MX2008006963A - Formulacion farmaceutica de absorcion oral y su metodo de administracion - Google Patents

Abstract

Una formulación farmacéutica para la absorción con mucosas orales que comprende una cantidad efectiva de (a) un agente farmacéutico en forma micelar mezclada, (b) por lo menos un compuesto formador de micela seleccionado del grupo que comprende un sulfato de alquilo de metal alcalino y un monooleato de sorbitan de polioxietileno, (c) un copolímero de bloque de polioxietileno y polioxipropileno, (d) por lo menos un compuesto formador de micela adicional, y (e) un solvente adecuado. La invención también proporciona un dispensador de dosis medida (aerosol o no-aerosol) que contiene la presente formulación y un método para administrar la insulina usando el dispensador de dosis media que comprende administrar dosis divididas de una formulación que contiene insulina antes y después cada comida.

Description

FORMULACIÓN FARMACÉUTICA DE ABSORCIÓN ORAL Y SU MÉTODO DE ADMINISTRACIÓN Campo de la Invención La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas efectivas para liberar el agente farmacéutico a través de las membranas orales (por ejemplo, mucosa bucal y faríngea) así como sus métodos de administración, y dispensadores graduados de dosis que contienen las formulaciones farmacéuticas. Antecedentes de la Invención En los años se ha progresado muy poco en el alcance de un objetivo de formulaciones orales efectivas y seguras para los agentes farmacéuticos, especialmente los agentes farmacéuticos tales como los péptidos y proteínas. Las barreras para desarrollar formulaciones orales incluyen permeabilidad intrínseca pobre, degradación enzimática celular y luminal, aclaramiento rápido, e inestabilidad química en el tracto gastrointestinal (Gl). Los procesos farmacéuticos utilizados para tratar estas barreras que resultaron exitosos con moléculas de fármacos orgánicos pequeños tradicionales no se han podido reproducir en formulaciones macromoleculares efectivas. Se han investigado otras rutas de administración, sin ser los inyectables para moléculas de fármacos muy grandes que han resultado muy poco exitosas. Las cavidades nasales y orales han sido de particular interés. La capacidad de las moléculas de ser permeables a través del a mucosa oral pare estar relacionado con el tamaño de molecular, la solubilidad lipídica e ionización de las proteínas peptídícas. Las moléculas de menos de 1000 daltons parecen ser capaces de cruzar rápidamente la mucosa oral. Al aumentar el tamaño molecular, disminuye rápidamente la permeabilidad de la molécula. Los compuestos solubles lipidíeos son más permeables que las moléculas solubles no lipídicas. Ocurre una absorción máxima cuando las moléculas no son ionizadas o son neutrales eléctricamente. Las moléculas cargadas, por lo tanto, presentan los mayores desafíos en lo que respecta a la absorción a través de la mucosa oral. La mayoría de las moléculas de fármacos proteínicos son moléculas extremadamente grandes con pesos moleculares que superan los 5500 daltons. Además de ser grandes, estas moléculas generalmente son de muy baja solubilidad lipídica, y no pueden absorberse fácilmente a través de la mucosa pulmonar u oral. Las sustancias que facilitan la absorción o transporte de moléculas grandes (que se definen en la presente como las moléculas de >1000 daltons) a través de las membranas biológicas se conocen en el campo como "mejoradores" o "asistentes de absorción". Generalmente, estos compuestos incluyen quelantes, sales biliares, ácidos grasos, compuestos hidrofóbicos e hidrofílicos, y compuestos poliméricos biodegradables. Muchos de los mejoradores no poseen un perfil de seguridad satisfactorio en lo que respecta a la irritación, disminución de la función barrera, e interrupción del mecanismo protector de la limpieza mucociliar. Algunos mejoradores, especialmente los que se relacionan con sales biliares y algunos agentes solubilizadores de proteína, son de sabor sumamente amargo y desagradable. Esto hace que sea prácticamente imposible para las personas consumirlos diariamente. Entre los diversos procesos para tratar el problema del sabor relacionado con los sistemas de dispersión en base a sales biliares se incluyen los parches para mucosa bucal, comprimidos bicapa, comprimidos de liberación controlada, el uso de inhibidores de proteasa, y diversas matrices polímeras. Sin embargo, estas tecnologías pueden no permitir la incorporación de fármacos de moléculas grandes en las concentraciones terapéuticas requeridas. Incluso adicionalmente, los dispensadores de parche de película producen graves daños a los tejidos bucales. Otros de los intentos de incorporar moléculas grandes por rutas orales, nasales, rectales y vaginales utilizando ácidos biliares solos o agentes mejoradotes combinados con inhibidores de proteasas y materiales poliméricos biodegradables generalmente no permiten alcanzar los niveles terapéuticos del fármaco objetivo. Los agentes mejoradores solos generalmente no liberan las fuertes uniones celulares en las cavidades orales, nasales, rectales y vaginales por el tiempo necesario para permitir el pasaje de las moléculas de fármaco a través de membranas de la mucosa sin degradación posterior. Estos problemas hacen que sea impractico el uso de muchos sistemas. De acuerdo con esto, persiste la necesidad de disponer de formulaciones terapéuticas que son útiles en aplicaciones orales, particularmente las que incluyen agentes farmacéuticos de moléculas grandes. También es necesario disponer de métodos para el uso de las formulaciones. Breve Descripción de la Invención La presente invención se enfoca hacia la necesidad antes mencionada de proporcionar una formulación farmacéutica para ser absorbida por la mucosa oral que incluye una concentración efectiva de (a) un agente farmacéutico de molécula grande en forma micelar mixta, (b) glicina trihidroxioxocolanila o su sal, (c) glicerina, y (d) un disolvente adecuado. En la presente formulación, la glicina trihidroxioxocolanila, una sal de la misma, y glicerina son los compuestos formadores de micela. Preferiblemente, la sal de la glicina trihidroxioxocolanila es glicocolato de sodio. La formulación farmacéutica puede además incluir al menos otro compuesto formador de micela que se selecciona del grupo que comprende sulfatos alquilo de metal alcalino, copolímeros de bloque de polioxietileno y polioxipropileno, monooleatos, éteres polioxietileno, poliglicerina, lecitina, ácido hialurónico, ácido glicólico, ácido láctico, extracto de manzanilla, extracto de pepinos, ácido oleico, ácido linoléico, ácido linolénico, monooleina, monolaureatos, aceite de borraja, aceite de onagra, mentol, lisina, polilisina, trioleina, éteres alquilo polidocanol, quenodesoxicolato, desoxicolato, salicilatos de metal alcalino (por ejemplo, salicilato de sodio), edetatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, edetato disódíco), y sales farmacéuticamente aceptables o sus análogos. Aun en otro aspecto, al menos un compuesto formador de micela adicional se selecciona del grupo que incluye sulfatos de alquilo de metal alcalino, copolímeros bloque de polioxietileno y polioxipropileno, monooleatos, éteres polioxietileno, lecitina, ácido oleico, poliglicerina, quenodesoxicolato, desoxicolato, ácido láctico y sales farmacéuticamente aceptables y sus análogos. En una modalidad, los compuestos formadores de micela incluyen (i) al menos uno de los sulfatos alquilo de metal alcalino y un monooleato sorbitán polioxietileno, y (¡i) un copolímero de bloque de polioxietileno y polioxipropileno. Los monooleatos son preferiblemente monooleatos sorbitán polioxietileno y, más preferiblemente, un monooleato poli(oxi-1 ,2-etanodiil) (x)-sorbitán mono-9-octadecenoato (por ejemplo, un agente tensioactivo, conocido como polisorbato 80, vendido en asociación con la marca comercial, TWIN 80). Los compuestos formadores de micela, incluyen glicina rihidroxioxocolanila, una sal de la misma, y glicerina, cuando están presentes, lo están en concentraciones de aproximadamente 0.001 a 20% peso/peso, de aproximadamente 0.001 a 10% peso/peso, de aproximadamente 0.001 a 5% peso/peso, de aproximadamente 0.001 a 2% peso/peso, de aproximadamente 0.001 a 1% peso/peso, o de aproximadamente 0.001 a 0.15% peso/peso, de la formulación total. A pesar de que no es necesario, la formulación farmacéutica puede también incluir una concentración efectiva de al menos un estabilizador y/o conservante (por ejemplo, compuesto fenólíco, benzoato de sodio). Cada uno de estos ingredientes, cuando el éster presente, puede estar en concentraciones de aproximadamente 0.01 a 10% peso/peso, o de aproximadamente 0.1 a 7% peso/peso, o de aproximadamente 0.1 a 5% en peso, o de aproximadamente 1 a 3% en peso, de la formulación total. Además, pueden adicionarse una o más sales inorgánicas, antioxidantes, inhibidores de proteasa, y agentes isoteínicos para proporcionar las propiedades necesarias o deseadas. La selección de estos ingredientes y sus concentraciones en la formulación depende del agente farmacéutico utilizado y se encuentra dentro de la experiencia del experto en la técnica. El agente farmacéutico está presente en forma de micela mixta en la formulación. El tamaño de la micela es igual o mayor a 7, 8, 9, 10 u 11 micrones (Am). Preferiblemente, el tamaño de la micela es igual o menor a 50, 40, 30, 15 u 11 micrones (Am). Se ha encontrado que las partículas de este tamaño producen menor depósito del agente farmacéutico en los pulmones y una absorción efectiva por las membranas orales. Por lo tanto, la absorción del agente farmacéutico ocurre mayoritariamente a través de la mucosa oral (por ejemplo bucal o faríngea). Es otra aspecto de la invención proporcionar un dispensador o de dosis graduada (aerosol o no-aerosol) que incluya la formulación farmacéutica. Preferiblemente, el dispensador es un dispensador en aerosol, que también incluye un propulsor farmacéuticamente aceptable que es líquido bajo presión dentro del dispensador. De acuerdo con otro aspecto, la invención describe un método para administrar la presente formulación farmacéutica que incluye vaporizar la formulación farmacéutica en la cavidad oral de un paciente utilizando el dispensador de dosis graduada. Cuando el agente farmacéutico es insulina, el método puede también incluir vaporizar la formulación farmacéutica en la cavidad oral de un paciente en intervalos a lo largo del día para mantener los niveles de glucosa en sangre dentro de los límites normales. Este método se lleva a cabo además de administrar insulina o un análogo de insulina como parte de la terapia de base. Preferiblemente, la formulación se administra inmediatamente antes y luego de cada desayuno, almuerzo, cena y merienda. La concentración de insulina administrada inmediatamente antes y luego de cada comida puede ser mayor a 14, 20, 26, 30 ó 40 unidades y menos que 110 u 85 unidades.

La formulación también puede administrarse entre comidas para lograr un ajuste fino de los niveles glicémicos. La concentración de insulina administrada entre comidas puede ser mayor a 14, 20 ó 30 unidades y menor a 80 ó 60 unidades. La concentración de insulina administrada por dosis y los programas específicos dependen de los requisitos del paciente como puede determinarse con el monitoreo de glucosa en sangre. La presente invención cumple con la necesidad de disponer de un medio sencillo y conveniente para controlar los niveles de glucosa post prandial (es decir, niveles de glucosa en sangre una y dos horas luego de comer). Las formulaciones según la presente invención, administradas pre prandialmente y post prandialmente dan Lugar a perfiles farmacocínéticas que muestran una normalización de los niveles post prandiales de glucosa. Existen datos que correlacionan los niveles elevados de glucosa post prandial con un mayor riesgo a enfermedades cardiovasculares. Por lo tanto, se espera que el control de los niveles de glucosa post prandial beneficie a la salud. Estos y otros aspectos y ventajas de la invención serán aparentes con la siguiente descripción y con las reivindicaciones adjuntas. Breve Descripción de las Figuras Se ilustra a continuación la invención con las siguientes figuras no limitativas, en las cuales: La figura 1 es una vista isométrica frontal de un dispensador en aerosol de dosis graduada que puede utilizarse para incorporar formulaciones de acuerdo con la presente invención. La figura 2 es una perspectiva lateral de un ensamblado de lata de aerosol y una válvula graduada para el dispensador de aerosol de dosis graduada. La figura 3 es una vista lateral transversal de un accionador, lata de aerosol y válvula graduada para el dispensador de aerosol en dosis graduada, que muestra una válvula de graduación en posición de descanso. La figura 4 es una vista lateral transversal de un accionador, lata de aerosol y válvula graduada para el dispensador de aerosol en dosis graduada, que muestra una válvula de graduación abierta. La figura 5 es una gráfica en la cual se grafican los niveles de glucosa en sangre promedio como función del tiempo para representar los perfiles farmacocinéticos/farmacodinámicos (PK/PD) de las formulaciones según la presente invención cuando se dan en dosis divididas versus únicas con las comidas y para comparar la biodisponibilidad de las formulaciones con insulina inyectada. La figura 6 es una gráfica en la cual las concentraciones de glucosa en sangre promedio se gráfica como función del tiempo para comparar la biodisponibilidad de una formulación según otra modalidad de la invención con insulina inyectada.

La figura 7 es una gráfica en la cual los niveles del glucosa en sangre promedio se grafican como función del tiempo para mostrar los perfiles farmacocinéticas/farmacodinámicos (PK/PD) de la formulación según otra modalidad de la presente invención, cuando se da en dosis únicas versus dosis separadas con las comidas y para comparar la biodisponibilidad de la formulación con la insulina inyectada. Descripción Detallada de la Invención El termino "comprende" cuando se usa en la presente, quiere decir "incluye sin limitaciones". Por lo tanto, la formulación o grupo que incluye un número de enteros puede también incluir otros enteros que no se describen específicamente. El termino "que consiste esencialmente de" cuando se usa en la presente quiere decir que incluye los enteros nombrados y que los enteros como tales no afectan materialmente las propiedades básicas y nuevas de la invención. Las propiedades nuevas y básicas de la invención son las características de absorción de los agentes farmacéuticos presentes a través de las mucosas orales (por ejemplo, bucal, faríngea, lingual, sublingual, y mucosas del paladar) hacia la corriente sanguínea del paciente. Las presentes formulaciones farmacéuticas incluyen una "cantidad efectiva" del agente farmacéutico. Tal como se usa en la presente, el termino "concentración efectiva" se refiere a la concentración de agente farmacéutico necesario para producir el resultado deseado, como obtener el tratamiento que se desea o la prevención de un trastorno, o regular una condición fisiológica en un paciente. Por lo tanto se entiende que esta concentración produce un efecto terapéutico y/o profiláctico en el paciente. Tal como se utiliza en la presente, el término "paciente" se refiere a miembros del reino animal, que incluye de forma no limitativa a los humanos. Es evidente que la concentración efectiva varia dependiendo del agente farmacéutico en particular, la naturaleza y la severidad del trastorno a ser tratado, y el paciente bajo tratamiento. La determinación de que es lo que constituye una concentración efectiva está dentro del conocimiento del experto en la técnica en base a las pautas generales que se proporcionan en la presente. Para la absorción a través de las membranas orales, generalmente es deseable aumentar, es decir, duplicar o triplicar, la dosis de agente farmacéutico normalmente requerida por inyección o administración a través del tracto gastrointestinal. En las formulaciones que contienen insulina como agente farmacéutico, la concentración de insulina administrada por dosis puede aumentar hasta 10 veces al ser mucho menor la biodisponibilidad de la insulina vaporizada. Normalmente, las presentes formulaciones contendrán agentes farmacéuticos en concentraciones de aproximadamente 0.001 a 20% peso/peso, aproximadamente 0.1 a 15 % peso/peso, aproximadamente 0.1 a 10% peso/peso, aproximadamente 0.1 a % peso/peso, o aproximadamente 0.1 a 1 % peso/peso, de la formulación total. El término "agente farmacéutico" tal como se utiliza en la presente cubre un amplio espectro de agentes, y puede incluir agentes utilizados para aplicaciones humanas y veterinarias, incluyéndose, de forma no limitativa, el tratamiento y estudio. El término ampliamente incluye proteínas, péptídos, hormonas, vacunas y fármacos. El término "macromolecular" o "molécula grande" es una agente farmacéutico con un peso molecular mayor a aproximadamente 1000 daltons; preferiblemente, los agentes •farmacéuticos macromoleculares de la presente invención tienen un peso molecular de entre 2000 y 2,000,000 daltons, a pesar de que se consideran también moléculas incluso mayores. Cuando se utiliza en la presente, "dalton" es 1/12 de la masa del núcleo del carbono 12 ( es decir, equivalente a 1.657 x 1024 gramos, también conocido como "unidad de masa atómica"). Los agentes farmacéuticos preferidos incluyen fármacos de moléculas grandes de diversos tamaños, incluidas insulina, heparina, heparina de bajo peso molecular (menor de aproximadamente 5000 Daltons), hírulog, bivalirudina, hirudina, interferones, citoquinas, anticuerpos mono y policlonales, inmunoglobulinas, agentes quimioterapéuticos, vacunas, glucoproteínas, toxoides bacterianos, hormonas, calcitoninas, péptidos tipo glucagón (GLP-1), antibióticos de moleculares grandes (es decir, mayor de aproximadamente 1000 daltons), compuestos trombolíticos a base de proteína, inhibidores de plaquetas, ADN, ARN, terapia génica, ohgonucleóticos antisentido, opioides, narcóticos, hipnóticos, esteroides y analgésicos Las hormonas que pueden incluirse en las presentes formulaciones incluyen de forma no limitativa tiroides, andrógenos, estrógenos, prostaglandinas, somatotropinas, gonadotropmas, eptropoyetina, interferones, esteroides y citoqumas Las citoqumas son proteínas pequeñas con la propiedad de actuar como hormonas locales e incluyen, no limitativamente, diversas formas de interleuquma (IL) y factores de crecimiento que incluyen diversas formas de factor transformador del crecimiento (TGF), factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) y factores de crecimiento de tipo insulina (IGF) Las vacunas a ser utilizadas en las formulaciones según la presente invención incluyen vacunas bacterianas y virales como ser las vacunas para la hepatitis, influenza, tuberculosis, viruela de canario, varicela, sarampión, parotidis infecciosa, rubéola, pneumonía, BCG, HIV y SIDA, los toxoides bacterianos incluyen no limitativamente, difteria, tétanos, Pseudomonas sp, y Micobactepum tuberculosis Entre los ejemplos de fármacos, más específicamente agentes trombohticos o cardiovasculares se incluyen hepapna, hirugen, bivahrudina e hirudina Los agentes farmacéuticos incluidos en la presente invención incluyen además anticuerpos monoclonales, policlonales e ¡nmunoglobulinas. Estas listas no son exhaustivas. Uno de los agentes farmacéuticos que pueden utilizarse en la presente invención es la insulina, una molécula muy grande. La "insulina" tal como se utiliza en la presente incluye insulina de humano de extracción natural, insulina de bovino, porcino u otras fuentes mamíferas, insulina de humano, bovino, porción u otro mamífero recombinante, análogos de insulina, derivados de insulina, y mezclas de cualquiera de estos productos de insulina. El término también incluye los polipéptidos de insulina en cualquiera de sus formas sustancialmente purificadas, o en su forma disponible comercialmente en la cual se adicionan excipientes adicionales. Se encuentran disponibles en el mercado diversas formas de insulina. Un "análogo de insulina" es cualquiera de las insulinas antes definidas en las que uno o más de los aminoácidos dentro de la cadena polipeptídica se sustituye con un aminoácido alternativo, en el que uno o más de los aminoácidos ha sido eliminado, o en el que uno o más de los aminoácidos se adiciona. "Derivados" de insulina es la insulina o sus análogos en los que al menos un sustituyente orgánico se une a uno o más de los aminoácidos en la cadena de insulina. Tal como se mencionó anteriormente, el agente farmacéutico existe en forma de mícela mixta en la presente formulación farmacéutica. Como será evidente para los expertos en la técnica, una micela es un agregado coloidal de moléculas anfifáticas en las cuales las porciones hidrofílicas polares de la molécula se extienden hacia fuera mientras que las porciones hídrofóbicas no polares se extienden hacia dentro, o viceversa, según el equilibrio lipofílico-hidrofílico de los compuestos formadores de micela y del tipo de disolvente y agente farmacéutico utilizado. Tal como se discute a continuación, se utilizan diversas combinaciones de compuestos formadores de micela para lograr la presente formulación. Se cree que la presencia de las micelas ayuda significativamente en la absorción del agente farmacéutico tanto por su capacidad de absorción mejorada, y también por su tamaño. Además, el encapsulado de los agentes farmacéuticos en micelas protege a los agentes de una rápida degradación en el ambiente. Tal como se utiliza en la presente, el término "micelas mixtas" son o bien (a) al menos dos tipos diferentes de micelas, cada una de las cuales se forma utilizando uno o más compuestos formadores de micelas; o (b) un tipo de micela formado al menos con dos compuestos formadores de micelas. Por ejemplo, la presente formulación puede incluir una mezcla de al menos dos tipos diferentes de micelas: las micelas formadas entre el agente farmacéutico y el glicocolato de sodio y las micelas formadas entre el agente farmacéutico y la glicerina. Sin embargo, también puede incluir micelas en las que cada micela se forma a partir de estos dos o más compuestos formadores de micela. Las micelas mezcladas de la presente invención tienden a ser más pequeñas que los poros de las membranas en la cavidad oral. Por lo tanto, se cree que el tamaño extremadamente pequeño de las micelas mezcladas de la presente ayuda a que el agente farmacéutico encapsulado penetre eficientemente por la mucosa oral. Por lo tanto, las presentes formulaciones ofrecen mayor bíodisponibilidad de fármaco activo cuando se compara con las preparaciones farmacéuticas conocidas en la técnica. La forma de la micela puede variar, por ejemplo, pronunciada, achatada o esférica; las más comunes son las micelas esféricas. Tal como se menciona anteriormente, la formulación puede también incluir al menos un compuesto formador de micela adicional seleccionado del grupo de sulfatos alquilo de metal alcalino, copolímero bloque de polioxietileno y polioxipropileno, monooleatos, éteres polioxietileno, poliglicerina, leciona, ácido hialurónico, ácido glicólico, ácido láctico, extracto de manzanilla, extracto de pepino, ácido() oleico, ácido linoléico, ácido linolénico, monooleina, monolaureatos, aceite de borraja, aceite de onagra, mentol, lisina, polilisina, trioleina, éteres alquilo polidocanol, quenodesoxicolato, desoxícolato, salicilatos de metal alcalino (por ejemplo, salicilato de sodio), edetatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, edetato de sodio), y sales farmacéuticamente aceptables y sus análogos. Puede utilizarse cualquier sulfato de metal alcalino en las presentes formulaciones, sino surgen problemas de compatibilidad. Preferiblemente, el alquilo es un alquilo C8 a C22, más preferiblemente laurilo (C12). Puede utilizarse cualquier metal alcalino, prefiriéndose sodio. Un copolímero de bloque particularmente preferido es aquel con la siguiente formula: HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH en donde a = 12 y b = 20. Este compuesto lo vende BASF de Mount Olive, Nueva Jersey, en asociaciein con la marca PLURONIC L44. Otros de copolímeros de bloque adecuados que pueden utilizarse son aquellos en donde a = 12 a 101 y b = 20 a 56. Por ejemplo, los copolímeros de bloque de utilidad disponibles de BASF son los que se venden en asociación con las marcas PLURONIC F68 (en donde a = 80; b = 27), PLURONIC F87 (en donde a = 64; b = 37), PLURONIC F108 (en donde a = 141 b = 44), y PLURONIC F127 (en donde a=101 b = 56). La lecitina puede ser saturada o insaturada, y se selecciona preferiblemente del grupo de fosfatidilcolina, fosfatidilserina, esfingomielina, fosfatidiletanolamina, cefalina y lisoleciona. Las sales preferidas del ácido hialurónico son hialuronatos de metal alcalino, especialmente hialuronato de sodio, hialuronatos alcalinotérreos, y hialuronato de aluminio. Cuando se utiliza ácido hialuróníco o sus sales farmacéuticamente aceptables en las presentes formulaciones, es preferible la concentración de entre aproximadamente 0.001 y 5% en peso de la formulación total Más preferiblemente menos de aproximadamente 3.5% en peso. Para incorporar los agentes farmacéuticos de la presente, particularmente para moléculas muy grandes como la insulina, es preferible utilizar tres o más compuestos formadores de micelas porque se alcanza un efecto acumulativo en el cual la concentración de agente farmacéutico que puede incorporarse aumenta en grandes cantidades en comparación al uso de uno o dos compuestos formadores de micelas. El uso de tres o más compuestos formadores de micelas también mejora la estabilidad de las formulaciones del agente farmacéutico. Las combinaciones de compuestos formadores de micelas particularmente adecuados incluyen cada uno de i) un copolímero bloque de polioxietíleno y polioxipropileno, glicerina, glicocolato de sodio, y sulfato de laurel sódico; ii) un éter polioxíetileno, glicerina, glicocolato de sodio, y sulfato de laurel sodio; iii) glicerina, glicocolato de sodio y monooleato sorbitán polioxietileno; iv) glicerina, glicocolato de sodio, sulfato de lauril sodio y ácido oleico; v) quenodesoxicolato, glicocolato de sodio, sulfato de laurel sódico, y glicerina; vi) desoxícolato, glicocolato de sodio, sulfato lauril sódico, y glicerína; vii) glicerina, glicocolato de sodio, sulfato de laurel sódico, desoxicolato, y ácido láctico; víi) glicerina, sulfato de laurel sódico y glicocolato de sodio; y viii) glicerina y glicocolato de sodio.

Se podrá apreciar que muchos de los compuestos formadores de micelas se describen generalmente como ácidos grasos, ácidos biliares, o sus sales. Los mejores compuestos formadores de micela para utilizar en la presente dependen del agente farmacéutico utilizado y puede determinarse rápidamente por el experto en la técnica. En general, las sales biliares son especialmente adecuadas para utilizar con fármacos hidrofílicos y las sales de ácidos grasos son especialmente adecuadas para utilizar con fármacos lipofí lieos . La presente invención utiliza concentraciones relativamente bajas de sales biliares, por lo que se minimizan, si no evitan, los problemas de toxicidad asociados con el use de estas sales. Los componentes descritos anteriormente de la presente formulación se encuentran en un disolvente adecuado. Un "disolvente adecuado" es cualquier disolvente en el cual pueden solubílizarse los componentes de la presente invención, en los cuales no surgen problemas de compatibilidad, y los cuales pueden administrarse al paciente. Puede utilizarse cualquier disolvente acuoso o no acuoso como el agua y soluciones de alcohol (por ejemplo etanol). Debe utilizarse alcohol a concentraciones que evitan la precipitación de los componentes de las presentes formulaciones. Se utiliza una cantidad de disolvente tal que el total de todos los componentes en la formulación es 100% peso/peso, es decir, el disolvente a es. Generalmente, parte del disolvente se utiliza inicíalmente para sol ub il iza r al agente farmacéutico antes de adicionar los compuestos formadores de micelas. En modalidades de formulaciones farmacéuticas con insulina se utilizan disolventes acuosos. El pH de la solución se encuentra generalmente en el rango de 5 a 8, 6 a 8, o 7 a 8. Puede utilizarse ácido clorhídrico o hidróxido de sodio para ajustar el pH de la formulación en la medida que sea necesario. Las presentes formulaciones contienen opcionalmente un estabilizador y/o un conservante (por ejemplo, benzoato de sodio y compuestos fenólicos). Los compuestos fenólicos son particularmente adecuados para este fin porque además de estabilizar la formulación, la protegen contra el crecimiento bacteriano. Se cree además que los compuestos fenólicos ayudan a la absorción del agente farmacéutico. El compuesto fenólico es aquel compuesto que contiene uno o más grupos hidroxilo unidos directamente al anillo benceno. Los compuestos fenólicos preferidos según la presente invención incluyen fenol, o-cresol, m-cresol, y p-cresol, con fenol y m-cresol prefiriéndose sobre todo. Las formulaciones de la presente invención también pueden incluir uno o Más de los siguientes: sales inorgánicas, antioxidantes, inhibidores de proteasa y agentes isotónícos. La concentración de cualquiera de estos ingredientes opcionales para usar en las formulaciones de la presente puede determinarse por un experto en la técnica. Los expertos entenderán que también pueden incluirse en la formulación colorantes, agentes saborizadores, y concentraciones no terapéuticas de otros compuestos. Los agentes saborizadores normales son mentol, sorbitol y saborizadores frutales. Cuando se utiliza mentol como uno de los compuestos formadores de micelas. saborizante a la composición. En las formulaciones que contienen insulina, pueden adicionarse las sales inorgánicas por canales abiertos en el tracto Gl proporcionando así más estimulación para liberar insulina in vivo. Entre los ejemplos no limitativos de sales inorgánicas se encuentra el sodio, potasio, calcio, y sales de zinc, especialmente cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio, cloruro de zinc, y bicarbonato de sodio. Cuando se utilizan, las sales inorgánicas se encuentran generalmente en concentraciones de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 10% en peso de la formulación total. Los expertos en la técnica reconocerán que para muchas formulaciones farmacéuticas es común, aunque opcional, adicionar al menos un antioxidante para evitar la degradación y oxidación de los ingredientes activos farmacéuticamente. El antioxidante puede seleccionarse del grupo de tocoferol, mesílato deteroximína, metil parabeno, etil parabeno, ácido ascórbico, y sus mezclas, así como otros antíoxidantes conocidos en la industria farmacéutica. Uno de los antioxidantes preferidos es el tocoferol. Los parabenos también permiten la conservación de la formulación. Cuando se utilizan, los antioxidantes generalmente se encuentran a concentraciones de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 10% peso/peso de la formulación total. Los inhibidores de proteasa inhiben la degradación de los agentes farmacéuticos por acción de las enzimas proteolíticas.

Cuando se utilizan, los inhibidores de proteasa se encuentran preferiblemente a concentraciones de entre aproximadamente 0.1 a 3% en peso, de la formulación total. Puede utilizarse cualquier material que pueda inhibir la actividad proteolítica, si el mismo no presenta problemas de compatibilidad. Entre los ejemplos se incluye de forma no limitativa, bacitracina y derivados bacitracina tales como disalicilatos bacitracina metileno, tripsina de soja, y aprotinina. La bacitracina y sus derivados se encuentran preferiblemente a concentraciones de entre aproximadamente 1.5 a 2% en peso, de la formulación total, mientras que la tripsina de soja y la aprotinina se encuentran preferiblemente a concentraciones de entre aproximadamente 1 a 2% en peso, de la formulación total. También puede adicionarse un agente isotónico como ser ghcerina o fosfato de sodio dibásico luego de la formación de la formulación micelar combinada. Los agentes isotónicos sirven para mantener las micelas en solución. Cuando se utiliza glicerina como compuesto formador de micela, también funciona como agente isotónico. Cuando se utiliza fosfato de sodio dibásico sirve también para inhibir el crecimiento bacteriano.

Las formulaciones de la presente invención pueden almacenarse a temperatura ambiente o en frío (es decir, de 2 a 8°C). Los fármacos proteínicos generalmente se almacenan a temperaturas frías para evitar la degradación de los fármacos y para extender su vida de almacenamiento. Por lo tanto, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica inventiva y novedosa en la cual se encapsula un agente farmacéutico en micelas mezcladas formadas por combinación de los compuestos formadores de micelas. La formulación puede incorporarse por membranas orales, por ejemplo, mucosas faríngeas, sublinguales y bucales. Las mucosas faríngeas es el recubrimiento del posterior de la cavidad oral, es decir, la parte superior de la garganta que se ubica por debajo del paladar blando y por encima de la laringe, la mucosa sublingual incluye la membrana de la superficie ventral de la lengua y el piso de la boca, y la mucosa bucal es el recubrimiento de las mejillas. Las mucosas faríngeas, sublinguales y bucales son altamente vascularizadas y permeables, lo que permite una rápida absorción y una bíodisponibilidad aceptable de muchos fármacos. En comparación con el tracto Gl y otros órganos, el ambiente oral contiene menor actividad enzimática y un pH neutro que permite que el fármaco posea una vida efectiva más extensa in vivo. Las mucosas faríngeas, sublinguales, linguales, palatales y bucales colectivamente se denominan "mucosas orales".

La absorción de agentes farmacéuticos por las mucosas orales presenta un número de ventajas, incluidas evitar el efecto del primer paso del metabolismo hepático y la degradación del fármaco en el ambiente Gl agresivo, un acceso simple y conveniente a los sitios de membrana, y una forma de administración indolora (en comparación con la administración subcutánea). Preferiblemente, las formulaciones de la presente se incorporan a través de dispensadores en aerosol o no aerosol que son capaces de incorporar una cantidad precisa de medicación con cada aplicación. Se cargan los dispensadores de aerosol con un propulsor farmacéuticamente aceptable. Los dispensadores son comunes para administraciones de fármacos pulmonares para algunos fármacos (por ejemplo medicaciones para el asma). Los dispensadores no de aerosol incluyen bombas vaporizadotas y dispensadores de gota. Un beneficio que surge de utilizar un dispensador en aerosol de dosis graduada es que el potencial de contaminación es mínimo porque el dispensador se encuentra auto contenido. Además, el propulsor proporciona mejoras en la penetración y absorción de las formulaciones micelares mezcladas de la presente. Pueden seleccionarse del grupo de éter dialquilo C-i a C2, butanos, propulsor fluorocarbono, propulsor fluorocarbono con hidrógeno, propulsor clorofluorocarbono, propulsor clorofluorocarbono que contiene hidrógeno, otros propulsores no CFC y CFC, y sus mezclas. Entre los ejemplos de propulsores adecuados se incluyen tetrafluoroetano (por ejemplo, HFA 134a que es 1,1,1,2 tetrafluoroetano), heptafluoroetano, dimetilfluoropropano, tetrafluoropropano, butano, isobutano, éter dimetilo y éter dietilo. El propulsor es líquido bajo presión y provoca que la formulación farmacéutica se propulse desde el dispensador aerosol de dosis graduada en un vapor fino. El dispensador contiene una válvula de dosis graduada, la cámara de graduación asociada es de un tamaño tal que es preferiblemente igual o mayor que 10, 50, 250, 540, ó 570 µl pero igual a o menor a aproximadamente 660 ó 630 µí. En modalidades que contienen insulina, la válvula preferiblemente es de aproximadamente 540 a 660 µl, a pesar de que puede ser únicamente de 50 µl. La concentración de propulsor a ser adicionada al dispensador en aerosol de dosis graduada depende de un número de factores, incluidos el tamaño del recipiente presurizado y la concentración de formulación farmacéutica contenida en el mismo. La concentración de propulsor se selecciona de modo tal de proporcionar administración de cantidades adecuadas de agente farmacéutico por actuación, al tiempo que se evitan acontecimientos no deseados como ser la formación de espuma. En una modalidad, en el que el agente farmacéutico es insulina, la concentración de formulación farmacéutica es de 50. 67, 71, 77, u 83 partes por 1000 partes de la composición total en el recipiente (es decir, la formulación farmacéutica más el propulsor) Preferiblemente, la concentración de formulación farmacéutica es menor o igual a 91 partes por 1000 partes de la composición total en el recipiente La concentración de agente farmacéutico emitida por actuación de dispensador o dispensador vana en función del número de factores que incluyen la naturaleza y la concentración de formulación farmacéutica en el recipiente, la naturaleza y concentración del propulsor en el recipiente, el tamaño del recipiente y el tamaño de la válvula de graduación del dispensador Las presentes formulaciones pueden prepararse mediante la mezcla del agente farmacéutico con los compuestos formadores de micelas y estabilizadores opcionales y otros aditivos en un disolvente adecuado Los compuestos pueden adicionarse en una etapa o secuencialmente Cuando se adiciona secuencialmente, pueden adicionarse en cualquier orden si no surgen problemas de solubilidad Las micelas mezcladas se forman sustancialmente con cualquier tipo de mezcla de ingredientes pero se prefiere la mezcla vigorosa para proporcionar micelas de 7 a 11 micrones de tamaño La mezcla vigorosa puede lograrse al utilizar agitadores de alta velocidad, como ser agitadores magnéticos, agitadores propulsores, o sonicadores En una modalidad, la formulación farmacéutica que contiene insulina, Solución III, se prepara con dos soluciones previas, Soluciones I y II, y luego mezclándolas juntas y con un disolvente de acuerdo con el siguiente protocolo Preparación de la Solución I La solución I, una solución de insulina que contiene 200 unidades de insulina, se prepara de la siguiente manera Se calculan las cantidades absolutas de cada ingrediente en las soluciones I, II y II en base al tamaño del lote inicial de la solución III Nótese que la cantidad de unidades de insulina por mg de insulina comercial varia con el producto insulina comercial generalmente en 253 y 283 unidades por mg de insulina El conocimiento del número de unidades por mg se puede determinar rápidamente a partir de las especificaciones del producto Etapa - 1 Se adiciona 10 ± 5% en peso de agua de inyección a un vaso de precipitados del tamaño adecuado que contiene agitador magnético I Etapa - 2 Se vierte lentamente por goteo NaOH 5M en el vaso de precipitados hasta alcanzar el pH objetivo de 12 5 1 Etapa - 3 Se adicionan 200 unidades de cristales de insulina humanos sintéticos (producidos con ADNr) I Etapa - 4 Se agita la solución y se evita el vortex, hasta que la insulina se disuelva completamente (pH de la Solución debe ser de 7-8). I Etapa - 5 Si es necesario, se ajusta el pH con NaOH 5M o HCl 7M hasta que la solución de pH se encuentra entre 7-8. Preparación de la Solución II La solución II es una solución acuosa de compuestos formadores de micela a ser adicionados a la solución I. Etapa - 1 Se adiciona 50 ± 5% en peso de agua de inyección a un vaso de precipitados del tamaño adecuado que contiene agitador magnético I Etapa - 2 Se adiciona lentamente 0.25% en peso de glicerina al vaso y se continua agitando suavemente 1 Etapa - 3 Se adiciona 0.06% en peso de glicolato de sodio y se agita continuamente hasta la disolución I Etapa - 4 Se adiciona 002% en peso de sulfato de lauril de sodio y se agita continuamente hasta la disolución I Etapa - 5 Se adiciona 2 00 % en peso de copolímero bloque de pohoxietileno y pohoxipropileno con la formula HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH En donde a=12 y b = 20 (vendido por BASF en asociación con la marca comercial PLURONIC L44) y se agita continuamente hasta su disolución Preparación de la Formulación de Insulina (Solución III) La solución III es una formulación farmacéutica según una modalidad de la invención Se prepara de la siguiente manera Etapa - 1 Se adiciona Solución I y Solución II 1 Etapa - 2 Se verifica el pH de la solución y se ajusta el pH con NaOH M o HCl 7M de ser necesario hasta que el pH de la solución sea de 7-8 I Etapa - 3 Se adiciona C S de agua para inyectar hasta el final del tamaño del lote. I Etapa - 4 Se transfiere la solución en un vaso de almacenamiento y se agita la solución durante aproximadamente 5 minutos. Se almacena a 2-8°C. Dispensador de Aerosol de Dosis Graduada que Comprende la Solución III De acuerdo con un aspecto, la invención presenta también un dispensador de aerosol de dosis graduada que contiene una formulación (por ejemplo, la solución III) según la invención. En una modalidad, la invención utiliza el dispensador de aerosol de dosis graduada que se representa en las figuras 1 a 4. El dispensador de aerosol de dosis graduada 10 incluye un accíonador 12, lata de aluminio de aerosol de 28 mi, y una válvula graduada 16. Se colocan 2 mi de solución III en la lata de aerosol 14 según un método conocido. La lata 14 se carga luego aproximadamente con 27.06 gramos de propulsor HFA-134a también de modo conocido. La lata de aerosol 14 se representa en las figuras 2-4. La lata de aerosol 14 es preferiblemente cilindrica con un orificio abierto 18. El orificio abierto 18 se dimensiona y configura para combinarse con la virola (descrita a continuación) de la válvula de graduación 16. La lata 14 es aluminio en esta modalidad, pero también puede utilizarse acero inoxidable.

Haciendo referencia a las figuras 3 y 4, la válvula de graduación 16 incluye una entrada de 3 ranuras 20 con un tallo 22 que se desliza contenido en el mismo. Uno de los materiales preferidos para la entrada de 3 ranuras y el tallo es poliéster, pero las resinas de acetal también pueden utilizarse. La válvula de graduación 16 también incluye una virola 24, de una dimensión y configuración tal como para encajar alrededor del extremo abierto 18 de la lata de aerosol 14, ondulado alrededor del final 18 para asegurar la válvula de graduación a la lata. El material preferido para la virola es aluminio. Se proporciona una junta de sellado 26 para sellar entre al apertura del extremo de la lata 18 y la virola 24. El material preferido para sellar la junta es goma N it ri lo (Buna). La cámara de graduación 28 dentro de la entrada de 3 ranuras 20 se define entre la primera junta 30 y la segunda junta de tallo 32. El material preferido para la primera y segunda junta de tallo es goma Nitrilo (Buna). El tallo incluye un tallo superior y un tallo inferior, con el tallo superior con el canal de retención en forma de U 34 con los extremos 36 y 38, y el tallo inferior con el canal 40 con los extremos 42 y 44. El principio de retención subyace en la geometría particular en la base del tallo, que permite el pasaje de fluido bajo presión diferencial desde la lata de aerosol hasta la cámara de graduación de la válvula luego de la actuación pero evita el retorno (debido a la gravedad) del fluido hacia la lata de aerosol por capilaridad del canal de retención.

El tallo 22 se mueve entre la posición de cierre (descanso) y la posición abierta. Dentro de la posición de descanso, representada en la figura 3, el extremo de entrada 36 del canal de retención 34 se encuentra por encima de la primera junta de tallo 30, de forma tal que el contenido de la lata de aerosol 14 puede ingresar al canal de retención 34. El extremo de salida 38 del canal de retención 34 se encuentra por/ debajo de la primera junta de tallo 30 y dentro de la cámara de graduación 28. Tanto el extremo de entrada 42 como el extremo de salida 44 del canal 40 se encuentran fuera de la cámara de graduación 28, evitando el pasaje de fluido desde la cámara de graduación 28 hacia el canal 40. En la posición de abierto, que se muestra en la figura 4, tanto el extremo de entrada 36 y el extremo de salida 38 del canal de retención 34 están por encima de la primera junta de tallo 30 de la cámara de graduación 28, evitando así cualquier flujo de fluido desde la lata de aerosol 14 hacia la cámara de graduación 28. Al mismo tiempo, el extremo de entrada 42 del canal 40 se encuentra por encima de la segunda junta de tallo 32 y dentro de la cámara de graduación 28, lo que permite el pasaje de fluido desde la cámara de graduación 28 a través del pasaje 40. El tallo 22 se inclina por el resorte 46 hacia la posición de descanso de la figura 3. La cámara de graduación 28 dentro de la válvula de graduación 16 puede mantener el volumen total de aproximadamente 600 µl. La gran dosis es necesaria porque moléculas grandes como la insulina no son bien absorbidas por la membrana epitelial, son fácilmente destruidas por las enzimas de la saliva, y son relativamente insolubles Por lo tanto, es necesario disponer de más medicación para incorporar por la cavidad bucal para compensar estas pérdidas El ensamblado actuante 12 se ilustra mejor en las figuras 1, 3, y 4 El actuante 12 incluye pieza bucal 50, un bloque del tallo 48 y un colector accionador 52 El colector accionador 52, ubicado en el bloque de tallo 48, incluye un extremo de entrada 54, que se dimensiona y configura como para recibir el extremo inferior 56 del tallo de válvula 22, y un extremo de salida 58, denominado orificio de vaporización El orificio de vaporización 58 del colector accionador 52 es de una dimensión y configuración tal que dirige la medicación hacia la cavidad bucal y hacia atrás de la garganta El orificio de vaporización 58 puede ser de configuración circular, o puede ser de configuración ovalada, rectangular, o similarmente alongada, dirigiéndose así a medicación hacia cualquiera de los lados de la boca, con lo que aumenta la probabilidad de la medicación de alcanzar la cavidad bucal Algunas de las modalidades preferidas contendrán un orificio de vaporización 58 con el diámetro de aproximadamente 0 58 a 062 mm Una de las configuraciones preferidas para el colector accionador 52 es un volumen sustancialmente reducido de no más de 45 mm3 Más colectores accionadores preferidos tienen un volumen que no supera los 42 mm3, e idealmente el colector accionador posee un volumen que no supera los 37 mm3 Los volúmenes del colector anteriores serán suficientes para generar un vapor de alta presión de fluido al actuar el dispensador aerosol de dosis graduada. El accionador 12 también puede incluir una tapa 60, que encaje sobre el accionador 12 y la lata de aerosol 14. La tapa 60, preferiblemente se asegura al accionador 12 con deslizamiento y remoción. Uno de los métodos de asegurar la tapa 60 por deslizamiento y remoción al accionador 12 es por fricción, permitiéndose así la remoción o reunión de la tapa 60 y el accionador 12, simplemente jalando hacia arriba la tapa 60. El accíonador 12 puede también incluir una cubierta de polvo 68, de dimensiones y configuraciones tales como para cubrir la pieza bucal 50. En esta modalidad, el propulsor, que se encuentra bajo presión, se encuentra en forma de líquido en la lata y forma una única fase con la Solución III. Sin embargo, en otras modalidades con relación diferente entre la formulación farmacéutica y el propulsor, puede separarse la fase acuosa de la fase propulsora. En este caso, se recomienda que el usuario agite el dispensador antes de dispensar una parte del contenido. Cuando se activa el accionador, la solución III, que contiene insulina, se propulsa desde la válvula de dosis graduada en un vaporizador fino. En esta modalidad, se emiten aproximadamente 7 a 13 unidades de insulina (promedio 10 unidades) por actuación. Esto es equivalente a aproximadamente 0.27 mg a aproximadamente 0.50 mg de insulina dispensada por actuación.

Se resumen adicionalmente los detalles de la Solución III y del dispensador en aerosol de dosis graduada 10 en la Tabla I que se presenta a continuación Tabla I Otras modalidades de la invención Las modalidades alternativas de las formulaciones de acuerdo a la presente invención se presentan brevemente en las siguientes tablas. En estas tablas, POE(9) es polioxietilen 9 lauril éter. Tabla II Tabla III Tabla IV Tabla V Tabla VI Método de administración La presente invención también presenta un método para administrar la formulación farmacéutica de la presente invención, por vaporización de la formulación en la boca con un dispensador de dosis graduado (aerosol o no) Los ejemplos que se presentan a continuación ilustran los métodos de la invención, sin considerarse limitativos de la misma de modo alguno Ejemplo I Se realizó un estudio para determinar la diferencia en los perfiles farmacocinéticas/farmacodinámicos (PK/PD) de la solución IV cuando se administra en una sola dosis versus dosis múltiples en las comidas El estudio se realizó para comparar el perfil glucodinámico y de biodisponibihdad de la Solución IV y V (en dosis separadas) con insulina inyectada, marca de insulina Humuhna TM (insulina humana recombinante vendida por Eli Lilly and Company) Este estudio incluye las siguientes etapas Etapa de transferencia En esta etapa se administra a 19 pacientes calificados (a saber, pacientes que cumplen con ciertos criterios de salud) dosis variables de solución IV en el curso de tres días para determinar la dosis adecuada para cada paciente, de la siguiente manera: En el día uno, los pacientes reciben 16 bocanadas de Solución IV administrada en un periodo de 8 minutos inmediatamente antes de la comida de ensayo (una comida estandarizada liquida, Ensure Plus: 20kCal/kg ideal de peso corporal), con una bocanada administrada cada 30 segundos para un total de 16 bocanadas. Se realiza el monitoreo de glucosa inmediatamente antes de la comida de ensayo (-30 minutos), Inmediatamente antes de (0 minutos), y 5, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180, 210, y 240 minutos luego de la dosis de ensayo de desayuno. En el segundo día de esta fase, los pacientes recibieron una sola dosis de 13 bocanadas de Solución IV, administrada en un periodo de 6.5 minutos inmediatamente antes de la comida de ensayo, se administra una bocanada cada 30 segundos. Se monitorean los niveles de glucosa como en el día anterior. En el tercer día de esta fase, los pacientes recibieron una sola dosis de 10 bocanadas de Solución IV, administrada en un periodo de 5 minutos inmediatamente antes de la comida de ensayo, una bocanada se administra cada 30 segundos. Se monitorean los niveles de glucosa como en el día anterior. Los pacientes que reciben dosis de 16 bocanadas y con un nivel de glucosa de 200 mg/dl en cualquier tiempo o tres niveles consecutivos mayores a 180 mg/dl no pudieron participar en la Fase de Tratamiento Entrecruzado. Fase de Tratamiento Entrecruzado. En esta fase, se expusieron los mismos 19 pacientes a cada uno de los cuatro regímenes de tratamiento en diferentes días: • Insulina de marca Humulin™ (insulina inyectada) • Dosis única de solución IV - pre-comida • Solución IV en dosis divididas - 1/2 pre-comida y 1/2 post-comida • Solución V en dosis divididas - 1/2 pre-comida y 1/2 post-comida Cada régimen de tratamiento se administró en un periodo de 24 horas. El régimen de una sola dosis incluye administrar 16 bocanadas de Solución V en un periodo de 8 horas, con una bocanada cada 30 segundos. La primera bocanada se calcula como para recibir la última bocanada 30 segundos antes de la comida de ensayo. Con respecto al régimen de dosis divididas para la Solución IV, se administra la solución IV durante 4 minutos antes de la comida para la primera 1/2 dosis (1 bocanada cada 30 segundos, para un total de 8 Bocanadas, con un intervalo de 30 segundos entre la Ultima bocanada y la comida de ensayo). Inmediatamente luego de finalizar la comida estandarizada, se le da al paciente dos tragos de agua y reciben la segunda 1/2 dosis (8 bocanadas cada 30 segundos) comenzando aproximadamente 2 minutos luego de completar la comida. Con respecto al régimen de dosis divididas para la Solución V, se administra la solución V durante 4 minutos antes de la comida para la primera 1/2 dosis (1 bocanada cada 30 segundos, para un total de 8, con un intervalo de 30 segundos entre la Ultima bocanada y la comida de ensayo). Inmediatamente luego de completar la comida estandarizada, se le da al paciente dos tragos de agua y reciben la segunda % dosis (1 bocanada cada 30 segundos, para un total de 8 bocanadas) comenzando aproximadamente 5 minutos luego de completar la comida. Cada bocanada de la solución IV contiene, en promedio, aproximadamente 50 unidades de insulina. Cada bocanada de la solución V contiene, en promedio, aproximadamente 25 unidades de insulina. Con fines comparativos, se inyectan 5 unidades de insulina de marca Humulin™ 15 minutos antes de las comidas al mismo grupo de 19 pacientes en días diferentes. Durante la fase de tratamiento entrecruzada, los pacientes consumieron 3 comidas estandarizadas (una comida estandarizada líquida, Ensure Plus: 20kCal/kg ideal de peso corporal) en cada uno de los periodos de tratamiento. La comida estandarizada se consume en cuatro volúmenes iguales en un periodo de 30 minutos. Durante cada periodo de tratamiento, se toman las muestras de sangre a los 30 minutos, inmediatamente antes de (0 minutos) y a los 5, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180, 210, y 240 minutos luego de la dosis de ensayo de desayuno. Se miden los niveles de glucosa e insulina de cada muestra de sangre. Los niveles de glucosa en sangre promedio para cada grupo se grafican en la gráfica de la figura 5. En esta gráfica, la línea azul representa la solución IV como dosis dividida, la línea verde representa la solución V como dosis dividida, la línea naranja representa la solución IV como dosis única, y la línea negra (puntos circulares) representa la marca de insulina Humulin inyectada. Como puede apreciarse en esta figura, las soluciones IV y V son efectivas para controlar los niveles de glucosa en sangre alcanzando la dosis dividida de la solución IV mejores resultados que la dosis única de la Solución IV. Ejemplo II Se realiza un estudio de 12 días para comparar la eficacia de la Solución III con insulina inyectada, y para evaluar la seguridad y tolerancia de la Solución III. El estudio compara el efecto de los niveles de glucosa en sangre de la Solución III administrada a una cavidad bucal utilizando el dispensador de aerosol en dosis graduada anterior con el efecto de los niveles de glucosa en sangre de la insulina inyectada. Se determina la fructosamina como parámetro de glicolación, se determinó como parte de un panel de monitoreo de la seguridad.

En el estudio participaron 10 pacientes con diabetes melhtas de Tipo 1, quienes estuvieron en un ayuno de 2 días consecutivos con niveles de glucosa por debajo de 140 mg/dl y los niveles de glucosa postprandiales fueron menores a 200 mg/dl Durante el periodo de estudio de 12 días, los pacientes recibieron su terapia de insulina glargina de base común (2/3 en la mañana y 1/3 en la tarde) En los primeros tres días, cada paciente recibió su dosis regular de insulina de marca Humuhn™ (insulina recombinante humana vendida por Eli Lilly and Company) por inyección 30 minutos antes de cada una de las tres comidas Desayuno, almuerzo y cena La concentración de insulina inyectada varía con el paciente en base a 0 1 unidades de insulina por kg de peso corporal Los pacientes también tomaron meriendas matinales y en la tarde y tenían la opción de administrar hasta 4 unidades en la merienda Los pacientes que optaron por administrar El tratamiento en tiempo de merienda registraron la dosis de hora de merienda en tarjetas diarias individuales En los días 4 a 12, cada paciente recibió o de cinco a ocho bocanadas de Solución III, en base a las dosis recomendadas (determinadas por experimentos anteriores) antes y después de cada comida (Desayuno, almuerzo y cena) Se administró la solución III en la cavidad bucal utilizando el dispensador de aerosol de dosis graduada descrito anteriormente Se permitió administrar una dosis única adicional luego de cada comida de hasta 4 bocanadas si se mide el valor de glucosa que supera 100 mg/dl a 30-60 minutos luego del final de la comida. Por lo tanto, la dosis total máxima de Solución III relacionada con cada comida fue de 20 bocanadas (o de hasta 60 bocanadas diarias). Además de las tres comidas por día, a los pacientes se les permitió tomar meriendas a media mañana y a media tarde. Se permitió la administración de hasta 5 bocanadas en la hora de la merienda en forma de dosis divididas (por ejemplo 2 bocanadas y 2 o 3 bocanadas luego de la merienda). Cada bocanada de la solución III contiene, en promedio, aproximadamente 10 unidades de insulina. En todos los 12 días, se toman muestras de sangre comenzando 30 minutos antes y finalizando 4 horas luego del desayuno. Se sirvió una comida estandarizada (Ensure Plus: 4.8 kCal/kg ideal de peso corporal) se sirvió para el desayuno a las 8:00 AM (0 minutos). Se toman las muestras de sangre a los 30 minutos, inmediatamente antes de (0 minutos) y a los 5, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180, 210, y 240 minutos luego del desayuno. Se determinan las concentraciones de glucosa periférica por duplicado por el sistema Roche Accu-Check. Medidas por duplicado de hemoglobina glucosilada (HbAlc-ll) y fructosamina se obtienen también con ensayos comerciales de Roche. El protocolo de estudio requiere que los niveles de glucosa pre prandiales sean menores a 100 mg/dl. Por lo tanto, se ajusta la glicemia a media mañana y a media tarde mediante meriendas comunes, más inyecciones sub-cutáneas de insulina de marca Humulin™ o bocanadas de Solución III tal como se menciona anteriormente. Las concentraciones de glucosa en sangre promedio que resultan de este estudio se grafican en la Figura 6. En la misma, la línea negra representa las concentraciones de glucosa en sangre promedio para 10 pacientes como función del tiempo, en promedio en los primeros tres días durante los cuales se administró insulina por inyección. La línea roja muestra las concentraciones de glucosa en sangre promedio Para 10 pacientes como función del tiempo, promediado en 4 a 12 días durante los cuales se administró la Solución III utilizando el dispensador de aerosol de dosis graduada descrita anteriormente.

La figura 6 muestra que la insulina inyectada de marca Humulin™ y la Solución III inducen respuestas glucodinámicas similares. La Solución III proporciona un control glicérico adecuado como puede evaluarse por curvas glicémicas diarias individuales, y especialmente, glicemia pre prandial normal. Las medidas de la glucosilación no enzimática de proteína describen una tendencia hacia los valores menores luego de un periodo de estudio de 12 días. Esto sugiere que la Solución III es segura de usar durante un largo plazo. Ejemplo III Se realiza un estudio similar al descrito en el Ejemplo I para determinar la diferencia en los perfiles farmacocinéticas/farmacodinámicos (PK/PD) de la Solución XIV (listado en la Tabla VI anterior) cuando se aporta en una sola dosis versus múltiples dosis en las comidas. El estudio también sirve para comparar la biodisponibilidad y el perfil glucodinámico de la Solución XIV con insulina inyectada, insulina de marca HumulinTM (insulina recombinante humana vendida por Eli Lilly and Company). En este estudio, se utilizaron el mismo protocolo y los 19 pacientes descritos en el Ejemplo I anterior. Se grafican los resultados en una gráfica representada en la Figura 7. Esta figura muestra que la Solución XIV cuando se administra en dosis separadas produce un perfil glucodinámico que es mejor que el perfil producido por administración de una sola dosis de Solución XIV antes de cada comida. Además, el estudio demuestra que cuando se administra la Solución XIV como dosis divididas se obtuvieron niveles de glucosa post prandiales menores que con los niveles obtenidos por administración de una sola dosis de Solución XIV o una sola dosis de insulina inyectada antes de cada comida. Se han implicado los altos niveles de glucosa en sangre post prandial como un factor de riesgo de enfermedades cardiovasculares y el empleo de un régimen de dosis múltiples puede servir para minimizar el riesgo.

Las modalidades particulares de esta invención se describen con fines ilustrativos, pero es claro para los expertos en el tema que pueden realizarse diversas variaciones de los detalles de la presente invención sin apartarse de la invención como se define en las reivindicaciones anexas.

Claims (1)

REIVINDICACIONES

1. Una formulación farmacéutica para absorber por la mucosa oral que incluye una cantidad efectiva de (a) un agente farmacéutico en forma de micela combinada, (b) al menos un Compuesto formador de micela seleccionado del grupo de sulfato alquilo de metal alcalino y monooleato de sorbitan polioxietileno, (c) un copolímero bloque de políoxietileno y políoxipropileno, (d) al menos un compuesto formador de micela adicional que se selecciona del grupo de glicina trihidroxíoxocolanila y sales del mismo, glicerina, poliglicerina, lecitina, ácido hialuróníco, ácido glicólico, ácido láctico, extracto de manzanilla, extracto de pepino, ácido oleico, ácido linoléico, ácido linoléníco, monooleina, monooleatos, monolaureatos, aceite boraja, aceite de onagra, mentol, poliglicerina, lisina, polilisina, trioleina, éteres polioxietiieno, éteres alquilo polidocanol, quenodesoxicolato, desoxicolato, salicilato de metal alcalino, edetato farmacéuticamente aceptable, y sales farmacéuticamente aceptables y sus análogos, y (e) un disolvente adecuado.