MX2008005880A - Proceso para la elaboracion de composiciones farmaceuticas con un plastificante transitorio - Google Patents

Abstract

Un proceso para la elaboración de una forma de dosificación oral sólida que tiene un compuesto terapéutico (por ejemplo, un compuesto terapéutico pobremente soluble y/o pobremente compactable) y un polímero. El proceso se lleva a cabo mediante el uso de una extrusora. Se agrega un plastificante transitorio, por ejemplo un gas licuado, tal como dióxido de carbono súper-crítico, para facilitar el procesamiento de los materiales. El plastificante transitorio puede servir para reducir la viscosidad de la mezcla que se estéprocesando, y/o para mejorar la solubilidad del compuesto terapéutico.

Description

PROCESO PARA LA ELABORACIÓN DE COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS CON UN PLASTIFICANTE TRANSITORIO Campo de la Invención La presente invención se refiere a un proceso para la elaboración de formas de dosificación oral sólidas de un compuesto terapéutico, por ejemplo, un compuesto terapéutico pobremente soluble o un compuesto pobremente compactable. El proceso proporciona el uso de un plastificante transitorio en una extrusora, por ejemplo, una extrusora de doble tornillo. Antecedentes de la invención Los compuestos terapéuticos pobremente solubles típicamente tienen una baja absorción y una pobre biodisponibilidad. Con el objeto de mejorar sus velocidades de disolución y su solubilidad, los investigadores han buscado reducir el tamaño de las partículas de los compuestos terapéuticos, aumentando de esta manera el área superficial disponible para las disoluciones. Un tipo de forma de dosificación utilizado para llevar a cabo esta reducción del tamaño de las partículas es una dispersión sólida. Las dispersiones sólidas se pueden caracterizar como una dispersión molecular del compuesto terapéutico en un vehículo inerte en un estado sólido. Se han empleado diferentes métodos para lograr una dispersión sólida. Por ejemplo, se puede hacer una mezcla eutéctica del compuesto terapéutico y el vehículo, por ejemplo un polímero, mediante la fusión de su mezcla física. El inconveniente de este planteamiento es que el compuesto terapéutico empieza a descomponerse debido a las altas temperaturas necesarias para fundir los componentes. Otra técnica, el método de solvente, procede con la disolución del compuesto terapéutico y el vehículo en un solvente, tal como un solvente orgánico, para formar una solución uniforme, y subsiguientemente se evapora el solvente. Esta técnica puede no ser recomendable debido a que todavía puede estar presente un nivel residual del solvente orgánico en las dispersiones sólidas terminadas. Adicionalmente, los solventes orgánicos son indeseables debido a las consideraciones del medio ambiente y/o económicas. Los compuestos terapéuticos pobremente compactables típicamente no se forman ellos mismos como compactos físicamente integrales que puedan soportar el manejo ordinario. Con el objeto de mejorar la robustez y la posibilidad de fabricación de estas tabletas, los formuladores típicamente utilizan cantidades significativas de excipientes mezclados con el compuesto terapéutico antes de la compactación. Estas mezclas se granulan en húmedo con aglutinantes con el objeto de maximizar la carga del compuesto terapéutico. Con las formulaciones y procesos optimizados, se pueden hacer formulaciones que lleven cargas del compuesto terapéutico tan altas como del 60 por ciento. Sin embargo, normalmente es difícil alcanzar cargas del 70 por ciento o más altas, pero es mucho más difícil tener cargas de fármaco del 70 al 80 por ciento o más altas.

Para los compuestos que se utilizan en dosis grandes, tales como de 600 miligramos y de 1,000 miligramos, el tamaño de la tableta y el tamaño que se puede tragar pueden llegar a ser preocupaciones cuando se utilizan grandes cantidades de excipientes en las formulaciones. De una manera similar, algunos compuestos terapéuticos pueden llegar a ser inestables cuando se utilizan grandes cantidades de excipientes. Por consiguiente, la minimización de la cantidad de excipientes puede conducir a una mejor estabilidad y a una vida de anaquel más larga. Adicionalmente, se pueden reducir los costos con menores cantidades de excipientes.

Por consiguiente, existe una necesidad de un método para la preparación de composiciones farmacéuticas, en especial dispersiones sólidas, de compuestos terapéuticos pobremente solubles, sin el riesgo de descomposición térmica del compuesto terapéutico y/o sin la necesidad de utilizar un solvente orgánico. De una manera similar, para los compuestos terapéuticos pobremente compactables, en donde hay cantidades mínimas de polímero disponibles, las viscosidades de fusión pueden ser muy altas, haciendo difícil el proceso. Esta invención resuelve esta necesidad mediante la utilización de un plastificante transitorio durante el procesamiento de un compuesto terapéutico y un vehículo en una extrusora. Breve Descripción de la Invención La presente invención se refiere a la elaboración de una composición farmacéutica, la cual incluye los siguientes pasos: (a) combinar cuando menos un compuesto terapéutico (por ejemplo, un compuesto terapéutico pobremente soluble y/o pobremente compactable) y un polímero en una extrusora, tal como una extrusora de doble tornillo; (b) calentar el compuesto terapéutico y/o el polímero, formando una mezcla mediante el calentamiento; (c) introducir un plastificante transitorio en la mezcla para formar una mezcla plastificada; el plastificante transitorio puede ser un gas licuado, tal como un fluido súper-crítico. Es particularmente útil el dióxido de carbono súper-crítico; (d) remover el plastificante transitorio de la mezcla plastificada paca formar un producto; y (e) enfriar el producto. En una modalidad alternativa, el plastificante transitorio se puede introducir en el equipo de la extrusora de una manera simultánea con la introducción del compuesto terapéutico y el polímero. En todavía otra modalidad, se puede utilizar un plastificante parcialmente transitorio para sustituir al plastificante transitorio. Por ejemplo, se puede utilizar hidrato de sorbitol como un plastificante parcialmente transitorio. El agua se puede remover del hidrato de sorbitol, dejando el sorbitol. Descripción Detallada de la Invención La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto terapéutico, en especial un compuesto terapéutico pobremente soluble o pobremente compactable. El proceso de la invención proporciona el procesamiento de un compuesto terapéutico, un polímero (por ejemplo, un polímero hidrof ílico), y un plastificante transitorio en una extrusora. Como se utiliza en la presente, el término "composición farmacéutica" significa una mezcla o dispersión que contiene un compuesto terapéutico para administrarse a un mamífero, por ejemplo un ser humano, con el objeto de prevenir, tratar, o controlar una enfermedad o condición particular que afecte al mamífero. Una composición farmacéutica misma puede referirse a una dispersión sólida (por ejemplo, una tableta entera), o se puede componer de componentes, siendo cada uno en o por sí mismo una dispersión sólida (por ejemplo, gránulos que subsiguientemente se compactan en tabletas). Como se utiliza en la presente, el término "farmacéuticamente aceptable" se refiere a estos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance de un buen juicio médico, son adecuados para hacer contacto con los tejidos de los mamíferos, en especial de los seres humanos, sin una toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica, y otras complicaciones problemáticas conmensuradas con una proporción razonable de beneficio/riesgo. Como se utiliza en la presente, el término "compuesto terapéutico" significa cualquier compuesto, sustancia, fármaco, medicamento, o ingrediente activo que tiene un efecto terapéutico o farmacológico, y que es adecuado para administrarse a un mamífero, por ejemplo, un ser humano, en una composición que es particularmente adecuada para administración oral. Los compuestos terapéuticos que son particularmente adecuados para la presente invención son aquéllos que son pobremente solubles o insolubles en agua. Como se utiliza en la presente, el término "pobremente soluble en agua" o "pobremente soluble" se refiere a que tiene una solubilidad en agua a 20°C de menos del 1 por ciento, es decir, un "fármaco escasamente soluble hasta prácticamente insoluble, o insoluble", como se describe en Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21a Edición, página 212, D.B. Troy, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005). En la presente invención también son útiles aquéllos que son pobremente compactables. Como se utiliza en la presente, el término "pobremente compactable" se refiere a un compuesto que no se enlaza fácilmente para formar una tableta después de la aplicación de una fuerza. Una tableta producida exclusivamente del compuesto terapéutico que pese 1 gramo, y que se comprima bajo una fuerza en el intervalo de 5 a 25 kN, con un tiempo de residencia menor de 30 segundos, proporcionaría fragilidad en o arriba de un límite aceptable del 1.0 por ciento (peso/peso) cuando se prueben tabletas con un peso de aproximadamente 10 gramos (o de cuando menos 20 unidades) después de 500 caídas inmediatamente después de la compresión. Estos compuestos pueden requerir de un procesamiento adicional y de una formulación especial, por ejemplo granulación húmeda o compactación con rodillo, antes de la compresión. Las altas dosificaciones de un compuesto terapéutico también pueden hacer que un compuesto terapéutico no sea apropiado para la compresión directa, debido a la mala fluidez a la pobre posibilidad de compresión. Los ejemplos de las clases terapéuticas de los compuestos terapéuticos incluyen, pero no se limitan a, sustancias antiinflamatorias, dilatadores coronarios, dilatadores cerebrales, vasodilatadores periféricos, anti-infecciosos, psicotrópicos, antimaniacos, estimulantes, anti-histaminas, compuestos terapéuticos contra el cáncer, sedantes gastrointestinales, compuestos terapéuticos anti-anginales, vasodilatadores, antiarrítmicos, compuestos terapéuticos contra la hipertensión, vasoconstrictores y tratamientos de migraña, anti-coagulantes y compuestos terapéuticos anti-trombóticos, analgésicos, anti-piréticos, hipnóticos, anti-nauseantes, anti-convulsionantes, compuestos terapéuticos neuromusculares, agentes híper- e hipo-glicémicos, preparaciones de tiroides y anti-tiroides, diuréticos, anti-espasmódicos, relajantes uterinos, compuestos terapéuticos contra la obesidad, compuestos terapéuticos anabólicos, y compuestos terapéuticos eritropoiéticos. Los compuestos terapéuticos pobremente solubles de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, ibuprofeno, indometacina, nifedipina, fenacetina, fenitoína, digitoxina, digoxina, nilvadipina, diazepam, griseofulvina, cloranfenicol, y sulfatiazol.

Los compuestos terapéuticos pobremente compactables de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, acetaminofeno, ibuprofeno, y fenacetina. Los compuestos terapéuticos están presentes en las composiciones farmacéuticas de la presente invención en una cantidad o concentración terapéuticamente efectiva. Esta cantidad o concentración terapéuticamente efectiva es conocida por un experto ordinario en la materia, debido a que la cantidad o concentración varía con el compuesto terapéutico que se esté utilizando y la indicación que se esté resolviendo. Por ejemplo, de acuerdo con la presente invención, el compuesto terapéutico puede estar presente en una cantidad en peso de aproximadamente el 0.05 por ciento a aproximadamente el 99 por ciento en peso de la composición farmacéutica. En una modalidad, el compuesto terapéutico puede estar presente en una cantidad en peso de aproximadamente el 10 por ciento a aproximadamente el 95 por ciento en peso de la composición farmacéutica. Como se utiliza en la presente, el término "polímero" se refiere a un polímero o a una mezcla de polímeros que tienen una temperatura de transición de cristal, una temperatura de reblandecimiento, o una temperatura de fusión por sí mismos o en combinación. La temperatura de transición de cristal ("Tg") es la temperatura a la cual cambian las características del polímero desde aquéllas de una masa altamente viscosa, hasta aquéllas de una masa relativamente menos viscosa. Los tipos de polímeros incluyen, pero no se limitan a, polímeros solubles en agua, hinchables por agua, insolubles en agua, y combinaciones de los anteriores. En la presente invención, los compuestos pobremente solubles particularmente útiles son los polímeros hidrof ílicos que serían aquéllos que son solubles en agua y/o hinchables por agua. Para un compuesto pobremente compactable, es adecuado cualquier tipo de polímero, como los especificados anteriormente. Para un compuesto terapéutico altamente soluble en agua, puede ser necesario un polímero insoluble en agua. Cuando se mezcla el polímero con un compuesto terapéutico pobremente soluble, utilizando una extrusora de fusión en caliente de doble tornillo, la temperatura de transición de cristal ("Tg") de la mezcla se puede modular/incrementar para estabilizar mejor el fármaco amorfo a partir de la recristalización, que tendrá una Tg reducida. Los ejemplos de los polímeros incluyen, pero no se limitan a: homopolímeros y copolímeros de N-vinil-lactamas, por ejemplo homopolímeros y copolímeros de N-vinil-pirrolidona (por ejemplo, polivinil-pirrolidona), copolímeros de N-vinil-pirrolidona y acetato de vinilo o propionato de vinilo; ésteres de celulosa y éteres de celulosa (por ejemplo, metil-celulosa y etil-celulosa), hidroxi-alquil-celulosas (por ejemplo, hidroxi-propil-celulosa), hidroxi-alquil-alquil-celulosas (por ejemplo, hidroxi-propil-metil-celulosa), ftalatos de celulosa (por ejemplo, ftalato de acetato de celulosa y ftalato de hidroxi-propil-metil- celulosa), y succinatos de celulosa (por ejemplo, succinato de hidroxi-propil-metil-celulosa o succinato de acetato de hidroxi-propil-metil-celulosa); óxidos de polialquileno de alto peso molecular, tales como óxido de polietileno y óxido de polipropileno, y copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno; poliacrilatos y polimetacrilatos (por ejemplo, copolímeros de ácido metacrílico/acrilato de etilo, copolímeros de ácido metacrílico/metacrilato de metilo, copolímeros de metacrilato de butilo/metacrilato de 2-dimetil-amino-etilo, poli-(acrilatos de hidroxi-alquilo), poli-(metacrilatos de hidroxi-alquilo)) ; poliacrilamidas; polímeros de acetato de vinilo, tales como copolímeros de acetato de vinilo y ácido crotónico, poli-acetato de vinilo parcialmente hidrolizado; poli-alcohol vinílico; y oligo- y poli-sacáridos, tales como carragenanos, galactomananos, y goma de xantano, o mezclas de uno o más de los mismos. Como se utiliza en la presente, el término "plastificante" se refiere a un material que se puede incorporar en la composición farmacéutica con el objeto de disminuir la temperatura de transición de cristal y la viscosidad de fusión de un polímero, mediante el incremento del volumen libre entre las cadenas poliméricas. Por ejemplo, los plastificantes incluyen, pero no se limitan a, agua; ésteres de citrato (por ejemplo, trietil-citrato, triacetina); poli-(óxidos de alquileno) de bajo peso molecular (por ejemplo, poli-(etilenglicoles), poli-(propilenglicoles), pol¡-(etil en-/propilen-gl icoles) ) ; gl ice rol, pentaeritritol, monoacetato, diacetato o triacetato de glicerol; propilenglicol; dietil-sulfo-succinato de sodio; y el compuesto terapéutico mismo. El plastificante puede estar presente en una concentración de aproximadamente el 0 al 25 por ciento, por ejemplo, del 0.5 al 15 por ciento, por ejemplo del 1 al 20 por ciento en peso de la composición farmacéutica. Los ejemplos de los plastificantes también se pueden encontrar en The Handbook of Pharmaceutical Additives, Ash y colaboradores, Gower Publishing (2000). Como se utiliza en la presente, el término "plastificante transitorio" se refiere a cualquier material o sustancia que se utiliza en el proceso de la extrusión de fusión o de la granulación de fusión, en donde todo o parte del material o de la sustancia se remueve durante o subsiguientemente después de la extrusión de fusión o de la granulación de fusión, por ejemplo agua, hidratos orgánicos o inorgánicos, gases licuados, gases presurizados, o fluido súper-críticos. La remoción parcial se refiere a la remoción de una porción del plastificante transitorio. Por ejemplo, si se utiliza un hidrato, podría removerse solamente la fracción de agua del plastificante transitorio, dejando el resto del compuesto. Por ejemplo, si se utilizara el hidrato de sorbitol como un plastificante transitorio, entonces solamente se remueve el agua del hidrato, dejando el sorbitol. El plastificante transitorio puede servir para facilitar la disolución del compuesto terapéutico en el polímero, y/o puede funcionar como un auxiliar de procesamiento para reducir la viscosidad del compuesto terapéutico y la mezcla polimérica. Como se utiliza en la presente, el término "gas licuado" se refiere a un gas (que típicamente existe en un estado gaseoso a temperatura y presión ambientales), que se comprime o se presuriza hasta obtener un líquido. Los ejemplos de los gases licuados incluyen, pero no se limitan a, fluidos súper-críticos, nitrógeno, óxido nitroso, etano, propano, amoníaco, e hidrofluorocarbonos. Como se utiliza en la presente, el término "fluido súper-crítico" se refiere a un fluido en o arriba de su presión crítica (Pc) y de su temperatura crítica (Tc), de una manera simultánea. Por consiguiente, un fluido arriba de su Pc y a su Tc está en un estado súper-crítico. Un fluido a su presión crítica y arriba de su Tc también es súper-crítico. Como se utilizan en la presente, los fluidos súper-críticos también abarcan los fluidos casi súper-críticos y los fluidos sub-críticos. Un "fluido casi súper-crítico" está arriba pero cerca de su Pc y de su Tc, de una manera simultánea. Un "fluido sub-crítico" está arriba de su Pc y cerca de su Tc. Los materiales de ejemplo que se pueden comprimir para obtener un fluido súper-crítico incluyen, pero no se limitan a, dióxido de carbono, metano, benceno, metanol, etano, etileno, xenón, óxido nitroso, fluroformo, dimetil-éter, propano, butano normal, isobutano, pentano normal, isopropanol, metanol, tolueno, propileno, cloro-trlfluoro-metano, exafluoruro de azufre, bromo-trifluoro-metano, cloro-difluoro-metano, hexafluoro-etano, tetrafluoruro de carbono, decalina, ciclohexano, xileno, tetralina, anilina, acetileno, mono-fluoro-metano, 1 , 1 -difluoro-etileno, amoníaco, agua, nitrógeno y mezclas de los mismos. Es particularmente útil el dióxido de carbono que tiene una Tc de 31.1°C y una Pc de 7.38 MPa. En la presente invención, es particularmente útil, por ejemplo, un plastificante transitorio en donde el polímero hidrof ílico y/o el compuesto terapéutico son miscibles o parcialmente miscibles. El plastificante transitorio ayuda a disolver el compuesto terapéutico o bien el polímero. El plastificante transitorio reduce la T'g inicial de la mezcla de compuesto terapéutico-polímero, de tal manera que permite procesarla en una extrusora, dando como resultado una Tg reducida ("T"g"); sin embargo, después de la extrusión y destilación del plastificante transitorio, la T"g regresa a la T'g. Este regreso a la T'g ayuda a prevenir la recristalización del compuesto terapéutico, por ejemplo, un compuesto terapéutico pobremente soluble. Aunque el procesamiento de un material a una baja temperatura tiene tendencia á aumentar la viscosidad del material, se espera que un plastificante transitorio, en virtud de su alta difusividad, reduzca la viscosidad de un material, contrarrestando de esta manera y deteniendo globalmente cualquier aumento de viscosidad que se pueda atribuir a la baja temperatura.

Como se utiliza en la presente, el término "extrusión de fusión" se refiere al siguiente proceso de mezcla que comprende los pasos de: (a) formar una mezcla de un compuesto terapéutico con un polímero (por ejemplo, por separado o de una manera simultánea); (b) granular la mezcla utilizando una extrusora que tenga múltiples secciones; (c) introducir un plastificante transitorio en la mezcla; (d) opcionalmente calentar la mezcla mientras que se continúa mezclando la mezcla dentro de la extrusora; (e) remover el plastificante transitorio; y (f) opcionalmente extruir la mezcla a través de un dado. La mezcla del compuesto terapéutico, polímero, y plastificante transitorio, para formar un extrudado, se lleva a cabo mediante el uso de una extrusora. El extrudado, por ejemplo, puede servir como una fase interna de gránulos, que subsiguientemente se combina con otros excipientes farmacéuticamente aceptables, y se comprime para formar una forma de dosificación oral sólida, por ejemplo, una tableta. En general, una extrusora incluye un tornillo giratorio dentro de un barril estacionario con un dado opcional localizado en un extremo del barril. Los tipos de extrusoras particularmente útiles en la presente invención son las extrusoras de un solo tornillo, de doble tornillo, y de múltiples tornillos, opcionalmente configuradas con paletas de amasado. A lo largo de toda la longitud del tornillo, se proporciona un amasado distributivo de los materiales (por ejemplo, el compuesto terapéutico, polímero, y cualesquiera otros excipientes necesarios), mediante la rotación y/o contra-rotación de los tornillos dentro del barril. Conceptualmente, la extrusora se puede dividir en cuando menos tres secciones o zonas del barril: una sección de alimentación; una sección de mezcla; y una sección de introducción medida. Cualquier sección se puede subdividir adicionalmente en múltiples secciones. En la sección de alimentación, la materia prima se alimenta a la extrusora, por ejemplo, desde una tolva. La materia prima se transporta entonces mediante elementos de transferencia hacia la sección de mezcla. En la sección de mezcla, la materia prima se mezcla y/o se amasa mediante tornillos y/o paletas unidas a los mismos. La sección de mezcla misma se puede dividir en segmentos más pequeños. En la entrada de cuando menos un segmento de mezcla está, por ejemplo, un sello dinámico. En esta sección de la sección de mezcla, se puede introducir el plastificante transitorio (por ejemplo, si el fluido súper-crítico es dióxido de carbono, se puede introducir como hielo seco). Este sello dinámico impide que pase el plastificante transitorio de regreso hacia la sección de mezcla anterior o hacia la sección de alimentación. Adicionalmente, el sello dinámico permite que se alimenten los materiales a la sección de mezcla, mientras que se mantienen las presiones requeridas necesarias para impedir que escape cualquier plastificante transitorio como un gas. Entonces la mezcla plastificada se puede pasar hacia otro segmento de mezcla para la mezcla adicional (por ejemplo, mezcla de alto esfuerzo cortante o distributiva). Después de la sección de mezcla está una sección de introducción medida, en donde se extruyen los materiales mezclados a través de un dado opcional hasta una forma particular, por ejemplo, gránulos o fideos. El plastificante transitorio se puede remover de la mezcla cuando se extruye la mezcla desde el dado. De una manera alternativa, en cualquier punto después de la plastificación, se puede incorporar una ventila en la extrusora para permitir que escape el plastificante transitorio. Por ejemplo, se puede utilizar una compuerta de ventila unida a una línea de vacío. También, el paso o el diseño de los elementos de tornillo se puede alterar, de tal manera que se pueda controlar el escape del plastificante transitorio. En otra configuración de ejemplo, se pueden utilizar las diferentes aletas a lo largo de la longitud de los elementos de tornillo con el objeto de crear áreas de alta y baja presión. Por ejemplo, si las aletas están espaciadas cercanamente entre sí, entonces se incrementa la presión, ayudando de esta manera a mantener el plastificante transitorio. Si las aletas están escasamente espaciadas, entonces se crea baja presión para facilitar la ventilación del plastificante transitorio. Una vez que se obtienen los gránulos, los gránulos se pueden formular en formas orales, por ejemplo, formas de dosificación oral sólidas, tales como tabletas, pildoras, grageas, caplets, cápsulas, o pastillas, mediante la adición de excipientes convencionales adicionales que comprendan una fase externa de la composición farmacéutica. Los ejemplos de estos excipientes incluyen, pero no se limitan a, retardantes de liberación, plastificantes, desintegrantes, aglutinantes, lubricantes, derrapantes, estabilizantes, rellenos, y diluyentes. Un experto ordinario en la materia puede seleccionar uno o más de los excipientes anteriormente mencionados con respecto a las propiedades deseadas particulares de la forma de dosificación oral sólida mediante experimentación de rutina y sin una carga indebida. La cantidad de cada excipiente utilizado puede variar dentro de los intervalos convencionales en la técnica. Las siguientes referencias, las cuales se incorporan todas mediante la presente como referencia, dan a conocer técnicas y excipientes utilizados para formular formas de dosificación oral. Véase The Handbook of Pharmaceutical Excipientes, 4a. Edición, Rowe y colaboradores, Editores, American Pharmaceuticals Association (2003); Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a Edición, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2003); y The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lachman, Lieberman y Kanig, Editores, 3a Edición (1986). Los ejemplos de los desintegrantes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, almidones; arcillas; celulosas; alginatos; gomas; polímeros reticulados, por ejemplo, polivinil-pirrolidona reticulada o crospovidona, por ejemplo, POLIPLASDONE XL de International Specialty Products (Wayne, NJ); carboxi-metil-celulosa de sodio reticulada o croscarmelosa de sodio, por ejemplo, AC-DI-SOL de FMC; y carboxi-metil-celulosa de calcio reticulada; polisacáridos de soya; y goma guar. El desintegrante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 0 por ciento a aproximadamente el 10 por ciento en peso de la composición. En una modalidad, el desintegrante está presente en una cantidad de aproximadamente el 0.1 por ciento a aproximadamente el 1.5 por ciento en peso de la composición. Los ejemplos de los aglutinantes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, almidones; celulosas y sus derivados, por ejemplo, celulosa microcristalina, por ejemplo, AVICEL PH de FMC (Filadelfia, PA), hidroxi-propil-celulosa, hidroxi-etil-celulosa, e hidroxi-propil-metil-celulosa METHOCEL de Dow Chemical Corp. (Midland, MI); sacarosa; dextrosa; jarabe de maíz; polisacáridos; y gelatina. El aglutinante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 0 por ciento a aproximadamente el 50 por ciento, por ejemplo, del 10 al 40 por ciento en peso de la composición. Los ejemplos de los lubricantes farmacéuticamente aceptables y de los derrapantes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, almidones, talco, fosfato de calcio tribásico, estearato de magnesio, estearato de aluminio, estearato de calcio, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, polietilenglicol, celulosa en polvo, y celulosa microcristalina. El lubricante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 0 por ciento a aproximadamente el 10 por ciento en peso de la composición. En una modalidad, el lubricante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 0.1 por ciento a aproximadamente el 1.5 por ciento en peso de la composición. El derrapante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 0.1 por ciento a aproximadamente el 10 por ciento en peso. Los ejemplos de los rellenos farmacéuticamente aceptables y de los diluyentes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, azúcar de confitería, azúcar comprimible, dextratos, dextrina, dextrosa, lactosa, manitol, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, sorbitol, sacarosa, y talco. El relleno y/o diluyente, por ejemplo, pueden estar presentes en una cantidad de aproximadamente el 15 por ciento a aproximadamente el 40 por ciento en peso de la composición. Con el fin de hacer las composiciones farmacéuticas de la presente invención, se mezclan un compuesto terapéutico y un polímero en una proporción en el intervalo de 99:1 a 1:25 (sobre una base de peso seco) antes o después de la adición a la tolva de una extrusora. En una modalidad de ejemplo, esta proporción entre el compuesto terapéutico y el excipiente de granulación pueden estar en el intervalo de 97:3 a 60:40 (sobre una base de peso seco). Todavía en otra modalidad alternativa, la proporción puede estar en el intervalo de 97:3 a 75:25 (sobre una base de peso seco). Adicionalmente, un plastificante transitorio puede estar en el intervalo de aproximadamente el 1 al 75 por ciento en peso de la composición; por ejemplo, del 2 al 50 por ciento; por ejemplo, del 3 al 30 por ciento; por ejemplo, del 4 al 20 por ciento y, por ejemplo, del 5 al 15 por ciento. El proceso de extrusión de fusión puede combinar algunos o todos los siguientes pasos de la operación unitaria en este orden mostrado, o cualquier otra secuencia alternativa: 1. alimentar y combinar un compuesto terapéutico y una temperatura de 40°C a aproximadamente 80°C, o, por ejemplo, de 60°C en una extrusora; 2. reblandecer el polímero y/o el compuesto terapéutico para facilitar la miscibilidad de los dos materiales en la mezcla. Como se utiliza en la presente, "reblandecer" incluye calentar o fundir, dependiendo de la naturaleza del material que se va a calentar. Por ejemplo, si se va a reblandecer un material cristalino, entonces el "reblandecimiento" incluye la fusión. Si se va a reblandecer un material amorfo, entonces "reblandecer" puede referirse a disminuir o reducir la viscosidad del material; 3. introducir e incorporar un plastificante transitorio en la mezcla. El plastificante transitorio se puede mezclar con el polímero y/o con el compuesto terapéutico antes o después del reblandecimiento; 4. mezclar la mezcla plastificada, por ejemplo, también con el amasado, que debe continuarse hasta que se obtenga un nivel deseado de miscibilidad, como es conocido por un experto ordinario en este campo. Para un compuesto terapéutico pobremente compactable, la mezcla se debe continuar hasta que el compuesto terapéutico sea adecuadamente cubierto por el polímero; 5. remover el plastificante transitorio de la mezcla plastificada, por ejemplo, mediante ventilación; 6. enfriar la mezcla resultante a temperatura ambiente. El enfriamiento se puede llevar a cabo mediante mecanismos de enfriamiento rápido o controlado; para los compuestos pobremente solubles, en donde el compuesto terapéutico se formula en una dispersión sólida amorfa, el enfriamiento se debe conducir de tal manera que se minimice o se reduzca la cristalización o la recristalización; y 7. opcionalmente extruir la combinación a través de un dado.

Después del enfriamiento, el extrudado se puede moler y subsiguientemente se puede cernir a través de un tamiz. Los gránulos (que constituyen la fase interna de la composición farmacéutica) entonces se combinan opcionalmente con excipientes de la forma de dosificación oral sólida (la fase externa de la composición farmacéutica), es decir, rellenos, aglutinantes, desintegrantes, lubricantes, etc. La mezcla combinada se puede mezclar adicionalmente, por ejemplo, a través de una mezcladora-V, y subsiguientemente se comprime o se moldea en una tableta, por ejemplo, una tableta monolítica, o se encapsula en una cápsula.

La temperatura apropiada para el calentamiento (reblandecimiento) de la mezcla en la extrusora de fusión depende de la naturaleza del producto que se esté formando. Por ejemplo, para una dispersión sólida de un compuesto terapéutico pobremente soluble, puede ser necesario fundir o disolver el compuesto terapéutico en el polímero con el objeto de elevar la Tg de la fórmula final/mezcla binaria. En este escenario, la temperatura de la extrusora de fusión, por ejemplo, es más alta que los puntos de reblandecimiento y/o fusión del compuesto terapéutico, y si es necesario, del polímero. Sin embargo, si uno del compuesto terapéutico o el polímero se disuelve fácilmente o llega a hacerse miscible en el otro, entonces la temperatura de extrusión de fusión puede ser más alta que solamente uno de los puntos de fusión/ reblandecimiento del compuesto terapéutico y/o del polímero. En otras palabras, para un compuesto terapéutico cristalino pobremente soluble, puede ser mejor fundir primero el compuesto en un compuesto terapéutico amorfo para mejorar la miscibilidad con el polímero. Para un compuesto terapéutico amorfo, puede ser necesario que esté arriba de la Tg del compuesto. Por lo tanto, se puede necesitar que las temperaturas de procesamiento de la extrusora de fusión excedan tanto a la temperatura de fusión del compuesto terapéutico como del polímero. Por ejemplo, en el caso de un compuesto terapéutico pobremente compactable, el estado del compuesto terapéutico (es decir, cristalino contra amorfo) no es un factor para determinar la temperatura de calentamiento de la extrusora de fusión, excepto cuando la estabilidad térmica del fármaco sea inherentemente pobre. De conformidad con lo anterior, la extrusora de fusión se calienta a una temperatura más alta que el punto de fusión o que el punto de reblandecimiento del polímero, pero no necesariamente también más alta que la del compuesto terapéutico pobremente compactable. Una vez que se obtienen las tabletas, se pueden recubrir opcionalmente con un recubrimiento funcional o no funcional, como se conoce en la materia. Los ejemplos de las técnicas de recubrimiento incluyen, pero no se limitan a, recubrimiento con azúcar, recubrimiento con película, microencapsulación, y recubrimiento por compresión. Los tipos de recubrimientos incluyen, pero no se limitan a, recubrimientos entéricos, recubrimientos de liberación sostenida, y recubrimientos de liberación controlada. La utilidad de todas las composiciones farmacéuticas de la presente invención se puede observar en pruebas clínicas convencionales, por ejemplo, en las indicaciones conocidas de las dosificaciones de los fármacos que den niveles en sangre terapéuticamente efectivos del compuesto terapéutico; por ejemplo, utilizando dosificaciones en el intervalo de 2.5 a 1,000 miligramos del compuesto terapéutico al día para un mamífero de 75 kilogramos, por ejemplo, un adulto, y en modelos animales convencionales. La presente invención proporciona un método de tratamiento de un sujeto que sufra de una enfermedad, condición, o trastorno que se pueda tratar con un compuesto terapéutico, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica de la presente invención a un sujeto que necesite dicho tratamiento. Los siguientes ejemplos son ilustrativos, pero no sirven para limitar el alcance de la invención descrita en la presente. Los ejemplos pretenden solamente sugerir un método para practicar la presente invención. Ejemplo 1 El pimecrolimus es un compuesto terapéutico pobremente compactable y es insoluble en agua. El pimecrolimus tiene un punto de fusión de aproximadamente 165°C. Se combinan treinta (30) miligramos de pimecrolimus y 275 miligramos del polímero, es decir, hidroxi-propil-metil-celulosa (3 cps) disponible como KLUCEL EXF en Hercules Chemical Co. (Wilmington, Delaware), y se mezclan en una mezcladora de bandeja por aproximadamente 200 rotaciones. La mezcla en polvo se introduce en la sección de alimentación, o en la tolva, de una extrusora de doble tornillo. Una extrusora de doble tornillo adecuada es la extrusora farmacéutica de doble tornillo de 16 milímetros PRISM disponible en Thermo Electron Corp. (Waltham, Massachusetts). En el extremo de la extrusora de doble tornillo se localiza un dado con un agujero de aproximadamente 3 milímetros. La extrusora de doble tornillo se configura con 5 zonas de barril individuales, o secciones, que se pueden ajustar de una manera independiente a diferentes parámetros. Empezando desde la tolva hasta el dado, las zonas se calientan respectivamente a las siguientes temperaturas: 40°C, 110°C, 120°C, 120°C y 80°C, introduciéndose el plastificante transitorio en la zona 2, y ventilándose en la zona 4 así como en la salida. Por ejemplo, si se utiliza un plastificante no transitorio (por ejemplo, 15 miligramos de propilenglicol), entonces la máxima temperatura de la extrusora se establece a 130-170°C, la cual permitiría la fusión del compuesto terapéutico. La velocidad del tornillo se establece en 75 revoluciones por minuto, pero puede ser tal alta como de 400 revoluciones por minuto, y la velocidad de alimentación volumétrica se ajusta para suministrar entre aproximadamente 30 y 45 gramos de material por minuto. La velocidad de producción se puede ajustar de 4 a 80 gramos por minuto. En las zonas en donde no se utilice plastificante transitorio, es decir, fluido súper-crítico, el diseño de los dobles tornillos puede involucrar simples elementos de transferencia a través de toda la longitud de los tornillos, excepto por una zona de elementos mezcladores hacia el final de la extrusora. De una manera alternativa, el diseño de los dobles tornillos puede involucrar simples elementos de transferencia a través de toda la longitud de los tornillos, excepto por dos zonas no adyacentes, por ejemplo, una al principio y una al final de la extrusora, de tal manera que las dos zonas no adyacentes representen, por ejemplo, de aproximadamente el 10 al 20 por ciento de la longitud total del tornillo. En las zonas en donde se introduzca o esté presente el plastificante transitorio, se implementan elementos de sello dinámico antes de la introducción del plastificante transitorio (por ejemplo, fluido súper-crítico) , y antes de la zona en la cual sale el plastificante transitorio (es decir, se ventila con o sin la ayuda de un vacío). Los materiales que se estén procesando dentro de estas zonas de barril se someten a presiones de aproximadamente 1,500 a 2,500 psi (105 a 175 kg/cm2). El plastificante transitorio se introduce a una velocidad de 0.5 a 1 kilogramo por hora. Se pueden instalar elementos de sello dinámico adicionales en zonas adicionales en donde se necesite mantener una alta presión de la fusión. De una manera alternativa, se pueden implementar zonas de elementos mezcladores adicionales para reducir la presión de la fusión. Los elementos mezcladores se puede utilizar fuera de las zonas de alta presión que tengan elementos de sello dinámico, para mejorar la ventilación a las bajas presiones de fusión. Por ejemplo, se pueden utilizar elementos de sello dinámico entre las primera y segunda zonas del barril a medida que se introduce el fluido súper-crítico en la segunda zona del barril. Se pueden utilizar elementos mezcladores y/o de transferencia en la tercera zona antes de los elementos de sello dinámico, entre las tercera y cuarta zonas. La cuarta zona se puede equipar con elementos mezcladores y ventilas. Entonces el extrudado, o los gránulos, desde la extrusora, se enfrían a temperatura ambiente, permitiéndoles reposar de aproximadamente 15 a 20 minutos. De una manera alternativa, el extrudado se puede enfriar por apagado con la ayuda de accesorios que utilicen agua fría/refrigerantes o nitrógeno líquido. Los gránulos enfriados subsiguientemente se ciernen a través de un tamiz de malla 18 (es decir, un tamiz de 1 milímetro). Para la fase externa, primero se pasa el estearato de magnesio a través de una malla 18. Luego se mezcla el estearato de magnesio con los gránulos obtenidos utilizando una mezcladora de bandeja adecuada por aproximadamente 60 rotaciones. La mezcla final resultante se comprime en tabletas utilizando una prensa de tabletas giratoria convencional (Manesty Beta Press), empleando una fuerza de compresión en el intervalo entre 6 kN y 25 kN. Las tabletas resultantes son monolíticas, y tienen una dureza en el intervalo de 5 a 35 kP. Las tabletas con una dureza en el intervalo de 15 a 35 kP dieron como resultado una fragilidad aceptable de menos del 1.0 por ciento en peso/peso después de 500 caídas.

Ejemplo 2 En este ejemplo, se toma como el compuesto terapéutico, un compuesto terapéutico que tiene la siguiente estructura: El punto de fusión de este compuesto es de aproximadamente 180°C a 182°C. Este compuesto es pobremente soluble en agua, es decir, 10 miligramos/litro. Se combinan cincuenta (50) miligramos de este compuesto, y 176 miligramos de polivinil-pirrolidona (K30), y se mezclan en una mezcladora de bandeja por aproximadamente 200 rotaciones. La mezcla en polvo se introduce en la sección de alimentación, o en la tolva, de una extrusora de doble tornillo. Un extrusora de doble tornillo adecuada es la extrusora farmacéutica de doble tornillo de 16 milímetros PRISM disponible en Thermo Electron Corp. (Waltham, Massachusetts) . En el extremo de la extrusora de doble tornillo se localiza un dado con un agujero de aproximadamente 3 milímetros. La extrusora de doble tornillo se configura con 5 zonas de barril individuales, o secciones, que se pueden ajustar de una manera independiente a diferentes parámetros. Empezando desde la tolva hasta el dado, las zonas se calientan respectivamente a las siguientes temperaturas: 40°C, 110°C, 130°C, 190°C y 150°C. La presión en las zonas que tienen el plastificante transitorio, dióxido de carbono súper-crítico, es de aproximadamente 1,200 a 2,000 psi (84 a 140 kg/cm2). El dióxido de carbono súper-crítico se introduce a una velocidad de 0.25 a 1 kilogramo por hora. La velocidad del tornillo se establece en 75 revoluciones por minuto, pero puede ser tal alta como de 400 revoluciones por minuto, y la velocidad de alimentación volumétrica se ajusta para suministrar entre aproximadamente 30 y 45 gramos de material por minuto. La velocidad de producción se puede ajustar de 4 a 80 gramos por minuto. La remoción del dióxido de carbono súper-crítico se lleva a cabo ventilando hacia la atmósfera.

Ejemplo 3 La metformina, un compuesto pobremente compactable, se toma como el compuesto terapéutico en este ejemplo. El punto de fusión de este compuesto es de aproximadamente 232°C. Se combinan 1,000 miligramos de este compuesto, y 99 miligramos de hidroxi-propil-celulosa, y se mezclan en una mezcladora de bandeja por aproximadamente 200 rotaciones. La mezcla en polvo se introduce en la sección de alimentación, o en la tolva, de una extrusora de doble tornillo. Un extrusora de doble tornillo adecuada es la extrusora farmacéutica de doble tornillo de 16 milímetros PRISM disponible en Thermo Electron Corp. (Waltham, Massachusetts). En el extremo de la extrusora de doble tornillo se localiza un dado con un agujero de aproximadamente 3 milímetros. La extrusora de doble tornillo se configura con 5 zonas de barril individuales, o secciones, que se pueden ajustar de una manera independiente a diferentes parámetros. Empezando desde la tolva hasta el dado, las zonas se calientan respectivamente a las siguientes temperaturas: 40°C, 110°C, 130°C, 170°C y 185°C. La presión en las zonas que tienen el plastificante transitorio, dióxido de carbono súper-crítico, es de aproximadamente 1,200 a 2,000 psi (84 a 140 kg/cm2). El dióxido de carbono súper-crítico se introduce a una velocidad de 0.25 a 1 kilogramo por hora. La velocidad del tornillo se establece en 150 revoluciones por minuto, pero puede ser tal alta como de 400 revoluciones por minuto, y la velocidad de alimentación volumétrica se ajusta para suministrar entre aproximadamente 30 y 45 gramos de material por minuto. La velocidad de producción se puede ajustar de 4 a 80 gramos por minuto. La remoción del dióxido de carbono súper-crítico se lleva a cabo ventilando hacia la atmósfera.

Se entiende que, aunque la presente invención se ha descrito en conjunto con la descripción detallada de la misma, la descripción anterior pretende ilustrar y no limitar el alcance de la invención, el cual es definido por el alcance de las siguientes reivindicaciones. Otros aspectos, ventajas, y modificaciones están dentro del alcance de las reivindicaciones.

Claims (18)

REIVINDICACIONES

1. Un proceso para la elaboración de una composición farmacéutica, el cual comprende los pasos de: (a) combinar un compuesto terapéutico y un polímero, para formar una mezcla, en una extrusora; (b) calentar la mezcla mencionada; (c) introducir un plastificante transitorio en la mezcla para formar una mezcla plastificada; (d) remover el plastificante transitorio de la mezcla plastificada, dando como resultado un producto; y (e) enfriar el producto a temperatura ambiente.

2. El proceso de la reivindicación 1 , en donde el compuesto terapéutico mencionado es un compuesto terapéutico pobremente compactable.

3. El proceso de la reivindicación 1, en donde el compuesto terapéutico mencionado es un compuesto terapéutico pobremente soluble.

4. El proceso de la reivindicación 3, en donde el polímero mencionado es un polímero hidrof ílico.

5. El proceso de la reivindicación 1, en donde el plastificante transitorio mencionado es un gas licuado.

6. El proceso de la reivindicación 5, en donde el gas licuado es un fluido súper-crítico.

7. El proceso de la reivindicación 6, en donde el fluido súper-crítico es dióxido de carbono súper-crítico o nitrógeno súper-crítico.

8. El proceso de la reivindicación 1, en donde la extrusora mencionada es una extrusora de doble tornillo.

9. Un método para mejorar la posibilidad de fabricación de una composición farmacéutica, el cual comprende el paso de introducir un plastificante transitorio en una mezcla que está siendo mezclada por una extrusora.

10. El método de la reivindicación 9, en donde la extrusora mencionada es una extrusora de doble tornillo.

11. El proceso de la reivindicación 9, en donde la composición farmacéutica mencionada comprende un compuesto terapéutico y un polímero.

12. El método de la reivindicación 9, en donde el plastificante transitorio mencionado es un gas licuado.

13. Un proceso para la elaboración de una composición farmacéutica, el cual comprende los pasos de: (a) combinar un compuesto terapéutico, un plastificante transitorio, y un polímero, para formar una mezcla, en una extrusora; (b) calentar la mezcla mencionada, mientras que se mantiene suficiente presión para mantener el plastificante transitorio en un estado licuado; (c) remover el plastificante transitorio de la mezcla, dando como resultado un producto; y (d) enfriar el producto a temperatura ambiente.

14. El proceso de la reivindicación 13, en donde el compuesto terapéutico mencionado es un compuesto terapéutico pobremente compactable.

15. El proceso de la reivindicación 13, en donde el compuesto terapéutico mencionado es un compuesto terapéutico pobremente soluble.

16. El proceso de la reivindicación 13, en donde el plastificante transitorio mencionado es un gas licuado.

17. El proceso de la reivindicación 16, en donde el gas licuado es un fluido súper-crítico.

18. El proceso de la reivindicación 16, en donde el fluido súper-crítico es dióxido de carbono súper-crítico o nitrógeno súper-crítico.