MX2008009056A - Polimorfismos asociados con la trayectoria de la proteina c como predictores de la respuesta a la administracion de la proteina c activada a un compuesto similar a la proteina. - Google Patents

Polimorfismos asociados con la trayectoria de la proteina c como predictores de la respuesta a la administracion de la proteina c activada a un compuesto similar a la proteina.

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Abstract

La invención provee métodos, ácidos nucleicos, composiciones y equipos para predecir la respuesta de un sujeto a un tratamiento con proteína C o compuesto similar a proteína C activado para identificar a sujetos que tengan mayor beneficio del tratamiento con la proteína C activada; el método comprende generalmente determinar la vía de proteína C asociada con genotipos de polimorfismos de genes de un sujeto en cuanto a uno o más polimorfismos en estos genes, comparar el genotipo determinado con genotipos conocidos en cuanto al polimorfismo que corresponda a un polimorfismo de respuesta mejorada para identificar a sujetos potenciales que tengan una condición inflamatoria, quienes sean más susceptibles de beneficiarse con el tratamiento con proteína C o compuesto similar a proteína C activado y subsiguiente a la recuperación de tratamiento de la condición inflamatoria; la invención provee también métodos de tratar a tales sujetos con un agente antiinflamatorio o un agente anticoagulante basado en el genotipo del sujeto.

Description

POLIMORFISMOS ASOCIADOS CON LA TRAYECTORIA DE LA PROTEINA C COMO PREDICTORES DE LA RESPUESTA A LA ADMINISTRACION DE LA PROTEINA C ACTIVADA O UN COMPUESTO SIMILAR A LA PROTEINA C CAMPO DE LA INVENCION El campo de la invención se relaciona con la valoración y/o el tratamiento de sujetos con una condición inflamatoria.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION La respuesta inflamatoria séptica involucra la contrarregulación entre las citocinas pro y antiinflamatorias, factores procoagulantes y fibrinolíticos, actividad proapoptotica y antiapoptótica, y además la actividad contrarreguladora en las trayectorias relacionadas. El equilibrio alterado de estas trayectorias contrarreguladas conduce a resultados clínicos alterados en sujetos que tienen una condición inflamatoria, por ejemplo, sepsis severa. La variación genética entre individuos es un factor que puede alterar el equilibrio de esas trayectorias y puede conducir a un resultado clínico alterado. En realidad, el genotipo ha mostrado jugar un papel en la predicción del resultado del sujeto en las enfermedades inflamatorias e infecciosas (MCGUIRE W. et al. Nature (1994) 371 (6497):508-10; MIRA J.P. et al. JAMA (1999) 282(6):561 - 8; NADEL S. et al. Journal of Infectious Diseases (1996) 174(4):878-80; MAJETSCHAK M. et al. Ann Surg (1999) 230(2):207-14; STUBER F. et al. Crit Care Med (1996) 24(3):381 -4; STUBER F. et al. Journal of Inflammation (1996) 46(l):42-50 y WEITKAMP JR. et al. Infection (2000) 28(2):92-6). Las nuevas terapias para la sepsis severa con frecuencia tienen el propósito de alterar de manera benéfica esta equilibrio contrarregulador utilizando estrategias dirigidas a una o más de estas trayectorias específicas. En particular, el XIGRIS™ (drotrecogina alfa activada, proteína C activada, APC), que tiene actividad antiinflamatoria, anticoagulante, profibrinolítica y antiapoptótica, mejoró la mortalidad a los 28 días en pacientes que tenían sepsis severa en la Fase III del ensayo PROWESS (BERNARD GR. et al. New England Journal of Medicine (2001 ) 344(10):699-709). La proteína C, cuando se activa para formar la proteína C activada o el compuesto similar a la proteína C (APC), juega un papel principal en la regulación de las trayectorias inflamatorias, de coagulación, de fibrinolisis y apoptosis ("trayectorias asociadas con la proteína C"), activadas por estímulos sépticos o no sépticos, tales como cirugía mayor. El APC inactiva el factor de coagulación Va (WALKER FJ. et al. Biochim Biophys Acta (1979) 571 (2):333-42), y el factor de coagulación Villa (FULCHER CA. et al. Blood (1984) 63(2):486-9), y disminuye la síntesis del inhibidor del activador del plasminógeno del tipo 1 (SERPINE1 ) (VAN HINSBERGH VW. et al. Blood (1985) 65(2):444-51 ). El APC unido al receptor de la proteína C endotelial activa el receptor activado por la proteasa 1 (RIEWALD M. et al. Science (2002) 296(5574): 1880-2), para disminuir el NFKB corriente abajo y la expresión posterior de TNFa, ??_1 ß e IL6 (MURAKAMI K. et al. American Journal oí Physiology (1997) 272(2 Pt l):L197-202; HANCOCK WW. et al. Transplantation (1995) 60(12): 1525-32; y GREY ST. et al., Journal oí Immunology (1994) 153(8):3664-72). La proteína C activada o el compuesto similar a la proteína C también disminuye la adhesión y activación de los neutrófilos a las células endoteliales, disminuye la apoptosis de las células endoteliales y las neuronas, y disminuye la quimiotaxis del neutrófilo (JOYCE DE. et al. J Biol Chem (2001 ) 276(14):1 1 199-203; GRINNELL BW. et al. Glycobiology (1994) 4(2):221 -5; LIU D. et al. Nat Med (2004) 10(12): 1379-83; y STURN DH. et al., Blood (2003) 102(4): 1499-505). En consecuencia, la proteína C se ha implicado como que tiene un papel central en la patofisiología del síndrome de la respuesta inflamatoria sistémica. La infección e inflamación tienen un impacto en la regulación de la proteína C. La proteína C se produce en su forma inactiva por el hígado. Los estados inflamatorios agudos debidos a infección, cirugía mayor o choque, disminuye los niveles de proteína C (BLAMEY SL. et al. Thromb Haemost (1985) 54(3):622-5; FUNVANDRAAT K. et al. Thrombosis & Haemostasis (1995) 73(1 ): 15-20; GRIFFIN JH. et al. Blood (1982) 60(1 ):261 -4; HESSELVIK JF. et al. Thromb Haemost (1991 ) 65(2): 126-9; y TAYLOR FB. et al., Journal of Clinical Investigaron (1987) 79(3):918-25), que se relacionan con un pronóstico deficiente (LORENTE JA. et al. Chest (1993) 103(5): 1536-42; FISHER CJ. Jr. y YAN SB. Crit Care Med (2000) 28(9 Supl):S49-56; VERVLOET MG. et al. Semin Thromb Hemost (1998) 24(l):33-44; y YAN SB. y DHAINAUT JF. Crit Care Med (2001 ) 29(7 Supl):S69-74). Las trayectorias endoteliales requeridas para la activación de la proteína C, incluyendo la expresión de la trombomodulina y el receptor de la proteína C de las células endoteliales (EPCR) en las células endoteliales, están disminuidas por las citocinas proinflamatorias (STEARNS-KUROSAWA DJ. et al. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (1996) 93(19): 10212-6) y la sepsis severa por meningococos (FAUST SN. et al. N Engl J Med (2001 ) 345(6):408-16). El genotipo puede alterar la respuesta a las intervenciones terapéuticas. El HERCEPTIN® de Genentech no fue efectivo en su ensayo de Fase III general, pero mostró ser efectivo en un subconjunto genético de pacientes con cáncer de mama metastático positivo al receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2). De manera similar, el GLEEVEC® de Novartis está indicado únicamente para el subconjunto de pacientes con leucemia mieloide crónica que portan una translocación recíproca entre los cromosomas 9 y 22. Numerosos genes se conocen dentro de las trayectorias de la coagulación, fibrinólisis y inflamatoria, y reportan tener una asociación con la acción de la proteína C activada o el compuesto similar a la proteína C, por ejemplo, el polipéptido beta del fibrinógeno B (FGB), el factor II de coagulación (F2), el receptor del factor II de coagulación (F2R), el factor III de coagulación (F3), el factor V de coagulación (F5), el factor VII de coagulación (F7), el factor X de coagulación (F10), el inhibidor de la serina (o cisteína) proteinasa, ciado E del tipo 1 (SERPINE1 o PAI-1 ), inhibidor de la proteína C (SERPINA5), interleucina 6 (IL6), interleucina 10 (IL10), interleucina 12A (IL12A), receptor 1 del factor alfa de necrosis del tumor (TNFRSF1 A), factor del crecimiento endotelial vascular (VEGF), proteína C (PROC) y receptor de la proteína C (PROCR). El polipéptido beta del fibrinógeno B humano (FGB) o la cadena del polipéptido beta del fibrinógeno está codificado por el componente beta del fibrinógeno y forma el mapa del cromosoma 4q28. Las secuencias del gen FGB de Homo sapiens representativas se listan en GenBank bajo los números de acceso AF388026.1 (Gl: 14423574) y M64983.1 (Gl: 182597). El FGB es una glucoproteína transportada por la sangre que comprende tres pares de cadenas polipeptídicas no idénticas. El fibrinógeno se escinde por la trombina para formar fibrina para la formación de coágulos sanguíneos después de una lesión vascular. Además, se ha reportado que los productos de la escisión del fibrinógeno y la fibrina, regulan la adhesión y dispersión celular, muestran actividades de vasoconstricción o quimiotácticas, y como mitógenos para varios tipos celulares. Las mutaciones en este gen se han asociado con la afibrinogenemia, disfibrinogenemia, hipodisfibrinogenemia y tendencia trombótica. El factor II de coagulación humano (F2) forma los mapas para los cromosomas 1 1 p1 1 -q12. Las secuencias del gen F2 de Homo sapiens representativas se listan en GenBank bajo los números de acceso AF478696.1 (Gl: 18653447) y BC051332.1 (Gl: 308021 14). F2 es escindido proteolíticamente para formar la trombina en el primer paso de la cascada de coagulación y está involucrado en el mantenimiento de la integridad vascular. Las mutaciones en este gen se han asociado con la trombosis y la disprotrombinemia. El receptor del factor II de coagulación humano (F2R o CF2R), receptor de la trombina (TR), o receptor 1 activado por la proteasa (PAR1 ) forma los mapas para el cromosoma 5q13. Las secuencias del gen F2R de Homo sapiens representativas se listan en GenBank bajo los números de acceso AF391809.2 (Gl: 14971463) y M62424.1 (Gl: 339676). F2R es un receptor de 7 transmembranas involucrado en la regulación de la respuesta trombótica. F2R es un miembro de la familia del receptor acoplado a la proteína G y la escisión proteolítica del receptor conduce a la activación. El factor III de coagulación humana (F3) o factor del tejido (TF) o de la tromboplastina del tejido forma los mapas para el cromosoma 1 p22-p21 . Las secuencias del gen F3 de Homo sapiens representativas se listan en GenBank bajo los números de acceso AF540377.1 (Gl: 22536175) y J02846.1 (Gl: 339505). El gen F3 codifica una glucoproteína de la superficie celular, que está involucrada en el inicio de las cascadas de la coagulación sanguínea, y actúa como un receptor de alta afinidad para el factor VII de coagulación. El complejo F3-F7 cataliza el inicio de las cascadas de la proteasa de la coagulación. Hasta la fecha, F3 no se ha asociado con una deficiencia congénita.
El factor V de coagulación humana (F5) o el cofactor de la proteína C forma los mapas para el cromosoma 1 q23. Las secuencias del gen F5 de Homo sapiens representativas se listan en GenBank bajo los números de acceso AY364535.1 (Gl: 33867366) y M16967.1 (Gl: 18241 1 ). El gen F5 es esencial en la cascada de la coagulación sanguínea y circula en el plasma sanguíneo. F5 se convierte a la forma activa mediante la liberación del péptido de la activación por la trombina durante la coagulación. F5 activo es un cofactor con el factor X de coagulación activado, que activa la protrombina a trombina. Las mutaciones en este gen se han asociado con enfermedades hemorrágicas recesivas autosomales o con una forma dominante autosomal de la trombofilia, que es conocida como la resistencia a la proteína C activada o al compuesto similar a la proteína C. El factor VII de coagulación humano (F7) forma el mapa para el cromosoma 13q34. Las secuencias del gen F7 de Homo sapiens representativas se listan en GenBank bajo los números de acceso AY212252.1 (Gl: 37781362) y AF466933.2 (Gl: 381 12686). F7 es un factor dependiente de la vitamina K esencial para la hemostasis, circula en la sangre en una forma inactiva y se convierte a una forma activa mediante el factor IXa, el factor Xa, el factor Xlla, o la trombina después de una proteólisis menor. F7 y F3 activos, cuando están en la presencia de iones de calcio activan la cascada de coagulación convirtiendo el factor IX al factor IXa y/o el factor X al factor Xa. Las mutaciones en este gen se han asociado con la coagulopatía.
El factor X de coagulación humana (F10) forma el mapa para el cromosoma 13q34. Las secuencias del gen F10 de Homo sapiens representativas se listan en GenBank bajo los números de acceso AF503510.1 (Gl: 20336662) y NM_000504.2 (Gl: 9961350). F10 codifica un precursor del factor X de la coagulación dependiente de la vitamina K involucrado en la cascada de la coagulación sanguínea y se convierte a una forma de dos cadenas madura mediante la escisión del tripéptido RKR. F10 maduro es activado por la escisión del péptido de activación por el factor IXa (en la trayectoria intrínseca), o por el factor Vlla (en la trayectoria extrínseca). F10 activado puede convertir la protrombina a trombina en la presencia del factor Va, Ca+2, y el fosfolípido durante la coagulación sanguínea. Las mutaciones de este gen se han asociado con las deficiencias del factor X, una condición hemorrágica de severidad variable. El gen SERPINE1 humano (inhibidor tipo 1 del activador del plasminógeno (PAI-1 )) forma los mapas para el cromosoma 7q21 -q22. Una secuencia del gen SERPINE1 de Homo sapiens representativa se lista en GenBank bajo el número de acceso AF386492.2 (Gl: 14488407). DAWSON et al. (Journal of Biological Chemistry (1993) 268(15): 10739-45), identificaron un polimorfismo de inserción/supresión (4G/5G) en la posición -675 de la secuencia promotora SERPINE1 , que corresponde a la posición 201 de la SEQ ID NO: 14. Este polimorfismo también tiene un alelo A asociado con el mismo, pero la frecuencia de este alelo es generalmente baja en las poblaciones probadas. El alelo 4G (o "del" o "-") es un polimorfismo del promotor de supresión de un solo par de bases del gen SERPINE1 y está asociado con niveles incrementados de la proteína de SERPINE1 (DAWSON SJ et al. (1993); DAWSON SJ et al. Arteriesclerosis & Thrombosis (1991 ) 1 1 (1 ): 83-90). El alelo 4G de este polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) esta asociado con un riesgo incrementado de trombosis venosa profunda (SEGUI R et al. British Journal of Haematology (2000) 1 (1 ):122-8), apoplejía (HINDORFF LA et al. Journal of Cardiovascular Risk (2002) 9(2): 131 -7), infarto al miocardio agudo (BOEKHOLDT SM et al. Circulation (2001 ) 104(25):3063-8; ERIKSSON P et al. PNAS (1995) 92(6): 1851 -5.), pérdida tardía de la luz después de la colocación de una endoprótesis de la arteria coronaria (ORTLEPPG JR et al. Clinical Cardiology (2001 ) 24(9):585-91 ), y muerte cardiaca súbita (ANVARI A et al. Thrombosis Research (2001 ) 103(2): 103-7; MIKKELSSON J et al. Thrombosis & Haemostasis (2000) 84(1 ):78-82). En los enfermos críticos, el alelo 4G también está asociado con supervivencia disminuida en pacientes que han tenido traumas severos (MENGES T et al. Lancet (2001 ) 357(9262): 1096-7) y pacientes que han tenido meningococemia (HERMANS PW et al. Lancet. (1999) 354(9178):556-60), así como un riesgo incrementado de choque en pacientes que han tenido meningococemia (WESTENDORP RG et al. Lancet (1999) 354(9178):561 -3). El genotipo 4G de SERPINE1 también se ha asociado con los resultados adversos del paciente ((MENGES et al. (2001 ); HERMANS et al. (1999); WESTENDORP RG et al. (1999); ENDLER G et al. British Journal of Haematology (2000) 1 10(2):469-71 ; GARDEMANN A et al. Thrombosis & Haemostasis (1999) 82(3): 1 121 -6; HOOPER WC et al. Thrombosis Research (2000) 99(3):223-30; JONES K et al. European Journal of Vascular & Endovascular Surgery (2002) 23(5):421 -5; HARALAMBOUS E. et al. Crit Care Med (2003) 31 (12):2788-93; y ROEST M et al. Circulation (2000) 101 (l):67-70). El genotipo 4G/4G (-/-) de SERPINE1 se asoció con los niveles de SERPINE1 en pacientes que sufren de lesión aguda del pulmón (RUSSELL JA Crit Care Med. (2003) 31 (4):S243-S247). El inhibidor de la serina (o cisteína) proteinasa humana, ciado A (antiproteinasa alfa 1 , antitripsina), miembro 5 (SERPINA5), inhibidor de la proteína C, o del inhibidor 3 del activador del plasminógeno (PAI-3) forman el mapa para el cromosoma 14q32.1 . Las secuencias del gen de SERPINA5 de Homo sapiens representativas se listan en GenBank bajo los números de acceso AF361796.1 (Gl: 13448931 ) y NM_000624.3 (Gl: 34147643). La interleucina 6 humana (IL6) o el interferón beta 2 (IFNB2), BSF2, HGF o HSF forman el mapa para el cromosoma 7p21 . Las secuencias del gen de IL6 de Homo sapiens representativas se listan en GenBank bajo los números de acceso AF372214.2 (Gl: 14278708) y M54894.1 (Gl: 186351 ). La interleucina 10 humana (IL10) forma el mapa para el cromosoma 1 q31 -q32. Las secuencias del gen de IL10 de Homo sapiens representativas se listan en GenBank bajo los números de acceso NM_000572, M57627 y AF418271 . La interleucina 12A humana (IL12A) forma el mapa para el cromosoma 3 p12-q13.2 y el ADNc se extiende sobre aproximadamente 1 .4 kb. Las secuencias del gen de IL12A de Homo sapiens representativas se listan en GenBank bajo los números de acceso NM_000882 y AF404773. El gen IL12A codifica una subunidad de la citocina IL12. IL-12 es un heterodímero compuesto de la subunidad de 35 kD codificada por el gen IL12A, y una subunidad de 40 kD (IL-12B). IL-12 se requiere para la inducción independiente de los linfocitos T del inferieron (IFN)-gamma, y es importante para la diferenciación de las células Th1 y Th2. Las respuestas de los linfocitos a IL-12 están mediadas por la proteína de transcripción STAT4. Se encuentra que la óxido nítrico sintasa 2A (NOS2A/NOS2), se requiere para el procedimiento de señalización de esta citocina en la inmunidad innata. El receptor 1 del factor alfa de necrosis del tumor humano (TNFRSF A) forma el mapa para el cromosoma 12 p13.2 y el ADNc se extiende sobre aproximadamente 2.2 kb. Las secuencias del gen TNFRSF1 A de Homo sapiens representativas se listan en GenBank bajo los números de acceso NM_001065 y AY 31997. El gen TNFRSF1 A es un miembro de la superfamilia del receptor de TNF y es uno de los principales receptores para el factor alfa de necrosis del tumor. Se sabe que TNFRSF1 A activa a NF-kappaB, media la apoptosis y regula la inflamación. El atanógeno 4 asociado con la proteína BCL2 antiapoptotica (BAG4/SODD) y las proteínas del adaptador TRADD y TRAF2 han mostrado interactuar con TNFRSF1 A, y probablemente tienen papeles en la transduccion de la señal mediado por TNFRSF1 A. Las mutaciones de la línea germinal de los dominios extracelulares de este receptor se han asociado con el síndrome de la fiebre periódica dominante autosomal, en donde se piensa que la eliminación asociada del receptor disminuido es el mecanismo de la enfermedad. El factor del crecimiento endotelial vascular humano (VEGF) forma el mapa para el cromosoma 6 p12. Las secuencias del gen VEGF de Homo sapiens representativas se listan en GenBank bajo los números de acceso AF022375, AF437895, AL136131 , NM_001025366, NM_003376, NM_001025367, NM_001025368, NM_001025369, NM_001025370 y NM_001033756. El gen VEGF es un miembro de la familia del factor de crecimiento PDGF/VEGF y codifica una proteína que es un mitógeno glucosilado que actúa de manera específica en las células endoteliales y que tiene varios efectos, incluyendo mediar la permeabilidad vascular incrementada, incluyendo angiogénesis, vasculogénesis y crecimiento celular endotelial, fomentar la migración celular e inhibir la apoptosis. Los niveles elevados de esta proteína se han asociado con el síndrome POEMS. Las mutaciones del gen VEGF se han asociado con la retinopatía diabética proliferativa y no proliferativa. La proteína C humana (PROC) forma el mapa para el cromosoma 2q13-q 4 y se extiende sobre 1 1 kb. Una secuencia del gen de la proteína C de Homo sapiens representativa se lista en GenBank bajo el número de acceso AF378903. Tres polimorfismos de un solo nucleótido (SNP), se han identificado en la región del promotor no traducido 5' del gen de la proteína C y están caracterizados como, -1654 CÍT, -1641 A/G y -1476 AÍT (de acuerdo con el esquema de numeración de FOSTER DC. et al. Proc Nati Acad Sci USA (1985) 82(14):4673-4677), o como -153CAT, -140A/G y +26A/T, respectivamente por (MILLAR DS. et al. Hum. Genet. (2000) 106:646-653 a 651 ). El genotipo homocigoto para -1654 C/ -1641 G/ -1476 T se ha asociado con velocidades reducidas de transcripción del gen de la proteína C en comparación con el genotipo homocigoto -1654 II -1641 Al -1 476 A (SCOPES D. et al. Blood Coagul. Fibrinolysis (1995) 6(4):317-321 ). Los pacientes homocigóticos para el genotipo -1654 C/ -1641 G/ -1476 T muestran una disminución de 22% en los niveles de proteína C en plasma y los niveles de actividad de la proteína C en comparación con los pacientes homocigóticos para el genotipo -1654 II -1641 Al -1476 A (SPEK CA. et al. Arteriesclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology (1995) 15:214-218). El haplotipo -1 654 C/ -1641 G se ha asociado con concentraciones de proteína C más bajas tanto en homocigotos como en heterocigotos en comparación con -1654 II -1641 A (AIACH M. et al. Arterioscler Thromb Vase Biol. (1999) 19(6): 1573-1576). El receptor de la proteína C endotelial humana (PROCR) se localiza en el cromosoma 20 y forma un mapa para el cromosoma 20q1 1 .2. Una secuencia del gen PROCR humano representativa con el promotor se lista en GenBank bajo el número de acceso AF106202 (8167 pb). Varios polimorfismos se han observado en el gen (BIGUZZI E. et al. Thromb Haemost (2002) 87: 1085-6 y FRANCHI F. et al. Br J Haematol (2001 ) 1 14:641 -6). Además, los polimorfismos de PROCR también se han descrito en (BIGUZZI E. et al. Thromb Haemost (2001 ) 86:945-8; GALLIGAN L. et al.
Thromb Haemost (2002) 88:163-5; ZECCHINA G. et al. Br J Haematol (2002) 1 19:881 -2; FRENCH JK. et al. Am Heart J (2003) 145: 1 18-24; y VON DEPKA M. et al. Thromb Haemost (2001 ) 86: 1360-2; y SAPOSNIK B. et al. Blood (2004 Feb 15) 103(4): 131 1 -8).
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Esta invención se basa en parte en el descubrimiento sorprendente de que los SNP asociados con la trayectoria de la proteína C seleccionados de los genes del polipéptido beta del íibrinógeno B (FGB), el factor de II coagulación (F2), el receptor del factor II de coagulación (F2R), el factor III de coagulación (F3), el factor V de coagulación (F5), el factor VII de coagulación (F7), el factor X de coagulación (F10), el inhibidor de la serina (o cisteína) proteinasa, el ciado E del tipo 1 (SERPINE1 ), el inhibidor de la proteína C (SERPINA5), interleucina 6 (IL6), interleucina 10 (IL10), interleucina 12A (IL12A), el receptor 1 del factor alfa de necrosis del tumor (TNFRSF1 A), el factor del crecimiento endotelial vascular (VEGF), proteína C (PROC) y el receptor de la proteína C (PROCR), son predicativos de la respuesta al tratamiento del sujeto con la proteína C activada o el compuesto similar a la proteína C. Esta invención también se basa en parte en el descubrimiento sorprendente de que los SNP asociados con la trayectoria de la proteína C seleccionados del polipéptido beta del fibrinógeno B (FGB), el factor II de coagulación (F2), el receptor del factor II de coagulación (F2R), el factor III de coagulación (F3), el factor V de coagulación (F5), el factor VII de coagulación (F7), el factor X de coagulación (F10), inhibidor de la serina (o cisteína) proteinasa, el ciado E del tipo 1 (SERPINE1 ), el inhibidor de la proteína C (SERPINA5), interleucina 6 (IL6), interleucina 10 (IL10), interleucina 12A (IL12A), el receptor 1 del factor alfa de necrosis del tumor (TNFRSF 1 A), el factor del crecimiento endotelial vascular (VEGF), la proteína C (PROC) y el receptor de la proteína C (PROCR) solos o en combinación, son útiles en predecir la respuesta que un sujeto con una condición inflamatoria tendrá al tratamiento con la proteína C activada. Por lo tanto, los sujetos que tienen un polimorfismo de la respuesta mejorada son más probables de beneficiarse de, y tener una respuesta mejorada al tratamiento con la proteína C activada o el compuesto similar a la proteína C o al tratamiento con un agente similar. De acuerdo con un aspecto similar de la invención, se proporcionan métodos para identificar a un sujeto que tiene un polimorfismo de la respuesta mejorada en un gen asociado con la trayectoria de la proteína C, el método incluye determinar un genotipo del sujeto en uno o más sitios polimórficos en las secuencias del gen asociado con la trayectoria de la proteína C del sujeto o una combinación de los mismos, en donde el genotipo es indicativo de la respuesta del sujeto a la administración de la proteína C activada o un compuesto similar a la proteína C. El método puede incluir además comparar el genotipo determinado con genotipos conocidos, que se sabe son indicativos de la respuesta del sujeto, a la administración de la proteína C activada o un compuesto similar a la proteína C. El método puede incluir además obtener la información de la secuencia del gen asociado con la trayectoria de la proteína C para el sujeto. El método puede incluir además obtener una muestra de ácido nucleico del sujeto. El método puede incluir además seleccionar un sujeto que tiene uno o más polimorfismos de la respuesta mejorada en sus secuencias del gen asociado con la trayectoria de la proteína C para la administración de la proteína C activada o un compuesto similar a la proteína C. El método puede incluir además excluir a un sujeto que no tiene uno o más polimorfismos de la respuesta mejorada en sus secuencias del gen asociado con la trayectoria de la proteína C de la administración de la proteína C activada o un compuesto similar a la proteína C. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un método para identificar un polimorfismo en una secuencia del gen asociado con la trayectoria de la proteína C que se correlaciona con una respuesta mejorada a la administración de la proteína C activada o un compuesto similar a la proteína C, el método incluye: obtener la información de la secuencia del gen asociado con la trayectoria de la proteína C de un grupo de sujetos que tienen una condición inflamatoria; identificar al menos una posición del nucleótido polimórfico en la secuencia del gen asociado con la proteína C en los sujetos; determinar los genotipos en el sitio polimórfico para los sujetos individuales en el grupo; determinar la respuesta a la administración de la proteína C activada o un compuesto similar a la proteína C; y correlacionar los genotipos determinados en el paso (c) con la respuesta a la administración de la proteína C activada o un compuesto similar a la proteína C en el paso (d), identificando por lo tanto los polimorfismos de la secuencia del gen asociado con la trayectoria de la proteína C que se correlacionan con la respuesta a la administración de la proteína C activada o un compuesto similar a la proteína C. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un equipo para determinar un genotipo en una posición nucleotídica definida dentro de un sitio polimórfico en una secuencia del gen asociado con la trayectoria de la proteína C en un sujeto, para predecir la respuesta del sujeto a la administración de la proteína C activada o un compuesto similar a la proteína C, el equipo incluye: una enzima de restricción capaz de distinguir nucleótidos alternos en el sitio polimórfico; o un oligonucleótido marcado que tiene suficiente complementariedad con el sitio polimórfico para ser capaz de hibridarse de manera distinta al alternado. El equipo puede incluir además un oligonucleótido o un conjunto de oligonucleótidos operables para amplificar una región que incluye el sitio polimórfico. El equipo puede incluir además un agente de polimerización. El equipo puede incluir además instrucciones para utilizar el equipo para determinar el genotipo. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un método para seleccionar un grupo de sujetos para determinar la eficacia de un fármaco candidato conocido o que se sospecha que es útil para el tratamiento de una condición inflamatoria, el método incluye determinar un genotipo en uno o más sitios polimórficos en una secuencia del gen asociado con la trayectoria de la proteína C para cada sujeto, en donde el genotipo es indicativo de la respuesta del sujeto al fármaco candidato, y clasificar a los sujetos basándose en su genotipo. El método puede incluir además, administrar el fármaco candidato a los sujetos o a un subconjunto de sujetos y determinar la capacidad de cada individuo de recuperarse de la condición inflamatoria. El método puede incluir además comparar la respuesta del sujeto con el fármaco candidato basándose en el genotipo del sujeto. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un método para tratar una condición inflamatoria en un sujeto en necesidad del mismo, el método incluye administrar al sujeto la proteína C activada o un compuesto similar a la proteína C, en donde el sujeto tiene un polimorfismo de la respuesta mejorada en su secuencia del gen asociado con la trayectoria de la proteína C. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un método para tratar una condición inflamatoria en un sujeto en necesidad del mismo, el método incluye: seleccionar a un sujeto que tiene un polimorfismo de la respuesta mejorada en su secuencia del gen asociado con la trayectoria de la proteína C; y administrar al sujeto la proteína C activada o el compuesto similar a la proteína C. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un método para tratar a un sujeto con una condición inflamatoria administrando la proteína C activada, el método incluye administrar la proteína C activada o un compuesto similar a la proteína C a los sujetos que tienen un polimorfismo de la respuesta mejorada en su secuencia del gen asociado con la trayectoria de la proteína C, en donde el polimorfismo de la respuesta mejorada es predictivo de la capacidad de respuesta incrementada al tratamiento de la condición inflamatoria con la proteína C activada o el compuesto similar a la proteína C. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un método para identificar a un sujeto con capacidad de respuesta incrementada al tratamiento de una condición inflamatoria con la proteína C activada o el compuesto similar a la proteína C, que incluye el paso de seleccionar una población de sujetos para identificar aquellos sujetos que tienen un polimorfismo de la respuesta mejorada en su secuencia del gen asociado con la trayectoria de la proteína C, en donde la identificación de un sujeto con un polimorfismo de la respuesta mejorada en su secuencia del gen asociado con la trayectoria de la proteína C es predictiva de la capacidad de respuesta incrementada al tratamiento de la condición inflamatoria con la proteína C activada o el compuesto similar a la proteína C. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un método para seleccionar un sujeto para el tratamiento de una condición inflamatoria con una proteína C activada o el compuesto similar a la proteína C, que incluye el paso de identificar un sujeto que tiene un polimorfismo de la respuesta mejorada en su secuencia del gen asociado con la trayectoria de la proteína C, en donde la identificación de un sujeto con el polimorfismo de la respuesta mejorada es predictiva de la capacidad de respuesta incrementada al tratamiento de la condición inflamatoria con la proteína C activada o el compuesto similar a la proteína C. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un método para tratar una condición inflamatoria en un sujeto, el método incluye administrar una proteína C activada o un compuesto similar a la proteína C al sujeto, en donde el sujeto tiene un polimorfismo de la respuesta mejorada en su secuencia del gen asociado con la trayectoria de la proteína C. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un método para tratar una condición inflamatoria en un sujeto, el método incluye: identificar un sujeto que tiene un polimorfismo de la respuesta mejorada en su secuencia del gen asociado con la trayectoria de la proteína C; y administrar la proteína C activada o un compuesto similar a la proteína C al sujeto. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un uso de una proteína C activada o un compuesto similar a la proteína C en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición inflamatoria, en donde los sujetos tratados tienen un polimorfismo de la respuesta mejorada en su secuencia del gen asociado con la trayectoria de la proteína C. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un uso de una proteína C activada o el compuesto similar a la proteína C en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición inflamatoria en un subconjunto de sujetos, en donde el subconjunto de sujetos tienen un polimorfismo de la respuesta mejorada en su secuencia del gen asociado con la trayectoria de la proteína C. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un paquete comercial que contiene, como un ingrediente farmacéutico activo, el uso de una proteína C activada o un compuesto similar a la proteína C, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, junto con instrucciones para su uso para el tratamiento curativo o profiláctico de una condición inflamatoria en un sujeto, en donde el sujeto tratado tiene un polimorfismo de la respuesta mejorada en su secuencia del gen asociado con la trayectoria de la proteína C. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporcionan dos o más oligonucleótidos o ácidos nucleicos peptídicos de aproximadamente 10 a aproximadamente 400 nucleótidos que se hibridan de manera específica secuencia contenida en una secuencia objetivo humana, que consiste de la secuencia del gen asociado con la trayectoria de la proteína C del sujeto, una secuencia complementaria de la secuencia objetivo o ARN equivalente de la secuencia objetivo, y en donde los oligonucleótidos o ácidos nucleicos peptídicos son operables para determinar la presencia o ausencia de dos o más polimorfismos de la respuesta mejorada en su secuencia del gen asociado con la trayectoria de la proteína C, seleccionados de los siguientes sitios polimórficos: rs1800791 ; rs31365 6; rs253073; rs2227750; rs1361600; rs9332575; rs4656687; rs9332630; rs9332546¡ rs2774030; rs2026160; rs321 1719; rs3093261 ; rs1799889; rs1050813; rs2069972; rs2069840; rs1800795; rs1800872; rs2243154; rs41 9577; rs1413711 ; rs2069895; rs2069898; rs2069904; rs1799808; rs2069910; rs2069915; rs2069916; rs2069918; rs2069919; rs2069920; rs2069924; rs5937; rs2069931 ; rs777556; rs1033797; rs1033799; rs2295888 y rs867186, o uno o más sitios polimórficos en desequilibrio de enlace de los mismos. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporcionan olígonucleótidos o ácidos nucleicos peptídicos, de manera que pueden utilizarse en la identificación de los polimorfismos de la secuencia del gen asociado con la trayectoria de la proteína C de acuerdo con los métodos descritos en la presente, los olígonucleótidos o ácidos nucleicos peptídicos están caracterizados en que los olígonucleótidos o ácidos nucleicos peptídicos se hibridan bajo condiciones de hibridación normales con una región de una de las secuencias identificadas por la SEQ ID NOs: 1 -243 o sus complementos para determinar la presencia o ausencia de uno o más polimorfismos de la secuencia del gen asociado con la trayectoria de la proteína C dentro de una secuencia objetivo. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un cebador oligonucleotídico que incluye una porción de la SEQ ID NO: 1 -243 o sus complementos, en donde el cebador es de 12 a 54 nucleotidos de longitud y en donde el cebador se híbrida de manera específica a una región de la SEQ ID NOs: 1 -243 o sus complementos, y es capaz de identificar los polimorfismos de la secuencia del gen asociado con la trayectoria de la proteína C descritos en la presente. De manera alterna, los cebadores pueden ser de entre dieciséis a veinticuatro nucleotidos de longitud. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporcionan oligonucleótidos o ácidos nucleicos peptídicos de aproximadamente 10 a aproximadamente 400 nucleotidos que se hibridan de manera específica a una secuencia contenida en una secuencia objetivo humana, que incluye la SEQ ID NOs: 1 -243, una secuencia complementaria de la secuencia objetivo o un equivalente de ARN de la secuencia objetivo, y en donde el oligonucleotido o el ácido nucleico peptídico es operable para determinar el alelo o el genotipo en un polimorfismo en una o más posiciones de los polimorfismos de la secuencia del gen asociado con la trayectoria de la proteína C como se describe en la presente. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporcionan dos o más oligonucleótidos o ácidos nucleicos peptídicos seleccionados de: un oligonucleotido o un ácido nucleico peptídico capaz de hibridarse bajo condiciones de alto rigor a una molécula de oligonucleotido o ácido nucleico peptídico que incluye un primer alelo para un polimorfismo dado seleccionado de los polimorfismos listados en el Cuadro 1C, pero que no es capaz de hibridarse bajo condiciones de alto rigor a una molécula de oligonucleotido o de ácido nucleico peptídico que comprende un segundo alelo para los polimorfismos dados seleccionados de los polimorfismos listados en el Cuadro 1 C; y un oligonucleotido o ácido nucleico peptídico capaz de hibridarse bajo condiciones de alto rigor a una molécula de oligonucleotido o ácido nucleico peptídico que comprende el segundo alelo para un polimorfismo dado seleccionado de los polimorfismos listados en el Cuadro 1 C, pero que no es capaz de hibridarse bajo condiciones de alto rigor a una molécula de oligonucleótido o de ácido nucleico peptídico que comprende el primer alelo para el polimorfismo dado seleccionado de los polimorfismos listados en el Cuadro 1 C. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporcionan dos o más oligonucleótidos o ácidos nucleicos peptídicos seleccionados de: un oligonucleótido o ácido nucleico peptídico capaz de hibridarse bajo condiciones de alto rigor a una molécula de oligonucleótido o de ácido nucleico peptídico que incluye un primer alelo para un polimorfismo dado, seleccionado de los polimorfismos listados en el Cuadro 1 D, pero que no es capaz de hibridarse bajo condiciones de alto rigor a una molécula de oligonucleótido o de ácido nucleico peptídico que comprende un segundo alelo para el polimorfismo dado seleccionado de los polimorfismos listados en el Cuadro 1 D; y un oligonucleótido o ácido nucleico peptídico capaz de hibridarse bajo condiciones de alto rigor a una molécula de oligonucleótido o de ácido nucleico peptídico que comprende el segundo alelo para un polimorfismo dado seleccionado de los polimorfismos listados en el Cuadro 1 D, pero que no es capaz de hibridarse bajo condiciones de alto rigor a una molécula de oligonucleótido o de ácido nucleico peptídico, que comprende el primer alelo para el polimorfismo dado seleccionado de los polimorfismos listados en el Cuadro 1 D.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un arreglo de oligonucleótidos o ácidos nucleicos peptídicos unidos a un soporte sólido, el arreglo incluye dos o más de los oligonucleótidos o ácidos nucleicos peptídicos expuestos en la presente. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona una composición que incluye una colección referenciabie de dos o más oligonucleótidos o ácidos nucleicos peptídicos, los dos o más oligonucleótidos o ácidos nucleicos peptídicos se seleccionan de los oligonucleótidos o ácidos nucleicos peptídicos expuestos en la presente. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona una composición que comprende una colección referenciabie de dos o más oligonucleótidos o ácidos nucleicos peptídicos, los dos o más oligonucleótidos o ácidos nucleicos peptídicos consisten esencialmente de dos o más moléculas de ácido nucleico expuestas en las SEQ ID NOs: 1 -243 o complementos, fragmentos, variantes o análogos de los mismos. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona una composición que comprende una colección referenciabie de dos o más oligonucleótidos o ácidos nucleicos peptídicos, los dos o más oligonucleótidos o ácidos nucleicos peptídicos consisten esencialmente de dos o más moléculas de ácido nucleico expuestas en los Cuadros 1C y 1 D o complementos, fragmentos, variantes o análogos de los mismos. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un medio legible en computadora que comprende una pluralidad de correlaciones del genotipo codificadas, seleccionadas de las correlaciones del SNP del gen asociado con la trayectoria de la proteína C en el Cuadro 1 E, en donde cada correlación de la pluralidad, tiene un valor que representa una indicación de la capacidad de respuesta al tratamiento con la proteína C activada. Las correlaciones del genotipo codificadas, pueden codificarse digitalmente. El genotipo puede determinarse utilizando una muestra de ácido nucleico del sujeto. El genotipo puede determinarse utilizando una o más de las siguientes técnicas: análisis de la longitud del fragmento de restricción; secuenciamiento; ensayo de microsecuenciamiento; hibridación; ensayo invasor; ensayos de hibridación de la microplaqueta del gen; ensayo de ligadura del oligonucleótido; amplificación del círculo de contacto de la ligadura; ensayo de la nucleasa 5'; métodos de lectura de prueba; PCR específica del alelo; espectroscopia de masas con tiempo de vuelo con ionización por desorción con láser asistido por matriz (MALDI-TOF); ensayo de reacción en cadena de la ligasa; transducción electrónica amplificada por la enzima; ensayo de extensión de un solo par de bases y lectura de los datos de la secuencia. El sitio polimórfico puede seleccionarse de uno o más de los siguientes: rs1800791 ; rs3136516; rs253073; rs2227750; rs1361600; rs9332575; rs4656687; rs9332630; rs9332546; rs2774030; rs2026160; rs321 1719; rs3093261 ; rs1799889; rs1050813; rs2069972; rs2069840; rs1800795; rs1800872; rs2243154; rs4149577; rs141371 1 ; rs2069895; rs2069898; rs2069904; rs1799808; rs2069910; rs2069915; rs2069916; rs2069918; rs2069919; rs2069920; rs2069924; rs5937; rs2069931 ; rs777556; rs1033797; rs1033799; rs2295888 y rs867186; o uno o más sitios polimórficos en desequilibrio de enlace de los mismos. El polimorfismo de la respuesta mejorada puede seleccionarse de uno o más de los siguientes: rs1800791 A; rs3136516G; rs3136516GG; rs253073G; rs253073GG; rs2227750GG; rs1361600GG; rs9332575G; rs4656687T; rs9332630A; rs9332546A; rs2774030AG; rs2026160C; rs321 1719G; rs3093261T; rs1799889G; rs1050813A; rs1050813AG; rs2069972TT; rs2069840C; rs180O795G; rs1800872A; rs2243154A; rs2243154AG; rs4149577CT; rs141371 1AA; rs2069895AG; rs2069898CT; rs2069904AG; rs1799808CT; rs2069910C; rs2069910CT; rs2069915AG; rs2069916CT; rs2069918A; rs2069918AA; rs2069919AG; rs2069920CT; rs2069924CT; rs5937CT; rs2069931 CT; rs777556C; rs1033797C; rs1033799A; rs2295888G; rs867186AG y rs867186G; o uno o más sitios polimórficos en desequilibrio de enlace de los mismos. El uno o más sitios polimórficos en desequilibrio de enlace de los mismos, puede seleccionarse de uno o más de los sitios polimórficos listados en el Cuadro 1 B. El genotipo del sujeto puede ser indicativo de la respuesta del sujeto a la administración de la proteína C activada o a un compuesto similar a la proteína C. El sujeto puede estar enfermo de manera crítica con una condición inflamatoria. La condición inflamatoria puede seleccionarse del grupo que consiste de: sepsis, septicemia, neumonía, choque séptico, síndrome de la respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), Síndrome de Dificultad Respiratoria Aguda (ARDS), lesión aguda del pulmón, neumanitis por aspiración, infección, pancreatitis, bacteremia, peritonitis, absceso abdominal, inflamación debida al trauma, inflamación debida a cirugía, enfermedad inflamatoria crónica, isquemia, lesión por isquemia-reperfusión de un órgano o tejido, daño de un tejido debido a una enfermedad, daño de un tejido debido a quimioterapia o radioterapia, y reacciones a sustancias ingeridas, inhaladas, infundidas, inyectadas o suministradas, glomeruloneíritis, infección del intestino, infecciones oportunistas, y para sujetos que se someten a cirugía mayor o diálisis, sujetos que están inmunocomprometidos, sujetos con agentes inmunosupresores, sujetos con VIH/SIDA, sujetos con endocarditis presunta, sujetos con fiebre, sujetos con fiebre de origen desconocido, sujetos con fibrosis quística, sujetos con diabetes mellitus, sujetos con falla renal crónica, sujetos con falla renal aguda, oliguria, sujetos con disfunción renal aguda, glomeruloneíritis, nefritis intersticial, sujetos con necrosis tubular aguda (ATN), sujetos con bronquiectasis, sujetos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, bronquitis crónica, enfisema, o asma, sujetos con neutropenia febril, sujetos con meningitis, sujetos con artritis séptica, sujetos con infección del tracto urinario, sujetos con fasciitis necrotizante, sujetos con otra infección presunta de estreptococos del grupo A, sujetos que han tenido una esplenectomía, sujetos con infección por enterococos recurrente o presunta, otras condiciones médicas y quirúrgicas asociadas con un riesgo incrementado de infección, sepsis Gram positiva, sepsis Gram negativa, sepsis negativa al cultivo, sepsis micótica, meningococemia, síndrome postbomba, síndrome de aturdimiento cardiaco, infarto al miocardio, apoplejía, falla cardiaca congestiva, hepatitis, epiglotitis, E. coli 0157:H7, paludismo, gangrena gaseosa, síndrome de choque tóxico, preeclampsia, eclampsia, síndrome HELP, tuberculosis micobacteriana, Pneumocystic carinü, neumonía, Leishmaniasis, síndrome urémico hemolítico/púrpura trombocitopénica trombótica, fiebre hemorrágica del Dengue, enfermedad inflamatoria pélvica, Legionela, enfermedad de Lyme, Influenza A, virus de Epstein-Barr, encefalitis, enfermedades inflamatorias y de la autoinmunidad incluyendo artritis Reumatoide, osteoartritis, esclerosis sistémica progresiva, lupus sistémico eritematoso, enfermedad inflamatoria del intestino, fibrosis pulmonar idiopática, sarcoidosis, neumonitis por hipersensibilidad, vasculitis sistémica, granulomatosis de Wegener, transplantes incluyendo de corazón, hígado, pulmón, riñon, médula ósea, enfermedad del injerto versus el hospedero, rechazo de transplantes, anemia de las células en hoz, síndrome nefrótico, toxicidad de agentes tales como OKT3, terapia con citocina y cirrosis. La condición inflamatoria puede ser SIRS o sepsis. La proteína C activada o el compuesto similar a la proteína C puede ser drotecogina alfa activada. La proteína C activada o el compuesto similar a la proteína C puede tener una o más de las siguientes actividades: actividad de la serina proteasa; actividades anticoagulantes; antiinflamatorias; profibrinolíticas; y antiapoptóticas.
El método o uso puede incluir además determinar la calificación APACHE II del sujeto como una valoración del riesgo del sujeto. El riesgo del sujeto puede utilizarse como un indicador adicional de que la administración de la proteína C activada o el compuesto similar a la proteína C es apropiada. El método o uso puede incluir además determinar el número de fallas de los sistemas de órganos para el sujeto en la valoración del riesgo del sujeto. La calificación APACHE II del sujeto puede ser indicativa de un riesgo incrementado cuando > 25. De manera similar, 2 o más fallas de los sistemas de órganos puede ser indicativa de un riesgo incrementado del sujeto. Los oligonucleotidos o ácidos nucleicos peptídicos puede incluir además uno o más de lo siguiente: una marca detectable; un extinguidor; un modificador de la movilidad; una secuencia no objetivo contigua situada en 5' o 3' de la secuencia objetivo o 5' y 3' a la secuencia objetivo. Los oligonucleotidos o ácidos nucleicos peptídicos puede de manera alterna, ser de aproximadamente 10 a aproximadamente 400 nucleótidos, de aproximadamente 15 a aproximadamente 300 nucleótidos. Los oligonucleotidos o ácidos nucleicos peptídicos pueden de manera alterna, ser de aproximadamente 20 a aproximadamente 200 nucleótidos, de aproximadamente 25 a aproximadamente 100 nucleótidos. Los oligonucleotidos o ácidos nucleicos peptídicos pueden de manera alterna, ser de aproximadamente 20 a aproximadamente 80 nucleótidos, de aproximadamente 25 a aproximadamente 50 nucleótidos.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION 1 . Definiciones En la descripción que sigue, varios términos se utilizan de manera extensa, las siguientes definiciones se proporcionan para facilitar el entendimiento de la invención. "Proteína C activada" o "compuesto similar a la proteína C" como se utiliza en la presente, incluye cualquier molécula de proteína C, derivado de proteína C, variante de proteína C, análogo de proteína C y cualquier profármaco de la misma, metabolito de la misma, isómero de la misma, combinación de isómeros de la misma, o una composición farmacéutica de cualquiera de lo anterior. La proteína C activada o el compuesto similar a la proteína C o los compuestos similares a la proteína C pueden ser sintetizados o purificados. Por ejemplo, la Drotrecogina alfa (activada) se vende como XIGRIS™ por Eli Lilly and Company y tiene la misma secuencia de aminoácidos que la Proteína C Activada derivada del plasma humano. Los ejemplos de derivados, variantes, análogos o composiciones, etc., pueden encontrarse en las solicitudes de patente de E.U.A.: 200501 76083; 20050143283; 20050095668; 20050059132; 20040028670; 20030207435; 20030027299; 20030022354 y 20030018175, y las Patentes de E.U.A. expedidas: 6,933,367; 6,841 ,371 ; 6,815,533; 6,630,138; 6,630,137; 6,436,397; 6,395,270; 6,162,629; 6,159,468; 5,837,843; 5,453,373; 5,330,907; 5,766,921 ; 5,753,224; 5,516,650; y 5,358,932.
"Material genético", incluye cualquier ácido nucleico y puede ser un polímero de un desoxirribonucleótido o ribonucleótido en forma de una sola hebra o de doble hebra. Una "purina" es un compuesto orgánico heterocíclico que contiene anillos de pirimidina e imidazol fusionados, y actúa como el compuesto original para las bases de purina, adenina (A) y guanina (G). "Nucleotidos" son generalmente una base de purina (R) o pirimidina (Y) enlazada de manera covalente a una pentosa, usualmente ribosa o desoxirribosa, en donde el azúcar porta uno o más grupos fosfato. Los ácidos nucleicos son generalmente un polímero de nucleotidos unidos por enlaces fosfodiéster 3'-5'. Como se utiliza en la presente "purina" se utiliza para referirse a las bases de purina, A y G, y más ampliamente para incluir los monómeros nucleotídicos, desoxiadenosina-5'-fosfato y desoxiguanosina-5'-fosfato, como componentes de una cadena polinucleotídica. Una "pirimidina" es una base orgánica de un solo anillo, que forma las bases nucleotídicas, citosina (C), timidina (T) y uracilo (U). Como se utiliza en la presente, "pirimidina" se utiliza para referirse a las bases de pirimidina, C, T y U, y más ampliamente para incluir los monómeros nucleotídicos de pirimidina que junto con los nucleotidos de purina son los componentes de una cadena polinucleotídica. Un nucleotido representado por el símbolo M puede ser una A o C, un nucleotido representado por el símbolo W puede ser una T/U o A, un nucleotido representado por el símbolo Y puede ser una C o T/U, un nucleotido representado por el símbolo S puede ser una G o C, mientras que un nucleotido representado por el símbolo R puede ser una G o A, y un nucleotido representado por el símbolo K puede ser una G o T/U. De manera similar, un nucleotido representado por el símbolo V puede ser A o G o C, mientras que un nucleotido representado por el símbolo D puede ser A o G o T, mientras que un nucleotido representado por el símbolo B puede ser G o C o T, y un nucleotido representado por el símbolo H puede ser A o C o T. Además, una supresión o una inserción puede representarse por un "-" o "del" y "+" o "ins" o "I", respectivamente. De manera alterna, los polimorfismos pueden representarse como sigue ?? (SEQ ID NO:75), -/A/AT/G (SEQ ID NO: 104), -/AAC (SEQ ID NO: 1 13), -ÍJ (SEQ ID NO: 1 19), -/A CG/G (SEQ ID NO: 130), -/A/C (SEQ ID NO: 132), AI- (SEQ ID NO: 140), -/A (SEQ ID NO: 145), -/AGG (SEQ ID NO: 147), -?G??? (SEQ ID NO: 148), -/G/GGA (SEQ ID NO: 154), -/GTTT (SEQ ID NO: 159), 7CAAA (SEQ ID NO: 175), -/CT (SEQ ID NO: 192), -ÍT (SEQ ID NO:221 ) y -/A/G (SEQ ID NO: 14), en donde las opciones del alelo en un sitio polimórfico están separadas por una diagonal hacia delante (7"). Por ejemplo, "-/AGG" puede ser una supresión o AGG. Un "sitio polimórfico" o "sitio del polimorfismo" o "polimorfismo" o "sitio del polimorfismo de un solo nucleotido" (sitio SNP) o un polimorfismo de un solo nucleotido" (SNP) como se utilizan en la presente, es el sitio o posición con una secuencia dada en la cual ocurre una divergencia. Un "polimorfismo" es la aparición de dos o más formas de un gen o posición dentro de un gen (alelo), en una población, en frecuencias tales que la presencia de la más rara de las formas no puede explicarse por mutación sola. La implicación es que los alelos polimorficos confieren alguna ventaja selectiva al hospedero. Los sitios polimorficos preferidos tienen al menos dos alelos, cada uno que aparece a una frecuencia de más del 1 %, y de manera más preferida mayor que el 10% o 20% de una población seleccionada. Los sitios polimórficos pueden estar en posiciones conocidas dentro de una secuencia de ácidos nucleicos o puede determinarse que existe utilizando los métodos descritos en la presente. Los polimorfismos pueden ocurrir en las regiones codificantes y las regiones no codificantes (por ejemplo, promotores, mejoradores e intrones) de los genes. Los polimorfismos pueden aparecer en un sitio de un solo nucleótido (SNP), o pueden involucrar una inserción o supresión como se describe en la presente. Un "polimorfismo de la respuesta mejorada" como se utiliza en la presente, se refiere a una variante alélica o genotipo en uno o más de los sitios polimórficos dentro de los polimorfismos asociados con la trayectoria de la proteína C seleccionados del polipéptido beta del fibrinógeno B (FGB), el factor II de coagulación (F2), el receptor del factor II de coagulación (F2R), el factor III de coagulación (F3), el factor V de coagulación (F5), el factor VII de coagulación (F7), el factor X de coagulación (F10), inhibidor de la serina (o cisteína) proteinasa, el ciado E del tipo 1 (SERPINE1 ), el inhibidor de la proteína C (SERPINA5), interleucina 6 (IL6), interleucina 10 (IL10), interleucina 12A (IL12A), el receptor 1 del factor alfa de necrosis del tumor (TNFRSF1 A), el factor del crecimiento endotelial vascular (VEGF), proteína C (PROC) y el receptor de la proteína C (PROCR) como se describe en la presente que es predictivo de la respuesta de un sujeto para la proteína C activada o un compuesto similar a la proteína C o tratamiento con un compuesto similar a la proteína C (por ejemplo rs1800791A, rs3136516G, rs3136516GG, rs253073G, rs253073GG, rs2227750GG, rs1361600GG, rs9332575G, rs4656687T, rs9332630A, rs9332546A, rs2774O30AG, rs2026160C, rs321 1719G, rs3093261T, rs1799889G, rs1050813A, rs1050813AG, rs2069972TT, rs2069840C, rs1800795G, rs1800872A, rs2243154A, rs2243154AG, rs4149577CT, rs 41371 AA, rs2069895AG; rs2069898CT; rs2069904AG; rs1799808CT; rs2069910C; rs2069910CT; rs2069915AG¡ rs2069916CT; rs2069918A; rs2069918AA; rs2069919AG; rs2069920CT; rs2069924CT; rs5937CT; rs2069931 CT; rs777556C; rs1033797C; rs1033799A; rs2295888G; rs867186AG y rs867186G). Como se utiliza en la presente "haplotipo" es un conjunto de alelos de un sitio enlazado de manera estrecha en un cromosoma que tiende a heredarse junto. Tales conjuntos de alelos aparecen en patrones, que son llamados haplotipos. En consecuencia, un SNP específico u otro alelo del polimorfismo en un sitio SNP, con frecuencia está asociado con un SNP específico u otro alelo del polimorfismo en un segundo sitio de SNP cercano y otro sitio del polimorfismo. Cuando esto aparece, se dice que los dos SNP u otros polimorfismos están en desequilibrio de enlace debido a que los dos SNP u otros polimorfismos no están solo asociados de manera aleatoria (en equilibrio de enlace). En general, la detección de los ácidos nucleicos en una muestra depende de la técnica de hibridación del ácido nucleico específico, en el cual el oligonucleótido se recoce bajo condiciones de "alto rigor" a los ácidos nucleicos en la muestra, y los oligonucleótidos recocidos de manera exitosa se detectan posteriormente (véase, por ejemplo, Spiegelman, S., Scientific American, Vol. 210, p. 48 (1964)). La hibridación bajo condiciones de alto rigor depende principalmente del método utilizado para la hibridación, la longitud del oligonucleótido, la composición de la base y la posición de las malas correspondencias (si las hay). Se depende de la hibridación de alto rigor para el éxito de numerosas técnicas realizadas de manera rutinaria por los biólogos moleculares, tales como PCR de alto rigor, secuenciamiento del ADN, análisis del polimorfismo conformacional de una sola hebra e hibridación in situ. En contraste con las hibridaciones Northern y Southern, estas técnicas se realizan usualmente con sondas relativamente cortas (por ejemplo, usualmente aproximadamente 16 nucleotidos o más para la PCR o el secuenciamiento y aproximadamente 40 nucleotidos o más para la hibridación in situ). Las condiciones de alto rigor utilizadas en estas técnicas son bien conocidas por aquellos con experiencia en la técnica de la biología molecular, y los ejemplos de las mismas pueden encontrarse, por ejemplo, en Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1998.
"Oligonucleótidos" como se utiliza en la presente, son ácidos nucleicos de longitud variable, que pueden ser útiles como sondas, cebadores y en la fabricación de microarreglos (arreglos) para la detección y/o amplificación de ácidos nucleicos específicos. Tales hebras de ADN o ARN pueden sintetizarse mediante la adición secuencial (5'-3' o 3'-5') de monómeros activados a una cadena creciente, que puede enlazarse a un soporte insoluble. Se conocen numerosos métodos en la técnica para sintetizar los oligonucleótidos para el uso individual posterior o como parte de soporte insoluble, por ejemplo, en arreglos (BERNFIELD MR. y ROTTMAN FM. J. Biol. Chem. (1967) 242(18): 4134-43; SULSTON J. et al. PNAS (1968) 60(2):409-415; GILLAM S. et al. Nucleic Acid Res. (1975) 2(5):61 3-624; BONORA GM. et al. Nucleic Acid Res. (1990) 18(1 1 ): 3155-9; LASHKARl DA. et al. PNAS (1995) 92(17): 7912-5; MCGALL G. et al. PNAS (1996) 93(24): 13555-60; ALBERT TJ. et al. Nucleic Acid Res. (2003) 31 (7):e35; GAO X. et al. Biopolymers (2004) 73(5):579-96; y MOORCROFT MJ. et al. Nucleic Acid Res. (2005) 33(8):e75). En general, los oligonucleótidos son sintetizados a través de una adición paso a paso de monómeros activados y protegidos bajo una variedad de condiciones que dependen del método que se utilice. Posteriormente, los grupos protectores específicos pueden retirarse para permitir el alargamiento adicional y posteriormente y una vez que la síntesis se termina, todos los grupos protectores pueden retirarse y los oligonucleótidos se retiran de sus soportes sólidos para la purificación de las cadenas completas si así se desea.
"Acidos nucleicos peptídicos" (PNA) como se utiliza en la presente, se refieren a ácidos nucleicos modificados en los cuales el esqueleto de azúcar-fosfato de un ácido nucleico se ha convertido a un esqueleto de N-(2-aminoetil)-glicina. Aunque los esqueletos de azúcar-fosfato de ADN/ARN son sometidos a una carga negativa bajo condiciones neutras que resultan en la repulsión electrostática entre cadenas complementarias, la estructura de la cadena principal del PNA no tiene de manera inherente una carga. Por lo tanto, no hay repulsión electrostática. En consecuencia, el PNA tiene una capacidad mayor para formar hebras dobles en comparación con los ácidos nucleicos convencionales, y tiene una alta capacidad para reconocer las secuencias de la base. Además, los PNA son generalmente más robustos que los ácidos nucleicos. Los PNA también pueden utilizarse en arreglos y en otra hibridación y en otras reacciones como se describió anteriormente y en la presente para los oligonucleótidos. Una "colección referenciable" como se utiliza en la presente, es una combinación de moléculas de ácidos nucleicos o ácidos nucleicos peptídicos capaces de ser detectados mediante, por ejemplo, el uso de técnicas de hibridación o mediante otros medios de detección conocidos por aquellos con experiencia ordinaria en la técnica. Un microarreglo de ADN se consideraría un ejemplo de una "colección referenciable". En general, el término "enlace", como se utiliza en la genética de poblaciones, se refiere a la coherencia de dos o más genes o secuencias no alélicas debido a la proximidad cercana de los sitios en el mismo cromosoma, en donde después de la meiosis, pueden permanecer asociados más frecuentemente que el 50% esperado para los genes no enlazados. Sin embargo, durante la meiosis, un cruce físico entre las cromátides individuales puede resultar en recombinación. La "recombinación", generalmente ocurre en tres segmentos grandes de ADN, por lo que los tramos contiguos de ADN y los genes probablemente se mueven juntos en el evento de recombinación (cruce). De manera inversa, las regiones del ADN que están lejos de un cromosoma dado, probablemente se separan durante el proceso de cruce que las regiones del ADN que están juntas. Los marcadores moleculares polimórficos, como los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP), con frecuencia son útiles para rastrear los eventos de recombinación meiótica como marcadores posicionales en los cromosomas. El patrón de un conjunto de marcadores a lo largo de un cromosoma se refiere como "Haplotipo". En consecuencia, los grupos de alelos del mismo segmento cromosomal pequeño tienden a transmitirse juntos. Los haplotipos a lo largo de un segmento dado de un cromosoma se transmiten generalmente juntos a la progenie, a menos que haya un evento de recombinación. Si el evento de recombinación está ausente, los haplotipos pueden tratarse como alelos en un solo sitio altamente polimórfico para la formación del mapa. Además, la aparición preferencial de un gen de enfermedad en asociación con los alelos específicos de los marcadores enlazados, tales como los SNP u otros polimorfismos, se llama "Desequilibrio de Enlace" (LD).
Esta clase de desequilibrio generalmente implica que la mayoría de los cromosomas de la enfermedad portan la misma mutación y los marcadores que están siendo probados, están relativamente cerca del gen de la enfermedad. Por ejemplo, en los análisis de asociación basados en SNP y la formación del mapa de desequilibrio del enlace, los SNP pueden ser útiles en estudios de asociación para identificar polimorfismos, asociados con una condición patológica, tal como sepsis. A diferencia de los estudios de enlaces, los estudios de asociación pueden realizarse dentro de la población general y no están limitados a estudios realizados en individuos relacionados en familias afectadas. En un estudio de asociación de SNP, la frecuencia de un alelo dado (es decir, el alelo del SNP) se determina en numerosos sujetos que tienen la condición de interés y en un grupo de control apropiado. Las asociaciones significativas entre los SNP o haplotipos del SNP particulares y las características fenotípicas pueden determinarse entonces mediante numerosos métodos estadísticos conocidos en la técnica. Los análisis de asociación también pueden ser dirigidos o basados en el LD. En los análisis de asociación del SNP basados en el LD, los SNP pueden elegirse de manera aleatoria sobre una región genómica grande o incluso en todo el genoma, para ser probados para los SNP en LD con una secuencia patogénica o SNP patogénico. De manera alterna, las secuencias candidatas asociadas con una condición de interés, pueden seleccionarse para los análisis de identificación y asociación de los SNP.
Tales secuencias candidatas usualmente están implicadas en la patogénesis de la condición de interés. En la identificación de los SNP asociados con las condiciones inflamatorias, las secuencias candidatas pueden seleccionarse de aquéllas ya implicadas en la trayectoria de la condición o enfermedad de interés. Una vez identificados, los SNP encontrados en, o asociados con tales secuencias, pueden probarse entonces para la asociación estadística con el pronóstico o susceptibilidad a la condición de un individuo. Para un análisis de asociación basados en el LD, los mapas de SNP de alta densidad son útiles para colocar de manera aleatoria los SNP con relación a un sitio patogénico desconocido. Además, los SNP tienden a aparecer con gran frecuencia y están con frecuencia separados de manera uniforme a través del genoma. En consecuencia, los SNP cuando se compara con otros tipos de polimorfismos se encuentran más probablemente en proximidad cercana a un sitio genético de interés. Los SNP también son mutacionalmente más estables que las repeticiones en cascada de número variable (VNTR). En la genética de las poblaciones, el desequilibrio del enlace se refiere a la "asociación preferencial de un alelo particular, por ejemplo, un alelo mutante por una enfermedad con un alelo especifico en un sitio cercano más frecuentemente que los esperado al azar", e implica que los alelos en los sitios separados son heredados como una sola unidad (Gelehrter, T.D., Collins, F.S. (1990). Principies of Medical Genetics. Baltimore: Williams & Wilkens). En consecuencia, los alelos en estos sitios y los haplotipos construidos de sus varias combinaciones sirven como marcadores útiles de la variación fenotípica debido a su capacidad para marcar la variabilidad clínicamente relevante en una posición particular, tal como en la posición 86 de la SEQ ID NO: 1 (véase, Akey, J. et al. (2001 ). Haplotypes vs single marker linkage disequilibrium tests: what do we gain? European Journal oí Human Genetics. 9:291 -300; y Zhang, K. et al. (2002). Haplotype block structure and its applications to association studies: power and study designs. American Journal of Human Genetics. 71 :1386-1394). Este punto de vista es confirmado por Khoury et al. ((1993). Fundamentáis of Genetic Epidemiology. New York: Oxford University Press, en la p. 160), que declaró "[c]ada vez que el alelo del marcador está enlazado estrechamente al alelo de la susceptibilidad verdadera y en su desequilibrio del [enlace] con el mismo, uno puede considerar que el alelo del marcador puede servir como un representante para el alelo de la susceptibilidad subyacente". Como se utiliza en la presente "desequilibrio del enlace" (LD) es la aparición en una población de ciertas combinaciones de alelos enlazados en una proporción mayor que la esperada de las frecuencias del alelo en el sitio. Por ejemplo, la aparición preferencial de un gen de enfermedad en asociación con los alelos específicos de los marcadores enlazados, tales como SNP, o entre alelos específicos de marcadores enlazados, se consideran que están en LD. Esta clase de desequilibrio generalmente implica que la mayoría de los cromosomas de la enfermedad portan la misma mutación, y que los marcadores que están siendo probados, están relativamente cerca al gen de la enfermedad. En consecuencia, si el genotipo de un primer sitio está en LD con un segundo sitio (o tercer sitio, etc.), la determinación del alelo en solo un sitio proporcionaría necesariamente la identidad del alelo en los otros sitios. Cuando se evalúan los sitios para el LD, aquellos sitios dentro de una población dada que tienen un alto grado de desequilibrio del enlace (es decir, un valor absoluto para D' de > 0.5 o r2 0.5), son potencialmente útiles para predecir la identidad de un alelo de interés (es decir, asociado con la condición de interés). Un alto grado de desequilibrio del enlace puede estar representado por un valor absoluto para D' de > 0.6 o r2 > 0.6. De manera alterna, un alto grado de desequilibrio del enlace puede representarse por un valor absoluto para D' de > 0.7 o r2 > 0.7 o por un valor absoluto para D' de > 0.8 o r2 > 0.8. Además, un alto grado de desequilibrio del enlace puede representarse por un valor absoluto para D' de > 0.85 o r2 > 0.85 o por un valor absoluto para D' de > 0.9 o r2 > 0.9. En consecuencia, dos SNP que tienen un alto grado de LD pueden ser igualmente útiles para determinar la identidad del alelo de interés o el alelo de la enfermedad. Por lo tanto, podemos suponer que conociendo la identidad del alelo en un SNP, puede ser representativo de la identidad del alelo en otro SNP en LD. En consecuencia, la determinación del genotipo de un solo sitio puede proporcionar la identidad del genotipo en cualquier sitio en LD del mismo, y a mayor el grado de desequilibrio del enlace, mayor la probabilidad de que dos SNP puedan utilizarse de manera indistinta. Por ejemplo, en la población de la cual los SNP marcados se identificaron del SNP identificado por rs2069972 está en "desequilibrio del enlace" con el SNP identificado por rs2069973, por lo que cuando el genotipo de rs2069972 es T, el genotipo de rs2069973 es G. De manera similar, cuando el genotipo de rs2069972 es C, el genotipo de rs2069973 es C. En consecuencia, la determinación del genotipo en rs2069972 proporcionará la identidad del genotipo en rs2069973 o cualquier otro sitio en "desequilibrio del enlace" con el mismo. Particularmente, en donde tal sitio tiene un alto grado de desequilibrio del enlace con el mismo. El desequilibro del enlace es útil para los estudios de asociación genotipo-fenotipo. Por ejemplo, si un alelo específico en un sitio del SNP (por ejemplo, "A") es la causa de un resultado clínico específico (por ejemplo, llamemos a esto el resultado clínico "B") en un estudio de asociación genética entonces, mediante indiferencia matemática, cualquier SNP (por ejemplo, "C") que esté en desequilibrio del enlace significativo con el primer SNP, mostrará el mismo grado de asociación con el resultado clínico. Esto es, si A está asociado (~) con B, es decir, A~B y C~A, entonces resulta que C~B. Por supuesto, el SNP que será el más estrechamente asociado con el resultado clínico específico, B, es el SNP casual, la variación genética que es mecanísticamente responsable del resultado clínico. Así, el grado de asociación entre cualquier SNP, C, y un resultado clínico, dependerá del desequilibrio del enlace entre A y C. Hasta que el mecanismo subyacente a la contribución genética para un resultado clínico específico se entienda completamente, el desequilibrio del enlace ayuda a identificar los SNP causales candidatos potenciales y también ayuda a identificar una gama de SNP que pueden ser clínicamente útiles para el pronóstico del resultado clínico o el efecto de un tratamiento. Si un SNP con un gen se encuentra que está asociado con un resultado clínico específico, entonces los otros SNP en desequilibrio del enlace también tendrán algún grado de asociación y por lo tanto algún grado de utilidad para el pronóstico. Por medio de un ejemplo profético, si múltiples polimorfismos se probaran para la asociación individual con una respuesta mejorada a la proteína C activada o a un compuesto similar a la proteína C o a la administración de un compuesto similar a la proteína C en nuestra cohorte de SIRS/sepsis de pacientes ICU, en donde los múltiples polimorfismos tenían un intervalo de desequilibrio del enlace con el polimorfismo de SERPINA5 rs2069972 and y se supone que rs2069972 fue el polimorfismo causal, e íbamos a ordenar los polimorfismos por el grado de desequilibrio del enlace con rs2069972, esperaríamos encontrar que los polimorfismos con altos grados de desequilibrio del enlace con rs2069972, tendrían también un alto grado de asociación con este resultado clínico específico. Conforme el desequilibrio del enlace disminuye, esperaríamos que el grado de asociación del polimorfismo con una respuesta mejorada a la proteína C activada o a un compuesto similar a la proteína C o a la administración del compuesto similar a la proteína C también disminuyera. En consecuencia, la lógica dicta que si A~B y C~A, entonces C~B. Esto es, cualquier polimorfismo, ya sea ya descubierto o aún no descubierto que está en desequilibrio del enlace con uno de los polimorfismos de la respuesta mejorada descritos en la presente, probablemente será un predictor de los mismos resultados clínicos para los cuales rs2069972 es un predictor. La similitud en la predicción entre estos polimorfismos conocidos y desconocidos y rs2069972, dependería del grado de desequilibrio del enlace entre tal polimorfismo y rs2069972. Numerosos sitios se han identificado como sitios polimórficos en los genes asociados con la trayectoria de la proteína C (véase el Cuadro 1 A). Además, los polimorfismos en el Cuadro 1A están enlazados a (en desequilibrio del enlace con) numerosos polimorfismos como se expone en el Cuadro 1 B siguiente, y también pueden por lo tanto, ser indicativos del pronóstico de un sujeto.
CUADRO 1 A Polimorfismos en los qenes asociados con la trayectoria de la proteína C (trayectorias de la coagulación, fibrinólisis e inflamación) qenotipificados en una cohorte de pacientes enfermos de manera crítica que tenían sepsis severa y sin contraindicaciones de XIGRIS™. La frecuencia del alelo menor se proporciona para toda la cohorte de pacientes (pacientes tratados con XIGRIS™ y controles correspondientes) Nombre del polimorfismo Nombre oficial del gen rs# Posición Frecuencia del IDENTIFICADOR (nombre HUGO, posición cromosomal de alelo menor en la de SNPS cromosomal, alelo Mayo del 2004 población de SEATTLE principal/alelo menor de (Constructo 35) pacientes (alelo acuerdo con las bases de menor) datos públicas) FGB.155840914. G/A fibrinógeno, polipéptido 1800791 155840914 0.15 (A) 1038 beta B F2.46717332. G/A factor II de coagulación 3136516 46717332 0.47 (A) 21239 (trombina) F2R.76059983.A/G receptor del factor II de 2530731 76059983 0.41 (G) 14244 coagulación (trombina) F2R.76049220. G/C receptor del factor I I de 2227750 76049220 0.22 (C) 3481 coagulación (trombina) F3.94719939. A/G factor III de coagulación 1361600 94719939 0.44 (G) 1826 (tromboplastina, factor del tejido) F5.166258759. A/G factor V de coagulación 9332575 166258759 0.1 1 (G) 30539 (proacelerina, factor lábil) F5.166236816.T/C* factor V de coagulación 4656687 166236816 0.41 (C) 52485 (proacelerina, factor lábil) F5.16622791 1 . A/G factor V de coagulación 9332630 16622791 1 0.46 (A) 61390 (proacelerina, factor lábil) Nombre del polimorfismo Nombre oficial del gen rs# Posición Frecuencia del IDENTIFICADOR (nombre HUGO, posición cromosomal de alelo menor en la de SNPS cromosomal, alelo Mayo del 2004 población de SEATTLE principal/alelo menor de (Constructo 35) pacientes (alelo acuerdo con las bases de menor) datos públicas) los factores Va y Villa de coagulación) PROC.127894645.G T proteína C (inactivador de 2069916 127894645 0.4 (T) 4956 los factores Va y Villa de coagulación) PROC.127895556. G/A proteína C (inactivador de 2069918 127895556 0.21 (A) 5867 los factores Va y Villa de coagulación) PROC.127895783. G/A proteína C (inactivador de 2069919 127895783 0.3 (A) 6094 los factores Va y Villa de coagulación) PROC.127895876.T/C proteína C (inactivador de 2069920 127895876 0.44 (C) 6187 los factores Va y Villa de coagulación) PROC.127899224. CÍT proteína C (inactivador de 2069924 127899224 0.4 (T) 9534 los factores Va y Villa de coagulación) PROC.127901000.T/C proteína C (inactivador de 5937 127901000 0.29 (C) 1 1310 los factores Va y Villa de coagulación) PROC.127901799.C proteína C (inactivador de 2069931 127901799 0.4 (T) 12109 los factores Va y Villa de coagulación) PROC. 27975205.T/C proteína C (inactivador de 777556 127975205 0.31 (C) los factores Va y Villa de coagulación) PROCR.33183348.T/C receptor de la proteína C, 1033797 33183348 0.1 1 (C) endotelial (EPCR) PROCR.33183694.C/A receptor de la proteína C, 1033799 33183694 0.1 1 (A) Nombre del polimorfismo Nombre oficial del gen rs# Posición Frecuencia del IDENTIFICADOR (nombre HUGO, posición cromosomal de alelo menor en la de SNPS cromosomal, alelo Mayo del 2004 población de SEATTLE principal/alelo menor de (Constructo 35) pacientes (alelo acuerdo con las bases de menor) datos públicas) endotelial (EPCR) PROCR.33186524.A/G receptor de la proteína C, 2295888 33186524 0.08 (G) endotelial (EPCR) PROCR.33228215. A/G receptor de la proteína C, 867186 33228215 0.1 (G) 61 18 endotelial (EPCR) *Nota: Los SNP marcados con * se fenotipificaron en la hebra complementarla. La nomenclatura del SNP es consistente con aquélla de Goldenpath. ± Enmendado de rs10307480 a rs253073 como resultado de una consolidación de las redundancias del número rs, por lo que rs10307480, rs10393898, rs2227785 y rs253073 representan todos, el mismo polimorfismo. El identificador rs actual para este sitio del polimorfismo es rs253073.
CUADRO 1 B Polimorfismos en desequilibrio del enlace con aquéllos listados en el Cuadro A anterior, identificados utilizando el algoritmo de selección de LD (CARLSON CS. et al. Am. J. Hum. Genet. (2004) 74:106-120), r2 > 0.5/frecuencia del alelo menor (MAF) = 0.05. El gen se identifica ¡unto con los alelos, la designación rs y las posiciones cromosomales (Mayo del 2004, Constructo 35) Gen Marca de los Alelos rsID del Polimorfismos Alelos rsID de los polimorfismos en polimorfismos (alelo IRP) polimorfismo en LD del LD LD FGB 155840914 G/A (G) rs1 800791 n/a n/a n/a 155846700 G rs2227412 F2 46717332 G/A (G) rs3136516 46716696 G rs3136512 F2R 76059983 A/G (G) rs253073 7605121 1 A rs37245 76046105 A rs2227744 76048599 A rs27135 76049220 G rs2227750 76050075 A rs37243 F2R 76049220 G/C (GG) rs2227750 7605121 1 AA rs37245 76046105 AA rs2227744 76048599 AA rs27135 76050075 AA rs37243 76059983 DD Rs253073 76046105 y G y T rs2227744 y rs27593 76048669 76046105 y G y A rs2227744 y rs37242 76049687 76046105 y G y A rs2227744 y rs253061 76049756 76046105 y G y T rs2227744 y rs37244 76050867 76046105 y G yA rs2227744 y rs37246 76051420 76048599 y G y T rs27135 y rs27593 76048669 76048599 y G y A rs27135 y rs37242 76049687 76048599 y G y A rs27135 y rs253061 76049756 76048599 y G y T rs27135 y rs37244 76050867 76048599 y G y A rs27135 y rs37246 76051420 76050075 y G y T rs37243 y rs27593 76048669 76050075 y G y A rs37243 y rs37242 76049687 76050075 y G y A rs37243 y rs253061 76049756 76050075 y G y T rs37243 y rs37244 76050867 76050075 y G y A rs37243 y rs37246 7605I420 7605121 1 y G y T rs37245 y rs27593 76048669 7605121 1 y G y A rs37245 y rs37242 76049687 7605121 1 y G y A rs37245 y rs253061 76049756 7605121 1 y G y T rs37245 y rs37244 76050867 7605121 1 y G y A rs37245 y rs37246 76051420 76052731 y G y T rs37249 y rs27593 76048669 76052731 y G y A rs37249 y rs37242 76049687 76052731 y G y A rs37249 y rs253061 76049756 76052731 y G y T rs37249 y rs37244 76050867 76052731 y G y A rs37249 y rs37246 76051420 F3 94719939 A/G (G) rs1361600 9471401 1 A rs3917615 9471 1518 T rs841 695 9471 1541 G rs2794470 94714232 T rs 1 144300 94716035 c rs841697 94716105 G rs762485 94717241 C rs696619 94720676 G rs3761955 94721 166 T rs958587 F5 1 66258759 A/G (G) rs9332575 n/a n/a n/a F5 166236816 T/C (A) rs4656687 166213608 C rs2187952 166214094 T rs2040444 166215502 G rs4656685 166216210 A rs3820060 166217058 A rs6670407 166217517 T rs2420369 1 66218159 c rs9332667 166218425 A rs9332665 166220585 A rs3766103 1 66221016 A rs2227244 166221 170 T rs22 3866 166221243 A rs2213867 1 66222250 T rs9332655 166222687 D rs9332652 166222807 C rs9332651 1 66224334 G rs9332643 166225854 G rs2301515 66227091 A rs9332635 166229478 C rs9332627 166229839 G rs2420373 166230848 T rs2157581 166231039 G rs2187953 166231317 A rs916438 166231609 G rs9332620 166232006 C rs9332619 166236487 G rs4656187 166237899 T rs7535409 166240234 T rs1557572 166240397 T rs3766109 166243213 A rs6032 166243392 A rs4525 166243413 A rs4524 166244571 G rs9332600 166244638 C rs9332599 166245094 G rs9287092 166245995 T rs9332596 166246013 c rs9332595 166246841 T rs3766110 166246862 A rs37661 1 166246954 G rs3766112 166246965 T rs3766113 166247039 A rs1894694 166247104 D rs9332589 166247194 G rs6672595 166251166 A rs 1988607 166251207 C rs1988608 166252117 C rs2420375 166252207 C rs2420376 166252250 C rs2420377 166252651 T rs2298909 F5 166227911 A/G (A) rs9332630 166241891 T rs9332607 166240367 D rs9332611 166246588 C rs9332590 166251075 T rs7537742 166251195 c rs9332587 166252346 T rs9332586 166253209 c rs721161 F5 166269905 G/A (A) rs9332546 166257923 T rs9332577 166257466 T rs2239854 166257958 A rs4656688 166258025 C rs4656689 166258083 A rs4656188 166258259 G rs1894697 166258304 C rs 1894698 166258608 C rs 1894699 166258884 C rs1981491 166259603 A rs7548857 166260488 A rs6427202 166260796 A rs9287093 166262019 G rs1894700 166262188 G rs5778621 166268097 A rs7542281 166268143 G rs2187954 166268160 A rs9332556 166268308 T rs2187955 166268559 T rs9332554 166268668 T rs9332553 166269336 c rs6670678 166269427 D rs9332548 166270254 C rs2298907 166270500 A rs2298905 166270941 T rs9332542 166271581 A rs9332538 166271612 A rs9332537 166271738 A rs2227245 166271935 I rs5778622 166271950 D rs9332534 166271992 T rs2213870 166272080 c rs2213871 166272250 G rs9332533 166272554 G rs9332531 166273793 A rs6691048 66273848 D rs9332520 166274375 A rs9332516 166274680 A rs9332513 166277480 T rs9332511 166277493 t . rs9332510 166282732 D rs9332500 166285716 C rs3753305 F7 112808416 A/G (AG) rs2774030 112805827 C rs3093229 112805969 G rs3093230 112807487 A rs762635 112807527 A rs762636 112807755 G rs510317 112808856 G rs3093237 F10 112840894 A/C (G) rs2026160 112834948 C rs483743 112832408 T rs483949 112835822 G rs3211753 112836955 G rs473950 112838379 T rs3211758 112840755 T rs2251102 112843672 T rs776897 F10 112825510 A/G (G) rs3211719 n/a n/a n/a F10 112824083 T/C (T) rs3093261 n/a n/a n/a SERPI 100363146 del4G/ins5 rs 1799889 100362973 G rs2227631 NE1 G (insG) SERPI 100375050 G/A (A) rs 1050813 100369665 T rs2227676 NE1 100370029 I rs2227681 100370071 A rs2227683 SERPI 94123294 C/T (TT) rs2069972 94123304 G rs2069973 NA5 94123325 A rs2069974 94123643 A rs61 15 94123929 C rs61 2 94125866 A rs2066969 94127023 A rs6107 941281 13 G rs6109 94128215 C rs61 16 94128384 T rs6108 94128566 G rs938 94128678 G rs1050013 94128829 C rs91 13 94129134 G rs7070 94129535 G rs2069995 94129617 A rs2069996 IL6 22541812 C/G (C) rs2069840 22538581 D rs2069825 22539461 A rs1 800797 22539885 C rs 1800795 22540673 A rs2069832 22540904 C rs2069833 22541 148 C rs 1474348 22541364 C rs 1474347 22541947 T rs 1554606 22543389 G rs2069845 22545967 G rs1818879 IL6 22539885 G/C (G) rs 800795 22538581 I rs2069825 22539461 G rs1800797 22540673 G rs2069832 22540904 T rs2069833 22541 148 G rs 1474348 22541364 A rs 1474347 22541812 G rs2069840 22541947 G rs1554606 22543389 A rs2069845 22545967 A rs181 8879 IL10 203334802 C/A (A) rs1800872 203332628 T rs 1554286 203333040 A rs15181 1 1 203333256 T rs15181 10 203333706 T rs3024490 203335029 T rs1800871 IL12A 161 198944 G/A (A) rs2243154 n/a n/a n/a TNFRS 6317783 T/C (CT) rs4149577 6310270 A rs 1800693 F1 A 631 1609 G rs4149587 6312607 T rs1800692 6316243 T rs887477 6317038 c rs 1860545 6317246 A rs4149581 6317251 C rs4149580 6319376 G rs4149576 6321206 A rs767455 6321851 T rs4149570 6322729 G rs4149569 PROC 127901000 C/T (CT) rs5937 127890298 G rs2069895 127890457 C rs2069898 127891073 C rs2069901 127891093 G rs2069902 127892009 A rs2069904 127892105 G rs1799809 127892270 T rs 7998 0 127893607 C rs1 158867 127895783 A rs2069919 PROC 127901799 C/T (CT) rs2069931 NA PROC 127975205 C/T (C) rs777556 NA PROC 53 183348 C T (C) rs 1033797 NA R PROC 33183694 A/C (A) rs 1033799 NA R PROC 33186524 A/G (G) rs2295888 NA R PROC 33228215 A/G (G) rs867186 33222933 G rs2069940 R Se apreciará por una persona con experiencia en la técnica que los sitios polimórficos enlazados y los sitios polimórficos combinados adicionales pueden determinarse. El haplotipo de los genes asociados con la trayectoria de la proteína C puede crearse valorando los polimorfismos en los genes asociados con la trayectoria de la proteína C en sujetos normales utilizando un programa que tiene un algoritmo de maximización de la expectativa (es decir, PHASE). Un haplotipo construido de los genes asociados con la trayectoria de la proteína C puede utilizarse para encontrar las combinaciones de SNP que están en desequilibrio del enlace (LD) con los SNP marcados con el haplotipo (htSNP) identificados en la presente. En consecuencia, el haplotipo de un individuo puede determinarse genotipificando otros SNP u otros polimorfismos que están en LD con los htSNP identificados en la presente. Los sitios polimórficos únicos o los sitios polimórficos combinados en LD también pueden genotipificarse para valorar la respuesta del sujeto a la proteína C activada o al compuesto similar a la proteína C o al tratamiento con un compuesto similar a la proteína C. Se apreciará por una persona con experiencia en la técnica, que las designaciones numéricas de las posiciones de los polimorfismos dentro de una secuencia son relativas a la secuencia específica. También, las mismas posiciones pueden asignarse con diferentes designaciones numéricas dependiendo de la manera en la cual la secuencia se numera y la secuencia elegida, como se ilustra por la numeración alternada del polimorfismo equivalente (rs1799889), por lo que el mismo polimorfismo identificado como un polimorfismo de inserción/supresión (4G/5G) en la posición -675 de la secuencia promotora de SERPINE1 (por DAWSON et al. Journal of Biological Chemistry (1993) 268(15): 10739-45), que corresponde a la posición 201 de la SEQ ID NO: 14 y a la posición 201 de la SEO ID NO: 14. Además, las variaciones en la secuencia dentro de la población, tales como inserciones o supresiones, pueden cambiar la posición relativa y posteriormente las designaciones numéricas de los nucleótidos particulares en, y alrededor de un sitio polimórfico. Los sitios polimórficos en la SEQ ID NO: 1 -40 y la SEQ ID NOs: 41 -243 se identifican por su designación de la variante (es decir, M, W, Y, S, R, K, V, B, D, H o por "-" para una supresión, un "+"o "G", etc., para una inserción). Un prefijo "rs" designa un SNP en la base de datos que se encuentra en la base de datos de SNP de NCBI (http://www.ncbi. nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=Snp). Los números "rs" son la forma NCBI | rsSNP ID. El Cuadro 1C siguiente muestra las secuencias flanqueantes para una selección de los SNP del gen asociado con la trayectoria de la proteína C, proporcionando sus designaciones rs, los alelos y las designaciones de la SEQ ID NO correspondiente. Cada polimorfismo está en la posición 201 dentro de la secuencia flanqueante, a menos que se indique de otra manera, y se identifica en negrillas y subrayado.
CUADRO 1 C GEN SNP SEQ ID NO: SECUENCIA FLANQUEANTE FGB rs1 800791 1 TTCCTATTGATTCTTGTAGGAGTTATTAATCCTGATTGCAAC (posición 86) ACACAAGTGAACAGACAAGAGAGATAAA I I I I GTGGCTTGT GGRAAATGAAGGAAAATGGGCCTCATTTAGTCTGTGAGCAT ACTAATTGAAATAGATGTATGAAGACTTCACCAGTGTTAAAA TAACATTGTTTTTATAAATCATATGATATAAACTATATAACAA TAAAATAGAATGTTRAACATGTATTTAATCATCATCATAA I I I TGATTCAGAAATCTATAA I I I ATTAGTTATCTTAATAATGTTT AGAATTTGTTGAACATTTTACCTTATGTGAATTAAGGACAAA ATATTAAAGCTATTCAGCACAAAAAAAGGGTC I I I CTGATGT GTATTTTTCATAGAATAGGGTATGAATTTGTTATTTTGTTATT TTGATTAATGTCTAAAACAAAAGATAAACACATTATGATATA ACATTACTATTGATTTTAATRGCCCCTTTTGAAATAGAATTAT GTCATTGTCAGAAAACATAAGCATTTATGGTATATCATTAAT GAGT F2 rs3136516 2 ATGAGCTATGCTCCTGAGCACAGACGGCTGTTCTCTTTCAA GGTTACAAGCCTGATGAAGGGAAACGAGGGGATGCCTGTG AAGGTGACAGTGGGGGACCCTTTGTCATGAAGGTAAGCTT CTCTAAAGCCCAGGGCCTGGTGAACACATCTTCTGGGGGT GGGGAGAAACTCTAGTATCTAGAAACAGTTGCCTGGCAGR GGAATACTGATGTGACCTTGAACTTGACTCTATTGGAAACC TCATCTTTCTTCTTCAGAGCCCCTTTAACAACCGCTGGTATC AAATGGGCATCGTCTCATGGGGTGAAGGCTGTGACCGGGA TGGGAAATATGGCTTCTACACACATGTGTTCCGCCTGAAGA AGTGGATACAGAAGGTCATTGATCAGTTTGGAGAGTAGGG GGCCACTCATATTCTGGGCTCCTGGAACCAATCCCGTGAAA G A ATT A I I I I F2R rs253073 3 CAAAC I I A I AAGA I Ü I A I I AGÜ I CAAA I AG I I A I GA I I I I I l ü TGGTGAGACCACTTAAAGTCTACTCTCTTAGCAATTGTCAA GTATACAACACATTGTTATTAACTATAGTCACCGTATTATAC AAGAGATTTTTCTAACTAATTCCTCCATCCAACCCCAGCCTC TACTAACCACCATTCTCTTCTCTGCTTCCATGRGTTCAACTG TTTTCGATTCCACATATAAGTGAAATCATGCTATATTTGTCTT TCGGTGCCTGCCATATTTCACTTAACATTATGCCCTCTCGG CTCATCCATGTTGTTGCAAATGACAGAATTTCCTTC I I ! I I I AAGGCTGAATAGTATTCCACTGTGTATATACATCATATTTTT TATTCATTCATTCATTCATCAGTGGATACCTAGTTTGATTCC ATAACTGGGCTATTATAAATAATTCTGCAATGAACA F2R rs2227750 4 GCACTCTATATTGCTCCCACACTCAAAAAAAAGTGTAGACA CATCAAGATTAAGAGGTGACAAAGACATAGCATGTTCTCGC CTCTCTGTC I I I GTTCAGGGTGAGTTTTGAGATGCTTTTGG GAAAACTAAGAGCTCCAGACTGGGGCCCAGTGTTTAGCAG TAACTAGCCTGCCTGCAGATAAGTGAGCATTGTTGCCSAAA GTGTTTGAGAGAACACCGAGAACTCCTGAAAAATTGTTTGC GATGAGATATGATTTCACATACCATTATGTAATTTGCACAAT GTAGTTTGAGGACACGCTCTTGAGAATCCAGTGTTTTGTTT GAGATTTGGATCATGGGGTGGAGAACAGAGCTTATAGAAAT GCTGCACCCTTTCTCACAGTGGCCTCCCAGCAAGGTGTGT AGCCTCATTAGGGAGTGAAGTCAAAGCGTACTGGTTTCTGC CAAGCT F3 rs1361600 5 CGCTGGAATTCTCCCAGAGGCAAACTGCCAGATGTGAGGC TGCTCTTCCTCAGTCACTATCTCTGGTCGTACCGGGCGATG CCTGAGCCAACTGACCCTCAGACCTGTGAGCCGAGCCGGT CACACCGTGGCTGACACCGGCATTCCCACCGCCTTTCTCC TGTGCGACCCGCTAAGGGCCCCGCGAGGTGGGCAGGCCA RGTATTCTTGACCTTCGTGGGGTAGAAGAAGCCACCGTGG CTGGGAGAGGGCCCTGCTCACAGCCACACGTTTACTTCGC TGCAGGTCCCGAGCTTCTGCCCCAGGTGGGCAAAGCATCC GGGAAATGCCCTCCGCTGCCCGAGGGGAGCCCAGAGCCC GTGC 1 1 1 C 1 A 1 1 AAA 1 G 1 1 G 1 AAA 1 GCCÜCC 1 C 1 CCCAC 1 1 1 ATCACCAAATGGAAGGGAAGAATTCTTCCAAGGCGCCCTC CCTTTCCTG F5 rs9332575 6 AAACCATATGCACAAAAATAAAAATAAATTGATCTGAGCTTA GAGTTTACGAATTTATAGTTCCCAAAAGAATAACTGGGGGT AAATGGGACAAGGTAGGGAAAGACCATCAGTAGAAACTAA GAATAGTAAACATTTGTAAAAACCCTCTGCCTTATAAAGCAG AATAAATTGAATACATATGATAAATGCTAACACAGRTATGTT AATTGCTGAACTCAATATAAGCATTTC 1 1 1 GGCATGGATAAA CGCTTCCACCAAAGCCTCCTAGTGATGCAAGGAATCCTGG CTTTGTTGCAATGGTCTCCTAAAAAAAACAAGCCTTTGTGTG GGTAAGGAACTGATTCTCAGCCCCATTATCTAGTATCTAGT GATTATGTATCTGAGATGTAAAACAGAAACCTAAAAGCCAA GGATGGAGTCTCCCCACAGAGCAAATGAGCATTTTCCCAGT GA F5 rs4656687 7 AAAAGAGAATATTGCCTCCCATAGCTTCATGGAAAATTTAGA ATAATTAAGATTCTTATATCCCTATGTACTTGTTTACGTTTTT AAAAAGAGCAAATGGTCACTGAAAATGTAGTGAATGCTTAC ACAGGTATAGTAGATTATATTTTAAAATCTAGAATAGCTTAC TTTAGAATCAGGGTTCTTTCTGGGTTTTTGAAYGTGAGCGG TTAGCAAAAATGGCGGAAGTAAACTTTGTTATAAAAGCAAG TTATAATCGTGGGTCTGGACACAAGATTTTGAAAGAAATTAC CAGAACTAGGAAGACACTGAAGAAACTTGCTCACTTTTGGA GGGCATGGAGACATCTTTACTTTCCTTACTCATTTTATTTAA CTTCATTTTA 1 1 1 AA I 1 1 1 1 AGGAAAACACC 1 GAAGA 1 A 1 1 I C TAAATTACTATTACTACTAGCACTGCTACTGCCACCAC F5 rs9332630 8 AAAG 1 AGA I 1 1 I GGÜCAGAA I 1 CCAAGGAG 1 C 1 G 1 A 1 1 1 1 I A ACAAGCAGCCTTCCTTCTA 1 1 1 1 GCCTTCTATTAAAAGTAAT GGCAAAAACCGCAATTATAG 1 1 1 GCACCAACCTAACACATG CTGCCTGAGGAGTTAGTGAAGGCAGCCCCTCGACAGCACT TTGGGTGACGTTGTGTGAATCTGCCTCAGATGCAGRCACA GAAGTCCAAATGGACTGGTTTGATTAAGAGCAGGGAAAAAA AGAGGGTTCTTATTGGTTTTTCACATGCCAGTAACTCACTAA TACATCTAGAGAGTATTAATTGTATTATATTAATATCATATTA ATTAATTAATATAATAATTAATAGATAATTTATTGTATTAAAAT CAGAGACAGAAGAGATTCAGTCAAATTTACTCATCTTTTCAT CAAGTATTAGAAGATCAGTCATCCTTCCTATCAGCCTGCAG ACAGACTGAGAAGCTAG F5 rs9332546 9 A(J I I AA I I AGG I GA I I ACA I I I I I I CAC I 1 C I CA 1 C I AA T A 1 1 1 1 GGCCTTATGTAGAGACTTCCTTGAGTATATGATAAACA CCTGAAACAAACTATAACGGCTATAGTTTGTATATTTAATAA ATCACAAAAATGTGGATCCCTTTTCCAAAGAGACTTGCAAG TCCTGTGCAATGAAATCAGCTCTTTATAAAACRTCAGCATTG ATTCGCCCATTGCCTACATTATAGCTTCTAAAAGAATATTCT GAATCTTTGAATGTAGTGAAGCATTCACTAAGTTTATTAACT TAGGAGAGGAAAAGAGTTGTTCACAAAAATAAGTAACAAGG GAAGAGTTACTGAGTGAGCACCCTAATGAGTAACCAAAAAG GCTCTTTATGTAACTTCACTTTCCCAAAGCTTGTATGCACCA TTTTTCATTTTTAAAAAATACTGAGAGCCTTTGGCAAG F7 rs2774030 10 TGCAGGTGCGTCCGGGGAGGTTTTCTCCATAAACTTGGTG GAAGGGCAGTGGGCAAATCCAGGAGCCAGCCCGGGCTTC CCAAACCCCGCCCTTGCTCCGGACACCCCCATCCACCAGG AGGGTTTTCTGGCGGCTCCTGTTCAATTTCTTTCCTTCTAGA AACCAGCATCCAGGCACAGGAGGGGAGGCCCTTCTTGGTR GCCCAGGCTTTGGCGGGATTATTTTTCAAAGAACTTTAGGA GTGGGTGGTGCTTTCCTGGCCCCCATGGGCCCCTGCCTGT GAGGTCGGACAAGCGCAGGGAGTCTGGGGCCTCTCAGAG TGCAGGAAGTGCGCACAGGGTGCTCCCAGGCTGGGGAGC ACAGGTAGGGGACGGTGCGTGGGGGATGGCGCCTGGGGC ATGGGGGATGGGGTGTGGGAAACGGCATGTGGGGCGTAA GGGATGGGGTGTGGAGGA F10 rs2026160 1 1 CACTTAATTATGGTTGTTATTGGTATAAAATGTCTCTGTTTTC CCTAATATA I I I I I AAA I C I C I I I I I I CC I I 1 I AGAATGAATT CTGGAATAAATACAAAGGTCAGTA 1 ? I 1 1 1 CTGTTTTAACCT TCAGTGAGAGGGGTTCATCAGGATATTTGAATTTTGAAAAT AGTTCCTGAATTTCCTTTCTGCTTTTGTTCTMATTTTACTCAT TTAAGACTTTTTCCCTCAGGGTGTTTCCATAATAGTTATTGT AAAAGAGTTTTTAGAGTAATTTTATACTAATCCTAG 1 1 1 1 GTT ATTGAGTTAGAGATATATA 1 1 1 AAATCAGTTCATTCTCATTTG AGGATACCAAATTCCATGATAACTTTTCTTAAATAAAAGTGT ATTC F10 rs321 1719 12 CCCTCTCATCTCTGCAGCCTGGACGGTGGGTGCCTTGAGT GCTGCCAGAGGCTGGGCTCGGATGGCTGGGCTTGGCCTTT CCAGCCAACGGCATCCTCAAGGCCAGCTGTGGCTCCCTGG GGCTGAGAGTCAGACGGGCGGATCAGAGGTCACAGAGAC AAAAACACAAGGACAGAGTCAGAGAGAGAAAGGGAGAGGG ARGGAGAAACGGAGACACAGTGAGATGGGAGGCCAAGAG GCAGAGACAGAGGTAGAAAGACGGAGACAGAGAGAGAGG GAGGGGTTGGGGCAGGCAGAGACAGGACAGTTAGCCATC TGCCACCACAGGGAGGCACAGGACGAGGGGCACAGCAGA GGAGCTCCCAGGGAGGAGGAGGCTGAGCCGAGCCAGTGC CACCACTCTCGGACTGGCTCCGTCGGGGAAGGAGCTGCCT AATGCACAGCTGGACAGGTGGG F10 rs3093261 13 CTGCTGTTGGTGCACACACCGCATTGGTCTCTCCATACAAA CATGCCTAGAGGCGATGTCAGAGGGTGGAGACCAGGAGA GGCAGGAGTCAGACATCTGGTGCCACCAGGAAGGCCCTTC TCAGAGGACCAGGCTGTGCGTGGTGCCCGCCGTGGGAGG 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GGGGGGACCCAATTATTTCTCAATCCCATTGTATTCTGGAA TGGGCAATTTGTCCACGTCACTGTGACCTAGGAACACGCG AATGAGAACCCACAGCTGAGGGCCTCTGCGCACAGAACAG CTGTTCTCCCCAGGAAAT IL12A rs2243154 20 AATCATTCCAATGCTCCCCATTGGTCTCCTCTTCTGAAAAAG GAAGGTAATACTAGAATCTACCTAAAAGGATCAGAGAAAGG GTAAAATGGAACAACTCGTGCAAAGGGCTAGCGTTGCACC TGGCACATAGTAAGTGCACAATAAATGTAAGCACATTTTGA AATGTATTATTAGTC i I I GGGCTAAGCACCTGCACCRAATTT GTTACCTCCTCTTTGCTGCTATTTCCTCATTGATGAAATTCA GAAAACGGTGGGACCTAATTAACTGTGTTATTGTGAAGATT AAATGACACAATACAGTGCCAGCACCTAGTTATTACTCAAC ATAAA I I I GTCACAGTTCTCACAAGACATCAGAACACCCGC TGATGTGCTGTCCCCCATGGCACTCAGCATATTAAGTGTGG TCGGCACAAGCGGCTGCCTGGTGTGAAGTATGAGGGCAAA AGGC TNFRSF1 A rs4149577 21 TTCAGATCATTTCCATGACCATGGAAATGCTGTTTGGAGCC AGGCCCTGGAGATGGAGAGGAAGGTTCACACACTTGTGCG TGCAAGTTAAAGCCTGAATGAAGATTTAAAAAGTGTGTAGG ACGGATGGGAGCAGGAGAGAGGCTAGAAGACACTTGCAAT AACCCAGGTGTGAGGCAACCCAGGAATGCGGAGAGGACY GAGAGATCACAGGGGGAGGCCTCGCAAGATGAACTGACAC ATGGGATGGCGGCAGGGATAGGGATGGGGCCCTGGGGAG AGAGCGTGGCAAGTTCTCAGCATTCGTCCGGGAAGTCGAT GGTGTGTCA I I I GTCTAGGTGAGGAGATGGATGAATTCCGT CTGGGGCATGTTAAGGGTCAGGGAAATGGTCATGTGGAAG GGTGCGCCTACCAAGCTGGAGGAGAGGTGCTGCAACTTCT TTCTGCCTTTGTATC VEGF rs141371 1 22 ACAGTTACCAGGCTTCCAGCTGGACAGCTTACCACTGCGG CTCCTGCAGGGACCCCCTGGATTCTGCACCTCAGCCCCCT CACCCATTCCCATGACACCCCCTGCCTTCCCCCTGACAATA TTCTCCCGGGACCCTCCACTCCTCCTGGGCCCCAAGGAGG AAAGGGGACGGAAATTTCATACCCCTTCCAAGGCCAGGGR GCACAGGAGGGGCGGTTCTAGGCAGGCAGGGGCCAGGTG TCCTTCTCTGGGGGCCTCTGAAGGTCACACTGTGGCCAGG CAGCCACTCCTCCCCCTCCTCCCTACTTGGAGGCCTGTAG CCAAGGCCTTTGTGCCAGGGTCTGAGGAACTTGCGGTGTT AGCAGCGACCCCTGTCCATGGCTTTCCTCTTGCCTC PROC rs2069895 (en 23 GCTGCCTGTGCTGGGGTGGGGAGGAGTAGAGGGCGAGAA la posición 51 ) GTTGGTGGGGARGGGAAGCGGCGCCAAAAGAATACCCAC AACATCTTGCACCTGGAAGGCAA PROC rs2069898 (en 24 ATACAAGCTGGTGCCTTCTGTGGTTGTGCATGGGGTCTTCA la posición 51 ) TGCTTCCTGYCTGAGTTCCCAGAAGCTTGTCTCTGC I I I I C TAGGCAGCTGCCACAGCCT PROC rs2069904 (en 25 ACTATAATATCTCTGGGCAAAAATGTCCCCATCTGAAAAACA la posición 51 ) GGGACAACRTTCCTCCCTCAGCCAGCCACTATGGGGCTAA AATGAGACCACATCTGTCA PROC rs1 799808 26 TTATAATTAATGGTATTTTAGATTTGACGAAATATGGAATATT ACCTGTTGTGCTGATCTTGGGCAAACTATAATATCTCTGGG CAAAAATGTCCCCATCTGAAAAACAGGGACAACGTTCCTCC CTCAGCCAGCCACTATGGGGCTAAAATGAGACCACATCTGT CAAGGGTTTTGCCCTCACCTCCCTCCCTGCTGGAYGGCAT CCTTGGTGGGCAGAGGTGGGCTTCGGGCAGAACAAGCCG TGCTGAGCTAGGACCAGGAGTGCTAGTGCCACTGTTTGTC TATGGAGAGGGAGGCCTCAGTGCTGAGGGCCAAGCAAATA TTTGTGGTTATGGATTAACTCGAACTCCAGGCTGTCATGGC GGCAGGACGGCGAACTTGCAGTATCTCCACGACC PROC rs2069910 27 CTGCCAGGGCAGGCATGCGTGATGGCAGGGAGCCCCGCG ATGACCTCCTAAAGCTCCCTCCTCCACACGGGGATGGTCA CAGAGTCCCCTGGGCCTTCCCTCTCCACCCACTCACTCCC TCAACTGTGAAGACCCCAGGCCCAGGCTACCGTCCACACT ATCCAGCACAGCCTCCCCTACTCAAATGCACACTGGCCTCA YGGCTGCCCTGCCCCAACCCCTTTCCTGGTCTCCACAGCC AACGGGAGGAGGCCATGATTCTTGGGGAGGTCCGCAGGA CACATGGGCCCCTAAAGCCACACCAGGCTGTTGGTTTCATT TGTGCCTTTATAGAGCTG I I I ATCTGCTTGGGACCTGCACC TCCACCCTTTCCCAAGGTGCCCTCAGCTCAGGCATACCC PROC rs2069915 28 TCTAGGATGCCTTTTCCCCCATCCCTTCTTGCTCACACCCC CAACTTGATCTCTCCCTCCTAACTGTGCCCTGCACCAAGAC AGACACTTCACAGAGCCCAGGACACACCTGGGGACCCTTC CTGGGTGATAGGTCTGTCTATCCTCCAGGTGTCCCTGCCC AAGGGGAGAAGCATGGGGAATACTTGGTTGGGGGAGGAR AGGAAGACTGGGGGGATGTGTCAAGATGGGGCTGCATGTG GTGTACTGGCAGAAGAGTGAGAGGATTTAACTTGGCAGCC TTTACAGCAGCAGCCAGGGCTTGAGTACTTATCTCTGGGCC AGGCTGTATTGGATGTTTTACATGACGGTCTCATCCCCATG TTTTTGGATGAGTAAATTGAACCTTAGAAAGGTAAAG PROC rs2069916 29 CCCCAACTTGATCTCTCCCTCCTAACTGTGCCCTGCACCCA AGACAGACACTTCACAGAGCCCAGGAGACACCTGGGGACC CTTCCTGGGTGATAGGTCTGTCTATCCTCCAGGTGTCCCTG CCCAAGGGGAGAAGCATGGGGAATACTTGGTTGGGGGAG GAGAGGAAGACTGGGGGGATGTGTCAAGATGGGGCTGCA YGTGGTGTACTGGCAGAAGAGTGAGAGGATTTAACTTGGC AGCCTTTACAGCAGCAGCCAGGGCTTGAGTACTTATCTCTG GGCCAGGGACTGTATTGGATGTTTTACATGACGGTCTCATC CCCATGTTTTTGGATGAGTAAATTGAACCTTAGAAAGGTAAA GACACTGGCTCAAGGTCACACAGAGATCGGGGTGGGGTTC ACAGGGAGGCCTGTCCATCTCAGAGCAAGGCTTCGTCCTC CAACTG PROC rs2069918 30 GGAGTTGTGGGGGTGGCTGAGTGGAGCGATTAGGATGCT GGCCCTATGATGTCGGCCAGGCACATGTGACTGCAAGAAA CAGAATTCAGGAAGAAGCTCCAGGAAAGAGTGTGGGGTGA CCCTAGGTGGGGACTCCCACCAGCCACAGTGTAGGTGGTT CAGTCCACCCTCCAGCCACTGCTGAGCACCACTGCCTCCC 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CTCCTTGACTGGACCCCCATCTGGACCTCCATCCCCACCA CCTCTTTCCCCAGTGGCCTCCCTGGCAGACACCACAGTG PROC rs2069924 (en 33 CCCCTCAGAGCAGGGTGGGGCAGGGGAGCTGGTGCCTGT la posición 501 ) GCAGGCTGTGGACATTTGCATGACTCCCTGTGGTCAGCTA AGAGCACCACTCCTTCCTGAAGCGGGGCCTGAAGTCCCTA GTCAGAGCCTCTGGTTCACCTTCTGCAGGCAGGGAGAGGG GAGTCAAGTCAGTGAGGAGGGC I I I CGCAGTTTCTCTTACA AACTCTCAACATGCCCTCCCACCTGCACTGCCTTCCTGGAA GCCCCACAGCCTCCTATGGTTCCGTGGTCCAGTCCTTCAG CTTCTGGGCGCCCCCATCACGGGCTGAGA I I I I I GCTTTCC AGTCTGCCAAGTCAGTTACTGTGTCCATCCATCTGCTGTCA GCTTCTGGAATTGTTGCTGTTGTGCCC I I I CCA I TC I 1 I 1 GT TATGATGCAGCTCCCCTGCTGACGACGTCCCATTGCTCTTT TAAGTCTAGATATCTGGACTGGGCATTCAAGGCCCATTTTG AGCAGAGTCGGGCYGACCTTTCAGCCCTCAGTTCTCCATG GAGTATGCGCTCTCTTCTTGGCAGGGAGGCCTCACAAACA TGCCAT PROC rs5937 34 CTATGCCCATATGACCAGGGAACCCAGGAAAGTGCATATG AAACCCAGGTGCCCTGGACTGGAGGCTGTCAGGAGGCAG CCCTGTGATGTCATCATCCCACCCCATTCCAGGTGGTCCTG CTGGACTCAAAGAAGAAGCTGGCCTGCGGGGCAGTGCTCA TCCACCCCTCCTGGGTGCTGACAGCGGCCCACTGCATGGA YGAGTCCAAGAAGCTCCTTGTCAGGCTTGGTATGGGCTGG AGCCAGGCAGAAGGGGGCTGCCAGAGGCCTGGGTAGGGG GACCAGGCAGGCTGTTCAGGTTTGGGGGACCCCGCTCCC CAGGTGCTTAAGCAAGAGGCTTCTTGAGCTCCACAGAAGG TGTTTGGGGGGAAGAGGCCTATGTGCCCCCACCCTGCCCA CC PROC rs2069931 35 AGCATAATCTATGGCCAGTGCCCCCGTGGGCTTGGCTTAG AATTCCCAGGTGCTCTTCCCAGGGAACCATCAGTCTGGACT GAGAGGACCTTCTCTCTCAGGTGGGACCCGGCCCTGTCCT CCCTGGCAGTGCCGTGTTCTGGGGGTCCTCCTCTCTGGGT CTCACTGCCCCTGGGGTCTCTCCAGCTACC I I I GCTCCAYG TTCCTTTGTGGCTCTGGTCTGTGTCTGGGG I I I CCAGGGGT CTCGGGCTTCCCTGCTGCCCATTCCTTCTCTGGTCTCACGG CTCCGTGACTCCTGAAAACCAACCAGCATCCTACCTCTTTG GGATTGACACCTGTTGGCCACTCCTTCTGGCAGGAAAAGT CACCGTTGATAGGGTTCCACGGCATAGACAGGTGG PROC rs777556 36 TTCCCTCCTTATTTCATCTTCATTCCTGGAAAGTATTTTTGCT AAATTTAACAAAATTCTAGGTTTGCAGTTAGTAGATTCTATT GTTTCTGTTGTGAAGTCAGCTGTTAGTCTAATCATTACTTTT CTGAACGTATTTTTTTTCCCTTGTGGCTGCTTTTAGACTTTC CTATTTTCGTTGGTTTCTTGCAGTTTTATTAYGATGTAGTTA GGTGTAGATTTC ! I I I 1 GTTTATCTTCCTTGCAATGTGTACA ACTTCGAGAATCTATGGTTTAGGTATCATTTCCTTTTAAAAT ACTGCTTCTGCTATACATGTAACTTTCCCTCTCCTTTCATTA TTCCAATTTTTGCGAAAACTTTTCGATGTATAGTCTATATCTT TTCCTTTCTTCTGTAATACTGTATCTTGAAGCTTCATTCCAG ATCTCTCCTTCTAAGCCATCTTCCAGTT PROCR rs1033797 37 CTCCTTTCACCAAGTACTCAAAGTAGGAGTCCACGCCAGCC CCGATGCCTGCGTCCTGGGCCACCCACTTGCCAGTGAGCA CATCAATGTGGTTGCCGACCTGAGAGAGAGAAAGACACAC GGTCCCAACGGGAAGGCCGATGGCCAAAGAAGGATCTACT CACCCCCAACCCTGACTGCCCAGGGAGATGCAGGGCAGG YGCCCCAGTGCTTCTTGGGAAACATGCAGACCCTGAGAGG GAAGGGCAATGCTGGATCATGGCCAGCCTTCCTGTACATC TGCATAGTAGAGATGCATCTCATGCACA I I I ATGAGGACTT AATTATACACATTGAGCAAAAAATGAAAAAGAAAAATGATTT GGAGTGTTTATGTCCTGCCTAGAGTGAGTGTGAGATG PROCR rs 1033799 38 AAAAAGAAAAATGATTTGGAGTGTTTATGTCCTGCCTAGAG TGAGTGTGAGATGGGAGATGAGAATTTGCTGTTGCCGCAAT CTGTCTGATTTCTCAGCACCCAGCATGTGATTCCACTATCT GAAGACACAGACGTGCTTTACGTATTTCCATAAATTAACTCA ATAAGAACATCCACCAAGAAGCTGACAGAGTGGTTMTAAG GAGAGAAACCGAATAGCTGGAGACAGGGGCAAAAGGGGA CTTCACCAATGTCACTGAGTACCCTTTTTTGTATCCTTTGAC TTTTTTTTTTTTAATTGTTCAGTCTCTGTAGAGACTGTGAAAA ATTGGCAATGCCGGCCAGGCGCGGTGGCTCATGCCTATAA TCCCAGCACGTTGGGAGGCTGAGGGGGGCAA PROCR rs2295888 39 CTGCCGTACAGGTGACAGGGGTCTCTCCTGGGTTCACGCC ATGAAGTAAGTTCACTGTTCCATATGGCATGCCAGTGGGGG TCTGAAAGGCTGAACAATCGACAAATTATGATCCCGGACAG GAGCAGGGGGATAGGGATAGTTCTGATACACGCCCAAAGC CTGGGACCTTAGCCAGCACTTCCCTCTTTCTCCTGGGTRTC CTGCTAGAGTCTGAGCCAGAGAAAGATAAATGTCATAACTG GAGGGCCCTGAGCAGCCACCCAGCCCAGATGCTGTCAAAC ACTGCTCTGCATAACCTTGGGTTCCTGCTCATCATGAGGGG GCAGGGAGCAGGCTGTGCTCCACACACACTCGCTTTAGCT AGAGAGCTTTACCTATTTTTATTTATTTTACACTA PROCR rs867186 40 CTGGGGGTTTGGGACAGAACACACGCAGCTTCAGTCAGTT GGTAAACGGGTCCCTTTCCTCTGGGGCAGAAACGCTTTGG GGTTTGACTCAAATCATGGACTCCTTGGGGGCCTATTCTTC GGGCTAACTC I I I GCATGTTCTGCAGGGAGCCAAACAAGC CGCTCCTACACTTCGCTGGTCCTGGGCGTCCTGGTGGGCR GTTTCATCATTGCTGGTGTGGCTGTAGGCATCTTCCTGTGC ACAGGTGGACGGCGATGTTAATTACTCTCCAGCCCCCTCA GAAGGGGCTGGATTGATGGAGGCTGGCAAGGGAAAGTTTC AGCTCACTGTGAAGCCAGACTCCCCAACTGAAACACCAGA AGGTTTGGAGTGACAGCTCCTTTCTTCTCCCACATCTGCCC ACTGAAGATTTGAGGGAGGGGAGATGGAGAGGAGAGGTG GACAAAGTACTTGGTTTGCTAAGAACCTAAGAACGTGTATG CTTTGCTGAATTAGTCTGATAAGTGAATGTTTATCTATCTTT GTGGAAAACAGATAATGGAGTTGGGGCAGGAAGCCTATGG CCCATCCTCCAAAGACAGACAGAATCACCTGAGGC Las secuencias proporcionadas en el Cuadro 1 C (SEQ ID NOs: 1 -40) anterior y en el Cuadro 1 D (SEQ ID NOs: 41 -243), serían útiles para una persona con experiencia en la técnica en el diseño de cebadores y sondas u otros oligonucleotidos o ácidos nucleicos peptídicos para la identificación de alelos y genotipos de SNP del gen asociado con la trayectoria de la proteína C, como se describe en la presente. El Cuadro 1 D siguiente muestra las secuencias flanqueantes para una posición de los SNP del gen asociado con la trayectoria de la proteína C en LD con los SNP marcados en el Cuadro 1C (a menos que el SNP en LD ya esté en el Cuadro 1 C), proporcionando sus designaciones rs, alelos y designaciones de SEQ ID NO correspondientes. Cada SNP está en la posición 201 de la secuencia flanqueante, a menos que se indique de otra manera, y está identificado en negrillas y subrayado.
CUADRO 1 D GEN SNP SEQ ID NO: SECUENCIA FLANQUEANTE FGB rs2227412 41 CTGATGTCTCAGCTCAAATGGAATATTGTCGCACCCCATGC ACTGTCAGTTGCAATATTCCTGTGGTGTCTGGCAAAGGTAA CTGATTCATAA ACATA I I 1 TTAGAGAGTTCCAGAAGAACTCA CACACCAAAAATAAGAGAACAACAACAACAACAAAAATGCT AAGTGGATTTTCCCAACAGATCATAATGACATTACRGTACAT CATAAAAATATCCTTAGCCAGTTGTGTTTTGGACTGGCCTG GTGCATTTGCTGGTTTTGATGAGCAGGATGGGGCACAGGT AGTCCCAGGGGTGGCTGATGTGTGCATCTGCGTACTGGCT TGAACAGATGGCAGAACCACAGATAGATGTAGAAGTTTCTC CA I 1 1 1 GTGTGTTCTGGGAGCTCATGGATATTCCAGGACAC AAAAGGTGGAGAAGAGCTTTGTTCATCCTCTTAGCAGATA F2 rs3136512 42 GGAGA 1 1 1 GÜA 1 AAAAGCAAC 1 A 1 CA 1 1 A 1 1 A 1 CC 1 CA 1 CAG ACTTGTAGGTCTAAC 1 1 1 1 ? ???? ? 1 I AA I 1 1 1 l AATTTAAAT 1 1 1 1 1 TCTTGGTCTTTTATCATTAATTAA l i l i l í CGAGACAG GGTCTCACTCTGTTGCCCAGGCTGGAGTGTGGTGACATGA TCACGGCTCACTGCAGCCTTAACCTCCCAGGYGCAAGTGA TCCTCCTCTCTTAGCCTCCCGAGTAGCTGGGACTCCAGGC ATGTGCCACCATGCCCAGCTAATTTTTTGTAGAGAGAGGGT TTTGCCATATTGCCCAGGCTGGTCTTGAACTGCTGAGCTCA AGTGATCCACCCGGCTTGGGCATGAGCCACCTCCCCTGGT CTGGTCCAAC 1 TT I TAAAAGCATTATTCTGCCTGTTGGGTG GAGAATAGACTGTAGGTGGGCAAAGAATGAAGGAAACT F2R rs37245 43 AAATACAAAATTAGCTGGGTATGGTGGTGCACACCTGTAGT CACAGCTACTTGGGAGGCTGAGGCACCAGAATTGCCTGAA CCTGGAAGGCAGAGGTTGCAGGGAACTGAGATTGTGCCAC TGCACTCCAGTCTGAGCAACAGAGTGAGACTCTCTCTCAAA AAAAAAAAGAGGTGGAATTGGGAGTTGACCACAGGCCTRT CTCTCCGAAGTGCAGGCTTTCTCTAACACCCCCTATAGAAA GGAAGCCATCTAGACTCCCAGCACCTCTTACAGTAGAGAA GTAACCCCACTGTGCTCCCTAGTACAGTATGGATTTACCTA TTTTTGATAATTCATCAAAATATAGAAGCAAAGTCTGTGCCC TATCGCCTTGGTAGCTCAGGCCCAGCACAGGGAGGTA I I I AGTGAGCATTTATGCA F2R rs2227744 44 GTAATGGGTTAAAATGATAAATTGTAAAATCAATGACGTCTT AGGAATAATGAAAAATAGTTTAATAGTGAATGAAGAACTATG TAATTTTAACTGTTCACATTTACTCTTGGGTATGTTTCCAGA GGATAACTGAACGGGGATAGA I I I I AAAAAGCTTTATTTAAC TGGGTACTTCCGCAATTTAGTGATCAACTTCTRTGTACAACA AGGTACTGTCCTTTGAGGATGATGGGAGAATACAGGGAAG AACGAAATCGCCTCTGATCGTAC I I I CTCCACGGATGTAAG TGTCCGGGCTCTAGTGGGGGAATGATACTCTTCGTGCGAA ATTCACTTTTAAAAAAGGCTTAGAAAACTGACCACCGGCTC TCAGCTGCAGCTTATCAACCACAGAACTC F2R rs27135 45 TTTGTTGGAAGTTTTTTTCTTGCACATTTTACAGGCGAGAAA AGTGATGTAGAGAAAAGCCCAGGCAGTCCCTTGGCATGTTT AGCAGAGAATCAGTACCAGCAGCCCCCGGCCCGGCCTTGT GTCCAGGAGGTGCGCAGGGTGCGAGATATATGGTGACAAT AGCAGAGGCTCCGCGTGGTGGCGGGGGAGGGGACATGRA GAGGATTTTGTTGTTACCTAGAACCCATTCCTTCTAAGTGA GTTGAAGAGAGAGATCCCTCCCCAGGATCGGGCTCCCTCG AACACTGTGGGATCCCAGTA I I I CTTAACGAGATTTCTGAT CCACTGCAAGAAGGTTGCTCCCCTAGAATATTTTCCCCACT AGTAGTCTATTTTTAAGTATCTGGCCACTTGACCAAATAAAT AAATTTGATTAATTTA I I I GGTCAAATATTTTCTGTATCCCTT TCCCCA F2R rs37243 46 TAAAA I GAC I AATAAAA I CAACCCAAGA 1 AGG 1 I I AC I 1 I C I ATTACCACCATGCATTGACAATTCTAAGCATTGTCTGTCATA AGGTAGTGGTGCTGGGACTCTGAGGCATCCAACAGTGCCT CCCATCCTTGAACCGCCACCGCTGTGATAGAGTTTATTGTC CAGGATTACCAGCTCTGTGTGCCAAGAGGGGCGGTRAAGC CCTCCCAGGGCTGGCCCTGACCACCAAGCTGAGCCTTCCT CCAGCACTTCCCGACTTTTTGTTCCCACTCATTTTGGCATTT CCTGCCTTGTCACTTTGTGTGTGTGTCTCATTCTCCCAACTA AGATTATAAAGTTTTATTTATCCCCATGGTGACTAAAACAAA TGTTCACTCAGCAGATAGTTGTTGAGAAA F2R rs27593 47 CC 1 1 GGCA 1 G 1 1 1 AGCAGAGAA I'CAG 1 ACCAGCAGGCCGC 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GGCCCCTAAAGCCACACCAGGCTGTTGGTTTCATTTGTGCC TTTATAGAGCTGTTTATCTGCTTGGGACCTGCACCTCCACC CTTTCCCAAGGTGCCCTCAGCTCAGGCATACCCTCCTCTAG GATGCCTTTTCCCCCATCCCTTCTTGCTCACACCCCCAACT TGATCTCTCCCTCCTAACTGTGCCCTGCACCCAAGASAGAC ACTTCACAGAGCCCAGGAGACACCTGGGGACCCTTCCTGG GTGATAGGTCTGTCTATCCTCCAGGTGTCCCTGCCCAAGG GGAGAAGCATGGGGAATACTTGGTTGGGGGAGGAGAGGA AGACTGGGGGGATGTGTCAAGATGGGGCTGCACGTGGTGT ACTGGCAGAAGAGTGAGAGGATTTAACTTGGCAGCC PROC rs2069914 238 ACACCAGGCTGTTGG T ? 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GGCG I CCCCGCC I I CC I CC la posición 51 ) GGGCGCCCC-/C TGCGCACCTGGGGCCACCTCCTGGAGCGCAAGCCCAGTG GTGGCTCCGCT PROC rs2069928 240 CTGAAACGAGACACAGAAGACCAAGAAGACCAAGTAGATC CGCGGCTCATTGATGGGAAGATGACCAGGCGGGGAGACA GCCCCTGGCAGGTGGGAGGCGAGGCAGCACCGGCTGCTC ACGTGCTGGGTCCGGGATCACTGAGTCCATCCTGGCAGCT ATGCTCAGGGTGCAGAAACCGAGAGGGAAGCGCTGCCATT GCRTTTGGGGGATGATGAAGGTGGGGGATGCTTCAGGGAA AGATGGACGCAACCTGAGGGGAGAGGAGCAGCCAGGGTG GGTGAGGGGAGGGGCATGGGGGCATGGAGGGGTCTGCA GGAGGGAGGGTTACAGTTTCTAAAAAGAGCTGGAAAGACA CTGCTCTGCTGGCGGGATTTTAGGCAGAAGCCCTGCTGAT GGGAG PROC rs2069933 241 CTCCCTGGCAGTGCCGTGTTCTGGGGGTCCTCCTCTCTGG GTCTCACTGCCCCTGGGGTCTCTCCAGCTACCTTTGCTCCA CGTTCC I I I G I GGC I C I Ü I C I G I G I C I GGGG I I I CCAGG GGTCTCGGGCTTCCCTGCTGCCCATTCCTTCTCTGGTCTCA CGGCTCCGTGACTCCTGAAAACCAACCAGCATCCTACCYCT TTGGGATTGACACCTGTTGGCCACTCCTTCTGGCAGGAAAA GTCACCGTTGATAGGGTTCCACGGCATAGACAGGTGGCTC CGCGCCAGTGCCTGGGACGTGTGGGTGCACAGTCTCCGG GTGAACCTTCTTCAGGCCCTCTGCCCAGGCCTGCAGGGGC ACAGCAGTGGGTGGGCCTCAGGAAAGTGCCACTGGGG PROCR rs2069940 (en 242 TGTCCACTAATAAATTATGACCTCAGTTTCAAAAAGATTGCT la posición 51 ) TTAGGTAASCAATCATCTTCTGAGATTTATACAGATTGCTCA TAATTCTCTCCTA I I I I SERPINE1 rs2227631 243 CCTGGTGCCAAAAACGTTGAGGACCACTGCTCCACAGAAT CTATCGGTCACTCTTCCTCCCCTCACCCCCTTGCCCTAAAA GCACACCCTGCAAACCTGCCATGAATTGACACTCTGTTTCT ATCCC I I I I CCCCTTGTGTCTGTGTCTGGAGGAAGAGGATA AAGGACAAGCTGCCCCAAGTCCTAGCGGGCAGCTCGARGA AGTGAAACTTACACGTTGGTCTCCTGTTTCCTTACCAAGCTT TTACCATGGTAACCCCTGGTCCCGTTCAGCCACCACCACC CCACCCAGCACACCTCCAACCTCAGCCAGACAAGGTTGTT GACACAAGAGAGCCCTCAGGGGCACAGAGAGAGTCTGGA CACGTGGGGAGTCAGCCGTGTATCATCGGAGGCGGC Un "alelo" se define como cualquiera o más formas alternas de un gen dado. En una célula diploide u organismo, los miembros de un par alélico (es decir, los dos alelos de un gen dado), ocupan posiciones correspondientes (sitios) en un par de cromosomas homólogos y si estos alelos son genéticamente idénticos, se dice que la célula u organismo es "homocigoto", pero si son genéticamente diferentes, se dice que la célula u organismo es "heterocigoto" con respecto al gen particular. Un "gen" es una secuencia ordenada de nucleótidos, localizados en una posición particular en un cromosoma particular que codifica un producto funcional específico y puede incluir secuencias no traducidas y no transcritas en proximidad a las regiones codificantes (5' y 3' a la secuencia codificante). Tales secuencias no codificantes pueden contener secuencias reguladoras necesarias para la transcripción y traducción de la secuencia o intrones, etc., o puede tener cualquier función atribuida a ellas más allá de la aparición del SNP de interés. Por ejemplo, las secuencias identificadas en los Cuadros 1 C y 1 D. Un "genotipo" se define como la constitución genética de un organismo, usualmente con respecto a un gen o unos cuantos genes o una región de un gen relevante para un contexto particular (es decir, el sitio genético responsable de un fenotipo particular).
CUADRO 1 E A continuación se muestra una correlación del genotipo para los SNP del gen asociado con la trayectoria de la proteína C con valores que representan una indicación de la capacidad de respuesta al tratamiento de una condición inflamatoria con la proteína C activada o un compuesto similar a la proteína C.
Polimorfismo Genotipo Capacidad de respuesta al tratamiento00 rs1800791 A IR rs 1800791 G NAR rs3136516 G IR rs3136516 GG IR rs3136516 A NAR rs253073 G IR rs253073 GG IR rs253073 A NAR rs2227750 GG IR rs2227750 C NAR rs 1361600 GG IR rs 1361600 A NAR rs9332575 G IR rs9332575 A NAR rs4656687 T IR rs4656687 C NAR rs9332630 A IR rs9332630 G NAR rs9332546 A IR rs9332546 G NAR rs2774030 AG IR rs2026160 C IR rs2026160 A NAR rs321 1719 G IR rs321 719 A NAR rs3093261 T IR rs3093261 C NAR rs1799889 G IR rs1799889 - NAR rs1050813 A IR rs1050813 AG IR rs 1050813 GG NAR rs2069972 TT IR rs2069972 C NAR rs2069840 C IR rs2069840 G NAR rs 1800795 G IR rs1800795 C NAR rs1800872 A IR rs1800872 C NAR rs2243154 AA IR rs2243154 AG IR rs2243154 GG NAR rs4149577 CT IR rs141371 1 AA IR rs141371 1 G NAR rs2069895 AG IR rs2069898 CT IR rs2069904 AG IR rs1799808 CT IR rs2069910 C IR rs2069910 CT IR rs2069915 AG IR rs2069916 CT IR rs2069918 A IR rs2069918 AA IR rs2069919 AG IR rs2069920 CT IR rs2069924 CT IR rs5937 CT IR rs2069931 CT IR rs777556 C IR rs 1033797 C IR rs 1033799 A IR rs2295888 G IR rs867186 AG IR rs867186 G IR ""Respuesta mejorada (IR); Sin respuesta o Respuesta adversa (NAR).
Un "fenotipo" se define como los caracteres observables de un organismo. Un "polimorfismo de un solo nucleótido" (SNP) aparece en un sitio polimórfico ocupado por un solo nucleótido, que es el sitio de la variación entre las secuencias alélicas. El sitio está precedido usualmente por, y seguido por secuencias altamente conservadas del alelo (por ejemplo, secuencias que pueden variar en menos de 1/100 ó 1/1000 miembros de las poblaciones). Un polimorfismo de un solo nucleótido usualmente surge debido a la sustitución de un nucleótido por otro en el sitio polimórfico. Una "transición" es el reemplazo de una purina por otra purina o una pirimidina por otra pirimidina. Una "transversión" es el reemplazo de una purina por una pirimidina o viceversa. Los polimorfismos de un solo nucleótido también pueden surgir de una supresión (representada por "-" o "del") de un nucleótido o una inserción (representada por "+" o "ins" o "I") de un nucleótido con relación al alelo de referencia. Además, una persona con experiencia en la técnica apreciará que una inserción o supresión dentro de una secuencia dada puede alterar la posición relativa, y por lo tanto el número de posición de otro polimorfismo dentro de la secuencia. Además, aunque la inserción o supresión puede por algunas definiciones no calificar como un SNP puesto que puede involucrar la supresión de, o la inserción de más de un solo nucleótido en una posición dada, como se utiliza en la presente, tales polimorfismos son también llamados SNP puesto que generalmente resultan de la inserción o supresión en un solo sitio dentro de una secuencia dada. Un "síndrome de la respuesta inflamatoria sistémica" o (SIRS), se define como que incluye tanto la respuesta inflamatoria sistémica séptica (es decir, sepsis o choque séptico) y no séptica (es decir, postoperatoria). El "SIRS" se define además de acuerdo con los lineamientos de la ACCP (Colegio Americano de Médicos del Pecho) como la presencia de dos o más de A) temperatura > 38°C o < 36°C, B) frecuencia cardiaca > 90 latidos por minuto, C) frecuencia respiratoria > 20 respiraciones por minuto, y D) conteo de leucocitos > 12,000 por mm3 o < 4,000 mm3. En la siguiente descripción, la presencia de dos, tres o cuatro de los criterios del "SIRS" se califican cada día durante un periodo de observación de 28 días. "Sepsis" se define como la presencia de al menos dos criterios del "SIRS" y una fuente conocida o presunta de infección. El choque séptico se definió como sepsis más una nueva falla del órgano por el criterio de Bruselas más la necesidad de medicación vasopresora. El resultado o pronóstico de un individuo como se utiliza en la presente, se refiere a la capacidad de un sujeto para recuperarse de una condición inflamatoria, y puede utilizarse para determinar la eficacia de un régimen de tratamiento, por ejemplo, la administración de la proteína C activada o un compuesto similar a la proteína C. Un condición inflamatoria puede seleccionarse del grupo que consiste de: sepsis, septicemia, neumonía, choque séptico, síndrome de la respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), Síndrome de Dificultad Respiratoria Aguda (ARDS), lesión aguda del pulmón, neumanitis por aspiración, infección, pancreatitis, bacteremia, peritonitis, absceso abdominal, inflamación debida a trauma, inflamación debida a cirugía, enfermedad inflamatoria crónica, isquemia, lesión por isquemia-reperfusión de un órgano o tejido, daño de un tejido debido a una enfermedad, daño de un tejido debido a quimioterapia o radioterapia, y reacciones a sustancias ingeridas, inhaladas, infundidas, inyectadas o suministradas, glomerulonefritis, infección del intestino, infecciones oportunistas, y para sujetos que se someten a cirugía mayor o diálisis, sujetos que están inmunocomprometidos, sujetos con agentes inmunosupresores, sujetos con VIH/SIDA, sujetos con endocarditis presunta, sujetos con fiebre, sujetos con fiebre de origen desconocido, sujetos con fibrosis quística, sujetos con diabetes mellitus, sujetos con falla renal crónica, sujetos con falla renal aguda, oliguria, sujetos con disfunción renal aguda, glomerulonefritis, nefritis intersticial, necrosis tubular aguda (ATN), sujetos con bronquiectasis, sujetos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, bronquitis crónica, enfisema, o asma, sujetos con neutropenia febril, sujetos con meningitis, sujetos con artritis séptica, sujetos con infección del tracto urinario, sujetos con fasciitis necrotizante, sujetos con otra infección presunta de estreptococos del grupo A, sujetos que han tenido una esplenectomía, sujetos con infección por enterococos recurrente o presunta, otras condiciones médicas y quirúrgicas asociadas con un riesgo incrementado de infección, sepsis Gram positiva, sepsis Gram negativa, sepsis negativa al cultivo, sepsis micótica, meningococemia, síndrome postbomba, síndrome de aturdimiento cardiaco, infarto al miocardio, apoplejía, falla cardiaca congestiva, hepatitis, epiglotitis, E. coli 0157:H7, paludismo, gangrena gaseosa, síndrome de choque tóxico, preeclampsia, eclampsia, síndrome HELP, tuberculosis micobacteriana, Pneumocysiic carinü, neumonía, Leishmaniasis, síndrome urémico hemolítico/púrpura trombocitopénica trombótica, fiebre hemorrágica del Dengue, enfermedad inflamatoria pélvica, Legionela, enfermedad de Lyme, Influenza A, virus de Epstein-Barr, encefalitis, enfermedades inflamatorias y de la autoinmunidad incluyendo artritis Reumatoide, osteoartritis, esclerosis sistémica progresiva, lupus sistémico eritematoso, enfermedad inflamatoria del intestino, fibrosis pulmonar idiopática, sarcoidosis, neumonitis por hipersensibilidad, vasculitis sistémica, granulomatosis de Wegener, transplantes incluyendo de corazón, hígado, pulmón, riñon, médula ósea, enfermedad del injerto versus el hospedero, rechazo de transplantes, anemia de las células en hoz, síndrome nefrótico, toxicidad de agentes tales como OKT3, terapia con citocina y cirrosis. La valoración del resultado, pronóstico o respuesta de un sujeto a la proteína C activada o a un compuesto similar a la proteína C o a la administración de un compuesto similar a la proteína C puede lograrse mediante varios métodos. Por ejemplo, una calificación "APACHE II" se define como una Evaluación de la Salud Fisiológica y Crónica Aguda y en la presente se calculó en una base diaria a partir de variables clínicas y de laboratorio sin analizar. Vincent et al. (Vincent JL. Ferreira F. Moreno R. Scoring systems for assessing organ dysfunction and survival. Critical Care Clinics. 16:353-366, 2000), resume la calificación APACHE como sigue "Desarrollada primero en 1981 por Knaus et al., la calificación APACHE se ha vuelto el modelo de predicción de supervivencia utilizado más comúnmente en las ICU de todo el mundo. La calificación APACHE II, una versión revisada y simplificada del prototipo original, utiliza una calificación puntual basándose en los valores iniciales de 12 mediciones fisiológicas rutinarias, la edad y el estado de salud previa para proporcionar una medición general de la severidad de la enfermedad. Los valores registrados son los peores valores tomados durante las primeras 24 horas del sujeto en la ICU. La calificación se aplica a uno de los 34 diagnósticos de admisión para estimar una probabilidad de mortalidad específica de la enfermedad (riesgo de muerte predicho por APACHE II). La máxima calificación posible con APACHE II es 71 , y las altas calificaciones están bien correlacionadas con la mortalidad. La calificación APACHE II se ha utilizado ampliamente para estratificar y comparar varios grupos de sujetos enfermos de manera crítica, incluyendo sujetos con sepsis, por la severidad de la enfermedad tras la entrada en los ensayos clínicos". Además, el criterio o indicación para la administración de vasopresina activa (XIGRIS™-drotrecogina alfa (activada)) en los Estados Unidos es una calificación APACHE II de >25. En Europa, el criterio o indicación para administrar una proteína C activada o un compuesto similar a la proteína C es una calificación APACHE II de >25 o 2 nuevas fallas de los sistemas de órganos. "Proteína C activada" como se utiliza en la presente, incluye Drotrecogina alfa (activada), que se vende como XIGRIS™ por Eli Lilly and Company. La drotrecogina alfa (activada) es una glucoproteína de serina proteasa de aproximadamente 55 kilodaltons de peso molecular y que tiene la misma secuencia de aminoácidos que la proteína C activada derivada del plasma humano. La proteína consiste de una cadena pesada y una cadena ligera enlazadas por un enlace de disulfuro. El XIGRIS™, Drotecogina alfa (activada) está indicada actualmente para la reducción de la mortalidad en sujetos adultos con sepsis severa (sepsis asociada con disfunción aguda del órgano), que tienen un riesgo de muerte (por ejemplo, como se determina por una calificación APACHE II mayor de > 25 o que tiene 2 o más fallas de los sistemas de órganos). El XIGRIS™ está disponible en viales de un solo uso de 5 mg y 20 mg que contienen el fármaco liofilizado estéril, libre de conservadores. Los viales contienen 5.3 mg y 20.8 mg de drotrecogina alfa (activada), respectivamente. Los viales de 5 y 20 mg de XIGRIS™ también contienen 40.3 y 158.1 mg de cloruro de sodio, 10.9 y 42.9 mg de citrato de sodio y 31 .8 y 124.9 mg de sacarosa, respectivamente. El XIGRIS™ está recomendado para administración intravenosa a una velocidad de infusión de 24 mcg/kg/hora para una duración total de la infusión de 96 horas. El ajuste de la dosis basándose en los parámetros clínicos o de laboratorio no se recomienda. Si la infusión se interrumpe, se recomienda que cuando se reinicie, la velocidad de la infusión debe ser de 24 mcg/kg/hora. El aumento de la dosis o las dosis de bolo de la drotrecogina alfa no están recomendados. El XIGRIS™ puede reconstituirse con Agua estéril para inyección y diluirse además con una inyección de suero fisiológico normal estéril. Estas soluciones deben manejarse de manera que se reduzca la agitación de la solución (Información del producto, XIGRIS™, Drotecogina alfa (activada), Eli Lilly and Company, Noviembre del 2001 ). La drotrecogina alfa (activada) es una forma recombinante de la Proteína C activada humana, que puede producirse utilizando una línea celular humana que expresa el ADN complementario para el zimógeno de la Proteína C humana inactiva, por lo que las células secretan la proteína en el medio de fermentación. La proteína puede activarse de manera enzimática por escisión con trombina, y purificarse posteriormente. Los métodos, los compuestos de ADN y los vectores para producir la proteína C humana activada recombinante se describen en las Patentes de E.U.A. 4,775,624; 4,992,373; 5,196,322; 5,270,040; 5,270,178; 5,550,036; 5,618,714, todas las cuales se incorporan en la presente como referencia. El tratamiento de la sepsis utilizando la proteína C activada o el compuesto similar a la proteína C en combinación con un agente bactericida y una endotoxina neutralizante se describe en la Patente de E.U.A. 6,436,397; los métodos para procesar la proteína C se describen en la Patente de E.U.A. 6,162,629; los derivados de la proteína C se describen en las Patentes de E.U.A. 5,453,373 y 6,630,138; los mutantes de glucosilación se describen en la Patente de E.U.A. 5,460,953; y las formulaciones de la Proteína C se describen en las Patentes de E.U.A. 6,630,137, 6,436,397, 6,395,270 y 6, 159,468, todas las cuales se incorporan en la presente como referencia. Una "calificación de Bruselas" es un método para evaluar la disfunción de los órganos en comparación con una línea basal. Si la calificación de Bruselas es 0 (es decir, moderada, severa o extrema), entonces la falla del órgano se registra como presente en ese día particular (véase el Cuadro 2A siguiente). En la siguiente descripción, para corregir las muertes durante el periodo de observación, los días vivos y libres de falla del órgano (DAF) se calcularon con se describió previamente. Por ejemplo, una lesión aguda del pulmón se calcula como sigue. La lesión aguda del pulmón se define como que está presente cuando un sujeto cumple con todos de estos cuatro criterios. 1 ) Necesidad de ventilación mecánica, 2) Infiltrados pulmonares bilaterales en el pecho, rayos X consistentes con la lesión aguda del pulmón, 3) relación PaO2/FiO2 menor de 300, 4) Sin evidencia clínica de falla cardiaca congestiva o si un catéter de la arteria pulmonar está en su lugar para propósitos clínicos, una presión de enclavamiento capilar pulmonar menor de 18 mm Hg (1 ). La severidad de la lesión aguda del pulmón se valora midiendo los días vivos y libres de la lesión aguda del pulmón durante un periodo de observación de 28 días. La lesión aguda del pulmón se registra como presente en cada día que la persona tiene una disfunción moderada, severa o extrema como se define en la calificación de Bruselas. Los días vivos y libres de la lesión aguda del pulmón se calculan como el número de días después del inicio de la lesión aguda del pulmón que un sujeto está vivo y libre de la lesión aguda del pulmón durante un periodo de observación definido (28 días). Así, una calificación menor para los días vivos y libres de la lesión aguda del pulmón, indican una lesión aguda del pulmón más severa. La razón de que los días vivos y libres de lesión aguda del pulmón sean preferidos a la simple presencia o ausencia de la lesión aguda del pulmón, es que la lesión aguda del pulmón tiene una alta mortalidad aguda y muerte temprana (en el transcurso de 28 días), que excluye el cálculo de la presencia o ausencia de la lesión aguda del pulmón en los sujetos muertos. La disfunción cardiovascular, renal, neurológica, hepática y de coagulación se definen de manera similar como que están presentes en cada día que la persona tiene disfunción moderada, severa o extrema como se define por la calificación de Bruselas. Los días vivos y libres de esteroides son días que una persona está viva y que no es tratada con corticosteroides exógenos (por ejemplo, hidrocortisona, prednisona, metilprednisolona). Los días vivos y libres de presores son los días que una persona está viva y que no es tratada con vasopresores intravenosos (por ejemplo, dopamina, norepinefrina, epinefrina, fenilefrina). Los días vivos y libres de una Relación Normalizada Internacional (INR) > 1 .5 son los días que una persona está viva y no tiene una INR > 1 .5.
CUADRO 2A Sistema de calificación de la disfunción de ios órganos de Bruselas El análisis de la varianza (ANOVA) es un procedimiento estadístico estándar para probar las diferencias estadísticamente significativas entre conjuntos de mediciones.
La prueba exacta de Fisher es un procedimiento estadístico estándar para probar las diferencias estadísticamente significativas entre las relaciones y proporciones de las características medidas en diferentes grupos. 2. Métodos generales Un aspecto de la invención puede involucrar la identificación de sujetos o la selección de sujetos que están en riesgo de desarrollar una condición inflamatoria o la identificación de sujetos que ya tienen una condición inflamatoria. Por ejemplo, los sujetos que se han sometido a cirugía mayor o programados para, o que contemplan una cirugía mayor pueden considerarse como que están en riesgo de desarrollar una condición inflamatoria. Además, puede determinarse que los sujetos tienen una condición inflamatoria utilizando métodos de diagnóstico y evaluaciones clínicas conocidas en el campo médico. Una condición inflamatoria, puede seleccionarse del grupo que consiste de: sepsis, septicemia, neumonía, choque séptico, síndrome de la respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), Síndrome de Dificultad Respiratoria Aguda (ARDS), lesión aguda del pulmón, neumanitis por aspiración, infección, pancreatitis, bacteremia, peritonitis, absceso abdominal, inflamación debida a trauma, inflamación debida a cirugía, enfermedad inflamatoria crónica, isquemia, lesión por isquemia-reperfusión de un órgano o tejido, daño de un tejido debido a una enfermedad, daño de un tejido debido a quimioterapia o radioterapia, y reacciones a sustancias ingeridas, inhaladas, infundidas, inyectadas o suministradas, glomerulonefritis, infección del intestino, infecciones oportunistas, y para sujetos que se someten a cirugía mayor o diálisis, sujetos que están inmunocomprometidos, sujetos con agentes inmunosupresores, sujetos con VIH/SIDA, sujetos con endocarditis presunta, sujetos con fiebre, sujetos con fiebre de origen desconocido, sujetos con fibrosis quística, sujetos con diabetes mellitus, sujetos con falla renal crónica, sujetos con falla renal aguda, oliguria, sujetos con disfunción renal aguda, glomerulonefritis, nefritis intersticial, necrosis tubular aguda (ATN), sujetos con bronquiectasis, sujetos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, bronquitis crónica, enfisema, o asma, sujetos con neutropenia febril, sujetos con meningitis, sujetos con artritis séptica, sujetos con infección del tracto urinario, sujetos con fasciitis necrotizante, sujetos con otra infección presunta de estreptococos del grupo A, sujetos que han tenido una esplenectomía, sujetos con infección por enterococos recurrente o presunta, otras condiciones médicas y quirúrgicas asociadas con un riesgo incrementado de infección, sepsis Gram positiva, sepsis Gram negativa, sepsis negativa al cultivo, sepsis micótica, meningococemia, síndrome postbomba, síndrome de aturdimiento cardiaco, infarto al miocardio, apoplejía, falla cardiaca congestiva, hepatitis, epiglotitis, E. coli 0157:H7, paludismo, gangrena gaseosa, síndrome de choque tóxico, preeclampsia, eclampsia, síndrome HELP, tuberculosis micobacteriana, Pneumocystic carinii, neumonía, Leishmaniasis, síndrome urémico hemolítico/púrpura trombocitopénica trombótica, fiebre hemorrágica del Dengue, enfermedad inflamatoria pélvica, Legionela, enfermedad de Lyme, Influenza A, virus de Epstein-Barr, encefalitis, enfermedades inflamatorias y de la autoinmunidad incluyendo artritis Reumatoide, osteoartritis, esclerosis sistémica progresiva, lupus sistémico eritematoso, enfermedad inflamatoria del intestino, fibrosis pulmonar idiopática, sarcoidosis, neumonitis por hipersensibilidad, vasculitis sistémica, granulomatosis de Wegener, transplantes incluyendo de corazón, hígado, pulmón, riñon, médula ósea, enfermedad del injerto versus el hospedero, rechazo de transplantes, anemia de las células en hoz, síndrome nefrótico, toxicidad de agentes tales como OKT3, terapia con citocina y cirrosis. Una vez que un sujeto se identifica como que está en riesgo de desarrollar o que tiene una condición inflamatoria o que se le va a administrar la proteína C activada, a continuación la información de la secuencia genética puede obtenerse del sujeto. O de manera alterna, la información de la secuencia genética ya puede haberse obtenido del sujeto. Por ejemplo, un sujeto puede ya haber proporcionado una muestra biológica para otros propósitos o puede incluso tener su secuencia genética determinada completa o en parte y almacenada para uso futuro. La información de la secuencia genética puede obtenerse en numerosas formas diferentes y puede involucrar la recolección de una muestra biológica que contenga el material genético. Particularmente, el material genético que contiene la secuencia o secuencias de interés. Muchos métodos se conocen en la técnica para recolectar muestras corporales y extraer el material genético de esas muestras. El material genético puede extraerse de sangre, tejido y cabello y otras muestras. Existen muchos métodos conocidos para el aislamiento separado del ADN y el ARN del material biológico. Típicamente, el ADN puede aislarse de una muestra biológica cuando primero la muestra se lisa y a continuación el ADN se aisla del lisado de acuerdo con cualquiera de una variedad de protocolos con múltiples pasos, que puede tomar lapsos de tiempo variables. Los métodos de aislamiento del ADN pueden involucrar el uso de fenol (Sambrook, J. et al, "Molecular Cloning", Vol. 2, pp. 9.14-9.23, Cold Spring Harbor Laboratory Press (1989) y Ausubel, Frederick M. et al, "Current Protocols in Molecular Biology", Vol. 1 , pp. 2.2.1 -2.4.5, John Wiley & Sons, Inc. (1994)). Típicamente, una muestra biológica se lisa en una solución detergente y el componente de proteína del lisado se digiere con proteinasa durante 12-18 horas. A continuación, el lisado se extrae con fenol para eliminar la mayoría de los componentes celulares, y la fase acuosa restante se procesa además para aislar el ADN. En otro método, descrito en Van Ness et al. (Patente de E.U.A. #5, 130,423), se utilizan derivados de fenol no corrosivos para el aislamiento de los ácidos nucleicos. La preparación resultante es una mezcla de ARN y ADN. Otros métodos para el aislamiento del ADN utilizan agentes caotrópicos no corrosivos. Estos métodos, que se basan en el uso de sales de guanidina, urea y yoduro de sodio, involucran la lisis de una muestra biológica en una solución acuosa caotrópica y la precipitación posterior de la fracción de ADN crudo con un alcohol inferior. La purificación final de la fracción de ADN crudo precipitada puede lograrse mediante cualquiera de varios métodos, incluyendo cromatografía en columna (Analects, (1994) Vol 22, No. 4, Pharmacia Biotech), o exposición del ADN crudo a una proteína que contiene un polianión como se describe en Koller (Patente de E.U.A. #5,128,247). Aún otro método de aislamiento del ADN, que se describe por Botwell, D. D. L. (Anal. Biochem. (1987) 162:463-465), involucra lisar las células en clorhidrato de guanidina 6M, precipitar el ADN del lisado a pH ácido agregando 2.5 volúmenes de etanol, y lavando el ADN con etanol. Numerosos otros métodos se conocen en la técnica para aislar tanto ARN como ADN, tales como uno descrito por CHOMCZYNSKI (Patente de E.U.A. #5,945,515), en donde el material genético puede extraerse de manera eficiente en tan poco tiempo como veinte minutos. EVANS y HUGH (Patente de E.U.A. #5,989,431 ), describen métodos para aislar el ADN utilizando un filtro de membrana hueca. Una vez que el material genético del sujeto se ha obtenido del sujeto, puede amplificarse además mediante la Reacción en Cadena de la Polimerasa con Transcripción Inversa (RT-PCR), Reacción en Cadena de la Polimerasa (PCR), Amplificación Mediada por Transcripción (TMA), Reacción en Cadena de la Ligasa (LCR), Amplificación Basada en la Secuencia del Acido Nucleico (NASBA) u otros métodos conocidos en la técnica, y a continuación analizarse además para detectar o determinar la presencia o ausencia de uno o más polimorfismos o mutaciones en la secuencia de interés, con la condición de que el material genético obtenido contenga la secuencia de interés. Particularmente, una persona puede estar interesada en determinar la presencia o ausencia de una mutación en una secuencia del gen asociado con la trayectoria de la proteína C, como se describe en los Cuadros 1A-D. La secuencia de interés también puede incluir otras mutaciones, o puede contener también algunas de las secuencias que rodean la mutación de interés. La detección o determinación de una identidad del nucleótido, o la presencia de uno o más polimorfismos de un solo nucleótido (tipificación del SNP), pueden lograrse mediante cualquiera de varios métodos o ensayos conocidos en la técnica. Muchas metodologías de tipificación del ADN son útiles para la detección de SNP. La mayoría de las reacciones o ensayos de genotipificación del SNP pueden asignarse a uno de cuatro amplios grupos (hibridación específica de la secuencia, extensión del cebador, ligadura oligonucleotídica y escisión invasiva). Además, existen numerosos métodos para analizar/detectar los productos de cada tipo de reacción (por ejemplo, fluorescencia, luminescencia, medición de la masa, electroforesis, etc.). Además, las reacciones pueden ocurrir en solución o en un soporte sólido, tal como un portaobjetos de vidrio, una microplaqueta, una perla, etc. En general, la hibridación específica de la secuencia involucra una sonda de hibridación, que es capaz de distinguir entre dos objetivos de ADN que difieren en una posición del nucleótido mediante hibridación. Usualmente, las sondas se diseñan con la base polimórfica en una posición central en la secuencia de la sonda, en donde bajo condiciones de ensayo optimizadas, sólo los híbridos objetivo de la sonda que corresponde perfectamente son estables y los híbridos con una mala correspondencia de la base son inestables. Una estrategia que acopla la detección y la discriminación de la secuencia es el uso de una "baliza molecular", por lo que la sonda de hibridación (baliza molecular) tiene moléculas reporteras y extinguidotas 3' y 5' y secuencias 3' y 5' que son complementarias de manera que al estar ausente un objetivo de unión adecuado para la secuencia interviniente, la sonda formará una espira de horquilla. La espira de horquilla mantiene al reportero y al extinguidor en proximidad cercana, resultando en la extensión del fluoróforo (reportero), que reduce las emisiones de fluorescencia. Sin embargo, cuando la baliza molecular se híbrida al objetivo, el fluoróforo y el extinguidor están separados de manera suficiente para permitir que la fluorescencia se emita del fluoróforo. De manera similar, las reacciones de extensión del cebador (es decir, minisecuenciamiento, extensiones específicas del nucleótido o amplificación con PCR simple), son útiles en las reacciones de discriminación de la secuencia. Por ejemplo, en el minisecuenciamiento, un cebador se recoce con su ADN objetivo inmediatamente corriente arriba del SNP y se extiende con un solo nucleótido complementario al sitio polimórfico. En donde el nucleótido no es complementario, no ocurre extensión. Los ensayos de ligadura oligonucleotídica requieren dos sondas específicas de la secuencia y una sonda de ligadura común por SNP. La sonda de ligadura común se híbrida adyacente a una sonda específica de la secuencia y cuando hay una correspondencia perfecta de la sonda específica de la secuencia apropiada, la ligasa une ambas sondas específicas de la secuencia y común. En donde no hay una correspondencia perfecta, la ligasa es incapaz de unir las sondas específicas de la secuencia y la común. Las sondas utilizadas en la hibridación pueden incluir ADN de doble hebra, oligonucleotidos de ADN o ARN de una sola hebra y ácidos nucleicos peptídicos. Los métodos de hibridación para la identificación de los polimorfismos de un solo nucleótido u otras mutaciones que involucran unos cuantos nucleótidos se describen en las Patentes de E.U.A. 6,270,961 ; 6,025,136; y 6,872,530. Las sondas de hibridación adecuadas para utilizarse de acuerdo con la invención incluyen oligonucleotidos y PNA de aproximadamente 10 a aproximadamente 400 nucleótidos, de manera alterna de aproximadamente 20 a aproximadamente 200 nucleótidos, o de aproximadamente 30 a aproximadamente 100 nucleótidos de longitud. De manera alterna, un método de escisión invasivo requiere un oligonucleótido llamado una sonda Invader™ y sondas específicas de la secuencia para recocerse al ADN objetivo con una superposición de un nucleótido. Cuando la sonda específica de la secuencia es complementaria a la base polimórfica, la superposición del extremo 3' del oligonucleótido invader forma una estructura que se reconoce y escinde por una endonucleasa Flap que libera el brazo 5' de la sonda específica del alelo. El ensayo de la actividad de la 5' exonucleasa o TaqMan™ (Applied Biosystems), se basa en la actividad de la 5' nucleasa de la polimerasa Taq que desplaza y escinde las sondas oligonucleotídicas hibridadas al ADN objetivo, generando una señal fluorescente. Es necesario tener dos sondas que difieren en el sitio polimórfico, en donde una sonda es complementaria a la secuencia "normal" y la otra a la mutación de interés. Estas sondas tienen diferentes tintes fluorescentes unidos al extremo 5' y un extinguidor unido al extremo 3', cuando las sondas están en contacto con el extinguidor interactúan con el fluoróforo mediante transferencia de energía por resonancia con fluorescencia (FRET) para extinguir la fluorescencia de la sonda. Durante el paso de recocido de la PCR, las sondas de hibridación se hibridan al ADN objetivo. En el paso de extensión, el tinte fluorescente 5' se escinde por la actividad de la 5' nucleasa de la polimerasa Taq, conduciendo a un incremento en la fluorescencia del tinte reportero. Las sondas con mala correspondencia se desplazan sin fragmentación. La presencia de una mutación en una muestra se determina midiendo la intensidad de la señal de los dos tintes diferentes. Se apreciará que numerosos otros métodos para la discriminación y detección de la secuencia son conocidos en la técnica, y algunos de los cuales se describen con mayor detalle a continuación. Se apreciará también que las reacciones tales como el minisecuenciamiento de extensión del cebador en un arreglo, microarreglos con marca y extensión específica de la secuencia, podrían realizarse en un microarreglo. Un microarreglo tal basado en una plataforma de genotipificación, es el arreglo de genotipificación del alto desempeño tag-it basado en una microesfera (BORTOLIN S. et al. Clinical Chemistry (2004) 50(1 1 ): 2028-36). Este método amplifica el ADN genómico mediante PCR, seguido por la extensión del cebador específico de la secuencia con cebadores genotipificantes marcados de manera universal. Los productos se clasifican a continuación en un arreglo Tag-lt, y se detectan utilizando el sistema Luminex xMAP. Los métodos de detección de la mutación pueden incluir, de manera no exclusiva, lo siguiente: Estrategia del polimorfismo de longitud del fragmento de restricción (RFLP) - Un análisis basado en gel de RFLP puede utilizarse para indicar la presencia o ausencia de una mutación específica en los sitios polimórficos dentro de un gen. Brevemente, un corto segmento de ADN (típicamente de varios cientos de pares de bases), se amplifica mediante PCR. En donde es posible, una endonucleasa de restricción específica se elige que corta el segmento corto de ADN cuando un polimorfismo está presente, pero no corta el segmento de ADN corto cuando el polimorfismo no está presente, o viceversa. Después de la incubación del ADN amplificado con PCR con esta endonucleasa de restricción, los productos de la reacción se separan a continuación utilizando electroforesis sobre gel. Así, cuando el gel se examina, la apariencia de dos bandas de peso molecular más bajo (las moléculas de peso molecular más bajo se desplazan más lejos hacia abajo del gel durante la electroforesis), indican que la muestra de ADN tiene un polimorfismo presente, que permite la escisión mediante la endonucleasa de restricción específica. En contraste, si solo se observa una banda de peso molecular más alto (al peso molecular del producto de la PCR), entonces la muestra de ADN inicial tiene el polimorfismo que no pudo escindirse mediante la endonucleasa de restricción elegida. Finalmente, si la banda de peso molecular más alto y las dos bandas de peso molecular más bajo son visibles, entonces la muestra de ADN contiene ambos polimorfismos, y por lo tanto la muestra de ADN, y por extensión el sujeto que proporciona la muestra de ADN, es heterocigoto para este polimorfismo; Secuenciamiento - Por ejemplo, la técnica de Maxam-Gilbert para el secuenciamiento (MAXAM AM. y GILBERT W. Proc. Nati. Acad. Sci. USA (1977) 74(4):560-564), involucra la escisión química específica del ADN marcado terminalmente. En esta técnica, cuatro muestras del mismo ADN marcado se someten cada una a una reacción química diferente para efectuar la escisión preferencial de la molécula de ADN en uno o dos nucleótidos de una identidad de bases específica. Las condiciones se ajustan para obtener sólo la escisión parcial, los fragmentos de ADN se generan así en cada muestra cuyas longitudes dependen de la posición dentro de la secuencia de la base del ADN de los nucleótidos que son sometidos a tal escisión. Después de que la escisión parcial se realiza, cada muestra que contiene los fragmentos de ADN de diferentes longitudes, cada uno de los cuales termina con los mismos uno o dos de los cuatro nucleótidos. En particular, una muestra de cada fragmento termina con una C, en otra muestra cada fragmento termina con una C o una T, en una tercera muestra cada fragmento termina con una G, y en una cuarta muestra, cada fragmento termina con una A o una G. Cuando los productos de estas cuatro reacciones se resuelven por tamaño mediante electroforesis en un gel de poliacrilamida, la secuencia de ADN puede leerse del patrón de las bandas radioactivas. Esta técnica permite el secuenciamiento de al menos 100 bases desde el punto de la marca. Otro método es el método didesoxi de secuenciamiento, que se publicó por SANGER et al. (Proc. Nati. Acad. Sci. USA (1977) 74(12):5463-5467). El método de Sanger se basa en la actividad enzimática de una ADN polimerasa para sintetizar los fragmentos dependientes de la secuencia de varias longitudes. Las longitudes de los fragmentos se determinan mediante la incorporación aleatoria de terminadores específicos de la base del didesoxinucleótido. Estos fragmentos pueden separarse entonces en un gel como en el procedimiento de Maxam-Gilbert, visualizarse, y la secuencia se determina. Numerosas mejoras se han hecho para retinar los métodos anteriores y para automatizar los procedimientos de secuenciamiento. De manera similar, los métodos de secuenciamiento del ARN también son conocidos. Por ejemplo, la transcriptasa inversa con didesoxinucleótidos se ha utilizado para secuenciar el ARN del virus de la encefalomiocarditis (ZMMERN D. y KAESBERG P. Proc. Nati. Acad. Sci. USA (1978) 75(9):4257-4261 ). MILLS DR. y KRAMER FR. (Proc. Nati. Acad. Sci. USA (1979) 76(5):2232-2235), describe el uso de la replicasa Qp y el nucleótido análogo a la inopina para el secuenciamiento del ARN en un mecanismo de terminación de la cadena. Los métodos químicos directos para el secuenciamiento del ARN también se conocen (PEATTIE DA. Proc. Nati. Acad. Sci. USA (1979) 76(4): 1760-1764). Otros métodos incluyen aquellos de Donis-Keller et al. (1977, Nucí. Acids Res. 4:2527-2538), SIMONCSITS A. et al. (Nature (1977) 269(5631 ):833-836), AXELROD VD. et al. (Nucí. Acids Res. (1978) 5(10):3549-3563), y KRAMER FR. y MILLS DR. (Proc. Nati. Acad. Sci. USA (1978) 75(1 1 ):5334-5338). Las secuencias de ácido nucleico también pueden leerse estimulando la fluorescencia natural de un nucleótido escindido con un láser, mientras que el nucleótido único está contenido en una matriz que mejora la fluorescencia (Patente de E.U.A. #5,674,743). En una reacción de minisecuenciamiento, un cebador que se recoce al ADN objetivo adyacente a un SNP, se extiende mediante ADN polimerasa con un solo nucleótido que es complementario al sitio polimórfico. Este método se basa en la alta exactitud de la incorporación del nucleótido mediante las ADN polimerasas. Existen diferentes tecnologías para utilizar los productos de extensión del cebador. Por ejemplo, el uso de nucleótidos marcados o no marcados, ddNTP combinados con dNTP o solo ddNTP en la reacción de minisecuenciamiento, depende del método elegido para detectar los productos; Las sondas utilizadas en la hibridación pueden incluir ADN de doble hebra, oligonucleotidos de ADN y ARN de una sola hebra y ácidos nucleicos peptídicos. Los métodos de hibridación para la identificación del polimorfismo de un solo nucleótido u otras mutaciones que involucran unos cuantos nucleótidos, se describen en las Patentes de E.U.A. 6,270,961 ; 6,025,136; y 6,872,530. Las sondas de hibridación adecuadas para utilizarse de acuerdo con la invención, incluyen oligonucleótidos y PNA de aproximadamente 10 a aproximadamente 400 nucleótidos, de manera alterna de aproximadamente 20 a aproximadamente 200 nucleótidos, o de aproximadamente 30 a aproximadamente 100 nucleótidos de longitud; Un método de incorporación del terminador del tinte dirigido a la plantilla con detección de la polarización fluorescente (TDI-FP), se describe por FREEMAN BD. et al. (J Mol Diagnostics (2002) 4(4):209-215), para la selección a gran escala; El ensayo de ligadura oligonucleotídica (OLA), se basa en la ligadura de una sonda y los oligonucleótidos detectores recocidos a una hebra del amplicón de la reacción en cadena de la polimerasa con la detección mediante un inmunoensayo de enzimas (VILLAHERMOSA ML. J Hum Virol (2001 ) 4(5):238-48; ROMPPANEN EL. Scand J Clin Lab Invest (2001 ) 61 (2):123-9; IANNONE MA. et al. Cytometry (2000) 39(2): 131 - 40); La Amplificación con Ligadura-Círculo de Contacto (L-RCA) también se ha utilizado de manera exitosa para genotipificar polimorfismos de un solo nucleótido como se describe en Ql X. et al. Nucleic Acids Res (2001 ) 29(22):E1 16; El ensayo de la nucleasa 5' también se ha utilizado de manera exitosa para genotipificar polimorfismos de un solo nucleótido (AYDIN A. et al. Biotechniques (2001 ) (4):920-2, 924, 926-8); Los métodos de lectura de prueba de la polimerasa se utilizan para determinar las identidades de los SNP, como se describe en la WO 0181631 ; La detección de las mutaciones del ADN de un solo par de bases mediante transduccion electrónica amplificada por la enzima, se describe en PATOLSKY F et al. Nat Biotech. (2001 ) 19(3):253-257; Las tecnologías de microplaqueta del gen también son conocidas para la discriminación de los polimorfismos de un solo nucleótido, en donde numerosos polimorfismos pueden probarse de manera simultánea en un solo arreglo (EP 1 120646 y GILLES PN. et al. Nat. Biotechnology (1999) 17(4):365-70); La espectroscopia de masas con tiempo de vuelo con ionización por desorción láser asistida con matriz (MALDI-TOF), también es útil en la genotipificación de polimorfismos de un solo nucleótido a través del análisis de los productos del microsecuenciamiento (HAFF LA. y SMIRNOV IP. Nucleic Acids Res. (1997) 25(18):3749-50; HAFF LA. y SMIRNOV IP. Genome Res. (1997) 7:378-388; SUN X. et al. Nucleic Acids Res. (2000) 28 e68; BRAUN A. et al. Clin. Chem. (1997) 43:1 151 -1 158; LITTLE DP. et al. Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem. (1997) 35:545-548; FEI Z. et al. Nucleic Acids Res. (2000) 26:2827-2828; y BLONDAL T. et al. Nucleic Acids Res. (2003) 31 (24):e1 55). Los métodos de PCR específicos de la secuencia también se han utilizado de manera exitosa para genotipificar polimorfismos de un solo nucleótido (HAWKINS JR. et al. Hum Mutat (2002) 19(5):543-553). De manera alterna, un ensayo del Polimorfismo Conformacional de una Sola Hebra (SSCP) o un ensayo del Polimorfismo de Longitud del Fragmento de Escisión (CFLP), puede utilizarse para detectar las mutaciones como se describe en la presente. De manera alterna, si los datos de la secuencia de un sujeto ya se conocen, entonces la obtención puede involucrar la obtención de los datos de la secuencia del ácido nucleico del sujeto (por ejemplo, de una base de datos), seguido por la determinación o detección de la identidad de un ácido nucleico o genotipo en un sitio polimórfico leyendo la secuencia del ácido nucleico del sujeto en uno o más sitios polimórficos. Una vez que la identidad de un polimorfismo se determina o detecta, puede obtenerse una indicación de la respuesta del sujeto a la proteína C activada o a un compuesto similar a la proteína C o a la administración de un compuesto similar a la proteína C basándose en el genotipo (el nucleótido en la posición) del polimorfismo de interés. Como se describe en la presente, los polimorfismos en las secuencias del gen asociado con la trayectoria de la proteína C, pueden utilizarse para predecir la respuesta de un sujeto al tratamiento con proteína C activada o con un compuesto similar a la proteína C. Los métodos para predecir la respuesta de un sujeto al tratamiento con la proteína C activada o con un compuesto similar a la proteína C, pueden ser útiles para tomar decisiones con respecto a la administración de la proteína C activada.
Los métodos de tratamiento de una condición inflamatoria en un sujeto que tiene un polimorfismo de la respuesta mejorada en un gen asociado con la trayectoria de la proteína C, se describen en la presente. Una respuesta mejorada puede incluir una mejora posterior a la administración del agente terapéutico, por lo que el sujeto tiene una probabilidad incrementada de supervivencia, una probabilidad reducida de daño del órgano o disfunción del órgano (calificación de Bruselas), una calificación APACHE II mejorada, días vivos y libres de presores, inótropos, y disfunción sistémica reducida (cardiovascular, respiratoria, ventilación, CNS, coagulación [INR > 1 .5], renal y/o hepática). Como se describió anteriormente, la información de la secuencia genética o la información del genotipo puede obtenerse de un sujeto en donde la información de la secuencia contiene uno o más sitios polimórficos en una secuencia del gen asociado con la trayectoria de la proteína C. También, como se describió previamente, la identidad de la secuencia de uno o más polimorfismos en una secuencia del gen asociado con la trayectoria de la proteína C de uno o más sujetos, puede detectarse o determinarse entonces. Además, la respuesta del sujeto a la administración de la proteína C activada o el compuesto similar a la proteína C, puede valorarse como se describió anteriormente. Por ejemplo, el sistema de calificación APACHE II o la calificación de Bruselas puede utilizarse para valorar la respuesta de un sujeto al tratamiento, comparando las calificaciones del sujeto antes y después del tratamiento. Una vez que la respuesta del sujeto se ha valorado, la respuesta del sujeto puede correlacionarse con la identidad de la secuencia de uno o más polimorfismos. La correlación de la respuesta del sujeto puede incluir además el análisis estadístico de las calificaciones del resultado del sujeto y los polimorfismos para varios sujetos.
Descripción de la cohorte Todos los pacientes admitidos en la ICU del Hospital de St. Paul (Vancouver, BC, Canadá), se seleccionaron para la inclusión. La ICU es una ICU médica-quirúrgica mezclada, en un hospital de enseñanza afiliado a la universidad, de cuidado terciario. La sepsis severa se definió como la presencia de al menos dos criterios del síndrome de la respuesta inflamatoria sistémica y una fuente de infección conocida o presunta más al menos una nueva disfunción del órgano mediante el crieterio de Bruselas (al menos moderada, severa o extrema). De esta cohorte identificamos a los sujetos tratados con XIGRIS™ que eran pacientes enfermos de manera crítica que tenían sepsis severa, sin contraindicaciones para el XIGRIS™ (por ejemplo, conteo de plaquetas > 30,000, relación de normalización Internacional (INR) < 3.0) y se trataron con XIGRIS™. Los sujetos de control eran pacientes enfermos de manera crítica que tenían sepsis severa (al menos 2 de 4 criterios de SIRS, infección conocida o presunta, y APACHE II >25), un conteo de plaquetas > 30,000, INR < 3.0, bilirrubina < 20 mmoles/L y no se trataron con XIGRIS™. En consecuencia, el grupo de control (no tratado con XIGRIS™) es comparable con el grupo tratado con XIGRIS™.
Gene-tipificación Las muestras de sangre completa descartadas, almacenadas a 4°C, se recolectaron del laboratorio del hospital. La cubierta amarilla se extrajo y las muestras se transfirieron a criotubos de 1 .5 mL, se codificaron con barras y se hizo la referencia cruzada con un número de un paciente único y se almacenaron a -80°C. El ADN se extrajo de la cubierta amarilla utilizando un equipo Midi para ADN QIAamp (Qiagen, Mississauga, ON, Canadá). Los polimorfismos de un solo nucleótido en los genes del polipéptido beta del fibrinógeno B (FGB), el factor II de coagulación (F2), el receptor del factor II de coagulación (F2R), el factor III de coagulación (F3), el factor V de coagulación (F5), el factor VII de coagulación (F7), el factor X de coagulación (F10), el tipo 1 del inhibidor del activador del plasminógeno (SERPINE1 ), el inhibidor de la proteína C (SERPINA5), interleucina 6 (IL6), interleucina 10 (IL10), interleucina 12A (IL12A), el receptor 1 del factor alfa de necrosis del tumor (TNFRSF1 A), el factor del crecimiento endotelial vascular (VEGF), la proteína C (PROC) y el receptor de la proteína C (PROCR) se genotipificaron. El Cuadro 1 A proporciona el nombre completo de cada uno de estos genes y proporciona una lista completa de los 40 polimorfismos marcados con haplotipo que se genotipificaron. El Cuadro 1 C proporciona las secuencias flanqueantes para cada uno de los polimorfismos listados en el Cuadro 1 A.
Fenotipo clínico Nuestra variable del resultado primario fue la mortalidad a los 28 días. Las variables secundarias del resultado fueron las disfunciones del órgano (Cuadro 2C). Los datos demográficos de la línea basal registrados fueron la edad, género, calificación APACHE II en la admisión (KNAUS WA. et al. Crit Care Med (1985) 13: 818-829), y diagnóstico médico o quirúrgico en la admisión a la ICU (basándose en los códigos del diagnóstico de APACHE III) (KNAUS WA. et al. Chest (1991 ) 100:1619-1636) (Cuadro 2B). Después de cumplir con el criterio de inclusión, los datos se registraron para cada periodo de 24 horas (8 am a 8 am) durante 28 días después de la admisión a la ICU o hasta la alta del hospital para evaluar la disfunción de los órganos y la intensidad del SIRS (Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica) y la sepsis. Las variables clínicas y de laboratorio sin analizar se registraron utilizando la peor variable o la masa normal para cada periodo de 24 horas con excepción de la Calificación de Coma de Glasgow, para la cual la mejor calificación posible para cada periodo de 24 horas se registro. Los datos faltantes en la fecha de admisión se asignaron a un valor normal y los datos faltantes después de un día se sustituyeron poniendo el valor del día previo. Cuando la recolección de datos para cada paciente estuvo completa, todos los identíficadores del paciente se retiraron de todos registros y el archivo del paciente se asignó a un único número aleatorio relacionado con las muestras de sangre. El archivo de los datos sin analizar calculado se utilizó para calcular las calificaciones descriptivas y de la severidad de enfermedad utilizando las definiciones estándar como se describe a continuación.
CUADRO 2B Características clave de la línea basal CUADRO 2C Variables clave del resultado secundario Descripción del resultado secundario Días vivos y ibres de disfunción cardiovascular Días vivos y ibres de uso de vasopresores Días vivos y ibres de agentes inotrópicos Días vivos y ibres de lesión aguda del pulmón Días vivos y ibres de disfunción respiratoria Días vivos y ibres de uso de ventiladores mecánicos Días vivos y ibres de disfunción renal aguda Días vivos y ibres de cualquier disfunción renal Días vivos y ibres de soporte renal Días vivos y ibres de disfunción de la coagulación Días vivos y ibres de INR > 1 .5 Días vivos y ibres de disfunción neurológica Días vivos y ibres de disfunción hepática aguda Días vivos y ibres de 3/4 criterios SIRS La disíunción de los órganos se evaluó en la línea basal y diariamente utilizando la calificación de Bruselas (SIBBALD WJ. y VINCENT JL. Chest (1995) 107(2):522-7) (Cuadro 2A). Si la calificación de Bruselas era disfunción moderada, severa o extrema, la disfunción del órgano se registró como presente en ese día. Para corregir las muertes durante el periodo de observación, calculamos los días vivos y libres de disfunción del órgano (RUSSELL JA. et al. Crit Care Med (2000) 28(10):3405-1 1 y BEARNRD GR. et al. Chest (1997) 1 12(1 ): 164-72). Por ejemplo, la severidad de la disfunción cardiovascular se valoró midiendo los días vivos y libres de disfunción cardiovascular durante un periodo de observación de 28 días. Los días vivos y libres de disfunción cardiovascular se calcularon como el número de días después de la inclusión que un paciente estaba vivo y libre de disfunción cardiovascular durante 28 días. Así, una calificación menor para los días vivos y libres de disfunción cardiovascular, indica más disfunción cardiovascular. La razón de que los días vivos y libres de disfunción cardiovascular sean preferibles a simplemente la presencia o ausencia de disfunción cardiovascular, es que la sepsis severa tiene una alta mortalidad aguda de manera que la muerte temprana (en el transcurso de 28 días), excluye el cálculo de la presencia o ausencia de disfunción cardiovascular en los pacientes muertos. La disfunción del órgano se ha evaluado de esta manera en los estudios de observación [34] y en ensayos controlados aleatorizados de nuevas terapias en sepsis, síndrome de dificultad respiratoria aguda (BEARNRD GR. et al. N Engl J Med (1997) 336(13):912-8) y en cuidado crítico (HEBERT PC. et al. N Engl J Med (1999) 340(6):409-17). Para evaluar además la función cardiovascular, respiratoria y renal, también registramos, durante cada periodo de 24 horas, el soporte vasopresor, la ventilación mecánica y el soporte renal, respectivamente. El uso del vasopresor se define como dopamina > 5 pg/kg/minuto o cualquier dosis de norepinefrina, epinefrina, vasopresina o fenilefrina. La ventilación mecánica se definió conforme se necesite para la intubación y presión positiva de las vías aéreas (es decir, la ventilación con una pieza T y mascarilla no se considera ventilación). El soporte renal se definió como hemodiálisis, diálisis peritoneal o cualquier modo de soporte renal continuo (por ejemplo, hemodiálisis veno-venosa continua). También calificamos la presencia de tres o cuatro de los criterios de SIRS cada día durante el periodo de observación de 28 días como una medición acumulativa de la severidad del SIRS. El SIRS se consideró presente cuando los sujetos cumplieron con al menos dos de cuatro criterios del SIRS. Los criterios del SIRS fueron 1 ) fiebre (>38°C) o hipotermia (<35.5°C), 2) taquicardia (>100 latidos/minuto en la ausencia de bloqueadores beta, 3) taquipnea (>20 respiraciones/minuto) o necesidad de ventilación mecánica, y 4) leucocitosis (conteo de leucocitos total > 11 ,000/pL).
Determinación del haplotipo y selección de los htSNP Utilizamos dos pasos para determinar los haplotipos y a continuación los ciados del haplotipo de los genes del estudio. Inferimos los haplotipos utilizando el programa PHASE utilizando los datos de un genotipo Caucásico desfasado (de http://pga.mbt.washington.edu/) (STEPHENS M. et al. Am J Hum Genet (2001 ) 68(4):978-89). Utilizamos a continuaron MEGA 2 para inferir un árbol filogenetico, de manera que pudimos identificar los ciados del haplotipo principal (KUMAR S. et al. Bioinformatics (2001 ) 17: 244-1245). Los haplotipos se clasificaron de acuerdo con este árbol filogenético y esta estructura del haplotipo se inspeccionó para elegir los SNP que marcaban cada ciado del haplotipo principal, los llamados SNP marcados con el haplotipo (htSNP) (no mostrados). Los polimorfismos genotipificados se listan en Cuadro 1A. Los polimorfismos incluidos en el análisis del Enlace se listan en Cuadro 1 B con todas las secuencias flanqueantes en los Cuadros 1 C y 1 D.
Análisis estadístico Las características de la línea basal, edad, género, APACHE II, y por ciento de pacientes quirúrgicos se registraron en ambos grupos y se compararon utilizando una prueba de chi cuadrada o de Kruskal-Wallis en donde sea apropiado. Para cada SNP de cada gen, la relación de supervivencia de 28 días (%) para los pacientes que se trataron con XIGRIS™ (proteína C activada), se comparó con los pacientes de control que no se trataron con XIGRIS™, utilizando una prueba de chi cuadrada. Consideramos que un efecto por el genotipo es significativo cuando se cumplen dos criterios. Primero, requerimos un incremento de > 20% en la relación de supervivencia a los 28 días en el grupo tratado con XIGRIS™ en comparación con el grupo de control. Segundo, requerimos que p<0.1 para esta comparación. Cuando ambos criterios se cumplen, consideramos que el alelo o genotipo del polimorfismo que predijo una supervivencia a los 28 días incrementada con el tratamiento con XIGRIS™, es un "Polimorfismo de Respuesta Mejorada" (IRP). Los resultados de la disfunción del órgano se consideraron únicamente para los polimorfismos que eran un IRP y se compararon entre los pacientes tratados con XIGRIS™ y los controles correspondientes utilizando una prueba de Kruskal-Wallis.
Resultados Características de la línea basal Las características de la línea basal para los pacientes tratados con XIGRIS™ (N = 49) y los controles correspondientes (N = 250), se proporcionan en el Cuadro 3. Estos son típicos de los sujetos que tienen sepsis severa con respecto a la edad, sexo y calificación APACHE II.
CUADRO 3 Características de la línea basa! (Edad, Género, % Quirúrgico, APACHE II) para los pacientes tratados con XIGRIS™, que corresponden con los pacientes de control (no tratados con XIGRIS™). Los datos se muestran como el percentil 25/mediana/percentil 75. Los análisis estadísticos se realizaron utilizando una prueba de chi cuadrada o de Kruskal-Wailis (R en donde sea apropiado. D.F., grados de libertad.
Supervivencia En general, 47 alelos del SNP o IRP del genotipo se identificaron involucrando a 40 SNP (Cuadro 4). La supervivencia de veintiocho días para cada uno de los 47 IRP se proporciona en el Cuadro 5. Para los pacientes con un alelo o genotipo de IRP dado, la supervivencia es mayor para los pacientes tratados con XIGRIS™ en comparación con los controles correspondientes por al menos 20% (P<0.1 para cada IRP).
CUADRO 4 Tamaño de la muestra (N) para los Cuadros 5 a 18. Cuando el polimorfismo de la respuesta mejorada (IRP) es un alelo, N representa el número de alelos qenotipificados. Cuando el IRP es un genotipo, N representa el número de individuos qenotipificados SNP IRP N controles N pacientes correspondientes tratados con XIGRIS™ o alelos FGB.155840914.G/A A 55 8 F2.46717332.G/A G 231 42 F2.46717332.G/A GG 67 8 F2R.76059983.A/G G 182 32 F2R.76059983.A/G GG 39 7 F2R.76049220.G/C GG 128 30 F3.94719939.A/G GG 42 10 F5.166258759.A/G G 34 9 F5.166236816.T/C T 207 30 F5.16622791 1 .A G A 157 24 F5.166269905.G/A A 107 21 F7.1 12808416.AJG AG 81 17 F10.1 12840894.A/C C 91 13 F10.1 12825510.A/G G 81 17 F10.1 12824083.T/C T 1 19 21 SERPINE .100363146.4G/5G I 169 25 SERPINE1.100375050.G/A A 65 8 SERPINE1.100375050.G/A AG 45 8 SERPINA5.94123294.C/T TT 56 8 IL6.22541812.C/G C 52 4 IL6.22539885.G/C G 93 5 IL10.203334802.C/A A 59 5 IL12A.161 198944. G/A A 30 7 IL12A.161 198944.G/A AG 30 7 TNFRSF 1 A.6317783.T/C CT 88 15 VEGF.43848656.G/A AA 38 4 PROC.127890298.A/G AG 74 15 PROC.127890457.T/C CT 78 16 PROC.127892009.G/A AG 75 16 PROC.127892092.Cn" CT 90 16 PROC.127894204.T/C C 214 46 PROC.127894204.T/C CT 82 16 PROC. 27894608.G/A AG 83 16 PROC.127894645.Cn" CT 84 17 PROC.127895556.G/A A 88 21 PROC.127895556.G/A AA 13 4 PROC.127895783.G/A AG 77 15 PROC.127895876.T/C CT 84 17 PROC.127899224.Cn" CT 84 17 PROC.127901000.T/C CT 79 1 1 PROC.127901799.Cn" CT 84 17 PROC.127975205.T/C C 133 21 P ROCR.33183348. T/C C 50 8 PROCR.33183694.C/A A 46 8 PROCR.33186524.A/G G 35 7 PROCR.33228215.A/G G 43 10 PROCR.33228215.A/G AG 37 8 CUADRO 5 Supervivencia a los 28 días de los pacientes tratados con XIGRIS™ y controles correspondientes (pacientes no tratados con XIGRIS™) mediante diferentes polimorfismos de la respuesta mejorada (IRP) en las trayectorias de la coagulación, fibrinólisis e inflamación en una cohorte de pacientes enfermos de manera crítica que tenían sepsis severa y sin contraindicaciones para el XIGRIS™. Los datos se presentan para los pacientes con IRP y sin IRP. Las pruebas de chi cuadrada y los valores de P reportados corresponden a la comparación de los Controles Correspondientes de IRP con los pacientes tratados con XIG RIS™ con IRP únicamente (Columna A versus Columna B). La supervivencia a los 28 días se proporciona como el % de supervivencia (N supervivientes/N total). D.F., grados de libertad Disfunciones de los órganos de los pacientes con IRP Se observaron mejoras significativas (P<0.1 ) en los días vivos y libres de diferentes disfunciones del órgano, cuando se comparan los pacientes tratados con XIGRIS™ con los controles correspondientes con un alelo o genotipo de IRP específico (Cuadros 6-18). Esto indica que para los individuos con IRP, el tratamiento con XIGRIS™ resulta en una mejora en la función de varios sistemas de órganos, incluyendo el cardiovascular (y soporte cardiovascular mediante medicaciones vasopresoras e isótropos), respiratorio (más soporte respiratorio con ventilación mecánica y lesión aguda del pulmón), renal (y soporte renal utilizando una forma de diálisis), coagulación (y una INR>1 .5 prolongada) y el sistema nervioso central más menos evidencia clínica de inflamación (más días vivos y libres de 3 de 4 criterios del SIRS). Se notaron mejoras significativas en los días vivos y libres de disfunción cardiovascular cuando se comparan los pacientes tratados con XIGRIS™ y los controles correspondientes para 28 de los IRP (Cuadro 6). Se notaron mejoras significativas en los días vivos y libres de vasopresores cuando se comparan los pacientes tratados con XIGRIS™ y los controles correspondientes para 13 de los IRP (Cuadro 7). Se notaron mejoras significativas en los días vivos y libres de agentes inotropicos cuando se comparan los pacientes tratados con XIGRIS™ y los controles correspondientes para 23 de los IRP (Cuadro 8).
CUADRO 6 Días vivos y libres de disfunción cardiovascular por varios polimorfismos en las trayectorias de la coagulación, fibrinólisis e inflamación en una cohorte de pacientes enfermos de manera crítica que tenían sepsis severa y sin contraindicaciones para el XIGRIS™. Más días vivos y libres de disfunción del órgano indican una función del órgano mejorada. Se realizaron análisis estadísticos utilizando una prueba de Kruskal-Wallis (F). Los datos se presentan como el percentil 25/mediana/percentil 75. IRP, políformismo de respuesta mejorada. D.F., grados de libertad Días vivos y libres de disfunción cardiovascular Controles Pacientes tratados SNP IRP correspondientes con XIGRIS™ F D.F. P F5.166258759.A/G G 3/12.5/23 15/27/27 6.69 1 .41 0.0134 F5.16623681 6.T/C T 0/15/24 9.5/22/26 4.12 1 .235 0.0435 F5.16622791 1 .A/G A 2/16/24 10.5/22/26 2.95 1 .179 0.0875 F5.166269905.G/A A 1 .5/15/23.5 1 1/22/26 3.89 1 .126 0.0509 F10.1 12840894. A/C C 0.50/9/23 20/25/27 4.39 1 .1 02 0.0386 F10. 12825510.A/G G 0/8/22 9/24/26 5.04 1 .96 0.027 F10.1 12824083.T/C T 1/13/23 9/24/26 5.24 1 .138 0.0236 SERPINE1 .100375050.G/A A 0/16/24 22.75/25.5/26.25 4.83 1 .71 0.0313 SERPINE1 .100375050.G/A AG 0/16/24 22.75/25.5/26.25 4.05 1 .51 0.0495 IL6.22541812.C/G C 1.75/18/26 26/26.5/27.25 5.75 1.54 0.0200 IL6.22539885.G/C G 1/9/25 1 1/27/27 3.79 1.96 0.0546 TNFRSF1 A.6317783.T/C CT 1/9/23 10/22/26 3.21 1.101 0.0767 VEGF.43848656.G/A AA 2/13/22.75 22.75/24.5/26.25 3.47 1 ,40 0.0698 PROC.127890298.A/G AG 3/18/25 20/25/26 3.52 1 ,87 0.0641 PROC.127890457.T/C CT 3/18.5/25 22/25/26.25 4.29 1.92 0.0412 PROC.127892009.G/A AG 2.5/18/24.5 22/25/26.25 5.41 1.89 0.0222 PROC.127894204.T/C C 1.25/14/24 3.5/23/26 2.79 1 ,258 0.096 PROC.127894608.G/A AG 0.5/14/24 14.5/24.5/26 3.89 1.97 0.0514 PROC.127894645.Cn" CT 0/14/24 13/24/26 3.09 1.99 0.0818 PROC. 1 27895556.G/A AA 4/9/18 20.75/24.5/25.25 3.6 1 .15 0.0773 PROC.127895783.G/A AG 3/18/25 20/25/26 3.94 1 .90 0.0503 PROC.127895876.T/C CT 0/10.5/24 13/24/26 3.4 1 .99 0.0682 PROC.127899224.C T CT 0/13/24 13/24/26 3.49 1 .99 0.0647 PROC.127901 OOO.T/C CT 2.5/18/24.5 20/25/26 3.3 1 .88 0.0727 PROC.127901799. C/T CT 0/14.5/24 13/24/25 2.78 1.99 0.0986 PROC.127975205.T/C C 1/14/24 1 1/24/26 3.28 1.152 0.072 PROCR.33228215. A/G G 1.5/12/23.5 22.5/24.5/26 6.07 1.51 0.0172 PROCR.33228215. A/G AG 1/6/25 20.25/25.5/26.25 4.31 1 .43 0.0439 CUADRO 7 Días vivos y libres de vasopresores por varios polimorfismos en las trayectorias de la coagulación, fibrinólisís e inflamación en una cohorte de pacientes enfermos de manera crítica que tenían sepsis severa y sin contraindicaciones para el XIGR1S™. Más días vivos y libres de disfunción del órgano indican una función del órgano mejorada. Se realizaron análisis estadísticos utilizando una prueba de Kruskal-Wallis (F). Los datos se presentan como el percentil 25/mediana/percentil 75. IRP, poliformismo de respuesta mejorada. D.F., grados de libertad Días vivos y libres de vasopresores Controles Pacientes tratados SNP IRP correspondientes con XIGRIS™ F D.F. P F5.166258759. A G G 3.25/18.5/25.75 17/27/28 3.3 1 .41 0.0764 F10.1 12840894.A/C C 2/15/25.5 24/25/28 3.45 1 .102 0.0663 SERPINE1 .100375050.G/A A 2/20/26 25/26/27 3.43 1 .71 0.0683 SERPINE1 .100375050.G/A AG 1/20/26 25/26/27 2.96 1 .51 0.0912 IL6.22541 812.C/G C 1 .75/20.5/27 27/27.5/28 6.15 1 .54 0.0163 IL6.22539885.G/C G 1/17/26 17/28/28 4.2 1 .96 0.0432 IL10.203334802.C/A A 0/12/23 26/28/28 1 1 .21 1 .62 0.00139 VEGF.43848656.G/A AA 2/17/25.75 25.75/26/26.5 3.66 1 .40 0.0631 PROC.127892009.G/A AG 3.5/21/26 24.25/26/27 3.16 1 .89 0.0787 PROC.127894608. G/A AG 2/18/26 21 .75/25/26 3.26 1 .97 0.0743 PROC.127975205.T/C C 2/18/26 17/25/26 2.81 1.152 0.0955 PROCR.33228215.A/G G 1.5/19/26 26/26/27 4.2 1.51 0.0456 PROCR.33228215.A/G AG 1/15/26 23.75/26.5/27.25 3.89 1.43 0.055 CUADRO 8 Días vivos y libres de agentes inotrópicos por varios polimorfismos en las trayectorias de la coagulación, fibrinolisis e inflamación en una cohorte de pacientes enfermos de manera crítica que tenían sepsis severa y sin contraindicaciones para el XIGRIS™. Más días vivos y libres de disfunción del órgano indican una función del órgano mejorada. Se realizaron análisis estadísticos utilizando una prueba de Kruskal-Wallis (F). Los datos se presentan como el percentil 25/mediana/percentil 75. IRP, poliformismo de respuesta mejorada. D.F., grados de libertad Días vivos y libres de agentes inotrópicos Controles Pacientes tratados SNP IRP correspondientes con XIGRIS™ F D.F. P F2.46717332. G/A GG 3/13/28 21 .25/27/28 3.27 1 .73 0.0746 F5.166258759. A/G G 4.25/26/28 28/28/28 5.62 1 .41 0.0225 F5.166236816.T/C T 4/24/28 16.25/28/28 4.3 1 .235 0.0392 F5.16622791 1 . A/G A 6/26/28 20.75/28/28 3.99 1 .179 0.0474 F10.1 12825510.A/G G 2/21/28 14/28/28 3.36 1 .96 0.0698 SERPINE1 .100375050.G/A A 5/22/28 27.5/28/28 4.42 1 .71 0.039 SERPINE1 .100375050.G/A AG 7/26/28 27.5/28/28 3.08 1 .51 0.0852 IL6.22539885.G/C G 2/22/28 28/28/28 4.65 1 .96 0.0335 IL10.203334802. C/A A 4.5/16/28 28/28/28 5.7 1 .62 0.0201 TNFRSF1 A.6317783.T/C CT 5.75/22/28 18.5/28/28 3.1 1 .101 0.081 VEGF.43848656.G/A AA 4.25/24.5/28 28/28/28 3.97 1 .40 0.0531 PROC.127892009.G/A AG 5.5/26/28 27.5/28/28 3.48 1 .89 0.0652 PR0C.127892092. C/T CT 4.25/25/28 27.25/28/28 4.51 1 .104 0.0361 PROC.127894204.T/C C 5/26/28 13.75/28/28 2.74 1 .258 0.099 PROC.127894608.G/A AG 4/26/28 27.5/28/28 4.56 1 .97 0.0352 PROC.127894645. CÍT CT 4/25/28 26/28/28 4.17 1 .99 0.0438 PROC.127895876. T/C CT 3.75/23.5/28 26/28/28 4.54 1 .99 0.0356 PROC.127899224.C/T CT 4/25/28 26/28/28 4.27 1 .99 0.0413 P'ROC.127901000.T/C CT 5.5/26/28 28/28/28 3.21 1 .88 0.0765 PROC.127901799. C/ CT 4/25/28 28/28/28 5.46 1 .99 0.0215 PROC.127975205.T/C C 4/26/28 25/28/28 3.86 1 .152 0.0513 PROCR.33228215.A/G G 3/24/28 28/28/28 4.42 1 .51 0.0405 PROCR.33228215.A/G AG 2/19/28 26.75/28/28 4.3 1 .43 0.0442 Se notaron mejoras significativas en los días vivos y libres de lesión aguda del pulmón cuando se comparan los pacientes tratados con XIGRIS™ y los controles correspondientes para 3 de los IRP (Cuadro 9). Se notaron mejoras significativas en los días vivos y libres de disfunción respiratoria cuando se comparan los pacientes tratados con XIGRIS™ y los controles correspondientes para 16 de los IRP (Cuadro 10). Se notaron mejoras significativas en los días vivos y libres de uso de un ventilador mecánico cuando se comparan los pacientes tratados con XIGRIS™ y los controles correspondientes para 29 de los IRP (Cuadro 1 1 ).
CUADRO 9 Días vivos y libres de lesión aguda del pulmón por varios polimorfismos en las trayectorias de la coagulación, fibrinólisis e inflamación en una cohorte de pacientes enfermos de manera crítica gue tenían sepsis severa y sin contraindicaciones para el XIGRIS™. Más días vivos y libres de disfunción del órgano indican una función del órgano meiorada. Se realizaron análisis estadísticos utilizando una prueba de Kruskal-Wallis (F). Los datos se presentan como el percentil 25/mediana/percentil 75. IRP, polimorfismo de la respuesta meiorada. D.F., grados de libertad Días vivos y libres de lesión aguda del pulmón Controles Pacientes tratados SNP IRP correspondientes con XIGRIS™ F D.F. P PROCR.33183348.T/C C 2.25/8/27 1 .5/2/6.75 4.71 1 .56 0.0343 PROCR.33183694. C/A A 3/1 1 .5/27 1 .5/2/6.75 4.94 1 .52 0.0306 PROCR.33186524.A/G G 2.5/15/27 2/2/7.5 3.1 1 .40 0.086 CUADRO 10 Días vivos y libres de disfunción respiratoria por varios polimorfismos en las trayectorias de la coagulación, fibrinolisis e inflamación en una cohorte de pacientes enfermos de manera crítica que tenían sepsis severa y sin contraindicaciones para el XIGRIS™. Más días vivos y libres de disfunción del órgano indican una función del órgano mejorada. Se realizaron análisis estadísticos utilizando una prueba de Kruskal-Wailis (F). Los datos se presentan como el percentil 25/mediana/percentil 75. IRP, polimorfismo de la respuesta mejorada. D.F., grados de libertad Días vivos y libres de disfunción respiratoria Controles Pacientes tratados SNP IRP correspondientes con XIGRIS™ F D.F. P F2R.76059983.A/G G 0/3/20 3.5/19/22 5.13 1 .212 0.0245 F3.94719939.A/G GG 0/2.5/19.5 19.25/22.5/24 3.85 1 .50 0.0553 F5.166236816.T/C T 0/3/22 4/20/23 4.54 1 .235 0.0341 F5.16622791 1 .A/G A 0/7/22 4/19.5/22.25 2.75 1 .179 0.099 F10. 12840894. A/C C 0/2/21 .5 19/21/24 4.71 1 .102 0.0324 F10.1 12825510.A/G G 0/1/18 4/20/23 4.64 1 .96 0.0338 F10.1 12824083.T/C T 0/3/19 4/19/23 4.77 1 .138 0.0306 IL10.203334802. C/A A 0/1/15.5 19/23/24 8.16 1 .62 0.00583 NFRSF1 A.6317783.T/C CT 0/2/20.25 4/19/22.5 3.67 1 .101 0.0581 VEGF.43848656.G/A AA 0/2/18 16/21/22.5 2.98 1 .40 0.0921 PR0C.127890298. A/G AG 0/8.5/20 10/20/23 3.02 1 .87 0.0856 PROC.127890457.T/C CT 0/9/20.75 12/20/23.25 3.31 1 .92 0.072 PROC.127892009. G/A AG 0/7/20 12/20/23.25 4.41 1 .89 0.0386 PROC.127894204.T/C C 0/6/20 1/15/22.75 3.1 1 .258 0.0794 PROC.127895783.G/A AG 0/8/20 10/20/22.5 3.18 1 .90 0.078 PROC.127975205.T/C C 0/4/20 4/14/23 3.02 1 .152 0.0844 IV) IV) CUADRO 11 Días vivos y libres del uso de un ventilador mecánico por varios polimorfismos en las trayectorias de la coagulación, fibrinólisis e inflamación en una cohorte de pacientes enfermos de manera crítica que tenían sepsis severa y sin contraindicaciones para el XIGRIS™. Más días vivos y libres de disfunción del órgano indican una función del órgano mejorada. Se realizaron análisis estadísticos utilizando una prueba de Kruskal- Wallis (F). Los datos se presentan como el percentil 25/mediana/percentil 75. IRP, polimorfismo de la respuesta mejorada. D.F., grados de libertad Días vivos y libres del uso de un ventilador mecánico Controles Pacientes tratados SNP IRP correspondientes con XIGRIS™ F D.F. P F2.46717332.G/A G 0/0/18 0.25/4/19 3.03 1 .271 0.083 F2R.76059983.A/G G 0/1/18 1 .75/18.5/22 7.6 1 .212 0.00581 F2R.76059983.A/G GG 0/0/8.5 7/19/21 3.95 1 .44 0.0531 F3.94719939. A/G GG 0/0/19.5 19.25/22/24 5.06 1 .50 0.0289 F5.166236816.T/C T 0/1/21 3/17.5/22 5.66 1 .235 0.0181 F5.16622791 1 . A/G A 0/2/21 3/17.5/22 3.77 1 .179 0.0539 F5.1 66269905.G/A A 0/2/20 3/17/22 3.22 1 .126 0.0751 F10.1 12840894.A/C C 0/0/19.5 17/20/24 5.27 1 .102 0.0237 F10.1 12825510.A/G G 0/0/15 3/20/23 5.76 1 .96 0.0184 F10.112824083.T/C T 0/2/18 3/19/23 4.73 1.138 0.0314 SERPINE1.100363146.4G/5G I 0/1/18 1/17/22 4.04 1.192 0.0459 SERPINE1.100375050.G/A AG 0/6/21 15.25/21/24.25 3 1.51 0.0893 IL10.203334802.C/A A 0/0/11 19/23/23 9.94 1.62 0.00249 IL6.22541812.C/G C 0/1/18.25 22/23.5/24 3.92 1.54 0.0527 IL6.22539885.G/C G 0/1/18 7/19/23 3.28 1.96 0.0733 TNFRSF1A.6317783.T/C CT 0/0.5/17.25 3/17/22 4.38 1.101 0.039 VEGF.43848656.G/A AA 0/0.5/18 15.25/20.5/22.25 3.25 1.40 0.079 PROC.127890298.A/G AG 0/6/18 9/20/23 4.26 1.87 0.0421 PROC.127890457.T/C CT 0/7/18.75 11.5/20/22.5 4.74 1.92 0.032 PROC.127892009.G/A AG 0/4/18 11.5/20/22.5 5.77 1.89 0.0184 PROC.127894204.T/C C 0/4/18 1/15/22 5.23 1.258 0.023 PROC.127894608.G/A AG 0/1/21 4/19.5/22 3.12 1.97 0.0807 PR0C.127894645. CÍT CT 0/0/18.5 4/19/22 3.73 1.99 0.0563 PR0C.127895783. G/A AG 0/5/18 9/20/22 4.43 1.90 0.038 PROC.127895876.T/C CT 0/1/20 4/19/22 3.16 1.99 0.0784 PROC.127899224.C r CT 0/0.5/20 4/19/22 3.15 1.99 0.079 PROC.127901000.T/C CT 0/5/18 9/20/22 3.95 1.88 0.0499 PROC.127901799. CT CT 0/1/18.5 4/17/20 3.04 1.99 0.0843 PROC.127975205.T/C C 0/3/18 2/14/22 3.63 1.152 0.0586 Se notaron mejoras significativas en los días vivos y libres de disfunción renal aguda cuando se comparan los pacientes tratados con XIGRIS™ y los controles correspondientes para 23 de los IRP (Cuadro 12). Se notaron mejoras significativas en los días vivos y libres de cualquier disfunción renal cuando se comparan los pacientes tratados con XIGRIS™ y los controles correspondientes para 32 de los IRP (Cuadro 13). Se notaron mejoras significativas en los días vivos y libres de soporte renal con cualquier forma de diálisis cuando se comparan los pacientes tratados con XIGRIS™ y los controles correspondientes para 19 de los IRP (Cuadro 14).
CUADRO 12 Días vivos y libres de disfunción renal aguda por varios polimorfismos en las trayectorias de la coagulación, fibrinólisis e inflamación en una cohorte de pacientes enfermos de manera crítica gue tenían sepsis severa y sin contraindicaciones para el XIGRIS™. Más días vivos y libres de disfunción del órgano indican una función del órgano mejorada. Se realizaron análisis estadísticos utilizando una prueba de Kruskal-Wailis (F). Los datos se presentan como el percentil 25/mediana/percentil 75. IRP, polimorfismo de la respuesta mejorada. D.F., grados de libertad Días vivos y libres de disfunción renal aguda Controles Pacientes tratados SNP IRP correspondientes con XIGRIS™ F D.F. P F2.46717332. G/A G 2/1 1/26.5 5.5/17/28 4.31 1 .271 0.0387 F2R.76059983.A/G G 1 .25/12/27 4.5/25.5/28 4.27 1 .212 0.0401 F2R.76059983.A/G GG 1 /7/20.5 14/28/28 3.25 1 .44 0.0781 F5.166258759.AJG G 3/15.5/28 15/28/28 3.63 1 .41 0.0636 F5.16623681 6.T/C T 2/10/27 6.75/27/28 6.99 1 .235 0.00875 F5.16622791 1 .A/G A 2/15/27 13.5/27/28 6.1 7 1 .179 0.0139 F10.1 1 2825510. A/G G 2/13/26 14/27/28 5.87 1 .96 0.0172 SERPINA5.94123294. C/T TT 2/15.5/27 24/28/28 6.53 1 .62 0.0131 IL6.22541 812.C/G C 2/1 1 .5/26 0/0/6.75 3.1 1 1 .54 0.0836 TNFRSF1A.6317783.T/C CT 2/12/27.25 13/27/28 4.73 1.101 0.0319 VEGF.43848656.G/A AA 3/10.5/28 27/27.5/28 3.21 1.40 0.0809 PROC.127894204.T/C C 2/14/27.75 4/25.5/28 3.28 1.258 0.0714 PROC.127894204.T/C CT 1/13/27 2.5/27.5/28 2.92 1.96 0.091 PROC.127894608. G/A AG 1/10/27 19.5/28/28 6.27 1.97 0.014 PROC.127894645. CÍT CT 2/13/27 3/28/28 3.75 1.99 0.0558 PROC.127895876.T/C CT 1/10/27 3/28/28 4.69 1.99 0.0327 PROC.127899224.C/T CT 1/13/27.25 3/28/28 3.55 1.99 0.0623 PROC.127901000.T/C CT 2/16/27.5 21/28/28 4.65 1.88 0.0338 PROC.127901799. C/T CT 1.75/13/27.25 25/28/28 6.48 1.99 0.0125 PROC.127975205.T/C C 1/12/28 12/19/28 2.8 1.152 0.0962 PROCR.33183348.T/C C 2/5.5/25.5 17.25/23.5/28 3.11 1.56 0.0834 PROCR.33183694. C/A A 2/5.5/23.75 17.25/23.5/28 3.46 1.52 0.0687 PROCR.33228215. A/G G 2/7/27.5 21.25/28/28 3.54 1.51 0.0657 CUADRO 13 Días vivos y libres de cualquier disfunción renal por varios polimorfismos en las trayectorias de la coagulación, fibrinólisis e inflamación en una cohorte de pacientes enfermos de manera crítica que tenían sepsis severa y sin contraindicaciones para el XIGRIS™. Más días vivos y libres de disfunción del órgano indican una función del órgano mejorada. Se realizaron análisis estadísticos utilizando una prueba de Kruskal-Wailis (F). Los datos se presentan como el percentil 25/mediana/percentil 75. IRP, polimorfismo de la respuesta mejorada. D.F., grados de libertad Días vivos y libres de cualquier disfunción renal Controles Pacientes tratados SNP IRP correspondientes con XIGRIS™ F D.F. P F2.46717332. G/A G 1/6/25 3.5/14.5/28 5.41 1 .271 0.0208 F2R.76059983.A/G G 1/8.5/24.75 4.5/22/28 6.23 1 .212 0.0133 F2R.76059983.A/G GG 1/5/18 14/28/28 3.83 1 .44 0.0567 F2R.76049220.G/C GG 0/6.5/21 .25 3.5/16.5/28 5.12 1 .156 0.025 F5.166236816.T/C T 1/8/26 6.75/16.5/28 7.35 1 .235 0.00719 F5.16622791 1 .A/G A 1 /12/27 13.5/16.5/28 5.07 1 .179 0.0256 F10.1 12825510.A/G G 1/8/25 14/27/28 6.67 1 .96 0.01 13 SERPINE1 .100375050.G/A A 0/7/26 12.25/28/28 3.95 1 .71 0.0506 SERPINE1 .100375050.G/A AG 1/12/27 2.25/28/28 2.94 1 .51 0.0924 SERPINA5.94123294.C/T TT 1/13.5/27 13.5/28/28 4.86 1.62 0.0313 IL12A.161198944.G/A A 1/3.5/16.25 15.5/28/28 5.19 1.35 0.0289 IL12A.161198944.G/A AG 1/3.5/16.25 15.5/28/28 5.19 1.35 0.0289 TNFRSF1A.6317783.T/C CT 0/7.5/20.5 13/18/27 6.99 1.101 0.0095 VEGF.43848656.G/A AA 0/6/27 27/27.5/28 4.4 1.40 0.0424 PR0C.127890298. A/G AG 0.25/ 8.5/24.75 2/28/28 4.47 1.87 0.0375 PROC.127890457.T/C CT 1/8.5/24.75 2.5/27.5/28 4.41 1.92 0.0386 PROC.127892009. G/A AG 1/9/25.5 2.5/27.5/28 4.07 1.89 0.0467 PROC.127892092. C T CT 0/ 9.5/27 2.5/27.5/28 3.37 1.104 0.0693 PROC.127894204.T/C C 1/10.5/26 3.25/19/28 6.44 1.258 0.0117 PROC.127894204.T/C CT 0/ 9/26 1.75/27.5/28 4.32 1.96 0.0404 PROC.127894608. G/A AG 0.5/ 8/26 19.5/28/28 8.87 1.97 0.00366 PROC.127894645. ?GG CT 1/9/26.25 3/28/28 5.66 1.99 0.0193 PROC.127895556. G/A A 0/ 5/22.25 2/19/28 5.32 1.107 0.023 PROC.127895783. G/A AG 1/9/25 9/28/28 5.53 1.90 0.0208 PROC.127895876.T/C CT 0/ 8/26 3/28/28 6.98 1.99 0.0096 PROC.127899224.C/T CT 0.75/ 9.5/27 3/28/28 5.62 1.99 0.0197 PROC.127901000.T/C CT 1/9/26 21/28/28 7.97 1.88 0.00587 PROC.127901799. CT CT 1/9.5/27 25/28/28 8.66 1.99 0.00405 PROC.127975205.T/C C 0/ 7/26 10/19/28 6.4 1.152 0.0125 PROCR.33183348.T/C C 0/ 3/22 13.5/18.5/21.25 2.94 1.56 0.0918 PROCR.33183694. C/A A 0/ 3/21.25 13.5/18.5/21.25 3.48 1.52 0.0677 PROCR.33228215.A/G G 0/ 3/23 15/23.5/28 3.92 1.51 0.0533 CUADRO 14 Días vivos y libres de soporte renal por varios polimorfismos en las trayectorias de la coagulación, fibrinólisis e inflamación en una cohorte de pacientes enfermos de manera crítica gue tenían sepsis severa y sin contraindicaciones para el XIGRIS™. Más días vivos y libres de disfunción del órgano indican una función del órgano mejorada. Se realizaron análisis estadísticos utilizando una prueba de Kruskal-Wallis (F). Los datos se presentan como el percentil 25/mediana/percentil 75. IRP, polimorfismo de la respuesta mejorada. D.F., grados de libertad Días vivos y libres de soporte renal Controles Pacientes tratados SNP IRP correspondientes con XIGRIS™ F D.F. P F2R.76059983.A/G G 1 /9/28 4.25/27.5/28 4.13 1 .212 0.0433 F10.1 12825510.A/G G 2/13/28 5/28/28 3.19 1 .96 0.0771 SERPINE1 .100375050.G/A A 2/15/28 22/28/28 2.99 1 .71 0.088 SERPINE1 .100375050.G/A AG 2/20/28 22/28/28 2.8 1 .51 0.100 IL10.203334802.C/A A 2/15/27.5 15/28/28 3.36 1 .62 0.0714 IL12A.161 198944.G/A A 1 /4.5/25.25 21 .5/28/28 3.83 1 .35 0.0583 IL12A.161 198944.G/A AG 1 /4.5/25.25 21 .5/28/28 3.83 1 .35 0.0583 VEGF.43848656. G/A AA 2.25/14/28 28/28/28 5.07 1 .40 0.0299 PROC.127890298. A/G AG 1 / 5/28 13/28/28 4.33 1 .87 0.0405 PROC.127890457.T/C CT 1 /15/28 19/28/28 5.44 1 .92 0.0219 PROC.127892009.G/A AG 1/15/28 19/28/28 4.67 1.89 0.0335 PROC.127894608.G/A AG 1/10/28 7.5/28/28 4.02 1.97 0.0478 PROC.127894645.Crr CT 1/12/28 6/28/28 3.18 1.99 0.0777 PROC.127895783.G/A AG 1/15/28 14.5/28/28 4.91 1.90 0.0293 PROC.127895876.T/C CT 1/9.5/28 6/28/28 3.73 1.99 0.0563 PROC.127899224.CT CT 1/13/28 6/28/28 2.83 1.99 0.0954 PROC.127901 OOO.T/C CT 1/15/28 28/28/28 6.21 1.88 0.0146 PROC.127901799. CÍT CT 1/14/28 9/28/28 5.02 1.99 0.0273 PROC.127975205.T/C C 1/11/28 9/28/28 3.01 1.152 0.085 r ? o Se notaron mejoras significativas en los días vivos y libres de disfunción de la coagulación (medida mediante el conteo de plaquetas hematológicas de Bruselas) cuando se comparan los pacientes tratados con XIGRIS™ y los controles correspondientes para los IRP IL10.203334802.C/A y PROC.127895556. G/A (Cuadro 15). Se notaron mejoras significativas en los días vivos y libres de INR>1 .5 cuando se comparan los pacientes tratados con XIGRIS™ y los controles correspondientes para 43 de los IRP (Cuadro 16).
CUADRO 15 Días vivos y libres de la disfunción de coagulación (medida mediante el conteo de plaquetas hematolóqicas de Bruselas) por varios polimorfismos en las trayectorias de la coagulación, fibrinólisis e inflamación en una cohorte de pacientes enfermos de manera crítica que tenían sepsis severa y sin contraindicaciones para el XIGRIS™. Más días vivos y libres de disfunción del órgano indican una función del órgano mejorada. Se realizaron análisis estadísticos utilizando una prueba de Kruskal-Wallis (F). Los datos se presentan como el percentil 25/mediana/percentil 75. IRP, polimorfismo de la respuesta mejorada. D.F., grados de libertad Días vivos y libres de disfunción de la coagulación Controles Pacientes tratados SNP IRP correspondientes con XIGRIS™ F D.F. P IL10.203334802.C/A A 4/20/28 27/28/28 3.42 1 .62 0.0692 PROC.127895556. G/A AA 7/15/25 23.25/27.5/28 3.35 1 .15 0.087 CUADRO 16 Días vivos y libres de INR>1 .5 por varios polimorfismos en las trayectorias de la coagulación, fibrinólisis e inflamación en una cohorte de pacientes enfermos de manera crítica que tenían sepsis severa y sin contraindicaciones para el XIGRIS™. Más días vivos y libres de disfunción del órgano indican una función del órgano mejorada. Se realizaron análisis estadísticos utilizando una prueba de Kruskal-Wailis (F). Los datos se presentan como el percentil 25/mediana/percentil 75. IRP, polimorfismo de la respuesta mejorada. D.F., grados de libertad Días vivos y libres de INR>1.5 Controles Pacientes tratados SNP IRP correspondientes con XIGRIS™ F D.F. P FGB.155840914. G/A A 9/23/28 27.75/28/28 4.04 1 .61 0.0488 F2.46717332.G/A G 2/15/28 5.25/27.5/28 6.45 1 .271 0.01 17 F2.467 7332. G/A GG 2/9/27.5 5.75/28/28 3.38 1 .73 0.0699 F3.94719939.A/G GG 1 .25/18/26 10.5/28/28 4.45 1 .50 0.0399 F2R.76059983.A/G G 3/20/28 5/28/28 4.63 1 .212 0.0325 F2R.76049220.G/C GG 2.75/ 7.5/28 5/27/28 3.06 1 .156 0.0824 F5.166258759. A/G G 7.25/26.5/28 28/28/28 4.49 1 .41 0.0401 F5.166236816.T/C T 3/23/28 17.25/28/28 6.94 1 .235 0.00901 F5.16622791 1 . A/G A 6/25/28 23.75/28/28 5.81 1 .1 79 0.017 F5.166269905. G/A A 5.5/26/28 27/28/28 4.95 1 .126 0.0279 F7.112808416.A/G AG 2/10/28 4/28/28 4.08 1.96 0.0463 F10.112840894. A/C C 3/18/28 27/28/28 4.56 1.102 0.0352 F10.112825510.A/G G 2/12/27 14/28/28 8.09 1.96 0.00545 F10.112824083. T/C T 3.5/21/28 14/28/28 8.63 1.138 0.00387 SERPINE1.100363146.4G/5G I 3/16/28 4/28/28 5.75 1.192 0.0174 SERPINE1.100375050. G/A A 7/23/28 28/28/28 6.02 1.71 0.0166 SERPINE1.100375050.G/A AG 8/23/28 28/28/28 5.55 1.51 0.0223 SERPINA5.94123294. C/T TT 2.75/20.5/28 22.25/28/28 3.71 1.62 0.0587 IL6.22541812.C/G C 5/26/28 28/28/28 4.06 1.54 0.049 IL6.22539885.G/C G 3/19/28 28/28/28 7.02 1.96 0.00941 IL10.203334802.C/A A 4.5/15/27 28/28/28 9.22 1.62 0.0035 TNFRSF1A.6317783.T/C CT 6.75/21.5/28 20.5/28/28 4.32 1.101 0.0402 VEGF.43848656.G/A AA 3.25/22/28 27.75/28/28 3.33 1.40 0.0755 PROC.127890298.A/G AG 5.25/23.5/28 26.5/28/28 3.41 1.87 0.0681 P'ROC.127890457.T/C CT 6.5/24.5/28 26.75/28/28 3.91 1.92 0.0508 PROC.127892009.G/A AG 4.5/22/28 26.75/28/28 4.35 1.89 0.04 PROC.127892092.C/T CT 3/22.5/28 26/28/28 3.64 1.104 0.0593 PROC.127894204.T/C C 4/21.5/28 7/28/28 7.44 1.258 0.00682 PROC.127894204.T/C CT 2/20.5/28 21/27.5/28 3.51 1.96 0.064 PR0C.127894608. G/A AG 2/21/28 26/28/28 5.93 1.97 0.0167 PR0C.127894645. C/T CT 2/22.5/28 26/28/28 3.3 1.99 0.0722 PROC.127895556.0/A A 4/21.5/28 6/28/28 4.57 1.107 0.0348 PROC.127895556.G/A AA 8/23/28 28/28/28 6.11 1.15 0.0259 PR0C.127895783. G/A AG 5/23/28 26.5/28/28 3.41 1.90 0.0682 PROC.127895876.T/C CT 2/20.5/28 26/28/28 4.71 1.99 0.0325 PROC.127899224.C/T CT 2/22/28 26/28/28 3.77 1.99 0.0551 P'ROC.127901799.C/T CT 2/22/28 26/28/28 3.56 1.99 0.0622 PROC.127975205.T/C C 4/21/28 26/28/28 8.76 1.152 0.00358 PROCR.33183348.T/C C 2/21.5/28 28/28/28 6.3 1.56 0.015 PROCR.33183694.C/A A 2.25/21.5/28 28/28/28 6.03 1.52 0.0174 PROCR.33186524.A/G G 2/21/28 28/28/28 4.52 1.40 0.0398 PROCR.33228215.A/G G 2/21/28 28/28/28 7.85 1.51 0.00817 PROCR.33228215.A/G AG 1/16/28 28/28/28 7.68 1.43 0.0082 ? en Se notaron mejoras significativas en los días vivos y libres de disfunción neurológica cuando se comparan los pacientes tratados con XIGRIS™ y los controles correspondientes para 1 1 de los IRP (Cuadro 1 7).
CUADRO 17 Días vivos y libres de disfuncion neurológica por varios polimorfismos en las trayectorias de la coagulación, fibrinólisis e inflamación en una cohorte de pacientes enfermos de manera crítica que tenían sepsis severa y sin contraindicaciones para el XIGRIS™. Más días vivos y libres de disfunción del órgano indican una función del órgano mejorada. Se realizaron análisis estadísticos utilizando una prueba de Kruskal-Wallis (F). Los datos se presentan como el percentil 25/mediana/percentil 75. IRP, poliformismo de respuesta mejorada. D.F., grados de libertad Días vivos y libres de disfunción neurológica Controles Pacientes tratados SNP IRP correspondientes con XIGRIS™ F D.F. P FGB.155840914. G/A A 4.5/18/25 26/27/27 4.68 1 .61 0.0345 F2R.76059983.A/G G 3/15/26 8.5/25/26.25 3.56 1 .212 0.0606 F10.203334802. C/A A 2/15/26.5 25/26/28 4.57 1 .62 0.0365 IL12A.161 198944.G/A A 2.25/18/25.75 24/25/27 3.18 1 .35 0.0832 IL12A.161 198944.G/A AG 2.25/18/25.75 24/25/27 3.18 1 .35 0.0832 PROC.127894608.G/A AG 2.5/15/26.5 23.75/25/27 4.1 1 1 .97 0.0454 PROC. 127894645. C/T CT 2.75/19/26.25 23/25/27 3.1 6 1 .99 0.0785 PROC.127895876.T/C CT 2/15/26.25 23/25/27 3.86 1 .99 0.0522 PROC.127899224.C T CT 2/19/26 23/25/27 3.73 1 .99 0.0564 PROC.127901799. C/T CT 2/20/26.25 23/25/27 3.49 1 .99 0.0646 PROCR.33228215.A/G AG 2/14/25 23.5/25/27 3.49 1 .43 0.0684 Se notaron mejoras significativas en los días vivos y libres de 3/4 criterios del SIRS cuando se comparan los pacientes tratados con XIGRIS™ y los controles correspondientes para 3 de los IRP (Cuadro 18).
CUADRO 18 Días vivos y libres de 3/4 criterios del SIRS por varios polimorfismos en las trayectorias de la coagulación, fibrinólisis e inflamación en una cohorte de pacientes enfermos de manera crítica gue tenían sepsis severa y sin contraindicaciones para el XIGRIS™. Más días vivos y libres de disfunción del órgano indican una función del órgano mejorada. Se realizaron análisis estadísticos utilizando una prueba de Kruskal-Wallis (F). Los datos se presentan como el percentil 25/mediana/percentil 75. IRP, poliformismo de respuesta mejorada. D.F., grados de libertad Días vivos y libres de 3/4 criterios del SIRS Controles Pacientes tratados SNP IRP correspondientes con XIGRIS™ F D.F. P F3.94719939. A/G GG 0/5.5/19.75 7/22/23 2.92 1 .50 0.0935 IL6.22541812.C/G C 0.75/9/24.25 23.5/26/26 3.05 1 .54 0.0862 IL10.203334802.C/A A 1/5/1 1 .5 16/16/22 4.67 1 .62 0.0346 Disfunción de los órganos de pacientes con IRP en comparación con aquellos pacientes sin IRP La disfunción de los órganos también se comparó entre los pacientes con IRP y los pacientes que tienen alelos/genotipos diferentes del IRP (Cuadros 20-33; tamaños de la muestra en el Cuadro 19) para todos los SNP del IRP. Los resultados se reportan como la diferencia en la mediana de los días vivos y libres de una disfunción de un órgano dado entre (1 ) los pacientes con IRP y los pacientes sin IRP en el grupo de control correspondiente y (2) los pacientes tratados con XIGRIS™ con IRP y los pacientes tratados con XIGRIS™ sin IRP. En virtualmente cada caso, la diferencia promedio en los días vivos y libres de diferentes disfunciones del órgano en los pacientes tratados con XIGRIS™ es mayor que la diferencia en los controles correspondientes. Además, los pacientes con IRP tienen menos días vivos y libres que los pacientes sin IRP cuando no se tratan con XIGRIS™. En contraste, los pacientes con IRP tienen más días vivos y libres que los pacientes sin IRP cuando se tratan con XIGRIS™. Esto confirma que el genotipo del IRP identifica los pacientes que responden particularmente bien al XIGRIS™.
CUADRO 19 Descripción del polimorfismo de respuesta mejorada (IRP) y el tamaño de la muestra (N) para los Cuadro 20 a 32. Cuando el IRP es un alelo, N representa un número de alelos genotipificados. Cuando el IRP es un genotipo, N representa el número de individuos genotipificados Controles Pacientes tratados con XIGRIS™ correspondientes SNP IRP Sin IRP N IRP N sin IRP N IRP N sin IRP FGB.155840914. G/A A G 55 319 8 48 F2.46717332. G/A G A 231 197 42 46 F2.46717332. G/A GG AG/AA 67 147 8 36 F2R.76059983.A/G G A 182 258 32 54 F2R.76059983.A/G GG AG/AA 39 181 7 36 F2R.76049220.G/C GG GC/CC 128 89 30 13 F3.94719939.A/G GG AG/AA 42 173 10 32 F5.166258759.A/G G A 34 314 9 45 F5.166236816.T/C T C 207 139 30 24 F5.16622791 1 .A/G A G 157 183 24 30 F5.166269905.G/A A G 107 241 21 33 F7.1 12808416.A/G AG AA/GG 81 92 17 10 F10.1 12840894.A/C C A 91 255 13 41 F10.1 12825510.A/G G A 81 267 17 37 F10.1 12824083.T/C T C 1 19 227 21 31 SERPINE1 .100363146.4G/5G I D 169 169 25 29 SERPINE1 .100375050.G/A A G 65 283 8 46 SERPINE1 .100375050.G/A AG AA/GG 45 129 8 19 SERPINA5.94123294.C/T TT CT/CC 56 155 8 34 IL6.22541812.C/G C G 52 20 4 2 IL6.22539885.G/C G C 93 37 5 3 IL10.203334802. C/A A C 59 139 5 1 1 .
IL12A.161 198944.G/A A G 30 378 7 59 IL12A.161 198944.G/A AG AA/GG 30 174 7 26 TNFRSFIA.6317783.T/C CT CC/TT 88 77 15 12 VEGF.43848656.G/A AA AG/GG 38 129 4 22 PROC.127890298.A/G AG AA/GG 74 139 15 26 PROC.127890457.T/C CT CC/TT 78 139 16 26 PROC.127892009.G/A AG AA/GG 75 140 16 28 PROC.127892092. C/T CT CC/TT 90 144 1 6 30 PROC.127894204.T/C C T 214 206 46 42 PROC.127894204.T/C CT CC/TT 82 128 16 28 PROC.127894608. G/A AG AA/GG 83 129 16 26 PROC.127894645. C/T CT CC/TT 84 132 17 27 PROC.127895556. G/A A G 88 346 21 69 PROC.127895556. G/A AA AO/GG 13 204 4 41 PROC. 27895783. G/A AG AA/GG 77 138 15 27 PROC.127895876.T/C CT CC/TT 84 129 17 27 PROC.127899224.C/T CT CC/TT 84 127 17 28 PROC.127901000.TIC CT CC/TT 79 137 1 1 31 PROC.127901 799. C/T CT CC/TT 84 130 17 26 PROC.127975205.T/C C T 133 283 21 63 PROCR.33 183348.T/C C T 50 390 8 80 PROCR.33183694.C/A A c 46 374 8 78 PROCR.33 186524. A/G G A 35 401 7 81 PROCR.33228215.A/G AG AA/GG 37 193 8 39 PROCR.33228215.A/G G A 43 417 10 84 Para la disfunción cardiovascular (Cuadro 20), en promedio, los pacientes del control correspondiente que tienen el alelo/genotipo del IRP se desempeñan peor que los pacientes que tienen los alelos/genotipos diferentes al IRP (-1 .3 días vivos y libres de disfunción cardiovascular). En contraste, en promedio, los pacientes tratados con XIGRIS™ que tienen el alelo/genotipo del IRP se desempeñan mejor que los pacientes que tienen los alelos/genotipos diferentes al IRP (+8.7 días vivos y libres de disfunción cardiovascular). Claramente, los pacientes con IRP se benefician más del tratamiento con XIGRIS™ en términos de las mejoras de los días vivos y libres de disfunción cardiovascular.
CUADRO 20 Diferencia en la mediana de los días vivos y libres de disfunción cardiovascular entre los pacientes con el polimorfismo de la respuesta mejorada (IRP) y sin IRP mediante el tratamiento (control o XIGRIS™). Los datos se muestran para varios polimorfismos en las trayectorias de la coagulación, fibrinolisis e inflamación en una cohorte de pacientes enfermos de manera crítica que tenían sepsis severa y sin contraindicaciones para el XIGRIS™. DIFERENCIA = mediana de los días vivos y libres de disfunción cardiovascular en pacientes gue tienen el IRP menos la mediana de los días vivos y libres de disfunción cardiovascular en pacientes que tienen el alelo/genotipo sin IRP, dentro de (1 ) Controles correspondientes y (2) Pacientes tratados con XIGRIS™ Controles correspondien tes Pacientes tratados con XIGRIS™ SNP IRP Mediana Mediana DIFERENCIA Mediana Mediana DIFERENCIA del IRP sin IRP del IRP sin IRP FGB.155840914. G/A A 16 14 2 22.5 15 7.5 F2.46717332. G/A G 9 1 7 -8 15 14 1 F2.46717332. G/A GG 3 17 -14 14.5 15.5 -1 F3.94719939. A/G GG 8.5 14 -5.5 24.5 14 10.5 F2R.76059983.A/G G 14 14 0 1 6 14 2 F2R.76059983.A/G GG 5 1 6 -1 1 14 17.5 -3.5 F2R.76049220.G/C GG 9 18 -9 15 22 -7 F5.166258759.A/G G 12.5 14 -1 .5 27 15 12 F5.166236816.T/C T 15 13 2 22 9.5 12.5 F5.16622791 1 .A/G A 16 9 7 22 13 9 F5.166269905.G/A A 15 14 1 22 15 7 F7.1 12808416.A/G AG 7 17.5 -10.5 22 15.5 6.5 F10.1 12840894. A/C C 9 14 -5 25 15 10 F10.1 12825510. A/G G 8 1 6 -8 24 15 9 F10.1 12824083.T/C T 13 15 -2 24 15 9 SERPINE1 .1 00363146.4G/5G I 9 16 -7 22 15 7 SERPINE1 .100375050. G/A A 16 14 2 25.5 15 10.5 SERPINE1 .100375050. G/A AG 16 14 2 25.5 1 1 14.5 SERPINA5 .941 23294. C/T TT 15.5 1 2 3.5 18.5 14 4.5 IL6.22541 812. C/G C 18 19.5 -1 .5 26.5 27.5 -1 IL6.22539885.G/C G 9 13 -4 27 26 1 IL10.203334802. C/A A 7 9 -2 27 26 1 IL12A.161 198944. G/A A 15 14 1 22 15 7 IL12A.161 198944. G/A GA 15 14 1 22 13 9 TNFRSF1 A.6317783.T/C CT 9J 19 -10 22 7.5 14.5 VEGF.43848656.G/A AA 13 16 -3 24.5 15 9.5 PROC.127890298. A/G AG 18 9 9 25 8.5 16.5 PROC.127890457.T/C CT 18.5 9 9.5 25 8.5 16.5 PROC.127892009.G/A AG 18 9 9 25 8.5 16.5 PROC.127892092. C/T CT 14.5 1 1 3.5 19 14.5 4.5 PROC.127894204.T/C C 14 13 1 23 8.5 14.5 PROC.127894204.T/C CT 9 14.5 -5.5 19 12.5 6.5 PROC.127894608. G/A AG 14 14 0 24.5 8.5 16 PROC.127894645. CÍT CT 14 12 2 24 9 15 PROC.127895556.G/A A 9 15 -6 15 15 0 PROC.127895556.G/A AA 9 14.5 -5.5 24.5 15 9.5 PROC.127895783.G/A AG 18 9 9 25 8 17 PROC.127895876.T/C CT 10.5 14 -3.5 24 9 15 PROC.127899224.C T CT 13 14 -1 24 10 14 PROC.127901000. T/C CT 18 9 9 25 9 16 PROC.12790 799. CT CT 14.5 13.5 1 24 8.5 15.5 PROC.127975205. T/C C 14 14 0 24 14 10 PROCR.33183348.T/C C 11.5 14 -2.5 23 15 8 PROCR.33183694.C/A A 11.5 14 -2.5 23 14 9 PROCR.33186524.A/G G 15 14 1 22 15 7 PROCR.33228215.A/G AG 6 14 -8 25.5 14 11.5 PROCR.33228215.A/G G 12 14 -2 24.5 15 9.5 DIFERENCIA PROMEDIO -1.3 8.7 Para los días vivos y libres del uso de vasopresores (Cuadro 21 ), en promedio, los pacientes del control correspondiente que tienen el alelo/genotipo del IRP se desempeñan peor que los pacientes que tienen los alelos/genotipos diferentes al IRP (-1 .3 días vivos y libres del uso de vasopresores). En contraste, en promedio, los pacientes tratados con XIGRIS™ que tienen el alelo/genotipo del IRP se desempeñan mejor que los pacientes que tienen los alelos/genotipos diferentes al IRP (+6.5 días vivos y libres del uso de vasopresores). Claramente, los pacientes con IRP se benefician más del tratamiento con XIGRIS™ en términos de las mejoras de los días vivos y libres del uso de vasopresores.
CUADRO 21 Diferencia en la mediana de los días vivos y libres del uso de vasopresores entre los pacientes con el polimorfismo de la respuesta mejorada (IRP) y sin IRP mediante el tratamiento (control o XIGRIS™). Los datos se muestran para varios polimorfismos en las trayectorias de la coagulación, fibrinolisis e inflamación en una cohorte de pacientes enfermos de manera crítica que tenían sepsis severa y sin contraindicaciones para el XIGRIS™. DIFERENCIA = mediana de los días vivos y libres de disfunción cardiovascular en pacientes que tienen el IRP menos la mediana de los días vivos y libres del uso de vasopresores en pacientes que tienen el alelo/genotipo sin IRP, dentro de (1 ) Controles correspondientes y (2) Pacientes tratados con XIGRIS™ Controles correspondien tes Pacientes tratados con XIGRIS , M SNP IRP Mediana Mediana DIFERENCIA Mediana Mediana DIFERENCIA del IRP sin IRP del IRP sin IRP FGB.155840914. G/A A 18 20 -2 24.5 21 3.5 F2.46717332. G/A G 14 21 -7 22.5 23 -0.5 F2.46717332. G/A GG 7 20 -13 22 23 -1 F2R.76059983.A/G G 18 1 9 -1 24 1 7 7 F2R.76059983.A/G GG 1 1 20 -9 23 22.5 0.5 F2R.76049220.G/C GG 17.5 20 -2.5 22.5 25 -2.5 F3.94719939. A/G GG 16.5 19 -2.5 24.5 17 7.5 F5.166258759.A/G G 18.5 18 0.5 27 21 6 F5.1662368 6. T/C T 19 18 1 25 14 1 1 F5.16622791 1 .A/G A 20 12 8 25.5 19 6.5 F5.166269905.G/A A 19 18 1 24 21 3 F7.1 128084 6.A/G AG 10 22 -12 25 20.5 4.5 F10.1 12840894.A/C C 15 18 -3 25 17 8 F10.1 12825510. A/G G 13 20 -7 25 21 4 F10.1 12824083.T/C T 18 1 9 -1 25 21 4 SERPINE1 .100363146.4G/5G I 13 19 -6 24 21 3 SERPINE1 .1 00375050. G/A A 20 18 2 26 19 7 SERPINE1 .100375050.G/A AG 20 18 2 26 17 9 SERPINA5.94123294.C/T TT 18 18 0 24 21 .5 2.5 IL6.22541812.C/G C 20.5 20.5 0 27.5 28 -0.5 IL6.22539885.G/C G 17 18 -1 28 27 1 IL10.203334802. C/A A 12 13 -1 28 26 2 IL12A.161 198944. G/A A 18 19 -1 25 21 4 IL12A.161 198944. G/A GA 18 1 9 -1 25 17 8 TNFRSF1 A.6317783.T/C CT 13.5 22 -8.5 24 10.5 13.5 VEGF.43848656.G/A AA 17 20 -3 26 19 7 PROC.127890298. A/G AG 21 17 4 26 13 13 PROC.1 27890457.T/C CT 21 .5 17 4.5 26 10.5 15.5 PROC.127892009. G/A AG 21 16.5 4.5 26 13 13 PROC.127892092. C/T CT 19 17.5 1 .5 24.5 20 4.5 PROC.127894204.T/C C 18 19 -1 24 1 1 13 PROC.127894204.T/C CT 17.5 19 -1 .5 24.5 17 7.5 PROC.127894608. G/A AG 18 19 -1 25 10.5 14.5 PROC.127894645.C/T CT 18 18.5 -0.5 25 1 1 14 PROC.127895556.G/A A 17 19 -2 24 23 1 PROC.127895556.G/A AA 17 19 -2 25 22 3 PROC.127895783.G/A AG 21 16.5 4.5 26 1 1 15 PROC.127895876.T/C CT 18 19 -1 25 1 1 14 PROC.127899224. CÍT CT 18 19 -1 25 14 1 1 PROC.127901 OOO.T/C CT 21 1 6 5 25 15 10 PROC.127901799. C T CT 19 18 1 25 10.5 14.5 PROC.127975205.T/C C 18 19 -1 25 21 4 PROCR.33183348.T/C C 18 19 -1 26 23 3 PROCR.33183694.C/A A 18 19 -1 26 21 .5 4.5 PROCR.33186524.A/G G 18 19 -1 26 22 4 PROCR.33228215.A/G AG 15 19 -4 26.5 22 4.5 PROCR.33228215.A/G G 19 18 1 26 22.5 3.5 DIFERENCIA PROMEDIO -1 .3 6.5 IV) n o Para los días vivos y libres de agentes inotrópicos (Cuadro 22), en promedio, los pacientes del control correspondiente que tienen el alelo/genotipo del IRP se desempeñan peor que los pacientes que tienen los alelos/genotipos diferentes al IRP (-1 .8 días vivos y libres del uso de agentes inotrópicos). En contraste, en promedio, los pacientes tratados con XIGRIS™ que tienen el alelo/genotipo del IRP se desempeñan mejor que los pacientes que tienen los alelos/genotipos diferentes al IRP (+5.3 días vivos y libres del uso de agentes inotrópicos). Claramente, los pacientes con IRP se benefician más del tratamiento con XIGRIS™ en términos de las mejoras de los días vivos y libres del uso de agentes inotrópicos.
CUADRO 22 Diferencia en la mediana de los días vivos y libres de agentes inotrópicos entre los pacientes con el polimorfismo de la respuesta mejorada (IRP) y sin IRP mediante el tratamiento (control o XIGRIS™). Los datos se muestran para varios polimorfismos en las trayectorias de la coagulación, fibrinólisis e inflamación en una cohorte de pacientes enfermos de manera crítica que tenían sepsis severa y sin contraindicaciones para el XIGRIS™. DIFERENCIA = mediana de los días vivos y libres de agentes inotrópicos en pacientes que tienen el IRP menos la mediana de los días vivos y libres de disfunción cardiovascular en pacientes que tienen el alelo/genotipo sin IRP, dentro de (1 ) Controles correspondientes y (2) Pacientes tratados con XIGRIS™ Controles correspondiera tes Pacientes tratados con XIGRIS, M SNP IRP Mediana Mediana DIFERENCIA Mediana Mediana DIFERENCIA del IRP sin IRP del IRP sin IRP FGB.155840914.G/A A 24 26 -2 28 25 3 F2.46717332. G/A G 21 27 -6 27 27 0 F2.46717332. G/A GG 13 27 ¦14 27 27 0 F2R.76059983.A/G G 24 26 -2 28 27 1 F2R.76059983.A/G GG 17 26 -9 28 27 1 F2R.76049220.G/C GG 23 28 -5 28 23 5 F3.94719939. A/G GG 23.5 26 -2.5 27 26.5 0.5 F5.166258759. A/G G 26 25 1 28 25 3 F5.166236816.T/C T 24 26 -2 28 16.5 1 1 .5 F5.16622791 1 .A/G A 26 23 3 28 24 4 F5.166269905.G/A A 26 25 1 28 23 5 F7.1 12808416.A/G AG 15 27.5 -12.5 26 26.5 -0.5 F10.1 12840894.A/C C 22 26 -4 28 25 3 F10.1 12825510.A/G G 21 26 -5 28 25 3 F10.1 12824083.T/C T 23 26 -3 28 25 3 SERPINE1 .100363146.4G/5G I 21 27 -6 26 25 1 SERPINE1 .100375050.G/A A 22 25 -3 28 25 3 SERPINE1 .100375050.G/A AG 26 25 1 28 23 5 SERPINA5.94123294. C T TT 25 26 -1 28 25 3 IL6.22541812.C/G C 28 28 0 27 28 -1 IL6.22539885.G/C G 22 22 0 28 26 2 IL10.203334802. C/A A 16 1 9 -3 28 26 2 IL12A.161 198944.G/A A 22 26 -4 28 25 3 IL12A.161 198944.G/A GA 22 26 -4 28 24 4 TNFRSF1 A.631 7783.T/C CT 22 28 -6 28 14 14 VEGF.43848656.G/A AA 24.5 26 -1 .5 28 25 3 PR0C.127890298. A/G AG 27 23 4 28 18.5 9.5 PR0C.127890457. T/C CT 27 23 4 28 13 15 PROC.127892009.G/A AG 26 23 3 28 18.5 9.5 PROC.127892092. CÍT CT 25 26 -1 28 20.5 7.5 PROC.127894204.T/C C 26 23 3 28 14 14 PROC.127894204.T/C CT 24.5 26 -1 .5 28 24 4 PROC.127894608. G/A AG 26 26 0 28 12 16 PROC.127894645. C/T CT 25 26 -1 28 14 14 PROC.127895556. G/A A 26 25.5 0.5 28 26 2 PROC.127895556.G/A AA 26 26 0 28 26 2 PROC.127895783.G/A AG 26 23 3 28 14 14 PROC.127895876.T/C CT 23.5 26 -2.5 28 14 14 PROC.127899224.C/T CT 25 26 -1 28 16 12 PROC.127901 OOO.T/C CT 26 23 3 28 23 5 PROC.127901799. C/T CT 25 26 -1 28 12 16 PROC.127975205.T/C C 26 25 1 28 26 2 PROCR.33183348. T/C C 25.5 25.5 0 28 26 2 PROCR.33183694.C/A A 25.5 26 -0.5 28 26 2 PROCR.33186524.A/G G 26 25 1 28 26 2 PROCR.33228215.A/G AG 19 26 -7 28 26 2 PROCR.33228215. A/G G 24 26 -2 28 26 2 DIFERENCIA PROMEDIO -1 .8 5.3 Para los días vivos y libres de lesión aguda del pulmón (Cuadro 23), en promedio, los pacientes del control correspondiente que tienen el alelo/genotipo del IRP se desempeñan peor que los pacientes que tienen los alelos/genotipos diferentes al IRP (0.2 días vivos y libres del uso de lesión aguda del pulmón). En contraste, en promedio, los pacientes tratados con XIGRIS™ que tienen el alelo/genotipo del IRP se desempeñan mejor que los pacientes que tienen los alelos/genotipos diferentes al IRP (+4.2 días vivos y libres del uso de lesión aguda del pulmón). Claramente, los pacientes con IRP se benefician más del tratamiento con XIGRIS™ en términos de las mejoras de los días vivos y libres del uso de lesión aguda del pulmón.
CUADRO 23 Diferencia en la mediana de los días vivos y libres de lesión aguda del pulmón entre los pacientes con el polimorfismo de la respuesta mejorada (IRP) y sin IRP mediante el tratamiento (control o XIGRIS™). Los datos se muestran para varios polimorfismos en las trayectorias de la coagulación, fibrinólisis e inflamación en una cohorte de pacientes enfermos de manera crítica gue tenían sepsis severa y sin contraindicaciones para el XIGRIS™. DIFERENCIA = mediana de los días vivos y libres de lesión aguda del pulmón en pacientes gue tienen el IRP menos la mediana de los días vivos y libres de disfunción cardiovascular en pacientes que tienen el alelo/genotipo sin IRP, dentro de (1 ) Controles correspondientes y (2) Pacientes tratados con XIGRIS™ Controles correspondien tes Pacientes tratados con XIGRIS' SNP IRP Mediana Mediana DIFERENCIA Mediana Mediana DIFERENCIA del IRP sin IRP del IRP sin IRP FGB.155840914.G/A A 17 1 1 6 1 1 8.5 23 F2.46717332.G/A G 8 17 -9 5.5 14 -8.5 F2.46717332.G/A GG 6 16 -10 6 13 -7 F2R.76059983.A/G G 1 1 10 1 17 5 12 F2R.76059983.A/G GG 8 12 -4 17 8.5 8.5 F2R.76049220.G/C GG 1 1 1 1 0 10.5 4 6.5 F3.94719939.A/G GG 4.5 1 1 -6.5 21 .5 5.5 16 F5.166258759. A/G G 16 1 1 5 22 9 13 F5.166236816.T/C T 9 15 -6 15 6.5 8.5 F5.166227911.A/G A 12 11 1 14 8 6 F5.166269905.G/A A 15 9 6 16 5 11 F7.112808416.A/G AG 6 16.5 -10.5 6 11.5 -5.5 F 10.112840894. A/C C 11 11 0 22 8 14 F10.112825510.A/G G 5 14 -9 18 8 10 F 0.112824083.T/C T 12 11 1 14 9 5 SERPINE1.100363146.4G/5G I 9 12 -3 8 14 -6 SERPINE1.100375050. G/A A 11 12 -1 18 8.5 9.5 SERPINE1.100375050.G/A AG 17 11 6 18 8 10 SERPINA5.94123294. C/T TT 10.5 9 1.5 5 11 -6 IL6.22541812.C/G C 22 22 0 16 15.5 0.5 IL6.22539885.G/C G 11 15 -4 9 16 -7 IL10.203334802.C/A A 7 15 -8 3 16 -13 IL12A.161198944.G/A A 17 12 5 17 9 8 IL12A.161198944.G/A AG 17 11 6 17 8.5 8.5 TNFRSF1 A.6317783.T/C CT 9.5 15 -5.5 17 3.5 13.5 VEGF.43848656.G/A AA 9 14 -5 24 8.5 15.5 PROC.127890298. A/G AG 15 8 7 17 5.5 11.5 PROC.127890457.T/C CT 15.5 7 8.5 19.5 5.5 14 PROC.127892009. G/A AG 15 7.5 7.5 19.5 5.5 14 PROC.127892092. CfT CT 10.5 10.5 0 10.5 7 3.5 PROC.127894204.T/C C 13.5 8 5.5 9 8 1 PROC.127894204.T/C CT 13.5 8.5 5 10 8.5 1.5 PROC.127894608. G/A AG 13 9 4 16.5 5.5 11 PROC.127894645. C/T CT 9.5 10 -0.5 16 6 10 PROC.127895556. G/A A 11.5 9 2.5 9 12 -3 PROC.127895556.G/A AA 9 10.5 -1.5 13.5 8 5.5 PROC.127895783. G/A AG 15 7.5 7.5 17 6 11 PROC.127895876.T/C CT 11 9 2 16 6 10 PROC.127899224.C/T CT 10 11 -1 16 7 9 PROC.127901 OOO.T/C CT 15 8 7 17 6 11 PROC.127901799. C/T CT 9.5 11 -1.5 17 5.5 11.5 PROC. 27975205. T/C C 11 9 2 9 12 -3 PROCR.33183348.T/C C 8 10 -2 2 14 -12 PROCR.33183694. C/A A 11.5 10.5 1 2 10.5 -8.5 PROCR.33 86524. A/G G 15 10 5 2 12 -10 PROCR.33228215.A/G AG 5 12 -7 4.5 12 -7.5 PROCR.33228215.A/G G 14 11 3 2.5 12 -9.5 DIFERENCIA PROMEDIO 0.2 4.2 Oí oo Para la disfunción respiratoria (Cuadro 24), en promedio, los pacientes del control correspondiente que tienen el alelo/genotipo del IRP se desempeñan peor que los pacientes que tienen los alelos/genotipos diferentes al IRP (-0.2 días vivos y libres de disfunción respiratoria). En contraste, en promedio, los pacientes tratados con XIGRIS™ que tienen el alelo/genotipo del IRP se desempeñan mejor que los pacientes que tienen los alelos/genotipos diferentes al IRP (+8.4 días vivos y libres de disfunción respiratoria). Claramente, los pacientes con IRP se benefician más del tratamiento con XIGRIS™ en términos de las mejoras de los días vivos y libres de disfunción respiratoria.
CUADRO 24 Diferencia en la mediana de los días vivos y libres de disfunción respiratoria entre los pacientes con el polimorfismo de la respuesta mejorada (IRP) y sin IRP mediante el tratamiento (control o XIGRIS™). Los datos se muestran para varios polimorfismos en las trayectorias de la coagulación, fibrinolisis e inflamación en una cohorte de pacientes enfermos de manera crítica que tenían sepsis severa y sin contraindicaciones para el XIGRIS™. DIFERENCIA = mediana de los días vivos y libres de disfuncion respiratoria en pacientes que tienen el IRP menos la mediana de los días vivos y libres de disfunción respiratoria en pacientes que tienen el alelo/genotipo sin IRP, dentro de (1 ) Controles correspondientes y (2) Pacientes tratados con XIGRIS™ Controles correspondienl tes Pacientes tratados con XIGRIS™ SNP IRP Mediana Mediana DIFERENCIA Mediana Mediana DIFERENCIA del IRP sin IRP del IRP sin IRP FGB.155840914.G/A A 9 5 4 19.5 9 10.5 F2.46717332.G/A G 2 8 -6 6 14.5 -8.5 F2.46717332. G/A GG 1 8 -7 5.5 14.5 -9 F2R.76059983.A/G G 3 7 -4 19 4 15 F2R.76059983.A/G GG 0 8 -8 19 5.5 13.5 F2R.76049220.G/C GG 5.5 4 1 .5 15.5 4 1 1 .5 F3.94719939.A/G GG 2.5 6 -3.5 22.5 4 18.5 F5.166258759.A/G G 6.5 4.5 2 20 17 3 F5.166236816.T/C T 3 6 -3 20 7 13 F5.166227911.A/G A 7 4 3 19.5 13 6.5 F5.166269905. G/A A 9 3 6 20 9 11 F7.112808416.A/G AG 2 9 -7 17 14 3 F10.112840894. A/C C 2 5 -3 21 5 16 F10.112825510.A/G G 1 7 -6 20 9 11 F10.112824083.T/C T 3 5 -2 19 17 2 SERPINE1.100363146.4G/5G I 2 5 -3 17 17 0 SERPINE1. 00375050. G/A A 8 4 4 21.5 9 12.5 SERPINE1.100375050.G/A AG 8 4 4 21.5 5 16.5 SERPINA5.94123294.C/T TT 6.5 3 3.5 7.5 9.5 -2 IL6.22541812.C/G C 8 7 1 24 21.5 2.5 IL6.22539885.G/C G 3 7 -4 19 24 -5 IL10.203334802.C/A A 1 1 0 23 20 3 IL12A.161 98944. G/A A 11.5 5 6.5 19 9 10 IL12A.161198944.G/A GA 11.5 4 7.5 19 7 12 TNFRSF1A.6317783.T/C CT 2 10 -8 19 9 10 VEGF.43848656.G/A AA 2 8 -6 21 13 8 PROC.127890298. A/G AG 8.5 2 6.5 20 4 16 PROC. 27890457.T/C CT 9 2 7 20 3 17 PROC.127892009. G/A AG 7 2 5 20 4 16 PROC.127892092.C^T CT 3 4.5 -1.5 15.5 4 11.5 PROC.127894204.T/C C 6 3 3 15 4 11 PROC.127894204.T/C CT 3 5.5 -2.5 15.5 4.5 11 PROC.127894608. G/A AG 4 4 0 20 4 16 PROC.127894645. C/T CT 2 6 -4 20 4 16 PROC.127895556. G/A A 2.5 3 0.5 9 6 3 PROC.127895556.G/A AA 5 3 2 16 5 11 PROC.127895783.G/A AG 8 2 6 20 4 16 PROC.127895876.T/C CT 3 5 -2 20 4 16 PROC.127899224.CJT CT 2 6 -4 20 4 16 PROC.127901000. T/C CT 7 2 5 20 4 16 PROC.127901799. C/T CT 2.5 5.5 -3 17 4 13 PROC.127975205.T/C C 4 3 1 14 4 10 PROCR.33183348. T/C C 3 4 -1 5 14 -9 PROCR.33183694.C/A A 3 5 -2 5 1 1 .5 -6.5 PROCR.33186524. A/G G 3 4 -1 6 14 -8 PROCR.33228215. A/G AG 3 6 -3 19 6 13 PROCR.33228215.A/G G 8 4 4 12.5 9 3.5 DIFERENCIA PROMEDIO -0.2 8.4 Para los días vivos y libres del uso de ventiladores mecánicos (Cuadro 25), en promedio, los pacientes del control correspondiente que tienen el alelo/genotipo del IRP se desempeñan peor que los pacientes que tienen los alelos/genotipos diferentes al IRP (-0.5 días vivos y libres del uso de ventiladores mecánicos). En contraste, en promedio, los pacientes tratados con XIGRIS™ que tienen el alelo/genotipo del IRP se desempeñan mejor que los pacientes que tienen los alelos/genotipos diferentes al IRP (+8.8 días vivos y libres del uso de ventiladores mecánicos). Claramente, los pacientes con IRP se benefician más del tratamiento con XIGRIS™ en términos de las mejoras de los días vivos y libres del uso de ventiladores mecánicos.
CUADRO 25 Diferencia en la mediana de los días vivos y libres del uso de ventiladores mecánicos entre los pacientes con el polimorfismo de la respuesta mejorada (IRP) y sin IRP mediante el tratamiento (control o XIGRIS™). Los datos se muestran para varios polimorfismos en las trayectorias de la coagulación, fibrinolisis e inflamación en una cohorte de pacientes enfermos de manera crítica que tenían sepsis severa y sin contraindicaciones para el XIGRIS™. DIFERENCIA = mediana de los días vivos y libres del uso de ventiladores mecánicos en pacientes que tienen el IRP menos la mediana de los días vivos y libres del uso de ventiladores mecánicos en pacientes que tienen el alelo/genotipo sin IRP, dentro de (1 ) Controles correspondientes y (2) Pacientes tratados con XIGRIS™ Controles correspondien tes Pacientes tratados con XIGRIS™ SNP IRP Mediana Mediana DIFERENCIA Mediana Mediana DIFERENCIA del IRP sin IRP del IRP sin IRP FGB.155840914.G/A A 7 2 5 18 7 1 1 F2.46717332.G/A G 0 6 -6 4 14.5 -10.5 F2.46717332. G/A GG 0 6 -6 4 14.5 -10.5 F2R.76059983.A/G G 1 4 -3 18.5 3.5 15 F2R.76059983.A/G GG 0 5 -5 19 4 15 F2R.76049220.G/C GG 2 3 -1 15.5 4 1 1 .5 F3.94719939.A/G GG 0 3 -3 22 3 19 F5.166258759. A/G G 1 2 -1 20 1 7 3 F5.166236816.T/C T 1 4 -3 17.5 4 13.5 F5.16622791 1 . A/G A 2 2 0 17.5 12 5.5 F5.166269905.G/A A 2 1 1 17 7 10 F7.1 12808416. A/G AG 0 7 -7 17 12 5 F10.1 12840894. A/C C 0 2 -2 20 4 16 F10.1 12825510.A/G G 0 4 -4 20 7 13 F10.1 12824083.T/C T 2 1 1 19 17 2 SERPINE1 .100363146.4G/5G I 1 2 -1 17 1 7 0 SERPINE1 .100375050.G/A A 7 1 6 21 7 14 SERPINE1 .100375050.G/A AG 6 1 5 21 3 18 SERPINA5.94123294. C/T TT 4 1 3 5.5 8.5 -3 IL6.22541 812.C/G C 1 5.5 -4.5 23.5 21 2.5 IL6.22539885.G/C G 1 7 -6 19 24 -5 IL10.203334802.C/A A 0 0 0 23 20 3 IL12A.161 198944.G/A A 7 2 5 19 7 12 IL12A.161 198944.G/A GA 7 2 5 19 5 14 TNFRSF1 A.6317783.T/C CT 0.5 6 -5.5 17 8.5 8.5 VEGF.43848656.G/A AA 0.5 4 -3.5 20.5 12 8.5 PROC.127890298. A/G AG 6 1 5 20 2.5 1 7.5 PROC.1 27890457.T/C CT 7 1 6 20 1 .5 18.5 PROC.1 27892009.G/A AG 4 0.5 3.5 20 2.5 17.5 PROC.127892092. C/T CT 1 2 -1 15.5 3 12.5 PROC.1 27894204. T/C C 4 1 3 15 3 12 PROC.127894204. T/C CT 1 3 -2 15.5 3 12.5 PROC.127894608. G/A AG 1 2 -1 19.5 2.5 17 PROC.127894645. C/T CT 0 3.5 -3.5 19 3 16 PROC.127895556. G/A A 2.5 1 1 .5 7 4 3 PROC.127895556.G/A AA 3 1 2 15 4 1 1 PROC.127895783.G/A AG 5 1 4 20 2 18 PROC.127895876.T/C CT 1 3 -2 19 3 16 PROC.127899224.Cn" CT 0.5 4 -3.5 19 3 16 PROC.127901000.T/C CT 5 1 4 20 3 17 PROC.127901799. CfT CT 1 3 -2 17 2.5 14.5 PROC.127975205.T/C C 3 2 1 14 3 1 1 PROCR.33183348.T/C C 0 2 -2 3.5 14 -10.5 PROCR.33183694. C/A A 0 3 -3 3.5 10.5 -7 PROCR.33186524. A/G G 0 2 -2 4 14 -10 PROCR.33228215. A/G AG 0 3 -3 18.5 4 14.5 PROCR.33228215. A/G G 3 2 1 1 1 7 4 DIFERENCIA PROMEDIO -0.5 8.8 IV) Para la disfunción renal aguda (Cuadro 26), en promedio, los pacientes del control correspondiente que tienen el alelo/genotipo del I RP se desempeñan peor que los pacientes que tienen los alelos/genotipos diferentes al IRP (-2.7 días vivos y libres de disfunción renal aguda). En contraste, en promedio, los pacientes tratados con XIGRIS™ que tienen el alelo/genotipo del IRP se desempeñan mejor que los pacientes que tienen los alelos/genotipos diferentes al IRP (+12.2 días vivos y libres de disfunción renal aguda). Claramente, los pacientes con IRP se benefician más del tratamiento con XIGRIS™ en términos de las mejoras de los días vivos y libres de disfunción renal aguda.
CUADRO 26 Diferencia en la mediana de los días vivos y libres de disfunción renal aguda entre los pacientes con el polimorfismo de la respuesta mejorada (IRP) y sin IRP mediante el tratamiento (control o XIGRIS™). Los datos se muestran para varios polimorfismos en las trayectorias de la coagulación, fibrinolisis e inflamación en una cohorte de pacientes enfermos de manera crítica gue tenían sepsis severa y sin contraindicaciones para el XIGRIS™. DIFERENCIA = mediana de los días vivos y libres de disfunción renal aguda en pacientes gue tienen el IRP menos la mediana de los días vivos y libres de disfunción renal aguda en pacientes gue tienen el alelo/genotipo sin IRP, dentro de (1 ) Controles correspondientes y (2) Pacientes tratados con XIGRIS™ Controles correspondien tes Pacientes tratados con XIGRIS ,M SNP IRP Mediana Mediana DIFERENCIA Mediana Mediana DIFERENCIA del IRP sin IRP del IRP sin IRP FBG.155840914.G/A A 18 13 5 27.5 12 15.5 F2.46717332.G/A G 1 1 19 -8 17 20 -3 F2.46717332.G/A GG 6 19 -13 16 20 -4 F2R.76059983.A/G G 12 16 -4 25.5 13.5 12 F2R.76059983.A/G GG 7 16 -9 28 14.5 13.5 F2R.76049220. G/C GG 1 1 .5 22 -10.5 22 15 7 F3.94719939.A/G GG 12.5 14 -1 .5 20.5 16.5 4 F5.166258759. A/G G 15.5 12.5 3 28 12 16 F5.166236816.T/C T 10 15 -5 27 4.5 22.5 F5.16622791 1 .A/G A 15 12 3 27 5 22 F5.166269905.G/A A 16 12 4 26 5 21 F7.1 12808416.A/G AG 8 17.5 -9.5 15 13 2 F10.1 12840894. A/C C 12 13 -1 26 12 14 F10.1 12825510.A/G G 13 13 0 27 12 15 F10.1 12824083.T/C T 13 13 0 26 12 14 SERPINE1 .100363146.4G/5G I 9 18 -9 12 14 -2 SERPINE1 .100375050. G/A A 12 13 -1 28 12 16 SERPINE1 .100375050.G/A AG 12 13 -1 28 12 16 SERPINA5.94123294. C/ TT 15.5 13 2.5 28 13.5 14.5 IL6.22541812.C/G C 1 1 .5 9.5 2 0 13.5 -13.5 IL6.22539885.G/C G 10 13 -3 12 0 12 IL10.203334802.C/A A 1 1 9 2 27 0 27 IL12A.161 198944.G/A A 12 14.5 -2.5 28 12 16 IL12A.161 198944.G/A GA 12 15.5 -3.5 28 12 16 TNFRSF1 A.6317783.T/C CT 12 16 -4 27 1 26 VEGF.43848656.G/A AA 10.5 14 -3.5 27.5 12 15.5 PR0C.127890298. A/G AG 15.5 13 2.5 28 12.5 15.5 PROC.127890457.T/C CT 15.5 13 2.5 27.5 12 15.5 PROC.127892009.G/A AG 16 12.5 3.5 27.5 12.5 15 PROC.127892092. C/ CT 14 12 2 27.5 13.5 14 PROC.127894204.T/C C 14 15 -1 25.5 12.5 13 PROC.1 27894204.T/C CT 13 15.5 -2.5 27.5 13 14.5 PROC.127894608. G/A AG 10 1 7 -7 28 12 16 PROC.127894645. CfT CT 13 15 -2 28 12 16 PR0C.127895556. G/A A 10 15.5 -5.5 19 25 -6 PROC.127895556.G/A AA 14 14.5 -0.5 22.5 15 7.5 PROC.127895783.G/A AG 16 12 4 28 12 16 PROC. 127895876.T/C CT 10 18 -8 28 12 16 PROC.127899224.C T CT 13 16 -3 28 12.5 15.5 PROC.127901 OOO.T/C CT 16 13 3 28 12 16 PROC.127901799. C T CT 13 15 -2 28 12 16 PROC.127975205.T/C C 12 15 -3 1 9 15 4 PROCR.33183348.T/C C 5.5 14 -8.5 23.5 20 3.5 PROCR.33183694.C/A A 5.5 15 -9.5 23.5 14 9.5 PROCR.33186524.A/G G 5 14 -9 28 15 13 PROCR.33228215.A/G AG 5 14 -9 28 14 14 PROCR.33228215.A/G G 7 13 -6 28 14.5 13.5 DIFERENCIA PROMEDIO -2.7 12.2 ro o Para cualquier disfunción renal (Cuadro 27), en promedio, los pacientes del control correspondiente que tienen el alelo/genotipo del IRP se desempeñan peor que los pacientes que tienen los alelos/genotipos diferentes al IRP (-1.9 días vivos y libres de disfunción renal aguda). En contraste, en promedio, los pacientes tratados con XIGRIS™ que tienen el alelo/genotipo del IRP se desempeñan mejor que los pacientes que tienen los alelos/genotipos diferentes al IRP (+10.1 días vivos y libres de cualquier disfunción renal). Claramente, los pacientes con IRP se benefician más del tratamiento con XIGRIS™ en términos de las mejoras de los días vivos y libres de cualquier disfunción renal.
CUADRO 27 Diferencia en la mediana de los días vivos y libres de cualquier disfunción renal entre los pacientes con el polimorfismo de la respuesta mejorada (IRP) y sin IRP mediante el tratamiento (control o XIGRIS™). Los datos se muestran para varios polimorfismos en las trayectorias de la coagulación, fibrinólisis e inflamación en una cohorte de pacientes enfermos de manera crítica que tenían sepsis severa y sin contraindicaciones para el XIGRIS™. DIFERENCIA = mediana de los días vivos y libres de cualquier disfunción renal en pacientes que tienen el IRP menos la mediana de los días vivos y libres de cualquier disfunción renal en pacientes que tienen el alelo/genotipo sin IRP, dentro de (1 ) Controles correspondientes y (2) Pacientes tratados con XIGRIS™ Controles correspondien tes Pacientes tratados con XIGRIS ' SNP IRP Mediana Mediana DIFERENCIA Mediana Mediana DIFERENCIA del IRP sin IRP del IRP sin IRP FGB.155840914.G/A A 8 9 -1 14 12 2 F2.46717332.G/A G 6 12 -6 14.5 14.5 0 F2.46717332.G/A GG 5 12 -7 15.5 14.5 1 F2R.76059983.A/G G 8.5 9 -0.5 22 13 9 F2R.76059983.A/G GG 5 10 -5 28 14 14 F2R.76049220.G/C GG 6.5 14 -7.5 16.5 15 1 .5 F3.94719939.A/G GG 8.5 9 -0.5 20.5 14 6.5 F5. 66258759. A/G G 12.5 9 3.5 15 12 3 F5.166236816.T/C T 8 1 1 -3 16.5 4.5 12 F5.166227911.A/G A 12 7 5 16.5 5 11.5 F5.166269905.G/A A 13 8 5 15 5 10 F7.112808416.A/G AG 4 13 -9 14 13 1 F10.112840894. A/C C 8 10 -2 18 12 6 F10.112825510.A/G G 8 9 -1 27 12 15 F10.112824083.T/C T 11 9 2 15 12 3 SERPINE1.100363146.4G/5G I 5 13 -8 12 14 -2 SERPINE1.100375050.G/A A 7 9 -2 28 12 16 SERPINE1.100375050. G/A AG 12 9 3 28 12 16 SERPINA5.94123294.CT TT 13.5 8 5.5 28 13 15 IL6.22541812.C/G C 7.5 4 3.5 0 13.5 -13.5 IL6.22539885.G/C G 4 9 -5 12 0 12 IL10.203334802.C/A A 10 6 4 27 0 27 IL12A.161198944.G/A A 3.5 9 -5.5 28 12 16 IL12A.161198944.G/A GA 3.5 9 -5.5 28 12 16 TNFRSF1A.6317783.T/C CT 7.5 12 -4.5 18 1 17 VEGF.43848656.G/A AA 6 9 -3 27.5 12 15.5 PROC.127890298.A/G AG 8.5 10 -1.5 28 12 16 PROC.127890457.T/C CT 8.5 10 -1.5 27.5 11 16.5 PROC.127892009. G/A AG 9 9 0 27.5 12 15.5 PROC. 27892092.Cn" CT 9.5 7 2.5 27.5 13 14.5 PROC.127894204.T/C C 10.5 9 1.5 19 12 7 PROC. 27894204.T/C CT 9 10 -1 27.5 13 14.5 PROC.127894608. G/A AG 8 11 -3 28 11 17 PROC.127894645. CÍT CT 9 10.5 -1.5 28 12 16 PROC.127895556.G/A A 5 10 -5 19 14 5 PROC.127895556.G/A AA 14 8.5 5.5 22.5 14 8.5 PROC.127895783. G/A AG 9 7 2 28 10 18 PROC.127895876.T/C CT 8 12 -4 28 12 16 PROC.127899224.C/T CT 9.5 10 -0.5 28 12 16 PROC.127901 OOO.T/C CT 9 9 0 28 12 16 PROC.127901799. C/T CT 9.5 9.5 0 28 1 1 17 PROC.127975205.T/C C 7 10 -3 19 14 5 PROCR.33183348.T/C C 3 9.5 -6.5 18.5 14 4.5 PROCR.33 183694. C/A A 3 10 -7 18.5 14 4.5 PROCR.33186524.A/G G 3 10 -7 18 14 4 PROCR.33228215.A/G AG 2 10 -8 18.5 14 4.5 PROCR.33228215.A/G G 3 9 -6 23.5 14 9.5 DIFERENCIA PROMEDIO -1 .9 10.1 Para los días vivos y libres de soporte renal (Cuadro 28), en promedio, los pacientes del control correspondiente que tienen el alelo/genotipo del IRP se desempeñan peor que los pacientes que tienen los alelos/genotipos diferentes al IRP (-2 días vivos y libres de soporte renal). En contraste, en promedio, los pacientes tratados con XIGRIS™ que tienen el alelo/genotipo del IRP se desempeñan mejor que los pacientes que tienen los alelos/genotipos diferentes al IRP (+14.8 días vivos y libres de soporte renal). Claramente, los pacientes con IRP se benefician más del tratamiento con XIGRIS™ en términos de las mejoras de los días vivos y libres de soporte renal.
CUADRO 28 Diferencia en la mediana de los días vivos y libres de soporte renal entre los pacientes con el polimorfismo de la respuesta mejorada (IRP) y sin IRP mediante el tratamiento (control o XIGRIS™). Los datos se muestran para varios polimorfismos en las trayectorias de la coagulación, fibrinólisis e inflamación en una cohorte de pacientes enfermos de manera crítica gue tenían sepsis severa y sin contraindicaciones para el XIGRIS™.
DIFERENCIA = mediana de los días vivos y libres de soporte renal en pacientes gue tienen el IRP menos la mediana de los días vivos y libres de disfunción renal en pacientes que tienen el alelo/genotipo sin IRP, dentro de (1 ) Controles correspondientes y (2) Pacientes tratados con XIGRIS™ Controles correspondientes Pacientes tratados con XIGRIS , M SNP IRP Mediana Mediana DIFERENCIA Mediana Mediana DIFERENCIA del IRP sin IRP del IRP sin IRP FGB.155840914.G/A A 13 15 -2 8 9.5 -1 .5 F2.46717332. G/A G 12 1 9 -7 10 14 -4 F2.46717332. G/A GG 6 19 -13 19 12 7 F2R.76059983.A/G G 9 15 -6 27.5 9.5 18 F2R.76059983.A/G GG 7 15 -8 28 10 18 F2R.76049220.G/C GG 1 1 22 -1 1 17.5 14 3.5 F3.94719939.A/G GG 15.5 13 2.5 27 9.5 17.5 F5.166258759. A/G G 21 12 9 28 9 19 F5.166236816.T/C T 13 13 0 27 7 20 F5.16622791 1 .A/G A 21 9 12 27.5 7 20.5 F5.166269905. G/A A 16 12 4 26 5 21 F7.1 12808416.A/G AG 6 17 -1 1 5 14.5 -9.5 F10.1 1 2840894.A/C C 1 1 13 -2 26 9 17 F10.1 1 2825510. A/G G 13 13 0 28 5 23 F1 0.1 12824083.T/C T 16 12 4 26 5 21 SERPINE1 .100363146.4G/5G I 8 16 -8 10 14 -4 SERPINE1 .100375050.G/A A 15 13 2 28 9 19 SERPINE1 .100375050.G/A AG 20 12 8 28 5 23 SERPINA5.94123294. C/T TT 1 7.5 12 5.5 28 10 18 IL6.225418 2.C/G C 15 15 0 7.5 21 .5 -14 IL6.22539885.G/C G 5 15 -10 15 0 15 IL10.203334802.C/A A 15 6 9 28 2 26 IL12A.161 198944. G/A A 4.5 14 -9.5 28 10 18 IL12A.161 198944.G/A GA 4.5 14.5 -1 0 28 8.5 19.5 TNFRSF1 A.6317783.T/C CT 12 15 -3 26 3.5 22.5 VEGF.43848656.G/A AA 14 13 1 28 7 21 PROC.127890298.A/G AG 15 13 2 28 7 21 PROC.127890457.T/C CT 15 13 2 28 5.5 22.5 PROC.127892009. G/A AG 15 12.5 2.5 28 7 21 PROC.127892092.C/T CT 15 1 1 4 28 9 19 PROC.127894204.T/C C 15 13 2 27 8 19 PROC.127894204.T/C CT 13 15 -2 28 10 18 PROC.127894608.G/A AG 10 15 -5 28 6.5 21 .5 PROC.127894645. C T CT 12 15.5 -3.5 28 8 20 PROC.127895556.G/A A 5.5 15 -9.5 26 10 16 PROC.127895556.G/A AA 1 1 13 -2 27 10 17 PROC.127895783.G/A AG 15 12 3 28 6 22 PROC.127895876.T/C CT 9.5 16 -6.5 28 8 20 PROC.127899224.C T CT 13 15 -2 28 6.5 21 .5 PROC.127901000.T/C CT 15 12 3 28 8 20 PROC.127901799.Cn" CT 14 14.5 -0.5 28 6.5 21 .5 PROC.127975205.T/C C 1 1 14 -3 28 9 19 PROCR.33183348.T/C C 5.5 13 -7.5 14.5 12 2.5 PROCR.33183694.C/A A 5.5 13.5 -8 14.5 10 4.5 PROCR.33186524.A/G G 15 13 2 1 14 -13 PROCR.33228215.A/G AG 2 15 -13 21 .5 10 1 1 .5 PROCR.33228215.A/G G 3 13 -10 28 10 18 DIFERENCIA PROMEDIO -2 14.8 Para la disfunción de la coagulación (medida mediante el conteo de plaquetas hematológicas de Bruselas) (Cuadro 29), en promedio, los pacientes del control correspondiente que tienen el alelo/genotipo del IRP se desempeñan peor que los pacientes que tienen los alelos/genotipos diferentes al IRP (-1 .6 días vivos y libres de disfunción de la coagulación). En contraste, en promedio, los pacientes tratados con XIGRIS™ que tienen el alelo/genotipo del IRP se desempeñan mejor que los pacientes que tienen los alelos/genotipos diferentes al IRP (+9 días vivos y libres de disfunción de la coagulación). Claramente, los pacientes con IRP se benefician más del tratamiento con XIGRIS™ en términos de las mejoras de los días vivos y libres de disfunción de la coagulación.
CUADRO 29 Diferencia en la mediana de los días vivos y libres de disfunción de la coagulación entre los pacientes con el polimorfismo de la respuesta mejorada (IRP) y sin IRP mediante el tratamiento (control o XIGRIS™). Los datos se muestran para varios polimorfismos en las trayectorias de la coagulación, fibrinólisis e inflamación en una cohorte de pacientes enfermos de manera crítica gue tenían sepsis severa y sin contraindicaciones para el XIGRIS™. DIFERENCIA = mediana de los días vivos y libres de disfunción de la coagulación en pacientes que tienen el IRP menos la mediana de los días vivos y libres de disfunción de la coagulación en pacientes gue tienen el alelo/genotipo sin IRP, dentro de (1 ) Controles correspondientes y (2) Pacientes tratados con XIGRIS™ Controles correspondien tes Pacientes tratados con XIGRIS™ SNP IRP Mediana Mediana DIFERENCIA Mediana Mediana DIFERENCIA del IRP sin IRP del IRP sin IRP FGB.155840914. G/A A 22 23 -1 27.5 20 7.5 F2.46717332. G/A G 19 25 -6 20 25.5 -5.5 F2.46717332.G/A GG 1 1 25 -14 16 25.5 -9.5 F2R.76059983.A/G G 22 23.5 -1 .5 27 20 7 F2R.76059983.A/G GG 12 24 -12 24 21 .5 2.5 F2R.76049220.G/C GG 20 26 -6 22 23 -1 F3.94719939. A/G GG 15 23 -8 27.5 17 10.5 F5.166258759.A/G G 17.5 22 -4.5 28 20 8 F5.166236816.T/C T 23 21 2 25.5 1 1 14.5 F5.16622791 1 .A/G A 25 20 5 24 16 8 F5. 66269905. G/A A 22 23 -1 24 20 4 F7.1 12808416.A/G AG 13 25.5 -12.5 23 21 2 F10.1 12840894.A/C C 21 23 -2 28 14 14 F10.1 12825510.A/G G 16 23 -7 27 20 7 F10.1 12824083.T/C T 22 23 -1 27 20 7 SERPINE1 .100363146.4G/5G I 20 24 -4 23 20 3 SERPINE1 .100375050.G/A A 23 22 1 27.5 1 7 10.5 SERPINE1 .100375050. G/A AG 23 22 1 27.5 12 15.5 SERPINA5.94123294.C/T TT 23 22 1 17.5 23.5 -6 IL6.225418 2.C/G C 28 28 0 27.5 28 -0.5 IL6.22539885.G/C G 20 20 0 28 27 1 IL10.203334802. C/A A 20 15 5 28 27 1 IL12A.161 198944.G/A A 19.5 23 -3.5 28 14 14 IL12A.161 198944.G/A GA 19.5 23 -3.5 28 13 15 TNFRSF1 A.6317783.T/C CT 20.5 25 -4.5 27 12.5 14.5 VEGF.43848656.G/A AA 21 .5j 24 -2.5 28 17 1 1 PROC.127890298.A/G AG 24.5 19 5.5 28 1 1 17 PROC. 27890457.T/C CT 25.5 19 6.5 28 10 18 PROC.127892009.G/A AG 24 18.5 5.5 28 1 1 17 PROC.127892092.C/T CT 23 20 3 27.5 13 14.5 PROC.127894204.T/C C 22.5 22.5 0 25.5 14 L_ 1 1 .5 PROC.127894204.T/C CT 22.5 22 0.5 27 1 1 16 PROC.127894608. G/A AG 23 21 2 27.5 10 17.5 PROC 127894645. C/T CT 23 20.5 2.5 27 10 17 PROC.127895556.G/A A 17.5 23 -5.5 23 20 3 PROC.127895556.G/A AA 15 23 -8 27.5 20 7.5 PROC.127895783.G/A AG 24 18.5 5.5 28 10 18 PROC.127895876.T/C CT 22.5 21 1 .5 27 10 17 PROC.127899224.CAT CT 23.5 21 2.5 27 1 1 16 PROC.127901000.T/C CT 24 20 4 28 12 16 PROC.127901799.C/T CT 23 21 2 28 10 18 PROC.127975205.T/C C 23 22 1 27 20 7 PROCR.33183348.T/C C 20.5 22.5 -2 27 20 7 PROCR.33183694.C/A A 20.5 23 -2.5 27 20 7 PROCR.33186524.A/G G 20 23 -3 27 20 7 PROCR.33228215.A/G AG 15 23 -8 27.5 20 7.5 PROCR.33228215.A/G G 15 23 -8 27 20 7 DIFERENCIA PROMEDIO -1 .6 9 oo Para los días vivos y libres de INR>1 .5 (Cuadro 30), en promedio, los pacientes del control correspondiente que tienen el alelo/genotipo del IRP se desempeñan peor que los pacientes que tienen los alelos/genotipos diferentes al IRP (-1 .7 días vivos y libres de INR>1 .5). En contraste, en promedio, los pacientes tratados con XIGRIS™ que tienen el alelo/genotipo del IRP se desempeñan mejor que los pacientes que tienen los alelos/genotipos diferentes al IRP (+5.4 días vivos y libres de INR>1 .5). Claramente, los pacientes con IRP se benefician más del tratamiento con XIGRIS™ en términos de las mejoras de los días vivos y libres de INR> 1 .5.
CUADRO 30 Diferencia en la mediana de los días vivos y libres de INR>1.5 entre los pacientes con el polimorfismo de la respuesta mejorada (IRP) y sin IRP mediante el tratamiento (control o XIGRIS™). Los datos se muestran para varios polimorfismos en las trayectorias de la coagulación, fibrinólisis e inflamación en una cohorte de pacientes enfermos de manera crítica que tenían sepsis severa y sin contraindicaciones para el XIGRIS™.
DIFERENCIA = mediana de los días vivos y libres de INR>1.5 en pacientes que tienen el IRP menos la mediana de los días vivos y libres de INR>1 .5 en pacientes que tienen el alelo/genotipo sin IRP, dentro de (1 ) Controles correspondientes y (2) Pacientes tratados con XIGRIS™ Controles correspondien tes Pacientes tratados con XIGRIS™ SNP IRP Mediana Mediana DIFERENCIA Mediana Mediana DIFERENCIA del IRP sin IRP del IRP sin IRP FGB.155840914. G/A A 23 23 0 28 27.5 0.5 F2.4671 7332.G/A G 15 25 -10 27.5 26.5 1 F2.46717332.G/A GG 9 24 -15 28 26.5 1 .5 F2R.76059983.A/G G 20 23 -3 28 26.5 1 .5 F2R.76059983.A/G GG 9 23 -14 26 27 -1 F2R.76049220.G/C GG 1 7.5 26 -8.5 27 27 0 F3.9471 9939. A/G GG 18 23 -5 28 26 2 F5.166258759. A/G G 26.5 22 4.5 28 27 1 F5.166236816. T/C T 23 22 1 28 16.5 1 1 .5 F5.16622791 1 .A/G A 25 19 6 28 27.5 0.5 F5.166269905. G/A A 26 22 4 28 27 1 F7.1 12808416.A/G AG 10 26 -16 28 27 1 F10.1 12840894. A/C C 18 23 -5 28 28 0 F10.1 1282551 0.A/G G 12 25 -13 28 28 0 F10.1 12824083.T/C T 21 23 -2 28 28 0 SERPINE1 .100363146.4G/5G I 16 25 -9 28 27 1 SERPINE1 .100375050. G/A A 23 22 1 28 27.5 0.5 SERPINE1 .100375050. G/A AG 23 21 2 28 27 1 SERPINA5.94123294. C/T TT 20.5 22 -1 .5 28 26 2 IL6.22541812.C/G C 26 26.5 -0.5 28 28 0 IL6.22539885.G/C G 19 26 -7 28 28 0 IL10.203334802. C/A A 15 16 -1 28 28 0 IL12A.161 198944.G/A A 20 23 -3 28 27 1 IL12A.161 198944.G/A GA 20 23 -3 28 27 1 TNFRSF1 A.6317783.T/C CT 21 .5 25 -3.5 28 16.5 1 1 .5 VEGF.43848656.G/A AA 22 23 -1 28 28 0 PROC.127890298.A/G AG 23.5 19 4.5 28 12 16 PROC.127890457.T/C CT 24.5 19 5.5 28 9 19 PROC.127892009.G/A AG 22 18.5 3.5 28 12 16 PROC.127892092.C/T CT 22.5 21 1 .5 28 20.5 7.5 PROC.127894204.T/C C 21 .5 21 0.5 28 14 14 PROC.127894204.T/C CT 20.5 22.5 -2 27.5 18.5 9 PROC.127894608.G/A AG 21 22 -1 28 9 19 PROC.127894645. C/T CT 22.5 20 2.5 28 10 18 PROC.127895556.G/A A 21 .5 21 0.5 28 26 2 PROC.127895556. G/A AA 23 21 2 28 26 2 PROC.127895783.G/A AG 23 17.5 5.5 28 10 18 PROC.127895876.T/C CT 20.5 21 -0.5 28 10 18 PROC.127899224.C/T CT 22 21 1 28 12 16 PROC.127901 OOO.T/C CT 24 19 5 28 14 14 PROC.127901799.C/T CT 22 21 1 28 9 19 PROC.127975205.T/C C 21 21 0 28 26 2 PROCR.33183348.T/C C 21 .5 21 0.5 28 27 1 PROCR.33183694.C/A A 21 .5 22 -0.5 28 26 2 PROCR.33186524.A/G G 21 21 0 28 26 2 PROCR.33228215.A/G AG 16 23 -7 28 26 2 PROCR.33228215.A/G G 21 22 -1 28 27 1 DIFERENCIA PROMEDIO -1 .7 5.4 oo Para la disfunción neurológica (Cuadro 31 ), en promedio, los pacientes del control correspondiente que tienen el alelo/genotipo del IRP se desempeñan peor que los pacientes que tienen los alelos/genotipos diferentes al IRP (-2.1 días vivos y libres de disfunción neurológica). En contraste, en promedio, los pacientes tratados con XIGRIS™ que tienen el alelo/genotipo del IRP se desempeñan mejor que los pacientes que tienen los alelos/genotipos diferentes al IRP (+7.3 días vivos y libres de disfunción neurológica). Claramente, los pacientes con IRP se benefician más del tratamiento con XIGRIS™ en términos de las mejoras de los días vivos y libres de disfunción neurológica.
CUADRO 31 Diferencia en la mediana de los días vivos y libres de disfunción neurológica entre los pacientes con el polimorfismo de la respuesta mejorada (IRP) y sin IRP mediante el tratamiento (control o XIGRIS™). Los datos se muestran para varios polimorfismos en las trayectorias de la coagulación, fibrinólisis e inflamación en una cohorte de pacientes enfermos de manera crítica que tenían sepsis severa y sin contraindicaciones para el XIGRIS™. DIFERENCIA = mediana de los días vivos y libres de disfunción neurológica en pacientes que tienen el IRP menos la mediana de los días vivos y libres de disfunción neurológica en pacientes que tienen el alelo/genotipo sin IRP, dentro de (1 ) Controles correspondientes y (2) Pacientes tratados con XIGRIS™ Controles correspondientes Pacientes tratados con XIGRIS™ SNP IRP Mediana Mediana DIFERENCIA Mediana Mediana DIFERENCIA del IRP sin IRP del IRP sin IRP FGB.155840914. G/A A 18 1 9 -1 27 19 8 F2.46717332. G/A G 14 22 -8 23 23 0 F2.4671 7332. G/A GG 8 21 -13 23.5 23 0.5 F2R.76059983.A/G G 15 19 -4 25 22.5 2.5 F2R.76059983.A/G GG 8 20 -12 25 23 2 F2R.76049220.G/C GG 15 22 -7 24.5 22 2.5 F3.94719939.A/G GG 17 18 -1 24.5 22.5 2 F5.166258759. A/G G 22 16 6 26 19 7 F5.166236816.T/C T 18 16 2 25 3.5 21 .5 F5.16622791 1 .A/G A 19 15 4 24 5 19 F5.166269905.G/A A 23 15 8 25 19 6 F7.1 12808416.A/G AG 10 23 -13 23 14 9 F10.1 12840894. A/C C 14 20 -6 26 22 4 F10.1 12825510.A/G G 1 1 20 -9 25 22 3 F10.1 12824083.T/C T 14 20 -6 23 22 1 SERPINE1 .100363146.4G/5G I 14 21 -7 23 22 1 SERPINE1 .1 00375050. G/A A 14 19 -5 25.5 20.5 5 SERPINE1 .100375050. G/A AG 22 16 6 25.5 9 16.5 SERPINA5.94123294. C/T TT 20.5 16 4.5 24.5 22.5 2 IL6.22541812.C/G C 21 .5 22.5 -1 26 27 -1 IL6.22539885.G/C G 16 15 1 26 26 0 IL10.203334802.C/A A 15 15 0 26 25 1 IL12A.161 198944.G/A A 18 19 -1 25 22 3 IL 2A.161 98944.G/A GA 18 19 -1 25 14 1 1 TNFRSF1 A.6317783.T/C CT 14.5 22 -7.5 23 15 8 VEGF.43848656.G/A AA 17.5 19 -1 .5 26.5 20.5 6 PROC.127890298. A/G AG 20.5 16 4.5 25 10 15 PROC.127890457.T/C CT 20.5 16 4.5 25 8 17 PROC.127892009.G/A AG 20 15.5 4.5 25 10 15 PROC. 27892092.C/T CT 17 17 0 24.5 15.5 9 PROC.127894204.T/C C 18 19 -1 24 1 1 13 PROC.127894204.T/C CT 15 19 -4 24.5 15 9.5 PROC.127894608.G/A AG 15 18 -3 25 6.5 18.5 PROC.127894645.C T CT 19 16 3 25 7 18 PROC.127895556.G/A A 10 19.5 -9.5 23 23 0 PROC.127895556. G/A AA 10 19 -9 21 .5 23 -1 .5 PROC.127895783.G/A AG 21 15.5 5.5 25 9 16 PROC.127895876.T/C CT 15 18 -3 25 7 18 PROC.127899224.C/T CT 19 16 3 25 8 17 PROC.127901 OOO.T/C CT 21 16 5 25 1 1 14 PROC.127901799.C/T CT 2C. 16 4 25 6.5 18.5 PROC.127975205.T/C C 16 18 -2 24 23 1 PROCR.33183348.T/C C 1 C 19 -9 24 23 1 PROCR.33183694.C/A A 10 19.5 -9.5 24 23 1 PROCR.33186524.A/G G 14 18 -4 24 23 1 PROCR.33228215.A/G AG 14 19 -5 25 23 2 PROCR.33228215.A/G G 16 18 -2 24.5 23 1 .5 DIFERENCIA PROMEDIO -2.1 7.3 D O Para la disfunción hepática aguda (Cuadro 32), en promedio, los pacientes del control correspondiente que tienen el alelo/genotipo del IRP se desempeñan peor que los pacientes que tienen los alelos/genotipos diferentes al IRP (-2.3 días vivos y libres de disfunción hepática aguda). En contraste, en promedio, los pacientes tratados con XIGRIS™ que tienen el alelo/genotipo del IRP se desempeñan mejor que los pacientes que tienen los alelos/genotipos diferentes al IRP (+8 días vivos y libres de disfunción hepática aguda). Claramente, los pacientes con IRP se benefician más del tratamiento con XIGRIS™ en términos de las mejoras de los días vivos y libres de disfunción hepática aguda.
CUADRO 32 Diferencia en la mediana de los días vivos y libres de disfunción hepática aguda entre los pacientes con el polimorfismo de la respuesta mejorada (IRP) y sin IRP mediante el tratamiento (control o XIGRIS™). Los datos se muestran para varios polimorfismos en las travectorias de la coagulación, fibrinólisis e inflamación en una cohorte de pacientes enfermos de manera crítica gue tenían sepsis severa y sin contraindicaciones para el XIGRIS™. DIFERENCIA = mediana de los días vivos y libres de disfunción hepática aguda en pacientes gue tienen el IRP menos la mediana de los días vivos y libres de disfunción hepática aguda en pacientes gue tienen el alelo/genotipo sin IRP, dentro de (1 ) Controles correspondientes y (2) Pacientes tratados con XIGRIS™ Controles correspondientes Pacientes tratados con XIGRIS™ SNP IRP Mediana Mediana DIFERENCIA Mediana Mediana DIFERENCIA del IRP sin IRP del IRP sin IRP FGB.155840914. G/A A 28 28 0 28 19 9 F2.46717332. G/A G 20 28 -8 25.5 26 -0.5 F2.46717332. G/A GG 13 28 -1 5 1 9.5 26 -6.5 F2R.76059983.A/G G 23.5 28 -4.5 28 25.5 2.5 F2R.76059983.A/G GG 15 28 -13 28 25.5 2.5 F2R.76049220.G/C GG 22.5 28 -5.5 27.5 24 3.5 F3.94719939.A/G GG 23.5 28 -4.5 28 16.5 1 1 .5 F5.166258759.A/G G 28 26 2 28 19 9 F5.166236816.T/C T 28 26 2 28 8.5 19.5 F5.166227911.A/G A 28 20 8 28 12 16 F5.166269905. G/A A 28 26 2 27 19 8 F7.112808416.A/G AG 15 28 -13 23 25 -2 F10.112840894.A/C C 23 28 -5 28 19 9 F10.112825510. A/G G 17 28 -11 24 24 0 F10. 12824083.T/C T 22 28 -6 26 24 2 SERPINE1.100363146.4G/5G I 21 28 -7 28 19 9 SERPINE1.100375050.G/A A 26 26 0 28 21 7 SERPINE1.100375050. G/A AG 28 26 2 28 14 14 SERPINA5.94123294. C/T TT 28 26 2 28 16.5 11.5 IL6.22541812.C/G C 28 23.5 4.5 28 27 1 IL6.22539885. G/C G 19 17 2 27 28 -1 IL10.203334802. C/A A 17 18 -1 26 23 3 IL12A.161198944. G/A A 20 28 -8 28 23 5 IL12A.161198944.G/A GA 20 28 -8 28 16.5 11.5 TNFRSF1A.6317783.T/C CT 22.5 28 -5.5 27 5 22 VEGF.43848656.G/A AA 20 28 -8 27 21 6 PROC.127890298.A/G AG 28 23 5 28 11 17 PROC.127890457.T/C CT 28 23 5 28 9 19 PROC.127892009.G/A AG 28 22 6 28 11 17 PROC.127892092. C/T CT 24.5 27 -2.5 28 16.5 11.5 PROC.127894204.T/C C 28 25 3 28 13 15 PROC.127894204.T/C CT 25 28 -3 28 16.5 11.5 PROC. 27894608.G/A AG 26 28 -2 28 11 17 PROC.127894645. C/T CT 24.5 27 -2.5 28 12 16 PROC. 27895556.G/A A 19 28 -9 19 28 -9 PROC.127895556.G/A AA 14 28 -14 23 28 -5 PROC.127895783.G/A AG 28 22 6 28 10 18 PROC.127895876.T/C CT 24.5 28 -3.5 28 12 16 PROC.127899224.C/T CT 24.5 28 -3.5 28 13 15 PROC.127901 OOO.T/C CT 28 23 5 28 12 16 PROC.127901799.C/T CT 27 27 0 28 1 1 17 PROC.127975205.T/C C 28 26 2 27 24 3 PROCR.33183348.T/C C 28 26 2 27.5 27.5 0 PROCR.33183694.C/A A 28 28 0 27.5 23.5 4 PROCR.33186524.A/G G 28 26 2 28 24 4 PROCR.33228215.A/G AG 20 28 -8 25.5 27 -1 .5 PROCR.33228215.A/G G 28 26 2 28 26.5 1 .5 DIFERENCIA PROMEDIO -2.3 8 D Para los días vivos y libres de 3/4 criterios del SIRS (Cuadro 33), en promedio, los pacientes del control correspondiente que tienen el alelo/genotipo del IRP se desempeñan peor que los pacientes que tienen los alelos/genotipos diferentes al IRP (-1 día vivos y libres de 3/4 criterios del SIRS). En contraste, en promedio, los pacientes tratados con XIGRIS™ que tienen el alelo/genotipo del IRP se desempeñan mejor que los pacientes que tienen los alelos/genotipos diferentes al IRP (+7.6 días vivos y libres de 3/4 criterios del SIRS). Los pacientes con IRP se benefician más del tratamiento con XIGRIS™ en términos de las mejoras de los días vivos y libres de 3/4 criterios del SIRS.
CUADRO 33 Diferencia en la mediana de los días vivos y libres de 3/4 criterios del SIRS entre los pacientes con el polimorfismo de la respuesta mejorada (IRP) y sin IRP mediante el tratamiento (control o XIGRIS™). Los datos se muestran para varios polimorfismos en las trayectorias de la coagulación, fibrinólisis e inflamación en una cohorte de pacientes enfermos de manera crítica gue tenían sepsis severa y sin contraindicaciones para el XIGRIS™. DIFERENCIA - mediana de los días vivos y libres de 3/4 criterios del SIRS en pacientes gue tienen el IRP menos la mediana de los días vivos y libres de 3/4 criterios del SIRS en pacientes gue tienen el alelo/genotipo sin IRP, dentro de (1 ) Controles correspondientes y (2) Pacientes tratados con XIGRIS™ Controles correspondiera tes Pacientes tratados con XIGRIS rM SNP IRP Mediana Mediana DIFERENCIA Mediana Mediana DIFERENCIA del IRP sin IRP del IRP sin IRP FGB.155840914.G/A A 10 9 1 18 2 16 F2.46717332.G/A G 6 12 -6 5 2 3 F2.46717332.G/A GG 3 12 -9 4.5 3 1 .5 F2R.76059983.A/G G 9 9 0 8 2.5 5.5 F2R.76059983.A/G GG 8 9 -1 8 3.5 4.5 F2R.76049220.G/C GG 9 8 1 6 2 4 F3.94719939. A/G GG 5.5 9 -3.5 22 2 20 F5.166258759. A/G G 9.5 8 1 .5 20 4 16 F5.166236816.T/C T 9 9 0 19.5 1 18.5 F5.16622791 1.A/G A 10 7 3 19.5 1.5 18 F5.166269905.G/A A 10 8 2 7 2 5 F7.112808416.A/G AG 4 12 -8 4 4 0 F10.1 12840894.A/C C 6 9 -3 20 2 18 F10.1 12825510.A/G G 5 10 -5 4 7 -3 F10.1 12824083.T/C T 8 9 -1 2 1 1 -9 SERPINE1.100363146.4G/5G I 6 9 -3 7 4 3 SERPINE1.100375050.G/A A 7 9 -2 21 2 19 SERPINE1.100375050.G/A AG 10 8 2 21 1 20 SERPINA5.94123294.C/T TT 8 9 -1 5 3 2 IL6.22541812.C/G C 9 11 -2 26 21 5 IL6.22539885.G/C G 5 9 -4 16 26 -10 IL10.203334802. C/A A 5 5 0 16 20 -4 IL12A.16 198944.G/A A 8.5 9 -0.5 16 4 12 IL12A.161.198944. G/A GA 8.5 9 -0.5 16 3 13 TNFRSF1 A.6317783.T/C CT 9 1 C -1 4 5.5 -1.5 VEGF.43848656.G/A AA 6.5 1 C -3.5 2C 3 17 PR0C.127890298. A/G AG 12 6 6 2C 2 18 PROC.127890457.T/C CT 12 6 6 20.5 2 18.5 PROC.127892009.G/A AG 12 6 6 20.5 2 18.5 PROC.127892092.C/T CT 8 8.5 -0.5 7.5 3 4.5 PROC.127894204.T/C C 9 7.5 1.5 6 2 4 PROC.127894204.T/C CT 9 7.5 1.5 5.5 3 2.5 PROC.127894608.G/A AG 9 9 0 16 2 14 PROC.127894645.Cn" CT 8.5 9 -0.5 1 1 2 9 PROC.127895556.G/A A 5 9 -4 4 6 -2 PROC.127895556.G/A AA 4 9 -5 5 3 2 PROC.127895783.G/A AG 12 6 6 20 2 18 PROC.127895876.T/C CT 7.5 9 -1.5 1 1 2 9 PROC.127899224.Cn" CT 8.5 9 -0.5 1 1 2 9 PROC.127901000.T/C CT 12 6 6 21 2 19 PROC.127901799.C/T CT 8.5 9 -0.5 8 2 6 PROC.127975205.T/C C 9 9 0 6 2 4 PROCR.33183348.T/C C 3.5 9 -5.5 4.5 5 -0.5 PROCR.33183694.C/A A 4 9 -5 4.5 2 2.5 PROCR.33186524.A/G G 4 9 -5 3 4 -1 P ROCR.33228215. A/G AG 4 9 -5 1 1 3 8 PROCR.33228215.A/G G 7 9 -2 5 6 -1 DIFERENCIA PROMEDIO -1 7.6 CD 00 En general, existe una marcada mejora en los días vivos y libres de diferentes disfunciones de órganos para los individuos con el IRP en comparación con los individuos sin el IRP, pero de manera más importante, esta mejora solo se observa cuando los individuos se tratan con XIGRIS™. Reportamos que los polimorfismos dentro de los genes del polipéptido beta del fibrinógeno B (FGB), el factor II de coagulación (F2), el receptor del factor II de coagulación (F2R), el factor III de coagulación (F3), el factor V de coagulación (F5), el factor VII de coagulación (F7), el factor X de coagulación (F10), el tipo 1 del inhibidor del activador del plasminógeno (SERPINE1 ), el inhibidor de la proteína C (SERPINA5), interleucina 6 (IL6), interleucina 10 (IL10), interleucina 12A (IL12A), el receptor 1 del factor alfa de necrosis del tumor (TNFRSF1 A), el factor del crecimiento endotelial vascular (VEGF), la proteína C (PROC) y el receptor de la proteína C (PROCR) predicen una respuesta mejorada al tratamiento con XIGRIS™.
Análisis del desequilibrio del enlace Los polimorfismos encontrados en desequilibrio del enlace con los polimorfismos identificados como que tienen una asociación de respuesta mejorada con XIGRIS™, se listan en Cuadro 1 B. Los polimorfimos en desequilibrio del enlace con aquellos listados en el Cuadro 1 A, se identificaron utilizando el algoritmo LD-selección que analiza los patrones del desequilibrio del enlace entre los SNP polimórficos a través de todas las regiones del gen de interés (CARLSON CS. et al. Am. J. Hum. Genet. (2004) 74:106-120), r2 > 0.5/frecuencia del alelo menor (MAF) = 0.05. El algoritmo de estantería utilizado en LD-selección, identificó todos los SNP que exceden el umbral de r2 de > 0.5 con nuestros SNP del IRP. Una frecuencia del alelo menor mínima de 0.05 se utilizó a través del análisis. Aunque la invención anterior se ha descrito con algún detalle a manera de ilustración y ejemplo para propósitos de claridad del entendimiento, será fácilmente evidente para aquellos con experiencia en la técnica a la luz de las enseñanzas de esta invención, que pueden hacerse cambios y modificaciones a la misma sin apartarse del espíritu o alcance de las reivindicaciones anexas.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un método para identificar un sujeto que tiene un polimorfismo de la respuesta mejorada en un gen asociado con la trayectoria de la proteína C, el método comprende determinar un genotipo del sujeto en uno o más sitios polimórficos en las secuencias del gen asociado con la trayectoria de la proteína C del sujeto o una combinación de los mismos, en donde el genotipo es indicativo de la respuesta del sujeto a la administración de la proteína C activada o un compuesto similar a la proteína C. 2. - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el sitio polimórfico se selecciona de uno o más de los siguientes: rs1800791 ; rs3136516; rs253073; rs2227750; rs1361600; rs9332575; rs4656687; rs9332630; rs9332546; rs2774030; rs2026 60; rs321 1719; rs3093261 ; rs1799889; rs1050813; rs2069972; rs2069840; rs1800795; rs1800872; rs2243154; rs4149577; rs1413711 ; rs2069895; rs2069898; rs2069904; rs1799808; rs2069910; rs2069915; rs2069916; rs2069918; rs2069919; rs2069920; rs2069924; rs5937; rs2069931 ; rs777556; rs1033797; rs1033799; rs2295888 y rs867186; o uno o más sitios polimórficos en desequilibrio de enlace de los mismos. 3. - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el polimorfismo de la respuesta mejorada se selecciona de uno o más de los siguientes: rs1800791 A; rs3136516G; rs3136516GG; rs253073G; rs253073GG; rs2227750GG; rs1361600GG; rs9332575G; rs4656687T; rs9332630A; rs9332546A; rs2774030AG; rs2026160C; rs3211719G; rs3093261T; rs1799889G; rs1050813A; rs1050813AG; rs2069972TT; rs2069840C; rs1800795G; rs1800872A; rs2243154A; rs2243154AG; rs4149577CT; rs1413711AA; rs2069895AG; rs2069898CT; rs2069904AG; rs1799808CT; rs2069910C; rs2069910CT; rs2069915AG; rs2069916CT; rs2069918A; rs2069918AA; rs2069919AG; rs2069920CT; rs2069924CT; rs5937CT; rs2069931 CT; rs777556C; rs1033797C; rs1033799A; rs2295888G; rs867186AG y rs867186G; o uno o más sitios polimórficos en desequilibrio de enlace de los mismos. 4. - El método de conformidad con la reivindicación 2 ó 3, caracterizado además porque uno o más sitios polimórficos en desequilibrio de enlace con los mismos se selecciona de uno o más de los sitios polimórficos listados en el Cuadro 1 B. 5. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -4, caracterizado además porque comprende comparar el genotipo así determinado con los genotipos conocidos, que se sabe que son indicativos de la respuesta del sujeto a la administración de la proteína C activada o un compuesto similar a la proteína C. 6. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -5, caracterizado además porque comprende obtener 6.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -5, caracterizado además porque comprende obtener información de la secuencia del gen asociado con la trayectoria de la proteína C para el sujeto. 7.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -6, caracterizado además porque el genotipo se determina utilizando una muestra de ácido nucleico del sujeto. 8. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -7, caracterizado además porque el genotipo se determina utilizando una o más de las siguientes técnicas: (a) análisis de la longitud del fragmento de restricción; (b) secuenciamiento; (c) ensayo de microsecuenciamiento; (d) hibridación; (e) ensayo invasor; (f) ensayos de hibridación de la microplaqueta del gen; (g) ensayo de ligadura del oligonucleótido; (h) amplificación del círculo de contacto de la ligadura; (i) ensayo de la nucleasa 5'; (j) métodos de lectura de prueba; (k) PCR específica del alelo; (1 ) espectroscopia de masas con tiempo de vuelo con ionización por desorción con láser asistido por matriz (MALDI-TOF); (m) ensayo de reacción en cadena de la ligasa; (n) transducción electrónica amplificada por la enzima; (o) ensayo de extensión de un solo par de bases y (p) lectura de los datos de la secuencia. 9. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -8, caracterizado además porque el sujeto está enfermo de manera crítica con una condición inflamatoria. 10.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -9, caracterizado además porque la condición inflamatoria se selecciona del grupo que consiste de: sepsis, septicemia, neumonía, choque séptico, síndrome de la respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), Síndrome de Dificultad Respiratoria Aguda (ARDS), lesión aguda del pulmón, neumanitis por aspiración, infección, pancreatitis, bacteremia, peritonitis, absceso abdominal, inflamación debida al trauma, inflamación debida a cirugía, enfermedad inflamatoria crónica, isquemia, lesión por isquemia-reperfusión de un órgano o tejido, daño de un tejido debido a una enfermedad, daño de un tejido debido a quimioterapia o radioterapia, y reacciones a sustancias ingeridas, inhaladas, infundidas, inyectadas o suministradas, glomerulonefritis, infección del intestino, infecciones oportunistas, y para sujetos que se someten a cirugía mayor o diálisis, sujetos que están ¡nmunocomprometidos, sujetos con agentes inmunosupresores, sujetos con VIH/SIDA, sujetos con endocarditis presunta, sujetos con fiebre, sujetos con fiebre de origen desconocido, sujetos con fibrosis quística, sujetos con diabetes mellitus, sujetos con falla renal crónica, sujetos con falla renal aguda, oliguria, sujetos con disfunción renal aguda, glomerulonefritis, nefritis intersticial, sujetos con necrosis tubular aguda (ATN), sujetos con bronquiectasis, sujetos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, bronquitis crónica, enfisema, o asma, sujetos con neutropenia febril, sujetos con meningitis, sujetos con artritis séptica, sujetos con infección del tracto urinario, sujetos con fasciitis necrotizante, sujetos con otra infección presunta de estreptococos del grupo A, sujetos que han tenido una esplenectomía, sujetos con infección por enterococos recurrente o presunta, otras condiciones médicas y quirúrgicas asociadas con un riesgo incrementado de infección, sepsis Gram positiva, sepsis Gram negativa, sepsis negativa al cultivo, sepsis micótica, meningococemia, síndrome postbomba, síndrome de aturdimiento cardiaco, infarto al miocardio, apoplejía, falla cardiaca congestiva, hepatitis, epiglotitis, E. coli 0157:H7, paludismo, gangrena gaseosa, síndrome de choque tóxico, preeclampsia, eclampsia, síndrome HELP, tuberculosis micobacteriana, Pneumocystic carínii, neumonía, Leishmaniasis, síndrome urémico hemolítico/púrpura trombocitopénica trombótica, fiebre hemorrágica del Dengue, enfermedad inflamatoria pélvica, Legionela, enfermedad de Lyme, Influenza A, Epstein- Barr virus, encefalitis, enfermedades inflamatorias y de la autoinmunidad incluyendo artritis Reumatoide, osteoartritis, esclerosis sistémica progresiva, lupus sistémico eritematoso, enfermedad inflamatoria del intestino, fibrosis pulmonar idiopática, sarcoidosis, neumonitis por hipersensibilidad, vasculitis sistémica, granulomatosis de Wegener, transplantes incluyendo de corazón, hígado, pulmón, riñon, médula ósea, enfermedad del injerto versus el hospedero, rechazo de transplantes, anemia de las células en hoz, síndrome nefrótico, toxicidad de agentes tales como OKT3, terapia con citocina y cirrosis. 1 1 .- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -10, caracterizado además porque la condición inflamatoria se selecciona de: SIRS; sepsis y choque séptico. 12. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -11 , caracterizado además porque comprende la administración selectiva de la proteína C activada o el compuesto similar a la proteína C, en donde un sujeto tiene uno o más polimorfismos de la respuesta mejorada en sus secuencias del gen asociado con la trayectoria de la proteína C. 13. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -1 1 , caracterizado además porque no comprende la administración selectiva de la proteína C activada o el compuesto similar a la proteína C, en donde un sujeto no tiene uno o más de los polimorfismos de la respuesta mejorada en sus secuencias del gen asociado con la trayectoria de la proteína C. 14. - Un método para seleccionar un grupo de sujetos para determinar la eficacia de un fármaco candidato conocido o conjeturado de ser útil para el tratamiento de una condición inflamatoria, el método comprende determinar un genotipo en uno o más sitios polimórficos en una secuencia del gen asociado con la trayectoria de la proteína C para cada sujeto, en donde el genotipo es indicativo de la respuesta del sujeto al fármaco candidato y clasificar a los sujetos basándose en su genotipo. 15.- Un método para seleccionar a un sujeto para el tratamiento de una condición inflamatoria con una proteína C activada o el compuesto similar a la proteína C, que comprende el paso de identificar a un sujeto que tiene un polimorfismo de la respuesta mejorada en su secuencia del gen asociado con la trayectoria de la proteína C, en donde la identificación de un sujeto con el polimorfismo de la respuesta mejorada es predictiva de la capacidad de respuesta incrementada al tratamiento de la condición inflamatoria con la proteína C activada o el compuesto similar a la proteína C. 16. - El uso de una proteína C activada o el compuesto similar a la proteína C en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición inflamatoria, en donde los sujetos tratados tienen un polimorfismo de la respuesta mejorada en su secuencia del gen asociado con la trayectoria de la proteína C. 17. - El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque comprende determinar la calificación APACHE II del sujeto como una valoración del riesgo del sujeto. 18. - El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque comprende determinar el número de fallas de los sistemas de órganos para el sujeto como una valoración del riesgo del sujeto. 19. - El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque la calificación APACHE II del sujeto es indicativa de un riesgo incrementado cuando > 25. 20. - El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque 2 o más fallas de los sistemas de órganos son indicativas de un riesgo incrementado del sujeto. 21.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15 y 17-20, caracterizado además porque la condición inflamatoria se selecciona del grupo que consiste de: sepsis, septicemia, neumonía, choque séptico, síndrome de la respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), Síndrome de Dificultad Respiratoria Aguda (ARDS), lesión aguda del pulmón, neumanitis por aspiración, infección, pancreatitis, bacteremia, peritonitis, absceso abdominal, inflamación debida al trauma, inflamación debida a cirugía, enfermedad inflamatoria crónica, isquemia, lesión por isquemia-reperfusión de un órgano o tejido, daño de un tejido debido a una enfermedad, daño de un tejido debido a quimioterapia o radioterapia, y reacciones a sustancias ingeridas, inhaladas, infundidas, inyectadas o suministradas, glomerulonefritis, infección del intestino, infecciones oportunistas, y para sujetos que se someten a cirugía mayor o diálisis, sujetos que están inmunocomprometidos, sujetos con agentes inmunosupresores, sujetos con VIH/SIDA, sujetos con endocarditis presunta, sujetos con fiebre, sujetos con fiebre de origen desconocido, sujetos con fibrosis quística, sujetos con diabetes mellitus, sujetos con falla renal crónica, sujetos con falla renal aguda, oliguria, sujetos con disfunción renal aguda, glomerulonefritis, nefritis intersticial, necrosis tubular aguda (ATN), sujetos con bronquiectasis, sujetos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, bronquitis crónica, enfisema, o asma, sujetos con neutropenia febril, sujetos con meningitis, sujetos con artritis séptica, sujetos con infección del tracto urinario, sujetos con fasciitis necrotizante, sujetos con otra infección presunta de estreptococos del grupo A, sujetos que han tenido una esplenectomía, sujetos con infección por enterococos recurrente o presunta, otras condiciones médicas y quirúrgicas asociadas con un riesgo incrementado de infección, sepsis Gram positiva, sepsis Gram negativa, sepsis negativa al cultivo, sepsis micótica, meningococemia, síndrome postbomba, síndrome de aturdimiento cardiaco, infarto al miocardio, apoplejía, falla cardiaca congestiva, hepatitis, epiglotitis, E. co// 0157:H7, paludismo, gangrena gaseosa, síndrome de choque tóxico, preeclampsia, eclampsia, síndrome HELP, tuberculosis micobacteriana, Pneumocystic carinii, neumonía, Leishmaniasis, síndrome urémico hemolítico/púrpura trombocitopénica trombótica, fiebre hemorrágica del Dengue, enfermedad inflamatoria pélvica, Legionela, enfermedad de Lyme, Influenza A, Epstein- Barr virus, encefalitis, enfermedades inflamatorias y de la autoinmunidad incluyendo artritis Reumatoide, osteoartritis, esclerosis sistémica progresiva, lupus sistémico eritematoso, enfermedad inflamatoria del intestino, fibrosis pulmonar idiopática, sarcoidosis, neumonitis por hipersensibilidad, vasculitis sistémica, granulomatosis de Wegener, transplantes incluyendo de corazón, hígado, pulmón, riñon, médula ósea, enfermedad del injerto versus el hospedero, rechazo de transplantes, anemia de las células en hoz, síndrome nefrótico, toxicidad de agentes tales como OKT3, terapia con citocina y cirrosis. 22.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15 y 17-21 , caracterizado además porque la condición inflamatoria es síndrome de la respuesta inflamatoria sistémica. 23. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15 y 17-22, caracterizado además porque el sitio polimórfico se selecciona de uno o más de los siguientes: rs1800791 ; rs31365 6; rs253073; rs2227750; rs1361600; rs9332575; rs4656687; rs9332630; rs9332546; rs2774030; rs2026160; rs321 719; rs3093261 ; rs1799889; rs1050813; rs2069972; rs2069840; rs1800795; rs1800872; rs2243154; rs4149577; rs1413711 ; rs2069895; rs2069898; rs2069904; rs1799808; rs2069910; rs2069915; rs2069916; rs2069918; rs2069919; rs2069920; rs2069924; rs5937; rs2069931 ; rs777556; rs1033797; rs1033799; rs2295888 y rs867186 o uno o más sitios polimorficos en desequilibrio de enlace de los mismos. 24. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15 y 17-22, caracterizado además porque el polimorfismo de la respuesta mejorada se selecciona de uno o más de los siguientes: rs1800791 A; rs3136516G; rs3136516GG; rs253073G; rs253073GG; rs2227750GG; rs1361600GG; rs9332575G; rs4656687T; rs9332630A; rs9332546A; rs2774030AG; rs2026160C; rs3211719G; rs3093261T; rs1799889G; rs1050813A; rs1050813AG; rs2069972TT; rs2069840C; rs1800795G; rs1800872A; rs2243154A; rs2243154AG; rs4149577CT; rs141371 1AA; rs2069895AG; rs2069898CT; rs2069904AG; rs1799808CT; rs2069910C; rs2069910CT; rs2069915AG; rs2069916CT; rs2069918A; rs2069918AA; rs2069919AG; rs2069920CT; rs2069924CT; rs5937CT; rs2069931CT; rs777556C; rs1033797C; rs1033799A; rs2295888G; rs867186AG y rs867186G; o uno o más sitios polimórficos en desequilibrio de enlace de los mismos. 25. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15 y 17-24, caracterizado además porque uno o más sitios polimórficos en desequilibrio de enlace con los mismos se selecciona de uno o más de los sitios polimórficos listados en el Cuadro 1 B. 26. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15 y 17-25, caracterizado además porque la proteína C activada o el compuesto similar a la proteína C es drotecogina alfa activada. 27.- Dos o más oligonucleótidos o ácidos nucleicos peptídicos de aproximadamente 10 a aproximadamente 400 nucleótidos, que se hibridan de manera específica a una secuencia contenida en una secuencia objetivo humana, que consiste de una secuencia del gen asociado con la trayectoria de la proteína C del sujeto, una secuencia complementaria de la secuencia objetivo o ARN equivalente de la secuencia objetivo, y en donde los oligonucleótidos o ácidos nucleicos peptídicos son operables para determinar la presencia o ausencia de dos o más polimorfismos de la respuesta mejorada en su secuencia del gen asociado con la trayectoria de la proteína C seleccionados de los siguientes sitios polimórficos: rs1800791 ; rs3136516; rs253073; rs2227750; rs1361600; rs9332575; rs4656687; rs9332630; rs9332546; rs2774030; rs2026160; rs321 1719; rs3093261 ; rs1799889; rs1050813; rs2069972; rs2069840; rs1800795; rs1800872; rs2243154; rs4149577; rs1413711 ; rs2069895; rs2069898; rs2069904; rs1799808; rs2069910; rs2069915; rs2069916; rs2069918; rs2069919; rs2069920; rs2069924; rs5937; rs2069931 ; rs777556; rs1033797; rs1033799; rs2295888 y rs867186 o uno o más sitios polimorficos en desequilibrio de enlace de los mismos. 28.- Los oligonucleótidos o ácidos nucleicos peptídicos de conformidad con la reivindicación 27, caracterizados además porque el polimorfismo de la respuesta mejorada es seleccionado de uno o más de lo siguiente: rs1800791 A; rs3136516G; rs3136516GG; rs253073G; rs253073GG; rs2227750GG; rs1361600GG; rs9332575G; rs4656687T; rs9332630A; rs9332546A; rs2774030AG; rs2026160C; rs3211719G; rs3093261T; rs1799889G; rs1050813A; rs1050813AG; rs2069972TT; rs2069840C; rs1800795G; rs1800872A; rs2243154A; rs2243154AG; rs4149577CT; rs141371 1AA; rs2069895AG; rs2069898CT; rs2069904AG; rs1799808CT; rs2069910C; rs2069910CT; rs2069915AG; rs2069916CT; rs2069918A; rs2069918AA; rs2069919AG; rs2069920CT; rs2069924CT; rs5937CT; rs2069931 CT; rs777556C; rs1033797C; rs1033799A; rs2295888G; rs867186AG y rs867186G; o uno o más sitios polimórficos en desequilibrio de enlace de los mismos. 29.- Los oligonucleótidos o ácidos nucleicos peptídicos de conformidad con la reivindicación 27 ó 28, caracterizados además porque uno o más sitios polimórficos en desequilibrio de enlace con los mismos se selecciona de uno o más de los sitios polimórficos listados en el Cuadro 1 B. 30.- Dos o más oligonucleótidos o ácidos nucleicos peptídicos seleccionados del grupo que consiste de: (a) un oligonucleótido o ácido nucleico peptídico que se híbrida bajo condiciones de alto rigor a una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO: 1 que tiene una G en la posición 86 pero no una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO: 1 que tiene una A en la posición 86; (b) un oligonucleótido o ácido nucleico peptídico que se híbrida bajo condiciones de alto rigor a una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO: 1 que tiene una A en la posición 86 pero no una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO: 1 que tiene una G en la posición 86; (c) un oligonucleótido o ácido nucleico peptídico que se híbrida bajo condiciones de alto rigor a una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:2 que tiene una G en la posición 201 pero no una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:2 que tiene una A en la posición 201 ; (d) un oligonucleótido o ácido nucleico peptídico que se híbrida bajo condiciones de alto rigor a una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:2 que tiene una A en la posición 201 pero no una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:2 que tiene una G en la posición 201 ; (e) un oligonucleótido o ácido nucleico peptídico que se híbrida bajo condiciones de alto rigor a una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:3 que tiene una A en la posición 201 pero no una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:3 que tiene una G en la posición 201 ; (f) un oligonucleótido o ácido nucleico peptídico que se híbrida bajo condiciones de alto rigor a una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:3 que tiene una G en la posición 201 pero no una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:3 que tiene una A en la posición 201 ; (g) un oligonucleótido o ácido nucleico peptídico que se híbrida bajo condiciones de alto rigor a una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO: 4 que tiene una G en la posición 201 pero no una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO: 4 having a C en la posición 201 ; (h) un oligonucleótido o ácido nucleico peptídico que se híbrida bajo condiciones de alto rigor a una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO: 4 que tiene una C en la posición 201 pero no una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO: 4 que tiene una G en la posición 201 ; (i) un oligonucleótido o ácido nucleico peptídico que se híbrida bajo condiciones de alto rigor a una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:5 que tiene una A en la posición 201 pero no una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:5 que tiene una G en la posición 201 ; (j) un oligonucleótido o ácido nucleico peptídico que se híbrida bajo condiciones de alto rigor a una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:5 que tiene una G en la posición 201 pero no una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:5 que tiene una A en la posición 201 ; (k) un oligonucleótido o ácido nucleico peptídico que se híbrida bajo condiciones de alto rigor a una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:6 que tiene una A en la posición 201 pero no una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:6 que tiene una G en la posición 201 ; (I) un oligonucleótido o ácido nucleico peptídico que se híbrida bajo condiciones de alto rigor a una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:6 que tiene una G en la posición 201 pero no una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:6 que tiene una A en la posición 201 ; (m) un oligonucleotido o ácido nucleico peptídico que se híbrida bajo condiciones de alto rigor a una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:7 que tiene una C en la posición 201 pero no una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:7 having a T en la posición 201 ; (n) un oligonucleotido o ácido nucleico peptídico que se híbrida bajo condiciones de alto rigor a una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:7 que tiene una T en la posición 201 pero no una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:7 que tiene una C en la posición 201 ; (o) un oligonucleotido o ácido nucleico peptídico que se híbrida bajo condiciones de alto rigor a una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO.8 que tiene una A en la posición 201 pero no una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:8 que tiene una G en la posición 201 ; (p) un oligonucleotido o ácido nucleico peptídico que se híbrida bajo condiciones de alto rigor a una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO: 8 que tiene una G en la posición 201 pero no una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:8 que tiene una A en la posición 201 ; (q) un oligonucleotido o ácido nucleico peptídico que se híbrida bajo condiciones de alto rigor a una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:9 que tiene una G en la posición 201 pero no una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:9 que tiene una A en la posición 201 ; (r) un oligonucleótido o ácido nucleico peptídico que se híbrida bajo condiciones de alto rigor a una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:9 que tiene una A en la posición 201 pero no una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:9 que tiene una G en la posición 201 ; (s) un oligonucleótido o ácido nucleico peptídico que se híbrida bajo condiciones de alto rigor a una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO: 10 que tiene una A en la posición 201 pero no una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO: 10 que tiene una G en la posición 201 ; (t) un oligonucleótido o ácido nucleico peptídico que se híbrida bajo condiciones de alto rigor a una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO: 10 que tiene una G en la posición 201 pero no una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO: 10 que tiene una A en la posición 201 ; (u) un oligonucleótido o ácido nucleico peptídico que se híbrida bajo condiciones de alto rigor a una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO: 11 que tiene una A en la posición 201 pero no una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO: 11 que tiene una C en la posición 201 ; (v) un oligonucleótido o ácido nucleico peptídico que se híbrida bajo condiciones de alto rigor a una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO: 11 que tiene una C en la posición 201 pero no una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO: 11 que tiene una A en la posición 201 ; (w) un oligonucleótido o ácido nucleico peptídico que se híbrida bajo condiciones de alto rigor a una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO: 12 que tiene una A en la posición 201 pero no una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO: 12 que tiene una G en la posición 201 ; (x) un oligonucleótido o ácido nucleico peptídico que se híbrida bajo condiciones de alto rigor a una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO: 12 que tiene una G en la posición 201 pero no una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO: 12 que tiene una A en la posición 201 ; (y) un oligonucleótido o ácido nucleico peptídico que se híbrida bajo condiciones de alto rigor a una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO: 13 que tiene una T en la posición 201 pero no una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO: 13 que tiene una C en la posición 201 ; (z) un oligonucleótido o ácido nucleico peptídico que se híbrida bajo condiciones de alto rigor a una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO: 13 que tiene una C en la posición 201 pero no una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO: 13 que tiene una T en la posición 201 (aa) un oligonucleótido o ácido nucleico peptídico que se híbrida bajo condiciones de alto rigor a una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO: 14 que tiene una G en la posición 201 pero no una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO: 14 que tiene una supresión en la posición 201 ; (bb) un oligonucleótido o ácido nucleico peptídico que se híbrida bajo condiciones de alto rigor a una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO: 14 que tiene una supresión en la posición 201 pero no una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO: 14 que tiene una G en la posición 201 ; (ce) un oligonucleótido o ácido nucleico peptídico que se híbrida bajo condiciones de alto rigor a una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO: 15 que tiene una G en la posición 201 pero no una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO: 15 que tiene una A en la posición 201 (dd) un oligonucleótido o ácido nucleico peptídico que se híbrida bajo condiciones de alto rigor a una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO: 15 que tiene una A en la posición 201 pero no una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO: 15 que tiene una G en la posición 201 ; (ee) un oligonucleótido o ácido nucleico peptídico que se híbrida bajo condiciones de alto rigor a una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO: 16 que tiene una C en la posición 201 pero no una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO: 16 que tiene una T en la posición 201 ; (ff) un oligonucleótido o ácido nucleico peptídico que se híbrida bajo condiciones de alto rigor a una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO: 6 que tiene una T en la posición 201 pero no una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO: 16 que tiene una C en la posición 201 ; (gg) un oligonucleótido o ácido nucleico peptídico que se híbrida bajo condiciones de alto rigor a una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO: 17 que tiene una C en la posición 201 pero no una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO: 17 que tiene una G en la posición 201 ; (hh) un oligonucleótido o ácido nucleico peptídico que se híbrida bajo condiciones de alto rigor a una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO: 17 que tiene una G en la posición 201 pero no una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO: 17 que tiene una C en la posición 201 ; (ii) un oligonucleótido o ácido nucleico peptídico que se híbrida bajo condiciones de alto rigor a una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO: 18 que tiene una G en la posición 201 pero no una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO: 18 que tiene una C en la posición 201 ; (jj) un oligonucleótido o ácido nucleico peptídico que se híbrida bajo condiciones de alto rigor a una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO: 8 que tiene una C en la posición 201 pero no una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO: 18 que tiene una G en la posición 201 ; (kk) un oligonucleótido o ácido nucleico peptídico que se híbrida bajo condiciones de alto rigor a una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO: 19 que tiene una C en la posición 201 pero no una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO: 19 que tiene una A en la posición 201 ; (II) un oligonucleótido o ácido nucleico peptídico que se híbrida bajo condiciones de alto rigor a una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO: 19 que tiene una A en la posición 201 pero no una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO: 19 que tiene una C en la posición 201 ; (mm) un oligonucleótido o ácido nucleico peptídico que se híbrida bajo condiciones de alto rigor a una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:20 que tiene una G en la posición 201 pero no una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO.20 que tiene una A en la posición 201 ; (nn) un oligonucleótido o ácido nucleico peptídico que se híbrida bajo condiciones de alto rigor a una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:20 que tiene una A en la posición 201 pero no una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:20 que tiene una G en la posición 201 ; (oo) un oligonucleótido o ácido nucleico peptídico que se híbrida bajo condiciones de alto rigor a una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:21 que tiene una T en la posición 201 pero no una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:21 que tiene una C en la posición 201 ; (pp) un oligonucleótido o ácido nucleico peptídico que se híbrida bajo condiciones de alto rigor a una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:21 que tiene una C en la posición 201 pero no una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:21 que tiene una T en la posición 201 ; (qq) un oligonucleótido o ácido nucleico peptídico que se híbrida bajo condiciones de alto rigor a una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:22 que tiene una A en la posición 201 pero no una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:22 que tiene una G en la posición 201 ; (rr) un oligonucleótido o ácido nucleico peptídico que se híbrida bajo condiciones de alto rigor a una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:22 que tiene una G en la posición 201 pero no una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:22 que tiene una A en la posición 201 ; (ss) un oligonucleótido o ácido nucleico peptídico que se híbrida bajo condiciones de alto rigor a una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:23 que tiene una A en la posición 51 pero no una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:23 que tiene una G en la posición 51 ; (tt) un oligonucleótido o ácido nucleico peptídico que se híbrida bajo condiciones de alto rigor a una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:23 que tiene una G en la posición 51 pero no una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:23 que tiene una A en la posición 51 ; (uu) un oligonucleótido o ácido nucleico peptídico que se híbrida bajo condiciones de alto rigor a una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:24 que tiene una C en la posición 51 pero no una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO.24 que tiene una T en la posición 51 ; ( v) un oligonucleótido o ácido nucleico peptídico que se híbrida bajo condiciones de alto rigor a una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:24 que tiene una T en la posición 51 pero no una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:24 que tiene una C en la posición 51 ; (ww) un oligonucleótido o ácido nucleico peptídico que se híbrida bajo condiciones de alto rigor a una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:25 que tiene una A en la posición 51 pero no una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:25 que tiene una G en la posición 51 ; (xx) un oligonucleótido o ácido nucleico peptídico que se híbrida bajo condiciones de alto rigor a una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:25 que tiene una G en la posición 51 pero no una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO.25 que tiene una A en la posición 51 ; (yy) un oligonucleótido o ácido nucleico peptídico que se híbrida bajo condiciones de alto rigor a una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:26 que tiene una C en la posición 201 pero no una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:26 que tiene una T en la posición 201 ; (zz) un oligonucleótido o ácido nucleico peptídico que se híbrida bajo condiciones de alto rigor a una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:26 que tiene una T en la posición 201 pero no una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:26 que tiene una C en la posición 201 ; (aaa) un oiigonucleótido o ácido nucleico peptídico que se híbrida bajo condiciones de alto rigor a una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO.27 que tiene una C en la posición 201 pero no una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:27 que tiene una T en la posición 201 ; (bbb) un oiigonucleótido o ácido nucleico peptídico que se híbrida bajo condiciones de alto rigor a una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:27 que tiene una T en la posición 201 pero no una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:27 que tiene una C en la posición 201 ; (ccc) un oiigonucleótido o ácido nucleico peptídico que se híbrida bajo condiciones de alto rigor a una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:28 que tiene una A en la posición 201 pero no una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:28 que tiene una G en la posición 201 ; (ddd) un oiigonucleótido o ácido nucleico peptídico que se híbrida bajo condiciones de alto rigor a una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:28 que tiene una G en la posición 201 pero no una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:28 que tiene una A en la posición 201 ; (eee) un oiigonucleótido o ácido nucleico peptídico que se híbrida bajo condiciones de alto rigor a una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:29 que tiene una C en la posición 201 pero no una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO.29 que tiene una T en la posición 201 ; (fff) un oiigonucleótido o ácido nucleico peptídico que se híbrida bajo condiciones de alto rigor a una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:29 que tiene una T en la posición 201 pero no una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:29 que tiene una C en la posición 201 ; (ggg) un oligonucleotido o ácido nucleico peptídico que se híbrida bajo condiciones de alto rigor a una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:30 que tiene una A en la posición 201 pero no una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:30 que tiene una G en la posición 201 ; (hhh) un oligonucleotido o ácido nucleico peptídico que se híbrida bajo condiciones de alto rigor a una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:30 que tiene una G en la posición 201 pero no una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:30 que tiene una A en la posición 201 ; (iii) un oligonucleotido o ácido nucleico peptídico que se híbrida bajo condiciones de alto rigor a una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:31 que tiene una A en la posición 201 pero no una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:31 que tiene una G en la posición 201 ; (jjj) un oligonucleotido o ácido nucleico peptídico que se híbrida bajo condiciones de alto rigor a una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:31 que tiene una G en la posición 201 pero no una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:31 que tiene una A en la posición 201 ; (kkk) un oligonucleotido o ácido nucleico peptídico que se híbrida bajo condiciones de alto rigor a una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:32 que tiene una C en la posición 201 pero no una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:32 que tiene una T en la posición 201 ; (III) un oligonucleótido o ácido nucleico peptídico que se híbrida bajo condiciones de alto rigor a una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:32 que tiene una T en la posición 201 pero no una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:32 que tiene una C en la posición 201 ; (mmm) un oligonucleótido o ácido nucleico peptídico que se híbrida bajo condiciones de alto rigor a una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO.33 que tiene una C en la posición 501 pero no una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:33 que tiene una T en la posición 501 ; (nnn) un oligonucleótido o ácido nucleico peptídico que se híbrida bajo condiciones de alto rigor a una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:33 que tiene una T en la posición 501 pero no una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:33 que tiene una C en la posición 501 ; (ooo) un oligonucleótido o ácido nucleico peptídico que se híbrida bajo condiciones de alto rigor a una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:34 que tiene una C en la posición 201 pero no una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:34 que tiene una T en la posición 201 ; (ppp) un oligonucleótido o ácido nucleico peptídico que se híbrida bajo condiciones de alto rigor a una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:34 que tiene una T en la posición 201 pero no una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO.34 que tiene una C en la posición 201 ; (qqq) un oligonucleótido o ácido nucleico peptídico que se híbrida bajo condiciones de alto rigor a una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:35 que tiene una C en la posición 201 pero no una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:35 que tiene una T en la posición 201 ; (rrr) un oligonucleótido o ácido nucleico peptídico que se híbrida bajo condiciones de alto rigor a una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:35 que tiene una T en la posición 201 pero no una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:35 que tiene una C en la posición 201 ; (sss) un oligonucleótido o ácido nucleico peptídico que se híbrida bajo condiciones de alto rigor a una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:36 que tiene una C en la posición 201 pero no una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:36 que tiene una T en la posición 201 ; (ttt) un oligonucleótido o ácido nucleico peptídico que se híbrida bajo condiciones de alto rigor a una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:36 que tiene una T en la posición 201 pero no una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:36 que tiene una C en la posición 201 ; (uuu) un oligonucleótido o ácido nucleico peptídico que se híbrida bajo condiciones de alto rigor a una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:37 que tiene una C en la posición 201 pero no una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:37 que tiene una T en la posición 201 ; (wv) un oligonucleótido o ácido nucleico peptídico que se híbrida bajo condiciones de alto rigor a una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:37 que tiene una T en la posición 201 pero no una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:37 que tiene una C en la posición 201 ; (www) un oligonucleótido o ácido nucleico peptídico que se híbrida bajo condiciones de alto rigor a una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:38 que tiene una C en la posición 201 pero no una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:38 que tiene una A en la posición 201 ; (xxx) un oligonucleótido o ácido nucleico peptídico que se híbrida bajo condiciones de alto rigor a una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:38 que tiene una A en la posición 201 pero no una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:38 que tiene una C en la posición 201 ; (yyy) un oligonucleótido o ácido nucleico peptídico que se híbrida bajo condiciones de alto rigor a una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:39 que tiene una A en la posición 201 pero no una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:39 que tiene una G en la posición 201 ; (zzz) un oligonucleótido o ácido nucleico peptídico que se híbrida bajo condiciones de alto rigor a una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:39 que tiene una G en la posición 201 pero no una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:39 que tiene una A en la posición 201 ; (aaaa) un oligonucleótido o ácido nucleico peptídico que se híbrida bajo condiciones de alto rigor a una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:40 que tiene una A en la posición 201 pero no una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:40 que tiene una G en la posición 201 ; (bbbb) un oligonucleótido o ácido nucleico peptídico que se híbrida bajo condiciones de alto rigor a una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO:40 que tiene una G en la posición 201 pero no una molécula de ácido nucleico que comprende la SEQ ID NO: 40 que tiene una A en la posición 201 ; (cccc) un oligonucleótido o ácido nucleico peptídico capaz de hibridarse bajo condiciones de alto rigor a una molécula de ácido nucleico que comprende un primer alelo para un polimorfismo dado, seleccionado de los polimorfismos listados en el Cuadro 1 D pero que no es capaz de hibridarse bajo condiciones de alto rigor a una molécula de ácido nucleico que comprende un segundo alelo para el polimorfismo dado, seleccionado de los polimorfismos listados en el Cuadro 1 D y (dddd) un oligonucleótido o ácido nucleico peptídico capaz de hibridarse bajo condiciones de alto rigor a una molécula de ácido nucleico que comprende el segundo alelo para un polimorfismo dado, seleccionado de los polimorfismos listados en el Cuadro 1 D pero que no es capaz de hibridarse bajo condiciones de alto rigor a una molécula de ácido nucleico que comprende el primer alelo para el polimorfismo dado, seleccionado de los polimorfismos listados en el Cuadro ID. 31. - Un arreglo de oligonucleótidos o ácidos nucleicos peptídicos unidos a un soporte sólido, el arreglo comprende dos o más de los oligonucleótidos o ácidos nucleicos peptídicos de conformidad con la reivindicación 30. 32. - Una composición que comprende una colección referenciable de dos o más oligonucleótidos o ácidos nucleicos peptídicos, los dos o más oligonucleótidos o ácidos nucleicos peptídicos consisten esencialmente de dos o más moléculas de ácido nucleico expuestas en las SEQ ID NO: 1 -243 o complementos, fragmentos, variantes o análogos de los mismos. 33. - Los oligonucleótidos o ácidos nucleicos peptídicos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27 a 32, caracterizados además porque comprenden uno o más de lo siguiente: una marca detectable, un extinguidor; un modificador de la movilidad; una secuencia no objetivo contigua situada 5' o 3' a la secuencia objetivo o 5' y 3' a la secuencia objetivo. 34. - El uso como se reclama en la reivindicación 16, en donde adicionalmente comprende determinar la calificación APACHE II del sujeto como una valoración del riesgo del sujeto. 35.- El uso como se reclama en la reivindicación 16, en donde adicionalmente comprende determinar el número de fallas de los sistemas de órganos para el sujeto como una valoración del riesgo del sujeto. 36.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 16, 34 y 35, en donde la condición inflamatoria se selecciona del grupo que consiste de: sepsis, septicemia, neumonía, choque séptico, síndrome de la respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), Síndrome de Dificultad Respiratoria Aguda (ARDS), lesión aguda del pulmón, neumanitis por aspiración, infección, pancreatitis, bacteremia, peritonitis, absceso abdominal, inflamación debida al trauma, inflamación debida a cirugía, enfermedad inflamatoria crónica, isquemia, lesión por isquemia-reperfusión de un órgano o tejido, daño de un tejido debido a una enfermedad, daño de un tejido debido a quimioterapia o radioterapia, y reacciones a sustancias ingeridas, inhaladas, infundidas, inyectadas o suministradas, glomerulonefritis, infección del intestino, infecciones oportunistas, y para sujetos que se someten a cirugía mayor o diálisis, sujetos que están inmunocomprometidos, sujetos con agentes inmunosupresores, sujetos con VIH/SIDA, sujetos con endocarditis presunta, sujetos con fiebre, sujetos con fiebre de origen desconocido, sujetos con fibrosis quística, sujetos con diabetes mellitus, sujetos con falla renal crónica, sujetos con falla renal aguda, oliguria, sujetos con disfunción renal aguda, glomerulonefritis, nefritis intersticial, necrosis tubular aguda (ATN), sujetos con bronquiectasis, sujetos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, bronquitis crónica, enfisema, o asma, sujetos con neutropenia febril, sujetos con meningitis, sujetos con artritis séptica, sujetos con infección del tracto urinario, sujetos con fasciitis necrotizante, sujetos con otra infección presunta de estreptococos del grupo A, sujetos que han tenido una esplenectomía, sujetos con infección por enterococos recurrente o presunta, otras condiciones médicas y quirúrgicas asociadas con un riesgo incrementado de infección, sepsis Gram positiva, sepsis Gram negativa, sepsis negativa al cultivo, sepsis micótica, meningococemia, síndrome postbomba, síndrome de aturdimiento cardiaco, infarto al miocardio, apoplejía, falla cardiaca congestiva, hepatitis, epiglotitis, E. coli 01 57:H7, paludismo, gangrena gaseosa, síndrome de choque tóxico, preeclampsia, eclampsia, síndrome HELP, tuberculosis micobacteriana, Pneumocystic carinii, neumonía, Leishmaniasis, síndrome urémico hemolítico/púrpura trombocitopénica trombótica, fiebre hemorrágica del Dengue, enfermedad inflamatoria pélvica, Legionela, enfermedad de Lyme, Influenza A, Epstein- Barr virus, encefalitis, enfermedades inflamatorias y de la autoinmunidad incluyendo artritis Reumatoide, osteoartritis, esclerosis sistémica progresiva, lupus sistémico eritematoso, enfermedad inflamatoria del intestino, fibrosis pulmonar idiopática, sarcoidosis, neumonitis por hipersensibilidad, vasculitis sistémica, granulomatosis de Wegener, transplantes incluyendo de corazón, hígado, pulmón, riñon, médula ósea, enfermedad del injerto versus el hospedero, rechazo de transplantes, anemia de las células en hoz, síndrome nefrótico, toxicidad de agentes tales como OKT3, terapia con citocina y cirrosis. 37.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 16, 34-36, en donde la condición inflamatoria es síndrome de la respuesta inflamatoria sistémica. 38.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 16, 34-37, en donde el sitio polimorfico se selecciona de uno o más de los siguientes: rs1800791 ; rs3136516; rs253073; rs2227750; rs1361600; rs9332575; rs4656687; rs9332630; rs9332546; rs2774030; rs202616P; rs3211719; rs3093261 ; rs1799889; rs1050813; rs2069972; rs2069840; rs1800795; rs1800872; rs2243154; rs4149577; rs141371 1 ; rs2069895; rs2069898; rs2069904; rs1799808; rs2069910; rs2069915; rs2069916; rs2069918; rs2069919; rs2069920; rs2069924; rs5937; rs2069931 ; rs777556; rs1033797; rs1033799; rs2295888 y rs867186 o uno o más sitios polimórficos en desequilibrio de enlace de los mismos. 39. - El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 16, 34-38, en donde el polimorfismo de la respuesta mejorada se selecciona de uno o más de los siguientes: rs 800791 A; rs3136516G; rs3 36516GG; rs253073G; rs253073GG; rs2227750GG; rs 36 600GG; rs9332575G; rs4656687T; rs9332630A; rs9332546A; rs2774030AG; rs2026160C; rs3211719G; rs3093261T; rs1799889G; rs1050813A; rs1050813AG; rs2069972TT; rs2069840C; rs1800795G; rs180O872A; rs2243154A; rs2243154AG; rs4149577CT; rs1413711AA; rs2069895AG; rs2069898CT; rs2069904AG; rs1799808CT; rs2069910C; rs2069910CT; rs2069915AG; rs2069916CT; rs2069918A; rs2069918AA; rs2069919AG; rs2069920CT; rs2069924CT; rs5937CT; rs2069931CT; rs777556C; rs1033797C; rs1033799A; rs2295888G; rs867186AG y rs867186G; o uno o más sitios polimórficos en desequilibrio de enlace de los mismos. 40. - El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 16, 34-39, en donde uno o más sitios polimórficos en desequilibrio de enlace con los mismos se selecciona de uno o más de los sitios polimórficos listados en el Cuadro 1 B. 41. - El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 16, 34-40, en donde la proteína C activada o el compuesto similar a la proteína C es drotecogina alfa activada.
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2032748A4 (en) * 2007-02-16 2009-11-11 Univ British Columbia UTILIZING SERPIN 1 POLYMORPHISMS TO PREDICT THE RESPONSE TO ADMINISTRATION OF ACTIVATED PROTEIN C AND THE RISK OF DEATH
US20110171200A1 (en) * 2008-01-15 2011-07-14 Walley Keith R Protein c rs2069915 as a response predictor to survival and administration of activated protein c or protein c-like compound
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0696325B1 (en) * 1994-02-14 1998-05-13 Rijksuniversiteit Leiden A method for screening for the presence of a genetic defect associated with thrombosis and/or poor anticoagulant response to activated protein c
AU2003233292A1 (en) * 2002-05-28 2003-12-12 The University Of British Columbia Protein c polymorphisms
US20070281300A1 (en) * 2004-03-04 2007-12-06 James Russell Thrombomodulin (Thbd) Haplotypes Predict Outcome
CA2479968A1 (en) * 2004-09-01 2006-03-01 Keith R. Walley Protein c and endothelial protein c receptor polymorphisms as indicators of patient outcome

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