MX2008009640A - Bencimidazoles 2-sustituidos como moduladores de receptor de androgeno selectivos - Google Patents

Abstract

La presente invención estádirigida a derivados de bencimidazol 2-sustituidos novedosos, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en el tratamiento de trastornos y condiciones moduladas por el receptor de andrógeno.

Description

BENCIMIDAZOLES 2-SUSTITUIDOS COMO MODULADORES DE RECEPTOR DE ANDROGENO SELECTIVOS CAMPO DE LA INVENCION La presente invención está dirigida a derivados de bencimidazol 2-sustituidos novedosos, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en el tratamiento de trastornos y condiciones moduladas por el receptor de andrógeno. Muy particularmente, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de, por ejemplo, carcinoma de próstata, hiperplasia prostática benigna (BPH), hirsutismo, alopecia, anorexia nerviosa, cáncer de mama, acné, SIDA, caquexia, an||dropausia, osteopenia, osteoporosis, disfunción sexual femenina, disfunción sexual masculina, como un incrementador de libido, como un contraceptivo masculino, como un incrementador de rendimiento masculino y/o para reemplazo muscular en recuperación de quemaduras.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los andrógenos son las hormonas esteroideas anabólicas de los animales, que controlan la masa muscular y esquelética, la maduración del sistema reproductor, el desarrollo de características sexuales secundarias y el mantenimiento de fertilidad en hombres. En las mujeres, la testosterona es convertida a estrógeno en la mayoría de los tejidos objetivo, pero los andrógenos mismos pueden jugar un papel en la fisiología femenina normal, por ejemplo, en el cerebro. El principal andrógeno encontrado en el suero es la testosterona, y éste es el compuesto efectivo en tejidos tales como los testículos y la pituitaria. En la próstata y la piel, la testosterona es convertida a 5a-dihidrotestosterona (DHT) por la acción de 5ot-reductasa. DHT es un andrógeno más potente que la testosterona debido a que se une más fuertemente al receptor de andrógeno. Igual que todas las hormonas esteroideas, los andrógenos se unen a un receptor específico dentro de las células de tejidos objetivo, en este caso el receptor de andrógeno. Este es un miembro de la familia de factor de transcripción de receptor nuclear. La unión de andrógeno al receptor lo activa y hace que se una a sitios de unión a ADN adyacentes a genes objetivos. De ahí, interactúa con proteínas coactivadoras y factores de transcripción básicos para regular la expresión del gene. Por lo tanto, a través de su receptor, los andrógenos causan cambios en la expresión de genes en las células. Estos cambios finalmente tienen consecuencias sobre la producción metabólica, diferenciación o proliferación de las células que son visibles en la fisiología del tejido objetivo. Aunque los moduladores de la función del receptor de andrógeno se han utilizado clínicamente por algún tiempo, tanto los compuestos esteroideos (Basaría, S. , Wahlstrom, J.T. , Dobs, A.S., J. Clin Endocrinol Metab (2001 ), 86, pp5108-51 17; Shahidi, N T. , Clin Therapeutics, (2001 ), 23, pp1355-1390), como no esteroideos (Newling, D.W., Br. J. Urol., 1996, 77 (6), pp 776-784) tienen desventajas significativas relacionadas con sus parámetros farmacológicos, incluyendo ginecomastia, sensación dolorosa de la mama y hepatotoxicidad. Además, se han observado en pacientes que las interacciones fármaco-fármaco reciben terapia de anticoagulación usando cumarinas. Finalmente, los pacientes con sensibilidades a la anilina podrían ser comprometidos por los metabolitos de antiandrógenos no esteroideos. Agonistas y antagonistas no esteroideos del receptor de andrógeno son útiles en el tratamiento de una variedad de trastornos y enfermedades. Muy particularmente, los antagonistas del receptor de andrógeno se podrían utilizar en el tratamiento de cáncer de próstata, hiperplasia prostática benigna, hirsutismo en mujeres, alopecia,' anorexia nerviosa, cáncer de mama y acné. Los agonistas del receptor de andrógeno se podrían utilizar en contracepción masculina, incremento de rendimiento masculino, así como en el tratamiento de cáncer, SIDA, caquexia, y otros trastornos. Además, los agonistas del receptor de andrógeno son útiles para promover la recuperación de quemaduras (Murphy, K.D., Suchmore, T., Micak, R. P., Chinkes, D.L., Klein, G. L, Herndon, D.N., Effects of long-term oxandrolone administration in severely burned children, Surgery, (2004), 136(2), pp 219- 224). No obstante, existe la necesidad de antagonistas no esteroideos de molécula pequeña del receptor de andrógeno. Ahora se describirá una serie novedosa de derivados de bencimidazol 2-sustituidos útiles como moduladores de receptor de andrógeno.

BREVE PESCRPCION DE LA INVENCION La presente invención está dirigida a un compuesto de la fórmula en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, -(CH2)-(alquenilo de C2-4), -(CH2)-(alquinilo de C2-4), alquilo inferior fluorado, -(alquilo inferior)-CN, -(CH2)-heteroarilo, -(CH2)-arilo, -S02-(alquilo inferior), -SO2-(fenilo), -S02-(tolilo), - (CH2)-(alquilo inferior fluorado), -(alquilo inferior)-C(0)-O-(alquilo inferior), -(alquilo infer¡or)-0-(alquilo inferior), -(alquilo inferior)-S(0)o-2-(alquilo inferior) y -(alquilo inferior)-0-Si(CH3)2(t-butilo); R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de halógeno hidroxi, carboxi, alquilo inferior, alquilo inferior halógeno-sustituido, alcoxi inferior, alcoxi inferior halógeno-sustituido, ciano, nitro, amino, alquilo inferioramino, di(alquilo inferior)amino, -C(0)-(alquilo inferior), -C(O)-(alcoxi inferior), -C(0)-NRARB, -S(O)0.2-(alquilo inferior), -SO2-NRARB, -N(RA)-C(0)-(alqu¡lo inferior) y -N(RA)-C(0)-(alquilo inferior halógeno-sustituido); en donde cada RA y RB se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo inferior; R4 se selecciona del grupo que consiste de alquenilo, alquinilo, arito, -(alquilo de C2-4)-anlo, heteroarilo y -(alquilo de C2-4)-heteroarilo; en donde el alquenilo o alquinilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno hidroxi, carboxi, ciano, nitro, NRERF, NRE-C(O)-alquilo inferior y fenilo; en donde RE y RF se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo inferior; y en donde el fenilo (sustituyente en el alquenilo o alquinilo) es opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, carboxi, ciano, nitro, amino, (alquilo inferior)amino y di(alquilo inferior) amino; en donde el arilo o heteroarilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior fluorado, alcoxi inferior fluorado, fenoxi, ciano, nitro, NRCRD y -(alquilo inferior)-NRBRc, -C(O)-(alquilo inferior), -C(O)-(alcoxi inferior), -C(O)-NRcRD, -N(Rc)-C(0)-(alquilo inferior), -N(Rc)-C(0)-(alquilo inferior halógeno-sustituido), -S(O)0-2-(alquilo inferior) y -SO2-NRcRD; en donde cada Rc y RD se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo inferior; R5 es OR6; en donde R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior y -C(0)-(alquilo inferior); alternativamente, R4 y R5 se toman junto al átomo al cual están unidos para formar una estructura de anillo seleccionada del grupo que consiste de 2-pirrolidinilo, 2-tetrahidro-furanilo, 2-(2,5-d¡hidro-1 H-pirrolilo), 2-(2,5-dihidro-furanilo), 2-imidazolidinilo, 2-oxazolidinilo, 2-[1 ,3]dioxolanilo, 2-piperidinilo, 6-(1 ,2,3,6-tetrahidro-piridinilo), 2-(1 ,2,3,6-tetrahidro-piridinilo), 2-tetrahidropiranilo, 6-(3,6-dihidro-2H-piranilo), 2-(3,6-dihidro-2H-piranilo), 2-(hexahidro-pirimidinilo), 2-[1 ,3]oxazinanilo y 2-[1 ,3]dioxanilo; en donde la estructura de anillo es opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, -(alquilo inferior)-OH y -(alquilo inferior)-(halógeno); y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Ilustrativa de la invención es una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquiera de los compuestos descritos aquí. Una ilustración de la invención es una composición farmacéutica hecha al mezclar cualquiera de los compuestos descritos aquí y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Ilustrando la invención está un procedimiento para hacer una composición farmacéutica que comprende mezclar cualquiera de los compuestos descritos aquí y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención la ilustran métodos de tratamiento de trastornos y condiciones moduladas por el receptor de andrógeno que comprenden administrar a un sujeto que necesita el mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritos aquí. Un ejemplo de la invención es un método de tratamiento de un trastorno modulado por receptor de androgeno seleccionado del grupo que consiste de carcinoma de próstata, hiperplasia prostética benigna (BPH), hirsutismo, alopecia, anorexia nerviosa, cáncer de mama, acné, SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida), caquexia, andropausia, osteopenia, osteoporosis, disfunción sexual femenina, disfunción sexual masculina, libido disminuida, contracepción masculina, o para rendimiento masculino incrementado o para reemplazo muscular en recuperación de quemaduras, que comprende administrar a un sujeto que necesita el mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritos aquí. Otro ejemplo de la invención es un método de tratamiento de un trastorno modulado por receptor de androgeno seleccionado del grupo que consiste de carcinoma de próstata, BPH, hirsutismo, alopecia, cáncer de mama, acné y contracepción masculina, que comprende administrar a un sujeto que necesita el mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritos aquí. Otro ejemplo de la invención es un método de tratamiento de un trastorno modulado por receptor de androgeno seleccionado del grupo que consiste de anorexia, SIDA, caquexia, andropausia, osteopenia, osteoporosis, disfunción sexual femenina, disfunción sexual masculina, libido disminuida, rendimiento masculino incrementado, y reemplazo muscular en recuperación de quemaduras, que comprende administrar a un sujeto que necesita el mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritos aquí. Otro ejemplo de la invención es el uso de cualquiera de los compuestos descritos aquí en la preparación de un medicamento para tratar: (a) carcinoma de próstata, (b) hiperplasia prostética benigna (BPH), (c) hirsutismo, (d) alopecia, (e) anorexia nerviosa, (f) cáncer de mama, (g) acné, (h) SIDA, (i) caquexia, (j) andropausia, (k) osteopenia, (I) osteoporosis, (m) disfunción sexual femenina, (n) disfunción sexual masculina, (o) libido disminuida, para (p) contracepcion masculina, para (q) rendimiento masculino incrementado o para (r) reemplazo muscular en recuperación de quemaduras, en un sujeto que necesita el mismo.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención está dirigida a un procedimiento para la preparación de compuesto de la fórmula (I) en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son como se define aquí, compuestos de la presente invención son útiles como moduladores receptor de andrógeno selectivos para el tratamiento de trastornos mediados por lo menos por un receptor de andrógeno seleccionado del grupo que consiste de carcinoma de próstata, hiperplasia prostética benigna (BPH), hirsutismo, alopecia, anorexia nerviosa, cáncer de mama, acné, SIDA, caquexia, andropausia, osteopenia, osteoporosis, disfunción sexual femenina, disfunción sexual masculina y libido disminuida, o para contracepción masculina, para rendimiento masculino incrementado o para reemplazo muscular en recuperación de quemaduras. Preferiblemente, el trastorno modulado por lo menos por un receptor de andrógeno se selecciona del grupo que consiste de caquexia, andropausia, osteoporosis, osteopenia y reemplazo muscular en recuperación de quemaduras, more preferiblemente, el trastorno mediado por lo menos por un receptor de andrógeno se selecciona del grupo que consiste de caquexia, andropausia, osteoperosis y osteopenia. En una modalidad, la presente invención está dirigida a compuestos de la fórmula (I) que son antagonistas de un receptor de andrógeno. En otra modalidad, la presente invención está dirigida a compuestos de la fórmula (I) que son agonistas de un receptor de andrógeno. En otra modalidad, la presente invención está dirigida a compuestos de la fórmula (I) que presentan agonismo y antagonismo selectivo de tejido de un receptor de andrógeno. En una modalidad, la presente invención está dirigida a compuestos de la fórmula (I) que son útiles para el tratamiento de cáncer de próstata, hiperplasia prostética benigna, hirsutismo en mujeres, alopecia, anorexia nerviosa, cáncer de mama y acné. En otra modalidad, la presente invención está dirigida a compuestos de la fórmula (I) que son útiles para contracepción masculina, incremento de rendimiento masculino, y/o para el tratamiento de cáncer, SIDA, caquexia, y/o para promover reemplazo muscular en recuperación de quemaduras. En una modalidad de la presente invención, R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, -(alquilo inferior)-CN, -(CH2)-(alquenilo de C2- ), -(CH2)-(alquinilo de C2-4), alquilo inferior fluorado, -(CH2)-heteroarilo, -(CH2)-arilo, -(CH2)-(alquilo inferior fluorado), -(alquilo inferior)-C(0)-0-(alquilo inferior), -(alquilo inferior)- 0-(alquilo inferior), y -(alquilo inferior)-0-Si(CH3)2(t-butilo). En otra modalidad de la presente invención, R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, -(alquilo inferior)-CN, -(CH2)-heteroarilo, -(CH2)(alquenilo de C2. ), -(CH2)-(alquinilo de C2. ), -(alquilo inferior)-C(O)0-(alquilo inferior) y -(alquilo inferior)-0-Si(CH3)2(t-butilo). En otra modalidad de la presente invención, R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, ciano-metilo-, 2-piridil-metilo-, alilo, 1-propin-3-ilo, metoxi-carbonil-metilo- y t-butil-dimetil-sililoxi-etilo. En otra modalidad de la presente invención, R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, ciano-metilo-, 2-piridil-metilo-, alilo, 1-propin-3-ilo, metoxi-carbonil-metilo- y t-butil-dimetil-sililoxi-etilo-. En otra modalidad de la presente invención, R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, etilo, ciano-metilo-, alilo y 1-propin-3-ilo. En otra modalidad de la presente invención, R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo inferior. En otra modalidad de la presente invención, R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y metilo. En otra modalidad de la presente invención, R1 es hidrógeno. En una modalidad de la presente invención, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de halógeno hidroxi, carboxi, alquilo inferior, alquilo inferior halógeno-sustituido, ciano, nitro, amino, alquilo inferior amino, di(alquilo inferior)amino, -C(O)-(alquilo inferior), -C(0)-(alcoxi inferior), -C(0)-NRARB, -N(RA)-C(0)-(alquilo inferior) y -N(RA)-C(0)-(alquilo inferior halógeno-sustituido); en donde cada RA y RB se selecciona independientemente de hidrógeno metilo o etilo. En otra modalidad de la presente invención, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de halógeno ciano y alquilo inferior halógeno-sustituido. En otra modalidad de la presente invención, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de cloro, trifluorometilo y ciano. En otra modalidad de la presente invención, R2 y R3 son cada uno cloro; En otra modalidad de la presente invención, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de halógeno y alquilo inferior halógeno-sustituido. En otra modalidad de la presente invención, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de cloro y trifluorometilo.

En una modalidad de la presente invención, R2 se selecciona del grupo que consiste de cloro y trifluorometilo. En una modalidad de la presente invención, R3 se selecciona del grupo que consiste de cloro y ciano. En otra modalidad de la presente invención, R3 es cloro. En una modalidad de la presente invención, R4 se selecciona del grupo que consiste de alquenilo, alquinilo, arilo, -(alquilo de C2-4)-arilo, heteroarilo y -(alquilo de C2-4)-heteroarilo; en donde el alquenilo o alquinilo es opcionalmente sustituido con uno a dos (preferiblemente uno) sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno hidroxi, carboxi, ciano, nitro, NRERF, NRE-C(0)-alquilo inferior y fenilo; en donde RE y RF se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo inferior; y en donde el fenilo es opcionalmente sustituido con uno a dos (preferiblemente uno) sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, carboxi, ciano, nitro, amino, (alquilo inferior)amino y di(alquilo inferior) amino; y en donde el arilo o heteroarilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes (preferiblemente uno) independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno hidroxi, carboxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior fluorado, alcoxi inferior fluorado, fenoxi, ciano, nitro, NR°RD, -(alquilo inferior)-NRBRc, -C(O)-(alquilo inferior) y -C(0)-(alcoxi inferior); y en donde cada Rc y RD se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo inferior. En otra modalidad de la presente invención, R4 se selecciona del grupo que consiste de alquenilo, alquinilo y arilo; en donde el arilo es opcionalmente sustituido como se define aquí. En otra modalidad de la presente invención, R4 se selecciona del grupo que consiste de alquenilo y alquinilo. En otra modalidad de la presente invención, R4 se selecciona del grupo que consiste de vinilo, (+)-vinilo, (-)-vinilo, alilo, (+)-alilo, (-)-alilo, 2-metil-alilo, 2-propen-3-ilo, Z-2-propen-3-ilo, E-2-propen-3-ilo, 3-metil-1-propen-3-ilo, 2-carboxi-1-propen-3-ilo, 3-fenil-1-propen-3-ilo, 3,3-dimetil-1-propen-3-ilo, 2,3-dimetil-2-propen-3-ilo, 2-metil-2-propen-3-ilo), isopropenilo, propa-1 , 2-dien-3-ilo, 3-metil-propa-1 ,2-dien-3-ilo, 3-etil-propa-1 ,2-dien-3-ilo), 1-buten-4-ilo, 1-propin-3-ilo, (+)-1-propin-3-ilo, -propin-3-ilo, 2-propin-3-ilo, 1-hidrox¡-2-propin-3-ilo, 1 -fenil-1 -propin-3-ilo, 2-butin-4-ilo y fenilo. En otra modalidad de la presente invención, R4 se selecciona del grupo que consiste de vinilo, alilo, (+)-alilo, (-)-alilo, 2-metil-alilo, 2-propen-3-ilo, Z-2-propen-3-ilo, E-2-propen-3-ilo, 3-metil-1-propen-3-ilo, 3-fenil-1-propen-3-¡lo, 3,3-dimetil-1-propen-3-ilo, 2,3-dimetil-2-propen-3-ilo, 2-metil-2-propen-3-ilo, isopropenilo, propa-1 ,2-dien-3-ilo, 3-metil-propa-1 ,2-dien-3-ilo, 3-etil-propa-1 ,2-dien-3-ilo, 1-buten-4-ilo, 1-propin-3-ilo, (+)-1-propin-3-ilo, (-)-1-propin-3-ilo, 2-propin-3-ilo y fenilo. En otra modalidad de la presente invención, R4 se selecciona del grupo que consiste de vinilo, (+)-vinilo, alilo, Z-2-propen-3-ilo, propa-1 , 2-dien-3-ilo, 1-propin-3-ilo, (+)-1-propin-3-ilo y (-)-1-propin-3-ilo. En otra modalidad de la presente invención, R4 se selecciona del grupo que consiste de isopropenilo, Z-2-propen-3-ilo y (+)-vinilo. En una modalidad de la presente invención, R4 se selecciona del grupo que consiste de alquenilo, alquinilo y arilo; en donde el alquenilo es opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, carboxi y fenilo. En otra modalidad de la presente invención, R4 se selecciona del grupo que consiste de vinilo, (+)-vinilo, (-)-vinilo, alilo, (+)-alilo, (-)-alilo, 2-metil-alilo, 2-propen-3-ilo, Z-2-propen-3-ilo, E-2-propen-3-ilo, 3-metil-1-propen-3-ilo, 2- carboxi-1-propen-3-ilo, 3-fenil-1 -propen-3-ilo, 3,3-dimetil-1-propen-3-ilo, 2,3-dimetil-2-propen-3-ilo, 2-metil-2-propen-3-ilo), isopropenilo, propa-1 ,2-dien-3-ilo, 3-metil-propa-1 ,2-dien-3-ilo, 3-etil-propa-1 ,2-dien-3-ilo, 1-buten-4-ilo, 1-propin-3-ilo, 2-propin-3-ilo, (+)-1-propin-3-ilo, (-)-1-propin-3-ilo, 1-hidrox¡-2-propin-3-ilo, 1-fenil-1 -propin-3-ilo, 2-butin-4-ilo y fenilo. En otra modalidad de la presente invención, R4 se selecciona del grupo que consiste de isopropenilo, Z-2-propen-3-ilo y (+)-vinilo. En una modalidad de la presente invención, R5 es OR6; en donde R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, -C(O)-metilo y -C(O)-etilo. En otra modalidad de la presente invención, R5 es OH. En una modalidad de la presente invención, R4 y R5 se toman junto al átomo al cual están unidos para formar una estructura de anillo seleccionada del grupo que consiste de 2-pirrolidinilo, 2-tetrahidro-furanilo, 2-(2,5-dihidro-1 H-pirrolilo), 2-(2,5-dihidro-furanilo), 2-imidazolidinilo, 2-oxazolidinilo, 2-[1 ,3]dioxolanilo, 2-piperidinilo, 6-(1 ,2,3,6-tetrahidro-piridinilo), 2-( ,2,3,6-tetrahidro-piridinilo), 2-tetrahidropiranilo, 6-(3,6-dihidro-2H-piranilo), 2-(3,6-d¡hidro-2H-p¡ranilo), 2-(hexahidro-pirimidinilo), 2-[1 ,3]oxazinanilo y 2-[ ,3]d¡oxanilo; en donde la estructura de anillo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes (preferiblemente uno a dos, muy preferiblemente un sustituyente) independientemente seleccionado del grupo que consiste de -(alquilo de 0 -2)-?? y -(alquilo de C -2)-halógeno. En otra modalidad de la presente invención, R4 y R5 se toman junto al átomo al cual están unidos para formar una estructura de anillo seleccionada del grupo que consiste de 2,5-dihidro-furanilo, 2-tetrahidrofuranilo, 2-[1 ,3]-dioxolanilo, 2-[1 ,3]dioxanilo, 2-imidazolilo y 2-oxazolidinilo; en donde la estructura de anillo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes (preferiblemente uno a dos, muy preferiblemente one sustituyente) independientemente seleccionado del grupo que consiste de metilo, etilo, hidroximetilo, hidroxietilo, y -(alquilo de Ci-2)-halógeno. En otra modalidad de la presente invención, R4 y R5 se toman junto al átomo al cual están unidos para formar una estructura de anillo seleccionada del grupo que consiste de 2,5-dihidro-furanilo, 2-tetrahidrofuranilo, 2-[1 ,3]- dioxolanilo, 2-(4-hidroximetil-[1 ,3]dioxalanilo), 2-(4-clorometil-[1 ,3]dioxalanilo, 2-[1 ,3]dioxanilo, 2-imidazolilo y 2-oxazolidinilo. En otra modalidad de la presente invención, R4 y R5 se toman junto al átomo al cual están unidos para formar una estructura de anillo seleccionada del grupo que consiste de 2-tetrahidrofuranilo, 2-[1 ,3]-dioxolanilo, 2-(4-hidroximetil-[1 ,3]dioxalanilo), 2-(4-clorometil-[1 ,3]dioxalanilo, 2-[1 ,3]dioxanilo, 2-imidazolilo y 2-oxazolidinilo.

En otra modalidad de la presente invención, R4 y R5 se toman junto al átomo al cual están unidos para formar una estructura de anillo seleccionada del grupo que consiste de 2,5-dihidro-furanilo y 2-tetrahidrofuranilo. En otra modalidad de la presente invención, R4 y R5 se toman junto al átomo al cual están unidos para formar 2-[1 ,3]dioxalanilo. Modalidades adicionales de la presente invención, incluyen aquellas en donde los sustituyentes seleccionados para una o más de las variables definidas aquí (es decir, R1, R2, R3, R4, R5, R6) se seleccionan independientemente para ser cualquier sustituyente individual o cualquier subconjunto de sustituyentes seleccionados de la lista completa como se define aquí. Modalidades adicionales de la presente invención incluyen cualquier compuesto individual o subconjunto de compuestos seleccionados de los compuestos representativos listados en los cuadros 1 -2 siguientes. Los compuestos representativos de la presente invención son como se lista en el cuadro 1 a 2 siguientes. A menos que se indique otra cosa, en donde un centro estereogénico está presente en el compuesto listado, el compuesto se preparó como una mezcla de estéreo-configuraciones. En donde un centro estereogénico está presente, las designaciones (+)- y (-)-indican que la estéreo-configuración exacta del centro no se ha determinado, pero la dirección de la rotación óptica se ha determinado.

CUADRO 1 Compuestos representativos de la fórmula (I) CUADRO 2 Compuestos representativos de la fórmula (I) Como se usa aquí, "halógeno" significa cloro, bromo, flúor y yodo. Como se usa aquí, el término "alquilo" ya sea que se use solo o como parte de un grupo sustituyente, incluye cadenas rectas y ramificadas. Por ejemplo, los radicales alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo y similares. A menos que se indique otra cosa, "inferior" cuando se usa con alquilo significa una composición de cadena de carbono de 1-4 átomos de carbono. Como se usa aquí, el término "alquenilo", ya sea que se use solo o como parte de un grupo sustituyente, incluye cadenas de carbono recta o ramificada, en donde la cadena de carbono contiene por lo menos uno, preferiblemente uno a dos, muy preferiblemente un doble enlace. Por ejemplo, los radicales alquenilo incluyen, pero no se limitan a alilo, 1 -propen-3-ilo, 1 -buten-4-ilo, propa-1 ,2-dien-3-ilo, y similares. A menos que se indique otra cosa, "inferior" cuando se usa con alquenilo significa una composición de cadena de carbono de 2-4 átomos de carbono. Como se usa aquí, el término "alquínilo" ya sea que se use solo o como parte de un grupo sustituyente, incluyen cadenas de carbono recta o ramificada, en donde la cadena de carbono contiene por lo menos uno, preferiblemente uno a dos, muy preferiblemente un triple enlace. Por ejemplo, los radicales alquinilo incluyen, pero no se limitan a vinilo, 1 - propin-3-ilo, 2-butin-4-ilo, y similares. A menos que se indique otra cosa, "inferior", cuando se usa con alquinilo, significa una composición de cadena de carbono de 2-4 átomos de carbono. Como se usa aquí, a menos que se indique otra cosa, el término "alquilo halógeno-sustituido" o "alquilo inferior halógeno-sustituido" significa cualquier grupo alquilo o alquilo inferior como se definió antes sustituido con por lo menos un átomo de halógeno seleccionado del grupo que consiste de F, Cl, Br o I, preferiblemente F, Cl o Br, muy preferiblemente F o Cl, muy preferiblemente aún F. De manera similar, como se usa aqui, a menos que se indique otra cosa, el término "alquilo fluorado" o "alquilo inferior fluorado" significa cualquier grupo alquilo o alquilo inferior como se definió antes sustituido con por lo menos un átomo de fluoro. Ejemplos adecuados incluyen pero no se limitan a -CF3, -CH2-CF3, -CF2-CF2-CF2-CF3, y similares. Preferiblemente, el alquilo fluorado o alquilo inferior fluorado es -CF3. Como se usa aquí, a menos que se indique otra cosa, "alcoxi" denotará un radical oxígeno del éter de los grupos alquilo de cadena recta o ramificada anteriormente descritos. Por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, sec-butoxi, t-butoxi, n-hexiloxi y similares. Como se usa aqui, a menos que se indique otra cosa, el término "alcoxi halógeno-sustituido" o "alcoxi inferior halógeno-sustituido" significa cualquier grupo alcoxi o alcoxi inferior como se definió antes sustituido con por lo menos un átomo halógeno seleccionado del grupo que consiste de F, Cl, Br o I, preferiblemente F, Cl o Br, muy preferiblemente F o Cl, muy preferiblemente aún F. De manera similar, como se usa aquí, a menos que se indique otra cosa, el término "alcoxi fluorado" o "alcoxi inferior fluorado" significa cualquier grupo alcoxi o alcoxi inferior como se definió antes sustituido con por lo menos un átomo de flúor. Ejemplos adecuados incluyen pero no se limitan a - OCF3, -OCH2-CF3, -OCF2-CF2-CF2-CF3, y similares. Preferiblemente, el alcoxi fluorado o alcoxi inferior fluorado es -OCF3. Como se usa aquí, a menos que se indique otra cosa, "arilo" se refiere a grupos aromáticos carbocíclicos no sustituidos tales como fenilo, naftilo, y similares. Como se usa aquí, a menos que se indique otra cosa, "heteroarilo" denota cualquier estructura de anillo aromático monocíclico de cinco o seis miembros que contiene por lo menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de O, N y S, que contiene opcionalmente uno a tres heteroátomos adicionales independientemente seleccionados del grupo que consiste de O, N y S; o una estructura de anillo aromático bicíclico de nueve a diez miembros que contienen por lo menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de O, N y S, que contiene opcionalmente uno a cuatro heteroátomos adicionales independientemente seleccionados del grupo que consiste de O, N y S. El grupo heteroarilo se puede unir en cualquier heteroátomo o átomo de carbono del anillo de tal manera que el resultyado sea una estructura estable. Ejemplos de grupos heteroarilo adecuados incluyen, pero no se limitan a, pirrolilo, furilo, tienilo, oxazolilo, imidazolilo, purazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piranilo, furazanilo, indolizinilo, indolilo, isoindolinilo, indazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzimidazolilo, benztiazolilo, purinilo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo, y similares. Como se usa aquí, la notación "*" denota la presencia de un centro estereogénico. Cuando un grupo particular es "sustituido" (v.gr., alquenilo, arilo, heteroarilo, etc), ese grupo puede tener uno o más sustituyentes, preferiblemente de uno a cinco sustituyentes, muy preferiblemente de uno a tres sustituyentes, muy preferiblemente de uno a dos sustituyentes, independientemente seleccionados de la lista de sustituyentes. Con referencia a sustituyentes, el término "independientemente" significa que cuando más de uno de dichos sustituyentes es posible, dichos sustituyentes pueden ser los mismos o diferentes uno de otro. Para proveer una descripción más concisa, algunas de las expresiones cuantitativas dadas aquí no se califican con el término "aproximadamente". Se entiende que ya sea que el término "aproximadamente" se use explícitamente o no, cada cantidad dada aquí se refiere al valor dado real, y también se refiere a la aproximación a dicho valor dado que razonablemente sería inferido con base en la experiencia en la técnica, incluyendo aproximaciones debido a las condiciones experimentales y/o de medición para dicho valor dado. Como se usa aquí, a menos que se indique otra cosa, el término "grupo protector de nitrógeno" significa un grupo que se puede unir a un átomo de nitrógeno para proteger dicho átomo de nitrógeno de participar en una reacción y que sea fácilmente removido después de la reacción. Los grupos protectores de nitrógeno adecuados incluyen, pero no se limitan a carbamatos - grupos de la fórmula -C(0)0-R en donde R es por ejemplo metilo, etilo, t-butilo, bencilo, feniletilo, CH2=CH- CH2-, y similares; amidas -grupos de la fórmula -C(O)-R' en donde R" es, por ejemplo, metilo, fenilo, trifluorometilo, y similares; derivados de N-sulfonilo - grupos de la fórmula -SO2-R" en donde R" es por ejemplo tolilo, fenilo, trifluorometilo, 2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-ilo-, 2,3,6-trimetil-4-metoxibenceno, y similares. Otros grupos protectores de nitrógeno adecuados se pueden encontrar en textos tales como T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Orqanic Synthesis, John Wilev & Sons. 1991. Bajo la nomenclatura estándar usada a lo largo de la descrip la porción terminal de la cadena lateral designada se describe primero, seguido por la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión. Por lo tanto, por ejemplo, un sustituyente "fenil-(alquilo de CrC6)-aminocarbonilo-(alquilo de C C6)" se refiere a un grupo de la fórmula.

Abreviaturas usadas en la especificación, particularmente los esquemas y ejemplos, son como sigue: SIDA = Síndrome de inmunodeficiencia adquirida AR = Receptor de andrógeno BPH = Hiperplasia prostética benigna n-Buü = n-Butil-Litio DCM = Diclorometano DHT = 5a-Dihidrotestosterona DMF = N,N-Dimetilformamida DMSO = Sulfóxido de dimetilo Et20 = Eter dietílico EtOAc = Acetato de etilo CLAP = Cromatografía de líquidos de alta presión RMN = Resonancia magnética nuclear PPTS = p-Toluensulfonato de piridinio pTsOH = Acido p-toluensulfónico TBAHS o Bu4NHSO4 = Sulfato ácido de tetra-n-butilamonio TEMPO = 2,2,6,6,-Tetrametil-1-piper¡dinilox¡, radical THF Tetrahidrofurano Como se usa aquí, a menos que se indique otra cosa, el término un "modulador de andrógeno" significa cualquier compuesto que presenta actividad agonista y/o antagonista selectiva de tejido. Por ejemplo, un modulador de andrógeno puede ser un compuesto que presenta actividad agonista en tejido muscular y actividad antagonista en tejido de próstata (v.gr., para el tratamiento de caquexia). Además, un modulador de andrógeno puede ser un compuesto que presenta cantidades variables de actividad agonista o antagonista dependiendo del tipo de tejido. El término "sujeto", como se usa aquí, se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, muy preferiblemente aún un humano, que ha sido el objeto de tratamiento, observación o experimentación. El término "cantidad terapéuticamente efectiva", como se usa aquí, significa aquella cantidad de active compuesto o agente farmacéutico que induce la respuesta biológica o medicinal en un sistema de tejido, animal o humano que está siendo buscado por un investigador, veterinario, médico u otro médico de clínica, que incluye alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno que se está tratando. Como se usa aquí, el término "composición" abarca un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directamente o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. En donde los compuestos de conformidad con esta invención tienen por lo menos un centro quiral, por consiguiente pueden existir como enantiómeros. En donde los compuestos poseen dos o más centros quirales, puede existir adicionalmente como diastereómeros. Cabe entender que todos esos isómeros y mezclas de los mismos son abarcados dentro del alcance de la presente invención. Además, algunas de las formas cristalinas para los compuestos pueden existir como polimorfos y como tales se pretende que sean incluidos en la presente invención. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o solventes orgánicos comunes, y dichos solvatos también son abarcados dentro del alcance de esta invención. Los compuestos de la fórmula (I) en donde R1 es hidrógeno y R5 es OH se pueden preparar de conformidad con el procedimiento delineado en el esquema 1.

ESQUEMA 1 Por consiguiente, un compuesto adecuadamente sustituido de la fórmula (X), un compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos, se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de la fórmula (XI), en donde A1 es alquilo inferior, un compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos, en presencia de un ácido de Lewis tal como AICI(CH2CH3)2, AI(CH3)3, T¡CI4, y similares, en un solvente orgánico tal como tolueno, xilenos, y similares, a una temperatura mayor que aproximadamente temperatura ambiente, preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 80°C, muy preferiblemente a aproximadamente temperatura de reflujo, para dar el compuesto correspondiente de la fórmula (la). Los compuestos de la fórmula (I) en donde R1 es hidrógeno y R5 es OH alternativamente se pueden preparar de conformidad con el procedimiento delineado en el esquema 2 siguiente.

ESQUEMA 2 (XIV) (la) Por consiguiente, un compuesto adecuadamente sustituido de la fórmula (X), un compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos, se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de la fórmula (XII), en presencia de un ácido tal como HCI, H2SO4, HBr, y similares, en agua; o en presencia de ácido polifosfórico (PPA), en forma pura (es decir, en ausencia de solvente adicional); a una temperatura mayor que aproximadamente temperatura ambiente, preferiblemente a aproximadamente temperatura de reflujo, para dar el compuesto correspondiente de la fórmula (XIII). El compuesto de la fórmula (XIII) se hace reaccionar con un agente oxidante adecuadamente seleccionado, para dar el compuesto correspondiente de la fórmula (XIV). Por ejemplo, el compuesto de la fórmula (XIII) se puede hacer reaccionar con una mezcla de blanqueador y TEMPO, en presencia de un catalizador de transferencia de fase tal como TBAHS, en presencia de a sal tal como KBr, en una mezcla de dos fases de agua y solvente orgánico (tal como acetato de etilo, DCM, y similares), para dar el compuesto correspondiente de la fórmula (XIV). Alternativamente, el compuesto de la fórmula (XIII) se puede hacer reaccionar con una mezcla de Cr03 y H2SO en un solvente tal como agua, DCM, y similares, para dar el compuesto correspondiente de la fórmula (XIV). Alternativamente aún, el compuesto de la fórmula (XIII) se puede hacer reaccionar con peryodinano de Dess-Martin, en un solvente orgánico tal como DCM, benceno, y similares, para dar el compuesto correspondiente de la fórmula (XIV). Preferiblemente, el compuesto de la fórmula (XIV) se seca para remover cualquier agua hidratada/cualquier componente hidratado. El compuesto de la fórmula (XIV) se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de la fórmula (XV), en donde M es MgCI, MgBr, Mgl o Li, un compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos, para dar el compuesto correspondiente de la fórmula (la). Por ejemplo, en donde el compuesto de la fórmula (XV) M es MgCI, MgBr, Mgl o Li, el compuesto de la fórmula (XIV) se hace reaccionar con el compuesto de la fórmula (XV), en un solvente orgánico anhidro tal como THF, éter dietilico, y similares, preferiblemente a una temperatura menor que aproximadamente temperatura ambiente, muy preferiblemente, a aproximadamente 0°C, para dar el compuesto correspondiente de la fórmula (la). Alternativamente, en donde el compuesto de la fórmula (XV) M es Br, el compuesto de la fórmula (XIV) se hace reaccionar con el compuesto de la fórmula (XV), en presencia de un metal, en una mezcla de una solución acuosa de pH de aproximadamente 7 a aproximadamente 4, preferiblemente a pH de aproximadamente 3 a aproximadamente 4, y un solvente orgánico tal como acetato de etilo, DCM, y similares, preferiblemente a aproximadamente temperatura ambiente, para dar el compuesto correspondiente de la fórmula (la). Un experto en la técnica reconocerá que en donde el compuesto de la fórmula (XIV) se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (XV) en donde M es MgCI, MgBr, Mgl o Li, el compuesto de la fórmula (XIV) es preferiblemente secado antes de la reacción. Preferiblemente, el compuesto de la fórmula (XIV) se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (XV) en donde M es MgCI, MgBr, Mgl o Li para la preparación de compuestos de la fórmula (I) en donde R4 es alquilo, alquenilo, arilo, (alquilo de C2- )-arilo, heteroarilo o -(alquilo ¡nferior)-heteroarilo. Preferiblemente, el compuesto de la fórmula (XIV) se hace reaccionar con a compuesto de la fórmula (XV) en donde M es Br para la preparación de compuestos de la fórmula (I) en donde R4 es alquenilo, -(CH)-alquenilo o -(CH2)-alquinilo. Los compuestos de la fórmula (I) en donde R4 y R5 se toman junto con los átomos a los cuales están unidos para formar una estructura de anillo que contiene un heteroátomo se pueden preparar de conformidad con el procedimiento delineado en el esquema 3 siguiente.

ESQUEMA 3 Por consiguiente, un compuesto adecuadamente sustituido de la fórmula (X), un compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos, se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de la fórmula (XVI), en donde A1 es alquilo inferior, un compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos, en presencia de un ácido de Lewis tal como AICI(CH2CH3)2, AI(CH3)3, TiCI4, y similares, en un solvente orgánico tal como tolueno, xilenos, y similares, a una temperatura mayor que aproximadamente temperatura ambiente, preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 80°C, muy preferiblemente, a aproximadamente temperatura de reflujo, para dar el compuesto correspondiente de la fórmula (Ib). Los compuestos de la fórmula (I) en donde R4 y R5 se toman junto al átomo al cual están unidos para formar una estructura de anillo que contiene dos heteroátomos de O alternativamente se pueden preparar de conformidad con el procedimiento delineado en el esquema 4 siguiente.

ESQUEMA 4 (XVII) ()c) Por consiguiente, un compuesto adecuadamente sustituido de la fórmula (XVII), un compuesto conocido o compuesto preparado de conformidad con métodos conocidos, se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de la fórmula (XVIII), en donde R° se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, -(alquilo inferior)-OH y -(alquilo inferior)-(halógeno), un compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos, en presencia de una base orgánica tal como K2CO3, Na2CO3, Cs2C03, y similares, en un solvente orgánico tal como DMF, DMSO, y similares, para dar los compuestos correspondientes de la fórmula (le). Los compuestos de la fórmula (I) en donde R4 y R5 se toman junto al átomo al cual están unidos para formar una estructura de anillo que contiene dos heteroátomos de N se pueden preparar de conformidad procedimiento delineado en el esquema 5 siguiente.

ESQUEMA 5 (XVII) (id) Por consiguiente, un compuesto adecuadamente sustituido de la fórmula (XVII), un compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de la fórmula (XIX), en donde R° se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, -(alquilo inferior)-OH y -(alquilo inferior)- (halógeno), un compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos, en presencia de a catalizador tal como pTsOH, PPTS, y similares, en un solvente orgánico tal como tolueno, xilenos, y similares, a una temperatura mayor que aproximadamente temperatura ambiente, preferiblemente a aproximadamente temperatura de reflujo, para dar el compuesto correspondiente de la fórmula (Id). Los compuestos de la fórmula (I) en donde R4 y R5 se toman junto al átomo al cual están unidos para formar una estructura de anillo que contiene an O y a N heteroátomo alternativamente se pueden preparar de conformidad con el procedimiento delineado en el esquema 6 siguiente.

ESQUEMA 6 (XVII) ()e) Por consiguiente, un compuesto adecuadamente sustituido de la fórmula (XVII) se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de la fórmula (XX), en donde R° se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, -(alquilo inferior)-OH y - (alquilo inferior)-(halógeno), en presencia de una base orgánica tal como K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3, y similares, en un solvente orgánico tal como DMF, DMSO, y similares, para dar el compuesto correspondiente de la fórmula (le). Un experto en la técnica reconocerá que compuestos de la fórmula (I) en donde R4 y R5 se toman junto al átomo al cual están unidos para formar una estructura de anillo alternativamente se pueden preparar de conformidad con los procedimientos delineados en los esquemas 4, 5 y 6 anteriores, utilizando un compuesto adecuadamente sustituido de la fórmula (XXI) (XXI) un compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos (por ejemplo como se describe en el ejemplo 2 que sigue aquí), en vez del compuesto de la fórmula (XVII). Un experto en la técnica reconocerá que el compuesto de la fórmula (XXI) se equilibrará con el compuesto correspondiente de la fórmula (XVII) en presencia de agua. Los compuestos de la fórmula (I) en donde R5 es -OR6 y R6 es distinto de H se pueden preparar a partir del compuesto correspondiente de la fórmula (la), de conformidad con métodos conocidos, por ejemplo alquilación, acilación, haciendo reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de la fórmula R -Br en presencia de NaH, y similares. Los compuestos de la fórmula (I) en donde R1 es distinto de H se pueden preparar a partir del compuesto correspondiente de la fórmula (la), de conformidad con métodos conocidos, por ejemplo por alquilación, acilación, sulfonilación y similares. Un experto en la técnica reconocerá que en donde un paso de reacción de la presente invención se puede llevara cabo en una variedad de solventes o sistemas de solvente, dicho paso de reacción también se puede llevar a cabo en una mezcla de los solventes o sistemas de solvente adecuados.

En donde los procedimientos para la preparación de los compuestos de conformidad con la invención da origen a una mezcla de estereoisómeros, estos isómeros se pueden separar por técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa. Los compuestos se pueden preparar en forma racémica, o enantiómeros individuales se pueden preparar ya sea por síntesis enantioespecífica o por resolución. Los compuestos se pueden resolver, por ejemplo, en sus enantiómeros componentes mediante técnicas estándares, tales como la formación de pares diastereoméricos por formación de sal con un ácido óptimamente activo, tal como ácido (-)-di-p-toluoil-D-tartárico y/o ácido (+)-di-p-toluoil-L-tartárico seguido por cristalización fraccionada y regeneración de la base libre. Los compuestos también se pueden resolver mediante la formación de ésteres diastereoméricos o amidas, seguido por separación cromatográfica y remoción del auxiliar quiral. Alternativamente, los compuestos se pueden resolver usando una columna quiral de CLAP. Durante cualquiera de los procedimientos para la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos sobre cualquiera de las moléculas en cuestión. Esto se puede lograr por medio de grupos protectores convencionales, tales como aquellos descritos en Protective Groups in Orqanic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups en Orqanic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores pueden ser removidos en una etapa subsecuente conveniente usando métodos conocidos en la técnica. La presente invención incluye dentro de su alcance profármacos de los compuestos de esta invención. En general, dichos profármacos serán derivados funcionales de los compuestos que son fácilmente convertible in vivo al compuesto requerido. Por lo tanto, en los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administrar" abarcará el tratamiento de los diversos trastornos descritos con el compuesto específicamente descrito o con un compuesto que puede no ser específicamente descrito, pero que se convierte al compuesto especificado in vivo después de la administración al paciente. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármaco adecuados se describen, por ejemplo, en "Design de Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Para usarse en medicina, las sales de los compuestos de esta invención se refieren a "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas. Otras sales, sin embargo, pueden ser útiles en la preparación de compuestos de conformidad con esta invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos incluyen sales de adición ácidas que, por ejemplo, se pueden formar mezclando una solución del compuesto con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succinico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Además, en donde los compuestos de la invención portan una porción ácida, las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los mismos pueden incluir sales de metal alcalino, v.gr., sales de sodio o potasio; sales de metal alcalinotérreo, v.gr., sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, v.gr., sales de amonio cuaternario. Por lo tanto, sales farmacéuticamente aceptables representativas incluyen las siguientes: acetato, bencensulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, N-sal de amionio de metilglucamina, oleato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietyoduro y valerato. Acidos y bases representativos que se pueden usar en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables incluyen las siguientes: ácidos que incluyen ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, aminoácidos adiados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido bencenesulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido (+)-alcanfórico, ácido alcanforsulfónico, ácido (+)-(1 S)-alcanfor-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprilico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etan-1 ,2- disulfónico, ácido etansulfónico, ácido 2-hidroxi-etansulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido D-glucónico, ácido D-glucorónico, ácido L-glutámico, ácido a-oxo-glutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido (+)-L-láctico, ácido (±)-DL-láctico, ácido lactobiónico, ácido maleico, ácido (-)-L-málico, ácido malónico, ácido (±)-DL-mandélico, ácido metansulfónico, ácido naftalen-2-sulfonico, ácido naftalen-1 ,5-disulfónico, ácido 1-hídroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orotico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutámico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tánico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluensulfónico y ácido undecilénico; y bases incluyendo amoniaco, L-arginina, benetamina, benzatina, hidróxido de calcio, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, 2-(dietilamino)-etanol, etanolamina, etilenediamina, N-metil-glucamina, hidrabamina, 1 H-imidazol, L-lisina, hidróxido de magnesio, 4-(2-hidroxietil)-morfolina, piperazina, hidróxido de potasio, 1-(2-hidroxietil)-p¡rrolidina, amina secundaria, hidróxido de sodio, trietanolamina, trometamina e hidróxido de zinc. La presente invención además comprende composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de la fórmula (I) con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de los compuestos de la invención descritos aquí como el ingrediente activo se pueden preparar mezclando intimamente el compuesto o compuestos con un vehículo farmacéutico de conformidad con técnicas de combinación farmacéutica convencionales. El vehículo puede adoptar una amplia variedad de formas dependiendo de la vía de administración deseada (v.gr., oral, parenteral). Por lo tanto, para preparaciones orales líquidas, tales como suspensiones, elíxires y soluciones, los vehículos y aditivos adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservadores, estabilizadores, agentes colorantes y similares; para preparaciones orales sólidas tales como, polvos, cápsulas y tabletas, los vehículos y aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes granuladores, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares. Las preparaciones orales sólidas también pueden ser revestidas con sustancias tales como azúcares o se revestidas con capa entérica para modular el sitio de absorción mayor. Para administración parenteral, el vehículo usualmente consistirá de agua estéril y otros ingredientes se pueden añadir para incrementar la solubilidad o conservación. Las suspensiones o soluciones inyectables también se pueden preparar utilizando vehículos acuosos junto con aditivos apropiados. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, uno o más compuestos de la presente invención como el ingrediente activo es íntimamente mezclado con un vehículo farmacéutico de conformidad con técnicas de combinación farmacéutica convencionales, dicho vehículo puede adoptar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración, v.gr., oral o parenteral tal como intramuscular. Al preparar las composiciones en forma de dosis oral, cualquiera de los medios farmacéuticos usuales se puede utilizar. Por lo tanto, para preparaciones orales liquidas, tales como por ejemplo, suspensiones, elíxires y soluciones, vehículos y aditivos adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservadores, agentes colorantes y similares; para preparaciones orales sólidas tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas, capletas, cápsulas de gel y tabletas, los vehículos y aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes granuladores, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan la forma de unidad de dosis oral más ventajosa, en cuyo caso se utilizan obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, las tabletas pueden ser revestidas con azúcar o revestidas con capa entérica mediante técnicas estándares. Para composiciones parenterales, el vehículo usualmente comprenderá agua estéril, aunque otros ingredientes, por ejemplo, para propósitos tales como ayudar en la solubilidad o para preservación, se pueden incluir. También se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso vehículos líquidos, agentes de suspensión y similares apropiados se pueden utilizar. Las composiciones farmacéuticas de la presente contendrán por unidad de dosis, v.gr., tableta, cápsula, polvo, inyección, cucharadita y similares, una cantidad del ingrediente activo necesario para suministrar una dosis efectiva como se describió antes. Las composiciones farmacéuticas de la presente contendrán por unidad de dosis, v.gr., tableta, cápsula, polvo, inyección, supositorio, cucharadita y similares, de aproximadamente 0.01 -500 mg y se puede dar a una dosis de aproximadamente 0.05-500 mg/kg/día, preferiblemente de aproximadamente 0.05-10 mg/kg/día, muy preferiblemente de aproximadamente 0.1 -5.0 mg/kg/día, o cualquier intervalo en los mismos. Sin embargo, las dosis, se pueden variar dependiendo del requerimiento de los pacientes, la severidad de la condición que se esté tratando y el compuesto que se esté utilizando. El uso de cualquier administración diaria o dosificación post-periódica se pueden utilizar. Preferiblemente estas composiciones están en formas de dosis unitaria tales como tabletas, pildoras, cápsulas, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles, aspersiones en aerosol o líquidas medidas, gotas, ampolletas, dispositivos de autoinyector o supositorios; para administración oral, parenteral, intranasal, sublingual o rectal, o para administración por inhalación o insuflación. Alternativamente, la composición se puede presentar en una forma adecuada para administración de una vez a la semana o una vez al mes; por ejemplo, una sal insoluble del compuesto activo, tal como la sal del decanoato, se puede adaptar para proveer una preparación de deposición para inyección intramuscular. Para preparar composiciones sólidas tales como tabletas, el ingrediente activo principal se mezcla con un vehículo farmacéutico, v.gr., ingredientes de formación de tabletas convencionales tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato de dicalcio o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, v.gr., agua, para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, se entiende que el ingrediente activo es disperso uniformemente en toda la composición de modo que la composición puede ser fácilmente subdividida en formas de dosis igualmente efectivas tales como tabletas, pildoras y cápsulas. Esta composición de preformulación sólida es después subdividida en formas de dosis unitarias del tipo anteriormente descrito que contiene de 0.1 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la presente invención. Las tabletas o pildoras de la composición novedosa pueden ser revestidas o de otra manera combinadas para proveer una forma de dosis que de la ventaja de acción prolongada. Por ejemplo, la tableta o pildora puede comprender una dosis interna y un componente de dosis externo, este último estando en forma de una cubierta sobre el primero. Los dos componentes pueden ser separados por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite que componente interno pase intacto al duodeno o para ser retardado en su liberación. Una variedad de material se puede usar para dichas capas entéricas o revestimientos, tales materiales incluyen un número de ácidos poliméricos con materiales tales como laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa. Las formas liquidas en las cuales las composiciones novedosas de la presente invención se pueden incorporar para administrarse oralmente o por inyección incluyen, soluciones acuosas, jarabes adecuadamente saborizados, suspensiones acuosas u oleosas, y emulsiones saborizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de coco o aceite de cacahuate, así como elíxires y vehículos farmacéuticos similares. Los agentes de dispersión o suspensión adecuados para suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas y naturales tales como tragacanto, acacia, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina. El método de tratamiento de trastornos o condiciones moduladas por el receptor de andrógeno descrito en la presente invención también se puede llevara cabo usando una composición farmacéutica que comprende cualquiera de los compuestos como se define aquí y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede contener entre aproximadamente 0.01 mg y 500 mg, preferiblemente aproximadamente 1 a 100 mg, del compuesto, y puede ser constituida de cualquier forma adecuada para modo de administración seleccionado. Los vehículos incluyen excipientes farmacéuticos necesarios e inertes incluyendo pero sin limitarse a aglutinantes, agentes de suspensión, lubricantes, saborizantes, edulcorantes, conservadores, colorantes y revestimientos. Las composiciones adecuadas para administración oral incluyen formas sólidas tales como pildoras, tabletas, capletas, cápsulas (cada una incluyendo formulaciones de liberación inmediata, liberación con el tiempo y liberación sostenida), gránulos y polvos, y formas líquidas tales como soluciones, jarabes, elíxires, emulsiones y suspensiones. Las formas útiles para administración parenteral incluyen soluciones, emulsiones y suspensiones estériles. Ventajosamente, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una sola dosis diaria, o la dosis diaria total se puede administrar en dosis dividida en dos, tres o cuatro veces al día. Además, los compuestos para la presente invención se pueden administrar en forma intranasal mediante uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o mediante parches de la piel transdérmicos bien conocidos por los expertos en la técnica. Para administrarse en forma de un sistema de suministro transdérmico, la administración de dosis, desde luego, será continua más que intermitente en todo el régimen de dosis. Por ejemplo, para administración oral en forma de una tableta o cápsula, el componente de fármaco activo se puede combinar con un vehículo inerte farmacéuticamente aceptable, no tóxico oral tal como etanol, glicerol, agua y similar. Más aún, cuando se desea o es necesario, aglutinantes adecuados, lubricantes, agentes desintegrantes y agentes colorantes se pueden incorporar también en la mezcla. Los agentes adecuados incluyen, sin limitación, almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales o sintéticas tales como acacia, tragacanto u oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los desintegradores incluyen sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano y similares.

Las formas liquidas en agentes de suspensión o dispersión adecuadamente saborizados tales como las formas sintéticas y naturales, por ejemplo, tragacanto, acacia, metilcelulosa y similares. Para administración parenteral, se desean suspensiones y soluciones estériles. Preparaciones isotónicas que generalmente contienen conservadores adecuados se utilizan cuando se desea administración intravenosa. El compuesto de la presente invención también se puede administrar en forma de sistemas de suministro de liposoma, tales como vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes, y vesículas multilaminares. Los liposomas se pueden formar a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, esteariloamina o fosfatidilcolinas. Los compuestos de la presente invención también pueden ser suministrados por el uso de anticuerpos monoclonales como vehículos individuales a los cuales las moléculas del compuesto son acopladas. Los compuestos de la presente invención también se pueden acoplar con polímeros solubles como vehículos de fármaco dirigibles. Dichos polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidefenol, polihidroxietilaspartamidefenol, o polietilenoxidepolilisina sustituida con residuo de palmitoilo. Además, los compuestos de la presente invención se pueden acoplar a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, poliépsilon-caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloque entrelazados anfifáticos de hidrogeles. Los compuestos de esta invención se pueden administrar en cualquiera de las composiciones anteriores y de conformidad con regímenes de dosis establecidos en la técnica siempre que se requiera el tratamiento de trastornos o condiciones moduladas por el receptor de andrógeno. La dosis diaria de los productos se puede variar en un amplio intervalo de 0.01 a 500 mg por un humano adulto por día. Para administración oral, las composiciones se proveen preferiblemente en forma de tabletas que contienen 0.01 , 0.05, 0.1 , 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 150, 200, 250 y 500 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosis al paciente que se esté tratando. Una cantidad efectiva del fármaco es ordinariamente suministrada a un nivel de dosis de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 500 mg/kg de peso corporal por día. Preferiblemente, el intervalo es de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 10.0 mg/kg de peso corporal por día, muy preferiblemente, de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5.0 mg/kg de peso corporal por día. Los compuestos se pueden administrar en un régimen de 1 a 4 veces por día. Las dosis óptimas que se han de administrar pueden ser fácilmente determinadas por los expertos en la técnica y variarán con el compuesto particular usado, el modo de administración, la concentración y la preparación, el modo de administración y el avance de la condición de enfermedad. Además, factores asociados con el paciente particular que se esté tratando, incluyendo la edad del paciente, peso, dieta y tiempo de administración, darán por resultado la necesidad de ajustar las dosis. Los siguientes ejemplos se exponen para ayudar a entender la invención, y y no se pretende ni debe considerarse que limiten en alguna forma la invención expuesta en las reivindicaciones que se dan más adelante. En los ejemplos que siguen, se listan algunos productos de síntesis que han sido aislados como un residuo. Un experto en la técnica entenderá que el término "residuo" no limita el estado físico en el cual se aisló el producto y puede incluir, por ejemplo, un sólido, un aceite, una espuma, una goma, un jarabe y similares.

EJEMPLO 1 1 -(5,6-Dicloro-1 H-benzoimidazol-2-it)-2,2.2-trifluoro-etanol Un matraz de 1 I de 4 cuellos equipado con un controlador de termopar, un agitador mecánico superior, un condensador, y un adaptador de entrada/salida de nitrógeno se cargó con 4,5-dicloro-1 ,2-fenilendiamina (71.3 g, 0.403 moles), ácido trifluoroláctico (87.0 g, 0.604 moles) y HCI 4N (340 mi). La mezcla de reacción se calentó durante 18 hr a reflujo (100°C). La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente y después se diluyó con EtOAc (1 I) y H20 (1 I). La solución se trató lentamente con NaHC03 (500 g) hasta pH 8- 9. Después de que cesó la efervescencia, las fases se separaron y capa acuosa se extrajo nuevamente con EtOAc (3 x 1 I). La fase orgánica combinada se lavó con H20 (1 I) y salmuera (1 I); se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó a sequedad para dar un residuo crudo. El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea usando SiO2 (2 kg) y 10% de EtOAc/CH2CI2 (2 I) y 20% de EtOAc/CH2CI2 (32 I) y el producto se secó bajo vacío durante 18 hr a 60°C para dar el compuesto del título como un sólido pardusco.

EJEMPLO 2 1 -(5,6-Dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-2,2,2-trifluoro-etanona Un matraz de 3 I de 4 cuellos equipado con un controlador de termopar, un agitador mecánico superior, un embudo de adición, y un adaptador de entrada/salida de nitrógeno se cargó con 1 -(5,6-dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-2,2,2-trifluoro-etanol (91 .0 g, 0.32 moles), 4-metoxi-TEMPO (14.3 g, 0.077 moles), y KBr (4 g, 0.0336 moles) en THF (900 mi). La solución homogénea café se agitó durante 15 min mientras se enfriaba a -1 0°C. Después de enfriamiento, NaOCI (670 mi) se añadió gota a gota durante un periodo de ½ hr. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (1 .5 I) y H2O (1.5 I). Cuando cesó la efervescencia, las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo nuevamente con EtOAc (2 I). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (2 I); se secó sobre Na2S04l se filtró y se evaporó a sequedad para dar un residuo crudo. El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea usando SiO2 (1 kg) y 40% de EtOAc/hexanos (24 I) y el producto se secó bajo vacío durante 18 hr a 50°C para dar 1 -(5,6-dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)2,2,2-trifluoro-etanona como un sólido amarillo.

EJEMPLO 3 2-(5,6-Dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,1 ,1 -trifluoro-pent-4-en-2-ol (#1 ) 1 -(5,6-Dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (1 .41 g; 4.99 mmoles), bromuro de alilo (0.85 mi; 10.05 mmoles) e indio (1 .15 g; 10.05 mmoles) se suspendieron en THF (50 mi) y HCI 0.01 M (150 mi) y se agitaron vigorosamente durante 18 horas. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x 30 mi). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (50 mi) y se secaron sobre Na2S04. El aceite café crudo resultante se purificó por cromatografía en columna (Si02; 20% de acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto del título como un sólido color canela. H RMN (400 MHz, CD3CN): d 7.79 (s, 2H), d 5.59 (m, 1 H), d .17 (d, J = 17.1 Hz, 1 H), d 5.07 (d, J = 11 Hz, 1 H), d 3.13 (dd, J = 6.8, 14.3 Hz, 1 H), d 2.88 (dd, J = 7.2, 14.3 Hz, 1 H). EM calculada para 325.11 EM medida: 325, 327 (M+H); 323, 325 (M-1).

(+)-Enantiómero de 2-(5,6-Dicloro- H-benzoimidazol-2-il)-1 ,1 ,1-trifluoro-pent-4-en-2-ol (#23) y (-)-Enantiómero de 2-(5,6-Dicloro-1/-/-benzoimidazol-2-il)-1 ,1 ,1 -trifluoro-pent-4-en-2-ol (#24) Una porción del producto preparado de conformidad con el procedimiento descrito antes se disolvió en 20% de isopropanol/hexano y se sometió a cromatografía usando una columna ChiralPak AD 5x50 cm (velocidad de flujo 70 ml/min, fase móvil 10% de isopropanol/hexano) con el (+)-enantiómero (#23) eluyendo primero seguido por el (-) enantiómero (#24). Los datos de 1H RMN y espectro de masa para los dos compuestos aislados fueron idénticos al del compuesto #1 aislado antes.

EJEMPLO 4 2-(5,6-Dicloro-1H-benzoimidazol-2-il)-1,1,1-trifluoro-penta-3,4-dien-2-ol (#3) y 2-(5t6-Dicloro-1fí-benzoim¡dazol-2-il)-1,1,1-trifluoro-pent- -in-2-ol (#2) 1- (5,6-Dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (1.42 g; 5.03 mmoles), bromuro de propargilo (80% en tolueno; 1.10 mi; 15.4 mmoles) e indio (1.56 g; 13.6 mmoles) se suspendieron en THF (50 mi) y HCI .01 M (150 mi) y se agitaron vigorosamente durante 18 horas. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x 30 mi). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (50 mi) y se secaron sobre Na2S04. El aceite café crudo resultante fue una mezcla de 2-(5,6-dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,1 , 1-trifluoro-penta-3,4-dien-2-ol y 2-(5,6-dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 , 1 , 1-trifluoro-pent-4-in-2-ol que se purificó por cromatografía en columna (SiO2; 20% de acetato de etilo/hexanos). 2- (5,6-Dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 , 1 , 1 -trifluoro-penta-3,4-dien-2-ol se aisló como un sólido amarillo claro. 1H RMN (300 MHz, CD3CN): d 7.82(s, 2H), d 5.93 (t, J = 6.7 Hz, 1 H), 5 5.16 (d, J = 6.6 Hz, 1 H) EM calculada para 323.10 EM medida: 323, 325 ( +H); 321 , 323 (M-1). 2-(5,6-dicloro-1/- -benzoimidazol-2-il)-1 ,1 ,1-trifluoro-pent-4-in-2-ol se aisló como un sólido anaranjado-amarillo. 1H RMN (400 MHz, CD3CN): d 7.82 (s, 2H), d 3.35 (dd, J = 2.6, 16.8 Hz, 1 H), 5 3.11 (dd, J = 2.6, 17.0 Hz, 1 H), 5 5.59 (m, 1 H), 5 2.18 (s, 1 H) EM calculada para CnH7C\2f2N20: 323.10 MDS medida: 323, 325 (M+H); 321 , 323 (M-1 ).

(+)-Enantiómero de 2-(5,6-Dicloro-1H-benzoimidazol-2-il)-1 ,1 ,1-trifluoro-penta-3,4-dien-2-ol (#31) y (-)-Enantiómero de 2-(5,6-Dicloro-1H-benzoimidazol-2-il)-1 ,1 ,1-trifluoro-penta-3,4-dien-2-ol (#32) Una porción del producto del compuesto #2 aislado preparado de conformidad con el procedimiento descrito antes, se disolvió en 20% de etanoi/heptano y se sometió a cromatografía usando una columna ChiralPak AD 5x50 cm (velocidad de flujo 70 ml/min, fase móvil 20% de etanoi/heptano) con el (+)-enantiómero (#31) eluyendo primero seguido por el (-) enantiómero (#32). Los datos de 1H RMN y espectro de masa para los dos compuestos aislados fueron idénticos al del compuesto #2 aislado antes.

EJEMPLO 5 2-(5,6-Dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,1 ,1 -trifluoro-but-3-en-2-ol (#4) A 1-(5,6-dicloro-1 H-benzoimidazol-2-¡l)-2,2,2-tr¡fluoro-etanona (326 mg) en THF (10 mi) a -78°C se añadió bromuro de vinilmagnesio (2.42 mi de 1.0 M en THF) gota a gota. La mezcla resultante después se agitó a 0°C durante 2 hr. La mezcla resultante se extinguió con H2O y HCI 1 N, se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea con columna Biotage 40s+ y elución con 10% - 40% de EtOAc/hexanos para dar una goma amarilla. La goma amarilla se disolvió en una cantidad mínima de CH2CI2 y se trituró con hexanos para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro. 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): d 13.03 (br s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 6.54 (dd, 1 H, J = 10.8, 17.2 Hz), 5.71 (d, 1 H, J = 17.2 Hz), 5.59 (d, 1 H, J = 10.8 Hz) EM (M-1 ) = 309.

EJEMPLO 6 2-(516-Dicloro-1H-benzoimidazol-2-il)-1,1,1-trifluoro-3-metil-pent-314-dien- 2-ol (#6) 1-(5,6-Dicloro-1 -benzoim¡dazol-2-¡l)-2,2,2-trifluoro-etanona (0.61 g; 2.2 mmoles), 1-bromo-2-but¡no (1.7 mi; 18.8 mmoles) e indio (2.49 g; 21 .7 mmoles) se suspendieron en THF (10 mi) y HCI .045 M (20 mi) y se agitaron vigorosamente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (60 mi) y acetato de etilo (40 mi), las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x 20 mi). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (50 mi) y se secaron sobre Na2SO4. El material crudo resultante se purificó por cromatografía en columna (Si02; 20% de acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.76 (s, 2H), d 5.08 (m, 2H), d 1.88 (s, 3H) EM calculada para 337.12 EM medida: 337, 339 (M+H); 335, 337 (M-1 ). El compuesto #33 (también conocido como 2-(5,6-dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 , 1 , 1 -trifluoro-hex-4-in-2-ol) se preparó como un subproducto menor de la reacción anteriormente descrita y se aisló como un residuo.

EJEMPLO 7 3-(t6-Dicloro-1H-benzoimidazol-2-il)-4,4,4-trif uoro-3-hidroxi- butironitrilo (#7) A una solución de acetonitrilo seco (0.4 mi) en THF (10 mi) a -78°C se añadió n-BuL¡ (2.9 mi de 2.5 M en hexanos). La mezcla resultante se agitó durante 45 min a -78°C. A la solución después se añadió una solución de 1-(5,6-dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (930 mg) en THF (5 mi). La mezcla resultante se agitó a -78°C durante 1 hr. La reacción se extinguió con NH4CI (ac.) y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2S04. El material crudo resultante se purificó por cromatografía en columna (SiO2; 0-1 5% de acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): d 13.31 (br, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 3.59 (ABq, 2H, JAB = 16.9 Hz, ???? = 59 Hz).

EJEMPLO 8 2-(5,6-Dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il-1 ,1 ,1 -trifluoro-pent-3-in-2-ol (#8) A 1 -(5,6-dicloro-1 -/-benzoim¡dazol-2-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (535 mg) en THF (10 mi) a -78°C se añadió bromuro de 1-propinilmagnesio (8 mi de 0.5 M en THF) gota a gota. La mezcla resultante después se agitó a 0°C durante 3 hr. La reacción se extinguió con H2O y HCI 1 N, se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea con columna Biotage 40s+ y elución con 10% - 40% de EtOAc/hexanos para dar un sólido amarillo. El sólido amarillo se disolvió en una cantidad mínima de CH2CI2 y se trituró con hexanos para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): d 13.10 (br s, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 1.97 (s, 3H). EM (M-1 ) = 321.1 EJEMPLO 9 2-f5.6-Dicloro-1H-benzoimidazol-2-il)-1,1,1-trifluoro-3-metil-but-3-en-2-ol (#9) A 1 -(5,6-d¡cloro-1 -/-benzoimidazol-2-¡l)-2,2,2-trifluoro-etanona (793 mg) en THF (5 mi) a -78X se añadió bromuro de isopropenilmagnesio (12.3 mi de 0.5 M en THF) gota a gota. La mezcla resultante después se agitó a 0°C durante 5 hr. La reacción se extinguió con H2O y HCI 1 N, se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a un residuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea con columna Biotage 40s+ y elución con 10% - 40% de EtOAc/hexanos para dar una goma anaranjada. La goma anaranjada se disolvió en una cantidad mínima de CH2CI2 y se trituró con hexanos para dar el compuesto del título como un sólido color durazno. 1H RMN (400 MHz, d4-MeOD): d 7.75 (br, 2H), 5.42 (s, 1 H), 5.31 (s, 1 H), 1.81 (s, 3H), no se observaron protones de NH y OH.

EJEMPLO 10 1 -(5,6-Dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-2,2,2-trifluoro-1 -fenil-etanol (#10) A 1 -(5,6-dicloro-1 H-benzoim¡dazol-2-¡l)-2,2,2-trifluoro-etanona (595 mg) en THF (5 mi) a -78°C se añadió bromuro de fenilmagnesio (4.6 mi de 1 M en THF) gota a gota. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 4 hr. La reacción se extinguió con H20 y HCI 1 N, se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a un residuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea con columna Biotage 40s+ y elución con 10% -40% de EtOAc/hexanos para dar un sólido amarillo. El sólido amarillo se disolvió en una cantidad mínima de CH2CI2 y se trituró con hexanos para dar el compuesto del título como un sólido color canela. EM calculada para C15H9CI2F3N2O: 360.00, encontrada: 361 (M+1 ).

EJEMPLO 11 2-(5,6-Dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,1 ,1 -trifluoro-4-metil-pent-4-en-2-ol í#13) A 1 -(5,6-dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (609 mg) en THF (4 mi) y H20 (12 mi) a temperatura ambiente se añadieron 3-bromo-2-metil-propeno (0.31 mi), seguido por indio en polvo (279 mg, malla -100). La mezcla resultante después se agitó a temperatura ambiente durante 18 hr. La mezcla resultante se filtró a través de una almohadilla de Celite®, se enjuagó con EtOAc, las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea con columna Biotage 40s+ y elución con 10% - 40% de EtOAc/hexanos para dar una goma anaranjada. La goma anaranjada se disolvió en una cantidad mínima de CH2CI2 y se trituró con hexanos para dar el compuesto del título como un sólido anaranjado. 1H RMN (400 MHz, d4-MeOD): d 7.78 (br, 1 H), 7.69 (br, 1 H), 4.73 (s, 1 H), 4.69 (s, 1 H), 2.98 (ABq, 2H, JAB = 14.3 Hz, ???? = 120.4 Hz), 1.54 (s, 3H), no se observaron protones de NH y OH.

EJEMPLO 12 2-(5,6-Dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,1 ,1 -trifluoro-4-metil-pent-3-en-2-ol 1#141 A 1-(5,6-d¡cloro-1 /-/-benzoimidazol-2-¡l)-2,2,2-tnfluoro-etanona (565 mg) en THF (5 mi) a 0°C se añadió reactivo de Grignard, que estaba recién preparado de 1-bromo-2-metil-propeno (0.51 mi), una hojuela de yodo pequeña, y polvo de magnesio (146 mg) en THF (5 mi). La mezcla resultante después se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr. La reacción se extinguió con NH4CI (ac. sat.), se filtró a través de una almohadilla de Celite®, se enjuagó con EtOAc, las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea con columna Biotage 40s+ y elución con 10% - 40% de EtOAc/hexanos para dar un sólido amarillo. El sólido amarillo se disolvió en una cantidad mínima de CH2CI2 y se trituró con hexanos para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. H RMN (400 MHz, d4-MeOD): d 7.73 (br, 2H), 5.91 (s, 1 H), 1 .84 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), no se observaron protones de NH y OH. EM (M+1 ) = 339.0 EJEMPLO 13 2-(5,6-Dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,1 ,1 -trifluoro-c/s-pent-3-en-2-ol (#15) A 1 -(5,6-dicloro-1 /-/-benzoimidazol-2-il)-2,2,2-tr¡fluoro-etanona (510 mg) en THF (5 mi) a 0°C se añadió reactivo de Grignard, que estaba recién preparado de cis- 1 -bromo- -propeno (1.07 mi), una hojuela de yodo pequeña, y polvo de magnesio (306 mg) en THF (5 mi). La mezcla resultante se agitó después a temperatura ambiente durante 3 hr. La reacción se extinguió con NH4CI (ac. sat.), se filtró a través de una almohadilla de Celite®, se enjuagó con EtOAc, las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2S04l se filtró y se concentró para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea con columna Biotage 40s+ y elución con 10% - 40% de EtOAc/hexanos para dar un sólido amarillo. El sólido amarillo se disolvió en una cantidad mínima de CH2CI2 y se trituró con hexanos para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz d4-MeOD): d 7.77 (br, 1H), 7.72 (br, 1 H), 6.07-6.12 (m, 1 H), 6.01 -6.05 (m, 1 H), 1.52 (dd, 3H, J = 1.2, 6.9 Hz), no se observaron protones de NH y OH. EM (M+1 ) = 325.1 EJEMPLO 14 2-(5,6-Dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)- , ,1 -trifluoro-tfans-pent-3-en-2-ol í#16) A 1 -(5,6-d¡cloro-1 /-/-benzoimidazol-2-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (636 mg) en THF (5 mi) a 0°C se añadió reactivo de Grignard, que estaba recién preparado de trans- -bromo-1 -propeno (1.35 mi), una hojuela de yodo pequeña, y polvo de magnesio (382 mg) en THF (5 mi). La mezcla resultante después se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr. La reacción se extinguió con NH4CI (ac. sat.), se filtró a través de una almohadilla de Celite®, se enjuagó con EtOAc, las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea con columna Biotage 40s+ y elución con 10% - 40% de EtOAc/hexanos para dar un sólido amarillo. El sólido amarillo se disolvió en una cantidad mínima de CH2CI2 y se trituró con hexanos para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, d4-MeOD): d 7.79 (br, 1 H), 7.71 (br, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 6.1 1 -6.13 (m, 1 H), 1 .82 (d aparente, 3H, J = 4.9 Hz), no se observaron protones de NH y OH. EM (M+1 ) = 325.1 .

EJEMPLO 15 4-(5,6-Dicloro-1H-benzoimidazol-2-il)-5,515-trif1uoro-pent-2-ino-1,4-diol Í#1H A 1-(5,6-dicloro-1 /-/-benzoimiclazol-2-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (3.2 g) en THF (40 mi) a 0°C se añadió reactivo de litio que estaba recién preparado de tetrahidropirano-2-propiniloxi (1.6 mi) y n-BuLi (4.5 mi de 2.5 M en hexanos) en THF (20 mi) (agitado a -78°C durante 2 hr). La mezcla resultante después se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr. La reacción se extinguió con NH4CI (ac. sat.), se filtró a través de una almohadilla de Celite®, se enjuagó con EtOAc, las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea con columna Biotage 40m+ y elución con 5% - 30% de EtOAc/hexanos a un sólido anaranjado. A una solución de éter THP (2.28 g, véase procedimiento anterior) en metanol (25 mi) se añadió ácido p-toluensulfónico monohidratado (2.05 g) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr. La mezcla de reacción después se extinguió con Na2CO3 (ac), se extrajo con EtOAc, y se secó sobre Na2SO4 para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea con columna Biotage 40s+ y elución con 5% - 35% de EtOAc/hexanos para dar el compuesto del título como un sólido anaranjado. 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): d 13.16 (br, 1 H), 8.66 (br, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 5.46 (t, 1 H, J = 6.1 Hz), 4.23 (d, 2H, J = 6.0 Hz) EM (M+1 ) = 339.

EJEMPLO 16 2-(5,6-Dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,1 ,1 -trifluoro-3,3-dimetil-pent-4-en- 2-ol (#25) 1-(5,6-Dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (0.31 g; 1.09 mmoles), bromuro de 3,3-dimetilalilo (90%; 1 .40 mi; 10.8 mmoles) e indio (1 .26 g; 1 1.0 mmoles) se suspendieron en THF (10 mi) y HCI .02 M (15 mi) y se agitaron vigorosamente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó después con agua (60 mi) y acetato de etilo (40 mi), las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x 20 mi). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (50 mi) y se secaron sobre Na2S04 para dar un aceite crudo. El aceite crudo se purificó por cromatografía en columna (S1O2; 20% de acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CD3CN): d 7.88 (s, 2H), 6.18 (dd, 1 H, J = 1.3, 1 0.9 Hz), 5.14 (m, 2H), 1.19 (s, 3H), 1 .17 (s, 3H) EM calculada para C^H^Cy^^O: 353.17 EM medida: 353, 355 (M+H); 351 , 353 (M-1 ).

EJEMPLO 17 2-(5,6-Dicloro-1H-benzoimidazol-2-il)-1,1,1-trifluoro-3-metil-pent-4-en-2-ol (#26) 1 -(5,6-Dicloro-1 /- -benzoimidazol-2-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (0.31 g; 1.09 mmoles), bromuro de crotilo (1.2 mi; 1 1.8 mmoles) e indio (1.26 g; 1 1.0 mmoles) se suspendieron en THF (10 mi) y HCI 0.02 M (15 mi) y se agitó vigorosamente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó después con agua (60 mi) y acetato de etilo (40 mi), las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x 20 mi). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (50 mi) y se secaron sobre Na2S04 para dar un aceite crudo. El aceite crudo se purificó por cromatografía en columna (Si02; 20% de acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto del título como una mezcla 2: 1 de diaestereómeros como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CD3CN): d 7.88 (s, 2H), (Mezcla de diaestereómeros) d 5.92 y d 5.78 (m, 1 ?), (Mezcla de diaestereómeros) d 5.26 y d 4.99 (d, J = 17.1 Hz, 1 H), (Mezcla de diaestereómeros) d 5.17 y d 4.92 (d, J - 10.3 Hz, 1 H), (Mezcla de diaestereómeros) d 3.26 y d 3.18 (m, 1 H), (Mezcla de diaestereómeros) d 1.16 y d .86 (d, J = 6.9Hz, 3H) EM calculada para C^H C FaNaO: 339.14 EM medida: 339, 341 (M+H); 337, 339 (M-1 ) EJEMPLO 18 Acido 2-í2-(5,6-dicloro-1H-benzoimidazol-2-il)-3,3,3-tr¡fluoro-2-hidroxi- propill-acrílico (#27) 1-(5,6-Dicloro-1 /-/-benzoimidazol-2-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (0.30 g; 1.05 mmoles), ácido 2-(bromometil) acrílico (1.80 g; 10.9 mmoles) e indio (1.23 g; 10.7 mmoles) se suspendieron en THF (10 mi) y HCI 0.02 M (15 mi) y se agitaron vigorosamente durante 18 horas. La mezcla de reacción después se diluyó con agua (60 mi) y acetato de etilo (40 mi), las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x 20 mi). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (50 mi) y se secaron sobre Na2S04 para dar un material crudo. El material crudo se purificó por cromatografía en columna (S¡02; 50% de acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CD3CN): d 7.78 (s, 2H), 6.16 (s, 1 H), 5.69 (s, 1 H), 3.75 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 3.67 (d, J = 10.3 Hz, 1 H) EM calculada para C13H9CI2F3N203: 369.12 EM medida: 369, 371 (M+H); 367, 369 (M-1).

EJEMPLO 19 2-(5,6-?????G?-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,1 ,1 -trifluoro-3-fenil-pent-4-en-2-ol (#28) 1-(5,6-Dicloro-1 /-/-benzoimidazol-2-¡l)r2,2,2rtrifluor.o-etanona (0.30 g; 1.04 mmoles), bromuro de cinamilo (1 .6 mi; 10.5 mmoles) e indio (1 .22 g; 10.7 mmoles) se suspendieron en THF (10 mi) y HCI 0.02 M (15 mi) y se agitaron vigorosamente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó después con agua (60 mi) y acetato de etilo (40 mi), las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x 20 mi). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (50 mi) y se secaron sobre Na2S04 para dar un aceite crudo. El aceite crudo se purificó por cromatografía en columna (S¡02; 20% de acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto del titulo como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CD3CN): d 10.63 (br s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.14 (m, 2H), 7.06 (m, 3H), 6.47 (dd, J = 10.0, 18.7 Hz, 1 H), 5.32 (m, 2H), 5.24 (dd, J = 1.5, 10.2 Hz, 1 H), 4.35 (d, J = 9.9 Hz, 1 H) EM calculada para C18Hi3Cl2F3N20: 401.21 EM medida: 401 , 403 (M+H); 399, 401 (M-1 ).

EJEMPLO 20 Í#34J 2-(5,6-Dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 , , 1 -trifluoro-pent-4-in-2-ol (0.27 g; .83 mmoles), yodobenceno (0.14 mi; 1.3 mmoles), diclorobis(trifenilfosfin)paladio (31.7 mg; .045 mmoles), yoduro de cobre (17.8 mg; .093 mmoles) y trietilamina (0.25 mi; 1.8 mmoles) se suspendieron en THF (5 mi) y la mezcla resultante se agitaron vigorosamente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró después bajo vacio y el aceite café crudo resultante se purificó por cromatografía en columna (Si02; 50% de éter/CH2CI2) para dar el compuesto del título como un sólido anaranjado-amarillo.

H RMN (400 MHz, CD3CN): d 7.90 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.29 (m, 3H), 7.21 (m, 2H), 3.54 (d, J = 17.1 Hz, 1 H), 3.33 (d, J = 17.1 Hz, 1 H) EM calculada para C18H lCI2F3N2O: 399.19 EM medida: 399, 401 (M+H); 397, 399 (M-1 ).

EJEMPLO 21 2-(1 -Hidroxi-1 -trifluorometil-but-3-enil)-6-trifluorometil-1 H-benzoimidazol- 5-carbonitrilo (#38) 2-(2,2,2-Trifluoro-acetil)-6-trifluorometil-1 /-/-benzoimidazol-5-carbonitrilo (0.31 g; .95 mmoles), bromuro de alilo (0.82 ml; 9.5 mmoles) e indio (1.09 g; 9.5 mmoles) se suspendieron en THF (12 ml) y HCI 0.03 M .(.1.0 ml) y se agitaron vigorosamente durante la noche. La mezcla de reacción después se diluyó con agua (60 ml) y acetato de etilo (40 ml), las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x 20 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (50 ml) y se secaron sobre Na2S04 para dar un material crudo. El material crudo se purificó por cromatografía en columna (SiO2; 20% de acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CD3CN): d 8.25 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 5.58 (m, 1 H), 5.17 (m, 1 H), 5.07 (m, 1 H), 3.17 (dd, J = 7.1 , 14.3 Hz, 1 H), 2.93 (dd, J = 7.2, 14.3 Hz, 1 H) EM calculada para Ci4H9F6N30: 349.23 EM medida: 350 (M+H); 348 (M-1 ).

EJEMPLO 22 2-(1 -Hidroxi-1 -trifluorometil-but-3-inil)-6-trifluorometil-1 H-benzoimidazol- 5-carbonitrilo (#39) 2-(2,2,2-Trifluoro-acetil)-6-trifluorometil-1 /-/-benzoimidazol-5- carbonitrilo (0.31 g; .94 mmoles), bromuro de propargilo (80% en tolueno; 1.1 mi; 12.3 mmoles) e indio (1.08 g; 9.5 mmoles) se suspendieron en THF (12 mi) y HCI 0.03 M (10 mi) y se agitaron vigorosamente durante la noche. La mezcla de reacción después se diluyó con agua (60 mi) y acetato de etilo (40 mi), las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x 20 mi). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (50 mi) y se secaron sobre Na2SO4 para dar un material crudo. El material crudo se purificó por cromatografía en columna (SiO2; 20% de acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CD3CN): d 8.29 (s, 1 H), d 8.15 (s, 1 H), 3.39 (dd, J = 2.6, 17.1 Hz, 1 H), 3.15 (dd, J = 2.7, 17.1 Hz, 1 H), 2.20 (t, J = 2.7 Hz, 1 H) EM calculada para C14H7F6N3O: 347.22 EM medida: 348 (M+H); 346 (M-1 ) EJEMPLO 23 2-(5,6-Dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,1 ,1 -trifluoro-hex-5-en-2-ol (#40) A 1-(5,6-dicloro-1 /-/-benzoimidazol-2-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (595 mg) en THF (3 mi) a -78°C se añadió bromuro de 3-butenilmagnes¡o (7.8 mi de 0.5 M en THF) gota a gota. La mezcla resultante después se agitó a 0°C durante 4 hr. La reacción se extinguió con H20 y HCI 1 N, se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea con columna Biotage 40s+ y elución con 10% - 40% de EtOAc/hexanos para dar un sólido amarillo. El sólido amarillo se disolvió en una cantidad mínima de ET.2O y se trituró con hexanos para dar el compuesto del título como un sólido color canela. 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): d 12.95 (br s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 5.53-5.81 (m, 1 H), 4.89-5.00 (m, 2H), 2.36-2.44 (m, 1 H), 1.99-2.23 (m, 2H), 1.62-1.72 (m, 1 H) EM (M+1 ) = 339.0 EJEMPLO 24 2-(1-Hidroxi-2-metil-1-trifluorometil-buta-2,3-dienil)-6-trifluorometil- 1H- benzoimidazol-5-carbonitrilo (#41 ) 2-(2,2,2-Trifluoro-acetil)-6-trifluorometil-1 /- -benzoimidazol-5-carbonitrilo (0.31 g; .94 mmoles), 1 -bromo-2-butino (0.85 mi; 9.4 mmoles) e indio (1.09 g; 9.5 mmoles) se suspendieron en THF (12 mi) y HCI 0.03 M (10 mi) y se agitaron vigorosamente durante la noche. La mezcla de reacción después se diluyó con agua (60 mi) y acetato de etilo (40 mi), las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x 20 mi). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (50 mi) y se secaron sobre Na2SO4 para dar un material crudo. El material crudo se purificó por cromatografía en columna (S¡O2; 20% de acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. H RMN (400 MHz, CD3CN): d 8.27 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 5.00 (dd, J = 3.1 , 6.2 Hz, 1 H), 1 .71 (s, 3H) EM calculada para C15H9F6N3O: 361.24 EM medida: 362 (M+H); 360 (M-1 ) EJEMPLO 25 2-(5,6-Dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,1 ,1 -trifluoro-3,4-dimetil-pent-3-en- 2-ol (#42) A 1 -(5,6-dicloro-1 /- -benzoimidazol-2-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (577 mg) en THF (5 mi) a 0°C se añadió reactivo de Grignard, que estaba recién preparado de 2-bromo-3-metil-2-buteno (1.73 mi), una hojuela de yodo pequeña, y polvo de magnesio (347 mg) en THF (5 mi). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr. La reacción se extinguió con NH4CI (ac. sat.), se filtró a través de una almohadilla de Celite®, se enjuagó con EtOAc, las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea con columna Biotage 40s+ y elución con 10% - 40% de EtOAc/hexanos para dar un sólido amarillo. El sólido amarillo se disolvió en una cantidad mínima de CH2CI2 y se trituró con hexanos para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, d4-MeOD): d 7.78 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 1.97 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), no se observaron protones de NH y OH. EM (M+1 ) = 353.0 EJEMPLO 26 ( +)-2-(5,6-dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,1 ,1 -trifluoro-but-3-en-2-ol (#43) y (-)-2-(5,6-dicloro-1tf-benzoimidazol-2-il-1.1,1-trifluoro-but-3-en-2-ol (#44) El producto de 2-(5,6-dicloro-1 H-benzoimidazol-2-¡l)-1 , 1 , 1 -trifluoro-but-3-en-2-ol (285 mg) se separó después en los enantiómeros (+) y (-) mediante CLAP sobre Chiralpak AD (5 x 50 cm), usando 7% de isopropanol en heptano como el eluyente (70 ml/min). 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): d 13.03 (br s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 6.54 (dd, 1 H, J = 10.8, 17.2 Hz), 5.71 (d, 1 H, J = 17.2 Hz), 5.59 (d, 1 H, J = 10.8 Hz) EM (M-1 ) = 309. (+)-2-(5,6-dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,1 , 1 -trifluoro-but-3-en- 2-ol (#43) [a]CHCI3 = + 105 (c = 0.5 g / 100 mi) (-)-2-(5.6-dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 , 1 , 1 -trifluoro-but-3-en- 2-ol (#44) [a]CHCI3 = - 108 (c = 0.5 g / 100 mi) EJEMPLO 27 Ester etílico de ácido 2-hidroxi-2-trifluorometil-but-3-enoico A una solución de 3,3,3-trifluoropiruvato de etilo (14.2 g) en THF (200 mi) a -78°C se añadió bromuro de vinilmagnesio (84 mi de 1 M en THF) gota a gota mediante embudo de adición. La mezcla resultante se calentó después a temperatura ambiente durante 2 hr. La reacción se extinguió vaciando la mezcla sobre hielo. A la mezcla resultante después se añadió HCI 2 N, la mezcla se extrajo con EtOAc, y se secó sobre Na2S04. Después de concentración, el material crudo resultante se filtró a través de un tapón de gel de sílice y se enjuagó con 50% de Et2O/hexanos. La mezcla resultante se concentró para dar el compuesto del título como un aceite dorado.

EJEMPLO 28 Ester etílico de ácido 2-al¡loxi-2-trifluorometil-but-3-enoico A una solución de éster etílico de ácido 2-hidroxi-2-trifluoromet¡l- but-3-enoico (3.6 g) en THF (100 mi) a 0°C se añadió hidruro de sodio (1.1 g de 60% en aceite), seguido por la adición de bromuro de alilo (2.3 mi) y yoduro de tetrabutilamonio (1.35 g). La mezcla resultante se calentó después a reflujo durante 5 hr. La reacción se extinguió cuidadosamente con NH4CI (ac), se extrajo con EtOAc, y se secó sobre Na2SO . Después de concentración, el material crudo resultante se filtró a través de un tapón de gel de sílice y se enjuagó con 20% de CH2CI2/hexanos, después se concentró para dar el compuesto del título como un aceite amarillo.

EJEMPLO 29 Ester etílico de ácido 2-trifluorometil-2,5-dihidro-furan-2-carboxílico A una solución de éster etílico de ácido 2-aliloxi-2-trifluorometil-but-3-enoico (2.15 g, véase lo anterior) en CH2CI2 (100 mi) a temperatura ambiente se añadió catalizador de Grubbs de 2a generación (Aldrich) (67 mg). La mezcla resultante se agitó durante 18 hr a temperatura ambiente. La mezcla de reacción después se filtró a través de un tapón de Celite® y gel de sílice, se enjuagó con EtOAc y después se concentró para dar el compuesto del título como un aceite amarillo.

EJEMPLO 30 5<6-Dicloro-2-(2-tr¡fluorometil-2,5-dihidro-furan-2-il)-1H-benzoimidazol (#45) A 4,5-dicloro-1 ,2-diamina (1 .56 g) en tolueno (10 mi) a 0°C se añadió cloruro de dietilaluminio en forma neto (0.55 mi) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, después se agitó durante 1 hr. A la suspensión color morada resultante, a 0°C, se añadió éster etílico de ácido 2-trifluorometil-2,5-dihidro-furan-2-carboxilico (464 mg). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después se calentó a 1 10°C durante 20 horas. La mezcla de reacción se extinguió con HCI 6N, se diluyó con EtOAc, y se lavó con HCI 6 N. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea con columna Biotage 40s+ y elución con 10% - 40% de EtOAc/hexanos para dar una goma anaranjada. La goma anaranjada se disolvió en una cantidad mínima de CH2CI2 y se trituró con hexanos para dar el compuesto del título como un polvo blanco. 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): d 13.14 (s, 1 H), 7.98 (br, 1 H), 7.72 (br, 1 H), 6.62 (d, 1 H, J = 6.2 Hz), 6.26 (d, 1 H, J = 6.1 Hz), 4.98 (s, 2H) EM (M+1 ) = 323.0 EJEMPLO 31 5,6-Dicloro-2-í2-trifluorometil-tetrahidro-furan-2-il)-1H-benzoimidazol í#46] A 5,6-dicloro-2-(2-trifluorometil-2,5-dihidro-furan-2-il)-1 H-bencimidazol (95 mg) en metanol (5 mi) se añadió rodio sobre alúmina (32 mg). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de H2 mediante balón durante 5 horas. La mezcla de reacción se filtró después a través de una almohadilla de Celite®, se enjuagó con Et20, y se concentró para dar el compuesto del título como un sólido color canela. 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): d 13.12 (br, 1 H), 7.92 (br, 1 H), 7.74 (br, 1 H), 4.09-4.14 (m, 2H), 2.75-2.84 (m, 1 H), 2.54-2.61 (m, 1 H), 2.07-2. 13 (m, 1 H), 1.89-1.99 (m, 1 H) EJEMPLO 32 2-(5,6-Dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-3-etil-1 ,1 ,1 -trifluoro-penta-3,4-dien- 2-ol (#62) 1 -(5,6-Dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (2 g), 1 -bromo-2-pent¡no (1.1 mi) e indio (983 mg) se suspendieron en THF (15 mi.) y H20 (45 mi) y se agitaron vigorosamente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó después con agua y acetato de etilo, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2S0 para dar un material crudo. El material crudo se purificó por cromatografía en columna (Si02; 5-30% de acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto del título como un sólido color durazno. H RMN (300 MHz, d6-DMSO): d 12.95 (br, 1 H), 7.98 (br, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.70 (br, 1 H), 5.12 (m, 2H), 1.96-2.09 (m, 1 H), 1.66-1.79 (m, 1 H) EM (M+H) = 351 EJEMPLO 33 5,6-Dicloro-2-(2-trifluorometil-n ,3ldioxolan-2-il)-1 H-bencimidazol (#47) 1-(5,6-Dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (1 .14 g; 4.02 mmoles), 2-cloroetanol (0.83 mi; 12.4 mmoles) y carbonato de potasio (1 .68 g; 12.2 mmoles) se disolvieron en DMF (18 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 18 hr a temperatura ambiente, después se diluyó con acetato de etilo (80 mi), se lavó con agua (50 mi) y salmuera (2x 50 mi).

Los extractos se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a un sólido café claro y el sólido café claro se purificó por cromatografía en columna (S1O2; 30% de acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto del título como un sólido color canela. 1H RMN (400 MHz, CD3CN): d 7.83 (s, 2H), d 4.29 (m, 4H) EM calculada para CH H7CI2F3N2O2: 327.09 EM medida: 327, 329 (M+1 ); 325, 327 (M-H).

EJEMPLO 34 5,6-Dicloro-2-f 2-trifluorometil-H .31dioxan-2-il)-1 H-bencimidazol (#51 ) 1-(5,6-Dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (2.13 g; 7.51 mmoles), 2-cloroetanol (1 .90 ml; 22.7 mmoles) y carbonato -de potasio (3.13 g; 22.6 mmoles) se disolvieron en DMF (14 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 18 hr a temperatura ambiente, después se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua (80 ml) y salmuera (2x 80 ml). Los extractos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a un sólido café claro y el sólido café claro se purificó por cromatografía en columna (Si02; 20% de acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, CD3CN): d 7.84 (s, 2H), d 4.14 (m, 2H), d 3.95 (m, 2H), 5 2.16 (m, 2H) EM calculada para C12H9CI2F3N2O2: 341.1 1 EM medida: 341 , 343 (M+1 ); 339, 341 (M-H).

EJEMPLO 35 5,6-Dicloro-2-(2-trifluorometil-imidazolidin-2-il)-1H-bencimidazol (#60) 1 -(5,6-Dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (1 .02 g; 3.61 mmoles), etilendiamina (0.74 ml; 1 1.04 mmoles) y ácido para-toluensulfónico monohidratado (0.12 g; .603 mmoles) se suspendieron en tolueno (80 ml), después se calentaron a reflujo con una trampa de Dean-Stark durante 3 hr. Después 3 hr, se añadió etilendiamina (0.74 ml; 1 1 .04 mmoles) a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción se dejó a reflujo con la trampa de Dean-Stark durante 18 hr. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo vacío a un residuo café crudo. El residuo café crudo se disolvió en acetato de etilo (60 ml), se lavó con agua (3x 50 ml) y salmuera (50 ml), después se secó sobre Na2S04. El agente de secado se removió por filtración y el filtrado se concentró bajo vacio a un aceite café crudo, que se purificó por cromatografía en columna (S¡02, 50% de acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto del título como un sólido anaranjado claro. 1H RMN (400 MHz, CD3CN): d 7.80 (s, 2H), d 3.32 (br s, 2H), 3.06 (m, 2H) EM calculada para C11H9CI2F3N4: 325.12 EM medida: 325, 327 (M+1 ), 323, 325 (M-H).

EJEMPLO 36 5,6-Dicloro-l -piridin-2-ilmetil-2-(2-trifluorometil-M .3ldioxin-2-in-1 H- bencimidazol (#48) ,6-Dicloro-2-(2-trifluorometil-[1 ,3]dioxolan-2-il)-1 /-/-bencimidazol (0.37 g; 1.1 mmoles) se disolvió en DMF (6 mi), se trató con 60% de NaH en aceite mineral 9.14 g; 3.5 mmoles) y se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno durante 20 minutos. Subsecuentemente, bromhidrato de 2-(bromometil)piridina (0.44 g; 1.7 mmoles) se añadió a la mezcla de reacción y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (25 mi) y éter dietilico (25 mi), se lavó con agua (30 mi) y salmuera (3x30 mi), después se secó sobre Na2SO4. El material crudo concentrado se purificó por cromatografía en columna (SÍÜ2; 50% de acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino.

H RMN (400 MHz, CD3CN): d 8.42 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), d 7.96 (s, 1 H), d 7.70 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), d 7.67 (s, 1 H), d 7.24 (m, 1 H), d 7.05 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), d 5.67 (s, 2H), d 4.19 (t, J = 7.0 Hz, 2H), d 3.95 (m, 2H) EM calculada para C17H12Cl2F3N302: 418.20 EM medida: 418, 420 (M+H).

EJEMPLO 37 6-Trifluorometil-2-(2-trifluorometil-[1,3]dioxolan-2-il)-1H-bencimidazol-5- carbonitrilo (#59) 2-(2,2,2-Trifluoro-acetil)-6-trifluorometil-1 /- -benzoimidazol-5-carbonitrilo (0.50 g; 1.5 mmoles), se disolvió en DMF (4 mi), después se trató con 2-cloroetanol (0.35 mi; 5.2 mmoles) y carbonato-de potasio (0.73 g¡ 5.3 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó después con acetato de etilo (40 mi) y éter dietílico (40 mi), se lavó con agua (50 mi) y salmuera (3x30 mi), después se secó sobre Na2S04. La mezcla de reacción se filtró, se concentró para dar un sólido café claro, que se purificó por cromatografía en columna (SiO2; 100% de acetato de etilo) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, CD3CN): d 8.31 (s, 1 H), d 8.17 (s, 1 H), d 4.36 (m, 2H), 5 4.30 (m, 1 H) EM calculada para C13H7F6N302: 351 .20 EM medida: 352 (M+1 ), 350(M-H).

EJEMPLO 38 Procedimiento general para la alquilación de 5,6-d¡cloro-2-(2- trifluorometil-f 1 ,31dioxolan-2-tl)-1 H-bencimidazol A una suspensión de NaH (1.25 mmoles) en DMF seco (5 mi) se añadió una solución de 5,6-dicloro-2-(2-trifluorometil-[1 ,3]dioxolan-2-il)-1 -/-bencimidazol (1.0 mmoles) en DMF seco (5 mi). Después de agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 min, el electrófilo adecuadamente sustituido (1-10 eq) se añadió gota a gota mediante jeringa.

La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después se vació en agua (125 mi) con agitación rápida. El precipitado resultante se recogió por filtración y se purificó por cromatografía instantánea (S¡02, dcm) para dar el producto. Siguiendo el procedimiento general descrito antes, se prepararon los siguientes compuestos de la presente invención. Después de cada nombre de compuesto y estructura se lista el electrófilo adecuadamente sustituido usado en la reacción.

EJEMPLO 39 ,6-Dicloro-1 -metil-2-(2-trifluorometil-f1 ,31dioxolan-2-il)-1 AY-benzoimidazol Í#52J Electrófilo: Yoduro de metilo EM (m/z): 341 (MH+) EJEMPLO 40 1-r2-(ter-But¡l-dimetil-silanilox¡)-etil1-5,6-dicloro-2-(2-trifluorometil-F1t31 dioxolan-2-il)-1 H-benzoimidazol (#58) Electrófilo: (2-Bromo-etoxi)-ter-butil-dimetil-silano. EM (m/z): 485 (MH+) EJEMPLO 41 r5,6-Dicloro-2-(2-trifluorometil-ri,31dioxolan-2-il)-benzoimidazoi-1-il]- acetonitrilo (#53) Electrófilo: Bromoacetonitrilo EM (m/z): 366 (MH+) EJEMPLO 42 Ester metílico de ácido [5,6-dicloro-2-(2-trifluorometil-f1 ,3ldioxolan-2-¡l)- benzoimidazol-1 -ill-acético (#57) Electrófilo: Yodoacetato de metilo EM (m/z): 399 (MH+) EJEMPLO 43 ,6-Dicloro-1 -etil-2-(2-trifluorometil-ri ,31dioxolan-2-il)-1 H-benzoimidazol (#56) Electrófilo: Yoduro de etilo EM (m/z): 355 (MH+) EJEMPLO 44 -Aiil-5,6-dicloro-2-(2-trifluorometil-f 1 ,3ldioxolan-2-il)-1 H-benzoimidazol (#55) Electrófilo: Bromuro de alilo EM (m/z): 367 (MH+) EJEMPLO 45 5,6-Dicloro-1-prop-2-inil-2-(2-trifluorometil-ri.31dioxolan-2-il)-1 H- benzoimidazol (#54) Electrófilo: Bromuro de propargilo EM (m/z): 365 (MH+) EJEMPLO 46 5,6-D¡cloro-2-(2-trifluorometil-oxazolidin-2-il)-1 H-bencimidazol (#61 ) 1 -(5,6-D¡cloro-1 /-/-benzoimidazol-2-il)-2,2,2-tr¡fluoro-etanona (594 mg), bromhidrato de 2-bromoetilamina (860 mg) y carbonato de potasio (871 mg) se disolvieron en DMF (5 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 18 hr a temperatura ambiente, después se diluyó con acetato de etilo (50 mi), se lavó con agua (50 mi) y salmuera (2x 20 mi). Los extractos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna (Si02; 40% de acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo.

H RMN (400 MHz, d6DMSO): d 13.19 (s, 1 H), 8.01 (br, 1 H), 7.72 (br, 1 H), 8.01 (br, 1 H), 4.50-4.54 (m, 1 H), 4.17-4.21 (m, 1 H), 3.75-3.81 (m, 1 H), 3.39-3.41 (m, 1 H), 3.03-3.08 (m, 1 H) EM calculada para CnHsC FaNaO: 325.00, medida como: 326 (M+1 ).

EJEMPLO 47 f2-(5,6-Dicloro-1 H-benzoimidazol- 2-il)-2-trifluorometil-ri ,31dioxolan-4-il1- metanol (#49) 1 -(5,6-Dicloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (503 mg), 3-cloro-1 ,2-propan-diol (393 mg) y carbonato de potasio (491 mg) se disolvieron en DMF (5 mi). La mezcla de reacción se_agitó^durante 18 hr a temperatura ambiente, después se diluyó con acetato de etilo (50 mi), se lavó con agua (50 mi) y salmuera (2x 20 mi). Los extractos se secaron sobre Na2S04, se filtraron, se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna (Si02¡ 40% de acetato de etilo/hexanos), seguido por lavado del sólido con CH2CI2/hexanos para dar el compuesto del titulo como un sólido blanquecino. H RMN (300 MHz, d6DMSO): d 13.06 (br, 1 H), 7.92 (br, 2H), 5.13 (br, 1 H), 4.59-4.66 (m, 1 H), 4.46 (t aparente, 1 H, J = 7.7 Hz), 4.10 (t párente, 1 H, J = 7.3 Hz), 3.52-3.63 (m, 2H) EM calculada para C12H9CI2F3N2O3 Medida: 357 (M+1 ).

EJEMPLO 48 5,6-Dicloro-2-(4-clorometil-2-trifluorometil-ri,31dioxolan-2-il)-1H- bencimidazol (#50) 1-(5,6-Dicloro-1 H-bencimidazol-2-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (61 1 mg), 1 ,3-dicloro-2-propanol (557 mg) y carbonato de potasio (597 mg) se disolvieron en DMF (5 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 18 hr a temperatura ambiente, después se diluyó con acetato de etilo (50 mi), se lavó con agua (50 mi) y salmuera (2x 20 mi). Los extractos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna (Si02; 40% de acetato de etilo/hexanos), seguido por lavado del sólido con CH2CI2/hexanos para dar el compuesto del titulo como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, d6DMSO): d 13.40 (br, 1 H0, 8.05 (br, 1 H), 4.72-4.78 (m, 1 H), 4.41-4.46 (m, 1 H), 4.09-4.14 (m, 1 H), 3.97 (dd, 1 H, J=1 1 .8, 4.4Hz), 3.86 (dd, 1 H, J=1 1.0, 6.2 Hz) EM calculada para C^HeC Fs^: 373.96 Medida como 375 (M+1 ) EJEMPLO 49 2-(5,6-??(:??G<)-1 -metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 ,1 ,1 -trifluoro-pent-4-in-2-ol í#35) A una solución de compuesto #2 preparado como en el ejemplo 4 anterior, (323 mg, 1 mmol) en DMF seco se añadió hidruro de sodio (60 mg, 1 .5 mmoles, 60% en aceite mineral). La mezcla resultante después se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, se enfrió a 0°C y se trató con yodometano (63 µ?, 1 mmol). Después de agitarse durante 4 horas, CCD indicó el consumo del material de partida. Se añadió agua y el producto se extrajo en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 15% de LiCI y después salmuera. Después de secarse (MgSO4), el solvente se removió bajo vacío para dar el compuesto del título como un sólido. EM (m/z): 338 (M+H) (+)-Enantiómero de 2-(5,6-D¡cloro-1 -metil-1 H-benzoimidazol-2-iQ- 1 , 1 ,1 -trifluoro-pent-4-in-2-ol (#36) y (-)-Enantiómero de 2-(5,6-Dicloro-1-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-1 , 1.1 -trifluoro-pent-4-in-2-ol (#37) Los compuesto #36 se prepararon de manera similar de conformidad con el procedimiento descrito antes, empezando con el (+)-enantiómero, compuesto #31 , preparado como en el ejemplo 4 anterior. Los compuestos #37 se prepararon de manera similar de conformidad con el procedimiento descrito en el ejemplo 49 anterior, empezando a partir de (-)-enantiómero, compuesto #32, preparado como en el ejemplo 4 anterior.

EJEMPLO 50 Prueba in vivo del peso de la próstata ventral y levator ani Ratas inmaduras Ratas Sprague Dawley machos inmaduras (aproximadamente 50 g) castradas (Charles River) se trataron una vez al día durante cinco días con compuesto de prueba (usualmente dado por vía oral a 40 mg/kg en un volumen de 0.3 mi, en vehículo de 30% de ciclodextrina o 0.5% de metilcelulosa) y con propionato de testosterona (dado subcutáneamente por inyección en la nuca del cuello a 2 mg/kg, en un volumen de 0.1 mi en aceite de ajonjolí). El sexto día, las ratas fueron sacrificadas por asfixia con dióxido de carbono. Las próstatas ventrales y levator ani fueron removidos y se determinó los pesos húmedos. La actividad del compuesto de prueba se determinó como el por ciento de inhibición de pesos de tejido incrementados con testosterona, con un grupo de control tratado con vehículo fijado a cero por ciento y un grupo de control tratado con testosterona sola fijado a 00%.

Ratas maduras Ratas Sprague Dawley machos maduras (150 a 200 g) castradas (Charles River) se probaron de manera similar de conformidad con el procedimiento descrito anteriormente. Las ratas se dosificaron durante dos semanas, con 0.4 mg/kg de propionato de testosterona usado como el control positivo. Los compuestos representativos de la presente invención se probaron de conformidad con el procedimiento descrito anteriormente, con resultados como se lista en el cuadro 3 siguiente. Para efecto sobre la próstata - es decir, un antagonista - un compuesto de prueba se lista como "activo" en el siguiente cuadro si el peso de la próstata no ajustado en peso fue < 40 mg o el % de inhibición del peso de la próstata, el peso corporal ajustado fue >40% a una dosis de 2 mg/día. Para efecto sobre el levator ani -es decir, un agonista - un compuesto de prueba se lista como "activo" en el siguiente cuadro si el peso de levator ani no ajustado en peso fue > 40 mg o el % de estimulación de peso de levator ani, el peso corporal ajustado fue > 40% a una dosis de 2 mg/día. Nótese que aunque ciertos de los compuestos listados en el cuadro 3 puede o no haber mostrado un efecto sobre el peso de la próstata y/o levator ani, se listan aquí como "inactivos" ya que no cumplieron con los criterios especificados antes definidos.

CUADRO 3 10 EJEMPLO 51 Como una modalidad específica de una composición oral, 50 mg de compuesto #43 preparado como se describe en el ejemplo 26 anterior se formula con suficiente lactosa finamente dividida para proveer una cantidad total de 580 a 590 mg para llenar una cápsula de gel dura de tamaño O. Aunque la especificación anterior enseña los principios de la presente invención, con ejemplos provistos para el propósito de ilustración, se entenderá que la práctica de la invención abarca todas las variaciones, adaptaciones y/o modificaciones usuales que estén dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.

Claims (9)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de la fórmula (I) en donde R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, -(CH2)-(alquenilo de C2-4), -(CH2)-(alquinilo de C2-4), alquilo inferior fluorado, -(alquilo inferior)-CN, -(CH2)-heteroarilo, -(CH2)-arilo, -S02-(alquilo inferior), -SO2-(fenilo), -SO2-(tolilo), - (CH2)-(alquilo inferior fluorado), -(alquilo inferior)-C(O)-O-(alquilo inferior), -(alquilo inferior)-O-(alquilo inferior), -(alquilo inferior)-S(O)0-2-(alquilo inferior) y -(alquilo inferior)-O-Si(CH3)2(t-butilo); R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de halógeno hidroxi, carboxi, alquilo inferior, alquilo inferior halógeno-sustituido, alcoxi inferior, alcoxi inferior halógeno-sustituido, ciano, nitro, amino, alquilo inferioramino, di(alquilo inferior)amino, -C(O)-(alquilo inferior), -C(O)-(alcoxi inferior), -C(O)-NRARB, - S(O)0.2-(alquilo inferior), -SO2-NRARB, -N(RA)-C(O)-(alquilo inferior) y -N(RA)-C(0)-(alquilo inferior halógeno-sustituido); en donde cada RA y RB se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo inferior; R4 se selecciona del grupo que consiste de alquenilo, alquinilo, arilo, -(alquilo de C2-4)-arilo, heteroarilo y -(alquilo de C2-4)-heteroarilo; en donde el alquenilo o alquinilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno hidroxi, carboxi, ciano, nitro, NRERF, NRE-C(0)-alquilo inferior y fenilo; en donde RE y RF se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo inferior; y en donde el fenilo es opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, carboxi, ciano, nitro, amino, (alquilo inferior)amino y di(alquilo inferior) amino; en donde el arilo o heteroarilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior fluorado, alcoxi inferior fluorado, fenoxi, ciano, nitro, NRCRD y -(alquilo inferior)-NRBRc, -C(O)-(alquilo inferior), -C(O)-(alcoxi inferior), -C(0)-NRcRD, -N(Rc)-C(0)-(alquilo inferior), -N(Rc)-C(O)-(alquilo inferior halógeno-sustituido), -S(O)0-2-(alquilo inferior) y -S02-NRcRD; en donde cada Rc y RD se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo inferior; R5 es OR6; en donde R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior y -C(0)-(alquilo inferior); alternativamente, R4 y R5 se toman junto al átomo al cual están unidos para formar una estructura de anillo seleccionada del grupo que consiste de 2-pirrolidinilo, 2-tetrahidro-furanilo, 2-(2,5-dihidro-1 H-pirrolilo), 2-(2,5-dihidro-furanilo), 2-imidazolidinilo, 2-oxazolidinilo, 2-[1 ,3]dioxolanilo, 2-piperidinilo, 6-(1 ,2,3,6-tetrahidro-piridinilo), 2-(1 ,2,3,6-tetrahidro-piridinilo), 2-tetrahidropiranilo, 6-(3,6-dihidro-2H-piranilo),

2-(3,6-d¡h¡dro-2H-piranilo), 2-(hexahidro-p¡rimid¡nilo), 2-[1 ,3]oxazinanilo y 2-[1 ,3]dioxanilo; en donde la estructura de anillo es opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, -(alquilo inferior)-OH y -(alquilo inferior)-(halógeno); y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, -(alquilo inferior)-CN, -(CH2)-(alquenilo de C2-4), -(CH2)-(alquinilo de C2-4), alquilo inferior fluorado, -(CH2)-heteroar¡lo, -(CH2)-arilo, -(CH2)-(alquilo inferior fluorado), -(alquilo inferior)-C(O)-0-(alquilo inferior), -(alquilo inferior)- O-(alquilo inferior), y -(alquilo inferior)-O-Si(CH3)2(t-butilo); R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de halógeno hidroxi, carboxi, alquilo inferior, alquilo inferior halógeno-sustituido, ciano, nitro, amino, alquilo inferioramino, di(alquilo inferior)amino, -C(O)-(alquilo inferior), -C(O)- (alcoxi inferior), -C(O)-NRARB, -N(RA)-C(O)-(alquilo inferior) y -N(RA)-C(O)- (alquilo inferior halógeno-sustituido); en donde cada RA y RB se selecciona independientemente de hidrógeno metilo o etilo; R4 se selecciona del grupo que consiste de alquenilo, alquinilo, arilo, -(alquilo de C2-4)-arilo, heteroarilo y -(alquilo de C2-4)-heteroarilo; en donde el alquenilo o alquinilo es opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno hidroxi, carboxi, ciano, nitro, NRERF, NRE-C(O)-alquilo inferior y fenilo; en donde RE y RF se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo inferior; y en donde el fenilo es opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, carboxi, ciano, nitro, amino, (alquilo inferior)amino y di(alquilo inferior) amino; en donde el arilo o heteroarilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente es opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionado del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior fluorado, alcoxi inferior fluorado, fenoxi, ciano, nitro, NRCRD, -(alquilo inferior)-NRBRc, -C(O)-(alquilo inferior) y -C(O)-(alcoxi inferior); y en donde cada Rc y RD se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo inferior; R5 es OR6; en donde R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, -C(0)-metilo y -C(0)-etilo; alternativamente, R4 y R5 se toman junto al átomo al cual están unidos para formar una estructura de anillo seleccionada del grupo que consiste de 2-pirrolidinilo, 2-tetrahidro-furanilo, 2-(2,5-dihidro-1 H-pirrolilo), 2-(2,5-dihidro-furanilo), 2-imidazolidinilo, 2-oxazolidinilo, 2-[1 ,3]dioxolanilo, 2-piperidinilo, 6-(1 ,2,3,6-tetrahidro-piridinilo), 2-(1 ,2,3,6-tetrahidro-piridinilo), 2-tetrahidropiranilo, 6-(3,6-dihidro-2H-piranilo), 2-(3,6-dihidro-2H-piranilo), 2-(hexahidro-pirimidinilo), 2-[1 ,3]oxazinanilo y 2-[1 ,3]dioxanilo; en donde la estructura de anillo es opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C1-2l -(alquilo de C^-OH y -(alquilo de Ci-2)-halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, -(alquilo inferior)-CN, -(CH2)-heteroarilo, -(CH2)-(alquenilo de C2-4), -(CH2)-(alquinilo de C2-4), -(alquilo inferior)-C(0)O-(alquilo inferior) y -(alquilo inferior)-0-Si(CH3)2(t-butilo); R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano y alquilo inferior halógeno-sustituido; R4 se selecciona del grupo que consiste de alquenilo, alquinilo y arilo; en donde el alquenilo es opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, carboxi y fenilo; R5 es OH; alternativamente, R4 y R5 se toman junto al átomo al cual están unidos para formar una estructura de anillo seleccionada del grupo que consiste de 2,5-dihidro-furanilo, 2-tetrahidrofuranilo, 2-[1 ,3]-dioxolanilo, 2-[1 ,3]dioxanilo, 2-imidazolilo y 2-oxazolidinilo; en donde la estructura de anillo es opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de metilo, etilo, hidroximetilo, hidroxietilo, y -(alquilo de C -2)-halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, ciano-metilo-, 2-piridil-metilo-, alilo, 1-propin-

3-ilo, metoxi-carbonil-metilo- y t-butil-dimetil-sililoxi-etilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de cloro y trifluorometilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de cloro y ciano; R4 se selecciona del grupo que consiste de vinilo, (+)-vinilo, (-)-vinilo, alilo, (+)-alilo, (-)-alilo, 2-metil-alilo, 2-propen-3-ilo, Z-2-propen-3-ilo, E-2-propen-3-ilo, 3-met¡l-1-propen-3-ilo, 2-carboxi-1-propen-3-¡lo, 3-fenil-1-propen-3-ilo, 3,3-dimet¡l-1-propen-3-ilo, 2,3-dimetil-2-propen-3-ilo, 2-metil-2-propen-3-ilo), isopropenilo, propa-1 ,2-dien-3-ilo, 3-metil-propa-1 ,2-dien-3-ilo, 3-etil-propa-1 ,2-dien-3-ilo), 1-buten-

4-ilo, 1-propin-3-ilo, (+)-1-prop¡n-3-ilo, (-)-1-propin-3-¡lo, 2-propin-3-ilo, 1-hidroxi-2- propin-3-ilo, 1-fenil-1-propin-3-ilo, 2-butin-4-ilo y fenilo; R5 es OH; alternativamente, R4 y R5 se toman junto al átomo al cual están unidos para formar una estructura de anillo seleccionada del grupo que consiste de 2,

5-dihidro-furanilo, 2-tetrahidrofuranilo, 2-[1 ,3j-dioxolanilo, 2-(4-hidroximetil-[1 ,3]dioxalanilo), 2-(4-clorometil-[1 ,3]dioxalanilo, 2-[1 ,3]dioxanilo, 2-imidazolilo y 2-oxazolidinilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, etilo, ciano- metilo-, alilo y 1-propin-3-ilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de cloro y trifluorometilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de cloro y ciano; R4 se selecciona del grupo que consiste de vinilo, alilo, (+)-alilo, (-)-alilo, 2-metil-alilo, 2-propen-3-ilo, Z-2-propen-3-ilo, E-2-propen-3-ilo, 3-metil-1-propen-3-ilo, 3-fenil-1-propen-3-ilo, 3,3-dimetil-1-propen-3-ilo, 2,3-dimetil- 2-propen-3-ilo, 2-metil-2-propen-3-ilo, isopropenilo, propa-1 ,2-dien-3-ilo, 3-metil-propa-1 ,2-dien-3-ilo, 3-etil-propa- ,2-dien-3-ilo, 1-buten-4-ilo, 1-propin-3-ilo, -propin-3-ilo, (-)-1 -propin-3-ilo, 2-propin-3-ilo y fenilo; R5 es OH; alternativamente, R4 y R5 se toman junto al átomo al cual están unidos para formar una estructura de anillo seleccionada del grupo que consiste de 2-tetrahidrofuranilo, 2-[1 ,3]-dioxolanilo, 2-(4-hidroximetil-[1 ,3]dioxalanilo), 2-(4-clorometil-[1 ,3]dioxalanilo, 2-[1 ,3]dioxanilo, 2-imidazolilo y 2-oxazolidinilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y metilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de cloro y trifluorometilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de cloro y ciano; R4 se selecciona del grupo que consiste de vinilo, (+)-vinilo, alilo, Z-2-propen-3-ilo, propa-1 ,2-dien-3-ilo, 1-propin-3-ilo, (+)-1 -propin-3-ilo y (-)-1-propin-3-ilo; R5 es OH; alternativamente, R4 y R5 se toman junto al átomo al cual están unidos para formar una estructura de anillo seleccionada del grupo que consiste de 2,5-dihidro-furanilo y 2-tetrahidrofuranilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque R1 es hidrógeno; R2 y R3 son cada uno cloro; R4 se selecciona del grupo que consiste de isopropenilo, Z-2-propen-3-ilo y (+)-vinilo; R5 es OH; alternativamente, R4 y R5 se toman junto al átomo al cual están unidos para formar 2-[ ,3]dioxalanilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo inferior; R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de halógeno alquilo inferior halógeno-sustituido y ciano; R4 se selecciona del grupo que consiste de alquenilo, alquinilo y arilo; en donde el alquenilo es opcionalmente sustituido con a sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, carboxi y fenilo; R5 es OH; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y metilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de cloro y trifluorometilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de cloro y ciano; R4 se selecciona del grupo que consiste de vinilo, (+)-vinilo, (-)-vinilo, alilo, (+)-alilo, (-)-alilo, 2-metil-alilo, 2-propen-3-ilo, Z-2-propen-3-ilo, E-2-propen-3-ilo, 3-metil-1-propen-3-ilo, 2-carboxi-1-propen-3-ilo, 3-fenil-1-propen-3-ilo, 3,3-dimetil-1-propen-3-ilo, 2,3-dimetil-2-propen-3-ilo, 2-metil-2-propen-3-ilo), isopropenilo, propa-1 ,2-dien-3-ilo, 3-metil-propa-1 ,2-dien-3-ilo, 3-etil-propa-1 ,2-dien-3-ilo, 1-buten-4-ilo, 1-propin-3-ilo, 2-propin-3-ilo, (+)-1-propin-3-ilo, (-)-1 - propin-3-ilo, 1-hidroxi-2-propin-3-ilo, 1 -fenil-1 -propin-3-ilo, 2-butyn-4-ilo y fenilo; R5 es OH; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque R1 es hidrógeno; R2 y R3 son cada uno cloro; R4 se selecciona del grupo que consiste de isopropenilo, Z-2-propen-3-ilo y (+)-vinilo; R5 es OH; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 11. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, -(alquilo inferior)-CN, -(CH2)-heteroarilo, -(CH2)(alquenilo de C2-4), -(CH2)-(alqu¡nilo de C2-4), -(alquilo inferior)-C(O)O-(alquilo inferior) y -(alquilo inferior)-O-Si(CH3)2(t-butilo); R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de halógeno y alquilo inferior halógeno-sustituido; R4 y R5 se toman junto al átomo al cual están unidos para formar una estructura de anillo seleccionada del grupo que consiste de 2,5-dihidro-furanilo, 2-tetrahidrofuranilo, 2-[1 ,3]-dioxolanilo, 2-[1 ,3]dioxanilo, 2-imidazolilo y 2-oxazolidinilo; en donde la estructura de anillo es opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidroximetilo, hidroxietilo, y -(alquilo de C1-2)-halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 12. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, ciano-metilo-, 2-piridil-metilo-, alilo, 1-propin-3-ilo, metoxi-carbonil-metilo- y t-butil-dimetil-sililoxi-etilo-; R2 se selecciona del grupo que consiste de cloro y trifluorometilo; R3 es cloro; R4 y R5 se toman junto al átomo al cual están unidos para formar una estructura de anillo seleccionada del grupo que consiste de 2,5-dihidro-furanilo, 2-tetrahidrofuranilo, 2-[1 ,3]-dioxolanilo, 2-(4-hidroximetil-[1 ,3]dioxalanilo), 2-(4-clorometil-[1 ,3]dioxalanilo, 2-[1 ,3]dioxanilo, 2-imidazolilo y 2-oxazolidinilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 13. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque R1 es hidrógeno; R2 y R3 son cada uno cloro; R4 y R5 se toman junto al átomo al cual están unidos para formar 2- [1 ,3]d¡oxalan¡lo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 14. - Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la reivindicación 1. 15. - Una composición farmacéutica hecha al mezclar el compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 16. - Un procedimiento para hacer una composición farmacéutica que comprende mezclar un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 17. - El uso del compuesto de la reivindicación 1 , para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de un trastorno mediado por un receptor de androgeno en un sujeto que necesita el mismo. 18. - El uso de la composición farmacéutica de la reivindicación 14, para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de un trastorno mediado por un receptor de androgeno en un sujeto que necesita el mismo. 19. - El uso como se reclama en la reivindicación 17, en donde el trastorno mediado por un receptor de androgeno se selecciona del grupo que consiste de caquexia, osteoporosis, osteopenia y andropausia. 20. - El uso de cualquiera de los compuestos de las reivindicaciones 1-13 en la preparación de un medicamento útil para tratar: (a) carcinoma de próstata, (b) hiperplasia prostética benigna (BPH), (c) hirsutísimo, (d) alopecia, (e) anorexia nerviosa, (f) cáncer de mama, (g) acné, (h) SIDA, (i) caquexia, G) andropausia, (k) osteopenia, (I) osteoporosis, (m) disfuncion sexual femenina, (n) disfunción sexual masculina, (o) libido disminuida, para (p) contracepción masculina, para (q) rendimiento masculino incrementado o para (r) reemplazo muscular en recuperación de quemaduras, en un sujeto que necesita el mismo.