión resultante se le añadió hidruro sódico (al 55% en aceite; 40 mg) y se calentó a 60°C durante 3 horas. Una posibilidad alternativa es también emplear terc-butóxido potásico como base a temperatura ambiente. Después de un periodo de refrigeración, el precipitado se retiró por filtración y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa. El producto con el peso molecular de 469,03 (C27H33CIN203) se obtuvo de esta manera; MS (ESI): 469 (M+H+).

Método B Cloruro de 4-butoxi-2-(2-cloroet¡l)benzoílo Se enfrió cloruro de tionilo (5 g) a -10°C y se añadió en porciones ácido 4-butoxi-2-(2-hidroxiet¡l)benzoico (1 ,0 g) para que la temperatura interna no aumentara por encima de -3°C. Después de 20 minutos a 0°C, la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. Los volátiles se retiraron en un evaporador rotatorio y el residuo se mezcló dos veces con tolueno (20 mi) y se evaporó de nuevo. El aceite resultante se hizo reaccionar adicionalmente sin purificación adicional.

Método C1 Ácido 4-butoxi-2-(2-hidroxietil)benzoico Una solución de ácido 4-butoxi-2-metilbenzoico (2,5 g) en THF (15 mi) se añadió gota a gota a una solución de LDA (recién preparada a partir de diisopropilamina (4,86 g) y n-butillitio (32 mi; 1 ,5 M en hexano)) en THF (50 mi) a -78°C. Después de 10 minutos, se añadió paraformaldehído (1 ,44 g) y la mezcla se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente. Después de 4 horas, se añadió agua (10 mi) y los constituyentes orgánicos volátiles se retiraron en un evaporador rotatorio. El residuo se repartió entre agua y éter dietílico. La fase acuosa se mezcló con diclorometano y se acidificó cuidadosamente con ácido clorhídrico a 0°C. La concentración de la fase orgánica produjo el producto deseado con el peso molecular de 238,29 (C13H1804); MS (ESI): 239 (M+H+).

Método C2 Ácido 4-butoxi-2-metilbenzoico Una mezcla de ácido 4-butoxibenzoico (10 g), ?,?,?',?'-tetrametiletilendiamina (13,2 g) y THF (75 mi) se enfrió a -90°C y se añadió sec-butillitio (81 mi; 1 ,4 M en hexano) durante el transcurso de 30 minutos. Después de 30 minutos más, la mezcla se calentó a -78°C y se añadió gota a gota una solución de yoduro de metilo (12,8 mi) en THF (10 mi). La solución de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y la mezcla se hidrolizó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. El producto con el peso molecular de 208,26 (C12H1603) se obtuvo de esta manera; MS (ESI): 209 (M+H+).

Método D 3-Cloro-4-((1 R,3R,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)fenilamina Se añadió en porciones polvo de cinc (3,0 g) a una solución de (1 R,3R,5S)-3-(2-cloro-4-nitrofenoxi)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octano (2,1 g) en ácido acético glacial (50 mi) enfriada a 0°C. Después de que se completara la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después los materiales insolubles se retiraron por filtración con succión. El filtrado se concentró en un evaporador rotatorio y el residuo se repartió entre una solución de hidróxido sódico y acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El producto con el peso molecular de 266,77 (C14H19CIN20) se obtuvo de esta manera; MS (ESI): 267 (M+H+).

Método E (1 R,3R,5S)-3-(2-Cloro-4-nitrofenoxi)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octano Se añadió en porciones hidruro sódico (al 55% en aceite; 1 ,05 g) a una mezcla de tropina (3,06 g) y DMF (50 mi). Después de que cesara el desprendimiento de gas, se añadió 3-cloro-4-fluoronitrobenceno (4,0 g) y la mezcla se calentó a 50°C durante 8 horas. La mezcla de reacción enfriada se hidrolizó cuidadosamente con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El producto con el peso molecular de 296,76 (C14H17C1 N203) se obtuvo de esta manera; MS (ESI): 297 (M+H+). Los compuestos ejemplares de la tabla 1 se obtuvieron mediante el método A a partir de cloruro de 4-butoxi-2-(2-cloroetil)benzoílo o cloruro de 4-metoxi-2-(2-cloretil)benzoílo y las anilinas apropiadas.

Tabla 1.

Cloruro de 4-metoxi-2-(2-cloroetil)benzoílo En primer lugar, se hizo reaccionar ácido 4-metoxi-2-metilbenzoico con paraformaldehído mediante el método C, y después el producto se hizo reaccionar con cloruro de tionilo mediante el método B.

Método F 3- Fluoro-4-((1 R,3R,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)fenilamina Una suspensión de (1 R,3R,5S)-3-(2-fluorp-4-nitrofenoxi)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octano (3,0 g) e hidróxido de paiadio (II) (al 20% sobre carbono; 0,9 g) en etanol (150 mi) se agitó vigorosamente en una atmósfera de hidrógeno (presión atmosférica) durante 3 horas. Después, el catalizador se retiró por filtración y el filtrado se concentró. El producto con el peso molecular de 250,32 (C14H19FN20) se obtuvo de esta manera; MS (ESI): 251 (M+H+). Como alternativa, es posible usar paiadio al 5% o al 10% sobre carbono como catalizador. Se obtuvo (1 R,3R,5S)-3-(2-fluoro-4-nitro-fenoxi)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octano mediante el método E a partir de 1 ,2-difluoro-4-nitro-benceno y tropina. Las siguientes anilinas se prepararon de manera análoga mediante el método E y F: 4- (2-dimetilaminoetoxi)fenilamina; 3-fluoro-4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)fenilamina; 6-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)piridin-3-ilamina; 4-[(1 R,9aR)-1 -(octahidroquinolizin-1 -il)metoxi]fenilamina; 6-((1 R,3R,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)piridin-3-¡lamina (a partir de tropina y 2-bromo-5-nitro-piridina); 4-((1 R,3R,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)fenilamina; 3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)fenilamina; y Se preparó (1-[2-(2-metoxi-4-nitrofenoxi)-etil]pirrolidina por alquilación de 2-metoxi-4-nitrofenol con 1-(2-cloroetil)pirrolidina). Se obtuvo 3-cloro-4-((1 R,3S,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)fenilamina por reducción de ((1 R,3S,5S)-3-(2-cloro-4-nitrofenoxi)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octano con cinc mediante el método D. ((1 R,3S,5S)-3-(2-Cloro-4-nitrofenoxi)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octano: Una solución de 2-cloro-4-nitrofenol (3,0 g) y tropina (2,69 g) en diclorometano (100 mi) se mezcló con trifenilfosfina (polímero; 6,8 g) y después se añadió gota a gota azodicarboxilato de di-terc-butilo (4,78 g). Después de agitar a temperatura ambiente durante 12 horas, el polímero se retiró por filtración con succión y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa. El producto con el peso molecular de 266,77 (C14H19CIN20) se obtuvo de esta manera; MS (ESI): 267 (M+H+). La reacción de los materiales de partida apropiados mediante el método E y D produjo la 3-cloro-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenilamina.

Ejemplo 13 2-[3-Cloro-4-((1 R,3R,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)fenil]-6-propoxi-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona Método G Se añadió hidruro sódico (potencia de 55% en aceite; 5,3 mg) a una solución de 2-[3-cloro-4-((1 R,3R,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)fenil]-6-hidroxi-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona (50 mg) en NMP (2 mi). Después de que cesara el desprendimiento de gas, se añadió 1-yodopropano (21 mg). Después de 12 horas, la mezcla de reacción se hidrolizó cuidadosamente con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se concentró y se purificó por HPLC preparativa. El producto con el peso molecular de 455,00 (C26H31 CIN203) se obtuvo de esta manera; MS (ESI): 455 (M+H+). Una posibilidad alternativa es usar también carbonatos de metales alcalinos (por ejemplo, carbonato potásico o carbonato de cesio) o trietilamina como base y DMF como disolvente. Además, también pueden usarse bromuros de alquilo.

Método H 2-[3-Cloro-4-((1 R,3R,5S)-8-metil-8-azabic¡clo[3.2.1]oct-3-iloxi)fenil]-6-hidroxi-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona Una solución de 2-[3-cloro-4-((1 R,3R,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)fenil]-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona (4,0 g) en ácido bromhídrico (potencia de 48% en agua; 40 mi) se calentó a 100°C durante 20 horas. Los volátiles se retiraron por evaporación y el residuo se suspendió en agua/metanol (600/400 mi) y se calentó a 70°C. El pH se ajustó a 10,3 mediante la adición de una solución saturada de carbonato sódico. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y el precipitado se aisló por filtración, lavando con metanol. El producto con el peso molecular de 412,92 (C23H25CIN203) se obtuvo de esta manera; MS (ESI): 4 3 (M+H+). La alquilación de 2-[3-cloro-4-((1 R,3R,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)fenil]-6-hidroxi-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona o 6-hidroxi-2-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona mediante el método G produjo los compuestos ejemplares de la tabla 2.

Tabla 2. 6-Hidroxi-2-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-3,4-dihidro-2H-¡soquinolin-1-ona La hidrogenación de 6-benciloxi-2-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona en las condiciones indicadas en el método F produjo el producto con el peso molecular de 382,46 (C22H26N204); MS (ESI): 383 (M+H+). Se preparó 6-benciloxi-2-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona a partir de ácido 4-benciloxi-2-metilbenzoico y 3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenilamina mediante el método C, B y A. Ácido 4-benciloxi-2-metilbenzoico Una solución de 4-benciloxi-2-metilbenzaldehído (20 g) en 1 ,4-dioxano (300 mi) se mezcló con dihidrogenofosfato sódico (42,4 g) y ácido sulfámico (13,7 g) y, mientras se refrigeraba, se añadió una solución de clorito sódico (11 ,2 g) en agua (200 mi) de tal forma que la temperatura no aumentó por encima de 10°C. Después de 20 minutos, se añadió sulfito sódico (14,5 g) y la mezcla se agitó a 10°C durante 15 minutos más. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El producto con el peso molecular de 242,28 (C15H1403) se obtuvo de esta manera; MS (ESI): 243 (M+H+).

Ejemplo 26 2-[3-Cloro-4-((1 R,3R,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)fenil]-6-(tietan-3-iloxi)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona Se añadieron una solución de hidróxido sódico (2 M; 0,375 mi) y 2-clorometiltirano (35 mg) a una mezcla de 2-[3-cloro-4-((1 R,3R,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)fenil]-6-hidroxi-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona (hidrobromuro; 100 mg), etanol (0,9 mi) y agua (1 mi). La mezcla se calentó a 50-60°C durante 3 horas. Después, se añadieron de nuevo una solución de hidróxido sódico (2 M; 0,15 mi) y 2-clorometiltirano (35 mg). Este procedimiento se repitió tres veces más. La solución de reacción se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa. El producto con el peso molecular de 485,05 (C26H29CIN203S) se obtuvo de esta manera; MS (ESI): 485 (M+H+).

Ejemplo 27 2-[3-Cloro-4-((1 R,3R,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)fenil]-6-(1 -oxo-1 ?4-1?ß?3?-3-????)-3,4-?????(-G?-2?-?5????????-1 -ona Se añadió cloruro de hidrógeno (4 M en dioxano; 1 mi) a una solución de 2-[3-cloro-4-((1 R,3R,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)fenil]-6-(tietan-3-iloxi)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona (52 mg) en etanol (2 mi) y los volátiles se retiraron. El residuo se suspendió en etanol (0,5 mi) y se añadió una solución de metaperyodato sódico (34,4 mg) en agua (0,32 mi). Después de 18 horas, la mitad de la solución de reacción se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa. El producto con el peso molecular de 501 ,05 (C26H29CIN204S) se obtuvo de esta manera; MS (ESI): 501 (M+H+).

Ejemplo 28 2-[3-Cloro-4-((1 R,3R,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)fenil]-6-(1 ,1-dioxo-1 6-tietan-3-iloxi)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona La segunda mitad de la solución de reacción del ejemplo 27 se mezcló con Oxone (sal triple de monopersulfato potásico; 39,5 mg), y la mezcla se dejó en reposo durante 48 horas. La solución de reacción se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa. El producto con el peso molecular de 517,05 (C26H29CIN205S) se obtuvo de esta manera; MS (ESI): 517 (M+H+).

Ejemplo 29 2-[3-Cloro-4-((1 S,3R,5R)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)fenil]-6-(3-hidroxi-4-metilpent-1-inil)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona Método I Se añadieron sucesivamente 4-metilpent-1-in-3-ol (36 mg), trifenilfosfina (9,6 mg), carbonato de cesio (120 mg), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (6,4 mg) y yoduro de cobre (I) (7,0 mg) a una solución de 2-[3-cloro-4-((1 S,3R,5R)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)fenil]-1-OXO-1 , 2, 3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il éster del ácido trifluorometanosulfónico (100 mg) en NMP (2 mi). La mezcla se calentó a 85°C durante 3 horas. La solución de reacción se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa. El producto con el peso molecular de 493,05 (C29H33C1 N203) se obtuvo de esta manera; MS (ESI): 493 (M+H+). 2-[3-Cloro-4-((1 S,3R,5R)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)fenil]-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il éster del ácido tnfluorometanosulfónico Se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (0,58 mi) a una solución de 2-[3-cloro-4-((1 S,3R,5R)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)fenil]-6-hidroxi-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona (0,8 g) y piridina (0,31 mi) en diclorometano (50 mi) a 0°C. Después de 30 minutos, la mezcla se repartió entre agua y diclorometano y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El producto con el peso molecular de 544,98 (C24H24CIF3N205S) se obtuvo de esta manera; MS (ESI): 545 (M+H+). La reacción de 2-[3-cloro-4-((1 S,3R,5R)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)fenil]- -oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il éster del ácido trifluorometanosulfónico con los alquinos apropiados mediante el método I produjo los compuestos ejemplares de la tabla 3.

Tabla 3.

Ejemplo 51 2-[3-Cloro-4-((1 S,3R,5R)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)fenil]-6-fenil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona Método J Se añadieron sucesivamente ácido fenilborónico (22,4 mg), carbonato de cesio (60 mg) en agua/etanol (0,5 ml/0,5 mi) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (5,3 mg) a una solución de 2-[3-cloro-4-((1 S,3R,5R)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)fenil]-1 -oxo-1 , 2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il éster del ácido trifluorometanosulfónico (100 mg) en tolueno (2 mi). La mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas. Después de un periodo de refrigeración, la fase orgánica se retiró por separación y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa. El producto con el peso molecular de 473,02 (C29H29CIN202) se obtuvo de esta manera; MS (ESI): 473 (M+H+). La reacción de 2-[3-cloro-4-((1 S,3R,5R)-8-metil-azabiciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-fenil]-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il éster del ácido trifluorometanosulfónico con los ácidos borónicos correspondientes mediante el método J produjo los compuestos ejemplares de la tabla 4. Tabla 4.

Ejemplo 55 6-[4-(2-Dimetilam¡noetoxi)fenil]-2-p-tolil-5,6-d¡hidro-4H-tieno[2,3-c]pir¡d¡n-7-ona Primero, se hizo reaccionar ácido 3-metil-5-p-toliltiofeno-2-carboxílico con paraformaldehído mediante el método C1 , y después el producto se trató con cloruro de tionilo mediante el método B. El dicloruro resultante se hizo reaccionar finalmente con 4-(2-dimetilaminoetoxi)fenilamina mediante el método A. El producto con el peso molecular de 406,55 (C24H26N202S) se obtuvo de esta manera; MS (ESI): 407 (M+H+). Ácido 3-metil-5-p-tol¡ltiofeno-2-carboxílico Una solución de 3-metil-5-p-toliltiofeno-2-carbaldehído (2,6 g) en 1 ,4-dioxano (30 mi) se mezcló con una solución de dihidrogenofosfato sódico (5,77 g) en agua y se añadió ácido sulfámico (1 ,87 g). A 10°C, se añadió gota a gota una solución de clorito sódico (1 ,52 g) en agua (20 mi) de tal forma que la temperatura no aumentara por encima de 10°C. Veinte minutos después de que se completara la adición, se añadió sulfito sódico (1 ,98 g) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó y se concentró. El producto con el peso molecular de 232,30 (C13H1202S) se obtuvo de esta manera; MS (ESI): 233 (M+H+). 3-Metil-5-p-toliltiofeno-2-carbaldehído Se hizo reaccionar 5-bromo-3-metiltiofeno-2-carbaldehído (Spinelli, D. et al., J. Chem Soc. Perkin Trans. 2, 1972, (12), 1866-9) con ácido 4-metilfenilborónico mediante el método J. El producto con el peso molecular de 216,30 (C13H120S) se obtuvo de esta manera; MS (ESI): 217 (M+H+).

Ejemplo 56 2-[4-((1 R,3R,5S)-8-Metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)fenil]-6-[(S)-1 -(tetrahidrofurano-2-il)metoxi]-2H-isoquinolin-1 -ona Método K Una solución de trimetilaluminio (2 M en tolueno, 250 DI) se añadió a una solución de 4-((1 R,3R,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)fenilamina (52 mg) en diclorometano (2 mi) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Se añadió una solución de 6-[(S)-1-(tetrahidrofurano-2-il)metoxi]isocromen-1-ona (50 mg) en diclorometano (1 mi) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La adición de una solución de sal de Rochelle se siguió de la extracción de la mezcla con diclorometano, secado sobre sulfato de magnesio y concentración. El residuo se trató con HCI 4 N en dioxano (5 mi), se concentró y se purificó por HPLC preparativa. El producto con el peso molecular de 460,58 (C28H32N204) se obtuvo de esta manera; MS (ESI): 461 (M+H+). 6-[(S)-1-(Tetrahidrofuran-2-il)metoxi]isocromen-1-ona Método L Se añadieron tetrahidrofurano-2-ilmetil éster del ácido metanosulfónico (2,7 g) y carbonato de cesio (12 g) a una solución de 6-hidroxiisocromen-1-ona (2 g) en DMF (50 mi) y la mezcla se agitó a 80°C durante 7 h. Después de la adición de agua, la mezcla se extrajo con diclorometano, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El producto con el peso molecular de 246,27 (C14H1404) se obtuvo de esta manera; MS (ESI): 247 (M+H+). Se sintetizó 6-[(R)-1-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]isocromen-1-ona de manera análoga. (S)-1-(Tetrahidro-furan-2-il)metil éster del ácido metanosulfónico A una solución de (S)-1-(tetrahidro-furan-2-il)-metanol (7,95 g) en piridina (35 mi) se le añadió cloruro de metanosulfonilo (7,47 g) a -15°C y se agitó durante 5 h a 0°C. Después de la adición de agua, la mezcla se extrajo con diclorometano, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El producto con el peso molecular de 180,22 (C6H1204S); se obtuvo de esta manera; MS (ESI): 181 (M+H+). Se preparó (R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil éster del ácido metanosulfónico de manera análoga. 6-Hidroxiisocromen-1 -ona Método M Una solución de tribromuro de boro (1 M en diclorometano, 130 mi) se añadió a una solución de 6-metoxiisocromen-1-ona (9,3 g) en diclorometano (300 mi) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después de la adición de una solución de carbonato sódico, la mezcla se lavó con acetato de etilo y la fase acuosa se acidificó con HCI 2 N, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice. El producto con el peso molecular de 162,15 (C9H603) se obtuvo de esta manera; MS (ESI): 163 (M+H+). 6-Metoxiisocromen-1 -ona Método N Una solución de 6-metoxi¡socroman-1-ona (15,1 g), NBS (27 g) y peróxido de benzoílo (500 mg) en tetraclorometano (250 mi) se calentó a reflujo mientras se irradiaba con luz u durante 3 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en trietilamina (100 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo y se llevó a un valor de pH de 1 con ácido clorhídrico concentrado. La fase orgánica se retiró por separación, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice. El producto con el peso molecular de 176,17 (C10H8O3) se obtuvo de esta manera; MS (ESI): 177 (M+H+). 6-Metoxiisocroman-1 -ona Método O Una solución 1 ,6 M de n-butillitio en hexano (145,9 mi) se añadió gota a gota a una solución de diisopropilamina (33,5 mi) en THF seco (190 mi) a -78°C. Después, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente durante 5 min, se enfrió de nuevo a -78°C y se añadió gota a gota una solución de ácido 4-metoxi-2-metilbenzoico en THF seco (210 mi). Después de agitar a esta temperatura durante 10 min, se añadió paraformaldehído (7 g). Después, se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 4 h. A la mezcla de reacción se le añadió agua y después el THF se retiró al vacío y la fase acuosa se extrajo con éter dietílico. La fase acuosa se acidificó con HCI conc. y el precipitado resultante se retiró por filtración y se lavó varias veces con agua. El producto con el peso molecular de 178,06 (C10H10O3) se obtuvo de esta manera; MS (ESI): 179 (M+H+). Los compuestos de la tabla 5 se obtuvieron de manera análoga.

Tabla 5 1-[(1 S,3R,5R)-3-(4-Amino-2-fluorofenoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-metilpropan-2-ol Se redujo 1-[(1 S,3R,5R)-3-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-metilpropan-2-ol mediante el método F. El producto con el peso molecular de 308,40 (C17H25FN202) se obtuvo de esta manera; MS (ESI): 309 ( +H+).

Método P 1-[(1 S,3R,5R)-3-(2-Fluoro-4-nitrofenox¡)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-metilpropan-2-ol Una mezcla de (1 S,3R,5R)-3-(2-fluoro-4-nitrofenox¡)-8-azabiciclo[3.2.1]octano (399,17 mg), óxido de isobutileno (865,4 mg) y carbonato de cesio (977,5 mg) en DMF (5 mi) se calentó a 80°C durante una noche. Después, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y agua y la fase acuosa se extrajo varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y el disolvente se retiró al vacío. El producto con el peso molecular de 338,38 (C17H23FN204) se obtuvo de esta manera; MS (ESI): 339 (M+H+).

Método Q (1S,3R,5R)-3-(2-Fluoro-4-nitrofenoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octano Se añadió ácido trifluoroacético (20,5 mi) a una solución de éster terc-butílico del ácido (1 S,3R,5R)-3-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico (4,9 g) en cloruro de metileno (34,4 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Después, el disolvente se retiró al vacío. El producto con el peso molecular de 266,27 (C13H15FN203) se obtuvo de esta manera; MS (ESI): 267 (M+H+). Éster terc-butílico del ácido (1 S,3R,5R)-3-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico Se hizo reaccionar éster terc-butílico del ácido (1 S,3R,5R)-3- h¡droxi-8-azabic¡cio[3.2.1]octano-8-carboxílico con 3,4-difluoronitrobenceno mediante el método E. El producto con el peso molecular de 366,39 (C18H23FN205) se obtuvo de esta manera; MS (ESI): 367 (M+H+). Ester terc-butílico del ácido (1 S,3R,5R)-3-hidrox¡-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico Una solución de (1 S,3R,5R)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ol (10 g) en THF (100 mi) se añadió a una solución de hidróxido sódico (3,15 g) en agua (50 mi). Después, se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (17,2 g) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El THF se retiró al vacío y el residuo se mezcló con agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y el disolvente se retiró al vacío. El producto con el peso molecular de 227,30 (C12H21 N03) se obtuvo de esta manera; MS (ESI): 228 (M+H+). 3-Fluoro-4-[(1S,3R,5R)-8-(2-metoxietil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-iloxijfenilamina Se redujo (1 S,3R,5R)-3-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)-8-(2-metoxietil)-8-azabíciclo[3.2.1]octano se redujo mediante el método F. El producto con el peso molecular de 294,37 (C16H23FN202) se obtuvo de esta manera; MS (ESI): 295 (M+H+). (1S,3R,5R)-3-(2-Fluoro-4-nitrofenoxi)-8-(2-metoxietil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano Se hizo reaccionar (1 S,3R,5R)-3-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octano con 2-bromoetil metil éter mediante el método G. El producto con el peso molecular de 324,35 (C16H21 FN204) se obtuvo de esta manera; MS (ESI): 325 (M+H+). Se redujo 4-((1S,3R,5R)-8-ciclopropil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-3-fluorofenilamina mediante el método F. El producto con el peso molecular de 276,35 (C16H21 FN20) se obtuvo de esta manera; MS (ESI): 277 (M+H+). 4-((1 S,3R,5R)-8-Ciclopropil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-3-fluorofenilamina Una solución 1 M de cianoborohidruro sódico en THF (6 mi) se añadió a una mezcla de 4-[(1 S,3R,5R)-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)oxi]-3-fluorofenilamina (399,2 mg), (l-etoxiciclopropoxi)trimetilsilano (1 ,3 g) y ácido acético (0,86 mi) en metanol (5 mi). La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 8 h. Después, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se recogió en acetato de etilo y agua. La fase de acetato de etilo se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se retiró al vacío. El producto con el peso molecular de 306,34 (C16H19FN203) se obtuvo de esta manera; MS (ESI): 307 (M+H+). Otras aminas aromáticas sustituidas con alcoxi que se emplearon para el compuesto de la tabla 5 se prepararon haciendo reaccionar los fluoronitroaromatos correspondientes con los alcoholes correspondientes de acuerdo con el método E y posterior reducción de acuerdo con el método D. Los compuestos 72 y 74 se prepararon de manera análoga a los compuestos 71 y 73 usando 1-fluoro-2-metil-4-nitro-benceno.

Ejemplo 76 2-{3-Fluoro-4-[(1 S,3R,5R)-8-(2-fluoroetil)-8-azab¡c¡clo[3.2.1]oct-3-iloxi]fenil}-6-[(R)-1-(tetrahidrofurano-2-il)metoxi]-2H-isoquinolin-1-ona Una mezcla de 2-{4-[(1 S,3R,5R)-(8-azab¡c¡clot3.2.1]oct-3-il)oxi]-3-fluorofenil}-6-[(R)-1-(tetrahidrofurano-2-il)metox¡]-2H-¡soqu¡nolin-1-ona (46,4 mg), 1-bromo-2-fluoroetano (31 ,7 mg), carbonato potásico (41 ,5 mg) y yoduro sódico (1 ,5 mg) en DMF (0,5 mi) se calentó a 60°C durante 6 h. Después, la mezcla de reacción se mezcló con acetato de etilo y agua y la fase acuosa se extrajo varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y el disolvente se retiró al vacío. El producto se purificó por HPLC preparativa. El producto con el peso molecular de 510,58 (C29H32F2N204) se obtuvo de esta manera; MS (ESI): 51 1 (M+H+). Se sintetizó 2-{4-[(1 S,3R,5R)-8-(2-Fluoroetil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-iloxi]-3-metilfenil}-6-[(R)-1-(tetrahidrofurano-2-il)metoxi]- 2H-isoquinolin-1-ona de manera análoga (ejemplo 77). 2-{4-[(1 S,3R,5R)-(8-Aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)ox¡]-3-fluoro-fen¡l}-6-[(R)-1 -(tetrah¡dro-furan-2-il)metoxi]-2H-isoquinol¡n-1 -ona Se hizo reaccionar éster terc-butílico del ácido (1 S,3R,5R)-3-(2-fluoro-4-{1 -oxo-6-[(R)-1 -(tetrahidrofurano-2-il)metoxi]-1 H-isoquinolin-2-il}fenoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico con 6-[(R)-1-(tetrahidrofurano-2-il)metoxi]isocromen-1-ona mediante el método K. El producto con el peso molecular de 464,21 (C27H29FN204) se obtuvo de esta manera; MS (ESI): 465 (M+H+). Éster terc-butílico del ácido (1 S,3R,5R)-3-(4-amino-2-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico Se hizo reaccionar éster terc-butílico del ácido (1 S,3R,5R)-3-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico con 3,4-difluoronitrobenzol en NMP de acuerdo con el método E. El producto con el peso molecular de 366,39 (C18H23FN205) se obtuvo de esta manera; 367 (M+H+).

Ejemplo 78 2-[4-((1 S,3R,5R)-8-Ciclopropilmetil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-3-fluorofenil]-6-[(R)-1-(tetrahidrofurano-2-il)metoxi]-2H-isoquinolin-1-ona Se añadió una solución 1 M de cianoborohidruro sódico en THF (0,6 mi) a una mezcla de 2-{4-[(1 S,3R,5R)-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)oxi]-3-fluorofenil}-6-[(R)-1-(tetrahidrofurano-2-il)metoxi]-2H-isoquinolin-1-ona (1 11 ,1 mg), ciclopropanocarbaldehído (30,2 mg) y ácido acético (12,3 DI) en metanol (2,2 ml)/cloruro de metileno (1 ,4 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 h. Después, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se recogió en acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y el disolvente se retiró al vacío. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa. El producto con el peso molecular de 518,26 (C31 H35FN204) se obtuvo de esta manera; MS (ESI): 519 (M+H+). Los compuestos de la tabla 6 se sintetizaron de manera análoga. Tabla 6.

Ejemplo 82 6-((S)-2-Hidroxibutoxi)-2-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1 -iletoxi)fenil]- 2H-isoquinolin-1-ona Se hicieron reaccionar 6-((S)-2-hidroxibutoxi)isocromen-1-ona y 3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenilamina mediante el método K. El producto con el peso molecular de 452,56 (C26H32N205) se obtuvo de esta manera; MS (ESI): 453 (M+H+).

Método R Una mezcla de 6-hidroxiisocromen-1-ona (405 mg), (S)-(-)-1 ,2-epoxibutano (361 mg) y fluoruro de cesio (1 ,1 g) y DMF (3 mi) se agitó a 130°C durante 4 h. La adición de agua se siguió de la extracción con diclorometano, secado sobre sulfato de magnesio y concentración. El residuo se purificó por HPLC preparativa. El producto con el peso molecular de 234,25 (C13H1404) se obtuvo de esta manera; MS (ESI): 235 (M+H+).

Ejemplo 83 2-{4-[2-(3-Azabiciclo[3,2,0]hept-3-il)etoxi]-3-metoxifenil}-6-[(S)-1-(tetrahidrofurano-2-il)metoxi]-2H-isoquinolin-1-ona Método S Una solución de (2-metoxi-4-{1-oxo-6-[(S)-1-(tetrahidrofurano-2-il)metoxi]-1 H-isoquinolin-2-il}fenoxi)acetaldehído (27 mg), 3-azabiciclo[3,2,0]heptano (18 mg; M. Rice et al., J. Org. Chem. 1957, 22, 1100-1103) y cianoborohidruro sódico (10 mg) en THF (1 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa. El producto con el peso molecular de 490,60 (C29H34N205) se obtuvo de esta manera; MS (ESI): 491 (M+H+). (2-Metoxi-4-{1 -oxo-6-[(S)-1 -(tetrahidrofurano-2-il)metoxi]-1 H-isoquinolin-2-il}fenoxi)acetaldehído Método T Una solución de 2-[4-(2,2-dimetoxietoxi)-3-metoxifenil]-6-[(S)-1-(tetrahidrofurano-2-il)metoxi]-2H-isoquinolin-1-ona (94 mg) en 10:10:1 de TFA/diclorometano/agua (2 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h.

El disolvente se retiró al vacío. El producto con el peso molecular de 409,44 (C23H23N06) se obtuvo de esta manera; MS (ESI): 428 (M+agua+H+). 2-[4-(2,2-Dimetoxietoxi)fenil]-3-metoxi-6-[(S)-1-(tetrahidrofurano-2-il)metoxi]-2H-isoquinolin-1 -ona Se hicieron reaccionar 6-[(S)-1-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]¡socromen-1-ona y 4-(2,2-dimetoxietoxi)-3-metoxifenilamina mediante el método K. El producto con el peso molecular de 227,26 (C1 1 H17N04) se obtuvo de esta manera; MS (ESI): 228 (M+H+). 4-(2,2-Dimetoxietoxi)-3-metoxifenilamina Método U Se añadió paladio sobre carbono (550 mg) a una suspensión de 1-metoxi-2-(2-metoxi-4-nitrofenoxi)etanolmetano (4,40 g) en metanol (50 mi) y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 8 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El producto con el peso molecular de 257,25 (C11 H15N06) se obtuvo de esta manera; MS (ESI): 258 (M+H+). 1-Metoxi-2-(2-metoxi-4-nitrofenoxi)etanolmetano Método V Una solución de 2-metoxi-4-nitrofenol (3 g), bromoacetaldehído dimetil acetal (5 g) y carbonato de cesio (8,7 g) en DMF (10 mi) se agitó a 130°C durante 8 h. La adición de agua se siguió de la extracción con acetato de etilo, secado sobre sulfato de magnesio y concentración. El producto con el peso molecular de 257,25 (C11 H15N06) se obtuvo de esta manera; MS (ESI): 258 (M+H+). Los compuestos de la tabla 7 se obtuvieron de manera análoga.

Tabla 7 3-Azabiciclo[3.1.0]hexano Se añadió Pd/C (al 5%) (7,4 mg) a una solución de 3-bencil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (240 mg) en metanol (20 mi). La solución se agitó en una atmósfera de hidrógeno (presión atmosférica) a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el disolvente se retiró al vacío. El producto con el peso molecular de 83,07 (C5H9N) se obtuvo de esta manera; MS (ESI): 84 (M+H+). 3-Bencil-3-azabiciclo[3.1.OJhexano Una solución de yodo (2,27 g) en THF (27,9 ml) se añadió gota a gota a una mezcla de borohidruro sódico (818 mg) en THF seco (45 ml) a 0°C durante el transcurso de 40 min. Posteriormente, a esta temperatura, se añadió gota a gota una solución de 3-bencil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona (750 mg) en THF (1 1 ,1 ml). Después, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 6 h. La mezcla se enfrió a 0°C y se añadió cuidadosamente HCI 3 N. Después, la solución de reacción se neutralizó con una solución 2 N de hidróxido sódico. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y el disolvente se retiró al vacío. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa. El producto con el peso molecular de 173,12 (C12H15N) se obtuvo de esta manera; MS (ESI): 174 (M+H+).

Ejemplo 87 2-{4-[(1 R,3R,5S)-(8-Azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)oxi]fenil}-6-[(S)-1-(tetrahidrofurano-2-il)metoxi]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona Se hidrogenó 2-{4-[(1 R,3R,5S)-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)oxi]-3-clorofenil}-6[(S)-1 -(tetrahidrofurano-2-il)metoxi]-2H-isoquinolin-1 -ona mediante el método U. El producto con el peso molecular de 448,57 (C27H32N204) se obtuvo de esta manera; MS (ESI): 449 (M+H+).

Ejemplo 88 6-Butoxi-2-[3-metoxi-4-((1 R,3R,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)fenil]-3,4-dihidro-2H-isoqu¡nol¡n-1-ona Se hizo reaccionar cloruro de 4-butoxi-2-(2-cloroetil)benzoílo con 3-metoxi-4-((1 R,3R,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)fenilamina mediante el método A usando terc-butóxido potásico como base. El producto con el peso molecular de 464,61 (C28H36N204) se obtuvo de esta manera; MS (ESI): 465 (M+H+). 3-Metoxi-4-((1 R,3R,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)fenilamina Primero, se hizo reaccionar tropina con 1-fluoro-2-metox¡-4-nitrobenceno mediante el método E, y después el compuesto de nitro resultante se hidrogenó mediante el método F. El producto con el peso molecular de 262,35 (C15H22N202) se obtuvo de esta manera: MS (ESI): 263 (M+H+).

Ejemplo 89 6-Butoxi-2-{4-[(1 R,3R,5S)-8-(3-fluoropropil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-iloxi]fenil}-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona Se hizo reaccionar cloruro de 4-butoxi-2-(2-cloroetil)benzoílo con 4-[(1 R,3R,5S)-8-(3-fluoropropil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-iloxi]fenilamina mediante el método A usando terc-butóxido potásico como base. El producto con el peso molecular de 480,63 (C29H37FN203) se obtuvo de esta manera; MS (ESI): 481 (M+H+). 4-[(1 R,3R,5S)-8-(3-Fluoropropil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-iloxi]fenilamina Una mezcla de nortropina (382 mg), 1-bromo-3-fluoropropano (634 mg), trietilamina (0,42 mi) y DMF se calentó a 60°C durante 10 horas y después los volátiles se retiraron. La mezcla bruta se hizo reaccionar con 4-fluoronitrobenceno mediante el método E. El compuesto de nitro obtenido de esta manera se hidrogenó mediante el método F. El producto con el peso molecular de 278,37 (C16H23FN20) se obtuvo de esta manera; MS (ESI): 279 (M+H+).

Ejemplo 90 2-[3-Metoxi-4-(2-pirrolid¡n-1 -iletoxi)fenil]-6-[(S)-1 -(tetrahidrofurano-2-il)metoxi]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona Primero se convirtió 6-[(S)-1-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]isocroman-1-ona con cloruro de tionilo mediante el método B en el dicloruro correspondiente, y después se hizo reaccionar con 3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1 -iletoxi)fenilamina mediante el método A. El producto con el peso molecular de 466,58 (C27H34N205) se obtuvo de esta manera; MS (ESI): 467 (M+H+). 6-[(S)-1 -(Tetrahidrofuran-2-il)metoxi]isocroman-1 -ona Una mezcla de 6-hidroxiisocroman-1-ona (332 mg), (S)-1 -(tetrahidrofurano-2-il)metil éster del ácido metanosulfónico (284 mg), carbonato de cesio (1 ,28 g) y DMF (8 mi) se calentó a 70°C durante 7 horas. La mezcla de reacción enfriada se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se secó y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. El producto con el peso molecular de 248,28 (C14H1604) se obtuvo de esta manera; MS (ESI): 249 (M+H+). 6-Hidroxüsocroman-1-ona Se trató 6-metoxiisocroman-1-ona con tribromuro de boro mediante el método M.

La Tabla 8 resume los resultados que se obtuvieron mediante el ensayo de inmovilización de calcio descrito anteriormente. Tabla 8.

Claims

REIVINDICACIONES en la que los significados son D N, C(R1"); R1 , R1 ', R1 ", R1 '" independientemente entre sí H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-alquilo (CrC6), O-alcoxi (Ci-C4)-alquilo (C C4), S-alquilo (CrC6), alquilo (CrCe), alquenilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), O- cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C3-C8), alquinilo (C2-C6), alquileno (Co-C8)-arilo, O-alquileno (C0-C8)-arilo, S-arilo, N(R3)(R4), SO2-CH3, COOH, COO-alquilo (Ci-C6), CON(R5)(R6), N(R7)CO(R8), N(R9)SO2(R10), CO(R11 ) o (C(R 2)(R13))X-0(R14); R3, R4, R5, R6, R7, R9 independientemente entre sí H o alquilo (Ci-C8); o R3 y R4, R5 y R6 forman independientemente entre sí opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo de 5-6 miembros que, aparte del átomo de nitrógeno, también puede comprender 0-1 heteroátomos adicionales del grupo de NH, N-alquilo (?-?-?ß), oxígeno y azufre; R8, R10, R11 independientemente entre sí H, alquilo (Ci-C8) o arilo; R12, R13 independientemente entre sí H o alquilo (C-i-C8); R14 H, alquilo (CrC6) o arilo; x 0, 1 , 2, 3, 4, 5 0 6; R2 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-alquilo (C C6), O-alcoxi (Ci-C4)-alquilo (Ci-C4), S-alquilo (Ci-C6), alquilo (Ci-C6), alquenilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), O-cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C3-C8), alquinilo (C2-C6), alquileno (C0-C8)-arilo, O-alquileno (C0- C8)-arilo, S-arilo, N(R15)(R16), S02-CH3, COOH, COO-alquilo (d- C6), CON(R17)(R18), N(R19)CO(R20), N(R21 )S02(R22), CO(R23) o (C(R24)(R25))X-0(R26); R15, R16, R17, R18, R19, R21 independientemente entre sí H o alquilo (Ci-C8); o R15 y R16, R17 y R18 forman independientemente entre sí y opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo de 5-6 miembros que, aparte del átomo de nitrógeno, también puede comprender 0-1 heteroátomos adicionales del grupo de NH, N-alquilo (C1-C6), oxígeno y azufre; R20, R22, R23 independientemente entre sí H, alquilo (Ci-Cs) o arilo; R24, R25 independientemente entre sí H o alquilo (C-i-Ce); R26 H, alquilo (CrC6) o arilo; preferiblemente H o alquilo (d-C6); x' 0, 1 , 2, 3, 4, 5 0 6; Y C(R27)(R27')C(R28)(R28') o C(R29)=C(R29'); R27, R27', R28, R28', R29, R29' independientemente entre sí H o alquilo (Ci-C8); X S, O, C(R30)=C(R30'); R30, R30' independientemente entre sí H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (CrC6), O-alcoxi (CrC4)-alquilo (C C4), S-alquilo (Ci-C6), alquilo (CrC6), alquenilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), O- cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C3-C8), alquinilo (C2-C6), alquileno (Co-C8)-arilo, O-alquileno (C0-C8)-arilo, S-arilo, N(R15)(R16), SO2-CH3, COOH, COO-alquilo (CrC6), CON(R17)(R18), N(R19)CO(R20), N(R21)SO2(R22), CO(R23) o (C(R24)(R25))x-O(R26); A un enlace o un enlazador que tiene de 1 a 8 miembros, donde los miembros se seleccionan entre el grupo que consiste en O, S, S02, N(R31 ), CO, C(R32)(R33), C(R34)=C(R34'), ciclopropileno y C=C, dando como resultado un radical químicamente razonable; R31 , R34, R34' independientemente entre sí H o alquilo (CrC8); R32, R33 independientemente entre sí H, alquilo (C Ce), OH u O-alquilo (Cr C6); B H, N(R35)(R36), hidroxi-alquilo (Ci-C4), alquilo (CrC8), alcoxi (d- C4)-alquilo (CrC4), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), un anillo mono-, bi-, tri- o espirocíclico de 3 a 10 miembros que puede comprender de 0 a 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, donde el sistema de anillos puede estar adicionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: F, Cl, Br, CF3, N02, CN, alquilo (CrC6), O-alquilo (d-Cs), alcoxi (Ci-C4)-alquilo (CrC4), hidroxi-alquilo (Ci-C4), oxo, CO(R37), CON(R38)(R39), hidroxi, COO(R40), N(R41 )COalquilo (CrC6), N(R42)(R43), S02CH3, SCF3 o S-alquilo (d-Ce); R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41 , R42, R43 independientemente entre sí H o alquilo (CrC8); o R38 y R39, R42 y R43 forman independientemente entre sí opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo de 5-6 miembros que, aparte del átomo de nitrógeno, también puede comprender 0-1 heteroátomos adicionales del grupo de NH, N-alquilo (CrC6), oxígeno y azufre; L un enlace o alquileno (C1-C3); Q N(R53')(R54'), una estructura de anillos saturados o parcialmente insaturados, mono-, bi- o espirocíclicos, que tiene un átomo de nitrógeno y 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados entre el grupo de N, O y S, donde los anillos de la estructura pueden estar espiro-unidos, condensados o enlazados, y donde el sistema de anillos puede estar sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: F, OH, CF3, CN, OCF3, oxo, O-alquilo (Ci-C8), alcoxi (d-C4)-alquilo (C1-C4) , alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), CO(R44), (C(R45)(R46))0-R47 y CO(C(R45)(R46))p-R48; R44 H, alquilo (Ci-C8); R45, R46 independientemente entre sí H, alquilo (Ci-Ce), OH, cicloalquilo (C3- Cs) o alcoxi (Ci-C4)-alquilo (C1-C4); o, p independientemente entre sí 0, 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6; R47, R48 independientemente entre sí OH, F, O-alquilo (C-i-Cs), CON(R49)(R50), N(R51 )CO(R52), N(R53)(R54), C02(R55), S02Me, CN, un sistema de anillos de 3-10 miembros que tiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo de N, O y S, que puede estar sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: F, Cl, Br, CF3, alquilo (CrC8), O-alquilo (C C8), alcoxi (CrC4)-alqu¡lo (CrC4), CO(R56), oxo y OH; R49, R50, R51 , R52, R55, R56 independientemente entre sí H o alquilo (CrC8); o R49 y R50 forman opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo de 5-6 miembros que, aparte del átomo de nitrógeno, también puede comprender 0-1 heteroátomos adicionales del grupo de NH, N-alquilo (Ci-C6), oxígeno y azufre; R53, R54, R53\ R54' independientemente entre sí H, alquilo (CrC8), alcoxi (C1-C4)- alquilo (Ci-C4), alquenilo (C3-C8), alquinilo (C3-C8), CO(R57), (C(R58)(R59))q-R60, CO(C(R61 )(R62))r-R63 o CO-(CH2)0-0- alquilo (CrC6); o R53 y R54 o R53' y R54'forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo mono-, bi- o espirocíclico, de 4 a 10 miembros que, aparte del átomo de nitrógeno, comprende de 0 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre el grupo de N, O y S y puede estar adicionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: F, Cl, Br, CF3, O-alquilo (C C8), alquilo (Ci-C6), CO(R64), oxo, OH, alcoxi (C C4)-alquilo (C1-C4), hidroxi-alquilo (C1-C4), CON(R65)(R66), N(R67)CO(R68), N(R69)(R70), C02(R71 ) y S02alquilo (Ci-C6); o' 0, 1 , 2, 3, 4, 5 0 6; R58, R59 independientemente entre sí H, alquilo (Ci-C6) u OH; R57, R61 , R62, R64, R65, R66, R67, R68, R69, R70, R71 independientemente entre sí H o alquilo (C1-C6); o R69 y R70 forman opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo de 5-6 miembros que, aparte del átomo de nitrógeno, también puede comprender 0-1 heteroátomos adicionales del grupo de NH, N-alquilo (?-?-?ß), oxígeno y azufre; q, r independientemente entre sí 0, 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6; R60, R63 independientemente entre sí OH, F, O-alquilo (Ci-C6), CN, COO(R78), N(R74)COalquilo (Ci-C6), N(R76)(R77), CON(R72)(R73), SO2alquilo (Ci-C6), un anillo mono-, bi- o espirocíclico de 3-12 miembros que puede comprender uno o más heteroátomos del grupo de N, O y S, y el anillo de 3-12 miembros puede comprender sustituyentes adicionales tales como F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, oxo, O-alquilo (C C6), alcoxi (C1-C4)- alquilo (C C4), S-alquilo (C Ce), alquilo (C-i-Ce), alquenilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3-C8), O-cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C3-C8), O- cicloalquenilo (C3-C8), alquinilo (C2-C6), N(R76)(R77), COO(R78), S02alquilo (Ci-C6) y COOH; R72, R73, R74, R76, R77, R78 independientemente entre sí H o alquilo (CrC8); o R72 y R73, R76 y R77 forman independientemente entre sí opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo de 5-6 miembros que, aparte del átomo de nitrógeno, también puede comprender 0-1 heteroátomos adicionales del grupo de NH, N-alquilo (C1-C6), oxígeno y azufre; y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo; donde en caso de que L sea alquileno (C1-C3), B no es un radical aromático, ni un radical cicloalquilo, ni un radical alqu-2-en-1 -ilo ni un radical cicloalqu-2-en-

1-ilo, y se excluye C(R34')C(R34') para el grupo A.

2 - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que B tiene los siguientes significados: B H, hidroxi-alquilo (C1-C4), alquilo (C-i-Ce), alcoxi (Ci-C4)-alquilo (C-r C4), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), un anillo no aromático, mono-, bi-, tri- o espirocíclico, de 3 a 10 miembros, que puede comprender de 0 a 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, donde el sistema de anillos puede estar adicionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: F, Cl, Br, CF3, N02, CN, alquilo (C C6), O-alquilo (C C8), alcoxi (Ci-C4)-alquilo (CrC4), hidroxi-alquilo (C C4), oxo, CO(R37), CON(R38)(R39), hidroxi, COO(R40), N(R41 )COalquilo (d-Ce), N(R42)(R43) o S02CH3. 3.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que B tiene los siguientes significados: B H, hidroxi-alquilo (CrC4), alquilo (Ci-C8), alcoxi (Ci-C4)-alquilo (Cr C4), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), un anillo no aromático, mono-, bi- o espirocíclico, de 3 a 10 miembros, que puede comprender de 0 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, donde el sistema de anillos puede estar adicionalmente sustituido con F, Cl, Br, CF3, N02, CN, alquilo (C C6), O-alquilo (C^Ce), alcoxi (Ci-C4)-alquilo (C C4), hidroxi- alquilo (C C4), oxo, CO(R37), CON(R38)(R39), hidroxi, COO(R40), N(R41)COalquilo (C C6), N(R42)(R43) o S02CH3. 4. - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que B tiene los siguientes significados: B hidroxi-alquilo (C1-C4), alquilo (CrC8), alcoxi (Ci-C4)-alquilo (Ci-C4), un anillo no aromático, mono-, bi- o espirocíclico, de 3 a 10 miembros, que puede comprender de 0 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, donde el sistema de anillos puede estar adicionalmente sustituido con F, Cl, Br, CF3, N02, CN, alquilo (CrCe), O-alquilo (C C8), alcoxi (d- C4)-alquilo (C C4), hidroxi-alquilo (C C4), oxo, CO(R37), hidroxi, COO(R40), N(R41 )COalquilo (CrC6), N(R42)(R43) o S02CH3. 5. - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que B tiene los siguientes significados: B alquilo (CrCs), alcoxi (Ci-C )-alquilo (Ci-C ), un anillo no aromático, mono-, bi- o espirocíclico, de 3 a 10 miembros, que puede comprender de 0 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, donde el sistema de anillos puede estar adicionalmente sustituido con F, Cl, CF3, alquilo (CrC6), O-alquilo (CrCs), alcoxi (C C4)-alquilo (CrC4), hidroxi-alquilo (C C4), oxo, CO(R37), hidroxi, N(R41 )COalquilo (CrC6) o SO2CH3. 6.- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que Q es: Q N(R53')(R54') o un grupo seleccionado entre donde los grupos, aparte de R53', pueden estar opcionalmente sustituidos en cada caso con uno o más de los radicales F, OH, oxo, alquilo (d-C8), O-alquilo (Ci-C8) o alcoxi (C C4)-alquilo (Ci-C4); R53' H, alquilo (CrC8), (C(R58)(R59))q-R60, alcoxi (CrC4)-alquilo (d-C4), alquenilo (C

3-C8), alquinilo (C3-C8), CO-alquilo (Ci-C8), CO-(CH2)0-0- alquilo (d-C6) o CO(C(R61 )(R62))rN(R76)(R77); R54' alquilo (CrC8), (C(R58)(R59))q-R60, alcoxi (d-C4)-alquilo (C C4), alquenilo (C3-C8) o alquinilo (C3-C8); o R53' y R54' forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo mono-, bi- o espirocíclico, de 4 a 10 miembros que, aparte del átomo de nitrógeno, puede comprender de 0 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre el grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, donde el sistema de anillos heterocíclicos puede estar adicionalmente sustituido con F, Cl, Br, CF3, N02, CN, alquilo (C C6), O-alquilo (Ci-C8), alcoxi (CrC4)-alquilo (CrC ), hidroxi-alquilo (d-C4), oxo, CO(R64), CON(R65)(R66), hidroxi, COO(R71 ), N(R67)COalquilo (Ci-C6), N(R69)(R70) o S02alquilo (d-C6); o' 0, 1 , 2, 3, 4, 5 0 6; q, r independientemente entre sí 0, 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6. 7.- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que Q es: N(R53')(R54') o un grupo seleccionado entre: donde los grupos, aparte de R53', pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más de los radicales F, OH, oxo, alquilo (C-i-Cs), O- alquilo (Ci-C8) o alcoxi (Ci-C4)-alquilo (Ci-C4). 8.- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que Q es: 9.- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que los radicales R53' y R54' tienen los siguientes significados: R53' alquilo (Ci-C8), (C(R58)(R59))q-R60, alcoxi (C C4)-alquilo (C C4), alquenilo (C3-C8), alquinilo (C3-C8), CO-alquilo (Ci-C8), CO-(CH2)0-0- alquilo (C C6) o CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77); R54' alquilo (Ci-C8), (C(R58)(R59))q-R60, alcoxi (C C4)-alquilo (C1-C4), alquenilo (C3-C8) o alquinilo (C3-C8); o R53' y R54' forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo mono-, bi- o espirocíclico, de 4 a 10 miembros que, aparte del átomo de nitrógeno, puede comprender de 0 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre el grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, donde el sistema de anillos heterocíclicos puede estar adicionalmente sustituido con F, Cl, Br, CF3, N02, CN, alquilo (Ci-C6), O-alquilo (Ci-C8), alcoxi (C C4)-alquilo (C C4), hidroxi-alquilo (C C4), oxo, CO(R64), CON(R65)(R66), hidroxi, COO(R71 ), N(R67)COalquilo (d-Ce), N(R69)(R70) o S02alquilo (C C6); o' 0, 1 , 2, 3, 4, 5 0 6; q, r independientemente entre sí O, 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6. 10.- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que los radicales R53' y R54' tienen los siguientes significados: independientemente entre sí alquilo (CrCe), (C(R58)(R59))q-R60 o alcoxi (Ci-C4)-alquilo (CrC4); o R53' y R54' forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo mono-, bi- o espirocíclico, de 4 a 10 miembros que, aparte del átomo de nitrógeno, puede comprender de 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre el grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, donde el sistema de anillos heterocíclicos puede estar adicionalmente sustituido con F, Cl, Br, CF3, alquilo (C Ce), O-alquilo (Ci-Ce), alcoxi (Ci-C4)-alquilo (CrC4), hidroxi-alquilo (Ci-C4), oxo, CO(R64), hidroxi, N(R67)COalquilo (C C6) o S02alqu¡lo (CrC6); R60 OH, F, O-alquilo (Ci-C6), N(R74)COalquilo (CrCe), S02alquilo (CrC6), un anillo mono-, bi- o espirocíclico de 3-12 miembros que puede comprender uno o más heteroátomos del grupo de N, O y S, y el anillo de 3-12 miembros puede comprender sustituyentes adicionales tales como F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, oxo, O-alquilo (Ci-C6), alcoxi (Ci-C4)-alquilo (C C4), alquilo (C Ce), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2- C6), N(R76)(R77) y S02alquilo (Ci-C6). 1 1. - Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que los radicales R53' y R54' tienen los siguientes significados: R53' y R54' forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo monocíclico de 4 a 7 miembros que, aparte del átomo de nitrógeno, puede comprender de 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre el grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, donde el sistema de anillos heterocíclicos puede estar adicionalmente sustituido con F, Cl, Br, CF3, NÜ2, CN, alquilo (CrC6), O-alquilo (Ci-C8), alcoxi (Ci-C4)-alquilo (C1-C4), hidroxi- alquilo (C C4), oxo, CO(R64), CON(R65)(R66), hidroxi, COO(R71 ), N(R67)COalquilo (C^Ce), N(R69)(R70) o S02alquilo (CrC6) . 12. - Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que los radicales R53' y R54' tienen los siguientes significados: R53' y R54' forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo bi- o espirocíclico de 6 a 10 miembros que, aparte del átomo de nitrógeno, puede comprender de 0 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre el grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, donde el sistema de anillos heterocíclicos puede estar adicionalmente sustituido con F, Cl, Br, CF3, N02, CN, alquilo (Ci-C6), O-alquilo (Ci-C8), alcoxi (d- C4)-alquilo (C1-C4), hidroxi-alquilo (Ci-C4), oxo, CO(R64), CON(R65)(R66), hidroxi, COO(R71), N(R67)COalquilo (Ci-Ce), N(R69)(R70) 0 S02alquilo (Ci-C6). 13. - Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que los radicales R53' y R54' tienen los siguientes significados: R53' y R54' forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo bi- o espirocíclico de 6 a 10 miembros que, aparte del átomo de nitrógeno, puede comprender de 0 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre el grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, donde el sistema de anillos heterocíclicos está adicionalmente sustituido con F, Cl, Br, CF3, N02, CN, alquilo (Ci-C6), O-alquilo (Ci-C8), alcoxi (C C4)-alquilo (C1-C4), hidroxi-alquilo (C C4), oxo, CO(R64), CON(R65)(R66), hidroxi, COO(R71), N(R67)COalquilo (C C6), N(R69)(R70) o S02alquilo (Ci-C6). 14. - Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 13, donde los radicales R53' y R54' tienen los siguientes significados: R53' y R54' forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo no aromático, bi- o espirocíclico, de 6 a 10 miembros seleccionado entre el grupo: 15.- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que O-L-Q es: R53' alquilo (Ci-C8), (C(R58)(R59))q-R60, alcoxi (Ci-C4)-alquilo (d- C4), alquenilo (C3-C8), alquinilo (C3-C8), CO-alquilo (C C8), CO- (CH2)o-0-alquilo (Ci-C6) o CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77); R54' (C(R58)(R59))q-R60, alcoxi (CrC4)-alquilo (C C4), alquenilo (C3- C8) o alquinilo (C3-C8); o R53' y R54' forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo no aromático, bi- o espirocíclico, de 6 a 10 miembros que, aparte del átomo de nitrógeno, puede comprender de 0 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre el grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, donde el sistema de anillos heterocíclicos puede estar adicionalmente sustituido con F, Cl, Br, CF3, N02, CN, alquilo (CrC6), O-alquilo (CrC8), alcoxi (Ci-C4)-alquilo (C-i-C4), hidroxi-alquilo (CrC4), oxo, CO(R64), CON(R65)(R66), hidroxi, COO(R71 ), N(R67)COalquilo (Ci-C6), N(R69)(R70) o S02alquilo (CrC6). 16.- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en el que O-L-Q es: donde los grupos, aparte de R53', pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más de los radicales F, OH, oxo, alquilo (Ci-Cs), O- alquilo (CrC8) o alcoxi (CrC4)-alquilo (d-C4); R53' alquilo (Ci-C8), alcoxi (d-C4)-alquilo (CrC ), alquenilo (C3-C8), alquinilo (C3-C8), CO-alquilo (C C8), (C(R58)(R59))q-R60, CO(C(R61 )(R62))r- N(R76)(R77) o CO-(CH2)0-0-alquilo (C C6). 17.- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el que O-L-Q es: R donde los grupos, aparte de R53', pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más de los radicales F, OH, oxo, alquilo (C-i-Cs), O- alquilo (C-i-Cs) o alcoxi (Ci-C4)-alquilo (C1-C4) ; R53' alquilo (C Ce), alcoxi (Ci-C4)-alquilo (Ci-C ), alquenilo (C3-C8) , alquinilo (C3-C8), CO-alquilo (Ci-C8), (C(R58)(R59))q-R60, CO(C(R61)(R62))r- N(R76)(R77) o CO-(CH2)0-O-alquilo (C C6). 18.- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en el que los significados son: X C(R30)=C(R30'); Y C(R29)=C(R29'); O-L-Q R53' alquilo (CrC8), (C(R58)(R59))q-R60, alcoxi (CrC4)-alquilo (d- C4), alquenilo (C3-C8), alquinilo (C3-C8), CO-alquilo (Ci-C8), CO- (CH2)0-0-alquilo (C C6) o CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77); R54' (C(R58)(R59))q-R60, alcoxi (d-C4)-alquilo (C C4), alquenilo (C3- C8) o alquinilo (C3-C8); o R53' y R54' forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo no aromático, bi- o espirocíclico, de 6 a 10 miembros que, aparte del átomo de nitrógeno, puede comprender de 0 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre el grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, donde el sistema de anillos heterocíclicos puede estar adicionalmente sustituido con F, Cl, Br, CF3, alquilo (Ci-C6), O-alquilo (C Cs), alcoxi (C C4)-alquilo (C C4), hidroxi-alquilo (Ci-C4), oxo, CO(R64), CON(R65)(R66), hidroxi, COO(R71), N(R67)COalquilo (Ci-C6), N(R69)(R70) o S02alquilo (CrC6); R60 OH, F, O-alquilo (C C6), N(R74)COalquilo (Ci-C6), un anillo no aromático, mono-, bi- o espirocíclico, de 3-12 miembros, que puede comprender uno o más heteroátomos del grupo de N, O y S, y el anillo de 3-12 miembros puede comprender sustituyentes adicionales tales como F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, oxo, O-alquilo (CrC6), alcoxi (Ci-C4)-alquilo (C C4), alquilo (CrC6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), N(R76)(R77) y S02alquilo (Ci-C6). 19. - Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en el que Y es C(R27)(R27')C(R28)(R28'); R27, R27', R28, R28' son independientemente entre sí H o alquilo (C1-C6). 20. - Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en el que X es S o C(R30)=C(R30'). 21.- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en el que Y es C(R27)(R27')C(R28)(R28'); y X es S u O. 22.- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 en el que Y es C(R29)=C(R29'); R29, R29' son H. 23.- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en el que los significados son: R30, R30' independientemente entre sí H, F, Cl, O-alquilo (C C6) o alquilo (CrC6). 24. - Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, en el que R27, R27', R28, R28', R29, R29/R30, R30' son H. 25. - Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, en el que R2 es H. 26.- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, que tiene la fórmula general la: 27.- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, en el que B-A tiene el significado: , donde el anillo puede estar sustituido una vez con metilo u OH. 28.- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, en el que B-A tiene el significado: 29. - Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, en el que A tiene el significado: A un enlace, O, C=C, CH2-O, CH2CH2O, COCH2O, CH2-C=C, O- CO-CH2-C=C, O-CO-CH2-O, CH2CH2CH2O o COCH2CH2O. 30. - Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, en el que B tiene el significado: B hidroxi-alquilo (CrC4), alquilo (C-i-C8), alcoxi (CrC4)-alquilo (d- C4) o un anillo monocíclico seleccionado entre el grupo: donde el sistema de anillos puede estar adicionalmente sustituido una o dos veces con F, CF3, CN, metilo, etilo, metoxi, oxo, hidroxi o SO2- metilo. 31.- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, que tiene la fórmula general Ib: en la que los significados son: A' un enlace o un enlazador que tiene de 1 a 5 miembros, donde los miembros se seleccionan entre el grupo que consiste en O, N(R31), CO y (C(R32)R(R33)), dando como resultado un radical químicamente razonable; R31 independientemente entre sí H o alquilo (C-i-Ce); R32, R33 independientemente entre sí H, alquilo (C1-C6) , OH u O-alquilo (C1-C6); Y C(R27)(R27')C(R28)(R28') o C(R29)=C(R29')¡ R27, R27', R28, R28', R29, R29' independientemente entre sí H o alquilo (Ci-C8). 32.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 31 , en le que A' tiene los significados: A' un enlace o un enlazador que tiene de 1 a 4 miembros, donde los miembros se seleccionan entre el grupo que consiste en O, N(R31 ), CO y C(R32)(R33), dando como resultado un radical químicamente razonable, donde el enlazador no tiene grupos CO-0 u O-CO. 33.- Un proceso para preparar compuestos de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31 , que incluye las etapas: i) dimetalación de ácidos carboxílicos aromáticos alquilados, preferiblemente metilados, en la posición orto, para formar un dianión, y atrapamiento del dianión formado con aldehidos o reactivos que liberan aldehidos, tales como paraformaldehído, produciendo los ácidos carboxílicos aromáticos sustituidos correspondientes que tienen un sustituyente hidroxialquilo en la posición orto con respecto al grupo ácido carboxílico, y cuando sea apropiado, preparación de las lactonas bicíclicas correspondientes a partir de los ácidos carboxílicos aromáticos sustituidos que tienen un sustituyente hidroxialquilo en la posición orto con respecto al grupo ácido carboxílico, por eliminación del agua; ii) posterior reacción de los ácidos carboxílicos aromáticos sustituidos que tienen un sustituyente hidroxialquilo en la posición orto con respecto al grupo ácido carboxílico, o cuando sea apropiado de las lactonas bicíclicas correspondientes, con un agente de halogenación, produciendo los haluros de aroílo haloalquil-sustituidos correspondientes; iii) posterior reacción de los haluros de aroílo haloalquil-sustituidos con aminas aromáticas primarias, y posterior ciclación de los productos de reacción resultantes por adición de una base para dar compuestos aromáticos condensados con piridona; y iv) cuando sea apropiado reacción adicional de los compuestos aromáticos condensados con piridona; produciendo los compuestos de la fórmula I. 34. - Un medicamento que comprende uno o más de los compuestos de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 32 o preparados de acuerdo con la reivindicación 33. 35. - Un medicamento que comprende uno o más de los compuestos de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 32 o preparados de acuerdo con la reivindicación 33 y uno o más ingredientes activos que tienen efectos beneficiosos sobre alteraciones metabólicas o trastornos asociados con ellas. 36. - Un medicamento que comprende uno o más de los compuestos de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 32 o preparados de acuerdo con la reivindicación 33 y uno o más antidiabéticos. 37. - Un medicamento que comprende uno o más de los compuestos de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 32 o preparados de acuerdo con la reivindicación 33 y uno o más moduladores de lípidos. 38. - Un medicamento que comprende uno o más de los compuestos de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 32 o preparados de acuerdo con la reivindicación 33 y uno o más agentes antiobesidad. 39. - El uso de los compuestos de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 32 o preparados de acuerdo con la reivindicación 33 para el tratamiento y/o prevención de trastornos del metabolismo de ácidos grasos y trastornos de utilización de la glucosa. 40. - El uso de los compuestos de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 32 o preparados de acuerdo con la reivindicación 33, para el tratamiento y/o prevención de trastornos en los que está implicada la resistencia a la insulina. 41. - El uso de los compuestos de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 32 o preparados de acuerdo con la reivindicación 33, para el tratamiento y/o prevención de la diabetes mellitus y de las secuelas asociadas con ella. 42. - El uso de los compuestos de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 32 o preparados de acuerdo con la reivindicación 33, para el tratamiento y/o prevención de dislipidemias y de las secuelas de las mismas. 43. - El uso de los compuestos de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 32 o preparados de acuerdo con la reivindicación 33, para el tratamiento y/o prevención de afecciones asociadas con el síndrome metabólico. 44. - El uso de los compuestos de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 32 o preparados de acuerdo con la reivindicación 33 para el tratamiento y/o prevención de la obesidad y de las secuelas asociadas con ella. 45. - El uso de los compuestos de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 32 o preparados de acuerdo con la reivindicación 33 junto con al menos un ingrediente activo adicional para el tratamiento y/o prevención de trastornos del metabolismo de ácidos grasos y trastornos de utilización de la glucosa. 46. - El uso de los compuestos de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 32 o preparados de acuerdo con la reivindicación 33 junto con al menos un ingrediente activo adicional para el tratamiento y/o prevención de trastornos en los que está implicada la resistencia a la insulina. 47. - El uso de los compuestos de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 32 o preparados de acuerdo con la reivindicación 33 junto con al menos un ingrediente activo adicional para el tratamiento y/o prevención de la obesidad. 48. - Un proceso para producir un medicamento que comprende uno o más de los compuestos de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 32 o preparados de acuerdo con la reivindicación 33, que comprende mezclar el ingrediente activo con un vehículo farmacéuticamente adecuado, y convertir esta mezcla en una forma adecuada para la administración.