MX2008007149A - Vacuna terapeutica - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a métodos y composiciones para uso terapéutico y diagnóstico en el tratamiento de enfermedades y trastornos causados por o asociados con amiloide o proteínas similares a miloide incluso amiloidosis. En particular, la presente invención provee nuevos métodos y composiciones para generar una altamente específica y altamente efectiva respuesta inmune en un organismo, pero particularmente dentro de un animal, particularmente un mamífero o un humano, capaz de prevenir o aliviar amiloidosis, o los síntomas asociados con amiloidosis, un grupo de enfermedades y trastornos asociados con formación de placa amiloide incluso amiloidosis secundaria y amiloidosis relacionada con la edad avanzada incluso, sin limitaciones, trastornos neurológicos tales como enfermedad de Alzheimer (AD), incluso enfermedades o condiciones caracterizadas por la pérdida de la capacidad de memoria cognitiva tales como, por ejemplo, deterioro cognitivo leve (MCI).

Description

VACUNA TERAPEUTICA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a métodos y composiciones para usó terapéutico y diagnóstico en el tratamiento de enfermedades y trastornos causados por o asociados con proteínas amiloide o similares a amiloide que incluyen amiloidosis, un grupo de trastornos y anormalidades asociados con la proteína amiloide, por ejemplo la Enfermedad de Alzheimer. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La amiloidosis no es una única entidad de enfermedad, sino más bien un grupo diverso de procesos de enfermedad progresivos caracterizados por la presencia de depósitos de tejido extracelular de una proteína similar al almidón cerosa denominada amiloide, que se acumula en uno o más sistemas orgánicos o corporales. A medida que se acumulan los depósitos de amiloide, comienzan a interferir con la función normal del sistema orgánico o corporal. Existen al menos 15 diferentes tipos de amiloidosis. Las principales formas son amiloidosis primaria sin antecedentes conocidos, amiloidosis secundaria después de alguna otra condición, y amiloidosis hereditaria. La amiloidosis secundaria se produce en personas con infección crónica o enfermedad inflamatoria, por ejemplo Ref.: 193155 tuberculosis, una infección bacteriana denominada fiebre familiar del Mediterráneo, infecciones óseas (osteomielitis), artritis reumatoide, inflamación del intestino delgado (ileitis granulomatosa ) , enfermedad de Hodgkin y lepra. En general, los depósitos de amiloide contienen tres componentes. Las fibrillas de proteina amiloide, componente de aproximadamente 90% del material amiloide, comprenden uno de varios tipos diferentes de proteínas. Estas proteínas pueden plegarse en las denominadas fibrillas de lámina "de plegamiento beta", una singular configuración de proteínas que exhibe sitios para rojo Congo que dan por resultado singulares propiedades de tinción de la proteína amiloide. Además, los depósitos de amiloide están estrechamente asociados con el componente amiloide (AP) P (pentagonal), una glucoproteína relacionada con el amiloide P suero normal (SAP), y con glucosaminoglucanos sulfatados (GAG) , complejos carbohidratos del tejido conectivo. Muchas enfermedades del envejecimiento se basan en, o están asociadas con proteínas similares a amiloide y se caracterizan, en parte, por la acumulación de depósitos extracelulares de material amiloide o similar a amiloide que contribuye a la patogénesis, además del progreso de la enfermedad. Estas enfermedades incluyen, pero no se limitan a, trastornos neurológicos tales como enfermedad de Alzheimer (AD) , que incluyen enfermedades o condiciones caracterizadas por pérdida de la capacidad cognitiva de la memoria tal como, por ejemplo, deterioro cognitivo leve (MCI), demencia por cuerpos de Lewy, síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis (de tipo Dutch) ; el complejo de demencia de Parkinson de Guam. Otras enfermedades basadas o asociadas con proteínas similares a amiloide tales parálisis supranuclear , esclerosis múltiple; enfermedad de Creutzfeld Jacob, enfermedad de Parkinson, demencia relacionada con VIH, ALS (esclerosis lateral amiotrófica) , diabetes de inicio en el adulto; amiloidosis cardiaca senil; tumores endocrinos y otros, incluso degeneración macular. Aunque la patogénesis de estas enfermedades puede ser variada, sus depósitos característicos a menudo contienen muchos constituyentes moleculares compartidos. En grado significativo, esto se puede atribuir a la activación local de vías pro-inflamatorias para conducir al depósito concurrente de componentes de complemento activado, reactivos de fase aguda, inmunomoduladores , y otros mediadores de inflamación (McGeer et al., 1994). La Enfermedad de Alzheimer (AD) es un trastorno neurológico que en principio se creyó era causado por placas amiloides, una acumulación de depósitos anormales de proteínas en el cerebro. El tipo más frecuente de amiloide hallado en el cerebro de individuos afectados se compone sobre todo de fibrillas ?ß. Las evidencias científicas demuestran que el aumento de la producción y la acumulación de proteina beta-amiloide en placas conducen a la muerte celular del nervio, lo cual contribuye al desarrollo y el progreso de enfermedad de Alzheimer. La pérdida de células nerviosas en zonas estratégica del cerebro, a su vez, causa reducción de los neurotransmisores y deterioro de la memoria. Las principales proteínas responsables de la formación de placas incluyen la proteína precursora de amiloide (APP) y dos presenilinas (presenilina I y presenilina II). La escisión en secuencia de la proteína precursora de amiloide (APP) , que es expresada constitutivamente y es catabolizada en la mayoría de las células por las enzimas ß y secretasa ? conducen a la liberación de un péptido ?ß de 39 hasta 43 aminoácidos. Es probable que la degradación de APP aumente su propensión a agregarse en placas. Especialmente, el fragmento ?ß(1-42) tiene alta propensión a la construcción de agregados debido a dos residuos de aminoácidos muy hidrofóbicos en el C terminal. En consecuencia, se cree que el fragmento ?ß(1-42) interviene, sobre todo, y es responsable del inicio de la formación de placa neurítica en la enfermedad de Alzheimer, y en consecuencia, tiene elevado potencial patológico. En consecuencia, hay necesidad de anticuerpos específicos capaces de ser dirigidos y difundidos a través de la formación de placas amiloides difusas. Los síntomas de la enfermedad de Alzheimer se manifiestan lentamente y el primer síntoma puede ser falta leve de memoria. En esta etapa, los individuos pueden olvidar eventos y actividades recientes, los nombres de personas o cosas conocidas, y puede no ser capaz de solucionar problemas de matemáticas simples. A medida que progresa la enfermedad, los síntomas se notan con mayor facilidad y se tornan suficientemente serios para hacer que las personas con enfermedad de Alzheimer o los miembros de su familia consulten al médico. Los síntomas de enfermedad de Alzheimer de estadio intermedio incluyen olvidar como hacer tareas sencillas tales como de higiene personal, y se desarrollan problemas del habla, la comprensión, la lectura o la escritura. Los pacientes con enfermedad de Alzheimer de etapa tardía pueden estar ansiosos o agresivos, pueden perderse de su hogar y, por último, necesitan cuidado total. Hasta el momento, la única forma definida de diagnosticar enfermedad de Alzheimer consiste en identificar placas y ovillos en el tejido cerebral en una autopsia después de la muerte del individuo. En consecuencia, los médicos solo pueden hacer un diagnóstico "posible" o "probable" de enfermedad de Alzheimer mientras la persona aún está viva. Mediante los métodos actuales, los médicos pueden diagnosticar enfermedad de Alzheimer correctamente en hasta el 90 por ciento de los casos mediante diversas herramientas, a fin de diagnosticar "probable" enfermedad de Alzheimer. Los médicos hacen preguntas sobre la salud general de la persona, problemas médicos anteriores, y los antecedentes de cualquier dificultad que tiene la persona para realizar las actividades diarias. Las pruebas de comportamiento de memoria, resolución de problemas, atención, conteo y lenguaje proveen información anterior sobre la degeneración cognitiva, al igual que las pruebas médicas, tales como pruebas de sangre, orina o liquido espinal y los escaneos cerebrales. El manejo de la enfermedad de Alzheimer consiste en tratamientos con medicación y sin medicación. Los tratamientos dirigidos a cambiar el curso subyacente de la enfermedad (retraso o reversión de la progresión) no han tenido éxito en gran medida, hasta el momento. Los medicamentos que restablecen el déficit (defecto) , o la disfunción de los mensajeros químicos de las células nerviosas (neurotransmisores ) , tales como inhibidores de colinesterasa (ChEl), han demostrado mejorar los síntomas. También se dispone de medicamentos dirigidos a solucionar las manifestaciones psiquiátricas de la enfermedad de Alzheimer. En la actualidad, los inhibidores de colinesterasa, por ejemplo Tacrina y Rivastagmina , son la única clase de agentes aprobados por la FDA para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Estos agentes son medicinas que restablecen el defecto o la disfunción en la neurotransmisión química del cerebro. Los ChEl impiden la degradación enzimática de los neurotransmisores , por lo que aumentan la cantidad de mensajes químicos disponibles para transmitir las señales nerviosas en el cerebro. Para algunas personas en los estadios temprano y medio de la enfermedad, los fármacos tacrina (COGNEX®, Morris Plains, NJ) , donepezilo (ARICEPT®, Tokyo, JP) , rivastigmina (EXELON®, East Hanover, NJ) , o galantamina (REMINIL®, New Brunswick, NJ) pueden contribuir a prevenir el empeoramiento de algunos síntomas durante un periodo limitado. Otro fármaco, memantina ( ÑAMENDA®, Nueva York, NY) , ha sido aprobado para el tratamiento de enfermedad de Alzheimer moderada a severa. Además, algunos medicamentos pueden contribuir a controlar los síntomas conductuales de la enfermedad de Alzheimer, tales como insomnio, agitación, falta de concentración, ansiedad y depresión. El tratamiento de estos síntomas a menudo mejora la calidad de vida de los pacientes y facilitan su atención por parte de quienes los cuidan. Lamentablemente, a pesar de los significativos adelantos de tratamiento que demuestran que esta clase de agentes es consistentemente mejor que un placebo, la enfermedad continúa en progreso, y el efecto promedio sobre la función mental solo ha sido moderada. Los ChEl también tienen efectos secundarios que incluyen disfunción gastrointestinal, toxicidad hepática y pérdida de peso. Se espera que los adelantos en la compresión de las anomalías cerebrales que ocurren en la enfermedad de Alzheimer provean el marco de nuevos objetivos de tratamiento que centren más la atención sobre la alteración del curso y el desarrollo de la enfermedad. Muchos compuestos, incluso agentes antiinflamatorios, son investigados activamente. Los estudios clínicos que utilizan inhibidores específicos de inhibidores de ciclooxigenasa (COX-2), tales como rofecoxib y celecoxib, también están en marcha. Otras enfermedades basadas o asociadas con la acumulación y el depósito de proteína similar al amiloide son el deterioro cognitivo leve, demencia de cuerpo de Lewy (LBD) , esclerosis lateral amiotrófica (ALS), miositis de cuerpos de inclusión (IBM) y degeneración macular, en particular degeneración macular relacionada con la edad (AMD) . El deterioro cognitivo leve (MCI) es un término general más comúnmente definido como trastorno de memoria sutil, pero detectable. Una persona con MCI experimenta problemas de memoria mayores de los normalmente esperados con la edad, pero no muestra otros síntomas de demencia, tales como deterioro del juicio o el razonamiento. MCI es una condición que frecuentemente refleja un estado preclínico de AD. Se cree que el depósito de (ß-amiloide dentro de la corteza entorrinal (EC) juega un papel clave en el desarrollo de deterioro cognitivo leve (MCI) en ancianos. Esto coincide con la observación de que los niveles de CSF-A ?ß(1-42) declinan significativamente una vez que AD se manifiesta clínicamente. En contraste con CSF-?ß ( 1-42 ) , los niveles de CSF-tau están aumentados significativamente en el estadio MCI, y estos valores continúan elevados después, lo cual indica que los niveles aumentados de CSF-tau pueden contribuir a detectar sujetos con MCI con predicción de desarrollar AD. La demencia de cuerpo de Lewy (LBD) es un trastorno neurodegenerativo que puede aparecer en personas mayores de 65 años, que generalmente causa síntomas de deterioro cognitivo (pensamiento) y cambios anormales del comportamiento. Los síntomas pueden incluir deterioro cognitivo, signos neurológicos , trastornos del sueño, y falla autónoma. El deterioro cognitivo es el rasgo de presentación de LBD en la mayoría de los casos. Los pacientes tienen episodios recurrentes de confusión que empeoran progresivamente. La fluctuación de la capacidad cognitiva a menudo se asocia con grados variables de atención y estado de alerta. El deterioro cognitivo y las fluctuaciones de pensamiento pueden variar en minutos, horas, o días. Los cuerpos de Lewy se forman a partir de proteínas de neurofilamentos fosforilados y no fosforilados ; contienen la proteína sináptica alfa-sinucleina además de ubicuitina, que interviene en la eliminación de proteínas dañadas o anormales. Además de los cuerpos de Lewy, también pueden estar presentes neuritas de Lewy, que son cuerpos de inclusión en los procesos celulares de las células nerviosas. Las placas amiloides se pueden formar en el cerebro de los pacientes que padecen DLB, aunque tienden a ser menos que los observados en los pacientes con enfermedad de Alzheimer. Los ovillos neurofibrilares , la otra marca micropatológica de AD, no son una característica importante de DLB pero está frecuentemente presente, además de las placas amiloides. La esclerosis lateral amiotrófica (ALS) se caracteriza por la degeneración de las neuronas motoras superiores e inferiores. En algunos pacientes con ALS se pueden presentar demencia o afasia (ALS-D) . La demencia es más comúnmente una demencia frontotemporal (FTD), y muchos de estos casos tienen inclusiones positivas para ubicuitina, negativas para tau en neuronas del giro dentado y las capas superficiales de los lóbulos frontal y temporal. La miositis de cuerpos de inclusión (IBM) es una enfermedad discapacitante que se suele encontrar en personas mayores de 50 años, en las cuales las fibras musculares desarrollan inflamación y comienzan a atrofiarse, pero en donde está respetado el cerebro y los pacientes retienen la capacidad intelectual total. Se halló que dos enzimas que intervienen en la producción de proteína beta amiloide estaban aumentadas dentro de las células musculares de pacientes con esta enfermedad muscular progresiva más común de personas ancianas, en las cuales también está aumentado el amiloide ß. Otra enfermedad basada o asociada con la acumulación y el depósito de proteina similar a amiloide es la degeneración macular. La degeneración macular es una enfermedad ocular común que causa deterioro de la mácula, es decir la zona central de la retina (el tejido delgado como un papel de la parte posterior del ojo en donde células sensible a la luz envían señales al cerebro) . La visión nítida y clara, "en línea recta" es procesada por la mácula. El daño macular da por resultado el desarrollo de puntos ciegos y visión borrosa o distorsionada. La degeneración macular relacionada con la edad (AMD) es una causa importante de deterioro visual en los Estados Unidos y en personas mayores de 65 anos es la principal causa de ceguera legal en caucásicos. Aproximadamente 1.8 millones de norteamericanos de 40 años y mayores tienen AMD avanzada, y otros 7.3 millones de personas con AMD intermedia tienen sustancial riesgo de perder la visión. El gobierno estima que hacia 2020 habrá 2.9 millones de personas con AMD avanzada. Las victimas de AMD a menudo se sorprenden y frustran al descubrir lo poco que se conoce sobre las causas y el tratamiento de esta condición causal de ceguera . Hay dos formas de degeneración macular: degeneración macular seca y degeneración macular húmeda. La forma seca, en donde las células de la mácula lentamente comienzan a romperse, se diagnostica en el 85 por ciento de los casos de degeneración macular. Por lo general están afectados ambos ojos por AMD seca, aunque un ojo puede perder la visión mientras que el otro ojo no se ve afectado. Se forman drusen, es decir depósitos amarillos bajo la retina, que son los signos iniciales comunes de AMD seca. El riesgo de desarrollar AMD seca o AMD húmeda avanzadas aumenta a medida que aumenta la cantidad o el tamaño de estos drusen. Es posible que la AMD seca avance y acuse pérdida de la visión sin transformarse en la forma húmeda de la enfermedad; sin embargo, también es posible que la AMD seca de estadio temprano de pronto cambie a la forma húmeda. La forma húmeda, aunque solo es responsable del 15 por ciento de los casos, da por resultado el 90 por ciento de las cegueras, y se considera AMD avanzada (no hay estadio temprano o intermedio de AMD húmeda) . La AMD húmeda siempre se ve precedida por la forma seca de la enfermedad. A medida que empeora la forma seca, algunas personas comienzan a presentar vasos sanguíneos anormales que crecen detrás de la mácula. Estos vasos son muy frágiles y filtran fluido y sangre (de allí degeneración macular "húmeda"), lo cual causa rápido daño de la mácula. La forma seca de AMD a menudo causa inicialmente visión ligeramente borrosa. El centro de visión en particular luego puede hacerse borroso y esta región se hace más grande a medida que progresa la enfermedad. Pueden no observarse síntomas si solo está afectado un ojo. En AMD húmeda pueden aparecer líneas rectas cerosas y puede ocurrir rápida pérdida de la visión central. El diagnóstico de degeneración macular generalmente incluye un examen de ojo dilatado, prueba de agudeza visual y un análisis de fondo de ojo mediante un procedimiento denominado fundoscopia que contribuye a diagnosticar AMD, y, si se sospecha AMD húmeda, también se puede realizar angiografía con fluoresceína . Si la AMD seca alcanza los estadios avanzados, actualmente no hay tratamiento para impedir la pérdida de visión. Sin embargo, una formulación específica con altas dosis de antioxidantes y zinc puede retrasar o impedir la progresión de AMD intermedia al estadio avanzado. Macugen® (inyección de pegaptanib sódico), fotocoagulación con láser y terapéutica fotodinámica pueden controlar el crecimiento de vasos sanguíneos anormales y el sangrado de la mácula, lo cual es de utilidad para algunas personas con AMD húmeda; sin embargo, la visión ya perdida no se restablece mediante estas técnicas. Si la visión ya se perdió, existen ayudas para baja visión que pueden contribuir a mejorar la calidad de vida.

Uno de los primeros signos de degeneración macular relacionada con la edad (AMD) es la acumulación de depósitos extracelulares denominados drusen entre la lámina basal del epitelio pigmentado de la retina (RPE) y la membrana de Bruch (BM) . Estudios recientes conducidos por Anderson et al. han confirmado que los drusen contienen amiloide beta. (Experimental Eye Research 78 (2004) 243-256) . Las investigaciones en marcha continúan con estudios que exploran los factores ambientales, genéticos y dietarios que pueden contribuir a AMD. También se exploran nuevas estrategias de tratamiento, incluso transplante de células de la retina, fármacos que previenen o enlentecen el progreso de la enfermedad, radioterapia, terapias génicas, un chip de computadora implantado en la retina que puede contribuir a estimular la visión y los agentes que previenen el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos por debajo de la mácula . BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En consecuencia, se necesitan efectivas composiciones de vacunas terapéuticas y métodos para solucionar las complicaciones asociadas con amiloidosis, un grupo de enfermedades y trastornos asociados con formación de placa amiloide que incluyen amiloidosis secundaria y amiloidosis relacionada con la edad que incluyen, sin limitaciones, trastornos neurológicos tales como enfermedad de Alzheimer (AD) , incluso enfermedades o condiciones caracterizadas por pérdida de la capacidad de memoria cognitiva tales como, por ejemplo, deterioro cognitivo leve (MCI), demencia de cuerpo de Lewy, síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis (de tipo Dutch) ; complejo de demencia de Parkinson de Guam; además de otras enfermedades basadas sobre o asociadas con proteínas similares a amiloide tales como parálisis supranuclear progresiva, esclerosis múltiple; enfermedad de Creutzfeld Jacob, enfermedad de Parkinson, demencia relacionada con VIH, ALS (esclerosis lateral amiotrófica ) , diabetes de inicio en el adulto; amiloidosis cardiaca senil; tumores endocrinos, y otros, incluso degeneración macular. En particular se necesitan vacuna terapéuticas y composiciones especializadas y altamente efectivas que comprendan las vacunas capaces de contrarrestar las manifestaciones fisiológicas de las enfermedades tales como la formación de placas asociadas con la agregación de fibras de amiloide o el péptido similares a amiloide. La presente invención provee nuevos métodos y composiciones para desencadenar una respuesta inmune altamente específica y altamente efectiva en un organismo, pero particularmente dentro de un animal, particularmente un mamífero o un humano, capaz de prevenir o aliviar la amiloidosis, o los síntomas asociados con amiloidosis, un grupo de enfermedades y trastornos asociados con formación de placa arailoide incluso amiloidosis secundaria y amiloidosis relacionada con la edad avanzada incluso, sin limitaciones, trastornos neurológicos tales como enfermedad de Alzheimer (AD) , incluso enfermedades o condiciones caracterizados por la pérdida de la capacidad de memoria cognitiva tales como, por ejemplo, deterioro cognitivo leve (MCI), demencia de cuerpo de Lewy, síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis (de tipo Dutch) ; complejo de demencia de Parkinson de Guam; además de otras enfermedades basadas sobre o asociadas con proteínas similares a amiloide tales como parálisis supranuclear progresiva, esclerosis múltiple; enfermedad de Creutzfeld Jacob, enfermedad de Parkinson, demencia relacionada con VIH, ALS (esclerosis lateral amiotrófica ) , diabetes de inicio en el adulto; amiloidosis cardiaca senil; tumores endocrinos, y otros, incluso degeneración macular. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Figuras laa-lab: Diseño y caracterización biofísica de las dos vacunas liposómicas que contienen péptidos inmunógenos con los primeros 15 (AC1-24, ?ß1-15) y 16(AC1-01, ?ß1-16) aminoácidos del péptido amiloide (Bl-42 de longitud total, b) AC1-01 contiene ?ß1-16 flanqueado con un residuo de lisina pegilado en cada lado que porta DSPE que sirve como ancla liposomal en el otro extremo de la cadena PEG (a) . Para AC1-24 (b) , dos residuos terminales de lisina palmitoilados se unieron covalenteraente a cada extremo de ?ß1-15 para reconstituir y anclar en antigeno dentro del liposoma (a), c) Espectros CD de los dos antigenos reconstituidos en el liposoma. AC1-01 exhibe espectros que indican una conformación de proteina con enrollamiento aleatorio o no estructurada (señal negativa hasta 210 nm y que se acerca lentamente al eje cero hasta 260nm) mientras que los espectros de ACl-24 contienen una significativa proporción de estructura beta (serial positiva hasta 210 nm, luego cruza el eje cero y se vuelve a acercar hasta 260 nm) . Para el análisis del espectro CD se reconstituyeron muestras de beta-amiloide para análisis (AC1-01 y ACl-24) en el liposoma y se sometieron a ultrasonido mediante un sonicador de sonda con una concentración de péptido de 0.9865 mg/ml (1 mi en PBS) . Los espectros CD se registraron en un Dichrograph (JASCO J-810) con una cubeta de celda de cuarzo de 0.1 cm de longitud de via óptica. La ventana del espectro era de 190-260 nm con una velocidad de escaneo de 20 nm/min a 25°C y los datos crudos se expresaron en elipticidad en unidades 8 (mdeg) . Figura Ib: La región espectral XH que abarca los protones amida del péptido y las cadenas laterales aromáticas de los espectros RMN de ángulo de spin mágico de A. la vacuna AC1-01, B. la vacuna ACl-24, C. 1 mM AC1-01, D. 1 mM ACl-24 y E. 4 mM de péptido Abl-15 en amortiguador PBS, pH 7,2.

Figura le: Espectro unidimensional 1H RMN desde 9 a 5.5 ppm de beta amiloide pegilado (negro) y palmitoilado 1-15 (azul). Los péptidos se sintetizaron, se ligaron covalentemente a ácido palmitico o a PEG, respectivamente y se reconstituyeron en PBS. Para el análisis en RMN, las muestras se centrifugaron y se registró un espectro total de 9 a 0.2 ppm. Figura 2a-2b: Análisis de títulos específicos de amiloide en el suero de ratones APPxPSI inmunizados con antígenos pegilado (AC1-01) o palmitoilado (AC1-24) en liposomas, comparado con ratones inmunizados con liposomas vacíos (control), a) La inmunización con AC1-24 generó niveles elevados de anticuerpos IgG específicos de amiloide (a, izquierda) solo después de dos inmunizaciones y tres semanas después de la primera y alcanzaron un máximo después de 5 semanas. Mientras que la inmunización con AC1-01 genera niveles elevados de anticuerpos IgM específicos de amiloide (a, derecha) con un máximo después de 7 semanas pero solo niveles bajos de IgG, comparado con AC1-24 (a, izquierda, p<0.5) . DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En particular, la presente invención provee nuevos métodos y composiciones para retener o mejorar, pero particularmente para restablecer, más particularmente para restablecer por completo la capacidad de memoria cognitiva en un mamífero que exhibe enfermedad o condición asociada a ami loide . En un objeto de la invención proveer una composición de vacuna terapéutica y un método para producir la composición para el tratamiento de enfermedades y trastornos causadas o asociadas con amiloide o proteínas amiloide similares, incluso amiloidosis, un grupo de enfermedades y trastornos asociados con formación de placa amiloide, incluso amiloidosis secundaria y amiloidosis relacionada con la edad avanzada, incluso, sin limitaciones, trastornos neurológicos tales como enfermedad de Alzheimer (AD) , particularmente una enfermedad o condición caracterizados por la pérdida de la capacidad de memoria cognitiva tales como, por ejemplo, deterioro cognitivo leve (MCI) que comprenden un fragmento peptídico de la parte N terminal del péptido ?ß, particularmente un fragmento peptídico ?ß que consiste en una extensión única o repetida de entre 13 y 15 residuos contiguos de aminoácidos de la parte N terminal del péptido ?ß, pero particularmente un fragmento peptídico ?ß que consiste en residuos de aminoácidos seleccionado del grupo que consiste en los residuos 1-15, 1-14, y 1-13 de la parte N terminal del péptido ?ß, más particularmente de los residuos 1-15 dados en la SEC ID NO: 1, incluso sus fragmentos funcionalmente equivalentes, pero especialmente un fragmento de péptido ?ß tal como el antes mencionado en la presente unido, o incorporado o reconstituido en una partícula portadora/coadyuvante tales como, por ejemplo, un liposoma. Esta extensión continua de 13 a 15 residuos de aminoácidos se puede obtener de los fragmentos N terminales 1-16, 1-17, 1-18 o 1-20 del péptido ?ß pero particularmente de los fragmentos N terminales 1-16 o 1-17 del péptido ?ß dados en la SEC ID NO: 2 y SEC ID NO: 5, respectivamente y pueden ser interrumpidos por la eliminación de uno a tres residuos de aminoácidos para dar una extensión de entre 13 y 15 residuos de aminoácidos, en donde los residuos de aminoácidos eliminados pueden ser residuos de aminoácidos adyacentes o residuos separados entre sí por al menos 1 residuo de aminoácido, pero particularmente residuos de aminoácidos que no son residuos con carga negativa, si se desea que la carga neta global de la molécula de péptido antigénica sea negativa, o residuos de aminoácidos que no tengan carga positiva, si se desea que la carga neta global de la molécula de péptido antigénica sea positiva. Esta extensión continua de 13 a 15 residuos de aminoácidos se puede repetir en la construcción antigénica de acuerdo con la invención entre 2 y 50 veces, particularmente entre 2 y 30 veces, más particularmente entre 2 y 20 veces, aún más particularmente entre 2 y 16 veces, pero especialmente entre 2 y 10 veces. En una modalidad específica de la invención, la extensión continua de 13 a 15 residuos de aminoácidos se usa en forma de un polímero seleccionado del grupo que consiste en un 2-mero, un 3-mero, un 4-mero, un 5-mero, un ß-mero, un 7-mero, un 8-mero, un 9-mero, un 10-mero, un 11-mero, un 12-mero, un 13-mero, un 14-mero, un 15-mero, un 16-mero, un 20-mero, un 30-mero y un 50-mero. En otra modalidad, la invención provee una composición de vacuna terapéutica y un método para producir la composición para el tratamiento de enfermedades y trastornos causados o asociados con amiloide o proteínas similares a amiloide incluso amiloidosis, un grupo de enfermedades y trastornos asociados con la formación de placa amiloide, incluso amiloidosis secundaria y amiloidosis relacionada con la edad avanzada, incluso, sin limitaciones, trastornos neurológicos tales come enfermedad de Alzheimer (AD) , particularmente una enfermedad o condición caracterizados por la pérdida de la capacidad de memoria cognitiva tales como, por ejemplo, deterioro cognitivo leve (MCI) tal como se específica en la presente más adelante con un fragmento peptídico ?ß de la parte N terminal del péptido ?ß, pero particularmente un fragmento peptídico ?ß que consiste en residuos de aminoácidos seleccionado del grupo que consiste en 1-15, 2-15, 3-15, 1-14, 2-14, 1-13; 1-16(?2), 1-16(?4), 1-16(?5), 1-16(?6), 1-16(?8), 1-16(?9), 1-16(?10), 1-16(?12), 16(?13), 16(?14), 1-16(?15), 1-15(?2), 1-15(?4), 1-15(?5), 1-15(?6), 1-15(?8), 1-15(?9), 1-15(?10), 1-15(?12), 15(?13), 15(?14), más particularmente un fragmento peptidico ?ß que consiste en residuos de aminoácidos 1-15 dados en la SEC ID NO: 1, y 1-16(?14) dados en la SEC ID NO: 3. También se comprende en la presente invención un fragmento peptidico esencialmente idéntico a los antes mencionados fragmentos y que tiene sustancialmente la misma actividad biológica de los fragmentos, pero en particular un fragmento peptidico que es una variante conservativamente modificada de los fragmentos en cuanto a que las alteraciones dan por resultado la sustitución de uno o más aminoácido, particularmente de entre uno a 10 aminoácidos, más particularmente de entre uno a 6 aminoácidos, aún más particularmente de entre uno a 4 aminoácidos, pero especialmente de entre uno a 3 aminoácidos, con un aminoácido químicamente similar. Las tablas de sustitución conservadora que proveen aminoácidos sustancialmente similares son bien conocidos en el arte y se describen en la presente más adelante. De preferencia, la sustitución conservadora de preferencia se realiza de manera tal que la carga neta global del péptido y también la distribución de la carga sobre la molécula de péptido se mantiene esencialmente igual. En una modalidad específica de la invención al menos uno, particularmente 2, más particularmente 3 o incluso todos los residuos de aminoácidos con carga negativa 1, 3, 7, 2 11 pueden ser reemplazados con un aminoácido químicamente similar con carga negativa. Particularmente, el Asp en posición 1 y 7, respectivamente, puede ser reemplazado con un Glu y el Glu en posición 9 y 11, respectivamente, puede ser reemplazado con un Asp. En una modalidad específica de la invención, se proveen una composición de vacuna terapéutica y un método para producir la composición que comprenden un fragmento peptídico ?ß de la parte N terminal del péptido ?ß, pero particularmente un fragmento peptídico ?ß que consiste en residuos de aminoácidos seleccionado del grupo que consiste en 1-15, 2-15, 3-15, 1-14, 2-14, 1-13; 1-16(?2), 1-16(?4), 1-16(?5), 1-16(?6), 1-16(?8), 1-16(?9), 1-16(?10); 1-16(?12), 16(?13), 16(?14), 1-16(?15), 1-15(?2), 1-15(?4), 1-15(?5), 1-15(?6), 1-15(?8), 1-15(?9), 1-15 (?10); 1-15(?12), 15(?13), 15(?14), un antígeno peptídico ?ß?-?6 (?15 ) , más particularmente un antígeno peptídico ?ß1-?6(?14) o ?ß?_?6(?13), aún más particularmente un antígeno peptídico ?ß-1-14, específicamente un antígeno peptídico ?ß1-15, pero especialmente un fragmento peptídico ?ß que consiste en residuos de aminoácidos 1-15 dados en la SEC ID NO: 1, y 1-16 (?14) dados en la SEC ID NO: 3, para el tratamiento de enfermedades y trastornos causados por o asociados con amiloide o proteínas similares a amiloide incluso amiloidosis, un grupo de enfermedades y trastornos asociados con formación de placa amiloide, incluso amiloidosis secundaria y amiloidosis relacionada con la edad avanzada, incluso, sin limitaciones, trastornos neurológicos tales como enfermedad de Alzheimer (AD) , particularmente una enfermedad o condición caracterizados por la pérdida de la capacidad de memoria cognitiva tales como, por ejemplo, deterioro cognitivo leve (MCI) . En una modalidad especifica la invención provee una composición de vacuna terapéutica y un método para producir una composición de vacuna terapéutica para la retención o el mejoramiento, particularmente para la completa restauración de la capacidad de memoria cognitiva de un animal, particularmente un mamífero o un humano, que padece de deterioro de la memoria mediante un fragmento peptídico ?ß de la parte N terminal del péptido ?ß, pero particularmente un fragmento peptídico ?ß que consiste en residuos de aminoácidos seleccionado del grupo que consiste en 1-15, 2-15, 3-15,1-14, 2-14, 1-13; 1-16(?2), 1-16(?4), 1-16(?5), 1-16(?6), 1-16(?8), 1-16(?9), 1-16(?10); 1-16(?12), 16(?13), 16(?14), 1-16(?15), 1-15(?2), 1-15(?4), 1-15(?5), 1-15(?6), 1-15(?8), 1-15(?9), 1-15(?10); 1-15(?12), 15(?13), 15(?14), particularmente un antígeno peptídico ?ß?-?6(?15), más particularmente un antígeno peptídico ?ß?-?6(?14) o ?ß?_?6(?13), aún más particularmente un antígeno peptídico ?ß?_?4, específicamente un antígeno peptídico ?ß?-15, pero especialmente un fragmento peptidico ?ß que consiste en residuos de aminoácidos 1-15 dados en la SEC ID NO: 1, y 1-16 (?14) dados en la SEC ID NO: 3. Es también un objeto de la invención proveer un método para el tratamiento de enfermedades y trastornos causados o asociados con amiloide o proteínas similares a amiloide incluso amiloidosis, un grupo de enfermedades y trastornos asociados con formación de placa amiloide incluso amiloidosis secundaria y amiloidosis relacionada con la edad avanzada incluso, sin limitaciones, trastornos neurológicos tales como enfermedad de Alzheimer (AD) , particularmente una enfermedad o condición caracterizados por la pérdida de la capacidad de memoria cognitiva tales como, por ejemplo, deterioro cognitivo leve (MCI) al administrar a un animal, particularmente un mamífero o un humano, una composición de vacuna de acuerdo con la invención y tal como se describe en la presente. En una modalidad específica la invención provee un método para retener o aumentar la capacidad de memoria cognitiva pero, particularmente, para restablecer totalmente la capacidad de memoria cognitiva de un animal, particularmente un mamífero o un humano, que padece deterioro de la memoria al administrar a un animal, particularmente un mamífero o un humano, a composición de vacuna de acuerdo con la invención y tal como se describe en la presente.

Es otro objeto de la invención proveer una composición de vacuna terapéutica y un método para producir la composición además de un método para el tratamiento de enfermedades y trastornos causados por o asociados con amiloide o proteínas similares a amiloide incluso amiloidosis, un grupo de enfermedades y trastornos asociados con formación de placa amiloide incluso amiloidosis secundaria y amiloidosis relacionada con la edad avanzada incluso, sin limitaciones, trastornos neurológicos tales como enfermedad de Alzheimer (AD) , particularmente una enfermedad o condición caracterizados por la pérdida de la capacidad de memoria cognitiva tales como, por ejemplo, deterioro cognitivo leve (MCI), mediante un antígeno de péptido ?ß de acuerdo con la invención y tal como se describió antes en la presente, pero particularmente un fragmento peptídico ?ß de la parte N terminal del péptido ?ß, pero particularmente un fragmento peptídico ?ß que consiste en residuos de aminoácidos seleccionado del grupo que consiste en 1-15, 2-15, 3-15, 1-14, 2-14, 1-13; 1-16(?2), 1-16(?4), 1-16(?5), 1-16(?6), 1-16(?8), 1-16(?9), 1-16(?10), 1-16(?12), 16(?13), 16(?14), 1-16(?15), 1-15(?2), 1-15(?4), 1-15(?5), 1-15(?6), 1-15(?8), 1-15(?9), 1-15(?10), 1-15(?12), 15(?13), 15 (A14 ) , particularmente un antígeno peptídico ?ß?-?6(?15) más particularmente un antígeno peptídico ?ß?-?6(?14) o ?ß?_?6(?13), aún más particularmente un antígeno peptídico ?ß?-?4 un antígeno peptidico, específicamente un antígeno peptídico ?ß?-15 un antígeno peptídico, pero especialmente un fragmento peptídico ?ß que consiste en residuos de aminoácidos 1-15 dados en la SEC ID NO: 1, y 1-16 (?14) dados en la SEC ID NO: 3, en donde el antígeno peptídico ?ß se modifica de manera tal que es capaz de mantener y estabilizar una conformación definida caracterizada por una proporción equilibrada de pociones de hélice a-helicoidal y/o lámina ß y/o arrollamiento al azar y de inducir una respuesta inmune altamente específica en el animal tratado. La composición de vacuna de acuerdo con la invención y tal como se describió antes en la presente, tras la administración a un animal, particularmente un mamífero, pero especialmente un humano, da por resultado principalmente la generación de anticuerpos de subtipos no inflamatorios Th2 tales como, por ejemplo, isotipos lgGl y lgG2b y/o anticuerpos de la subclase de IgG independiente de células T tales como, por ejemplo, lgG3 y/o no conduce a aumento significativo de marcadores de inflamación en el cerebro, particularmente de marcadores de inflamación seleccionados del grupo que consiste en IL-?ß, IL-6, IFN-? y TNFa. En otra modalidad de la invención la vacuna de acuerdo con la presente invención tal como se describió antes en la presente, tras la administración a un animal, particularmente un mamífero, pero especialmente un humano, conduce a un significativo descenso de ?ß1-40 y ?ß1-42 insolubles relacionados con placa en el cerebro. En aún otra modalidad de la invención la vacuna de acuerdo con la presente invención tal como se describió antes en la presente, tras la administración a un animal, particularmente un mamífero, pero especialmente un humano, conduce a significativa reducción del nivel de ?ß1-42 soluble en el cerebro. También se provee una vacuna de acuerdo con la invención y tal como se describió antes en la presente, que, tras la administración a un animal, particularmente un mamífero o un humano, que padece una condición asociada con amiloide caracterizada por la condición de pérdida de la capacidad de memoria cognitiva conduce a un aumento de la retención de la capacidad de memoria cognitiva. La invención también se refiere a una vacuna de acuerdo con la presente invención y tal como se describió antes en la presente, que, tras la administración a un animal, particularmente un mamífero o un humano, que padece una condición asociada con amiloide caracterizada por la pérdida de la capacidad de memoria cognitiva conduce a completo restablecimiento de la capacidad de memoria cognitiva . En particular, el antígeno peptídico ?ß de acuerdo con la invención y tal como se describió antes en la presente, específicamente un fragmento peptidico ?ß de la parte N terminal del péptido ?ß, pero particularmente un fragmento peptidico ?ß que consiste en residuos de aminoácidos seleccionado del grupo que consiste en 1-15, 2-15, 3-15, 1-14, 2-14, 1-13; 1-16(?2), 1-16(?4), 1-16(?5), 1-16(?6), 1-16(?8), 1-16(?9), 1-16(?10), 1-16(?12), 16(?13), 16(?14), 1-16(?15), 1-15(?2), 1-15(?4), 1-15(?5), 1-15(?6), 1-15(?8), 1-15(?9), 1-15(?10), 1-15(?12), 15(?13), (A14 ) , particularmente un antígeno peptidico ?ß-?-?6 (?15 ) , más particularmente un antígeno peptidico ?ß?-?6(?14) o ?ß-i-i6 (?13), aún más particularmente un antígeno peptidico ?ß?_?4, específicamente un antígeno peptidico ?ß-?_?5, pero especialmente un fragmento peptidico ?ß que consiste en residuos de aminoácidos 1-15 dados en la SEC ID NO: 1, y 1-16(?14) dados en la SEC ID NO: 3, se presenta unido a, o incorporado o reconstituido en un portador tal como, por ejemplo, una vesícula, un cuerpo particulado o molécula pero, particularmente, un liposoma. Las composiciones inmunogénicas de la presente invención pueden comprender liposomas formadas al reconstituir liposomas en presencia de péptidos antigénicos purificados o parcialmente purificados o modificados de acuerdo con la invención. Además, los fragmentos peptídicos se pueden reconstituir en liposomas. La presente invención también incluye fragmentos peptídicos antigénicos modificados para aumentar su antigenicidad . Por ejemplo, se pueden adjuntar o mezclar residuos antigénicos y coadyuvantes al péptido. Los ejemplos de residuos antigénicos y coadyuvantes incluyen, sin limitaciones, derivados lipofilicos de dipéptido muramilo, polímeros de bloque no iónicos, coadyuvante de hidróxido de aluminio o fosfato de aluminio, y sus mezclas. En otra modalidad de la invención el antígeno peptídico ?ß de acuerdo con la invención y tal como se describió antes en la presente, específicamente un fragmento peptídico ?ß de la parte N terminal del péptido ?ß, pero particularmente un fragmento peptídico ?ß que consiste en residuos de aminoácidos seleccionado del grupo que consiste en 1-15, 2-15, 3-15, 1-14, 2-14, 1-13; 1-16(?2), 1-16(?4), 1-16(?5), 1-16(?6), 1-16(?8), 1-16(?9), 1-16(?10), 1-16(?12), 16(?13), 16(?14), 1-16(?15), 1-15(?2), 1-15(?4), 1-15(?5), 1-15(?6), 1-15(?8), 1-15(?9), 1-15(?10), 1-15(?12), 15(?13), 15(?14), particularmente un antígeno peptídico ?ß-?-16 (?15 ) , más particularmente un antígeno peptídico ?ß?_?6(?14) o ?ß-?-?6 (?13 ) , aún más particularmente un antígeno peptídico ?ß?-14, específicamente un antígeno peptídico ?ß-?_?5, pero especialmente un fragmento peptídico ?ß que consiste en residuos de aminoácidos 1-15 dados en la SEC ID NO: 1, y 1-16(?14) dados en la SEC ID NO: 3, es modificado por un residuo lipofílico o hidrofóbico , que facilita la inserción en la bicapa lipídica del portador de liposoma/coadyuvante inmune, particularmente por un residuo lipofilico o hidrofóbico que actúa como ancla para el péptido en la bicapa del liposoma y tiene una dimensión que conduce a ubicar el péptido y estabilizarlo en cercanía de la superficie del liposoma . En otra modalidad de la invención, el residuo lipofilico o hidrofóbico es un ácido graso, un triglicérido o un fosfolípido, pero especialmente un ácido graso, un triglicérido o un fosfolípido, en donde el esqueleto carbonado de ácidos grasos tiene al menos 10 átomos de carbono. Particularmente, el residuo lipofilico o hidrofóbico es un ácido graso con un esqueleto carbonado de al menos aproximadamente 14 átomos de carbono y hasta aproximadamente 24 átomos de carbono, en donde cada cantidad individual de átomos de carbono que está dentro de este intervalo también es parte de la presente invención. Más particularmente, el residuo lipofilico o hidrofóbico tiene un esqueleto carbonado de al menos 14 átomos de carbono, pero especialmente 16 átomos de carbono. Son ejemplos de residuos hidrofóbicos , pero sin limitaciones, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido mirístico, ácido láurico, ácido oleico, ácido linoleico, y ácido linolénico. En una modalidad específica de la presente invención el residuo lipofilico o hidrofóbico es ácido palmítico.

En aún otra modalidad de la invención el residuo hidrofóbico es ácido palmitico y la preparación de liposoma además puede contener un coadyuvante tal como, por ejemplo, lipido A, alúmina, fosfato de calcio, interleucina 1, y/o microcápsulas polisacáridos y proteínas, pero particularmente un lipido A detoxificado, tal como monofosforil o difosforil lipido A, o alúmina. Es otro objeto de la invención proveer una composición de vacuna terapéutica y un método para producir la composición que usa un péptido antigénico inmunogénico de acuerdo con la invención y tal como se describió antes en la presente, para el tratamiento de enfermedades y trastornos causados por o asociado con amiloide o proteínas similares a amiloide incluso amiloidosis, un grupo de enfermedades y trastornos asociados con formación de placa amiloide incluso amiloidosis secundaria y amiloidosis relacionada con la edad avanzada incluso, sin limitaciones, trastornos neurológicos tales como enfermedad de Alzheimer (AD) , particularmente para la retención, el aumento o el restablecimiento de la capacidad de memoria cognitiva de un animal, particularmente un mamífero o un humano, que padece deterioro de la memoria, además de un método para el tratamiento las amiloidosis, en donde el antígeno peptídico ß-amiloide es un antígeno peptídico palmitoilado ?ß de acuerdo con la invención y tal como se describió antes en la presente reconstituido en un liposoma, específicamente un fragmento palmitoilado de péptido ?ß de la parte N terminal del péptido ?ß, pero particularmente un fragmento palmitoilado de péptido ?ß que consiste en residuos de aminoácidos seleccionados del grupo que consiste en 1-15, 2-15, 3-15, 1-14, 2-14, 1-13; 1-16(?2), 1-16(?4), 1-16(?5), 1-16(?6), 1-16(?8), 1-16(?9), 1-16(?10), 1-16(?12), 16(?13), 16(?14), 1-16(?15), 1-15(?2), 1-15(?4), 1-15(?5), 1-15(?6), 1-15(?8), 1-15(?9), 1-15(?10), 1-15(?12), 15(?13), 15 (?14 ) , particularmente un antígeno peptídico palmitoilado ?ß-?-ig (A15 ) , más particularmente un antígeno peptídico palmitoilado ?ß?-?6(?14) o ?ß-?_?6 (A13 ) , aún más particularmente un antígeno peptídico palmitoilado ß?_?4, específicamente un antígeno peptídico palmitoilado ?ß-?_?5, pero especialmente un fragmento palmitoilado de peptídico ?ß que consiste en residuos de aminoácidos 1-15 dados en la SEC ID NO: 1, y 1-16 (?14) dados en la SEC ID NO: 3, modificado por residuos palmitoilo unidos covalentemente , particularmente entre 2 y 4 residuos palmitoilo, más particularmente 4 residuos palmitoilo, acoplados a cada terminal del antígeno peptídico a través de uno o mas, pero particularmente a través de uno o dos residuos de aminoácidos adecuados tales como lisina, ácido glutámico o cisteína, o cualquier otro residuo de aminoácidos que se pueda usar en forma adecuada para acoplar un residuo palmitoilo al péptido antigénico.

En una modalidad específica de la invención, 2 o más de las moléculas de antígeno peptídico palmitoilado ?ß modificado por residuos palmitoilo unidos covalentemente en cada extremo del péptido se reconstituyen en un único liposoma. La presente invención provee nuevos métodos y composiciones inmunogénicas que comprenden un péptido antigénico inmunogénico , que, tras la administración a un animal, particularmente un mamífero o un humano, que padece una condición asociada a amiloide, particularmente una condición caracterizada por la pérdida de la capacidad de memoria cognitiva tales como, por ejemplo, deterioro cognitivo leve (MCI), induce una respuesta inmune en dicho animal o humano. El tratamiento con la vacuna terapéutica de acuerdo con la invención conduce a la retención o aumento de la capacidad de memoria cognitiva pero, particularmente, a restablecimiento completo de la capacidad de memoria cognitiva . Es otro objeto de la invención proveer una composición de vacuna terapéutica y un método para producir la composición mediante un péptido antigénico inmunogénico , para inducir una respuesta inmune en un animal, particularmente un mamífero o un humano, además de un método para inducir una respuesta inmune en un animal, particularmente un mamífero o un humano, en donde dicho animal o humano padece una condición asociada con amiloide caracterizada por la pérdida de la capacidad de memoria cognitiva tales como, por ejemplo, deterioro cognitivo leve (MCI), al administrar a dicho animal o humano una composición de vacuna terapéutica que comprenden un antigeno peptidico ?ß de acuerdo con la invención y tal como se describió antes en la presente, pero específicamente un fragmento palmitoilado de péptido ?ß de la parte N terminal del péptido ?ß, pero particularmente un fragmento palmitoilado de péptido ?ß que consiste en residuos de aminoácidos seleccionado del grupo que consiste en 1-15, 2-15, 3-15, 1-14, 2-14, 1-13; 1-16(?2), 1-16(?4), 1-16(?5), 1-16(?6), 1-16(?8), 1-16(?9), 1-16(?10), 1-16(?12), 16(?13), 16(?14), 1-16(?15), 1-15(?2), 1-15(?4), 1-15(?5), 1-15(?6), 1-15(?8), 1-15(?9), 1-15(?10), 1-15(?12), 15(?13), 15 (?14 ) , particularmente un antígeno peptidico palmitoilado ?ß-?-?6 (?15 ) , más particularmente un antígeno peptidico palmitoilado ?ß?-?6(?14) o ? -?_?6 (?13 ) , aún más particularmente un antígeno peptidico palmitoilado ?ß?_?4, específicamente un antígeno peptidico palmitoilado ?ß-1-15, pero especialmente un fragmento palmitoilado de péptido ?ß que consiste en residuos de aminoácidos 1-15 dados en la SEC ID NO: 1, y 1-16(?14) dados en la SEC ID NO: 3, de manera tal que la capacidad de memoria cognitiva del animal o humano tratado se retiene o aumenta pero, particularmente, se restablece por completo.

El péptido antigénico tal como se describió antes en la presente, pero específicamente un fragmento peptídico ?ß de la parte N terminal del péptido ?ß, pero particularmente un fragmento peptídico ?ß que consiste en residuos de aminoácidos seleccionado del grupo que consiste en 1-15, 2-15, 3-15, 1-14, 2-14, 1-13; 1-16(?2), 1-16(?4), 1-16(?5), 1-16(?6), 1-16(?8), 1-16(?9), 1-16(?10), 1-16(?12), 16(?13), 16(?14), 1-16(?15), 1-15(?2), 1-15(?4), 1-15(?5), 1-15(?6), 1-15(?8), 1-15 (?9) , 1-15(?10), 1-15 (?12), 15(?13), 15 (?14 ) , particularmente un antígeno peptídico ?ß-?-?6 (?15 ) , más particularmente un antígeno peptídico ?ß?-?6(?14) o ?ß-?-?6 (?13 ) , aún más particularmente un antígeno peptídico ?ß?-14, específicamente un antígeno peptídico ? -?_?5, pero especialmente un fragmento peptídico ?ß que consiste en residuos de aminoácidos 1-15 dados en la SEC ID NO: 1, y 1-16(?14) dados en la SEC ID NO: 3, es también parte de la presente invención. También es parte de la invención un antígeno peptídico palmitoilado ?ß de acuerdo con la invención y tal como se describió antes en la presente, específicamente un fragmento peptídico palmitoilado ?ß de la parte N terminal del péptido ?ß, pero particularmente un fragmento peptídico palmitoilado ?ß que consiste en residuos de aminoácidos seleccionado del grupo que consiste en 1-15, 2-15, 3-15, 1-14, 2-14, 1-13; 1-16(?2), 1-16(?4), 1-16(?5), 1-16(?6), 1- 16(?8), 1-16(?9), 1-16(?10), 1-16(?12), 16(?13), 1ß(?14), 1-16(?15), 1-15(?2), 1-15(?4), 1-15(?5), 1-15(?6), 1-15(?8), 1-15(?9), 1-15(?10), 1-15(?12), 15(?13), (?14 ) , particularmente un antigeno peptidico palmitoilado ?ß-?-16 (?15 ) , más particularmente un antigeno peptidico palmitoilado ?ß?-?6(?14) o ?ß-?-?6 (?13 ) , aún más particularmente un antigeno peptidico palmitoilado ?ß?-?4, específicamente un antígeno peptidico palmitoilado ?ß-?_?5, pero especialmente un fragmento palmitoilado de péptido ?ß que consiste en residuos de aminoácidos 1-15 dados en la SEC ID NO: 1, y 1-16(?14) dados en la SEC ID NO: 3, modificado por residuos palmitoilo unidos covalentemente , particularmente entre 2 y 4 residuos palmitoilo, más particularmente 4 residuos palmitoilo, acoplados a cada terminal del antígeno peptidico a través de uno o mas, pero particularmente a través de uno o dos residuos de aminoácidos adecuados tales como lisina, ácido glutámico o cisteína, o cualquier otro residuo de aminoácidos que se puede usar en forma adecuada para acoplar un residuo palmitoilo al péptido antigénico. En una modalidad específica de la invención, 2 o más de las moléculas de antígeno peptidico palmitoilado ?ß modificado por residuos palmitoilo unidos covalentemente en cada extremo del péptido se reconstituyen en un único liposoma . También se comprende en la presente invención un péptido antigénico que se presenta unido, o incorporado o reconstituido en un portador tal como, por ejemplo, una vesícula, un cuerpo particulado o molécula, particularmente, a liposoma, tal como se describió antes en la presente, pero específicamente un fragmento peptídico ?ß de la parte N terminal del péptido ?ß, pero particularmente un fragmento peptídico ?ß que consiste en residuos de aminoácidos seleccionado del grupo que consiste en 1-15, 2-15, 3-15, 1-14, 2-14, 1-13; 1-16(?2), 1-16(?4), 1-16(?5), 1-16(?6), 1-16(?8), 1-16(?9), 1-16(?10), 1-16(?12), 16(?13), 16(?14), 1-16(?15), 1-15(?2), 1-15(?4), 1-15(?5), 1-15(?6), 1-15(?8), 1-15(?9), 1-15(?10), 1-15(?12), 15(?13), (?14 ) , particularmente un antígeno peptídico ?ß-?-?6 (?15 ) , más particularmente un antígeno peptídico ?ß?_?6(?14) o ?ß-?-?6 (?13 ) , aún más particularmente un antígeno peptídico ?ß?-14, específicamente un antígeno peptídico ß?-15, pero especialmente un fragmento peptídico ?ß que consiste en residuos de aminoácidos 1-15 dados en la SEC ID NO: 1, y 1-16(?14) dados en la SEC ID NO: 3, que se presenta unido, o incorporado o reconstituido en un portador tal como, por ejemplo, una vesícula, un cuerpo particulado o molécula tal como se describió antes en la presente. Sin pretender estar atado por ninguna hipótesis específica, es razonable suponer que la respuesta inmune inducida por la composición de vacuna terapéutica de la invención puede conducir a la estimulación en un animal o humano de células T y otras células inmunes reactivas dirigidas contra un agente inmunogénicas , pero particularmente a la generación de anticuerpos altamente específicos y altamente efectivos con la capacidad para reconocer específicamente y unir epítopos específicos provenientes de un intervalo de antígenos de ß-amiloide, cuyo anticuerpo, tras unirse al antígeno, media y/o induce el efecto observable de retención, aumento y particularmente, restablecimiento completo de capacidad de memoria cognitiva en el animal o humano tratado. La presente invención también provee una composición de vacuna, que, tras la administración a un animal, particularmente un mamífero o un humano, induce la generación de un anticuerpo en el animal o humano tratado que directamente y específicamente se une a fibras de ß-amiloide tales como, por ejemplo, fibras que comprenden péptidos monoméricos ?ß 1-39; 1-40, 1-41, 1-42 o 1-43, pero especialmente a fibras que comprenden péptidos monoméricos ?ß?-42 y/o es capaz de inducir la solubili zación de fibrillas o filamentos poliméricos de amiloide preformados de alto peso molecular formados por agregación de péptidos monoméricos de amiloide, particularmente péptidos monoméricos de ß-amiloide tales como, por ejemplo, péptidos monoméricos ?ß 1-39; 1-40, 1-41, 1-42 o 1-43, pero especialmente péptidos monoméricos ?ß?_42? al dirigirse y unirse específicamente a un epítopo dentro de una región epitópica de la proteína amiloide ß, particularmente una región epitópica del polipéptido ?ß confinada por los residuos de aminoácidos aan-aam donde n es un entero entre 2 y 15, particularmente entre 5 y 15, más particularmente entre 8 y 15, aún más particularmente entre 10 y 15 y m es un entero entre 3 y 17, particularmente entre 6 y 17, más particularmente entre 9 y 17, aún más particularmente entre 11 y 17, en donde n y m no pueden ser números idénticos y n siempre debe ser un número menor que m, con la diferencia entre n y m >2. En una modalidad específica de la invención, el anticuerpo se une a un epítopo dentro de una región epitópica de la proteína amiloide B que comprende residuos de aminoácidos 1-10, pero particularmente residuos de aminoácidos 1-9. Dicho anticuerpo también se une específicamente amiloides monoméricos y oligoméricos solubles, particularmente péptidos ß-amiloides monoméricos y oligoméricos seleccionados del grupo que consiste en péptido ?ße 1-39; 1-40, 1-41, 1-42 o 1-43, pero especialmente ?ß?_42, e inhibe la agregación de los monómeros u oligómeros ?ß en fibrillas poliméricas de alto peso molecular. En otra modalidad, la invención provee un anticuerpo, particularmente un anticuerpo monoclonal, incluso cualquier anticuerpo funcionalmente equivalente o sus partes funcionales, en donde el anticuerpo incorpora al menos una de las propiedades seleccionadas del grupo que consiste en inhibición de la agregación, desagregación, inducción de la transición de la conformación, reconocimiento y unión directa de un epitopo en la región 4-16, particularmente en la región 1-9, pero especialmente a una combinación de dos o más de las propiedades, más específicamente, se provee un anticuerpo, particularmente un anticuerpo monoclonal, incluso cualquier anticuerpo funcionalmente equivalente o sus partes funcionales, en donde el anticuerpo muestra reactividad combinada contra la región 1-16 y 29-40, más particularmente contra la región 1-16 y 22-35 en cuanto es capaz de reconocer y unirse a ambas regiones, las regiones 1-16 y 29-40 y las regiones 1-16 y 22-35, respectivamente, e incorpora al menos una de las propiedades antes mencionadas en la presente, es decir agregación inhibición, desagregación, inducción de transición de conformación, pero especialmente una combinación de dos o más de las propiedades. Los anticuerpos inducidos por la composición de vacuna de acuerdo con la invención y que se pueden obtener de un animal inmunizado o una línea celular de hibridoma productora de los anticuerpos, son también parte de la invención . En una modalidad específica, la invención provee un anticuerpo incluso cualquier anticuerpo funcionalmente equivalente o sus partes funcionales, particularmente un anticuerpo monoclonal incluso cualquier anticuerpo funcionalmente equivalente o sus partes funcionales que se obtiene al inmunizar un animal adecuado con una composición de vacuna de acuerdo con la invención y tal como se describió antes en la presente, particularmente una composición de vacuna que comprende un antigeno peptidico ?ß-?-?6 (?15 ) , más particularmente antigeno peptidico ?ß?_?6(?14) o ?ß1?_?6 (?13 ) , aún más particularmente antigeno peptidico ?ß?_?4, pero especialmente antigeno peptidico ?ß-?_?5, en donde el anticuerpo es un anticuerpo bifuncional y tras la coincubación con péptidos de amiloide monoméricos, particularmente péptidos de amiloide ß monoméricos tales como, por ejemplo, péptidos de amiloide ?ß 1-38, 1-39; 1-40, 1-41, 1-42 o 1-43, pero especialmente péptidos de amiloide ?ß?-42, inhibe la agregación de los monómeros ?ß en fibrillas poliméricas de alto peso molecular y además, tras la coincubación con fibrillas o filamentos de amiloide polimérico de alto peso molecular formados por agregación de péptidos de amiloide monoméricos, péptidos de amiloide ß monoméricos tales como, por ejemplo, péptidos monoméricos ?ß 1-38, 1-39; 1-40, 1-41, 1-42 o 1-43, pero especialmente péptidos monoméricos ?ß?_42, es capaz de desagregar las fibrillas o filamentos poliméricos preformados.

En una modalidad especifica, la invención provee un anticuerpo, particularmente un anticuerpo bifuncional, pero especialmente un anticuerpo monoclonal, particularmente a anticuerpo monoclonal bifuncional, incluso cualquier anticuerpo funcionalmente equivalente o sus partes funcionales, que exhiben alta especificidad a péptidos monoméricos ?ß?-42 pero no muestra esencialmente nada o solo mínima reactividad cruzada un péptido monomérico ?ß-?-38, ?ß-1-39, ?ß-?-4?, y/o ?ß-1-41, particularmente un anticuerpo, pero especialmente un anticuerpo monoclonal, incluso cualquier anticuerpo funcionalmente equivalente o sus partes funcionales, en donde el anticuerpo es de hasta 100 veces, particularmente 50 a 100 veces, más particularmente 80 a 100 veces, pero especialmente 100 veces más sensible a péptido amiloide ?ß?-42 comparado con ?ß-1-38, ?ß—1-39, ?ß—I- Q, ?ß—i-4i y hasta 1000 veces, particularmente 500 a 1000 veces, más particularmente 800 a 1000 veces, pero especialmente 1000 veces más sensible a péptido amiloide ?ß?_42 comparado con ?ß-1-38/ y en consecuencia capaz de inhibir, in vitro e in vivo, la agregación de péptidos monoméricos amiloidogénicos , pero especialmente de péptido amiloide ?ß?_42. En otra modalidad específica de la invención un anticuerpo, particularmente un anticuerpo bifuncional, pero especialmente un anticuerpo monoclonal, particularmente un anticuerpo monoclonal bifuncional, incluso cualquier anticuerpo funcionalmente equivalente o sus partes funcionales, que tiene alta sensibilidad de unión con péptido amiloide ?ß?-42 y es capaz de detectar fibras ?ß~?-42 en una concentración de apenas al menos 0.001 pg, pero particularmente en un intervalo de concentración de entre 0.5 pg y 0.001 pg, más particularmente entre 0.1 pg y 0.001 pg, pero especialmente en una concentración de 0.001 pg. En una modalidad muy especifica de la invención se provee un anticuerpo, particularmente un anticuerpo monoclonal, incluso cualquier anticuerpo funcionalmente equivalente o sus partes funcionales, en donde el anticuerpo es capaz de detectar fibras ?ß-?-42 en una concentración mínima de 0.001 pg y fibras ?ß?-40 hasta a una concentración mínima de 0.1 pg y fibras ?ß?-38 hasta una concentración mínima de 1 pg de cantidad de fibras. La fijación de los anticuerpos de acuerdo con la invención y tal como se describió antes en la presente a péptidos amiloidogénicos monoméricos pero, particularmente, a la forma amiloide (1-42) conduce a una inhibición de la agregación de péptidos amiloidogénicos monoméricos en fibrillas o filamentos de alto peso molecular. Mediante la inhibición de la agregación de péptidos amiloidogénicos monoméricos los anticuerpos de acuerdo con la presente invención son capaces de prevenir o enlentecer la formación de placas amiloides, particularmente la forma amiloide (1-42), conocida por tornarse insoluble por cambio de conformación y por ser la parte principal de las placas amiloides en los cerebros de animales o humanos enfermos. En una modalidad especifica la presente invención se refiere a un anticuerpo monoclonal incluso cualquier anticuerpo funcionalmente equivalente o sus partes funcionales en donde el anticuerpo tiene las propiedades características de un anticuerpo producido por la línea celular de hibridoma EJ 7H3, depositada el 8 de diciembre de 2005 como DSM ACC2756. Mas particularmente, la invención se refiere a un anticuerpo monoclonal, incluso cualquier anticuerpo funcionalmente equivalente o sus partes funcionales, producido por la línea celular de hibridoma EJ 7H3, depositada el 8 de diciembre de 2005 como DSM ACC2756. También es un objeto de la presente invención proveer un método para prevenir, tratar o aliviar los efectos de amiloidosis, un grupo de enfermedades y trastornos asociadas con formación de placa amiloide incluso amiloidosis secundaria y amiloidosis relacionada con la edad avanzada incluso, sin limitaciones, trastornos neurológicos tales como enfermedad de Alzheimer (AD) , incluso enfermedades o condiciones caracterizados por la pérdida de la capacidad de memoria cognitiva tales como, por ejemplo, deterioro cognitivo leve (MCI), demencia de cuerpo de Lewy, síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis (de tipo Dutch) ; complejo de demencia de Parkinson de Guam; además de otras enfermedades basadas sobre o asociadas con proteínas similares a amiloide tales como parálisis supranuclear progresiva, esclerosis múltiple; enfermedad de Creutzfeld Jacob, enfermedad de Parkinson, demencia relacionada con VIH, ALS (esclerosis lateral amiotrófica ) , diabetes de inicio en el adulto; amiloidosis cardiaca senil; tumores endocrinos, y otros, incluso degeneración macular, pero particularmente una enfermedad o condición caracterizados por la pérdida de la capacidad de memoria cognitiva tales como, por ejemplo, deterioro cognitivo leve (MCI), al administrar una construcción antigénica supramolecular de acuerdo con la presente invención, pero particularmente una composición de vacuna que comprende la construcción antigénica supramolecular de acuerdo con la invención a un animal, particularmente un mamífero o un humano, afectado por dicho trastorno y en consecuencia necesita dicho tratamiento. En otra modalidad de la presente invención se provee un método para la preparación de una composición de vacuna para inducir una respuesta inmune en un organismo, en particular un animal o humano afectado por dicho trastorno, enfermedad o condición y en consecuencia en la necesidad de dicho tratamiento, para prevenir, tratar o aliviar los 4 efectos de amiloidosis , un grupo de enfermedades y trastornos asociados con formación de placa amiloide incluso amiloidosis secundaria y amiloidosis relacionada con la edad avanzada incluso, sin limitaciones, trastornos neurológicos tales como enfermedad de Alzheimer (AD) , incluso enfermedades o condiciones caracterizados por la pérdida de la capacidad de memoria cognitiva tales como, por ejemplo, deterioro cognitivo leve (MCI), demencia de cuerpo de Lewy, síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis (de tipo Dutch) ; el complejo de demencia de Parkinson de Guara; además de otras enfermedades basadas sobre o asociadas con proteínas similares a amiloide tales como parálisis supranuclear progresiva, esclerosis múltiple; enfermedad de Creutzfeld Jacob, enfermedad de Parkinson, demencia relacionada con VIH, ALS (esclerosis lateral amiotrófica ) , diabetes de inicio en el adulto; amiloidosis cardiaca senil; tumores endocrinos, y otros, incluso degeneración macular, pero particularmente una enfermedad o condición caracterizados por la pérdida de la capacidad de memoria cognitiva tales como, por ejemplo, deterioro cognitivo leve (MCI) . En aún otra modalidad de la presente invención se provee un método para la preparación de una composición de vacuna terapéutica para prevenir, tratar o aliviar los efectos de amiloidosis, un grupo de enfermedades y trastornos asociados con formación de placa amiloide incluso amiloidosis secundaria y amiloidosis relacionada con la edad avanzada incluso, sin limitaciones, trastornos neurológicos tales como enfermedad de Alzheimer (AD) , incluso enfermedades o condiciones caracterizados por la pérdida de la capacidad de memoria cognitiva tales como, por ejemplo, deterioro cognitivo leve (MCI), demencia de cuerpo de Le y, síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis (de tipo Dutch) ; el complejo de demencia de Parkinson de Guam; además de otras enfermedades basadas sobre o asociadas con proteínas similares amiloide tales como parálisis supranuclear progresiva, esclerosis múltiple; enfermedad de Creutzfeld Jacob, enfermedad de Parkinson, demencia relacionada con VIH, ALS (esclerosis lateral amiotrófica) , diabetes de inicio en el adulto; amiloidosis cardiaca senil; tumores endocrinos, y otros, incluso degeneración macular, pero particularmente una enfermedad o condición caracterizados por la pérdida de la capacidad de memoria cognitiva tales como, por ejemplo, deterioro cognitivo leve (MCI), que comprenden formular un anticuerpo de acuerdo con la invención en una forma farmacéuticamente aceptable. En una modalidad específica, la presente invención utiliza una presentación de antígeno que da por resultado aumento de la exposición y estabilización de una conformación de antígeno de preferencia, que en última instancia conduce a una altamente especifica respuesta inmune y da por resultado la generación de anticuerpos con singulares propiedades. En una modalidad, la presente invención provee composiciones inmunogénicas que comprenden una construcción antigénica supramolecular que comprende a antigeno peptidico ß-amiloide de acuerdo con la invención y tal como se describió antes en la presente representativo de la parte N terminal del péptido ß-amiloide, en donde el péptido antigénico se modifica de manera tal que está modificado de manera tal que es capaz de mantener y estabilizar una conformación definida del antigeno, particularmente una conformación que se caracteriza por una proporción equilibrada de porciones de arrollamiento aleatorio, hélice a y lámina ß. Esta conformación definida conduce a la inducción de una fuerte y altamente especifica respuesta inmune tras la introducción en un animal o un humano. En otra modalidad de la invención la composición de vacuna de acuerdo con la invención puede comprender además un antigeno peptidico ?ß, particularmente el antigeno peptidico ?ß de la invención tal como se describió antes en la presente, un inhibidor de la activación de complemento. La invención en consecuencia se refiere a una composición de vacuna y un método para producir la composición para el tratamiento de enfermedades y trastornos causados por o asociados con amiloide o proteínas símil amiloide incluso amiloidosis , un grupo de enfermedades y trastornos asociados con formación de placa amiloide incluso amiloidosis secundaria y amiloidosis relacionada con la edad avanzada incluso, sin limitaciones, trastornos neurológicos tales como enfermedad de Alzheimer (AD) , particularmente a enfermedad o condición caracterizados por la pérdida de la capacidad de memoria cognitiva tales como, por ejemplo, deterioro cognitivo leve (MCI) que comprenden un fragmento peptidico de la parte N terminal del péptido ?ß, particularmente un fragmento peptidico ?ß que consiste en una extensión único o repetida de entre 7 y 16 residuos de aminoácidos contiguos, especialmente de entre 13 y 16 residuos de aminoácidos contiguos, particularmente de la parte N terminal del péptido ?ß, pero particularmente un fragmento peptidico ?ß que consiste en residuos de aminoácidos seleccionados del grupo que consiste en residuos 1-16,1-15, 1-14, y 1-13 de la parte N terminal del péptido ?ß, más particularmente de los residuos 1-15 dados en la SEC ID NO: 1, incluso sus fragmentos funcionalmente equivalentes, pero especialmente un fragmento de péptido ?ß tal como el antes mencionado en la presente unido o incorporado o reconstituido en una partícula portadora/coadyuvante tales como, por ejemplo, un liposoma junto con un inhibidor del sistema del complemento, particularmente un inhibidor de la vía del complemento seleccionado del grupo que consiste en versiones solubles de proteínas reguladoras de membrana, anticuerpos humanizados contra proteínas del complemento, inhibidores de moléculas pequeñas que actúan en diversos estadios de la vía del complemento y reguladores del complemento humano expresados en animales transgénicos . Esta extensión continua de 13 a 15 residuos de aminoácidos se puede repetir en la construcción de acuerdo con la invención entre 2 y 50 veces, particularmente entre 2 y 30 veces, más particularmente entre 2 y 20 veces, aún más particularmente entre 2 y 16 veces, pero especialmente entre 2 y 10 veces. En una modalidad específica de la invención, el inhibidor de la activación del complemento que es un componente de la composición de vacuna terapéutica tal como el antes mencionado en la presente es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en soluble receptor de complemento humano 1, proteína de complemento antihumano C5 tales como, por ejemplo, un anticuerpo monoclonal anti C5 humanizado o un fragmento de cadena simple de un anticuerpo monoclonal humanizado, un inhibidor de Cl-N esterasa y un inhibidor de Cl natural humano. También se comprende en la presente invención una composición de vacuna de acuerdo con la invención tal como el antes mencionado en la presente, que comprende además de un fragmento peptídico ?ß, particularmente el fragmento de péptido ?ß de acuerdo con la invención, un efector alostérico de hemoglobina, por lo que los glóbulos rojos de la sangre desencadenan un descenso de la afinidad de 02 /hemoglobina , por lo que el oxigeno es liberado en forma regulada posterior a los tejidos. En consecuencia, la invención se refiere a una composición de vacuna y un método para producir la composición para el tratamiento de enfermedades y trastornos causados por o asociado con amiloide o proteínas similares a amiloide incluso amiloidosis, un grupo de enfermedades y trastornos asociados con formación de placa amiloide incluso amiloidosis secundaria y amiloidosis relacionada con la edad avanzada incluso, sin limitaciones, trastornos neurológicos tales como enfermedad de Alzheimer (AD) , particularmente una enfermedad o condición caracterizados por la pérdida de la capacidad de memoria cognitiva tales como, por ejemplo, deterioro cognitivo leve (MCI) que comprenden un fragmento peptídico de la parte N terminal del péptido ?ß, particularmente un fragmento peptídico ?ß que consiste en una extensión única o repetida de entre 7 y 16 residuos de aminoácidos contiguos, especialmente de entre 13 y 16 residuos de aminoácidos contiguos, particularmente de la parte N terminal del péptido ?ß, pero particularmente un fragmento peptídico ?ß que consiste en residuos de aminoácidos seleccionados del grupo que consiste en residuos 1-16, 1-15, 1-14, y 1-13 de la parte N terminal del péptido ?ß, más particularmente de residuos 1-15 dados en la SEC ID NO: 1, incluso sus fragmentos funcionalmente equivalentes, pero particularmente un fragmento de péptido ?ß tal como el antes mencionado en la presente que es modificado por residuos palmitoilo unidos covalentemente en cada extremo del péptido para dar entre 2 y 4, particularmente 4 residuos palmitoilo, pero especialmente un fragmento de péptido ?ß tal como el antes mencionado en la presente unido o incorporado o reconstituido en una partícula portadora/coadyuvante tales como, por ejemplo, un liposoma junto con un compuesto desencadenan un descenso de la afinidad de 02/hemoglobina , por lo que el oxígeno es liberado en forma regulada posterior a los tejidos. Esta extensión continua de 13 a 15 residuos de aminoácidos se puede repetir en la construcción de acuerdo con la invención entre 2 y 50 veces, particularmente entre 2 y 30 veces, más particularmente entre 2 y 20 veces, aún más particularmente entre 2 y 16 veces, pero especialmente entre 2 y 10 veces. En particular, los compuestos que se pueden usar adecuadamente dentro de una composición de acuerdo con la invención son los seleccionados del grupo que consiste en un fármaco antilipimiante tal como, por ejemplo, ácido clofíbrico o bezafibrato, incluso los derivados de bezafibrato LR16 y L35, derivados de urea tales como, por ejemplo, ácido [ 2- [ 4 [ [ ( arilamino ) carbonil ] -amino] fenoxi ] -2-metilpropionico, un efector alostérico de hemoglobina. El compuesto modulador de la afinidad de 02/hemoglobina también puede ser un compuesto que comprende un ligando aniónico para un sitio alostérico de hemoglobina, en donde el ligando aniónico comprende un anillo de pirofosfato interno, opcionalmente junto con un catión no tóxico tal como, por ejemplo, Ca2+ y Na+. Mas específicamente, la invención se refiere a una composición de vacuna terapéutica de acuerdo con la invención tal como la antes mencionada en la presente, que comprende además del fragmento de péptido ?ß de acuerdo con la invención derivados de hexafosfato de inositol (IHP) que comprenden un anillo interno de pirofosfato, opcionalmente junto con un catión no tóxico tal como, por ejemplo, Ca2+ y Na+. En aún otra modalidad se provee una composición de vacuna de acuerdo con la invención y tal como la antes mencionada en la presente que comprende, además de un fragmento peptídico ?ß, particularmente el fragmento de péptido ?ß de acuerdo con la invención, una combinación de un inhibidor del sistema de activación de complemento, particularmente un inhibidor de la vía del complemento seleccionado del grupo que consiste en versiones solubles de proteínas reguladoras de membrana, anticuerpos humanizados contra proteínas de complemento, inhibidores de moléculas pequeñas que actúan en diversas etapas de la vía del complemento y reguladores de complemento humano expresados en animales transgénicos y un efector alostérico de hemoglobina que reduce la afinidad de 02/hemoglobina por lo que luego se libera más oxígeno a los tejidos, en forma regulada. Así, la invención también se refiere a una composición de vacuna y un método para producir la composición para el tratamiento de enfermedades y trastornos causados por o asociados - con amiloide o proteínas similares a amiloide incluso amiloidosis, un grupo de enfermedades y trastornos asociados con formación de placa amiloide incluso amiloidosis secundaria y amiloidosis relacionada con la edad avanzada incluso, sin limitaciones, trastornos neurológicos tales como enfermedad de Alzheimer (AD) , particularmente una enfermedad o condición caracterizados por la pérdida de la capacidad de memoria cognitiva tales como, por ejemplo, deterioro cognitivo leve (MCI) que comprenden un fragmento peptídico de la parte N terminal del péptido ?ß, particularmente un fragmento peptídico ?ß que consiste en una extensión único o repetida de entre 7 y 16 residuos de aminoácidos contiguos, especialmente de entre 13 y 16 residuos de aminoácidos contiguos, particularmente de la parte N terminal del péptido ?ß, pero particularmente un fragmento peptídico ?ß que consiste en residuos de aminoácidos seleccionados del grupo que consiste en residuos 1-16, 1-15, 1-14, y 1-13 de la parte N terminal del péptido ?ß, más particularmente de residuos 1-15 dados en la SEC ID NO: 1, incluso sus fragmentos funcionalmente equivalentes, particularmente un fragmento de péptido ?ß tal como el antes mencionado en la presente que es modificado por residuos palmitoilo unidos covalentemente en cada extremo del péptido para dar entre 2 y 4, particularmente 4 residuos palmitoilo, pero especialmente un fragmento de péptido ?ß tal como el antes mencionado en la presente unido o incorporado o reconstituido en una partícula portadora/coadyuvante tal como, por ejemplo, un liposoma junto con un inhibidor del sistema del complemento, particularmente un inhibidor de la activación de complemento seleccionado del grupo que consiste en versiones solubles de proteínas reguladoras de membrana, anticuerpos humanizados contra proteínas de complemento, inhibidores de moléculas pequeñas que actúan en diversas etapas de la vía del complemento y reguladores de complemento humano expresados en animales transgénicos y a compuesto, particularmente un efector alostérico de hemoglobina, que disminuye la afinidad de 02/hemoglobina por lo que luego se libera más oxígeno a los tejidos, en forma regulada. Esta extensión continua de 13 a 15 residuos de aminoácidos se puede repetir en la construcción de acuerdo con la invención entre 2 y 50 veces, particularmente entre 2 y 30 veces, más particularmente entre 2 y 20 veces, aún más particularmente entre 2 y 16 veces, pero especialmente entre 2 y 10 veces. En aún otra modalidad, se provee un método para el tratamiento de una enfermedad o condición asociada a amiloide que comprende administrar a un animal, particularmente un mamífero, pero especialmente un humano que padece la enfermedad o condición una composición de vacuna terapéutica de acuerdo con la invención y tal como se describió antes en la presente, particularmente una composición de vacuna que comprende un antígeno peptídico ?ß-?_?5, más particularmente un antígeno peptídico palmitoilado AB1-15. En una modalidad específica de la invención, la administración de la composición de vacuna da por resultado sobre todo la generación de anticuerpos subtipos no inflamatorios, particularmente el subtipo no inflamatorio Th2 tal como, por ejemplo, los isotipos lgGl y lgG2b. En otra modalidad específica, la administración de la composición de vacuna da por resultado sobre todo la generación de anticuerpos de la subclase de IgG independiente de células T, particularmente del isotipo IgG3. En aún otra modalidad de la invención, la administración de la composición de vacuna no conduce a un significativo aumento de marcadores de inflamación en el cerebro, particularmente de marcadores de inflamación seleccionados del grupo que consiste en IL-1 B, IL-6, IFN-? y TNF-a. En aún otra modalidad de la invención, la administración de la composición de vacuna conduce un significativo descenso de ?ß1-40 y ?ß1-42 insoluble, relacionado con placas, en el cerebro. En aún otra modalidad de la invención, la administración de la composición de vacuna conduce a una significativa reducción del nivel de ?ß1-42 soluble en el cerebro. En particular, la enfermedad o condición asociada a amiloide es seleccionada del grupo que consiste en enfermedades incluso, sin limitaciones, trastornos neurológicos tales como enfermedad de Alzheimer (AD) , incluso enfermedades o condiciones caracterizados por la pérdida de la capacidad de memoria cognitiva tales como, por ejemplo, deterioro cognitivo leve (MCI), demencia de cuerpo de Lewy, síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis (de tipo Dutch) ; el complejo de demencia de Parkinson de Guam; además de otras enfermedades basadas sobre o asociadas con proteínas similares a amiloide tales como parálisis supranuclear progresiva, esclerosis múltiple; enfermedad de Creutzfeld Jacob, enfermedad de Parkinson, demencia relacionada con VIH, ALS (esclerosis lateral amiotrófica ) , diabetes de inicio en el adulto; amiloidosis cardiaca senil; tumores endocrinos, y otros, incluso degeneración macular. Más particularmente, la enfermedad o condición asociada a amiloide es enfermedad de Alzheimer. En aún otra modalidad especifica de la invención, se provee un método para el tratamiento de una enfermedad o condición asociada a amiloide de acuerdo con la invención y tal como se describió antes en la presente, en donde la administración de la composición de vacuna a un animal, particularmente un mamífero o un humano, que padece una condición asociada con amiloide caracterizada por la pérdida de la capacidad de memoria cognitiva conduce a un aumento, particularmente al completo restablecimiento de la retención de la capacidad de memoria cognitiva. En aún otra modalidad, se provee un método para el tratamiento de una enfermedad o condición asociada a amiloide que comprende administrar a un animal, particularmente un mamífero, pero especialmente un humano que padece la enfermedad o condición, una composición de vacuna terapéutica que comprende una construcción antigénica de acuerdo con la invención y tal como se describió antes en la presente y un inhibidor del sistema del complemento, en donde la composición de vacuna es particularmente administrada de manera tal que el inhibidor de complemento y la construcción antigénica se administran en forma concomitante, intermitente o secuencial. En una modalidad especifica, el inhibidor de complemento se administra antes de la vacunación con la construcción antigénica, particularmente dentro de una ventana temporal que comienza hasta 20 horas antes de la vacunación y que termina inmediatamente antes de la vacunación . En otra modalidad especifica, el inhibidor de complemento se administra después de la vacunación con la construcción antigénica dentro de una ventana temporal que comienza inmediatamente después de la vacunación y termina 1 día después de la aplicación de la vacuna. En aún otra modalidad de la invención se provee un método para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o condición asociada a amiloide que comprende usar una composición de vacuna de acuerdo con la invención y tal como se describió antes en la presente. Estos y otros objetos, características y ventajas de la presente invención serán aparentes después de una revisión de la siguiente descripción detallada de la modalidad descrita y las reivindicaciones adjuntas. Los términos "polipéptido" , "péptido", y "proteína", tal como se usan en la presente, son intercambiables y se definen con el significado de una biomolécula compuesta de aminoácidos ligados por un enlace peptídico . El término "péptido, " comprende cadenas de aminoácidos (generalmente L-aminoácidos ) cuyos carbonos alfa están unidos mediante enlaces peptidicos formados por reacción de condensación entre el grupo carboxilo del carbono alfa de un aminoácido y el grupo amino del carbono alfa de otro aminoácido. El aminoácido terminal en un extreme de la cadena (es decir, el terminal amino) tiene un grupo amino libre, mientras que el aminoácido terminal en el otro extremo de la cadena (es decir, el terminal carboxi) tiene un grupo carboxilo libre. Como tal, el término "terminal amino" (abreviado N terminal) se refiere al grupo alfa amino libre en el aminoácido del terminal amino del péptido, o el grupo alfa amino (grupo imino cuando participa en un enlace peptídico) de un aminoácido en otra ubicación dentro del péptido. De modo similar, el término "terminal carboxi" (abreviado C terminal) se refiere al grupo carboxilo libre en el aminoácido en el terminal carboxi de un péptido, o el grupo carboxilo de un aminoácido en cualquier otra ubicación dentro del péptido. En general, los aminoácidos que conforman un péptido se numeran en orden, comenzando en el amino terminal y aumentando en la dirección hacia el carboxi terminal del péptido. En consecuencia, cuando se dice que un aminoácido "sigue" a otro, ese aminoácido se ubica más cerca del terminal carboxi del péptido que el aminoácido precedente. El término "residuo" se usa en la presente para referirse a un aminoácido que se incorpora a un péptido mediante un enlace amida. Como tal, el aminoácido puede ser un aminoácido natural o, a menos que este limitado de otro modo, puede abarcar análogos conocidos de aminoácidos naturales que actúan de manera similar a los aminoácidos naturales (es decir, son aminoácido-miméticos ) . Además, un mimético de enlace amida incluye modificaciones del esqueleto peptidico bien conocidas por los expertos en el arte. La frase "consiste esencialmente en" se usa en la presente para excluir cualquier elemento que sustancialmente alteraría las propiedades esenciales de los péptidos a los cuales se refiere la frase. En consecuencia, la descripción de un péptido "que consiste esencialmente en..." excluye cualquier substitución, adición o delación de aminoácido que sustancialmente alteraría la actividad biológica de dicho péptido . Además, un experto en el arte reconocerá que, tal como se menciono con anterioridad, sustituciones, deleciones o adiciones individuales que alteren, agreguen o eliminen un único aminoácido o un pequeño porcentaje de aminoácidos (generalmente menos del 5%, más generalmente menos del 1%) en una secuencia codificada, son variaciones con modificaciones conservadoras en las cuales las alteraciones dan por resultado la sustitución de un aminoácido por un aminoácido químicamente similar. Las tablas de sustitución conservadora que proveen aminoácidos funcionalmente similares son bien conocidas en el arte. Cada uno de los siguientes seis grupos contiene aminoácidos que son sustituciones conservadoras entre si: 1) Alanina (A), Serina(S), Treonina (T) ; 2) Ácido aspártico (D), Ácido glutámico (E) ; 3) Asparagina (N) , Glutamina (Q) ; 4) Arginina (R) , Lisina (K) ; 5) Isoleucina (I), Leucina (L) , etionina (M) , Valina (V) ; y 6) Fenilalanina ( F) , Tirosina (Y), Triptófano (W) . Las frases "aislado" o "biológicamente puro" se refieren a un material que está sustancialmente o esencialmente libre de componentes que normalmente lo acompañan tal como se encuentra en su estado nativo. En consecuencia, los péptidos descritos en la presente no contienen materiales normalmente asociados con su ambiente in situ. Generalmente, los péptidos aislados inmunogénicos descritos en la presente son al menos aproximadamente 80% puros, usualmente al menos aproximadamente 90%, y de preferencia al menos aproximadamente 95% medido por intensidad de banda en un gel teñido con plata. La pureza y homogeneidad de una proteína se puede indicar mediante numerosos métodos bien conocidos en el arte, tales como electroforesis en gel de poliacrilamida de una muestra de proteina, seguido de visualización tras la tinción. Para ciertos fines se puede necesitar alta resolución y CLAR o utilizar medios similares de purificación . Cuando los péptidos inmunogénicos son relativamente cortos (es decir, menos de aproximadamente 50 aminoácidos), a menudo se sintetizan mediante técnicas de síntesis química de péptido estándar. La síntesis de fase sólida por la cual el aminoácido C terminal de la secuencia se une a un soporte insoluble, seguido de la adición en secuencia de la porción de aminoácidos de la secuencia es un método de preferencia para la síntesis química de los péptidos inmunogénicos descritos en la presente. Las técnicas de síntesis de fase sólida son conocidas por los expertos en el arte. Alternativamente, los péptidos inmunogénicos descritos en la presente se sintetizan mediante metodología de ácidos nucleicos recombinantes . Generalmente, esto implica crear una secuencia de ácidos nucleicos que codifica el péptido, y coloca el ácido nucleico en un cásete de expresión bajo el control de un promotor particular, que expresa el péptido en un huésped, aisla el péptido o polipéptido expresado y, si se requiere, renaturaliza el péptido. Las técnicas suficientes para guiar a los expertos en el arte por estos procedimientos se encuentran en la bibliografía. Una vez expresados, los péptidos recombinantes se pueden purificar de acuerdo con procedimientos estándar, incluso precipitación con sulfato de amonio, columnas de afinidad, cromatografía en columna, electroforesis en gel y similares . Se prefieren las composiciones sustancialmente puras con aproximadamente 50% a 95% de homogeneidad, y con mayor preferencia con 80% a 95% o más homogeneidad para el usó como agentes terapéuticos. Un experto en el arte reconocerá que después de la síntesis química, la expresión o purificación, los péptidos inmunogénicos pueden poseer una conformación sustancialmente diferente de las conformaciones nativas de los péptidos constituyentes. En este caso, a menudo es necesario desnaturalizar y reducir el péptido antiproliferativo y luego hacer que el péptido se repliegue en la conformación de preferencia. Los métodos para reducir y desnaturalizar proteínas, e inducir el replegado son bien conocidos por los expertos en el arte. La antigenicidad de la proteína purificada se puede confirmar, por ejemplo, al demostrar la reacción con suero inmune, o con antisuero producido contra la misma proteína. Los términos "un", "una" y "el/la" tal como se usan en la presente se definen para significar "uno o mas" e incluyen el plural a menos que el contenido sea inadecuado. Los términos "detectar" o "detectado" tal como se usan en la presente significan usar técnicas conocidas para la detección de moléculas biológicas tales como métodos inmunoquimicos o histológicos, y se refieren a la determinación cualitativa o cuantitativa de la presencia o concentración de la biomolécula en investigación. Por "aislado" se entiende una molécula biológica libre de al menos parte de los componentes con los cuales aparece naturalmente. Los términos "anticuerpo" o "anticuerpos" tal como se usan en la presente son términos reconocidos en el arte y se entiende que se refieren a moléculas o fragmentos activos de moléculas que se fijan a antigenos conocidos, particularmente a moléculas de inmunoglobulina y a porciones inmunológicamente activas de moléculas de inmunoglobulina, es decir moléculas que contienen un sitio de unión que se une inmunoespecificamente a un antigeno. La inmunoglobulina de acuerdo con la invención puede ser de cualquier tipo (IgG, IgM, IgD, IgE, IgA e IgY) o clase (lgGl, lgG2, lgG3, lgG4, lgAl y lgA2) o subclases de molécula de inmunoglobulina. Por "anticuerpos" se pretende, dentro del alcance de la presente invención, incluir anticuerpos monoclonales , policlonales , quiméricos, de cadena única, biespecificos , simiani zados , humanos y humanizados, además de sus fragmentos activos. Los ejemplos de fragmentos activos de moléculas que se fijan a antigenos conocidos incluyen fragmentos Fab y F(ab' )2í incluso los productos de una biblioteca de expresión de Fab de inmunoglobulina y fragmentos fijadores de epitopo de cualquiera de los anticuerpos y fragmentos mencionados anteriormente . Estos fragmentos activos se pueden derivar de un anticuerpo de la presente invención mediante diversas técnicas. Por ejemplo, se pueden escindir los anticuerpos monoclonales purificados con una enzima, tales como pepsina, y someterlos a filtración por gel de CLAR. La fracción adecuada que contiene fragmentos Fab luego se pueden reunir y concentrar mediante filtración por membrana y similares. Para mayor descripción de las técnicas generales para el aislamiento de fragmentos activos de anticuerpos, ver por ejemplo, Khaw, B. A. et al. J. Nucí. Med. 23:1011-1019 (1982); Rousseaux et al. etods Enzymology, 121:663-69, Academic Press, 1986. Un "anticuerpo humanizado" se refiere a un tipo de anticuerpo obtenido por ingeniería que tiene los CDR derivados de una inmunoglobulina de donante no humano, en donde las restantes partes de la molécula derivadas de inmunoglobulina derivan de una (o mas) inmunoglobulina ( s ) humana (s). Además, los residuos de soporte del armazón se pueden alterar para conservar la afinidad de unión. Los métodos para obtener "anticuerpos humanizados" son bien conocidos por los expertos en el arte (ver, por ejemplo, Queen et al., Proc. Nati Acad Sci USA, 86:10029-10032 (1989), Hodgson et al., Bio/Technoloy, 9:421 (1991)). Un "anticuerpo humanizado" también se puede obtener mediante nuevos enfoques de ingeniería genética que permiten la producción de anticuerpos policlonales símil-humanos madurados por afinidad en grandes animales tales como, por ejemplo, conejos (http : //www .rctech . com/bioventures/therapeutics. php) . El término "anticuerpo monoclonal" también es bien reconocido en el arte y se refiere a un anticuerpo producido en masa en el laboratorio a partir de un único clon y que reconoce solo un antígeno. Los anticuerpos monoclonales generalmente se obtienen al fusionar una célula ß productora de anticuerpo, generalmente de vida corta, en una célula de crecimiento rápido, por ejemplo una célula cancerosa (en ocasiones denominada célula "inmortal"). La célula híbrida obtenida, o hibridoma, se multiplica con rapidez, y crea un clon que produce grandes cantidades de anticuerpo. Por "anticuerpo funcionalmente equivalente" se entiende, dentro del alcance de la presente invención la referencia a un anticuerpo que sustancialmente comparte al menos una propiedad funcional importante con uno de los anticuerpos mencionados anteriormente y en la presente descritos, que comprenden: especificidad de unión con la proteina amiloide ß, particularmente a la proteina ?ß?- 2, y más particularmente a la región epitópica 4-16 de la proteina ?ß?-42, inmunorreactividad in vitro, inhibición de agregación de los monómeros ?ß?_ 2 en fibrillas poliméricas de alto peso molecular y/o desagregación de fibrillas poliméricas preformadas ?ß?-42, y/o propiedad de ruptura de lámina ß y alivio de los efectos de trastornos asociados con amiloidosis, un grupo de enfermedades y trastornos asociados con formación de placa amiloide incluso amiloidosis secundaria y amiloidosis relacionada con la edad avanzada incluso, sin limitaciones, trastornos neurológicos tales como enfermedad de Alzheimer (AD) , incluso enfermedades o condiciones caracterizados por la pérdida de la capacidad de memoria cognitiva tales como, por ejemplo, deterioro cognitivo leve (MCI), demencia de cuerpo de Lewy, síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis (de tipo Dutch) ; el complejo de demencia de Parkinson de Guana; además de otras enfermedades basadas sobre o asociadas con proteínas símil amiloide tales como parálisis supranuclear progresiva, esclerosis múltiple; enfermedad de Creutzfeld Jacob, enfermedad de Parkinson, demencia relacionada con VIH, ALS (esclerosis lateral amiotrófica ) , diabetes de inicio en el adulto; amiloidosis cardiaca senil; tumores endocrinos, y otros, incluso degeneración macular, cuando se administra en forma preventiva o terapéutica. Los anticuerpos pueden ser de cualquier clase, por ejemplo IgG, IgM, o IgA, etc., o de cualquier subclase, por ejemplo lgGl, lgG2a, etc., y otras subclases antes mencionadas en la presente o conocidas en el arte. Además, se pueden producir los anticuerpos por cualquier método, por ejemplo presentación por fago, o producidos por cualquier organismo o linea celular, incluso células de bacterias, insectos, mamíferos o de otro tipo, o línea celular que produce anticuerpos con características de interés, tales como anticuerpo humanizados. Los anticuerpos también se pueden formar al combinar una porción Fab y una región Fe proveniente de diferentes especies. El término "antígeno" se refiere a una entidad o su fragmento capaz de inducir una respuesta inmune en un organismo, particularmente un animal, más particularmente un mamífero, incluso un humano. El término incluye inmunógenos y regiones responsables de la antigenicidad o los determinantes antigénicos . Tal como se usa en la presente, el término "soluble" significa parcialmente o completamente disuelto en una solución acuosa. Tal como también se usa en la presente, el término " inmunogénico" se refiere a sustancias que desencadenan o mejoran la producción de anticuerpos, células T y otras células reactivas inmunes dirigidas contra un agente inmunogénico y contribuyen a una respuesta inmune en humanos o animales. Una respuesta inmune ocurre cuando un individuo produce suficientes anticuerpos, células T y otras células reactivas inmunes contra composiciones inmunogénicas administradas de la presente invención a fin de moderar o aliviar el trastorno tratado. El término "hibridoma" se reconoce en el arte y es comprendido por los expertos en el arte como referido a una célula producida por la fusión de una célula productora de anticuerpo y una célula inmortal, por ejemplo una célula de mieloma múltiple. Esta célula híbrida es capaz de producir una provisión continua de anticuerpo. Véase la definición anterior de "anticuerpo monoclonal" y los Ejemplos más adelante para una descripción más detallada del método de fusión . El término "portador" tal como se usa -en la presente significa una estructura en la cual se puede incorporar o asociar el péptido antigénico o la construcción supramolecular, por lo cual se presentan o exponen los péptidos antigénicos o partes del péptido al sistema inmune de un humano o animal. Cualquier partícula que se pueda usar adecuadamente en una terapéutica animal o humano tales como, por ejemplo, una vesícula, una partícula o un cuerpo particulado se puede usar como portador dentro del contexto de la presente invención. El término "portador" también comprende métodos de provisión, en donde las composiciones de construcción antigénica supramolecular que comprenden el péptido antigénico pueden ser transportados a los sitios elegidos por los mecanismos de provisión. Un ejemplo de los sistemas de provisión utiliza metales coloidales tales como oro coloidal. Las proteínas portadoras que se pueden usar en las composiciones de construcción antigénica supramolecular de la presente invención incluyen, pero sin limitaciones, la proteína fijadora de maltosa "MBP"; la albúmina sérica bovina "BSA"; la hemocianina de lapa "KLH"; la ovalbúmina; la flagelina; la tiroglobulina ; la albúmina sérica de cualquier especie; la gammaglobulina de cualquier especie; las células singénicas; las células singénicas portadoras de antígenos; y los polímeros de D y/o L aminoácidos. En la construcción antigénica supramolecular de acuerdo con la presente invención, el liposoma puede tener una función dual en cuanto que puede ser usado como portador que comprende la construcción supramolecular tal como se describió antes en la presente y al mismo tiempo, actuar como coadyuvante para aumentar o estimular la respuesta inmune dentro del animal o humano objetivo a tratar con la vacuna terapéutica de acuerdo con la invención. También se debe entender que las composiciones de construcción antigénica supramolecular de la presente invención también pueden comprender coadyuvantes adicionales que incluyen, sin limitaciones, hemocianina de lapa californiana (KLH) , albúmina sérica bovina (BSA) y otros coadyuvantes tales como, por ejemplo, lipido A, alúmina, fosfato de calcio, interleucina 1, y/o microcápsulas de polisácaridos y proteínas, pero particularmente un lipido A detoxificado, por ejemplo monofosforil o difosforil lipido A, o alúmina, otros conservadores, diluyentes, emulsificantes , estabilizantes, y otros componentes conocidos y usados en vacunas del arte previo. Además, se puede usar cualquier sistema coadyuvante conocido en el arte en la composición de la presente invención. Los coadyuvantes incluyen, pero sin limitaciones, coadyuvante incompleto de Freund, coadyuvante completo de Freund, mañano acetilado ligado a ß-(1,4) polidisperso ( "Acemanano" ) , TITER AX® (coadyuvantes de copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno de CytRx Corporation) , coadyuvantes lipidíeos modificados de Chiron Corporation, coadyuvantes derivados de saponina de Cambridge Biotech, Bordetella pertussis muertos, el lipopolisacárido (LPS) de bacterias gramnegativas , grandes aniones poliméricos tales como sulfato de dextrano, y geles inorgánicos tales como alúmina, hidróxido de aluminio o fosfato de aluminio. Además, el término "cantidad efectiva" se refiere la cantidad de composición antigénica/inmunogénica que cuando se administra a un humano o animal, desencadena una respuesta inmune. La cantidad efectiva es determinada con facilidad por un experto en el arte según procedimientos de rutina. El término "construcción antigénica supramolecular" se refiere a una construcción antigénica de acuerdo con la presente invención y tal como se describió antes en la presente. En particular, "construcción antigénica supramolecular" se refiere a una construcción antigénica que comprende un antigeno peptidico ?ß de acuerdo con la invención y tal como se describió antes en la presente, específicamente un fragmento peptidico ?ß de la parte N terminal del péptido ?ß, pero particularmente un fragmento peptidico ?ß que consiste en residuos de aminoácidos seleccionados del grupo que consiste en 1-15, 2-15, 3-15, 1-14, 2-14, 1-13; 1-16(?2), 1-16(?4), 1-16(?5), 1-16(?6), 1-16(?8), 1-16(?9), 1-16(?10), 1-16(?12), 16(?13), 16(?14), 1-16(?15), 1-15(?2), 1-15(?4), 1-15(?5), 1-15 (?6) , 1-15(?8), 1-15(?9), 1-15(?10), 1-15(?12), 15(?13), 15 (?14 ) , particularmente un antígeno peptidico ?ß-?-?6 (?15 ) , más particularmente un antígeno peptidico ?ß?_?6(?14) o ?ß-i-i6 (?13), aún más particularmente un antígeno peptidico ?ß?_?4, específicamente un antígeno peptidico ?ß-?_?5, pero especialmente un fragmento peptidico ?ß que consiste en residuos de aminoácidos 1-15 dados en la SEC ID NO: 1, y 1- 16(?14) dados en la SEC ID NO: 3, en donde un antígeno peptídico se presenta unido o incorporado o reconstituido en un portador tal como, por ejemplo, una vesícula, un cuerpo particulado o molécula pero, particularmente, un liposoma. más particularmente, el péptido antigénico de acuerdo con la invención es modificado por un residuo lipofílico o hidrofóbico, que facilita la inserción en la bicapa lipídica del liposoma portador/coadyuvante inmune, particularmente mediante un residuo lipofílico o hidrofóbico incluso, sin limitaciones, un ácido graso, un triglicérido o un fosfolípido, pero especialmente un ácido graso, un triglicérido o un fosfolípido, en donde el esqueleto carbonado de ácidos grasos tiene al menos 10 átomos de carbono que actúan como ancla para el péptido en la bicapa del liposoma y tiene una dimensión que conduce a que el péptido se ubique y es estabilice muy cerca de la superficie del liposoma. Por ejemplo, las composiciones de la construcción antigénica supramolecular de acuerdo con la invención se pueden administrar por vía parenteral, pero particularmente intraperitoneal , intravenosa, subcutánea y intramuscular en un intervalo de aproximadamente 1.0 yg a 10.0 mg por paciente, si bien este intervalo no pretende ser limitante. La cantidad real de la composición requerida para desencadenar una respuesta inmune varía para cada paciente 7 individual según la inmunogenicidad de la composición administrada y de la respuesta inmune del individual. En consecuencia, la cantidad especifica administrada a un individuo estará determinada por experimentación de rutina y basada en la capacitación y la experiencia de los expertos en el arte. La construcción antigénica supramolecular de acuerdo con la presente invención se puede usar para la preparación de una composición de vacuna para inducir una respuesta inmune en un organismo, en particular un animal o humano, para prevenir, tratar o aliviar los efectos de amiloidosis, un grupo de enfermedades y trastornos asociados con formación de placa amiloide incluso amiloidosis secundaria y amiloidosis relacionada con la edad avanzada incluso, sin limitaciones, trastornos neurológicos tales como enfermedad de Alzheimer (AD) , incluso enfermedades o condiciones caracterizados por la pérdida de la capacidad de memoria cognitiva tales como, por ejemplo, deterioro cognitivo leve (MCI), demencia de cuerpo de Lewy, síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis (de tipo Dutch) ; el complejo de demencia de Parkinson de Guam; además de otras enfermedades basadas sobre o asociadas con proteínas símil amiloide tales como parálisis supranuclear progresiva, esclerosis múltiple; enfermedad de Creutzfeld Jacob, enfermedad de Parkinson, demencia relacionada con VIH, ALS (esclerosis lateral amiotrófica) , diabetes de inicio en el adulto; amiloidosis cardiaca senil; tumores endocrinos, y otros, incluso degeneración macular, pero particularmente a enfermedad o condición caracterizados por la pérdida de la capacidad de memoria cognitiva tales como, por ejemplo, deterioro cognitivo leve (MCI). En consecuencia, es un objetivo de la presente invención proveer un método para prevenir, tratar o aliviar los efectos de amiloidosis, un grupo de enfermedades y trastornos asociados con formación de placa amiloide, incluso amiloidosis secundaria y amiloidosis relacionada con la edad avanzada incluso, sin limitaciones, trastornos neurológicos tales como enfermedad de Alzheimer (AD) , incluso enfermedades o condiciones caracterizados por la pérdida de la capacidad de memoria cognitiva tales como, por ejemplo, deterioro cognitivo leve (MCI), demencia de cuerpo de Lewy, síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis (de tipo Dutch) ; el complejo de demencia de Parkinson de Guam; además de otras enfermedades basadas sobre o asociadas con proteínas similares a amiloide tales como parálisis supranuclear progresiva, esclerosis múltiple; enfermedad de Creutzfeld Jacob, enfermedad de Parkinson, demencia relacionada con VIH, ALS (esclerosis lateral amiotrófica ) , diabetes de inicio en el adulto; amiloidosis cardiaca senil; tumores endocrinos, y otros, incluso degeneración macular, pero particularmente una enfermedad o condición caracterizados por la pérdida de la capacidad de memoria cognitiva tales como, por ejemplo, deterioro cognitivo leve (MCI), al administrar una construcción antigénica supramolecular de acuerdo con la presente invención, pero particularmente una composición de vacuna que comprende la construcción antigénica supramolecular de acuerdo con la invención a un animal, particularmente un mamífero o un humano, afectado por dicho trastorno y en consecuencia que necesita dicho tratamiento. En otra modalidad de la presente invención se provee un método para la preparación de una composición de vacuna para inducir una respuesta inmune en un organismo, en particular un animal o humano afectado por dicho trastorno, enfermedad o condición y en consecuencia que necesita dicho tratamiento, para prevenir, tratar o aliviar los efectos de amiloidosis, un grupo de enfermedades y trastornos asociados con formación de placa amiloide, incluso amiloidosis secundaria y amiloidosis relacionada con la edad avanzada incluso, sin limitaciones, trastornos neurológicos tales como enfermedad de Alzheimer (AD) , incluso enfermedades o condiciones caracterizados por la pérdida de la capacidad de memoria cognitiva tales corno, por ejemplo, deterioro cognitivo leve (MCI), demencia de cuerpo de Lewy, síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis (de tipo Dutch) ; el complejo de demencia de Parkinson de Guam; además de otras enfermedades basadas sobre o asociadas con proteínas similares a amiloide tales como parálisis supranuclear progresiva, esclerosis múltiple; enfermedad de Creutzfeld Jacob, enfermedad de Parkinson, demencia relacionada con VIH, ALS (esclerosis lateral amiotrófica ) , diabetes de inicio en el adulto; amiloidosis cardiaca senil; tumores endocrinos, y otros, incluso degeneración macular, pero particularmente una enfermedad o condición caracterizadas por la pérdida de la capacidad de memoria cognitiva tales como, por ejemplo, deterioro cognitivo leve (MCI) En aún otra modalidad de la presente invención se provee así un método para la preparación de una composición para prevenir, tratar o aliviar los efectos de amiloidosis, un grupo de enfermedades y trastornos asociados con formación de placa amiloide, incluso amiloidosis secundaria y amiloidosis relacionada con la edad avanzada incluso, sin limitaciones, trastornos neurológicos tales como enfermedad de Alzheimer (AD) , incluso enfermedades o condiciones caracterizados por la pérdida de la capacidad de memoria cognitiva tales como, por ejemplo, deterioro cognitivo leve (MCI), demencia de cuerpo de Lewy, síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis (de tipo Dutch); el complejo de demencia de Parkinson de Guam; además de otras enfermedades basadas sobre o asociadas con proteínas similares a amiloide tales como parálisis supranuclear progresiva, esclerosis múltiple; enfermedad de Creutzfeld Jacob, enfermedad de Parkinson, demencia relacionada con VIH, ALS (esclerosis lateral amiotrófica) , diabetes de inicio en el adulto; amiloidosis cardiaca senil; tumores endocrinos, y otros, incluso degeneración macular, pero particularmente una enfermedad o condición caracterizadas por la pérdida de la capacidad de memoria cognitiva tales como, por ejemplo, deterioro cognitivo leve (MCI), que comprenden formular un anticuerpo de acuerdo con la invención en una forma farmacéuticamente aceptable. En una modalidad específica, la presente invención utiliza una presentación de antígeno que da por resultado una mayor exposición y estabilización de una conformación de antígeno de preferencia, que en última instancia conduce a una altamente específica respuesta inmune y da por resultado la generación de anticuerpos con singulares propiedades. En una modalidad, la presente invención provee composiciones inmunogénicas que comprenden una construcción antigénica supramolecular que comprende un antígeno peptídico ß-amiloide de acuerdo con la invención y tal como se describió antes en la presente representativa de la parte N terminal del péptido ß-amiloide, en donde el péptido antigénico esta modificado de manera tal que es capaz de mantener y estabilizar una conformación definida del antigeno, particularmente una conformación caracterizada por una proporción equilibrada de porciones de arrollamiento aleatorio, hélice a y lámina ß. Esta conformación definida conduce a la inducción de una respuesta inmune fuerte y altamente especifica tras la introducción en un animal o un humano . Una forma de lograr la formación y la estabilización de la conformación deseada del péptido antigénico es la presentación del péptido antigénico unido, o incorporado o reconstituido, parcialmente o totalmente, en un portador tal como, por ejemplo, una vesícula, un cuerpo particulado o molécula o cualquier otro medio que pueda servir en forma adecuada como portador/coadyuvante para el péptido antigénico. En una modalidad específica de la invención, el péptido antigénico es unido o incorporado o reconstituido en el portador mediante interacciones débiles tales como, por ejemplo, interacciones de van der Waals, hidrofóbicas o electrostáticas, o una combinación de dos o más de las interacciones, de manera tal que el péptido se presentado con una conformación específica, que se mantiene y estabiliza al restringir dicho péptido antigénico en sus libertades tridimensionales de movimiento de manera tal que se impiden o restringen severamente los cambios de conformación.

Cuando una vesícula, una partícula o un cuerpo particulado se usan como portador/coadyuvante tales como, por ejemplo, un liposoma, la composición del péptido antigénico se puede elegir de manera tal que su carga neta global es idéntica a la de la superficie del portador/coadyuvante al que se une el péptido. Las fuerzas de repulsión electrostática son efectivas entre la superficie con carga idéntica del portador/coadyuvante y el péptido antigénico, pero particularmente la superficie del portador con carga idéntica y los residuos de aminoácidos que constituyen el péptido antigénico y más particularmente la superficie del portador con carga idéntica y los residuos de aminoácidos con carga idéntica comprendidos en el péptido antigénico, y pueden conducir a que el péptido antigénico adopte una conformación definida altamente específica y estabilizada que garantice una gran actividad biológica. Como consecuencia, el péptido antigénico se expone y presenta en una conformación con alta actividad biológica por permitir que el sistema inmune del organismo blanco interactúe libremente con los determinantes antigénicos contenidos en la construcción antigénica en la conformación biológicamente activa, lo cual conduce a una respuesta inmune fuerte y específica de conformación, lo cual da por resultado, por ejemplo, un elevado título de anticuerpo en el organismo blanco. Mediante la cual una coordinación de la carga neta global del péptido antigénico por una parte y del portador al cual el péptido se une, incorpora o reconstituye por otra parte, el péptido antigénico se presenta expuesto, o en la cercanía de la superficie del portador en una conformación inducida y estabilizada por fuerzas de repulsión electrostáticas efectivas entre la superficie del portador con carga idéntica y el péptido antigénico, pero particularmente la superficie del portador con carga idéntica y los residuos de aminoácidos que constituyen el péptido antigénico y más particularmente la superficie del portador con carga idéntica y los residuos de aminoácidos con carga idéntica comprendidos en el péptido antigénico. Esto da por resultado la presentación de la construcción antigénica de manera tal que este libremente accesible a la maquinaria de defensa inmune del organismo blanco y en consecuencia sea capaz de inducir una respuesta inmunogénica fuerte y altamente específica tras la administración a un animal o un humano. La respuesta inmunogénica también se puede aumentar al usar un liposoma como portador, en donde el liposoma puede actuar como coadyuvante para aumentar o estimular la respuesta inmune dentro del animal o humano blanco a tratar con la vacuna terapéutica de acuerdo con la invención. Opcionalmente , el liposoma, además, puede contener otro coadyuvante tal como, por ejemplo, lípido A, alúmina, fosfato de calcio, interleucina 1, y/o microcápsulas de polisácaridos y proteínas, pero particularmente un lípido A detoxificado, tal como monofosforil o difosforil lípido A, o alúmina. En una modalidad específica de la invención de usar un péptido antigénico de acuerdo con la invención y descrito antes en la presente, particularmente un péptido antigénico cuya carga neta global sea negativa, reconstituido en un liposoma, particularmente un liposoma cuyos constituyentes sean elegidos de manera tal que la carga beta global del grupo de la cabeza del liposoma sea negativa. En particular, el liposoma se compone de constituyentes seleccionados del grupo que consiste en dimiristoilfosfatidilcolina (DMPC), dimiristoilfosfatidiletanolamina (DMPEA) , dimiristoilfosfatidilglicerol (D PG) y colesterol y opcionalmente , también contiene monofosforil lípido A o cualquier otro coadyuvante que se puede usar en forma adecuada dentro del alcance de la presente invención tales como, por ejemplo, alúmina, fosfato de calcio, interleucina 1, y/o microcápsulas de polisácaridos y proteínas. En otra modalidad específica de la invención se provee un antígeno peptídico modificado de acuerdo con la invención y tal como se describió antes en la presente unido covalentemente a una molécula de tipo anclaje capaz de insertarse en el portador/coadyuvante para así fijar el péptido al portador/coadyuvante y presentarlo sobre o cerca de la superficie de una molécula portadora/coadyuvante de manera tal que las fuerzas electrostáticas sean efectivas tal como se describió antes en la presente. Cuando se usan liposomas como portador/coadyuvante, las construcciones de péptido antigénico generalmente tienen una cola hidrofóbica que se inserta en la membrana del liposoma a medida que se forma. Además, los péptidos antigénicos se pueden modificar para contener una cola hidrofóbica, de manera tal que se pueda insertar en el liposoma . La construcción antigénica supramolecular de la presente invención generalmente comprende péptidos modificados para mejorar el efecto antigénico en donde los péptidos pueden ser modificados por pegilación (mediante polietilenglicol o polietilenglicol modificado) , o modificados por otros métodos tales como ácido palmitico tal como se describió antes en la presente, poli-aminoácidos (por ejemplo, poliglicina, polihistidina) , polisácaridos (por ejemplo ácido poligalacturónico, ácido poliláctico, poliglicólido , quitina, quitosano) , polímeros sintéticos (poliamidas, poliuretanos , poliésteres) o copolímeros (por ejemplo poli (ácido metacrílico) y N-(2-hidroxi ) propilmetacrilamida ) y similares. En una modalidad específica de la invención, se proveen péptido antigénicos de acuerdo con la invención y tal como se describió antes en la presente, que se modifican para contener una cola hidrofóbica de manera tal que los péptidos se puedan insertar en el liposoma. En particular, el péptido ß-amiloide puede ser modificado por un residuo lipofilico o hidrofóbico que facilite la inserción en la bicapa lipidica del portador/coadyuvante. Los residuos lipofilico o hidrofóbico de la presente invención pueden ser ácidos grasos, triglicéridos y fosfolipidos, particularmente ácidos grasos, triglicéridos y fosfolipidos , en donde el esqueleto carbonado de ácidos grasos tiene al menos 10 átomos de carbono, particularmente residuos lipofilicos con ácidos grasos con un esqueleto carbonado de al menos aproximadamente 14 átomos de carbono y hasta aproximadamente 24 átomos de carbono, más particularmente residuos hidrofóbicos con un esqueleto carbonado de al menos 14 átomos de carbono. Los ejemplos de residuos hidrofóbicos incluyen, sin limitaciones, ácido palmitico, ácido esteárico, ácido miristico, ácido láurico, ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico y colesterol o DSPE. En una modalidad especifica de la invención el residuo hidrofóbico es ácido palmitico. La palmitoilación, a la vez que provee un ancla para el péptido en la bicapa del liposoma, debido a la longitud relativamente reducida del residuo de ácido graso Ci6:o; conduce a que el péptido se presente expuesto sobre o cerca de la superficie del liposoma. En consecuencia, las células procesadoras del antigeno deberán captar todo el liposoma con el péptido. En otra modalidad de la invención, por ejemplo la usada en la preparación de una construcción supramolecular , en donde el terminal PEG libre esta unido covalentemente a una molécula de fosfatidiletanolamina (en donde el ácido graso puede ser miristico, palmitico, esteárico, oleico, etc., o sus combinaciones). Esta estructura supramolecular se puede reconstituir en los liposomas que consisten en fosfolipidos y colesterol (fosfatidiletanolamina, fosfatidilglicerol , colesterol diversas relaciones molares. Se pueden usar otros fosfolipidos. Se usa lipido A en una concentración de aproximadamente 40 ug/pmol de fosfolipido. Aún otro objeto de la presente invención consiste en proveer composiciones de vacuna que comprenden una construcción antigénica supramolecular que comprende un péptido antigénico de acuerdo con la invención y tal como se describió antes en la presente, en donde el péptido se modifica a fin de mejorar el efecto antigénico, en donde dicho péptido, particularmente un fragmento peptidico ?ß de la parte N terminal del péptido ?ß, pero particularmente un fragmento peptidico ?ß que consiste en residuos de aminoácidos seleccionados del grupo que consiste en 1-15, 2-15, 3-15, 1-14, 2-14, 1-13; 1-16(?2), 1-16(?4), 1-16(?5), 1-16(?6), 1-16(?8), 1-16(?9), 1-16(?10), 1-16(?12), 16(?13), 16(?14), 1-16(?15), 1-15(?2), 1-15(?4), 1-15(?5), 1-15(?6), 1-15(?8), 1-15(?9), 1-15(?10), 1-15(?12), 15(?13), 15(?14), un antigeno peptidico ? -?_?6 (?15 ) , más particularmente un antigeno peptidico ?ß?_?6(?14) o ?ß-?_?6 (?13) , aún más particularmente un antigeno peptidico ?ß?_?4, específicamente un antígeno peptidico ?ß-1-15, pero especialmente un fragmento de péptido ?ß que consiste en residuos de aminoácidos 1-15 dados en la SEC ID NO: 1, y 1-16 (?14) dados en la SEC ID NO: 3, es modificado por pegilación (mediante polietilenglicol o polietilenglicol modificado) , o es modificado por otros métodos tales como poliaminoácidos (por ejemplo poli-glicina, polihistidina ) , polisácaridos (por ejemplo ácido poligalacturónico, ácido poliláctico, poliglicólido, quitina, quitosano) , polímeros sintéticos (poliamidas, poliuretanos , poliésteres) o copolímeros (poli (ácido metacrílico) y N-(2-hidroxi) propilmetacrilamida ) y similares. En otra modalidad de la invención, el antígeno peptidico ß-amiloide de acuerdo con la invención y tal como se describió antes en la presente es un fragmento palmitoilado de péptido ?ß de la parte N terminal del péptido ?ß, pero particularmente un fragmento palmitoilado de péptido ?ß que consiste en residuos de aminoácidos seleccionados del grupo que consiste en 1-15, 2-15, 3-15, 1-14, 2-14, 1-13; 1-16(?2), 1-16(?4), 1-16(?5), 1-16(?6), 1-16(?8), 1-16(?9), 1-16(?10), 1-16(?12), 16(?13), 16(?14), 1-16(?15), 1-15(?2), 1-15(?4), 1-15(?5), 1-15(?6), 1-15(?8), 1-15(?9), 1-15(?10), 1- (?12), 15(?13), 15 (?14 ) , particularmente un antigeno peptidico palmitoilado ?ß~?-?6 (?15 ) , más particularmente un antigeno peptidico palmitoilado ?ß?_?6(?14) o ?ß-?_?6 (?13 ) , aún más particularmente un antigeno peptidico palmitoilado ?ß?-?4, específicamente un antígeno peptidico palmitoilado ?ß-?_?5, pero especialmente un fragmento palmitoilado de péptido ?ß que consiste en residuos de aminoácidos 1-15 dados en la SEC ID NO: 1, y 1-16(?14) dados en la SEC ID NO: 3, modificado por residuos palmitoilo unidos covalentemente en cada extremo del péptido para dar entre 2 y 4, particularmente 4 residuos, reconstituidos en un liposoma. Esta construcción antigénica palmitoilada se puede usar para el tratamiento de una amiloidosis, un grupo de enfermedades y trastornos asociados con formación de placa amiloide, incluso amiloidosis secundaria y a fin de aliviar los síntomas asociados con la enfermedad o restablecer una condición que se encuentra en individuos sanos no afectados por la enfermedad. En ciertas modalidades, la construcción antigénica supramolecular de la presente invención comprende una secuencia de péptido antigénico tal como se describió antes en la presente, unida covalentemente a lisina pegilada al menos uno en cada terminal, pero particularmente 1 o 2 en cada terminal. La longitud de la cadena PEG (polietilenglicol ) puede variar de n = 8 a n = 150.000 o mas, particularmente de n = 10 a n = 80.000, más particularmente de n = 10 a n = 10.000. En una modalidad específica de la invención, la longitud de la cadena PEG no es más de n = 45, particularmente entre n = 5 y n = 40, más particularmente entre n = 10 y n = 30, y aún más particularmente n = 10. Los liposomas que se pueden usar en las composiciones de la presente invención incluyen los conocidos por un experto en el arte. Se puede usar cualquiera de los lípidos estándar de utilidad para preparar liposomas. Se pueden usar los liposomas de bicapas y multicapas estándar para preparar composiciones de la presente invención. Si bien se puede usar cualquier método para preparar liposomas conocido por un experto en el arte, los liposomas de mayor preferencia se preparan de acuerdo con el método de Alving et al., Infect. Immun . 60:2438-2444, 1992, incorporad así como referencia. El liposoma opcionalmente puede contener un coadyuvante y un inmunomodulador , o ambos. Un inmunomodulador de preferencia es lípido A, particularmente un lípido A detoxificado tal como, por ejemplo, monofosforil o difosforil lípido A. El liposoma puede tener una función dual por cuanto se puede usar como portador que comprende la construcción supramolecular tal como se describió antes en la presente y al mismo tiempo actuar como coadyuvante para aumentar o estimular la respuesta inmune dentro del animal blanco o humano a tratar con la vacuna terapéutica de acuerdo con la invención. Opcionalmente , el liposoma además puede contener otro coadyuvante y inmunomodulador o ambos tales como, por ejemplo, lipido A, alúmina, fosfato de calcio, interleucina 1, y/o microcápsulas de polisácaridos y proteínas, pero particularmente un lipido A, más particularmente a lipido A detoxificado, tales como monofosforil o difosforil lipido A, o alúmina. En particular, se trata una amiloidosis relacionada con la edad avanzada, incluso trastornos neurológicos tales como enfermedad de Alzheimer (AD) , incluso enfermedades o condiciones caracterizados por la pérdida de la capacidad de memoria cognitiva tales como, por ejemplo, deterioro cognitivo leve (MCI), demencia de cuerpo de Lewy, síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis (de tipo Dutch) ; el complejo de demencia de Parkinson de Guam; además de otras enfermedades basadas sobre o asociadas con proteínas similares a amiloide tales como parálisis supranuclear progresiva, esclerosis múltiple; enfermedad de Creutzfeld Jacob, enfermedad de Parkinson, demencia relacionada con VIH, ALS (esclerosis lateral amiotrófica) , diabetes de inicio en el adulto; amiloidosis cardiaca senil; tumores endocrinos, y otros, incluso degeneración macular, pero particularmente una enfermedad o condición caracterizados por la pérdida de la capacidad de memoria cognitiva tales como, por ejemplo, deterioro cognitivo leve (MCI), por administración de una construcción antigénica supramolecular de acuerdo con la presente invención, pero particularmente una composición de vacuna que comprende la construcción antigénica supramolecular de acuerdo con la invención a un animal, particularmente un mamífero o un humano, afectado por dicho trastorno y en consecuencia que necesita dicho tratamiento, pero especialmente enfermedad de Alzheimer, cuya manifestación sintomática se evidencia con leve falta de memoria hasta pérdida total de la memoria. La composición de la presente invención que comprende una construcción antigénica supramolecular de acuerdo con la invención y tal como se describió antes en la presente se puede preparar en la forma de una solución líquida, o de una suspensión inyectable, o en una forma sólida adecuada para la solubili zación antes de la inyección en el contexto, por ejemplo, de un kit para usar la presente composición, tal como se describe más adelante. La composición de la presente invención que comprende una construcción antigénica supramolecular se administra a un humano o animal que padece una enfermedad asociada a amiloide para inducir una respuesta inmune en dicho humano o animal para aliviar los síntomas asociados con la enfermedad o restablecer una condición hallada en individuos sanos que no están afectados por la enfermedad. Las composiciones de la presente invención se administran a un humano o animal por cualquiera de las vías estándar adecuadas de administración . En general, la composición se puede administrar por las vías tópica, oral, rectal, nasal o parenteral (por ejemplo, intravenosa, subcutánea o intramuscular). Además, la composición se puede incorporar en matrices de liberación sostenida tales como polímeros biodegradables , en donde los polímeros se implantan cerca de donde se desea la provisión, por ejemplo, en el sitio de un tumor. El método incluye la administración de una dosis única, la administración de dosis repetidas con intervalos predeterminados, y administración sostenida durante un periodo predeterminado. En particular, la composición de péptido antigénico de acuerdo con la invención se administra por inyección parenteral, particularmente por inyección intraperitoneal , intravenosa, subcutánea e intramuscular. La dosis de la composición dependerá de la condición tratada, la composición particular usada, y otros factores clínicos tales como peso, tamaño y condición del paciente, superficie corporal, el compuesto o composición particular administrados, otros fármacos administrados en forma concurrente, y la vía de administración . La composición de vacuna terapéutica de acuerdo con la invención se puede administrar en combinación con otras sustancias y procedimientos biológicamente activos para el tratamiento de enfermedades. Las otras sustancias biológicamente activas pueden ser partes de la misma composición que ya comprenden la vacuna terapéutica de acuerdo con la invención, en la forma de una mezcla, en donde la vacuna terapéutica y la otra sustancia biológicamente activa se entremezclan en o con el mismo solvente y/o portador farmacéuticamente aceptable o se puede proveer por separado como parte de composiciones por separado, lo cual se puede ofrecer por separado o junto, en forma de un kit de partes. La composición de vacuna terapéutica de acuerdo con la invención se puede administrar concomitantemente con la otra sustancia o sustancias biológicamente activas, en forma intermitente o en secuencia. Por ejemplo, la composición de vacuna terapéutica de acuerdo con la invención se puede administrar simultáneamente con una primera sustancia adicional biológicamente activa o secuencialmente después o antes de la administración de la vacuna terapéutica. Si se elige un esquema de aplicación en el cual más de una sustancia biológicamente activa adicional se administran junto con al menos una vacuna terapéutica de acuerdo con la invención, el compuesto o sustancia se puede administrar en forma parcialmente simultanea, parcialmente en secuencia en diversas combinaciones. Es otro objeto de la presente invención proveer mezclas de una vacuna terapéutica de acuerdo con la invención y opcionalmente , una o más sustancias biológicamente activas, además de métodos para usar una vacuna terapéutica de acuerdo con la invención, o sus mezclas, incluso composiciones que comprenden la vacuna terapéutica o mezclas de vacuna terapéutica para el tratamiento de prevención y/o terapéutica y/o aliviar los efectos de amiloidosis, un grupo de enfermedades y trastornos asociados con formación de placa amiloide, incluso amiloidosis secundarias y amiloidosis relacionadas con la edad avanzada tales como enfermedades incluso, sin limitaciones, trastornos neurológicos tales como enfermedad de Alzheimer (AD) , incluso enfermedades o condiciones caracterizados por la pérdida de la capacidad de memoria cognitiva tales como, por ejemplo, deterioro cognitivo leve (MCI), demencia de cuerpo de Lewy, síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis (de tipo Dutch) ; el complejo de demencia de Parkinson de Guam; además de otras enfermedades basadas sobre o asociadas con proteínas similares a amiloide tales como parálisis supranuclear progresiva, esclerosis múltiple; enfermedad de Creutzfeld Jacob, enfermedad de Parkinson, demencia relacionada con VIH, ALS (esclerosis lateral amiotrófica) , diabetes de inicio en el adulto; amiloidosis cardiaca senil; tumores endocrinos, y otros, incluso degeneración macular. Las mezclas de acuerdo con la invención pueden comprender, además de una vacuna terapéutica de acuerdo con la invención, una sustancia biológicamente activa tal como, por ejemplo, compuestos conocidos usados en la medicación de amiloidosis, un grupo de enfermedades y trastornos asociados con amiloide o proteina similares a amiloide tales como la proteina AB que interviene en enfermedad de Alzheimer, incluso un anticuerpo generado contra un antigeno peptidico amiloidogénico, particularmente un anticuerpo generado contra un antigeno amiloidogénico presentado en la forma de una construcción antigénica supramolecular , más particularmente un anticuerpo de acuerdo con la presente invención y tal como se describe en la presente. En otra modalidad de la invención, la otra sustancia o compuesto biológicamente activo también puede ser un agente terapéutico que se puede usar en el tratamiento de enfermedades y trastornos causados por o asociados con amiloide o proteínas similares amiloide, incluso amiloidosis causada por amiloide ß o se puede usar en la medicación de otros trastornos neurológicos . La otra sustancia o compuesto biológicamente activa puede ejercer su efecto biológico por el mismo mecanismo o uno similar a la vacuna terapéutica de acuerdo con la invención o por un mecanismo no relacionado de acción o por una multiplicidad de mecanismos de acción relacionados y/o no relacionados.

Generalmente, los otros compuestos biológicamente activos pueden incluir mejoradores de transmisión de neutrones, fármacos psicoterapéuticos , inhibidores de acetilcolinesterasa , bloqueadores de los canales de calcio, aminas biogénicas, tranquilizantes de benzodiazepinas , mejoradores de síntesis, depósito o liberación de acetilcolina, agonistas de recetor pos-sináptico de acetilcolina , inhibidores de monoaminooxidasa-A o B, antagonistas de receptor de N-metil-D-aspartatoglutamato, fármacos antiinflamatorios no esteroides, antioxidantes, y antagonistas de receptores serotoninérgicos . En particular, la mezcla de acuerdo con la invención puede comprender al menos otro compuesto biológicamente activo seleccionado del grupo que consiste en compuestos contra estrés oxidativo, compuestos antiapoptóticos , quelantes de metal, inhibidores de la reparación de ADN tales como pirenzepina y sus metabolitos, ácido 3-amino-l-propanosulfónico (3APS), 1,3-propanedisulfonato (1,3PDS), activadores de secretasa, inhibidores de ß y ? secretasa, proteínas tau, neurotransmisores , disruptores de láminas ß, moléculas antiinflamatorias o inhibidores de colinesterasas (ChEl) tales como tacrina, rivastigmina , donepezilo, y/o galantamina y otros fármacos y suplementos nutritivos, junto con una vacuna terapéutica de acuerdo con la invención y opcionalmente, un portador y/o un diluyente y/o un excipiente farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, las mezclas de acuerdo con la invención pueden comprender niacina o memantina junto con una vacuna terapéutica de acuerdo con la invención y opcionalmente, un portador y/o diluyente y/o un excipiente farmacéuticamente aceptable. En aún otra modalidad de la invención se proveen mezclas que comprenden "antipsicóticos atipicos" tales como, por ejemplo clozapina, ziprasidona, risperidona, aripiprazol u olanzapina para el tratamiento de síntomas psicóticos positivos y negativos incluso alucinaciones, delusiones, trastornos del pensamiento (manifestados por marcada incoherencia, salidas de carril, tangencialidad) , y comportamiento bizarro o desorganizado, además de anhedonia, afecto disminuido, apatía, y retracción social, junto con una vacuna terapéutica de acuerdo con la invención y opcionalmente, un portador y/o diluyente y/o un excipiente farmacéuticamente aceptable. En una modalidad específica de la invención, las composiciones y mezclas de acuerdo con la invención y tal como se describió antes en la presente comprenden la vacuna de acuerdo con la invención y la sustancia biológicamente activa, respectivamente, en una cantidad terapéuticamente o preventivamente efectiva.

Otros compuestos que se pueden usar adecuadamente en mezclas en combinación con la vacuna de acuerdo con la invención se describen, por ejemplo, en el documento WO 2004/058258 (ver especialmente páginas 16 y 17) incluso blancos farmacológicos terapéuticos (páginas 36-39), ácidos alcansulfónicos y alcanolsulfiricos (páginas 39-51), inhibidores de colinesterasa (páginas 51-56) , antagonistas de receptor de NMDA (páginas 56-58), estrógenos (páginas 58-59), fármacos antiinflamatorios no esteroides (páginas 60-61), antioxidantes (páginas 61-62), receptores activados por proliferadores de peroxisoma (PPAR) agonistas (páginas 63-67), agentes reductores de colesterol (páginas 68-75); inhibidores de amiloide (páginas 75-77), inhibidores de formación de amiloide (páginas 77-78), quelantes de metal (páginas 78-79), antipsicóticos y antidepresivos (páginas 80-82), suplementos de nutrición (páginas 83-89) y compuestos que aumentan la disponibilidad de sustancias biológicamente activas en el cerebro (ver páginas 89-93) y profármacos (páginas 93 y 94), cuyo documento se incorpora en la presente como referencia, pero especialmente los compuestos mencionados en las páginas antes mencionadas. Se ha sabido por mucho tiempo que la vacunación de un huésped animal o humano con una proteina normal del huésped puede conducir al desarrollo de autoanticuerpos dirigidos contra la proteina del huésped , lo cual da como resultado trastornos conocidos en conjunto como trastornos autoinmunes. ?ß y su precursor protéico APP son de este tipo de proteínas normales. En consecuencia, el usó de estas proteínas de huésped en una vacuna tiene el potencial de crear efectos secundarios indeseables. Existen evidencias en la bibliografía de que ?ß puede activar una respuesta neuroinflamatoria causada en parte por una sobre activación del sistema de complemento, que ya esta muy activado en pacientes que padecen enfermedad de Alzheimer u otras enfermedades neurodegenerativas. ?ß humano en su conformación de lámina ß es un poderoso activador del sistema de complemento humano. Se fija con fuerza a la cola de colágeno del complemento humano Clq. La sobre activación del sistema de complemento puede dar por resultado que el sistema de defensas natural del huésped se de vuelta y conduzca a la autodestrucción de células y tejidos incluso neuronas y sus procesos. Por ejemplo, el complejo de ataque a membrana (MAC), que es parte del sistema de defensas naturales del huésped y protege al huésped contra las bacterias y los virus invasores al insertarse dentro de las bacterias y virus, que ante la sobreactivación se pueden insertar dentro de células huésped y causar la autodestrucción. La sobreactivación también puede conducir a la estimulación de microglía para producir compuestos tóxicos tales como radicales libres de oxígeno y proteasas dañinas.

En consecuencia, es otro objeto de la presente invención prevenir potenciales efectos secundarios tales como complicaciones neurológicas causadas por la vacunación de un animal o un humano que padece una enfermedad autoinmune con un autoantigeno, que tiene el potencial de estimular también un sistema de complemento ya sobreactivado . Esto se puede lograr dentro del alcance de la presente invención al administrar un antigeno peptidico ?ß, particularmente un antigeno peptidico palmitoilado ?ß, más particularmente antigeno peptidico palmitoilado ?ß!-?5, pero especialmente el antigeno peptidico palmitoilado ?ß?-?5 (AC1-24, ? ?-?5) en combinación con un inhibidor de complemento. En consecuencia, es otra modalidad de la invención proveer una composición de vacuna que comprende además de un antigeno peptidico ?ß, particularmente el antigeno peptidico ?ß de acuerdo con la invención y descrito con anterioridad en la presente; un inhibidor del sistema del complemento. El inhibidor de complemento puede ser un compuesto seleccionado del grupo que consiste en receptor de complemento soluble humano 1, proteina de complemento antihumano C5 tales como, por ejemplo, un anticuerpo monoclonal humanizado anti C5 o un fragmento de cadena única de un anticuerpo humanizado monoclonal, inhibidor-N de Cl-esterasa e inhibidor de Cl natural humano. Reciente énfasis sobre la co/morbilidad de ?ß y enfermedad cerebrovascular, el enlace entre ?ß y aterosclerosis , deterioro cognitivo asociado con angiopatía amiloide, significativa patología microvascular cerebral, y deficiente separación de ?ß a través de la barrera cerebrovascular en enfermedad de Alzheimer, todos indican que el trastorno vascular es una característica importante de la condición de neurodegeneración crónica en enfermedad de Alzheimer. (Zlokovic, B.: (2005) Trends in Neurosciences 28, 202-208) En consecuencia, la disfunción neurovascular podría tener un papel importante en la patogenia de la enfermedad de Alzheimer . Hay amplia evidencia sobre una fuerte asociación entre declinación cognitiva en la enfermedad de Alzheimer y trastorno cerebrovascular (Torre, de la, J. C: (2004) Neurol. Res. 26, 517-524, Gorelick, P. B.: (2004) Stroke 35, 2620-2622). Se ha descrito reducción de la densidad microvascular, aumento de la cantidad de vasos fragmentados, marcados cambios de diámetros de vasos, etc. En enfermedad de Alzheimer (Bailey, T. L. et al: (2004) Neurol. Res. 26, 573-578 Farkas, E., y Luiten, P. G.: (2001) Prof. Neurobiol. 64, 575-611) . Varios estudios, incluso el estudio basado en una amplia población de Rotterdam (Greenberg, S. M et al: (2004) Stroke 35, 2616-2619) demostraron que los factores de riesgo vascular podrían ser responsables de la declinación cognitiva en la edad avanzada - que conduce a la denominada "demencia vascular". Varios factores de riesgo de enfermedad de Alzheimer y demencia vascular se superponen, incluso ataques de isquemia transitoria, aterosclerosis , enfermedad cardiaca, alta viscosidad del suero, etc. La demencia vascular ocurre como consecuencia de daño del tejido cerebral tras la deprivación de oxigeno causada por el estrechamiento o el bloqueo de vasos sanguíneos en el cerebro y es la segunda forma más frecuente de demencia. Los pacientes frecuentemente sufren enfermedad de Alzheimer y demencia vascular. Se estima que 1.7 millones de personas en la UE y 55.000 personas en EE. UU . sufren demencia vascular. Una terapia para restablecer la presión normal de 02 en el cerebro, a pesar del deterioro de flujo sanguíneo en el cerebro tiene el potencial de influir significativamente sobre la evolución de la enfermedad de Alzheimer y de reducir dramáticamente la demencia vascular. En consecuencia, es también otra modalidad de la invención proveer una composición de vacuna que comprende además de un antígeno peptídico ?ß, particularmente el antígeno peptídico ?ß de acuerdo con la invención y tal como se describió antes en la presente, un compuesto que desencadena un descenso de la afinidad de O2 hemoglobina, por lo que el oxígeno es liberado en forma regulada posterior a los tejidos órganos. En particular, el compuesto que module la afinidad de 02 hemoglobina puede ser un compuesto seleccionado del grupo que consiste en un fármaco antilipimiante tales como, por ejemplo, ácido clofibrico o bezafibrato, incluso los derivados de bezafibrato LR16 y L35, derivados de urea tales como, por ejemplo, ácido [2- [4 [[ (arilamino) carbonil] -amino] fenoxi] -2-metilpropiónico, un efector alostérico de hemoglobina tales como, por ejemplo, 2 , 3-difosfoglicerato (DPG), inositolhexaquisfosfato (IMP), y fosfato de piridoxal. Mas particularmente, el compuesto que modula la afinidad de 02/hemoglobina puede ser un compuesto que comprende un ligando aniónico para un sitio alostérico de hemoglobina, en donde el ligando aniónico comprende un anillo interno de pirofosfato, opcionalmente junto con un catión no tóxico . Aún más particularmente, el compuesto que modula la afinidad de 02/hemoglobina es un derivado de hexafosfato de inositol (IHP) que comprende al menos comprende un anillo interno de pirofosfato, opcionalmente junto con un catión no tóxico . A fin de capturar los efectos beneficiosos ofrecidos por un inhibidor de complemento y un compuesto que modula la afinidad de 02/hemoglobirta para aliviar los efectos potencialmente dañinos de un sistema del complemento sobreactivado y trastornos cerebrovasculares, respectivamente, la presente invención provee una composición de vacuna en donde un antigeno peptidico ?ß, particularmente el antigeno peptidico ?ß de acuerdo con la invención y descrito antes en la presente, está comprendido en combinación con un inhibidor del sistema del complemento y un compuesto que modula la afinidad de 02/hemoglobina , particularmente un efector alostérico de hemoglobina. La composición de vacuna de acuerdo con la invención que comprende un antigeno peptidico ?ß, particularmente el antigeno peptidico ?ß de acuerdo con la invención y descrito con anterioridad en la presente, se puede administrar en forma concomitante, intermitente o secuencial con un inhibidor de complemento y/o un compuesto que modula la afinidad de 02/hemoglobina para aliviar los efectos potencialmente dañinos de un sistema del complemento sobreactivado y trastornos cerebrovasculares, respectivamente. Por ejemplo, la composición de vacuna de acuerdo con la invención se puede administrar simultáneamente con un inhibidor de complemento o secuencialmente después o antes de la administración de la vacuna. Si se elige un esquema de aplicación en donde se administra un inhibidor de complemento y un compuesto que modula la afinidad de 02/hemoglobina, particularmente un efector alostérico de hemoglobina, junto con al menos una vacuna de acuerdo con la invención, los compuestos o sustancias se pueden administrar parcialmente en forma simultanea, parcialmente en forma de secuencia en diversas combinaciones. En otro objeto de la presente invención proveer mezclas de una vacuna de acuerdo con la invención y un inhibidor de complemento y/o un compuesto que modula la afinidad de 02/hemoglobina , particularmente un efector alostérico de hemoglobina, además de métodos para usar una vacuna de acuerdo con la invención, o sus mezclas incluso composiciones que comprenden la vacuna o mezclas de una vacuna de acuerdo con la invención y un inhibidor de complemento y/o un compuesto que modula la afinidad de 02/hemoglobina, particularmente un efector alostérico de hemoglobina, para el tratamiento de prevención y/o terapéutico y/o alivio de los efectos de amiloidosis, un grupo de enfermedades y trastornos asociados con formación de placa amiloide, incluso amiloidosis secundaria y amiloidosis relacionada con la enfermedad avanzada tales como enfermedades incluso, sin limitaciones, trastornos neurológicos tales como enfermedad de Alzheimer (enfermedad de Alzheimer) , demencia de cuerpo de Lewy, síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis (de tipo Dutch) ; el complejo de demencia de Parkinson de Guam; además de otras enfermedades basadas sobre o asociadas con proteínas similares a amiloide tales como parálisis supranuclear progresiva, esclerosis múltiple; enfermedad de Creutzfeld Jacob, enfermedad de Parkinson, demencia relacionada con VIH, ALS (esclerosis lateral amiotrófica) , diabetes de inicio en el adulto; amiloidosis cardiaca senil; tumores endocrinos, y otros, incluso degeneración macular. El péptido de amiloide modificado 1-15 péptido puede ser sintetizado según el método informado por Nicolau et al. (2002) Proc Nati. Acad. Sci USA 99, 2332-2337. El enfoque informado por Nicolau et al incluye modificar el péptido antigénico mediante un injerto sobre resina de un residuo lipofilico o hidrofóbico, a los residuos de aminoácidos terminales de un péptido preformado. En particular, se une un aminoácido protegido, particularmente un aminoácido Fmoc protegido, a una resina mediante química de acople conocida. El grupo protector se elimina y se acopla un segundo residuo de aminoácidos protegido. La síntesis estándar de péptido automatizada mediante química de protección conocida, particularmente química Fmoc/tBu, y grupos protectores de cadenas laterales luego se usa para la síntesis de péptido antigénico ?ß, particularmente el péptido antigénico ?ß?_15 al acoplarse sobre los aminoácidos 1 a 15 de proteína amiloide ?ß?_42 para producir el fragmento peptídico con una secuencia dada en la SEC ID NO:l. En un paso final se acoplan otros dos aminoácidos protegidos al fragmento peptídico en crecimiento. Los grupos Mtt luego se pueden escindir y acoplar selectivamente con ácido palmitico. Después de lavar la resina, se elimina el grupo protector y simultáneamente se escinde la resina, seguido de desprotecciones de cadenas laterales mediante metodología estándar. El producto final luego se puede obtener con alta pureza y se confirma su identidad por métodos conocidos en el arte tales como, por ejemplo, espectrometría de masa por electro rocío. El residuo lipofílico o hidrofóbico de acuerdo con la presente invención puede ser un ácido graso, un triglicérido o un fosfolípido en donde el esqueleto carbonado de ácidos grasos tiene al menos 10 átomos de carbono. Particularmente, el residuo lipofílico o hidrofóbico es un ácido graso con un esqueleto carbonado de al menos aproximadamente 14 átomos de carbono y hasta aproximadamente 24 átomos de carbono, donde cada cantidad individual de átomos de carbono caen dentro de este intervalo también es parte de la presente invención. Más particularmente, el residuo lipofílico o hidrof6bico tiene un esqueleto carbonado de al menos 14 átomos de carbono, pero especialmente 16 átomos de carbono. Los ejemplos de residuos hidrofóbicos incluyen, sin limitaciones, ácido palmitico, ácido esteárico, ácido mirístico, ácido láurico, ácido oleico, ácido linoleico, y ácido linolénico. En una modalidad de la presente invención, el residuo lipofílico o hidrofóbico es ácido palmítico. Los antígenos liposomales de acuerdo con la invención luego se pueden preparar tal como se describe en Nicolau et al., 2002. El péptido antigénico amiloide modificado ?ß, particularmente péptido antigénico amiloide modificado ?ß?_?5 se puede reconstituir en una construcción que consiste en liposomas, particularmente liposomas formados por dimiristoilfosfatidilcolina (DMPC), dimiristoilfosfatidiletanolamina (DMPEA) , dimiristoilfosfatidilglicerol (DMPG) y colesterol, que opcionalmente contiene monofosforil lipido A. En una modalidad especifica de la invención se usan liposomas con lipido A como coadyuvante para preparar la vacuna anti-amiloide . Se mezclan dimiristoilfosfatidilcolina , glicerol y colesterol, particularmente en una relación molar de 0.9:1.0:0.7. Luego se agrega un inmunomodulador fuerte tal como, por ejemplo, monofosforil lipido A en una concentración adecuada, particularmente en una concentración de entre 30 y 50 mg por mmol, más particularmente de 40 mg por mmol de fosfolipidos . El péptido antigénico amiloide modificado ?ß luego se agrega en una relación molar de péptido a fosfolipido de entre 1:30 y 1:200, particularmente en una relación molar de entre 1:50 y 1:120, más particularmente de 1:100. Se extraen los solventes, por ejemplo por evaporación, y la película resultante se hidrata con solución amortiguador estéril tal como, por ejemplo PBS . También se pueden preparar los liposomas mediante la técnica de inyección por flujo cruzado tal como se describe, por ejemplo, en Wagner et al (2002) Journal of Liposome Research Vol 12(3), pp 259 - 270. Durante la inyección de soluciones lipidicas en un sistema amortiguador acuoso, los lipidos tienden a formar "precipitados", seguidos de autodisposiciones en vesículas. El tamaño de vesícula obtenido depende de factores tales como concentración de lipidos, velocidad de agitación, tasa de inyección, y la elección de lipidos. El sistema de preparación puede consistir en un modulo de inyección por flujo cruzado, vasos para la fase polar (por ejemplo una solución amortiguador PBS), un vaso de solución de etanol/lípido y un dispositivo de presión, pero particularmente un dispositivo de presión de nitrógeno. Mientras se bombea la solución acuosa o polar a través del modulo de inyección de flujo cruzado se inyecta la solución de etanol/lípido en la fase polar con aplicación de presiones variables. Para determinar la inmunogenicidad de la construcción antigénica modificada ?ß en un animal adecuado seleccionado del grupo que consiste en ratones, ratas, conejos, cerdos, aves, etc., pero particularmente ratones, especialmente ratones C57BL/6 se inmunizan con el péptido antigénico. La inmunogenicidad de la construcción antigénica se determina con sondas de muestras de suero con intervalos adecuados tras la inmunización con un inmunoensayo tal como, por ejemplo, un ensayo de ELISA. La construcción antigénica modificada, particularmente la construcción antigénica palmitoilada y más particularmente, construcción palmitoilada ?ß?_?5 se usa para la inmunización de un animal, particularmente un mamífero o un humano, que padece síntomas asociado con amiloidosis, un grupo de enfermedades y trastornos asociados con formación de placa amiloide, incluso amiloidosis secundaria y amiloidosis relacionada con la edad avanzada incluso, sin limitaciones, trastornos neurológicos tales como enfermedad de Alzheimer (AD) , incluso enfermedades o condiciones caracterizados por la pérdida de la capacidad de memoria cognitiva tales como, por ejemplo, deterioro cognitivo leve (MCI), demencia de cuerpo de Lewy, síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis (de tipo Dutch) ; el complejo de demencia de Parkinson de Guam; además de otras enfermedades basadas sobre o asociadas con proteínas similares amiloide tales como parálisis supranuclear progresiva, esclerosis múltiple; enfermedad de Creutzfeld Jacob, enfermedad de Parkinson, demencia relacionada con VIH, ALS (esclerosis lateral amiotrófica) , diabetes de inicio en el adulto; amiloidosis cardiaca senil; tumores endocrinos, y otros, incluso degeneración macular, pero particularmente a enfermedad o condición caracterizados por la pérdida de la capacidad de memoria cognitiva tales como, por ejemplo, deterioro cognitivo leve (MCI) o cualquier otra enfermedad asociada con amiloide. La construcción antigénica supramolecular de acuerdo con la presente invención, pero particularmente una composición de vacuna que comprende la construcción antigénica supramolecular de acuerdo con la invención se administra a un animal, particularmente un mamífero o un humano, por cualquiera de las vías estándar adecuadas de administración . En general, la composición se puede administrar por las vías tópica, oral, rectal, nasal o parenteral (por ejemplo, intravenosa, subcutánea o intramuscular) . Además, la composición se puede incorporar en matrices de liberación sostenida tales como polímeros biodegradables , en donde los polímeros se implantan cerca de donde se desea la provisión, por ejemplo, en el sitio de un tumor. El método incluye la administración de una dosis única, la administración de dosis repetidas a intervalos de tiempo predeterminados, y administración sostenida durante un periodo predeterminado. En una modalidad específica de la invención, la construcción antigénica de acuerdo con la invención, particularmente una composición de vacuna que comprende la construcción antigénica en una forma farmacéuticamente aceptable, se administra en dosis repetidas, en particular en 1 a 15 dosis, más particularmente en 2 a 10 dosis, más particularmente en 3 a 7 dosis y aún más particularmente en 4 a 6 dosis, con intervalos de entre 1 y 10 semanas, particularmente en intervalos de entre 1 y 6 semanas, más particularmente en intervalos de entre 1 y 4 semanas, y aún más particularmente en intervalos de entre 2 y 3 semanas. La respuesta inmune se monitorea mediante la toma de muestras de suero en momentos adecuados después del refuerzo, particularmente 3 a 10 días después del refuerzo, más particularmente 4 a 8 días después del refuerzo y más particularmente 5 a 6 días después del refuerzo y determinar la inmunogenicidad de la construcción antigénica mediante metodología conocida, particularmente uno de los inmunoensayos de uso común tales como, por ejemplo, un ensayo de ELISA. La inmunización con la construcción antigénica de acuerdo con la invención, pero particularmente con una composición de vacuna que comprende la construcción antigénica de acuerdo con la invención en una forma farmacéuticamente aceptable conduce a una significativa y altamente específica respuesta inmune en el animal o humano tratado . Las composiciones de construcción antigénica supramolecular de la presente invención se administran a un humano o animal para inducir inmunidad para agentes antigénicos tales como organismos infecciosos o aspectos antigénicos de otras condiciones patológicas tales como agregación de p-amiloide (enfermedad de Alzheimer) o trastornos hiperproliferativos tales como cáncer. El humano o animal inmunizado desarrolla anticuerpos circulantes contra el organismo infeccioso, por lo que reduce o inactiva su capacidad para estimular la enfermedad. Las composiciones de la presente invención también se pueden usar para producir anticuerpos dirigidos contra péptidos antigénicos. Los anticuerpos obtenidos se administran a individuos para conferirles inmunización pasiva contra diversas enfermedades o trastornos, incluso sin limitaciones, enfermedades asociadas con proteina amiloide. En consecuencia, en una modalidad especifica de la invención, las composiciones de la construcción antigénica supramolecular de la presente invención se usan para producir un panel de anticuerpos monoclonales o policlonales específicos para diversos trastornos, incluso por ejemplo, enfermedad de Alzheimer. Los anticuerpos se preparan por métodos bien conocidos por los que tienen experiencia común en el arte. Las composiciones de la presente invención se administran a un humano o animal por cualquier medio adecuado, de preferencia por inyección. Por ejemplo, un péptido antigénico modificado reconstituido en liposomas se administra por inyección subcutánea. Ya sea que se produzcan internamente o se provean de fuentes externas, los anticuerpos circulantes se unen al antigeno y reducen o inactivan su capacidad para estimular la enfermedad. En ciertas modalidades, la construcción antigénica supramolecular comprende un péptido con la secuencia de aminoácido de ß-amiloide. Los péptidos también pueden comprender o corresponder a péptidos amiloides beta enteros y sus fragmentos activos. Además, los péptidos de utilidad para la presente invención también comprenden ?ß. También se provee un método para producir un anticuerpo, incluso cualquier anticuerpo funcionalmente equivalente o sus partes funcionales de acuerdo con la presente invención, particularmente un método para producir un anticuerpo monoclonal, incluso cualquier anticuerpo funcionalmente equivalente o sus partes funcionales de acuerdo con la invención, en donde el método comprende elevar anticuerpos pero particularmente anticuerpos monoclonales contra una construcción antigénica supramolecular que comprenden un péptido antigénico correspondiente a la secuencia de aminoácido del antigeno peptidico ?ß de acuerdo con la invención y tal como se describió antes en la presente, pero particularmente un antigeno peptidico ?ß?-?6 (?15) , más particularmente antigeno peptidico ?ß-?-?6(?14) o ?ß-?-?6 (?13 ) , aún más particularmente antigeno peptidico ?ß1-14, pero especialmente el péptido ß-amiloide modificado ?ß?-15 con residuos hidrofóbicos tales como, por ejemplo, ácido palmitico o un residuo hidrofilico tal como, por ejemplo, polietilenglicol (PEG) o una combinación de ambos, en donde dicho residuo hidrofóbico e hidrofilico, respectivamente, está covalentemente unido a cada terminal del péptido antigénico mediante al menos uno, particularmente mediante 1 o 2 aminoácidos acoplado al residuo de aminoácidos terminal en cada extremo del péptido antigénico, tales como, por ejemplo, lisina o cualquier otro aminoácido adecuado o análogo de aminoácido capaz de servir como dispositivo conector para acoplar el residuo hidrofóbico e hidrofilico al fragmento peptidico tales como, por ejemplo, ácido glutámico y cisteina. El anticuerpo, particularmente el anticuerpo monoclonal, que se obtiene mediante dicho método es capaz, tras la administración a un animal, particularmente un mamífero o un humano, que padece deterioro de la memoria, de retener o aumentar la capacidad de memoria cognitiva en el animal, mamífero o humano tratado. Es otro aspecto de la invención proveer un anticuerpo incluso cualquier anticuerpo funcionalmente equivalente o sus partes funcionales, o, más particularmente, un anticuerpo monoclonal, incluso cualquier anticuerpo funcionalmente equivalente o sus partes funcionales, que se han formado contra una construcción antigénica supraraolecular que comprende un péptido antigénico que corresponde a la secuencia de aminoácidos del antigeno peptidico ?ß de acuerdo con la invención y tal como se describió antes en la presente, pero particularmente un antigeno peptidico ?ß1-16(?15), más particularmente un antigeno peptidico ?ß1-16(?14) o ?ß1-16(?13), aún más particularmente un antigeno peptidico ?ß1-14, pero especialmente el péptido ß-amiloide modificado ?ß-1-15, con un residuo hidrofóbico tales como, por ejemplo, ácido palmitico o un residuo hidrofilico tales como, por ejemplo, polietilenglicol (PEG) o una combinación de ambos, en donde dicho residuo hidrofóbico y hidrofilico, respectivamente, está ligado covalentemente a cada uno de los términos del péptido antigénico mediante un aminoácido tales como, por ejemplo, lisina o cualquier otro aminoácido o aminoácido análogo adecuado capaz de servir como molécula ligadora. Cuando se usa un PEG como residuo hidrofilico, los terminales PEG libres se unen covalentemente a fosfatidiletanolamina o cualquier otro compuesto adecuado para actuar como elemento de anclaje para incluir la construcción antigénica en la bicapa de un liposoma.

EJEMPLOS EJEMPLO 1: Síntesis de antigeno peptidico tetra (palmitoil lisina) -?ß?-15 1.1 Protocolo de síntesis 1: El péptido amiloide palmitoilado 1-15 se sintetizó según un método previamente informado mejorado (Nicolau et . al. 2002). Este nuevo enfoque incluye un injerto sobre resina de ácido palraitico a los residuos terminales Lys del péptido preformado, en lugar de la síntesis gradual de fase sólida que incorpora el aminoácido modificado Fmoc-Lys ( Pal ) -OH . Este nuevo enfoque mejora la eficiencia de acople y da un producto de considerable mayor pureza. En consecuencia, el aminoácido ortogonalmente protegido Fmoc-Lys (Mtt ) -OH se unió a una resina Wang por química de acople HBTU . El grupo Fmoc se eliminó mediante 20% de piperidina en DMF y se acopló un segundo residuo de Fmoc-Lys (Mtt ) -OH . Luego se usó la síntesis automática estándar de péptido mediante química Fmoc/tBu y grupos protectores de cadena lateral estándar para acoplarse a los siguientes 15 aminoácidos. Por último, los últimos dos aminoácidos acoplados son Fmoc-Lys (Mtt ) -OH . Los grupos Mtt luego se escindieron selectivamente mediante 1% de TFA en diclorometano y luego se acoplaron a ácido palmítico con HBTU. Después del lavado de la resina, se extrajo el grupo Fmoc con 20% de piperidina en N, -dimetilformamida (DMF) y finalmente se realizó escisión simultánea de la resina y la desprotección de las cadenas laterales con TFA en condiciones estándar. Por trituración con éter dietílico frío se obtuvo el producto como sólido blanco. Por espectrometría de masa por electro rocío se confirmó la identidad del producto (m/z esperado: 1097,9 ([M]3+); hallado: 1096,8 ([M-3HJ3+), sin detectar otros péptidos tri-, di- o monopalmitoilados . 1.2 Protocolo de síntesis 2: Se puede usar un enfoque alternativo para la síntesis de antígeno peptídico tetra (palmitoil lisina ) -AB1-15 basado sobre el injerto sobre resina de ácido palmítico a los residuos de terminal Lisina del péptido preformado. En consecuencia, sobre la resina 2-clorotritilo se acoplo el aminoácido ortogonalmente protegido Fmoc-Lys ( ivDde ) -OH . Después de la desprotección de Fmoc se acoplo un segundo Fmoc-Lys ( ivDde ) -OH después de 15 ruedas de síntesis de péptido automatizada estándar mediante química Fmoc/tBu y grupos protectores de cadena lateral estándar de aminoácidos. Después de acoplar los últimos dos residuos Fmoc-Lys ( ivDde ) -OH, se extrajo el grupo Fmoc con 20% de piperidina en DMF y el N terminal protegido con un grupo Boc mediante bicarbonato de ter-butilo. Luego se eliminaron quimioselectivamente los grupos protectores ivDde por tratamiento con 3% de hidrazina en DMF y luego se acoplo ácido palmítico a estos cuatro residuos de Lisina con HBTU mediante dos acoplamientos de 18h cada uno. Después del lavado de la resina se desprotegieron las cadenas laterales con TFA / TIPS en condiciones estándar. Por trituración con éter dietílico frío se obtuvo el producto como sólido blanco. MALDI-Tof confirmó la identidad del producto sin detectar otros péptidos tri-, di- o monopalmitoilados . Las vacunas de liposomas se prepararon por un método tal como se describe en US6843942 y EP1337322.

EJEMPLO 2: Síntesis de péptido antigénico ß-amiloide lipido-PEG N- y C-terminal La palmitoilación, a la vez de proveer un ancla para el péptido en la bicapa del liposoma, debido a la relativamente reducida longitud del residuo de ácido graso de Ci6:o conduce a que el péptido prácticamente esté acostado sobre la superficie del liposoma. En consecuencia, las células que procesan el antigeno captan todo el liposoma con el péptido, lo cual podría dar por resultado una respuesta inmune más lenta en términos relativos. Para mejorar la respuesta inmune, se ha aplicado otro anclaje/espaciador para reconstituir el péptido en el liposoma, por ejemplo polietilenglicol (PEG). PEG se une covalentemente al residuo de lisina unido en ambos terminales del péptido. En el otro extremo de la cadena (PEGn=70) se unió fosfatidiletanolamina (PEA) covalentemente para actuar como elemento de anclaje en la bicapa del liposoma. En consecuencia, el liposoma aún actúa como coadyuvante y el péptido suficientemente alejado de la bicapa se puede procesar solo y así aumenta su inmunogenicidad, comparado con el antígeno palmitoilado . Las metodologías para la monopegilación de péptidos en la posición N-a son conocidos de ampliamente usados.

También se ha descrito la monopegilación especifica de sitio en residuos internos de aminoácidos N o C terminales de péptidos de tamaño intermedio según enfoques de fase sólida o de injerto de péptido. A fin de evitar problemas con el impedimento esférico, la reacción se llevó a cabo en la fase de solución. Este enfoque exitoso incluye la síntesis de las secuencias de péptidos mediante protecciones estándar Fmoc/tBu de cadenas laterales de aminoácidos. Para las secuencias de péptido que contienen residuos internos Lys o His (1-16,1-15), se agregó un Lys(ivDde) ortogonalmente protegido a cada terminal. Se agregó un Gly adicional al C terminal para facilitar la síntesis. Se extrajo el grupo Fmoc con 20% de piperidina en DMF y se N acetilo con anhídrido acético. Se logro la escisión selectiva de los grupos ivDde con 3% de hidrato de hidrazina en DMF durante 1 h. Se favoreció la resina 2-clorotritilo sobre la más ampliamente usada resina Wang dado que la primera demostró ser mucho más resistente a hidrazinólisis . Además, la resina 2-clorotritilo es extremadamente sensible a ácidos y en consecuencia, a diferencia de la resina Wang, permite el aislamiento de los péptidos protegidos. De hecho, fue necesario realizar la reacción de acoplamiento en la fase de solución como acoplamiento del péptido ligado a resina dado que el reactivo lipídico preactivado pegilado DSPE-PEG-SPA no daba origen a ningún producto de acoplamiento. En consecuencia, la escisión selectiva a partir de la resina en condiciones leves (ácido acético/ trifluoroetanol / diclorometano, 1:1:8,1 h, ta) dio los péptidos internamente protegidos. Los acoplamientos en fase de solución se obtuvieron con éxito con el péptido derivado de la secuencia 1-16, 1-15 a DSPE-PEG-SPA en DMSO y exceso de base. Las reacciones luego se atemperaron por adición de exceso de etanolamina durante 2 h y la solución se liofilizó. La purificación por CLAR (columna semipreparada de fase inversa C4) dio entre 50-70% de pureza de los conjugados N y C terminal de PEG-lipido, cuyas identidades se confirmaron por MALDI . Cada secuencia mostró considerable variación en la facilidad de la reacción de acoplamiento y las condiciones se ajustaron en consecuencia (temperatura, cantidad de equivalentes molares de DSPE-PEG-SPA, tiempo) . Para la separación del exceso de DSPE-PEG-SPA del producto deseado se aplica purificación CLAR. La separación de los productos mono y diacoplados antes de las desprotecciones finales de las cadenas laterales se puede lograr mediante cromatografía de intercambio de cationes. Las posteriores desprotecciones de cadenas laterales de péptidos y separación del exceso atemperado de DSPE-PEG-SPA conduce al aislamiento de los conjugados de interés con aceptable pureza.

Antigenos pegilados y palmitoilados H2N-Lys-Lys-Asp (OtBu) -Ala-Glu (OtBu) -Phe-Arg (Pbf ) -His (Trt) -Asp (OtBu) -Ser (tBu) -Gly-Tyr (tBu) -Glu (OtBu } -Val-His (Trt) -His (Trt) -Gln (Trt) -Lys (Boc) -Lys-Lys-OH ApLieíACl-Ol) Ac-Lys-Asp (OtBu) -Ala-Glu (OtBu) -Phe-Arg (Pbf) -His (Trt) -Asp (OtBu) -Ser (tBu) -Gly-Tyr (tBu) -Glu (OtBu) -Val-His (Trt) -His (Trt) -Gln (Trt) -Lys (Boc) -Lys-Gly-OH ?ß1_?6(?14) (AC1-02) Ac-Lys-Asp (OtBu) -Ala-Glu (OtBu) -Phe-Arg (Pbf) -His (Trt) -Asp (OtBu) -Ser (tBu) -Gly-Tyr (tBu) -Glu (OtBu) -Val-His (Trt) -Gln (Trt) -Lys (Boc) -Lys-Gly-OH Ac-Lys-Glu (OtBu) -Asp (OtBu) -Val-Gly-Ser (tBu) -Asn (Trt) -Lys (Boc) -Gly-Ala-lle-lle-Gly-Leu-Met-Lys-Gly-OH Ap29.40 (AC1-12) Ac-Lys-Gly-Ala-lle-lle-Gly-Leu-Met-Val-Gly-Gly-Val-Val-Lys-Gly-OH EJEMPLO 3 : Análisis de estructura y conformación 3.1 Análisis de la conformación del antlgeno reconstituido Para anclar el antigeno AB 1-15 sobre la superficie liposomal se usó un tándem de lisina palmitoilada en cada extreme del péptido ya descrito (Nicolau . C . et al, 2002) . El ácido graso del ácido palmitico contiene 16 átomos de carbono que demostraron tener longitud adecuada para la inserción estable en la bicapa del liposoma. En esta construcción, el péptido prácticamente yace sobre la superficie del liposoma, debido a la longitud del residuo de ácido graso de C16. En un intento por tener el péptido antigénico asociado con liposoma-lipido A en una conformación diferente, se ha usado otro ancla/espaciador para reconstituir el péptido AB1-16 (AC1-01) en liposomas, a saber polietilenglicol ( PEG con 77 unidades repetidas). La influencia del espaciador entre el ancla liposomal y el péptido AB sobre la conformación secundaria de la secuencia amiloide reconstituida en liposomas se midió mediante dicroismo circular (Figura la). El AB1-16 PEGilado parece estar en una conformación de arrollamiento al azar o de proteina no estructurada (señal negativa a 210 nm y que se acerca lentamente al eje cero hasta 260 nm) mientras que el péptido palmitoilado B1-15 contiene una proporción significativa de conformación de lámina ß (serial positiva hacia 210 nm, que cruza el eje cero y se vuelve a acercar a 260 nm) . En consecuencia parece que la mayor cercanía del péptido palmitoilado a la superficie liposomal puede imponer una conformación secundaria definida. Esto es potencialmente debido a interacciones electrostáticas del péptido con la superficie del liposoma, que aparentemente no es posible con el péptido PEGilado. 3.2 Análisis de estructura de ß-amiloide 1-1.5 palmitoilado reconstituido en liposomas Para analizar la influencia de diferentes moléculas ligadoras sobre la conformación del péptido ß-amiloide 1-15 reconstituido en liposomas se realizó un análisis RMN (Figuras Ib y le) . Aquí se usaron ácido palmitoílico y polietilenglicol (PEG con n=77), respectivamente, como molécula ligadora o ancla para el liposoma. Para los estudios por RMN se homogeneizaron muestras que abarcaban los péptidos amiloide 1-15 (AC1-24) palmitoilado y antígeno pegilado ?ß?_?6 (AC1-01 ) reconstituidos en liposomas por agitación fuerte y la concentración de la solución se aumentó por centrifugación (3000 rpm durante 3*90 minutos a 4°C) . y los sedimentos húmedos obtenidos se transfirieron a rotores MAS. Se prepararon muestras adicionales por suspensión de las preparaciones de péptidos AC1-01 y AC1-24 a una concentración de 1 mM en amortiguador PBS a pH 7.2, además de una solución 4 mM en el mismo amortiguador de la secuencia de péptido sin ligador. Se agregó 10% de DzO a cada muestra. Se registraron los espectros de RMN 1H HR-MAS en un espectrómetro Bruker Avance 500 que operaba a una frecuencia de 500, 13 MHz (11, 4T) equipado con una sonda de 4 mm de triple resonancia (1H/13C/2H) HR-MAS. Cada muestra se introdujo en rotores de 4 mm de ZrC>2 ajustados con inserciones cilindricas de 50µ1_,. Para todos los experimentos de RMN, las muestras se giraron a una frecuencia igual al ancho de espectro (6250 Hz) que elimina las bandas laterales de giro del espectro. Se adquirió el espectro de RMN de protón de una dimensión con presaturacion y la secuencia atergate (Piotto, M. et al (1992); Piotto, M., et al (2005)) y al acumular 1000-1500 escaneos. La temperatura del aire portador que fluía dentro de la sonda se fijó en 295K para asegurar 298K en la muestra. Las Figuras Ib y le demuestran las diferencias en el espectro RMN de una dimensión de péptido ß-amiloide palmitoilado y pegilado. Se observaron dos significativas diferencias en 8.00 y 8.25 ppm. Debido al hecho de que ambos péptidos tienen exactamente la misma secuencia de aminoácidos, con la excepción de Lisina 16th, estas diferencias en 8.00 y 8.25 ppm indican diferencias en la estructura secundaria dado que la Lisina no debería dar una serial positiva en esta zona del espectro de los residuos aromáticos de aminoácidos. Se pudo demostrar por espectro de RMN de protón de una dimensión en la zona de los residuos aromáticos de aminoácidos que este diseño especifico de la construcción supramolecular de acuerdo con la presente invención da por resultado un péptido antigénico amiloide con una singular, altamente especifica y significativa estructura secundaria cuando esta reconstituida en los liposomas, que difieren con diferentes moléculas de ligador. Esto podría significar que el ligador/ancla fuerza y fija el péptido en una determinada o definida estructura secundaria que depende de la molécula de ligador usada. En el caso de usar estas moléculas como vacuna para la inmunización activa es probable que los anticuerpos formados contra estos antígenos estructuralmente diferentes sean específicos de antígeno y de conformación. Los datos previos obtenidos por ELISA y ORT (tarea de reconocimiento de objeto en una prueba de memoria cognitiva) tras la inmunización de ratones APP x PS-1 con antígenos palmitoilado ABi_i5 y pegilado ABi_i6 (ver Ejemplo más adelante) demuestran que solo el antígeno palmitoilado restablece el deterioro de la memoria en este modelo de enfermedad de Alzheimer aunque ambos demostraron la misma inmunogenicidad . El posible mecanismo por el cual dos antígenos que presentan el mismo péptido forman in vivo dos anticuerpos funcionales diferentes, muy probablemente este ligado a la diferente estructura secundaria del péptido presentado formado por la tecnología de ligador.

EJEMPLO 4: Cuantificación de péptido reconstituido con orientación externa e interna La cantidad de péptido reconstituido en AC1-01 y AC1-24 fue establecida mediante un ensayo basado en fluorescamina (FLA) que reacciona específicamente con aminas primarias para formar aductos covalentes altamente fluorescentes (Udenfriend, S. et al, 1972). Se prevé la reacción de FLA con el N-terminal del péptido Pal-15 en AC1-24 y con Lys-16 en AC1-01. A fin de separar los péptidos libres de los de los liposomas, las muestras se sometieron a ultracentrifugación y los sobrenadantes obtenidos se analizaron para determinar el contenido de péptido mediante el ensayo FLA. No se detectaron péptidos libres en el sobrenadante de AC1-01 o AC1-24. El rotulado de las fracciones sedimentadas con FLA mostró muy elevada selectividad para la reacción con el péptido en los liposomas para AC1-24 y AC1-01. A fin de determinar el total de péptido presente sobre las superficies de los liposomas, se repitieron los ensayos en presencia de Tritón X-100 (2% en PBS) para alterar las bicapas lipídicas. Esto dio por resultado un significativo aumento del rotulado; lo cual revelo que aproximadamente 63 % del péptido esta expuesto sobre la superficie de la membrana externa. Por otra parte, el rotulado de AC1-01 con FLA solo alcanza una meseta en 1,2 mM de FLA, en cuya concentración la emisión es idéntica cuando el ensayo se realiza en ausencia o presencia de Tritón X-100. Esto demuestra que la totalidad del péptido esta expuesto sobre la superficie de la vacuna pegilada AC1-01.

EJEMPLO 5 : Comparación de la inmunogenicidad de antigenos pegilados y palmitoilados en ratones de tipo salvaje C57BL/6 (ELISA) Se prepararon antigenos liposomales tal como se describe (Nicolau et at., 2002). Los antigenos pegilado ? -?-?6 (?14 ) , ?ß4-? y palmitoilado ?ß-1-15 se reconstituyeron en una construcción que consiste en liposomas preparados de dimiristoilfosfatidilcolina (DMPC) , dimiristoilfosfatidiletanolamina (DMPEA) , dimiristoilfosfatidilglicerol (DMPG) y colesterol (relaciones molares 0.9: 0.1: 0.1: 0.7) que contienen monofosforil-lipido A (Sigma-Aldrich, St Louis, MO, EE. UU . ) a 40mg/mM de fosfolipidos . Los antigenos pegilado ?ß?_?6(?14), ?ß _?? y palmitoilado ?ß?_?5 (AC1-24 ) se usaron para la inmunización en ratones C57BL/6 con intervalos de 2 semanas. Se inmunizaron 10-12 animales con cada antigeno. Se tomaron sueros 5 días después del refuerzo y se realizaron ELISA con varias diluciones del suero. Se presentan los resultados comparativos que muestran la inmunogenicidad de los diferentes antigenos. Los datos por ELISA demostraron que PEG-A -j-ig (?14) liposomal es significativamente más inmunogénico que ?ß-1-15 palmitoilado. ALUM adicional no mejoro la inmunogenicidad de PEG-?ß?-?6(?14) en los ratones. La respuesta de anticuerpos inducida por PEG-?ß_?? era más lenta en comparación con ???-?ß?-^ (?1 ) . Debido a la cuestión de la traslación de la respuesta inmune más rápida en una mayor capacidad de memoria, se compare el antigeno pegilado con el antigeno palmitoilado en un modelo de ratones dobles transgénicos de enfermedad de Alzheimer. Se puede usar un método alternativo tal como se describe en US6843942 y EP1337322.

EJEMPLO 6 : Comparación de inmunogenicidad de antigenos pegilados contra palmitoilados en modelo de ratones de enfermedad de Alzheimer (ELISA) 6.1 Para IPS estudios de inmunización in vivo, ratones APP717 0576176 x PS-1 A246E FVB (ratones APPxPS-1) se colocaron en jaulas individuales.se separaron en doble ciego aleatorio, se equipararon por edad y se obtuvo el genotipo por PCR. Se usaron ratones hembra jóvenes (3-4 meses) de una cepa doble transgénica que expresa la proteína precursora amiloide humano mutante (APP-V717I) y presenilina-1 mutante humana (PS1-A246E) ambos bajo el control del promotor de gen murino thyl y en antecedentes genéticos Fl ( FVB x C57BI) . En todos los ratones se determinó el genotipo por reacción en cadena de polimerasa (PCR) a la edad de 3 semanas y cada ratón se rotulo en forma exclusiva. En todos los ratones se determinó dos veces el genotipo durante su vida mediante una segunda PCR realizada al comienzo del estudio, y antes de la separación por doble ciego aleatorizado en diferentes grupos experimentales. Los ratones tenían libre acceso a agua y alimento estándar para ratones (Muracon-G, Trouw Nutrition, Gent, Bélgica) . Los ratones se alojaron en jaulas de metal estándar con ritmo invertido día-noche, de acuerdo con la legislación local sobre trato de animales. 5 días antes del inicio de la prueba de comportamiento se enjaularon los ratones en jaulas de macrolón Tipo 2 y se transportaron al laboratorio de comportamiento para aclimati zarse y habituarse al ambiente del laboratorio de pruebas. 6.2 Inmunización Se usaron liposomas con lípido A como coadyuvante para preparar la vacuna antiamiloide (Nicolau et al., 2002) . Se mezclaron dimiristoilfosfatidilcolina, dimiristoilfosfatidilglicerol y colesterol en una relación molar de 0,9:1,0:0,7. Se agregó monofosforil-lípido A, un inmunmodulador fuerte, en una concentración de 40 mg por mmol de fosfolípidos . Se agregaron los péptidos palmitoilado y pegilado en una relación molar péptido a fosfolipidos 1:100. Se evaporaron los solventes, y la película obtenida se hidrato con PBS ésteril (pH7,3) hasta una concentración final de fosfolípido de 4 mmol. Se usaron los antígenos palmitoilado (?01-24, ?ß-1-15) y pegilado (AC1-01, ABi-i6) para la inmunización en ratones APPxPS-1 con intervalos de 2 semanas (5 bisemanalmente en inoculaciones i.p.). En cada grupo experimental se inmunizaron 10 animales con cada antígeno por inyección intraperitoneal (200µ1 por inyección, que contiene 8 nmoles de los péptidos) . Liposomas vacíos sirvieron como control. Se tomaron sueros a intervalos regulares (bisemanalmente) y también 5 días después del refuerzo y se realizó un ELISA antiamiloide con varias diluciones del suero. Se presentan resultados comparativos que muestran la inmunogenicidad de los diferentes antígenos. Se obtuvo significativa respuesta inmune en los ratones APPxPS-1 inmunizados con liposoma/?ß antígeno palmitoilado y pegilado cinco días después de la sexta inoculación de antígeno, pero en contraste con la respuesta inmune en ratones C57BL/6 sanos, el antígeno pegilado no genera mayor título de anticuerpos que el antígeno palmitoilado en el modelo de enfermedad. La respuesta inmune de IgG especifica anti-?ß aumentó más rápidamente con AC1-24, con pico tras 5 semanas. Ambas vacunas generaron clases e isotipos significativamente diferentes de inmunoglobulina , donde el antigeno palmitoilado AC1-24 dio mayores títulos de IgG, en oposición del pegilado AC1-01, que genera más anticuerpos de la clase IgM. Las muestras finales de sangre proveniente de todos los animales también se analizaron para el isotipo de IgG. (Figura 2) Se identificaron los anticuerpos IgG e IgM específicos para ?ß-?-42 por ELISA. Las placas se recubrieron con 10 pg/ml de amiloide ß?-42 durante la noche a 4°C. Después de lavar cada cavidad con PBS-0,05% Tween 20 y bloquear con 1% BSA, se agregaron diluciones seriadas de suero a las placas y se incubaron a 3 °C durante 2 horas. Después de lavar, se incubaron las placas con un Ig fosfatasa-conj ugado antimurino (IgG, anticuerpo entero, Sigma-Aldrich St . Louis, MO, EE. UU.) o anticuerpo especifico de isotipo (IgM, lgGl, lgG2a e IgG3, adquirido de Pharmingen BD, San Diego, CA, EE. UU. e Ig2b de Zymed Laboratories, San Francisco, CA) durante 2 h a 37°C. Después del lavado final se incubaron las placas con PNPP (para-nitrofenilfosfato) , el sustrato de fosfatasa, y se leyó a 405 nm con un lector de placas de ELISA. Los resultados se expresaron en referendo a las diluciones seriadas de una combinación titulada de suero de ratones 1 4 adultos inmunizados o de diluciones seriadas de un anticuerpo disponible en el comercio (6E10, Chemicon International, Temecula, CA, EE. UU.)- Alternativamente, se expresan los resultados como DO en una dilución en la cual ningún suero estaba en nivel de saturación (Tabla 1) .

Tabla 1.

Se halló ACl-24 principalmente en los isotipos lgGl e lgG2b, ambos subtipos predominantemente no inflamatorios Th2, y también en IgGS, que es una subclase de IgG independiente de las células T. Con la excepción de un animal vacunado con ACl-24, ambas vacunas solo indujeron valores muy bajos de lgG2a (Thl) . Se realizó el mapeo de epitopos de los anticuerpos obtenidos por ELISA mediante una biblioteca de péptidos que comprende un total de 33 péptidos biotinilados que cubren la totalidad de la secuencia de aminoácidos de AB1-42 mientras que un péptido B biotinilado completo sirvió como control positivo. La inmunización con ambas vacunas, AC1-01 y AC1-24, dio por resultado anticuerpos anti-AD con los mismos epitopos definidos por los aminoácidos 1-9 de AB (peptidol) . Además, se analizó la eventual dependencia de conformación al medir la unión especifica de los antisueros anti-AB obtenidos contra AB polimérico, al adaptar el ensayo ELISA a las fibras AB1-42. La inmunización con AC1-24 elevo más significativamente los títulos elevados de anticuerpos anti-AB que reconocen fibras AB1-42 que los antisueros producidos por ratones inmunizados con AC1-01 (Tabla 2) . De los resultados obtenidos surge que la inmunización con AC1-01 y AC1-24 produce respuesta inmune que no solo difieren en el titulo, las subclases y los isotipos de Ig, sino también en su especificidad de conformación. Tabla 2.

EJEMPLO 7 : Comparación de antigenos pegilados contra palmitoilados en su capacidad de reconocimiento en un modelo de ratón con enfermedad de Alzheimer (ORT) 7.1 Impacto sobre la mejoría de la capacidad de la memoria no espacial, dependiente del hipocampo en el modelo murino APP x PS1 de enfermedad de Alzheimer Para analizar el impacto sobre la mejoría de la capacidad de memoria no espacial, dependiente del hipocampo en el modelo murino APP x PS1 con enfermedad de Alzheimer durante el periodo de 3 meses de inmunización por vacunación activa anti-ABl-16/1-15 con antígenos palmitoilado (AC1-24, AB1-15) y pegilado (AC1-01, ?ß-?_?6) , se realizó una prueba de reconocimiento de objeto (ORT) esencialmente tal como se describe (Tang et al. 1999; Rampon et al. 2000) . Se realizó el análisis estadístico mediante la prueba de comparación múltiple ANOVA de Turkey-Kramer tal como se describe (Moechars, D. et al (1999) y (1996)) . Esta prueba se realizó mediante GraphPad InStat versión 3.06 para Windows, GraphPad Software, San Diego California EE. UU . , www.graphpad.com. Brevemente, se instaló un esquema de tres meses de inmunización con seis inoculaciones bisemanales de AC1-01 y AC1-24. Un grupo de ratones recibió liposomas vacíos como control. Los ratones se habituaron durante 1 h a una caja de campo abierto de Plexiglás (52 x 52 x 40 cm) con paredes verticales negras y un piso traslúcido suavemente iluminado por una lámpara ubicada debajo de la caja. Al día siguiente se colocaron los animales en la misma caja y se sometieron a 10 min de prueba de adquisición. Durante este estudio se colocaron los ratones individualmente en el campo abierto en presencia de un objeto A (bolita o dado) , y se midió el tiempo ocupado en explorar el objeto A (cuando la trompa del animal estaba dirigida hacia el objeto a una distancia < 1 cm) . Durante una prueba de 10 min de retención (segunda prueba) , realizada 3 h más tarde, se colocaron nuevos objetos (objeto B: bolita o dado) junto con el objeto conocido (objeto A) en el campo abierto. Se registró el tiempo (tA y tB) ocupado por el animal en explorar los dos objetos. Se us6 el índice de reconocimiento (Rl), definido como la relación entre el tiempo ocupado en explorar los nuevos objetos respecto del tiempo ocupado en explorar ambos objetos [ (tB/ (tA + tB) ) x 100] para medir la memoria no espacial. Se realizó el análisis estadístico mediante ANOVA de factor único tal como se describe ( (Moechars et al. 1999; Moechars et al . 1996) ) . Se usaron antígenos palmitoilado (AC1-24) y pegilado (AC1-01) para la inmunización en ratones APPxPS-1 con intervalos de 2 semanas. Se inmunizaron 10 animales de 3 meses por i.p. con cada antígeno (200 µ? por cada inyección i.p. y 100 ng de péptido) y un liposoma vacío sirvió como control. Se obtuvieron sueros 5 días después de la inmunización y se realizó ELISA con varias diluciones del suero. Los resultados comparativos muestran la inmunogenicidad de los diferentes antigenos. La capacidad cognitiva de los ratones transgénicos APPxPS-1 inmunizados con antigenos AB, palmitoilado (AC1-24) y pegilado (AC1-01), se evaluó en un paradigma de memoria de reconocimiento visual no espacial, al someterlos a una tarea de reconocimiento de objeto conocida por depender de la actividad del hipocampo ( (Tang et al. 1999), (Rampon et al. 2000) ) . Básicamente, tres horas después de la capacitación para familiarizar a todos los ratones con determinado objeto, se analizaron para la retención al confrontarlos con nuevos objetos, junto y además del conocido. La capacidad de retención o de memoria cognitiva de ratones APR x PS-1 se podía aumentar significativamente por inmunización con antígeno palmitoilado ?ß?_?5 (AC1-24) comparado con los ratones control APP x PS-1 tratados (76.1 ± 3.9% contra 49.1 ± 4.5% para control; Tabla 3). Esto demuestra que los ratones AC1-24 inmunizados reconocieron y recordaron el objeto original durante al menos 3 horas, por lo que liberaron su motivación y su capacidad de exploración estaba intacta, al igual que ratones sanos equiparables en edad, sexo, y cepa, comparados con ratones de tipo salvaje no tratados y no transgénicos (61.8 ± 5.1%) . Aunque el péptido AC1-01 solo es un aminoácido más largo en el C terminal 1 (Lisina 16 ) que el péptido AC1-24 y solo la tecnología del ligador es diferente entre estas vacunas, la inmunización con antígeno pegilado ?ß?_?6 (AC1-01) no demuestra restablecimiento de la memoria (45.6 ± 6.2%) comparable con AC1-24.

Tabla 3. n.s.*: no significativo 7.2 Potencial contribución de las diferentes clases de anticuerpo IgM e IgG a la función cognitiva Para analizar la potencial contribución de las diferentes clases de anticuerpo IgM e IgG a la función cognitivo, se realizó un análisis de correlación. Los anticuerpos IgM no se correlacionaron con la capacidad de memoria (r2=0,2333) pero los anticuerpos resultantes de clase IgG se correlacionaron en términos generales (r2=0,857) con el grado de capacidad de memoria (índice ORT) en dos fases. Entre un índice ORT de 0 a 20 se observó una relación más lineal, mientras que con un índice ORT superior a 20 la correlación entra en una fase de saturación. Esto podría indicar que los anticuerpos IgM que no atravesaron la barrera hematoencefálica no contribuyen al restablecimiento de la memoria. En contraste, los anticuerpos IgG atraviesan la barrera hematoencefálica según la subclase y están ligados al mejoramiento de la memoria. Para evaluar la capacidad de la inmunización con AC1-24 a fin de modificar la cantidad de péptidos de amiloide solubles e insolubles en el cerebro de ratones APPxPS-1, se midieron ?ß1-40 y ?ß1-42 humanos mediante ELISA específico en la fracción soluble de homogenados de cerebro. Se usaron kits de ELISA disponibles en el comercio (Amyloid {B40 o B42 ELISA, The Genetics Company, Zurich, Suiza). Se realizó ELISA de acuerdo con el protocolo del fabricante. La cuantificación del contenido de ?ß de las muestras se obtuvo al comparar la absorbancia con la curva estándar preparada con ?ß1-40 p ?ß?-42 sintético (Tabla 4) Tabla 4 n.s.* no significativo Los datos se expresan en promedio (?ß ng/g homogenado de cerebro ± SEM) La inmunización con AC1-24 condujo a un significativo descenso de ?ß1-40 y ?ß1-42 insoluble, relacionado con placa. Los niveles de ?ß1-42 soluble también estaban significativamente reducidos, mientras que los niveles de ?ß1-40 soluble solo mostraron tendencia a descender .

Ejemplo 8: La inmunización con AC1-01 y -24 no causa inflamación Se evaluó la seguridad de ambas vacunas liposómicas, AC1-01 y AC1-24, al medir la producción local de las citocinas inflamatorias IL-?ß, IL-6, IFN-? y TNF a por ELISA especifico. Se midieron los niveles de TNF-a, IFN-?, IL-6 e IL-1 ß en homogenados totales de cerebro mediante ELISA en emparedado, de acuerdo con los manuales del fabricante (all R&D Systems, Minneapolis, MM, EE. UU.). Los resultados se expresan en pg/ml en referenda a las diluciones seriadas de las citocinas recombinantes . Se evaluó el grado de células de la microglia (MHCII) y astrogliosis (GFAP) activadas en el cerebro en la región del subiculo, mediante inmunohistoquimica cuantitativa. La inmunización con AC1-01 o AC1-24 no aumentó significativamente los niveles de IL-1 ß, IL-6, IFN-? y TNF a en el cerebro. De modo similar, no se observaron diferencias en astrogliosis tras la inmunización con AC1-24, mientras que el grado de microglia activada mostró una tendencia a disminuir después de un periodo de inmunización de tres meses.

EJEMPLO 9 : Fabricación de mAbs : Se usó antigeno palmitoilado (AC1-24, ?ß?-15) para la inmunización en ratones C57BL/6 con intervalos de 2 semanas. Se inmunizaron 10-12 animales con cada antigeno (vol. de inyección: 200 µ? que contienen 8 nmoles de péptido) . La última inyección se aplico 4 días antes de sacrificar los animales. Después de 5 inmunizaciones se seleccionaron ratones inmunizados con títulos terapéuticos (cuando una dilución 1:5.000 del suero era positiva para ELISA) para una fusión. Se cosecharon células de bazo de animales inmunizados e hibridomas generados por fusión de células de bazo sensibilizadas con una línea celular de mieloma. La fusión de los linfocitos B de ratón provenientes de los bazos se realizó con células de la línea celular de mieloma SP2-0. (ATCC, Manassas, VA) mediante los procesos bien conocidos de Kohler y Milstein (Nature 256: 495-497 (1975)) y Harlow y Lañe (Antibodies: A Laboratory Manual (Cold Spring Harbor Laboratory, Nueva York 1988). Las células fueron inducidas para fusionarse por adición de polietilenglicol . Las células híbridas obtenidas luego se clonaron de manera convencional, por ejemplo se seleccionaron mediante dilución limitante de clones de IgG productora de hibridoma y se analizaron por su unión específica al péptido ABi-42 por ELISA y se cultivaron los clones obtenidos, que produjeron los anticuerpos monoclonales buscados . Los hibridomas así obtenidos se seleccionan químicamente por plaqueado de las células en un medio de selección que contiene hipoxantina, aminopterina y timidina (HAT) . Luego se analizan los hibridomas para la capacidad que produce anticuerpos monoclonales contra específicas enfermedades o trastornos asociados a amiloide. Se clonan los hibridomas productores de los anticuerpos de interés, se expanden y se guardan congelados para la futura producción. El hibridoma de preferencia produce un anticuerpo monoclonal con el isotipo IgG, de mayor preferencia el isotipo lgG2.

EJEMPLO 10: Determinación de especificidad para anticuerpo mACl-24-Ab4 Para analizar la especificidad del anticuerpo AC1-24-Ab4, se estudiaron diferentes concentraciones de fibrillas de amiloide 1-42, 1-40 y 1-38 preformadas en Hybond ECL Nitrocellulose Membrane (Amersham Biosciences ) . Después de bloquear con 10% de leche en polvo y 0.7 % de Tween 20, las membranas se incubaron anticuerpo primario a 20 vq/ml durante 2h a RT . Después de lavar, se incubaron las membranas con anticuerpo IgG antimurino de oveja conjugado con peroxidasa de rábano de caballo (Amersham Biosciences) durante 1 h a TA, se lavaron y se incubaron con solución quimioluminiscente , seguido de exposición de la membrana a película de rayos X. Para medir la unión de mAb (mACl-24 -Ab ) a fibras de amiloide ß 1-42, se preformaron fibras ?ß 1-42, 1-40 y 1-38 durante siete días a 37°C y se analizaron sobre la membrana. Se usaron 20 pg/ml de anticuerpo para medir la capacidad de fijación y se detectó el anticuerpo con anticuerpo IgG antimurino de oveja conjugado con peroxidasa de rábano de caballo durante 20 minutos de exposición. Tal como se pudo demostrar por análisis Dot Blot, el anticuerpo mACl-24-Ab4 se une a diferentes fibras preformadas ?ß con diferente sensibilidad. El anticuerpo exhibe mayor sensibilidad de unión a las fibras ?ß?_42 que ?ß?-40 o ?ß?_39. Puede detectar al menos 0.001 g de fibras ?ß?-42 mientras que el limite de detección del anticuerpo para las fibras ?ß-?-40 es al menos de 0.1 g y para las fibras ?ß-?-38 de 1 g, lo cual significa que la sensibilidad es 100 veces a 1000 veces inferior para estos tipos de fibras de amiloide. Estos datos demuestran que el anticuerpo ACl-24-Ab4 es al menos 100 veces más sensible a la forma de amiloide (1- 42) que es sabido que se hace insoluble al cambiar la conformación secundaria y compone la mayor parte de las placas amiloides en los cerebros de pacientes con enfermedad de Alzheimer.

EJEMPLO 11 : Fraccionamiento por ultracentrifugación de gradiente de densidad Las propiedades de los anticuerpos monoclonales para inhibir la polimerización de las fibras ?ß?-42 y desagregar las fibras ?ß?-42 se estudiaron mediante ultracentrifugación de gradiente de densidad (Rzepecki et al., 2004) basado en el principio de distribución entre las fibras peptidicas de diferente tamaño que se obtienen tras la incubación con y sin anticuerpos, seguido de análisis de sedimentación SDS-PAGE en un gradiente preformado (OptiPrep™) . El análisis simultaneo de la población de fibras preformadas ?ß, las propiedades de desegregación y la inhibición de la agregación de los anticuerpos coincubados, y la fijación de los anticuerpos a las fibras son obvias ventajas de este método. Los anticuerpos monoclonales formados contra ?ß?-?5 (mACl-24-Ab ) se analizaron todos en ensayos de desegregación e inhibición. Para la inhibición de la agregación de ?ß?-42 se incubaron monómeros de ?ß1-42 con mAbs en dos diferentes relaciones molares (relación molar de monómero ?ß1-42 treinta o cien veces mayor que MAb) con la concentración final de ?ß de 50 µ?. Tras 24 h de incubación a 37 °C, las muestras se superpusieron sobre un gradiente discontinuo de Optiprep™ y los tubos se centrifugaron a 259 000 g durante 3 h a 4°C. Se cosecharon 15 fracciones (140 µ?, cada una), en donde la fracción 1 era la fracción menos densa desde la parte superior del gradiente y la fracción 15 era la fracción más densa de la parte inferior del gradiente. También se tomo el sedimento. Las fracciones recolectadas se analizaron por SDS-PAGE con tinción de plata. La concentración de ?ß?_42 para los ensayos de inhibición era cinco veces inferior que para los ensayos de desegregación que disminuyen la cinética de agregación de amiloide y aseguran la medición dentro de la fase lineal. Sin adición de mAb, se agregó péptido ?ß tras 24 h de incubación y se halló la mayor parte de la proteina en las fracciones 13 al sedimento (sedimento, muy poco en 12), lo cual demuestra la completa polimerización de los monómeros de péptido ?ß . La inhibición exitosa y significativa de la agregación debería dar fibras más pequeñas u oligómeros, que se deberían encontrar en las fracciones con más baja densidad. En el ensayo de agregación mACl-24-Ab4 generaron un cambio en las bandas para la mayoría (banda más fuerte) desde 13 a 11 y 12 y una significativa solubilización de las bandas que corrían en la fracción 13 hasta el sedimento. Esto significa que mACl-24-Ab4 exhibe una fuerte capacidad para inhibir la polimerización de monómeros de péptido ?ß en fibras y reveló una unión específica a las fibras ?ß (en las fracciones 11 y 12) . Para la desagregación de las fibrillas preformadas ? -1-42 por coincubación con MAbs (en dos relaciones molares diferentes 1:30 y 1:100, MAb + Monómero ?ß?_42 con la concentración ?ß final de 246 µ?) , se incubaron las muestras durante 24 horas a 37 °C . Después de 24 h se fraccionaron las muestras por u 1 t r a cent r i f uga c i ón y se separaron por SDS-PAGE tal como se describió con anterioridad y antes (Rzepecki et al., 2004) . De modo similar al ensayo de agregación, se pudo demostrar la completa polimerización de las fibras por la distribución de fibrillas Bi-42 solas en las fracciones 12 a P (sedimento) . Aquí los cambios de las fibras hacia las fracciones de menor densidad indicarían actividad de desagregación del anticuerpo, cuando se coincuban con las fibras preformadas. La adición de mACl-24-Ab4 en una relación molar 1:100 mostró un cambio de la mayoría de las fibras de amiloide de 12 a 11. En consecuencia, mACl-24-Ab4 indica también una fuerte actividad de desagregación. 14 Ejemplo 12 : Aplicación combinada de un antigeno palmitoilado y un inhibidor de la activación del complemento en un estudio de retención de la capacidad de reconocimiento en un modelo murino de enfermedad de Alzheimer (ORT) A fin de prevenir potenciales efectos secundarios tales como complicaciones neurológicas causadas por mayor estimulación por vacunación de un sistema de complemento ya sobreactivado, el antigeno palmitoilado (AC1-24, ?ß-1-15) se administró en combinación con un inhibidor de complemento seleccionado del grupo que consiste en TP10 (receptor 1 de complemento humano soluble) , Eculizumab (proteina C5 de complemento antihumano), Pexelizumab (complemento anti-C5), inhibidor natural de Cl Cetor® (inhibidor N de esterasa Cl) e inhibidor de Cl natural humano. El inhibidor de complemento se administra antes de la vacunación de un paciente humano con el antigeno palmitoilado (AC1-24, AB-I_I5) O poco después. En un esquema de aplicación en donde el inhibidor de complemento se administra antes de la vacunación con el antigeno palmitoilado (AC1-24, ?ß?_?5) , el compuesto inhibidor se administra en una ventana temporal que comienza 20 horas antes de la vacunación y que termina inmediatamente antes de la vacunación. (Esquema de aplicación 1) En un esquema de aplicación en el cual el inhibidor de complemento se administra después de la vacunación con el antígeno palmitoilado (AC1-24, ?ß?-15) , el compuesto inhibidor se administra en una ventana temporal que comienza inmediatamente después de la vacunación y termina 1 día después de la aplicación de la vacuna. (Esquema de aplicación 2) 12.1 TP10 (receptor 1 de complemento soluble humano) En estudios humanos con TP10 se hallo que es preferible mantener una concentración de TP10 en un intervalo de entre 100 pg/mL y 160 pg/mL durante 24 horas después de CPB. A fin de obtener dicho intervalo de concentración es más adecuado dar una dosis inicial de 10 mg/kg durante 0.5 horas, seguido de 10 mg/kg durante 23.5 horas (LiJS, Am Heart J.2004 Jan; 147 (1) : 173-80. ) La vacunación con antigeno palmitoilado (AC1-24, ?ß-1-15) se realiza después de obtener una concentración deseada de TP10 después del esquema de aplicación 1 o, alternativamente, antes de aplicar la dosis inicial de 10 mg/kg TP10 de acuerdo con el esquema de aplicación 2. 12.2 Eculizumab (proteína C5 de complemento anti humano) Eculizumab (600 mg) se administra por infusión cada semana durante cuatro semanas, seguido una semana después por una dosis de 900-mg y luego por otras dosis de 900 mg semana de por medio hasta la semana 12 (Hillmen P, N Engl J Med. 2004 Feb 5; 350 ( 6) : 552-9. ) . Para el tratamiento prolongado se puede administrar Eculizumab en una dosis de 900 mg cada 12 a 14 días. (Hill A, Blood. 2005 Oct 1 ; 106 ( 7 ) : 2559-65. Epub 2005 Jun 28.) La vacunación con antigeno palmitoilado (AC1-24, ?ß-1-15) se realiza después de administrar la primera dosis de 600 mg de Eculizumab según el esquema de aplicación 1 o, alternativamente, antes de dar la dosis inicial de 600 mg de Eculizumab, según el esquema de aplicación 2. En algunos casos puede ser más adecuado aplicar el esquema de aplicación 1 solo después de la semana 4, cuando se terminaron de dar las primeras cuatro rondas de administración de Eculizumab y se logra una concentración estable de estado estable en el cuerpo humano. 12.3 Pexelizumab (complemento anti- C5) Pexelizumab se da por vía intravenosa como bolo de 2.0 mg/kg durante 10 minutos en donde la administración en bolo puede ser seguida de una infusión de 1.0 mg/kg durante 20 horas (http://circ.ahajournals.org/cgi/content/full/ 106/23/2986-a) o de 0.05 mg/kg/hora durante 24 horas. La vacunación con antigeno palmitoilado (AC1-24, ?ß?-15) se realiza después de administrar el primer bolo de 2.0 mg/kg de Pexelizumab según el esquema de aplicación 1 o, alternativamente, antes de dar el bolo inicial de 2.0 mg/kg de Pexelizumab de acuerdo con el esquema de aplicación 2. En algunos casos puede ser más adecuado aplicar el esquema de aplicación solo después de completar la segunda aplicación por infusión y obtener una concentración estable de estado estable en el cuerpo humano. .4 Inhibidor natural humano Cl El inhibidor Cl se administra en dosis de 6.25 a 100 U/kg (van Doom MB, Allergy Clin Inmunol. 2005 Oct; 116 (4) : 876-83. Epub 2005 Aug 8.) Alternativamente, se puede administrar un concentrado de inhibidor pasteurizado de Cl esterasa en dosis de entre 500-1000 IU (De Serres J, Transfus Apher Sci. 2003 De c ; 29 ( 3 ) : 247 - 54. ) ; (Bork K, Arch Intern Med. 2001 Mar 12 ; 161 ( 5 ) : 714 - 8. ) El inhibidor Cl también se puede dar por vía intravenosa en infusión de 1 h, comenzando con 6000 IU, seguido de 3000 IU, 2000 IU, y 1000 IU con intervalos de 12 h (Caliezi C, Grit Care Med. 2002 Aug; 30(8) : 1722-8.), Por último, se puede administrar el inhibidor Cl por vía intravenosa cada tres días como concentrado de inhibidor calentado al vapor en una concentración de 25 unidades de plasma por kilogramo de peso corporal. (Waytes AT, N Engl J Med . 1996 Jun 20; 334 (25) : 1630-4.) . La vacunación con antigeno palmitoilado (AC1-24, ?ß-1-15) se realiza después de administrar inhibidor Cl según el esquema de aplicación 1 o, alternativamente, antes de dar la dosis inicial de inhibidor Cl de acuerdo con el esquema de aplicación 2. 12.5 Inhibidor natural Cl Cetor® (inhibidor N de esterasa Cl El inhibidor N de esterasa Cl o Cetor® se administra en una dosis de 1.000 U , 1.500 U o 2.000 U y más tarde se administra en la mismo dosis del otro producto . La vacunación con antigeno palmitoilado (AC1-24, ?ß?-15) se realiza tras la administración de la 2 ° dosis según el esquema de aplicación 1 o, alternativamente, se da antes de la dosis inicial de 1.000 U, 1.500 U o 2.000 U de inhibidor N de esterasa Cl o Cetor® de acuerdo con el esquema de aplicación 2. Depósitos : Las siguientes lineas celulares de hibridoma se depositaron en "Deutsche Saramlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH (DSMZ) en Braunschweig, Ma s che rodé r Weg 1 B, 38124 Braunschweig , bajo las provisiones del tratado de Budapest: Referencias Alving et al., Infect. Immun. 60:2438-2444, 1992 Bork K, Arch Intern Med. 2001 Mar 12 ; 161 ( 5 ) : 714 -8 Caliezi C.Crit Care Med. 2002 Aug;30(8): 1722-8. De Serres J, Transfus Apher Sci. 2003 Dec;29 (3) :247-54 Doom MB van, Allergy Clin Inmunol. 2005 Oct; 116 (4) : 876-83. Epub 2005 Aug 8 Harlow y Lañe (Antibodies: A Laboratory Manual (Cold Spring Harbor Laboratory, New York 1988) FILAKTAKIDOU, K.C., LEHN, J.-M. GREFERATH, R. NICOLAU, C, "Inositol tripyrophosphate: a new membrane permeant allosteric effector of haemoglobin" , Bioorg. Med. Chem. Lett., 15, 1605-1608, 2005. Hodgson et al., Bio/Technoloy, 9:421 (1991) Khaw, B. A. et. al. J. Nucl. 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Wagner et al (2002) Journal of Liposoma Research Vol 12 (3) , pp 259 - 270 Waytes AT, N Engl J Med. 1996 Jun 20; 334(25): 1630-4 US-P 6843942 EPA 1337322. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención.

Claims (110)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Método para producir una composición de vacuna terapéutica, caracterizado porque comprende usar un fragmento peptidico antigénico ?ß que consiste en una extensión única o repetida de entre 13 y 15 residuos contiguos de aminoácidos de la parte N terminal del péptido ?ß para el tratamiento de una enfermedad o condición asociada a amiloide.

2. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la extensión continua de 13 a 15 residuos de aminoácidos se obtiene a partir del fragmento N terminal 1-16 o 1-17 del péptido ?ß .

3. Método de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque la composición de vacuna terapéutica comprende un fragmento peptidico ?ß que consiste en una extensión única o repetida de entre 13 y 15 residuos contiguos de aminoácidos de la parte N terminal del péptido ?ß seleccionado del grupo que consiste en los residuos 1-15, 1-14, y 1-13.

4. Método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la composición de vacuna terapéutica comprende un único o repetido fragmento de péptido ?ß seleccionado del grupo que consiste en antigeno peptidico ?ß?-15 dado en la SEC ID NO: 1 y ?ß?-?6(?14) dado en la SEC ID NO: 3.

5. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el antigeno peptidico ?ß está modificado de manera tal que es capaz de mantener y estabilizar una conformación definida representada por una proporción equilibrada de porciones a-helicoidal y/o lámina ß y/o arrollamientos aleatorios.

6. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el antigeno peptidico ?ß se presenta reconstituido en un portador tal como, por ejemplo, una vesícula, un cuerpo particulado o molécula .

7. Método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el antígeno peptidico ?ß se presenta reconstituido en un liposoma.

8. Método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el antígeno peptidico ?ß es modificado por un residuo lipofílico o hidrofóbico que facilita la inserción en la bicapa lipídica del liposoma portador/coadyuvante .

9. Método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la dimensión del residuo lipofílico o hidrofóbico en combinación con la carga neta global del péptido antigénico y del portador/coadyuvante al que se une el péptido, se incorpora o es reconstituido tal que el péptido antigénico se expone, estabiliza y presenta en una conformación con alta actividad biológica, que permite al sistema inmune del organismo blanco interactuar libremente con los determinantes antigénicos contenidos en la construcción antigénica en su conformación expuesta, estabilizada y con alta activa biológica, lo cual conduce a una fuerte respuesta inmune.

10. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 9, caracterizado porque el residuo lipofilico o hidrofóbico es un ácido graso, un triglicérido o un fosfolipido.

11. Método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el residuo lipofilico o hidrofóbico es un ácido graso, particularmente un ácido graso con un esqueleto carbonado de al menos 10 átomos de carbono.

12. Método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el residuo hidrofóbico es ácido palmitico.

13. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 12, caracterizado porque la preparación de liposoma contiene un coadyuvante.

14. Método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el coadyuvante es lipido A, particularmente lípido A detoxificado, tales como monofosforil o difosforil-lípido A o alúmina.

15. Método para producir una composición de vacuna terapéutica, caracterizado porque comprende usar un péptido antigénico inmunogénico para el tratamiento de una enfermedad o condición asociada a amiloide, en donde el antigeno peptidico ß-amiloide es un péptido antigeno palmitoilado modificado ?ß?_?5 por unir covalentemente residuos de aminoácidos palmitoilados, particularmente entre 2 y 4, más particularmente 4 residuos, reconstituidos en un liposoma.

16. Método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el péptido antigénico ?ß?-15 es modificado por dos residuos palmitoilado de aminoácidos unido covalentemente al terminal N y C del péptido, respectivamente.

17. Método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el péptido antigénico ?ß?-15 es modificado por 4 residuos de aminoácidos palmitoilados, dos de los cuales se unen covalentemente a los terminales N y C del péptido, respectivamente.

18. Método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque dos o más moléculas de péptido antigénico palmitoilado ? ?-15 modificado por residuos palmitoilo unidos covalentemente, particularmente uno o dos residuos, en cada extremo del péptido están reconstituidos en un único liposoma.

19. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque la enfermedad o condición asociada a amiloide es una seleccionada del grupo que consiste en enfermedades incluso, sin limitaciones, trastornos neurológicos tales como enfermedad de Alzheimer (AD) , incluso enfermedades o condiciones representadas por la pérdida de la capacidad de memoria cognitiva tales como, por ejemplo, deterioro cognitivo leve (MCI), demencia de cuerpo de Lewy, síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis (de tipo Dutch) ; el complejo de demencia de Parkinson de Guam; además de otras enfermedades basadas sobre o asociadas con proteínas similares a amiloide tales como parálisis supranuclear progresiva, esclerosis múltiple; enfermedad de Creutzfeld Jacob, enfermedad de Parkinson, demencia relacionada con VIH, ALS (esclerosis lateral amiotrófica) , diabetes de inicio en el adulto; amiloidosis cardiaca senil; tumores endocrinos, y otros, incluso degeneración macular.

20. Método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque la enfermedad o condición asociada a amiloide es enfermedad de Alzheimer.

21. Método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque la condición asociada a amiloide se representa por la pérdida de la capacidad de memoria cognitiva en un animal, particularmente un mamífero o un humano .

22. Método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque el tratamiento de un animal, particularmente un mamífero o un humano, que padece una condición asociada con amiloide representada por la pérdida de la capacidad de memoria cognitiva conduce a un aumento de la retención de la capacidad de memoria cognitiva.

23. Método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el tratamiento de un animal, particularmente un mamífero o un humano, que padece una condición asociada con amiloide representada por la pérdida de la capacidad de memoria cognitiva conduce al restablecimiento completo de capacidad de memoria cognitiva.

24. Construcción antigénica, caracterizada porque comprende un fragmento peptídico antigénico ?ß que consiste en una extensión única o repetida de entre 13 y 15 residuos contiguos de aminoácidos de la parte N terminal del péptido ?ß para el tratamiento de una enfermedad o condición asociada a amiloide.

25. Construcción antigénica de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque la extensión continua de 13 a 15 residuos de aminoácidos se obtiene del fragmento N terminal 1-16 o 1-17 del péptido ?ß.

26. Construcción antigénica de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque la composición de vacuna terapéutica comprende un fragmento peptidico ?ß que consiste en una extensión única o repetida de entre 13 y 15 residuos contiguos de aminoácidos de la parte N terminal del péptido ?ß seleccionado del grupo que consiste en residuos 1-15, 1-14, y 1-13.

27. Construcción antigénica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 24 a 26, caracterizada porque la composición de vacuna terapéutica comprende un único o repetido fragmento de péptido ?ß seleccionado del grupo que consiste en antigeno peptidico ?ß?_?5 dados en la SEC ID NO: 1 y ?ß?_?6 (?1 ) dados en la SEC ID NO: 3.

28. Construcción antigénica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 24 a 27, caracterizada porque el antigeno peptidico ?ß está modificado de manera tal que es capaz de mantener y estabilizar una conformación definida representada por una proporción equilibrada de las porciones a-helicoidal y/o de lámina ß y/o de arrollamientos aleatorios .

29. Construcción antigénica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 24 a 28, caracterizada porque el antigeno peptidico ?ß se presenta unido o reconstituido en un portador/coadyuvante tal como, por ejemplo, una vesícula, un cuerpo particulado o molécula.

30. Construcción antigénica de conformidad con la reivindicación 29, caracterizada porque el antigeno peptidico ?ß se presenta reconstituido en un liposoma.

31. Construcción antigénica de conformidad con la reivindicación 30, caracterizada porque el antigeno peptidico ?ß es modificado por una porción lipofilica o hidrofóbica que facilita la inserción en la bicapa lipidica del liposoma portador .

32. Construcción antigénica de conformidad con la reivindicación 30, caracterizada porque la dimensión de la porción lipofilica o hidrofóbica en combinación con la carga neta global del péptido antigénico y del portador al que el péptido se une, incorpora o reconstituye de tal manera que el péptido antigénico es expuesto al solvente y presentado en una conformación que es biológicamente activa pues permite al sistema inmune del organismo blanco interactuar libremente con los determinantes antigénicos contenidos en la construcción antigénica, lo cual conduce a una fuerte respuesta inmunogénica y en consecuencia, a un elevado titulo de anticuerpo en el organismo blanco.

33. Construcción antigénica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30 a 32, caracterizada porque la porción lipofilica o hidrofóbica es un ácido graso, un triglicérido o un fosfolipido.

34. Construcción antigénica de conformidad con la reivindicación 33, caracterizada porque la porción lipofilica o hidrofóbica es un ácido graso, particularmente un ácido graso con un esqueleto carbonado de al menos 10 átomos de carbono .

35. Construcción antigénica de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada porque la porción hidrofóbica es ácido palmitico.

36. Construcción antigénica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30 a 35, caracterizada porque la preparación de liposoma contiene un coadyuvante o un inmunomodulador .

37. Construcción antigénica de conformidad con la reivindicación 36, caracterizada porque el inmunomodulador es lipido A, particularmente lipido A detoxificado tal como monofosforil o difosforil lipido A o alúmina.

38. Composición de vacuna, caracterizada porque comprende un antigeno peptidico ?ß?-15 para el tratamiento de una enfermedad o condición asociada a amiloide.

39. Composición de vacuna de conformidad con la reivindicación 38, caracterizada porque el antigeno peptidico ?ß?-15 es modificado de manera tal que es capaz de mantener y estabilizar una conformación definida representada por una proporción equilibrada de porciones de arrollamiento aleatorio, hélice OÍ y lámina ß.

40. Composición de vacuna de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 38 ó 39, caracterizada porque el antígeno peptidico ?ß?-15 se presenta unido a un portador tal como, por ejemplo, una vesícula, un cuerpo particulado o molécula.

41. Composición de vacuna de conformidad con la reivindicación 40, caracterizada porque el antígeno peptidico ?ß?-15 se presenta reconstituido en un liposoma.

42. Composición de vacuna de conformidad con la reivindicación 41, caracterizada porque el antígeno peptidico ?ß-1-15 es modificado por una porción lipofílica o hidrofóbica que facilita la inserción en la bicapa lipídica hidrofóbica del liposoma portador/coadyuvante.

43. Composición de vacuna de conformidad con la reivindicación 42, caracterizada porque la dimensión de la porción lipofílica o hidrofóbica provee un ancla para el péptido en la bicapa del liposoma en combinación con la carga neta global del péptido antigénico y del portador al cual el péptido se une, incorpora o reconstituye de manera tal que el péptido antigénico es expuesto al solvente y presenta una conformación biológicamente activa pues permite que el sistema inmune del organismo blanco interactúe libremente con los determinantes antigénicos contenidos en la construcción antigénica, lo cual conduce a una fuerte respuesta inmunogénica y, en consecuencia, un elevado título de anticuerpos en el organismo blanco.

44. Composición de vacuna de conformidad con la reivindicación 43, caracterizada porque la porción lipofilica o hidrofóbica en un ácido graso, triglicérido o fosfolipido.

45. Composición de vacuna de conformidad con la reivindicación 44, caracterizada porque el esqueleto carbonado de ácidos grasos tiene al menos 10 átomos de carbono .

46. Composición de vacuna de conformidad con la reivindicación 45, caracterizada porque la porción hidrofóbica es ácido palmitico.

47. Composición de vacuna de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 41 a 46, caracterizada porque la preparación de liposoma contiene un coadyuvante y/o un inmunomodulador .

48. Composición de vacuna de conformidad con la reivindicación 47, caracterizada porque el inmunomodulador es lipido A detoxificado, tal como monofosforil o difosforil lipido A.

49. Composición de vacuna que comprende un péptido antigénico inmunogénico para el tratamiento de una enfermedad o condición asociada a amiloide, caracterizada porque el antigeno peptidico ß-amiloide es un antigeno peptidico palmitoilado ?ß-?-?5 modificado por residuos palmitoilo unidos covalentemente , particularmente entre 2 y 4, más particularmente 4 residuos, en cada extremo del péptido reconstituido en un liposoma.

50. Composición de vacuna de conformidad con la reivindicación 49, caracterizada porque dos o más moléculas de antigeno peptidico palmitoilado ?ß?_?5 modificado por residuos palmitoilo unidos covalentemente en cada extremo del péptido están reconstituidos en un único liposoma.

51. Composición de vacuna de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque, la administración a un animal, particularmente un mamífero, pero especialmente un humano, da por resultado sobre todo la generación de anticuerpos de subtipos no inflamatorios .

52. Composición de vacuna de conformidad con la reivindicación 51, caracterizada porque los anticuerpos son de subtipo no inflamatorio Th2, particularmente de isotipo lgGl e lgG2b.

53. Composición de vacuna de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la administración a un animal, particularmente un mamífero, pero especialmente un humano, da por resultado sobre todo la generación de anticuerpos de la subclase de IgG independiente de células T.

54. Composición de vacuna de conformidad con la reivindicación 53, caracterizada porque los anticuerpos son de isotipo IgG3.

55. Composición de vacuna de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque, la administración a un animal, particularmente un mamífero, pero especialmente un humano no conduce a un significativo aumento de marcadores de inflamación en el cerebro.

56. Composición de vacuna de conformidad con la reivindicación 53, caracterizada porque los marcadores son seleccionados del grupo que consiste en IL-1 ß, IL-6, IFN-? y TNF a.

57. Composición de vacuna de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la administración a un animal, particularmente un mamífero, pero especialmente un humano conduce a una significativa disminución de ?ß1-40 y ?ß1-42 insoluble, relacionado con placa en el cerebro.

58. Composición de vacuna de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la administración a un animal, particularmente un mamífero, pero especialmente un humano conduce a significativa reducción del nivel de ?ß1-42 soluble en el cerebro .

59. Composición de vacuna de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque es para el tratamiento de una enfermedad o condición asociada a amiloide en un animal, particularmente un mamífero o un humano, que padece la condición.

60. Composición de vacuna de conformidad con la reivindicación 59, caracterizada porque la enfermedad o condición asociada a amiloide es una seleccionada del grupo que consiste en enfermedades incluso, sin limitaciones, trastornos neurológicos tales como enfermedad de Alzheimer (AD) , incluso enfermedades o condiciones representadas por la pérdida de la capacidad de memoria cognitiva tales como, por ejemplo, deterioro cognitivo leve (MCI), demencia de cuerpo de Lewy, síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis (de tipo Dutch) ; el complejo de demencia de Parkinson de Guam; además de otras enfermedades basadas sobre o asociadas con proteínas similares a amiloide tales como parálisis supranuclear progresiva, esclerosis múltiple; enfermedad de Creutzfeld Jacob, enfermedad de Parkinson, demencia relacionada con VIH, ALS (esclerosis lateral amiotrófica) , diabetes de inicio en el adulto; amiloidosis cardiaca senil; tumores endocrinos, y otros, incluso degeneración macular.

61. Composición de vacuna de conformidad con la reivindicación 60, caracterizada porque la enfermedad o condición asociada a amiloide es enfermedad de Alzheimer.

62. Composición de vacuna de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la administración a un animal, particularmente un mamífero o humano, que padece una condición asociada con amiloide representada por la pérdida de la capacidad de memoria cognitiva conduce a un aumento en la retención de la capacidad de memoria cognitiva.

63. Composición de vacuna de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la administración a un animal, particularmente un mamífero pero especialmente un humano, que padece una condición asociada con amiloide representada por la pérdida de la capacidad de memoria cognitiva conduce al restablecimiento completo de la capacidad de memoria cognitiva .

64. Composición de vacuna, caracterizada porque comprende un péptido antigénico ?ß para el tratamiento de una enfermedad o condición asociada a amiloide junto con un inhibidor del sistema del complemento.

65. Composición de vacuna de conformidad con la reivindicación 64, caracterizada porque el antígeno peptídico ?ß es un antígeno peptídico ?ß-?_?5.

66. Composición de vacuna de conformidad con la reivindicación 65 que comprende un péptido antigénico inmunogénico para el tratamiento de una enfermedad o condición asociada a amiloide, caracterizada porque el antígeno peptídico ß-amiloide es un antígeno peptídico palmitoilado ?ß-?_?5 modificado por residuos palmitoilo unidos 1 covalentemente , particularmente entre 2 y 4, más particularmente 4 residuos, en cada extremo del péptido reconstituido en un liposoma junto con un inhibidor del sistema del complemento.

67. Composición de vacuna, caracterizada porque comprende un antigeno peptidico ?ß para el tratamiento de una enfermedad o condición asociada a amiloide junto con un compuesto, particularmente un efector alostérico de hemoglobina, que desencadena una liberación aumentada y regulada de oxigeno a los tejidos.

68. Composición de vacuna de conformidad con la reivindicación 67, caracterizada porque el antigeno peptidico ?ß es un antigeno peptidico ?ß-?_?5.

69. Composición de vacuna de conformidad con la reivindicación 68, que comprende un péptido antigénico inmunogénico para el tratamiento de una enfermedad o condición asociada a amiloide, caracterizada porque el antigeno peptidico ß-amiloide es un antigeno peptidico palmitoilado ?ß-1-15 modificado por residuos palmitoilo unidos covalentemente, particularmente entre 2 y 4, más particularmente 4 residuos, en cada extremo del péptido reconstituido en un liposoma junto con un compuesto, particularmente un efector alostérico de hemoglobina, que desencadena una liberación aumentada y regulada de oxigeno a los tejidos.

70. Composición de vacuna, caracterizada porque comprende un antigeno peptidico ?ß para el tratamiento de una enfermedad o condición asociada a amiloide junto con un inhibidor del sistema del complemento y un compuesto, particularmente un efector alostérico de hemoglobina, que desencadena una liberación aumentada y regulada de oxigeno a los tejidos.

71. Composición de vacuna de conformidad con la reivindicación 70, caracterizada porque el antigeno peptidico ?ß es un antigeno peptidico ?ß-1-15.

72. Composición de vacuna de conformidad con la reivindicación 71 que comprende un péptido antigénico inmunogénico para el tratamiento de una enfermedad o condición asociada a amiloide, caracterizada porque el antigeno peptidico ß-amiloide es un antigeno peptidico palmitoilado ? ?_?5 modificado por residuos palmitoilo unidos covalentemente , particularmente entre 2 y 4, más particularmente 4 residuos, en cada extremo del péptido reconstituido en un liposoma junto con un inhibidor del sistema del complemento y un compuesto que modula la afinidad de 02/hemoglobina , particularmente un efector alostérico de hemoglobina, que desencadena una liberación aumentada y regulada de oxigeno a los tejidos.

73. Composición de vacuna de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 64 a 66 y 70 a 72, caracterizada porque el inhibidor de complemento es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en receptor 1 de complemento soluble humano, proteina anti-C5 de complemento humano tales como, por ejemplo, un anticuerpo humanizado anti-C5 monoclonal o un fragmento de cadena única de un anticuerpo humanizado monoclonal, inhibidor N de Cl-esterasa e inhibidor Cl natural humano.

74. Composición de vacuna de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 67 a 69 y 70 a 72, caracterizada porque el compuesto que modula la afinidad de 02/hemoglobina es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en un fármaco antilipimiante tal como, por ejemplo, ácido clofibrico o bezafibrato incluso los derivados bezafibrato LR16 y L35, derivados de urea tales como, por ejemplo, ácido [2- [4 [ [ (arilamino) carbonil] -amino] fenoxi] -2-metilpropiónico, un efector alostérico de hemoglobina tal como, por ejemplo, 2 , 3-difosfoglicerato (DPG), hexaquisfosfato de inositol (IMP), y fosfato de piridoxal.

75. Composición de vacuna de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 67 a 69 y 70 a 72, caracterizada porque el compuesto que modula la afinidad de 02/hemoglobina es un compuesto que comprende un ligando aniónico para un sitio alostérico de hemoglobina, en donde el ligando aniónico comprende un anillo interno de pirofosfato, opcionalmente junto con un catión no tóxico.

76. Composición de vacuna de conformidad con la reivindicación 75, caracterizada porque el compuesto que modula la afinidad de 02/hemoglobina es un derivado de hexafosfato de inositol (IHP) que comprende al menos un anillo interno de pirofosfato, opcionalmente junto con un catión no tóxico.

77. Composición de vacuna de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 64 a 75, caracterizada porque el antigeno peptidico ß-amiloide comprende una construcción antigénica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 24 a 37.

78. Uso de un fragmento de antigeno peptidico ?ß que consiste en una extensión única o repetida de entre 13 y 15 residuos contiguos de aminoácidos de la parte N terminal del péptido AB para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad o condición asociada a amiloide.

79. Uso de un antigeno peptidico ?ß tal como se describe de conformidad con las reivindicaciones 2 a 23 o una construcción antigénica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 24 a 37, para el tratamiento de una enfermedad o condición asociada a amiloide.

80. Uso de un antigeno peptidico ?ß de conformidad con la reivindicación 79, en donde la enfermedad o condición asociada a amiloide es una seleccionada del grupo que consiste en enfermedades incluso, sin limitaciones, trastornos neurológicos tales como enfermedad de Alzheimer (AD) , incluso enfermedades o condiciones representadas por la pérdida de la capacidad de memoria cognitiva tales como, por ejemplo, deterioro cognitivo leve (MCI), demencia de cuerpo de Lewy, síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis (de tipo Dutch) ; el complejo de demencia de Parkinson de Guam; además de otras enfermedades basadas sobre o asociadas con proteínas similares a amiloide tales como parálisis supranuclear progresiva, esclerosis múltiple; enfermedad de Creutzfeld Jacob, enfermedad de Parkinson, demencia relacionada con VIH, ALS (esclerosis lateral amiotrófica ) , diabetes de inicio en el adulto; amiloidosis cardiaca senil; tumores endocrinos, y otros, incluso degeneración macular.

81. Uso de un antígeno peptídico ?ß de conformidad con la reivindicación 80, en donde porque la enfermedad o condición asociada a amiloide es la enfermedad de Alzheimer.

82. Uso de un antígeno peptídico ?ß de conformidad con la reivindicación 80, en donde la condición asociada a amiloide se representa por la pérdida de la capacidad de memoria cognitiva tales como, por ejemplo, deterioro cognitivo leve (MCI) en un animal, particularmente un mamífero o un humano.

83. Uso de un antígeno peptídico ?ß de conformidad con la reivindicación 80, en donde el tratamiento de un animal, particularmente un mamífero o un humano, que padece una condición asociada con amiloide representada por la pérdida de la capacidad de memoria cognitiva conduce a un aumento de la retención de la capacidad de memoria cognitiva.

84. Uso de un antígeno peptídico ?ß de conformidad con la reivindicación 80, en donde el tratamiento de un animal, particularmente un mamífero o un humano, que padece una condición asociada con amiloide representada por la pérdida de la capacidad de memoria cognitiva conduce al restablecimiento completo de capacidad de memoria cognitiva.

85. Uso de una composición de vacuna terapéutica tal como se reivindica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 38 a 77, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o condición asociada a amiloide en un mamífero especialmente humanoque padece la enfermedad o condición.

86. Uso de conformidad con la reivindicación 85, en donde la composición de vacuna comprende un antígeno peptídico ?ß?-15, particularmente un antígeno peptídico palmitoilado ?ß?_^,.

87. Uso de conformidad con la reivindicación 85, en donde la administración de la composición de vacuna da por resultado sobre todo la generación de anticuerpos de subtipos no inflamatorios .

88. Uso de conformidad con la reivindicación 87, en donde los anticuerpos son de subtipo Th2 no inflamatorio, particularmente de isotipo IgGl e lgG2b.

89. Uso de conformidad con la reivindicación 85, en donde la administración de la composición de vacuna da por resultado sobre todo la generación de anticuerpos de la subclase de igG independiente de células T.

90. Uso de conformidad con la reivindicación 89, en donde los anticuerpos son de isotipo IgG3.

91. Uso de conformidad con la reivindicación 85, en donde no conduce a un significativo aumento de los marcadores de inflamación en el cerebro.

92. Uso de conformidad con la reivindicación 91, en donde los marcadores son seleccionados del grupo que consiste en IL-1 ß, IL-6, IFN-? y TNF a.

93. Uso de conformidad con la reivindicación 85, en donde la administración de la composición de vacuna conduce a un significativo descenso de ?ß1-40 y ?ß1-42 insoluble, relacionado con placa en el cerebro.

94. Uso de conformidad con la reivindicación 85, en donde la administración de la composición de vacuna conduce a significativa reducción del nivel de ?ß1-42 soluble en el cerebro .

95. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 85 a 94, en donde la enfermedad o condición asociada a amiloide es una seleccionada del grupo que consiste en enfermedades incluso, sin limitaciones, trastornos neurológicos tales como enfermedad de Alzheimer (AD) , incluso enfermedades o condiciones representadas por la pérdida de la capacidad de memoria cognitiva tales como, por ejemplo, deterioro cognitivo leve (MCI), demencia de cuerpo de Lewy, síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis (de tipo Dutch) ; el complejo de demencia de Parkinson de Guam; además de otras enfermedades basadas sobre o asociadas con proteínas similares a amiloide tales como parálisis supranuclear progresiva, esclerosis múltiple; enfermedad de Creutzfeld Jacob, enfermedad de Parkinson, demencia relacionada con VIH, ALS (esclerosis lateral amiotrófica) , diabetes de inicio en el adulto; amiloidosis cardiaca senil; tumores endocrinos, y otros, incluso degeneración macular.

96. Uso de conformidad con la reivindicación 95, en donde la enfermedad o condición asociada a amiloide es enfermedad de Alzheimer.

97. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 85 a 94, en donde la administración de la composición de vacuna a un animal, particularmente un mamífero o un humano, que padece una condición asociada con amiloide representada por la pérdida de la capacidad de memoria cognitiva conduce a un aumento de la retención de la capacidad de memoria cognitiva.

98. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 85 a 94, en donde la administración de la composición de vacuna a un animal, particularmente un mamífero o un humano, que padece una condición asociada con amiloide representada por la pérdida de la capacidad de memoria cognitiva conduce al restablecimiento completo de la capacidad de memoria cognitiva.

99. Uso, el cual es para aumentar significativamente la retención o la capacidad de memoria cognitiva de un mamífero, por inmunización con una composición de vacuna terapéutica tal como se reivindica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 38 a 77.

100. Uso de conformidad con la reivindicación 99, en donde la composición de vacuna comprende un antígeno peptídico ?ß-!-is, particularmente un antígeno peptídico palmitoilado ?ß?-15.

101. Uso para inducir una respuesta inmune en un animal, particularmente un mamífero o un humano, que padece una condición asociada con amiloide, en donde hay pérdida de la capacidad de memoria cognitiva tales como, por ejemplo, deterioro cognitivo leve (MCI) al administrar a dicho animal o humano una composición de vacuna terapéutica tal como se reivindica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 38 a 77 de manera tal que aumente la retención o la capacidad de memoria cognitiva del animal o humano tratado.

102. Uso para inducir una respuesta inmune en un animal, particularmente un mamífero o un humano, que padece una condición asociada con amiloide, en donde hay pérdida de la capacidad de memoria cognitiva tales como, por ejemplo, deterioro cognitivo leve (MCI) al administrar a dicho animal o humano una composición de vacuna terapéutica que comprende un antígeno peptídico ?ß?-15, particularmente un antígeno peptídico palmitoilado ?ß1-15 de manera tal que la capacidad de memoria cognitiva del animal o humano tratado se restablezca por completo.

103. Uso de conformidad con la reivindicación 85, en donde una composición de vacuna de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 64 - 77 se administra de manera tal que el inhibidor de complemento y la construcción antigénica se administran de manera concomitante, intermitente o secuencial .

104. Uso de conformidad con la reivindicación 103, en donde el inhibidor de complemento se administra antes de la vacunación con la construcción antigénica, particularmente dentro de una ventana temporal que comienza hasta 20 horas antes de la vacunación y que termina inmediatamente antes de la vacunación.

105. Uso de conformidad con la reivindicación 103, en donde el inhibidor de complemento se administra después de la vacunación con la construcción antigénica dentro de una ventana temporal que comienza inmediatamente después de la vacunación y termina 1 día después de la aplicación de la vacuna .

106. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 103 a 105, en donde la composición de vacuna comprende un antígeno peptídico ?ß?_1¾, particularmente un antígeno peptídico palmitoilado ?ß?_15.

107. Método para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o condición asociada a amiloide, caracterizado porque comprende usar una composición de vacuna tal como se reivindica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 38 a 77.

108. Método para producir un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o condición asociada a amiloide, que comprende usar un péptido antigénico inmunogénico , caracterizado porque el antígeno peptídico ß-amiloide es un antígeno peptídico palmitoilado ? ?-15 modificado por residuos de aminoácidos palmitoilados unidos covalentemente , particularmente entre 2 y 4, más particularmente cuatro residuos, reconstituidos en un liposoma .

109. Anticuerpo o una mezcla de anticuerpos, caracterizado porque que se obtiene de un animal inmunizado con una composición de vacuna de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 31 a 43.

110. Anticuerpo de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque es un anticuerpo monoclonal o un derivado del mismo