MX2008008017A - Nuevos derivados de furopirimidina, ciclicamente sustituidos, y uso de los mismos - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a nuevos derivados de furopirimidina cíclicamente sustituidos, a métodos para su producción, a su uso para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades y su uso para la producción de productos médicos para el tratamiento y profilaxis de enfermedades, en particular el tratamiento y profilaxis de enfermedades cardiovasculares.

Description

NUEVOS DERIVADOS DE FUROPIRIMIDINA, CÍCLICAMENTE SUSTITUIDOS, Y USO DE LOS MISMOS Campo de la Invención La presente solicitud se refiere a nuevos derivados de furopirimidina, cíclicamente sustituidos, a métodos de producción de los mismos, y al uso de los mismos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades y uso de los mismos para la producción de productos medicinales para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades, en particular para el tratamiento o profilaxis de enfermedades cardiovasculares.

Antecedentes de la Invención La prostaciclina (PGI2) corresponde a la clase de prostaglandinas bioactivas, que son derivados de ácido araquidónico. La PGI2 es el producto principal del metabolismo del ácido araquidónico en células endoteliales y es un potente vasodilatador e inhibidor de la agregación de plaquetas. La PGI2 es el antagonista fisiológico del tromboxano A2 (TxA2) , un fuerte vasoconstrictor y estimulador de la agregación de trombocitos, y contribuye de esta manera al mantenimiento de la homeostasis vascular. Una caída en los niveles de PGI2 se presume que es parcialmente responsable del desarrollo de varias enfermedades cardiovasculares [Dusting, G.J. et al., Pharmac. Ther. 1990, 48: 323-344; Vane, J. et al., Eur. J.

Ref.: 193916 Vasc. Endovase. Surg. 2003, 26: 571-578]. Después de la liberación de ácido araquidónico de los fosfolípidos mediante fosfolipasas A2 se sintetiza PGI2 por ciclooxigenasas y luego por PGI2-sintasa. La PGI no se almacena, sino se libera inmediatamente después de la síntesis, ejerciendo localmente sus efectos. La PGI2 es una molécula inestable, que se transforma rápidamente (vida media de aproximadamente 3 minutos) y de manera no enzimática, a un metabolito inactivo, 6-ceto-prostaglandin-Flalfa (Dusting, G.J. et al., Pharmac. Ther. 1990, 48: 323-344]. Los efectos biológicos de la PGI2 se presentan a través de la unión a un receptor unido a membrana, llamado el receptor de prostaciclina o receptor de IP [Narumiya, S. et al., Physiol. Rev. 1999, 79: 1103-1226]. El receptor de IP es uno de los receptores acoplados a la proteína G, que se caracterizan por siete dominios transmembrana. Además del receptor de IP humano, los receptores de prostaciclina también se han clonado de rata y ratón [Vane, J. et al . , Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. 2003, 26: 571-578]. En las células del músculo liso, la activación del receptor de IP conduce a la estimulación de adenilato-ciclasa, que cataliza la formación de cAMP desde ATP. El incremento en la concentración intracelular de cAMP es responsable de la vasodilatación inducida por prostaciclina y de la inhibición de la agregación de las plaquetas. Además de las propiedades vasoactivas, también se han descrito efectos anti-proliferativos [Schroer, K. et al., Agents Actions Suppl. 1997, 48: 63-91; Kothapalli, D. et al., Mol. Pharmacol. 2003, 64: 249-258; Planchón, P. et al., Life Sci. 1995, 57: 1233-1240] y efectos anti-arterioscleróticos [Rudic, R.D. et al., Circ. Res. 2005, 96: 1240-1247; Egan K.M. et al., Science 2004, 114: 784-794] para la PGI2. Además, la PGI también inhibe la formación de metástasis [Schneider, M.R. et al., Cáncer Metástasis Rev. 1994, 13: 349-64]. No es claro si estos efectos son debido a la estimulación de la formación de cAMP o a la activación mediada por el receptor de IP de otras rutas de transducción de señales en la célula objetivo respectiva [Wise, H. et al . TIPS 1996, 17: 17-21], tal como la cascada de fosfoinositida, o de canales de potasio. Aunque los efectos de PGI2 son en totalidad de beneficio terapéuticamente, la aplicación clínica de PGI2 está severamente restringida por su estabilidad química y metabólica. Se han hecho disponibles análogos de PGI2 que son más estables, por ejemplo, iloprost [Bandesch, D.B. et al., J. Am. Coll. Cardiol. 2004, 43: 56S-61S] y treprostinil [Chattaraj, S.C., Curr. Opion. Invest. Drugs 2002, 3: 582- 586] , pero estos compuestos aun tienen un tiempo muy corto de acción. Además, sólo se pueden administrar las sustancias al paciente mediante rutas complicadas de administración, por ejemplo, por infusión continua, de manera subcutánea o mediante inhalaciones repetidas. Estas rutas de administración también pueden tener efectos secundarios adicionales, por ejemplo, infecciones o dolores en el sitio de inyección. El uso de beraprost, que a la fecha es el único derivado de PGI disponible para administración oral al paciente [Barst, R.J. et al., J. Am. Coll. Cardiol. 2003, 41: 2119-2125], se limita una vez más nuevamente por su corto tiempo de acción. Los compuestos descritos en la presente solicitud son, en comparación a PGI2, activadores no prostanoides química y metabólicamente estables del receptor de IP, que imitan la acción biológica de PGI2 y de esta manera se pueden usar para el tratamiento de enfermedades, en particular de enfermedades cardiovasculares . La DE 1 817 146, EP 1 018 514, EP 1 132 093, WO 02/092603, WO 03/022852, WO 2005/092896, WO 2005/121149 y WO 2006/004658 describen varios derivados de 4-oxi-, 4-tio- y/o 4-aminofuro[2, 3-d]pirimidina y su uso para el tratamiento de enfermedades. La WO 03/018589 describe 4-aminofuropirimidinas como inhibidores de adenosina-cinasa para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. La producción de ciertos derivados de 4-aminofuropirimidina se anuncio en Chemica Scripta 1986, 26 (2): 337-341, Yakugaku Zasshi 1969, 89 (19): 1434-1439 y Yakugaku Zasshi 1977, 97 (9): 1022-1033. Los compuestos con una estructura nuclear de heteroarilo bicíclica se reivindican como inhibidores de adhesión celular en la WO 00/75145. Los compuestos reivindicados dentro del encuadre de la presente solicitud se caracterizan, en contraste a los compuestos del estado de la técnica, por una estructura nuclear de 5, 6-difenilfuro [2 , 3-d]pirimidina, que se acoplan mediante la posición 4, a una cierta distancia espacial, a un ácido carboxílico o funcionalidad tipo ácido carboxílico.

Breve Descripción de la Invención La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) en la cual A significa O, S ó N-R4, donde R4 denota hidrógeno, (C?-C6) alquilo, (C3-C7) cicloalquilo o (C4-C7) cicloalquenilo, L1 significa un enlace o (C?-C4) alcanodiilo, el anillo Q significa (C3-C7)cicloalquilo, (C4-C7) cicloalquenilo, un heterociclo de 5 a 7 miembros, fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, cada uno de los cuales puede estar disustituido, de manera idéntica o diferente, por flúor, cloro, (C1-C4) alquilo, triflurometilo, hidroxilo, (Cj.-C ) alcoxi, trifluorometoxi, amino, mono- (C?-C4) alquilamino y/o di- (C1-C4) alquilamino, donde (C1-C4) alquilo puede estar sustituido a su vez por hidroxilo, (C1-C4) alcoxi, amino, mono- o di- (C1-C4) alquilamino, L2 significa (C1-C4) alcanodiilo, que está mono- ó disustituido por flúor y en el cual un grupo metileno se puede intercambiar por 0 ó N-R5 en el cual R5 denota hidrógeno, (d-C6) alquilo o (C3-C ) cicloalquilo, o significa (C2-C4) alquenilo, Z significa un grupo de la fórmula donde # denota el punto de enlace con el grupo L2, y R6 denota hidrógeno o (C_-C4) alquilo, R1 y R2, independientemente entre sí, significan un sustituyente seleccionado del grupo que comprende halógeno, ciano, nitro, (C?-C6) alquilo, (C2-Cß) alquenilo, (C2-C4) alquinilo, (C3-C7) cicloalquilo, (C4-C7) cicloalquenilo, (Ci-C6) alcoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, (C?-C6) alquiltio, (C?-C6) acilo, amin-o, mono- (C?-C6) alquilamino, di- (C_- C6) alquilamino y (C?-C6) acilamino, y (C?-C6) alquilo y (Ci-C6) alcoxi pueden estar a su vez cada uno sustituido con ciano, hidroxi, (C1-C4) alcoxi , (C1-C4) alquiltio, amino, mono- ó di-(C?-C4) alquilamino, o dos residuos R1 y/o R2 unidos a átomos de carbón adyacentes del anillo fenilo respectivo, forman conjuntamente un grupo de la fórmula -0-CH2-0-, -O-CHF-0-, -0-CF2-0-, -0-CH2-CH2-0-, ó -0-CF2-CF2-0-, n y o, independientemente entre sí, significan el número 0 , 1 , 2 ó 3 , y para el caso cuando R1 ó R2 se presenten más de una vez, pueden tener los mismos o diferentes significados, y R3 significa hidrógeno (C?-C ) alquilo o ciclopropilo, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

Descripción Detallada de la Invención Los compuestos de acuerdo a la invención son los compuestos de la fórmula (I) y sus sales, eolvatos y solvatos de las sales, los compuestos cubiertos por la fórmula (I) de las fórmulas señaladas más adelante, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales y los compuestos cubiertos por la fórmula (I) , señalados más adelante como ejemplos de aplicación, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, con la condición que los compuestos cubiertos por la fórmula (I) , señalados más adelante, no sean ya sales, solvatos y solvatos de las sales. Los compuestos de acuerdo a la invención pueden existir, dependiendo de su estructura, en formas estereoisoméricas (enantiómeros, diastereómeros). La invención comprende por lo tanto los enantiómeros o diastereómeros y sus mezclas respectivas. Los constituyentes estereoisoméricamente uniformes se pueden aislar de una manera conocida de estas mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros. Si los compuestos de acuerdo a la invención pueden presentarse en formas tautoméricas, la presente invención comprende todas las formas tautoméricas . Las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de acuerdo a la invención se prefieren como sales dentro del alcance de la presente invención. También se incluyen las sales que en sí mismas no son adecuadas para formaciones farmacéuticas, pero se pueden usar por ejemplo para el aislamiento o purificación de los compuestos de acuerdo a la invención. Las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de acuerdo a la invención comprenden sales de adición de ácido de ácidos inorgánicos, ácidos carboxílicos y ácidos sulfónicos, por ejemplo, sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido benzoico. Las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de acuerdo a la invención también comprenden sales de las bases usuales, por ejemplo y de manera preferente sales de metales alcalinos (por ejemplo, sales de sodio y potasio, sales de tierras alcalinas (por ejemplo, sales de calcio y magnesio) y sales de amonio, derivadas de amoniaco o aminas orgánicas con 1 a 16 átomos de carbono, por ejemplo y de manera preferente etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trisetanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procaína, dibencilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, etilendiamina y N-metilpiperidina. Dentro del encuadre de la invención, estas formas de los compuestos de acuerdo a la invención que forman un complejo en el estado sólido o líquido por coordinación con moléculas de solventes se llaman solvatos . Los hidratos son una forma especial de solvatos, en los cuales se logra la coordinación con agua. Los hidratos se prefieren como solvatos dentro del alcance de la presente invención. Además, la presente invención también comprende profármacos de los compuestos de acuerdo a la invención. El término "profármaco" comprende compuestos que en sí mismos pueden ser biológicamente activos o inactivos, pero se convierten (por ejemplo de manera metabólica o por hidrólisis) a compuestos de acuerdo a la invención en tanto que están en el cuerpo . En particular, para los compuestos de la fórmula (I) en los cuales Z significa un grupo de la fórmula la presente invención también comprende derivados de éster hidrolizable de estos compuestos. Esto comprende esteres que se pueden hidrolizar a los ácidos carboxílicos libres, como los compuestos que son principalmente biológicamente activos, en medios fisiológicos, en las condiciones de las pruebas biológicas descritas más adelante y en particular in vivo por rutas enzimáticas o químicas. Los esteres de (C?-C ) alquilo, en los cuales el grupo alquilo puede ser lineal o ramificado, se prefieren como estos esteres. Son especialmente preferidos los esteres de metilo o etilo (ver también las definiciones correspondientes del residuo R6) . Dentro del alcance de la presente invención, al menos que se especifique de otro modo, los sustituyentes tienen los siguientes significados: Dentro del alcance de la invención, (C?-C6) alquilo, (C1-C5) alquilo, (C1-C4) alquilo y (C?-C3) alquilo, significan un residuo de alquilo lineal o ramificado con l a ß, l a 5, 1 a 4 ó 1 a 3 átomos de carbono. Un residuo de alquilo lineal o ramificado con 1 a 4 átomos de carbono se prefiere, y es especialmente preferido uno con 1 a 3 átomos de carbono. Los siguientes se pueden mencionar como ejemplos preferidos: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, ter-butilo, 1-etilpropilo, n-pentilo y n-hexilo. Dentro del alcance de la invención, (C -C6) alquenilo y (C2-C5) alquenilo significan un residuo de alquenilo lineal o ramificado de 2 a 6 ó de 2 a 5 átomos de carbono y uno o dos dobles enlaces. Se prefiere un residuo de alquenilo lineal o ramificado con de 2 a 5 átomos de carbono y un doble enlace. Los siguientes se pueden mencionar como ejemplos preferidos: vinilo, alilo, isopropenilo y n-but-2-en-l-ilo . Dentro del alcance de la invención, (C2-C ) alquinilo significa un residuo de alquinilo lineal o ramificado con de 2 a 4 átomos de carbono y un triple enlace. Se prefiere un residuo alquinilo lineal con de 2 a 4 átomos de carbono. Lo siguiente se puede mencionar como ejemplos preferidos: etinilo, n-prop-1-in-l-ilo, n-prop-2-in-l-ilo, n-but-2-in-l-ilo y n-but-3-in-l-ilo. Dentro del alcance de la invención (Ci-C4) alcanodiilo y (C?-C3) alcanodiilo significa un radical o alquilo divalente de cadena recta o ramificado con de 1 a 4 ó de 1 a 3 átomos de carbono. Se prefiere en cada caso un radical alcanodiilo de cadena recta con de l a 4 ó de l a 3 átomos de carbono. Los siguientes se pueden mencionar como ejemplos preferidos: metileno, 1,2-etileno, etano-1, 1-diilo, 1, 3-propileno, propano-1, 1-diilo, propano-1, 2-diilo, propano-2,2-diilo, 1, -butileno, butano-1, 2-diilo, butano-1, 3-diilo y butano-2 , 3-diilo . Dentro del alcance de la invención, (C2-C4)alquenodiilo y (C2-C3) alquenodiilo significa un radical alquenilo divalente de cadena recta o ramificado que tiene de 2 a 4 ó de 2 a 3 átomos de carbono y hasta 2 dobles enlaces. Se prefiere en cada caso un radical alquenodiilo de cadena recta con de 2 a 4 o de 2 a 3 átomos de carbono y un doble enlace. Los siguientes se pueden mencionar como ejemplos preferidos: eteno-1, 1-diilo, eteno-1, 2-diilo, propeno-1,1-diilo, propeno-1, 2-diilo, propeno-1 , 3-diilo, but-l-eno-1 , 4-diilo, but-l-eno-1, 3-diilo, but-2-eno-l, 4-diilo y buta-1,3-dieno-1 , 4-diilo . Dentro del significado de la invención (d-C6) alcoxi y (Cj-C4) alcoxi significa un residuo alcoxi lineal o ramificado con de l a 6 ó de l a 4 átomos de carbono. Se prefiere un residuo alcoxi lineal o ramificado con de 1 a 4 átomos de carbono. Los siguientes se ueden mencionar como ejemplos preferidos: metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, ter-butoxi, n-pentoxi y n-hexoxi .

Dentro del alcance de la invención (C1-C6) alquiltio y (C1-C4) alquiltio significan un residuo alquiltio lineal o ramificado con de l a 6 ó de l a 4 átomos de carbono. Se prefiere un residuo alquiltio lineal o ramificado con de 1 a 4 átomos de carbono. Los siguientes se pueden mencionar como ejemplos preferidos: metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, ter-butiltio, n-pentiltio y n-hexiltio. Dentro del alcance de la invención, (C1-C6) acilo [ (C?-C6) alcanoilo] , (C1-C5) acil [C1-C5) -alcanoilo] y (Ci- C ) acil [ (C?-C4) alcanoilo] significa un residuo alquilo lineal o ramificado con de l a 6, de l a 5 ó de l a 4 átomso de carbono, que tiene un átomo de oxígeno de doble enlace en la posición 1 y está enlazado mediante la posición 1. Se prefiere un residuo acilo lineal o ramificado con de 1 a 4 átomos de carbono. Los siguientes se puede mencionar como ejemplos preferidos: formilo, acetilo, propinilo, n-butirilo, iso-butirilo y pivaloilo. Dentro del alcance de la invención, mono- (Ci-Ce) alquilamino y mono- (C_-C4) alquilamino significa un grupo amino con un sustituyente alquilo lineal o ramificado, que tiene de l a 6 ó de l a 4 átomos de carbono. Se prefiere un residuo monoalquilamino lineal o ramificado con de 1 a 4 átomos de carbono. Los siguientes se pueden mencionar como ejemplos preferidos: metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino y ter-butilamino. Dentro del alcance de la invención, di- (Ci-C6) alquilamino y di- (C.-C4) alquilamino significa un grupo amino con dos sustituyentes alquilo lineales o ramificados, idénticos o diferentes, cada uno que tiene de l a 6 ó de l a 4 átomos de carbono. Los residuos de dialquilamino lineales o ramificados con de 1 a 4 átomos de carbono se prefieren. Los siguientes se pueden mencionar como ejemplos preferidos: N,N-dimetilamino, N, N-dietilamino, N-etil-N-metilamino, N-metil-N-n-propilamino, N-isopropil-N-n-propilamino, N-ter-butil-N-metilamino, N-etil-N-n-pentilamino y N-n-hexil-N-metilamino . Dentro del alcance de la invención, (C?-C6) acilamino y (C?~C4) acilamino significan un grupo amino con un sustituyente acilo lineal o ramificado, que tiene de 1 a 6 ó de 1 a 4 átomos de carbono y está enlazado mediante el grupo carbonilo. Se prefiere un residuo acilamino con de 1 a 4 átomos de carbono. Los siguientes se pueden mencionar como ejemplos preferidos: formamido, acetamido, propionamido, n-butiramido y pivaloilamido . Dentro del alcance de la invención, (C3- C7) cicloalquilo y (C3-C6) cicloalquilo significan un grupo cicloalquilo saturado mono-cíclico con de 3 a 7 ó de 3 a 6 átomos de carbono. Se prefiere un residuo cicloalquilo con de 3 a 6 átomos de carbono. Los siguientes se pueden mencionar co o de ejemplos preferidos: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo. Dentro del alcance de la invención, (C4- C7) cicloalquenilo, (C4-C6) cicloalquenilo y (_C5: C6) cicloalquenilo significan un grupo cicloalquilo monocíclico con de 4 a 7, de 4 a 6 ó de 5 o 6 átomos de carbono y un doble enlace. Se prefiere de manera particular un residuo cicloalquenilo con de 4 a 6 átomos de carbono o se prefiere de manera particular con de 5 a 6 átomos de carbono. Los siguientes se pueden mencionar como ejemplos preferidos: ciclobutenilo, ciclopentenilo., ciclohexanilo y cicloheptenilo. Dentro del alcance de la invención, un heterociclo de 5 a 7 miembros significa un heterociclo saturado o parcialmente insaturado con 5 a 7 átomos de anillo, que contiene uno o dos heteroátomos de anillo del grupo de N y/o O y está enlazado mediante los átomos de carbono del anillo y/o, si es apropiado, los átomos de nitrógeno del anillo. Se da preferencia a un heterociclo saturado de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos de anillo del grupo de N y/o O. Los ejemplos incluyen: pirrolidinilo, pirrolinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo hexahidroazepinilo y hexahidro-1 , 4-diazepinilo . Se da preferencia a pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, piperazinilo y tetrahidropiranilo . Dentro del alcance de la invención, heteroarilo de 5 ó 6 miembros significa un heterociclo aromático (heteroaromático) con 5 ó 6 átomos de anillo, que contiene uno o dos heteroátomos de anillo del grupo de N, 0 y/o S y está unido mediante átomos de carbono de anillo, y/o si es apropiado, un átomo de nitrógeno de anillo. Los ejemplos incluyen: furilo, pirrolilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo. Se da preferencia a radicales heteroarilo de 6 miembros, por ejemplo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo. Dentro del alcance de la invención, halógeno incluye flúor, cloro, bromo y yodo. Se prefiere cloro o flúor. Si los residuos están sustituidos en los compuestos de acuerdo a la invención, a menos que se especifique de otro modo, los residuos pueden estar sustituidos de manera individual o múltiple. Dentro del alcance de la presente invención, para todos los residuos que se presentan más de una vez, su significado es independiente entre sí. Se prefiere la sustitución con uno, dos o tres sustituyentes idénticos o diferentes. Es bastante especialmente preferida la sustitución con un sustituyente. Dentro del alcance de la presente invención, los compuestos de la fórmula (I) se prefieren, en los cuales A significa O, S ó N-R4, donde R4 denota hidrógeno, (C?-C6) alquilo, (C3- C ) cicloalquilo ó (C4-C7) cicloalquenilo, L1 significa un enlace o (C1-C4) alcanodiilo, el anillo Q significa (C3-C7) cicloalquilo, (C-C7) cicloalquenilo, un heterociclo de 5 a 7 miembros, fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, cada uno de los cuales puede estar hasta disustituido, de manera idéntica o diferente, por flúor, cloro, (C?-C4) alquilo, trifluorometilo, hidroxilo, (d-C4) alcoxi, trifluorometoxi, amino, mono- (C?-C4) alquilamino y/o di- (C?-C4) alquilamino, donde (C1-C4) alquilo puede estar a su vez sustituido por hidroxilo, (C?-C4) alcoxi , amino, mono- ó di- (Ci-C4) alquilamino, L2 significa (C1-C4) alcanodiilo, que está mono- ó disustituido por flúor y en el cual un grupo metileno se puede intercambiar por O ó N-R5 en el cual R5 denota hidrógeno, (d-C6) alquilo ó (C3-C7) cicloalquilo, o significa (C2-C4) alquenodiilo, Z significa un grupo de la fórmula donde # denota el punto de enlace con el grupo L2, y R6 denota hidrógeno o (C1-C4) alquilo, R1 y R2, independientemente entre sí, significan un sustituyente seleccionado del grupo que comprende halógeno, ciano, nitro, (C?-C6) alquilo, (C2-C6) alquenilo, (C2-C4) alquinilo, (C3-C ) cicloalquilo, (C4-C7) cicloalquenilo, (Ci-Cß ) alcoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, (C?-C6) alquiltio, (C?-C6) acilo, amino, mono- (d-C6) alquilamino, di-(C?~ C6) alquilamino y (d-C6) acilamino, y (C?-C6) alquilo y (C?-C6) alcoxi pueden estar cada uno a su vez sustituidos con hidroxi, (C1-C4) alcoxi , amino, mono- ó di- (C?-C ) alquilamino, o dos residuos R1 y/o R2 unidos a átomos de carbono adyacentes del respectivo anillo fenilo forman conjuntamente un grupo de la fórmula -0-CH20-, -O-CHF-O, -0-CF2-0, -0-CH2-CH20- ó -0-CF2-CF2-0-, n y o, independientemente entre sí, significan el número 0 , 1 , 2 ó 3 , y para el caso cuando R1 ó R2 se presenten más de una vez, sus significados pueden ser idénticos o diferentes, y R3 significa hidrógeno, (C?-C ) alquilo ó ciclopropilo, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales. Dentro del alcance de la presente invención, se prefieren de manera especial compuestos de la fórmula (I) , en los cuales A significa O ó N-R4, donde R4 denota hidrógeno, (C1-C4) alquilo ó (C3-Ce ) cicloalquilo, L1 significa un enlace o (C?-C3) alcanodiilo, el anillo Q significa (C3-d) cicloalquilo, (C4- C6) cicloalquenilo, un heterociclo de 5 ó 6 miembros, fenilo o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, cada uno de los cuales puede estar hasta disustituido, de manera idéntica o diferente, por flúor, cloro, (C?-C3) alquilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino y/o dietilamino, donde (C?-C3) alquilo puede estar a su vez sustituido por hidroxilo, metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino o dietilamino, L2 significa (C?-C3) alcanodiilo que puede estar mono-o di-sustituido por flúor, (C2-C3) alquenodiilo o un grupo de la fórmula *-M-CR7-R8-, *-M-CH2-CR7R8- ó *-CH2-M-CR7R8- , en los cuales * denota el punto de enlace con el anillo Q, M es O ó N-R5, en la cual R5 es hidrógeno (C?-C3) alquilo o ciclopropilo, y R7 y R8, independientemente entre sí, son hidrógeno o flúor, significa un grupo de la fórmula donde # denota el punto de enlace con el grupo L , y R6 denota hidrógeno, metilo o etilo, R1 y R2, independientemente entre sí, significa un sustituyente seleccionado del grupo que comprende flúor, cloro, ciano (C1-C5) alquilo, (C2-C5) alquenilo, (C3-C6) cicloalquilo, (C4-C6) cicloalquenilo, (C?-C4) alcoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, (C?-C4) alquiltio, (Ci-C5) acilo, amino, mono- (C?-C4) alquilamino, di- (C?-C ) alquilamino y (C?-C4)acilo-amino, o dos residuos R1 y/o R2 unidos a átomos de carbono adyacentes del respectivo anillo fenilo, forman conjuntamente un grupo de la fórmula -0-CH20-, -O-CHF-O- ó -0-CF2-0, n y o, independientemente entre sí, significan el número 0 , 1 , 2 ó 3 , y para el caso cuando R1 ó R2 se presentan más de una vez, sus significados pueden ser en cada caso idénticos o diferentes, y R3 significa hidrógeno o (C?-C3) alquilo, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales. Dentro del alcance de la presente invención, se prefieren de manera bastante especial compuestos de la fórmula (I) , en los cuales A significa 0 ó N-R4, en la cual R4 es hidrógeno o (C1-C4) alquilo, L1 significa un enlace o (C?-C3) alcanodiilo, el anillo Q significa (C4-C6) cicloalquilo, (C5-C6) cicloalquenilo, un heterociclo de 5 ó 6 miembros o fenilo, cada uno de los cuales puede estar hasta disustituido, de manera idéntica o diferente, por flúor, cloro, (C?-C3) alquilo, trifluorometilo, hidroxilo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino y/o dietilamino, L2 significa (C?-C3) alcanodiilo que puede estar mono- o di-sustituido por flúor, (C-C3) alquenodiilo o un grupo de la fórmula *-M-CR7R8-, *-M-CH2-CR7R8- ó *-CH2-M-CR7R8- , en las cuales * denota el punto de enlace con el anillo Q M es O ó N-R5 en la cual R5 es hidrógeno o (C?-C3) alquilo, y R7 y R8, independientemente entre sí, denotan hidrógeno o flúor, Z significa un grupo de la fórmula donde # denota el punto de enlace con el grupo L2, y R6 denota hidrógeno, metilo o etilo, R1 y R2, independientemente entre sí, denota un sustituyente seleccionado del grupo que comprende flúor, cloro, ciano (C1-C5) alquilo, (C-C5) alquenilo, (C3-C6) cicloalquilo, (C4-Ce) cicloalquenilo, (C1-C4) alcoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, (C?-C4) alquiltio, (Ci-C5) acilo, amino, mono- (C?-C4) alquilamino, di- (C1-C4) alquilamino y (C1-C4) acilo-amino, o dos residuos R1 y/o R2 unidos a átomos de carbono adyacentes del respectivo anillo fenilo, forman conjuntamente un grupo de la fórmula -0-CH20-, -O-CHF-O- ó -0-CF2-0, n y o, independientemente entre sí, significan el número 0, 1 ó 2, y para el caso cuando R1 ó R2 se presentan dos veces, sus significados en cada caso pueden ser idénticos o diferentes, y R3 significa hidrógeno o (C?-C3) alquilo, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales. De importancia particular, dentro del alcance de la presente invención, son los compuestos de la fórmula (I), en los cuales A significa O ó NH, L1 significa un enlace, metileno, etano-1 , 1-diilo o etano-1, 2-diilo, el anillo Q significa ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciciohexilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo o fenilo, cada uno de los cuales puede estar hasta disustituido, de manera idéntica o diferente, por flúor, metilo, etilo, trifluorometilo, hidroxilo, metoxi, etoxi, amino, metilamino y/o dimetilamino, L2 significa (C_-C3) alcanodiilo (C2-C3) alquenodiilo o un grupo de ¿La fórmula *-M-CH2- ó *-M-CH2-CH2-, en las cuales * denota el punto de enlace del anillo Q, y M denota O ó N-R5 en la cual R5 es hidrógeno o (C?-C3) alquilo, y Z significa un grupo de la fórmula donde denota el punto de enlace con el grupo L2, R6 denota hidrógeno, metilo o etilo, R1 y R2, independientemente entre sí, significan un sustituyente seleccionado del grupo que comprende flúor, cloro, ciano (C1-C5) alquilo, (C2-C5) alquenilo, (C3-C6)cicloalquilo, (C-C6) cicloalquenilo, (C?-C ) alcoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, (C?-C4) alquiltio, (Ci- C5) acilo, amino, mono- (C1-C4) alquilamino, di- (C?-C4) alquilamino y (C1-C4) acilo-amino, o dos residuos R1 y/o R2 unidos a átomos de carbono adyacentes del respectivo anillo fenilo, forman conjuntamente un grupo de la fórmula -0-CH20-, -0-CHF-O- ó -0-CF2-0, n y o, independientemente entre sí, significan el número 0 , 1 ó 2 , y para el caso cuando R1 ó R2 se presenten dos veces, sus significados pueden ser en cada caso idénticos o diferentes, y R3 significa hidrógeno, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales. De importancia muy particular, dentro del alcance de la presente invención, son los compuestos de la fórmula (I) en los cuales A significa O ó NH, L1 significa un enlace, metileno o etano-1,2-diilo, el anillo Q significa ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciciohexilo, pirrolidinilo, piperidinilo o fenilo cada uno de los cuales puede estar hasta dieustituido, de manera idéntica o diferente, por flúor, metilo, hidroxilo y/o metoxi, L2 es (C?-C3) alcanodiilo, (C2-C3) alquenodiilo o un grupo de la fórmula *-M-CH- ó *-M-CH-CH2- , en la cuales * denota el punto de enlace con el anillo Q, y M denota O ó NH, Z significa un grupo de la fórmula donde # denota el punto de enlace con el grupo L2, y R6 denota hidrógeno, metilo o etilo, R1 significa un sustituyente seleccionado del grupo que comprende flúor, cloro, metilo, etilo, vinilo, trifluorometilo y metoxi, R2 significa un sustituyente seleccionado del grupo que comprende flúor, cloro, ciano, metilo, etilo, n-propilo, vinilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, metiltio, etiltio, amino, metilami-no y etilamino, n y o, independientemente entre sí, significa el número 0 , 1 ó 2 , y para el caso para R1 y R2 se presenta dos veces, su significado en cada caso puede ser idéntico o diferente, y R3 significa hidrógeno y sus sales, solvatos y solvatos de las sales. Las definiciones detalladas de los residuos dados en las combinaciones respectivas y/o combinaciones preferidas de residuos también se reemplazan con cualquier otra definición de residuos de otras combinaciones a pesar de las combinaciones respectivas de los residuos señalados. Son bastante especialmente preferidas las combinaciones de dos o más de los intervalos preferidos mencionados anteriormente. La invención se refiere además a un método para la producción de los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo a la invención, en la cual Z es -COOH ó -C (=0) -COOH, caracterizado en que [A] los compuestos de la fórmula (II) en la cual R1, R2, R3, n y o tienen los significados respectivos dados anteriormente, y X1 significa un grupo saliente, por ejemplo halógeno, y especialmente cloro, en la presencia de una base y si *es necesario en un solvente inerte con un compuesto de la fórmula (III) en la cual A, L1, L2 y Q tienen los significados respectivos dados anteriormente, y Z1 significa ciano o un grupo de la fórmula -ÍC(O) ]3-COOR6A, donde y denota el número 0 ó 1 , y R6A denota (C?-C ) alquilo, se hace reaccionar con los compuestos de la fórmula (IV) en la cual A, L1, L2, Q, Z1, R1, R2, R3, n y o tienen los significados respectivos dados anteriormente, o [B] compuestos de la fórmula (V-l) en la cual R1, R3, X1 y n tienen los significados respectivos dados anteriormente, se hacen reaccionar, en la presencia de una base y si es necesario en un solvente inerte, con un compuesto de la fórmula (III) al compuesto de la fórmula (VI-I) en la cual A, L1, L2, Q, Z1, R1, R3 y n tienen los significados respectivos dados anteriormente, y entonces se broman en un solvente inerte, por ejemplo, con N-bromosuccinimida a compuestos de la fórmula (VII-1) en la cual A, L1, L2, Q, Z1. R1, R3 y n tienen los significados respectivos dados anteriormente, y estos entonces se acoplan, en un solvente inerte en la presencia de una base y un catalizador adecuado de paladio, con un ácido fenilborónico de la fórmula (VIII-1), en la cual R2 y, o tienen los significados dados anteriormente , a compuestos de la fórmula (IV) ó [C] compuestos de la fórmula (V-2) en la cual R2, R3, X1 y o tienen los significados respectivos dados anteriormente, se hacen reaccionar en la presencia de una base y si es necesario en un solvente inerte, con un compuesto de la fórmula (III) a compuestos de la fórmula (VI-2) en la cual A, L1, L2, Q, Z1, R2, R3 y o tienen los significados respectivos dados anteriormente, entonces se broman en un solvente inerte por ejemplo con N-bromosuccini ida a compuestos de la fórmula (VII-2) en la cual A, L1, L2, Q, Z1, R2, R3 y o tienen los significados respectivos dados anteriormente, y estos entonces se acoplan, en un solvente inerte en la presencia de una base y un catalizador adecuado de paladio, 5 con un ácido fenilborónico de la fórmula (VIII-2) en la cual R1 y n tienen los significados dados -LO anteriormente, a los compuestos de la fórmula (IV) , y en cada caso los compuestos resultantes de la fórmula (IV) entonces se transforman por hidrólisis del grupo éster ó ciano del grupo Z1 a los ácidos carboxílicos de la fórmula (I-A) en la cual A, L1, L2, Q, R1, R2, R3, n, o e y tienen los 20 significados respectivos dados anteriormente, y estos se convierten si es necesario con los correspondientes (i) solventes y/o (ii) bases o ácidos a sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales. Los solventes inertes para los pasos (II) + (III) —> 25 (IV), (V-l) + (III) ? (VI-1) y (V-2) + (III) ? (VI-2) son por ejemplo éteres tal como éter dietílico, éter ter-butílico de metilo, dioxano, tetrahidrofurano, éter dimetílico de glicol o éter dimetílico de dietilenglicol, hidrocarburos tal como benceno, tolueno, xileno, hexano, ciciohexano o fracciones de petróleo, halohidrocarburos tal como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, 1,2-dicloretano, tricloroetano, tetracloroetano, tricloroetileno, clorobenceno o clorotolueno, u otros solventes tal como dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), N,N'-dimetilpropilenurea (DMPU) , N-metilpirrolidona (NMP) o acetonitrilo. También es posible usar mezclas de los solventes mencionados anteriormente. Se usan de manera preferente tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido o mezclas de los mismos. Sin embargo, los pasos (II) + (III) ? UV) , (V-l) + (III) ? (VI-1) y (V-2) + (III) ? (VI-2) también se pueden llevar a cabo si es necesario sin solventes. Las bases orgánicas o inorgánicas usuales son adecuadas como bases para los pasos (II) + (III) —» (IV), (V- 1) + (III) ? (VI-1) y (V-2) + (III) ? (vi-2). De manera preferente, estas incluyen hidróxidos alcalinos, por ejemplo, hidróxido de litio, sodio o potasio, carbonatos alcalinos o alcalinotérreos (tal como carbonato de litio, sodio, potasio, calcio o cesio, alcoholatos alcalinos tal como ter-butilato de sodio o potasio, hidruros alcalinos tal como hidruro de sodio o potasio, amidas tal como bis ( trimetilsilil) amida potásica o de litio o diisopropilamida de litio, compuestos organometálicos tal como butil-litio o fenil-litio, o aminas orgánicas tal como trietilamina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, N,N-diisopropiletilamina o piridina. En el caso de reacción con derivados de alcohol [A en (III) = 0], también son adecuadas las bases de fosfazeno (llamadas "bases de Schwesinger" ) , por ejemplo P2-t-Bu ó P4-t-Bu [comparar, por ejemplo, R. Schwesinger, H. Schlemper, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2_6, 1167 (1987); T. Pietzonka, D. Seebach, Chem. Ber. 124, 1837 (1991)]. Para la reacción con derivados de amina [A en (III) = N] , se usan de manera preferente como la base aminas terciarias, tal como en particular N,N-diisopropiletilamina, si es necesario, sin embargo, las reacciones se pueden llevar a cabo también, usando un exceso del componente de amina (III), sin la adición de una base auxiliar. Para reacción con derivados de alcohol [A en (III) = 0], se prefieren carbonato de potasio o cesio o las bases de fosfazeno P2-t-Bu y P4-t-Bu. Los pasos (II) + (III) ? (IV), (V-l) + (III) ? (VI-1) y (V-2) + (III) ? (VI-2) se pueden llevar a cabo si es necesario de manera ventajosa con la adición de un éter corona. En una variante del proceso, las reacciones (II) + (III) ? (IV), (V-l) + (III) ? (VI-1) y (V-2) + (III) ? (VI-2) también se pueden llevar a cabo en una mezcla de dos fases, que comprende una solución acuosa de hidróxido alcalino como base y una de los hidrocarburos o halohidrocarburos mencionados anteriormente como solvente adicional, usando un catalizador de transferencia de fase tal como bromuro sulfato ácido de tetrabutilamonio o bromuro de tetrabutilamonio. Los pasos (II) + (III) ? (IV) , (V-l) + (III) ? (VI-1) y (V-2) + (III) ? (VI-2) se llevan a cabo, en el caso de reacción con derivados de amina [A en (III) = N] , en general en un intervalo de temperatura de +50°C a +150°C. Para reacción con derivados de alcohol, [A en (III) = O], las reacciones en general se llevan a cabo en un intervalo de temperatura de -20°C a +120°C, y de manera preferente de 0°C a +60°C. La bromación en los pasos (VI-1) —» (VII-1) ó (VI-2) —» (VII-2) se lleva a cabo de manear preferente en un halohidrocarburo como solvente, especialmente en tetraclorometano, en un intervalo de temperatura de +50°C a +100°C. Los agentes de bromación adecuados son bromo elemental y especialmente N-bromosuccinimida (NBS) , si es necesario con la adición de a, a' -azobis (isobutironitrilo) (AlBN) como iniciador. Los solventes inertes para los pasos (VII-1) + (VIII-1) ? (IV) y (VII-2) + (VIII-2) ? (IV) son por ejemplo alcoholes tal como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol o ter-butanol, éteres tal como éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, éter dimetílico de glicol o éter dimetílico de dietilenglicol, hidrocarburos tal como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciciohexano o fracciones de petróleo, u otros solventes tal como dimetilformamida, dimetilsulfóxido, N,N' -dimetilpropilenourea (DMPU) , N-metilpirrolidona (NMP), piridina, acetonitrilo o aún agua. También es posible usar mezclas de los solventes mencionados anteriormente. Se prefiere una mezcla de dimetilsulfóxido y agua. Las bases inorgánicas usuales son adecuadas como bases para los pasos (VII-1) + (VIII-1) ? (IV) y (VII-2) + (VIII-2) —» (IV) . Estos incluyen en particular hidróxidos alcalinos tal como hidróxido de litio, sodio o potasio, carbonatos ácidos alcalinos tal como carbonato ácido de sodio o potasio, carbonatos alcalinos o alcalinotérreos tal como carbonato de litio, sodio, potasio, calcio o cesio, o fosfatos ácidos alcalinos, tal como fosfato ácido de disodio o dipotasio. De manera preferente se usa carbonato de sodio o potasio. Los catalizadores de paladio adecuados para los pasos (VII-1) + (VIII-1) ? (IV) y (VII-2) ? (IV) [acoplamiento "Zuzuki"] son por ejemplo paladio en carbón activado, acetato de paladio (II), tetrakis- (trifenilfosfina) -paladio (0), cloruro de bis- (trifenilfosfina) -paladio (II) , cloruro de bis- (acetonitrilo) -paladio (II) y complejo de [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno]dicloropaladio- (II) -diclorometano [comparar por ejemplo, J. Hassan et al., Chem. Rev. 102 , 1359-1469 (2002)]. En general, se llevan a cabo reacciones (VII-1) + (VIII-1) ? (IV) y (VII-2) + (VIII-2) ? (IV) en un intervalo de temperatura de +20°C a + 150°C, de manera preferente de +50°C a +100°C. Se lleva a cabo la hidrólisis del éster o grupo nitrilo Z1 en el paso (IV) —» (I-A) por métodos usuales, al tratar los esteres o nitrilos en solventes inertes con ácidos o bases, y en el último caso las sales que se forman inicialmente se convierten a los ácidos carboxílicos libres por tratamiento con ácido. En el caso de esteres de terbutilo, se lleva a cabo de manera preferente la escisión del éster con ácidos. Agua o los solventes orgánicos usuales para la escisión de éster son adecuados como solventes inertes para estas reacciones. Estos incluyen de manera preferente alcoholes tal como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol o ter-butanol o éteres tal como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano o éter dimetílico de glicol, u otros solventes tal como acetona, diclorometano, dimetilformamida o dimetilsulfóxido. También es posible usar mezclas de los solventes mencionados anteriormente. En el caso de hidrólisis básica de esteres, se prefiere el uso de mezclas de agua con dioxano, tetrahidrofurano, metanol y/o etanol, y para la hidrólisis de nitrilo se prefiere usar agua y/o n-propanol. El uso de diclorometano se prefiere en el caso de reacción con ácido trifluoroacético, y en el caso de reacción con cloruro de hidrógeno se prefiere usar tetrahidrofurano, éter dietílico, dioxano o agua. Las bases inorgánicas usuales son adecuadas como bases. Estas incluyen de manera preferente hidróxidos alcalinos o alcalinotérreos, tal como hidróxido de sodio, litio, potasio o bario, o carbonatos alcalinos o 'alcalinotérreos tal como carbonato de sodio, potasio o calcio. Se prefiere de manera especial hidróxido de sodio o litio. En general son adecuados ácido sulfúrico, cloruro de hidrógeno/ácido clorhídrico, bromuro de hidrógeno/ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido trifluorometanosulfónico o mezclas de los mismos como ácidos para la escisión de éster, si es necesario con la adición de agua. Se prefiere cloruro de hidrógeno o ácido trifluoroacético en el caso de los esteres de ter-butilo y ácido clorhídrico en el caso de los esteres de metilo. En general la escisión del éster se lleva a cabo en un intervalo de temperatura de 0°C a +100°C, de manera preferente de +0°C a +50°C. En general se lleva a cabo hidrólisis de nitrilo en un intervalo de temperatura de +50°C a +150°C, de manera preferente a +80°C a +120°C. Las reacciones mencionadas anteriormente se pueden llevar a cabo a presión normal, incrementada o reducida (por ejemplo de 0.5 a 5 bar). En general se usa presión normal en cada caso. Los compuestos de acuerdo a la invención de la fórmula (I) en la cual Z significa un grupo de la fórmula se pueden producir al hacer reaccionar compuestos de la fórmula (IV) , en los cuales Z1 significa ciano, en un solvente inerte con una azida alcalina en la presencia de cloruro de amonio o con trimetilsililazida, si es necesaria la presencia de un catalizador. Los solventes inertes para esta reacción son por ejemplo éteres tal como éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, éter dimetílico de glicol o éter dimetílico de dietilenglicol, hidrocarburos tal como benceno, tolueno, xileno, hexano, ciciohexano o fracciones de petróleo, u otros solventes tal como dimetilsulfóxido, dimetilformamida, N,N'-dimetilpropilenourea (DMPU) o N-metil-pirrolidona (NMP) . También es posible usar mezclas de los solventes mencionados anteriormente. Se prefiere el uso de tolueno. En particular, es adecuada azida sódica como el reactivo de azida, en la presencia de cloruro de amonio o trimetilsililazida. Esta última reacción se puede llevar a cabo de manera más ventajosa en la presencia de un catalizador. Los compuestos tal como óxido de di-n-butilestaño, bromuro de trimetilaluminio o zinc son especialmente adecuados para esto. Se prefiere usar trimetilsililazida en combinación con óxido de di-n-butilestaño. La reacción se llevó a cabo en general en un intervalo de temperatura de +50°C a +150°C, de manera preferente a +60°C a +110°C. La reacción se puede llevar a cabo a presión normal, incrementada o reducida (por ejemplo de 0.5 a 5 bar) . En general se lleva a cabo a presión normal. Los compuestos de acuerdo a la fórmula (I) , en la cual Z significa un grupo de la fórmula se pueden producir al convertir los compuestos de la fórmula (IV) , en la cual Z1 significa metoxi o etoxi-carbonilo, primero en un solvente inerte con hidracina a compuestos de la fórmula (IX) en la cual A, L1, L2, Q, R1, R2, R3, n y o tienen los significados respectivos dados anteriormente, y entonces hacerlo fraccionar en un solvente inerte con fosgeno o un equivalente de fosgeno, tal como N,N'-carbonil-diimidazol . Los solventes inertes adecuados para el primer paso de esta secuencia de reacción son en particular alcoholes tal como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol o ter-butanol, o éteres tal como éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, éter dimetílico de glicol o éter dimetílico de dietilenglicol. También es posible usar mezcla de estos solventes . Se usa de manera preferente una mezcla de metanol y tetrahidrofurano. El segundo paso de reacción se lleva a cabo de manera preferente en un éter, en particular en tetrahidrofurano. Las reacciones se llevan a cabo en general en un intervalo de temperatura de 0°C a +70°C a presión normal . Los compuestos de acuerdo a la invención de la fórmula (I) , en la cual L2 significa un grupo de la fórmula *M-CR7R8- ó *M-CH2-CR7R8-, en las cuales M, R7 y R8 tienen los significados dados anteriormente, también se pueden producir de manera alternativa al convertir los compuestos de la fórmula (X) . en la cual A, L1, M, Q, R1, R2, R3, n y o tienen los significados respectivos dados anteriormente, en la presencia de una base y si es necesario en un solvente inerte con un compuesto de la fórmula (XI) X2 - (CH2)m - CR7R8 - Z1 (XI) , en la cual R7, R8 y Z1 tienen los significados datos respectivos dados anteriormente, m significa el número 0 ó 1, y X2 significa un grupo saliente, tal como halógeno, mesilato o tosilado, o en el caso cuando L2 significa *-M-CH2CH-, con un compuesto de la fórmula (XII ) H2C^Z1 (Xll), en la cual Z1 tiene el significado dado anteriormente, a compuestos de la fórmula (IV-A) en la cual A, L1 M, Q, Z1, R1, R2, R3, R7, R8, m, n y o tienen dos significados respectivos dados anteriormente, y estos entonces se procesan adicionalmente de acuerdo con el método descrito anteriormente. Los compuestos de la fórmula (X) se pueden obtener --G iniciando de un compuesto de la fórmula (II), (V-I) ó (V-2) por reacción catalizada con base con un compuesto de la fórmula (XIII) en la cual A, L1, M y Q tienen los significados respectivos dados anteriormente, y T significa hidrógeno o un grupo O- ó N-protector temporal , y de manera correspondiente por reacción adicional, similar a 25 las variantes de proceso [B] ó [C] descritas anteriormente, y en el caso de la secuencia de reacción (V-l) ó (V-2) — (IV-A) , el orden de los pasos individuales de proceso también se puede variar si eso es aplicable (comparar los esquemas 2-9 de reacción dados más adelante) . Par los pasos (X) + (XI) o (XII) ? (IV-A) y (II) + (XIII) —> (X), los parámetros de reacción tal como solventes, bases y temperaturas de reacción descritas para las reacciones (II) + (III) ? (IV), (V-l) + (III) ? (VI-1) ó (V-2) + (III) —> (VI-2) se usan de manera similar. Los compuestos de las fórmulas (II), (III), (V-l), (VIII-1), (V-2), (VIII-2), (XI), (XII) y (XIII) están comercialmente disponibles, se conocen en la literatura o se pueden producir por analogía con métodos conocidos en la literatura (comparar, por ejemplo WO 03/018589; ver también Esquema de reacción 1) . La producción de los compuestos de acuerdo a la invención se puede ilustrar por los siguientes esquemas de síntesis : Esquema de reacción 1 Esquema de reacción 2 Esquema de reacción 3 Esquema de reacción 4 Esquema de reacción 5 Esquema de reacción 6 Esquema de reacción 7 [Y = Q, NH o CH2].

Esquema de reacción 8 Esquema de reacción 9 [A = O oNH;x=l-3]. Los compuestos de acuerdo a la invención poseen propiedades farmacológicas valiosas y se pueden usar para la prevención y tratamiento de enfermedades en humanos y animales . Son adecuados en particular para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades cardiovasculares tal como la angina de pecho estable o inestable, enfermedades vasculares periféricas y cardiacas, de hipertensión y falla cardiaca, hipertensión pulmonar, perturbaciones circulatorias periféricas, para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades tromboembólicas e isquemias tal como infarto al miocardio, ataque, ataques momentáneos o hisquemicos y hemorragia subaracnoidea, y para la prevención de restenosis tal como después de tratamientos trombolíticos, angioplastia trasluminal percutánea (PTA) , angioplastia coronaria (PTCA) y cirugía de derivación. Adicionalmente, los compuestos de acuerdo a la invención se pueden usar para el tratamiento de arterioesclerosis, hepatitis, enfermedades asmáticas, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (COPD) , enfermedades pulmonares fibrosantes tal como fibrosis pulmonar idiopática (IPF) y ARDS, enfermedades vasculares inflamatorias tal como escleroderma y lupus eritematoso, falla renal, artritis y osteoporosis . Además, los compuestos de acuerdo a la invención se pueden usar para la profilaxis y/o tratamiento de tumores malignos, especialmente de tumores del metástasis. Además, los compuestos de acuerdo a la invención también se pueden usar como una adición al medio de conservación de un transplante de órgano, por ejemplo, ríñones, pulmones, corazón o células de islote. La presente invención se refiere además al uso de los compuestos de acuerdo a la invención para el tratamiento y/o prevención de enfermedades, y especialmente de las enfermedades mencionadas anteriormente. La presente invención se refiere además al uso de los compuestos de acuerdo a la invención para la producción de un producto medicinal para el tratamiento y/o prevención de enfermedades, y especialmente de las enfermedades mencionadas anteriormente . La presente invención se refiere además a un método para el tratamiento y/o prevención de enfermedades, especialmente de las enfermedades mencionadas anteriormente, usando una cantidad efectiva de al menos uno de los compuestos de acuerdo a la invención. Los compuestos de acuerdo a la invención se pueden usar solos o si es necesario en combinación con otras sustancias activas. La presente invención se refiere además a productos medicinales que contienen al menos uno de los compuestos de acuerdo a la invención y una o más sustancias activas adicionales, en particular para el tratamiento y/o prevención de las enfermedades mencionadas anteriormente. Los siguiente se puede mencionar como ejemplos preferidos de sustancias activas adecuadas de combinación: • nitratos orgánicos y donadores de NO, tal como nitroprussiato de sodio, nitroglicerina, mononitrato de isosorbide, dinitrato de isosorbide, molsidomina o SIN-1, y NO inhalable; • compuestos que inhiben la degradación de guanosina-monofosfato cíclico (cGMP) y/o adenosina-monofosfato cíclico (cAMP) , tal como inhibidores de fosfodiesterasas (PDE) 1, 2, 3, 4 y/o 5, especialmente inhibidores de PDE 5 tal como sildenafilo, vardenafilo y tadalafilo; • estimuladores independientes de NO, pero nema-dependientes de guanilato-ciclasa, tal como en particular los compuestos descritos en WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 y WO 03/095451; • activadores NO- y hema-independientes de guanilato-ciclasa, tal como en particular los compuestos descritos en WO 01/19355, WO/01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 y WO 02/070510; • compuestos que inhiben elastasa neutrófila humana, tal como sivelestat o DX-890 (Reltran) ; • compuestos que inhiben la cascada de transducción de señales, tal como inhibidores de tirosina-cinasa y/o de serina/treonina-cinasa, en particular imatinib, geftinib, erlotinib, sorafenib y sunitinib; • compuestos que tienen influencia en el metabolismo energético del corazón, por ejemplo y de manera preferente etomoxir, dicloroacetato, ranolazina o trimetazidina; • agentes anti-trombóticos, por ejemplo y de manera preferente del grupo que comprende inhibidores de agregación de plaquetas, anticoagulantes o sustancias profibrinolíticas ; • sustancias activas para disminuir la presión sanguínea, por ejemplo y de manera preferente del grupo que comprende antagonistas de calcio, antagonistas de AII de angiotensina, inhibidores de ACE, antagonistas de endotelina, inhibidores de renina, bloqueadores de alfa-receptor, bloqueadroes de beta-receptor, antagonistas del receptor mineralcorticoide, inhibidores de Rho-cinasa y diuréticos; y/o • sustancias activas que modifican el metabolismo de los lípidos, por ejemplo y de manera preferente del grupo que comprende agonistas del receptor de tiroide, inhibidores de síntesis de colesterol, por ejemplo y de manera preferente inhibidores de HMG-CoA-reductasa o inhibidores de la síntesis de escualeno, inhibidores de ACAT, inhibidores de CETP, inhibidores de MTP, agonistas de PPAR-alfa, PPAR-gamma y/o PPAR-delta, inhibidores de absorción de colesterol, inhibidores de lipasas, absorbentes poliméricos de ácidos biliares, inhibidores de la reabsorción de ácidos biliares y antagonistas de lipoproteína (a) . Los "agentes con acción antitrombótica" significan de manera preferente compuestos del grupo que comprende inhibidores de agregación de plaquetas, anticoagulantes o sustancias profibrinolíticas . En una modalidad preferida de la invención, los compuestos de acuerdo a la invención se administran en combinación con un inhibidor de agregación de plaquetas, por ejemplo y de manera preferente aspirina, clopidogrel, ticlopidina o dipiridamol . En una modalidad preferida de la invención, los compuestos de acuerdo a la invención se administran en combinación con un inhibidor de trombina, por ejemplo y de manera preferente ximelagatran, melagatran, bivalirudin o Clexano. En una modalidad preferida de la invención, los compuestos de acuerdo a la invención se administran en combinación con un antagonista de GPIIb/IIIa, por ejemplo y de manera preferente tirofiban o abciximab. En una modalidad preferida de la invención, los compuestos de acuerdo a la invención se administran en combinación con un inhibidor del factor Xa, por ejemplo y de manera preferente BAY 59-7939, DU-176b, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD- 503982, MCM-17, mlN-1021, DX 9065a, PDC 906, JTV 803, SSR-126512 ó SSR-128428. En una modalidad preferida de la invención, los compuestos de acuerdo a la invención se administran en combinación con heparina o un derivado de heparina de bajo peso molecular (LMW) . En una modalidad preferida de la invención, los compuestos de acuerdo a la invención se administran en combinación con un antagonista de vitamina K, por ejemplo de manera preferente coumarina. Los "agentes para disminuir presión sanguínea" se entienden de manera preferente que son compuestos del grupo que comprende antagonistas de calcio, antagonistas de angiotensina AII, inhibidores de ACE, antagonistas de endotelina, inhibidores de renina, bloqueadores de alfa-receptores, bloqueadores de beta-receptores, antagonistas del receptor mineralocorticoide, inhibidores de Rho-cinasa y diuréticos . En una modalidad preferida de la invención, los compuestos de acuerdo a la invención se administran en combinación con un antagonista de calcio, por ejemplo y de manera preferente nifedipina, amlodipina, verapamil o diltiazem. En una modalidad preferida de la invención, los compuestos de acuerdo a la invención se administran en combinación con un bloqueador del receptor alfa-1, por ejemplo y de manera preferente prazosin. En una modalidad preferida de la invención, los compuestos de acuerdo a la invención se administran en combinación con un bloqueador de beta-receptor, por ejemplo y de manera preferente propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipranolol , nadolol, mepindolol, carazalol, sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bieoprolol, carteolol, es olol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol o bucindolol . En una modalidad preferida de la invención, los compuestos de acuerdo a la invención se administran en combinación con un antagonista de angiotensina AII, por ejemplo y de manera preferente losartan, candesartan, valsartan, telmisartan o embusartan. En una modalidad preferida de la invención, los compuestos de acuerdo a la invención se administran en combinación con un inhibidor de ACE, por ejemplo y de manera preferente enalaprilo, captoprilo, lisinoprilo, ramiprilo, delaprilo, fosinoprilo, quinoprilo, perindoprilo o trandoprilo. En una modalidad preferida de la invención, los compuestos de acuerdo a la invención se administran en combinación con un antagonista de endotelina, por ejemplo y de manera preferente bosentan, darusentan, ambrisentan o sitaxsentan. En una modalidad preferida de la invención, los compuestos de acuerdo a la invención se administran en combinación con un inhibidor de renina, por ejemplo y de manera preferente aliskiren, SPP-600 ó SPP-800. En una modalidad preferida de la invención, los compuestos de acuerdo a la invención se administran en combinación con un antagonista de receptor mineralocorticoide, por ejemplo y de manera preferente espironolactona o eplerenona. En una modalidad preferida de la invención, los compuestos de acuerdo a la invención se administran en combinación con un inhibidor de Rho-cinasa, por ejemplo y de manera preferente fasudil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF- 66852, BF-66853, KI-23095 ó BA-1049. En una modalidad preferida de la invención, los compuestos de acuerdo a la invención se administran en combinación con un diurético, por ejemplo, y de manera preferente furosemida. Los "agentes que modifican el metabolismo de los lípidos" se entienden de manera preferente que son compuestos del grupo que comprende inhibidores de CETP, antagonistas del receptor tiroide, inhibidores de síntesis de colesterol tal como inhibidores de síntesis de escualeno o HMG-CoA-reductasa, los inhibidores de ACAT, inhibidores de MTP, agonistas de PPAR-alfa, PPAR-gamma y/o PPAR-delta, inhibidores de absorción de colesterol, absorbentes poliméricos de ácidos biliares, inhibidores de la absorción de ácidos biliares, inhibidores de lipasas y los antagonistas de lipoproteína (a) . En una modalidad preferida de la invención, los compuestos de acuerdo a la invención se administran en combinación con un inhibidor de CETP, por ejemplo de manera preferente torcetrapib (CP-529 414) , JJT-705 ó CETP-vacuna (Avant) . En una modalidad preferida de la invención, los compuestos de acuerdo a la invención se administran en combinación con un agonista del receptor tiroide, por ejemplo, y de manera preferente D-tiroxina, 3 , 5, 3 ' -triiodotironina (T3), CGS 23425 ó axitiroma (CGS 26214). En una modalidad preferida de la invención, los compuestos de acuerdo a la invención se administran en combinación con un inhibidor de HMG-CoA-reductasa de la clase de las estaninas, por ejemplo, y de manera preferente lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina, cerivastatina ó pitavastatina. En una modalidad preferida de la invención, los compuestos de acuerdo a la invención se administran en combinación con un inhibidor de síntesis de escualeno, por ejemplo y de manera preferente BMS-188494 ó TAK-475.

En una modalidad preferida de la invención, los compuestos de acuerdo a la invención se administran en combinación con un inhibidor de ACAT, por ejemplo y de manera preferente avasimiba, melinamida, pactimiba, eflucimiba o SMP-797. En una modalidad preferida de la invención, los compuestos de acuerdo a la invención se administran en combinación con un inhibidor de MTP, por ejemplo y de manera preferente implitapida, BMS-201038, R-103757 ó JTT-130. En una modalidad preferida de la invención, los compuestos de acuerdo a la invención se administran en combinación con un agonista de PPAR-gamma, por ejemplo de manera preferente pioglitazona o rosiglitazona. En una modalidad preferida de la invención, los compuestos de acuerdo a la invención se administran en combinación con un agonista de PPAR-delta, por ejemplo y de manera preferente GW 501516 ó BAY 68-5042. En una modalidad preferida de la invención, los compuestos de acuerdo a la invención se administran en combinación con un inhibidor de absorción de colesterol, por ejemplo y de manera preferente con ezetimiba, tiquesida o pamaquesida. En una modalidad preferida de la invención, los compuestos de acuerdo a la invención se administran en combinación con un inhibidor de lipasa, por ejemplo y de manera preferente orlistat. En una modalidad preferida de la invención, los compuestos de acuerdo a la invención se administran en combinación con un absorbedor polimérico de ácidos biliares, por ejemplo y de manera preferente colestiramina, colestipol, Colesolvam, CholestaGel o Colestimid. En una modalidad preferida de la invención, los compuestos de acuerdo a la invención se administran en combinación con un inhibidor de reabsorción de ácidos biliares, por ejemplo y de manera preferente inhibidores de ASBT (=IBAT) tal como AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 ó SC-635. En una modalidad preferida de la invención, los compuestos de acuerdo a la invención se administran en combinación con un antagonista de lipoproteina (a) , por ejemplo y de manera preferente calcio de Gemcabeno (CI-1027) o ácido nicotínico. La presente invención se refiere a demás a productos medicinales que contienen al menos un compuesto de acuerdo a la invención, usualmente junto con uno o más excipientes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables, y el uso de los mismos para los propósitos mencionados anteriormente. Los compuestos de acuerdo a la invención pueden tener acción sistémica y/o local. Para este propósito, se pueden aplicar por una ruta adecuada, por ejemplo, oral, parenteral, pulmonar, nasal sublingual, lingual, bucal, rectal, dérmica, transdérmica, conjuntiva, ótica o como implante o endoprótesis. Para estas rutas de administración, los compuestos de acuerdo a la invención se pueden administrar en formas adecuadas de dosis. Las formas de dosis adecuadas para la administración oral son aquellas que funcionan de acuerdo al estado de la técnica, que proporcionan liberación rápida y/o modificada de los compuestos de acuerdo a la invención, y que contienen los compuestos de acuerdo a la invención en forma cristalina y/o amortizada y/o disuelta, por ejemplo, tabletas (tabletas revestidas y no revestida, por ejemplo, con revestimientos entéricos o con revestimientos insolubles o revestimientos con disolución retrasada, que controla la liberación del compuesto de acuerdo a la invención) , tabletas que se desintegran rápidamente en la cavidad oral o películas/obleas , películas/liofilizados , cápsulas (por ejemplo, cápsulas de gelatina dura o de gelatina blanda) , tabletas revestidas con azúcar, granulos, comprimidos, polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles o soluciones. La administración parenteral puede tomar lugar con la evasión de un paso de absorción (por ejemplo, intravenoso, intra-arterial , intracardial, intraespinal, o intralumbar) o con inclusión de absorción (por ejemplo, intramuscular, subcutánea, intracutánea, percutánea o intraperitoneal) . Las formas adecuadas de dosis para administración parenteral incluyen preparaciones de inyección e infusión en la forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados o polvos estériles. Los siguientes son ejemplos de formas que son adecuadas para otras rutas de administración: formas farmacéuticas para inhalación (que incluyen inhaladores de polvo, nebulizadores) , gotas nasales, soluciones o aspersiones, tabletas para aplicación lingual, sublingual o bucal, películas/obleas o cápsulas, supositorios, preparaciones tópicas u oftálmicas, cápsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mezclas de agitación) , suspensiones lipófilas, ungüentos, cremas, sistemas terapéuticos transdérmicos (por ejemplo, parches), leches, pastas, espumas, polvos de espolvorear, implantes o endoprótesis . Se prefiere aplicación oral o parenteral, y especialmente aplicación oral. Los compuestos de acuerdo a la invención se pueden convertir a las formas de dosis mencionadas anteriormente. Esto se puede hacer de una manera conocida al mezclar con excipientes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables. Estos excipientes incluyen, entre otros: vehículos (por ejemplo, celulosa microcristalina, lactosa, mannitol) , solventes (por ejemplo, polietilenglicoles líquidos) , emulsionadores y agentes dispersantes o humectantes (por ejemplo, dodecilsulfato de sodio, oleato de polioxisorbitan) , aglutinantes (por ejemplo, polivinil-pirrolidona) , polímeros naturales y sintéticos (por ejemplo, albúmina) , estabilizadores (por ejemplo, antioxidantes tal como ácido ascórbico, colorantes (por ejemplo, pigmentos inorgánicos tal como óxidos de hierro) y agentes para corregir el sabor y/o olor. En general, ha probado ser ventajoso, en el caso de aplicación parenteral, administrar cantidades de aproximadamente 0.001 a 1 mg/kg, de manera preferente de aproximadamente 0.01 a 0.05 mg/kg de peso corporal, para lograr resultados efectivos. Para aplicación oral, la dosis es de aproximadamente 0.01 a 100 mg/kg, de manera preferente 0.01 a 20 mg/kg y bastante especialmente preferido, de 0.1 a 10 mg/kg de peso corporal . En ciertas circunstancias, sin embargo, puede ser necesario desviarse de las cantidades señaladas, dependiendo del peso corporal, ruta de administración, respuesta individual a la sustancia activa, tipo de preparación y punto de tiempo o intervalo de tiempo para administración. De esta manera, en algunos casos, puede probar ser suficiente una cantidad más pequeña que la cantidad mínima señalada anteriormente, en tanto que en otros casos se debe exceder el límite superior señalado. Si se administran cantidades mayores, puede ser aconsejable distribuir estas en varias dosis divididas durante el día. Los siguientes ejemplos de aplicación explican la invención. La invención no se limita a los ejemplos. A menos que se señale de otro modo, los porcentajes en las siguientes pruebas y ejemplos son porcentajes en peso; las partes son partes en peso. Las proporciones de los solventes, relaciones de disolución y datos de concentración para soluciones líquidas/líquidas siempre se refieren al volumen.

A. Ejemplos Abreviaciones Abs. absoluto Ac acetilo Ac20 anhidrido acético Boc ter-butoxicarbonilo Bu butilo c concentración DCI ionización química directa (en MS) DIEA diisopropiletilamina ("base de Hünig" DMF N, N-dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido de teor. de teórico (para Porcentaje de Rendimiento) El ionización de impacto de electrones (en MS) eq equivalente (s) ESI ionización por electrorrociado (en MS) Et etilo p.f. punto de fusión GC-MS espectrometría de masa acoplada a cromatografía de gases satd. saturado h hora(s) CLAR cromatografía líquida de alto desempeño conc . concentrado LC-MS espectrometría de masa acoplada a cromatografía líquida Me metilo min minuto (s) Ms metanosulfonilo (mesilo) MS espectrometría de masa NBS N-bromosuccinimida RM? espectrometría de resonancia magnética nuclear Pd/C paladio en carbón activado rae. racémico RP fase inversa (en CLAR) RT temperatura ambiente Rt tiempo de retención (en CLAR) TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano Métodos de LC-MS, GC-MS y CLAR: Método 1 (CLAR) : Instrumento: HP 1100 con detección DAD; columna: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 µm; eluyente A: 5 ml de HC10 (70 %)/l de agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0 min 2 % de B - 0.5 min 2 % de B ? 4.5 min 90 % de B ? 9.2 min 2 % de B ? 10 min 2 % de B; flujo: 0.75 ml/min; temperatura de columna: 30°C; detección UV: 210 nm.

Método 2 (CLAR) : Instrumento: HP 1100 con detección DAD; columna: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 µ ; eluyente A: 5 ml de HC10 (70 %)/l de agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0 min 2 % de B ? 0.5 min 2 % de B ? 4.5 min 90 % de B ? 6.5 min 90 % de B ? 6.7 min 2 % de B ? 7.5 min 2 % de B; flujo: 0.75 ml/min; temperatura de columna: 30°C; detección UV: 210 nm.

Método 3 (LC-MS) : Equipo tipo MS : Micromass ZQ; equipo tipo CLAR: Waters Alliance 2795; columna: Phenomenex Synergi 2µ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 1 de agua + 0.5 ml de ácido fórmico al 50 %, eluyente B: 1 1 de acetonitrilo + 0.5 ml de ácido fórmico al 50 %; gradiente: 0.0 min 90 % de A —» 2.5 min 30 % de A ? 3.0 min 5 % de A ? 4.5 min 5 % de A; flujo: 0.0 min 1 ml/min — 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; horno: 50°C; detección UV: 210 nm.

Método 4 (LC-MS) : Instrumento: Micromass Platform LCZ con CLAR Agilent Series 1100; columna: Thermo Hypersil GOLD 3 µ 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 1 de agua + 0.5 ml de ácido fórmico al 50 %, eluyente B: 1 1 de acetonitrilo + 0.5 ml de ácido fórmico al 50 %; gradiente: 0.0 min 100 % de A ? 0.2 min 100 % de A ? 2.9 min 30 % de A ? 3.1 min 10 % de A ? 5.5 min 10 % de A; horno: 50°C; flujo: 0.8 ml/min; detección UV: 210 nm.

Método 5 (LC-MS) : Equipo tipo MS: Micromass ZQ; equipo tipo CLAR: HP 1100 Series; UV DAD; columna: Phenomenex Synergi 2 µ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 1 de agua + 0.5 ml de ácido fórmico al 50 %, eluyente B: 1 1 de acetonitrilo + 0.5 ml de ácido fórmico al 50 %; gradiente: 0.0 min 90 % de A —> 2 . 5 min 30 % de A ? 3 . 0 min 5 % de A ? 4 . 5 min 5 % de A; flujo: 0.0 min 1 ml/min — 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; horno: 50°C; detección UV: 210 nm.

Método 6 (LC-MS) : Instrumento: Micromass Quattro LCZ con CLAR Agilent Series 1100; columna: Phenomenex Synergi 2µ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 1 de agua + 0.5 ml de ácido fórmico al 50 %, eluyente B: 1 1 de acetonitrilo + 0.5 ml de ácido fórmico al 50 %; gradiente: 0.0 min 90 % de A ? 2.5 min 30 He A ? 3.0 min 5 % de A ? 4.5 min 5 % de A; flujo: 0.0 min 1 ml/min — 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; horno: 50°C; detección UV: 208-400 nm.

Método 7 (LC-MS) Equipo tipo MS: Micromass ZQ; equipo tipo CLAR: Waters Alliance 2795; columna: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100 x 4.6 mm; eluyente A: agua + 500 µl de ácido fórmico al 50 %/l, eluyente B: acetonitrilo + 500 µl de ácido fórmico al 50 %/l; gradiente: 0.0 min 10 % de B ? 7.0 min 95 % de B ? 9.0 min 95 % de B; horno: 35°C; flujo 0.0 min 1.0 ml/min ? 7.0 min 2.0 ml/min ? 9.0 min 2.0 ml/min; detección UV: 210 nm.

Método 8 (LC-MS) : Equipo tipo MS: Micromass ZQ; equipo tipo CLAR: HP 1100 series; UV DAD; columna: Phenomenex Gemini 3µ 30 mm x 3.00 mm; eluyente A: 1 1 de agua + 0.5 ml de ácido fórmico al 50 %, eluyente B: 1 1 de acetonitrilo + 0.5 ml de ácido fórmico al 50 %; gradiente: 0.0 min 90 % de A ? 2.5 min 30 % de A — 3.0 min 5 % de A ? 4.5 min 5 % de A; flujo: 0.0 min 1 ml/min ? 2.5 min/3.0/4.5 min 2 ml/min; horno: 50°C; detección UV: 210 nm.

Método 9 (CG-MS) : Instrumento: Micromass GCT, GC 6890; columna: Restek RTX-35, 15 m x 200 µ x 0.33 µm; flujo constante con helio: 0.88 ml/min; horno: 70°C; entrada: 250°C; gradiente: 70°C, 30°C/min ? 310°C (retener 3 minutos) .

Método 10 (GC-MS) : Instrumento: Micromass GCT, GC6890; columna: Restek RTX-35MS, 30 m x 250 µm x 0.25 µ ; flujo constante con helio: 0.88 ml/min; horno: 60°C; entrada: 250°C; gradiente: 60°C (retener durante 0.30 min), 50°C/min ? 120°C, 16°C/min -250°C, 30°C/min ? 300°C (retener durante 1.7 min).

Método 11 (GC-MS) : Instrumento: Micromass GCT, GC6890; columna: Restek RTX-35, 15 m x 200 µ x 0.33 µm; flujo constante con helio: 0.88 ml/min; horno: 70°C; entrada: 250°C; gradiente: 70°C, 30°C/min ? 310°C (retener durante 12 min) .

Método 12 (LC-MS) : Instrumento: Micromass Quattro LCZ con CLAR Agilent Series 1100; columna: Phenomenex Gemini 3µ, 30 mm x 3.00 mm; eluyente A: 1 1 de agua + 0.5 ml de ácido fórmico al 50 %, eluyente B: 1 1 de acetonitrilo + 0.5 ml de ácido fórmico al 50 %; gradiente: 0.0 min 90 % de A ? 2.5 min 30 % de A ? 3.0 min 5 % de A — 4.5 min 5 % de A; flujo: 0.0 min 1 ml/min — 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; horno: 50°C; detección UV: 208-400 nm.

Método 13 (LC-MS) : Instrumento: Micromass Quattro LCZ con CLAR Agilent Series 1100; columna: Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm; eluyente A: 1 1 de agua + 0.5 ml de ácido fórmico al 50 %, eluyente B: 1 1 de acetonitrilo + 0.5 ml de ácido fórmico al 50 %; gradiente: 0.0 min 90 % de A - 2 min 65 % de A —» 4.5 min 5 % de A ? 6 min 5 % de A; flujo: 2 ml/min; horno: 40°C; detección UV: 208-400 nm.

Compuestos de Inicio y Compuestos Intermedios: Ejemplo ÍA Éster metílico del ácido 3-nitrofenoxiacético Cargar inicialmente 50 g (359.4 mmol) de 3-nitrofenol y 175.67 g (539 mmol) de carbonato de cesio en 1.0 litro de acetona y adicionar 71.5 g (467.3 mmol) de éster metílico de ácido broacético. Agitar la mezcla a 50°C durante 1 hora, y después del enfriamiento, verter sobre 7.5 litros de agua. Agitar la suspensión durante 30 minutos, luego filtrar con succión y lavar el residuo de filtro con agua. Secar el sólido en un gabinete de secado a 50°C y 100 mbar. Se obtienen 64.3 g (84.7 % de teoría) del compuesto objetivo. CLAR (Método 1): Rt = 4.07 min MS (DCI) : m/z = 229 (M+NH4)+ RMN1!- (300 MHz, CDC13): d = 7.90 (dd, 1H) , 7.43 (t, 1H) , 7.48 (t, 1H) , 7.28 (dd, 1H) , 4.75 (s, 2H) , 3.86 (s, 3H) .

Ejemplo 2A Éster metílico del ácido 3-aminofenoxiacético Adicionar 1.3 g de paladio en carbón activado (10 %) a 13 g (61.6 mmol) de éster metílico del ácido 3-nitrofenoxiacético con 150 ml de metanol bajo argón. Agitar la mezcla a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno (presión normal) durante 18 horas. Filtrar el catalizador a través de gel de sílice concentrado y filtrado bajo presión reducida. Después del secado bajo alto vacío, se obtienen 10.7 g (95.9 % de teoría) del compuesto objetivo. CLAR (Método 2): Rt = 2.81 min MS (DCI) : m/z= 199 (M+NH4)\ 182 (M+H) + RMNXH (400 MHz, CDC13): d = 7.10-7.02 (m, 1H) , 6.35-6.23 (m, 2H) , 4.58 (s, 2H) , 3.79 (s, 3H) , 3.65 (br, 2H) .

Ejemplo 3A 2-amino-4 , 5-difenil-3-furonitrilo Agitar 100 g (470 mmol) de benzoina, 62.25 g (940 mmol) de malononitrilo y 47.68 g (470 mmol) de trietilamina a temperatura ambiente en 1345 ml de DMF durante la noche. Adicionar 41 g adicionales (620 mmol) de malononitrilo y agitar la mezcla a temperatura ambiente durante otras 24 horas. Entonces adicionar acetato de etilo y agua y extraer la fase acuosa dos veces con acetato de etilo. Secar las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y concentrarlas bajo presión reducida. Después de la cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente: diclorometano —> diclorometano/etanol 98:2), se obtienen 120 g (97.9 % de teoría) del compuesto del título como sólido amarillento. HLPC (Método 2): Rt = 4.68 min MS (DCI) : m/z = 278 (M+NH )+, 261 (M+H) + .

Ejemplo 4A 5, 6-Difenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4 (3H) -ona Adicionar 28.5 ml de ácido fórmico gota a gota a 0°C a 57 ml de anhídrido acético. Agitar la mezcla a 0°C durante 30 minutos y luego adicionar 10.0 g (40 mmol) de 2-amino-4, 5- difenil-3-furonitrilo. Remover el enfriamiento y calentar la mezcla bajo reflujo durante la noche. Después del enfriamiento, adicionar un poco de éter dietílico y filtrar el sólido precipitado con succión. Lavar el residuo con éter dietílico y secarlo bajo presión reducida. Se obtienen 6 g (52.2 % de teoría) del producto objetivo. CLAR (Método 2): Rt = 4.40 min. MS (DCI) : m/z = 306 (M+NH4)+, 289 (M+H) + .

Ejemplo 5A 4-Cloro-5, 6-difenilfuro [2, 3-d]pirimidina Adicionar 570 ml de oxicloruro de fósforo a 57 g (200 mmol) de 5, 6-difenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4 ( 3H) -ona. Agitar la mezcla bajo reflujo durante 3 horas, luego enfriarla y concentrarla bajo presión reducida. Agitar el residuo con agua con hielo durante 30 minutos y luego mezclarla con diclorometano. Lavar las fases orgánicas resultantes tres veces con agua, secarlas sobre sulfato de sodio y concentrarla bajo presión reducida. Se obtienen 58 g (93.2 % de teoría) del producto objetivo.

CLAR (Método 1): Rt = 5.26 min. MS (DCI): m/z = 324 (M+NH4)+, 307 (M+H)+. RMNXH (400 MHz, CDCl3):d 8.78 (s, 1H) , 7.62-7.58 (m, 2H) , 7.55-7.42 (m, 5H) , 7.38-7.30 (m, 3H) .

Ejemplo 6A (4-Metoxifenil) [ (trimetilsilil) oxi] acetonitrilo Como en el procedimiento publicado [J. Chem . Soc . Perkin Trans . I, 1992, 2409-2417], adicionar una solución de 221.88 g (2236 mmol) de cianuro de trimetilsililo en 25 litros de benceno a una mezcla de 290.0 g (2130 mmol) de 4-metoxibenzaldehído y 1.156 g (3.622 mmol) de yoduro de zinc en 37.5 litros de benceno a temperatura ambiente para enfriamiento en el espacio de aproximadamente 5 minutos . Agitar la mezcla durante 90 minutos a temperatura ambiente y luego concentrar por evaporación al vacío. Purificar el residuo por filtración en columna en gel de sílice (solvente: ciclohexano/acetato de etilo 4:1). Se obtienen 442.4 g (88.3 % de teórico) del compuesto objetivo. CLAR (Método 2): Rt = 3.76 min MS (DCI) : m/z = 253 (M+NH )+ RMN1!. (400 MHz, CDC13): d 7.49 (d, 2H) , 6.92 (d, 2H) , 5.42 (s, 1H) , 3.81 (s, 3H) .

Ejemplo 7A 2-Hidroxi-l- (4-metoxifenil) -2-feniletanona De acuerdo al procedimiento en la literatura [ J . Chem . Soc . Perkin Trans . I , 1992, 2409-2417], disolver 292 ml (2.08 mol) de diisopropilamina en 3.6 litros de 1 , 2 -dimetoxietano y enfriar a -78°C. Adicionar 826 ml de solución de n-butil-litio (2.5 M en n-hexano, 2.066 mol) a una temperatura por debajo de -60°C. Agitar la mezcla durante 15 minutos adicionales a <-60°C y luego adicionar una solución de 442 g (1.877 mol) de (4-metoxi fenil ) [( trimetilsilil ) oxi ] acetonitrilo en 1.41 litros de 1 , 2 -dimetoxietano gota a gota a <-60°C. Después de agitación adicional durante 30 minutos a -60°C, adicionar una solución de 199.3 g (1.878 mol) de benzaldehído en 1.4 litros de 1 , 2 -dimetoxietano en el espacio de 20 minutos a -60°C. Entonces, calentar la mezcla de reacción lentamente a temperatura ambiente en 4 horas. Adicionar 7 litros de solución saturada de cloruro de amonio y extraer con acetato de etilo. Lavar la fase orgánica con solución saturada de cloruro de amonio, secar y concentrar bajo vacío. Tomar el residuo en 7 litros de dioxano y 5 litros de metanol, y adicionar 6 litros de ácido clorhídrico ÍN. Agitar la mezcla durante 3 horas a temperatura ambiente, y luego adicionar 3 litros de solución saturada de cloruro de sodio y extraer la mezcla con 6.5 litros de acetato de etilo. Lavar la fase orgánica con 1.0 litros de solución de hidróxido de sodio ÍN con solución saturada de cloruro de sodio, secar y concentrar bajo vacío. Tomar el residuo en 2 litros de éter diisopropílico, decantar de la materia insoluble y sembrar con cristales. Agitar la suspensión resultante durante 2 horas a temperatura ambiente y luego filtrar los cristales con succión. Lavar con 300 ml de éter diisopropílico y éster de petróleo y secar bajo vacío. Se obtienen 236.8 g (47.8 % de lo teórico) del compuesto objetivo. CLAR (Método 2): Rc = 4.23 min. MS (DCI) : m/z = 260 (M+NH4)+, 243 (M+H)+. RMN1!. (400 MHz, CDC13): d = 7.92 (d, 2H) , 7.38-7.28 (m, 5H) , 6.88 (d, 2H) , 5.90 (d, 1H) , 4.64 (d, 1H) , 3.82 (s, 3H) . 71 Ejemplo 8A 2-Amino-4- (4-metoxifenil) -5-fenil-3-furonitrilo Disolver 236 g (974 mmol) de 2-hidroxi-l- (4-metoxifenil) -2-feniletanona y 83.66 g (1266 mmol) de malononitrilo en 470 ml de DMF, y con enfriamiento en un baño de hielo, adicionar 86.6 ml (836.7 mmol) de dietilamina. Después de 1 hora, calentar la mezcla a temperatura ambiente y continuar la agitación durante 4 horas a temperatura ambiente, antes de adicionar 2.5 litros de agua y unos pocos cristales de siembra. Después de 30 minutos, decantar el agua sobrenadante y reemplazar con 1.25 litros de agua fresca. Agitar la suspensión completamente y nuevamente decantar el agua sobrenadante. Tomar el residuo cristalino pegajoso en acetato de etilo y luego concentrar bajo vacío casi completamente. Agitar el residuo con 730 ml de éter diisopropílico y dejar la suspensión reposando durante la noche a temperatura ambiente. Luego filtrar la materia sólido con succión y secar bajo vacío. Se obtienen 211.5 g (57.6 % de lo teórico) del compuesto del título.

CLAR (Método 2): Rt = 4.60 min. MS (DCI) : m/z = 308 (M+NH )+, 291 (M+H)+. RMNXH (400 MHz, CDCl3): d = 7.39-7.33 (m, 5H) , 7.28-7.18 (m, 3H) , 6.93 (d, 2H) , 5.02 (s, 2H) , 3.85 (s, 3H) .

Ejemplo 9A 5- (4-Metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4 ( 3H) -ona Adicionar 800 ml (21.21 mol) de ácido fórmico gota a gota a 1600 ml (16.96 mol) de anhídrido acético a 0°C. Agitar la mezcla durante 30 minutos a 0°C y luego adicionar 211 g (727 mmol) de 2-amino-4- (4-metoxifenil) -5-fenil-3-furonitrilo . Remover el enfriamiento y calentar la mezcla; la emisión de gas empieza en aproximadamente 80°C, y cesa después de aproximadamente 3 horas. Agitar un total de 24 horas bajo reflujo (temperatura de baño aproximadamente 130°C) . Después del enfriamiento a temperatura ambiente, agitar durante 2 horas 10°C y filtrar la materia sólida que se forma. Lavar el residuo con éter dietílico y secar a alto vacío. Se obtienen 135.6 g (58.6 % de lo teórico) del compuesto del título.

CLAR (Método 2): Rt = 4.38 min. MS (DCI) : m/z = 336 (M+NH4)+, 319 (M+H) + . RMNXH (400 MHz, CDC13): d = 10.3 (br. S, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.58-7.53 (m, 2H) , 7.47 (d, 2H) , 7.33-7.27 (m, 3H) , 6.95 (d, 2H) , 3.86 (s, 3H) .

Ejemplo 10A 4-Cloro-5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2,3, -d]pirimidina Suspender 135 g (424 mmol) de 5- (4-metoxifenil ) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidina-4 (3tf) -ona a temperatura ambiente en 675 ml (7241 mmol) de cloruro de fosforilo y calentar la mezcla a ebullición (emisión de HCl) . Después de 1 hora, enfriar la solución obscura a temperatura ambiente y adicionar gota a gota a una mezcla rigurosamente agitada de 2.25 litros de agua y 4.05 litros de solución concentrada de amoniaco (25 % en peso) (calentamiento a 55-75°C, pH >9) . Al final de la adición, enfriar a temperatura ambiente y extraer la mezcla 3 veces con 1.0 litros de diclorometano cada vez. Combinar las fases orgánicas, secar y concentrar por evaporación al vacío. Agitar el residuo con éter dietílico, filtrar con succión y secar a alto vacío. Se obtienen 134.4 g (94.1 % de teórico) del compuesto del título. CLAR (Método 2): Rt = 4.96 min. MS (DCI) : m/z = 354 (M+NH4)+, 337 (M+H) + . RMN1!- (400 MHz, CDC13): d = 8.76 (s, 1H) , 7.62 (d, 2H) , 7.40- 7.30 (m, 5H) , 7.03 (d, 2H) , 3.90 (s, 3H) .

Ejemplo HA 2-Amino-5-fenil-3-furonitrilo Adicionar 68.6 ml (663 mmol) de dietilamina gota a gota a una mezcla de 60.0 g (301 mmol) de bromoacetofenona y 25.89 g (391.86 mmol) de malononitrilo en 130 ml de DMF a temperatura ambiente (se requiere enfriamiento para mantener la temperatura) . Hacia el final de la adición, remover el enfriamiento, agitar la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente y luego adicionar agua a 385 ml . Diluir con 125 ml adicionales de agua y agitar durante 20 minutos a temperatura ambiente. Filtrar los sólidos precipitados con succión, lavar dos veces con 125 ml de agua cada vez más secar bajo succión lavar con éter de petróleo. Secar el residuo a alto vacío. Se obtienen 33.3 g (50.1 % de lo teórico) del compuesto objetivo como cristales de color café amarillentos. CLAR (Método 2): Rt = 4.27 min. MS (DCI) : m/z = 202 (M+NH4)+, 185 (M+H) + . RMNXH (400 MHz, CDCl3): d = 7.51-7.45 (m, 2H) , 7.39-7.32 (m, 3H) , 6.54 (s, 1H) , 4.89 (br. s, 1H) .

Ejemplo 12A 6-Fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4 (3H) -ona Adicionar 424.5 ml (11.25 mol) de ácido fórmico gota a gota a 884.9 ml (9.378 mol) de anhídrido acético a 0°C. Agitar la mezcla durante 30 minutos a 0°C y luego adicionar 69.1 g (0.375 mol) de 2-amino-5-fenil-3-furonitrilo. Remover el enfriamiento y calentar la mezcla; la emisión de gas empieza en aproximadamente 80°C, y detiene después de aproximadamente 3 horas. Agitar durante un total de 24 horas bajo reflujo (temperatura de baño de aproximadamente 130°C) . Después del enfriamiento de la suspensión a temperatura ambiente, adicionar 750 ml de éter diisopropílico, enfriar a 0°C y filtrar. Lavar el residuo con éter diisopropílico y secar a alto vacío. Se obtienen 50.83 g (58.7 % de lo teórico) del compuesto objetivo como un sólido café. CLAR (Método 1): Rt = 3.92 min. MS: m/z = 213 (M+H)+. RMN1!. (400 MHz, DMSO-d6) : d = 12.68 (br. s, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 7.88 (d, 2H) , 7.52-7.48 (m, 3H) , 7.42-7.38 (m, 1H) .

Ejemplo 13A 4-Cloro-6-fenilfuro[2 , 3 -d] pirimidina Suspender 50 g (235.6 mmol) de 6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4 ( 3H) -ona a temperatura ambiente en 375 ml (4023 mmol) de cloruro de fosforilo y calentar la mezcla a ebullición (emisión de HCl) . Después de 1 hora, enfriar la solución obscura a temperatura ambiente y adicionar gota a gota a una mezcla vigorosamente agitada de 1.25 litros de agua y 2.25 litros de solución concentrada de amoniaco (25 % en peso) (calentamiento a 55-75°C, pH >9) . Al final de la adición, enfriar a temperatura ambiente y extraer la mezcla tres veces con 1.6 litros de diclorometano cada vez. Combinar las fases orgánicas, secar y concentrar por evaporación al vacío. Agitar el residuo con éter dietílico, filtrar con succión, y secar a alto vacío. Se obtienen 47.3 g (87 % de lo teórico) del compuesto objetivo. CLAR (Método 2): Rt = 4.67 min. MS: m/z = 231 (M+H)+. RMNXH (300 MHz, DMSO-d6): d = 8.84 (s, 1H) , 8.05 (m, 2H) , 7.77 (s, 1H) , 7.61-7.50 (m, 3H) .

Ejemplo 14A 2-Amino-4-fenil-3-furonitrilo Adicionar 3.78 ml (36.7 mmol) de dietilamina gota a gota a una mezcla de 10 g (73.4 mmol) de hidroxiacetofenona y 4.852 g (73.4 mmol) de malononitrilo en 24 ml de DMF con enfriamiento a temperatura ambiente. Agitar la mezcla oscura durante 2 horas a temperatura ambiente y luego adicionar lentamente agua (200 ml) , con agitación y enfriamiento. Continuar la agitación del precipitado durante 30 minutos en aproximadamente 10°C, filtrar con succión, suspender en agua dos veces más, y filtrar con succión nuevamente. Secar el residuo a alto vacío a peso constante. Se obtienen 10.99 g (81.2 % de lo teórico) del compuesto objetivo como un sólido café amarillento. LC-MS (Método 3): Rt = 1.81 min; m/z = 185 (M+H)+. RMNXH (400 MHz, DMSO-d6): d = 7.54 (d, 2H) , 7.50 (s, 2H) , 7.45-7.32 (m, 4H) .

Ejemplo 15A 5-Fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4 ( 3H) -ona Enfriar 108.5 ml (1154 mmol) de anhídrido acético a 0°C, y bajo argón, adicionar 52.2 ml (1384 mmol) de ácido fórmico. Agitar la mezcla durante aproximadamente 45 minutos a 0°C y luego adicionar 8.5 g (46.2 mmol) de 2-amino-4-fenil-3-furonitrilo en porciones. Se forma una mezcla oscura, y se vuelve violeta después de 15 minutos a 0°C. Remover el enfriamiento y calentar la suspensión, que ahora es azul, a temperatura ambiente. Después de 15 minutos, calentar la mezcla a reflujo (temperatura de baño 125-130°C) , después de lo cual empieza a emanar gas. Agitar la mezcla durante la noche bajo reflujo. Después del enfriamiento, concentrar la mezcla bajo vacío y secar el residuo a alto vacío. Se obtienen aproximadamente 3 g de un sólido rojo oscuro intenso a negro del producto al natural por fijación en columna en gel de sílice (gradiente del solvente: diclorometano —> diclorometano/metano 50:1). Disolver esto en aproximadamente 8 ml de diclorometano, precipitar con éter diisopropílico, filtrar con succión, y secar a alto vacío. Se obtienen 1.81 g (pureza de aproximadamente 84 %, rendimiento de aproximadamente 15 % de lo teórico) del compuesto objetivo como un sólido rojo oscuro. LC-MS (Método 4): Rt = 3.2 min; m/z = 211 (M-H)+. RMNXH (400 MHz, DMSO-d6) : d = 12.7 (s, 1H) , 8.26 (s, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 7.98 (d, 2H) , 7.50-7.30 (m, 3H) .

Ejemplo 16A 4-Cloro-5-fenilfuro [2 , 3-d]p?r?midina Adicionar 9.5 ml (101.8 mmol) de cloruro de fosforilo a 1.8 g (aproximadamente 6.8 mmol) de 5-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4 ( 3H) -ona a temperatura ambiente y calentar la mezcla durante 1 hora bajo reflujo. Enfriar la mezcla negra resultante a temperatura ambiente y adicionar cuidadosamente gota a gota a < 10°C a una solución bien agitada de 70 ml de solución concentrada de amoniaco y 50 ml de agua enfriada a 0°C (pH >9) . Al final de la adición, calentar la suspensión negra a temperatura ambiente y agitar durante 15 minutos adicionales. Filtrar el sólido negro con succión, re-suspender con agua tres veces, filtrar con succión nuevamente, y secar a alto vacío. Disolver el sólido en diclorometano y filtrar en columna de gel de sílice (solvente: diclorometano). Se obtienen 1371 mg (80.6 % de lo teórico) del compuesto objetivo como un sólido amarillo. LC-MS (Método 5): Rt = 2.47 min; m/z = 231 (M+H)+. RMNXH (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.90 (s, 1H) , 8.49 (s, 1H) , 7.64-7.58 (m, 2H) , 7.52-7.45 (m, 3H) .

Ejemplo 17A 3-{ [5- (4-Metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il]oxi} fenol calentar 500 mg (1.49 mmol) de 4-cloro-5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidina, 654 mg (5.94 mmol) de resorcinol y 726 mg (2.23 mmol) de carbonato de cesio en 10 ml de DMF a 120°C durante 2 hors . Después del enfriamiento, filtrar y purificar el filtrado directamente por medio de CLAR preparativa. Agitar el producto resultante con diclorometano, filtrar con succión, lavar con diclorometano y secar bajo presión reducida. Se obtienen 171.4 mg (27 % de teoría) del producto objetivo como un sólido beige. LC-MS (Método 5): Rt = 2.78 min; m/z = 411 (M+H)+.

Ejemplo 18A 3-{ [5- (4-Metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] oxi} anilina Agitar 1000 mg (2.97 mmol) de 4-cloro-5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidina, 1296 mg (11.9 mmol) de 3-aminofenol y 615.6 mg (4.45 mmol) de carbonato de potasio en 10 ml de DMF a 80°C durante 8 horas. Después del enfriamiento, concentrar bajo presión reducido y tomar el residuo en agua. Filtrar el sólido precipitado, lavar el residuo de filtro repetidamente con agua y secar el sólido a 50°C bajo alto vacío. Se obtienen 1195 mg (98.3 % de teoría) del compuesto objetivo como un sólido parduzco. LC-MS (Método 3): Rt = 2.53 min; m/z = 410 (M+H)+. RMN1-! (300 MHz, DMSO-d6) : d = 8.53 (s, 1H) , 7.60-7.40 (m, 7H) , 7.06-6.99 (m, 3H) , 6.45 (dd, 1H) , 6.34-6.27 (m, 2H) , 6.25 (br. s, 2H) , 3.80 (s, 3H) .

Ejemplo 19A 2-(3-{ [5- (4-Metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il] amino} fenoxi) acetamida Adicionar amoniaco en metanol (14.2 ml en una solución de aproximadamente 7 M) a 800 mg (1.66 mmol) de éster metílico del ácido 3-{ [5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il]amino} fenoxiacético (Ejemplo 9) a temperatura ambiente y agitar durante la noche. Concentrar la mezcla bajo presión reducida, agitarla con un poco de metanol y filtrar con succión. Lavar el residuo del filtro con éter diisopropílico y secar a 50°C bajo alto vacío durante la noche. Se obtuvieron 663 mg (86.5 % de teoría) del producto objetivo como un sólido virtualmente blanco. LC-MS (Método 3): Rc = 2.40 min; m/z = 467 (M+H)+. RMNXH (300 MHz, DMSO-d6): d -= 8.54 (s, 1H) , 7.63-7.50 (m, 5H) , 7.45-7.20 (m, 9H) , 6.90 (s, 1H) , 6.81 (dd, 1H) , 6.64 (dd, 1H) , 4.41 (s, 2H) , 3.90 (s, 3H) .

Ejemplo 20A (3-{ [5- (4-Metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] amino} fenoxi) acetonitrilo Disolver 800 mg (1.72 mmol) de 2-(3-{[5-(4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] amino} fenoxi) acetamida en 5 ml de DMF, enfriar a 0°C y adicionar 316 mg (1.72 mmol) de cloruro cianúrico. Agitar la mezcla a 0°C durante 2 horas. Entonces adicionar agua y acetato de etilo. Después de la separación de fases, extraer la fase acuosa dos veces con acetato de etilo. Lavar las fases orgánicas combinadas tres veces con solución amortiguadora (pH 7), secarla sobre sulfato de magnesio y concentrarlas bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: diclorometano/acetato de etilo 20:1).

Se obtienen 179 mg (22.3 % de teoría) del producto objetivo como un sólido blanco. LC-MS (Método 3): Rt = 2.84 min; m/z = 449 (M+H)+. RMNXH (300 MHz, DMS0-d6) : d = 8.57 (s, 1H) , 7.63-7.51 (m, 4H) , 7.45-7.20 (m, 7H) , 6.99 (s, 1H) , 6.89 (dd, 1H) , 6.28 (dd, 1H) , .65 (s, 2H) , 3.90 (s, 3H) .

Ejemplo 21A Clorhidrato de éster metílico del ácido 3- (3-aminofenil) propanoico .

Inicialmente, cargar 2000 mg (12.1 mmol) de ácido 3-(3-aminofenil) propanoico en 30 ml de metanol, enfriar a 0°C y adicionar 0.93 ml (12.7 mmol) de cloruro de tionilo gota a gota. Calentar la mezcla lentamente a temperatura ambiente y agitarla durante la noche. Después de la concentración bajo presión reducida, tomar el residuo en un poco de metanol. Después de la adición de éter diisopropílico, filtrar el sólido precipitado con succión. Se obtienen 2450 mg (93.8 % de teoría) del producto objetivo como un sólido blanco. LC-MS (Método 4): Rt = 2.30 min; m/z = 180 (M-Cl+H)+. RMNXH (300 MHz, DMSO-d6) : d = 10.15 (br. s, ca . 3H) , 7.42-7.38 (m, 1H) , 7.28-7.17 (m, 3H) , 3.60 (s, 3H) , 2.38 (t, 2H) , 2.68 (t, 2H) . La anilina libre se obtiene al lavar una solución (o suspensión) del clorhidrato en diclorometano con solución saturada de carbonato ácido de sodio y se concentra bajo presión reducida.

Ejemplo 22A Clorhidrato de éste metílico del ácido 4- (4-aminofenil) butanoico xHCI Inicialmente, cargar 700 mg (3.91 mmol) de ácido 4-(4-aminofenil) butanoico en 7 ml de metanol, enfriar a 0°C y adicionar 0.3 ml (4.1 mmol) de cloruro de tionilo gota a gota. Calentar la mezcla lentamente a temperatura ambiente y agitar durante la noche. Después de concentrar bajo presión reducida, agitar el residuo en un poco de metanol y filtrar el sólido resultante con succión. Se obtienen 800.6 mg (89.2 % de teoría) del producto objetivo como un sólido blanco.

LC-MS (Método 5): Rt = 1.10 min; m/z = 194 (M-C1+H)+. La anilina libre se obtiene al lavar una solución (o suspensión) del clorhidrato en diclorometano con solución saturada de carbonato ácido de sodio y se concentra bajo presión reducida.

Ejemplo 23A Éster metílico del ácido 4- (2-nitrofenil)butanoico Inicialmente, cargar 705 mg (3.37 mmol) de ácido 4- (2-nitrofenil) butanoico en 7 ml de metanol, enfriar a 0°C y adicionar 0.26 ml (3.54 mmol) de cloruro de tionilo gota a gota. Calentar la mezcla lentamente a temperatura ambiente y agitar durante la noche. Para terminar la reacción, adicionar un exceso de aproximadamente 20 % del cloruro de tionilo y agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 5 horas adicionales. Después de la concentración bajo presión reducida, agitar el residuo en un poco de metanol y filtrar el sólido resultante. Se obtienen como un sólido blanco 700 mg (95.5 % de teoría) del producto objetivo. LC-MS (Método 5): Rt = 2.34 min; m/z = 224 (M+H)+.

Ejemplo 24A Éster metílico del ácido 4- (2-aminofenil) butanoico Inicialmente, cargar 715 mg (3.2 mmol) de éster metílico del ácido 4- (2-nitrofenil)butanóico en 1.5 ml de etanol, adicionar 34 mg de paladio en carbón activado (10 %) bajo argón y agitar bajo una atmósfera de hidrógeno (presión normal) a temperatura ambiente durante la noche. A fin de completar la reacción, adicionar más paladio en carbón activado y agitar a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 24 horas adicionales. Filtrar el catalizador y concentrar la solución bajo presión reducida. Se obtienen 229 mg (37.1 % de teoría) del producto objetivo. LC-MS (Método 5): Rt = 1.67 min; m/z = 194 (M+H)+.

Ejemplo 25A Hidrazida 2- (3-{ [5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro[2 , 3-d] pirimidin-4-il] amino} fenil) acética Adicionar 215 mg (4.3 mmol) de hidrato de hidrazina a temperatura ambiente a 100 mg (0.215 mmol) de éster metílico del ácido 3-{ [5- (4-metoxi-fenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin- 4-il]amino} fenilacético (Ejemplo 28), disuelto en 1.5 ml de THF y 2 ml de metanol. Agitar la mezcla a 65°C durante 1 hora y a temperatura ambiente durante la noche y luego concentrar bajo presión reducida. Después de la agitación con éter diisopropílico, filtrar el sólido con succión y secar bajo presión reducida. Se obtienen 89.3 mg (89.3 % de teoría) del producto objetivo. LC-MS (Método 3): Rt = 2.16 min; m/z = 466 (M+H)+. RMNXH (400 MHz, DMSO-d6): d = 9.20 (s, 1H) , 8.51 (s, 1H) , 7.62- 7.51 (m, 4H) , 7.43-7.36 (m, 3H) , 7.30-7.20 (m, 5H) , 6.95 (d, 1H) , 6.89 (s, 1H) , 4.24 (br. s, 2H) , 3.89 (s, 3H) .

Método A general: reacción de aminas con derivados de 4-clorofuro [2 , 3-d] pirimidina. Agitar una mezcla de 1.0 equivalente de 4-cloro-5-(4-metoxifenil) -6-fenilfuro[2 , 3-d]pirimidina, 1.0 a 1.4 equivalentes de componentes de amina y 1.5 a 3.0 equivalente de DIEA en DMF (concentración 0.5 a 1.5 mol/1) a 80-140°C durante 1-24 horas. Después del enfriamiento, remover la DMF bajo presión reducida y tratar el residuo con agua. Extraer con diclorometano, lavar la fase orgánica con solución saturada de carbonato ácido de sodio y solución de cloruro de sodios, secar sobre sulfato de magnesio y concentrar bajo presión reducida. El compuesto de objetivo se puede aislar del producto crudo y purificar por cristalización de solventes alcohólico (por ejemplo, metanol) , por cromatografía en gel de sílice (sistemas eluyentes preferidos son diclorometano/metanol y ciclohexano/acetato de etilo) , por RP-CLAR preparativa (eluyente: agua/acetonitrilo) o por una combinación de estos métodos.

Método B General: Reacción de alcoholes con derivados de 4-clorofuro [2 , 3-d]pirimidina Adicionar una solución de 1.0 a 1.5 equivalente de base de fosfaceno P2-t-Bu en THF (aproximadamente 2 mol/l) [de Fluka, Art. No. 79416] o base de fosfaceno P4-t-Bu en ciciohexano (aproximadamente 1 mol/l) [de Fluka, Art. No. 79421] gota a gota a 0°C a temperatura ambiente a una mezcla de 1.0 equivalente de 4-cloro-5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d] pirimidina y 1.0 a 1.5 equivalente de componentes alcohólicos en THF o DMF (o mezclas de los mismos; concentración 0.2 a 1.0 mol/1). Agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos a 6 horas. Luego diluir con diclorometano o acetato de etilo y tratar bajo condiciones acuosas. Lavar la fase blanca con ácido clorhídrico ÍN, solución saturada de carbonato ácido de sodio y/o solución de cloruro de sodio, secar sobre sulfato de magnesio y concentrar bajo presión reducida. El cappuesto objetivo se puede aislar del producto crudo y purificar por cristalización de solventes alcohólicos (por ejemplo, metanol) , por cromatografía en gel de sílice (sistemas eluyentes preferidos son diclorometano/metanol y ciclohexanol/acetato de etilo) , por RP-CLAR preparativa (eluyente: agua/acetonitrilo) o por una combinación de estos métodos. Los siguientes compuestos se preparan por el método A o B general que proviene de 4-cloro-5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro[2,3- d]pirimidina y las aminas o alcoholes apropiados.

Ejemplo 32A (+/-) -cis/traps-3-{ [5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d] pirmidin-4-il ] oxi} ciclohexanol Disolver 1.552 g (13.36 mmol) de 1 , 3-ciclohexanodiol (mezclas cis/ trans) en 12 ml de THF absoluto, enfriar a 0°C y adicionar 13.36 ml de base de fosfaceno P2-t-BU en THF (solución de aproximadamente 2 M) . Después de que ha terminado la adición, continuar agitando a temperatura ambiente durante aproximadamente 10 minutos, luego enfriar nuevamente a 0°C y adicionar 3.0 g (8.91 mmol) de 4-cloro-5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2, 3-d]pirimidina en porciones. Agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora, adicionar a agua y extraer tres veces con acetato de etilo. Lavar las fases orgánicas combinadas con solución saturada de cloruro de sodio, secar sobre sulfato de magnesio concentrar bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 5:1 —> 1:1) se obtienen 3.02 g (81 % de teoría) del compuesto objetivo. LC-MS (Método 3) : Isómero 1 Rt = 2.52 min; m/z = 417 (M+H)+, isómero 2 Rt = 2.55 min; m/z = 417 (M+H)+. La mezcla de isómero cis /trans obtenida de esta manera se separa por medio de CLAR [eluyente: agua/acetonitrilo 1:1; columna Kromasil 100 C 18, 250 mm x 20 mm; velocidad de flujo: 25 ml/min; Detección UV: 210 nm; temperatura: 30°C] . Se aplican 2.0 g de mezcla de isómeros, se disuelve en 35 ml de THF y aproximadamente 15 ml de agua, en varias inyecciones (volumen de inyección aproximadamente 1 ml) . Se obtienen 750 mg de ( +/-) -cis-3- { [5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] oxi} ciclohexanol (Ejemplo 33A) , como son 640 mg de ( +/-) - trans-3 - { [5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] oxi} ciclohexanol (Ejemplo 34A) .

Ejemplo 33A (+/-)- cis-3-{ [5- (4-Metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] o?i}ciclohexanol LC-MS (Método 5 ) : Rt = 2 . 86 min; m/ z = 417 (M+H) RMN1.* (400 MHz, DMSO-d6) : d = 8.57 (s, 1H) , 7.53 (m, 2H) , 7.42- 7.37 (m, 5H) , 7.0 (d, 2H) , 5.11 (m, 1H) , 4.69 (d, 1H) , 3.83 (s, 3H) , 2.27 (d, 1H) , 2.01 (d, 1H) , 1.79 (d, 1H) , 1.62-1.68 (m, 1H) , 1.30-1.05 (m, 4H) .

Ejemplo 34A (+/-) - trans-3-{ [5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d] pirimidin-4-il] oxi}ciclohexanol LC-MS (Método 5): Rt = 2.88 min; m/z = 417 (M+H)+. RMN1-! (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.58 (s, 1H) , 7.54 (d, 2H) , 7.42-7.39 (m, 5H) , 7.04 (d, 2H) , 5.59 (m, 1H) , 4.42 (d, 1H) , 3.82 (s, 3H) , 3.48 (m, 1H) , 1.90-1.82 (m, 1H) , 1.62-1.45 (m, 5H) , 1.25-1.15 (m, 2H) .

Ejemplo 35A (+/-)-todo-cis-5-{ [5-(4-Metoxifeil)-6-fenilfuro[2,3-d] pirimidin-4-il]oxi}ciclohexano-l, 3-diol Deshidratación de todo-cis-1 , 3 , 5-ciclohexanotriol-dihidrato: Disolver el dihidrato de todo-cie-1 , 3 , 5-ciclohexanotriol en DMF a 70°C. Remover los componentes volátiles bajo presión de reducidad y secar el residuo bajo alto vacío. Disolver 0.81 g (6.12 mmol) de todo-cie-1 , 3 , 5-ciclohexanotriol en 15 ml de DMF, enfriar a 0°C y adicionar 245 mg de hidruro de sodio (aproximadamente dispersión al 60 % en aceite, aproximadamente 6.12 mmol) en porciones. Agitar la suspensión a temperatura ambiente durante 1 hora y a 40-50°C durante aproximadamente 2.5 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, adicionar 1.376 g (4.09 mmol) de 4-cloro-5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d] pirimidina y agitar la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Adiciones la mezcla de reacción de manera cuidadosa agua. Después de saturar con cloruro de sodio, extraer tres veces con acetato de etilo. Secar las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y concentrar bajo presión reducida. Cromatografía del residuo en gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol :1 ? 4:1). Se obtienen 1.38 g (77.8 % de teoría) del compuesto objetivo. LC-MS (Método 3): Rt = 2.04 min; m/z = 433 (M+H)+ RMNXH (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.59 (s, 1H) , 7.55 (m, 2H) , 7.46- 7.40 (m, 5H) , 7.02 (d, 2H) , 5.61 (m, 1H) , 4.74 (d, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 3.58-3.49 (m, 2H) , 2.27-2.20 (m, 2H) , 2.05 (d, 1H) , 1.06 (q, 3H) .

Paso C de Método general : Desprendimiento de Grupos Protectors Boc. Adicionar 0.5-1.0 parte por volumen de TFA a temperatura ambiente gota a gota a una solución de amina protegida con Boc en diclorometano (concentración 0.1 a 1.5 mol/1, posiblemente con unas pocas gotas de agua) (esto da por resultado una relación de diclorometano/TFA de aproximadamente 2:1 a 1:1). Agitar la mezcla a temperatura ambiente durante un periodo de 30 minutos a 18 horas. Después de diluir con diclorometano, lavar con solución saturada carbonato de sodio o carbonato ácido de sodio. Secar la fase orgánica sobre sulfato de magnesio o sulfato de sodio y concentrar bajo presión reducida. Si es apropiado, la amina se puede purificar adicionalmente por CLAR preparativa o cromatografía en gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol) . Los siguientes compuestos se preparan de acuerdo al método C general que precede de los compuestos 26A-31A: Ejemplo 42A Éster ter-butílico del ácido (+/-)-cis-{[3- hidroxiciclohexil ] oxi }acético Disolver 5.0 g (43 mmol) de cis/trans-1, 3-ciclohexanodiol (aproximadamente mezclas cis/trans 1.2:1) en 20 ml de THF absoluto, y a temperatura ambiente, adicionar 24.8 ml (aproximadamente 49.5 mmol) de base de fosfaceno P2-t-Bu en THF (solución de aproximadamente 2 M) gota a gota. Agitar la solución a temperatura ambiente durante 30 minutos adicionales y luego adicionar gota a gota una mezcla de 9.5 ml (64.6 mmol) de éster ter-butílico de ácido bromoacético y adicionar 10 ml de THF gota a gota. Agitar la mezcla a temperatura ambiente durante la noches, luego diluir con diclorometano, y lavar la fase orgánica sucesivamente con ácido clorhídrico ÍN, solución amortiguadora (pH 7) y solución de cloruro de sodio, secar sobre sulfato de sodio y concentrar bajo presión reducida. Separar el producto crudo por medio de cromatografía en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 5:1 —» 1:1). Se aislan como una fracción pura 2.73 g (27.6 % de teoría) del compuestos objetivo cis-configurado. MS (DCI) : m/z= 248 (M+NH4)+ RMNXH (400 MHz, DMS0-d6) : d = 4.59 (d, 1H) , 3.95 (s, 2H) , 3.38-3.21 (m, 2H) , 2.20-2.12 (m, 1H) , 1.89 (d, 1H) , 1.74 (d, 1H) , 1.66-1.60 (m, 1H) , 1.41 (s, 9H) , 1.14-0.95 (m, 4H) .

Ejemplo 43A Éster ter-butílico del ácido (+/-) - trans- { [3-aminociclohexil] oxi}acético Etapa a) : Disolver 500 mg (2.17 mmol) de éster ter-butílico del ácido (+/-) -cie- { [3-hidroxiciclohexil]oxi}acético y 0.907 ml (6.51 mmol) de trietilamina en 2 ml de diclorometano y enfriar a 0°C. Adicionar 0.20 ml (2.61 mmol) de cloruro de metanosulfonilo gota a gota. Agitar la mezcla a 0°C durante 1 hora adicional y luego adicionar agua. Remover la fase orgánica y extraer la fase acuosa con diclorometano. Lavar las fases orgánicas combinadas con solución satura de cloruro de sodio. Secar sobre sulfato de magnesio y concentrar bajo presión reducida. Se obtienen 690 mg de mesilato, que se hacen reaccionar adicionalmente de forma directa.

Etapa b) : Disolver 690 mg del mesilato obtenido anteriormente en 2 ml de DMF a temperatura ambiente y adicionar 873 mg (13.4 mmol) de azida sódica. Agitar la suspensión vigorosamente a 60°C durante la noche y luego adicionar agua con enfriamiento.

Extraer tres veces con acetato de etilo, lavar las fases orgánicas combinadas con solución saturada de cloruro de sodio, secar sobre sulfato de magnesio y concentrar bajo presión reducida. Se obtienen 416 mg de la azida como un aceite amarillento, que se hace reaccionar adicionalmente de forma directa.

Etapa c) : Disolver 418 mg de la azida obtenida anteriormente en 1.8 ml de etanol y 0.2 ml de agua, adicionar paladio en carbón activado y agitar a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno (presión estándar) durante 2 horas.

Remover el catalizador por filtración a través de gel de sílice (kieselguhr) , concentrar el filtrado bajo presión reducida y secar al residuo con alto vacío. Se obtienen 456 mg del compuesto del título, que se usan sin purificación adicional .

Ejemplo 44A (+/-) -cis/traps-3-{ [5- (4-Metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d] pirimidin-4-il] amino}ciclohexanol Cargar inicialmente 1.0 g (2.97 mmol) de 4-cloro-5-(4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d] pirimidina y 513 mg (aproximadamente 4.5 mmol) de (+/-) -cis/trans-3-aminociclohexanol (mezcla cis/ trans de aproximadamente 3:1; preparada de acuerdo con J. Chem . Soc . Perkin Trans . I, 1994, 537) en 2.7 ml de DMF. Después de adicionar 1.03 ml (5.94 mmol) de DIEA, calentar la mezcla a 120°C durante 2 horas. Después del enfriamiento, adicionar agua con hielo. Filtrar el sólido precipitado con succión, lavar con agua y secar bajo presión reducida. Purificar el producto crudo por cromatografía en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 2:1 ? 1:2). Se obtienen 1.05 g (85.1 % de teoría) del producto objetivo como una mezcla cis/ trans . LC-MS (Método 6): Rt = min; m/z = 416 (M+H)+.

Ejemplo 45A (+/-) -cis-3- [ (6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il) amino] ciclohexanol Calentar una mezcla de 4.0 g (17.34 mmol) de 4-cloro-6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidina, 4.5 ml (26 mmol) de DIEA y 2.8 g de (+/-) -cis/trans-3-aminociclohexanol (concentración de aproximadamente 85 %, aproximadamente 20.8 mmol; aproximadamente mezcla de cis/ trans 3:1; preparada de acuerdo con J. Chem . Soc . Perkin Trans . I, 1994, 537) en 15 ml de DMF se calienta a 120°C durante la noche. Después del enfriamiento, adicionar la mezcla de reacción a agua y extraer tres veces con acetato de etilo. Lavar las fases orgánicas combinadas con solución saturada de cloruro de sodio, secar sobre sulfato de magnesio y concentrar bajo presión reducida. Agitación repetida del producto crudo con una mezcla de éter ter-butílico de metilo y diclorometano enriquece el producto en el licor madre. Después de concentrar el licor madre, filtrar el producto con succión después de la cristalización de diclorometano/metanol (10:1) y secar bajo presión reducida. Se obtienen 1.11 g (20.7 % de teoría) del producto objetivo. LC-MS (Método 6): Rt = 1.95 min; m/z = 310 (M+H)+. RMNXH (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.25 (s, 1H) , 7.88-7.72 (m, 3H) , 7.55-7.47 (m, 2H) , 7.46-7.38 (m, 2H) , 4.71 (d, 1H) , 4.11-4.01 (m, 1H) , 3.59-3.47 ( , 1H) , 2.19 (d, 1H) , 1.96-1.19 (m, 3H) , 1.36-1.05 (m, 4H) .

Ejemplo 46A Éster ter-butílico del ácido (+/-) -cis- ( {3- [6-Fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il) amino] ciciohexil} oxi) acético A 40°C, adicionar aproximadamente 0.06 mmol de sulfato ácido de tetrabutilamonio y una solución de 200 mg (0.646 mmol) de (+/-) -cis-3- [ (6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il) amino] ciclohexanol en 0.5 ml de tolueno y 0.1 ml de THF a una mezcla de 517 mg de solución de hidróxido de sodio al 50 % (6.5 mmol) y 0.5 ml de tolueno. Mezclar la mezcla resultante con 0.19 ml (1.29 mmol) de éster ter-butílico de ácido bromoacético con agitación vigorosa y calentarlo a 70°C. Después de 2 horas, enfriar la mezcla y adicionarla a agua. Extraer tres veces con diclorometano, lavar las fases orgánicas combinadas con solución saturada de cloruro de sodio y concentrar bajo presión reducida. Después de RP-CLAR preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua), se aislan del producto crudo 152 mg (55.5 % de teoría) del producto objetivo. LC-MS (Método 6) : Rt = 2.87 min; m/z = 424 (M+H)+ RMNXH (400 MHz, DMS0-d6) : d = 8.26 (s, 1H) , 7.89-7.78 (m, 3H) , 7.51 (t, 2H) , 7.45-7.39 (m, 2H) , 4.17-4.05 (m, 1H) , 4.01 (s, 2H) , 3.49-3.40 (m, 1H) , 2.33 (br. d, 1H) , 2.01 (br. d, 1H) , 1.91 (br. d, 1H) , 1.81-1.75 (m, 1H) , 1.42 s, 9H) , 1.34-1.10 (m, 4H) .

Ejemplo 47A Éster ter-butílico del ácido (+/-) -cis- ( {3- [5-Bromo-6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il) amino] ciciohexil }oxi ) acético Suspender 132 mg (0.312 mmol) de éster ter-butílico del ácido (+/-) -cis- ( {3- [ (6-fenilfuro [2 , 3-d] pirimidin-4-il) amino] ciciohexil }oxi) acético en 0.3 ml de tetraclorometano, adicionar 61 mg (0.343 mmol) de NBS y calentar a reflujo. Al término de la conversión (aproximadamente 1 hora) , enfriar la mezcla de reacción y aislar el producto directamente por RP-CLAR preparativa. Se obtienen 104 mg (66.4 % de teoría) del compuesto objetivo. LC-MS -(Método 5): Rt = 3.36 min; m/z = 502, 504 (M+H) + RMN1!- (400 Mhz, DMSO-d6): d = 8.34 (s, 1H) , 8.01 (d, 2H) , 7.60-7.49 (m, 3H) , 7.08 (br. d, 1H) , 4.42-4.25 (m, 1H) , 4.09 (s, 2H) , 3.65-3.58 (m, 1H) , 2.11 (br. d, 1H) , 1.81-1.68 (m, 4H) , 1.65-1.47 (m, 2H) , 1.43 (s, 9H) , 1.41-1.30 (m, 1H) .

Ejemplo 48A Éster ter-butílico del ácido (+/-) -cis- ( { 3 - [5-fenilfuro [2,3-d]pirimidin-4-il) oxi] ciciohexil} oxi) acético Disolver 500 mg (2.17 mmol) de éster ter-butílico del ácido (+/-) -cie- { [3-hidroxiciclohexil] oxi}acético en 2.0 ml de THF seco, enfriar a 0°C y adicionar 1.24 ml (aproximadamente 2.5 mmol) de una solución 2N de base de fosfaceno P2-t-Bu en THF. Después de remover el enfriamiento, agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos adicionales, antes de adicionar 500.7 mg (2.17 mmol) de 4-cloro-5-fenilfuro[2 , 3-d]pirimidina a temperatura ambiente. Agitar la mezcla a temperatura ambiente durante la noche y luego concentrar bajo presión reducida. Purificar el residuo por cromatografía en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 10:1 ? 8:1) El producto objetivo se obtiene después de la purificación adicional por medio de RP-CLAR (eluyente: acetonitrilo/agua) . Se aislan 380 mg (41.2 % de la teoría). LC-MS (Método 3): Rt = 2.89 min; m/z = 425 (M+H)+ RMNXH (400 MHz, DMS0-d6) : d 8.61 (s, 1H) , 8.35 (s, 1H) , 7.27 (d, 2H) , 7.49-7.39 (m, 3H) , 5.25 (m, 1H) , 3.99 (s, 2H) , 3.47 (m, 1H) , 2.12 (br. s, 1H) , 1.99 (br. d, 1H) , 1.32-1.26 (m, 1H) , 1.41 (s, 9H) , 1.40-1.12 (m, 5H) .

Ejemplo 49A Éster ter-butílico del ácido (+/-) -cis- ( {3- [ (6-bromo-5-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-iloxi] ciciohexil} oxi) acético Suspender 100 mg (0.236 mmol) de éster ter-butílico del ácido (+/-) - cis- ( {3- [ (5-fenilfuro[2 , 3-d] pirimidin-4-il) oxi] ciciohexil} oxi) acético en 0.2 ml de tetraclorometano y adicionar 46.1 mg (0.259 mmol) de NBS. Agitar la mezcla de reacción a 60°C durante un total de 2 horas, y adicionar 23 mg adicionales de NBS después de 1 hora. Después del enfriamiento, remover el tetraclorometano bajo presión reducida y purificar el residuo por RP-CLAR preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua). Se obtienen 43.6 mg (36.8 % de la teoría) del producto objetivo. LC-MS (Método 5): Rt = 3.31 min; m/z = 503, 505 (M+H) + RMNXH (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.59 (s, 1H) , 7.62 (d, 2H) , 7.53-7.43 (m, 3H) , 5.15 (m, 1H) , 3.98 (s, 2H) , 3.41 (m, 1H) , 2.45 (br. d, 1H) , 2.04 (br. d, 1H) , 1.95 (br. d, 1H) , 1.41 (s, 9H) , 1.30-1.06 (m, 5H) .

Ejemplo 50A (4-Etilfenil) [ ( trimetilsilil) oxi] acetonitrilo Mezclar 600 g (4.47 mol de 4-etilbenzaldehído en 5.3 litros de tolueno con 2.4 g (7.5 mmol) de yoduro de zinc. A temperatura ambiente, con enfriamiento suave, adicionar 587.4 ml (4.7 mol) de cianuro de trimetilsililo, disolver en 3.6 litros de tolueno, durante un periodo de aproximadamente 5 minutos. Agitar la mezcla durante 90 minutos a temperatura ambiente, antes de la remoción de los componentes volátiles bajo vacío y cromatografía rápida del residuo en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 9:1). Se obtienen 990 g (94.9 % de lo teórico) del compuesto del título como un aceite incoloro RMNXH (400 MHz, CDCl3) d = 7.38 (d, 2H) , 7.23 (d, 2H) , 4.97 (s, 1H) , 2.68 (q, 2H) , 1.25 (t, 3H) , 0.23 (s, 9H) .

Ejemplo 51A 1- (4-Etilfenil) -2-hidroxi-2-feniletanona Disolver 290 ml (2.069 mol) de diisopropilamina en 3.6 litros de DME y preenfriar a -78°C. Adicionar gota a gota 820 ml (2.05 mol) de n-butil-litio (solución 2.5 M en hexano) en el espacio de aproximadamente 20 minutos (temperatura < -60°C) . Después de 15 minutos a -60°C, adicionar una solución de 435 g (1.864 mol) de (4-etilfenil) [ (trimetilsilil) oxi] acetonitrilo en 1.4 litros de DME gota a gota (temperatura < -60°C) . Agitar la mezcla durante 30 minutos adicionales a -60°C, antes de adicionar una solución de 189.5 ml (1.864 mol) de benzaldehído en 1.4 litros de DME (tiempo aproximadamente 20 minutos, temperatura -60°C) . Calentar la mezcla durante un periodo de 4 horas a temperatura ambiente, antes de adicionar 7 litros de solución saturada de cloruro de amonio. Extraer la mezcla de reacción con acetato de etilo. Después de la separación de las fases, lavar la fase orgánica con solución saturada de cloruro de amonio, secar, y concentrar por evaporación al vacío. Disolver el residuo en 7 litros de dioxano y 5 litros de metanol, y adicionar 6 litros de ácido clorhídrico 1 N. Agitar la mezcla durante la noche a temperatura ambiente, luego, después de adicionar 11 litros de solución saturada de cloruro de sodio, extraer con 6.5 litros de acetato de etilo. Lavar la fase orgánica con agua y con solución saturada de cloruro de sodio, secar, y concentrar por evaporación al vacío. Disolver el residuo en 2 litros de éter diisopropílico, adicionar cristales de siembra y agitar durante 2 horas. El sólido precipitado se filtró con succión, se lavó con 300 ml de éter diisopropílico y éter de petróleo y se secó bajo vacío. Concentrar el licor madre, y después de almacenar durante 2 días a 4°C, filtrar nuevamente el sólido precipitado con succión, lavar con aproximadamente 100 ml de éter diisopropílico y éter de petróleo y secar bajo vacío. Al combinar los dos sólidos, se obtienen 154.9 g (34 % de lo teórico) del producto objetivo. CLAR (Método 1): Rt = 4.55 min MS (DCI) : m/z = 258 (M+NH4)+ RMN1!! (400 MHz, CDC13) d = 7.85 (d, 2H) , 7.48-7.35 (m, 5H) , 7.21 (d, 2H) , 5.92 <d, 1H) , 4.59 (d, 1H) , 2.65 (q, 2H) , 1.20 (t, 3H) .

Ejemplo 52A 2-Amino-4- (4-etilfenil) -5-fenil-3-furonitrilo Enfriar una mezcla de 145 g (603 mmol) de l-(4-etilfenil) -2-hidroxi-2-feniletanona y 51.8 g (784.4 mmol) de malononitrilo en 2.23 litros de DMF a 0°C y adicionar 53.7 ml (518 mmol) de dietilamina, con enfriamiento. Después de 1 hora, calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y agitar durante 4 horas adicionales, antes de adicionar 1.5 litros de agua. Después de 30 minutos, vertir una porción grande del agua y reemplazar con 750 ml de agua fresca. Agitar vigorosamente la mezcla, antes de decantar el residuo orgánico pegajoso. Disolver el residuo en acetato de etilo, secar, y concentrar bajo vacío, hasta que el producto empiece a cristalizar. Adicionar 450 ml de éter diisopropílico, agitar y luego dejar reposar durante la noche. Filtrar el precipitado cristalino con succión, lavar dos veces con 50 ml de éter diisopropílico y secar bajo vacío. Se obtienen 98.5 g (56.6 % de lo teórico) del producto objetivo. CLAR (Método 1): Rt = 5.10 min MS (DCI) : m/z = 306 (M+NH )+ RMNH (400 MHz, CDC13) d = 7.90-7.82 (m, 4H) , 7.28-7.18 (m, 5H) , 4.98 (s, 2H) , 2.69 (q, 2H) , 1.28 (t, 3H) .

Ejemplo 53A 5- ( 4-Etilfenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4 (3H) -ona Enfriar 770 ml (8.16 mol) de anhídrido acético a 0°C y, con enfriamiento, adicionar 372 ml (10.4 mol) de ácido fórmico. Agitar la mezcla durante 30 minutos a 0°C, antes de adicionar 98 g (340 mmol) de 2-amino-4- (4-etilfenil) -5-fenil-3-furonitrilo. Calentar la mezcla a reflujo (con intensidad creciente de emisión de gas) y agitar durante 24 horas bajo reflujo. Después del enfriamiento, agitar durante aproximadamente 2 horas a 10°C y luego filtrar por succión el sólido precipitado, lavar con éter diisopropílico y secar a alto vacío. Se obtienen 69.3 g (64.5 % de lo teórico) del producto objetivo. CLAR (Método 1): Rt = 4.77 min MS (DCI) : m/z = 334 (M+NH4)+, 317 (M+H)+ RMNXH (400 MHz, DMSO-d6) d = 12.63 (br, s, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 7.43 (d, 2H) , 7.40-7.30 ( , 5H) , 7.25 (m, 2H) , 3.35 (s, 2H) , 2.68 (d, 2H) , 1.25 (t, 3H) .

Ejemplo 54A 4-Cloro-5- (4-etilfenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d] pirimidina Poner 72 g (227.6 mmol) de 5- (4-etilfenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4 ( 3H) -ona en 360 ml (4.6 mol) de cloruro de fosforilo y calentar a reflujo. Agitar la mezcla durante aproximadamente 1 hora a 120 °C, antes de adicionar la mezcla de reacción gota a gota, después enfriar a temperatura ambiente, a una dosis controlada y con agitación vigorosa, a una mezcla de 2.2 litros de solución de amoniaco al 25 % y 1.2 litros de agua (pH > 9, temperatura 55-75°C) . Extraer la mezcla acuosa tres veces con diclorometano, combinar las fases orgánicas, secar sobre sulfato de sodio y concentrar por evaporación al vacío. Lavar el residuo con un poco de éter diisopropílico, y después de la filtración y secado a alto vacío, se obtienen 66.1 g (85.2 % de lo teórico) del producto objetivo. CLAR (Método 1): Rt = 5.68 min MS (DCI) : m/z = 335 (M+H)+ RMN1!! (400 MHz, CDCl3) d = 8.76 (s, 1H) , 7.61 (d, 2H) , 7.48-7.30 (m, 7H) , 2.78 (q, 2H) , 1.36 (t, 3H) .

Ejemplo 55A 6-Fenilfuro [2 , 3-d]pirimidina-4-amina Suspender 110 g (597 mmol) de 2-amino-5-fenil-3-furonitrilo en 355 ml (9 mol) de formamida y calentar durante 1.5 horas (temperatura de baño aproximadamente 210°C) . Luego enfriar la mezcla a temperatura ambiente y agitar en agua. Filtrar el sólido precipitado con succión, y lavar con agua. Agitar el producto aún húmedo en diclorometano, filtrar con succión nuevamente y secar bajo vacío. Se obtienen 106 g (80 % de lo teórico) del compuesto objetivo. CLAR (Método 4): Rt = 3.1 min; m/z = 212 (M+H) + CLAR (Método 1): Rt = 3.63 min RMNXH (400 MHz, DMSO-d6) d = 8.20 (s, 1H) , 7.8 (d, 2H) , 7.55-7.32 (m, 6H) .

Ejemplo 56A 5-Bromo-6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidina-4-amina Calentar 80 g (378.7 mmol) de 6-fenilfuro[2 , 3-d] pirimidina-4-amina en 770 ml de tetracloruro de carbono a 60°C. Adicionar 84.3 g (473.4 mmol) de N-bromosuccinimida , y agitar la mezcla durante la noche bajo reflujo. Después de enfriamiento, filtrar, mezclar la torta del filtro sucesivamente con diclorometano y acetonitrilo, y filtrar nuevamente. Luego secar la torta de filtro bajo vacío. Se obtienen 86 g del producto objetivo (78.2 % de la teoría). MS (DCI) : m/z = 290/292 (M+H)+ RM?1H (400 MHz, DMSO-d6) d = 8.28 (s, 1H) , 8.03 (d, 2H) , 7.60-7.50 (m, 5H) .

Ejemplo 57A 5-Bromo-4-cloro-6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidina Poner 54 g (186 mmol) de 5-bromo-6-fenilfur [2 , 3-d]pirimidina-4-amina en 135 ml de cloroformo, adicionar 70 ml de cloruro de hidrógeno 4N en dioxano (280 mmol) y calentar a reflujo. Adicionar 50 ml (372 mmol) de nitrito de isoamilo gota a gota (emisión de gas) . Al final de la adición, agitar durante 3 horas bajo reflujo, antes de adicionar la mezcla de reacción enfriada a agua y extraerla con diclorometano. Lavar las fases orgánicas con solución saturada de carbonato ácido de sodio, secar sobre sulfato de sodio y concentrar por evaporación al vacío. Purificar el producto al natural por cromatografía en gel de sílice (eluyente: diclorometano) . Para purificación adicional, mezclar el producto en metanol, filtrar con succión, y secar a alta vacío. Se obtienen 32 g del producto objetivo (55.5 % de lo teórico). LC-MS (Método 3): Rt = 2.54 min; m/z = 309/310 (M+H) + CLAR (Método 1): Rt = 5.08 min RMNXH (400 MHz, CDC13) d = 8.79 (s, 1H) , 8.23-8.20 (m, 2H) , 7.58-7.51 (m, 3H) .

Ejemplo 58A y Ejemplo 59A (+/-) - trane- y (+/-) -cis-3-{ [5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] amino}-cielohexanol Separar 300 mg (0.72 mmol) de (+/- ) -cie-3 - { [5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] amino} -ciclohexanol (mezclas cie/trane) por CLAR preparativa en los isómeros cis- y trane puros [columna: Phenomenex Gemini, C-18, 5 µm, 250 mm x 21.2 mm; velocidad de flujo: 20 ml/min; temperatura: 25°C; eluyente: agua/THF 60:40]. Se obtienen 43 mg (14.3 % de la teoría) del (+/-) - trans-3-{ [5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] amino} -ciclohexanol ( Ejemplo 58A) y 150 mg (50.0 % de la teoría) de (+/-)-cis-3- {[5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] amino} -ciclohexanol ( Ejemplo 59A) .

Ejemplo 58A: LC-MS (Método 6): Rt = 2.49 min; m/z = 416 (M+H)+ RMN1!! (400 MHz, DMSO-d6) d = 8.32 (s, 1H) , 7.50 (d, 4H) , 7.40- 7.30 (m, 3H) , 7.19 (d, 2H) , 4.75 (d, 1H) , 4.49 (s, 1H) , 4.40- 4.30 (m, 1H) , 3.86 (s, 3H) , 3.48 (s, 1H) , 1.67-1.01 (m, 8H) .

Ejemplo 59A: LC-MS (Método 6): Rt = 2.51 min; m/z = 416 (M+H) + RMNXH (400 MHz, DMS0-d6) d = 8.32 (s, 1H) , 7.49-7.41 (m, 4H) , 7.40-7.30 (m, 3H) , 7.13 (d, 2H) , 5.15 (s, 1H) , 4.52 (s, 1H) , 4.10-4.00 ( , 1H) , 3.88 (s, 3H) , 3.53-3.48 (m, 1H) , 1.80-0.89 (m, 8H) .

Ejemplo 60A (+/-) -4- (3-{ [5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il]oxi}piperidin-l-il)butano-nitrilo Adicionar 147.5 mg (0.996 mmol) de 4-bromobutironitrilo a temperatura ambiente a una mezcla de 200 mg (0.498 mmol) de (+/- ) -5- (4-metoxifenil) -6-fenil-4-(pirimidin-3-iloxi) furo [2, 3-d]pirimidina, 0.25 ml (1.5 mmol) de diisopropiletilamina y 8.3 mg de yoduro de potasio en 2 ml de THF. La mezcla se agita bajo reflujo durante 10 horas. Después de adicionar 0.25 ml (1.5 mmol) adicionales de diisopropiletilamina y 147.5 mg (0.996 mmol) de 4-bromobutironitrilo, continuar agitando bajo reflujo durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, diluir con diclorometano, lavar con solución saturada de carbonato ácido de sodio, remover la fase orgánica, secar sobre sulfato de sodio y concentrar bajo presión reducida. Después de purificar el residuo por medio de RP-CLAR preparativa (eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua) se obtienen 189 mg del producto objetivo (81.1 % de la teoría). LC-MS (Método 6): Rt = 1.80 min; m/z = 469 (M+H)+ RMNXH (400 MHz, DMSO-d6) d = 8.59 (s, 1H) , 7.55 (d, 2H) , 7.45-7.35 (m, 5H) , 7.00 (d, 2H) , 5.31-5.23 (m, 1H) , 3.81 (s, 3H) , 2.82-2.76 (m, 1H) , 2.40 (t, 3H) , 2.31 (t, 2H) , 2.29-2.12 (m, 2H) , 1.93-1.85 (m, 1H) , 1.67 (t, 3H) , 1.50-1.30 (m, 2H) .

Ejemplo 61A (+/_)_cis-3- { [5- (4-Metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] oxi} ciciohexil] oxi}-propanonitrilo Adicionar una solución de 10 mg de ter-butóxido de potasio en 0.5 ml de THF gota a gota a una solución de 150 mg (0.36 mmol) de (+/-) -cis-3- { [5- (4-metoxifenil) -6- fenilfuro [2, 3-d]pirimidin-4-il]oxi}ciclohexanol en 1 ml de acrilonitrilo. Agitar la mezcla de reacción con exclusión de luz a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas. Después de la dilución con diclorometano, lavar sucesivamente con ácido clorhídrico ÍN, solución saturada de carbonato ácido de sodio y solución saturada de cloruro de sodio, y concentrar la fase orgánica bajo presión reducida. Después de la purificación del residuo por medio de RP-CLAR preparativa (eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua), se obtienen 136.9 mg del producto objetivo (81 % de la teoría) . LC-MS (Método 3): Rt = 2.88 min; m/z = 470 (M+H)+ RMN'? (400 MHz, DMSO-de) d = 8.60 (s, 1H) , 7.55 (d, 2H) , 7.43-7.34 (m, 5H) , 7.00 (d, 2H) , 5.20-5.10 (m, 1H) , 3.81 (s, 3-H) , 3.63-3.55 (m, 2H) , 3.50-3.40 (m, 1H) , 2.70 (t, 2H) , 2.48-1.40 (m, 1H) , 2.19-1.90 (m, 2H) , 1.80-1.70 (m, 1H) , 1.38-1.02 (m, 4H) .

Ejemplo 62A (+/-)-trans-3-{ [3-{ [5- (4-Metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d] pirimidin-4-il] amino} ciciohexil] oxi} -propanonitrilo Adicionar una solución de aproximadamente 2 mg de ter-butóxido de potasio en 0.2 ml de THF gota a gota a una solución de 34.4 mg (0.059 mmol) de (+/-) - rans-3- { [5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] amino} ciclohexanol en 0.23 ml de acrilonitrilo. Agitar la mezcla de reacción con exclusión de luz a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas. Después de diluir con diclorometano, lavar sucesivamente con ácido clorhídrico ÍN, solución saturada de carbonato ácido de sodio y solución saturada de cloruro de sodio, y concentrar la fase orgánica bajo presión reducida. Después de que el residuo se ha purificado por medio de RP-CLAR preparativa (eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua), se obtienen 33.6 mg del producto objetivo (86.6 % de la teoría) . LC-MS (Método 6): Rt = 2.86 min; m/z = 469 (M+H)+ RMNXH (400 MHz, DMSO-d6) d = 8.32 (s, 1H) , 7.52-7.49 (m, 3H) , 7.19 (d, 2H) , 4.73 (d, 1H) , 4.85-4.25 (m, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 3.60-3.50 (m, 2H) , 2.78-2.70 (m, 2H) , 1.80-1.62 ( , 2H) , 1.60- 1.49 (m, 4H) , 1.27-1.12 (m, 3H) .

Ejemplo 63A (+/-) -4- [2- ( { [5- (4-Metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] oxi }metil) pirrolidin-l-il]butanonitrilo Adicionar 221.2 mg (0.996 mmol) de 4-bromobutironitrilo a temperatura ambiente a una solución de 300 mg (0.747 mmol) de (+/-) -5- (4-metoxifenil ) -6-fenil-4-(pirrolidin-2-ilmetoxi) furo[2, 3-d]pirimidina, 0.37 ml (2.24 mmol) de diisopropiletilamina y 12.4 mg de yoduro de potasio en 3 ml de THF. Agitar la mezcla bajo reflujo durante 6 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, diluir con diclorometano, lavar con solución saturada de carbonato ácido de sodio, remover la fase orgánica, secar sobre sulfato de sodio y concentrar bajo presión reducida. Después de secar el residuo por medio de RP-CLAR preparativa (eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua), se obtienen 178.1 mg del producto objetivo (50.9 % de la teoría). LC-MS (Método 3): Rt = 1.59 min; m/z = 469 (M+H)+ RMNaH (400 MHz, DMSO-d6) d = 8.49 (s, 1H) , 7.57-7.50 (m, 2H) , 7.43-7.36 (m, 5H) , 7.01 (d, 2H) , 4.36 (dd, 1H) , 4.24 (dd, 1H) , 3.81 (s, 3H) , 2.99-2.90 (m, 1H) , 2.69-2.60 (m, 2H) , 2.41-2.01 (m, 4H) , 1.79-1.70 (m, 1H) , 1.61-1.40 (m, 5H) .

Ejemplo 64A (+/-)-3-(3-{ [5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] oxi}piperidin-l-il)propanonitrilo Agitar una mezcla de 900 mg (2.24 mmol) de ( +/-)-5-(4-metoxifenil) -6-fenil-4- (piperidin-3-iloxi) furo [2 , 3-d] pirimidina y 1.5 ml (22.4 mmol) de acrilonitrilo bajo reflujo durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, concentrar bajo presión reducida y secar el residuo bajo alto vacío. Se obtienen 1000 mg (98.1 % de la teoría) del compuesto objetivo. LC-MS (Método 3): Rt = 1.97 min; m/z = 455 (M+H)+ Separar 1.0 g (2.2 mmol) de (+/-) -3- (3-{ [5- (4- metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] oxi}piperidin-l-il)propanonitrilo obtenido de esta manera en los enantiómeros por cromatografía en fase quiral (ver Ejemplos 65A y 66A) [columna: Daicel Chiralpak AS-H, 5 µ , 250 mm x 20 mm; velocidad de flujo: 15 ml/min; temperatura: 30°C; eluyente: isohexano/THF 50:50].

Ejemplo 65A (-)-3-(3-{[5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] oxi}piperidin-l-il)propanonitrilo ( Enantiómero 1 ) Rendimiento: 459 mg (45.1 % de la teoría) [a]D2° = -60.5°, c = 0.545, CHC13 LC-MS (Método 6): Rt = 2.05 min; m/z = 455 (M+H)+ RMN^? (400 MHz, DMSO-de) d = 8.60 (s, 1H) , 7.54 (d, 2H) , 7.48-7.37 (m, 5H) , 7.01 (d, 2H) , 5.31-5.23 (m, 1H) , 3.81 (s, 3H) , 2.91-2.82 (m, 1H) , 2.68-2.58 (m, 3H) , 2.55 (s, 2H) , 2.38-2.22 (m, 2H) , 1.93-1.82 (m, 1H) , 1.69-1.58 (m, 1H) , 1.50-1.29 (m, 2H) .

Ejemplo 66A (+) -3- (3-{ [5- (4-Metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] oxi}piperidin-l-il)propanonitrilo ( Enantiómero 2) Rendimiento: 479 mg (47.0 % de la teoría) [a] D20 = +59 . 1 ° , c = 0 . 545 , CHC13 LC-MS (Método 6): Rt = 2.05 min; m/z = 455 (M+H)+ RMN1!! (400 MHz, DMS0-d6) d = 8.60 (s, 1H) , 7.54 (d, 2H) , 7.48-7.37 (m, 5H) , 7.01 (d, 2H) , 5.31-5.23 (m, 1H) , 3.81 (s, 3H) , 2.91-2.82 (m, 1H) , 2.68-2.58 (m, 3H) , 2.55 (s, 2H) , 2.38-2.22 (m, 2H) , 1.93-1.82 ( , 1H) , 1.69-1.58 ( , 1H) , 1.50-1.29 (m, 2H) .

Ejemplo 67A Éster metílico del ácido ( 2E) -3-{ (25, 41?) -4-hidroxi-l- [ (1J?) -1-feniletil ]piperidin-2-il } acrílico Disolver 2.0 g (8.647 mmol) de ( 1S, 5R) -2 - [ ( IR) -1-feniletil] -6-oxa-2-azabicilo [3.2.1] octan-7-ona [preparada de N- [ ( IR) -1-feniletil]but-3-en-l-amina de acuerdo a Bioorg. Med. Chem . Let t . 6 (8), 964 (1996] en 8 ml de THF absoluto, enfriar a -78 °C y adicionar 9.5 ml (9.5 mmol) de una sol ÍM de L-Selectrida en THF. Después del final de la adición, continuar agitando a -78°C durante 1 hora, luego calentar a -20°C y adicionar 2.1 ml (13 mmol) de éster trimetílico del ácido fosfonoacético. Entonces calentar la mezcla de reacción a 0°C y agitar durante 1 hora. Entonces se adiciona agua y se usa ácido clorhídrico 1N para ajustar un pH de aproximadamente 7-8. Extraer la mezcla con diclorometano tres veces, y combinar las fases orgánicas, secar sobre sulfato de magnesio y concentrar bajo presión reducida. Se obtienen 4.32 g del producto crudo, que se usan sin purificación adicional en la siguiente etapa. LC-MS (Método 4): Rt = 2.48 min; 290 (M+H)+.

Ejemplo 68A ( 2R, AR) -4-hidroxi-2- (3-metoxi-3-oxopropil)piperidina-l-carboxilato de ter-butilo Disolver 3.8 g de éster metílico del ácido (21?) -3-{ ( 2S, AR) -4-hidroxi-1- [ ( IR) -1-feniletil]piperidin-2-il} acrílico (como el producto crudo) en 50 ml de isopropanol y adicionar 4.3 g de bicarbonato de di-ter-butilo y una cantidad catalítica de Pd al 10 %/C. Agitar la mezcla a temperatura ambiente durante la noche y presión reducida bajo una atmósfera de hidrógeno. Filtrar a través de diatomita y concentrar el filtrado bajo presión reducida. Del residuo, después de la purificación por cromatografía en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 5:1 —> 1:1), se obtienen 0.98 g del producto objetivo. LC-MS (Método 8): Rt = 1.87 min; m/z = 288 (M+H)+ RM^H (400 MHz, DMSO-d6) d = 4.64 (d, 1H) , 4.08-3.99 ( , 1H) , 3.91 (d, 1H) , 3.69 (d, 1H) , 3.58 (s, 3H) , 3.05 (dt, 1H) , 2.36- 2.12 (m, 3H) , 1.82-1.71 (m, 1H) , 1.60 (s, 2H) , 1.55-1.41 (m, 2H) , 1.38 (s, 9H) .

Ejemplo 69A Éster ter-butílico del ácido (+/-) - ( {3- [ (6-fenilfuro [2 , 3-d] pirimidin-4-il) amino] ciciohexil }oxi ) acético Cargar inicialmente 1.61 g (6.98 mmol) de 4-cloro-6-fenilfuro [2, 3-d]piridina y 1.60 g (6.98 mmol) de éster ter-butílico del ácido (+/-) - trane- { [3-aminociclohexil] oxi}acético en 6.0 ml de DMF y adicionar 1.8 ml (10.5 mmol) de N, N-diisopropiletilamina . Calentar la mezcla de reacción a 120°C durante 3 horas, luego enfriar a temperatura ambiente y adicionar agua. Extraer tres veces con acetato de etilo, combinar las fases orgánicas, lavar con solución saturada de cloruro de sodio y concentrar bajo presión reducida. Del residuo, después de la purificación por cromatografía en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 20:1 — 2:1), se aislan 1.67 g del producto objetivo (56.5 % de la teoría) . LC-MS (Método 3): Rt = 2.62 min; m/z = 424 (M+H)+ RMN1!! (400 MHz, DMSO-de) d = 8.27 (s, 1H) , 7.88-7.68 (m, 3H) , 7.50 (t, 2H) , 7.47-7.39 (m, 1H) , 4.40 (s, 1H) , 4.03 (s, 2H) , 3.80 (s, 1H) , 2.15-1.50 (m, 8H) , 1.50-1.30 (m, 9H) .

Ejemplo 70A Éster ter-butílico del ácido (+/-)-( {3- [ ( 5-bromo-6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il) amino] ciciohexil} oxi) -acético Suspender 1.65 g (3.9 mmol) del éster ter-butílico del ácido (+/-)-( {3- [ (6-fenilfuro[2, 3-d]pirimidin-4-il) amino] ciciohexil }oxi) acético en 4 ml de tetracloruro de carbono y adicionar 762 mg (4.3 mmol) de N—bromosuccinimida.

Calentar la mezcla de reacción bajo reflujo durante 1 hora. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, adicionar 350 mg adicionales de N-bromosuccinimida . Agitar la mezcla de reacción bajo reflujo nuevamente durante 1 hora, luego enfriar y concentrar bajo presión reducida. Del residuo, después de la purificación por cromatografía en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 5:1), se aislan 0.99 g del producto objetivo (50.6 % de la teoría). LC-MS (Método 3): Rt = 3.09 min; m/z = 502 (M+H)+ RM?XH (400 MHz, DMSO-d6) d = 8.38 (s, 1H) , 8.00 (d, 2H) , 7.61-7.49 (m, 3H) , 6.39 (d, 1H) , 4.53-4.42 (m, 1H) , 4.03 (s, 2H) , 3.78 (s, 1H) , 2.09-1.42 (m, 8H) , 1.40 (s, 9H) .

Ejemplo 71A y Ejemplo 72A Éster ter-butílico del ácido (+) -cie- { [3-hidroxiciclohexil] oxi}acético ( Enantiómero 1 ) y éster ter-butílico del ácido (-) - cis- { [3-hidroxiciclohexil] oxi}acético ( Enantiómero 2) Separar 500 mg (2.17 mmol) de éster ter-butílico del ácido (+/-) -cie- { [3-hidroxiciclohexil] oxi}acético por cromatografía en fase quiral en los enantiómeros [columna: Daicel Chiralpak AS-H, 5 µm, 250 mm x 20 mm; velocidad de flujo: 15 ml/min; temperatura: 30°C; eluyente: isohexano/etanol 75:25].

Enantiómero 1 : Rendimiento: 124 mg (24.8 % de la teoría) [a]D20 = +2.4°, c=0.50, CHC13 RMNXH (400 MHz, DMSO-de) d = 4.60 (d, 1H) , 3.97 (s, 2H) , 3.39-3.29 (m, 1H) , 3.28-3.19 (m, 1H) , 2.20-2.12 (m, 1H) , 1.90 (d, 1H) , 1.74 (d, 1H) , 1.69-1.59 (m, 1H) , 1.41 (s, 9H) , 1.17-0.90 (m, 4H) .

Enantiómero 2 : Rendimiento: 121 mg (24.2 % de la teoría) [a]D20 = -3.4°, c=0.50, CHC13 RM^H (400 MHz, DMSO-d6) d = 4.60 (d, 1H) , 3.97 (s, 2H) , 3.39- 3.29 (m, 1H) , 3.28-3.19 ( , 1H) , 2.20-2.12 ( , 1H) , 1.90 (d, 1H) , 1.74 (d, 1H) , 1.69-1.59 (m, 1H) , 1.41 (s, 9H) , 1.17-0.90 (m, 4H) .

Ejemplo 73A (+/-) -3- (benciloxi )piperidinacarbamato de tei"-butilo Disolver 15 g (74.5 mmol) de (+/-)-3-hidroxipiperidinacarbamato de ter-butilo en tanto que se calienta en 86.5 ml de tolueno y se adiciona sucesivamente 11.9 ml de solución de hidróxido de sodio al 50 % (447 mmol), 2.53 g (7.5 mmol) de sulfato ácido de tetra-n-butilamonio y 11.5 ml (96.9 mmol) de bromuro de bencilo. Agitar la mezcla de reacción bifásica vigorosamente a 70°C durante 4 horas. Después del enfriamiento, adicionar agua y neutralizar con ácido clorhídrico concentrado. Remover la fase orgánica, secarla sobre sulfato de sodio y concentrarla bajo presión reducida. Purificar el producto crudo por cromatografía en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 30:1 — 10:1). Se obtienen 16.21 g del producto objetivo (74.6 % de la teoría) . LC-MS (Método 3): Rt = 2.64 min; m/z = 293 (M+H)+ RMNXH (400 MHz, DMSO-d6) d = 7.38-7.24 (m, 5H) , 4.53 (dd, 2H) , 3.43-3.35 (m, 2H) , 3.30-3.18 (m, 2H) , 1.84 (br. s, 1H) , 1.71-1.48 (m, 4H) , 1.36 (s, 9H) .

Ejemplo 74A y Ejemplo 75A (-)- ( 3R) -3 - (benciloxi )piperidinacarbamato de ter-butilo ( Enantiómero 1 ) y ( + ) - ( 3 S) -3 - (benciloxi) piperidinacarbamato de ter-butilo ( Enantiómero 2) Separar 16.0 g (54.9 mmol) de (+/-)-3-(benciloxi)piperidinacarbamato de ter-butilo en los enantiómeros por cromatografía en fase quiral [columna: Daicel Chiralpak AS-H, 5 µm, 250 mm x 20 mm; velocidad de flujo: 15 ml/min; temperatura: 28°C; eluyente: isohexano/2-propanol 95:5] .

Enantiómero 1 : Rendimiento: 7.40 g (49.3 % de la teoría) [a]D2° = -5.8°, c=0.635, CHC13 RMNXH (400 MHz, DMSO-d6) d = 7.49-7.23 (m, 5H) , 4.60-4.45 (m, 2H) , 3.42-3.38 (m, 2H) , 1.82 (br. s, 1H) , 1.70-1.48 <m, 2H) , 1.34 (s, 9H) , 1.40-1.26 (m, 4H) .

Enantiómero 2 : Rendimiento: 6.50 g (43.3 % de la teoría) [a]D20 = +6.0°, c=1.045, CHC13 RMN XH (400 MHz, DMSO-d6) d = 7.49-7.23 (m, 5H) , 4.60-4.45 (m, 2H) , 3.42-3.38 (m, 2H) , 1.82 (br, s, 1H) , 1.70-1.48 (m, 2H) , 1.34 (s, 9H) , 1.40-1.26 (m, 4H) .

Ejemplo 76A Éster metílico del ácido (+) -4- [ ( 3R) -3 - (benciloxi )piperidin-l-il] butanoico A temperatura ambiente, adicionar una gota de agua y 7.7 ml de ácido trifluoroacético a una solución de 3.025 g (10.38 mmol) de (+)- ( 3 S) -3 - (benciloxi )piperidinacarbamato de ter-butilo en 14.4 ml de diclorometano. Agitar la mezcla durante 1 hora y luego diluir con agua y diclorometano. Después de la separación de las fases, lavar la fase orgánica con solución saturada de cloruro de sodio y solución saturada de carbonato ácido de sodio, secar sobre sulfato de sodio y concentrar bajo presión reducida. Se obtienen 2.12 g del producto crudo. Disolver esto sin purificación adicional en 37 ml de THF y adicionar sucesivamente 5.7 ml (32.9 mmol) de N, N-diisopropiletilamina (182 mg (1.1 mmol) de yoduro de potasio y 3.98 g (22 mmol) de éster metílico del ácido 4-bromobutírico. Entonces agitar la mezcla bajo reflujo durante 3 horas. Después del enfriamiento, diluir con diclorometano, lavar sucesivamente con agua, solución saturada de cloruro de amonio y solución saturada de cloruro de sodio, secar la fase orgánica sobre sulfato de sodio y concentrar bajo presión reducida. Después de la purificación por RP-CLAR preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua), se aislan 2.0 del producto objetivo del residuo (62.6 % de la teoría durante las dos etapas) . [a]D20 = +1.3°, c=0.51, CHC13 LC-MS (Método 8): Rt = 0.89 min; m/z = 292 (M+H)+ RMNXH (400 MHz, DMSO-de) d = 7.38-7.23 (m, 5H) , 4.51 (s, 2H) , 3.59 (s, 2H) , 3.45-3.31 (m, 1H) , 3.00-2.90 (m, 1H) , 2.69-2.56 (m, 1H) , 2.37-2.19 (m, 5H) , 1.99-1.80 (m, 3H) , 1.70-1.60 (m, 3H) , 1.44-1.30 (m, 1H) , 1.22-1.10 (m, 1H) .

Ejemplo 77A Éster metílico del ácido (-) -4- [ ( 3R) -3-hidroxipiperidin-l-il] butanoico Adicionar aproximadamente 200 mg de Pd al 10 %/C a temperatura ambiente a una solución de 2.0 g (6.86 mmol) de éster metílico del ácido (+) -4- [ ( 3R) -3 - (benciloxi )piperidin-l-il] butanoico en 15 ml de ácido acético. La suspensión se agita vigorosamente a temperatura ambiente durante la noche bajo una atmósfera de hidrógeno (presión normal) . La mezcla de reacción entonces se filtra a través de Celita, el residuo del filtro se lava con diclorometano y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se toma en diclorometano, se lava con solución saturada de carbonato ácido de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. Se obtienen 833.9 mg (60.4 % de la teoría) del compuesto objetivo. [a]D20 = +6.9°, c=0.57, CHC13 GS-MS (Método 9): Rt = 5.20 min; m/z = 202 (M+H)+ RMN XH (400 MHz, DMSO-d6) d = 4.54 (br, s, 1H) , 3.60 (s, 3H) , 3.48-3.38 (m, 1H) , 2.81-2.71 (m, 1H) , 2.65-2.56 (m, 1H) , 2.32-2.15 (m, 4H) , 1.81-1.70 (m, 2H) , 1.70-1.52 (m, 4H) , 1.42-1.30 ( , 1H) , 1.10-0.98 (m, 1H) .

Ejemplo 78A rac-3- [ (5-bromo-6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il) oxi] -1-piperidinacarbamato de ter-butilo Disolver 1.1 g (3.55 mmol) de 5-bromo-4-cloro-6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidina a 70°C en 20 ml de tolueno y 10 ml de 1, 2-dimetoxietano. Adicionar 2.84 g de solución de hidróxido de sodio al 50 % (35.5 mmol), 120.6 mg (0.26 mmol) }e sulfato ácido de tetra-n-butilamonio y 1.79 g (8.88 mmol) de 1- er-butoxicarbonil-3-hidroxipiperidina, y entonces agitar la mezcla de reacción vigorosamente a 70°C durante 1 hora. Después del enfriamiento, adicionar la mezcla a agua y ajustaría a un pH de aproximadamente 7 con ácido clorhídrico concentrado. Extraer la fase acuosa tres veces con acetato de etilo, lavar las fases orgánicas combinadas con solución saturada de cloruro de sodio, secar sobre sulfato de magnesio y concentrar bajo presión reducida. Después de la purificación por cromatografía en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 5:1), se aislan 1.06 g del cappuesto objetivo del residuo (62.9 % de la teoría). LC-MS (Método 3): Rt = 3.03 min; m/z = 474 (M+H) + RMNXH (400 MHz, EMSO-de) d = 8.66 (s, 1H, 8.07 (d, 2H) , 7.63-7.51 <m, 3H), 5.33 (br. s, 1H) , 4.30 (br. d, 1H) , 4.02-3.92 (m, 1H) , 2.10-1.90 (m, 3H), 1.60-1.50 (m, 1H) , 1.34 (s, 2H) , 0.92 (s, 9H) .

Ejemplo 79A rae-5-bromo-6-fenil-4- (piperidin-3-iloxi) furo [2 , 3-d] pirimidina Adicionar un total de 3.4 ml de TFA en varias porciones a temperatura ambiente a una solución de 1.05 g (2.21 mmol) de rac-3- [ (5-bromo-6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il) oxi] -1-piperidinacarbamato de ter-butilo en 2 ml de diclorometano, y agitar a temperatura ambiente durante 2 horas. Entonces diluir con diclorometano, adicionar solución saturada de carbonato ácido de sodio de manera continua a la solución y luego lavar dos veces con solución saturada de carbonato ácido de sodio. Secar la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y concentrar bajo presión reducida. Agitar el residuo aceitoso con metanol, filtrar el sólido precipitado con succión y lavar con metanol. Combinar el licor madre y lavar la solución, concentrar bajo presión reducida y agitar nuevamente con un poco de metanol. Filtrar los cristales resultantes con solución, lavar con metanol y combinar con la primera fracción cristalina. Se obtienen un total de 550 mg (66.4 % de la teoría) del compuesto objetivo. LC-MS (Método 6): Rt = 1.61 min; m/z = 374 (M+H)+ RMNXH (400 MHz, DMSO-d6) d = 8.60 (s, 1H) , 8.09 (d, 2H) , 7.64-7.51 (m, 3H) , 5.29-5.20 (m, 1H) , 3.15 (dd, 1H) , 2.80-2.70 ( , 2H) , 2.65-2.57 (m, 1H) , 2.21-2.08 (m, 2H) , 1.82-1.68 (m, 2H) , 1.56-1.43 (m, 1H) .

Ejemplo 80A Éster metílico del ácido (+/-) -4-{3- [ (5-bromo-6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il) oxi]piperidin-l-il}butanoico Calentar una mezcla de 550 mg (1.47 mmol) de rac-5-bromo-6-fenil-4- (piperidin-3-iloxi) furo [2 , 3-d] -pirimidina, 532 mg (2.94 mmol) de éster metílico del ácido 4-bromobutírico, 24.4 mg (0.147 mmol) de yoduro de potasio y 0.77 ml (4.41 mmol) de N, N-diisopropiletilamina en 1.5 ml de THF bajo reflujo durante 2 horas. Después del enfriamiento, diluir con diclorometano y adicionar agua. Después de la separación de la fase, extraer la fase acuosa con diclorometano. Combinar las fases orgánicas, lavar con solución saturada de carbonato ácido de sodio, secar sobre sulfato de magnesio y concentrar bajo presión reducida. Del residuo, después de la purificación por RP-CLAR preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua) , se aislan 780 mg del producto objetivo, que se usan sin purificación adicional. LC-MS (Método 3): Rt = 1.62 min; m/z = 474 (M+H)+ RM?XH (400 MHz, DMSO-d6) d = 8.61 (s, 1H) , 8.09 (d, 2H) , 7.62-7.51 (m, 3H) , 5.39-5.30 (m, 1H) , 3.52 (s, 3H) , 2.90 (d, 1H) , 2.60-2.52 (m, 1H) , 2.47-2.39 (m, 1H) , 2.38-2.28 (m, 4H) , 2.26-2.19 (m, 1H) , 2.19-2.00 (m, 1H) , 1.90-1.80 (m, 1H) , 1.70-1.51 (m, 4H) .

Ejemplo 81A y Ejemplo 82A Éster metílico del ácido (-) -4- { ( 3R) -3 - [ (5-bromo-6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il) oxi]piperidin-l-il}butanoico ( Enantiómero 1 ) y Éster metílico del ácido (+) -4- { ( 3S) -3 - [ (5-bromo-6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il) oxi ]piperidin-1-il}butanoico ( Enantiómero 2) Separar 780 mg (1.64 mmol) de éster metíli-co del ácido (+/-) -3- [ (5-bromo-6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il) oxi] -piperidin-l-il}butanoico en los enantiómeros por cromatografía en fase quiral [columna: Daicel Chiralpak AS-H, 5 µm, 250 mm x 20 m ; velocidad de flujo: 15 ml/min; temperatura: 28°C; eluyente: isohexano/2-propanol (+ 0.2 % dietilamina) 80:20].

Enantiómero 1 : Rendimiento: 350 mg (44.8 % de la teoría) [a]D20 = -43.1°, c = 0.505, CHC13 LC-MS (Método 3) : Rt = 1.59 min; m/z = 475 (M+H)+ RMNXH (400 MHz, DMSO-d6) d = 8.62 (s, 1H) , 8.08 (d, 2H) , 7.64- 7.51 (m, 3H) , 5.38-5.30 (m, 1H) , 3.53 (s, 3H) , 2.94-2.88 (m, 1H) , 2.47-2.40 (m, 1H) , 2.38-2.29 (m, 4H) , 2.25-2.19 (m, 1H) , 2.10-2.00 (m, 1H) , 1.90-1.80 (m, 1H) , 1.70-1.52 (m, 4H) , 0.90- 0.79 (m, 1H) .

Enantiómero 2 : Rendimiento: 320 mg(41.0 % de la teoría) [a]D20 = +42.2°, c = 0.53, CHC13 LC-MS (Método 3) : Rt = 1.59 min; m/z = 475 (M+H) + RMN XH (400 MHz, DMSO-d6) d = 8.62 (s, 1H) , 8.08 (d, 2H) , 7.64- 7.51 (m, 3H) , 5.38-5.30 (m, 1H) , 3.53 (s, 3H) , 2.94-2.88 (m, 1H) , 2.47-2.40 (m, 1H) , 2.38-2.29 (m, 4H) , 2.25-2.19 (m, 1H) , 2.10-2.00 (m, 1H) , 1.90-1.80 (m, 1H) , 1.70-1.52 (m, 4H) , 0.90- 0.79 ( , 1H) .

Ejemplo 83A cie/trane-3- [ (5-bromo-6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il) oxi] ciclohexanol Disolver 1.1 g (8.88 mmol) de cie/trans-ciclohexanodiol a 70°C en 10 ml de tolueno y 5 ml de 1,2-dimetoxietano y adicionar 2.84 g de solución de hidróxido de sodio al 50 % (35.5 mmol). Adicionar agua hasta que se forma una mezcla de reacción bifásica. Adicionar 120.6 mg (3.55 mmol) de sulfato ácido de tetra-n-butilamonio y 1.10 g (3.55 mmol) de 5-bromo-4-cloro-6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidina, y agitar la mezcla vigorosamente a 70°C durante 1 hora. Después del enfriamiento, adicionar la mezcla de reacción a agua y neutralizarla con ácido clorhídrico concentrado. Extraer la fase acuosa tres veces con acetato de etilo. Combinar las fases orgánicas, lavar con solución saturada de sulfato ácido de sodio, secar sobre sulfato de magnesio y concentrar bajo presión reducida. Purificar el residuo por cromatografía en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 5:1 —> 3:1), se obtienen 0.63 g del compuesto del título (45.6 % de la teoría) . LC-MS (Método 3): Rt = 2.47 min; m/z = 389 (M+H)+ RMNXH (400 MHz, DMSO-d6) d = 8.61 (s, 1H) , 8.03 (d, 2H) , 7.63-7.51 (m, 3H) , 5.30-5.20 (m, 1-H) , 4.79 (d, 1H) , 3.62-3.52 ( , 1H) , 2.46-2.38 (m, 1H) , 2.20-2.10 (m, 1H) , 1.90-1.66 (m, 3H) , 1.47-1.29 (m, 2H) , 1.20-1.09 (m, 1H) .

Ejemplo 84A 5 Éster ter-butílico del ácido cis/ trans- ( { 3 - [ (5-bromo-6- fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il) oxi] ciclohexil}oxi) acético Adicionar una solución de 625 mg (1.606 mmol) de cis/trans-3- [ (5-bromo-6-fenilfluro [2 , 3-d]pirimidin-4- --c il) oxi] ciclohexanol en 3 ml de tolueno a una mezcla de 2 ml de tolueno y 1.28 g de solución de hidróxido de sodio al 50 % (16.05 mmol). Entonces, adicionar 54.5 mg (0.16 mmol) de sulfato ácido de tetra-n-butilamonio y 626 mg (3.21 mmol) de éster ter-butílico de ácido bromoacético a la mezcla bifásica y agitar la mezcla de reacción vigorosamente a 60°C durante 3 horas. Luego adicionar a agua y neutralizar con ácido clorhídrico concentrado. Extraer la fase acuosa tres veces con acetato de etilo, combinar las fases orgánicas y secar sobre sulfato de magnesio. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 10:1 —» 8:1). Se obtienen 592 mg del compuesto objetivo (73.2 % de teoría) . LC-MS (Método 8): Rt = 3.36 min; m/z = 503 (M+H)+. RMNXH (400 MHz, DMSO-d6) : d = 8.61 (s, 1H) , 8.10-8.04 (m, 2H) , 7.63-7.51 (m, 3H) , 5.30-5.20 (m, 1H) , 4.00 (s, 2H) , 3.52-3.42 (m, 1H) , 2.20-2.10 (m, 1H) , 2.06-1.98 (m, 1H) , 1.88-1.78 (m, 1H) , 1.50-1.12 (m, 14H) .

Ejemplo 85A y Ejemplo 86A Éster ter-butílico del ácido (+) - ( {3- [5-bromo-6-fenilfluro [2 , 3-d]pirimidin-4-il) oxi] ciciohexil}oxi ) acético (Enantiómero 1) y Éster ter-butílico del ácido (-)-({3-[5-bromo-6-fenilfluro [2 , 3-d]pirimidin-4-il) oxi] ciciohexil}oxi) acético (Enantiómero 2) Separar 780 mg (1.64 mmol) de éster ter-butílico del ácido (+/-)-( {3- [ (5-bromo-6-fenilfluro [2, 3-d]pirimidin-4-il) oxi] -ciciohexil} oxi) acético en los enantiómeros por cromatografía fase quiral [columna: Daicel Chiralpak AS-H, 5 µm, 250 mm x 20 mm; velocidad de flujo: 15 ml/min; temperatura: 28°C; eluyente: isohexano/2 -propanol (dietilamina al + 0.2 %) 80:20] .

Enantiómero 1 : Rendimiento: 159 mg (20.4 % de teoría) [a]D20 = +64.5°, c = 0.495, CHC13 LC-MS (Método 8): Rt = 3.37 min; m/z = 503 (M+H)+ RMN1!! (400 MHZ, DMSO-d6) : d = 8.61 (s, 1H) , 8.10 (d, 2H) , 7.65-7.50 (m, 3H) , 5.30-5.20 (m, 1H) , 4.01 (s, 2H) , 3.53-3.42 (m, 1H) , 2.20-2.10 (m, 1H) , 2.06-1.98 (m, 1H) , 1.88-1.80 (m, 1H) , 1.41 (s, 9H) , 1.50-1.23 (m, 5H) .

Enantiómero 2 : Rendimiento: 320 mg (41.0 % de teoría) [a]D20 = -68.9°, c = 0.54, CHC13 LC-MS (Método 8) : Rt = 3.37 min; m/z = 503 (M+H) + RMNXH (400 MHz, DMS0-d6) : d = 8.61 (s, 1H) , 8.10 (d, 2H) , 7.65- 7.50 (m, 3H) , 5.30-5.20 (m, 1H) , 4.01 (s, 2H) , 3.53-3.42 (m, 1H) , 2.20-2.10 (m, 1H) , 2.06-1.98 (m, 1H) , 1.88-1.80 (m, 1H) , 1.41 (s, 9H) , 1.50-1.23 (m, 5H) .

Ejemplo 87A (+/-) -cis/trans-3- { [5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2,3-d]pirimidin-4-il] oxi} ciclopentanol Adicionar 1, 2-dimetoxietano a 10 g (29.7 mmol) de 4-cloro-5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidina en 150 ml de tolueno a 70°C hasta que se forma una solución homogénea. Entonces adicionar 23.75 g (296.9 mmol) de solución de hidróxido de sodio al 50 % y 2.5 ml de agua, y con agitación vigorosa, 1.0 g (2.97 mmol) de sulfato ácido de tetra-n-butilamonio y 4.55 g (44.54 mmol) de (+/-) -cis/trans-1, 3-ciclopentanodiol, y agitar la mezcla de reacción a 70°C durante 4 horas. Después del enfriamiento, adicionar la mezcla a agua y neutralizar con ácido clorhídrico concentrado. Extraer tres veces con diclorometano, lavar las fases orgánicas combinadas con solución satura de cloruro de sodio, secar sobre sulfato de magnesio y concentrar bajo presión reducida. Del residuo, la cromatografía gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 4:1 —> 2:1) da el producto contaminado. Cristalizar este producto crudo al agitar con metanol. Filtrar y secar los cristales resultantes (rendimiento: 690 mg) . Concentrar el licor madre bajo presión reducida y purificar por RP-CLAR preparativa. De esta manera, se obtienen 1230 mg adicionales del producto objetivo. En total, se obtienen 1920 mg del compuesto objetivo (16.1 % de teoría) .

LC-MS (Método 8): Rt = 2.64 min; m/z = 403 (M+H) + RMN1!! (400 MHz, DMS0-d6): d = 8.59 (s, 1H) , 7.57 (d, 2H) , 7.42-7.33 (m, 5H) , 7.00 (d, 2H) , 5.64-5.59 (m, 1H) , 4.60 (d, 1H) , 4.15-4.09 (m, 1H) , 3.82 (s, 3H) , 2.15-2.03 (m, 1H) , 1.92-1.84 (m, 1H) , 1.83-1.74 (m, 1H) , 1.73-7.62 (m, 1H) , 1.61-1.51 ( , 1H) , 1.50-0.91 (m, 1H) .

Ejemplo 88A Éster ter-butílico del ácido (+/-) -cis/trans- [ (3-hidroxiciclopentil) oxi] acético Disolver 2.5 g (24.5 mmol) de cis/trans-ciclopentanodiol en 5 ml de THF y, a 0°C, adicionar 16.3 ml (16.3 mmol) de base de fosfaceno P4-t-Bu (solución de aproximadamente ÍM en hexano) . Después de 10 minutos, adicionar la solución resultante gota a gota a una solución enfriada con hielo de 4.77 g (24.5 mmol) de éster ter-butílico del ácido bromoacético. Después del final de la adición, calentar a temperatura ambiente y agitar la mezcla durante la noche. Remover las fracciones del THF bajo presión reducida, diluir con acetato de etilo y lavar sucesivamente con ácido clorhídrico ÍN, solución amortiguadora de pH 7 y solución saturada de cloruro de sodio, secar sobre sulfato de sodio y concentrar bajo presión reducida. Del residuo, aislar el producto por cromatografía en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 10:1 —> 2:1). Se obtienen 631.4 mg (10.7 % de teoría) del compuesto objetivo como una mezcla cis/trans. GC-MA (Método 10): Rt = 7.35 min (cis), 7.21 min (trans); m/z = 217 (M+H)+ RMNXH (400 MHz, DMS0-d6) : d = 4.52 (d, 0.25H, trans), 4.48 (d, 0.75H, cis), 4.20-4.13 (m, 1H) , 4.07-3.98 (m, 1H) , 3.90 (d, 2H) , 2.14-1.49 (m, 5H) , 1.41 (s, 9H) .

Ejemplo 89A Éster ter-butílico del ácido (+/-) -cis/trans- [ (3-aminociclopentil ) oxi ] acético Etapa a) : Disolver 620 mg (2.87 mmol) de éster ter-butílico del ácido (+/-) -cis/trans [ (3-hidroxiciclopentil) oxi] acético y 1.2 ml (8.6 mmol) de trietilamina en 6.5 ml de diclorometano y enfriar a 0°C. Adicionar 0.28 ml (3.58 mmol) de cloruro de metanosulfonilo gota a gota. Calentar la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas y luego diluir con diclorometano. Lavar la fase orgánica sucesivamente con agua, ácido clorhídrico ÍN, solución saturado de carbonato ácido de sodio y solución saturada de cloruro de sodio, secar sobre sulfato de magnesio y concentrar bajo presión reducida. Se obtienen 849 mg de mesilato, que se hacen reaccionar adicionalmente de forma directa. Etapa b) : Disolver 849 mg del mesilato obtenido anteriormente a temperatura ambiente en 10 ml de DMF y adicionar 1125 mg (17.3 mmol) de azida sódica. Agitar la suspensión vigorosamente a 70°C durante la noche y luego, después del enfriamiento, adicionar agua. Extraer tres veces con acetato de etilo, lavar las fases orgánicas combinadas con solución saturada de cloruro de sodio, secar sobre sulfato de magnesio y concentrar bajo presión reducida. Se obtienen 695 mg de la azida, que se hacen reaccionar directamente de manera adicional .

Etapa c) : Disolver 695 mg de la azida obtenida anteriormente en 3 ml de etanol y 0.3 ml de agua, adicionar 70 mg de paladio sobre carbón activado y agitar bajo una atmósfera de hidrógeno (presión normal) a temperatura ambiente durante 4 horas. Remover el catalizador por filtración a través de diatomita, concentrar el filtrado bajo presión reducida y secar el residuo bajo alto vacío. Se obtienen 560 mg del compuesto del título, que se usan sin purificación adicional.

Ejemplo 90A Éster ter-butílico del ácido cis- (+/-)-{[ (4-hidroxiciclopent- 2-en-1-il] oxi}acético Disolver 2.0 g (20 mmol) de cie-4-ciclopenteno-l, 3-diol en 1.5 ml de DMF y 15 ml de THF y a 0°C, adicionar 799 mg (60 % de concentración, aproximadamente 20 mmol) de hidruro de sodio en porciones. Después del final de la adición, calentar la mezcla a temperatura ambiente y agitar a temperatura ambiente durante 1 hora adicional, antes de adicionar 2.7 ml (18.2 mmol) de éster ter-butílico de ácido bromoacético. Entonces agitar la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Entonces adicionar agua, extraer con diclorometano, lavar la fase orgánica con solución saturada de cloruro de sodio, concentrar bajo presión reducida y secar el residuo bajo alto vacío. Aislar el producto por cromatografía en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 5:1 —» 2:1). Se obtienen 1.10 g (25.6 % de teoría) del compuesto objetivo. GC-MS (Método 11): Rt = 7.19 min; m/z = 233 (M+H)+ RMN1!! (400 MHz, DMSO-d6) : d = 5.90 (dt, 2H) , 5.00 (d, 1H) , 4.44 (q, 1H) , 4.35 (t, 1H) , 3.99 (s, 2H) , 2.60 (dd, 1H) , 1.62 (s, 9H) , 1.37 (dd, 1H) .

Ejemplo 91A Éster ter-butílico del ácido cis- (-)-{[ (IR, 4S) -4-acetoxiciclopent-2-en-l-il] oxi}acético Cargar inicialmente 1 . 0 g ( 7 . 04 mmol ) de ( 1R, 4S ) -cis-acetoxi-2-ciclopenten-l-ol en 5 ml de diclorometano , y bajo argón, adicionar 155 mg (0.25 mmol) de acetato de rodio(II) (como un dímero) . Entonces adicionar, a temperatura ambiente, 1.56 g (90 % de concentración, aproximadamente 9.84 mmol) de diazoacetato de ter-butilo gota a gota a la suspensión vigorosamente agitada. Después de 30 minutos, adicionar 0.3 equivalentes adicionales de diazoacetato de terbutilo gota a gota y agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos adicionales. Entonces diluir con diclorometano y lavar tres veces con agua y solución saturada de cloruro de sodio. Secar sobre sulfato de magnesio y concentrar bajo presión reducida. Aislar el producto del residuo por cromatografía en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 8:1). Se obtienen 1.33 g del compuesto objetivo (73.7 % de teoría). [a]D20 = 23°, c = 0.55 CHC13 GC-MS (Método 9): Rt = 5.49 min; m/z = 257 (M+H)+ RMNXH (400 MHz, DMSO-d6): d = 6.18 (dd, 1H) , 5.97 (dd, 1H) , .41-5.36 (m, 1H) , 4.48-4.41 (m, 1H) , 4.01 (s, 2H) , 2.72 (dt, 1H) , 2.10-1.98 (m, 3H) , 1.55 (td, 1H) , 1.43 (s, 9H) .

Ejemplo 92A Éster ter-butílico del ácido cis- (+)-{[ (4-hidroxiciclopent-2-en-l-il] oxi} acético Disolver 1.30 g (5.07 mmol) de éster ter-butílico del ácido cis- (-) -{ [IR, 4S) -4-acetoxiciclopent-2-en-l-il] oxi}acético en 3 ml de THF y 2 ml de metanol, y a temperatura ambiente, adicionar 5.6 ml de solución de hidróxido de sodio ÍN, gota a gota. Después de 10 minutos, diluir la mezcla con agua y extraer tres veces con diclorometano. Combinar las fases orgánicas, lavar con solución saturada de carbonato ácido de sodio y solución saturada de cloruro de sodio, secar sobre sulfato de magnesio y concentrar bajo presión reducida. Se obtienen 780 mg del compuesto objetivo (71.8 % de la teoría). [a]D20 = +6.5°, c = 0.515, CHC13 GC-MS (Método 9): Rt = 4.93 min; m/z = 232 (M+NH4) + RMNaH (400 MHz, DMSO-d6) : d = 5.93-5.89 (m, 2H) , 5.00 (d, 1H) , 4.45 (q, 1H) , 4.36 (t, 1H) , 3.99 (s, 2H) , 2.65-2.56 (m, 1H) , 1.42 (s, 9H) , 1.40-1.31 (m, 1H) .

Ejemplo 93A Éster ter-butílico del ácido cis- (+)-{[ (ÍS, 3R) -3-hidroxiciclopentil ] oxi }acético Disolver 350 mg (1.63 mmol) de éster ter-butílico del ácido cis- (+)-{[ (4-hidroxiciclopent-2-en-l-il]oxi}acético en 7 ml de etanol y adicionar 35 mg (0.163 mmol) de óxido de platino (IV). Agitar la suspensión vigorosamente bajo una atmósfera de hidrógeno (presión normal) a temperatura ambiente durante 4 horas. Luego filtrar la mezcla de reacción a través de diatomita. Lavar con etanol, combinar todos los filtrados y concentrar bajo presión reducida. Se obtienen 278.8 mg del compuesto objetivo (81.5 % de teoría). [a]D20 = +6.8°, c = 0.51, CHC13 GC-MS (Método 9): Rt = 4.93 min; m/z = 234 (M+NH4)+ RMN1!! (400 MHz, DMSO-d6) : d = 4.50 (d, 1H) , 4.01-3.96 (m, 1H) , 3.90 (s, 2H) , 3.88-3.81 (m, 1H) , 2.14-2.05 (m, 2H) , 1.71-0.96 (m, 4H) , 1.40 (s, 9H) .

Ejemplo 94A Éster ter-butílico del ácido cis- (+)-{[ (ÍS, 4R) -4-acetoxiciclopent-2-en-l-il] oxi}acético Adicionar 248.7 mg (0.56 mmol) de acetato de rodio (II) (como un dímero) a una solución de 1.6 g (11.26 mmol) de (IR, 3S) - (+) -cis-4-ciclopentene-l, 3-diol-l-acetato en 9.6 ml de diclorometano. Agitar la suspensión resultante vigorosamente y adicionar 2.49 g (concentración de 90 %, aproximadamente 15.8 mmol) de diazoacetato de ter-butilo gota a gota. Después de que ha terminado la adición, agitar a temperatura ambiente durante 2 horas. Entonces adicionar 0.5 equivalentes adicionales de diazoacetato de ter-butilo y agitar la mezcla a temperatura ambiente durante una hora adicional. Después de concentrar bajo presión reducida, purificar el residuo por cromatografía en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 10:1). Se obtienen 1.96 g del compuesto objetivo (68 % de teoría). [a]D20 = +27.2°, c = 0.59, CHC13 LC-MS (Método 12): Rt = 2.06 min; m/z = 257 (M+H)+ RMNXH (400 MHz, DMSO-d6): d = 6.20-6.15 ( , 1H) , 6.00-5.94 (m, 1H) , 5.41-5.37 (m, 1H) , 4.47-4.41 (m, 1H) , 4.00 (s, 2H) , 2.79-2.70 (m, 1H) , 2.00 (s, 3H) , 1.58-1.50 (td, 1H) , 1.42 (s, 9H) .

Ejemplo 95A Éster ter-butílico del ácido cis- (-)-{[ (ÍS, 4R) -4-hidroxiciclopente-2-en-l-il] oxi}acético Disolver 1000 mg (3.9 mmol) de éster ter-butílico del ácido cis- (+)-{[ (ÍS, 4R) -4-acetoxiciclopente-2-en-l-il] oxi}acético en 3 ml de THF y 2 ml de metanol, y a temperatura ambiente, adicionar 4.7 ml de solución de hidróxido de sodio ÍN gota a gota. Después de 10 minutos, diluir la mezcla con agua y extraer tres veces con diclorometano. Combinar las fases orgánicas, lavar con solución saturada de carbonato ácido de sodio y solución saturada de cloruro de sodio, secar sobre sulfato de magnesio y concentrar bajo presión reducida. Se obtienen 570 mg del compuesto objetivo (68.2 % de teoría). [a]D20 = 9.3°, c = 0.515, CHC13 GC-MS (Método 9): Rt = 4.93 min; m/z = 232 (M+NH )+ RMN1!! (400 MHz, DMSO-d6): d = 6.39-5.92 (m, 2H) , 5.00 (d, 1H) , 4.45 (q, 1H) , 4.35 (t, 1H) , 3.99 (s, 2H) , 2.64-2.56 (m, 1H) , 1.42 (s, 9H) , 1.40-1.31 (m, 1H) .

Ejemplo 96A Éster ter-butílico del ácido cis- (-)-{[ (IR, 3S) -3-hidroxiciclopentil] oxi}acético Disolver 1170 mg (5.46 mmol) de éster ter-butílico del ácido cis- (-)-{[ (ÍS, R) -4-hidroxiciclopente-2-en-l-il] oxi}acético en 10 ml de etanol y adicionar 25 mg de óxido de platino (IV). Agitar la suspensión vigorosamente bajo una atmósfera de hidrógeno (presión normal) a temperatura ambiente durante 4 horas . Entonces filtrar la mezcla de reacción a través de diatomita. Lavar dos veces con una mezcla de etanol y agua; combinar todos los filtrados y concentrar bajo presión reducida. Se obtienen 940 mg del compuesto objetivo (79.9 % de teoría) . [a]D20 = 7.4°, c = 0.475, CHC13 GC-MS (Método 9): Rt = 3.88 min; m/z = 234 (M+NH ) + RMN1!! (400 MHz, DMSO-d6) : d = 4.50 (d, 1H) , 4.00-3.91 (m, 2H) , 3.90 (s, 2H) , 3.89-3.80 (m, 2H) , 1.71-1.45 (m, 6H) , 1.40 (s, 9H) .

Ejemplo 97A trans- (-) -4- (2-ter-butoxi-2-oxoetoxi) ciclopent-2-en-l-il-4-nitrobenzoato Adicionar sucesivamente 881.4 mg (3.36 mmol) de trifenilfosfina, 561.6 mg (3.36 mmol) de ácido 4-nitro-benzóico, y gota a gota, 1.46 g (aproximadamente 3.36 mmol) de una solución al 40 % de azodicarboxilato de dietilo en tolueno a temperatura ambiente bajo argón a una solución 400 mg (1.87 mmol) de éster ter-butílico del ácido cis- (-)-{[ (IR, 3S) -3-hidroxiciclopentil] oxi}acético en 1.8 ml de THF. Después de 3 horas, adicionar 0.5 equivalentes adicionales de trifenilfosfina y 0.5 equivalentes de azodicarboxilato dietilo de tolueno y agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas adicionales. Entonces adicionar la mezcla de reacción a agua y extraer tres veces con diclorometano. Secar las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y concentrar bajo presión reducida. Del residuo, aislar el producto por cromatografía en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 8:1 ? 3:1). Se obtienen 555 mg (81.8 % de teoría) del compuesto objetivo. [a]D20 = -169.8°, c = 0.48, CHC13 LC-MS (Método 12) : Rt = 2.71 min; m/z = 381 (M+NH4)+ RMNXH (400 MHz, DMSO-d6) : d = 8.35 (d, 2H) , 8.19 (d, 2H) , 6.39- 6.34 (m, 1H) , 6.20-6.17 (m, 1H) , 6.00-5.95 (m, 1H) , 4.88-4.81 (m, 1H) , 4.04 (s, 21H) , 2.32-2.19 (m, 2H) , 1.43 (s, 9H) .

Ejemplo 98A Éster ter-butílico del ácido trans- (-)-{[ (4-hidroxiciclopent-2-en-1-il] oxi}acético Disolver 300 mg (0.83 mmol) de trans- (-) -4- (2-ter-butoxi-2-oxoetoxi) ciclopent-2-en-l-il-4-nitrobenzoato en 2.4 ml de THF y 0.6 ml de metanol, y a temperatura ambiente, adicionar 0.9 ml de solución de hidróxido de sodio ÍN. Después de 30 minutos, adicionar la mezcla de reacción a agua y extraer tres veces con diclorometano. Combinar las fases orgánicas y lavar sucesivamente con carbonato de sodio saturado, carbonato ácido de sodio y solución de cloruro de sodio. Secar sobre sulfato de magnesio y concentrar bajo presión reducida. Se obtienen 137.3 mg (77.6 % de teoría) del compuesto objetivo. [a]D20 = 83.1°, c = 0.525, CHC13 GC-MS (Método 9): Rt = 5.03 min; m/z = 157 (M-C4H9)+ RMN1!! (400 MHz, DMSO-d6): d = 5.97 (s, 2H) , 4.81 (d, 1H) , 4.79- 4.71 ( , 1H) , 4.68-4.62 ( , 1H) , 3.93 (s, 2H) , 2.00-1.93 (m, 1H) , 1.80-1.73 (m, 1H) , 1.40 (s, 9H) .

Ejemplo 99A Éster ter-butílico del ácido trans- { [4- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) ciclipent-2-en-l-il] oxi}acético Disolver 250 mg (1.17 mmol) de éster ter-butílico del ácido cis- (-)-{[ (4-hidroxiciclopent-2-en-l-il] oxi}acético en 1.25 ml de THF, y bajo argón, adicionar sucesivamente 309 mg (2.1 mmol) de ftalimida, 550.9 mg (2.1 mmol) de trifenilfosfina, y gota a gota, 914 mg (aproximadamente 2.1 mmol) de una solución al 40 % de azodicarboxilato de dietilo en tolueno. Después de 3 horas, adicionar 0.5 equivalentes adicionales de trifenilfosfina y 0.5 equivalentes de azodicarboxilato de dietilo en tolueno, y agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas'. Entonces adicionar la mezcla a agua y extraer tres veces con diclorometano. Agitar las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y concentrar bajo presión reducida. Aislar el producto del residuo por cromatografía en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 8:1 —> 3:1). Se obtienen 255 mg del compuesto objetivo (63.7 % de teoría). [a]D20 = 256.6°, c = 0.545, CHC13 LC-MS (Método 3): Rt = 2.29 min; m/z = 361 (M+NH4)+ RMNXH (400 MHz, DMSO-d6): d = 7.83 (s, 4H) , 6.20-6.15 (m, 1H) , 5.91-5.90 (m, 1H) , 5.38-5.30 (m, 1H) , 4.92-4.88 (m, 1H) , 4.03 (s, 2H) , 2.40-2.30 (m, 1H) , 2.19-2.19 (m, 1H) , 1.46 (s, 9H) .

Ejemplo 100A Éster ter-butílico del ácido trans- {[ (4-aminociclopent-2-en-l- 10 il] oxi}acético -.*-• Adicionar 22 µl (0.545 mmol) de monohidrato de hidrazina a 120 mg (0.349 mmol) de éster ter-butílico del ácido trans- { [4- (1 , 3-dioxo-l , 3-dihidro-2H-isoindol-2- il ) ciclopent-2-en-l-il] oxi}acético en 0.3 ml de etanol. Calentar la mezcla bajo reflujo durante 15 minutos. Esto forma un precipitado voluminoso. Después del enfriamiento, removerlo por filtración y lavarlo con un poco de etanol. Concentrar el filtrado bajo presión reducida y usar el producto resultante (74 mg) sin purificación adicional. GC-MS (Método 9): Rt = 4.93 min; m/z = 214 (M+H)+ 25 RMN1!! (400 MHz, DMSO-d6) : d = 5.96-5.90 <m, 1H) , 5.89-5.83 (m, 1H) , 4.68-4.60 (m, 1H) , 4.04-3.85 (m, 4H) , 2.07-1.98 (m, 1H) , 1.97-1.79 (m, 1H) , 1.68-1.57 (m, 1H) , 1.41 (s, 9H) .

Ejemplo 101A 2- (2-flurofenil) -2-hidroxi-l- (4-metoxifenil) etanona Adicionar 441 ml (1.10 mol) de una solución 2.5 M de n-butillitio en n-hexano gota a gota a -78°C a una solución de 156 ml (1.11 mol) de N, N-diisopropilamina en 1937 ml de 1,2-dimetoxietano de una manera tal que no se exceda a una temperatura de -60°C. Después de la agitación durante 15 minutos a esta temperatura, adicionar una solución de 236 g (1.00 mol) de (4-metoxifenil) [ ( trimetilsilil) oxi] acetonitrilo [N. Kurono, J. Org. Chem. 2005, 16, 6530-6532] en 753 ml 1,2-dimetoxietano gota a gota en el espacio de 30 minutos. Entonces, después de la agitación durante 30 minutos a esta temperatura, adicionar una solución de 128 g (1.00 mol) de 2-flurobenzaldehído en 753 ml de 1, 2-dimetoxietano gota a gota en el espacio de 20 minutos. Dejar la mezcla de reacción calentar a temperatura ambiente en 4 horas . Después de adicionar 3800 ml de solución saturada acuosa de cloruro de amonio, extraer con acetato de etilo. Lavar la fase orgánica con solución saturada de cloruro de amonio, secar sobre sulfato de sodio, y filtrar, y concentrar el filtrado para evaporación al vacío. Adicionar 3800 ml de dioxano, 2700 ml de metanol y 3120 ml de ácido clorhídrico ÍM al residuo y agitar durante 16 horas a temperatura ambiente. Después de adicionar 8000 ml de solución saturada de cloruro de sodio acuoso, extraer con 4000 ml de acetato de etilo. Re-extraer la fase acuosa con 2000 ml de acetato de etilo. Combinar las fases orgánicas y lavar con 2000 ml de agua y 2000 ml de solución saturada de cloruro de sodio, secar sobre sulfato de sodio, filtrar, y concentrar el filtrado por evaporación al vacío. Mezclar el residuo con 600 ml de éter diisopropílico y filtrar. Concentrar el licor madre por evaporación al vacío. Tomar el residuo en diclorometano y purificar por cromatografía instantánea en gel de sílice (solvente: ciclohexano/acetato de etilo 4:1). Mezclar la fracción de producto obtenida de esta manera con éter diisopropílico/éter de petróleo (1:1), filtrar, y secar bajo vacío. Se obtienen 94 g (80 % de pureza, 29 % de teoría), del compuesto del título.

LC-MS (Método 7): Rt = 4.59 min; m/z = 261 (M+H)+ RM^H (400 MHz, CDC13): d = 7.93-7.91 (m, 2H) , 7.28-7.18 (m, 2H) , 7.10-7.04 (m, 2H) , 6.89-6.86 (m, 2H) , 6.19 (d, 1H) , 4.69 (s, 1H) , 3.82 (s, 3H) .

Ejemplo 102A 2-amino-5- (2-fluorofenil) -4- (4-metoxifenil) -3-furonitrilo Poner 84 g (0.32 mol) de 2- (2-flurofenil) -2-hidroxi-1- (4-metoxifenil) etanona y 32 g (0.48 mol) de malononitrilo en 153 ml de THF. Después de agitar durante cinco minutos, adicionar 49 ml (36 g, 0.36 mol) de trietilamina, con enfriamiento con hielo. Agitar la mezcla de reacción durante 1 hora con enfriamiento con hielo. Entonces dejar la mezcla de reacción que se caliente a temperatura ambiente y agitar durante 4 horas a esta temperatura. Después de adicionar 1000 ml de acetato de etilo, lavar la fase orgánica cinco veces con 300 ml de agua, secar sobre sulfato de sodio y filtrar. Concentrar el filtrado por evaporación al vacío. Tomar el residuo en diclorometano y purificar por cromatografía instantánea en gel de sílice (solvente: diclorometano/metanol 70:1, luego ciclohexano/acetato de etilo 2:1). Se hacen reaccionar nuevamente 37 g (0.11 mol) de 2- (2-flurofenil) -2-hidroxi-1- (4-metoxifenil) etanona recuperados de esta manera con 14 g (0.03 mol) de malononitrilo y 21 ml (15 g, 0.15 mol) de trietilamina en 67 ml de THF de acuerdo con el procedimiento anterior. Se obtienen un total de 70 g (52 % de pureza, 36 % de lo teórico) del compuesto objetivo. RMNXH (400 MHz, CDC13) : d = 7.23-7.11 (m, 4H) , 7.03-6.95 (m, 2H) , 6.82-6.79 (m, 2H) , 4.86 (s, NH2) , 3.74 (s, 3H) .

Ejemplo 103A 6- (2-fluorofenil) -5- (4-metoxifenil) furo [2, 3-d]pirimidin-4 (3H) ona Adicionar 268 ml de ácido fórmico gota a gota a 436 ml de anhídrido acético a 0°C y agitar durante 30 minutos a esta temperatura. Entonces adicionar una solución de 70 g (0.12 mol) de 2-amino-5- (2-fluorofenil) -4- (4-metoxifenil) -3-furonitrilo en 100 ml de anhídrido acético y agitar la mezcla durante 24 horas a 130°C. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, concentrar la mezcla por evaporación en un vacío con bomba de aceite a 50°C. Mezclar el residuo con 250 ml de éter diisopropílico durante 30 minutos con enfriamiento con hielo, filtrar, lavar con 70 ml de éter diisopropílico y secar bajo vacío. Se obtienen 23.7 g (60 % de la teoría) del compuesto del título. CLAR (Método 1): Rt = 4.27 min. MD (DCI): m/z = 354 (M+NH4)+ RMNXH (400 MHz, CDC13): d = 12.68 (br. s, NH) , 8.19 (d, 1H) , 7.53-7.45 (m, 2H) , 7.34-7.25 (m, 4H) , 6.91-6.88 (m, 2H) , 3.76 (s, 3H) .

Ejemplo 104A 4-cloro-6- (2-flurofenil) -5- (4-metoxifenil ) furo [2,3-d] pirimidina Agitar una mezcla de 20 g (0.06 mol) de 6- (2-fluorofenil) -5- (4-metoxifenil) furo [2 , 3-d]pirimidin-4 (3H) -ona en 78 ml de sulfolano y 11 ml (18 g, 0.12 mol) de cloruro de fosforilo durante 1 hora a 120°C. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, adicionar la solución de reacción gota a gota a una mezcla de 1000 ml de agua y 1000 ml de solución acuosa de amoniaco al 25 %, agitando vigorosamente y enfriando con hielo. Filtrar el sólido que se precipita a 10°C y lavar varias veces con agua. Disolver el sólido en 700 ml de acetato de etilo nuevamente y lavar la solución dos veces con 500 ml de agua cada vez. Secar la fase orgánica sobre sulfato de sodio, filtrar, y concentrar el filtrado por evaporación al vacío. Mezclar el residuo con 60 ml de éter diisopropílico, filtrar, y secar bajo vacío. Se obtienen 18 g (81 % de teoría) del compuesto del título. CLAR (Método 1): Rt = 5.03 min RMN1!! (400 MHz, DMSO-d6) : d = 8.90 (s, 1H) , 7.58-7.50 (m, 2H) , 7.36-7.27 (m, 4H) , 7.01-6.97 (m, 2H) , 3.79 (s, 3H) .

Ejemplo 105A 1- (4-etilfenil) -2- (2-fluorofenil) -2-hidroxietanona Adicionar 217 ml (0.54 mol) de una solución de n-butil-litio 2.5 M en hexano gota a gota a -78°C a una solución de 77 ml (56 g, 0.55 mol) de N,N-diisopropilamina en 960 ml de 1, 2-dimetoxietano de una manera tal que la temperatura no exceda -60°C. Después de la agitación durante 15 minutos a esta temperatura, adicionar la solución en 116 g (0.50 mol) de (4-etilfenil) [ ( trimetilsilil) oxi] acetonitrilo [D.S. Dhanoa, J. Med. Chem. 1993, 36 (23), 3738-3742] en 373 ml de 1,2-dimetoxietano gota a gota en el espacio de 30 minutos. Entonces, después de la agitación durante 30 minutos a esta temperatura, adicionar una solución de 64 g (0.50 mol) de 2-fluorobenzaldehído en 373 ml de 1, 2-dimetoxietano gota a gota en el espacio de 20 minutos. Dejar la mezcla de reacción que se caliente a temperatura ambiente en 4 horas. Después de adicionar 1900 ml de solución saturada de cloruro de amonio acuoso, extraer con acetato de etilo. Lavar la fase orgánica con solución saturada de cloruro de amonio, secar sobre sulfato de sodio y filtrar. Concentrar el filtrado por evaporación al vacío. Adicionar 1900 ml de dioxano, 1350 ml de metanol y 1560 ml de ácido clorhídrico ÍM al residuo y agitar durante 16 horas a temperatura ambiente. Después de adicionar 4000 ml de solución saturada de cloruro de sodio acuoso, extraer con 2000 ml de acetato de etilo. Lavar la fase orgánica con 1000 ml de agua y 1000 ml de solución saturada de cloruro de sodio, secar sobre sulfato de sodio y filtrar. Concentrar el filtrado por evaporación al vacío. Purificar el residuo por cromatografía instantánea en gel de sílice (solvente: ciclohexano/acetato de etilo 5:1). Mezclar la fracción del producto obtenida de esta manera en 80 ml de éter diisopropílico en 240 ml de éter de petróleo, filtrar, lavar con éter de petróleo y secar bajo vacío. Se obtienen 50 g (85 % de pureza, 33 % de la teoría) del compuesto del título. CLAR (Método 1): Rt = 4.50 min MS (DCI) : m/z = 276 (M+NH4)+ RMNXH (400 MHz, CDCl3): d = 7.87-7.85 (m, 2H) , 7.28-7.19 (m, 4H) , 7.11-7.04 (m, 2H) , 6.22 (d, 1H) , 4.64 (d, 1H) , 2.65 (q, 2H) , 1.21 (t, 3H) .

Ejemplo 106A 2-amino-4- (4-etilfenil) -5- (2-fluorofenil) -3-furonitrilo Poner 50 g (0.19 mol) de 1- (4-etilfenil ) -2- (2-fluorofenil) -2-hidroxietanona y 17 g (0.25 mol) de malononitrilo en 93 ml de DMF. Después de agitar durante cinco minutos, adicionar 17 ml (12 g, 0.12 mol) de dietilamina, enfriar con hielo. Mezclar la mezcla de reacción durante 1 hora con enfriamiento con hielo. Entonces dejar calentar a temperatura ambiente y agitar durante 4 horas a esta temperatura. Después de adicionar 500 ml de agua y agitar durante 30 minutos, decantar la fase acuosa. Adicionar 500 ml de agua nuevamente y decantar nuevamente, obteniendo un residuo aceitoso, que se disuelve en acetato de etilo, secar sobre sulfato de sodio y filtrar. Concentrar el filtrado por evaporación al vacío. De acuerdo al análisis de DC (solvente: ciclohexano/acetato de etilo 4:1), el residuo contiene aún 1-(4-etilfenil) -2- (2-fluorofenil) -2-hidroxietanona. Por lo tanto, el residuo se hace reaccionar nuevamente en 90 ml de DMF con 5.5 g (0.08 mol) de malononitrilo y 10 ml (7 g, 0.10 mol) de dietilamina de acuerdo con el procedimiento anterior. Adicionar la mezcla de reacción a 500 ml de acetato de etilo y lavar tres veces con 300 ml de agua cada vez y una vez con 300 ml de solución saturada de cloruro de sodio. Secar la fase orgánica sobre sulfato de sodio, y filtrar. Concentrar el filtrado por evaporación al vacío. Purificar el residuo por cromatografía instantánea en gel de sílice (solvente: ciclohexano/acetato de etilo 3:1). Se obtienen 36 g (61 % de teoría) del compuesto del título, y se hace reaccionar sin caracterización adicional.

Ejemplo 107A 5- (4-etilfenil) -6- (2-fluorofenil) furo[2 , 3-d]pirimidin-4 (3H) -ona Adicionar 140 ml (3.71 mol) de ácido fórmico gota a gota a 280 ml (2.97 mol) de anhídrido acético a 0°C y agitar durante 30 minutos a esta temperatura. Entonces adicionar 36.0 g (0.12 mol) de 2-amino-4- (4-etilfenil) -5- (2-fluorofenil) -3-furonitrilo y agitar la mezcla durante 24 horas a 130°C. Después de enfriar a temperatura ambiente, concentrar la mezcla por evaporación bajo vacío con bomba de aceite a 50°C. Mezclar el residuo en 150 ml de éter diisopropílico a -10°C durante 30 minutos, filtrar, lavar con 50 ml de éter diisopropílico enfriado con hielo y secar bajo vacío. Se obtienen 20.6 g (86 % de pureza, 45 % de lo teórico) del compuesto del título. CLAR (Método 1): Rt = 4.65 min. MS (ESIpos) : m/z = 335 (M+H)+ RMNXH (400 MHz, DMSO-d6): d = 12.68 (br. s, NH) , 8.20 (s, 1H) , 7.53-7.45 ( , 2H) , 7.36-7.25 (m, 4H) , 7.21-7.16 (m, 2H) , 2.61 (q, 2H), 1.19 (t, 3H) .

Ejemplo 108A 4-cloro-5- (4-etilfenil) -6- (2-fluorofenil) furo [2, 3-d]pirimidina Agitar una suspensión de 20.0 g (0.06 mol) de 5- (4-etilfenil) -6- (2-fluorofenil) furo [2 , 3-d]pirimidin-4 (3H) -ona en 100 ml (165 g, 1.07 mol) de cloruro de fosforilo durante 1 hora a 120°C. Después de enfriar a temperatura ambiente, adicionar gota a gota la solución de reacción a una mezcla de 330 ml de agua y 610 ml de solución acuosa de amoniaco al 25 %, agitando vigorosamente; se observa un aumento de la temperatura de 55-65°C. Dejar la mezcla de reacción que se enfríe a temperatura ambiente. Después extraer dos veces con 500 ml de diclorometano cada vez, lavar la fase orgánica con solución saturada acuosa de cloruro de sodio, secar sobre sulfato de sodio y filtrar. Concentrar el filtrado por evaporación al vacío. Mezclar el residuo con 150 ml de éter de petróleo, filtrar, lavar con éter de petróleo enfriado con hielo y secar bajo vacío. Se obtienen 18.7 g (90 % de pureza, 80 % de lo teórico) del compuesto del título. LC-MS (Método 6): Rt = 3.14 min; m/z 353 (M+H)+ RMN1H (400 MHz, DMS0-d6): d = 8.91 (s, 1H) , 7.58-7.49 ( , 2H) , 7.36-7.24 (m, 6H) , 2.66 (q, 2H) , 1.21 (t, 3H) .

Ejemplo 109A 1- [ (Z) -2-cloro-2-nitrovinil] -4-etilbenceno De manera análoga el método de la literatura [D. Dauzonne, Syntheeie, 1990, 66-70], agitar una mezcla de 10.0 g (74.5 mmol) de 4-etilbenzaldehído, 6.8 ml (13.7 g, 97.6 mmol) de bromonitrornetaño, 54.7 g (670.7 mmol) de cloruro de dimetilamonio y 0.6 g (11.2 mmol) de fluoruro de potasio en 150 ml de xileno en un separado de agua a 160°C durante 15 horas y luego a 175°C durante siete horas. Después de adicionar 25 ml de agua y 100 ml de diclorometano, remover la fase orgánica y extraer la fase acuosa tres veces con 100 ml de diclorometano cada vez. Secar los extractos orgánicos combinados sobre sulfato de sodio, filtrar el concentrado bajo presión reducida. Cromatografía del residuo a gel de sílice (eluyente: ciclohexano/diclorometano 1:1). Se obtienen 11.9 g (85 % de pureza, 64 % de teoría) del compuesto objetivo.

LC-MS (Método 8) : Rt = 2.84 min. RMNXH (400 MHz, DMS0-d6) : d = 8.60 (s, 1H) , 7.94 (d, 2H) , 7.42 (d, 2H) , 2.68 (q, 2H) , 1.21 (t, 3H) .

Ejemplo 110A 5- (4-etilfenil [2 , 3-d]pirmidin-4 (3H) -ona De manera análoga al método de la literatura [D. Dauzonne, Tetrahedron, 1992, 3069-3080], agitar una suspensión de 11.9 g (85 % de pureza, 47.6 mmol) de 1- [ (Z) -2-cloro-2-nitrovinil] -4-etilbenceno y 5.9 g (52.3 mmol) de 4,6-dihidroxipirimidina en 200 ml de etanol a 60-70°C durante 30 minutos. Entonces adicionar lentamente 14.4 ml (14.6 g, 96.1 mmol) de 1, 8-diazabiciclo [5.4.0]undec-7-eno. Agitar la solución de reacción resultante bajo reflujo durante seis horas y luego a 60°C durante 15 horas. Después de la concentración bajo presión reducida, tomar el residuo en diclorometano y cromatografiarlo en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 1:1 — 1:5). Agitar el sólido resultante en éter dietílico y filtrar. Se obtienen 5.0 g (44 % de teoría) del compuesto objetivo. LC-MS (Método 8) : Rt = 2.14 min; m/z = 241 (M+H)+ RMNXH (400 MHZ, DMSO-d6) : d = 12.68 (br. s, NH) , 8.18 (d, 2H) , 7.87 (d, 2H) , 7.26 (d, 2H) , 2.63 (q, 2H) , 1.20 (t, 3H) .

Ejemplo 111A 5- (4-etilfenil) -6-yodofuro [2 , 3-d]pirmidin-4 (3H) -ona Adicionar 7.0 g (31.3 mmol) de N-yodosuccinimida a una solución de 5.0 g (20.9 mmol) de 5- (4-etil-fenil ) furo [2 , 3-d]pirimidin-4 (3H) -ona en 250 ml de acetonitrilo/tetraclorometano (1:1). Agitar la suspensión resultante bajo reflujo durante dos horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, concentrar la mezcla de reacción bajo presión reducida. Agitar el residuo en acetato de etilo y filtrar. Adicionar agua al filtrado. Después de la remoción de la fase orgánica, extraer la fase acuosa repetidamente con acetato de etilo. Concentrar las fases orgánicas combinadas bajo presión reducida. Tomar el residuo en acetato de etilo y cromatografiarlo en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 1:1 — 1:2). Agitar el sólido resultante en éter dietílico/n-pentano y filtrar. Se obtienen 1.4 g (85 % de pureza, 16 % de teoría) del compuesto objetivo. LC-MS (Método 8): Rt = 2.34 min; m/z = 367 (M+H)+ RMNXH (400 MHz, DMSO-d6): d = 12.68 (br. s, NH) , 8.10 (s, 1H) , 7.48 (d, 2H) , 7.29 (d, 2H) , 2.66 (q, 2H) , 1.23 (t, 3H) .

Ejemplo 112A 4-cloro-5- (4-etilfenil) -6-yodofuro [2 , 3-d]pirimidina Agitar una suspensión de 1.4 g (85 % de pureza, 3.3 mmol) de 5- (4-etilfenil) -6-yodofuro [2 , 3-d]pirimidin-4 (3H) -ona en 20 ml (32.9 g, 214.6 mmol) de cloruro fosforilo bajo reflujo durante una hora. Después de concentrar bajo presión reducida, adicionar agua enfriada con hielo y diclorometano al residuo. Agitar la fase orgánica sobre sulfato de sodio y filtrar. Concentrar el filtrado bajo presión reducida y secar. Se obtienen 1.0 g (70 % de pureza, 57 % de teoría) del compuesto objetivo.

LC-MS (Método 6): Rt = 2.97 min; m/z = 385 (M+H) + RMN:H (400 MHz, DMS0-d6) : d = 8.80 (s, 1H) , 7.43-7.36 (m, 4H) , 2.70 (q, 2H) , 1.26 (t, 3H) .

Ejemplo 113A 4-{ [ (3R) -l-bencilpiperidin-3-il]oxi}-5- (4-etilfenil) -6-yodofuro [2 , 3-d]pirimidina Adicionar 106 mg (2.65 mmol) de hidruro de sodio (dispersión al 60 % en aceite mineral) a una solución de 483 mg (2.53 mmol) de (3. ) -l-bencilpiperidin-3-ol [H. Tomori, Bull. Chem . Soc . Jpn . 69, 1, 207-216 (1996)] en 5 ml de THF. Después de la agitación durante diez minutos, adicionar una solución de 1020 mg (70 % de pureza, 1.86 mmol) de 4-cloro-5- (4-etilfenil) -6-yodofuro [2 , 3-d] pirimidina en 5 ml de THF y 47 mg (0.13 mmol) de yoduro de tetra-n-butilamonio. Agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 5 horas . Después de adicionar agua y acetato de etilo, lavar la fase orgánica removida con ácido clorhídrico ÍN y solución saturada de cloruro de sodio y luego concentrado bajo presión reducida.

Tomar el residuo en acetonitrilo y purificar por medio de RP-CLAR preparativa (gradiente: agua/acetonitrilo) . Se obtienen 266 mg (20 % de teoría) del producto deseado. LC-MS (Método 8): Rt = 1.93 min; m/z = 540 (M+H)+ RMNXH (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.46 (s, 1H) , 7.58-7.56 (m, 2H) , 7.32-7.29 (m, 2H) , 7.24-7.17 (m, 5H) , 5.34-5.29 (m, 1H) , 3.45 (d, 2H) , 2.71-2.63 (m, 3H) , 2.39-2.33 (m, 2H) , 2.30-2.24 (m, 1H) , 1.89-1.84 (m, 1H) , 1.66-1.60 (m, 1H) , 1.47-1.39 (m, 2H) , 1.21 (t, 3H) .

Ejemplo 114A 4-{ [ ( 3R) -l-Bencilpiperidin-3-il]oxi}-5- (4-etilfenil) -6- (2-fluorofenil ) furo [2 , 3-d]pirimidina Adicionar 0.68 ml de una solución acuosa 2 M de carbonato de sodio a una mezcla de 365 mg (0.68 mmol) de 4-{ [ ( 3R) -l-bencilpiperidin-3-il]oxi) -5- (4-etilfenil) -6-yodofuro [2 , 3-d]pirimidina y 24 mg (0.03 mmol) de cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) en 15 ml de DMSO. Entonces adicionar 118 mg (0.85 mmol) de ácido (2-fluorofenil) borónico y agitar la mezcla a 80°C durante 15 horas. Entonces filtrar la mezcla de reacción y purificar directamente por medio de RP-CLAR preparativa (gradiente: agua/acetonitrilo) . Se obtienen 291 mg (84 % de teoría) del compuesto objetivo. LC-MS (Método 12): Rt = 2.18 min; m/z = 508 (M+H)+ RMNXH (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.57 (s, 1H) , 7.57-7.53 (m, 2H) , 7.39-7.29 (m, 4H) , 7.24-7.18 (m, 7H) , 5.40-5.34 (m, 1H) , 3.49-3.46 (m, 2H) , 2.74-3.69 (m, 1H) , 2.62 (q, 2H) , 2.43-2.35 (m, 2H) , 2.32-2.25 (m, 1H) , 1.94-1.67 (m, 1H) , 1.71-1.64 (m, 1H) , 1.50-1.44 (m, 2H) , 1.17 (t, 3H) .

Ejemplo 115A Formiato de ( 3R) -3-{ [5- (4-etilfenil) -6- (2-fluorofenil) furo [2 , 3-d]pirimidin-4-il] oxi}piperidinio Adicionar 30 mg de paladio al 10 % en carbón activado a una solución con manto de argón de 275 mg (0.54 mmol) de 4-{ [ ( 3R) -l-bencilpiperidin-3-il] oxi}-5- (4-etilfenil) -6- (2-fluorofenil) furo- [2 , 3-d]pirimidina en 5 ml de metanol/etanol (1:2), y agitar a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno (presión normal) durante tres horas. Después de adicionar 70 mg adicionales de paladio al 10 % en carbón activado, agitar la mezcla de reacción durante otras 19 horas bajo una atmósfera de hidrógeno (presión normal) a temperatura ambiente. Adicionar 175 mg adicionales de paladio al 10 % de carbón activado y 0.2 ml de ácido fórmico, y agitar la mezcla de reacción una vez más nuevamente a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno (presión normal) durante 15 horas. Después de filtrar el catalizador, lavar el residuo de catalizador con metanol/agua. Concentrar el filtrado bajo presión reducida, tomar el residuo en acetonitrilo/DMSO) y purificar por medio de RP-CLAR preparativa (gradiente: agua/acetonitrilo/ácido fórmico). Se obtienen 137 mg (54 % de teoría) del producto deseado. LC-MS (Método 8): Rt = 1.74 min; m/z = 418 (M-HC02H+H) + RMN1!! (400 MHz, DMSO-d6) : d = 8.57 (s, 1H) , 7.57-7.53 (m, 2H) , 7.39-7.29 (m, 4H) , 7.24-7.18 (m, 7H) , 5.40-5.34 (m, 1H) , 3.49-3.46 (m, 2H) , 2.74-3.69 (m, 1H) , 2.62 (q, 2H) , 2.43-2.35 (m, 2H) , 2.32-2.25 (m, 1H) , 1.94-1.87 (m, 1H) , 1.71-1.64 (m, 1H) , 1.50-1.44 (m, 2H) , 1.17 (t, 3H) .

Ejemplo 116A 3-{ [5-(4-Etilfenil)-6- (2-fluorofenil) furo [2 , 3-d]pirimidin-4-il] oxi}ciclohexanol Adicionar 4.5 ml de solución de hidróxido de sodio 12.5 N a 70°C a una mezcla de 1.65 g (14.17 mmol) de ciclohexano-1, 3-diol en 45 ml de tolueno, 15 ml de 1,2-dimetoxietano y 15 ml de agua. Después de adicionar 0.19 g (0.57 mmol) de sulfato ácido tetra-n-butilamonio y 2.0 g (5.67 mm o) de 4-cloro-5- (4-etilfenil ) -6- (2-fluorofenil) furo [2.3-d] pirimidina, agitar la mezcla de reacción a 70°C durante 17 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, ajustar a pH 7 con ácido clorhídrico concentrado. Extraer con diclorometano. Lavar la fase orgánica con solución saturada de cloruro de sodio, secar sobre sulfato de sodio, filtrar y concentrar bajo presión reducida. Cromatografía del residuo en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 2:1). Se obtienen 0.60 g (24 % de teoría) del producto deseado como una mezcla de diastereómeros racémicos) . LC-MS (Método 8): Rt = 2.96 min; m/z = 433 (M+H) + RMN1H (400 MHz, DMSO-d6) : [estereoisómero menor entre corchetes] d = 8.62 (s, 1H) , [8.61, s, 1 H] , 7.57-7.52 ( , 2H) , 7.34-7.28 (m, 4H) , 7.20-7.18 (m, 2H) , [5.68-5.64, m, 1H] , .21-5.14 (m, 1H) , 4.75 (d, OH), [4.45, d, OH], 3.57-3.48 (m, 1H) , 2.63 (q, 2H) , 2.37-2.31 (m, 1H) , 2.08-2.03 ( , 1H) , 1.82- 1.77 (m, 1H) , 1.74-1.69 (m, 1H) , 1.34-1.02 (m, 4H) , 1.20 (t, 3H) .

Ejemplo 117A 4-{ [ ( 3R) -l-Bencilpiperidin-3-il] oxi} -6- (2-fluorofenil) -5- (4-metoxifenil) furo [2 , 3-d] pirimidina Disolver 1037 mg (5.37 mmol) de (3i?)-l-bencilpiperidin-3-ol [H. Tomori, Bull . Chem . Soc . Jpn . 63 , 1 207-216 (1996)] en 10 ml de THF y adicionar 268 mg (6.71 mmol) de hidruro de sodio (60 % en aceite mineral). Después de 10 minutos, adicionar una solución de 2000 mg (5.64 mmol) de 4-cloro-6- (2-fluorofenil) -5- (4-metoxifenil) furo [2 , 3-d] pirimidina en 10 ml de THF y 99 mg (0.27 mmol) de yoduro de tetra-n-butilamonio. Calentar la mezcla de reacción bajo reflujo durante 16 horas. Entonces adicionar 100 ml de agua y 100 ml de acetato de etilo. Remover la fase orgánica y lavar con 50 ml de ácido clorhídrico 1 N y 100 ml de solución saturada del cloruro de sodio. Re-extraer la fase acuosa con 50 ml de acetato de etilo, secar los extractos orgánicos combinados sobre sulfato de sodio, filtrar y concentrar bajo presión reducida. Se obtienen 2645 mg (89 % de teoría, 92 % de pureza) del producto deseado. LC-MS (Método 8): Rt = 1.92 min; m/z = 510 (M+H) + RMNXH (400 MHz, DMSO-de) : d = 8.63 (s, 1H) , 7.58-7.51 ( , 2H) , 7.51-7.43 (m, 5H) , 7.34-7.25 (m, 4H) , 6.93-6.88 (m, 2H) , 5.62-5.58 (m, 1H) , 3.77 (s, 3H) , 3.68-3.66 ( , 1H) , 2.89-2.83 (m, 1H) , 2.36-2.27 (m, 2H) , 1.91-1.81 (m, 3H) , 1.51-1.45 (m, 1H) .

Ejemplo 118A Formiato de 6- (2-fluorofenil) -5- (4-metoxifenil) -4- [ ( 3R) -piperidin-3-iloxi] furo [2 , 3-d] pirimidina x HCOzH Adicionar 400 mg de negro de paladio a una solución con manto de argón de 510 mg (1.00 mmol) de 4-{[(3.R)-l-bencilpiperidina-3-il]oxi}-6- (2-fluorofenil) -5- (4-metoxifenil) furo [2 , 3-d]pirimidina en 5 ml de 4.4 % de ácido fórmico en metanol, y agitar a temperatura ambiente durante dos días. Después de filtrar el catalizador, lavar el residuo de catalizador con metanol/agua. Concentrar el filtrado bajo presión reducida y purificar el residuo por medio de RP-CLAR preparativa (eluyente: gradiente de agua/acetonitrilo con 0.1 % de ácido fórmico) . Se obtienen 70 mg (12 % de teoría, 80 % de pureza) del producto deseado. LC-MS (Método 8): Rt = 1.66 min; m/z = 420 (M-HC02H+H) + .

Ejemplo 119A 6- (2-Fluorofenil) -5- (4-metoxifenil) -4- [ ( 3R) -piperidin-3-iloxi] furo [2 , 3-d]pirimidina Adicionar 300 mg de negro de paladio a una solución con manto de argón de 2600 mg (4.69 mmol) de 4-{[(3i?)-l-bencilpiperidin-3-il] oxi} -6- (2-fluorofenil) -5- (4-metoxifenil) furo [2 , 3-d] -pirimidina en 25 ml de una solución de 4.4 % de ácido fórmico en metanol y agitar a temperatura ambiente durante cinco horas. Entonces adicionar otros 300 mg de negro de paladio y 0.9 ml de ácido fórmico y agitar a temperatura ambiente durante 16 horas adicionales. Después de filtrar el catalizador, lavar el residuo de catalizador con metanol/agua. Concentrar el filtrado bajo presión reducida, agitar el residuo en acetonitrilo, filtrar y secar bajo presión reducida. Se obtienen 1376 mg (68 % de teoría) del producto deseado. LC-MS (Método 8): Rt = 1.62 min; m/z = 420 (M+H)+ RMN1.! (400 MHz, DMSO-d6) : d = 8.66 (s, 1H) , 7.58-7.52 (m, 2H) , 7.42 (d, 2H) , 7.35-7.30 (m, 2H) , 6.93 (d, 2H) , 5.45-5.40 (m, 1H) , 3.77 (s, 3H) , 3.47-3.30 (m, 2H) , 3.10-3.04 (m, 2H) , 2.07- 2.02 (m, 1H) , 1.78-1.71 (m, 3H) .

Ejemplo 120A Ester metílico del ácido 3- [ (2R, 4.R) -1- ( ter-Butoxicarbonil) -4-{ [5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] -oxi} piperidin-2-il] propanoico Disolver 631.7 mg (1.87 mmol) de 4-cloro-5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidina y 490 mg (1.71 mmol) de ( 2R, AR) -4-hidroxi-2- (3 -metoxi-3 -oxopropil) piperidina-1-carboxilato de ter-butilo en 1 ml de DMF, enfriar a -10°C y adicionar 1.02 ml (2.05 mmol) de base de fosfaceno P2-t-Bu (solución de aproximadamente 2 M en THF) . Agitar la mezcla de reacción a 0°C durante 1 hora y luego adicionar a agua. Extraer tres veces con diclorometano, combinar las fases orgánicas, lavar con solución saturada de cloruro de sodio y secar sobre sulfato de magnesio. Después de concentrar bajo presión reducida, purificar el producto por cromatografía en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 20:1 —> 3:1). Se obtienen 420 mg (38.1 % de teoría) del compuesto objetivo. LC-MS (Método 8: Rt = 3.26 min; m/z = 588 (M+H)+ RMNXH (400 MHz, DMSO-d6) : d = 8.60 (s, 1H) , 7.55 (d, 2H) , 7.43-7.32 ( , 5H) , 7.02 (d, 2H) , 5.58 (s, 1H) , 4.02-3.93 (m, 1H) , 3.82 (s, 3H) , 3.70-3.60 (m, 1H) , 3.51 (s, 3H) , 1.91-1.60 (m, 6H) , 1.47-1.39 (m, 1H) , 1.36 (s, 9H) , 1.16-1.05 (m, 2H) .

Ejemplo 121A Ácido 3- [ (2R, R) -1- ( er-Butoxicarbonil) -4-{ [5- (4-metoxifenil) - 6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] -oxo} piperidin-2-í.,l,]propanoico Disolver 35 mg (0.06 mmol) de éster metílico del ácido 3- [ ( 2R, R) -1- (ter-butoxicarbonil) -4-{ [5- (4-metoxifenil) - 6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] oxi}piperidin-2-il]propanoico en 0.1 ml de metanol, enfriar a 0°C y adicionar aproximadamente 240 mg de solución de hidróxido de sodio al 10 %. Agitar la mezcla a aproximadamente 40°C durante varias horas, luego a temperatura ambiente durante la noche. Luego acidificar ligeramente la mezcla de reacción con ácido clorhídrico ÍN (pH de aproximadamente 3) y extraer repetidamente con diclorometano. Lavar las fases orgánicas combinadas con solución saturada de cloruro de sodio, secar sobre sulfato de magnesio y concentrar bajo presión reducida.

El compuesto objetivo se obtiene en rendimiento cuantitativo (34 mg) y no se purifica de manera adicional.

Ejemplo 122A [1- ( { [5- (4-Metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] oxi}metil) ciclobutil] metanol Adicionar 2.6 ml de una solución de hidróxido de sodio 11.25 N a 70°C a una solución de 1.72 g (14.85 mmol) de ciclobutano-1 , 1-diildimetanol [F.X. Tavares J . Med . Chem . 2004, 47_ (21), 5057-5068] en 20 ml de tolueno, 8 ml de 1 , 2-dimetoxietano y 8 ml de agua. Después de adicionar 0.10 g (0.30 mmol) de sulfato ácido de tetra-n-butilamonio y 1.00 g (2.97 mmol) de 4-cloro-5- (4-metoxi-fenil) - 6 - fenil furo [ 2 , 3-d] pirimidina, agitar la mezcla de reacción a 70°C durante 17 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, ajustar a pH 7 con ácido clorhídrico concentrado. Extraer tres veces con 50 ml de diclorometano cada vez. Lavar los extractos orgánicos combinados con solución saturada de cloruro de sodio, secar sobre sulfato de sodio y filtrar. Concentrar el filtrado bajo presión reducida. Agitar el residuo en acetonitrilo, filtrar y purificar el filtrado por medio de RP-CLAR preparativa (gradiente: agua/acetoni trilo ) . Se obtienen 0.30 g, (24 % de teoría) del producto deseado. LC-MS (Método 3): Rt = 2.67 min; m/z = 417 (M+H)+ RMNXH (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.58 (s, 1H) , 7.56-7.54 (m, 2H) , 7.42-7.37 (m, 5H) , 7.04-6.99 (m, 2H) , 4.56 (t, 1H) , 4.30 (s, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 3.21 (d, 2H) , 1.77-1.58 (m, 6H) .

Ejemplos de Trabajo: Ejemplo 1 Ester metílico del ácido 3- ( [6- (4-bromofenil) -5-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] amino} fenoxiacético Calentar 400 mg (1.04 mmol) de 6- (4-bromofenil) -4-cloro-5-fenilfuro [2, 3-d]pirimidina (preparación de acuerdo con la WO 03/018589) y 225.5 mg (1.25 mmol) de éster metílico del ácido 3-aminofenoxiacético a 150°C en un baño de aceite durante 1.5 horas. Después del enfriamiento, tomar el residuo en DMSO y filtrar a través de gel de sílice (eluyente/ciclohexano/acetato de etilo 2:1). Se obtienen como un sólido amarillento 140 mg (25.5 % de teoría) del compuesto objetivo. LC-MS (Método 5): Rt = 3.30 min; m/z = 530, 532 (M+H) + RMN1!! (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.57 (s, 1H) , 7.19 (e, 5H) , 7.61 (d, 2H) , 7.44 (d, 2H) , 7.22-7.18 ( , 2H) , 6.82 (s, 1H) , 6.86 (dd, 1H) , 6.61 (dd, 1H) , 4.77 (s, 2H) , 3.71 (s, 3H) .

Ejemplo 2 Éster metílico del ácido 3- [ (5, 6-difenilfuro [2 , 3-d] pirimidin- 4-il) amino] fenoxiacético Disolver 200 mg (0.377 mmol) de éster metílico del ácido 3- { [6- (4-bromofenil) -5-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] amino} fenoxiacético en 5 ml de diclorometano y 2 ml de THF, y bajo argón, adicionar 40 mg de paladio al 10 % en carbón activado. Agitar la mezcla bajo una atmósfera de hidrógeno de 3 bar a temperatura ambiente durante 3 horas, antes de filtrar el catalizador. Lavar el residuo de catalizador con diclorometano y metanol, concentrar los filtrados combinados bajo presión reducida y cromatografía el residuo en gel de sílice (eluyente: diclorometano/acetato de etilo 10:1). Se obtienen como un sólido incoloro 79.1 mg (45.5 % de teoría) del compuesto objetivo. LC-MS (Método 3): Rt = 2.87 min; m/z = 452 (M+H)+ RMNXH (300 MHz, DMSO-d6) : d 8.58 (s, 1H) , 7.70 (s, 5H) , 7.56-7.51 (m, 2H) , 7.44-7.38 (m, 3H) , 7.25-7.18 (m, 2H) , 6.80 (s, 1H) , 6.78 (dd, 1H) , 6.61 (dd, 1H) , 4.78 (s, 2H) , 3.72 (s, 3H) .

Ejemplo 3 Ácido 3- [ (5, 6-difenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il) amino] fenoxiacético Disolver 50 mg (0.111 mmol) de éster metílico del ácido 3- [ (5, 6-difenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il) amino] fenoxiacético en 2 ml de THF, adicionar 0.33 ml de solución de hidróxido de sodio ÍN a temperatura ambiente y agitar a 50°C durante 1 hora. Enfriar a temperatura ambiente y remover el THF bajo presión reducida. Adicionar agua al residuo y luego, con enfriamiento con hielo, ácido clorhídrico 1 N. Filtrar el sólido precipitado, lavar repetidamente con agua y secar bajo presión reducida. Se obtienen como un sólido blanco a 39.4 mg (81.3 % de teoría) del compuesto objetivo. LC-MS (Método 3): Rt = 2.52 min; m/z = 438 (M+H)+ RMN1!! (300 MHz, DMSO-de): d = 13.04 (br. s, 1H) , 8.58 (s, 1H) , 7.19 (s, 5H) , 7.55-7.50 (m, 2H) , 7.44-7.36 (m, 3H) , 7.24-7.14 ( , 2H) , 6.82-6.77 (m, 2H) , 6.60 (dd, 1H) , 4.62 (s, 2H) .

Ejemplo 4 Éster metílico del ácido 3-{ [6- (4-bromofenil) -5- (4- fluorofenil) furo [2 , 3-d]pirimidin-4-il] amino} fenoxiacético Calentar 400 mg (0.991 mmol) de 6- (4-bromofenil) -4-cloro-5- (4-fluorofenil) furo [2 , 3-d]pirimidina (preparación ver WO 03/018589) y 215.5 mg (1.19 mmol) de éster metílico del ácido de 3-aminofenoxiacético a 150°C en un baño de aceite durante 1.5 horas. Después del enfriamiento, tomar el residuo en DMSO y filtrar a través de gel de sílice (eluyente: diclorometano/acetato de etilo a 10:1). Se aislan 242 mg de una mezcla, que se purifica por CLAR preparativa. Se obtienen como un sólido incoloro 120 mg (15 % de teoría) del compuesto objetivo. LC-MS (Método 6): Rt = 3.2 min; m/z = 548, 550 (M+H)+.

Ejemplo 5 Éster metílico del ácido 3- { [5- (4-fluorofenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] amino} fenoxiacético Disolver 115 mg (0.21 mmol) de éster metílico del ácido 3-{ [6- (4-bromofenil) -5- (4-fluorofenil ) furo[2, 3-d] pirimidin-4-il] amino} fenoxiacético en 5 ml dediclorometano y 5 ml de acetato de etilo, y adicionar 22 mg de paladio al 10 % en carbón activado bajo argón. Agitar la mezcla bajo una atmósfera de hidrógeno de 3 bar a temperatura ambiente hasta que el material de inicio se ha convertido completamente. Filtrar el catalizador, concentrar el filtrado resultante bajo presión reducida y cromatografiar el residuo en gel de sílice (eluyente: diclorometano/acetato de etilo 10:1). Se obtiene como un sólido incoloro 27.9 mg (28.3 % de teoría) del compuesto objetivo. LC-MS (Método 6): Rt = 3.02 min; m/z = 470 (M+H)+ RM^H (300 MHz, DMSO-d6) : d = 8.55 (s, 1H) , 7.74-7.68 (m, 2H) , 7.55-7.39 (m, 6H) , 7.26-7.20 (m, 2H) , 7.02 (s, 1H) , 6.86 (d, 1H) , 6.63 (dd, 1H) , 4.78 (s, 2H) , 3.71 (s, 3H) .

Ejemplo 6 Ácido 3-{ [5- (4-fluorofenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4- il] amino} fenoxiacético Disolver 21.1 mg (0.045 mmol) de éster metílico del ácido 3-{ [5- (4-fluorofenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]primidin-4-il] amino} fenoxiacético en 1 ml de THF, adicionar 0.135 ml de una solución de hidróxido de sodio ÍN a temperatura ambiente y agitar a 50°C durante 1 hora. Enfriar a temperatura ambiente y remover el THF bajo presión reducida. Adicionar agua al residuo, y luego, con enfriamiento con hielo, ácido clorhídrico ÍN. Filtrar el sólido precipitado, lavar repetidamente con agua y secar a 40°C bajo presión reducida. Se obtienen como un sólido blanco 11.5 mg (56.2 % de teoría) del compuesto objetivo. LC-MS (Método 3): Rt = 2.51 min; m/z = 456 (M+H)+ RMNXH (300 MHz, DMSO-d6) : d = 13.03 (br. s, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 7.75-7.69 (m, 2H) , 7.55-7.38 (m, 7H) , 7.8-7.19 (m, 2H) , 6.98 (s, 1H) , 6.83 (dd, 1H) , 6.61 (dd, 1H) , 4.65 (s, 3H) .

Ejemplo 7 Éster metílico del ácido 3-{ [5, 6-bis (4-metoxifenil) furo [2 , 3-d]pirimidin-4-il] amino} fenoxiacético Calentar 400 (1.091 mmol) de 4-cloro-5, 6-bis (4-metoxifenil) furo [2 , 3-d] pirimidina (para preparación ver WO 03/018589) y 237.1 mg (1.309 mmol) de éster metílico del ácido 3-aminofenoxiacético a 150°C en un baño de aceite durante 1.5 horas. Después del enfriamiento, adicionar diclorometano al residuo y purificar por medio de gel de sílice (eluyente: diclorometano/acetato de etilo 10:1). Se obtienen 139.3 mg (25 % de teoría) del compuesto objetivo como un sólido amarillento claro. LC-MS (Método 6): Rt = 3.02 min; m/z = 512 (M+H)+ RMNXH (400 MHz, DMSO-d6) : d = 8.51 (s, 1H) , 7.58 (d, 2H) , 7.48 (d, 2H) , 7.28-7.18 (m, 4H) , 6.99 (d, 2H) , 6.87 (s, 1H) , 6.80 (d, 1H) , 6.61 (dd, 1H) , 4.78 (s, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 3.28 (s, 3H) , 3.21 (s, 3H) .

Ejemplo 8 Ácido 3-{ [5, 6-bis (4-metoxifenil) furo [2 , 3-d]pirimidin-4-il] amino} fenoxiacético Disolver 107 mg (0.209 mmol) de éster metílico del ácido 3-{ [5, 6-bis (4-metoxifenil) furo [2 , 3-d]pirimidin-4-il] amino} fenoxiacético en 2 ml de THF, adicionar 0.628 ml de solución de hidróxido de sodio 1 N a temperatura ambiente y agitar a 50°C durante 1 hora. Enfriar a temperatura ambiente y remover el THF bajo presión reducida. Adicionar agua al residuo y luego, con enfriamiento con hielo, ácido clorhídrico 1 N. Filtrar el sólido precipitado, lavar repetidamente con agua y secar a 40°C bajo presión reducida. Se obtienen como un sólido blanco 92.5 mg (88.9 % de teoría) del compuesto objetivo. LC-MS (Método 5): Rt = 2.74 min; m/z = 498 (M+H)+ RMN1!! (300 MHz, DMS0-d6) : d = 13.04 (br. s, 1H) , 8.51 (s, 1H) , 7.61 (d, 2H) , 7.46 (d, 2H) , 7.28-7.18 (m, 4H) , 6.98 (d, 2H) , 6.85 (s, 1H) , 6.77 (d, 1H) , 6.59 (dd, 1H) , 4.65 (s, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 3.78 (s, 3H) .

Ejemplo 9 Éster metílico del ácido 3-{ [5- (4-metoxifenil) -6- fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] amino} fenoxiacético Calentar 4.7 g (14 mmol) de 4-cloro-5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d] pirimidina y 3.03 g (16.7 mmol) de éster metílico del ácido 3-aminofenoxiacético a 150°C en un baño de aceite durante 1.5 horas. Después del enfriamiento, adicionar diclorometano al residuo y purificar por medio de gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 2:1). Se obtienen 2.29 g (34.1 % de teoría) del compuesto objetivo como un sólido amarillento pálido. LC-MS (Método 5): Rt = 3.08 min; m/z = 482 (M+H)+ RMNXH (300 MHz, DMSO-d6) : d = 8.56 (s, 1H) , 7.60 (d, 2H) , 7.56-7.50 (m, 2H) , 7.44-7.35 (m, 3H) , 7.28-7.20 (m, 4H) , 6.91 (s, 1H) , 6.81 (dd, 1H) , 6.64 (dd, 1H) , 4.78 (s, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 3.71 (s, 3H) .

Ejemplo 10 Ácido 3- { [5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il ] amino} fenoxiacético Disolver 1000 mg (2.08 mmol) de éster metílico del ácido 3- { [5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] amino} fenoxiacético en 10 ml de THF, adicionar 4.2 ml de solución de hidróxido de sodio 1 N a temperatura ambiente y agitar a 50°C durante 1 hora. Enfriar a temperatura ambiente y remover el THF bajo presión reducida. Adicionar agua al residuo y luego, con enfriamiento con hielo, ácido clorhídrico 1 N. Filtrar el sólido precipitado, lavar repetidamente con agua y secar a 40°C bajo presión reducida. Se obtienen como un sólido blanco 913.7 mg (92.5 % de teoría) del compuesto objetivo. LC-MS (Método 5): Rt = 2.75 min; m/z = 468 (M+H)+ RMNXH (300 MHz, DMSO-d6) : d = 12.90 (br. s, 1H) , 8.54 (e, 1H) , 7.59 (d, 2H) , 7.57-7.51 (m, 2H) , 7.44-7.35 (m, 3H) , 7.26-7.18 (m, 4H) , 6.89 (s, 1H) , 6.78 (d, 1H) , 6.59 (dd, 1H) , 4.60 (s, 2H) , 3.91 (s, 3H) .

Ejemplo 11 Sal de trisetanolamina del ácido 3- { [5- (4-metoxifenil) -6- fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] amino} fenoxiacético Cargar inicialmente 50 mg (0.107 mmol) de ácido 3-{ [5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] amino) fenoxiacético en 2 ml de una mezcla 1:1 de metanol y diclorometano, adicionar 13 mg (0.107 mmol) de 2-amino-2-hidroximetil-1, 3 -propanodiol ( trisetanolamina) y agitar a temperatura ambiente durante la noche. Entonces concentrar la mezcla bajo presión reducida. Se obtienen 60.3 mg del compuesto objetivo como un vidrio incoloro. LC-MS (Método 5): Rt = 2.53 min; m/z = 468 (C27H2?N305) + RMN1!! (300 MHz, CD30D) d = 8.45 (s, 1H) , 7.60-7.51 (m, 4H) , 7.36-7.11 (m, 7H) , 6.81 (dd, 1H) , 6.63 (dd, 1H) , 4.38 (s, 2H) , 3.94 (s, 3H) , 3.65 (s, 6H) .

Ejemplo 12 Sal sódica del ácido 3-{ [5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro[2 , 3-d]pirimidin-4-il] amino} fenoxiacético Suspender 2.52 g (5.39 mmol) de ácido 3-{[5-(4-metoxifenil ) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il) amino} fenoxiacético en una mezcla de 10 ml de THF, 10 ml de metanol y 1 ml de agua a temperatura ambiente, adicionar 5.39 ml de solución de hidróxido de sodio ÍN gota a gota y agitar la porción resultante a temperatura ambiente durante 10 minutos, antes de filtrar construcción a través de una frita fina (remoción de partículas suspendidas). Concentrar la solución bajo presión reducida y tratar el residuo con etanol. Filtrar el sólido insoluble con succión, lavar con un poco de etanol y secar bajo presión reducida, luego bajo alto vacío. Concentrar el filtrado, agitar el residuo nuevamente con un poco de etanol y de esta manera obtener un segundo lote de producto después de la filtración con succión. Después de combinar las dos fracciones, se obtienen como un sólido incoloro un total de 2.32 g (87.9 % de teoría) del compuesto objetivo. LC-MS (Método 5): Rt = 2.83 min; m/z = 467 (M-Na+2H)+ RMN1!! (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.54 (s, 1H) , 7.62-7.51 (m, 4H) , 7.43-7.36 (m, 3H) , 7.27 (d, 2H) , 7.11 (t, 1H) , 7.01 (s, 1H) , 6.82-6.79 (m, 2H) , 6.50 (d, 1H) , 4.03 (s, 2H) , 3.91 (s, 3H) .

Ejemplo 13 Ester etílico del ácido 3-{ [5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] oxi} fenoxi) acético Agitar 300 mg (0.731 mmol) de 3- { [5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro[2, 3-d]pirmidin-4-il] oxi} fenol , 159 mg (0.95 mmol) de éster etílico del ácido bromoacético y 357 mg (1.1 mmol) de carbonato de cesio bajo reflujo durante 1.5 horas. Después del enfriamiento, concentrar, tomar el residuo en acetato de etilo y lavar la mezcla repetidamente con agua. Secar la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y concentrar bajo presión reducida. Se obtienen como un sólido amarillento 331.4 mg (91.3 % de teoría) del compuesto objetivo. LC-MS (Método 3): Rt = 2.92 min; m/z = 497 (M+H)+ RMNXH (300 MHz, DMSO-d6): d = 8.51 (s, 1H) , 7.60-7.51 (m, 4H) , 7.46-7.41 (m, 3H) , 7.33 (t, 1H) , 7.02 (d, 2H) , 6.88-6.81 (m, 3H) , 4.78 (s, 2H) , 4.17 (q, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 1.19 (t, 3H) .

Ejemplo 14 Éster metílico del ácido 3- { [5- (4-metoxifenil) -6- fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] oxi} fenoxi) acético Agitar 500 mg (01.22 mmol) de 3- { [5- (4-metoxifenil ) -6-fenilfuro[2, 3-d] dipirimidin-4-il] oxi} fenol , 242 mg (1.58 mmol) de éster metílico del ácido bromoacético y 595 mg (1.83 mmol) de carbonato de cesio bajo reflujo durante 45 min. Después del enfriamiento, concentrar y convertir el producto crudo en la siguiente reacción sin purificación adicional.

Ejemplo 15 Ácido 3-{ [5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] oxi} fenoxi) acético Agitar 587 mg (aproximadamente 1.217 mmol) de éster metílico del ácido 3- { [5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il]oxi} fenoxi) acético (producto crudo de Ejemplo 14), 2.43 ml de solución de hidróxido de sodio 1 N y 4 ml de dioxano a 50°C durante la noche. Después del enfriamiento, acidificar con ácido clorhídrico 1 N y filtrar el sólido precipitado con succión, lavar con agua y secar a 40°C bajo presión reducida. Tomar el sólido en diclorometano y THF y concentrar la solución nuevamente a sequedad. Se obtienen 477.1 mg (81.2 % de teoría) del compuesto objetivo como un sólido amarillento. LC-MS (Método 3): Rt = 2.49 min; m/z = 469 (M+H)+ RMNXH (400 MHz, DMSO-d6) : d = 13.00 (br. s, 1H) , 8.54 (s, 1H) , 7.61-7.51 (m, 4H) , 7.47-7.40 (m, 3H) , 7.32 (t, 1H) , 7.03 (d, 2H) , 6.88-6.78 (m, 3H) , 4.68 (s, 2H) , 3.80 (s, 3H) .

Ejemplo 16 Éster metílico de N- (3- { [5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] oxi} fenil ) glicina Agitar 450 mg (1.1 mmol) de 3- { [5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro[2 , 3-d]pirimidin-4-il] -oxi ) anilina, 202 mg (1.32 mmol) de éster metílico del ácido bromoacético y 465.5 mg (1.43 mmol) de carbonato de cesio en 10 ml de acetona bajo reflujo durante la noche. Remover la acetona bajo presión reducida y tomar el residuo en agua y extraer repetidamente con diclorometano/acetato de etilo (1:1). Secar las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y concentrar. Cromatografía al residuo dos veces en gel de sílice (eluyente: diclorometano/acetato de etilo 1:1). Se obtienen como una espuma blanca 75.4 mg (13.8 % de teoría) del compuesto objetivo. LC-MS (Método 6): Rt = 2.92 min; m/z = 482 (M+H)+ RMN1!! (400 MHz, DMSO-d6) : d = 8.53 (s, 1H) , 7.59-7.40 (m, 7H) , 7.09 (t, 1H) , 7.02 (d, 2H) , 6.45-6.39 (m, 3H) , 6.20 (t, 1H) , 3.91 (d, 2H) , 3.70 (2, 3H) , 3.65 (e, 3H) .

Ejemplo 17 N- ( 3 - { [5- (4-Metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] oxi } fenil ) glicina Agitar 65 mg (0.135 mmol) de éster metílico de N- ( 3 -{ [5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] oxi}-fenil) glicina, 0.27 ml de solución de hidróxido de sodio 1 ? y 2 ml de dioxano a temperatura ambiente durante la noche. Acidificar la mezcla con ácido clorhídrico 1 N y extraer repetidamente con acetato de etilo/diclorometano (1:1). Secar lae faeee orgánicae combinadae eobre sulfato de magnesio y concentrar. Cromatografía al residuo en gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol 100:1 —» 50:1). Se obtienen como un aceite resietente amarillento 16.8 mg (13.8 % de teoría) del compueeto objetivo. LC-MS (Método 6): Rt = 2.63 min; m/z = 468 (M+H)+ RMN1!! (300 MHz, DMSO-d6): d =12.30 (br. s, 1H) , 8.52 (s, 1H) , 7.59-7.40 (m, 8H) , 7.09 (t, 1H) , 7.04-7.00 (m, 2H) , 6.93 (d, 1H) , 6.40-6.35 (m, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 3.78 (s, 2H) .

Ejemplo 18 5- (4-Metoxifenil) -6-fenil-N- [3- (lH-tetrazol-5-ilmetoxi) fenil ] furo [2 , 3-d]pirimidin-4-amina Agitar una mezcla de 100 mg (0.223 mmol) de (3-{[5-(4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d] -pirimidin-4-il] amino} fenoxi) acetonitrilo, 383 mg (3.345 mmol) de trimetilsilil-azida y 83.32 mg (0.334 mmol) de óxido de di-n- butilestaño en 5 ml de tolueno a 80°C durante la noche. Después del enfriamiento, filtrar el sólido precipitado con succión, lavar con tolueno y secar a 50°C bajo alto vacío durante la noche. Se obtienen como un sólido blanquecino 80.1 mg (73.1 % de teoría) del compuesto objetivo. LC-MS (Método 6): Rt = 2.70 min; m/z = 492 (M+H)+ RMN1.! (300 MHz, DMSO-d6) : d =8.55 (s, 1H) , 7.62-7.50 (m, 4H) , 7.45-7.35 (m, 4H) , 7.29-7.21 (m, 3H) , 6.93 (s, 1H) , 6.81-6.73 (m, 2H) .

Ejemplo 19 Ácido (3-{ [5- (4-hidroxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il ] amino} fenoxi ) acético Adicionar 109 mg (0.435 mmol) de tribromuro de boro a temperatura ambiente a una mezca de 170 mg (0.364 mmol) de ácido 3-{ [5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2, 3-d] pirimidin-4-il] amino} fenoxiacético y 4.5 ml de diclorometano. Agitar la mezcla a temperatura ambiente durante la noche y luego hidrolizar con ácido clorhídrico 1 N. Despuée de adicionar diclorometano, filtrar el eólido soluble y secar durante la noche bajo alto vacío. Se obtienen 128.6 mg del compuesto objetivo, que se pueden purificar adicionalmente por recristalización de isopropanol. LC-MS (Método 6): Rt = 2.41 min; m/z = 454 (M+H)+.

Ejemplo 20 Éster etílico del ácido ( 2E) -3 - (3-{ [5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] amino} fenil) acrílico Calentar 500 mg (1.85 mmol) de 4-cloro-5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidina y 3.69 mg (1.93 mmol de 3-amino- trans-cinnamato de etilo a 150°C durante 1.5 horas. Después del enfriamiento, adicionar diclorometano y purificar producto crudo por cromatografía en gel de sílice (eluyente: diclorometano/acetato de etilo 20:1). Se obtienen como un sólido amarillento 539.5 mg (73.9 % de teoría) de producto objetivo. LC-MS (Método 6): Rt = 3.34 min; m/z = 492 (M+H)+ RMNXH (300 MHz, DMSO-de) : d = 8.53 (s, 1H) , 7.71 (e, 1H) , 7.62-7.51 (m, 5H) , 7.46-7.35 ( , 6H) , 7.23 (d, 2H) , 7.05 (s, 1H) , 6.54 (d, 1H) , 4.21 (q, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 1.27 (t, 3H) .

Ejemplo 21 Ácido ( 2E) -3- (3-{ [5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d] pirimidin-4-il] amino} fenil) acrílico Adicionar 0.73 ml de solución de hidróxido de sodio 1 N gota a gota a una mezcla de 120 mg (0.244 mmol) de éster etílico del ácido ( 2E) -3 - (3-{ [5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] amino} fenil) acrílico en 2 ml de THF. Agitar la mezcla a 50°C durante la noche, luego enfriar y acidificar con ácido clorhídrico 1 N. Filtrar el sólido precipitado con succión, lavar repetidamente con agua y secar a 50°C bajo alto vacío y durante la noche. Se obtienen como un sólido incoloro 106 mg (93.7 % de teoría) del compuesto objetivo. LC-MS (Método 7): Rt = 5.09 min; m/z = 464 (M+H)+ R ^H (400 MHz, DMSO-de): d = 12.47 (br. s, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 7.71 (s, 1H) , 7.62-7.50 (m, 5H) , 7.45-7.31 (m, 6H) , 7.23 (d, 2H) , 7.04 (s, 1H) , 6.44 (d, 1H) , 3.39 (s, 3H) .

Ejemplo 22 Sal sódica del ácido ( 2E) -3- (3-{ [5- (4-metoxifenil) -6- fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] amino} fenil) acrílico Cargar inicialmente 76 mg (0.164 mmol) de ácido (2E)-3-(3-{[5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2, 3-d]pirimidin-4-il] amino} fenil) acrílico en 1.5 ml de una mezcla 1:1 de metanol y THF y adicionar 0.164 ml de solución de hidróxido de sodio 1 N a temperatura ambiente. Agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas, luego concentrar bajo presión reducida y secar el residuo bajo alto vacío durante la noche. Se obtienen como un sólido amarillento 79.6 mg (99.9 % de teoría) del compuesto objetivo. LC-MS (Método 5): Rt = 3.01 min; m/z = 464 (M-Na+2H) + M^H (400 MHz, DMSO-d6) : d = 8.54 (s, 1H) , 7.65-7.48 (m, 5H) , 7.43-7.34 (m, 3H) , 7.31-7.21 (m, 4H) , 7.15 (br. s, 1H) , 6.97 (d, 1H) , 6.92 (s, 1H) , 6.71 (d, 1H) , 3.91 (s, 3H) .

Ejemplo 23 Éster metílico del ácido 3- (4-{ [5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] oxi} fenil) propanoico Calentar 300 mg (0.891 mmol) de 4-cloro-5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidina, 6.42 mg (3.65 mmol) de éter metílico del ácido 3- (4-hidroxifenil) propanoico y 435.4 mg (1.34 mmol) de carbonato de cesio a 120°C durante 2 horas. Después del enfriamiento, adicionar agua y filtrar el producto crudo precipitado. Disolver el sólido en acetato de etilo y lavar la solución dos veces con solución amortiguadora (pH 7), secar sobre sulfato de magnesio y concentrar nuevamente. Después de tratar el residuo con metanol, precipita un sólido. Filtrarlo, lavar con un poco de metanol y secar bajo presión reducida. Se obtienen como un sólido incoloro 160 mg (36.3 % de teoría) del compuesto objetivo. LC-MS (Método 3): Rt = 2.93 min; m/z = 481 (M+H)+ RMN1-! (300 MHz, DMSO-d6) : d = 8.52 (s, 1H) , 7.60-7.50 (m, 4H) , 7.45-7.38 (m, 3H) , 7.28 (d, 2H) , 7.12 (d, 2H) , 7.02 (d, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 3.60 (s, 3H) , 2.87 (t, 2H) , 2.67 (t, 2H) .

Ejemplo 24 Ácido 3- (4-{ [5- (4-metoxifenil) -6- fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4- il] oxi} fenil) propanoico Cargar inicialmente 137 mg (0.285 mmol) de éter metílico del ácido 3- (4-{ [5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro[2 , 3-d] -pirimidin-4-il] oxi} fenil) propanoico en 4.5 ml de THF, y adicionar 0.855 ml de solución de hidróxido de sodio 1 N a temperatura ambiente. Agitar la mezcla a 50°C durante 1 hora. Después del enfriamiento, acidificar con ácido clorhídrico 1 N y filtrar el sólido precipitado con succión, lavar con agua y secar bajo alto vacío. Se obtienen 125.9 mg (94.7 % de teoría) del compuesto objetivo. LC-MS (Método 6): Rt = 2.76 min; m/z = 467 (M+H)+ RMN1!! (400 MHz, DMS0-d6) : d = 12.16 (s, 1H) , 8.52 (s, 1H) , 7.61-7.51 (m, 4H) , 7.48-7.40 (m, 3H) , 7.29 (d, 2H) , 7.12 (d, 2H) , 7.02 (d, 2H) , 3.79 (s, 3H) , 2.85 (t, 2H) , 2.56 (t, 2H) .

Ejemplo 25 Éster metílico del ácido 3- (3-{ [5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] amino} fenil) propanoico Calentar 2100 mg (6.34 mmol) de 4-cloro-5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidina y 1453 mg (8.11 mmol) de éster metílico del ácido 3- (3-aminofenil) propanoico a 150°C durante 1.5 horas. Después del enfriamiento, adicionar diclorometano y purificar el producto crudo por cromatografía en gel de sílice (eluyente: diclorometano/ acetato de etilo 20:1). Agitar el producto obtenido de esta manera con éter diisopropílico y filtrar el sólido resultante con succión y lavar con un poco de éter diisopropílico. Se obtienen 1367 mg (45.7 % de teoría) del producto objetivo como un sólido incoloro . LC-MS (Método 5): Rt = 3.19 min; m/z = 480 (M+H)+.

Ejemplo 26 Ácido 3- (3- { [5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-i1] amino} feni1) ropanoico Cargar inicialmente 1000 mg (2.085 mmol) de éster metílico del ácido 3- (3- { [5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d] -pirimidin-4-il] amino} fenil ) propanoico en 30 ml de THF y adicionar 6.3 ml de solución de hidróxido de sodio 1 N a temperatura ambiente. Agitar la mezcla a 50°C durante 1 hora y luego, después del enfriamiento, acidificar ligeramente con ácido clorhídrico ÍN. Filtrar el sólido precipitado con succión, lavar repetidamente con agua y secar a 40°C bajo alto vacío durante la noche. Se obtienen como un sólido incoloro 934.5 mg (96.3 % de teoría) del producto objetivo. LC-MS (Método 3): Rt = 2.62 min; m/z = 465 (M+H) + . RM^H (300 MHz, DMSO-de): d = 12.15 (br. s, 1H) , 8.52 (s, 1H) , 7.62-7.51 (m, 4H) , 7.45-7.36 (m, 3H) , 7.27-7.20 (m, 5H) , 6.95-6.90 (m, 1H) , 6.88 (s, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 2.78 (t, 2H) , 2.51 (t, 2H) .

Ejemplo 27 Sal sódica del ácido 3- (3-{ [5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] amino} fenil) propanoico Disolver 150 mg (0.322 mmol) de 3- (-{[5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d] pirimidin-4-il] amino) fenil) propanoico en 5 ml de THF y adicionar 0.322 ml de solución de hidróxido de sodio 1 N. Agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora, luego concentrar bajo presión reducida y secar el residuo bajo alto vacío durante la noche. Se obtienen como un sólido incoloro 155.7 mg (99.1 % de teoría) del producto objetivo. LC-MS (Método 5): Rt = 2.95 min; m/z = 466 (M-Na+2H)+ RMN1!! (400 MHz, DMSO-de) : d = 8.52 (s, 2H) , 7.63-7.51 (m, 4H) , 7.45-7.33 (m, 3H) , 7.39-7.12 (m, 5H) , 6.89 (d, 1H) , 6.80 (s, 1H) , 3.90 (s, 3H) , 2.68 (br. s, 2H) , 2.08 (br. s, 2H) .

Ejemplo 28 Éster metílico del ácido 3- { [5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] amino} fenilacético Calentar 300 mg (0.89 mmol) de 4-cloro-5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuroro [2 , 3-d]pirimidina y 191.3 mg (1.16 mmol) de éster metílico del ácido 3-aminofenilacético a 150°C durante 1.5 horas. Después del enfrimiento, adicionar diclorometano y filtrar el sólido resultante con succión, lavar con diclorometano y secar a 50°C bajo alto vacío durante la noche. Purificar el producto crudo por cromatografía en gel de sílice (eluyente: diclorometano/acetato de etilo 10:1), Se obtienen como un sólido amarillento 273.2 mg (65.9 % de teoría) del producto objetivo LC-MS (Método 3): Rt = 2.88 min; m/z = 466 (M+H)+ RMN1!! (400 MHz, DMSO-d6) : d = 8.52 (s, 1H) , 7.59 (d, 2H) , 7.53 (d, 2H) , 7.44-7.37 (m, 3H) , 7.32-7.21 (m, 5H) , 6.95 (d, 1H) , 6.90 (s, 1H) , 3.90 (s, 3H) , 3.65 (s, 2H) , 3.61 (s, 3H) .

Ejemplo 29 Ácido 3- { [5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] amino} fenilacético Disolver 50 mg (0.107 mmol) de éster metílico de ácido 3- { [5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] amino} fenilacético en 2 ml de THF, adicionar 0.322 ml de solución de hidróxido de sodio ÍN a temperatura ambiente y agitar a 50 aC durante 4 horas. Enfriar a temperatura ambiente y remover el THF bajo presión reducida. Adicionar aguar al residuo, y luego ácido clorhídrico ÍN. Filtrar el sólido precipitado, lavar con agua y secar a 502C bajo presión reducida. Se obtienen como un sólido blanco 41.7 mg (86 % de teoría) del compuesto objetivo. LC-MS (Método 5): Rt = 2.85 min; m/z = 452 (M+H)+ RMN1!! (400 MHz, DMSO-d6) : d = 8.51 (s, 1H) , 7.60 (d, 2H) , 7.53 (d, 2H) , 7.44-7.37 (m, 3H) , 7.32-7.20 (m, 5H) , 6.96 (d, 1H) , 6.91 (s, 1H) , 3.91 (s, 3H) , 3.53 (s, 2H) .

Ejemplo 30 Éster metílico del ácido 4- (4-{ [5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] amino} fenil) butanoico Calentar 200 . 8 mg ( 0 . 596 mmol ) de 4 -cloro-5- ( 4- metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d] pirimidina y 149.8 mg (0.775 mmol) de éster metílico de ácido 4- (4-aminofenil) butanoico a 1502C durante 1.5 horas. Después del enfriamiento, concentrar bajo presión reducida, adicionar diclorometano al residuo y purificar el producto crudo por cromatografía en gel de sílice (eluyente: diclorometano/acetato de etilo 20:1). El producto obtenido de esta manera se agita con éter diisopropílico y el sólido obtenido se filtra con succión y se lava con un poco de éter diisopropílico. Se obtienen 236.7 mg (80.4 % de teoría) del producto objetivo como un sólido color rosa pálido. LC-MS (Método 3): Rt = 3.08 min; m/z = 494 (M+H)+ RMN1!! (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.49 (s, 1H) , 7.60 (d, 2H) , 7.53 (d, 2H) , 7.43-7.37 (m, 3H) , 7.32 (d, 2H) , 7.23 (d, 2H) , 7.13 (d, 2H) , 6.84 (s, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 3.59 (s, 3H) , 2.58-2.50 ( , 2H) , 2.29 (t, 2H) , 1.84-1.77 ( , 2H) .

Ejemplo 31 Ácido 4- (4-{ [5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] amino} fenil) butanoico Disolver 175.6 mg (0.356 mmol) de éster metílico de ácido 4- (4- { [5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d] pirimidin-4-il] amino} fenil) butanoico en 3.5 ml de THF, adicionar 1.07 ml de solución de hidróxido de sodio ÍN a temperatura ambiente y agitar a 502C durante 1 hora. Enfriar a temperatura ambiente y remover el THF bajo presión reducida. Adicionar agua al residuo, y luego ácido clorhídrico ÍN. Filtrar el sólido precipitado, lavar repetidamente con agua y secar a 40 aC bajo presión reducida durante la noche. Se obtienen como un sólido blanco 130 mg (76.2 % de teoría) del compuesto objetivo. LC-MS (Método 5): Rt = 3.03 min; m/z = 480 (M+H)+ RMNXH (400 MHz, CDC13): d = 8.54 (s, 1H) , 7.59 (d, 2H) , 7.49 (d, 2H) , 7.38-7.25 (m, 5H) , 7.18-7.10 (m, 4H) , 6.60 (s, 1H) , 2.68-2.61 (m, 2H) , 2.40-2.33 (m, 2H) , 1.98-1.90 (m, 2H) .

Ejemplo 32 Éster metílico de ácido 4- (2-{ [5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] amino} fenil) butanoico Calentar 259.8 mg (0.771 mmol) de 4-cloro-5- (4- metoxifenil) -6-fenilfuro [2, 3-d]pirimidina y 228 mg de éster metílico de ácido 4- (2 -aminofenil) butanoico (85 % de concentración, aproximadamente 1.0 mmol) a 1502C durante la noche. Después del enfriamiento, concentrar bajo presión reducida, adicionar diclorometano al residuo y purificar el producto crudo por cromatografía en gel de sílice (eluyente: diclorometano/acetato de etilo 50:1 —> 10:1). El producto obtenido de esta manera se purifica adicionalmente por RP-CLAR preparativa. Se obtienen 33.1 mg (8.7 % de teoría) del producto objetivo. LC-MS (Método 3): Rt = 3.08 min; m/z = 494 (M+H)+ RMN1!! (400 MHz, DMSO-d6) : d = 8.48 (s, 1H) , 7.61 (d, 2H) , 7.53 (d, 2H) , 7.42-7.12 (m, 9H) , 6.83 (s, 1H) , 6.39 (s, 3H) , 3.58 (s, 3H) , 2.59-2.50 (m, 2H) , 2.33-2.28 (m, 2H) , 1.83-1.75 (m, 2H) , Ejemplo 33 Ácido 4- (2-{ [5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] amino} fenil ) butanoico Disolver 28.9 mg (0.059 mmol) de éster metílico de ácido 4- (2- { [5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] amino} fenil) butanoico en 1 ml de THF, adicionar 1.176 ml de una solución de hidróxido de sodio ÍN a temperatura ambiente y agitar a 502C durante 1 hora. Enfriar a temperatura ambiente y remover el THF bajo presión reducida. Adicionar agua al residuo, y luego ácido clorhídrico ÍN. Filtrar el sólido precipitado, lavar repetidamente con agua y secar a 402C bajo presión reducida durante la noche. Se obtienen como un sólido blanco 16.9 mg (60.2 % de teoría) del compuesto objetivo. LC-MS (Método 6): Rt = 2.89 min; m/z = 480 (M+H) + RMNXH (400 MHz, DMSO-d6): d = 12.02 (br. s, 1H) , 8.50 (s, 1H) , 7.60 (d, 2H) , 7.52 (d, 2H) , 7.43-7.12 (m, 9H) , 6.84 (s, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 2.58-2.49 (m, 2H) , 2.20 (t, 2H) , 1.27 (t, 2H) .

Ejemplo 34 5- (3-{ [5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2, 3-d]pirimidin-4-il] amino}bencil) -1,3, 4-oxidiazol-2 ( 3H) -ona Calentar 0.85 mg (0.183 mmol) de hidrazida 2-(3-{[5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] amino}fenil) acética y 35.5 mg (0.219 mmol) de N, N' -carbonildiimidazol bajo reflujo en 3 ml de THF durante 2 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, adicionar agua y extraer repetidamente con diclorometano. Secar las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y concentrar bajo presión reducida. Se obtienen 79.9 mg (89 % de teoría) del producto objetivo como un sólido beige. LC-MS (Método 3): Rt = 2.55 min; m/z = 492 (M+H)+ RMNXH (400 MHz, DMSO-de) : d = 8.51 (s, 1H) , 7.68 (s, 1H) , 7.58 (d, 2H) , 7.54 (d, 2H) , 7.44-7.38 (m, 3H) , 7.30-7.27 (m, 2H) , 7.21 (d, 2H) , 7.06-6.97 (m, 3H) , 3.90 (s, 2H) , 3.88 (s, 3H) .

Ejemplo 35 y Ejemplo 36 Éster metílico de ( +/-) -cie-N- (3-{ [5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] amino}ciciohexil) -glicina y Éster metílico de (+/-) - trane-N- (3- { [5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] amino}ciciohexil) -glicina Disolver 132 mg (0.318 mmol) de (+/-) - cis/trane -N- [5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] -ciclohexano-1, 3-diamina (Ejemplo 36A) en 1.5 ml de diclorometano y adicionar 18.7 µl de ácido acético a temperatura ambiente. Adicionar 28 mg (0.318 mmol) de éster metílico de ácido oxoacético, y después de 5 minutos, 101 mg (0.478 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio. Agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas y luego diluir con agua y diclorometano. Lavar la fase orgánica con solución saturada de carbonato de sodio, secar sobre sulfato de sodio y concentrar bajo presión reducida. Purificar el producto crudo por RP-CLAR (eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua) y separar los isómeros cis/trans : Éster metílico de ( +/-) - cis-N- ( 3 - { [5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] amino}ciciohexil) -glicina ( Ejemplo 35) Rendimiento: 26.5 mg (17.1 % de teoría) LC-MS (Método 3): Rt = 1.70 min; m/z = 487 (M+H)+; Éster metílico de (+/-) - trane-N- (3- { [5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] amino} ciciohexil) -glicina ( Ejemplo 36) Rendimiento: 22.1 mg (14.3 % de teoría) LC-MS (Método 3): Rt = 1.61 min; m/z = 487 (M+H)+; Ejemplo 37 Éster ter-butílico de ácido (+/-) -cie- [ (3-{ [5- (4-metoxifenil) - 6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] oxi} ciciohexil) oxi] -acético Disolver 350 mg (0.84 mmol) de (+/- ) -cis-3- { [5- (4-metoxifenil) -6- enilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] oxi} ciclohexanol en 1 ml de THF absoluto, enfriar a 0SC y adicionar 0.48 ml (aproximadamente 0.97 mmol) de base de fosfaceno P2-t-Bu (solución 2M en THF) . Remover el enfriamiento y agitar la solución a temperatura ambiente durante 10 minutos, y luego adicionar gota a gota a temperatura ambiente a una solución de 295 mg (1.51 mmol) de éster ter-butílico de ácido bromoacético en 2 ml de THF. Después de 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y se purifica directamente por cromatografía en gel de sílice (Biotage, eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 10:1 ? 1:1). Así también se obtienen 180 mg de material de inicio, 207 mg (46.4 % de teoría) de producto objetivo. LC-MS (Método 6): Rt = 3.38 min; m/z = 531 (M+H)+ RMNXH (400 MHz, DMSO-d6) : d = 8.58 (s, 1H) , 7.54 (dd, 2H) , 7.43-7.39 (m, 5H) , 7.0 (d, 2H) , 5.13 (m, 1H) , 3.98 (s, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 3.42 (m, 1H) , 2.41 (br. d, 1H) , 2.05-1.93 (m, 2H) , 1.78-1.70 (m, 1H) , 1.40 (s, 9H) , 1.30-1.05 (m, 4H) .

Separación de los enantiómeros: Disolver 0.2 g de éster ter-butílico de ácido (+/-)-cie- [ (3-{ [5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d] pirimidin-4-il] oxi} -ciciohexil) oxi] acético en 4 ml de etanol y 16 ml de isohexano. Separar el racemato en los enantiómeros por CLAR preparativa en fase quiral (ver Ejemplos 38 y 39) [columna: Daicel Chiralcel OJ-H, 5 µ , 250 mm x 20 mm; velocidad de flujo: 15 ml/min; detección: 220 nm; volumen de inyección 0.5 ml; temperatura: 452C; eluyente: t = 0 min 90 % de isohexano/10 % de etanol —» t -= 7 min 90 % de isohexano/10 % de etanol] .

Ejemplo 38 Éster ter-butílico de ácido cie- [ (3-{ [5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] oxi} ciciohexil) oxi] acético ( Enantiómero 1 ) LC-MS (Método 3): Rt = 3.22 min; m/z = 531 (M+H)+ [a]D20=-592, C=0.525, CHC13.

Ejemplo 39 Éster ter-butílico de ácido cie- [ (3-{ [5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] oxi} ciciohexil) oxi] acético ( Enanti omero 2 ) LC-MS (Método 3 ) : Rt = 3 . 22 min; m/ z = 531 (M+H) + [a] D 0= + 55 . 5 e , C=0 . 51 , CHC13 .

Ej emplo 40 Éster ter-butílico de ácido (+/-) - trans- [ (3- { [5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] oxi} ciciohexil ) oxi ] acético Calentar 920 mg (11.53 mmol) de solución de hidróxido de sodio a 50 % y aproximadamente 5 ml de tolueno a 402C y adicionar 65.2 mg (0.192 mmol) de sulfato ácido de tetrabutilamonio y 800 mg (1.91 mmol) de (+/-) -trans-3- { [5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] oxi} ciclohexanol . Diluir la suspensión con un poco de THF, que empieza a disolver el sólido. Después de adicionar 749 mg (3.84 mmol) de éster ter-butílico del ácido bromoacético, calentar la suspensión a 602C con agitación vigorosa. Después de un total de 3 horas a 60SC, en el transcurso de lo cual se adicionan 920 mg adicionales de solución de hidróxido de sodio al 50 % y aproximadamente 1500 mg de éster ter-butílico de ácido bromoacético, enfriar la mezcla de reacción y adicionar a agua. Extraer tres veces con diclorometano. Secar las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y concentrar bajo presión reducida. Separar el producto crudo por cromatografía en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 10:1 ? 1:1). Así también, se aislan 473 mg de material de inicio, 286 mg (28.1 % de teoría) del compuesto objetivo. LC-MS (Método 6): Rt = 3.36 min; m/z = 531 (M+H)+ RMN1!! (400 MHz, DMSO-de): d = 8.58 (s, 1H) , 7.54 (d, 2H) , 7.43-7.39 (m, 5H) , 7.05 (d, 2H) , 5.58 (m, 1H) , 3.88 (d, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 3.21 ( , 1H) , 1.99-1.92 (m, 1H) , 1.78-1.70 (m, 1H) , 1.61-1.53 (m, 3H) , 1.49-1.40 (m, 1H) , 1.38 (s, 9H) , 1.27-1.17 (m, 2H) .

Separación de los enantiómeros : Disolver 0.3 g de éster ter-butílico de ácido (+/-)-trane- [ (3-{ [5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d] pirimidin-4-il] oxi} -ciciohexil) oxi] acético en 2 ml de etanol y 8 ml de isohexano. Separar el racemato en los enantiómeros por CLAR preparativa en fase quiral (ver Ejemplos 41 y 42) [columna: Daicel Chiralcel OJ-H, 5 µm, 250 mm x 20 mm; velocidad de flujo: 15 ml/min; detección: 220 nm; volumen de inyección 0.5 ml; temperatura: 40SC; eluyente: t = 0 min 90 % de isohexano/10 % de etanol —» t = 10 min 90 % de isohexano/10 % de etanol] .

Ejemplo 41 Éster ter-butílico de ácido (+) - trans- [ ( 3 - { [5- (4-metoxifenil) - 6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] oxi} ciciohexil) oxi] -acético ( Enantiómero 1 ) [a]D2°=+60.62, C=0.50, CHC13. RMNXH (400 MHz, DMSO-de) : d = 8.58 (s, 1H) , 7.54 (d, 2H) , 7.43-7.39 (m, 5H) , 7.05 (d, 2H) , 5.58 (br. s, 1H) , 3.88 (d, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 3.21 (m, 1H) , 1.99-1.92 (m, 1H) , 1.78-1.70 (m, 1H) , 1.61-1.53 (m, 3H) , 1.49-1.40 (m, 1H) , 1.38 (s, 9H) , 1.27-1.17 (m, 2H) .

Ejemplo 42 Éster ter-butílico de ácido (-) - trans- [ (3-{ [5- (4-metoxifenil ) - 6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] oxi} ciciohexil) oxi] -acético ( Enantiómero 2) [a]D20=-70.42, c*=0.525, CHC13. RMN1!! (400 MHz, DMS0-d6) : d = 8.58 (s, 1H) , 7.54 (d, 2H) , 7.43- 7.39 (m, 5H) , 7.05 (d, 2H) , 5.58 (br. s, 1H) , 3.88 (d, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 3.21 (m, 1H) , 1.99-1.92 (m, 1H) , 1.78-1.70 (m, 1H) , 1.61-1.53 (m, 3H) , 1.49-1.40 (m, 1H) , 1.38 (s, 9H) , 1.27- 1.17 (m, 2H) .

Ejemplo 43 Éster ter-butílico de ácido (+/-) - todo- cie- [ (3-hidroxi-5- { [5-(4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] oxi} ciciohexil ) oxi ] acético Adicionar 0.69 ml (aproximadamente 1.39 mmol) de base de fosfaceno P2-t-Bu (solución de aproximadamente 2 M en THF) a una solución, enfriada a 02C, de 600 mg (1.39 mmol) de ( +/-) - todo- cie-5- { [5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}ciclohexano-l, 3-diol en 1.2 ml de DMF. Agitar la solución resultante a 02C durante 5 minutos y luego adicionar 0.25 ml (1.67 mmol) de bromoacetato de ter-butilo. Remover el enfriamiento y agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 15 minutos. Entonces adicionar a agua y extraer tres veces con acetato de etilo. Secar las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y concentrar bajo presión reducida. Después de la purificación por RP-CLAR preparativa (eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua) , se obtienen 207 mg (27.3 % de teoría) del producto objetivo. LC-MS (Método 6): Rt = 2.90 min; m/z = 547 (M+H)+ RMN1!! (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.60 (s, 1H) , 7.56 (dd, 2H) , 7.43-7.38 ( , 5H) , 7.02 (d, 2H) , 5.13 (m, 1H) , 4.85 (d, 1H) , 3.98 (s, 2H) , 3.83 (s, 3H) , 3.59-3.49 (m, 2H) , 2.96-2.90 (m, 1H) , 2.30-2.18 (m, 2H) , 1.42 (s, 9H) , 1.13-1.02 (m, 3H) .

Ejemplo 44 Éster metílico de ácido (+/-) -3- (3- { [5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] oxi}piperidin-l-il) -propanoico Disolver 200 mg (0.5 mmol) de (+/-)-5-(4-metoxifenil) -6-fenil-4- (piperidin-3-iloxi) furo- [2 , 3-d] pirimidina (Ejemplo 37A) en 1 ml de THF y adicionar 69 µl (0.5 mmol) de trietilamina. Después de adicionar 54 µl (0.5 mmol) de éster metílico de ácido 3-bromopropiónico, agitar la mezcla a 20-402C durante aproximadamente 8 horas. Entre tanto, adicionar trietilamina (total de aproximadamente 1.2 mmol) de éster metílico de ácido 3-bromopropiónico (total de aproximadamente 1.2 mmol) dos veces más. Después de diluir con diclorometano, lavar la mezcla con solución saturada de carbonato ácido de sodio y concentrar bajo presión reducida.

Purificar el producto crudo por medio de RP-CLAR preparativa (eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua) . Se obtienen 118 mg (45.7 % de teoría) del producto objetivo. LC-MS (Método 5): Rt = 1.91 min; m/z = 488 (M+H)+ RMNXH (400 MHz, DMSO-de): d = 8.59 (s, 1H) , 7.58-7.52 (m, 2H) , 7.43-7.39 (m, 5H) , 7.01 (d, 2H) , 5.26 (m, 1H) , 3.82 (s, 3H) , 3.50 (s, 3H) , 2.80-2.75 (m, 1H) , 2.60-2.50 (m, 2H) , 2.46-2.22 (m, 5H) , 1.89-1.81 (m, 1H) , 1.68-1.59 (m, 1H) , 1.45-1.32 (m, 2H) . Ejemplo 45 Éster metílico de ácido (+/-) -4- (3- { [5- (4-metoxifenil ) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] oxi}piperidin-l-il) -butanoico Adicionar 0.65 ml (3.74 mmol) de DIEA, 20.6 mg (0.125 mmol) de yoduro de potasio y 450 mg (2.5 mmol) de éster metílico de ácido 4-bromobutírico sucesivamente a 500 mg (1.25 mmol) de ( +/-) -5- (4-metoxifenil ) -6-fenil-4- (piperidin-3-iloxi) furo[2, 3-d]pirimidina (Ejemplo 37A) en 1 ml de THF. Calentar la mezcla bajo reflujo durante 4 horas, luego enfriar, diluir con diclorometano, lavar con solución saturada de carbonato ácido de sodio y concentrar bajo presión reducida. Purificar el producto crudo pro cromatografía en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 4:1 —> 1:1). Se obtienen 662 mg (100 % de teoría) del compuesto objetivo. LC-MS (Método 5): Rt = 1.89 min; m/z = 502 (M+H)+ RMN1!! (400 MHz, DMSO-d6) : d = 8.58 (s, 1H) , 7.54 (d, 2H) , 7.43-7.39 (m, 5H) , 7.00 (d, 2H) , 5.24 (m, 1H) , 3.81 (s, 3H) , 3.52 (s, 3H) , 2.79-2.74 (m, 1H) , 2.48-2.41 (m, 1H) , 2.28-2.21 (m, 5H) , 2.14 (m, 1H) , 1.92-1.85 (m, 1H) , 1.68-1.58 ( , 3H) , 1.47-1.30 (m, 2H) .

Separación de los enantiómeros : Disolver éster metílico de ácido (+/-) -4- (3- { [5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] oxi} -piperidin-1-il) butanoico, racémico, en una mezcla 1:4 de etanol e isohexanol y separarlos en los enantiómeros por CLAR preparativa en fase quiral (ver Ejemplos 46 y 47) [columna: Daicel Chiralcel AS-H, 5 µm, 250 mm x 20 mm; velocidad de flujo: 15 ml/min; detección: 220 n ; volumen de inyección 0.5 ml; temperatura: 282C; eluyente: t = 0 min 90 % de isohexano/10 % de etanol —> t = 8 min 90 % de isohexano/10 % de etanol] .

Ejemplo 46 Éster metílico de ácido 4- (3- { [5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] oxi }piperidin-l-il) butanoico ( Enantiómero 1 ) LC-MS (Método 6): Rt = 1.84 min; m/z = 502 (M+H)+ Rt = 7.26 min [columna: Daicel Chiralpak AS-H, 5 µm, 250 mm x 4.6 mm; velocidad de flujo: 1.0 ml/min; detección: 230 nm; temperatura: 252C; eluyente: 90 % de isohexano/10 % de etanol con 0.2 % de dietilamina]; RM^H (400 MHz, DMSO-d6) : d = 8.58 (s, 1H) , 7.54 (d, 2H) , 7.43-7.39 (m, 5H) , 7.00 (d, 2H) , 5.24 (m, 1H) , 3.81 (s, 3H) , 3.52 (s, 3H) , 2.79-2.74 (m, 1H) , 2.48-2.41 (m, 1H) , 2.28-2.21 (m, 5H) , 2.18-2.12 (m, 1H) , 1.92-1.85 (m, 1H) , 1.68-1.58 (m, 3H) , 1.47-1.30 (m, 2H) .

Ejemplo 47 Éster metílico de ácido 4- (3- { [5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] oxi }piperidin-1-il ) butanoico ( Enantiómero 2) LC-MS (Método 3): Rt = 1.67 min; m/z = 502 (M+H) + R = 7.63 min [columna: Daicel Chiralpak AS-H, 5 µm, 250 mm x 4.6 mm; velocidad de flujo: 1.0 ml/min; detección: 230 nm; temperatura: 252C; eluyente: 90 % de isohexano/10 % de etanol con 0.2 % de dietilamina]; RMN1!! (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.58 (s, 1H) , 7.54 (d, 2H) , 7.43-7.39 (m, 5H) , 7.00 (d, 2H) , 5.24 (m, 1H) , 3.81 (s, 3H) , 3.52 (s, 3H) , 2.79-2.74 (m, 1H) , 2.48-2.41 (m, 1H) , 2.28-2.21 (m, 5H) , 2.19-2.12 (m, 1H) , 1.92-1.85 (m, 1H) , 1.68-1.58 (m, 3H) , 1.47-1.30 (m, 2H) .

Ejemplo 48 Éster metílico de ácido (+/-) -3- [2- ( { [5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] oxi}metil)pirrolidin-1-il] propanoico Disolver 160 mg (0.4 mmol) de (+/-)-5-(4-metoxifenil) -6-fenil-4- (pirrolidin-2-ilmetoxi) -furo [2 , 3-d] pirimidina (Ejemplo 38A) en 0.8 ml de THF y adicionar 110 µl (0.8 mmol) de trietilamina y 87 µl (0.8 mmol) de éster metílico de ácido 3-bromopropiónico. Agitar la mezcla a 20-402C durante la noche, luego diluir con diclorometano y lavar con solución saturada de carbonato ácido de sodio. Concentrar la solución bajo presión reducida y purificar el aceite resultante por RP-CLAR preparativa (eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua) . Se obtienen 90 mg (44 % de teoría) del producto objetivo. LC-MS (Método 6) : Rt = 1.79 min; m/z = 488 (M+H) + RMNXH (400 MHz, DMSO-d6) : d = 8.58 (s, 1H) , 7.53 (d, 2H) , 7.42- 7.36 (m, 5H) , 7.01 (d, 2H) , 4.39 (dd, 1H) , 4.18 (dd, 1H) , 3.81 (s, 3H) , 3.51 (s, 3H) , 2.96-2.89 (m, 2H) , 2.64 (m, 1H) , 2.41- 2.30 (m, 3H) , 2.12 (q, 1H) , 1.75-1.35 (m, 4H) . Los siguientes compuestos enantioméricamente puros se prepararon de una manera análoga (4 horas de tiempo de reacción en aproximadamente 402C, excesos mayores de DIEA y éster metílico de ácido 3-bromopropiónico en total) que proceden de los derivados de pirrolidina enantioméricamente puros del Ejemplo 40A o 41A: Ejemplo 51 Éster metílico de ácido (+/-) - (3-{ [5- (4-metoxifenil) -6-f enilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] amino }piperidin-l-il) propanoico Adicionar 82 µl (0.749 mmol) de éster metílico de ácido 3-bromopropanoico y 104 µl (0.749 mmol) de trietilamina a una solución de 150 mg (0.375 mmol) de (+/-)-5-(4-metoxifenil) -6-fenil-N-piperidin-3-ilfuro[2 , 3-d] pirimidin-4-amina (Ejemplo 39A) en 0.75 ml de THF y agitar a 20-40aC durante la noche. Diluir la mezcla con diclorometano y lavar con solución saturada de carbonato ácido de sodio. Después de la concentración bajo presión reducida, agitar el residuo con metanol, filtrar el producto precipitado con succión y secar bajo alto vacío. Aislar un segundo lote de producto del filtrado después de la concentración por RP-CLAR preparativa (eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua). Se obtienen un total de 124 mg (67.1 % de teoría) del producto objetivo. LC-MS (Método 5): Rt = 1.83 min; m/z = 487 (M+H)+ RMN1!! (400 MHz, DMSO-de): d = 8.31 (s, 1H) , 7.49-7.44 (m, 4H) , 7.39-7.30 (m, 3H) , 7.14 (d, 2H) , 5.59 (d, 1H) , 4.24 (m, 1H) , 3.83 (s, 3H) , 3.59 (s, 3H) , 2.42-2.35 (m, 2H) , 2.28-2.18 (m, 2H) , 2.05-1.97 (m, 1H) , 1.62-1.55 (m, 1H) , 1.40 (br. s, 2H) .

Ejemplo 52 Éster metílico de ácido (+/-) -4- [2- ( { [5- (4-metoxifenil ) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] oxi}metil)pirrolidin-l-il) butanoico Disolver 100 mg (0.25 mmol) de (+/-)-5-(4-metoxifenil) -6-feni1-4- (pirrolidin-2-ilmetoxi) -furo [2 , 3-d] pirimidina (Ejemplo 38A) en 2 ml de THF y adicionar sucesivamente 65 µl (0.374 mmol) de DIEA, 4.1 mg (0.025 mmol) de yoduro de potasio y 45 mg (0.25 mmol) de éster metílico de ácido 4-bromobutírico. Calentar la mezcla bajo reflujo durante 1 hora y luego adicionar agua con enfriamiento. Extraer tres veces con acetato de etilo y lavar las fases orgánicas combinadas dos veces con solución amortiguadora (pH 7) y con solución saturada de cloruro de sodio. Secar la solución sobre sulfato de magnesio y concentrar bajo presión reducida. Purificar el producto crudo por RP-CLAR preparativa (eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua). Se obtienen 47 mg (37.6 % de teoría) del producto objetivo. LC-MS (Método 3): Rt = 1.73 min; m/z = 502 (M+H) + RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : d = 8.60 (s, 1H) , 7.55-7.52 (m, 2H) , 7.42-7.37 (m, 5H) , 7.01 (d, 2H) , 4.32 (dd, 1H) , 4.19 (dd, 1H) , 3.80 (s, 3H) , 3.49 (s, 3H) , 2.93 (t, 1H) , 2.62-2.50 (m, 2H) , 2.20-2.02 (m, 4H) , 1.74-1.67 (m, 1H) , 1.60-1.37 (m, 5H) . Los siguientes compuestos enantioméricamente puros se preparan de una manera análoga procediendo de los derivados de pirrolidina enantioméricamente puros de los Ejemplos 40A o 41A: Ejemplo 55 Éster metílico de ácido (+/-) -4- (3-{ [5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] amino}piperidin-l-il) -butanoico Calentar una mezcla de 100 mg (0.25 mmol) de (+/-)-5- (4-metoxifenil) -6-f enil-N-piperidin-3 -il- furo [2 , 3-d] pirimidin-4-amina (Ejemplo 39A) , 65 µl (0.375 mmol) de DIEA, 4.1 mg (0.025 mmol) de yoduro de potasio y 45 mg (0.25 mmol) de éster metílico de ácido 4-bromobutírico en 2 ml de THF bajo reflujo durante 1 hora. Después del enfriamiento, adicionar la mezcla de reacción a agua y extraer tres veces con acetato de etilo. Lavar las fases orgánicas combinadas dos veces con solución amortiguadora (pH 7) y solución saturada de cloruro de sodio, secar sobre sulfato de magnesio y concentrar bajo presión reducida. Purificar el producto crudo por RP-CLAR preparativa (eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua), seguido por cromatografía en gel de sílice (eluyente: diclorometano — dicloromatano/metanol 50:1). Después de agitar el producto resultante con metanol, el precipitado se filtra con succión, se lava con un poco de metanol y se seca bajo alto vacío. Se obtienen 58 mg (46.4 % de teoría) del producto objetivo. LC-MS (Método 6): Rt = 1.85 min; m/z = 501 (M+H)+ RMN1!! (400 MHz, DMSO-d6) : d = 8.31 (s, 1H) , 7.48-7.42 (m, 4H) , 7.39-7.30 (m, 3H) , 7.13 (d, 2H) , 5.58 (br. d, 1H) , 4.28 (br. s, 1H) , 3.83 (s, 3H) , 3.59 (s, 3H) , 2.50-2.42 (m, 1H) , 2.38-2.31 (m, 1H) , 2.22-2.15 (m, 3H) , 2.12 (t, 1H) , 2.02 (br. s, 1H) , 1.58-1.40 (m, 6H) .

Ejemplo 56 Éster ter-butílico del ácido (+/- ) - trane- [ (3- { [5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] amino} ciciohexil) -oxi] acético Agitar una mezcla de 549 mg (1.63 mmol) de 4-cloro-5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d] -pirimidina, 0.43 ml (2.45 mmol) de DIEA y 456 mg de éster ter-butílico de ácido ( +/-)-trans-{ [3-aminociclohexil] oxi}acético (Ejemplo 43A/producto crudo, aproximadamente 1.63 mmol) en 1.5 ml de DMF a 1202C durante 2 horas. Después del enfriamiento, adicionar la mezcla a agua y extraer tres veces con acetato de etilo. Lavar las fases orgánicas combinadas con solución saturada de cloruro de sodio y concentrar bajo presión reducida. Purificar el producto crudo por RP-CLAR preparativa (eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua). Se obtienen 434 mg (50.3 % de teoría) del producto objetivo. LC-MS (Método 5): Rt = 3.29 min; m/z = 530 (M+H)+ RMNXH (400 MHz, DMS0-d6) : d = 8.35 (s, 1H) , 7.50-7.45 (m, 4H) , 7.40-7.31 (m, 3H) , 7.18 (d, 2H) , 4.71 (d, 1H) , 4.31 (m, 1H) , 3.92 (s, 2H) , 3.87 (s, 3H) , 3.38-3.30 (m, 1H) , 1.77-1.67 ( , 2H) , 1.55-1.42 (m, 4H) , 1.38 (s, 9H) , 1.18-1.10 (m, 2H) .

Separación de los enantiómeros : Disolver 0.39 g de éster ter-butílico de ácido (+/-) - trans- [ (3-{ [5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d] pirimidin-4-il] amino} -ciciohexil) oxi] acético en 4 ml de 2-propanol y 3 ml de isohexano. Separar el racemato en los enantiómeros por CLAR preparativa en fase quiral (ver Ejemplos 57 y 58) [columna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 mm x 20 m; velocidad de flujo: 15 ml/min; detección: 215 nm; volumen de inyección 1.0 ml ; temperatura: 302C; eluyente: t = 0 min 80 % de isohexano/20 % de 2-propanol ? t = 9.5 min 80 % de isohexano/20 % de 2-propanol] .

Ejemplo 57 Éster ter-butílico de ácido (+) - trans- [ ( 3 - { [5- (4-metoxifenil) - 6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] amino} ciciohexil) oxi] - acético ( Enantiómero 1 ) [a]D20=+43.32, c=0.51, CHC13. RMN1!! (400 MHz, DMS0-d6) : d = 8.34 (s, 1H) , 7.50-7.45 (m, 4H) , 7.40-7.31 (m, 3H) , 7.18 (d, 2H) , 4.72 (d, 1H) , 4.36-4.28 (m, 1H) , 3.93 (s, 2H) , 3.87 (s, 3H) , 3.38-3.30 (m, 1H) , 1.77-1.67 (m, 2H) , 1.55-1.42 (m, 4H) , 1.40 (s, 9H) , 1.18-1.10 (m, 2H) .

Ejemplo 58 Éster ter-butílico de ácido (-) - trans- [ (3-{ [5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] amino} ciciohexil) oxi] acético ( Enantiómero 2) [a]D20=-49.1e, c=0.49, CHC13. RMN lH (400 MHz, DMSO-d6) : d = 8.35 (s, 1H) , 7.50-7.45 (m, 4H) , 7.40-7.31 (m, 3H) , 7.18 (d, 2H) , 4.72 (d, 1H) , 4.36-4.28 ( , 1H) , 3.93 (s, 2H) , 3.87 (s, 3H) , 3.38-3.30 (m, 1H) , 1.77-1.67 (m, 2H) , 1.55-1.42 (m, 4H) , 1.40 (s, 9H) , 1.18-1.10 (m, 2H) .

Ejemplo 59 Éster ter-butílico del ácido (+/-) - cis- [ ( -3 - { [5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] amino} ciciohexil) oxi] -acético Adicionar 1.05 ml (2.53 mmol) de (+/-) -cis/trans-3-{ [5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] amino} ciclohexanol (Ejemplo 44A) como una solución en 2.5 ml de tolueno y 0.75 ml (5.05 mmol) de éster ter-butílico de ácido bromoacético a 402C a una mezcla de 2.02 g de solución de hidróxido de sodio al 50 % (25.3 mmol), 2.5 ml de tolueno y 85.8 mg (0.25 mmol) de sulfato ácido de tetrabutilamonio. Agitar la mezcla heterogénea muy vigorosamente a 702C durante 2 horas. Después del enfriamiento, adicionar la mezcla a agua y extraer tres veces con diclorometano. Lavar las fases orgánicas combinadas con solución saturada de cloruro de amonio, secar sobre sulfato de magnesio y concentrar bajo presión reducida. Del producto crudo, la cromatografía en gel de sílice (Biotage, eluyente: diclorometano/metanol 500:1 — 100:1) da 671 mg (50.2 % de teoría) del compuesto objetivo. LC-MS (Método 5): Rt = 3.33 min; m/z = 5.0 (M+H)+ RMN1H (400 MHz, DMSO-d6) : d = 8.34 (e, lH) , 7.48-7.41 (m, 4H) , 7.39-7.30 (m, 3H) , 7.14 (d, 2H) , 5.13 (br. d, 1H) , 4.14-4.08 (m, 1H) , 3.85 (e, 3H) , 3.82 (d, 2H) , 3.43-3.35 (m, lH) , 2.09 (br. d, 1H) , 1.81-1.60 (m, 3H) , 1.41 (e, 9H) , 1.30-1.04 (m, 4H) .

Separación de los enantiómeros: Disolver éster ter-butílico de ácido ( + / - ) - cie- [ ( 3 -{ [5- (4-metoxifenil) -6- fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] amino} ciciohexil) oxi }acético en cantidades iguales de etanol e isohexano. Separar el racemato en los enantiómeros por CLAR preparativa en fase quiral (ver Ejemplos 60 y 61) [columna: Daicel Chiralcel OJ-H, 5 µm, 250 mm x 20 m; velocidad de flujo: 15 ml/min; detección: 220 nm; volumen de inyección 0.5 ml ; temperatura: 292C; eluyente: t = 0 min 80 % de isohexano/20 % de etanol —> t = 12 min 80 % de isohexano/20 % de etanol] .

Ejemplo 60 Éster ter-butílico de ácido (+) - cie- [ (-3-{ [5- (4-metoxifenil) - 6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] amino} ciciohexil ) oxi] acético ( Enantiómero 1 ) [a]D20=+77.4e, c=0.53, CHC13. LC-MS (Método 3): Rt = 3.10 min; m/z = 530 (M+H)+ RMN:H (400 MHz, DMS0-d6): d = 8.34 (s, lH) , 7.48-7.41 (m, 4H) , 7.39-7.30 (m, 3H) , 7.14 (d, 2H) , 5.13 (br. d, 1H) , 4.14-4.08 (m, 1H) , 3.85 (e, 3H) , 3.82 (d, 2H) , 3.43-3.35 (m, 1H) , 2.09 (br. d, 1H) , 1.81-1.60 (m, 3H) , 1.41 (s, 9H) , 1.30-1.04 (m, 4H) Ejemplo 61 Éster ter-butílico de ácido (-) -trans- [ (-3-{ [5- (4- etoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il]amino} ciciohexil) oxi] acético ( Enantiómero 2) [ ]D20=-71.42, c=0.54, CHC13. LC-MS (Método 3): Rt = 3.09 min; m/z = 530 (M+H)+ RMNXH (400 MHz, DMSO-d6) : d = 8.34 (s, lH) , 7.48-7.41 (m, 4H) , 7.39-7.30 (m, 3H) , 7.14 (d, 2H) , 5.13 (br. d, lH) , 4.14-4.08 (m, 1H) , 3.85 (s, 3H) , 3.82 (d, 2H) , 3.43-3.35 (m, 1H) , 2.09 (br. d, 1H) , 1.81-1.60 (m, 3H) , 1.41 (s, 9H) , 1.30-1.04 (m, 4H) .

Ejemplo 62 Éster ter-butílico de ácido (+/-) -cie- ( {- [ (5, 6-difenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il) amino] ciciohexil }oxi) acético Dieolver 50 mg (0.10 mmol de éeter ter-butílico del ácido (+/-) - cie- ( { [ (5-bromo-6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il) amino] ciciohexil} oxi) acético (Ejemplo 47A) en 0.33 ml de DMSO y adicionar 3.5 mg de cloruro de bis (trifenilfosfina)paladio (II) . Bajo argón, adicionar 0.1 ml de solución de carbonato de sodio 2N y 15.2 mg (0.124 mmol) de ácido fenilborónico sucesivamente a temperatura ambiente. Agitar la mezcla heterogénea vigorosamente a 802C durante 4 horas. Despuée del enfriamiento, aielar el producto directamente por RP-CLAR preparativa (eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua). Se obtienen 43.9 mg (88.3 % de teoría) del compueeto objetivo. LC-MS (Método 5): Rt = 3.38 min; m/z = 500 (M+H)+ RM^H (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.35 (e, lH) , 7.64-7.53 (m, 5H) , 7.46-7.40 (m, 2H) , 7.38-7.31 ( , 3H) , 5.03 (d, 1H) , 4.07 (br. d, 1H) , 3.71 (e, 2H) , 3.41-3.35 (m, 1H) , 2.08 (d, lH) , 1.70-1.60 (m, 2H) , 1.65-1.55 (m, 1H) , 1.41 (e, 9H) , 1.30-1.12 (m, 2H) , 1.08-0.95 (m, 2H) .

Ejemplo 63 Éeter ter-butílico del ácido (+/-) - cie- ( {3- { [5, 6-difenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il) oxi] ciciohexil}oxi ) acético Dieolver 36 mg (0.072 mmol) de éeter ter-butílico del ácido (+/-) - cie- ({[ (6-bromo-5-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il) oxi] ciclohexil}oxi) acético (Ejemplo 49A) en 0.15 ml de DMSO y adicionar 2.5 mg de cloruro de bis (trifenilfosfina)paladio (II) . Bajo argón, adicionar 0.07 ml de solución de carbonato de sodio 2N y 10.9 mg (0.089 mmol) de ácido fenilborónico suceeivamente a temperatura ambiente. Agitar la mezcla heterogénea vigoroeamente a 802C durante 4 horae . Después del enfriamiento, aislar el producto directamente por RP-CLAR preparativa (eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua). Se obtienen 19.8 mg (55.3 % de teoría) del compuesto objetivo. LC-MS (Método 6): Rt = 3.41 min; m/z = 501 (M+H)+ RMNXH (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.59 (e, lH) , 7.56-7.39 (m, 10H) , 5.11 (m, 1H) , 3.98 (e, 2H) , 3.40 (m, 1H) , 2.39 (br. d, 1H) , 2.03-1.92 (m, 2H) , 1.75-1.67 (m, 1H) , 1.40 (s, 9H) , 1.28-1.02 (m, 4H) .

Método D general: Hidrólisis de Esteres de Metilo o Etilo a los Correepondientes Derivados de Ácido Carboxílico Adicionar de 1.5 a 10 equivalentes de hidróxido de sodio como una solución acuosa ÍN a temperatura ambiente a una solución de éster metílico o etílico en THF o THF/metanol (1:1) (concentración aproximada 0.05 a 0.5 mol/1). Agitar la mezcla a temperatura ambiente durante un periodo de 0.5-18 horas y luego neutralizar o acidificar ligeramente con ácido clorhídrico ÍN. Se precipitó un sólido, el producto se puede aislar por filtración, lavando con agua y secando con alto vacío. De manera alternativa, el compuesto objetivo se aisla directamente del producto crudo, si ee apropiado deepuée del tratamiento extractivo con diclorometano, por RP-CLAR preparativa (eluyente: gradiente de agua/acetonitrilo) .

Método E general: Eecieión de Éeteree de ter-butilo a loe Correepondientee Derivadoe de Ácido Carboxílico Adicionar gota a gota TFA a 02C a temperatura ambiente a una eolución del éeter de ter-butilo en diclorometano (concentración de 0.05 a 1.0 mol/1; adicionalmente una gota de agua) haeta que ee ha logrado una relación de diclorometano/TFA de aproximadamente 2:1 a 1:1. Agitar la mezcla a temperatura ambiente durante un periodo de 1-18 horas y luego concentrar bajo presión reducida. Purificar el residuo por RP-CLAR preparativa (eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua) . Los ejemplos que siguen se preparan de acuerdo al método D o E general de los compuestoe descritos anteriormente : Ejemplo 93 Ácido (+/-)- (5- cie , 3 - trane) - [ (3-fluoro-5- { [5- (4-metoxifenil) 6-fenilfuro [2, 3-d]pirimidin-4-il] oxi} -ciciohexil) oxi] acé ico Inicialmente cargar 150 mg (0.27 mmol) de éster ter- butílico del ácido ( +/-) - todo-cie- [ (3-hidroxi-5- { [5- (4- metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] oxi}-ciclohexil) oxi] acético en 2.5 ml de diclorometano y enfriar a 02C. Adicionar 53 mg (0.33 mmol) de trifluoruro de diatilaminoazufre (DAST) y luego dejar que la mezcla llegue a temperatura ambiente. Entoncee diluir con agua y diclorometano y separar las fasee . Extraer la fase acuosa dos veces con diclorometano, lavar las fases orgánicas combinadas una vez con solución eaturada de cloruro de sodio, secar sobre sulfato de magnesio y concentrar. Disolver el residuo en 5 ml de diclorometano, adicionar 1 ml de ácido trifluoroacético y agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos. Entonces adicionar solución saturada de carbonato ácido de sodio, remover la fase acuosa y lavar la fase acuosa una vez con éter dietílico. Entonces acidificar el ácido clorhídrico ÍN y extraer la fase acuosa dos veces con acetato de etilo. Lavar las fases orgánicas combinadae una vez con solución saturada de cloruro de sodio, secar sobre sulfato de magnesio y concentrar. Purificar el residuo por cromatografía usando una placa de capa delgada de gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol 9:1). Extraer la zona del producto con diclorometano/metanol 9:1. Entoncee purificar una vez más nuevamente por medio de RP-CLAR preparativa (eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua) para obtener 46 mg (34.0 % de teoría) del compuesto objetivo. LC-MS -(Método 8): Rt = 2.76 min; m/z = 493 (M+H) + RMNXH (400 MHz, DMSO-d6): d = 12.55 (s, 1H) , 8.61 (e, lH) , 7.55 (d, 2H) , 7.44-7.35 (m, 5H) , 7.01 (d, 2H) , 5.45-5.35 (m, lH) , 5.15-4.96 (d, 1H) , 4.05 (m, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 3.78-3.69 (m, 1H) , 2.52-2.42 (m, 1H) ; 2.42-2.21 (m, 2H) , 1.65-1.33 (m, 3H) .

Método F general: Reacción de nitrilos con trimetilsilil-azida para dar los correspondientee derivadoe de tetrazol Adicionar aproximadamente 15 equivalentes de trimetilsilil-azida y aproximadamente 1.5 equivalente de óxido de di-n-butileetaño a temperatura ambiente a una eolución del nitrilo en tolueno (concentración aproximada 100 mg/ml). Agitar la mezcla dentro de un intervalo de temperatura de 702C haeta reflujo durante variae horae, de manera preferente durante la noche. Después del final de la reacción, adicionar un exceso relativamente alto de etilenglicol y agitar la mezcla bajo reflujo durante aproximadamente 1 hora. Después del enfriamiento. Diluir con acetato de etilo, lavar con solución saturada de carbonato ácido de sodio, ácido clorhídrico ÍN y solución saturada de cloruro de sodio, y concentrar bajo presión reducida. El producto ee obtiene después de la purificación por RP-CLAR preparativa (eluyente: gradiente de agua/acetonitrilo) o por cromatografía en gel de sílice. Los siguientes ejemplos se obtienen de acuerdo al método general F: Ejemplo 101 Ácido (+) -3- [ (35) -3-{ [5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d] pirimidin-4-il] oxi }piperidin-l-il]propanoico Suspender 50 mg (0.10 mmol) de (+) -3- (3- { (5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] oxi }piperidin-1-il)propanonitrilo en 0.5 ml de ácido clorhídrico concentrado y calentar bajo reflujo durante 30 minutos. Después del enfriamiento, concentrar bajo alto vacío y ajustar el residuo a pH 7 con solución de hidróxido de sodio ÍN. Purificar la mezcla por RP-CLAR preparativa (eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua). Se obtienen 29.8 mg (57.2 % de teoría) del compuesto objetivo. [a]D20=+76.12, c=0.49, CHC13 LC-MS (Método 8): Rt = 1.94 min; m/z = 474 (M+H)+ RMNXH (400 MHz, DMSO-d6) : d = 8.59 (s, lH) , 7.55 (d, 2H) , 7.45- 7.34 (m, 5H) , 7.00 (d, 2H) , 5.28-5.19 (m, 1H) , 3.80 (s, 3H) , 3.60-3.00 (br, 4H) , 2.84 (d, 1H) , 2.28-2.09 (m, 4H) , 1.92-1.81 (m, 1H) ; 1.64-1.51 (m, 1H) , 1.49-1.37 ( , 3H) , 1.36-1.21 (m, 1H) .

Ejemplo 102 Ácido (-) -3- [ (3J?) -3-{ [5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d] pirimidin-4-il] oxi }piperidin-l-il]propanoico Suspender 55 mg (0.121 mmol) de (-) -3- (3-{ [5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] oxi}piperidin-l-il)propanonitrilo en 0.55 ml de ácido clorhídrico concentrado y calentar bajo reflujo durante 30 minutos. Después del enfriamiento, concentrar bajo alto vacío y ajustar el residuo a pH 7 con solución de hidróxido de sodio ÍN. Purificar la mezcla por RP-CLAR preparativa (eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua). Se obtienen 38.4 mg (67.0 % de teoría) del compueeto objetivo. [a]D2°= + 87.92, c=0.565, CHC13 LC-MS (Método 3) : Rt = 1.68 min; m/z = 474 (M+H)+ RMNXH (400 MHz, DMSO-d6) : d = 12.60 (br, 1H) , 8.60 (e, lH) , 7.55 (d, 2H) , 7.46-7.35 (m, 5H) , 7.00 (d, 2H) , 5.29-5.20 (m, 1H) , 3.80 (e, 3H) , 2.82 (d, 1H) , 2.61-2.54 (m, 1H) , 2.40-2.21 (m, 4H) , 2.19 (s, 2H) , 1.91-1.18 (m, lH) , 1.65-1.52 (m, 1H) , 1.49-1.29 (m, 2H) .

Ejemplo 103 Ácido 3- [ (2R, R) -4-{ [5- (4-Metoxif enil) -6-f enilfuro [2 , 3-d] pirimidin-4-il ] oxi }piperidin-2-il ] propanoico Agitar 34 mg de ácido 3- [ (2R, AR) -1- ( ter-butoxicarbonil ) -4- { [5- (4-metoxifenil ) -6-fenilfuro [2 , 3-d] pirimidin-4-il] oxi}piperidin-2-il]propanoico en aproximadamente 0.1 ml de una mezcla de 3:2 de ácido trifluoroacético y diclorometano a temperatura ambiente durante 30 minutos. Entonces remover los componentes volátiles bajo presión reducida y secar el residuo bajo alto vacío. Tomar el residuo en acetonitrilo/agua y neutralizar con solución de hidróxido de sodio ÍN (pH aproximado 7). Filtrar el sólido incoloro precipitado con succión, lavar dos veces con agua y dos veces con acetonitrilo y secar bajo alto vacío. Se obtienen 20 mg (71.3 % de teoría) del compuesto objetivo. LC-MS (Método 4): Rt = 3.12 min; m/z = 474 (M+H)+ RMNXH (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.59 (s, lH) , 7.55 (d, 2H) , 7.45- 7.38 (m, 5H) , 7.00 (d, 2H) , 5.30-5.20 (m, 1H) , 3.81 (e, 3H) , 3.05-2.99 (m, 1H) , 2.31-2.23 (m, 1H) , 2.10 (s, 7H) , 2.02-1.95 (m, 1H) .

Ejemplo 104 Ácido 3-[(2J?,4J?)-4-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d] pirimidin-4-il] oxi} -1-metilpiperidin-2-il] propanoico Disolver 8 mg (17 µmol) de ácido 3- [ ( 2R, AR) -4-{ [5-(4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] oxi} piperidin-2-il]propanoico en 50 µl de ácido acético y suceeivamente adicionar 13 µl de solución concentrada (aproximadamente 37 %) de formalina y 53.7 µg (253 µmol) de triacetoxiborohidruro de sodio. Agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas. Entonces adicionar otroe 13 µl de solución concentrada de formalina y 53.7 µg (253 µmol) de triacetoxiborohidruro de sodio, y continuar agitando la mezcla durante la noche. Entonces purificar la mezcla directamente por RP-CLAR preparativa (eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua) . Se obtienen 5 mg de producto objetivo (60.7 % de teoría) . LC-MS (Método 8): Rt = 1.69 min; m/z = 488 (M+H)+ RMN1!! (400 MHz, DMS0-d6) : d = 8.59 (s, 1H) , 7.55 (d, 2H) , 7.43- 7.36 (m, 5H) , 7.01 (d, 2H) , 5.19-5.10 (m, 1H) , 3.81 (e, 3H) , 2.84-2.79 (m, 1H) , 2.66-2.75 (m, 6H) , 2.13-1.93 (m, 2H) , 1.72-1.58 (m, 2H) , 1.48-1.38 (m, 1H) , 1.21 (e, 3H) .

Método G general: Arilación catalizada con paladio de derivados de 5-bromo-6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidina Adicionar 1.2 a 1.5 equivalentes del ácido arilborónico apropiado, y como una base, ya sea aproximadamente 2.0 equivalentes de carbonato de sodio (como una solución acuosa 2 M) o aproximadamente 1.5 a 2.5 equivalentes de carbonato de potasio sólido y metanol (aproximadamente 10 % en volumen) suceeivamente a temperatura ambiente a una solución de 1.0 equivalentes de derivado de 5-bromo-6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidina en DMSO (aproximadamente 0.1 a 0.5 mol/1). Entonces adicionar aproximadamente 5 % en mol de cloruro de bis (trifenilfosfina)paladio (II) bajo argón. Agitar la mezcla a temperaturas de 170-100 SC durante un periodo de 3-18 horas. Después del enfriamiento, aislar el producto objetivo directamente de la solución de reacción por RP-CLAR (eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua). Si es necesario, se puede efectuar una purificación adicional con cromatografía en gel de sílice (eluyente: mezclas de diclorometano/metanol o ciclohexano/acetato de etilo. Los siguientee ejemplos se obtienen de acuerdo al método general G: Ejemplo 120 Éeter ter-butílico del ácido (-) -{ [ (3-{ [5- (4-etilfenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] oxi} ciciohexil] oxi}acético Adicionar 0.104 ml (0.208 mmol) de la base de fosfaceno P2-t-Bu (solución 2 M en THF) con enfriamiento a una mezcla de 40 mg (0.174 mmol) de éster ter-butílico del ácido (-) -cis- { [3-hidroxiciclohexil]oxi}acético y 58.15 mg (0.174) de 4-cloro-5- (4-etilfenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d] pirimidina en 0.3 ml de DMF. Agitar la mezcla a temperatura ambiente durante una hora. Luego adicionar agua y extraer con diclorometano. Lavar la fase orgánica con eolución amortiguada de pH 7 y con solución saturada de cloruro de sodio, secar sobre sulfato sodio y concentrar bajo presión reducida. Del residuo, se aislan 45.6 mg (49.7 % de la teoría) del compuesto objetivo por RP-CLAR preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua). [a]D20=+56.72, c=0.485, CHC13 LC-MS (Método 3): Rt = 3.41 min; m/z = 529 (M+H)+ RMNXH (400 MHz, DMSO-d6) : d = 8.60 (s, lH) , 7.58-7.50 (m, 2H) , 7.43-7.35 (m, 5H) , 7.29 (d, 2H) , 5.18-5.07 (m, 1H) , 3.90 (s, 2H) , 3.46-3.36 (m, 1H) , 2.70 (q, 2H) , 2.44-2.36 (m, 1H) , 2.05-1.90 (m, 2H) , 1.78-1.69 (m, 1H) , 1.41 (s, 9H) , 1.25 (t, 3H) , 1.20-1.01 (m, 4H) .

Ejemplo 121 Éster ter-butílico del ácido (+) - { [ (3- { [5- (4-etilfenil) -6-fenilfuro [2 , 3 -d] pirimidin-4-il ] oxi } ciciohexil ] oxi } acético El compuesto del título se obtiene de manera análoga al Ejemplo 120 al hacer reaccionar éster ter-butílico del ácido (+) - cis- { [ (3-hidroxiciclohexil] oxi}-acético con 4-cloro-5- (4-etilfenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d] -pirimidina. [a]D20=+54.7e, c=0.505, CHC13 LC-MS (Método 3): Rt = 3.41 min; m/z = 529 (M+H)+ RMNXH (400 MHz, DMSO-d6) : d = 8.60 (e, lH) , 7.58-7.50 (m, 2H) , 7.43-7.35 (m, 5H) , 7.29 (d, 2H) , 5.18-5.07 (m, 1H) , 3.90 (s, 2H) , 3.46-3.36 (m, 1H) , 2.70 (q, 2H) , 2.44-2.36 (m, 1H) , 2.05-1.90 (m, 2H) , 1.78-1.69 (m, 1H) , 1.41 (s, 9H) , 1.25 (t, 3H) , 1.20-1.01 (m, 4H) .

Ejemplo 122 Éeter metílico del ácido (-) -4- [ (3J?) -3-{ [5- (4-etilfenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] oxi}piperidin-l-il]butanoico Adicionar 1.55 ml (3.10 mmol) de base de fosfaceno P4-t-Bu (solución 1 M en hexano) con enfriamiento con hielo a una mezcla de 798 mg (2.39 mmol) de 4-cloro-5- (4-etilfenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidina y 600 mg (2.981 mmol) de éster metílico del ácido (-) -A- [ ( 3R) -3-hidroxipiperidin-l-il] butanoico en 2 ml de DMF. Después de 2 horas a temperatura ambiente, adicionar 220 mg adicionales de éster metílico del ácido (- ) -4- [ ( 3R) -3-hidroxipiperidin-1-il] butanoico y 0.57 de base de fosfaceno P4-t-Bu y (solución 1 M en hexano) , y agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas adicionales. Para el tratamiento, diluir la mezcla con diclorometano, lavar con agua, secar sobre sulfato de sodio y concentrar bajo presión reducida. Despuée purificar el reeiduo por RP-CLAR preparativa (eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua), 548.4 mg del producto objetivo ee obtienen (46.0 % de teoría). [a]D2°=-40.6a, c=0.505, CHC13 LC-MS (Método 8): Rt = 1.95 min; m/z = 500 (M+H)+ RMN1!! (400 MHz, DMS0-d6) : d = 8.59 (e, 1H) , 7.59-7.52 (m, 2H) , 7.46-7.38 (m, 5H) , 7.30-7.21 (m, 2H) , 5.25-5.19 (m, 1H) , 3.52 (s, 3H) , 2.73-2.65 (m, 3H) , 2.44-2.38 (m, 1H) , 2.30-2.20 <m, 5H) , 2.19-2.05 (m, 1H) , 1.90-1.80 (m, 1H) , 1.64-1.50 (m, 3H) , 1.44-1.39 ( , 2H) , 1.23 (t, 3H) .

Ejemplo 123 Éster metílico del ácido 4- [ (35) -3-{ [5- (4-etilfenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] oxi}piperidin-l-il]butanoico Adicionar 5.2 mg (0.007 mmol) de cloruro de bis (trifenilfosfina)paladio (II) , 30.6 mg (0.221 mmol) de carbonato de potasio, 0.04 ml de metanol y 31 mg (0.207 mmol) de ácido 4-etilbencenoborónico sucesivamente bajo argón a una solución de 70 mg (0.148 mmol) de éster metílico del ácido (+) -4-{ ( 3S) - [ (5-bromo-6-fenilfuro[2, 3-d]pirimidin-4-il)oxi]piperidin-l-il}butanoico en 0.4 ml de DMSO. Agitar la mezcla a 802C durante un total de 3.5 horas. Despuée del enfriamiento, purificar la mezcla de reacción directamente por RP-CLAR preparativa (eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua). Se aislan 37.3 mg (50.6 % de teoría) del compuesto objetivo. LC-MS (Método 8): Rt = 1.86 min; m/z = 500 (M+H)+ RMNXH (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.59 (s, lH) , 7.59-7.52 (m, 2H) , 7.46-7.38 (m, 5H) , 7.30-7.21 (m, 2H) , 5.25-5.19 (m, lH) , 3.52 (e, 3H) , 2.73-2.65 (m, 3H) , 2.44-2.38 (m, 1H) , 2.30-2.20 (m, 5H) , 2.19-2.05 (m, 1H) , 1.90-1.80 (m, 1H) , 1.64-1.50 (m, 3H) , 1.44-1.39 (m, 2H) , 1.23 (t, 3H) .

Ejemplo 124 Éster ter-butílico del ácido rae- ( cie/ trans ) -{ [3-{ [5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] oxi} ciclopentil] -oxi}acético Adicionar una solución de 2.5 g (6.2 mmol) de rac-( cis/ trane) -3-{ [5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d] pirimidin-4-il] oxi}ciclopentanol en 10 ml tolueno y 10 ml de 1, 2-dimetoxietano, 210.9 mg (0.62 mmol) de sulfato ácido de tetra-n-butilamonio y 1.8 ml (12.4 mmol) de éeter ter-butílico de ácido bromoacético eucesivamente a 402C a 4.97 g (62.1 mmol) de solución de hidróxido de sodio al 50 % y 10 ml de tolueno. Agitar la mezcla bifásica de reacción vigorosamente a 602C durante un total de 3 horas. Despuée del enfriamiento, adicionar la mezcla de reacción a agua y neutralizar con ácido clorhídrico concentrado. Extraer tres veces con acetato de etilo, combinar las fases orgánicas, eecar eobre eulfato de magnesio y concentrar bajo presión reducida. Del residuo, se aislan 300 mg (9.4 % de teoría) del compuesto objetivo por cromatografía en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 10:1 ? 1:1) . LC-MS (Método 3): Rt = 3.17 min; m/z = 517 (M+H)+ RMN1!! (400 MHz, DMSO-d6) : d = 8.60 (s, lH) , 7.59-7.52 (m, 2H) , 7.45-7.36 (m, 5H) , 7.08-6.99 (m, 2H) , 5.62-5.40 (m, lH) , 3.89 (d, 1H) , 3.81 (s, 3H) , 2.10-1.60 (m, 6H) , 1.40 (d, 9H) , 1.10-1.00 (m, 1H) , 0.90-0.79 (m, lH) .

Separación de ieómeroe cie/ trane y enantiómeros: Separar 300 mg (0.581 mmol) de éster ter-butílico del ácido rae- ( cie/ trane) - { [ 3 - { [5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] oxi}ciclopentil] -oxi}acético en los isómeros/enantiómeros por cromatografía en fase quiral (ver Ejemplos 125-128) [columna: Daicel Chiralpak AD-H 5 µm, 250 mm x 20 mm; velocidad de flujo: 15 ml/min; detección: 220 nm; temperatura: 252C; eluyente: isohexano/2-propanol 90:10].

Ejemplo 125 Éster ter-butílico del ácido (-) -cie- { [3-{ [5- (4-metoxifenil) - 6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] oxi} ciclopentil] oxi}acético Rendimiento: 75 mg (25.0 % de teoría) [a]D20=-24.72, c=0.455, CHC13 LC-MS (Método 3): Rt = 3.17 min; m/z = 517 (M+H) + RMNXH (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.59 (s, lH) , 7.56 (d, 2H) , 7.47- 7.35 ( , 5H) , 7.00 (d, 2H) , 5.47-5.40 (m, 1H) , 4.00-3.92 (m, 1H) , 3.88 (d, 2H) , 3.80 (e, 3H) , 2.37-2.26 (m, 1H) , 1.96-1.61 (m, 5H) , 1.40 (e, 9H) . Ejemplo 126 Ester ter-butílico del ácido (+) -cie- { [3-{ [5- (4-metoxifenil) - 6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] oxi} ciclopentil] oxi}acético Rendimiento: 57 mg (19.0 % de teoría) Ejemplo 127 Éster ter-butílico del ácido ( + ) - trans- { [3-{ [5-(4- metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] oxi} ciclopentil] oxi}acético Rendimiento: 23 mg (7.7 % de teoría) [a]D20=+32.62, c=0.48, CHC13 LC-MS (Método 6): Rt = 3.31 min; m/z = 517 (M+H)+ RMN1!! (400 MHz, DMS0-d6): d = 8.59 (s, lH) , 7.56 (d, 2H) , 7.45- 7.36 (m, 5H) , 7.01 (d, 2H) , 5.63-5.58 (m, lH) , 3.97-3.90 (m, 1H) , 3.89 (s, 2H) , 3.82 (e, 3H) , 2.10-1.84 (m, 3H) , 1.76-157 (m, 3H) , 1.42 (e, 9H) .

Ejemplo 128 Éster ter-butílico del ácido (-) - trane- { [3- { [5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] oxi} ciclopentil ] oxi}acético Rendimiento: 39 mg (13.0 % de teoría) [a]D20=-30.12, c=0.54, CHC13 Ejemplo 129 Éeter ter-butílico del ácido (+) - cis- { [ (IR, 35) -3-{ [5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] oxi} ciclopentil] oxi}acético Disolver 233.6 mg (0.694 mmol) de 4-cloro-5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidina y 150 mg (0.694 mmol) de éster ter-butílico del ácido cis- (-)-{[ (IR, 35) -3-hidroxiciclopentil] oxi}acético en 0.35 ml de DMF, enfriar a 02C y adicionar 0.69 ml (0.69 mmol) de base de fosfaceno P4-t-Bu (solución 1 M en hexano) . Después de la agitación a temperatura ambiente durante 1 hora, adicionar la mezcla de reacción a agua, ajustar a pH 7 con ácido clorhídrico 1 N y extraer con diclorometano tres veces . Combinar las fases orgánicas, lavar con solución saturada de cloruro de sodio, secar sobre sulfato de magnesio y concentrar bajo presión reducida. Después de la purificación por RP-CLAR preparativa (eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua), se obtienen 27.2 mg (7.6 % de teoría) del compuesto objetivo. [a]D20=+28.42, c=0.48, CHC13 LC-MS (Método 3): Rt = 3.18 min; m/z = 517 (M+H)+ RMN1!! (400 MHz, DMS0-d6) : d = 8.59 (e, lH) , 7.56 (d, 2H) , 7.47- 7.35 (m, 5H) , 7.00 (d, 2H) , 5.47-5.40 (m, 1H) , 4.00-3.92 (m, 1H) , 3.88 (d, 2H) , 3.80 (e, 3H) , 2.37-2.26 (m, 1H) , 1.96-1.61 ( , 5H) , 1.40 (e, 9H) .

Ejemplo 130 y Ejemplo 131 Éeter ter-butílico del ácido rae- trane- { [ 3 - { [ 5- ( A-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] amino} ciclopentil] -oxi}acético y éster ter-butílico del ácido rac-cie- { [3- { [5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il ] amino} ciclopentil ] -oxi }acético Adicionar 0.86 ml (5.2 mmol) de diieopropiletilamina a una mezcla de 560.4 mg de éster ter-butílico del ácido ( +/-) cie/trane- [ (3-aminociclopentil) -oxi] acético (producto crudo, aproximadamente 2.60 mmol) y 964.3 mg (2.86 mmol) de 4-cloro-5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidina en 2.0 ml de DMF. Calentar la mezcla de reacción a 1002C durante 6 horae . Deepuée del enfriamiento, adicionar agua y extraer con diclorometano. Lavar la fase orgánica con solución saturada de carbonato ácido de sodio y solución saturada de cloruro de sodio, secar sobre sulfato de sodio y concentrar bajo presión reducida. Despuée del secado bajo alto vacío, purificar la mezcla del producto por RP-CLAR preparativa (eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua) y separarlo en los isómeros cis/trans . rae- rans-Isómero (Ejemplo 130) : Rendimiento: 153.7 mg (11.5 % de teoría) LC-MS (Método 3): Rt = 3.02 min; m/z = 516 (M+H)+ RMNXH (400 MHz, DMSO-d6) : d = 8.32 (s, lH) , 7.47-7.39 (m, 4H) , 7.38-7.29 (m, 3H) , 7.10 (d, 2H) , 5.31 (d, 1H) , 4.61-4.52 (m, 1H) , 3.92 (br. s, 1H) , 3.84 (s, 3H) , 3.65 (s, 2H) , 2.00-1.90 (m, 2H) , 1.70-1.60 (m, 2H) , 1.52-1.43 (m, 2H) , 1.40 (s, 9H) . rac-cis-Isómero (Ejemplo 131): Rendimiento: 404.1 mg (30.1 % de teoría) LC-MS (Método 3): Rt = 3.05 min; m/z = 516 (M+H)+ RMN1!! (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.35 (s, lH) , 7.51-7.45 (m, 4H) , 7.40-7.30 (m, 3H) , 7.15 (d, 2H) , 4.81 (d, 1H) , 4.51-4.40 (m, 1H) , 3.90 (br. s, 3H) , 3.86 (s, 3H) , 2.10-1.99 (m, 2H) , 1.81-1.53 (m, 2H) , 1.49-1.35 (m, 2H) , 1.42 (s, 9H) .

Separación de las mezclas racémicas en loe enantiómeroe Separar 350 mg (0.679 mmol) de éster ter-butílico del ácido rac-cie- { [3- { [5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d] pirimidin-4-il] amino}ciclopentil] oxi}acético o 119 mg (0.231 mmol) de éster ter-butílico del ácido rac- trane- { [ 3 - { [5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] amino} ciclopentil] oxi}acético en los enantiómeros en cada caso por cromatografía en fase quiral (ver Ejemplos 132-135) [columna: Sepapak-2 5 µm, 250 mm x 20 mm; velocidad de flujo: 15 ml/min; detección: 220 nm; temperatura: 40aC; eluyente: isohexano/2-propanol 50: 50] .

Ejemplo 132 Éster ter-butílico del ácido cie- (-)-{ [3-{ [5- (4-metoxifenil) - 6-f enilfuro [2 , 3 -d] p?r?m?dm-4-?l ] ammo} ciclopentil] oxi}acético Rendimiento: 165 mg (47.1 % de teoría) [a]D20=-12.22, c = 0.455, CHC13 LC-MS (Método 6): Rt = 3.20 min; m/z = 516 (M+H)+ RMN1!! (400 MHz, DMSO-d6) : d = 8.35 (s, lH) , 7.48-7.40 (m, 4H) , 7.39-7.29 (m, 3H) , 7.11 (d, 2H) , 5.32 (d, 1H) , 4.62-4.52 (m, 1H) , 3.97-3.90 (m, 1H) , 3.82 (s, 3H) , 3.68 (s, 2H) , 2.00-1.90 (m, 2H) , 1.70-1.60 (m, 2H) , 1.53-1.44 (m, 2H) , 1.40 (e, 9H) .

Ejemplo 133 Éster ter-butílico del ácido cie- (+)-{ [3- { [5- (4-metoxifenil) 6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] amino} ciclopentil] oxi}acético Rendimiento: 163 mg (46.6 % de teoría) LC-MS (Método 6) : Rt = 3.20 min; m/z = 516 (M+H)+ RMNXH (400 MHz, DMS0-d6) : d = 8.34 (s, lH) , 7.47-7.39 (m, 4H) , 7.38-7.29 (m, 3H) , 7.10 (d, 2H) , 5.32 (d, 1H) , 4.61-4.51 (m, 1H) , 3.97-3.90 (m, lH) , 3.83 (e, 3H) , 3.66 (s, 2H) , 2.00-1.89 (m, 2H) , 1.70-1.60 (m, 2H) , 1.53-1.47 (m, 1H) , 1.40 (s, 9H) , 0.90-0.79 (m, 1H) .

Ejemplo 134 Éster ter-butílico del ácido trane- (+) -{ [3-{ [5- (4-metoxifenil ) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] amino} ciclopentil] oxi}acético Rendimiento: 54 mg (45.4 % de teoría) [a]D20= + 29.52, c = 0.46, CHC13 RMN^ (400 MHz, DMSO-de) : d = 8.35 (s, lH) , 7.50-7.45 (m, 4H) , 7.40-7.30 (m, 3H) , 7.16 (d, 2H) , 4.80 (d, 1H) , 4.50-4.40 (m, 1H) , 3.95-3.39 (m, 3H) , 3.86 (s, 3H) , 2.08-1.98 (m, 2H) , 1.81- 1.71 (m, 1H) , 1.63-1.54 (m, 1H) , 1.42 (e, 9H) , 1.40-1.32 (m, 1H) , 1.21-1.10 (m, lH) .

Ejemplo 135 Éster ter-butílico del ácido trane- ( - ) -{ [3-{ [5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] amino} ciclopentil] oxi}acético Rendimiento: 50 mg (42.0 % de teoría) [a]D20=-30.32, c = 0.52, CHC13 RMNXH (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.36 (s, lH) , 7.51-7.44 (m, 4H) , 7.40-7.30 (m, 3H) , 7.17 (d, 2H) , 4.81 (d, 1H) , 4.51-4.40 (m, 1H) , 3.95-3.89 (m, 3H) , 3.85 (s, 3H) , 2.10-1.99 ( , 2H) , 1.81-1.71 (m, 1H) , 1.65-1.54 (m, 1H) , 1.42 (s, 9H) , 1.40-1.35 {m, 1H) , 1.21-1.11 (m, 1H) .

Ejemplo 136 Éster ter-butílico del ácido cie- (+/-)-{ [4-{ [5- (4-etilfenil) - 6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] oxi}ciclopent-2-en-l-il] oxi}acético Dieolver 390.7 mg (1.17 mmol) de 4-cloro-5- (4-etilfenil) -6-fenilfuro [2, 3-d]pirimidina y 250 mg (1.17 mmol) de éeter ter-butílico del ácido cie- (+/-)-{[ (4-hidroxiciclopent-2-en-l-il] oxi}acético en 0.95 ml de DMF, enfriar a 02C y adicionar 0.58 ml (1.17 mmol) de baee de fosfaceno P2-t-Bu (solución 2 M en THF) . Despuée del final de la adición, calentar la mezcla a temperatura ambiente y agitar durante 1 hora adicional . Entonces adicionar la mezcla de reacción a agua, ajustar a pH 7 con ácido clorhídrico 1 N y extraer con diclorometano tres veces . Combinar las fasee orgánicas, lavar con solución saturada de cloruro de sodio, secar sobre sulfato de magnesio y concentrar bajo preeión reducida. Aislar el producto crudo por cromatografía en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 20:1 ? 5:1). Se combinan 510 mg (85.3 % de teoría) del compuesto objetivo. LC-MS (Método 8): Rt = 3.47 min; m/z = 513 (M+H)+ RM :H (400 MHz, DMSO-d6) : d = 8.61 (s, lH) , 7.49-7.51 (m, 2H) , 7.44-7.35 (m, 5H) , 7.28 (d, 2H) , 6.13 (dd, 2H) , 5.84-5.79 (m, 1H) , 4.53-4.48 (m, 1H) , 3.93 (s, 2H) , 2.88-2.79 (m, 1H) , 2.68 (q, 2H) , 1.52 (td, 1H) , 1.40 (s, 9H) , 1.23 (t, 3H) .

Ejemplo 137 Éster ter-butílico del ácido cie- (-)-{ [4-{ [5- (4-etilfenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] oxi}ciclopent-2-en-l-il] oxi}acético Dieolver 125 mg (0.373 mmol) de 4-cloro-5- (4-etilfenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidina y 80 mg (0.373 mmol) de éeter ter-butílico del ácido cis- (+)-{[ (4-hidroxiciclopent-2-en-l-il] oxi}acético en 0.19 ml de DMF, enfriar a 0eC y adicionar 0.19 ml (0.373 mmol) de base de fosfaceno P2-t-Bu (solución 2 M en THF) . Despuée del final de la adición, calentar la mezcla a temperatura ambiente y agitar durante 1 hora adicional . Entonces adicionar la mezcla de reacción a agua, ajustar a pH 7 con ácido clorhídrico 1 N y extraer tres veces con diclorometano. Combinar las fasee orgánicas, lavar con solución saturada de cloruro de sodio, secar sobre sulfato de magnesio y concentrar bajo presión reducida. Purificar el producto crudo por RP-CLAR preparativa (eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua). Se obtienen 140.5 mg (73.4 % de teoría) del compuesto objetivo. [a]D20=-92.22, c=0.515, CHC13 LC-MS (Método 12): Rt = 3.37 min; m/z = 513 (M+H)+ RMN1!! (400 MHz, DMS0-d6) : d = 8.61 (s, 1H) , 7.58-7.52 (m, 2H) , 7.42-7.37 ( , 5H) , 7.28 (d, 2H) , 6.12 (dd, 2H) , 5.85-5.79 (m, 1H) , 4.53-4.49 (m, lH) , 3.92 (s, 2H) , 2.88-2.79 (m, 1H) , 2.69 (q, 2H) , 1.53 (td, 1H) , 1.40 (s, 9H) , 1.23 (t, 3H) .

Ejemplo 138 Éster ter-butílico del ácido cis- (-)-{ [4- { [5- (4-etilfenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] oxi}ciclopent-2-en-l-il] oxi}acético Disolver 218 mg (0.652 mmol) de 4-cloro-5- (4-etilfenil) -6-fenilfuro [2, 3-d]pirimidina y 141 mg (0.652 mmol) de éeter ter-butílico del ácido cie- ( + ) - { [ (15, 3R) -3-hidroxiciclopentil] oxi}acético en 0.19 ml de DMF, enfriar a 02C y adicionar 0.65 ml (0.65 mmol) de base de fosfaceno P4-t-Bu (solución 1 M en hexano) . Despuée del final de la adición, calentar la mezcla a temperatura ambiente y agitar durante 1 hora adicional . Entoncee adicionar la mezcla de reacción a agua, a uetar a pH 7 con ácido clorhídrico 1 N y extraer con diclorometano tres veces. Combinar las fasee orgánicae, lavar con solución saturada de cloruro de sodio, secar sobre sulfato de magnesio y concentrar bajo presión reducida. Purificar el producto crudo por RP-CLAR preparativa (eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua). Se obtienen 92.1 mg (27.5 % de teoría) del compuesto objetivo. [a]D20=-36.22, c=0.490, CHC13 LC-MS (Método 12): Rt = 3.40 min; m/z = 515 (M+H)+ RMN1.! (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.60 (s, lH) , 7.54 (d, 2H) , 7.45-7.37 (m, 5H) , 7.29 (d, 2H) , 5.45-5.39 (m, lH) , 4.00-3.94 (m, 1H) , 3.81 (d, 2H) , 2.69 (q, 2H) , 2.34-2.22 (m, 1H) , 1.94-1.83 (m, 1H) , 1.81-1.71 (m, 1H) , 1.70-1.56 (m, 3H) , 1.40 (e, 9H) , 1.22 (t, 3H) .

Ejemplo 139 Éster ter-butílico del ácido trans- ( - ) - { [4-{ [5- (4-etilfenil) - 6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] oxi}ciclopent-2-en-l-il]oxi}acético Disolver 393.9 mg (1.18 mmol) de 4-cloro-5- (4-etilfenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d] pirimidina y 274 mg (80 % de pureza, aproximadamente 1.02 mmol) de éster ter-butílico del ácido trans- (-)-{[ (4-hidroxiciclopent-2-en-l-il] oxi} acético en 0.59 ml de THF, enfriar a 02C y adicionar lentamente 1.02 ml (1.02 mmol) de base de fosfaceno P4-t-Bu (solución 1 M en hexano) . Despuée de la agitación a 02C durante 1 hora, adicionar la mezcla de reacción a agua. Ajuetar a pH 7 con ácido clorhídrico 1 N y extraer con diclorometano tree veces . Combinar las fases orgánicas, lavar con solución saturada de cloruro de sodio, secar sobre sulfato de magnesio y concentrar bajo presión reducida. Purificar el producto por RP-CLAR preparativa (eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua) . Se obtienen 258.3 mg (42.8 % de teoría) del compuesto objetivo. [a]D20=-102.72, c=0.58, CHC13 LC-MS (Método 8): Rt = 3.49 min; m/z = 513 (M+H)+ RMNXH (400 MHz, DMSO-d6) : d = 8.61 (s, lH) , 7.49-7.51 (m, 2H) , 7.47-7.31 (m, 5H) , 7.30-7.21 (m, 2H) , 6.28-6.22 ( , 1H) , 6.19- 6.09 (m, 2H) , 4.67-4.60 (m, 1H) , 4.00 (e, 2H) , 2.69 (q, 2H) , 2.65-2.57 (m, 1H) , 2.20-2.10 (m, 1H) , 2.05-1.95 (m, lH) , 1.46 (s, 9H) , 1.29-1.20 (m, 2H) .

Ejemplo 140 Éster ter-butílico del ácido trane- (-) - { [4-{ [5- (4-etilfenil) 6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] amino} ciclopent-2-en-l-il]oxi}acético Adicionar 87 µl (0.524 mmol) de diieopropiletilamina a una mezcla de 128.6 mg (0.384 mmol) de 4-cloro-5- (4-etilfenil-6-fenilfuro [2 , 3-d] pirimidina y 74.5 mg de éeter ter-butílico del ácido trans- {[ (4-aminociclo-pent-2-en-l-il] oxi} acético (producto crudo) en 0.5 ml de DMF. Calentar la reacción a 1002C durante 4.5 horae . Deepuée del enfriamiento, adicionar agua y extraer con diclorometano. Lavar la faee orgánica con solución saturada de carbonato ácido de eodio y solución saturada de cloruro de sodio, secar sobre sulfato de sodio y concentrar bajo presión reducida. Purificar el producto crudo por RP-CLAR preparativa (eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua). Se obtienen 70.5 mg (39.5 % de teoría) del compuesto objetivo. [a]D20=-195.32, c=0.50, CHC13 LC-MS (Método 3): Rt = 3.20 min; m/z = 512 (M+H)+ RMN1!! (400 MHz, DMSO-d6) : d = 8.39 (e, 1H) , 7.52-7.48 (m, 2H) , 7.47-7.30 (m, 7H) , 6.07-6.01 (m, 1H) , 5.90 (d, 1H) , 5.24-5.16 (m, 1H) , 4.65 (d, 1H) , 4.59-4.51 (m, 1H) , 3.98 (s, 2H) , 2.72 (q, 2H) , 2.20-2.10 (m, 1H) , 1.67-1.58 (m, 1H) , 1.42 (s, 9H) , 1.27 (t, 3H) .

Ejemplo 141 Éster ter-butílico del ácido cis- ( + ) - { [4-{ [5- (4-etilfenil) -6-fenilfuro [2, 3-d]pirimidin-4-il] oxi}ciclopent-2-en-l-il] oxi}acético Disolver 233.6 mg (0.698 mmol) de 4-cloro-5- (4-etilfenil-6-fenilfuro [2, 3-d]pirimidina y 150.9 mg (0.698 mmol) de de éster ter-butílico del ácido cis- (-)-{[ ( IR, 35) -3-hidroxiciclopentil] oxi}acético en 0.35 ml de DMF, enfriar a 02C y adicionar 0.7 ml (0.7 mmol) de base de fosfaceno P4-t-Bu (solución 1 M en hexano) . Después de la agitación a 0SC durante 2 horas, adicionar la mezcla de reacción a agua. Ajustar a pH 7 con ácido clorhídrico 1 N y extraer tres veces con diclorometano. Combinar las fasee orgánicas, lavar con solución saturada de cloruro de sodio, secar sobre sulfato de magnesio y concentrar bajo presión reducida. Purificar el producto crudo por RP-CLAR preparativa (eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua). Se obtienen 60.9 mg (17.0 % de teoría) del compuesto objetivo. [a]D20=+26.72, c=0.475, CHC13 LC-MS (Método 12): Rt = 3.39 min; m/z = 515 (M+H)+ RMNXH (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.60 (s, lH) , 7.56 (d, 2H) , 7.44-7.38 (m, 5H) , 7.29 (d, 2H) , 5.45-5.40 (m, 1H) , 4.00-3.92 (m, 1H) , 3.82 (d, 2H) , 2.69 (q, 2H) , 2.32-2.25 (m, lH) , 1.92-1.85 (m, 1H) , 1.81-1.74 (m, 1H) , 1.70-1.58 (m, 3H) , 1.40 (s, 9H) , 1.22 (t, 3H) .

Loe ejemploe que siguen se preparan de acuerdo al método D o E general (ver anteriormente) de los compuestoe descritos anteriormente: Ejemplo 177 Éster ter-butílico del ácido [ (3- { [5- (4-etilfenil) -6- (2* fluorofenil) furo [2, 3-d]pirimidin-4-il] oxi}ciciohexil) oxi] acético (mezcla de rae . diaetereómero) Se adiciona 1.4 ml de una solución de hidróxido de sodio 11.25 N a una solución de 700 mg (1.62 mmol) de 3-{[5-(4-etilfenil) -6- (2-fluorofenil) furo [2 , 3-d]pirimidin-4-il] oxi}ciclohexanol en 15 ml de tolueno. Después de adicionar 55 mg (0.16 mmol) de sulfato ácido de tetra-n-butilamonio y 631 mg (3.24 mmol) de éster ter-butílico del ácido bromoacético, agitar la mezcla de reacción a 702C durante 30 horas. Luego adicionar 330 mg adicionales (1.69 mmol) de éster ter-butílico del ácido bromoacético a la mezcla de reacción y agitar a 702C durante otras 14 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, ajustar a pH 7 con ácido clorhídrico concentrado. Extraer con diclorometano. Lavar la fase orgánica con solución saturada de cloruro de sodio, secar eobre sulfato de sodio, filtrar y concentrar bajo presión reducida. Purificar el residuo por medio de RP-CLAR preparativa (eluyente: gradiente de agua/acetonitrilo) . Se obtienen como una mezcla de diastereómeroe racémicos 632 mg (69 % de teoría) del producto deeeado. LC-MS (Método 8): Rt = 3.47 min; m/z = 547 (M+H)+ RMN1H (400 MHz, DMSO-d6) : [eetereoieómero menor en corchetee] d = 8.62 (e, 1H) , 7.57-7.50 (m, 2H) , 7.34-7.28 (m, 4H) , 7.21- 7.19 (m, 2H) , [5.69-5.64, m, 1H] , 5.23-5.16 (m, 1H) , 3.99 (d, 2H) , [3.89, d, 2H] , 3.47-3.40 (m, 1H) , 2.64 (q, 2H) , 2.46-2.42 (m, 1H) , 2.09-2.05 (m, 1H) , 1.99-1.93 (m, 1H) , 1.78-1.73 (m, 1H) , 1.41 (s, 9H) , 1.30-1.12 (m, 4H) , 1.20 (t, 3H) .

Ejemplo 178 Éeter ter-butílico del ácido [ (3-{ [5- (4-etilfenil) -6- (2-fluorofenil) furo [2 , 3-d]pirimidin-4-il] oxi} ciciohexil) oxi] acético ( cie-enantiómero 1 ) Procediendo de 600 mg (1.10 mmol) de éster ter-butílico del ácido [ (3-{ [5- (4-etilfenil) -6- (2-fluorofenil) furo [2 , 3 -d]pirimidin-4-il] oxi}ciciohexil) oxi]acético (mezcla de diastereómero racémico), después de separación cromatográfica de enantiómeros en fase quiral, se obtienen 236 mg (39 % de teoría) del cis-enantiómero 1 puro [columna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 mm x 20 mm, velocidad de flujo: 15 ml/min; detección 220 nm; temperatura: 302C; eluyente: 93 % de ieohexano/7 % de etanol] . CLAR [columna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 mm x 4.6 mm, velocidad de flujo: 1 ml/min; detección 215 nm; temperatura: 35eC; eluyente: 93 % de ieohexano/7 % de etanol]: Rt - 6.64 min. RMN1!! (400 MHz, DMSO-d6) : d = 8.62 (e, lH) , 7.56-7.52 (m, 2H) , 7.34-7.28 (m, 4H) , 7.21-7.19 (m, 2H) , 5.23-5.16 (m, 1H) , 3.98 (d, 2H) , 3.47-3.40 ( , 1H) , 2.64 (q, 2H) , 2.48-2.44 (m, 1H) , 2.09-2.05 (m, 1H) , 1.98-1.94 (m, 1H) , 1.78-1.73 (m, lH) , 1.41 (s, 9H) , 1.30-1.10 (m, 4H) , 1.20 (t, 3H) .

Ejemplo 179 Éeter ter-butílico del ácido [ (3-{ [5- (4-etilfenil) -6- (2-fluorofenil) furo [2 , 3-d]pirimidin-4-il] oxi} ciciohexil) oxi] acético ( cie-enantiómero 2) Prosiguiendo de 600 mg (1.10 mmol) de éster ter-butílico del ácido [ (3-{ [5- (4-etilfenil) -6- (2-fluorofenil) furo [2 , 3-d]pirimidin-4-il] oxi} ciciohexil) oxi]acético (mezcla de diastereómero racémico), deepuée de separación cromatográfica de enantiómeros en fase quiral, se obtienen 236 mg (43 % de teoría) del cis-enantiómero 2 puro [columna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µ , 250 mm x 20 mm, velocidad de flujo: 15 ml/min; detección 220 n ; temperatura: 302C; eluyente: 93 % de isohexano/7 % de etanol]. CLAR [columna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 m x 4.6 mm, velocidad de flujo: 1 ml/min; detección 215 nm; temperatura: 352C; eluyente: 93 % de isohexano/7 % de etanol]: Rt = 8.06 min. RMNXH (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.62 (e, lH) , 7.56-7.52 (m, 2H) , 7.34-7.28 (m, 4H) , 7.21-7.19 (m, 2H) , 5.23-5.16 (m, 1H) , 3.98 (d, 2H) , 3.47-3.40 (m, 1H) , 2.64 (q, 2H) , 2.48-2.44 (m, 1H) , 2.09-2.05 (m, 1H) , 1.98-1.94 (m, lH) , 1.78-1.73 (m, 1H) , 1.41 (s, 9H) , 1.30-1.10 (m, AR) , 1.20 (t, 3H) .

Ejemplo 180 Éster metílico del ácido 4- [ ( 3R) -3 - { [5- (4-etilfenil) -6- (2-fluorofenil) furo [2 , 3-d]pirimidin-4-il] oxi}piperidin-l-il] -butírico Adicionar 1677 mg (12.1 mmol) de carbonato de potasio a una solución de 2250 mg (4.9 mmol) de 5- (4-etilfenil) -6- (2-flurofenil) -A- [ ( 3R) -piperidin-3-iloxi] furo [2 , 3-d]pirimidina en 100 ml de THF y 10 ml de acetonitrilo. Entonces adicionar 0.74 ml (1054 mg, 5.8 mmol) de éster metílico del ácido 4-bromobutírico y 72 mg (0.19 mmol) de yoduro de tetra-n-butilamonio. Agitar la mezcla de reacción 802C durante 13 horas. Despuée del enfriamiento a temperatura ambiente, filtrar el residuo, lavar con THF, concentrar el filtrado bajo presión reducida y purificar el residuo por cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 1:2). Se obtienen 2005 mg (75 % de teoría) del compuesto objetivo. LC-MS (Método 12): Rt = 1.82 min; m/z = 518 (M+H)+ RMN1!! (300 MHz, DMSO-d6) : d = 8.63 (s, 1H) , 7.56-7.53 (m, 2H) , 7.35-7.28 (m, 4H) , 7.18 (d, 2H) , 5.33-5.31 (m, 1H) , 3.52 (s, 3H) , 2.78-2.75 (m, 1H) , 2.64 (q, 2H) , 2.44-2.40 (m, 1H) , 2.36-2.23 ( , 6H) , 1.93-1.89 (m, 1H) , 1.67-1.59 (m, 3H) , 1.44-1.42 (m, 2H) , 1.19 (t, 3H) .

Ejemplo 181 Ácido 4- [ ( 3R) -3-{ [5- (4-etilfenil) -6- (2-fluorofenil) furo [2, 3-d]pirimidin-4-il] oxi}piperidin-l-il] -butírico Disolver 500 mg (0.97 mmol) de éster metílico del ácido 4-[ ( 3R) -3 - { [5-(4-etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d] pirimidin-4-il] oxi }piperidin-l-il] butírico en 10 ml de dioxano y adicionar 2.9 ml de solución de hidróxido de sodio 1 N. Agitar a temperatura ambiente durante 16 horas. Luego adicionar 2.9 ml de ácido clorhídrico 1 N y extraer la mezcla con 20 ml de acetato de etilo. Remover la fase orgánica, secar sobre sulfato de sodio, filtrar y concentrar. Purificar el residuo por RP-CLAR preparativa (eluyente: gradiente de agua/acetonitrilo) con 0.1 % de ácido fórmico). Tomar el producto resultante en 10 ml de acetato de etilo y lavar dos veces con 10 ml cada vez de una eolución de carbonato ácido de sodio 1 M acuosa. Remover la fase orgánica, secar sobre sulfato de sodio, filtrar y concentrar. Se obtienen 309 mg (62 % de teoría) del compuesto objetivo. LC-MS (Método 3): Rt = 1.74 min; m/z = 504 (M+H)+ RMNXH (400 MHz, DMSO-d6) : d = 12.12 (s, lH) , 8.62 (e, lH) , 7.56-7.51 (m, 2H) , 7.36-7.27 (m, 4H) , 7.18 (d, 2H) , 5.32 (t, 1H) , 2.83-2.80 (m, 1H) , 2.63 (q, 2H) , 2.49-2.47 (m, 1H) , 2.33-2.25 (m, 4H) , 2.19 (t, 2H) , 1.94-1.91 (m, lH) , 1.65-1.57 (m, 3H) , 1.43-1.39 (m, 2H) , 1.19 (t, 3H) .

Ejemplo 182 Formiato de ácido 4- [ ( 3R) -3 - { [5- (4-etilfenil) -6- (2-fluorofenil) furo [2 , 3-d]pirimidin-4-il] oxi}piperidin-l-il] -butírico Dieolver 500 mg (0.97 mmol) de éeter metílico del ácido 4-[ (3J?)-3-{ [5-(4-etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d] pirimidin-4-il] oxi}piperidin-l-il]butírico en 10 ml de dioxano y adicionar 2.9 ml de solución de hidróxido de sodio 1 N. Agitar a temperatura ambiente durante 16 horas. Entonces adicionar 2.9 ml de ácido clorhídrico 1 N y extraer la mezcla con 20 ml de acetato de etilo. Remover la fase orgánica, secar sobre sulfato de sodio, filtrar y concentrar. Purificar el residuo por RP-CLAR preparativa (eluyente: gradiente de agua/acetonitrilo) con ácido fórmico al 0.1 %) . Se obtienen 411 mg (77 % de teoría) del compuesto objetivo. LC-MS (Método 8): Rt = 1.88 min; m/z = 504 (M-HC02H+H) + RMNXH (400 MHz, DMSO-d6) : d = 8.62 (s, lH) , 8.14 (e, lH) , 7.56-7.51 (m, 2H) , 7.36-7.29 (m, 4H) , 7.19 (d, 2H) , 5.33 (t, 1H) , 2.83-2.80 (m, 1H) , 2.63 (q, 2H) , 2.49-2.47 (m, 1H) , 2.33-2.25 (m, 4H) , 2.19 (t, 2H) , 1.94-1.91 (m, 1H) , 1.66-1.58 (m, 3H) , 1.48-1.34 (m, 2H) , 1.19 (t, 3H) . Ejemplo 183 Éster metílico del ácido 4- [ ( 3R) -3 - { [6- (2-fluorofenil) -5- (4-metoxifenil ) furo [2 , 3 -d] pirimidin-4-il ] oxi }piperidin-l-il ] butírico Se adicionan 411 mg (3.0 mmol) de carbonato de potasio a una suepeneión de 500 mg (1.2 mmol) de 6- (2-fluorofenil) -5- (4-metoxifenil) -4- [ (3J?) -piperidin-3-iloxi] furo [2, 3-d] pirimidina en 10 ml de THF. Entoncee adicionar 0.18 ml (259 mg, 1.4 mmol) de éeter metílico del ácido 4-bromobutírico y 17 mg (0.05 mmol) de yoduro de tetra-n-butilamonio. Agitar la mezcla de reacción a 802C durante 13 horae . Entonces adicionar 10 ml de DMF y agitar nuevamente la mezcla a 702C durante 13 horas. Despuée de adicionar 10 ml cada uno de agua, ácido clorhídrico 1 N y acetato de etilo, remover la faee orgánica, concentrar bajo presión reducida y purificar el residuo por medio de RP-CLAR preparativa (eluyente: gradiente de agua/acetonitrilo) . Se obtienen 146 mg (22 % de teoría) del compuesto objetivo. LC-MS (Método 13): Rt = 2.77 min; m/z = 520 (M+H)+ RMN1!! (400 MHz, DMSO-d6) : d = 8.61 (s, lH) , 7.56-7.52 (m, 2H) , 7.35 (d, 2H) , 7.36-7.28 (m, 2H) , 6.90 (d, 2H) , 5.34-5.31 (m, 1H) , 3.76 (s, 1H) , 3.53 (e, 3H) , 2.81-2.79 (m, 1H) , 2.48-2.42 (m, 1H) , 2.32-2.18 (m, 6H) , 2.00-1.92 (m, lH) , 1.67-1.60 (m, 3H) , 1.45-1.41 (m, 2H) .

Ejemplo 184 Formiato de éeter metílico del ácido 4- [ ( 3R) -3-{ [6- (2-fluorofenil) -5- (4-metoxifenil) furo [2 , 3-d]pirimidin-4-il] oxi} piperidin-1-il] -butírico Adicionar 52 mg (0.38 mmol) de carbonato de potasio a una solución de 70 mg (0.15 mmol) de formiato de 6- (2-fluoro-fenil) -5- (4-metoxifenil) -A- [ ( 3R) -piperidin-3-iloxi] furo [2 , 3-d]pirimidina en 1 ml de THF. Entonces adicionar 0.02 ml (33 mg, 0.18 mmol) de éster metílico del ácido 4-bromobutírico y 2 mg (0.01 mmol) de yoduro de tetra-n-butilamonio. Agitar la mezcla de reacción a 80 aC durante 13 horae. Deepuée de enfriar a temperatura ambiente, concentrar bajo presión reducida y purificar el residuo por medio de RP-CLAR preparativa (eluyente: gradiente de agua/acetonitrilo con 0.1 % de ácido fórmico) . Se obtienen 40 mg (42 % de teoría) del compuesto objetivo. LC-MS (Método 3): Rt = 1.75 min; m/z = 520 (M+H)+ RMN1!! (300 MHz, DMSO-d6): d = 8.62 (s, lH) , 8.15 (e, 1H) , 7.53- 7.51 (m, 2H) , 7.35 (d, 2H) , 7.32-7.28 (m, 2H) , 6.90 (d, 2H) , .5-5.30 (m, 1H) , 3.76 (e, 3H) , 3.52 (e, 3H) , 2.82-2.79 (m, 1H) , 2.36-2.24 (m, 5H) , 1.94-1.88 (m, lH) , 1.67-1.60 (m, 2H) , 1.45-1.41 (m, 2H) .

Ejemplo 185 Ácido 4-[ (3J?)-3-{ [6- (2-fluorofenil) -5- (4-metoxifenil) furo [2 , 3-d]pirimidin-4-il] oxi}piperidin-l-il] -butírico Dieolver 113 mg (0.20 mmol) de éeter metílico del ácido 4-[(3R)-3-{[6- (2-fluorofenil) -5- ( 4-metoxifeni1 ) furo [2 , 3-d]pirimidin-4-il] oxi}piperidin-l-il] -butírico en 3 ml de dioxano y adicionar 0.8 ml de una eolución de hidróxido de sodio 1 N. agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, luego adicionar 0.8 ml de ácido clorhídrico 1 N y 10 ml de acetato de etilo. Remover la fase orgánica, secar sobre sulfato de sodio, filtrar y concentrar. Se obtienen 95 mg (90 % de teoría) del compuesto objetivo. LC-MS (Método 8): Rt = 1.70 min; m/z = 504 (M+H)+ RMNXH (400 MHz, DMSO-d6): d = 12.20 (br. s, lH) , 8.63 (e, 1H) , 7.56-7.51 (m, 2H) , 7.37-7.29 (m, 4H) , 6.91 (d, 2H) , 5.35 (t, 1H) , 3.76 (e, 1H) , 2.99-2.94 (m, 1H) , 2.64-2.62 (m, lH) , 2.40- 2.32 (m, 4H) , 2.20 (t, 2H) , 2.02-1.98 (m, 1H) , 1.67-1.63 (m, 3H) , 1.43-1.39 (m, 2H) .

Ejemplo 186 Ácido { [ ( ÍS, 3R) -3-{ [5- (4-etilfenil) -6- (2-fluorofenil) furo [2 , 3-d]pirimidin-4-il] oxi} ciciohexil] -oxi}acético Adicionar 10 ml de cloruro de hidrógeno 4 N en dioxano a 237 mg (0.43 mmol) de éster ter-butílico del ácido { [ (15, 3J?)-3-{ [5- (4-etilfenil) -6- (2-fluorofenil) furo [2,3-d]pirimidin-4-il] oxi} ciciohexil] -oxi}acético y agitar a temperatura ambiente durante 16 horas. Despuée de remover el eolvente bajo presión reducida, purificar el residuo por medio de RP-CLAR preparativa (eluyente: gradiente de agua/acetonitrilo) . Se obtienen 132 mg (62 % de teoría) del compueeto objetivo. LC-MS (Método 8): Rt = 3.10 min; m/z = 491 (M+H)+ RMNXH (400 MHz, DMSO-d6): d = 12.54 (e, 1H) , 8.63 (e, 1H) , 7.56-7.52 (m, 2H) , 7.34-7.28 (m, 4H) , 7.20 (d, 2H) , 5.22-5.16 (m, 1H) , 4.03 (e, 2H) , 3.48-3.43 (m, 1H) , 2.63 (q, 2H) , 2.12- 2.06 (m, 1H) , 2.00-1.96 (m, 1H) , 1.77-1.73 (m, 1H) , 1.29-1.08 (m, 4H) , 1.19 (t, 3H) . [a]D20 = +62s, c=0.525, CHC13.

Ejemplo 187 Ácido { [ (15, 3J?)-3-{ [5- (4-etilfenil) -6- (2-fluorofenil) furo [2 , 3-d]pirimidin-4-il] oxi} ciciohexil] -oxi} acético Adicionar 10 ml de cloruro de hidrógeno 4 N en dioxano a 215 mg (0.39 mmol) de éster ter-butílico del ácido { [ (15, 3R) -3 - { [5- (4-etilfenil) -6- (2-fluorofenil) furo {2,3-d]pirimidin-4-il] oxi}ciclohexil] -oxi}acético y agitar a temperatura ambiente durante 16 horas. Deepués de remover el solvente bajo presión reducida, purificar el residuo por medio de RP-CLAR preparativa (eluyente: gradiente de agua/acetonitrilo) . Se obtienen 128 mg (66 % de teoría) del compueeto objetivo. LC-MS (Método 8): Rt = 3.11 min; m/z = 491 (M+H)+ RMN1!! (300 MHz, DMSO-d6): d = 12.54 (s, lH) , 8.63 (s, lH) , 7.56-7.52 (m, 2H) , 7.34-7.28 (m, 4H) , 7.20 (d, 2H) , 5.22-5.16 (m, 1H) , 4.03 (s, 2H) , 3.48-3.43 (m, 1H) , 2.63 (q, 2H) , 2.12-2.06 (m, 1H) , 2.00-1.96 ( , 1H) , 1.77-1.74 (m, 1H) , 1.29-1.08 (m, 4H) , 1.18 (t, 3H) . [a]D20 = -572, c=0.660, CHC13.

Ejemplo 188 Ester ter-butílico del ácido { [1- ( { [5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2, 3-d]pirimidin-4-il]oxi}metil) ciclobutil] metoxi }acético Adicionar 0.6 ml de una solución de hidróxido de sodio 11.25 N a una solución de 285 mg (0.68 mmol) de [l-({[5- (4-metoxifenil) -6- fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il]oxi} metil) ciclobutil] metanol en 5 ml de tolueno. Después de adicionar 23 mg (0.07 mmol) de sulfato ácido de tetra-n-butilamonio y 267 mg (1.37 mmol) de éster ter-butílico del ácido bromoacético, agitar la mezcla de reacción a 70QC durante 20 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, ajustar a pH 7 con ácido clorhídrico concentrado. Extraer tree vecee con 20 ml cada vez de diclorometano. Lavar loe extractoe orgánicoe combinadoe con eolución saturada de cloruro de sodio acuoso, secar sobre sulfato de sodio y filtrar. Concentrar el filtrado bajo presión reducida. Purificar el producto crudo por medio de RP-CLAR preparativa (gradiente: agua/acetonitrilo) . Se obtienen 260 mg (72 % de teoría) del producto deseado. LC-MS (Método 8): Rt = 3.38 min; m/z = 531 (M+H) + RMNXH (400 MHz, DMSO-d6) : d = 8.58 (s, lH) , 7.56-7.54 (m, 2H) , 7.42-7.37 (m, 5H) , 7.04-7.00 (m, 2H) , 4.34 (e, 2H) , 3.85 (s, 2H) , 3.81 (e, 3H) , 3.22 (e, 2H) , 1.78-1.65 (m, 6H) , 1.38 (s, 9H) .

Ejemplo 189 Ácido { [1- ( { [5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d]pirimidin-4-il] oxi}metil) ciclobutil]metoxi}acético Disolver 237 ml (0.45 mmol) de éster ter-butílico del ácido [1- ( { [5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro [2 , 3-d] pirimidin-4-il]oxi}metil) ciclobutil]metoxi}acético en 1 ml de dioxano, adicionar 2 ml de cloruro de hidrógeno 4 N en dioxano y agitar a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de concentrar la solución de reacción bajo presión reducida, purificar el residuo por medio de RP-CLAR preparativa (gradiente de agua/acetonitrilo) . Se obtienen 180 mg (85 % de teoría) del producto deseado. LC-MS (Método 8): Rt = 2.84 min; m/z = 475 (M+H)+ RMN1!! (400 MHz, DMSO-d6) : d = 12.49 (br. e, 1H) , 8.57 (e, lH) , 7.56-7.54 (m, 2H) , 7.42-7.36 ( , 5H) , 7.04-7.00 (m, 2H) , 4.34 (s, 2H) , 3.87 (s, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 3.23 (s, 2H) , 1.80-1.67 ( , 6H) .

B. Valoración de eficacia farmacológica La acción farmacológica de los compuestos de acuerdo a la invención se puede demostrar en los siguientee ensayos : B-l . Eetudioe de unión a receptores de prostaciclina (receptores de IP) de membranas de trombocitos humanos Se obtienen membranas de trombocitos al centrifugar 50 ml de sangre humana (capas Leucocitarias con Eetabilizador CDP, de Maco Pharma, Langen) durante 20 minutoe a 160 x g. remover el sobrenadante (plasma de alto contenido de plaquetas, PRP) y luego centrifugar nuevamente a 2000 x g durante 10 minutos a temperatura ambiente. Re-suepender el eedimento en tris- (hidroximetil) -aminometano 50 mM, que se ha ajustado a pH de 7.4 con ácido clorhídrico 1 N, y almacenar a -202C durante la noche. En el siguiente día, centrifugar la suspensión a 80000 x g y 42C durante 30 min. Descartar el sobrenadante. Resuepender el sedimento en tris- (hidroximetil) -aminometano 50 mM/ácido clorhídrico, ácido etilendiamina tetraacético (EDTA) 0.25 mM, pH 7.4, y luego centrifugar una vez más nuevamente a 80000 x g y 42C durante 30 minutos. Tomar el sedimento de la membrana en amortiguador de unión (tris- (hidroximetil) -aminometano 50 mM/ácido clorhídrico, cloruro de magnesio 50 mM, pH 7.4) y almacenar a -70aC hasta la prueba de unión. Para la prueba de unión, incubar 3H-Iloprost 3 nM (592 GBq/mmol, de AmershamBioscience) durante 60 minutos con 300-1000 µl de membranas de trombocitos humanos por carga (máximo 0.2 ml) en la presencia de sustancias de prueba a temperatura ambiente. Despuée de la detención, adicionar amortiguador de unión frió a las membranas y lavar con albúmina de suero bovino al 0.1 %. Después de adicionar el Ultima Gold Scintillator, cuantificar la radioactividad unida a las membranas usando un contador de escintilación. La unión no específica se define como la radioactividad en la presencia de Iloprost 1 µM (de Cayman Chemical, Ann Arbor) es como regla < 25 % de la radioactividad total unida. Loe datos de unión (valores de IC50) se determinan usando el programa GraphPad Pris Vereión 3.02. Loe reeultadoe repreeentativoe para loe compuestos de acuerdo a la invención se muestran en la Tabla 1: Tabla 1 B-2. Estimulación de receptor de IP en células enteras La acción agonista de IP de las suetanciae de prueba ee determina por medio de la línea de eritroleucemia humana (HEL) , que expreea de manera endógena el receptor de IP [Murray, R. , FEBS Letters 1989, 1: 172-174]. Para esto, las células de suepensión (4 x 107 células/ml) se incuban con la sustancia de prueba particular durante 5 minutos a 302C en el amortiguador [HEPES 10 mM (ácido 4- (2-hidroxietil) -1- piperazinaetanoeulfónico) /PBS (eolución salina amortiguada con fosfato, de Oxoid, RU) ] , cloruro de calcio 1 mM, cloruro de magnesio 1 mM, IBMX 1 mM (3-isobutil-l-metilxantina) , PH 7.4. Entonces, la reacción se detiene por adición de etanol frío a 49C y lae cargae ee almacenan durante 30 minutoe adicionales a 42C. Entonces, las muestras se centrifugan a 10000 x g y 42C. El sobrenadante resultante se descarta y el sedimento se usa para determinación de la concentración de adenosina-monofoefato cíclico (cAMP) en un radioinmunoeneayo de cAMP comercialmente dieponible (de IBL, Hamburg) . En eeta prueba, loe agonietas de IP conducen a un incremento en la concentración de cAMP, pero los antagonistae de IP no tienen afecto. La concentración efectiva (valor de EC50) se determina usando el programa GraphPad Prism Vereión 3.02.

B-3. Inhibición de agregación de trombocitoe, in vi tro La inhibición de la agregación de trombocitos se determina usando sangre de sujetoe eanoe de prueba. Mezclar 9 partee de eangre con una parte de solución de citrato de sodio al 3.8 % como coagulante. Centrifugar la sangre a 900 revoluciones/minutos durante 20 minutos. Ajustar el valor del pH del plasma de alto contenido de plaquetas obtenido a pH 6.5 con solución de ACD (citrato de sodio/ácido cítrico/glucoea) . Entoncee remover los trombocitoe por centrifugación, tomar en amortiguador y centrifugar nuevamente. Tomar el depóeito de trombocitos en amortiguador y re-suepender adicionalmente con 2 mmol/l de cloruro de calcio. Para lae medicionee de agregación, incubar alícuotae de la euepeneión de trombocitoe con la euetancia de prueba durante 10 minutos a 372C. Entonces, se induce la agregación al adicionar ADP y se determina por el método turbidimétrico de acuerdo a Born en el Agregómetro a 372C [Born G.V.R., J. Phyeiol . ( Londree) 168, 178-179 (1963)].

B-4. Medición de presión sanguínea de ratas aneeteeiadas Anesteeiar ratae istar macho con un peso corporal de 300-350 g con tiopental (100 mg/kg i.p.). Después de la traqueotomía, catetizar la arteria femoralis para medición de preeión eanguínea. Administrar las sustancias de prueba como solución, oralmente por tubo esofágico o intrevenosamente mediante la vena femoral en un vehículo adecuado.

C. Ejemploe de aplicación de composiciones farmacéuticas Los compuestos de acuerdo a la invención se pueden convertir a preparaciones farmacéuticas como sigue: Tableta: Composición: 100 mg del compuesto de acuerdo a la invención, 50 mg de lactosa (monohidrato) , 50 mg de almidón de maíz (nativo) , 10 mg de polivinilpirrolidona (PVP 25) (de BASF, Ludwigshafen, Alemania) y 2 mg de eetearato de magneeio. Peso de tableta 212 mg. Diámetro 8 mm, radio de porción convexa 12 mm.

Producción: La mezcla del coppuesto de acuerdo a la invención, lactosa y almidón se granula con una solución al 5 % {p/p) de PVP en agua. Después del secado, los granulos se mezclan con el estearato de magnesio durante 5 minutos. Esta mezcla se comprime usando una prensa ordinaria de tabletae (formato de tableta: ver anteriormente) . Un valor guía para la fuerza de preneado para compactación es 15 kN.

Suspensión para aplicación oral: Composición 1000 mg del carrpuesto de acuerdo a la invención, 1000 mg de etanol (96 %) , 400 mg de Rhodigel1^ (goma de xantano de la cárpanla FMC, Pennsylvania, EUA) y 99 g de agua. 10 ml de la suspensión oral corresponden a una dosis individual de 100 mg del compuesto de acuerdo a la invención.

Producción: El Rhodigel se suepende de etanol, y el compueeto de acuerdo a la invención ee adiciona a la euepeneión. El agua ee adiciona en tanto que ee agita. Se agita durante aproximadamente 6 horas hasta que cesa el hinchamiento de Rhodigel.

Solución para aplicación oral: Composición: 500 mg del compuesto de acuerdo a la invención, 2.5 g de polisorbato y 97 g de polietilenglicol 400. 20 g de solución oral corresponden a una dosie única de 100 mg del cortpueeto de acuerdo a la invención.

Producción: El compuesto de acuerdo a la invención se suspende en la mezcla de polietilenglicol y polisorbato con agitación. La agitación continúa hasta que el compuesto de acuerdo a la invención se ha disuelto completamente. i.v., solución: El compuesto de acuerdo a la invención se disuelve en un solvente fisiológicamente aceptable (por ejemplo, solución isotónica de cloruro de eodio, eolución de glucoea al 5 % y/o eolución de PEG 400 al 30 %) a una concentración por debajo de la solubilidad de saturación. La solución se filtra estéril y se empaca en recipientes estériles de inyección libres de pirógenos . Se hace constar que con relación a esta fecha , el mej or método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención .

Claims (12)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede ee reclama como propiedad lo contenido en lae eiguientee reivindicacionee : 1. Compueeto de la fórmula (I) caracterizado porque A eignifica O, S ó N-R4, donde R4 denota hidrógeno, (C?-C6) alquilo, (C3-C7) cicloalquilo o (C4-C ) cicloalquenilo, L1 significa un enlace o (C?-C4) alcanodiilo, el anillo Q significa (C3-C7) cicloalquilo, (C -C7) cicloalquenilo, un heterociclo de 5 a 7 miembros, fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, cada uno de los cuales puede estar dieuetituido, de manera idéntica o diferente, por flúor, cloro, (C?-C ) alquilo, triflurometilo, hidroxilo, (Ci-C4) alcoxi, trifluorometoxi, amino, mono- (C?~C ) alquilamino y/o di- (C?-C ) alquilamino, donde (C?-C4) alquilo puede estar suetituido a su vez por hidroxilo, (C?-C4) alcoxi, amino, mono- o di- (C?-C4) alquilamino,
2. L2 significa (C?-C4) alcanodiilo, que está mono- ó dieustituido por flúor y en el cual un grupo metileno se puede intercambiar por 0 ó N-R5 en el cual R5 denota hidrógeno, (d-C6) alquilo o (C3-C7) cicloalquilo, o significa (C2-C ) alquenilo, Z significa un grupo de la fórmula donde # denota el punto de enlace con el grupo L2, y R6 denota hidrógeno o (C?-C ) alquilo, R1 y R2, independientemente entre sí, significan un sustituyente seleccionado del grupo que comprende halógeno, ciano, nitro, (C?-C6) alquilo, (C2-C6) alquenilo, (C2-C ) alquinilo, (C3-C7) cicloalquilo, (C-C7) cicloalquenilo, (Ci-C6) alcoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, (Ci-Cß) alquiltio, (C?-C6) acilo, amino, mono- (Ci-Cß) alquilamino, di-(C?-Ce ) alquilamino y (Ci-Cß) acilamino, en los cuales (Ci-Ce) alquilo y (Ci-Cß) alcoxi pueden estar a su vez cada uno sustituido con ciano, hidroxi, (C?-C4) alcoxi , (C?-C4) alquiltio, amino, mono- ó di- (C?-C4) alquilamino, o dos residuoe R1 y/o R2 unidoe a átomos de carbón adyacentes del anillo fenilo respectivo, forman conjuntamente un grupo de la fórmula -0-CH2-0-, -O-CHF-O-, -0-
3. CF2-0-, -0-CH2-CH2-0-, ó -0-CF2-CF2-0-, n y o, independientemente entre sí, significan el número 0 , 1 , 2 ó 3 , y para el caso cuando R1 ó R2 se presenten más de una vez, pueden tener los mismoe o diferentes significadoe, y R3 significa hidrógeno (C?-C ) alquilo o ciclopropilo, y sue ealee, eolvatoe y eolvatos de las ealee . 2. Compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A significa O, S ó N-R4, donde R4 denota hidrógeno, (C?-C6) alquilo, (C3-C7) cicloalquilo ó (C4-C7) cicloalquenilo, L1 significa un enlace o (C?-C ) alcanodiilo, el anillo Q significa (C3-C7) cicloalquilo, (C4- C7) cicloalquenilo, un heterociclo de 5 a 7 miembros, fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, cada uno de los cuales puede estar hasta disuetituido, de manera idéntica o diferente, por flúor, cloro, (C?-C4) alquilo, trifluorometilo, hidroxilo, (Ci-C ) alcoxi, trifluorometoxi, amino, mono- (C?-C4) alquilamino y/o di- (C?-C ) alquilamino, donde (C?-C4) alquilo puede eetar a eu vez euetituido por hidroxilo, (C?-C4) alcoxi , amino, mono- ó di- (C?~ C ) alquilamino, L2 significa (C?-C ) alcanodiilo, que está mono- ó di- eustituido por flúor y en el cual un grupo metileno se puede intercambiar por 0 ó N-R5 en el cual R5 denota hidrógeno, (C?-C6) alquilo ó (C3-C7) cicloalquilo, o significa (C2-C4) alquenodiilo, Z significa un grupo de la fórmula donde # denota el punto de enlace con el grupo L2, y R6 denota hidrógeno o (C?-C4) alquilo, R1 y R2, independientemente entre sí, significan un sustituyente seleccionado del grupo que comprende halógeno, ciano, nitro, (Ci-Cß) alquilo, (C2-C6) alquenilo, (C2-C4) alquinilo, (C3-C7) cicloalquilo, (C-C7) cicloalquenilo, (Ci-C6) alcoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, (Ci-Cß) alquiltio, (Ci-Cß) acilo, amino, mono- (Ci-Cd) alquilamino, di- (Ci-Cß ) alquilamino y (Ci-Ce) acilamino, y (Ci-Cß) alquilo y (C?-C6) alcoxi pueden estar cada uno a su vez suetituidoe con hidroxi, (C?-C4) alcoxi, amino, mono-ó di-(C?-C4) alquilamino, o doe reeiduos R1 y/o R2 unidos a átomos de carbono adyacentes del respectivo anillo fenilo forman conjuntamente un grupo de la fórmula -0-CH20-, -0-CHF-O, -0-CF2-0, -0-CH2-CH20- ó -0-CF2-CF2-0-, n y o, independientemente entre sí, significan el número 0 , 1 , 2 ó 3 , y para el caso cuando R1 ó R2 se presenten más de una vez, sus significadoe pueden eer idénticos o diferentes, y R3 significa hidrógeno, (C?-C ) alquilo ó ciclopropilo, y sue ealee, eolvatoe y eolvatos de las sales. 3. Compuesto de la fórmula (I) conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque A significa O ó N-R4, donde R4 denota hidrógeno, (C?-C4) alquilo ó (C3-C6) cicloalquilo, L1 significa un enlace o (C?-C3) alcanodiilo, el anillo Q significa (C3-C6) cicloalquilo, (C4-Cß ) cicloalquenilo, un heterociclo de 5 ó 6 miembros, fenilo o un heteroarilo de 5 ó 6 iembroe, cada uno de loe cualee puede eetar hasta disuetituido, de manera idéntica o diferente, por flúor, cloro, (Cj.-C3) alquilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino y/o dietilamino, donde (C?-C3) alquilo puede eetar a eu vez euetituido por hidroxilo, metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino o dietilamino,
4. L2 significa (C?-C3) alcanodiilo que puede estar mono-o di-sustituido por flúor, (C2-C3) alquenodiilo o un grupo de la fórmula *-M-CR7-R8-, *-M-CH2-CR7R8- ó *-CH2-M-CR7R8- , en loe cuales * denota el punto de enlace con el anillo Q, M es 0 ó N-R5, en la cual R5 es hidrógeno (C?-C3) alquilo o ciclopropilo, y R7 y R8, independientemente entre sí, son hidrógeno o flúor, Z significa un grupo de la fórmula donde # denota el punto de enlace con el grupo L2, y R6 denota hidrógeno, metilo o etilo, R1 y R2, independientemente entre sí, significa un suetituyente eeleccionado del grupo que comprende flúor, cloro, ciano (C?-C5) alquilo, (C2-C5) alquenilo, (C3-Ce ) cicloalquilo, (C-Cé) cicloalquenilo, (C?-C ) alcoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, (C?-C ) alquiltio, (Ci-C5) acilo, amino, mono- (C?-C ) alquilamino, di- (C?-C ) alquilamino y (C?-C ) acilo-amino, o dos residuos R1 y/o R2 unidos a átomos de carbono adyacentes del respectivo anillo fenilo, forman conjuntamente un grupo de la fórmula -0-CH20-, -0-CHF-O- ó -0-CF2-0, n y o, independientemente entre sí, significan el número 0 , 1 , 2 ó 3 , y para el caeo cuando R1 ó R2 ee presentan más de una vez, sus significados pueden ser en cada caso idénticos o diferentes, y R3 significa hidrógeno o (C?-C3) alquilo, y sus sales, solvatoe y eolvatoe de lae sales. 4. Compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, 2, o 3, caracterizado porque A significa O ó N-R4, en la cual R4 es hidrógeno o (C?-C4) alquilo, L1 significa un enlace o (C?-C3) alcanodiilo, el anillo Q significa (C4-C6) cicloalquilo, (C5- C6) cicloalquenilo, un heterociclo de 5 ó 6 miembros o fenilo, cada uno de los cuales puede estar hasta disuetituido, de manera idéntica o diferente, por flúor, cloro, (C?-C3) alquilo, trifluorometilo, hidroxilo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino y/o dietilamino, L2 eignifica (C?-C3) alcanodiilo que puede eetar mono- o di-sustituido por flúor, (C2-C3) alquenodiilo o un grupo de la fórmula *-M-CR7R8-, *-M-CH2-CR7R8- ó *-CH2-M-CR7R8- , en las cuales * denota el punto de enlace con el anillo Q
5. M es O ó N-R5 en la cual R5 es hidrógeno o (C?-C3) alquilo, y R7 y R8, independientemente entre sí, denotan hidrógeno o flúor, Z significa un grupo de la fórmula donde # denota el punto de enlace con el grupo L2, y R6 denota hidrógeno, metilo o etilo, R1 y R2, independientemente entre sí, denota un eustituyente seleccionado del grupo que comprende flúor, cloro, ciano (C1-C5) alquilo, (C2-C5) alquenilo, (C3-C6) cicloalquilo, (C4-C6) cicloalquenilo, (C?-C4) alcoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, (C?-C ) alquiltio, (Ci-C5) acilo, amino, mono- (C?-C ) alquilamino, di- (C?-C ) alquilamino y (C?-C ) acilo-amino, o dos reeiduos R1 y/o R2 unidoe a átomos de carbono adyacentee del respectivo anillo fenilo, forman conjuntamente un grupo de la fórmula -0-CH20-, -O-CHF-O- ó -0-CF2-0, n y o, independientemente entre sí, significan el número 0 , 1 ó 2 , y para el caso cuando R1 ó R2 se presentan dos veces, sus significadoe en cada caeo pueden ser idénticos o diferentes, y R3 significa hidrógeno o (C?-C3) alquilo, y eue ealee, eolvatos y solvatoe de las sales. 5. Compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque
6. A significa 0 ó NH, L1 significa un enlace, metileno, etano-1, 1-diilo o etano-1, 2-diilo, el anillo Q significa ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciciohexilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo o fenilo, cada uno de los cuales puede estar hasta disuetituido, de manera idéntica o diferente, por flúor, metilo, etilo, trifluorometilo, hidroxilo, metoxi, etoxi, amino, metilamino y/o dimetilamino, L2 eignifica (C?-C3) alcanodiilo (C-C3) alquenodiilo o un grupo de la fórmula *-M-CH2- ó *-M-CH2-CH2-, en las cuales * denota el punto de enlace del anillo Q, y M denota O ó N-R5 en la cual R5 es hidrógeno o (C?-C3) alquilo, y Z significa un grupo de la fórmula donde # denota el punto de enlace con el grupo L2, y R6 denota hidrógeno, metilo o etilo, R1 y R2, independientemente entre eí, eignifican un eustituyente seleccionado del grupo que comprende flúor, cloro, ciano (C1-C5) alquilo, (C2-C5) alquenilo, (C3-C6) cicloalquilo, (C4-C6) cicloalquenilo, (C?-C ) alcoxi , trifluorometilo, trifluorometoxi, (C?-C ) alquiltio, (Ci-C5) acilo, amino, mono- (C?-C4) alquilamino, di- (C?-C4) alquilamino y (C?-C4) acilo-amino, o dos residuoe R1 y/o R2 unidoe a átomoe de carbono adyacentee del respectivo anillo fenilo, forman conjuntamente un grupo de la fórmula -0-CH20-, -O-CHF-O- ó -0-CF2-0, n y o, independientemente entre sí, significan el número 0 , 1 ó 2 , y para el caso cuando R1 ó R2 se presenten dos veces, sue eignificadoe pueden eer en cada caeo idénticoe o diferentee, y R3 eignifica hidrógeno, y eue ealee, eolvatos y solvatos de las sales. 6. Compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de lae reivindicacionee 1 a 5, caracterizado porque
7. A eignifica O ó NH, L1 eignifica un enlace, metileno o etano-1,2-diilo, el anillo Q significa ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciciohexilo, pirrolidinilo, piperidinilo o fenilo cada uno de los cuales puede estar hasta disustituido, de manera idéntica o diferente, por flúor, metilo, hidroxilo y/o metoxi, L2 es (C?-C3) alcanodiilo, (C2-C3) alquenodiilo o un grupo de la fórmula *-M-CH2- ó *-M-CH2-CH2- , en la cuales * denota el punto de enlace con el anillo Q, y M denota O ó NH, Z significa un grupo de la fórmula donde denota el punto de enlace con el grupo L2, R6 denota hidrógeno, metilo o etilo, R1 significa un suetituyente eeleccionado del grupo que comprende flúor, cloro, metilo, etilo, vinilo, trifluorometilo y metoxi, R2 significa un sustituyente seleccionado del grupo que comprende flúor, cloro, ciano, metilo, etilo, n-propilo, vinilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, metiltio, etiltio, amino, metilamino y etilamino, n y o, independientemente entre sí, significa el número 0, 1 ó 2 , y para el caeo para R1 y R2 ee preeenta doe vecee, eu eignificado en cada caso puede ser idéntico o diferente, y
8. R3 significa hidrógeno y sue sales, solvatos y solvatos de las sales. 7. Método para la producción de compuestos de la fórmula (I), de conformidad con las reivindicaciones 1 a 6, en las cuales Z es -COOH ó -C (=0) -COOH, caracterizado porque ya sea [A] los compuestos de la fórmula (II) en la cual R1, R2, R3, n y o tienen los significados respectivos de conformidad con las reivindicaciones 1 a 6, y X1 significa un grupo saliente, por ejemplo halógeno, y especialmente cloro, en la presencia de una base y si es necesario en un solvente inerte con un compuesto de la fórmula (III) en la cual A, L1, L2 y Q tienen los significados respectivos de conformidad con las reivindicaciones 1 a 6, y
9. Z1 significa ciano o un grupo de la fórmula
10. [ C ( O ) ] 3-COOR6A , donde y denota el número 0 ó 1 , y R6? denota (C1-C4) alquilo, se convierten a los compuestoe de la fórmula (IV) en la cual A, L1, L2, Q, Z1, R1, R2, R3, n y o tienen los significados respectivos dados anteriormente, o [B] loe compuestos de la fórmula (V-l) en la cual R1, R3, X1 y n tienen los significados respectivos de conformidad con las reivindicaciones 1 a 6, se hacen reaccionar, en la presencia de una base y si es necesario en un solvente inerte, con un compueeto de la fórmula (III) al compueeto de la fórmula (VI-I) en la cual A, L1, L2, Q, Z1, R1, R3 y n tienen loe significados respectivos dados anteriormente, y entonces se broman en un solvente inerte a compueetoe de la fórmula (VII-1) en la cual A, L1, L2, Q, Z1. R1, R3 y n tienen los significados respectivos dados anteriormente, y estoe entoncee ee acoplan, en un eolvente inerte en la presencia de una baee y un catalizador adecuado de paladio, con un ácido fenilborónico de la fórmula (VIII-1) , en la cual R y o tienen loe significados de conformidad con las reivindicaciones 1 a 6, a los compuestos de la fórmula (IV) ó
11. [C] loe compuestos de la fórmula (V-2) en la cual R2, R3, X1 y o tienen los significadoe respectivos de conformidad con las reivindicaciones 1 a 6, se hacen reaccionar en la presencia de una base y si es necesario en un solvente inerte, con un compuesto de la fórmula (III) a compuestos de la fórmula (VI-2) en la cual A, L1, L2, Q, Z1, R2, R3 y o tienen los significados respectivos dados anteriormente, entonces se broman en un solvente inerte por ejemplo con N-bromoeuccinimida a compueetoe de la fórmula (VII-2) en la cual A, L1, L2, Q, Z1, R2, R3 y o tienen los significados respectivoe dados anteriormente, y estoe entoncee ee acoplan, en un eolvente inerte en la presencia de una base y un catalizador adecuado de paladio, con un ácido fenilborónico de la fórmula (VIII-2) en la cual R1 y n tienen los significados de conformidad con las reivindicaciones 1 a 6, a los compuestos de la fórmula (IV), y en cada caso loe compuestos resultantee de la fórmula (IV) entoncee ee transforman por hidrólisis del grupo éster ó ciano del grupo Z1 a los ácidos carboxílicos de la fórmula (I-A) en la cual A, L1, L2, Q, R1, R2, R3, n, o e y tienen los significados respectivos dados anteriormente, y estoe ee convierten ei ee neceeario con los correspondientee (i) eolventes y/o (ii) bases o ácidos a sus solvatoe, ealee y/o eolvatos de las salee. 8. Compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque ee para el tratamiento y/o profilaxie de enfermedadee . 9. Ueo de un compuesto de la fórmula (I), de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la producción de un producto medicinal para el tratamiento y/o profilaxie de enfermedades cardiovascularee . 10. Producto medicinal que contiene un compueeto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque está en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable, inerte, no tóxico. 11. Producto medicinal que contiene un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque está en combinación con otra suetancia activa. 12. Producto medicinal de conformidad con la reivindicación 10 u 11, caracterizado porque ee para el tratamiento y/o profilaxie de enfermedadee cardiovaecularee . 13. Método para el tratamiento y/o profilaxie de enfermedadee cardiovaecularee en humanos y animales, caracterizado porque se usa una cantidad efectiva de al menos un compuesto de la fórmula (I) , de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o de un producto medicinal, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 a
12. 12.