MX2008001187A - Novedosos 1-aril-3-azabiciclo[3.1.0]hexanos:y su preparacion y uso para tratar desordenes neuropsiquiatricos - Google Patents

Abstract

La invención proporciona novedoso 1-aril-3-azabiciclo[3.1.0]hexanos, sustituidos en forma múltiple. y procesos relacionados e intermedios para preparar estos compuestos, asícomo composiciones y métodos que emplean estos compuestos para el tratamiento y/o prevención de desórdenes del Sistema Nervioso Central (NSC), que incluyen la depresión y la ansiedad de este Sistema Nervioso Central (SNC).

Description

NOVEDOSOS 1-ARIL-3-AZABICICLO [3.1.0] HEXANOS: Y SU PREPARACIÓN Y USO PARA TRATAR DESÓRDENES NEUROPSIQUIÁTRICOS Referencia a Solicitud Relacionada Esta solicitud se relaciona y reclama prioridad de la Solicitud Provisional US 60/703,364, presentada el 27 de Julio del 2006, cuya descripción se incorpora aqui como referencia en su totalidad.

Campo Técnico La presente invención se refiere a novedosos 1-aril-3-azabciclo [3.1.0] hexanos, sus productos intermedios y métodos para su producción, y su uso para tratar desórdenes del Sistema Nervioso Central (SNC), que incluyen los desórdenes neuropsiquiátricos.

Antecedentes de la Invención El 1- (3, 4-diclorofenil) -3-azabciclo [3, 1, 0]hexano se ha reportado inhibe la recaptación de la norepinefriña, serotonina y dopamina - tres aminas biogénicas que se han implicado en una amplia variedad de desórdenes neuropsiquiátricos, que varian de la ansiedad y depresión a desórdenes de alimentación y adicción a drogas. Un uso potencial del 1- (3, 4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano es como un antidepresivo. La habilidad de este compuesto a inhibir la recaptación de las tres aminas biogénicas ligadas a la depresión, sugiere un uso posible del compuesto como un "antidepresiva de amplio espectro". En este contexto, los compuestos que tienen tal actividad pueden suministrar un inicio más rápido y/o mayor eficacia de la actividad antidepresiva en comparación con los antidepresivos disponibles actualmente, los cuales incluyen los agentes que inhiben la recaptación, sencilla o doble, de la serotonina y/o norepinefriña [Skolnick, P. et al., Eur. J. Farmacol 361; 89 (2003); Skolnick, P. et al., Life Sci. 73:3175-3179 (2003) ] . En vista de la disponibilidad limitada y el entendimiento de los ¡antidepresivos de amplio espectro", conocidos actualmente, permanece una necesidad urgente en la técnica para la identificación adicional de drogas que tengan múltiple recaptación inhibidora del potencial para inhibir la recaptación de múltiples aminas biogénicas ligadas a desórdenes del Sistema Nervioso Central (SNC) , que incluyen los desórdenes neuropsiquiátricos, tal como la depresión y la ansiedad.

Compendio y Modalidades Ejemplares de la Invención Por lo tanto, es un objeto de la presente invención proporcionar novedosos compuestos que tengan actividad para inhibir la recaptación de múltiples aminas biogénicas ligadas a desórdenes del SNC y proporcionar composiciones relacionadas, y métodos para tratar y manejar los desórdenes del SNC, que incluyen la depresión y ansiedad. Es un objeto más de la presente invención producir y seleccionar novedosos l-aril-3-azabiciclo [2.1.0] hexanos como agentes terapéuticos. Es otro objeto de la invención proporcionar nuevos métodos sintéticos y composiciones útiles para producir los l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexanos y compuestos relacionados. Es un objeto adicional de la invención proporcionar novedosas composiciones de l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexano y métodos útiles para tratar o manejar los desórdenes del SNC por modular el transporte de una o más aminas biogénicas, por ejemplo, para inhibir simultáneamente o bloquear la recaptación de la norepinefriña y/o serotonina y/o dopamina. La invención logra estos objetos y satisface los objetos adicionales y ventajas, por la provisión de los novedosos l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexanos, que poseen actividades inesperadas para modular el transporte de aminas biogénicas .

En ciertas modalidades de la invención, se proporcionan los novedosos l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexanos, que tienen cuando menos dos sustituyentes en el anillo de arilo. En otras modalidades de la invención, se proporcionan los novedosos l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexanos, que están sustituidos con un grupo naftilo en el nitrógeno, en la posición 3' .

En modalidades ejemplares, se proporcionan novedosos l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexano de la invención, que tienen la siguiente fórmula 1: Fórmula 1 y sus enantiómeros y sus sales aceptables farmacéuticamente, en que: Ar es un grupo fenilo sustituido con dos sustituyentes, independientemente seleccionados de halógeno, C?_3 alquilo, C2_ alquenilo, C2_4 alquinilo, halo (C?_ ) alquilo, ciano, hidroxi, C3-5 cicloalquilo, C?_3 alcoxi, C?_3 alcoxi (C?_3) alquilo, carboxi (C?_3) alquilo, C1-3 alcanoilo, halo (Cl-3) alcoxi, nitro, amino, C?_3 alquilamino, y di (C1-3) alquilamino; Ri y R2 son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo C1-10 insustituido C3-10 alquenilo y C3-10 alquinilo, y C?-10 alquilo sustituido, C3-10 alquenilo y C3-10 alquinilo en que el sustituyente es uno o más de hidroxi, ciano, halógeno, Cl-6 alcoxi, arilo sustituido C?_6 alcoxi, ariloxi, ariloxi sustituido con uno o más halógenos, C1-6 alquilo, C?-6 alquilo independientemente sustituido con uno o más de ciano y halógeno, C?-4 alcoxi, y C?_ haloalcoxi; y R3 es seleccionado de hidrógeno, C?_6 alquilo, C?_6 alcoxicarbonilo, C2.6 alcanoilo, C3-8 cicloalquilo, C4_g cicloalcanoilo, arilo, heteroarilo, heterociclico saturado C2_ 10 alquenilo, C2_?0 alquinilo, y C?_6 alquilo sustituido, C2_?0 alquenilo y C2-?o alquinilo en que el sustituyente es uno o más de ciano, halógeno, hidroxi, C?_6 alcoxi, C?-6 alcoxicarbonilo, C2_6 alquiloxicarboniloxi, C1-6 alcanoilo, C?-6 alcanoiloxi, C3-8 cicloalquilo, C3_8 cicloalquiloxi, C4-9 cicloalcanoilo, arilo, ariloxi, heteroarilo y heterociclico saturado; con la condición que cuando Ar sea 3, 4-diclorofenilo, R3 no pueda ser hidrógeno. En otras modalidades, la invención proporciona compuestos de la siguiente fórmula II: Fórmula II y sus enatiómeros y sus sales aceptables farmacéuticamente, en que Ri y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, Ci-ioalquilo, insustituido alquenilo y C3-?o alquinilo, y C?-?0 alquilo sustituido, C3-10 alquenilo y C3-?0 alquinilo, en que el sustituyente es uno o más de hidroxi, ciano, halógeno, C?_6 alcoxi, arilo sustituido Cl-6 alcoxi sustituido con arilo , ariloxi, ariloxi sustituido con uno o más de halógenos, C?_6 alquilo, C1-6 alquilo independientemente sustituido con uno o más de ciano y halógeno, C?-4 alcoxi, y C?_4 haloalcoxi; R3 es seleccionado de hidrógeno, C?-6 alquilo, C1-6 alcoxicarbonilo, C2.6 alcanoilo, C3_8 cicloalquilo, C4_g cicloalcanoilo, arilo, heteroarilo, heterociclico saturado, C2_?o alquenilo, C2_?o alquinilo, y C1-6 alquilo sustituido, C2_?o alquenilo y C2_?o alquinilo, en que el sustituyente es uno o más de ciano, halógeno, hidroxi, C?-6 alcoxi, C?-6 alcoxicarbonilo, C2_6 alquilooxicarboniloxi, C1-6 alcanoilo, Ci- 6 alcanoiloxi, C3-s cicloalquilo, C3-8 cicloalquiloxi, C4-g cicloalcanoilo, arilo, ariloxi, heteroarilo y heterociclico saturado; y R4 y R5 son. independientemente, hidrógeno o 1-4 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, C1-3 alquilo, C2_4 alquenilo, C2_4 alquinilo, halo (C1-3) alquilo, ciano, hidroxi, C3_5 cicloalquilo, C?_3 alcoxi, C1-3 alcoxi (C?_ 3) alquilo, carboxi (C?_3) alquilo, C1-3 alcanoilo, halo(C?-3) alcoxi, nitro, amino, C1-3 alquilamino, y di(C?_ 3) alquilamino. En modalidades adicionales, la invención proporciona compuestos de la siguiente fórmula III: Fórmula III y sus enatiómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables, en que Ri y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, C?-?oalquilo, insustituido alquenilo y C3-10 alquinilo, y C1-10 alquilo sustituido, C3-10 alquenilo y C3-10 alquinilo, en que el sustituyente es uno o más de hidroxi, ciano, halógeno, C?-6 alcoxi, arilo sustituido Cl-6 alcoxi sustituido con arilo , ariloxi, ariloxi sustituido con uno o más de halógenos, C?_6 alquilo, C?-6 alquilo independientemente sustituido con uno o más de ciano y halógeno, C?_4 alcoxi, y C1-4 haloalcoxi; R3 es seleccionado de hidrógeno, C1-6 alquilo, C?_6 alcoxicarbonilo, C2_6 alcanoilo, C3-8 cicloalquilo, C4_9 cicloalcanoilo, arilo, heteroarilo, heterociclico saturado, C2-?o alquenilo, C2_?o alquinilo, y C1-6 alquilo sustituido, C2_?o alquenilo y C2-?o alquinilo, en que el sustituyente es uno o más de ciano, halógeno, hidroxi, C?_6 alcoxi, C?-6 alcoxicarbonilo, C2_6 alquilooxicarboniloxi, C1-6 alcanoilo, C?_ 6 alcanoiloxi, C3-8 cicloalquilo, C3-8 cicloalquiloxi, C4-9 cicloalcanoilo, arilo, ariloxi, heteroarilo y heterociclico saturado; y R4 y R5 son. independientemente, hidrógeno o 1-4 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, C?_3 alquilo, C2-4 alquenilo, C2_4 alquinilo, halo (C1-3) alquilo, ciano, hidroxi, C3-5 cicloalquilo, C1-3 alcoxi, C1-3 alcoxi (Ci-3) alquilo, carboxi (C?_3) alquilo, C1-3 alcanoilo, halo(C?-3) alcoxi, nitro, amino, C1-3 alquilamino, y di (C1-3) alquilamino. Útiles l-aril-3-azabiciclo- [3.1.0] -hexanos de la invención, incluyen los compuestos de l-aril-3- azabiciclo [3.1.0] hexanos sustituidos aqui descritos, al igual que sus sales activas, aceptables farmacéuticamente, polimorfos, solvatos, hidratos y/o prodrogas o combinaciones de los mismos. La invención también proporciona novedosos métodos de obtener los l-aril-3-azabiciclo- [3.1.0] -hexanos, que incluyen los métodos sintéticos que forman novedosos compuestos intermedios de la invención, para producir estos l-aril-3-azabiciclo- [3.1.0] -hexanos . En modalidades relacionadas, la invención proporciona novedosos procesos para preparar los l-aril-3-azabiciclo- [3.1.0] -hexanos para suministrar novedosos compuestos, útiles en composiciones biológicamente activas y/o terapéuticas. En aún modalidades adicionales, la invención proporciona composiciones farmacéuticas y métodos para tratar desórdenes del Sistema Nervioso Central (SNC) , que incluyen un amplio arreglo de serias condiciones neurológicas o psiquiátricas, en mamíferos, que se pueden someter a tratamiento usando agentes que inhiben o modulan de otra manera el transporte de amina biológica. Los objetos anteriores y objetos adicionales, caracteristicas, aspectos y ventajas de la presente invención, se ejemplifican y describen además en la siguiente descripción detallada.

Descripción Detallada de las Modalidades Ejemplares de la Invención La presente invención cumple con estas necesidades y satisface los objetos y ventajas adicionales por la provisión de los novedosos l-aril-3-azabiciclo- [3.1.0] -hexanos, como agentes terapéuticos, para tratar y manejar una amplia variedad de desórdenes del Sistema Nervioso Central (SNC) , que incluyen los desórdenes neuropsiquiátricos, desórdenes del SNC por el tratamiento, usando las composiciones y métodos de la invención capaces del tratamiento, profilaxis y/o alivio del desorden y/o síntomas asociados, por inhibir la recaptación de múltiples aminas biogénicas, enlazadas causalmente al desorden del SNC objetivo, en que las aminas biogénicas objetivo para la inhibición de la recaptura se seleccionan de la norepinefriña y/o serotonina y/o dopamina. En modalidades ejemplares, lo novedosos compuestos de la invención se emplean en composiciones efectivas y métodos para tratar un desorden neuropsiquiátrico, tal como la depresión o ansiedad.

En una modalidad, la invención proporciona compuestos de la siguiente fórmula I: y sus enantiómeros y sus sales aceptables farmacéuticamente, en que: Ar es un grupo fenilo sustituido con dos sustituyentes, independientemente seleccionados de halógeno, C?-3 alquilo, C2-4 alquenilo, C2_4 alquinilo, halo (C?_3) alquilo, ciano, hidroxi, C3-5 cicloalquilo, C?_3 alcoxi, C?_3 alcoxi (C?_3) alquilo, carboxi (C?-3) alquilo, C?_3 alcanoilo, halo (Cl-3) alcoxi, nitro, amino, C?-3 alquilamino, y di (C?_3) alquilamino; Ri y R2 son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo C1-10 insustituido C3-10 alquenilo y C3-10 alquinilo, y C?-10 alquilo sustituido, C3-10 alquenilo y C3-10 alquinilo en que el substituyente es uno o más de hidroxi, ciano, halógeno, Cl-6 alcoxi, arilo sustituido C?_6 alcoxi, ariloxi, ariloxi sustituido con uno o más halógenos, C1-6 alquilo, C?_6 alquilo independientemente sustituido con uno o más de ciano y halógeno, C1-4 alcoxi, y C1-4 haloalcoxi; y R3 es seleccionado de hidrógeno, C_6 alquilo, C?-6 alcoxicarbonilo, C2_6 alcanoilo, C3-8 cicloalquilo, C4_g cicloalcanoilo, arilo, heteroarilo, heterociclico saturado C2_ xo alquenilo, C2_?o alquinilo, y C?_6 alquilo sustituido, C2_10 alquenilo y C2-10 alquinilo en que el sustituyente es uno o más de ciano, halógeno, hidroxi, C?-6 alcoxi, C?_6 alcoxicarbonilo, C2-6 alquiloxicarboniloxi, C?_6 alcanoilo, C?-6 alcanoiloxi, C3-8 cicloalquilo, C3_8 cicloalquiloxi, C4_9 cicloalcanoilo, arilo, ariloxi, heteroarilo y heterociclico saturado; con la condición que cuando Ar sea 3, 4-diclorofenilo, R3 no pueda ser hidrógeno. En ciertas modalidades, Ar es un grupo fenilo sustituido con dos sustituyentes, seleccionados independientemente de metilo, etilo, flúor, cloro, trifluorometilo, ciano, nitro y trifluorometoxi. En modalidades adicionales, Rx y R2 son hidrógeno o metilo y R3 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tere. -butilo o ciclo propilo. En otra modalidad, la invención proporciona compuestos de la siguiente fórmula II: Fórmula II y sus enatiómeros y sus sales aceptables farmacéuticamente, en que Rx y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, C?-10alquilo, insustituido alquenilo y C3-10 alquinilo, y C?_?o alquilo sustituido, C3-10 alquenilo y C3_?o alquinilo, en que el sustituyente es uno o más de hidroxi, ciano, halógeno, C?_6 alcoxi, arilo sustituido Cl-6 alcoxi sustituido con arilo , ariloxi, ariloxi sustituido con uno o más de halógenos, C?-6 alquilo, C?_6 alquilo independientemente sustituido con uno o más de ciano y halógeno, C?_4 alcoxi, y C?-4 haloalcoxi; R3 es seleccionado de hidrógeno, C?_6 alquilo, C?_6 alcoxicarbonilo, C2-6 alcanoilo, C3_s cicloalquilo, C4-g cicloalcanoilo, arilo, heteroarilo, heterociclico saturado, C2_?o alquenilo, C2_?o alquinilo, y C?-6 alquilo sustituido, C2-?o alquenilo y C2-?o alquinilo, en que el sustituyente es uno o más de ciano, halógeno, hidroxi, C?-6 alcoxi, C?_6 alcoxicarbonilo, C2_6 alquilooxicarboniloxi, C?-6 alcanoilo, C?_ 6 alcanoiloxi, C3-8 cicloalquilo, C3_8 cicloalquiloxi, C4-9 cicloalcanoilo, arilo, ariloxi, heteroarilo y heterociclico saturado; y R4 y R5 son. independientemente, hidrógeno o 1-4 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, C?-3 alquilo, C2-4 alquenilo, C2_4 alquinilo, halo (C?_3) alquilo, ciano, hidroxi, C3-5 cicloalquilo, C?-3 alcoxi, C?-3 alcoxi (Ci-3) alquilo, carboxi (C1-3) alquilo, C1-3 alcanoilo, halo(C?_ 3) alcoxi, nitro, amino, C1-3 alquilamino, y di(C?_ 3) alquilamino. En ciertas modalidades, R4 y R5 son, independientemente, hidrógeno o 1 a 4 sustituyentes, seleccionados independientemente de metilo, etilo, flúor, cloro, trifluorometilo, ciano, nitro, metoxi, etoxi y trifluorometoxi. En modalidades adicionales, Ri y R2 son hidrógeno, R3 es hidrógeno, metilo, etilo o isopropilo, y R4 y R5 se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, metilo, cloro, flúor, propilo, metoxi y etoxi. En una modalidad más, la invención proporciona compuestos de la siguiente fórmula III: Fórmula III y sus enatiómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables, en que Rx y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, C?-10alquilo, insustituido alquenilo y C3_?0 alquinilo, y C?-?o alquilo sustituido, C3-10 alquenilo y C3-10 alquinilo, en que el sustituyente es uno o más de hidroxi, ciano, halógeno, C?_6 alcoxi, arilo sustituido Cl-6 alcoxi sustituido con arilo , ariloxi, ariloxi sustituido con uno o más de halógenos, C?_6 alquilo, C?_6 alquilo independientemente sustituido con uno o más de ciano y halógeno, C?-4 alcoxi, y C?-4 haloalcoxi; R3 es seleccionado de hidrógeno, C?_6 alquilo, C?-6 alcoxicarbonilo, C2-6 alcanoilo, C3_8 cicloalquilo, C4-9 cicloalcanoilo, arilo, heteroarilo, heterociclico saturado, C2_?o alquenilo, C2-?o alquinilo, y C?_6 alquilo sustituido, C2-10 alquenilo y C2_?o alquinilo, en que el sustituyente es uno o más de ciano, halógeno, hidroxi, C?-6 alcoxi, C?-6 alcoxicarbonilo, C2-6 alquilooxicarboniloxi, C-6 alcanoilo, C?_ 6 alcanoiloxi, C3-8 cicloalquilo, C3-8 cicloalquiloxi, C4_g cicloalcanoilo, arilo, ariloxi, heteroarilo y heterociclico saturado; y R4 y R5 son. independientemente, hidrógeno o 1-4 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, C1-3 alquilo, C2_4 alquenilo, C2_ alquinilo, halo (C1-3) alquilo, ciano, hidroxi, C3_5 cicloalquilo, C?_3 alcoxi, C?_3 alcoxi (C?_ 3) alquilo, carboxi (C?_3) alquilo, C?_3 alcanoilo, halo(C?_ 3) alcoxi, nitro, amino, C?-3 alquilamino y di (C?-3) alquilamino. En ciertas modalidades, R4 y R5 son, independientemente, hidrógeno o 1 a 4 sustituyentes, seleccionados, independientemente, de metilo, etilo, flúor, cloro, trifluorometilo, ciano, nitro, metoxi, etoxi y trifluorometoxi. En modalidades adicionales, Rx y R2 son hidrógeno, R3 es hidrógeno, metilo, etilo o isopropilo y R4 y R5 se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, metilo, cloro, flúor, propilo, metoxi y etoxi. Dentro de las modalidades ejemplares, la invención proporciona un ensamblado de los novedosos l-aril-3-azabiciclo [3, 1.0] hexanos, que tienen múltiples sustituciones en el anillo de arilo. Los novedosos l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] -hexanos sustituidos en forma múltiple con arilo, de la invención, incluyen los siguientes compuestos ejemplares, los cuales se han obtenido y caracterizado como modalidades ilustrativas de la invención (Tabla 1) .

Tabla 1 1-aril-3-azabiciclo[3.1.0]-hexanos ejemplares, que tienen múltiples sustituciones en el anillo de arilo 1-(2,4-dif Aluorofenil")-3-metil-3- 3-etil-1 - .4-difluorofenil)- aza-biciclo[3.1.0]hexano 3-aza-biciclo[3.1.0]-hexamo -(2,4-difluorofenilo-3-isopropil- 1 -(3,4-difluorofenil- 3-aza-biciclo[3.L0]-hexano 3-aza-biciclo[3.1.0]-hexano 1 -(3,4-di Afluorofenil)-3-metil- 1 -(3,4-difluorofenil)-3-etil- 3-aza-biciclo[3.1.0]-hexano 3-aza-biciclo[3.1.0]-hexano R,5S)-3-etil-1 -(3,4-difluorofenil)- 1 S,5R-3-etil-1 -(3,4-difluoroenil- 3-aza-biciclo[3.1.0]-hexano 3-aza-biciclo[3.1.0]-hexano -[3.4-difluorofenil)-3-isopropil- 1 -(3-cloro-4-fluorofenil)- 3-aza-biciclo[3.1.0]-hexano 3-aza-biciclo[3.1.0]-hexano Tanla 1 (Continución) (1 R,5S)-1 -)3-cloro-4-fluorofenil- (1S,5R)-1-(3-cloro-4-fñuorogenil 3-aza-biciclo[3.L0]-hexano 3-aza-biciclo[3.1.0]-hexano 2-(3-cloro- - uoro enil)-3-metil- (1 R,5S)-1 -(3-cloro-4-fluorofenil=-3- 3-aza-biciclo[3.L0]-hexano metil-3-aza-biciclo[3.1.0]-hexano (1S,5R)-1-(3-cloro-4-fluorofenil-3- metil-3-aza-biciclo[3.1.0]-hexano 1-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-etil-3-aza- biciclo[3.1.0]-hexano (1R,5S)-1-(3-cloro-4-fluorofenil=-3-etil- (1 S,5R)-1 -(3-cloro-4-fluorofenil)-3-etil- 3-aza-biciclo[3.1.0]-hexano 3-aza-bi exano 1-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-isopropil- (1 R,5S)-1 -(3-cloro.4.fluorofeil)-3- 3-aza-biciclo[3.1.0]-hexano isopropil-3-aza-biciclo[3.1.0]-hexano Tabla 1 (Continución) (1 S,5R)-1 -3-cloro-4-f luorofen¡l-3- (1 R,5S)-1 -(4-cloro-3-fluorofenil-isopropil-3-aza-biciclo[3.1.0]-hexano 3-aza-biciclo[3.1.0]-hexano (1 S,5R)-1 -(4-cloro-3-fluorofenil)- (1 R,5S)-1 -(4-cloro-3-fluorofenil-3- 3-aza-biciclo[3.1.0]-hexano metil-3-aza-biciclo[3.1.0]-hexano (1S,5R)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)-3- 1 -(2,4-diclorofenil)-3-,etil- metil-3-aza-biciclo[3.1.0]-hexano 3-aza-biciclo[3.1.0]-hexano 1-(2,4-diclorofenil)-3-etil-3-3-aza- 1-(2,4-diclorofenil)-3-isopropil- biciclo[3.1.0]-hexano 3-aza-biciclo[3.1.0]-hexano 1-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1 -(4-fluoro-3-fenil)-3-metil- 3-aza-biciclo[3.1.0]-hexano 3-aza-biciclo[3.L0]-hexano Tabla 1 (Continución) 3-etil-1 -(4-fluoro-3-metilfenil 1-(4-fluoro-3-metilfenil)--3-isopropil- 3-aza-biciclo[3.1.0]-hexano 3-aza-biciclo[3.1.0]-hexano 1-(3-fluoro-4-metilfenil)- (1 R,5S)-1 -(3-fluoro-4-metilfenil- 3-aza-biciclo[3.1.0]-hexano 3-aza-biciclo[3.1.0]-hexano (1S,5R)-1-(3-fluoro-4-metilfenil)- 1-(3-fluoro-4-metilfenil)-3-metil- 3-aza-biciclo[3.1.0]-hexano 3-aza-biciclo[3.1.0]-hexano (1 R,5S)-1 -(3-fluoro-4-metilfenil)-3- (1 S,5E)-1 -(3-fluoro-4-metilfenil-3-metil-3-aza-biciclo[3.1.0]-hexano metil-3-aza-biciclo[3.1.0]-hexano -(3-fluoro-4-metilfenil)-3-etil-3-aza- 1-(3-fluoro-4-metilfenil)-3-isopropiñ3- biciclo[3.1.0]-hexano aza-biciclo[3.L0]-hexano Tabla 1 (Continuación) 1 -(3-fluoro-4-metoxifenil) 1 -(3-fluoro-4-tr¡fluorometoxi)fenil -3- 3-aza-biciclo[3.1.0]-hexano aza-biciclo[3.1.0]-hexano (1R,5S)-1-(4-cloro-3- (1S,5R)-1-(4-cloro-3- (trifluorometil)fenil-3-aza- (trifluorometil)fenil-3-aza- biciclo[3.1.0]-hexano biciclo[3.1.0]-hexano (1R,5S)-1-(4-cloro-3- (1S,5R)-1-(4-cloro-3- (trifluorometil)fenil)-1-3-metil-3-aza- (triluorometil)fenil-3-metil-3-aza- biciclo[3.1.0]-hexano biciclo[3.1.0]-hexano 1-(3-cloro-4-nitrofenil-3-metil-3-aza- biciclo[3.1.0]-hexano 1 -(naftalen-1 -il)- 3-aza-biciclo[3.1.0]- hexano (1R,4S)-1-naftalen-1-il)- 3-aza- (1S,4R)-1-naftalen-1-il) 3-aza- biciclo[3.1.0]-hexano biciclo[3.1.0]-hexano Tabla 1 (Continución) 3-metil-1-(naftalen-1-il)- 3-aza- (1 R,5S)-3-metil-1 -naftalen-1 -il) 3-aza- biciclo[3.1.0]-hexano biciclo[3.1.0]-hexano (1 S,5R)-3-metil-1 -)naftalen-1 -il) 3-aza- 1-(1-fluoronaftalen.4.il)- 3-aza- biciclo[3.1.0]-hexano biciclo[3.1.0]-hexano 1 -(1 -fluoronaftalen.4.il)-3-met¡l3-aza- 1-(1-metilnaftalen-4-il)- 3-aza- biciclo[3.1.0]-hexano biciclo[3.1.0]-hexano 3-metil-1-(1-metilnaftalen-4-il) 3-aza- 1 -(naftalen-3-il)- 3-aza-biciclo[3.1.0]- biciclo[3.1.0]-hexano hexano (1R,5S)-1-(naftelen-2-il)- 3-aza- (1S,5R)-1-natalen-2-il)- 3-aza- biciclo[3.1.0]-hexano biciclo[3.1.0]-hexano Tabla 1 Cntinuación) 3-metil-1-(naftalen-2-il)- 3-aza- (1R,5S)-3-metil-1-(naftalen-2-il)- 3-aza- biciclo[3.1.0]-hexano biciclo[3.1.0]-hexano (1 S,5R)-3-metil-1 -(naftalen-2-il) 3-aza- 3-etil-1-naaftalen-2-il) 3-aza- biciclo[3.1.0]-hexano biciclo[3.1.0]-hexano 3-isopropil-1 -(naftalen-2-il)- 3-aza- (1 R, 5S)-3-isopropil-4-(naftalen-2-il)- biciclo[3.1.0]-hexano 3-aza-biciclo[3.1.0]-hexano 1-(2-metoxinaftalen-6-il)- 3-aza- (1 S,5R)-3-isopropil-1 -)naftalen-3-il)- 3- biciclo[3.1.0]-hexano aza-biciclo[3.1.0]-hexano 1-(2-metoxinaftalen-6-il)-3-metil-3-aza- 1-(2-etpxinaftalen-6-il)- 3-aza- biciclo[3.1.0]-hexano biciclo[3.1.0]-hexano Tabla 1 (Continución) 1-(2-etoxinaftalen-6-il)3-metil-3-aza- Cis-1-(3,4-diclorofenil)-2-metil-3-3-aza- biciclo[3.1.0]-hexano biciclo[3.1.0]-hexano Trans-1-(3,4-diclorofenil)-2-meti-3- Cis-1-(3,4-diclorofenil)-2,3-dimetil-3- aza-biciclo[3.1.0]-hexano aza-biciclo[3.1.0]-hexano Trans-1-(3,4-diclorofenil)-2,3-dimetil- Cis-(3,4-diclorofenil)-4-metil-3-aza- 3-aza-biciclo[3.1.0]-hexano biciclo[3.1.0]-hexano Trans-1-(3,34-diclorofenil)-4-metil-3- Trans-1-(3,4-diclorofenil)-3,4-dimetil- aza-biciclo[3.1.0]-hexano 3-aza-biciclo[3.1.0]-hexano Se entenderá que los compuestos ejemplares, multi-sustituidos con arilo, identificados en la Tabla 1. son ilustrativos y que las modificaciones en la materia, que comprenden múltiples sustituciones con arilo, pueden ser variadas para comprender otros sustituyentes, pueden incluir aún sustituyentes adicionales (por ejemplo tres o más sustituciones en el anillo de arilo) combinadas entre si o combinadas adicionalmente con una o más sustituciones en el -anillo de aza-biciclo [3.1.0] -hexano para suministrar aún compuestos adicionales dentro de la invención, para tratar desórdenes del SNC (que incluyen un número de desórdenes neuropsiquiátricos, tal como la depresión y la ansiedad) . Por ejemplo, la ¡invención proporciona un ensamblado ilustrativo de los novedosos 1- (3, 4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexanos, que tienen múltiples sustituciones (por ejemplo: como se ilustró por múltiples sustituciones de cloro) en el, anillo de arilo, combinadas con una sustitución en el nitrógeno (alternativamente, una "sustitución de aza") en la posición '3' . Los novedosos 1- (3, 4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexanos de la invención, que tienen una sustitución en el nitrógeno en la posición ?3' de la invención, incluyen los siguientes compuestos ejemplares, que se han obtenido y caracterizado como modalidades ilustrativas de la invención (Tabla 2) . Los compuestos objetivos se ilustran como sales de clorhidrato, en tanto se entenderá que la invención ! abarca todas las formas de los compuestos, como se describen Aqui, que incluyen las formas de bases libres y todas las sales aceptables farmacéuticamente, polimorfos, solvatos, hidratos y sus prodrogas. Tabla 2 1-aril-3-azabiciclo[3.1.0]-hexanos ejemplares, que tienen múltiples sustituciones en el anillo de arilo, combinadas con una sustitución de aso.

Tabla 2 (Continuación Tabla 2 (Continuación 1-(3,4-diclorofenil-3-isobutil-3-aza- /1 R,5S)-1 -(3,4-diclorofenil)- 3-aza- biciclo[3.1.0]-hexano biciclo[3.1.0]-hexano (1S,5R)-1-(3,4-diclorofenil-3-isobutil-3- 3-terc.-butil-1 -(3,4-diclorofenil)- 3-aza- aza-biciclo[3.1.0]-hexano biciclo[3.1.0]-hexano (1 R,5S)-3-terc.-butil-1 -(3,4-diclorofenil-3- (1 S,5R)-3-(terc.-butil-1 -(3,4-diclorofenil)- aza-biciclo[3.1.0]-hexano 3-aza-biciclo[3.1.0]-hexano Dentro de los aspectos relacionados de la invención, las formas enantoméricas de los novedosos compuestos, aqui descritos, que tienen una estructura simétrica quimérica, se proporcionan, las cuales suministran aún candidatos de drogas adicionales para tratar desórdenes del SNC. En ciertas modalidades, la invención proporciona enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisom+éricas de los compuestos descritos, que incluyen las formas racémicas y resueltas, y sus mezclas. Los enantiómeros individuales pueden ser separados, de acuerdo con métodos bien conocidos por los expertos ordinarios en la materia. En ciertas modalidades, los enantiómeros, diastereómerps y otras formas estereoisoméricas de los compuestos descritos están sustancialmente libres de los enantiómeros, diasterómros y estereoisómeros correspondientes. En otras modalidades, los enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas de los compuestos revelados contienen no más de alrededor del 10%, alrededor del 5%, alrededor del 2% o alrededor del 1% de los enantiómeros, diasaterómeros y esteeoisómeros correspondientes. Cuando los compuestos aqui descritos contienen enlaces dobles olefinicos u otros centros de asimetría geométrica, y a no ser que se especifique de otra manera, se intenta incluir los isómeros geométricos tanto E como Z, Todos los tautómeros se intenta estén abarcados por la presente invención igualmente. Como se notó anteriormente, los compuestos de la presente invención pueden ser preparados tanto como las sales de adición con ácidos, formadas de un ácido, como el grupo de nitrógeno básico de los l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] -hexanos y as sales base. Como se nota además abajo, los métodos de la presente invención pueden ser usados para preparar compuestos tanto como sales de adición con ácidos, formados de un ácido, como el grupo de nitrógeno básico de los l-aril-3-azabiciclo [31.1.0] -hexanos y sales base. Sales de adición con ácidos adecuadas se obtienen de ácidos que forman sales no tóxicas e incluyen, por ejemplo, el clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, hidrogen-sulfato, nitrato, fosfato y sales de hidrogen-fosfato. Otros ejemplos de sales de adición, aceptables famacéuticamente, incluyen las sales de adición con ácidos inorgánicos y orgánicos. Sales adicionales, aceptables farmacéuticamente, incluyen, pero no se limitan a, sales de metales, tal como la sal de sodio, sal de potasio, sal de cesio y similares, sales de metales alcalino-térreos, tal como la sal de calcio, sal de magnesio y similares, sales de aminas orgánicas, tal como la sal de trietilamina. sal de piridina, sal de picolina, sal de etanolamina, sal de trietanolamina, sal de diciclohexilamina, sal de N, N' -dibenciletilendiamina y similares; sales acidas, tal como el acetato, citrato, lactato, succinato, tartrato, maleato, fumarato, mandelato, acetato, dicloroacetato, trifluoroacetato, oxalato, formato y similares, sulfonatos, tal como el metansulfonato, bencensulfonato, p-toluensulfonato, y similares; y sales de aminoácidos, tal como el arginato, asparginato, glutamato, tartrato, gluconato y similares. Sales básicas adecuadas se forman de bases, que suministran sales no tóxicas e incluyen, por ejemplo, sales de aluminio,, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, zinc y dietanolamina . En otras modalidades detalladas, la invención proporciona prodrogas de los compuestos descritos. Las prodrogas se consideran cualquier portador unido covalentemente, el cual libera la droga afin activa in vivo. Ejemplos de , prodrogas incluyen los esteres o amidas de un compuesto de la presente invención, con un hidroxialquilo o aminoalquilo como un sustituyente. Se pueden preparar por reaccionar tales compuestos con anhídridos, tal como el anhídrido succinico. La invención, aqui descrita, también se entenderá abarca los productos metabólicos in vivo de los compuestos descritos. Tales productos pueden resultar, por ejemplo, de la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, esterificación y similares, del compuesto administrado, primariamente debido a procesos enzimáticos. Por lo tanto, la invención, incluye los compuestos producidos por un proceso que comprende el contacto de un compuesto de esta invención con un mamífero, durante un periodo de tiempo suficiente para suministrar su producto metabolito. Tales productos típicamente son identificados por preparar in compuesto radio-etiquetado de la invención, administrarlo parenteralmehte en una dosis detectable a un animal, tal como la rata, ratón, conejillo de Indias, mono, o al hombre, permitir suficiente tiempo para que ocurra el metabolismo, y aislar los productos de conversión de la orina, sangre u otras muestras biológicas. La, invención, aqui descrita, también se entenderá abarca los compuestos descritos rotulados isotópicamente por tener uno o i más átomos reemplazados por un átomo que tiene una diferente masa atómica o numero de masa. Ejemplos de isótopos que pueden ser incorporados en los compuestos I descritos incluyen los isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxigeno, fósforo, flúor y cloro, tal como 2H, 3H, 13C, 14C, 5N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F, y 36C1, respectivamente. Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados usando métodos conocidos a los expertos en la materia y en otras modalidades empleando novedosos esquemas sintéticos, como se suministran aqui, los cuales, junto con los compuestos intermedios ejemplificados, también caen dentro del ámbito de la invención. Por lo tanto, la presente invención proporciona novedosos métodos y composiciones para producir los compuestos de la presente invención, al igual que otros 1-áril—3-azabiciclo [3-1.0] -hexanos .

En ciertas modalidades, la presente invención proporciona > métodos para obtener un l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] -hexano, de la siguiente fórmula IV: Fórmula IV en que Ar es un grupo fenilo sustituido con dos sustituyentes, seleccionados independientemente de halógeno C?-3 alquilo, C2_4 alquenilo, C2-4 alquinilo, halo (C?_3) alquilo, ciano, hidroxi, C3_5 cicloalquilo, C?-3 alcoxi, C?-3 alcoxi (Cx-3) alquilo, carboxi (C1-3) alquilo, C1-3 alcanoilo, halo(C?_ 3) alcoxi, nitro, amino, C1-3 alquilamino, y di(C?_ 3) alquilamino, un grupo de naftilo insustituido o un grupo de naftilo que tiene 1 a 4 sustituyentes. seleccionados independientemente de halógeno, C1-3 alquilo, C2_4 alquenilo, C2.4 alquinilo, halo (C1-3) alquilo, ciano, hidroxi, C3-5 cicloalquilo, C1-3 alcoxi, C1-3 alcoxi (C?_3) alquilo, carboxi (C?_ 3) alquilo, C1-3 alcanoilo, halo (C?_3) alcoxi, nitro, amino, C?_3 alquilamino, I y di (C?_3) alquilamino, y enantiómeros y sus diastereómeros, que comprende las etapas de (a) reaccionar un compuesto de la siguiente fórmula (i) Ar CN , en que Ar se define como antes, con la epiclorohidrina, o un enantiómero de la misma, para producir un compuesto de la siguiente fórmula (ii) : , o un enantiómero o diastereómero del mismo; reducir el óompuesto de la fórmula (ii) para producir un compuesto de la siguiente fórmula (iii) : H2N , o un enantiómero o diasterómero del mismo (c) causar la ciclización del compuesto de la fórmula (iii), para producir el l-aril-3-azabiciclo [3, 1, 0] -hexano, o un enantiómero o diastereómero del mismo. En, otras modalidades, la presente invención proporciona métodos para obtener un l-aril-3-azabiciclo [3, | , 0] - hexano, de la siguiente fórmula (IV): Formula IV Fórmula IV en que Ar es un grupo fenilo sustituido con dos sustituyentes, seleccionados independientemente de halógeno C?-3 alquilo, C2_4 alquenilo, C2- alquinilo, halo (C1-3) alquilo, ciano, hidroxi, C3_5 cicloalquilo, C?_3 alcoxi, C1-3 alcoxi (C?_ 3) alquilo, carboxi (C?_3) alquilo, C?_3 alcanoilo, halo(C?_ 3) alcoxi, nitro, amino, C?_3 alquilamino, y di(C?. 3) alquilamino, un grupo de naftilo insustituido o un grupo de naftilo que tiene 1 a 4 sustituyentes. seleccionados independientemente de halógeno, C?_3 alquilo, C2.4 alquenilo, C2-4 alquinilo, halo (C1-3) alquilo, ciano, hidroxi, C3_5 cicloalquilo, C1-3 alcoxi, C1-3 alcoxi (C1-3) alquilo, carboxi (C?_ 3) alquilo, C1-3 alcanoilo, halo (C?_3) alcoxi, nitro, amino, C1-3 alquilamino, y di (C1-3) alquilamino, y enantiómeros y sus diastereómeros, que comprende las etapas de (a) reaccionar un compuesto de la siguiente fórmula (i) Ar CN , en que Ar se define como antes, con la epiclorohidrina, o un enantiómero de la misma, para producir un compuesto de la siguiente fórmula (ii) : (b) reducir el compuesto de la fórmula (ii) para producir un compuesto de la siguiente fórmula (iii) : (C) reaccionar el compuesto de la fórmula (iii) con el (Boc)20, para producir un compuesto de la siguiente fórmula (iv) : (d) causar la ciclización del compuesto de la fórmula (iv) , para producir un compuesto de la siguiente fórmula (v) : (e) desproteger el compuesto de la fórmula (v) , para producir un compuesto de la fórmula (vi) : (f) reducir el compuesto de la fórmula (vi) para producir el l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] -hexano. En modalidades adicionales, la presente invención proporciona métodos de obtener un l-arilo-3-azabiciclo [3.1.0] -hexano de la siguiente fórmula V: Formula V en que Ar es un grupo fenilo sustituido con dos sustituyentes, seleccionados independientemente de halógeno C?-3 alquilo, C2_4 alquenilo, C2-4 alquinilo, halo (C?-3) alquilo, ciano, hidroxi, C3-5 cicloalquilo, C?-3 alcoxi, C?-3 alcoxi (Ci-3) alquilo, .carboxi (C?_3) alquilo, C?_3 alcanoilo, halo(C?-3) alcoxi, nitro, amino, C1-3 alquilamino, y di (Ci-3) alquilamino, un grupo de naftilo insustituido o un grupo de naftilo que tiene 1 a 4 sustituyentes. seleccionados independientemente de halógeno, C1-3 alquilo, C2- alquenilo, C2-4 alquinilo, halo (C1-3) alquilo, ciano, hidroxi, C3-5 cicloalquilo, C1-3 alcoxi, C1-3 alcoxi (C1-3) alquilo, carboxi (C?_ 3) alquilo, C?-3 alcanoilo, halo (C?-3) alcoxi, nitro, amino, C?-3 alquilamino, y di (C1-3) alquilamino, y enantiómeros y sus diastereómeros, que comprende las etapas de (a) reaccionar un compuesto de la siguiente fórmula en que R es como se definió antes, con , donde Ar es como se definió antes, para producir un compuesto de la siguiente fórmula (viii) (b) causar la ciclopropanación del compuesto de la fórmula (viii) , para producir un compuesto de la siguiente fórmula (ix) : (b) reducir el compuesto de la fórmula (ix) , para producir el l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] -hexano.

En ' la práctica de los métodos de la presente I invención por métodos para obtener los l-aril-3-azaciclo [3.1 ¿ 0] -hexanos, se pueden utilizar varios reactivos para las diferentes etapas de la reacción. En general, reactivos adecuados para las varias etapas de la reacción pueden ser seleccionados por un experto ordinario en la materia con base en la presente descripción. Agentes reductores adecuados y metodologías incluyen, por ejemplo, el hidruro de litio y aluminio (LAH) , hidruro de jsodio y aluminio (SAH) , NaBH4 y ZnCl2 y la hidrogenación catalítica. Grupos protectores adecuados del nitrógeno. incluyen, por ejemplo, el bencilo, alilo, butilo terciario y 3, 4-dimetoxi-bencilo. En general, los grupos protectores de nitrógeno son bien conocidos por los expertos en el arte, véase, por ejemplo, "Grupos Protectores del Nitrógeno en Síntesis Orgánica". John Willey and Sons, New York, N.Y., 1981, Capitulo 7: "Grupos Protectores del Nitrógeno en Química Orgánica", Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Capitulo 1; T. W. Green y P.G.M. Wuts en "Grupos Protectores en Química Orgánica", 3a edición, John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1999. Cuando el grupo protector de nitrógeno ya no es necesario, puede ser removido por métodos bien conocidos en la técnica. < Por ejemplo, los grupos de bencilo o de 3,4-dimetoxi-bencilo pueden ser removidos por la hidrogenación I catalítica. En general, métodos para remover los grupos protectores son bien conocidos a los expertos en la materia, véase, por ejemplo, "Grupos Protectores de Nitrógeno en Síntesis Orgánica", John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1981, Capitulo 7: "Grupos Protectores de Nitrógeno en Química Orgánica" Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Capitulo 1; T.W. Green y P.G.M Wuts en "Grupos Protectores en Química Orgánica, 3a Edición, John Wiley & Sons, Inc, New York, N,Y., 1999. : Reactivos adecuados para causar la ciclización incluyen, por ejemplo, el S0C12, P0C12, cloruro de oxalilo, tribromuro de fósforo, dibromuro de trifenilfósforo, y bromuro de oxalilo Métodos sintéticos ejemplares, materiales de partida y productos intermedios útiles en varios aspectos de la invención para producir los novedosos compuestos de la presente invención, se describen en los ejemplos. Con el fin de describir la invención, que incluye los novedosos compuestos y los métodos sintéticos aqui descritos, 'los siguientes términos y definiciones se I proporcionan en forma de ejemplo. El término de "halógeno!, según se usa aqui, se refiere al bromo, cloro, flúor o yodo. En una modalidad, el halógeno es el cloro. En otra modalidad, el halógeno es el bromo. El término de "hidroxi", según se usa aqui, se refiere a . OH o a -O". El término de "alquilo", según se usa aqui, se refiere a grupos alifáticos de cadena recta o ramificada, que contienen 1 a 20 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 7 átomos de carbono y, más preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono. Esta definición se aplica igualmente a porciones de alquilo de los grupos de alcoxi, alcanoilo y aralquilo. En una modalidad, el alquilo es un grupo metilo.

El término de "alcoxi" incluye los grupos de alquilo, alquenilo y alquinilo, sustituidos o insustituidos, enlazados covalentemente a un átomo de oxigeno. En una modalidad, el grupo de alcoxi contiene de 1 a 4 átomos de carbono. Modalidades de grupos alcoxi incluyen, pero no se limitan a, grupos metoxi, etoxi, isopropiloxi, propoxi. butoxi y pentoxi. Modalidades de grupos alcoxi sustituidos incluyen los grupos alcoxi halogenados. En una modalidad más, los grupos alcoxi pueden estar sustituidos con grupos tal como alquenilo, alquinilo, halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilocarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquiloaminocarbonilo, alquilotiocarbonilo, alcoxilo, fosfate, fosfonato, fosfinato, ciano, ami?o (incluyendo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, y alquilarilamino) , acilamino (que incluye alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido) , amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, , sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o partes aromáticas o heteroaromáticas. Grupos de alcoxi sustituidos por aromátio ejemplares incluyen, pero no se limitan a fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, clorometoxi, diclorometoxi, y triclorometoxi . El ' término "nitro", según se usa aqui, solo o en combinación, < se refiere a un gurpo -N02. El ' término "amino", según se usa aqui, se refiere al grupo -NRR' , donde R y R' pueden ser, independientemente, hidrógeno, alquilo, arilo, alcoxi, o heteroarilo. El término "aminoalquilo", según se usa aqui, representa una selección más detallada, en comparación con amino, y se refiere al grupo -NRR' , donde R y R' pueden ser, inependientemente, hidrógeno o (C?-C ) alquilo. El ¡término "trifluorometilo", según se usa aqui, se refiere a -CF3. El Aérmino #trifluorometoxi", según se usa aqui, se ! refiere a -OCF3. El , término de "cicloalquilo", según se usa aqui, se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo ciclico saturado, que contiene de 3 a 7 átomos de carbono y puede estar, opcionalmente, sustituido. Modalidades ejemplares incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo .y ciciohexilo. En ciertas modalidades, el grupo de cicloalquilo es el ciclopropilo. En otra modalidad, los grupos de (cicloalquil) alquilo ontienen de 3 a 7 átomos de carbono en la porción cíclica y 1 a 4 átomos de carbono en la porción de • alquilo. En ciertas modalidades, el grupo (cicloalquil) alquilo es el ciclopropilmetilo. Los grupos de alquilo están. opcionalmente, sustituidos con uno a tres sustituyentes, seleccionados del grupo qu consiste de halógeno, hidroxi y amino. El término de "alcanoilo" y "alcanoiloxi", según se usan aqui, sé refieren, respectivamente, a grupos -C (0) -alquilo y -O-C (0) -alquilo, cada uno, opcionalmente, conteniendo 2 a 5 i átomos de carbono. Modalidades especificas de grupos alcanoilo y alcanoiloxi son el acetilo y acetoxi, respectivamente. El término de "arilo", según se usa aqui, se refiere i a grupos de hidrocarburos aromáticos monociclicos o biciclicos, que tienen de 6 a 12 átomos de carbono en la porción de anillo, por ejemplo, grupos fenilo, naftilo, bifenilo y difenilo, cada uno puede estar sustituido con, por ejemplo, uno a cuatro sustituyentes, tal como alquilo, alquilo sustituido, como se definió antes, halógeno, trifluorometilo, trifluorometóxi, hidroxi, alcoxi, cicloalquilooxi, alcanoilo, alcanoiloxi, , amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, ciano, carboxi, cafboxialquilo, carbamilo, carbamoilo y ariloxi. Modalidades ,especificas de grupos aril, de acuerdo con la presente invención, incluyen fenilo, fenilo sustituido, , naftilo, bifenilo, y difenilo.

El término de "aroilo," según se usa, solo o en combinación aqui, se refiere a un radical arilo derivado de un ácido carboxilico aromático, tal como los ácidos bnzoicos o naftóicos. opcionalmente sustituidos. El término "aralquilo", según se usa aqui, se refiere a un grupo de arilo unido al anillo de 4-piridinilo a través de un grupo alquilo, preferilemente uno que contiene 1 a 4 átomos de carbono. Un grupo aralquilo preferido es el bencilo. i El , término de "nitrilo" o "ciano", según se usa aqui, se refiere al grupo -CN. El i término de "dialquilamino" se refiere a un grupo amino que tiene dos grupos de alquilo unios, que pueden ser iguales o diferentes. El término de "alquenilo" se refiere a un grupo alquenilo, de cadena recta o ramificada, con 2 a 10 átomos de carbono, que tiene 1 a 3 enlaces dobles. Modalidades preferida incluyen el etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-metiletenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-metilo-2-propenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 4-pentenilo, 3-metilo-2-butenilo, 1--hexenilo, 2-hexenilo, 1-heptenilo, 2-heptenilo, 1-octenilo, 2-octenilo, 1, 3-octadienilo, 2-nonenilo, 1,3-nonadienilo, ,2-decenilo, etc, El término de "alquinilo", según se usa aqui, se refiere a un grupo de alquinilo, de cadena recta o ramificada, de 2 a 10 átomos de carbono, que tiene 1 a 3 enlaces triples. Ejemplos de alquinilos incluyen, pero no se limitan a, etinilo, 1-propinilo, 2-propynilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 4-pentinilo, 1-octinilo, 6-metilo-l-heptinilo, y 2-decmilo. El | término de "hidroxialquilo", solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo, como se definió previamente, en que uno o varios átomos de hidrógeno, preferiblemente un átomo de hidrógeno se ha reemplqazado por un grupo de hidroxilo. Ejemplos incluyen el hidroximetilo, hidroxietilo y 2-hidroxietilo. El término de "aminoalquilo", según se usa aqui, se refiere al grupo -NRR' , donde R y R' pueden ser, independientemente, hidrógeno o (C?-C4) alquilo . El , término de "alquilaminoalquilo" se refiere a un grupo de alqilamino enlazado por medio de un grupo alquilo (es decir, un grupo que tiene la estrutura general -alquil-NH-alquilo o -alquil- (alquil) (alquilo) ) . Estos grupos incluyen, pero no se limitan a, mono- y di- (C?-C8 alquil) amino Ci-Cß alquilo,' donde cad alquilo puede ser igual o diferentee. El ' término de "dialquilaminoetilo" se refiere a grupos de alquilamino unidos a un grupo alquilo. Eemplos incluyen, pero no se limitan a, N, N-dimetilaminometilo, N,N-dimetilaminoetilo, N, N-dimetilaminopropilo, y similaes. El término dialquilaminoalquilo también incluye grupos donde la parte de alquilo del puente está opcionalmente sustituida. El término de "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno o más grupos de halógeno, por ejemplo, clorometilo, 2-bromoetilo, 3-yodopropilo, trifluorometilo, perflouropropilo, 8-clorononilo, y similares . El término "carboxialquilo", según se usa aqui, se refiere al sustituyente -R'-COOH, en que R' es alquileno; y carbalcoxialquilo se refiere a -R' -COOR, donde R y R' son alquileno y alquilo, respectivamente. En ciertas modalidades, alquilo se refiere a un radical de hidrocarbilo saturado, de cadena recta, o ramificada, de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, 2-metilpentilo, n-hexilo, etc. El alquileno es' el mismo como el alquilo, excepto que el grupo es divalente. El término "alcoxialquilo" se refiere a un grupo alquileno sustituido con un grupo alcoxi. Por ejemplo, metoxietilo [CH2OCH2CH2-] y etoximetilo [CH3CH2OCG2-] son ambos grupos de C3 alcoxialquilo.

El término de "carboxi", según se usa aqui, representa un grupo de la fórmula -COOH. El término de "alcanoilamino" se refiere a grupos de alquilo, alquenilo o alquinilo que contienen el grupo -C(0)- seguido por -N(H)-, por ejemplo acetilamino, propanoilamino y butanoilamino, y similares. El término de "carbonilmino" se refiere al grupo -NR—CO—CH2—R1, donde R y R' pueden ser seleccionados, independientemente, de hidrógeno o C?-C4) alquilo. El término de "carbamoilo", según se usa aqui, se i refiere a —O—C(0)NH2. El término de "carbamilo", según se usa aqui, se t refiere a un grupo funcional en el cual un átomo de nitrógeno se enlaza directamente a un carbonilo, es decir, como en -NRC(=0)R' ó —C(=0)NRR', donde R y R' pueden ser hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, cicloalquilo, arilo, heterociclo, o heteroarilo. El término de "heterociclo" se refiere a un grupo ciclico, aromático o no aromático, completamente saturado, parcialmente saturado, insaturado, opcionalmente sustituido, que es un sistema de anillo monociclico de 4 a 7 miembros, o de anillo bicicÜco de 7 a 11 miembros, que tiene cuando menos un heterátomo en al menos un anillo que contiene átomos de carbono. Los sustituyentes en los anillos heterociclicos pueden ser seleccionados de aquellos dados anteriormente para los grupos arilo. Cada anillo del grupo heterociclico que contiene un heteroátomo, puede tener 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de los átomos de nitrógeno, Átomos de oxigeno y átomos de azufre, múltiples heteroátomos en un anillo de heterociclo dado pueden ser iguales o diferentes, el grupo haterociclo puede ser unido al anillo de 4-piridilo en cualquier heteroátomo o átomo de carbono, en una modalidad, dos grupos r forman un anillo fundido con los carbonos en la posición 2 y 3 del anillo de piridilo, formando asi una parte de 7-quinolin-4-ilo. Según se usa aqui, el término de "estereoisómeros" es un término ^general para todos los isómeros de moléculas individuales, que difieren solamente en la orientación de sus átomos en el espacio, incluyen los enantiómeros e isómeros de compuestos con más de un centro quiral que no son imágenes en espejo entre si. (diastereómeros). El término de "centro quiral" se refiere a un átomo de carbono al cual se unen cuatro diferentes grupos. El término de "enantiómero" o "enantiomérico" se refiere a una molécula que no se puede súper imponer en su imagen en espejo y asi activa ópticamente, en que el enantiómero gira el plano de luz polarizada en una dirección y su imagen en espejo gira el plano de luz polarizada en la dirección opuesta.

El término de "racémica" se refiere a una mezcla de partes iguales de enantiómeros y que es ópticamente inactiva. El término de "resolución" se refiere a la separación o concentración o agotamiento de uno de los dos formas enantioméricas de una molécula. En modalidades adicionales, la invención proporciona composiciones farmacéuticas y métodos para tratar desórdenes del SNC, que incluyen, pero no se limitan a, las condiciones neuropsiquiátricas, tal como la depresión y ansiedad. Formas adecuadas de los compuestos de la invención, para su uso en composiciones activas biológicamente y métodos de la invención, incluyen los compuestos aqui ejemplificados, al igual que las sales, polimorfos, solvatos, hidratos y prodrogas aceptables farmacéuticamente . Dentro de modalidades relacionadas, la invención proporciona métodos para tratar los desórdenes del SNC, responsivos a la inhibición de transportadores de amina biogénica, en particular, uno o más, o cualquier combinación de los transportadores de la norepinefrina, serotonina y dopamina, en sujetos mamíferos. En modalidades más detalladas, la invención proporciona métodos de usar los novedosos compuestos descritos aquí, para tratar desórdenes del SNC, que incluyen un número de desórdenes neuropsiquiátricos, tal como la depresión y ansiedad. En varias modalidades, las composiciones y métodos se formulan y administran efectivamente como antidepresivos o como agentes ansioliticos. De acuerdo con la invención, los compuestos aqui descritos, formulados opcionalmente con ingredientes adicionales en una composición aceptable farmacéuticamente, se administran a sujetos mamíferos, por ejemplo a un paciente humano, para tratar o revenir uno o más síntomas de un desorden del SNC aliviado por la recaptación de la inhibición de la dopamina. y/o recaptación de la norepinefrina y/o la recaptación de la serotonina. En ciertas modalidades, el "tratamiento" se refiere a la disminución de uno o más síntomas de un desorden del SNC, por lo cual los síntomas se alivian por inhibir la recaptación de la dopamina y/o la norepinefrina y/o la serotonina. En otras modalidades, el "tratamiento" se refiere a una disminución de un parámetro fisico que se puede medir, asociado con el desorden del SNC. En aún otra modalidad, el "tratamiento" se refiere a la inhibición o reducción de la progresión o severidad de un desorden del SNC (o uno o más de sus síntomas) aliviados por la inhibición de la recaptación de la dopamina y/o norepinefrina y/o la serotonina, por ejemplo como se averigua basado en los parámetros físicos, psicológicos y/o psicológicos. En modalidades adicionales, el "tratamiento"! se refiere al retardo del inicio de un desorden del SNC (o uno o más de sus síntomas) aliviado por inhibir la recaptación de la dopamina y/o la norepinefrina y/o la serotonina. En ciertas modalidades, un compuesto de la presente invención una sal aceptable farmacéuticamente, se administra a un sujeto mamífero, por ejemplo un paciente humano, como un tratamiento preventivo o profiláctico contra un desorden del SNC (o uno o más de sus síntomas) aliviados por inhibir la recaptación de la dopamina y/o epinefrina y/o serotonina. según se usa aqui, la "prevención", "y profilaxis se refieren a una reducción en el riesgo o probabilidad que el sujeto adquiera un desorden del SCN o uno o más de sus síntomas, este riesgo o probabilidad se reduce en el sujeto por inhibir la recaptación de la dopamina y/o norepinefrina y/o serotonina. Alternativamente, la prevención y profilaxis puede correlacionarse con un riesgo reducido de la recurrencia del desorden del SNC o sus síntomas en el sujeto, una vez que este sujeto se ha curado, restaurado a un estado normal, o colocado en remisión del desorden del SNC del sujeto. En modalidades relacionadas, un compuesto o composición farmacéutica de a invención se administra como una medida preventiva al sujeto. Sujetos ejemplares que se pueden someter al tratamiento profiláctico en este contexto, pueden tener una predisposición genética a un desorden del SNC, que se puede someter al tratamiento por la inhibición de la recaptación de la dopamina, Y/o serotonina y/o norepinefrina, tal como una historia de familia de un desequilibrio bioquímico en el cerebro, o una predisposición no genética a un desorden aliviado por inhibir la recaptación de la dopamina y/o norepinefrina y/o serotonina. Un compuesto de la presente invención y sus sales aceptables farmacéuticamente son útiles para tratar o prevenir los desórdenes endógenos aliviados por inhibir la recaptación de la dopamina y/o norepinefrina y/o serotonina. Estos desórdenes incluyen, pero no se limitan a, desorden de falta I de atención, depresión, ansiedad, obesidad, enfermedad de Parkinson, desórdenes de tic y desórdenes adictivos. Los desórdenes aliviados por inhibir la recaptación de la dopamina y/o norepinefrina y/o serotonina. no se limitan a los desórdenes especificos aqui descritos, y las composiciones y métodos de la invención se entenderá o se averiguará fácilmente proporcionan agentes de tratamiento efectivos para tratar y/o prevenir un gran número de desórdenes del SNC adicionales y los síntomas asociados. Por ejemplo, los compuestos de la invención proporcionarán candidatos promisorios para el tratamiento y/o prevención al desorden de hiperactividad de falta de atención y los síntomas relacionados, al igual que formas y síntomas del abuso del alcohol, abuso de drogas, comportamientos obsesivos-compulsivos, desórdenes de aprendizaje, problemas de lectura, adicción del juego, síntomas maniáticos, fobias, ataques de pánico, comportamiento desafiante oposicional, desorden de la conducta, problemas académicos en la escuela, fumar demasiado, comportamientos anormales sexuales, comportamientos esquizofrénicos, depresión de somatización, desórdenes del sueño, ansiedad general, desórdenes de tartamudear y de tic (véase, por ejemplo, Patente US No. 6.132,724). Estos y otros síntomas, sin considerar el desorden del SNC subyacente, son cada uno objetivos terapéuticos prospectivos para las novedosas composiciones y métodos de la invención, que median los beneficios terapéuticos por inhibir la recaptación de la dopamina y/o norepinefrina y/o serotonina. Desórdenes del SNC adicionales considerados por el tratamiento, que emplean las composiciones y métodos de la invención, se describen, por ejemplo, en la Referencia de Quick a los Criterios de Diagnóstico de DSM-IV (Diagnostico y Manual de Estadísticas de Desórdenes Mentales, Cuarta Edición) . La Asociación Psiquiátrica Americana, Washington, D.C., 1994. Estos desórdenes objetivo para el tratamiento y/o depresión, de acuerdo con la invención, incluyen, pero no se limitan a, Falta de Atención / Desorden de Hiperactividad, Tipo predominantemente de Falta de Atención; Déficit de atención / Desorden de Hiperactividad, Tipo predominante de hiperactividad-impulsiva / Déficit de Atención / Desorden de hiperactividad, Tipo combinado; Déficit de atención / Desorden de Hiperactividad no especificado de otra manera (NOS) ; Desorden de Conducta; Desorden Desafiante Oposicional; y Desorden de Comportamiento Desorganizador, no especificado de otra manera (NOS) . Los desórdenes depresivos que se pueden tratar y/o la prevención, de acuerdo con la invención, incluyen, pero no se limitan a, Desorden Depresivo Mayor, Recurrente; Desorden Distimico; Desorden Depresivo no especificado de otra manera (NOS) y desorden Depresivo Mayor; Episodio Simple. Los desórdenes adictivos que se pueden tratar y/o prevenir empleando los métodos y composiciones de la invención, incluyen, pero no se limitan a, desórdenes en comer, desórdenes en el control de impulsos, desórdenes relacionados con el alcohol, desórdenes relacionados con la nicotina, desórdenes relacionados con la anfetamina, desórdenes relacionados con la cannabis (mariguana) , desórdenes relacionados con la cocaína, desórdenes con el uso de alucinógenos, desórdenes relacionados con inhalantes, y desórdenes relacionaos con opioides, todos los cuales son sub-clasificados además como se litan abajo. Los desórdenes en comer incluyen, pero no se limitan a, Bulimia Nervosa, Tipo No purgante; Bulimia Nervosa, Tipo Purgante; y Desorden en comer no clasificado de otra manera. Desórdenes del control de impulso incluyen, pero no se limitan a, desorden Explosivo Intermitente, Cleptomanía, Piromania, Juego Patológico, Trifotilomania y Desórdenes del Control de Impulso, no clasificados de otra manera (NOS) Los desórdenes relacionados con el alcohol incluyen, pero no se limitan a, Desorden Psicótico Inducido por el Alcohol, con alucinaciones, Abuso del Alcohol, Intoxicación por Alcohol, Retiro del Alcohol, Delirio por Intoxicación por Alcohol, Delirio por Retirada del Alcohol, Demencia Persistente Inducida por el Alcohol, Desorden amnésico Persistente Inducido por Alcohol, Dependencia del Alcohol, Desorden Psicótico Inducido por Alcohol, con alucinaciones; Desorden de mal humor Inducidas por el alcohol, Desorden de Ansiedad Inducido por Alcohol, Defunción Sexual Inducida por Alcohol, Desórdenes del Sueño inducidas por Alcohol, Desórdenes Relacionados con el Alcohol no especificados de otra manera (NOS) , Intoxicación con Alcohol, y Retirada del Alcohol. Los desórdenes relacionados con la nicotina incluyen, pero no se limitan a, Dependencia de la Nicotina, Retirada de la Nicotina, y Desorden relacionado con la Nicotina, no especificado de otra manera (NOS) .

Desórdenes relacionados con la anfetamina incluyen, pero no se limitan a, Dependencia de la Anfetamina, Abuso de la Anfetamina, Intoxicación por Anfetamina, Retirada de la Anfetamina, Delirio por Intoxicación por Anfetamina, Desorden Psicótico inducido por la Anfetamina, con desilusiones, Desórdenes Psicóticos inducidos por la Anfetamina con alucinaciones Desorden de Humor Inducido por la Anfetamina, Desorden de ansiedad Inducido por Anfetamina, Disfunción Sexual Inducido por Anfetamina, Desorden del Sueño Inducido por Anfetamina, Desórdenes Relacionados con la Anfetamina, no especificados de otra manera (NOS) , Intoxicación por Anfetamina y Retiro de la Anfetamina. Los desórdenes relacionados con la Mariguana (Cannabis) incluyen, pero no se limitan a, Dependencia de la Mariguana, abuso de a Mariguana, intoxicación por Mariguana, Delirio por ? Intoxicación con Mariguana, Desorden Psicótico Inducido por la Mariguana, con desilusiones; Desorden Psicótico Inducido por la Mariguana con alucinaciones, Desorden de Ansiedad Inducido por la Mariguana, Desórdenes Relacionados con la Mariguana no especificados de otra manera (NOS) e Intoxicación con Mariguana. Los desórdenes relacionados con la cocaína incluyen, pero no se limitan a, Dependencia de la Cocaína, Abuso de la Cocaína, Intoxicación por Cocaína, Retiro de la Cocaína, Delirio por Intoxicación con Cocaína, Desorden Psicótico Inducido por la Cocaína, con desilusiones, Desórdenes Psicóticos Inducidos por la Cocaína, con alucinaciones. Desórdenes del Humor Inducidos por Cocaína, Desorden de ansiedad Inducido por Cocaína. Disfunción Sexual Inducido por Cocaína, Desorden del Sueño Inducido por i Cocaína, Desordenes Relacionados con la Cocaína, no especificados de otra manera (NOS) , Intoxicación por Cocaína, y Retiro de la Cocaína. Desórdenes de uso alucinógeno incluyen, pero no se limitan a, Dependencia de Alucinógenos, Abuso de Alucinógenos> Intoxicación por Alucinógenos, Retiro de Alucinógenos, Delirio de Intoxicación por Alucinógenos, Desórdenes Psicóticos Inducidos por alucinógenos con desilusiones, Desórdenes Piscóticos Inducidos por alucinógenos, desórdenes de Humor Inducidos por Alucinógenos, Desórdenes ' de Ansiedad Inducidos por Alucinógenos, Disfunciones1 Sexuales Inducidos por Alucinógenos, Desórdenes del Sueño Inducidos por Alucinógenos, Desórdenes Relacionados con Alucinógenos no especificados de otra manera (NOS) . Intoxicación! por Alucinógenos, y Desórdenes de Percepción Persistentes por Alucinógenos (Retrospectiva). Los desórdenes relacionados con inhalantes incluyen, pero no se limitan a: Dependencia de Inhalantes, Abuso de Inhalantes, Intoxicación por Inhalantes, Delirio de Intoxicación por Inhalantes, Desordenes Psicóticos Inducidos por Inhalantes, con desilusiones, Desorden Psicótico Inducidos por Inhalantes, con alucinaciones; Desordenes de Ansiedad Inducidos por Inhalantes; Desorden Relacionado con Inhalantes, no especificados de otra manera (NOS) e Intoxicación por Inhalantes. Los desórdenes relacionados con opioides incluyen, pero no se limitan a, Dependencia de Opioides, Abuso de Opioides, Intoxicación por Opioides, Delirio por Intoxicación con Opioides, Desorden Psicótico Inducido por Opioides, con alucinaciones. Desorden de Ansiedad inducido por Opioides, Desórdenes Relacionados Opioides no especificados de otra manera (NOS), Intoxicación por Opioides y Retiro de Opioides. Los desórdenes de tic incluyen, pero no se limitan a, desórdenes de Viajes, Desórdenes de Tic Vocales o Motores crónicos, Desórdenes de Tic Transitorios, Desórdenes de tic no especificados de otra forma (NOS) , Desórdenes Acústicos de Tartamudeo. Desórdenes de Somatización. En virtud de su actividad inhibidora de recaptación múltiple, los novedosos compuestos de la presente invención son asi úti'les en un gran número de aplicaciones médicas veterinarias' y humanas, en particular para el tratamiento y/o síntomas asociados aliviados por inhibir la recaptación de la dopamina y/o norepinefrina y/o serotonina. Dentro de aspectos adicionales de la invención, formulaciones combinatorias y métodos de la administración coordinada son provistos, los cuales emplean una cantidad efectiva de un compuesto de la invención para un enantiómero efectivo farmacéuticmente, sal, solvato, hidrato, , polimorfo o prodroga del mismo) y uno o más agentes activos adicionales que se formulan combinatoriamente o administran coordinadamente con el compuesto de la invención suministrando una formulación combinatoria o método de administración coordinado que es efectivo en modular, aliviar, tratar o prevenir un desorden SNC objetivo, o uno o más síntomas del mismo en un sujeto mamífero. Formulaciones combinatorias ejemplares y métodos de tratamientos coordinados en este contexto un compuesto terapéutico de la invención, en combinación con uno o más agentes de tratamiento adicionales o adjuntos o métodos para tratar el desorden de SNC objetivo o síntomas, por ejemplo uno o más agentes antidepresivos o ansioliticos y/o métodos terapéuticos . En ' modalidades relacionadas de la invención, los compuestos aqui descritos pueden ser usados en una terapia de combinación con al menos otro agente terapéutico o método. En este contexto, los compuestos de la invención pueden ser administrados concurrentemente en secuencia con la administración de un segundo agente terapéutico, por ejemplo un segundo agente que actúa para tratar o prevenir el mismo o diferente desorden del SNC o síntomas para los cuales el compuesto de la invención se administra. El compuesto de la invención y el segundo agente terapéutico pueden ser combinados en una sola composición o administrados en diferentes composiciones. El segundo agente terapéutico puede también ser efectivo para tratar y/o prevenir un desorden del SNC o síntomas asociados por inhibir la recaptación de la dopamina y/o norepinefrina y/o la serotonina. La administración coordinada puede ser hecha simultáneamente o en secuencia en cualquier orden, y puede ser un periodo de tiempo mientras solamente uno o ambos (o todos) los agentes terapéuticamente activos, individual y/o colectivamente, ejercen sus actividades biológicas y efectos terapéuticos. Un aspecto distinguido de todos de tales métodos de tratamiento es que el compuesto de la invención ejerce al menos alguna actividad terapéutica hacia el alivio o prevención del desorden o síntomas del SNC objetivo, como se describe aqui, y provocan una respuesta clínica favorable que puede o no estar en conjunto con una respuesta clínica secundaria, provista por el agente terapéutico secundario. A menudo, la administración coordinada de un compuesto de la invención con un segundo agente terapéutico, como se considera aqui, proporcionará una respuesta terapéutica aumentada más allá de la respuesta terapéutica provocada por cualquiera o ambos de los compuestos de la invención, y/o el agente terapéutico secundario solo. como muchos de los desórdenes del SNC y síntomas son tratables o prevenibles usando los compuestos de la presente invención son crónicos, en una terapia de combinación de modalidades implica alternativamente entre la administración de un compuesto de la presente invención y un segundo agente terapéutico (es decir, alternando regímenes de terapia entre las dos drogas, por ejemplo en una semana, un mes, tres meses, seis meses o intervalos de un año) . Alternativamente, los regímenes de drogas en este contexto, a menudo reducirán o aún eliminarán los efectos secundarios adversos, tal como la toxicidad, que puede atender la administración por periodo prolongado de una o ambas drogas solas. En ciertas modalidades de formulaciones combinatorias y métodos de tratamiento coordinados de la invención, el agente terapéutico secundario es un inhibidor de la recaptación de la norepinefrina. Ejemplos de inhibidores de la recaptación de la norepinefrina útiles en este contexto incluyen la amina terciaria triciclica, tal como la amitriptilina, clomoipramina, doxepina, imipramina, (+) -tripramina y triciclicos de amina secundaria, que incluyen la amoxapina, atomoxetna, desipramina, mprotilina, nortriptilina y protriptilina. En ciertas modalidades de las formulaciones combinatorias y métodos de tratamiento coordinados de la invención, la terapéutica secundaria es un inhibidor de recaptación de la serotonina. Ejemplos de otros inhibidores de la re-captación de la serotonina, útiles en este contexto, incluyen el! citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, (-)-paroxetina, sertralina y venlafaxina. En , otras modalidades de las formulaciones combinatorias y métodos del tratamiento coordinado provistos aqui, el agente terapéutico secundario es un agente de tratamiento de desorden contra la falta de atención. Ejemplos de agentes de desorden contra la falta de atención para uso en estas modalidades incluyen, pero no se limitan a, el metilfenidato, dextroanfetamina; antidepresivos triciclicos, tal como la imipramina, desipamina y nortriptilina; y psicoestimulantes, tal como la pemolina y deanol. En modalidades adicionales de formulaciones combinatorias y métodos de tratamiento coordinados provistos aqui, el agente terapéutico secundario , un agente de desorden contra adictivo. Ejemplos de agentes de desórdenes contra-adictivos incluyen, pero no se limitan a, antidepresivos triciclicos; antagonistas del glutamato, tal como la cetamina-HCl, destrometorfano, tartrato de destrofan y dizocilpina (MK801) ; enzimas de degradación, tal como anestésicos y antagonista del aspartato; agonistas de GABA, tal como el baclofen y musimol-HBr; bloqueadores de recantación; bloqueadores de la enzima de degradación; agonista del glutamato, tal como la D-cicloserina, carboxifenilglicina, ácido L-glutárico y ácido cis-piperiina-2, 3-dicarboxilico, agonistas de aspartato; antagonistas de GABA, tal como la gabazina (SR-95531) , saclofen, bicuculina-picrotoxina y (+) -apomorfina-HCl; y antagonistas de la dopamina. tal como la espiperna-HCl, haloperidol y )-) sulpirida. En otras modalidades de las formulaciones combinatorias y métodos de tratamiento coordinado aqui provistos, el agente terapéutico secundario es un agente contra el alcohol. Ejemplos de agentes útiles contra el alcohol incluyen, pero no se limitan a, disulfiram y naltresona. En ' otras modalidades de formulaciones combinatorias y métodos de tratamiento coordinados, provistos aqui, el agente terapéutico secundario es un agente contra la nicotina. Ejemplos de agentes útiles contra la nicotina incluyen, pero no se limitan a, la clonidina. En otras modalidades de las formulaciones combinatorias y los métodos de tratamiento combinados aqui provistos, el agente terapéutico es un agente contra opiatos.

Ejemplos de agentes útiles contra opiatos incluyen, pero no se limitan a la metadona, clonidina, lofexidina, levometadil-acetato-HCl, ' naltrexona y burenorfina. En i otras modalidades de las formulaciones combinatorias y métodos de tratamiento coordinados provistos aqui, el agente terapéutico secundario es un agente contra la cocaína. Ejemplos de agentes contra la cocaína útiles incluyen, pero no se limitan a, la desipramina, amantadina, fluoxidina y prenorfina. En otras modalidades de las formulaciones combinatorias y los métodos de tratamiento coordinados provistos aqui, el agente terapéutico secundario es una dietilamida del ácido anti-lisérgico ("anti-LSD") . Ejemplos de agentes anti-LSD útiles incluyen, pero no se limitan a, diazepan. En ' otras modalidades de las formulaciones combinatorias y métodos de tratamiento coordinados provistos aqui, el agente terapéutico secundario es un agente anti- fenciclidina ("anti-PCP". Ejemplos de agentes anti-PCP incluyen, pero no se limitan a, el haloperidol. En otras modalidades de las formulaciones combinatorias y los métodos de tratamiento coordinados, aqui provistos, el agente terapéutico secundario es un supresor del apetito. Ejemplos de supresores del apetito útiles incluyen, pero no se limitan a la fenfluramina, fenilpropanolamina y mazindol. En aún modalidades adicionales de la formulaciones combinatorias y los métodos de tratamiento coordinados provistos aqui, el agente terapéutico secundario es un agente contra la enfermedad de Parkinson. Ejemplos de agentes útiles contra la enfermedad de Parkinson incluyen, pero no se limitan a los precursores de la dopamina, tal como la levodopa, L-fenilalanina y L-tirosina, agentes neuroprotectores; agonistas de la copamina; inhibidores de la recaptación de la dopamina; anticolinérgicos tal como la amantadina y memantina y los adamantanos 1, 3, 5-trisustituido, como el l-amino-3, 5-dimetil-adamantano (Véase la Patente US No. 5,122,193) . Sujetos mamíferos, que se pueden someter a tratamiento, de acuerdo con los métodos de la invención, incluyen, pero no se limitan a, humanos y otros sujetos mamíferos que sufren de un desorden del SNC que se puede someter a tratamiento o a intervención benéfica usando un agente activo, capaz de inhibir la recaptación de la nrepinefriña, serotonina y/o dopamina, por interferir con las condiciones del SNC, que se someten a tratamiento, de acuerdo con los métodos y composiciones de la invención, que incluyen la depresión, al igual que una variedad de otras condiciones neuropsiquiátricas y desórdenes. Otros desórdenes para los cuales los compuestos de la presente invención pueden ser útiles, incluyen el síndrome de intestino irritable, enfermedad del intestino inflamatoria bulimia, anorexia, obesidad y desórdenes relacionados con la comida; desórdenes del tracto 'urinario, tal como incontinencia urinaria por estrés, desórdenes adictivos (que incluyen la adicción a la nicotina estimulantes, alcohol y opiatos) , enfermedades degenerativas, que incluyen la enfermedad de Alzheimers, esclerosos lateral amiotrófica y enfermedad de Parkinson; y condiciones piréticas (que incluyen fiebres, y destellos de calor post y peri-menopausales) . Para cada uno de los desórdenes anteriores, formulaciones combinatorias y métodos de tratamiento coordinados son provistos dentro del ámbito de la invención, que comprenden los compuestos de la invención, administrados coordinadamente o formulados combinatoriamente con un segundo agente terapéutico y/o uno o más síntomas asociados con ellos.

Los sujetos son tratados efectivamente en forma profiláctica y/o terapéuticamente, por administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la invención, el cual es efectivo para tratar, aliviar y/o prevenir o eliminar un desorden del SNC objetivo en el sujeto, y/o uno o más síntomas asociados con el mismo, por ejemplo la depresión. La administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención a un sujeto mamífero, que presenta uno o más de los desórdenes del SNC anteriores y/o síntomas, detectablemente disminuirán, eliminarán o prevendrán el desorden del SNC objetivo y/o síntomas asociados. En ciertas modalidades, la administración de un compuesto de la presente invención a un sujeto de prueba adecuado, proporcionará una reducción en el desorden del SNC objetivo, o 'uno o más síntomas objetivo asociados con el mismo, tal como la depresión, por al menos el 10%, 20%, 30%, 50% o más, hasta el 75-90% o el 95% o mayor, de reducción en uno o más de los síntomas objetivo, comparados con los sujetos tratados con placebo u otros sujetos de control adecuados. Niveles comparables de eficacia son considerados para todo un intervalo de desórdenes del SNC aqui descritos, que incluyen todos los desórdenes neurológicos y psiquiátricos al igual que otras condiciones del SNC y los síntomas identificados aqui para el tratamiento o prevención usando las composiciones y métodos de la invención. Los compuestos anteriores de la invención pueden ser formulados ocasionalmente con un portador aceptable farmacéuticamente y/o varios excipientes, vehículos, estabilizadotes, reguladores, preservativos, etc. Una "cantidad efectiva", "cantidad terapéutica", "cantidad efectiva terapéuticamente" o "dosis efectiva" es una cantidad o dosis efectiva de un compuesto activo, como se describe aqui, suficiente para provocar el efecto farmacológico o terapéutico deseado en un sujeto mamífero - que resulta típicamente en una reducción que se puede medir en una ocurrencia, frecuencia o severidad de uno o más síntomas asociados con o causados por un desorden del SNC, que incluye una enfermedad, condición o desorden, neurológico o psicológico, en el sujeto. En ciertas modalidades, cuando un compuesto de la invención se administra para tratar un desorden del SNC, por ejemplo la depresión, una cantidad efectiva del compuesto será una cantidad suficiente in vivo para retardar o eliminar el ataque de síntomas de la condición objetivo o desorden. La eficacia terapéutica puede alternativamente ser demostrada por una disminución de la frecuencia o severidad de los síntomas asociados con la condición tratada o desorden, o por alterando la naturaleza, recurrencia o duración de los síntomas asociados con la condición tratada o desorden. Cantidades efectivas terapéuticamente y regímenes de dosis de las composiciones de la invención, incluyen las sales, solvatos, hidratos, polimorfos o prodrogas efectivos terapéuticamente de los mismos, se pueden determinar fácilmente por los expertos ordinarios en la materia, a menudo basado en factores especificos del paciente o la clínica de rutina. Rutas de administración adecuadas para un compuesto de la presente invención incluyen, pero no de limitan a, la oral, bucal,' nasal, aerosol, tópica, transdermal, mucosal, inyectable, liberación lenta, liberación controlada, iontoforesis, sonoforesis y otras rutas de entrega convencionales, dispositivos y métodos. Los métodos de entrega inyectables son también considerados, que incluyen, pero no se limitan a inyecciones intravenoso, intramuscular, intraperitoneal, intraespinal, intratecal, intracerebro-eventricular, intraarterial y subcutánea. Cantidades adecuadas de dosis unitarias efectivas de los l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] -hexanos de la presente invención para sujetos mamíferos, pueden variar de aproximadamente 1 a 1200 mg, 50 a 1000 mg, 75 a 900 mg, 100 a 800 mg o 150 a 600 mg. En ciertas modalidades, la dosis unitaria efectiva será seleccionada dentro de intervalos más estrechos de, por ejemplo, 10 a 25 mg, 30 a 50 mg, 75 a 100 mg, 100 a 150 mg 150 a 250 mg o 150 a 600 mg. Estas y otras cantidades de dosis unitarias efectivas pueden ser administradas en una sola dosis, o en la forma de múltiples dosis diariamente, semanalmente o mensualmente, por ejemplo en un régimen de dosificación que comprende de 1 a 6 o de 2 a 3 dosis administradas por dia, por semana o por mes. En modalidades ejemplares, las dosis de 10 a 25 mg, 30 a 50 mg, 75 a 100 mg, 100 a 200 mg (fuerza de dosis anticipadas) o de 250 a 500 mg, se administran una, dos, tres o cuatro veces por dia. En modalidades más detalladas, dosis de 50-75 mg, 100-150 mg, 150-200 mg, 250-400 mg o 400-600 mg, se administran una vez, dos veces diarias o tres veces diariamente. En modalidades alternativas, las dosis se calculan con base en el peso del cuerpo y pueden ser administrada, por ejemplo, en cantidades de aproximadamente 0.5 mg/kg hasta aproximadamente 30 mg/kg por dia, 1 mg/kg hasta 15 mg/kg por dia, 1 mg/kg hasta 10 mg/kg por dia, 2 mg/kg hasta aproximadamente 20 mg/kg por dia, 2 mg/kg hasta aproximadamente 10 mg/kg por dia, o 3 mg/kg hasta aproximadamente 15 mg/kg por dia. La ' cantidad, tiempo y modo de entrega de las composiciones de la invención comprenden una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención, serán ajustados rutinariamente en una base individual, dependiendo de tales factores como el peso, edad, género y condición del individuo, la agudeza del desorden del SNC objetivo y/o los síntomas relacionados, si la administración es profiláctica o terapéutica, y en base de otros factores conocidos para realizar la entrega de droga, absorción, farmacocinética, que incluye la vida media y eficacia. Un régimen de tratamiento de dosis efectiva o de múltiples dosis para los compuestos de la invención será ordinariamente seleccionado para aproximarse a un régimen de dosis mínimo que sea necesario y suficiente para prevenir sustancialmente o aliviar uno o más síntomas de una condición neurológica o psiquiátrica en el sujeto, como se describe aqui. Asi, en seguida de la administración de un compuesto de la presente invención, los sujetos de prueba exhibirán un 10%, 20%, 40%, 6'% o mayor reducción, hasta un 75-90% o 95% o mayor de reducción en uno o más síntomas asociados con un desorden del SNC objetivo, que incluye cualquier desorden neuropsiquiátrico objetivo, tal como la depresión, comparado a sujetos tratados con placebo u otros sujetos de control adecuados. Dentro de los aspectos adicionales de la invención, las formulaciones combinatorias y los métodos de administración coordinada son provistos, , los cuales emplean una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención - que suministra una formulación o método efectivo para aliviar o prevenir uno o más de los síntomas de un desorden del SNC en un sujeto mamífero. de dosis farmacéuticas de un compuesto de la presente invención pueden incluir, opcionalmente, excipientes, reconocidos en la técnica de las composiciones farmacéuticas, como adecuados para la preparación de unidades de dosis, como se discutió antes. Estos excipientes incluyen, sin limitación intentada, aglutinantes, rellenos, lubricantes, emulsionantes, agentes de suspensión, endulzadores, agentes de sabor, preservativos, reguladores, agentes humectantes, desintegrantes, agentes efervescentes y otros excipientes y aditivos convencionales. Las composiciones de la invención para el tratamiento de desórdenes del SNC, incluyendo la depresión, pueden asi incluir cualquiera o una combinación de los siguientes: un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable, otros agentes medicinales, agentes farmacéuticos, auxiliares; reguladores, preservativos, diluyentes y varios otros aditivos farmacéuticos y agentes conocidos por los expertos en la materia. Estos aditivos de formulación adicionales y agentes a menudo serán inactivos biológicamente y pueden ser administrados a pacientes sin causar efectos secundarios perjudiciales o interacciones con el agente activo. Si se desea, un compuesto de la presente invención puede ser administrado en una forma de liberación controlada por el uso de un portador de liberación lenta, tal como un polimero de liberación lenta, hidrofilica. Agentes de liberación controlada ejemplares, en este contexto, incluyen, pero no se limitan a, la hidroxipropil-metil-celulosa. que tiene una viscosidad en el intervalo aproximado de 100 cps a aproximadamente 100,000 cps. Un compuesto de la presente invención a menudo será formulado y administrado en una forma de dosis oral, opcionalmente en combinación con un portador y otros aditivos. Portadores adecuados comunes en la tecnología de formulaciones farmacéuticas incluyen, pero no se limitan a, celulosa microcristalina, lactosa, sacarosa, fructosa, glucosa, dextrosa u otras azúcares, fosfato de calcio dibásico, sulfato de calcio, celulosa, metilcelulosa, derivados de celulosa, caolín, manitol, lactitol, maltitol, xilitol, sorbitol u oras azúcares, alcoholes, almidón seco, dextrina, maltodextrina u otros polisacáridos, inositol o sus mezclas. Formas de dosis orales unitarias ejemplares para el uso en esta invención incluyen tabletas, que pueden ser preparadas por cualquier método convencional de preparar formas de dosis unitarias rales farmacéuticas, pueden ser utilizadas en preparar formas de dosis unitarias orales. La formas de dosis unitarias orales, tal como tabletas, pueden contener uno o más ingredientes convencionales de formulación adicionales, que incluyen, pero no se limitan a, agentes de modificadores de la liberación, agentes de deslizamiento auxiliares de la compresión, desintegrantes, lubricantes, aglutinantes, agentes de sabor, que intensifican el sabor endulzadores y/o preservativos. Lubricantes adecuados incluyen el ácido esteárico, estearato de magnesio, talco, estearato de calcio, aceites vegetales hidrogenados, benzoato de sodio, leucina carbowax, lauril-sulfato de magnesio, dióxido de silicio coloidal y monoestearato de glicerilo. Agentes de deslizamiento adecuados incluyen la silice coloidal, dióxido de silicio ahumado, silice, talco, silice ahumada, yeso y monoestearato de glicerilo. Sustancias que pueden ser usadas para el recubrimiento incluyen la hidroxipropilcelulosa, óxido de titanio, talco, endulzadores y colorantes. Los agentes efervescentes antes mencionados y desintegrantes son útiles en la formulación de tabletas de desintegración rápida, conocidas por los expertos en la materia. Estos típicamente se desintegran en la boca en menos de un minuto y preferiblemente en menos de treinta segundos. Por el agente efervescente se entiende una pareja, típicamente un ácido orgánico y un carbonato o bicarbonato. Tales formas' actúan rápidmente y serán útiles, por ejemplo, en la prevención o tratamiento de ataques agudos de desórdenes de pánico. Los compuestos y composiciones de la invención se pueden preparar y administrar en cualquiera de una variedad de formas dé inhalación o entrega nasal, conocidas en el arte. Dispositivos capaces de depositar formulaciones en aerosol, de i un compuesto de la presente invención en la cavidad del ' seno o alvéolos pulmonares de un paciente incluyen inhaladores de con dosis medidas, generadores de polvo eco, rociadores y similares. La entrega pulmonar a los pulmones para el tránsito rápido a través del epitelio t alveolar en la corriente sanguínea puede ser particularmente i útil en el tratamiento de episodios de ataques o desórdenes de pánico. Los métodos y composiciones adecuados para le entrega pulmonar de drogas para el efecto sistémico son bien conocidos en el arte. Formulaciones adecuadas, en que el portador es un liquido, para la administración, como, por ejemplo, comp un roclo nasal o como gotas nasales, pueden I incluir soluciones acuosas o aceitosas de un compuesto de la presente invención y cualquier ingrediente adicional activo o inactivo. ! La ' entrega interna permite el pasaje de los compuestos activos de la invención en la corriente sanguínea directamente ' después de administrar una cantidad efectiva del compuesto a la nariz, sin requerir que el producto sea depositado en el pulmón. Además, la entrega intranasal puede lograr la entrega directa o aumentada del compuesto activo al SNC. En estas y otras modalidades, la administración nasal de los compuestos de la invención puede ser ventajosa para el tratamiento de una variedad de desórdenes del SNC, que incluyen la depresión, por la provisión de la absorción rápida y la entrega al SNC. Por la administración intranasal y pulmonar, un formulación de aerosol liquida a menudo contendrá un compuesto activo de la invención, combinado con un agente de I dispersión y/o un diluyente aceptable farmacéuticamente. En forma alternativa, formulaciones de aerosol en polvo seco pueden contener una forma sólida finamente dividida del compuesto y un agente de dispersión que permite la dispersión rápida de las partículas de polvo seco. Con cualquier formulación de aerosol liquida o como polvo seco, la formulación debe ser aerosolizada en partículas pequeñas, sólidas o liquidas, con el fin de asegurar que la dosis aerosolizadas llegue a las membranas mucosas de los pasajes nasales o el :pulmón. El término de "partículas de aerosol" se usa aqui para describir una partícula liquida o sólida de un diámetro de partículas suficientemente pequeño, por ejemplo, en un intervalo de aproximadmente 2 a 5 mieras, para la distribución nasal o pulmonar a membranas mucosas o alveolares objetivo. otras consideraciones incluyen la construcción del dispositivo de entrega, componentes adicionales en la formulación, y las caracteristicas de partículas. Estos aspectos de la administración nasal o pulmonar de drogas son bien conocidos en el arte, y la manipulación de formulaciones, medios de aerosolización y construcción de dispositivos de entrega, están dentro del nivel de experiencia ordinaria en la materia. Aún composiciones adicionales y métodos de la invención son provistos por la administración tópica de un compuesto de la presente invención, para tratar desórdenes del SNC, que incluyen la depresión. Composiciones tópicas pueden comprender un compuesto de la presente invención y cualquier otro componente activo o inactivo incorporado en el portador aceptable dermatológico o mucosal, que incluyen la forma de roclos de aerosol, polvos, parches dermales, barras de aplicación, granulos, cremas, pastas, geles, lociones, jarabes, ungüentos, esponjas impregnadas, aplicadores de algodón o qomo una solución o suspensión en un liquido acuoso, liquido no acuoso, emulsión de aceite en agua o emulsión de, agua en aceite. Estas composiciones tópicas pueden comprender un compuesto de la presente invención disuelto o disperso en una porción de agua u otro solvente o liquido que se va a incorporar en la composición tópica o dispositivo ,de entrega. Se puede apreciar fácilmente que la ruta transdermal de administración puede ser aumentada por el uso de un agente que mejora la penetración dermal, conocido por los expertos en la materia. Formulaciones adecuadas para tales formas de dosis incorporan excipientes comúnmente I utilizados aqui, particularmente medios, por ejemplo, de estructura o de matriz, para sostener la absorción de la droga por un periodo prolongado de tiempo, por ejemplo de 24 horas. El , parche transdermal de una vez al dia es particularmente útil para un paciente que sufre de un desorden de ansiedad generalizado. Formulaciones aún adicionales de un compuesto de la presente invención son provistas para la administración parenteral que incluye las soluciones de inyección estéril acuosa o no acuosa, que pueden contener opcionalmente anti-oxidantes, reguladores, bacteriostatos y/o solutos, que hacen a la formulación isotónica con la sangre del sujeto mamífero; suspensiones, estériles acuosas y no acuosas, las cuales pueden incluir agentes de suspensión y/o agentes espesantes, dispersiones y emulsiones. Las formulaciones pueden estar presentes en contenedores de una o múltiples dosis. Las formulaciones aceptables farmacéuticamente de ingredientes típicamente serán estériles o fácilmente esterilizables, biológicamente inertes y fácilmente administradas. Preparaciones parenterales contienen típicamente agentes de regulación y preservativos y pueden ser liofilizadas para la reconstitución en el momento de la administración. Las formulaciones parenterales pueden también incluir polímeros para la liberación prolongada, en seguida de la administración parenteral. Tales materiales poliméricos son bien conocidos por los expertos ordinarios en la técnica de composiciones farmacéuticas. Las soluciones de inyección extemporánea, emulsiones y suspensiones, pueden ser preparadas de polvos estériles, granulos y tabletas, de la clase previamente descrita. Formulaciones preferidas de dosis unitarias son aquellas que contienen una dosis diaria o unidad, sub-dosis diaria, como se describe aqui anteriormente, o una fracción apropiada de la misma de los ingredientes activos. En modalidades más detalladas, un compuesto de la presente invención puede ser encapsulado para la entrega en microcápsulas, microparticulas o microesferas, preparadas, por ejemplo, por técnicas de coacervación o por la polimerización interfacial, por ejemplo, la hidroximetilcelulosa o microcápsulas de gelatina y microcápsulas de poli (metilmetacrilato) , respectivamente, en sistemas de entrega de drogas coloidales (por ejemplo, liposomas, microesferas de albúmina microemulsiones, nano-partículas y nano-cápsulas) o en macro-emulsiones . La invención también proporciona paquetes farmacéuticos o estuches que comprenden uno o más contenedores que retienen un compuesto de la presente invención, o cualquier composición que comprende un compuesto de la presente invención, como se describió aqui, que incluyen las sales aceptables farmacéuticamente y otras formas de un compuesto de la presente invención, en una forma estable, aceptable farmacéuticamente. Opcionalmente empacada con estos paquetes y equipos puede tener un aviso, por ejemplo, en una forma prescrita por una agencia gubernamental, que regula los productos farmacéuticos o biológicos, que refleja la aprobación por la agencia de la fabricación, el uso y/o venta del producto contenido en el paquete o estuche para la administración humana (que especifica, opcionalmente, una o más indicaciones de tratamiento aprobadas, según se menciona aqui) . Los siguientes ejemplos ilustran ciertas modalidades de la presente invención y no se deben interpretar como limitando la presente invención.

Ejemplo 1 Métodos Sintéticos para Preparar los l-aril-3- azabiciclo [3.1.0] -hexanos sustituidos Aunque muchos de los novedosos l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] -hexanos de la invención se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos por los expertos ordinarios en la materia, ellos pueden también ser generados, por ejemplo, de acuerdo con esquemas de reacción ejemplares señalados abajo. Mientras estos novedosos esquemas emplean varios productos intermedios y materiales de partida, se debe I entender que los procesos ilustrados son también aplicables a los compuestos que tienen estructuras alternativas, patrones de sustituyentes o estereoquimicamente ilustrados en estos esquemas . Con respecto a los siguientes esquemas sintéticos y como usados aqui de otra manera, a no ser que se especifique otra cosa es 'pecíficamente, Ar es un grupo fenilo sustituido con dos sustituyentes, seleccionados independientemente de halógeno, C?_3 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, halo(C?_ 3) alquilo, ciano, hidroxi, C3-5 cicloalquilo, C1-3 alcoxi, C?-3 alcoxi (C1-3) alquilo, carboxi (C1-3) alquilo, C1-3 alcanoilo, halo (C1-3) alcoxi, nitro, amino, C1-3 alquilamino, y di (C?_ 3) alquilaminb, un grupo naftilo insustituido, un grupo naftilo que tiene 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionado de halógeno, C?-3 alquilo, C2_4 alquenilo, C2_4 alquinilo, halo (C?-3) alquilo, ciano, hidroxi, C3_5 cicloalquilo, C?-3 alcoxi, C1-3 alcoxi (C?-3) alquilo, carboxi (C?_ 3) alquilo, C?_3 alcanoilo, halo (C?-3) alcoxi, nitro, amino, C?-3 alquilamino, y di (C?_3) alquilamino, y R y Rx son seleccionados de, por ejemplo, hidrógeno, C?_6 alquilo, halo (C?_6) alquilo, C3_ 9 cicloalquilo, C?_5 alcoxi (C?-d) alquilo, carboxi (C?-3) alquilo, C?-3 alcanoilo, carbamato, halo (C?-3) alcoxi (C?-6) alquilo, C?_3 alquilamino (C?_6) alquilo, y di (C?_3) alquilamino (C-6) alquilo, ciano (C?-d) alquilo, metilo, etilo, trifluorometilo, trifluoroetilo y 2-metoxietilo. El Esquema de Reacción 1 siguiente, indica generalmente un proceso ejemplar para preparar análogos del l-aril-3-azabiciclo [3, 1, 0] -hexanos del arilacetato o 2-cloro-2-arilacetato correspondiente. El acetato de bromo o cloro reacciona con el acrilonitrilo para proporcionar el 2-ciano-1-arilciclopropancarboxilato de metilo, el cual luego se reduce al alcohol aminico por agentes reductores, tal como el hidruro de litio y aluminio (LAH) o el hidruro de sodio y aluminio (SÁH) o NaBH4 con el ZnCl2, La ciclización del alcohol aminico con el S0C12 o el P0C13 proporcionarán el 1-aril-3-azabiciclo [3, 1, 0] -hexano. La ciclización del 4-aminobutan-1-ol sustituido por S0C12 o el P0C13, en el sistema de anillo de pirrolidina se reportó por Armarego et al., J.

Chem. Soc. [Section C: Organic] 19:3222-9, (1971), y en Szalecki et al., publicación de patente PL 120095 B2, CAN 99:158251. El cloruro de oxalilo, tribromuro de fósforo, dibromuro de trifenilfósforo y bromuro de oxalilo, pueden ser usados con el mismo propósito. Cloruro de oxalilo, tribromuro fosforoso, dibromuro de trifenilfosforoso, y bromuro de oxalilo, pueden ser usados para el mismo propósito. El 2-bromo-2-arilacetato de metilo o el 2-cloro-2-arilacetato de metilo pueden ser sintetizados del benzoil-aldehido sustituido o el 2-arilacetato de metilo, como se muestra en el Esquema de Reacción ÍA.

Esquema de Reacción 1 I Reducción Reactivos (a) NaOMß; (b) UAIH4; (c) SOCI2; (d) POCI3; (e) NaOH or NH3 H Esquema de Reacción 1A Reactivos (a) CHCI3, NaOH; (b) SOCI2; (c) MeOH; (d) NaBr0 , NaHS03 El siguiente Esuema de Reacción 1 ilustra otro proceso ejemplar para transformar el 2-ciano-l-arilciclopropancarboxilato de metilo a un compuesto deseado o un producto intermedio de la invención. La hidrólisis del éster de ciano proporciona la al de potasio, la cual puede luego ser convertida en el ácido de ciano. La reducción y ciclización del ácido 2-ciano-arilciclopropancarboxilico con LAH o LiAlH (OMe) 3, de acuerdo con el procedimiento delineado en Tetrahedron 45:3683 (1989), generará el l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] -hexano. Además, el ácido ciano-l-arilciclopropancarboxilico puede ser hidrogenado y ciclizado en una amida, la cual es luego reducida al l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] -hexano.

Esquema de Reacción 2 Hidrólisis Reactivos (a) NaOMe; (b) KOH; (c) HCl; (d) LiAIH (OMe)3; o LAH o SAG, luego HCl; (e) H2/Pd o H2/NL El siguiente Esquema de Reacción 3 describe un proceso ejemplar alternativo para convertir el 2-ciano-l-arilciclopropancarboxilato de metilo a un compuesto deseado o producto intermedio de la invención. Este 2-ciano-l-arilciclopropancarboxilato de metilo se reduce y cicliza en la l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexan-2-ona, que es luego reducida al1 l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] -hexano [ (Marazzo, A. et al., Arkivok 5: 156-169, (2004)] Esquema de Reacción 3 Hidrogenación ? ? Ciclización / y^-Ar Reducción f--'Ar AA C N NC C02Me x O HCl H Reactivos (a) Hj/Pd or H^Ni; (b) B2Hß or BH3 or LAH, then HCl El Esquema de Reacción 4 siguiente proporciona otro proceso ejemplar para preparar los análogos del l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] -hexano. La reacción del 2-arilacetonitrilo con la (±) -epiclorohidrina da aproximadamente un 65% de rendimiento del 2- (hidroximetil) -2-arilcicloproancarbonitrilo (85% cis) tanto el isómero cis como el trans como uno de los subproductos [Cabadio et al, Fr. Bollettino Chimico Farmacéutico 117:331-42 (1978): Mouzin et al., Synthesis 4:304-305 (1978)]. El 2-ciano-l-arilciclopropancaboxilato de metilo puede luego ser reducido en el amino-alcohol por un gente reductor, tal como el LAH, ó NaBH4 con ZnCl2 o por la hidrogenación catalítica. La ciclización del amino-alcohol con S0C12 o ' P0C13 proporciona el l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] -hexano. La ciclización del 4-aminobutan-l-ol sustituido por S0C12 o P0C13 en el sistema de anillo de pirrolidina ha sido reportado previamente [Armaarego et al., J. Chem. Soc.

[Sección C Organic] 19:3222-9 (1971); publicación de patente PL 110095 B2, CAN 99:158251) .

Esquema de Reacción 4 Ar CN n Reactivos (a) NaHMDS; (b) LAH or catalytic hydrogenatlon; (c) S0CI2; (d) P0CI3; (ß) NaOH El Esquema de reacción 5 proporciona un proceso ejemplar para sintetizar los (IR, 5S) - (±) -l-aril-3-azabiciclo [3, 1, 0] -hexanos . Usando la (S) - (+) -epiclorohidrina como el material de partida en el mismo proceso descrito en el Esquema 4, se asegurará un producto final con quiralidad 1-R [Cabadio. S et al., Fr. Bollettino Himico Farmacéutico 117:331-42 (1978)].

Esquema de Reacción 5 El Esquema de Reacción 6 proporciona un proceso ejemplar para preparar los (1S, 5R) -(-) -l-arilo-3-azabiciclo [3.1.0] hexanos . Usando la (R) - (-) -epiclorohidrina como el material de partida en el mismo proceso descrito en el Esquema 4, se asegura un producto final con quiralidad 1-S [Cabadio, S. et al., Fr. Bollettino Chimico Farmacéutico 117:331-42 (1978)].

Esquema de Reacción 6 ción El Esquema 'de Reacción 7 proporciona un proceso ejemplar alternativo para transformar el 2- (hidroximetil) -1-arilociclopropancarbonitrilo al compuesto deseado o un producto intermedio de la invención, por via de una reacción de oxidación y ciclización. Utilizando los materiales de partida quirales, la (+) -epiclorohidrinas o (-)-epiclorohidrina conducirán a los correspondientes (+)- o (-)-enantiómeros y correspondientes análogos de chirales, a través de las mismas secuencias de reacción.

Esquema de Reacción 7 Clctopropanaclóp Ar oH A 65% rendimiento, 88% cis fHWroflßnación Cic zadón Ar RßaCth?» (a) NaNHz; (b) KMn04; «9 H^NI or Pt; (d) BíHß or BHJ or IAH, thßn HCl El Esquema de Reacción 8 proporciona un proceso ejemplar para transformar la epiclorohidrina a un compuesto deseado o un producto intermedio de la invención, por medio de una reacción de reemplazo y ciclización. La reacción del 2-arilacetato de metilo con la epiclorohidrina da el 2-(hidroximetil) -1-arilociclopropanecarboxilato de metilo con el isómero cis deseado como el producto principal. El alcohol se convierte en un grupo de 0R3, tal como el -O-mesilato, -0-tosilato, -0-nosilato, -O-brosilato, -O-trifluorometansulfonato. Luego el OR3 se reemplazó por una amina primeria NH2R4, donde R4 es un grupo de protección del nitrógeno, tal como un grupo 3, 4-dimetoxi-bencilo, u otro grupo protector conocido. Los grupos protectores del nitrógeno son bien conocidos por los expertos en la materia, véase, por ejemplo, "Grupos Protectores de Nitrógeno en la Síntesis Orgánica" ("Nitrógeno Protecting Groups en Organic Syntesis"), John Wiley y Sons, New York, N.Y., 1981, Chapter 7; =Grupos Protectores ,del Nitrógeno en la Química Orgánica" ("Nitrogen Protecting Groups en Organic Chemistry"), Plenum Press, New York, N.Y., '1973, Chapter 2; T. W. Green y P. G. M. Wuts en "Grupos Protectores del Nitrógeno en la Química Orgánica" ("Protective Groups en Organic Chemistry"), 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. New York, N.Y., 1999. Cuando el grupo protector del nitrógeno ya no es necesario, puede ser removido por métodos bien conocidos en el arte. Esta reacción de reemplazo es seguida por la reacción de ciclización, que proporciona la amida, la cual es luego reducida en una amina por un agente reductor, tal como LAH. Finalmente, el grupo protector se remueve para suministrar los análogos del 1-arilo-3-azabiciclo [3.1.0] hexano. Utilizando la (S)-(+)-epiclorohidr'ina quiral, como un material de partida, conduce a los análogos del IR, 5S) - (+) -l-arilo-3-azabiciclo-[3.1.0] exano, con la misma secuencia de reacción. Similarmente, la (R) -(-) -epiclorohidrina conducirá a los análogos del ( 1S, 5R) -(-) -l-arilo-3-azabiciclo- [3.1.0] hexano.

Esquema de Reacción 8 Replacepnent Cyclization Reagents: (a) NaNH2; (b) MsCr, (c) R^Hj; ( ) LAH or SAH or BH3; (e) HCl El Esquema de Reacción 8 proporciona un proceso ejemplar para transformar el diol a un compuesto deseado o producto intermedio de la invención. La reducción del diéster proporciona el diol el cual es luego convertido en un grupo de OR3, tal como el -O-mesilato, -O-tosilato, -O-nosilato, -O-brosilato, -O-trifluorometansulfonato. Luego el OR3 se reemplaza por una amina primeria NH2R6, donde Re es un grupo protector del nitrógeno, tal como un grupo 3, 4-dimetoxi-bencilo u otro grupo protector conocido en el arte (por ejemplo la alil-amina, tere. -butil-amina) . Cuando el grupo protector de nitrógeno no es ya necesario, puede ser removido por métodos conocidos por los expertos en el arte.

Esquema de Reacción 9 f ? Ar' OOjMe O XH OH" X«a or Br De azo ón RßßcQVQS (a) NaOMß; (b) NaBH*; (c) sa; (d) NHj, then HCl; (e) RßNHa (I) H^P or acid dßprotßctbp, then HO El Esquema de Reacción 10 proporciona un proceso ejemplar para resolver los racémicos l-arilo-3-aza-biciclo [3.1.0] hexanos a los enantiómeros. La resolución de aminas a través de as sales tartáricas es generalmente conocida a los expertos en la materia. Por ejemplo, sanado el Ácido 0,0-Dibenzoilo-2R, 3R-Tartárico (obtenido por acilación del ácido L (+) -tartárico con el cloruro de benzoilo) en dicloroetano/metanol/agua, la metanfetamina racémica se puede resolver en 80-95% de rendimiento, con una pureza óptica del 85-98% [Syntetic Communications 29:4315-4319 (1999)].

Esquema de Reacción 10 Racemato (1 , 5S)-enantiomer R Keessooliuucciióonn S *—alt* B "r,,e"amk Sal de Tartrato Racemato (1S, 5R)-enantiomer Reactivos (a) L-(-)-DBTA; (b) NaOH, then HCl in IPA; (c) D-(+)-DBTA El Esquema de Reacción 11 proporciona un proceso ejemplar para la preparación de los análogos de 3-alquilo-l-arilo-3-azabiciclo [3.1.0] hexano. Estos reactivos de reacción de alquilación o de aminación reductiva y las condiciones son generalmente bien conocidos por los expertos en la materia.

Esquema de Reacción 11 R= Me, Et Propyl, i-propyl, cyclopropyl, i-butyl, etc.

Los enantiómeros de los compuestos dentro de la presente invención, pueden ser preparados como se muestra en el Esquema de Reacción 12, por la separación a través de la cromatografía quiral.

Esquema de Reacción 12 Alternativamente, los enantiómeros de los compuestos de la presente invención se pueden preparar como se muestra : en el Esquema de Reacción 13, usando las condiciones de reacción de alquilación, ejemplificadas en el Esquema 11.

Esquema de Reacción 13 Alquilación aminación reductiva El Esquema de Reacción 14 proporciona un proceso ejemplar para preparar algunos análogos del N-metilo 1-arilo-3-aza-biciclo [3.1.0] exano . El producto intermedio común, el bromaldehido de metilo se sintetizó en un lote, seguido por los acoplamientos de Zuzuku con varios de los ácidos arilborónicos sustituidos. Las ciclopropanaciones luego se llevaron a cabo para producir las imidas, que son luego reducidas por el borano, para proporcionar los compuestos deseados .

Esquema de Reacción 14 I Reactivos y Condiciones (a) MeNH2, THF. 10 °C. 1.5 hr; (b) NaOAc, Ac20, 60 °C, 2 hr; (c) PdCydppf), CsF, dioxane, 40 °C, 1-6 hp (d) Me3SOCI. NaH, THF, 50-65 °C, 2-6 hr; (e) 1M BH3 THF, 0 °C; 60 °C 2 hr (f) HCl, Et20 El Esquema de Reacción 15 proporciona una metodología adicional para producir los l-arilo-3-azabiciclo [3.1.0] hexanos.

Esquema de Reacción 15 A/Ar D BHa THF or ?/Ar Me3SOCI J X-X LLAA^H//TTHHFF G ^ ^N^O - V NaH or n- DBUuLLIi ) M HCl HUCÍl C. 3h k l ¿ 2) X l^ 50° El Esquema de Reacción 16 proporciona una metodología adicional para producir los l-arilo-3-azabiciclo [3.1.0] hexanos.

, Esquema de Reacción 16 El Esquema de Reacción 17 Reacción 17 proporciona una metodología adicional para producir los l-arilo-3-azabiciclo [3.1.0] hexanos.

Esquema de Reacción 17 El Esquema de Reacción 18 proporciona una metodología ' adicional para producir los l-arilo-3-azabiciclo [3.1.0] hexanos. Utilizando los materiales de partida quirales, (+) -epiclorohidrina o (-) -epiclorohidrina, conducirá a los correspondientes análogos quirales a través de las mismas secuencias de reacción.

Esquema de Reacción 18 (Boc)2? DCM BH3??F or LAH, luego ' ul"' i ' HCl (B0C)20 DCM BH3/THF or LAH, then HCl -Ar N HCl H El Esquema de Reacción 19 proporciona una metodología adicional para producir los l-arilo-3-azabiciclo [3.1.0] -hexanos .

Esquema de Reacción 19 R = propilo, butilo ate.

El Esquema de Reacción 20 proporciona una metodología adicional para producir los l-arilo-3-azabiciclo [3.1.0] -hexanos .

Esquema de Reacción 20 H AcjO NaOAc, reflujo T = tere-butilo, etc..

El Esquema de Reacción 21 proporciona una metodología adicional para producir los l-arilo-3-azabiciclo [3.1.0] -hexanos, 3 y/o 4-sustituidos .

Esquema de Reacción 21 (Boc)20 DCM El Esquema de Reacción 22 proporciona una metodología adicional para producir los l-arilo-3-azabiciclo [3.1.0] -hexanos, 3 y/o 4-sustituidos .

Esquema de Reacción 22 (Boc)20 DCM 1. 2.

R?= metilo, etc.

El Esquema de Reacción 23 proporciona una metodología adicional para producir los l-arilo-3-azabiciclo [3.1.0] -hexanos, 3 y/o 2-sustituidos .

Esquema de Reacción 23 KBH4 R = Me, etc. MeOH R-i = Me, etc.

HCl HCl Ether Ether El' Esquema de Reacción 24 proporciona una metodología adicional para producir los l-arilo-3-azabiciclo [3.1.0] -hexanos 2 y/o 3-sustituidos Esquema de reacción 24 El Esquema de Reacción 25 proporciona una metodología adicional para producir los l-arilo-3-azabiciclo[3.1.0] -hexanos Esquema de Reacción 25 ' 8 El Esquema de Reacción 26 proporciona otra metodología ' genérica para producir los l-arilo-3-azaciclo [3.1.0] -hexanos .

Ejemplo de Reacción 26 'Reducción , Ejemplo II Preparación • de compuestos de clorhidrato de l-(3,4-diclorofenil) -3-aza-biciclo [3.1.0] -hexano , aza-sustituidos y sus enantiómeros .

A. Sintesis del 1- (3, 4-diclorofenilo-3-metil-3-aza-biciclo [3-1.0] -hexano A una solución agitada de 1 clorhidrato de l-(3,4-diclorofenilo) -2-aza-biciclo [2.1.0] -hexanoato (39.0 g, 132 mmol) en formaldehido acuoso (25.8 ml) al 37%, se agregó ácido fórmico (32.4 ml) . La solución resultante se agitó a 90 !C durante 6 horas. La reacción luego se diluyó con agua ) 100 ml) y se agregó hidróxido de sodio acuoso 2N hasta que el pH fue mayor de 9. La mezcla resultante se extrajo con CH2C12 (2 x 200 ml) y los extractos orgánicos combinaos se lavaron con salmuera (200ml) , se secaron (MgS04) y se concentraron bajo vacio para proporcionar el compuesto del titulo (25.0 mg, rendimiento del 70%) como un aceite de color naranja. :LC (ELS) / MS : >99%, m/z 242.1 [C?2H13Cl2N+H] +; xti NMR (300 MHz, CDC13) : d 0.94 (dd, ÍH, J = 5.3 Hz, J = 7.9 Hz), 1.73 (t, ÍH,' J = 4.7 Hz), 1.80 (m, ÍH), 2.55 (s, 3H) , 2.78 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 3.35 (d, ÍH, J = 9.6 Hz), 3.54 (d, ÍH, J = 9.3 Hz), 6.99 (dd, ÍH, J = 2.1 Hz, J = 8.3 Hz), 7.24 (d, ÍH, J = 2.1 Hz), 7.35 (d, ÍH, J = 8.3 Hz).

B; Sintesis del 1- (3, 4-diclorofenil) -2-etil-3-aza-biciclo [3.1.0] -hexano Una solución agitada del clorhidrato de l-(3,4-diclorofenilo) -3-aza-biciclo [3.1.0]hexano, (19.3 g, 72.9 mmol) en CH2C12 (100 mL) se hizo básica con NaOH 2N (2 x 100 mL) y la mezcla resultante se extrajo con CH2C12 (2x100 ml) y los extractos combinados se secaron, filtraron y concentraron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetonitrilo (200 ml) y bromoetano (15.9 g, 146 mmol) se agregó a la temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 4 horas, en cuyo tiempo > se formó un precipitado blanco. Después de este tiempo, la reacción se concentró bajo presión reducida , luego se trató con NaOH 2N (200 ml) . La extracción subsiguiente con CH2C12 (3 x 100 ml) secado de los extractos combinados (MgS0 ), filtración y concentración bajo presión reducida, proporcionó .un residuo crudo. El residuo se purificó pasando a través de un tapón de gel de silice, se elijo con éter, para proporcionar el compuesto del titulo (12.4 g, 66%) como un aceite viscoso claro. El material luego se usó directamente para la separación quiral o la formación de la sal de clorhidrato, como se proporciona en el Ejemplo II, Sección D, siguiente..

C. Syntesis del 1- (3 ,4-diclorofenilo) -3-isopropil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano A 'una solución agitada del clorhidrato de l-(3,4-diclorofenilo) -3-aza-biciclo [3.1.0] hexano (10.0 g, 43.8 mmol) en THF (20 ml) se agregó el 2-yodoetano (9.67 g, 56.9 mmoles) y DIEA (7.35, g, 56.9 mmoles). La solución resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 6 horas. Después de este tiempo, el solvente se removió bajo vacio y el residuo se disolvió en CH2C12 (50 ml) La capa orgánica se extrajo con agua (2 x 5 ml), hidróxido de sodio 2N (50 ml) y salmuera (50 ml) . La parte orgánica se secó (Na2S04) y se concentró bajo vacio. Tres reacciones se realizaron en paralelo y luego se combinaron para la purificación por medio de la cromatografía en columna (gel de silice, EtOAc) para proporcionar el compuesto del titulo (17.3 g, 49% de rendimiento) como un aceite de color amarillo.: LC (ELS) / MS : 91%, m/z 271.6 [C?4H?7Cl2N+H]+; A NMR (300 MHz, CDC13) : d 0.75 (dd, ÍH, J = 4.2 Hz, J = 8.1 Hz), 1.05 (dd, 6H, J = 4.7 Hz, J = 6.3 Hz), 1.44 (t, ÍH, J = 4.2 Hz), 1.67 (td, ÍH, J = 3.9 Hz, J = 8.0 Hz), 2.50 (m, 3H), 3.11 (d, ÍH, J = 8.6 Hz), 3.31 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.96 (dd, ÍH, J = 2.1 Hz, J = 8.3 Hz), 7.22 (d, ÍH, J = 2.1 Hz), 7.32 (d, ÍH, J = 8.3 Hz).

D Condiciones de Separación Quiral y Formación de la Sal de Clorhidrato Las 3 mezclas racémicas, sintetizadas anteriormente en las Secciones A, B y C, de este Ejemplo II, se sometieron a la cromatografía quiral, usando las siguientes condiciones : : 1. Columna de Chiralcel OD, 4.6 mm x 250 mm; 99.1 heptanos/i-propanol con 0.1% DEA agregado; 100 ml/min; 275 nm, 50 mg/ml de carga. Cresta A eluida en 13 minutos y la cresta B eluida en 14.5 minutos. 2. columna Chiralcel OD, 4.6 mm x 250 mm, 90:10 heptanos/etanol con 0.1% TFA agregado, 100 ml/min, 275 nm, 50 mg/ml de carga. Cresta A eluida en 9 minutos y la cresta B elijo en 27 minutos. 3. Columna Chiralcel OD, 4.6 mm x 250 mm; 93.7 heptanos/etanol con 0.1% TFA agregado; 100 ml/min, 275 nm, 50 mg/ml de carga, Cresta A elijo en 12 minutos y cresta B elijo en 19 minutos.

Las fracciones apropiadas se recogieron y concentraron bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en CH2C12, se lavó con hidróxido de sodio 2N, se secó (Na2S04) y el solvente se removió bajo vacio para suministrar la base libre correspondiente. A una solución agitada de la base libre apropiada en CH2C12 (1 ,g/ml) se agregó HCl 2M en éter (2 eq.) La mezcla i se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente luego se removió bajo presión reducida y la sal resultante se lavó con éter y se secó bajo vacio, proporcionando la sal de clorhidrato, indicada abajo. (1) Clorhidrato de ( 1S, 5R) -1- (3, 4-diclorofenilo) -3-metil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano H 7.72 g (88%), sólido blanco: LC (ELS) / MS : 98.8%, m/z 242 [C?2H?3Cl2N] A XH NMR (300 MHz, CDC13) : d 1.21 (t, ÍH, J = 7.8 Hz), 2.04 (td, ÍH, J = 4.3 Hz, J = 8.6 Hz), 2.32 (dd, ÍH, J = 4.8 Hz, J =|ß.9 Hz), 2.92 (d, 3H, J = 4.5 Hz), 3.30 (m, 2H) , 3.94 (dd, ÍH, J = 5.1 Hz, J = 11.0 Hz), 4.11 (dd, ÍH, J = 5.2 Hz, J = 10.9 Hz), 7.03 (dd, ÍH, J = 2.2 Hz, J = 8.3 Hz), 7.29 (d, ÍH, J =; 2.2 Hz), 7.42 (d, ÍH, J = 8.3 Hz) ; 13C NMR (75 MHz, CDC13) : d 136.1, 131.6, 130.3, 129.6, 127.6, 124.5, 58.5, 55.2, 39.3, 28.5, 22.0, 14.5; [D]25D -65.8° (c 1.00, metanol); Análisis. Calculado para C?2H?4Cl3N: C, 51.73; H 5.06; N, 5.03. Encontrado C, 51.68; H 5.14; N, 4.92. (2) Clorhidrato de (IR, 5S) -1- (3, 4-diclorof enilo) -3-metilo-3-aza-biciclo[3.1.0] hexano 7.74 g (88%), sólido blanco: LC (ELS) / MS : 99.3%, m/z 242 [C12H13C12N]+; XH NMR (300 MHz, CDC13) : d 1.21 (t, ÍH, J = 7.8Hz), 2.04 (td, ÍH, J = 4.3 Hz, J = 8.6 Hz), 2.33 (m, ÍH) , 2.91 (m, 3H) , 3.27 (m, 2H) , 3.94 (dd, ÍH, J = 5.2 Hz, J = 11.0 Hz), 4.12 (dd, ÍH, J = 5.2 Hz, J = 10.9 Hz) , 7.02 (dd, ÍH, J = 2.2 Hz, J = 8.3 Hz), 7.27 (m, ÍH) , 7.42 (d, ÍH, J = 8.3Hz); 13C NMR (75 MHz, CDC13) : d 138.6, 133.4, 132.2, 131.4, 129.6, 127.0, 60.3, 57.4, 41.6, 31.1, 23.9, 16.7; [D]25D + 67.0° (c 1.00, metanol); Análisis. Calculado para Ci2H?4Cl3N: C, 51.73; H 5.06; N, 5.03. Encontrado: C, 51.78; H 4.96; N, 4.97. (3) Clorhidrato de ( 1S, 5R) -1- (3, 4-diclorofenilo) -3-etil-3-aza-biciclo [3.1.0] exano 2.31 g (45%), sólido blanco: LC (ELS) / MS : >99%, m/z 256 [C?3H15Cl2N+H]+; 1H NMR (300 MHz, CDC13) : d 1.19 (t, ÍH, J = 7.7 Hz), 1.52 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 2.03 (td, ÍH, J = 4.1 Hz, J = 8.3 Hz), 2.39 (dd, ÍH, J = 4.7 Hz, J = 6.7 Hz) , 3.23 (m, 4H) , 3.93 (dd, ÍH, J = 5.2 Hz, J = 10.8 Hz) , 4.12 (dd, ÍH, J = 5.3 Hz, J = 10.8 Hz), 7.02 (dd, ÍH, J = 2.0 Hz, J = 8.3 Hz) , 7.27 (m, ÍH), 7.42 (d, ÍH, J = 8.3Hz); 13C NMR (75 MHz, CDC13) : d 136.8, 131.3, 130.1, 129.6, 127.7, 125.0, 56.4, 53.4, 49.9, 28.7, 21.5, 15.0, 9.4; [D]25D -62.7° (c 1.096, metanol); Análisis. Calculado para C?3H?6Cl3N: C, 53.36; H 5.51; N, 4.79. Encontrado: |C, 52.78; H 5.24; N, 4.71. (4) Clorhidrato de (IR, 5S) -1- (3, -diclorof enilo) -3-etil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexanos 3.64 g (56%), sólido blanco: LC (ELS) / MS : 97%, m/z 256 [C?3H15Cl2N+H]+; 1H NMR (300 MHz, CDC13) : d 1.18 (t, ÍH, J = 7.3 Hz), 1.52 (t, 3H, J = 7.2 Hz) , 2.02 (m, ÍH) , 2.38 (m, ÍH) , 3.21 (m, 4H), 3.92 (d, ÍH, J = 10.9 Hz) , 4.11 (d, ÍH, J = .8 Hz), 7.02 (d, ÍH, J = 8.1 Hz), 7.27 (m, ÍH) , 7.42 (d, ÍH, J = 8.3 Hz); 13C NMR (75 MHz, CDC13) : d 137.5, 131.7, 130.1, 129.8, 128.2, 125.6, 57.2, 54.0, 50.5, 29.4, 22.2, 15.8, 9.8; [D]25D +69.2° (c 1.1, metanol); Análisis. Calculado para C?3H16Cl3N: C, 53.36; H 5.51; N, 4.79. Encontrado: C, 52.71; H 5.23; N, 4.65. (5) Clorhidrato de (1S, 5R) -1- (3, 4-diclorof enilo) -3-isopropilo-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano .61 g, sólido blanco: LC (ELS) / MS : >99%, m/z 270 [C? H17Cl2N+H]+; A NMR (300 MHz, CDC13) : d 1.15 (t, ÍH, J = 7.7Hz), 1.55 (d, 6H, J = 6.5 Hz) , 2.02 (td, ÍH, J = 4.4 Hz, J = 8.7 Hz), 2.50 (dd, ÍH, J = 4.8 Hz, J = 6.7 Hz), 3.28 (m, 3H), 3.89 (dd, ÍH, J = 5.5 Hz, J = 11.0 Hz), 4.08 (dd, ÍH, J = 5.5 Hz, J = 10.9 Hz) , 7.03 (dd, ÍH, J = 2.2 Hz, J = 8.3 Hz), 7.27 (d, ÍH, J = 3.0 Hz) , 7.42 (d, ÍH, J = 8.3 Hz) ; 13C NMR (75 MHz, CDC13) : d 136.9, 131.7, 130.1, 129.6, 127.7, 125.3, 58.6,! 55.1, 52.2, 28.8, 21.7, 17.1, 14.9; [D]25D -74.1° (c 1.00, metanol) ; Análisis: Calculado para C?4H?8Cl3N: C, 54.83; H, 5.92; N, 4.57. Encontrado: C, 54.50; H, 5.85; N, 4.42. (6) Clorhidrato de ( IR, 5S) -1- (3, 4-diclorofenilo) -3-isopropilo-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano .20 g, sólido blanco: LC (ELS) / MS : >99%, m/z 270 [C?4H? Cl2N+H]A A NMR (300 MHz, CDC13) : d 1.15 (t, ÍH, J = 7.7 Hz), 1.55 (d, 6H, J = 6.5 Hz) , 2.01 (td, ÍH, J = 4.4 Hz, J = 8.7 Hz), 2.50 (dd, ÍH, J = 4.8 Hz, J = 6.7 Hz), 3.26 (dd, ÍH, J = 7.0 Hz, A = 14.6 Hz, J = 28.8 Hz), 3.90 (dd, ÍH, J = 5.5 Hz, J = 11. '0 HZ) , 4.08 (dd, 1H, J = 5.5 Hz, J = 10.9 Hz), 7.02 (dd, ÍH, J = 2.2 Hz, J = 8.3 Hz), 7.27 (d, ÍH, J = 2.4 Hz), 7.42 (d, ÍH, J = 8.3 Hz) ; 13C NMR (75 MHz, CDC13) : d 137.0, 131.2, 129.9, 128.5, 127.3, 124.0, 58.0, 55.0, 50.7, 29.1, 20.9,' 17.4, 14.2; [D]25D +76.8° (c 1.00, metanol); Análisis. Calculado para C14H?8Cl3N: C, 54.83; H, 5.92; N, 4.57. Encontrado: C, 54.69; H, 5.82; N, 4.44.

Ejemplo III Preparación del clorhidrato de 1- (3 , 4-clorofenilo) -3-propil-3-azabiciclo [3.1.0] -hexano. con el uso del Esquema de Reacción 19 ] A A un matraz de 3 cuellos, bajo nitrógeno, se agregaron el 1- (3, 4-diclorofenilo (-3-aza-biciclo [3.1.0] -hexano-2, 4-diona (30 g) y la DMF anhidra (220 ml). La mezcla luego se enfrió entre 0 y 10°C usando un baño de hielo/sal/agua. En este punto, se agregó hidruro de sodio (4.68 g) en porciones en aproximadamente 1 hora. Se notó una evolución de gas significante además del hidruro de sodio. Al completar la adición, la reacción se dejó agitar durante 30 minutos a la temperatura ambiente, antes de la adición del bromopropano (17 ml) . La reacción luego se permitió agitar durante la noche a la temperatura ambiente. La cromatografía en capa delgada ("TLC") de la mezcla de reacción no reveló ya el material de partida, Ka reacción se enfrió agregando la mezcla de reacción en gotas a agua fria (<10°C(, Esto condujo a la formación de una pasta acuosa; el sólido se disolvió por la adición de acetato de etilo (500 ml) . La fase orgánica se separó y la 'fase acuosa se re-extrajo con acetato de etilo (1 litro) . Los orgánicos se separaron de nuevo y se lavaron con agua (2 x 500 ml) y salmuera (2 x 500 ml), conduciendo a la formación de una emulsión. La emulsión se separó después de la adición de más agua (500 ml) y acetato *H NMR (GMCP408A) y mostró el producto crudo (36.8g, 94% de rendimiento, pureza de >90%). Esto se usó directamente en la etapa de reducción. A un matraz de 3 cuellos, bajo nitrógeno, se agregó la amida (36.8 g) en THF (300 ml) . La mezcla se enfrió a 0°C y se agregó en gotas BH3 1M en THF. Al completar la adición, la reacción se calentó a reflujo durante 4 horas. La cromatografía TLC de la mezcla de reacción mostró que no permanecía él material de partida. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se enfrió con HCl 6N (470 ml) . La mezcla enfriada luego se concentró al vacio a un volumen de aproximadamente 300 ml . La mezcla se enfrió de nuevo a 0°C y se hizo básica con 750 ml de una solución de NaOH 5M. La mezcla luego se extrajo con DCM (2 x 1 litro) Los orgánicos luego se secaron, se filtraron y concentraron al vacio. El material se sometió a cromatografía en columna 98% DCM: 2% de metanol, 0.1% de amoniaco. Sin embargo, Esto condujo al aislamiento de sólo fracciones mixtas. Un sistema de solvente alternativo, que usa el 30% de acetato de etilo: 80% de hexano, se empleó. Tres conjuntos de fracciones se obtuvieron. Muestras de cada conjunto de fracciones se analizaron por medio de XH-NMR y mostraron que dos conjuntos de fracciones (designadas A y C) contenían principalmente el producto con pequeñas cantidades de impurezas presentes. El tercer conjunto de fracciones (designado B) mostró contenia solamente una pequeña cantidad de producto con otras impurezas significantes presentes. Los conjuntos A y C de fracciones se combinaron (7.7 g) y disolvieron en éter dietilico (8 ml) antes de enfriarse a 0°C. En este punto, se agregó cuidadosamente HCl 1M en éter (143 ml) a la mezcla para formarl la sal. La pasta acuosa se agitó durante 30 minutos a 0°C antes de ser filtrada. La sal luego se secó en el horno durante la noche a la temperatura ambiente. Esto dio el producto como un sólido blanco (6.08 g, 18.2%). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) d 11.28 (ÍH, brs, NH+) , 7.62-7.59 (2H, m, Artf) , 7.28-7.25 (ÍH, m, ArH) , 3.97-3.90 (ÍH, m, NCtf2) , 3.63-3.44 (3H, m, NC#2) , 3.09-3.01 (2H, m, NCtf2) , 2.21-2.16 (ÍH, m, CH) , 1.88 (1H, t, J = 5.4 Hz, Ctf2) , 1.77-1.69 (2H, m, Ctf2CH3) , 1.11 (ÍH, obs t, J = 7.3 Hz, Cíí2) , 0.87 (3H, obs t, J = 7.3 Hz, CH3) ; 13C NMR (75 MHz, d-CDCl3) d 140.5, 131.1, 130.4, 129.1, 128 J9 , 127.1, 56.5, 55.8, 54.5, 29.3, 23.4, 18.2, 15.9, 10.8; MS (m/z) 270 (MH+, 100).

Ejemplo IV Preparación I del Clorhidrato de (IR, 5S) -2- (3, 4-diclorofenilo) -3-propil-3-azabiciclo [3.1.0] -hexano , Usando el Esquema de Reacción 13 A una solución agitada del clorhidrato de (IR, 5S)- 1- (3, 4-diclorofen?lo) -3-azabiciclo [3.1.0] -hexano (10 g) en DMF anhidro J 70 ml) bajo nitrógeno, se agregó DIPEA (8.48 ml, 1.2 eq) . La reacción se dejó agitar durante 30 minutos, antes de la adición del bromuro de propilo (6.15 ml). La reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. La t cromatografía TLC de la reacción reveló una mezcla del material de 'partida y el producto. Por lo tanto, la reacción se continuó con una adición más de 0.7 eq de DIPEA, calentada a 40°C y se permitió agitar durante 4 horas. La reacción luego se permitió reposar durante la noche a la temperatura ambiente. La cromatografía TLC de la reacción reveló principalmente el producto con una pequeña cantidad de material de partida y material de la linea base presente. La mezcla de reacción luego se concentró al vacio bajo presión i reducida para remover la DMF. Esto dio un liquido el cual solidificó al reposar (sólido de color rosa). Esto se tomó en DCM (150 mi)1 y se lavó con agua (100 ml) . La materia orgánica luego se separó, se secó sobre sulfato d magnesio, se filtró y concentró al vacio. Una vez de nuevo se obtuvo un sólido de color rosa. Este material se purificó por cromatografía en columna eluido usando 98% DCM: 2% de metanol; 0.1% de amoniaco. Esto dio el compuesto (15.3 g) como un sólido (15% de DM presente) . El sólido formó una pasta acuosa en acetato de etilo (150 ml) y se mezcló con una solución acuosa de NaHC03, saturada. El sólido se disolvió al agregar la base. La materia orgánica se separó y lavó con agua (2 x 200 ml) antes de secar sobre sulfato de magnesio, filtrar y concentrar al vacio para dar un aceite (8.8 g) . El aceite se tomó en éter dietilico (9 ml) antes de enfriarse a 0°C. En este punto, se agregó cuidadosamente a la mezcla HCl 1M en éter (163 ml) para formar la sal. La pasta acuosa se agitó durante 30 minutos a 0°C antes de ser filtrada. La sal luego se secó en un horno durante la noche, a la temperatura ambiente. Esto dio el producto como un sólido blanco (7.73 g, 66.7%) . :H NMR (300 MHz, d6-DMSO) d 11.19 (ÍH, brs, NH+) , 7.62-7.57 (2H, m, ArH) , 7.29-7.25 (1H, m, Artf) , 3.95-3.90 (ÍH, dd, J = 11.1, 4.5 Hz, NC#2) , 3.64-3.59 (ÍH, dd, J = 11.1, 4.5 Hz, NCtf2), 3.55-3.41 (2H, m, NCíí2) , 3.07-3.04 (2H, m, NCií2), 2.21-2.16 (ÍH, m, CH) , 1.88 (ÍH, t, J = 5.4 Hz, CH2), 1.77-1.69 (2H, m, Ctf2CH3) , 1.11 (ÍH, obs t, J = 7.3 Hz, CH2) , 0.87 (3H, obs t, J = 7.3 Hz, CH3) ; 13C NMR (75 MHz, d- CDC13) d 140.5, 131.1, 130.4, 129.1, 128.9, 127.1, 56.5, 55.8, 54.5, 29.3, 23.4, 18.2, 15.9, 10.8; MS (m/z) 270 (MH J 100) .

Ejemplo V Preparación del clorhidrato de (1S, 5R)-l-(3,4-diclorofenilo) -3-propil-3-azabiciclo [3.1.0] -hexano, Usando el Esquema de Reación 13 A una solución agitada del clorhidrato de (1S, 5R)- 1- (3, 4-diclorofenilo) -3-azabiciclo [3.1.0] -hexano (10 g) en DMF anhidra (70 ml) bajo nitrógeno, se agregó DIPEA (8.48 ml, 1.3 eq) . La reacción se dejó agitar durante 30 minutos, antes de la adición del bromuro de propilo (6.15 ml). La reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. La cromatografía TLC de la reacción reveló una mezcla del material de partida y el producto. Por lo tanto, la reacción se continuó con una adición más de 0.7 eq de DIPEA, calentada a 40°C y se permitió agitar durante 4 horas. La reacción luego se permitió reposar durante la noche a la temperatura ambiente. La cromatografía TLC de la reacción reveló principalmente el producto con una pequeña cantidad de material de partida y material de la linea base presente. La mezcla de reacción luego se concentró al vacio bajo presión reducida para remover la DMF. Esto dio un liquido el cual solidificó al reposar (sólido de color rosa). Esto se tomó en DCM (150 ml) y se lavó con agua (100 ml). La materia orgánica luego se separó, se secó sobre sulfato d magnesio, se filtró i y concentró al vacio. Una vez de nuevo se obtuvo un sólido de color rosa. Este material se purificó por cromatografía en columna elüido usando 98% DCM: 2% de metanol; 0.1% de amoniaco. Esto dio el compuesto (15.9 g) como un sólido (15% de DM presente) . El sólido formó una pasta acuosa en acetato de etilo (150 ml) y se mezcló con una solución acuosa de NaHC03, saturada. El sólido se disolvió al agregar la base. La materia orgánica se separó y lavó con agua (2 x 200 ml) antes de secar sobre sulfato de magnesio, filtrar y concentrar al vacio para dar un aceite (8.9 g). El aceite se tomó en éter dietilico (9 ml) antes de enfriarse a 0°C. En este punto, i se agregó cuidadosamente a la mezcla HCl 1M en éter (163 ml) para formar la sal. La pasta acuosa se agitó durante 30 minutos a 0°C antes de ser filtrada. La sal luego se secó en ¡ un horno durante la noche, a la temperatura ambiente. Esto dio el producto como un sólido blanco (8.61 g, 75%). XH NMR, (300 MHz, d6-DMSO) d 11.20 (ÍH, brs, NH+) , 7.62- 7.57 (2H, m, Aríí) , 7.29-7.25 (ÍH, m, Aríí) , 3.94-3.90 (ÍH, dd, J = 11.1, 4.5 Hz, NCíí2), 3.64-3.59 (ÍH, dd, J = 11.1, 4.5 Hz, NCíí2), 3.55-3.41 (2H, m, NCíí2) , 3.07-3.04 (2H, m, NC£f2) , 2.21-2.16 (ÍH, m, CH) , 1.89 (ÍH, obs t, J = 5.4 Hz, C 2) , 1.80-1.67 (2H, p Cíí2CH3) , 1.11 (ÍH, obs t, J = 7.3 Hz, CH2) , 0.87 (3H, t, J = 7.3 Hz, CH3) ; 13C NMR (75 MHz, d-CDCl3) d 140.5, 131.1, 130.4, 129.1, 128.9, 127.1, 56.5, 55.8, 54.5, 29.3, 23.4, 18.3, 15.9, 10.9; MS (m/z) 270 (MH+, 100) .

Ejemplo VI Preparación del Clorhidrato de 3-butil-l- (3, 4-diclorofenilo) -3-aza-biciclo [3.1.0] -hexano, Usando el Esquema de Reacción 19 A una solución agitada de la 1- (3, 4-diclorofenilo) - 3-aza-biciclo [3.1.0] hexano-2, 4-diona (15.8 g) en DMF (63 ml) se agregó el hidruro de sodio (60%.% en aceite; 2.5 g) con la temperatura mantenida debajo de 20°C. La suspensión luego se agitó a la temperatura ambiente durante 20 minutos, antes de agregar el J-bromobutano. La solución luego se agitó a la temperatura ambiente durante 24 horas cuando la cromatografía TLC (20% de acetato de etilo en hexanos) se indicó que la reacción era completa. La solución se enfrió en agua (500 ml) , e extrajo con éter (2 x 250 ml) y los extractos se lavaron con agua. (2 x 250 1), sal muera saturada (2 x 250 ml), se secaron (MgS04) y evaporaron, suministrando 15.6 g (81%) de imida. La imida anterior (15.6 g) se disolvió en THF (310 ml) y una solución de borano en THF (1M, 225 ml) se agregó con la temperatura mantenida debajo de 5°C. La solución luego se calentó a reflujo durante 4 hors, cuando la TLC (20% de acetato de etilo, en hexano) indicó la reacción completa. La solución se enfrió a 0°C y se enfrió por la adición de HCl diluido (6M, 200 ml) con la temperatura mantenida debajo de 10°C. La solución luego se extrajo con éter (2 x 200 ml) la solución acuosa se hizo básica con hidróxido de sodio (5M, 480 ml) , se extrajo con éter (3 x 150 ml) los extractos se combinaron, se secaron (MgS04) y evaporaron para dar un aceite crudo con un rendimiento de 3.2 g. El aceite se agregó a HCl en éter (2M, 20 ml), se almacenó durante la noche a -20 !C y el sólido resultante se separó por filtración y se lavó con éter (2 x 10 ml) . La TLC (20% de acetato de etilo en hexanos) indicó dos componentes, asi el sólido se disolvió en agua (50 ml) , se hizo básico con K2C03 sólido a un pH de 10 y se extrajo con éter (3 x 100 ml) . Los extractos se secaron (MgS04) y evaporaron. El producto luego se purificó por cromatografía [Si02 (22.7 g) : (25% EtOAc en hexanos)] para dar el material requerido como un aceite amarillo 0.7 g (5%); XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.16 -7.06 (m, 4H, ArH) , 3.97 (t, ÍH, J = 6.3 Hz, NCi?2) , 3.78 (s, 3H, NCH2), 2.34 (s, 3H, ArCH3 ) , 1.87 (m, ÍH, CtfCH2), 1.19 (t, ÍH, J = 5.5 Hz, CHCíf2), 0.87 (m, ÍH, CHCtf2) ; MS (m/z) 188 (MH+, 100) .

Ejemplo VII Preparación del 3-terc. -butil-1- (3,4-diclorofenilo) -3-aza-biciclo [23.1.0] -hexano. Usando el Esquema de Reacción 20 A. Síntesis de la 1- (3 , 4-Diclorofenilo) -3-oxa-biciclo[3.1.0]hexano-2 , 4-diona A una | solución agitada del ácido l-(3,4-diclorofenil'o) ciclopropan-1, 2-dicarboxilico (28.3 g) en cloruro de acetilo (142 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas, enfriado a la temperatura ambiente y se evaporó. El aceite se disolvió en tolueno (100 ml) y se evaporó a sequedad. Esto se repitió dos veces antes de triturar el semi-sólido en hexano (100 ml). El sólido se separó por filtración, se lavó con hexano y se impulsó seco bajo una atmósfera de nitrógeno para dar un sólido de color castaño, rendimiento = 26.7 g (101%); XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.52-7.46 (m, 2H, Arff) , 7.27-7.24 (m, ÍH, Artf) , 3.35-3.30 (m, ÍH, CH) , 2.13-2.10 (m, ÍH, CH) , 1.97-1.95 (m, ÍH, CH) .

B. Síntesis del ácido 2- ( erc-Butilocarbamoilo) -2- (3 , 4-dicloro enilo) -ciclopropan-1-carboxilico A una solución agitada del anhídrido, preparado como se describió en el Ejemplo VII, Sección A anterior, (26.7 g) en THF (26.5ml) se agregó la tere. -butilamina (23 ml) con la temperatura mantenida debajo de 20°C, La suspensión luego se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora, cuando la TLC (50% de acetato de etilo en hexano) indicó la reacción completa. El solvente se separó por evaporación y la masa pegajosa resultante se usó cruda en la siguiente reacción.

C. Síntesis de la 3-terc-Butil-l- (3, 4-diclorofenilo) - 3-aza-biciclo [3.1.0] hexano-2 , 4-diona A una solución agitada de la amida, preparada como se describió en el Ejemplo VII, Sección B anterior, y acetato de sodio (4.3 g) en anhídrido acético (145 ml) se calentó a reflujo durante 4 hors, donde la TLC (50% de acetato de etilo en hexanos) indicó la reacción completa, el solvente se evaporó y el aceite se absorbió sobre silice (497 g) . El producto luego se purificó por cromatografía [Si02 (503.7 g) : (10% EtOAc en hexanos)] para dar el material requerido como un aceite amarillo,, con un rendimiento de 23.7 g (73%); XHNMR (300 MHz, CDC13) d 7.52-7.46 (m, 2H, ArH) , 7.23-7.20 (m, ÍH, Aríí), 2.64-2.60 (m, ÍH, Cí) , 1.72-1.66 (m, 2H, Cíí) , 1.52 (s, 9H, BY ) .

D^ Síntesis de la 3-terc-Butilo-l- (3, 4-diclorofenilo) -3-aza-biciclo [3.1.0] hexano-2-ona A una solución agitada de la imida, preparada como se describió en el Ejemplo VII, Sección C, anterior (23.7 g) en THF (395 ml) a 5°C. se agregó una solución de borano en THF (1M, 304 ml) con la temperatura mantenida debajo de 4°C. La solución se calentó luego a reflujo durante 2 horas, cuando la TLC (20% de acetato de etilo en hexano) indicó la reacción completa. La solución se enfrió a 0°C por la adición de HCl diluido (6M^ 400 ml) con la temperatura mantenida debajo de 10°C. El THF se evaporó y separó y el sólido blanco se separó por filtración y se secó a 45°C durante la noche, rendimiento: 17.0 g (75%) del producto deseado. 1HNMR (300 MHz, CDC13) d 7.71 (d, ÍH, J = 2.4 Hz, Aríí), 7.57 (d, ÍH, J = 8.4 Hz, Aríí), 7.36 (dd, ÍH, J = 8.4 Hz, J = 2.4 Hz, Aríí), 4.86 (br s, 2H, CH2) , 3.69-3.63 (m, ÍH, Cíí), 3.46-3.43 (m, ÍH, Cíí), 2.37-2.31 (m, ÍH, Cí), 1.45-1.42 (m, ÍH, Cí), 1.32 (s, 9H, BuA; MS (m/z) 299 (MH+, 100).

E Sintesis de la sal de maleato del l-(3,4-diclorofenilo) -3-aza-biciclo [3.1.0] -hexano A una solución agitada de la amida, preparada como se describió en el Ejemplo VII, Sección D, anterior (15.1 g) en THF (270 ml) se agregó una solución de borano en THF (1M, 203 ml) a 20°C. La solución luego se calentó a reflujo durante 16 horas, cuando la TLC (20% de acetato de etilo en hexano) indicó la reacción incompleta, asi que la solución se enfrió a la temperatura ambiente y una porción más de borano en THF (1M, 130 ml) se agregó a 20°C. La solución fue de nuevo calentada a reflujo y mantenida durante 24 horas. La TLC indicó aproximadamente el 50% de la reacción, asi que la solución se enfrió a 0°C por la adición de HCl diluido (6M, 400 ml) con la temperatura mantenida debajo de 10°C- El THF se separó por evaporación y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 250 ml) . La fase acuosa e hizo básica con NaOH (5M, 500 ml) y el producto se extrajo en éter (3 x 200 ml) , se secó (MgS0 ) y se evaporó para dar un aceite incoloro,, con un rendimiento de 5.9 g (41%). La amina cruda se agregó a una solución de ácido maléico (2.3 g) en metanol (11.5 ml) y se almacenó a -20°C durante la noche. El sólido se separó por filtración, se levó con metanol ¡ (2.5 ml) y se secó a 45°C al vacio, durante la noche, proporcionando el compuesto del titulo (1.1 g, 5%); *HNMR (300 MHz, CDC13) d 7.31-7.19 (m, 2H, Aríí), 6.95-6.91 (m, ÍH, Aríí), 3 J8 (d, ÍH, J = 8.4 Hz, Cíí), 3.10 (d, ÍH, J = 8.4 Hz, Cí), 2.48-2.40 (m, 4H, Cíí), 1.68-1.62 (m, ÍH, CH) , 1.47-1.33 (m, 5H1, CH) , 0.92-0.87 (m, 3H, CH3) , 0.77-0.74 (m, ÍH, Cíí); MS (m/z) 284 (M+, 100).

Ejemplo VIIÍ Preparación ' de clorhidratos de l-Arilo-3-metilo-3-aza-biciclo [3.1.0] hexanos, Usado el Esquema de Reacción 14 A. Síntesis de la 3-Bromo-l-metil-lH-pirrol-2 ,5-diona Conforme las etapas a y b del Esquema de Reacción 14, una solución del anhídrido bromomaléico (52.8 g, 0.298 mol) en éter dietilico (250 ml) se enfrió a 5°C- Una solución 2M de metilamina en THF (298 ml, 0.596 mol, 2 eq.) se agregó en gotas, después de 1 hora a la reacción agitada durante 30 minutos más^ manteniendo la temperatura debajo de 10°C. El precipitado resultante se filtró, se lavó con éter dietilico (2 x 100 ml) y se secó al aire durante 30 minutos, luego se suspendió eri anhídrido acético (368 ml) y acetato de sodio (12.2 g, 0.149 mol, 0.5 eq.) se agregó. La reacción se calentó a 60°C durante 2 horas y el solvente se removió al vacio. El residuo se recogió en DCM (500 ml) y se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (2 x 500 ml) y agua (2 x 300 ml) . La materia orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y redujo al vacio. El aceite resultante reaccionó azeotrópicamente con tolueno (4 x 100 ml) para dar la N-metil-bromomaleimida como un sólido de color beige.

Rendimiento _ 41.4 g (73 %); A NMR (300 MHz, CDC13) d 6.95 (ÍH, s, Cíí), 3.07 (3H, s, NCH3) .

B. Procedimiento Sintético General para la preparación de las 3-arilo-l-metil-pirrol-2 , 5-dionas Conforme a la etapa C del Esquema de Reacción 14, lo siguiente proporciona un procedimiento general para la síntesis de las 3-arilo-l-metilo-pirrol-2, 5-dionas . La N-Metil bromomaleimida (20 mL de una solución de 0.5 M en 1,4-dioxano. solución en 1,4-dioxano, 1.96 g netos, 10 mmol), ácido aril-borónico (11 mmol, 1.1 eq.), de fluoruro de cesio (3.4 g, 22 mmol, 2.2 eq.) y [1, 1' -bis- (difenilfosfino) ferroceno] paladio (I?)-cloruro (0.4 g, 0.5 mmol, 5 mol%) se agitaron a 40°C durante entre 1 y 6 horas. Las reacciones se filtraron, los sólidos se lavaron con 1,4-dioxano (5 ml) y los solventes se removieron al vacio (dos de los sólidos ' requirieron un lavado extra con diclorometano en esta etapa): Los residuos se recogieron en DCM (5 ml) luego i se purificaron o pasando a través de un cartucho de cromatografía de silice volátil (20 g de silice) o por la cromatografía en columna (30 g, silice, eluido con 4:1 hexano: acetato de etilo, luego 2:1 hexano: acetato de etilo). Los solventes se removieron al vacio, para dar los productos crudos requeridos como sólidos. Los compuestos mostrados abajo (datos de NMR también listados abajo) se prepararon usando el procedimiento general anterior. (1) 3 (3 , 4-Difluorofenilo) -l-metilo-pirrol-2 , 5-diona Rendimiento ) 1.4 g (61 %); XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.88- 7.81 (ÍH, m, Aríí), 7.72-7.68 (ÍH, m, Aríí), 7.29-7.20 (ÍH, m, Aríí), 6.71 ,(1H, s, C í), 3.07, (3H, s, NCH3) ; MS (m/z) 224 [MH+] . (2) 3- (3-Fluoro-4-metilofenilo) -l-metilo-pirrol-2, 5-diona Rendimiento = 1.2 g (53 %); A NMR (300 MHz, CDC13) d 7.65-7.59 (2H, m, Aríí), 7.28-7.21 (ÍH, obs t, J = 8.1 Hz, Aríí), 6.69 (ÍH, s, CH) , 3.06 (3H, s, NCH3) , 2.32-2.31 (3H, d, J = 2.3 Hz, ArCH3) ; MS (m/z) 220 [MH+] . (3) 3- (4-Fluoro-3-metilofenilo) -l-metilo-pirrol-2 ,5-diona Rendimiento = 1.4 g (62 %); xti NMR (300 MHz, CDC13) d 7.80-7.76 (2H, m, ArH) , 7.12-7.06 (ÍH, obs t, J = 8.9 Hz, ArH) , 6.67 (ÍH, s, CH) , 3.08 (3H, s, NCH3) , 2.33 (3H, d, J = 1.8 Hz, ArCH3); MS (m/z) 220 [MH+] . (4) 3- (2, 4-Difluorofenilo) -l-metilo-pirrol-2, 5-diona Rendimiento = 1.8 g (78 %); H NMR (300 MHz, CDC13) d 8.39-8.31 (ÍH, m, ArH), 7.02-6.89 (3H, m, 2xArH, CH) , 3.08 (3H, s, NCH3); MS (m/z) 236 [MH+] . (5) 3- (2 , 4-Diclorofenilo) -l-metilo-pirrol-2 , 5-diona Rendimiento = 2.0 g (76 %); XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.70-7.67 (ÍH, d, J = 8.4 Hz, ArH), 7.52 (ÍH, d, J = 1.9 Hz, ArH), 7.37-7.33 (ÍH, m, ArH), 7.02 (ÍH, s, CH) , 3.09 (3H, s, NCH3) ; MS (m/z) 256 [MH+] . (6) 3- (2-metoxinaftalen-6-ilo) -1-metil-pirrol-2,5-diona Rendimiento: = 1.30g, (65%); *H NMR (300 MHz, CDC13) d 8.62 (br s, ÍH) , 7.83 (m, ÍH) , 7.76 (m, 2H) , 7.18 (m, ÍH) , 7.12 (m, ÍH), 6.75 (s, ÍH) , 3.94 (s, 3H) , 3.09 (s, 3H) . (7) 3- (2-etoxinaftalen-6-il) -l-metil-pirrol-2 ,5-diona Rendimiento = 1.02g, (48%); XH NMR (300 MHz, CDC13) d 8.62 (m, ÍH), 7.83 (m, ÍH) , 7.75 (m, 2H) , 7.18 (m, ÍH) , 7.11 (m, ÍH) , 6.76 (s, ÍH), 4.17 (q, 2H, J=7Hz) , 3.10 (s, 3H) , 1.49 (t, 3H, J=7Hz) ; MS (M+l) 282.1.

C. Procedimiento Sintético General para la preparación de las l-Aril-3-metil-3-aza-biciclo [3.1.0] -hexano-2 ,4-dionas Conforme a la etapa d del Esquema de Reacción 14, el cloruro de trimetilsulfoxonio (1.2 eq.) y el hidruro de sodio(60% de dispersión en aceite mineral, 1.2 eq.) se suspendieron en THF (50 vol.) y se calentó a reflujo 66!C) durante 2 horas. Las reacciones se enfriaron a 50°C y una solución de l-metil-3- (arilo) pirrol-2, 5-diona (1 eq.) en THF se agregaron en una porción, Las reacciones se calentaron a 50°C por entre 2 y 4 horas, y luego a 65°C durante 2 horas más si se requiere (según se juzga por la desaparición del material de1 partida por la TLC) y luego se enfrió a la temperatura ambiente. Las reacciones se enfriaron por la adición de IMS (6 ml) y los solventes se removieron al vacio. Los residuos se tomaron en DCM (35ml) u se lavaron con agua (3 x 35 ml) . Los lavados acuosos combinados se retro-extrajeron con DCM (15 ml), porciones orgánicas combinadas y solvente removido al vacio. Las reacciones se purificaron por la cromatografía en columna (30 g de silice. eluyendo con fracciones polares crecientes de acetato de etilo en hexano) y los solventes se removieron al vacio para dar las 3-metilo-1- (arilo) -3-aza-biciclo [3.1.0] hexano-2, 4-dionas como sólidos crudos. Los compuestos mostrados abajo (datos de NMR también se listan abajo) se prepararon usando el procedimiento general anterior. (1) 1- (3 , 4-Difluorofenilo) -3-metilo-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona Rendimiento :0.6 g (40 %); A NMR (300 MHz, CDC13) d 7.32-7.26 (ÍH, m, ArH), 7.20-7.07 (2H, m, ArH), 2.92 (3H, s, NCH3) , 2.75-2.71 (ÍH, dd, J = 8.1 Hz, 3.7 Hz, CH) , 1.87-1.85 (ÍH, obs t, J = 4.2 Hz, CH2) , 1.81-1.77 (ÍH, dd, J = 8.1 Hz, 4.8 Hz, CH2) ; MS> (m/z) 238 [MH+] . (2) l-!(3-Fluoro-4-metilofenilo) -3-metilo-3-aza-biciclo [3.1.0]hexano-2 , 4-diona Rendimiento = 0.2 g (16 %); A NMR (300 MHz, CDC13) d 7.19-7.14 (ÍH, t,! J = 7.8 Hz, ArH), 7.10-7.02 (2H, m, ArH), 2.91 (3H, s, NCH3) , 2.71-2.67 (ÍH, dd, J = 8.1 Hz, 4.0 Hz, CH) , 2.25 (3H, d/ J = 1.9 Hz, ArCH3) , 1.87-1.78 (2H, m, CH2) ; MS (m/z) 234 [MH+] . (3) 1- (4-Fluoro-3-metilofenilo) -3-metilo-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano-2, 4-diona Rendimiento = 0.5 g (33 %); 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 7.25-7.21 (ÍH, mf? ArH), 7.19-7.14 (ÍH, m, ArH), 7.02-6.96 (ÍH, t, J = 9.0 Hz), 2.92 (3H, s, NCH3) , 2.69-2.65 (ÍH, dd, J = 7.8 Hz, 4.1 Hz, CH) , 2.27-2.26 (3H, d, J = 2.2 Hz, ArCH3) , 1.84-1.77 (2H, m, CH2) ; MS (m/z) 234 [MH+] . (4) 1- (2 , 4-Difluorofenilo) -3-metil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano-2 , 4-diona Rendimiento = 0.7 g (36 %); A NMR (300 MHz, CDC13) d 7.35-7.20 (ÍH, m, ArH), 6.94-6.79 (2H, m, ArH), 2.92 (3H, s, NCH3), 2.65-2.61 (ÍH, dd, J = 7.7 Hz, 4.1 Hz, CH) , 1.89-1.83 (2H, m, CH2); MS (m/z) 238 [MH+] . (5) 1- (2 , 4-Diclorofenilo) -3-metil-3-aza-biciclo [3.1.0]hexano-2 , 4-diona Rendimiento = 1.0 g (47 %); XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.45-7.44 (ÍH, s, ArH), 7.29-7.28 (2H, m, ArH), 2.94 (3H, s, NCH3), 2.62-2.58 (ÍH, dd, J = 7.7 Hz, 4.8 Hz, CH) , 1.95-1.91 (2H, m, CH2) ; MS (m/z) 270 [MH+] . (6) 1- (2-metoxinaftalen-6-ilo) -3-metil-3-aza-biciclo[3.1.0] hexano-2 , 4-diona Rendimiento = 580mg, (41%)); MS (M+l) 282.1. XH NMR (CDC13) D 7.79 (m, ÍH), 7.69-7.76 (m, 2H) , 7.44 (m, ÍH) , 7.16 (m, ÍH), 7.12 (m, ÍH) , 3.92 (s, 3H) , 2.96 (s, 3H) , 2.78 (m, ÍH) , 1.87-1.97 (m, 2H) . (7) 1- (2-etoxinaftalen-6-ilo) -3-metil-3-aza-biciclo [3.1.0]hexano-2 , 4-diona Rendimiento s 360mg, (39%)); XH NMR (CDC13) D 7.78 (m, ÍH) , 7.71 (m, 2H), 7.43 (m, ÍH) , 7.16 (m, ÍH) , 7.11 (m, ÍH) , 4.15 (q, 2H, J=7Hz), 2.95 (s, 3H) , 2.78 (m, ÍH) , 1.91 (m, 2H) ; MS (M+l) 296.1.' D. Procedimiento Sintético General para la preparación de los clorhidratos de l-Arilo-3-metilo-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano Conforme a las etapas e y f del Esquema de Reacción 14 anterior , el borano (complejo 1M en THF, 5 eq.) se enfrió a <0°C y una solución de la 3-metilo-l- (arilo) -3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2, 4-diona (1 eq.) en THF (10 vol.) se agregó en gotas, manteniendo la temperatura de reacción <0°C. Las reacciones se calentaron a la temperatura ambiente durante 15 minutois, luego se alentaron a reflujo (67°C) durante 2 hors. Las reacciones se enfriaron a <0°C y se inactivaron por la adición en gotas de HCl 6M (5 vol., temperatura mantenida <0"C) . Los solventes se removieron al vacio y los residuos blancos resultantes se hicieron básicos por la adición de NaOH 5M (25 ml) y se extrajeron con DCM (2 x 20 ml) . Lá materia orgánica se lavó con agua (3 x 30 ml), luego se concentró al vacio hasta ~ 1 ml en volumen. Los aceites resultantes se purificaron por la cromatografía en columna (15 g de silice, eluyendo con DCM, luego 5% de MeOH en DCM) para dar las bases libres crudas. Las muestras se disolvieron en éter dietilico (1 ml) y HCl 1M en éter (10 ml) se agregaron. Los precipitados blancos resultantes se almacenaron a -20°C durante 16 hors, luego se centrifugaron. El éter se decantó y los sólidos se lavaron con tres porciones más de éter (material seleccionado por centrifugación y el éter decantado después de cada lavado. Los materiales se secaron al vacio a 30°C para dar los productos requeridos como sólidos blancos. Los compuestos mostrados abajo (datos de la RMN también se ilustran abajo) se prepararon usando los procedimientos generales descritos anteriormente. (1) 1- (3, 4-Difluorofenilo) -3-metil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano Base libre: 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 7.07-6.95 (ÍH, m, ArH), 6.92-6.79 (2H, m, ArH), 3.23-3.20 (ÍH, d, J = 8.8 Hz, CH2) , 3.04-3.01 (ÍH, d, J = 8.8 Hz, CH2) , 2.48-2.42 (2H, m, CH2) , 2.32 (3H, s, NCH3), 1.62-1.58 (ÍH, m, CH) , 1.39-1.38 (ÍH, m, CH2) 0.74-0.70 (ÍH, dd, J = 8.1 Hz, 4.4 Hz, CH2) . Sal de clorhidrato: Rendimiento = 175 mg (28 %); 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 12.16 (ÍH, br-s, N+H) , 7.26-6.95 (3H, m, ArH), 3.95 (ÍH, br-s, CH2) , 3.80 (ÍH, br-s, CH2) , 3.53 (ÍH, br-s, CH2), 3.42 (1H, br-s, CH2) , 2.92 (3H, s, NCHj) , 2.10 (ÍH, br-s, CH2) , 1.95 (ÍH, br-s, CH) , 113 (ÍH, br-s, CH2) ; 13C NMR (75MHz, CDC13) d 151.67, 151.03, 148.51, 147.90, 134.70, 123.77, 123.64, 117.64, 117.42, 116.88, 116.65, 60.10, 56.96, 41.12, 30.63, 23.26, 15.29; MS (m/z) 210 [MH+] ; LC pureza 96.3 %. (2) 1- (3-fluoro-4-metilofenilo) -3-metil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano Base libre: A NMR (300 MHz, CDC13) d 7.13-7.03 (2H, m, ArH), 6.80-6.75 (ÍH, m, ArH), 3.28-3.25 (ÍH, d, J = 8.9 Hz, CH2) , 3.08-3.05 (ÍH, d, J = 8.8 Hz, CH2) , 2.55-2.52 (ÍH, d, J = 8.5 Hz, CH2) , 2.47-2.43 (ÍH, dd, J = 8.8 Hz, 3.3 Hz, CH2) 2.36 (3H, s, NCH3), 2.22 (3H, s, ArCH3) , 1.67-1.62 (ÍH, m, CH) , 1.43-1.39 (ÍH, m, CH2) 0.79-0.75 (ÍH, dd, J = 8.1 Hz, 4.4 Hz, CH2) . Sal de clorhidrato: Rendimiento = 66 mg (30 %) ; A NMR (300 MHz, CDC13) d 12.12 (ÍH, br-s, N+H) , 7.07-7.02 (ÍH, t, J = 7.9 Hz, ArH), 6.87-6.80 (2H, m, ArH), 3.94-3.91 (ÍH, d, J = 9.2 Hz, CH2), 3.78-3.75 (ÍH, d, J = 8.8 Hz, CH2) , 3.44-3.39 (ÍH, m, CH2), 3.36-3.34 (ÍH, m, CH2) , 2.88 (3H, s, NCH3) , 2.14 (3H, s, ArCHj?) , 2.07-2.04 (ÍH, m, CH2) , 1.91-1.88 (ÍH, m, CH) , 1.10-1.05 (ÍH, obs t, J = 7.6 Hz, CH2) ; 13C NMR (75MHz, CDC13) d 162.68, 159.43, 137.39, 137.29, 131.69, 131.61, 124.01, 123.79, 122.44, 122.40, 113.92, 113.63, 59.88, 56.85, 40.75, 30.71, 23.17, 15.48, 13.91; MS (m/z) 206 [MH+] ; LC pureza 93.1 %. (3) 1- (4-fluoro-3-metilofenilo) -3-metil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano Base libre: A NMR (300 MHz, CDC13) d 6.97-6.94 (ÍH, m, ArH), 6.93-6.88 (2H, m, ArH), 3.28-3.25 (ÍH, d, J = 8.4 Hz, CH2) , i 3.08-3.05 (ÍH, d, J = 8.5 Hz, CH2) , 2.52-2.45 (2H, m, CH2) , 2.35 (3H, s, NCH3), 2.24 (3H, s, ArCHj) , 1.64-1.59 (ÍH, m, CH) , 1.38-1.35 (ÍH, obs t, J = 4.3 Hz, CH2) 0.76-0.72 (ÍH, dd, J= 8.1 Hz, 4.4 Hz, CH2) . Sal de clorhidrato; Rendimiento = 134 mg (26 %); ?ti NMR (300 MHz, CDC13) d 12.21 (ÍH, br-s, N+H) , 6.99-6.93 (2H, m, ArH), 6.90-6.84 (ÍH, t, J = 8.8 Hz, ArH), 3.98-3.93 (ÍH, dd, J = 10.6 Hz, 5.1 Hz, CH2), 3.83-3.78 (ÍH, dd, J = 10.8 Hz, 4.9 Hz, CH2), 3.41-3.34 (ÍH, m, CH2) , 3.27-3.21 (ÍH, obs t, J = 9.4 Hz CH2) , , 2.87-2.85 (3H, d, J = 4.5 Hz, NCH3) , 2.18 (3H, s, ArCH3) 2.07-2.03 (ÍH, m, CH2) , 1.92-1.87 (ÍH, m, CH) , 1.09-1.04 (ÍH, obs t, J = 7.5 Hz, CH2) ; 13C NMR (75MHz, CDC13) d 162.00, 158.75, 133.04, 132.99, 130.45, 130.37, 126.18, 126.08, 125.33, 125.09, 115.32, 115.02, 60.37, 56.99, 40.85, 30.71, 22.73, 15.25, 14.28; MS (m/z) 206 [MH+] ; LC pureza 98.6 %. (4) l-(2, 4-Difluorofenilo) -3-metil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano Base libre: :A NMR (300 MHz, CDC13) d 7.18-7.13 (ÍH, m, ArH), 6.78-6.68 (2H, m, ArH), 3.20-3.16 (ÍH, dd, J = 8.5 Hz, 1.4 Hz, CH2) , 3.;08-3.05 (ÍH, d, J = 8.5 Hz, CH2) , 2.55-2.51 (ÍH, dd, J = 8.8; Hz, 3.3 Hz, CH2) , 2.40-2.37 (ÍH, d, J = 8.4 Hz, CH2) , 2.32 (3H, s, NCH3) , 1.65-1.60 (ÍH, m, CH) , 1.35-1.32 (ÍH, obs t, J = 4.3 Hz, CH2) 0.72-0.68 (ÍH, dd, J = 8.1 Hz, 4.4 Hz, CH2) . Sal de clorhidrato: Rendimiento = 136 mg (19 %); XH NMR (300 MHz, CDC13) d 12.20 (ÍH, br-s, N+H) , 7.22-7.17 (ÍH, m, ArH), 6.89-6.75 (2H, m, ArH), 3.94-3.85 (2H, m, CH2) , 3.37-3.35 (ÍH, d, J = 8.1 Hz, CH2), 3.17-3.14 (ÍH, d, J = 10.6 Hz, CH2) , 2.85 (3H, s, UCH3) , 2.13 (ÍH, br-s, CH2) , 1.92-1.87 (ÍH, m, CH) , 1.18-1.13 (ÍH, obs t, J = 7.9 Hz, CH2) ; 13C NMR (75MHz, CDC13) d 16,4.29, 164.13, 163.75, 163.59, 160.97, 160.81, 160.45, 160 .29, 131.91, 131.85, 120.51, 120.27, 111.84, 111.50, 104.47, 104.13, 103.79, 59.76, 56.90, 41.03, 26.69, 22.42, 13.37 ; MS (m/z) 210 [MH+] ; LC pureza 95.1 %. (5) 1- (2 , 4-Diclorofenilo) -3-metil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano Base libre: A NMR (300 MHz, CDC13) d 7.37-7.16 (3H, m, ArH), 3.16-3.13 (ÍH, d, J = 8.8 Hz, CH2) , 3.11-3.08 (ÍH, d, J = 8.8 Hz, CH2) , 2.70-2.66 (ÍH, dd, J = 8.8 Hz, 3.7 Hz, CH2) , 2.45-2.43 (ÍH, d, J = 8.5 Hz, CH2) , 2.35 (3H, s, NCH3) , 1.66-1.61 (ÍH, m, CH) , 1.41-1.38 (ÍH, obs t, J = 4.4 Hz, CH2) 0.74-0.70 (ÍH, dd, J = 8.1 Hz, 4.4 Hz, CH2) . (6) 1- (2-metoxinaftalen-6-ilo) -3-metil-3-aza-biciclo [3.1. Q] hexano Base libre:. Rendimiento = 276mg, (61%) as a white solid. MS(M+1) 254.2. A NMR (CDC13) D 7.62-7.68 (m, 2H) , 7.54 (m, ÍH), 7.22 (m, ÍH) , 7.08-7.14 (m, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 3.42 (m, ÍH), 3.15 (m, ÍH) , 2.70 (m, ÍH) , 2.56 (m, ÍH) , 2.42 (s, 3H) , 1.77 (m, ÍH), 1.48 (m, ÍH) , 0.91 (m, ÍH) . Sal de clorhidrato: Rendimiento = 155mg, (77%) como un sólido blanco. MS (M+l) 254.2. XH NMR (CDC13) D. 12.56 (br s, ÍH) , . 7.67 (m, 2H) , 7.55 (m, ÍH) , 7.21 (m, ÍH) , 7.14 (m, ÍH) , 7.08 (m, ÍH), 4.14 (m, ÍH) , 3.93 (m, ÍH) , 3.89 (s, 3H) , 3.34 (m, 2H), 2.90 (d, 2H, J=5Hz), 2.24 (m, ÍH) , 2.06 (m, ÍH) , 1.26 (m, ÍH) . 13C NMR (CDC13) D 158.18, 133.92, 132.89, 129.22, 128.87, 127.83, 126.15, 125.43, 119.81, 105.85, 60.76, 57.52, 55.55, 41.45, 31.77, 23.23, 16.11. (7) 1- (2-etoxinaftalen-6-ilo) -3-metil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano Base libre: • Rendimiento = 192mg, (65%) as a white solid. XH NMR (CDC13) 7.64 (m, 2H) , 7.54 (m, ÍH) , 7.21 (m, ÍH) , 7.07-7.15 (m, 2H), 4.13 (q, 2H, J=7Hz) , 3.41 (m, 1H) , 3.15 (m, ÍH), 2.69 (m, ÍH) , 2.56 (m, ÍH) , 2.42 (s, 3H) , 1.77 (m, ÍH) , 1.48 (m, ÍH), 1.47 (t, 3H, J=7Hz), 0.91 (m, ÍH) ; MS (M+l) 268.2. ' Sal de clorhidrato: Rendimiento = 172mg, (81%) as a white solid. A NMR (CDC13) D. 12.50 (br s, ÍH) , 7.66 (m, 2H) , 7.54 (m, ÍH), 7.20 (m, ÍH) , 7.14 (m, ÍH) , 7.07 (m, ÍH) , 4.14 (m, ÍH) , 4.10 (t, 2H, J=7Hz), 3.93 (m, ÍH), 3.34 (m, 2H) , 2.90 (d, 3H, J=5Hz), 2.22 (m, ÍH) , 2.06 (m, ÍH) , 1.45 (t, 3H, J=7Hz), 1.26 (m, ÍH) . 13C NMR (CDC13) D 157.50, 133.96, 132.76, 129.17, 128.81, 127.79, 126.14, 125.37, 120.09, 106.61, 63.75, 60.77, 57.54, 41.46, 31.77, 23.21, 16.09, 14.98; MS (M+l) 268.2.

Ejemplo IX Preparación , de los clorhidratos del l-Arilo-3-etilo-3-aza-biciclo [3.1.0]hexano, Usando el Esquema de Reacción 15 A. Síntesis de la 3-Bromo-l-etilomaleimida Una solución enfriada (5°C) de la N-etilmaleimida (20g, 0.16 mol) en tetracloruro de carbono (20 ml) , bajo nitrógeno, se trató en gotas sobre 45 minutos con bromo (23 g, 0.14 mol) a un régimen para mantener la temperatura del pote <10°C, La mezcla se agitó a 5°C durante 2 horas. Se agregó el diclorometano (10 ml) a la reacción y se burbujeó el N3 a través de la reacción durante 15 minutos, para remover el exceso de bromo. La reacción se secó soplando con un vapor estable de N2 y luego se tomó en etanol. El acetato de sodio anhidro (12. J g, 0.15 mol) se agregó y la reacción se sometió a reflujo durante 4 horas. La mezcla se concentró al vacio y el residuo se tomó en cloruro de metileno (300 ml), se filtró y concentró al vacio para suministrar un aceite de color naranja. Lai 3-bromo.1. etilmaleimida pura se obtuvo de la recristalización en cloroformo para proporcionar un sólido amarillento (26 g, 82%) . NO MS (M+l) cresta observada. A NMR (CDC13) d 1.20 (t, J=7.22 Hz, 3 H) , 3.62 (q, J=7.22 Hz, 2 H) , 6.85 (s, 1 H) .

B. Síntesis del clorhidrato de 1- (3 , 4-Difluorofenilo) - 3-etilo-3-azabiciclo [3.1.0] -hexano Una solución/suspensión agitada de la 3-bromo-l-etilmaleimida (1.0 g, 5 mmoles) y el ácido 3, 4-difluorofenilborónico (850 mg, 5.4 mmoles) en dioxano (15 ml) bajo nitrógeno. se desgasificó ' con una corriente de nitrógeno durante 10 minutos, se itrató con fluoruro de cesio (1.6 g, 10.8 mmoles) y Cl2Pd(dppf) CH2C12 (0.25 g, 0.3 mmol) luego se agitó a la temperatura , ambiente durante 1 hora y a 40°C durante 45 minutos. La mezcla luego se enfrió y diluyó con cloruro de metileno (50 ml) . La mezcla se filtró a través de Celite® (enjuague de la masa de filtro con cloruro de metileno (50 ml) y el filtrado de color castaño se concentró al vacio. El residuo se disolvió en cloruro de metileno y se filtró a través de una columna de gel de silice (eluido con cloruro de metileno) para suministrar un sólido de color amarillo pálido, el cual se trituró de éteres de petróleo fríos, para suministrar el producto intermedio de arilmaleimida (973 mg, 84%) como un sólido de color amarillo pálido. Una suspensión agitada de dispersión de aceita en hidruro de sodio (60%, 160 mg, 4.0 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (30 ml) bajo nitrógeno, se trató con cloruro de trimetil-sulfoxonio (0.58 g, 4.5 mmoles), luego se sometió a reflujo durante 2.5 horas y se enfrió (50°C) . La arilomaleimida anterior (937 mg, 4.0 mmoles) se agregó en una porción y la mezcla se agitó a 50°C durante 3 horas, se enfrió sobre un baño de hielo y se inactivo con cloruro de amonio saturado (10 ml).La mezcla del producto se extrajo con éter (2 x 250 ml) y los extractos combinados se lavaron con agua (30 ml),, se secaron (MgS04) y se concentraron al vacio. El sólido residual se disolvió en 1:1 cloruro de metileno / heptano y se cargó sobre una columna de gel de silice y se eluyó con 1:1, 2:1, luego con 3:1 de cloruro de metileno/heptano, para suministrar el producto intermedio de diimida biciclica (429 mg, 42%) como un aceite de color amarillo muy pálido. 1H NMR (CDC13) ü 1.09 - 1.16 (m, 3 H) 1.21 - 1.31 (m, 1 H) 1.73 - 1.87 (m, 2 H) 2.72 (dd, J=8.00, 3.90 Hz, 1 H) 3.40 - 3.53 (m, 2 H) 7.05 - 7.22 (m, 2 H) 7.26 - 7.34 (m, 1 H) . Una solución agitada, enfriada con hielo, de borano/THF (16 ml, 16 mmoles) bajo nitrógeno, se trató en gotas con una solución del producto intermedio de diimida biciclica anterior (429 mg, 1.7 mmoles) en THF anhidro (10 ml) . La solución se agitó a la temperatura ambiente durante 15 minutos, > se sometió a reflujo durante 4 horas, se enfrió en un baño de hielo y se trató cuidadosamente en gotas con HCl 6N (10 ml, evolución vigorosa de gas) La solución se concentró a un sólido blanco, el cual se dividió entre hidróxido de sodio 5N (25 ml) y éter (60 ml) . La capa orgánica se separó y la capa acusa se extrajo con éter (50 ml) . La solución orgánica combinada se lavó con agua (25 ml), se secó (Mg2S04) y se concentró al vacio. El residuo se disolvió en metanol (34 ml) , se trató con HCl 4N/dioxano (7 ml), luego ,se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas y a 55°C durante 4 horas. La solución se concentró al vacio y el residuo se trituró con éter para proporcionar el clorhidrato del 1- (3, 4-difluorofenilo) -3-etilo-3- azabiciclo [3.1.0] hexano, (105mg, 21%) como un sólido blanco. MS (M+l) 224. XH NMR (CDC13) D 1.08 - 1.19 (m, J=6.64, 6.64 Hz, 1 H) 1.49 (t, 3 H) 1.71 - 1.86 (m, 1 H) 1.90 - 2.03 (m, 1 H) 2.30 (dd, 1 H) 3.00 - 3.42 (m, 4 H) 3.89 (dd, 1 H) 4.06 (dd, 1 H) 6.69 - 7.20 (m, 3 H) . 13C NMR (CDC13) D..10.99, 16.31, 22.96, 30.42, 51.17, 55.07, 58.31, 116.85, 117.75, 123.82, 135.79, 148.65, 149.29, 150.63,151.28.

C. Síntesis del clorhidrato de 1- (3-Cloro-4-fluorofenilo) -3-etilo-3-azabiciclo [3.1.0] hexano Una solución/suspensión agitada de la 3-bromo-l-etilomaleimida (1.09g, 5mmol) y el ácido 3-cloro-4-fluorofeniloborónico (945mg, 5.4mmol) en dioxano (15 ml) bajo nitrógeno, s desgasificó con una corriente de nitrógeno durante 10 minutos, se trató con fluoruro de ceso (1.6g, 10.8mmol) y Cl2Pd (dppf) .CH2C12 (0.25g, 0.3mmol), luego se agitó a la • temperatura ambiente durante 1 hora y a 40 °C durante 45 minutos. La mezcla luego se enfrió y diluyó con cloruro de metileno (50 ml) . La mezcla se filtró a través de Celite® (masa del filtro enjuagada con cloruro de metileno) y el filtrado de color castaño se concentró al vacio. El residuo se disolvió en cloruro de metileno y se filtró a través de una columna de gel de silice (eluyendo con cloruro de metileno) para suministrar un sólido de color amarillo pálido, el cual se trituró de éteres de petróleo fríos para suministrar el producto intermedio de acrilomelamida (1.0 g, 83%) como un sólido de color amarillo pálido. Una suspensión agitada de dispersión de aceite de hidruro de sodio )60%, 160 mg, 3.95mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (30 ml), bajo nitrógeno, se trató con cloruro de trimetil-sulfonio (0.56 g, 4.3 mmoles), luego se sometió a reflujo durante 2.5 horas y se enfrió (50°C) . La arilmaleimida anterior )1.0 g, 3.95 mmoles) se agregó a una porción y 1 mezcla se agitó a 50°C durante 3 horas, se enfrió sobre un baño de hielo y se desactivó con cloruro de amonio saturado (10 ml). La mezcla producto se extrajo con éter )2 x 240 ml) y los extractos combinados se lavaron con agua (30 ml), se secaron (MgS03) y concentraron al vacio. El sólido residual se disolvió en 1:1 de cloruro de metileno / heptano y se cargó sobre una columna de gel de silice y elijo con 1:1, 2:1, luego 3:1 de cloruro de metileno/heptano, para proporcionar el producto intermedio de diimida biciclica (567 mg, 54%) como un aceite de color amarillo muy pálido. ÍH NMR (CDC13) D 1.09 - 1.16 (m, 3 H) 1.21 - 1.31 (m, 1 H) 1.73 - 1.87 (m, 2 H) 2.72 (dd, J=8.00, 3.90 Hz, 1 H) 3.40 -3.53 (m, 2 H) 7.05 - 7.22 (m, 2 H) 7.26 - 7.34 (m, 1 H) . Una solución agitada, enfriada con hielo de 1. ON borano/THF (9.6, 9.6 mmoles) bajo nitrógeno se trató en gotas con una solución del producto intermedio de diimida biciclica anterior (297 mg, 1.2 mmol) en THF anhidro (10 ml) . La solución se agitó a la temperatura ambiente durante 15 minutos, se sometió a reflujo durante 4 horas, se enfrió en un baño de hielo y se trató cuidadosamente en gotas con 6N HCl (10 ml, evolución vigorosa de gas) . La solución se concentró a un sólido blanco, el cual se dividió entre 5N hidróxido de sodio (25 ml) y éter (50 ml) . La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con éter (50 ml). La solución orgánica combinada se lavó con agua (25 ml), se secó (Mg2S04) y se concentró al vacio. El residuo se disolvió en metanol (23 ml), se trató con 3N HCl/dioxano (7 m) , juego se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas y a 55°C durante 4 horas. La solución se concentró al vacio y el residuo se trituró de éter para suministrar el clorhidrato de 1- (3-cloro-4-fluorofenilo) -3-etilo-3-azabiciclo [3.1.0] hexano, (165mg, 63%) como un sólido blanco. MS (M+l) 240.1. XH NMR (CDC13) d 1.13 - 1.20 (m, 1 H) 1.51 (t, J=l .22 Hz, 3 H) 1.93 - 2.02 (m, 1 H) 2.36 (dd, J=6.64, 4.69 Hz, 1 H) 2.95 - 3.30 (m, 4 H) 3.92 (dd, J=10.84, 5.17 Hz, 1 H) 4.10 (dd, J=10.93, 5.27 Hz, 1 H) 7.01 - 7.15 (m, 2 H) 7.23 (dd, J=6.74, 2.25 Hz, 1 H) . 13C NMR (CDC13) d..11.22, 16.63, 22.99, 31.42, 55.52, 58.68, 124.82, 126.25, 126.49, 126.96, 127.82, 129.06, 132.68, 133.44, 135.59.

D. Síntesis del clorhidrato de 1- (3-Fluoro-4-metilofenilo) -3-etilo-3-azabiciclo [3.1.0] hexano Una solución/suspensión agitada de la 3-bromo-l-etilomaleimida (l.Og, 5mmol) y el ácido 3-cloro-4-fluorofenilo-borónico (830 mg, 5.4 mmol) en dioxano (15 ml) bajo nitrógeno, s desgasificó con una corriente de nitrógeno durante 10 minutos, se trató con fluoruro de ceso (1.6g, lO.dmmol) y Cl2Pd (dppf) .CH2C12 (0.25g, 0.3mmol), luego se agitó a la ' temperatura ambiente durante 1 hora y a 40°C durante 45 minutos. La mezcla luego se enfrió y diluyó con cloruro de metileno (50 ml) . La mezcla se filtró a través de Celite ® (masa del filtro enjuagada con cloruro de metileno) y el filtrado de color castaño se concentró al vacio. El residuo se disolvió en cloruro de metileno y se filtró a través de una columna de gel de silice (eluyendo con cloruro de metileno) para suministrar un sólido de color amarillo pálido, el cual se trituró de éteres de petróleo frios para suministrar el producto intermedio de arilomelamida (888mg, 80%) como un sólido de color amarillo pálido. Una suspensión agitada de dispersión de aceite de hidruro de sodio) 60%, 152 mg, 3.8 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (30 ml), bajo nitrógeno, se trató con cloruro de trimetil-sulfonio (0.59 g, 4.2 mmoles), luego se sometió a reflujo durante 2.5 horas y se enfrió (50°C) . La arilmaleimida anterior (888 mg, 3.81 mmol) se agregó a una porción y la mezcla se agitó a 50°C durante 3 horas, se enfrió sobre un baño de hielo y se desactivó con cloruro de amonio saturado (10 ml ) . La mezcla producto se extrajo con éter (2 x 250 ml) y los extractos combinados se lavaron con agua (30 ml), se secaron (MgS03) y concentraron al vacio. El sólido residual se disolvió en 1:1 de cloruro de metileno / heptano y se cargó sobre una columna de gel de silice y elijo con 1:1, 2:1, luego 3:1 de cloruro de metileno/heptano, para proporcionar el producto intermedio de diimida biciclica (297 mg, 31%) como un aceite de color amarillo muy pálido. 1H NMR (CDC13) d 1.13 (t, J=7.13 Hz, 3 H) 1.73 - 1.84 (m, 2 H) 2.24 - 2.29 (m, J=1.95 Hz, 1 H) 2.68 (dd, J=8.00, 3.90 Hz, 1 H) 3.42 - 3.53 Jm, 2 H) 7.01 - 7.12 (m, 2 H) 7.18 (t, j=7.91 Hz, 1 H) . Una solución agitada, enfriada con hielo de 1. ON borano/THF (10.5 ml, 10.5 mmoles) ajo nitrógeno se trató en gotas con una solución del producto intermedio de diimida biciclica anterior (560 mg, 2.1 mmoles) en TGF anhidro (10 ml) . La solución se agitó a la temperatura ambiente durante 15 minutos, se sometió a reflujo durante 4 horas, se enfrió en un baño de hielo y se trató cuidadosamente en gotas con 5N HCl (10 ml, evolución vigorosa de gas). La solución se concentró a un sólido blanco, el cual se dividió entre 5N hidróxido de odio (25 ml) y éter (50 ml) . La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con éter (50 ml) . La solución orgánica combinada se lavó con agua (25 ml), se secó (Mg2S04) y se concentró al vacio. El residuo se disolvió en metanol (12 ml), se trató con 3N HCl/dioxano (7 m) , juego se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas y a 55°C durante 3 horas. La solución se concentró al vacio y el residuo se trituró de éter para suministrar el clorhidrato de 1- (3-cloro-4,-fluorofenilo) -3-etilo-3-azabiciclo[3.1.0] hexano, (lOOmg, 20%) como un sólido blanco. MS (M+l) 220. A NMR (CDC13) d 1.13 (t, j=7.61 Hz, 1 H) 1.48 (t, J=7.22 Hz, 3 H) 1.91 - 2.00 (m, 1 H) 2.20 - 2.23 (m, j=1.76 Hz, 3 H) 2.25 (dd, J=6.64, 4.69 Hz, 1 H) 3.13 - 3.24 (m, 3 H) 3.24 - 3.36 (m, 1 H) 3.87 (dd, J=10.93, 5.27 Hz, 1 H) 4.05 (dd, J=10.84, 5.37 Hz, 1 H) 6.76 - 6.88 (m, 2 H) 7.03 - 7.16 (m, 1 H) . 13C NMR (CDC13) d 11.13, 14.40, 16.54, 23.05, 30.69, 51.49, 55.26, 58.39, 113.92, 122.62, 124.36, 132.11, 137.89, 160.27, 162.72.

E. Síntesis del clorhidrato del 1- (3-Metil-4-fluorofenilo) -3-etilo-3-azabiciclo [3.1.0]hexano Una solución/suspensión agitada de la 3-bromo-l-etilomaleimida (1.0 g, 5 mmol) y el ácido 3-cloro-4-fluorofenilo-borónico (830, 5.4 mmol) en dioxano (15 ml) bajo nitrógeno, s desgasificó con una corriente de nitrógeno durante 10 minutos, se trató con fluoruro de ceso (1.6g, lO.dmmol) y Cl2Pd (dppf) .CH2C12 (0.25g, 0.3mmol), luego se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora y a 40°C durante 45 minutos. La mezcla luego se enfrió y diluyó con cloruro de metileno (50 ml) . La mezcla se filtró a través de Celite ® (masa del filtro enjuagada con cloruro de metileno) y el filtrado de color castaño se concentró al vacio. El residuo se disolvió en cloruro de metileno y se filtró a través de una columna de gel de silice (eluyendo con cloruro de metileno) para suministrar un sólido de color amarillo pálido, el cual se trituró de éteres de petróleo fríos para suministrar ' el producto intermedio de arilomelamida (082 mg, 88%) como un sólido de color amarillo pálido. Una suspensión agitada de dispersión de aceite de hidruro de sodio (60%, 170 mg, 4.2 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (30 ml) , bajo nitrógeno, se trató con cloruro de trimetil-sulfonio (0.56 g, 4.3 mmoles), luego se sometió a reflujo durante 2.5 horas y se enfrió (50°C). La arilmaleimida anterior (982 mg, 4.2 mmoles) se agregó a una porción y 1 mezcla se agitó a 50°C durante 3 horas, se enfrió sobre un baño de hielo y se desactivó con cloruro de amonio saturado (10 ml) . La mezcla producto se extrajo con éter )2 x 260 ml) y los extractos combinados se lavaron con agua (30 ml) , se secaron (MgS03) y concentraron al vacio. El sólido residual se disolvió en 1:1 de cloruro de metileno / heptano y se cargó sobre una columna de gel de silice y elijo con 1:1, 2:1, luego 3:1 de cloruro de metileno/heptano, para proporcionar el producto intermedio de diimida biciclica (460 mg, 50%) como un aceite de color amarillo muy pálido. 1H H NMR (CDC13) d 1.13 (t, J=7.13 Hz, 3 H) 1.73 - 1.84 (m, 2 H) 2.24 - 2.29 (m, J=1.95 Hz, 1 H) 2.68 (dd, J=8.00, 3.90 Hz, 1 H) 3.42 - 3.53 (m, 2 H) 7.01 - 7.12 (m, 2 H) 7.18 (t, J=7.91 Hz, 1 H) . ' Una solución agitada, enfriada con hielo de 1. ON borano/THF (15 ml, 15 mmoles) bajo nitrógeno se trató en gotas con una solución del producto intermedio de diimida biciclica anterior (470 mg, 1.9 mmoles) en TGF anhidro (10 ml) . La solución se agitó a la temperatura ambiente durante 15 minutos, 'se sometió a reflujo durante 4 horas, se enfrió en un baño de hielo y se trató cuidadosamente en gotas con 5N HCl (10 ml; evolución vigorosa de gas). La solución se concentró a un sólido blanco, el cual se dividió entre 5N hidróxido de1 odio (25 ml) y éter (50 ml) . La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con éter (50 ml) . La solución orgánica combinada se lavó con agua (25 ml), se secó (Mg2S04) y sé concentró al vacio. El residuo se disolvió en metanol (23 ml), se trató con 3N HCl/dioxano (7 m) , juego se agitó a la 'temperatura ambiente durante 16 horas y a 55°C durante 3 horas. La solución se concentró al vacio y el residuo se trituró de éter para suministrar el clorhidrato de l-(3-cloro-4t-fluorofenilo) -3-etilo-3-azabiciclo [3.1.0] hexano, (lOOmg, 20%)! como un sólido blanco. MS (M+l) 220. XH NMR (CDC13) d 1.10 (t, J=7.61 Hz, 1 H) 1.47 (t, J=l .22 Hz, 3 H) 1.88 - 1.97 (m, 1 H) 2.18 - 2.21 (m, 1 H) 2.21 - 2.23 (m, J=2.54, 2.54 Hz, 3 H) 3.10 - 3.22 (m, 3 H) 3.23 - 3.33 (m, 1 H) 3.86 (dd> J=11.03, 5.37 Hz, 1 H) 4.03 (dd, J=10.93, 5.47 Hz, 1 H) 6.87 - 7.03 (m, 3 H) . 13C NMR (CDC13) d .11.13, 14.76, 16.05, 22.60, 30.71, 51.47, 55.39, 58.87, 115.61, 125.67, 126..44, 130.74, 133.59, 159.54, 161.98.

F. Síntesis del clorhidrato de 1- (2 , 4-Difluorofenilo) -3-etilo-3-azabiciclo [3.1.0]hexano Una solución/suspensión agitada de la 3-bromo-l-etilomaleimida (0.7 g, 3.43 mmol) y ácido 2, 4-difluorofenilo-borónico (0.85g, 5.4mmol) en dioxano (15mL) bajo nitrógeno se desgasificó con una corriente de nitrógeno durante 10 minutos, se trató con fluoruro de cesio (1.5 g, 10.8 mmoles) y Cl2Pd(dppf) .CH2C12 (0.25g, 0.3 mmol), luego se agitó a la temperatura ambiente y se diluyó con cloruro de metileno (50 ml) . La mezcla se filtró a través de Celite® (enjuague de la masa del filtro con cloruro de metileno) y el filtrado de color castaño se concentró al vacio. El residuo se disolvió en cloruro de metileno y se filtró a través de una columna de gel de silice (eluido con cloruro de metileno, 60%, y acetato de etilo, 40%) para proporcionar un sólido amarillento, el cual se trituró de éteres de petróleo frios para suministrar el producto intermedio de arilomaleimida (922 mg, 80%) como un sólido amarillento. Una suspensión agitada de la dispersión de aceite del hidruro de sodio (60%, 155 mg, 3.89 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (30 ml), bajo nitrógeno, se trató con cloruro de trimetil-sulfonio (0.55 g, 4.25 mmoles), luego se sometió a reflujo durante 2.5 horas y se enfrió (50°C). La arilmaleimida anterior (922 mg, 3.89 mmoles) se agregó en una porción y la mezcla se agitó a 50°C durante 3 horas, se enfrió en un baño de hielo y se desactivó con cloruro de amonio saturado (10 ml) . La mezcla producto se extrajo con éter (2 x 50 ml) y los extractos combinados se lavaron con agua (30 ml), se secaron (MgS04) y concentraron al vacio. El sólido residual se disolvió en 1:1 cloruro de metileno/heptano, se cargó sobre una columna de gel de silice y se elijo con 1:1, 2:1, luego 3:1 de cloruro de metileno/heptano, para proporcionar el producto intermedio de diimida biciclico (460 mg, 59%) como un aceite amarillo muy pálido. XH NMR (CDC13) D 1.14 (t, J=7.13 Hz, 3 H) 1.76 - 1.83 (m, 1 H) 1.83 - 1.93 (m, 1 H) 2.61 (dd, J=8.40, 3.71 Hz, 1 H) 3.41 - 3.55 (m, 2 H) 6.77 - 6.95 (m, 2 H) 7.27 - 7.37 (m, 1 H) . Una solución agitada, enfriada con hielo, de 1. ON borano/THF (16 ml, 10 mmoles) bajo nitrógeno, se trató en gotas con una solución del producto intermedio de diimida biciclica anterior (460 mg, 2.2 mmoles) en THF anhidro (10 ml) . La solución se agitó a la temperatura ambiente durante 15 minutos, se sometió a reflujo durante 4 horas, se enfrió sobre un baño de hielo y se trató cuidadosamente en gotas con 6N HCl (10 ml, evolución vigorosa de gas) . La solución se concentró a un sólido blanco, el cual se dividió entre 5N hidróxido de sodio (25 ml) y éter (50 ml) . La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con éter (50 ml), se secó (MgS04) y se concentró al vacio. El residuo se disolvió en metanol (23 ml) se trató con 3N HCl/dioxano (7 ml) , luego se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas y a 55°C durante 4 horas . La solución se concentró al vacio y el residuo se trituró de éter para proporcionar el clorhidrato de 1- (2, 4-difluorofenilo) -3-etilo-3-azabiciclo[3.1.0] hexano, (250 mg, 62%) como un sólido blanco. MS (M+l) 224. XH NMR (CDC13) d 1.15 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 1.46 (t, J=l .22 Hz, 3 H) 1.84 - 1.93 (m, 1 H) 2.17 - 2.25 (m, 1 H) 3.06 - 3.21 (m, 3 H) 3.27 - 3.36 (m, 1 H) 3.84 - 3.99 (m, 2 H) 6.68 - 6.88 (m, 2 H) 7.14 - 7.25 (m, 1 H) . 1i3J,C NMR (CDC13) D..11.04, 13.78, 22.38, 26.60, 51.46, 55.16, 58.09, 104.50, 112.05, 132.29.

G. Síntesis del clorhidrato del (2 , 4-Diclorofenilo) -3- etilo-3-azabiciclo [3.1.0] hexano Una solución/suspensión agitada de la 3-bromo-l-etilomaleimida (0.7 g, 3.43 mmol) y ácido 2, 4-difluorofenilo-borónico (1.03 g, 5.4 mmol) en dioxano (15mL) bajo nitrógeno se desgasificó con una corriente de nitrógeno durante 10 minutos, se trató con fluoruro de cesio (1.6 g, 10.8 mmoles) y Cl2Pd (dppf) .CH2C12 (0.25g, 0.3 mmol), luego se agitó a la temperatura ambiente durante 0.5 h y a 45°C durante 30 minutos y luego a 65 °C durante 45 minutos. La mezcla se enfrió y se diluyó con cloruro de metileno (50 ml).La mezcla se filtró a través de Celite® (enjuague de la masa del filtro con cloruro de metileno) y el filtrado de color castaño se concentró al vacio. El residuo se disolvió en cloruro de metileno y se filtró a través de una columna de gel de silice (eluido con cloruro de metileno, 60%, y acetato de etilo, 40%) para proporcionar un sólido amarillento, el cual se trituró de éteres de petróleo fríos para suministrar el producto intermedio de arilomaleimida (1.32 g, 87%) como un sólido amarillento. Una suspensión agitada de la dispersión de aceite del hidruro de sodio (60%, 165 mg, 4.1 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (30 ml), bajo nitrógeno, se trató con cloruro ide trimetil-sulfonio (0.59 g, 4.5 mmoles), luego se sometió a reflujo durante 2.5 horas y se enfrió (50°C). La arilmaleimida anterior (1.1 g, 4.1 mmoles) se agregó en una porción y la mezcla se agitó a 50°C durante 3 horas, se enfrió en un baño de hielo y se desactivó con cloruro de amonio saturado (10 ml) . La mezcla producto se extrajo con éter (2 x 50 ml) y los extractos combinados se lavaron con agua (30 ml), se secaron (MgS04) y concentraron al vacio. El sólido residual se disolvió en 1:1 cloruro de metileno/heptano, se cargó sobre una columna de gel de silice y se elijo con 1:1, 2:1, luego 3:1 de cloruro de metileno/heptano, para proporcionar el producto intermedio de diimida biciclico (6.03 mg, 52%) como un aceite amarillo muy pálido. 1.15 (t, 3 H) 1.86 (dd, J=4.88, 3.71 Hz, 1 H) 1.93 (dd, J=8.20, 4.88 Hz, 1 H) 2.57 (dd, J=8.30, 3.81 Hz, 1 H) 3.44 - 3.53 (m, 2 H) 7.29 (d, J=1.17 Hz, 2 H) 7.45 (t, J=1.17 Hz, 1 H) Una solución agitada, enfriada con hielo, de 1. ON borano/THF (5 ml, 5 mmoles) bajo nitrógeno, se trató en gotas con una solución del producto intermedio de diimida biciclica anterior (300 mg, 0.7 mmoles) en THF anhidro (10 ml). La solución se agitó a la temperatura ambiente durante 15 minutos, se sometió a reflujo durante 4 horas, se enfrió sobre un baño de hielo y se trató cuidadosamente en gotas con 6N HCl (10 ml, evolución vigorosa de gas) . La solución se concentró a • un sólido blanco, el cual se dividió entre 5N hidróxido de sodio (25 ml) y éter (50 ml) . La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con éter (50 ml), se secó (MgS04) y se concentró al vacio. El residuo se disolvió en metanol (23 ml) se trató con 5N HCl/dioxano (7 ml), luego se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas y a 55°C durante 4 horas . La solución se concentró al vacio y el residuo se trituró de éter para proporcionar el clorhidrato de 1- (2, 4-difluorofenilo) -3-etilo-3-azabiciclo [3.1.0] hexano, (115 mg, 47%) como un sólido blanco. MS (M+l) 256.1. A NMR (CDC13) d..Al6 - 1.23 (m, 1 H) 1.47 (t, J=6.44 Hz, 3 H) 1.87 - 1.93 (m, 1 H) 2.23 - 2.31 (m, 1 H) 3.10 - 3.28 (m, 3 H) 3.36 - 3.48 Jm, 1 H) 3.81 - 3.98 (m, 2 H) 7.19 - 7.32 (m, 3 H) . 1i3J,C NMR (CDCI3) D..11.13, 14.34, 23.43, 30.37, 51.57, 55.36, 57.48, 128.15, 129.96, 133.00, 133.69, 135.27, 136.11.

H. Síntesis del clorhidrato de 1- (Naftalen-2-ilo) -3- etilo-3-azabiciclo [3.1.0] hexano Una solución/suspensión agitada de la 3-bromo-l-etilomaleimide (1.0 g, 5 mmol) y el ácido naftalen-2-borónico (930 mg, 5.4mmol) en dioxano (15mL) bajo nitrógeno se desgasificó con una corriente de nitrógeno durante 10 min, se trató con fluoruro de cesio (1.6g, 10.8mmol) y Cl2Pd(dppf) .CH2C12 (0.25g, 0.3mmol), luego se agitó a la temperatura ambiente durante lh y a 40°C por 45min. La mezcla luego se enfrió y se diluyó con cloruro de metileno (50 ml) . La mezcla se filtró a través de Celite® (enjuague de la masa del filtro con cloruro de metileno) y el filtrado de color castaño se concentró al vacio. El residuo se disolvió en cloruro de metileno y se filtró a través de una columna de gel de silice (eluido con cloruro de metileno, 60%, y acetato de etilo, 40%) para proporcionar un sólido amarillo pálido, el cual se trituró de éteres de petróleo frios para suministrar el producto intermedio de arilomaleimida (925 mg, 75%) como un sólido amarillo pálido. Una suspensión agitada de la dispersión de aceite del hidruro de sodio (60%, 145 mg, 3.68 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (30 ml), bajo nitrógeno, se trató con cloruro- de trimetil-sulfoxonio (0.52 g, 4.05 mmoles), luego se sometió a reflujo durante 2.5 horas y se enfrió (50°C) . La arilmaleimida anterior (925 mg, 3.68 mmoles) se agregó en una porción y la mezcla se agitó a 50°C durante 3 horas, se enfrió en un baño de hielo y se desactivó con cloruro de amonio saturado (10 ml) . La mezcla producto se extrajo con éter (2 x 50 ml) y los extractos combinados se lavaron con agua (30 ml), se secaron (MgS04) y concentraron al vacio. El sólido residual se disolvió en 1:1 cloruro de metileno/heptano, se cargó sobre una columna de gel de silice y se elijo con 1:1, 2:1, luego 3:1 de cloruro de metileno/heptano, para proporcionar el producto intermedio de diimida biciclico (6.03 mg, 52%) como un aceite amarillo muy pálido. XH NMR (CDC1 ) d 1.16 (t, J=7.13 Hz, 3 H) 1.82 - 1.90 (m, 1 H) 1.95 (dd, J=8.20, 4.69 Hz, 1 H) 2.80 (dd, J=8.20, 3.71 Hz, 1 H) 3.43 - 3.59 (m, 2 H) 7.43 - 7.54 (m, 3 H) 7.73 - 7.92 (m, 4 H) .

Una solución agitada, enfriada con hielo, de 1. ON borano/THF ,(16 ml, 16 mmoles) bajo nitrógeno, se trató en gotas con una solución del producto intermedio de diimida biciclica anterior (466 mg, 1.76 mmoles) en THF anhidro (10 ml) . La solución se agitó a la temperatura ambiente durante 15 minutos, se sometió a reflujo durante 4 horas, se enfrió sobre un baño de hielo y se trató cuidadosamente en gotas con 6N HCl (10 ml, evolución vigorosa de gas). La solución se concentró a1 un sólido blanco, el cual se dividió entre 5N hidróxido de sodio (25 ml) y éter (50 ml) . La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con éter (50 ml), se secó (MgS0 ) y se concentró al vacio. El residuo se disolvió I en metanol (23 ml) se trató con 5N HCl/dioxano (7 ml) , luego se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas y a 55°C durante 4 horas. La solución se concentró al vacio y el residuo se trituró de éter para proporcionar el clorhidrato 1- (naftalen-2-ilo) -3-etilo-3-azabiciclo [3.1.0] hexano, (llOmg, 20%) como un sólido blanco. MS (M+l) 238. XH NMR (CDC13) d 1.29 (t, J=7'.42 Hz, 1 H) 1.53 (t, J=6.44 Hz, 3 H) 2.07 - 2.14 (m, 1 H) 2.33 - 2.41 (m, 1 H) 3.16 - 3.26 (m, 2 H) 3.26 -3.38 (m, 2 H) 3.95 (d, 1 H) 4.20 (d, J=l .22 Hz, 1 H) 7.23 (s, 1 H) 7.42 - 7.54 (m, 2 H) 7.63 (s, 1 H) 7.73 - 7.86 (m, 3 H) . 13C NMR (CDC13) d. 158.83, 156.34, 135.62, 129.93, 127.57, 121.54, 117.17, 59.78, 57.35, 53.99, 30.68, 23.06, 19.05, 16.29.

Ejemplo X Preparación de clorhidratos de l-Arilo-3-isopropilo-3-aza-biciclo [3.1.0] hexanos Usando El Esquema de Reacción 16 A. Síntesis de la 3-Bromo-l- (1-metiletilo)maleimida Una solución agitada, enfriada (5°C) de anhídrido maléico (29.4 g, 0.30 mol) en éter anhidro (150 ml) bajo nitrógeno, se trató en gotas en 45 minutos con una solución de isopropilamina (35.5 g, 0.60 mol) en éter anhidro (150 ml) bajo nitrógeno, se trató en gotas sobre 45 minutos con una solución de isopropilamina (35.5 g, 0.60 mol) en éter anhidro (100 ml) a un régimen para mantener la temperatura del pote <20°C. La mezcla luego se agito a 10°C durante 15 minutos, se filtró y la masa del filtro se enjuagó con éter anhidro y se secó al vacio para suministrar un sólido blanco. Este se tomó en anhídrido acético (250 ml) , se trató con acetato de sodio anhidro (12.3 g, 0.15 mol), se calentó a 75°C con agitación durante 4.5 h, luego a 100°C durante 1.5 h. La mezcla se concentró al vacio, y el residuo se tomó en cloruro de metileno (300 ml) , se lavó con bicarbonato de sodio acuoso, saturado (200 ml), agua (200 ml), se secó (MgS04 ) y se concentró al vacio, El residuo se destiló (aproximadamente 5 mm de presión) para proporcionar dos productos, una N-isopropilmaleimida que se destiló a 82 °C (13.0 g) el otro un aducto de acetato de la N-isopropilmaleimida, que se destiló a 154°C (12.9 g) . El aducto de acetato se disolvió en 4:1 acetonitrilo/trietilamina (100 ml), se calentó a 65°C durante 5 hors, luego se concentró al vacio. El residuo se disolvió en cloruro de metileno y se filtró a través de un cojín de gel de silice (eluido con cloruro de metileno) para proporcionar 3.5 g más de la N-isopropilmaleimida. El rendimiento total fue de 16.5 g de la N-isopropilmaleimida (40%) . Una solución agitada, enfriada con hielo, se la N— isopropilmaleimida (16.4 g, 0.118 mol) en tetracloruro de carbono (12 ml) bajo nitrógeno, se trató en gotas con bromo (6.41 ML, 0.25 mol) a un régimen para mantener la temperatura del pote en <9°c, luego se agitó a 3°c durante 2 horas, en dicho tiempo la mezcla formó una masa sólida. La masa se mantuvo bajo una corriente de nitrógeno para permitir que evaporara el exceso del bromo y CC1 . La mezcla de reacción luego se colocó bajo vacio para remover el solvente remanente. Se agregó etanol al matraz, seguido por acetato de odio (11 g, 0.134 mol) y la mezcla se sometió a reflujo durante 15 horas con agitación. La solución enfriada se filtró través de Celite® (masa de filtro enjuagada con cloruro de metileno) y el filtrado se concentró al vacio, se disolvió en cloruro de metileno, e filtró a través de un cojín de alúmina /eluida con cloruro de metileno) y se re-concentró al vacio. El resido se disolvió en 2:1 éter de petróleo / cloruro de metileno cargado en una columna de gel de silice, y eluida sucesivamente con 2:1 éteres de petróleo /CH2C12, 1:1' éteres de petróleo /CH2C12 y CH2C12 solo, para proporcionar el compuesto objetivo (16,45 g, 64% de rendimiento) como un sólido amarillo pálido con bajo punto de fusión. No MS (M+l) cresta observada. A NMR (CDC13) d 6.78 (s, ÍH), 4.30-4.40 (m, ÍH) , 1.37 (d, 6H, J=8Hz)) B. Síntesis del clorhidrato de 1- (2 , 4-diclorofenilo) - 3-etilo-3tazabiciclo [3.1.0]hexano Una solución/suspensión agitada de la 3-bromo-l- ( 1-metiletil)máleimida (1.09g, 5mmol) y el ácido 3,4-difluorofeniloborónico (987mg, 6.25mmol) en dioxano (15mL) bajo nitrógeno, se desgasificó con una corriente de nitrógeno, durante 10 minutos, se trató con fluoruro de cesio (1.8 g, 11.8 mmoles) y Cl2Pd (dppf) .CH2C12 (0.25g, 0.3mmol), luego se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora y a 40°C durante 3 horas. La mezcla luego se enfrió y diluyó con cloruro de metileno (50 ml) . La mezcla se filtró a través de Celite® (se enjuagó la masa del filtro con cloruro de metileno) y el filtrado castaño se concentró al vacio. El residuo se disolvió en cloruro de metileno y se filtro a través de una columna de gel de silice (eluido con cloruro de metileno) para proporcionar un sólido amarillo pálido, el cual se trituró de éter de petróleo frió para suministrar el producto intermedio de arilmaleimida (1.024 g, 82%) como un sólido amarillo muy pálido. No MS (M+l) peak. A NMR (CDC13) d 7.83 (m, ÍH), 7.67 (m, ÍH) , 7.24 (m, ÍH) , 6.64 (s, ÍH) , 4.39 (m, ÍH), 1.43 (d, 6H, J=7Hz) . Una suspensión agitada de la dispersión de aceite del hidruro de sodio (60%, 140 mg, 3.5 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (30 ml), bajo nitrógeno, se trató con cloruro de trimetil-sulfonio (0.55 g, 4.25 mmoles), luego se sometió a reflujo durante 2.5 horas y se enfrió (50°C) . La arilmaleimida anterior (879 mg, 3.5 mmoles) se agregó en una porción y la mezcla se agitó a 50°C durante 3 horas, se enfrió en un baño de hielo y se desactivó con cloruro de amonio saturado (10 ml). La mezcla producto se extrajo con éter (2 x 50 ml) y los extractos combinados se lavaron con agua (30 ml), se secaron (MgS04) y concentraron al vacio. El sólido residual se disolvió en 1:1 cloruro de metileno/heptano, se cargó sobre una columna de gel de silice y se elijo con 1:1, 2:1, luego 3:1 de cloruro de metileno/heptano, para proporcionar el producto intermedio de diimida biciclico (793 mg, 85%) como un sólido blanco. Cresta No MS(M+1). A NMR (CDC13) d 7.29 (m, ÍH) , 7.07-7.20 (m, 2H) , 4.24 (m, ÍH), 2.68 (m, ÍH) , 1.71-1.76 (m, 2H) , 1.34 (m, 6H) . Una solución agitada, enfriada con hielo, de 1.0N borano/THF (21 ml, 21 mmoles) bajo nitrógeno, se trató en gotas con una solución del producto intermedio de diimida biciclica anterior (780 mg, 2.94 mmoles) en THF anhidro (15 ml) . La solución se agitó a la temperatura ambiente durante 15 minutos, se sometió a reflujo durante 4 horas, se enfrió sobre un baño de hielo y se trató cuidadosamente en gotas con 6N HCl (12 ml, evolución vigorosa de gas). La solución se concentró a un sólido blanco, el cual se dividió entre 5N hidróxido de sodio (25 ml) y éter (60 ml) . La solución orgánica combinada se lavó con agua (2 x 35 ml), se seco (MgS04) y concentró al vacio. El residuo se disolvió en metanol (30 ml) se trató con 3N HCl/dioxano (7 ml), luego se agitó a la temperatura ambiente durante 60 horas (sólo 16 horas son necesarias) y a 55°C durante 4 horas. La solución se concentró al vacio y el residuo se trituró de éter que contenia un poco de acetonitrilo para proporcionar el clorhidrato de 1- (3, 4-difluorofenilo) -3- (2-propilo) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano, (585 mg, 73%) como un sólido blanco. MS (M+l) 238.2. A NMR (CDC13) D 7.08 (m, 2H) , 6.92 (m, ÍH) , 4.02 (m, ÍH), 3.84 (m, ÍH) , 3.35 (m, 2H) , 3.22 (m, ÍH) , 2.39 (m, ÍH), 1.96 (m, ÍH) , 1.51 (d, 6H, J=6Hz) , 1.10 (m, ÍH) . 13C NMR (CDCI3) D..151.82, 149.34, 135.59, 123.85, 118.08, 116.89, 59.75, 57.30, 53.97, 30.80, 23.19, 19.04, 16.34.

C_. Síntesis del clorhidrato de 1- (3-cloro-4-fluorofenilo) -3- (2-propilo) -3-azabiciclo [3.1.0]hexano Una solución/suspensión agitada de la 3-bromo-l- ( 1-metiletil)maleimida (1.09 g, 5 mmol) y el ácido 3-cloro-4-fluorofenilborónico (1.09 g, 6.25 mmol) en dioxano (15mL) bajo nitrógeno se desgasificó con una corriente de nitrógeno durante 10 , min, se trató con fluoruro de cesio (1.8g, ll.dmmol) y Cl2Pd (dppf) .CH2C12 (0.25g, 0.3mmol), luego se agitó a la' temperatura ambiente durante lh y a 40°C por 45min. La mezcla luego se enfrió y se diluyó con cloruro de metileno (50 ml) . La mezcla se filtró a través de Celite® (enjuague de la masa del filtro con cloruro de metileno) y el filtrado de i color castaño se concentró al vacio. El residuo se disolvió en cloruro de metileno y se filtró a través de una columna de gel de silice (eluido con cloruro de metileno, para proporcionar un sólido amarillo pálido, el cual se trituró de , éteres de petróleo frios para suministrar el producto intermedio de arilomaleimida (1.10 g, 82%) como un sólido amarillo pálido. Cresta No MS (M+l) . XH NMR (CDC13) d 8.03 (m, ÍH), 7.80 (m, ÍH) , 7.20-7.30 (m, ÍH) , 6.65 (s, ÍH) , 4.40 (m, ÍH)', 1.43 (d, 6H, J=7Hz) . Una suspensión agitada de la dispersión de aceite del hidruro de sodio (60%, 140 mg, 3.5 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (30 ml) , bajo nitrógeno, se trató con cloruro : de trimetil-sulfoxonio (0.55 g, 4.25 mmoles), luego se sometió a reflujo durante 2.5 horas y se enfrió (50°C) . La arilmaleimida anterior (937 mg, 3.5 mmoles) se agregó en una porción y la mezcla se agitó a 50°C durante 3 horas, se enfrió en un baño de hielo y se desactivó con cloruro de amonio saturado (10 ml) . La mezcla producto se extrajo con éter (2 x 50 ml) y los extractos combinados se lavaron con agua (30 ml), se secaron (MgS04) y concentraron al vacio. El sólido residual se disolvió en 1:1 cloruro de metileno/heptano, se cargó sobre una columna de gel de silice y se elijo con 1:1, 2:1, luego 3:1 de cloruro de metileno/heptano, para proporcionar el producto intermedio de diimida biciclico (638 mg, 64%) como un aceite amarillo muy pálido. Cresta No MS (M+l) A NMR (CDC13) d 7.48 (m, ÍH) , 7.27 (m, ÍH), 7.14 (m, ÍH) , 4.23 (m, ÍH) , 2.69 (m, ÍH) , 1.74 (m, 2H) , 1.34 (m, 6H) . Uria solución agitada, enfriada con hielo, de 1. ON borano/THF ¡(16 ml, 16 mmoles) bajo nitrógeno, se trató en gotas con una solución del producto intermedio de diimida biciclica anterior (620 mg, 2.2 mmoles) en THF anhidro (10 ml) . La solución se agitó a la temperatura ambiente durante 15 minutos, se sometió a reflujo durante 4 horas, se enfrió sobre un baño de hielo y se trató cuidadosamente en gotas con 6N HCl (10 mi, evolución vigorosa de gas) . La solución se concentró a, un sólido blanco, el cual se dividió entre 5N hidróxido dé sodio (25 ml) y éter (50 ml) . La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con éter (50 ml), se secó (MgS0 ) y se concentró al vacio. El residuo se disolvió en metanol (23 ml) se trató con 5N HCl/dioxano (7 ml), luego se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas y a 55°C durante 4 horas. La solución se concentró al vacio y el residuo se trituró de éter para proporcionar el clorhidrato de 1- (3-cloro.4. fluorofenilo) -3- (2-propil) -3-azabiciclo- [3.1.0] -hexano (520 mg, 81%) como un sólido blanco. MS (M+l) 254.1. A NMR (CDC13) d 7.25 (m, ÍH) , 7.08 (m, 2H) , 4.04 (m, ÍH) , 3.85 (m, ÍH) , 3.35 (m, 2H) , 3.21 (m, ÍH) , 2.39 (m, ÍH), 1.97 (m, ÍH) , 1.50 (d, 6H, J=7Hz) , 1.10 (m, ÍH) . 13C NMR (CDCI3), D..158.83, 156.34, 135.62, 129.93, 127.57, 121.54, 117¡.17, 59.78, 57.35, 53.99, 30.68, 23.06, 19.05, 16.29.

D_. Síntesis del clorhidrato de 1- (3-fluoro-4-metilofenilo) -3- (2-propilo) -3-azabiciclo [3.1.0] -hexano Una solución/suspensión agitada de la 3-bromo-l- ( 1-metiletil)maleimida (1.09 g, 5 mmol) y el ácido 3-fluoro-4-metilfenil-borónico (1.09 g, 6.25 mmol) en dioxano (15 mL) bajo nitrógeno se desgasificó con una corriente de nitrógeno durante 10 min, se trató con fluoruro de cesio (1.8g, 11.8mmol) y Cl2Pd (dppf) . CH2C12 (0.25g, 0.3 mmol), luego se agitó a la temperatura ambiente durante lh y a 40°C por 1 h.. La mezcla luego se enfrió y se diluyó con cloruro de metileno (50 ml) . La mezcla se filtró a través de Celite® (enjuague de la masa del filtro con cloruro de metileno) y el filtrado de color castaño se concentró al vacio. El residuo se disolvió I en cloruro de metileno y se filtró a través de una columna de gel de silice (eluido con cloruro de metileno, para proporcionar un sólido amarillo pálido, el cual se trituró de éteres de petróleo fríos para suministrar el producto intermedio de arilomaleimida (l.llg, 90%) como un sólido amarillo pálido. Cresta No MS (M+l) XH NMR (CDC13) d 7.60 (m, 2H), 7.24 (m, ÍH) , 6.62 (s, ÍH) , 4.39 (m, ÍH) , 2.32 (br s, 3H), 1.43 (d, 6H, J=7Hz). Una suspensión agitada de la dispersión de aceite del hidruro de sodio (60%, 140 mg, 3.5 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (30 ml), bajo nitrógeno, se trató con cloruro? de trimetil-sulfoxonio (0.55 g, 4.25 mmoles), luego se sometió a reflujo durante 2.5 horas y se enfrió (50°C) . La 'arilmaleimida anterior (866 mg, 3.5 mmoles) se agregó en una porción y la mezcla se agitó a 50°C durante 3 horas, se enfrió en un baño de hielo y se desactivó con cloruro de amonio saturado (10 ml) . La mezcla producto se extrajo con éter (2 x 50 ml) y los extractos combinados se lavaron con agua (30 ml), se secaron (MgS04) y concentraron al vacio. El sólido residual se disolvió en 1:1 cloruro de metileno/heptano, se cargó sobre una columna de gel de silice y se elijo con 1:1, 2:1, luego 3:1 de cloruro de metileno/heptano, para proporcionar el producto intermedio de diimida biciclico (633 mg, 69%) como un sólido blanco. MS i (M+l) 262.1. A NMR (CDC13) d 7.17 (m, ÍH) , 7.09 (m, ÍH) , 7.04 (m, ÍH) , 4.24 (m, ÍH) , 2.64 (m, ÍH) , 2.26 (br s, 3H) , 1.70-1.80 (m, 2H) , 1.34 (m, 6H) . Una solución agitada, enfriada con hielo, de 1.0N borano/THF (17 ml, 17 mmoles) bajo nitrógeno, se trató en I gotas con una solución del producto intermedio de diimida biciclica anterior (619 mg, 2.37 mmoles) en THF anhidro (11 ml) . La solución se agitó a la temperatura ambiente durante 15 minutos, se sometió a reflujo durante 4 horas, se enfrió sobre un baño de hielo y se trató cuidadosamente en gotas con 6N HCl (10 ml, evolución vigorosa de gas). La solución se concentró a un sólido blanco, el cual se dividió entre 5N hidróxido de sodio (25 ml) y éter (50 ml) . La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con éter (50 ml), se secó (MgS0 ) y se concentró al vacio. El residuo se disolvió en metanol (23 ml) se trató con 5N HCl/dioxano (7 ml) , luego se agitó a la temperatura ambiente durante 60 horas (sólo requiere 16 horas) y a 55°C durante 4 horas. La solución se concentró al vacio y el residuo se trituró de éter para proporcionar el clorhidrato de 1- (3-cloro.4-metilfenilo) -3- (2-propil) -3-azabiciclo [2.1.0] -hexano (638 mg, 84%) como un sólido blanco. MS (M+l) 234.2. ?ti NMR (CDC13) d 7.11 (m, ÍH) , 6.82 (m, 2H), 4.02 (m, ÍH) , 3.83 (m, ÍH) , 3.32 (m, 2H) , 3.23 (m, ÍH), 2.35 (m, ÍH) , 2.21 (s, 3H) , 1.94 (s, ÍH) , 1.51 (d, 6H, J=7Hz), 1.10 (m, ÍH) . 13C NMR (CDCI3) d 132.13, 124.39, 124.22, 122.68, 114.06, 113.84, 59.68, 57.22, 53.98, 30.88, 23.16, 19.02, 16.58, 14.41.

E. Síntesis del clorhidrato de 1- (4-Fluoro-3-metilfenil) -3- (2-propilo) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano Una solución/suspensión agitada de la 3-bromo-l- (1-metiletil)maleimida (1.09 g, 5 mmol) y el ácido 4-fluoro-4-metilfenil-borónico (962 g, 6.25 mmol) en dioxano (15 mL) bajo nitrógeno se desgasificó con una corriente de nitrógeno durante 10 min, se trató con fluoruro de cesio (1.8g, ll.ßmmol) y Cl2Pd (dppf) .CH2C12 (0.25g, 0.3 mmol), luego se agitó a la temperatura ambiente durante lh y a 40°C por 1 h.. La mezcla luego se enfrió y se diluyó con cloruro de metileno (50 ml) . La mezcla se filtró a través de Celite® (enjuague de la masa del filtro con cloruro de metileno) y el filtrado de color castaño se concentró al vacio. El residuo se disolvió en cloruro de metileno y se filtró a través de una columna de gel de silice (eluido con cloruro de metileno, para proporcionar un sólido amarillo pálido, el cual se trituró de éteres de petróleo fríos para suministrar el producto intermedio de arilomaleimida (1.14g, 82%) como un sólido amarillo pálido. Cresta No MS (M+l) XH NMR (CDC13) d 7.77 (m, ÍH), 7.72 (m, ÍH) , 7.06 (m, ÍH) , 6.58 (s, ÍH) , 4.38 (m, ÍH) , 2.32 (br s, 3H) , 1.43 (d, 6H, J=7Hz) . Una suspensión agitada de la dispersión de aceite del hidruro de sodio (60%, 140 mg, 3.5 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (30 ml) , bajo nitrógeno, se trató con cloruro de trimetil-sulfoxonio (0.55 g, 4.25 mmoles), luego se sometió a reflujo durante 2.5 horas y se enfrió (50°C) . La arilmaleimida anterior (866 mg, 3.5 mmoles) se agregó en una porción y la mezcla se agitó a 50°C durante 3 horas, se enfrió en un baño de hielo y se desactivó con cloruro de amonio saturado (10 ml) . La mezcla producto se extrajo con éter (2 x 50 ml) y los extractos combinados se lavaron con agua (30 ml), se secaron (MgS04) y concentraron al vacio. El aceite residual se disolvió en 1:1 cloruro de metileno/heptano, se cargó sobre una columna de gel de silice y se elijo con 1:1, 2:1, luego 3:1 de cloruro de metileno/heptano, para proporcionar el producto intermedio de diimida biciclico (510 mg, 56%) como un aceite incoloro. Cresta No MS (M+l). A NMR (CDC13) d 7.23 (m, ÍH) , 7.16 (m, ÍH) , 6.99 (m, ÍH) , 4.23 (m, ÍH) , 2.63 (m, ÍH) , 2.27 (br s, 3H) , 1.72 (m, 2H) , 1.34 (m, 6H) . Uria solución agitada, enfriada con hielo, de 1. ON borano/THF (7.5 ml, 7.5 mmoles) bajo nitrógeno, se trató en gotas con una solución del producto intermedio de diimida biciclica anterior (268 mg, 1.026 mmoles) en THF anhidro (5 ml) . La solución se agitó a la temperatura ambiente durante 15 minutos, ' se sometió a reflujo durante 4 horas, se enfrió sobre un baño de hielo y se trató cuidadosamente en gotas con 6N HCl (10 ml, evolución vigorosa de gas). La solución se concentró a un sólido blanco, el cual se dividió entre 5N hidróxido de sodio (25 ml) y éter (50 ml) . La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con éter (30 ml) . La solución orgánica combinada se lavó con agua (2 x 15 ml) , se secó (MgS0 ) y se concentró al vacio. El residuo se disolvió en metanol (12 ml) se trató con 4N HCl/dioxano (4 ml) , luego se agitó a la temperatura ambiente d y a 55 °C durante 14 horas. La solución se concentró al vacio y el residuo se trituró de éter para proporcionar el clorhidrato de l-(4-fluoro-3-metilfenilo) -3- (2-propil) -3-azabiciclo [2.1.0] -hexano (230 mg, 33%) como un sólido blanco. MS (M+l) 234.2. XH NMR (CDC13) d 6.96 (m, 3H) , 4.03 (m, ÍH) , 3.86 (m, ÍH) , 3.29 (m, 2H), 3.17(m, ÍH) , 2.34 (m, ÍH) , 2.24 (s, 3H) , 1.93 (m, ÍH) , 1.52 (d, 6H, J=7Hz), 1.09 (m, ÍH) . 13C NMR (CDC13) d 161.52, 159.56, 133..69, 130.66, 126.39, 125.50, 115.48, 59.48, 57.57, 53.98, 30.70, 22.57, 18.87, 15.83, 14.58.

F. Síntesis del clorhidrato de 1- (2 , 4-difluorofenil) - 2-3- (2-propil) -3-azabiciclo[3.1.0] -hexano Una solución/suspensión agitada de la 3-bromo-l- ( 1-metiletil) maleimida (1.09 g, 5 mmol) y el ácido 2.4-difluorofenil-borónico (987 mg, 6.25 mmol) en dioxano (15 mL) bajo nitrógeno se desgasificó con una corriente de nitrógeno durante 10 min, se trató con fluoruro de cesio (1.8g, 11.8mmol) y Cl2Pd (dppf) . CH2C12 (0.25g, 0.3 mmol), luego se agitó a la temperatura ambiente durante lh y a 40°C por 1 h..

La mezcla luego se enfrió y se diluyó con cloruro de metileno (50 ml) . La mezcla se filtró a través de Celite® (enjuague de la masa del filtro con cloruro de metileno) y el filtrado de color castaño se concentró al vacio. El residuo se disolvió en cloruro de metileno y se filtró a través de una columna de gel de silice (eluido con cloruro de metileno, para proporcionar un sólido amarillo pálido, el cual se trituró de éteres de petróleo frios para suministrar el producto intermedio de arilomaleimida (041 mg, 75%) como un sólido amarillo pálido. Cresta No MS (M+l) XH NMR (CDC13) d 8.33 (m, ÍH), 6.8d-7.02 (m, 2H) , 6.85 (m, ÍH) , 4.40 (m, ÍH) , 1.43 (d, 6H, J=7Hz) . Una suspensión agitada de la dispersión de aceite del hidruro de sodio (60%, 140 mg, 3.5 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (30 ml), bajo nitrógeno, se trató con cloruro de trimetil-sulfoxonio (0.55 g, 4.25 mmoles), luego se sometió a reflujo durante 2.5 horas y se enfrió (50°C) . La arilmaleimida anterior (879 mg, 3.5 mmoles) se agregó en una porción y la mezcla se agitó a 50°C durante 3 horas, se enfrió en un baño de hielo y se desactivó con cloruro de amonio saturado (10 ml) . La mezcla producto se extrajo con éter (2 x 50 ml) y los extractos combinados se lavaron con agua (30 ml), se secaron (MgS04) y concentraron al vacio. El aceite residual se disolvió en 1:1 cloruro de metileno/heptano, se cargó sobre una columna de gel de silice y se elijo con 1:1, 3:2, y 2:1 de cloruro de metileno/heptano, para proporcionar el producto intermedio de diimida biciclico (292 mg, 32%) como un sólido amarillo pálido. MS (M+l) 266.1. XH NMR (CDC13) d 7.31 (m, ÍH) , 6.82-6.92 (m, 2H), 4.24 (m, ÍH) , 2.57 (m, ÍH) , 1.64 (m, ÍH) , 1.74 (m, ÍH) , 1.35 (m, 6H) . Una solución agitada, enfriada con hielo, de 1. ON borano/THF (8 ml, 8 mmoles) bajo nitrógeno, se trató en gotas con una solución del producto intermedio de diimida biciclica anterior (290 mg, 1.093 mmoles) en THF anhidro (5 ml). La solución se agitó a la temperatura ambiente durante 15 minutos, se sometió a reflujo durante 4 horas, se enfrió sobre un baño de hielo y se trató cuidadosamente en gotas con 6N HCl (10 ml, evolución vigorosa de gas) . La solución se concentró a . un sólido blanco, el cual se dividió entre 5N hidróxido de sodio (15 ml) y éter (30 ml) . La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con éter (30 ml) . La solución orgánica combinada se lavó con agua (20 ml) , se secó (MgS0 ) y se concentró al vacio. El residuo se disolvió en metanol (15 ml) se trató con 4N HCl/dioxano (5 ml) , luego se agitó a la temperatura ambiente durante 60 horas (sólo se necesitan 14 h) y a 55°C durante 4 h. La solución se concentró al vacio y el residuo se trituró de éter para proporcionar el clorhidrato de 1- (2, 4-difluorofenilo—3-2. propilo) -3-azabiciclo [3.1.0] -hexano (280 mg, 94&), como un sólido blanco. MS (M+l) 238.2. A NMR (CDC13) d 7.21 (m, ÍH) , 6.82 (m, 2H), 3.86 (m, 2H) , 3.39 (m, ÍH) , 3.31 (m, ÍH) , 3.18 (m, ÍH), 2.32 (m, ÍH) , 1.86 (m, ÍH) , 1.49 (m, 6H) , 1.14 (m, ÍH) . 13C NMR (CDC13) d.. 164.19, 161.70, 132.36, 121.03, 112.13, 104.48, 59.33, 56.71, 53.61, 26.77, 22.61, 18.82, 13.69 G. Síntesis del clorhidrato de 1- (2 , 4-Dicloro enilo) - 3- (2-propilo) -3- azabiciclo [3.1.0]hexano Una solución/suspensión agitada de la 3-bromo-l- ( 1-metiletil)maleimida (1.09 g, 5 mmol) y el ácido 2.4-diclorofenil-borónico (1.19 g, 5 mmol) en dioxano (15 ml) bajo nitrógeno se desgasificó con una corriente de nitrógeno durante 10 min, se trató con fluoruro de cesio (1.8g, ll.dmmol) y Cl2Pd (dppf) . CH2C12 (0.25g, 0.3 mmol), luego se agitó a la temperatura ambiente durante lh y a 60°C por 1 h..

La mezcla luego se enfrió y se diluyó con cloruro de metileno (50 ml) . La mezcla se filtró a través de Celite® (enjuague de la masa del filtro con cloruro de metileno) y el filtrado de color castaño se concentró al vacio. El residuo se disolvió en cloruro de metileno y se filtró a través de una columna de gel de silice (eluido con cloruro de metileno, para proporcionar un aceite amarillo pálido, el cual se trituró de éteres de petróleo frios para suministrar el producto intermedio de arilomaleimida (1-036 g, 73%) como un sólido amarillo pálido. Cresta No MS (M+l) XH NMR (CDC13) D 7.44 (m, ÍH), 7.28 (m, 2H) , 4.25 (m, ÍH) , 2.51 (m, ÍH) , 1.90 (m, ÍH), 1.81 (m, ÍH), 1.35 (d, 6H, J=7Hz) . Una suspensión agitada de la dispersión de aceite del hidruro de sodio (60%, 140 mg, 3.5 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (30 ml) , bajo nitrógeno, se trató con cloruro de trimetil-sulfoxonio (0.55 g, 4.25 mmoles), luego se sometió a reflujo durante 2.5 horas y se enfrió (50°C) . La arilmaleimida anterior (005 mg, 3.5 mmoles) se agregó en una porción y la mezcla se agitó a 50°C durante 3 horas, se enfrió en un baño de hielo y se desactivó con cloruro de amonio saturado (10 ml). La mezcla producto se extrajo con éter (2 x 50 ml) y los extractos combinados se lavaron con agua (30 ml) , se secaron (MgS0 ) y concentraron al vacio. El aceite residual se disolvió en 1:1 cloruro de metileno/heptano, se cargó sobre una columna de gel de silice y se elijo con 1:1, 3:2, y 2:1 de cloruro de metileno/heptano, para proporcionar el producto intermedio de diimida biciclico (523 mg, 50%) como un sólido amarillo pálido. Cresta No MS (M+l). 1 ti NMR (CDC13) d 7.44 (m, ÍH) , 7.28 (m, 2H), 4.25 (m, ÍH) , 2.51 (m, ÍH) , 1.90 (m, ÍH) , 1.81 (m, ÍH), 1.35 (d, 6H, J=7Hz) . Una solución agitada, enfriada con hielo, de 1. ON borano/THF (12 ml, 12 mmoles) bajo nitrógeno, se trató en gotas con una solución del producto intermedio de diimida biciclica anterior (490 mg, 1.67 mmoles) en THF anhidro (8 ml) . La solución se agitó a la temperatura ambiente durante 15 minutos, se sometió a reflujo durante 4 horas, se enfrió sobre un baño de hielo y se trató cuidadosamente en gotas con 6N HCl (7 ml, evolución vigorosa de gas) . La solución se concentró a un sólido blanco, el cual se dividió entre 5N hidróxido de sodio (15 ml) y éter (50 ml) . La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con éter (40 ml) . La solución orgánica combinada se lavó con agua (2x25 ml), se secó (MgS04) y se concentró al vacio. El residuo se disolvió en metanol (15 ml) se trató con 4N HCl/dioxano (5 ml) , luego se agitó a la temperatura ambiente durante 60 horas (sólo se necesitan 14 h) y a 55°C durante 4 h. La solución se concentró al vacio y el residuo se trituró de éter para proporcionar el clorhidrato de 1- (2, 4-diclorofenilo—3-2. propilo) -3-azabiciclo [3.1.0] -hexano (347 mg, 6d%), como un sólido blanco. MS (M+l) 270.1. A NMR (CDC13) d..7.39 (d, 1H, J=2Hz), 7.29 (d, ÍH, J=8Hz) , 7.23 (dd, ÍH, J=8Hz,2Hz), 3.d3 (m, 2H), 3.48 (m, ÍH) , 3.30 (m, 2H) , 2.39 (m, ÍH) , 1.88 (m, ÍH), 1.50 (m, 6H) , 1.16 (m, ÍH) . 13C NMR (CDC13) d. 136.06, 135.20, 133.78, 133.76, 129.92, 128.12, 59.36, 56.03, 53.73, 30.46, 23.51, 18.94, 14.25.

H_. Síntesis del clorhidrato de 1- (2-Naftilo) -3- (2- propilo) -3-azabiciclo[3.1.0] hexano Una solución/suspensión agitada de la 3-bromo-l- ( 1-metiletil) maleimida (1.09 g, 5 mmol) y el ácido naftalen-2-borónico (1.08 g, 6.25 mmoles) en dioxano (15 ml) bajo nitrógeno se desgasificó con una corriente de nitrógeno durante 10. min, se trató con fluoruro de cesio (1.8g, ll.dmmol) y Cl2Pd (dppf) . CH2C12 (0.25g, 0.3 mmol), luego se agitó a la temperatura ambiente durante lh y a 40°C por 2 h..

La mezcla luego se enfrió y se diluyó con cloruro de metileno (50 ml) . La mezcla se filtró a través de Celite® (enjuague de la masa del filtro con cloruro de metileno) y el filtrado de color castaño se concentró al vacio. El residuo se disolvió en cloruro de metileno y se filtró a través de una columna de gel de silice (eluido con cloruro de metileno, para proporcionar un sólido, el cual se trituró de éteres de petróleo frios para suministrar el producto intermedio de arilomaleimida (1.045g, 79%) como un sólido amarillo brillante. Cresta No MS (M+l) xti NMR (CDC13) d 8.67 (br s, ÍH), 7.75-7.95 (m, 4H) , 7.54 ( , 2H) , 6.76 (s, ÍH) , 4.44 (m, ÍH) , 1.47 (d, 6H, J=7Hz). Una suspensión agitada de la dispersión de aceite del hidrur? de sodio (60%, 120 mg, 3.0 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (30 ml), bajo nitrógeno, se trató con cloruro de trimetil-sulfoxonio (0.52 g, 4.25 mmoles), luego se sometió a reflujo durante 2.5 horas y se enfrió (50°C) . La arilmalei ida anterior (796 mg, 3.0 mmoles) se agregó en una porción y la mezcla se agitó a 50°C durante 3 horas, se enfrió en un baño de hielo y se desactivó con cloruro de amonio saturado (10 ml) . La mezcla producto se extrajo con éter (2 x 40 ml) y los extractos combinados se lavaron con agua (30 ml), se secaron (MgS04) y concentraron al vacio. El residuo se disolvió en éteres de petróleo que contienen un poco de cloruro de metileno cargado sobre una columna de gel de silice y se elijo con 15% de acetato de etilo/ éteres de petróleo para proporcionar el producto intermedio de diimida biciclica (577 mg, 69%) como un sólido de color naranja, MS (M+l) 260.2. A NMR (CDC13) d 7.80-7.90 (m, 4H), 7.50 (m, 3H) , 4.28 (m, 1H) , 2.77 (m, 1H) , 1.90 (m, ÍH) , 1.81 (m, ÍH) , 1.38 (m, 6H) . Una solución agitada, enfriada con hielo, de 1.0N borano/THF (16 ml, 16 mmoles) bajo nitrógeno, se trató en gotas con una solución del producto intermedio de diimida biciclica anterior (560 mg, 2.0 mmoles) en THF anhidro (10 ml). La solución se agitó a la temperatura ambiente durante 15 minutos, se sometió a reflujo durante 8 horas, se enfrió sobre un baño de hielo y se trató cuidadosamente en gotas con 6N HCl (7 ml, evolución vigorosa de gas) . La solución se concentró a un sólido blanco, el cual se dividió entre 5N hidróxido de sodio (25 ml) y éter (50 ml) . La capa orgánica se separó y l la capa acuosa se extrajo con éter (2 x 25 ml). La solución orgánica combinada se lavó con agua (25 ml), se secó (MgS04) y se concentró al vacio. El residuo se disolvió en metanol (20 ml) se trató con 4N HCl/dioxano (7 ml), luego se agitó a la temperatura ambiente durante 14 horas y a 55 °C durante 4 h. La solución se concentró al vacio y el residuo se trituró de éter para proporcionar el clorhidrato de l-(2- naftil) -3- (2-propil) -3-azabiciclo [2.1.0] -hexano, (337 mg, 67%) como un sólido blanco. MS (M+l) 252.2. 1H NMR (CDC13) d 7.81 (m, 3H) , 7.63 (br s, ÍH) , 7.50 (m, 2H) , 7.24 (m, ÍH) , 4.18 (m, ÍH), 3.94 (m, ÍH) , 3.35 (m, 3H) , 2.49 (m, ÍH) , 2.11 (m, ÍH), 1.57 (d, 6H, J=6Hz), 1.27 (m, ÍH) . 13C NMR (CDC13) D. 135.66, 133.21, 132.41, 128.77, 127.65, 127.54, 126.67, 126.20, 126.07, 124.75, 59.49, 57.23, 54.01, 31.29, 22.93, 18.90, 16.31.

Ejemplo XI Preparación del clorhidrato de l-arilo-3-aza-biciclo[3.1.0] hexano, Usando el Esquema de Reacción 17 Síntesis de la 3-bromo-l- (3, 4-dimetoxibencil) -maleimida Una solución de anhídrido bromomaléico (Aldrich, 20.0 g, 0.113 mol) en tetrahidrofurano anhidro (100 ml), bajo nitrógeno, se trató en gotas con una solución de la 3, 4-dimetoxibencilamina (20.0 g, 0.1196 mol) en THF anhidro (40 ml) o en 30 minutos, y la mezcla agitada luego se sometió a reflujo durante 3 horas y se mantuvo a la temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se concentró al vacio y se disolvió en cloruro de metileno (300 ml). La solución se lavó con bicarbonato de sodio acuoso, saturado (150 ml), luego con agua (150 ml), se secó (Na2S04) y se concentró al vacio a un residuo de color castaño. Este se disolvió en cloruro de metileno y se pasó a través de una columna de gel de silice (volumen de ~400 ml) y se levigó con cloruro de metileno para proporcionar un sólido bronceado, el cual se recristalizó de acetato de etilo / heptano (2 gotas) para suministrar la 3-bromo-l-(3, 4-dimetoxibencil) maleimida (24.75 g, 67%) como un sólido bronceado pálido. Cresta NO MS (M+l) XH NMR (CDC13) d 6.89-6.94 (m, 2H) , 6.84 (s, ÍH) , 6.78 (d, ÍH, J=8Hz), 4.63 (s, 2H) , 3.86 (s, 3H) , 3.84 (s, 3H) .

B. Síntesis del clorhidrato del 1- (3 , 4- Difluorofenilo) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano Una solución agitada de la 3-bromo-l- (3, 4-dimetoxibencilmaleimida (1.14 g, 3.5 mmoles) y el ácido 3, 4-difluorofenilborónico (0.71 g, 4.5 mmoles) en dioxano anhidro (10 ml), bajo nitrógeno, se desgasificó en 10 minutos con una corriente de nitrógeno, luego se trató con i fluoruro de cesio (1.3 g, 8.5 mmoles) y Cl2Pd (dppf) . CH2C13 Aldrich, 0.17 g, 0.21 mmol), se agitó por 1 hora a la temperatura, ambiente, luego por 2 horas a 40°C. La mezcla se enfrió, se diluyó con cloruro de metileno (50 ml), se agitó por unos cuantos minutos, se filtró a través de Celite® (enjuague con cloruro de metileno) y el filtrado se concentró al vacio. El residuo se disolvió en cloruro de metileno y se cargó en una columna de gel de silice y el producto se levigó con 3% de acetato de etilo / cloruro de metileno, para proporcionar un sólido amarillo, el cual se trituró de éteres de petróleo para proporcionar el producto intermedio, la aril- aleimida (954 mg, 76%) como un sólido amarillo muy pálido. Cresta NO MS (M+l) . A NMR (CDC13) d 7.84 (m, ÍH) , 7.68 (m, ÍH) , 7.24 (m, ÍH) , 6.93-6.99 (m, 2H), 6.80 (m, 1H) , 6.70 (s, ÍH) , 4.66 (s, 2H) , 3.87 (s, 3H) , 3.84 (s, 3H) . Una solución agitada, enfriada (-20°C) , de cloruro de trimetilsulfoxonio (431 mg, 3.35 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml), bajo nitrógeno, se trató en gotas con n-butil-litio / hexano (2.4 N, 1.2 ml, 2.85 mmoles) y 'se calentó gradualmente a 50°C en 30 minutos. Entre tanto, una solución del producto intermedio, la arilmaleimida ((900 mg, 2.5 mmoles) en THF anhidro (10 ml, se calentó a 50°C, luego se agregó rápidamente en una porción a la suspensión calentada anterior. La mezcla luego se agitó a>50°C durante 2 horas y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó cloruro de amonio acuoso, saturado (2 ml) para desactivar y la mezcla se diluyó con cloruro de metileno (75 ml), se secó (MgS04) se filtró a través de Celite® (enjuagado con cloruro de metileno) y se concentro al vacio. El residuo se disolvió en cloruro de metileno, se cargó en una columna de gel de silice y el producto se levigó con i 1%, 2%, luego con 3% de acetato de etilo / cloruro de metileno, para proporcionar la diimida biciclica intermedia (602 mg, 65%) como una goma amarillo pálida. MS (M+l) 374.2. A NMR (CDC13) d 7.28 (m, ÍH) , 7.15 (m, ÍH), 7.08 (m, ÍH) , 6.87-6.92 (m, 2H) , 6.78 (m, ÍH) , 4.50 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.84 (s, 2H) , 2.72 (m, ÍH) , 1.72 (m, 2H) . Una solución agitada, enfriada (5°C) de hidruro de litio-aluminio 1N / 10.6 mmoles, bajo nitrógeno, se trató lentamente con una solución del producto intermedio anterior, la diimida biciclica (597 mg, 1.6 mmoles) en THF I anhidro (7 ml) , se agitó durante 1 hora a la temperatura ambiente, se sometió a reflujo durante 6 horas, y se enfrió (5°C) . Se agregaron cuidadosamente, en gotas, agua (0.4 ml) , hidróxido de sodio (0.4 ml) y agua (1.2 ml) , seguido i por THF adicional para facilitar la agitación. La suspensión se agitó durante 15 minutos, se filtró a través de Celite® (masa del filtro enjuagada con THF) y el filtrado se concentro al vacio. El residuo se disolvió en cloruro de metileno, se cargó sobre una columna de gel de silice y se levigó con 3:1 cloruro de metileno / acetato de etilo, para proporcionar el producto intermedio, la amina biciclica de dimetoxibencilo (345 mg., 63%) como un aceite viscoso incoloro. MS (M+l) 346.2. ?ti NMR (CDC13) d 7.03 (m, ÍH) , 6.86-6.95 (m, 2H) , 6.78-6.85 (m, 3H) , 3.88 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) , 3.60 (m, 2H) , 3.22 (m, ÍH) , 3.05 (m, ÍH) , 2.53 (m, 2H) , 1.64 (m, ÍH) , 1.52 (m, ÍH) , 0.75 (m, ÍH) . Una mezcla del producto intermedio, la amina biciclica de dimetoxibencilo (3345 mg, 1.00 mmol) y el carbonato de potasio anhidro (311 mg, 2.25 mmol) en cloruro de metileno anhidro (8 ml) en un tubo de presión, equipado con una barra agitadora, se trató con cloroformato de 1-cloroetilo (322 mg, 2.25 mmoles), cerrado y agitado a 45°C durante 4 horas. El tubo se enfrió se abrió y los contenidos se filtraron (enjuagado con cloruro de metileno), y el filtrado se concentró al vacio. El residuo se disolvió en metanol (10 ml) , se sometió a reflujo durante 1 hora, se enfrió, trató con la resina DOWEX® 550A-OH (3.0 g, se enjuagó previamente con metanol), se agitó por unos cuantos minutos, se filtró y el filtrado se concentró al vacio. El residuo se tomó en éter, se filtró a través de Celite ® y el filtrado se trató con HCl 2N / 'ter (0.75 ml, 1.5 mmoles). La suspensión se agitó, la sal sólida se recogió por filtración, se enjuagó con éter y se secó al vacio para proporcionar el clorhidrato de l-(3,4-difluorofenilo) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano, (lldmg, 51%) as como un sólido blanco. ?ti NMR (CDC13) d 10.31 (br s, ÍH) , 9.83 (br s,' ÍH) , 7.11 (m, ÍH) , 7.00 (m, ÍH) , 6.93 (m, ÍH) , 3.75 (m, ÍH) , 3.50-3.70 (m, 3H) , 1.94 (m, ÍH) , 1.60 (m, ÍH) , 1.20 (m, ÍH) . 13C NMR (CDC13) d 151.83, 149.30, 135.20, 123.66, 118.07, 116.84, 50.91, 47.73, 31.02, 23.61, 15.74.

Síntesis del clorhidrato de 1- (4-fluoro-3- trifluorometilfenil) -3-azabiciclo [3-1-0] - Una solución agitada de la 3-bromo-l- (3, 4-dimetoxibencilmaleimida (1.62 g. 5 mmoles) y el ácido 4-fluoro-3-trifluorometilfenil-borónico (1.-35 g. 8.5 mmoles) en dioxano anhidro (10 ml), bajo nitrógeno, se desgasificó en 10 minutos con una corriente de nitrógeno, luego se trató con fluoruro de cesio (2.0, 13.2 mmoles) y Cl2Pd(dppf) .CH2C13 (Aldrich, 0.25 g, 0.30 mmol), se agitó por 1 hora a la temperatura ambiente, luego por 2 horas a 40°C. La mezcla se enfrió, se diluyó con cloruro de metileno (70 ml ) , se agitó por unos cuantos minutos, se filtró a través de Celite® (enjuague con cloruro de metileno) y el filtrado se concentró al vacio. El residuo se disolvió en cloruro de metileno y se cargó en una columna de gel de silice y el producto se levigó con cloruro de etilo para proporcionar el producto, el cual se trituró de éteres de petróleo para proporcionar el producto intermedio, la aril-maleimida (91.05 g, 51%)) como un sólido amarillo. NO MS (M+l) peak. A NMR (CDC13) d 7.69 (m, ÍH) , 7.36 (m, ÍH) , 7.04 (m, ÍH) , 6.92-6.99 (m, 3H) , 6.79 (m, ÍH), 4.68 (s, 2H) , 3.87 (s, 3H) , 3.85 (s, 3H) . Una solución agitada, enfriada (-20°C), de cloruro de trimetilsulfoxonio (434 mg, 3.375 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml), bajo nitrógeno, se trató en gotas con n-butil-litio / hexano (2.4 N, 1.17 ml, 2.85 mmoles) y se calentó gradualmente a 50°C en 30 minutos. Entre tanto, una solución del producto intermedio, la arilmaleimida (1.023 g, 2.5 mmoles) en THF anhidro (10 ml, se calentó a 50°C, luego se agregó rápidamente en una porción a la suspensión calentada anterior. La mezcla luego se agitó a 50°C durante 2 horas y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó cloruro de amonio acuoso, saturado (2 ml) para desactivar y la mezcla se diluyó con cloruro de metileno (75 ml), se secó (MgS04) se filtró a través de Celite® (enjuagado con cloruro de metileno) y se concentro al vacio. El residuo se disolvió en cloruro de metileno, se cargó en una columna de gel de silice y el producto se levigó con 2% de acetato de etilo / cloruro de metileno, para proporcionar la diimida biciclica intermedia (602 mg, 65%) como una espuma amarillo pálida. MS (M+l) 423.9. 1H NMR (CDCI3) d 7.64 (m, ÍH), 7.56 (m, ÍH) , 7.28 (m, ÍH) , 6.88 (m, 2H), 6.79 (m, ÍH) , 4.53 (m, 2H) , 3.85 (br s, 6H) , 2.71 (m, ÍH), 1.91 (m, ÍH) , 1.76 (m, ÍH) . Una solución agitada, enfriada con hielo, de borano 1N/THF (7.5 ml, 7.5 mmoles), bajo nitrógeno, se trató en gotas con una solución del producto intermedio anterior, la diimida biciclica (390 mg, 0.92 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (4 ml), luego se agitó durante 45 minutos a la temperatura ambiente y por 4 horas a reflujo y se enfrió sobre un baño de hielo. Se agregó cuidadosamente HCl 6B (5 ml), en gotas, y la mezcla se concentró al vacio y el residuo sólido blanco se dividió ente NaOH 5N (15 ml) y éter (50 ml) . La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con éter (2z30 ml) . La solución orgánica combinada u se secó (MgS04) , se concentró al vacio, se disolvió eri metanol (15 ml) se trató con HCl 4N/dioxano (5 ml) , luego se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas y a 60°C durante 4 horas. La solución se concentro al vacio y el residuo se disolvió en metanol (25 ml), se trató con la resina DOWEX® 550A-OH (3g) durante 15 minutos, se filtró y el filtrado se concentró al vacio para suministrar la amina biciclica de dimetoxibencilo intermedia (272 mg, 75%) como un vidrio incoloro. MS (M+l) 396.2. XH NMR (CDC13) d 7.43 (m, 2H), 7.12 (m, ÍH) , 6.86 (m, ÍH) , 6.78-6.62 (m, 2H), 3.68 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) , 3.59 (m, 2H) , 3.19 (m, ÍH) , 3.08 (m, ÍH) , 2.62 (m, ÍH) , 2.43 (m, ÍH) , 1.74 (m, ÍH), 1.50 (m, ÍH) , 0.77 (m, ÍH) Una mezcla del producto intermedio, la amina biciclica de dimetoxibencilo (276 mg, 0.696 mmol) y carbonato de potasio anhidro (297mg, 1.5 mmol) en cloruro de metileno anhidro (8 ml) en un tubo de presión, equipado con una barra agitadora, se trató con cloroformato de 1-cloroetilo (0.21 ml, 1.93 mmol) se cerró y se agitó a 40°C durante 4 horas. El tubo se enfrió se abrió y los contenidos se filtraron (enjuagado con cloruro de metileno), y el filtrado se concentró al vacio. El residuo se disolvió en metanol (10 ml), se sometió a reflujo durante 1 hora, se enfrió, trató con la resina DOWEX® 550A-OH (3.0 g, se enjuagó previamente con metanol), se agitó por unos cuantos minutos, se filtró y el filtrado se concentró al vacio. El residuo se disolvió en cloruro de metileno , se cargó sobre una columna de gel de silice y se levigó con 5% de etanol/cloruro de metileno, luego con 10% (9:1 etanol/amoniaco) /cloruro de metileno para proporcionar un aceite, el cual se disolvió en éter (3 ml) se trató con HCl 2N/éter, =.5 ml, 1.0 mmol), se agitó por unos cuantos minutos, se filtro, enjuagó con éter, recogió y secó al vacio para suministrar el clorhidrato de 1- (4-fluoro-3-trifluorometilfenil) -3-azabiciclo [3.1.0] -hexano (91 mg, 46%) como un sólido blanco. MS (M+l) 246.0. A NMR (CDC13) d 10.35 (br s, ÍH) , 9.87 (br s, ÍH) , 7.55 (m, ÍH) , 7.46 (m, ÍH), 7.21 (m, ÍH), 3.60-3.80 (m, 3H) , 3.51 (m, ÍH) , 2.03 (m, ÍH) , 1.66 (m, ÍH) , 1.22 (m, ÍH) . 13C NMR (CDC13) d 134.80, 126.95, 126.56, 124.44, 123.64, 120.93, 50.19, 47.27, 26.85, 22.28, 13.56.

D. Síntesis del clorhidrato de 1- (3- luoro-4-metoxifenil) -3-azabiciclo [3.1.0] -hexano Una solución agitada de la 3-bromo-l- (3, 4-dimetoxibencilmaleimida (1.14 g. 3.5 mmoles) y el ácido 4-fluoro-3-trifluorometilfenil-borónico (7.65 g. 4.5 mmoles) en dioxano anhidro (10 ml) , bajo nitrógeno, se desgasificó en 10 minutos con una corriente de nitrógeno, luego se trató con fluoruro de cesio (1.3, g, 8.5 mmoles) y Cl2Pd(dppf) .CH2C13 (Aldrich, 0.17 g, 0.21 mmol), se agitó por 1 hora a la temperatura ambiente, luego por 2 horas a 40°C. La mezcla se enfrió, se diluyó con cloruro de metileno (50 ml ) , se agitó por unos cuantos minutos, se filtró a través de Celite® (enjuague con cloruro de metileno) y el filtrado se concentró al vacio. El residuo se disolvió en cloruro de metileno y se cargó en una columna de gel de silice y el producto se levigó con 3% de acetato e etilo / cloruro de metileno para proporcionar el producto, el cual se trituró de éteres de petróleo para proporcionar el producto intermedio, la aril-maleimida (1.123g, 86%) como un sólido amarillo (MS(M+1) 372.1, 1H- NMR(CDC13) d7.76 (m,lH), 7.71 /m, ÍH) , 7.01 (m, ÍH) , 6.93-6.99 (m, 2H) , 6.80 (m, ÍH) , 6.60 )s, ÍH) , 4.65 (s, 2H) , 3.93 (s, 3H), 3.87 (s, 3H) , 3.84 (s, 3H) .

Una solución agitada, enfriada (-20°C) , de cloruro de trimetilsulfoxonio (515mg, 4.00 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (12 ml), bajo nitrógeno, se trató en gotas con n-butil-litio / hexano (2.4 N, 1.42 ml, 3.4 mmoles) y se calentó gradualmente a 50°C en 30 minutos. Entre tanto, una solución del producto intermedio, la arilmaleimida (1.114 g, 3.0 mmoles) en THF anhidro (13 ml, se calentó a 50°C, luego se agregó rápidamente en una porción a la suspensión calentada anterior. La mezcla luego se agitó a 50°C durante 1.5 horas y se enfrió en un baño de I hielo. Se agregó cloruro de amonio acuoso, saturado (2 ml) para desactivar y la mezcla se diluyó con cloruro de metileno (75 ml), se secó (MgS04) se filtró a través de Celite® (enjuagado con cloruro de metileno) y se concentro al vacio. El residuo se disolvió en cloruro de metileno, se cargó en una columna de gel de silice y el producto se levigó con 2%, luego con 3% de acetato de etilo / cloruro de metileno, para proporcionar la diimida biciclica intermedia (622 mg, 54%) como un sólido beige pálido. MS (M+l) 386.2. 1ti NMR (CDC13) d 7.14 (m, ÍH) , 7.07 (m, ÍH) , 6.94 (m, ÍH), 6.87-6.92 (m, 2H) , 6.78 (m, ÍH) , 4.50 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.85 (s, 3H) , 3.84 (s, 3H) , 2.67 (m, ÍH), 1.74 (m, ÍH), 1.67 (m, ÍH) .

Una solución agitada enfriada (5°C) de hidruro de litio-aluminio / THF (10.6 ml, 10.6 mmoles, bajo nitrógeno se trató lentamente con una solución de la diimida biciclica anterior (617 mg, 1.6 mmoles) en THF anhidro (7 ml), se agitó a la temperatura ambiente, se sometió a reflujo durante 6 horas y se enfrió (5°). Agua (0.4 ml), hidróxido de sodio al 15% (0.4 ml) y agua (1.2 ml) se agregaron, en gotas, cuidadosamente, seguido por THF adicional, para facilitar la agitación. La suspensión se agitó durante 20 minutos, se filtró a través de Celite® (masa del filtro enjuagada con THF) y el filtrado se concentró al vacio. El residuo se disolvió en cloruro de metileno, se cargó sobre una columna de gel de silice y se levigó con 3:1 de cloruro de metileno/acetato de etilo para proporcionar el producto intermedio, la amina biciclica de dimetoxibencilo (362 mg, 63%) como un aceite viscoso incoloro. MS (M+l) 358.3. 1H NMR (CDC13) d 6.78-6.88 (m, 6H), 3.86 (s, 3H), 3.86 (s, 3H) , 3.84 (s, 3H) , 3.59 (m, 2H), 3.20 (m, ÍH) , 3.04 (m, ÍH) , 2.53 (m, 2H) , 1.61 (m, ÍH) , 1.46 (m, ÍH) , 0.73 (m, ÍH) .

Uña mezcla del producto intermedio, la amina biciclica de dimetoxibencilo (358 mg, 100 mmoles) y carbonato de potasio anhidro (311 mg, 2.25 mmoles), en cloruro de metileno anhidro (8 ml) en un tubo de presión, equipado con una barra agitadora, se trató con cloroformato de 1-cloroetilo (433 mg, 3.35 mmoles) se cerró y se agitó a 45°C durante 4 horas. El tubo se enfrió se abrió y los contenidos se filtraron (enjuagado con cloruro de metileno), y el filtrado se concentró al vacio. El residuo se disolvió en metanol (10 ml) , se sometió a reflujo durante 1 hora, se enfrió, trató con la resina DOWEX® 550A-OH (3.0 g, se enjuagó previamente con metanol), se agitó por unos cuantos minutos, se filtró y el filtrado se concentró al vacio. El residuo se tomó en éter, se filtró a través de Celite® y el filtrado se trató con HCl 2N/éter (.75 ml, 1.5 mmoles). La suspensión se agitó por un tiempo, la sal sólida se recogió por filtración, se enjuagó con éter y se secó al vacio para proporcionar el clorhidrato de 1- (3-fluoro-4-metoxifenil) -3-azabiciclo[3.1.0] -hexano. (1.25 mg, 51%) como un sólido blanco. MS (M+l) 208.0. 1ti NMR (CDC13) d 10.27 (br s, ÍH) , 9.76 (br s, ÍH) , 6.8d-6.95 (m, 3H) , 3.86 (s, 3H) , 3.72 (m, ÍH) , 3.40-3.65 (m, 3H) , 1.89 (m, ÍH) , 1.54 (m, ÍH) , 1.18 (m, ÍH) . 13C NMR (CDC13) d 153.72, 147.27, 131.04, 123.51, 115.58, 113.92, 56.56, 51.08, 47.80, 30.95, 23.32, 15.39.

E . Síntesis del clorhidrato de 1- (3-Fluoro-4- metilfenilo) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano Una solución agitada de la 3-bromo-l- (3, 4-dimetoxibencilmaleimida (1.31 g, 4.0 mmoles) y 1 ácido 3-fluoro-4-metilfenil-borónico (770 mg, 5.0 mmoles) en dioxano anhidro (12 ml), bajo nitrógeno, se desgasificó en 10 minutos con una corriente de nitrógeno, luego se trató con fluoruro de cesio (1.5 g, 9.9 mmoles) y Cl2Pd(dppf) .CH2C13 (Aldrich, 0.20 g, 0.245mmol), se agitó por 1 hora a la temperatura ambiente, luego por 2 horas a 40°C. La mezcla se enfrió, se diluyó con cloruro de metileno (60 ml ) , se agitó por unos cuantos minutos, se filtró a través de Celite® (enjuague con cloruro de metileno) y el filtrado se concentró al vacio. El residuo se disolvió en cloruro de metileno y se cargó en una columna de gel de silice y el producto se levigó con 2% de acetato de etilo / cloruro de metileno para proporcionar el producto intermedio, la arilmaleimida (1.12 g, 79%) como un sólido amarillo. Cresta NS (M+l) MS (M+l) 356.1. A NMR (CDC13) d 7.63 (m, ÍH) , 7.59 (m, ÍH) , 7.24 (m, ÍH) , 6.94-6.99 (m, 2H) , 6.80 (m, ÍH) , 6.68 (s, ÍH) , 4.65 (s, 2H) , 3.87 (s, 3H), 3.d4 (s, 3H) , 2.31 (s, 3H) .

Una solución agitada, enfriada (-20°C), de cloruro de trimetilsulfoxonio (534 mg, 4.15 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (15 ml), bajo nitrógeno, se trató en gotas con n-butil-litio / hexano (2.5 N, 1.4 ml, 3.45 mmoles) y se calentó gradualmente a 50°C en 30 minutos. Entre tanto, una solución del producto intermedio, la arilmaleimida (1.10 g, 3.1 mmoles) en THF anhidro (10 ml, se calentó a 50°C, luego se agregó rápidamente en una porción a la suspensión calentada anterior. La mezcla luego se agitó a 50°C durante 2 horas y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó cloruro de amonio acuoso, saturado (2 ml) para desactivar y la mezcla se diluyó con cloruro de metileno (60 ml), se secó (MgS04) se filtró a través de Celite® (enjuagado con cloruro de metileno) y se concentro al vacio. El residuo se disolvió en cloruro de metileno, se cargó en una columna de gel de silice y el producto se levigó con 2% de acetato de etilo / cloruro de metileno, para proporcionar la diimida biciclica intermedia (615 mg, 65%) como un aceite viscoso, de color amarillo pálido. MS (M+l) 370.2. A NMR (CDC13) d 7.16 (m, ÍH) , 7.08 (m, ÍH) , 7.02 (m, ÍH) , 6.87-6.93 (m, 2H) , 6.78 (m, ÍH) , 4.50 (m, 2H) , 3.85 (s, 3H), 3.84 (s, 3H) , 2.69 (m, ÍH) , 2.25 (br s, 3H), 1.76 (m, ÍH) , 1.68 (m, ÍH) .

Una solución agitada, enfriada (5°C( de hidruro de litio-aluminio 1N / THF (11.5 mmoles), bajo nitrógeno, se trató lentamente con una solución de la diamida biciclica intermedia anterior de la diimida biciclica intermedia anterior (650 mg, 1.76 mmoles) en THF anhidro (10 ml), se agitó por una hora a la temperatura ambiente, se sometió a reflujo durante 6 horas y se enfrió (5°C) . El agua (0.45 ml), hidróxido de sodio al 16% (0.45 ml) y agua (1.35 ml) se agregaron cuidadosamente, en gotas, seguido por THF adicional, para facilitar la agitación. La suspensión se agitó por 15 minutos, se filtró a través de Celite® (masa de filtro enjuagada con THF y el filtrado se concentró 1 vacio. El residuo se disolvió en cloruro de metileno, se cargó en una columna de gel de silice y se levigó con 3:1 cloruro de metileno / acetato de etilo, para proporcionar la amina biciclica de dimetoxibencilo intermedia (347 mg, 58%) como un aceite viscoso incoloro. MS (M+l) 342.2. 1ti NMR (CDC13) d 7.05 (m, ÍH) , 6.88 (m, ÍH) , 6.73-6.83 (m, 4H) , 3.86 (s, 3H) , 3.87 (s, 3H) , 3.59 (m, 2H) , 3.23 (m, ÍH) , 3.04 (m, 3H) , 2.54 (m, 2H) , 2.21 (br s, 3H) , 1.65 (m, ÍH) , 1.50 (m, ÍH) , 0.76 (m, ÍH) .

Una mezcla del producto intermedio, la amina biciclica de dimetoxibencilo (336 mg, 0.984 mmol) y carbonato de potasio anhidro (286 mg, 2.07 mmol) en cloruro de metileno anhidro (8 ml) en un tubo de presión, equipado con una barra agitadora, se trató con cloroformato de 1-cloroetilo (0.29 ml, 2.71 mmol) se cerró y se agitó a 40°C durante 4 horas. El tubo se enfrió se abrió y los contenidos se filtraron (enjuagado con cloruro de metileno) , y el filtrado se concentró al vacio. El residuo se disolvió en metanol (12 ml) , se sometió a reflujo durante 1 hora, se enfrió, trató con la resina DOWEX® 550A-OH (2.0 g, se enjuagó previamente con metanol), se agitó por unos cuantos minutos, se filtró y el filtrado se concentró al vacio. El residuo se tomó en éter, se filtró a través de Celite® y el filtrado se trató con HCl ÍH / éter (0.50 ml, A0 mmol). La suspensión se agito, la sal sólida se recogió por filtración, se enjuago con éter y se secó al vacio, para proporcionar el clorhidrato de 1- (3-fluoro-4-metilfenil) -3-azabiciclo [3.1.0] -hexano (127mg, 57%) como un sólido blanco. MS (M+l) 192.1. A NMR (CDC13) d 10.29 (br s, ÍH); 9.80 (br s, ÍH) , 7.11 (m, ÍH) , 6.78-6.88 (m, 2H) , 3.75 (m, ÍH) , 3.50-3.65 (m, 3H) , 2.22 (s, 3H) , 1.92 (m, 1H), 1'.57 (m, ÍH) , 1.19 (m, ÍH) . 13C NMR (CDC13) d 162.72, 137.90, 132.05, 124.30, 122.66, 114.08, 50.75, 47.72, 31.06, 23.57, 15.85, 14.38.

F. Síntesis del clorhidrato de 1- (4-Fluoro-3- Metilfenilo) -3-azabiciclo [3.1.0]hexano Una solución agitada de la 3-bromo-l- (3, 4-dimetoxibencilmaleimida (1.0 g, 3.06 mmoles) y el ácido 4- (4-fluoro-4Xmetil) fenil-borónico (0.53 g, 3.4 mmoles) en dioxano anhidro (10 ml), bajo nitrógeno, se desgasificó en minutos con una corriente de nitrógeno, luego se trató con fluoruro de cesio (1.3 g, 8.9 mmoles) y Cl2Pd(dppf) .CH2C13 (Aldrich, 0.17 g, 0.21 mmol), se agitó por 1 hora a la temperatura ambiente, luego por 2 horas a 40°C. La mezcla se enfrió, se diluyó con cloruro de metileno (50 ml), se agitó por unos cuantos minutos, se filtró a .través de Celite® (enjuague con cloruro de metileno) y el filtrado se concentró al vacio. El residuo se disolvió en cloruro de metileno y se cargó en una columna de gel de silice y el producto se levigó con 2% de acetato de etilo / cloruro de metileno para proporcionar el producto intermedio, la arilmaleimida (1.12 g, 79%) como un sólido amarillo, el cual se trituró de éteres de petróleo para suministrar la arilmaleimida intermedia (940 g, 79%) como un sólido amarillo pálido.

Una solución agitada, enfriada (-20°C), de cloruro de trimetilsulfoxonio (370mg, 2.86 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (15 ml), bajo nitrógeno, se trató en gotas con n-butil-litio / hexano (2.4 N, 1.2 ml, 2.03 mmoles) y se calentó gradualmente a 50°C en 30 minutos. Entre tanto, una solución del producto intermedio, la arilmaleimida (0.94 g, 2.6 mmol) en THF anhidro (10 ml) se calentó a 50°C luego se agregó rápidamente en una porción a la suspensión calentada anterior. La mezcla luego se agitó a 50°C durante 2 horas y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó cloruro de amonio acuoso, saturado (1 ml) para desactivar y la mezcla se diluyó con cloruro de metileno (75 ml), se secó (MgS04) se filtró a través de Celite® (enjuagado con cloruro de metileno) y se concentró al vacio. El residuo se disolvió en cloruro de metileno, se cargó en una columna de gel de silice y el producto se levigó con 3% de acetato de etilo / cloruro de metileno, para proporcionar la diimida biciclica intermedia (400 mg, 50%) como un aceite viscoso, de color amarillo muy pálido. XH NMR (CDC13) d 1.63 - 1.70 (m, 1 H) 1.74 (dd, J=8.16, 4.63 Hz, 1 H) 2.21 - 2.31 (m, J=1.87 Hz, 3 H) 2.67 (dd, J=8.22, 3.58 Hz, 1 H) 3.85 (d, J=2.76 Hz, 6 H) 4.50 (dd, 2 H) 6.82 - 7.03 (m, 2 H) 7.08 - 7.24 (m, 1 H) .

Una solución agitada, enfriada (5°C( de hidruro de litio-aluminio 1N / THF (3.6 ml, 10 mmoles) bajo nitrógeno, se trató lentamente con una solución de la diimida biciclica intermedia anterior (400 mg, 1.2 mmol) en THF anhidro (7 ml) agitada por 1 hora a la temperatura ambiente, se sometió a reflujo durante 6 horas, y se enfrió (5°C) . Agua (0.4 ml) , hidróxido de sodio al 15% (0.4 ml) y agua (1.2 ml) se agregaron cuidadosamente, en gotas. seguido por THF adicional, para facilitar la agitación. La suspensión se agitó por 15 minutos, se filtró a través de Celite® (masa de filtro enjuagada con THF) y el filtrado se concentró al vacio. El residuo se disolvió en cloruro de metileno, se cargó en una columna de gel de silice y se levigó con 3:1 cloruro de metileno / acetato de etilo, para suministrar la amina biciclica de dimetoxibencilo intermedia (280 mg, 58%) como un aceite viscoso incoloro.

Una mezcla del producto intermedio, la amina biciclica de dimetoxibencilo (280 mg, 0.76 mmoles) y carbonato de potasio anhidro (215 mg, 1.55 mmol) en cloruro de metileno anhidro 5 ml) en un tubo de presión equipado con una barra agitadora se trató con cloroformato de 1-cloroetilo (0.221 ml, 1.55 mmol), se cerró y agitó a 45°C durante 4 horas. El tubo se enfrió, se abrió y el filtrado se concentró al vacio. El residuo se trató con la resina DOWEX® 550A-OH (2.0 g, enjuagado previo con metanol), se agitó por unos cuantos minutos, se filtró y el filtrado se concentró al vacio. El residuo se tomó en éter, se filtró a través de Celite® y el filtrado se trató con HCl 2N / éter (0.6 ml, 1.2 mmol). La suspensión se agitó por unos cuantos minutos, la al sólida se recogió por filtración, se enjuagó con éter y se secó al vacio, para suministrar el clorhidrato de 1- ( 4-fluoro-3-metilenil) -3-azabiciclo [3.1.0] -hexano.. 100 mg, 47%) como un sólido beige.. MS (M+l) 192.1. tti NMR (CDC13) d 1.10 (t, J=7.61 Hz, 1 H) 1.88 - 1.97 (m, 1 H) 2.18 - 2.21 (m, 1 H) 2.21 -2.23 (m, J=2.54, 2.54 Hz, 3 H) 3.10 - 3.22 (m, 3 H) 3.23 -3.33 (m, 1 H) 3.86 (dd, J=11.03, 5.37 Hz, 1 H) 4.03 (dd, J=10.93, 5.47 Hz, 1 H) 6.87 - 7.03 (m, 3 H) . 13C NMR (CDCI3) d 16.05, 22.60, 30.71, 51.47, 55.39, 58.87, 115.61, 125.67, 126.44, 130.74, 133.59, 159.54, 161.98.

G. Síntesis del clorhidrato de 1- (naftalen-2-il) -3-azabiciclo [3.1.0] -hexano Una solución agitada de la 3-bromo-l- (3, 4-dimetoxibencil) maleimida (1.0 g, 3.06 mmoles) y el ácido 3-naftalen-borónico (0.59 g, 3.4 mmoles) en dioxano anhidro (10 ml) , bajo nitrógeno, se desgasificó en 10 minutos con una corriente de nitrógeno, luego se trató con fluoruro de cesio (1.3 g, 8.5 mmoles) y Cl2Pd (dppf) . CH2C12 (Aldrich, 0.17 g, 0.21 mmol), se agitó por 2 horas a la temperatura ambiente, luego por 2 horas a 40°C. La mezcla se enfrió, se diluyó con cloruro de metileno (50 ml), se agitó por unos cuantos minutos, se filtró a través de Celite® (enjuague con cloruro de metileno) y el filtrado se concentró al vacio. El residuo se disolvió en cloruro de metileno y se cargó en una columna de gel de silice y el producto se levigó con 3% de acetato de etilo / cloruro de metileno para proporcionar un sólido amarillo, el cual se trituró de éteres de petróleo para proporcionar el producto intermedio, la arilmaleimida (690 mg, 83%) como un sólido amarillo pálido.

Uña solución agitada, enfriada (-20°C) , de cloruro de trimetJlsulfoxonio (261 mg, 2.03 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (15 ml ) , bajo nitrógeno, se trató en gotas con n-butil-litio / hexano (2.4 N, 1.1 ml, 3.45 mmoles) y se calentó gradualmente a 50°C en 30 minutos. Entre tanto, una solución del producto intermedio, la arilmaleimida (0.690 mg 2.6 mmoles en THF anhidro (10 ml, se calentó a 50°C, luego se agregó rápidamente en una porción a la suspensión calentada anterior. La mezcla luego se agitó a 50°C durante 2 horas y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó cloruro de amonio acuoso, saturado (2 ml) para desactivar y la mezcla se diluyó con cloruro de metileno (75 ml) , se secó (MgS0 ) se filtró a través de Celite® (enjuagado con cloruro de metileno) y se concentro al vacio. El residuo se disolvió en cloruro de metileno, se cargó en una columna de gel de silice y el producto se levigó con 3% de acetato de etilo / cloruro de metileno, para proporcionar la diimida biciclica intermedia (615 mg, 65%) como un aceite viscoso, de color amarillo muy pálido. i ?ti NMR (CDC13) d 1.78 (dd, J=4.59, 3.61 Hz, 1 H) 1.91 (dd, J=8.20, 4.6'9 Hz, 1 H) 2.81 (dd, J=8.20, 3.71 Hz, 1 H) 3.86 (d, J=4.30 Hz, 6 H) 4.54 (dd, 2 H) 7.38 - 7.55 (m, 3 H) 7.74 - 7.90 (m, 4 H) .

Una solución agitada, enfriada (5°C( de hidruro de litio-aluminio 1N / THF (3.6 ml, 10 mmoles) bajo nitrógeno, se trató lentamente con una solución de la diimida biciclica intermedia anterior (360 mg, 1.0 mmol) en THF anhidro (7 ml) agitada por 1 hora a la temperatura ambiente, se sometió a reflujo durante 6 horas, y se enfrió (5°C) . Agua (0.4 ml) , hidróxido de sodio al 15% (0.4 ml) y agua (1.2 ml) se agregaron cuidadosamente, en gotas. seguido por THF adicional, para facilitar la agitación. La suspensión se agitó por 15 minutos, se filtró a través de Celite® /masa del filtro enjuagada con THF) y el filtrado se concentró al vacio. El residuo se disolvió en cloruro de metileno, se cargó en una columna de gel de silice y se levigó con 3:1 cloruro de metileno / acetato de etilo, para suministrar1 la amina biciclica de dimetoxibencilo intermedia (350 mg, 56%) como un aceite viscoso incoloro.

Una mezcla del producto intermedio, la amina biciclica de dimetoxibencilo (340 mg, 0.95 mmol) y carbonato de potasio anhidro (290mg, 2.1 mmol) en cloruro de metileno' anhidro (8 ml) en un tubo de presión, equipado con una barra agitadora, se trató con cloroformato de 1-cloroetilo (0.301 ml, 2.2 mmol) se cerró y se agitó a 45°C durante 4 ' horas. El tubo se enfrió se abrió y los contenidos se filtraron (enjuagado con cloruro de metileno), y el filtrado se concentró al vacio. El residuo se disolvió en metanol (7 ml), se sometió a reflujo durante 1 hora, se enfrió, trató con la resina DOWEX® 550A-OH (2.0 g, se enjuagó previamente con metanol), se agitó por unos cuantos minutos, se filtró y el filtrado se concentró al vacio. El residuo se tomó en éter, se filtró a través de Celite® y el filtrado se trató con cha FN / éter (0.6 ml, 1.2 mmol). La suspensión se agitó por unos cuantos minutos, la sal sólida se recogió por filtración, se enjuagó con éter y se secó al vacio para proporcionar el clorhidrato de 1- (naftalen-2-il) -3-azabiciclo [3 : 1 : 0] -hexano (95 mg, 53%. como un sólido beige claro. . MS (M+l) 210.1. A NMR (DMSO-d6) d .1.14 - 1.23 (m, 1 H) 1.49 (t, J=5.27 Hz, 1 H) 2.13 - 2.27 (m, 1 H) 3.30 -3.43 (m, 1 H) 3.57 (d, J=7.81 Hz, 2 H) 3.62 - 3.81 (m, 1 H) 7.35 (dd, J=8.59, 1.76 Hz, 1 H) 7.39 - 7.53 (m, 2 H) 7.71 - 7.91 (m, 4 H) . 13C NMR (DMSO-d6) d 16.44, 24.13, 31.37, 47.45, 49.92, 125.43, 125.74, 126.40, 127.03, 128.10, 128.74, 132.38, 133.55, 137.64, H. Síntesis del clorhidrato de 1- (naftalen-2-il) -3-azabiciclo [3.1.0] -hexano Una solución agitada de la 3-bromo-l- (3, 4-dimetoxibencil) maleimida (1.31 g, 4.0 mmoles) y el ácido 6-metozi-naftalen-2-borónico (1.01, 5.0 mmoles) en dioxano anhidro (12 ml), bajo nitrógeno, se desgasificó en 10 minutos con una corriente de nitrógeno, luego se trató con fluoruro de cesio (1.5 g, 9.9 mmoles) y Cl2Pd (dppf) .CH2C12 (Aldrich, 0.20 g, 0.245 mmol), se agitó por 1 hora a la temperatura ambiente, luego por 2 horas a 40°C. La mezcla se enfrió, se diluyó con cloruro de metileno (60 ml) , se agitó por unos cuantos minutos, se filtró a través de Celite® (enjuague con cloruro de metileno) y el filtrado se concentró al vacio. El residuo se disolvió en cloruro de metileno y se cargó en una columna de gel de silice y el producto se levigó con 2% de acetato de etilo / cloruro de metileno para proporcionar la arilmaleimida intermedia (1.10 g, 68%) como un sólido amarillo. MS (M+l) 404.2. XH NMR (CDCl3),d 8.62 (m, ÍH), 7.82 (m, ÍH) , 7.75 (m, 2H) , 7.18 (m, ÍH), 7.12 (m, ÍH) , 6.97-7.02 (m, 2H) , 6.81 (m, ÍH) , 6.76 (s, ÍH), 4.69 (s, 2H) , 3.94 (s, 3H) , 3.88 (s, 3H) , 3.85 (s, 3H) .

Una solución agitada, enfriada (-20°C) , de cloruro de trimetilsulfoxonio (482 mg, 3.75 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (12 ml), bajo nitrógeno, se trató en gotas con n-butil-litio / hexano (2.5 N, 1.2 ml, 3.00 mmoles) y se calentó gradualmente a 50°C en 30 minutos. Entre tanto, una solución del producto intermedio, la arilmaleimida (1.09 mg, 2.7 mmoles en THF anhidro (12 ml, se calentó a 50°C, luego se agregó rápidamente en una porción a lá suspensión calentada anterior. La mezcla luego se agitó a 50°C durante 2 horas y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó cloruro de amonio acuoso, saturado (2 ml) para desactivar y la mezcla se diluyó con cloruro de metileno (60 ml), se secó (MgS04) se filtró a través de Celite® (enjuagado con cloruro de metileno) y se concentro al vacio. El residuo se disolvió en cloruro de metileno, se cargó en una columna de gel de silice y el producto se levigó con 2% de acetato de etilo / cloruro de metileno, para proporcionar la diimida biciclica intermedia (543 mg, 48%) como un sólido de color naranja claro. MS (M+l) 418.2. XH NMR (CDC13) d 7.78 (m, ÍH) , 7.67-7.75 (m, 2H) , 7.42 (m, ÍH), 7.15 (m, ÍH), 7.11 (m, ÍH), 6.90-6.95 (m, 2H) , 6.79 (m, ÍH), 4.54 (m, 2H) , 3.91 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) , 3.85 (s, 3H) , 2.77 (m, ÍH) , 1.88 (m, ÍH) , 1.75 (m, ÍH) .

Una solución agitada, enfriada (5°C( de hidruro de litio-aluminio 1N / THF (8 ml, 8 mmoles) bajo nitrógeno, se trató lentamente con una solución de la diimida biciclica intermedia anterior (534 mg, 1.28 mmol) en THF anhidro (6 ml) agitada por 1 hora a la temperatura ambiente, se sometió a reflujo durante 6 horas, y se enfrió (5°C). Agua (0.3 ml), hidróxido de sodio al 15% (0.3 ml) y agua (0.9 ml) se agregaron cuidadosamente, en gotas, seguido por THF adicional, para facilitar la agitación. La suspensión se agitó por 15 minutos, se filtró a través de Celite® /masa del filtro (enjuagada con THF) y el filtrado se concentró al vacio. El residuo se disolvió en cloruro de metileno, se cargó en una columna de gel de silice y se levigó con 3:1 cloruro de metileno / acetato de etilo, para suministrar la amina biciclica de dimetoxibencilo intermedia (345 mg, 69%) como un sólido blanco. MS (M+l) 390.2. A NMR (CDC13) d 7.64 (m, ' 2H) , 7.52 (m, ÍH) , 7.20 (m, ÍH) , 7.07-7.13 (m, 2H), 6.92 (m, ÍH) , 6.79-6.87 (m, 2H) , 3.90 (brs, 6H) , 3.87 (s, 3H), 3.'64 (m, 2H) , 3.35 (m, ÍH) , 3.11 (m, ÍH) , 2.70 (m, ÍH) , 2.58 ,(m, ÍH) , 1.78 (m, ÍH) , 1.56 (m, ÍH) , 0.87 (m, ÍH) .

Uña mezcla del producto intermedio, la amina biciclica de dimetoxibencilo (325 mg, 0.8344 mmol) y carbonato dé potasio anhidro (243 mg, 1.76 mmol) en cloruro de metileno anhidro (6.5 ml) en un tubo de presión, equipado con una barra agitadora, se trató con cloroformato de 1-cloroetilo (0.25 ml, 2.3 mmol) se cerró y se agitó a 40°C durante 4 horas. El tubo se enfrió se abrió y los contenidos se filtraron (enjuagado con cloruro de metileno), y el filtrado se concentró al vacio. El residuo se disolvió en metanol (10 ml), se sometió a reflujo durante 1 h'ora, se enfrió, trató con la resina DOWEX® 550A-OH (1.0 g, ¡ se enjuagó previamente con metanol), se agitó por unos cuantos minutos, se filtró y el filtrado se concentró al vacio. El residuo se tomó en éter, , que contiene un poco de cloruro de metileno, se filtró a través de Celite® y el filtrado se trató con HCl FN / éter (0.6 ml, l."2 mmol). La suspensión se agitó por unos cuantos minutos, la sal sólida se recogió por filtración, se enjuagó con' éter se suspendió en acetonitrilo, y se secó al vacio para- proporcionar el clorhidrato de 1- (6-metoxi-naftalen-2-il) -3-azabiciclo [3. I .0] -hexano (151 mg, 66%) como un sólido blanco. MS (M+l) 240.1. A NMR (DMSO-d6) d d 9.90 (br sj ÍH), 9.57 (br s, ÍH) , 7.73 (m, 3H) , 7.31 (m, ÍH) , 7.26 (m, ÍH) , 7.13 (m, ÍH) , 3.83 (s, 3H) , 3.71 (m, ÍH), 3.45-3.55 (m, 2H) , 3.39 (m, ÍH) , 2.14 (m, ÍH) , 1.43 (m, ÍH), 1.14 (m, ÍH) . 13C NMR (DMSO-d6) d . 157.78, 134.96, 133.67, 129.58, 128.96, 127.66, 125.96, 125.74, 119.53, 106:41, 55.82, 50.17, 47.55, 31.24, 23.87, 16.09.

I. Síntesis del clorhidrato de 1- (6-Etoxinaftalen-2- il) -3-azabiciclo [3.1.0]hexano Una solución agitada de la 3-bromo-l- (3, 4-dimetoxibencil) maleimida (1.31 g, 4.0 mmoles) y el ácido 6- etozi-naftalen-2-borónico (1.08, 5.0 mmoles) en dioxano anhidro (12 ml), bajo nitrógeno, se desgasificó en 10 minutos con una corriente de nitrógeno, luego se trató con fluoruro de cesio (1.5 g, 9.9 mmoles) y Cl2Pd (dppf) .CH2C12 (Aldrich, 0.20 g, 0.245 mmol), se agitó por 1 hora a la temperatura ambiente, luego por 2 horas a 40°C. La mezcla se enfrió, se diluyó con cloruro de metileno (60 ml), se agitó por unos cuantos minutos, se filtró a través de Celite® (enjuague con cloruro de metileno) y el filtrado se concentró al vacio. El residuo se disolvió en cloruro de metileno y se cargó en una columna de gel de silice y el producto se levigó con 2% de acetato de etilo / cloruro de metileno para proporcionar la arilmaleimida intermedia (1.36 g, 81%) como un sólido amarillo. Cresta observada MS ÍH NMR (CDC13) d 8.62 (m, 1H) , 7.81 (m, ÍH) , 7.74 (m, 2H) , 7.17 (m, ÍH) , 7.10 (m, ÍH) , 6.96-7.02 (m, 2H) , 6.81 (m, ÍH), 6.75 (s, ÍH), 4.69 (s, 2H) , 4.16 (q, 2H, J=7Hz), 3.88 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 1.48 (t, 3H, J=7Hz).

Una solución agitada, enfriada (-20°C) , de cloruro de trimetilsulfoxonio (515 mg, 4.00 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (12 ml), bajo nitrógeno, se trató en gotas con n-butil-litio / hexano (2.5 N, 1.32 ml, 3.30 mmoles) y se calentó gradualmente a 50°C en 30 minutos.

Entre tanto, una solución del producto intermedio, la arilmaleimida (1.23 mg, 2.95 mmoles en THF anhidro (10 ml, se calentó a 50°C, luego se agregó rápidamente en una porción a la suspensión calentada anterior. La mezcla luego se agitó a 50°C durante 2 horas y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó cloruro de amonio acuoso, saturado (3 ml) para desactivar y la mezcla se diluyó con cloruro de metileno (60 ml), se secó (MgS04) se filtró a través de Celite® (enjuagado con cloruro de metileno) y se concentro al vacio. El residuo se disolvió en cloruro de metileno, se cargó en una columna de gel de silice y el producto se levigó con 2% de acetato de etilo / cloruro de metileno, para proporcionar la diimida biciclica intermedia (700 mg, 55%) como un aceite viscoso de color naranja claro. MS (M+l) 432.2. ÍH NMR (CDC13) d 7.77 (m, ÍH) , 7.70 ( , 2H) , 7.41 (m, ÍH) , 7.15 (m, ÍH) , 7.10 (m, ÍH) , 6.90-6.95 (m, 2H), 6.79 (m, ÍH) , 4.54 (m, 2H) , 4.14 (q, 2H, J=7Hz) , 3.86 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.77 (m, ÍH) , 1.88 (m, ÍH) , 1.75 (m, 1H) , 1.47 (t, 3H, J=7Hz) .

[001] Una solución agitada, enfriada (5°C( de hidruro de litio-aluminio 1N / THF (11 ml, 11 mmoles) bajo nitrógeno, se trató lentamente con una solución de la diimida biciclica intermedia anterior (690 mg, 1.60 mmol) en THF anhidro (10 ml) agitada por 1 hora a la temperatura ambiente, se sometió a reflujo durante 6 horas, y se enfrió (5°C). Agua (0.45 ml) , hidróxido de sodio al 15% (0.45 ml) y agua (1.35 ml) se agregaron cuidadosamente, en gotas, seguido por THF adicional, para facilitar la agitación. La suspensión se agitó por 15 minutos, se filtró a través de Celite® /masa del filtro enjuagada con THF) y el filtrado se concentró al vacio. El residuo se disolvió en cloruro de metileno, se cargó en una columna de gel de silice y se levigó con 4:1 cloruro de metileno / acetato de etilo, para suministrar la amina biciclica de dimetoxibencilo intermedia (415 mg, 64%) como un sólido blanco. MS (M+l) 404.8. 1H NMR (CDC13) d 7.63 (m, 2H), 7.51 (m, ÍH) , 7.19 (m, ÍH) , 7.06-7.13 (m, 2H), 6.91 (m, ÍH) , 6.85 (m, ÍH) , 6.81 (m, ÍH) , 4.13 (q, 2H, J=7Hz), 3.89 (s, 3H) , 3.87 (s, 3H) , 3.63 (m, 2H) , 3.35 (m, ÍH), 3.10 (m, ÍH), 2.70 (m, ÍH) , 2.58 (m, ÍH) , 1.77 (m, ÍH), 1.56 (m, ÍH) , 1.46 (t, 3H, J=7Hz) , 0.87 (m, ÍH) .

[002] Una mezcla del producto intermedio, la amina biciclica de dimetoxibencilo (403 mg, 100 mmol) y carbonato de potasio anhidro (290 mg, 2.1 mmol) en cloruro de metileno anhidro (8 ml) en un tubo de presión, equipado con una barra agitadora, se trató con cloroformato de 1-cloroetilo (0.30 ml, 2.75 mmol) se cerró y se agitó a 40°C durante 4 horas. El tubo se enfrió se abrió y los contenidos se filtraron (enjuagado con cloruro de metileno), y el filtrado se concentró al vacio. El residuo se disolvió en metanol (12 ml), se sometió a reflujo durante 1 hora, se enfrió, trató con la resina DOWEX® 550A-OH (1.5 g, se enjuagó previamente con metanol), se agitó por unos cuantos minutos, se filtró y el filtrado se concentró al vacio. El residuo se tomó en éter, que contiene un poco de cloruro de metileno, se trató con HCl FN / éter (0.6 ml, 1.2 mmol). se agitó, recogió y secó al vacio para proporcionar el clorhidrato de l-(6-metoxi-naftalen-2-il) -3-azabiciclo [3. | .0] -hexano (158 mg, 51% como un sólido blanco. MS (M+l) 254.1. ÍH NMR (DMSO-d6) d 9.93 (br s, ÍH) , 9.62 (br s, ÍH) , 7.73 (m, 3H) , 7.31 (m, ÍH) , 7.25 (m, ÍH) , 7.12 (m, ÍH) , 4.10 (q, 2H, J=7Hz), 3.71 (m, ÍH), 3.51 (m, 2H) , 3.38 (m, ÍH) , 2.15 (m, ÍH) , 1.44 (m, ÍH), 1.36 (t, 3H, J=7Hz), 1.14 (m, ÍH) . 13C NMR (DMSO-d6) d 156.11, 133.98, 132.81, 128.71, 128.27, 127.98, 126.73, 125.04, 118.89, 106.21, 62.84, 49.27, 46.64, 30.36, 22.96, 15.38, 14.54.

J_. Síntesis del clorhidrato de 1- (4-metil-naftalen-1-il) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano Una solución agitada de la 3-bromo-l- (3, 4-dimetoxibencil) maleimida (3.26 g, 10.0 mmoles) y el ácido 4-metilnaftalen-1-borónico (2.33 g, 12.5 mmoles) en dioxano anhidro ) (20 ml), bajo nitrógeno, se desgasificó en 10 minutos con una corriente de nitrógeno, luego se trató con fluoruro de cesio (4.0 g, 26 mmoles) y Cl2Pd (dppf) .CH2C12 (Aldrich, 0.50 g, 0.61 mmol), se agitó por 1 hora a la temperatura ambiente, luego por 2 horas a 40°C. La mezcla se enfrió, se diluyó con cloruro de metileno (60 ml), se agitó por unos cuantos minutos, se filtró a través de Celite® (enjuague con cloruro de metileno) y el filtrado se concentró al vacio. El residuo se disolvió en cloruro de metileno y ' se cargó en una columna de gel de silice y el producto se levigó con 3% de acetato de etilo / cloruro de metileno para proporcionar la arilmaleimida intermedia (3.555 g, 92%) como un sólido amarillo.. MS (M+l) 388.2. 1H NMR (CDC'l3) d 8.07 (m, ÍH) , 8.00 (m, ÍH), 7.50-7.62 (m, 2H), 7.39 (m, ÍH) , 7.00-7.05 (m, 2H) , 6.82 (m, ÍH) , 6.78 (s, ÍH), 4.74 (s, 2H), 3.89 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) , 2.73 (s, 3H) .

Una solución agitada, enfriada (-20°C), de cloruro de trimetilsulfoxonio (1.48 mg, 11.5 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (35 ml), bajo nitrógeno, se trató en gotas con n-butil-litio / hexano (2.5 N, 4.0 ml, 3.00 mmol) y se calentó gradualmente a 50°C en 30 minutos. Entre tanto, una solución del producto intermedio, la arilmaleimida (3.50 mg, 9.0 mmoles en THF anhidro (35 ml, se calentó a 50°C, luego se agregó rápidamente en una porción a la suspensión calentada anterior. La mezcla luego se agitó a 50°C durante 2 horas y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó cloruro de amonio acuoso, saturado (5 ml) para desactivar y la mezcla se diluyó con cloruro de metileno (200 ml ) , se secó (MgS04) se filtró a través de Celite® (enjuagado con cloruro de metileno) y se concentro al vacio. El residuo se disolvió en cloruro de metileno, se cargó en una columna de gel de silice y el producto se levigó con 2% de acetato de etilo / cloruro de metileno, para proporcionar el material de partida primero recuperado (680 mg) luego la diimida biciclica intermedia (411 mg, 14%, con base en el material de partida recuperado) como un sólido dorado pálido.. MS (M+l) 402.2. A NMR (CDC13) d 8.04 (m, ÍH) , 7.76 (m, ÍH) , 7.55 (m, ÍH) , 7.45 (m, ÍH) , 7.36 (m, ÍH) , 7.28 (m, ÍH), 6.92-6.98 (m, 2H) , 6.80 (m, ÍH) , 4.58 (m, 2H) , 3.87 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.71 (m, ÍH) , 2.69 (s, 3H) , 1.95 (m, ÍH) , 1.90 (m, ÍH) .

Una solución agitada, enfriada (5°C( de hidruro de litio-aluminio 1N / THF (8 ml, 8 mmoles) bajo nitrógeno, se trató lentamente con una solución de la diimida biciclica intermedia anterior (370 mg, 0.922 mmol) en THF anhidro (6 ml) se agitó por 1 hora a la temperatura ambiente, se sometió a reflujo durante 6 horas, y se enfrió (5°C) . Agua (0.23 ml), hidróxido de sodio al 15% (0.23 ml) y agua (0.70 ml) se agregaron cuidadosamente, en gotas, seguido por THF adicional, para facilitar la agitación. La suspensión se agitó por 15 minutos, se filtró a través de Celite® /masa del filtro enjuagada con THF) y el filtrado se concentró al vacio. El residuo se disolvió en cloruro de metileno, se cargó en una columna de gel de silice y se levigó con 3:1 cloruro de metileno / acetato de etilo, para suministrar la amina biciclica de dimetoxibencilo intermedia (252 mg, 73 como un aceite incoloro viscoso. MS (M+l) 374.3. 1ti NMR (CDC13) d 8.35 (m, ÍH) , 8.00 (m, ÍH) , 7.51 (m, 2H) , 7.37 (m, ÍH), 7.24 (m, ÍH) , 6.90 (m, ÍH) , 6.76-6.84 (m, 2H) , 3.88 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.62 (m, 2H) , 3.32 (m, ÍH) , 3.20 (m, ÍH), 2.82 '(m, ÍH) , 2.67 (s, 3H) , 2.55 (m, ÍH) , 1.76 (m, ÍH) , 1.62 (m, ÍH) , 0.80 (m, ÍH).

Una mezcla de la amina biciclica de fimetoxifenilo intermedia (240 mg, 0.643 mmol) y carbonato de potasio anhidro (187 mg) , 1.35 mmol) en cloruro de metileno anhidro (5 ml) en un tubo de presión, equipado con una barra agitadora, se trató con cloroformato de 1-cloroetilo (0.19 ml, 1.77 mmol) se cerró y se agitó a 40°C durante 4 horas. El tubo se enfrió se abrió y los contenidos se filtraron (enjuagado con cloruro de metileno) , y el filtrado se concentró al vacio. El residuo se disolvió en metanol (8 ml) , se sometió a reflujo durante 1 hora, se enfrió, trató con la resina DOWEX® 550A-OH (1.0 g, se enjuagó previamente con metanol), se agitó por unos cuantos minutos, se filtró y el filtrado se concentró al vacio. El residuo se disolvió en éter, se trató con 2. ON de HCl/éter(0.4 ml (0.8 mmol), la suspensión se agitó por unos cuantos minutos, se filtró, se enjuagó [ con éter, se recogió u seco al vacio, para proporcionar el clorhidrato de 1- (4-metilnaftalen-l-il) -3-azabiciclo [3.1.0] -hexano (149 mg, 89%) como un sólido blanco.

MS (M+l) 224.1. 1ti NMR (CDC13) d 10.35 (br s, ÍH) , 9.93 (br s, ÍH), 8.12 (m, ÍH) , 8.03 (m, 1H) , 7.56 (m, 2H) , 7.37 (m, ÍH), 7.25 (m, ÍH) , 3.86 (m, 2H) , 3.74 (m, ÍH) , 3.50 (m, ÍH), 2.67 (s, 3H), 2.06 (m, ÍH) , 1.78 (m, ÍH) , 1.24 (m, ÍH) . 13C NMR (CDCI3) d 135.42, 133.17, 131.95, 126.68, 126.40, 126.15, 125.33, 124.70, 51.94, 48.04, 30.87, 22.44, 19.74, 14.76. Ejemplo XII Preparación del Clorhidrato de 1-Arilo-3-azabiciclo [3.1.0] hexano Usando el Esquema de Reacción 4 A. Síntesis del clorhidrato del 1- (3-Fluoro-4-trifluorometoxifenilo) -3-azabiciclo [3.1.0]hexano Una suspensión agitada, enfriada con hielo (3°C) de amida de sodio (460 mg, 11.5 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (15 ml), bajo nitrógeno, se trató con una solución del 3-fluoro-4- (trifluorometoxi) fenilacetonitrilo (1.10 g, 5.0 mmoles) en THF anhidro (5 m) y se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas, luego se re-enfrió en un baño de hielo. La epiclorohidrina (0.52 ml, 5.0 mmol) se agregó con una jeringa en una porción, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora, se enfrió en un baño de hielo y se desactivó con cloruro de amonio acuoso (5 ml) . La mezcla del producto se tomó en acetato de etilo (70 ml) y la capa orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (15 ml) y la solución orgánica combinada se secó (MgS04), se concentró al vacio, se disolvió en cloruro de metileno y se cargó sobre una columna de gel de silice. El producto se levigó con 3:1 cloruro de metileno / acetato de etilo, para suministrar el producto intermedio, el hidroximetilciclopropilnitrilo (687 mg, 65%) como un aceite viscoso amarillo pálido (3:1 isómeros sin/anti por NMR) . El compuesto fue algo impuro, pero se usó como tal.

Una solución agitada, enfriada con hielo (3°C) de LAH/THF 1N (4.5 ml, 4.5mmoles ) bajo nitrógeno, se trato en gotas con ' una solución del producto intermedio el hidroximetilciclopropilonitrilo (826 mg, 3.00 mmoles) y la mezcla se agitó en un baño de hielo durante 2 h, luego se desactivo cuidadosamente con agua (0.17 ml ) , hidróxido de sodio (0.17 ml) y agua (0.50 ml). la suspensión se diluyó con THF para facilitar la agitación, luego se agitó por 15 minutos, se filtró a través de Celite® (masa del filtro enjuagada con THF) y el filtrado se concentró al vacio. El residuo se disolvió en 1, 2-dicloroetano anhidro (14 ml) bajo nitrógeno, se enfrió (3°C) y se trató en gotas con cloruro de tionilo (0.235 ml, 3.2 mmol). después de agitar a la temperatura ambiente durante 3 horas, la solución se concentró al vacio y el residuo se tomó en agua (10 ml) y se hizo básica con hidróxido de sodio 5N (3 ml) La solución acuosa se extrajo con cloruro de metileno (4x20 ml) y la solución orgánica combinada se secó (MgS0 ) , se lavó con agua y se concentró al vacio. El residuo se disolvió en cloruro de metileno y se cargó sobre una columna de gel de silice. el producto se levigó con 10% (3:1 cloruro de etanol/amoniaco) /cloruro de metileno, para proporcionar la base libre de amina biciclica (149 mg, 19%, como un aceite amarillo pálido. MS (M+l) 262.1. El compuesto llevado abajo fue algo impuro, pero se usó como tal.

Una solución agitada de la amina biciclica (144 mg, 0.55 mmol) en éter anhidro (5 ml) se trató con HCl 2N/ éter (0.5 ml, 1.0 mmol), se agitó durante unos cuantos minutos, se filtró, se enjuagó con éter, se recogió y secó al vacio para proporcionar el clorhidrato de 1-3-fluoro-4-trifluorometoxifenilo) -3-azabiciclo[3.1.0] hexano, ( 107mg, 65%) como un sólido blanco. MS (M+l) 262.1. XH NMR (CDC13) d .10.35 (br s, ÍH) , 9.89 (br s, ÍH) , 7.26 (m, ÍH) , 6.97-7.07 (m, 2H) , 3.78 (m, ÍH) , 3.55-3.70 (m, 3H) , 1.99 (m, ÍH), 1.65 (m, ÍH), 1.24 (m, ÍH) . 13C NMR (CDC13) d 155.76, 153.23, 139.09, 124.15, 123.28, 116.30, 50.35, 47.44, 30.80, 23.74, 15.92.

B^ Síntesis del Clorhidrato de 1- (Naftalen-1-il) -3-azabiciclo [3.1.0] -hexano Una suspensión agitada, enfriada con hielo (3°C) de amida de sodio (2.3 g, 60 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (15 ml), bajo nitrógeno, se trató con una solución del 1-naftalen-acetonitrilo (5 g, 30 mmoles) en THF anhidro (5 ml) y se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas, luego se volvió a enfriar en un baño de hielo. La epiclorohidrina (2.3 ml, 30 mmoles) se agregó con una jeringa en una porción, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora, se enfrió en un baño de hielo y se desactivó con cloruro de amonio acuoso (5 ml) . La mezcla del producto se tomó en acetato de etilo (70 ml) y la capa orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (15 ml) y la solución orgánica combinada se secó (MgS04) , se concentró al vacio, se disolvió en cloruro de metileno y se cargó sobre una columna de gel de silice. El producto se levigó con 3:1 cloruro de metileno / acetato de etilo, para suministrar el producto intermedio, el hidroximetilciclopropilnitrilo (2 g, 30%) como un aceite viscoso amarillo pálido (3:1 isómeros sin/anti por NMR) .

Una solución agitada, enfriada con hielo (3°C) de LAH/THF 1N (5.6 ml, 11.2 mmoles) del 4.5mmoles) bajo nitrógeno, se trato en gotas con una solución del producto intermedio el hidroximetilciclopropilonitrilo (2.0, 8.97 mmoles) y 826 mg, 3.00 mmoles) y la mezcla se agitó en un baño de hielo durante 2 horas, luego se desactivo cuidadosamente con agua (0.17 ml ) , hidróxido de sodio (0.17 ml) al 15%' y agua (0.50 ml) . La suspensión se diluyó con THF para facilitar la agitación, luego se agitó por 15 minutos, se filtró a través de Celite® (masa del filtro enjuagada con THF) y el filtrado se concentró al vacio. El residuo se disolvió en 1, 2-dicloroetano anhidro (14 ml) bajo nitrógeno, se enfrió (3°C) y se trató en gotas con cloruro de tionilo (0.235 ml, 3.2 mmol). Después de agitar a la temperatura ambiente durante 3 horas, la solución se concentró al vacio y el residuo se tomó en agua (10 ml) y se hizo básica con hidróxido de sodio 5N (3 ml) La solución acuosa se extrajo con cloruro de metileno (4x20 ml) y la solución orgánica combinada se secó (MgS04), se lavó con agua, se secó (Na2S04) y se concentró al vacio. El residuo se disolvió en cloruro de metileno y se cargó sobre una columna de gel de silice. el producto se levigó con 10% (3:1 cloruro de etanol/amoniaco) /cloruro de metileno, para proporcionar la base libre de amina biciclica (600 mg, 73%, como un aceite amarillo pálido.

Una solución agitada de la amina biciclica (100 mg, 3.96 mmol) en éter anhidro (5 ml) se trató con 2.0N de HCl/ éter (0.5 ml, 1.0 mmol), se agitó durante unos cuantos minutos, se filtró, se enjuagó con éter, se recogió y secó al vacio para proporcionar el clorhidrato de 1- (naftalen-1-il) -3-azabiciclo [3.1.0] -hexano (100 mg, 85%), como un sólido blanco.. MS (M+l) 211.1. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.02 - 1.10 (m, 1 H) 1.58 (t, J=5.08 Hz, 1 H) 2.05 -2.16 (m, 1 H) 3.24 (d, J=10.93 Hz, 1 H) 3.48 (dd, J=11.42, 5.95 Hz, 1 H) 3.69 (dd, J=11.23, 5.95 Hz, 1 H) 3.71 - 3.82 (m, 1 H) 7.46 (dd, J=8.20, 7.03 Hz, 1 H) 7.50 - 7.5d (m, 1 H) 7.56 - 7.65 (m, 2 H) 7.82 - 7.89 (m, 1 H) 7.95 (d, J=7.42 Hz, 1 H) 8.10 (d, J=8.40 Hz, 1 H) . 13C NMR (DMSO-d6) d 14.28, 22.74, 30.75, 47.76, 51.73, 124.72, 126.29, 126.62, 127:23, 128.89, 129.47, 132.81, 134.08, 135.16.

C. Síntesis del clorhidrato del 1- (4-Fluoronaftalen-l-il) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano Una suspensión agitada, enfriada con hielo (3°C) de hexametildisiloxano de sodio 1M (17.2 ml, 17.2 mmol) amida ' de sodio (460 mg, 11.5 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (15 ml), bajo nitrógeno, se trató con una solución del 4-fluoronaftalen-1-acetonitrilo (1.6 g, 8.6 mmoles) en THF anhidro (5 ml) y se agitó la temperatura ambiente durante 2 horas, luego se volvió a enfriar en ; un baño de hielo. La epiclorohidrina (0.75 ml, 9.5 mmol) se agregó con una jeringa en una porción, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora, se enfrió en un baño de hielo y se desactivó con cloruro de amonio acuoso (5 ml) . La mezcla del producto se tomó en acetato de etilo (70 ml) y la capa orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (15 ml) y la solución orgánica combinada se secó (MgS04) , se concentró al vacio, se disolvió en cloruro de metileno y se cargó sobre l una columna' de gel de silice. El producto se levigó con 3:1 cloruro de metileno / acetato de etilo, para suministrar el producto intermedio, el hidroximetilciclopropilonitrilo (1 g, 40%)) .como un aceite viscoso amarillo pálido (3:1 isómeros sin/anti por NMR) . Una solución agitada, enfriada con hielo (3°C) de LAH/THF 1N ,(2.6 ml, 5.2 mmoles)bajo nitrógeno, se trató en gotas con una solución del producto intermedio el hidroximetilciclopropilonitrilo (10g, 4-2 mmoles) y el residuo se agitó en un baño de hielo durante 2 horas, luego se desactivo cuidadosamente con agua (0.17 ml), hidróxido de sodio (0.17 ml) y agua (0.50 ml). la suspensión se diluyó con 'THF para facilitar la agitación, luego se agitó por 15 minutos, se filtró a través de Celite® (masa del filtro enjuagada con THF) y el filtrado se concentró al vacio. El residuo se disolvió en 1, 2-dicloroetano anhidro (14 ml) bajp nitrógeno, se enfrió (3°C) y se trató en gotas con cloruro de tionilo (0.235 ml, 3.2 mmol). después de agitar a la temperatura ambiente durante 3 horas, la solución se. concentró al vacio y el residuo se tomó en agua (10 ml) y se hizo básica con hidróxido de sodio 5N (3 ml) La solución acuosa se extrajo con cloruro de metileno (4x20 ml) y la solución orgánica combinada se lavó con agua (30 ml), se secó (Na2S04) y se concentró al vacio. El residuo se disolvió en cloruro de metileno y se cargó sobre una columna de 'gel de silice. el producto se levigó con 10% (3:1 cloruro de etanol/amoniaco) /cloruro de metileno, para proporcionar la base libre de amina biciclica (400 mg, 40%, como un aceite amarillo pálido.

Una solución agitada de la amina biciclica (100 mg, 0.44 mmol) en éter anhidro (5 ml) se trató con HCl 2N/ éter (0.5 ml, 1.0 mmol), se agitó durante unos cuantos minutos, se filtró, se enjuagó con éter, se recogió y secó al vacio para proporcionar el clorhidrato de l-(4-fluoronaftalen- 1-il) -3-azab?ciclo [3.1.0] -hexano. (lOOmg, 85%) como un sólido blanco. MS (M+l) 228.1. 1ti NMR (DMSO-d6) d 1.06 (t, J=6.93 Hz, 1 H) 1.58 (t, J=5.08 Hz, 1 H) 2.03 - 2.19 (m, 1 H) 3.16 -3.28 (m, 1 H) 3.47 (dd, J=11.42, 5.95 Hz, 1 H) 3.68 (dd, J=11.13, 5.86 Hz, 1 H) 3.76 (s, 1 H) 7.29 (dd, J=10.64, 7.91 Hz, 1 H) 7.47 - 7.81 (m, 3 H) 8.08 (d, J=8.00 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=8.40 Hz, 1 H) . 13C NMR (DMSO-d6) d 22.77, 30.27, 47.72, 51.66, 109.93, 121.39, 123.69, 125.06, 127.40, 128.44, 131.56, 134.08.

Ejemplo XIII Preparación del l-aril-3-metil-3-aza-biciclo [3 : 1.0] -hexano. Usando el Esquema de Reacción 11 A. Síntesis del clorhidrato del 3-Metil-l- (naftalen- 1-il) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano Una solución / suspensión agitada del 1-(1-naftalen-2-il ) -3-azabiciclo [3.1.0] -hexano (500 mg, 2.4 mmoles) en 1, 2-diclorometano (12 ml) se trató con formaldehido acuoso al 37% (1.2 ml, 24 mmoles) luego con i triacetoxiborohidruro de sodio (2.5 g, 12 mmoles), se agitó durante 3 horas, luego se trató con hidróxido de sodio 1N (5 ml) . La capa orgánica se separó y la solución acuosa se extrajo con cloruro de metileno, que contiene 2-propanol (2 x 10 ml) . La solución orgánica combinada se secó (MgS04) y se concentró al vacio para proporcionar el 1-naftalen-1-il) -3-azabi'ciclo[3.1.0] -hexano (76 mg, 84%, esencialmente puro, sin cromatografía) . Este se disolvió en éter anhidro ( 5 ml) y se trató con HCl 2N / éter (0.35 ml) , 0.7 mmoles), se agitó por unos cuantos minutos, se filtró, enjuagó con éter, se recogió y se secó al vacio, ara proporcionar el clorhidrato de 3-Metil-l- (naftalen-1-il) -3-azabiciclo- [3.1.0] hexano, (72mg, 82%) como un sólido blanco MS (M+l) 224.1. A NMR (DMSO-d6) d 0.97 (dd, J=7.71, 6.54 Hz, 1 H) 1.97 - 2.10 (m, 1 H) 2.14 - 2.24 (m, 1 H) 2.77 -2.81 (m, J=4.69, 4.69 Hz, 3 H) 3.20 - 3.31 (m, 1 H) 3.67 -3.76 (m, 2 H) 3.94 (dd, J=11.13, 5.08 Hz, 1 H) 7.47 (dd, J=8.20, 7.03 Hz, 1 H) 7.51 - 7.58 (m, 1 H) 7.59 - 7.66 (m, 2 H) 7.88 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=7.61 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=6.40 Hz, 1 H); 13C (DMSO-d6) d 14.53, 22.27, 30.45, 56.77, 60.55, 124.71, 126.25, 126.65, 127.30. 128.31, 128.94, 129.41, 132.98, 134.02, 134.97 B. Síntesis del clorhidrato de 1 3-Metil-l- (4- fluorona talen-1-il) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano Una solución/suspensión agitada del l-(4-fluoronaftalen-1-il) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano (215mg, 0.95mmol) en 1, 2-diclorometano (12mL) se trató con formaldehido acuoso al 37% (0.5 ml, 9.5 mmoles) luego don triacetoxiborohidruro de sodio (1.25g, 4.75mmol), se agitó por 3 horas, luego se trató con hidróxido de sodio 1N (5 ml) . La capa orgánica se separó y la solución acuosa se extrajo con cloruro de metileno, que contiene un poco de 2-propanol (2 x 10 ml) . La solución orgánica combinada se secó (MgS04) y se concentró al vacio para suministrar el 1- ( 4-fluoronaftalen-1-il) -3-Meti1-3-azabiciclo [3.1.0] hexano (150mg, 65%, esencialmente puro sin cromatografía. Este se disolvió en éter anhidro (5 ml) y se trató con HCl 2N/éter (0.35, 0.7, mmol), se agitó por unos cuantos minutos, se filtró, enjuagó con éter, recogió y secó al vacio para proporcionar el clorhidrato de 3-Metil-l- (4-fluoronaftalen-1-il) -3-aza-biciclo [3.1.0] hexano, (150mg, 82%) como un sólido blanco MS (M+l) 242.1. A NMR (DMSO-d6) d 0.91 -1.01 (m, 1, H) 2.01 - 2.09 (m, 1 H) 2.13 - 2.24 (m, 1 H) 2.72 - 2.84 (m, J=4.69 Hz, 3 H) 3.16 - 3.30 (m, 1 H) 3.72 (q, J=5.60 Hz, 2 H) 3.93 (dd, J=11.23, 5.17 Hz, 1 H) 7.31 (dd, J=10.74, 8.01 Hz, 1 H) 7.48 - 7.79 (m, 3 H) 8.07 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 8.20 (d, J=8.40 Hz, 1 H) . 13C (DMSO-d6) d 14.51, 22.36, 29.97, 56.72, 60.47, 109.90, 121.34, 123.61, 125.04, 127..43, 128.50, 131.39, 134.24 157.08.

C. Síntesis del clorhidrato del 1- (4-Metilnaftalen-l-il) -3-Metil-3-azabiciclo [3.1.0] hexano Una solución/suspensión agitada del l-(4-Metilnaftalen-1-il) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano (85mg, 0.38mmol) en 1, 2-diclorometano (12mL) se trató con formaldehido acuoso al 37% (0.23 ml, 3.0 mmoles), luego con triacetoxib.orohidruro de sodio (318 mg, 1.5 mmol), se agitó durante 3 horas, luego se trató con hidróxido de sodio 1N (5 ml) . La capa orgánica se separó y la solución acosa se extrajo con cloruro de metileno, que contenia el 2-propanol (2 x 10 ml). La solución orgánica combinada se secó (MgS04) y se concentró al vacio para proporcionar el l-(4-Metilnaftalen-1-il) -3-Metil-3-azabiciclo [3.1.0] hexano (76mg, 84%, esencialmente puro sin cromatografía) . Este se disolvió en éter anhidro (5 ml) y se trató con HCl lN/éter (0.35 ml, 0.7 mmoles), se agitó por unos cuantos minutos,, se filtró, se enjuagó con éter, se recogió y secó al vacio, para suministrar el clorhidrato de 1-4-aril-naftalen-1-il) -3-metil-3-azabiciclo [3.1.0] .hexano (72mg, 82%) como un sólido blanco. MS (M+l) 238.1. XH NMR (CDC13) d .12.70 (br s, ÍH), 8.16 (m, ÍH) , 8.04 (m, 1H) , 7.58 (m, 2H) , 7.37 (m, ÍH), 7.26 (m, ÍH) , 4.20 (m, 1H) , 4.06 (m, ÍH) , 3.50 (m, ÍH), 3.14 (m, ÍH), 2.90 (d, 3H, J=5Hz) , 2.68 (s, 3H) , 2.40 (m, ÍH), 2.13 (m, ÍH) , 1.22 (m, ÍH) . 13C NMR (CDC13) d 135.73, 133.21, 131.70, 126.81, 126.35, 126.33, 125.41, 124.54, 61.'65, 57.62, 41.52, 30.97, 22.37, 19.75.

I Ejemplo XIV Preparación del l-Arilo-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano y el - Arilo-3-Metil-3-aza-biciclo[3.1.0] hexano, Usando los Esquemas de Reacción 5 , 6 y 13 A. Síntesis de los ciclopropancarbonitrilos (1) Síntesis de (1S , 2R) -2-Hidroximetil-l-naftil-ciclopropancarbonitrilo como un Procedimiento representativo para (1) - (6) A una solución de agitación del 1-naftilacetonitrilo (15 g, 0.090 moles) en THF anhidro (150 mL) a -15 hasta -10 °C, bajo nitrógeno, se agregaron 90 ml de bis-trimetilsilil) amida de sodio (NaHMDS, 1M en THF) lentamente por un embudo de adición, mientras se mantenía la temperatura debajo de 5°C. La mezcla castaño resultante se agitó por 0.75 hora entre 10°C y 0!C. La R-epiclorohidrina (8.3 g, 0.090 moles en 10 mL de THF) se agregó lentamente sobre 15 minutos, mientras se mantenía la temperatura debajo de -10°C. La mezcla se agitó entre -10°C y 0°C durante 0.5 hora, luego se agregó NaHMDS (90 ml, 0.090 moles) mientras se mantenía la temperatura entre -10°C y -15°C la mezcla se agitó durante 45 minutos y se desactivó con 40 ml de agua. La mezcla se agitó por 5 minutos, se permitió secar y las capas se separaron. La capa acuosa inferior se re-extrajo con EtOAc (~75 mL) . Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con 100 ml de NaCl saturada, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron para proporcionar un aceite. La cromatografía a través de un tapón corto de gel de silice, levigando con EtOAc/Heptano (5 - 50%) proporcionó 6.8 g del producto. La 1H NMR mostró una mezcla de diastereómeros (~3:1 cis/trans). El producto se llevó adelante a la reducción , sin caracterización ulterior. A NMR (400 MHz, CDC13, asignación parcial d 1.53 - 1.66 (m, 2 H) , 1.85 - 1.95 (m, 1 H), 3.18 (br. s., 1 H) , 3.85 - 3.96 (m, 1 H) , 4.13 - 4.22 (m, 1 H) , 7.31 - 7.39 (m, 1 H) , 7.43 - 7.55 (m, 2 H) , 7.57 - 7.65 (m, 1 H), 7.78 - 7.91 (m, 2 H) , 8.46 - 8.54 (m, 1 H) . (2) (1R,2S) -2-HidroxiMetil-l-naftil-ciclopropancarbonitrilo Rendimiento = 34%; A NMR (400 MHz, CDC13, asignación parcial) D 1.53 - 1.66 (m, 2 H) , 1.85 - 1.95 (m, 1 H) , 3.18 (br. s., l'H), 3.85 - 3.96 (m, 1 H) , 4.13 - 4.22 (m, 1 H) , 7.31 - 7.39 (m, 1 H) , 7.43 - 7.55 (m, 2 H) , 7.57 - 7.65 (m, 1 H), 7.78 - 7.91 (m, 2 H) , 8.46 - 8.54 (m, 1 H) . (3) (1S,2R) -2-HidroxiMetil-2-naftil-ciclopropancarbonitrilo Rendimiento = 63%; A NMR (400 MHz, CDC13, asignación parcial) D 1.59 - 1.66 (m, 1 H) , 1.68 - 1.74 (m, 1 H) , 1.98 - 2.07 (m, 1 H), 2.41 (br. s., 1 H) , 3.85 (dd, J=12.10, 8.30 Hz, 1 H), 4.07 - 4.13 (m, 1 H) , 7.33 (dd, J=8.49, 2.05 Hz, 1 H), 7.45 - 7.53 (m, 2 H) , 7.77 - 7.87 (m, 4 H) . (4) (1R,2S) -2-HidroxiMetil-2-naftil-ciclopropancarbonitrilo Rendimiento = 56%; A NMR (400 MHz, CDC13) D 1.64 - 1.73 (m, 3 H) , 1.94 - 2.07 (m, 2 H) , 3.97 (dd, J=11.91, 8.69 Hz, 1 H), 4.28 (dd, J=11.91, 5.08 Hz, 1 H) , 7.39 - 7.45 (m, 1 H) , 7.48 - 7.59 (m, 2 H) , 7.62 - 7.68 (m, 1 H) , 7.88 (dd, J=15.18, 8.;i5 Hz, 2 H) , 8.48 (dd, J=8.49, 0.78 Hz, 1 H) . (5) (1S,2R) -2-HidroxiMetil-l- (3-fluoro-4-Metilfenilo) ciclopropancarbonitrilo Rendimiento - no aislado; A NMR (400 MHz, CDC13, asignación parcial) d 1.44 (dd, J=6.98, 6.00 Hz, 1 H) , 1.72 (dd, J=9.42, 5.91 Hz, 1 H) , 1.83 - 1.93 (m, 1 H) , 2.19 - 2.44 (m, 4 H), 3.77 (dd, J=12.10, 8.30 Hz, 1 H) , 4.00 - 4.08 (m, 1 H), 6.8d - 7.01 (m, 2 H) , 7.08 - 7.21 (m, 1 H) . (6) (1R,2S) -2-HidroxiMetil-l- (3-fluoro-4-Metilfenilo) ciclopropancarbonitrilo Rendimiento = 40%; A NMR (400 MHz, CDC13) D 1.24 (t, J=7.13 Hz, 1 H), 1.56 (d, J=8.10 Hz, 1 H) , 1.83 - 1.92 (m, 1 H) , 2.23 (d, J=1.76 Hz, 3 H) , 2.46 (br. s., 1 H) , 3.76 (dd, J=12.06, 8.25 Hz, 1 H) , 4.03 (dd, J=12.10, 5.17 Hz, 1 H) , 6.92 (dd, J=10.54, 1.85 Hz, 1 H) , 6.98 (dd, J=7.91, 1.95 Hz, 1 H) , 7.02 - 7.21 (m, 1 H) . (7) Síntesis de (1S,2R) -2-HidroxiMetil-l- (4-cloro-3-trifluoroMetilf enilo) ciclopropancarbonitrilo como Procedimiento Representativo para (7) - (12) .

A una solución agitada del 4-cloro-3-trifluoroMetilfeniloacetonitrilo (11 g, 0.050 moles) en THF anhidro (100 mL) a -18 °C bajo nitrógeno se agregaron 1.95 g (0.050 mmol, 1 eq.) de amida de sodio en una porción. La mezcla resultante se agitó durante 1 hora entre -15°C t - 5°C, . La mezcla oscura se enfrió a -15°C y la R-epiclorohidrina (4.6 g, 0.050 mol en 10 ml de THF se agregó lentamente sobre 15 minutos, mientras se mantenía la temperatura debajo de -10°C. La mezcla e agitó entre -15°C y -5°C durante 0.75 hora y luego se enfrió a -15°C y se agregó otro equivalente (1.95 g) de amida de sodio en una porción. La mezcla se agito durante 33.5 horas, mientras se dejaba calentar entre -10°C y 5°C y luego a la temperatura ambiente y se desactivó con 50 ml de NH4C1 saturado. La mezcla se agito por 5 minutos, se dejó sedimentar y las capas se separaron. La capa acuosa inferior se re-extrajo con EtOAc (2 x 50 mL) . Las capas orgánicas se combinaron, se levaron ' con 100 ml de NaCl saturado, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron a un aceite oscuro. La cromatografía a través de un tapón corto de gel de silice, levigando con EtOAc/Heptane (5 - 35%) proporcionó 5.5 g (40%) del producto como un aceite de color rojo oscuro. La XH NMR mostró una mezcla de diastereómerod. A NMR (400 MHz, CDC13) d 1.42 - 1.52 (m, 1 H) , 1.59 - 1.72 (m, 1 H) , 1.89 - 1.99 (m, 1 H) , 2.08 (br. s., 1 H) , 3.79 (dd, J=12.08, 8.33 Hz, 1 H) , 4.12 (dd, J=12.13, 4.90 Hz, 1 H) , 7.42 - 7.55 (m, 1 H) , 7.56 - 7.63 (m, 1 H) , 7.67 - 7.76 (m, 1 H) . (8) (1R,2S) -2-HidroxiMetil-l- (4-cloro-3-trifluoroMetilfenilo) ciclopropancarbonitrilo Rendimiento = 60%; A NMR (400 MHz, CDC13) D 1.42 - 1.52 (m, 1 H), 1.59 - 1.72 (m, 1 H) , 1.89 - 1.99 (m, 1 H) , 2.08 (br. s., 1 H) , 3.79 (dd, J=12.08, 8.33 Hz, 1 H) , 4.12 (dd, J=12.13, 4.90 Hz, 1 H) , 7.42 - 7.55 (m, 1 H) , 7.56 - 7.63 (m, 1 H) , 7,.67 - 7.76 (m, 1 H) . (9) (1S,2R) -2-Hidroxi etil-l- (4-cloro-3-fluorofenilo) ciclopropancarbonitrilo Rendimiento, = 41%; XH NMR (400 MHz, CDC13) D 1.57 - 1.65 (m, 2 H) , 1.84 .- 1.95 (m, 1 H) , 2.61 (q, J=5 . 21 Hz, 1 H) , 3.68 - 3.78 (m, 1 H) , 4.01 - 4.11 (m, 1 H) , 7.02 - 7.10 (m, 1 H) , 7.29 - 7.40 (m, 1 H) . (10) (1R,2S) -2-HidroxiMetil-l- (4-cloro-3-fluorofenilo) ciclopropancarbonitrilo Rendimiento! = 39%; XH NMR (400 MHz, CDC13) D 1.55 - 1.65 (m, 2 H) , 1.84 '- 1.95 (m, 1 H) , 2.61 (q, J=5.27 Hz, 1 H) , 3.68 - 3.78 (m, 'l H) , 4.01 - 4.11 (m, 1 H) , 7.00 - 7.10 (m, 1 H) , 7.31 - 7.40 (m, 1 H) . (11) (1S,2R) -2-HidroxiMetil-l- (3-cloro-4-fluorofenilo) ciclopropancarbonitrilo Rendimiento = 20%; A NMR (400 MHz, CDC13) D 1.36 - 1.46 (m, 1 H), 1.55'- 1.64 (m, 1 H) , 1.84 - 1.94 (m, 1 H) , 2.07 -2.20 (m, li H) , 3.76 (dd, J=12.10, 8.40 Hz, 1 H) , 4.05 -4.12 (m, l 'H), 7.10 - 7.15 (m, 1 H) , 7.17 - 7.23 (m, 1 H) , 7.33 - 7.37 (m, 1 H) I (12) (1R,2S) -2-HidroxiMetil-l-(3-cloro, 4-fluorofenilo) ciclopropancarbonitrilo Rendimiento = 34%; 1ti NMR (400 MHz, CDC13) D 1.37 - 1.46 (m, I 1 H) , 1.54 - 1.65 (m, 1 H) , 1.77 (dd, J=9.47, 5.95 Hz, 1 H), 1.83 - 1.95 (m, 1 H) , 3.76 (dd, J=12.10, 8.40 Hz, 1 H) , 4.06 - 4.13; (m, 1 H) , 7.12 - 7.16 (m, 1 H) , 7.17 - 7.22 (m, 1 H) , 7.33 - 7.38 (m, 1 H) .

B. Síntesis de compuestos de ciclopropil-metanol (1) Síntesis de (1R,2S) - (2-AminoMetil-2- (1-naftil) ciclopropil) -metanol como Procedimiento Representativo para (l)-(6).

A una pasta acuosa de hidruro de litio-aluminio (LAH) (2.31 g, 0.061 moles) en THF (30 mL) a 0 - 5 °C se agregó una solución de nitrilo crudo, A(l) (6.8 g, (0.030moles) en 80 mL de THF), lentamente con un embudo de adición lentamente mientras se mantenía la temperatura debajo de 10°C. La mezcla se agitó durante 45 minutos mientras se calentaba a ~15°C, después de dicho tiempo, no se observó algún material de partida por el análisis de TLC (placa de Si02, EtOAc/Heptane 1:1). La reacción se desactivó cuidadosamente por la adición en gotas de H20 (2.5 ml) seguido por 2.5 ml de NaOH al 15% y por último 8 ml de H20. La pasta acuosa casi blanca resultante se agitó durante 1 hora, luego se filtró a través de un cojín de Celite, se lavó con 2 x 50 ml de EtOAc. El filtrado se concentró a un aceite amarillo pálido. La cromatografía en gel de silice, levigando con CH2Cl2/MeOH/NH4OH (20:1:0.1 a 10:1:0.1) proporcionó 3.3 g (47%) de amino-alcohol puro como un aceite de color castaño claro. 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 1.01 - 1.09 (m, J=5.22, 5.22 Hz, 1 H) , 1.15 (dd, J=8.64, 4.93 Hz, 1 H), 1.70 (br. s., 1 H) , 1.77 - 1.89 (m, 1 H) , 2.52 (br. s., 1 H) , 3.34 - 3.56 (m, J=11.52, 11.52 Hz, 2 H), 3.58 - 3.69 (m, 1 H) , 4.17 - 4.30 (m, J=11.23 Hz, 2 H) , 7.39 - 7.55 (m, 3 H) , 7.56 - 7.62 (m, 1 H) , 7.77 (d, J=8.20 Hz, 1 H) , 7.84 - 7.91 (m, 1 H) , 8.28 (br. s., 1 H) . {2) (1S , 2R) - (2-AminoMetil-2- (1-naftil) ciclopropil) -metanol Rendimiento = 47%; XH NMR (400 MHz, CDC13) D 1.00 - 1.09 (m, 1 H) 1.13 (dd, J=8.59, 4.78 Hz, 1 H) 1.81 - 1.93 (m, 1 H) 2.61 - 3.05 (m, 4 H) 3.41 - 3.51 (m, 1 H) 3.55 - 3.64 (m, 1 H) 4.17 - 4.28 (m, 1 H) 7.39 - 7.57 (m, 3 H) 7.65 (d, J=6.93 Hz, 1 H) 7.73 - 7.80 (m, 1 H) 7.85 - 7.91 (m, 1 H) 8.30 (br. s., 1 H) . (3) (1R,2S) -(2-AminoMetil-2-(2-naftil) ciclopropil-metanol Rendimiento = 56%; 1ti NMR (400 MHz, CDC13) D 0.79 - 0.79 (m, 1 H), 1.03 (dd, J=8.59, 4.76 Hz, 1 H) , 1.83 - 1.93 (m, 1 H), 2.54 (br. s., 3 H) , 2.64 (d, J=12.59 Hz, 1 H) , 3.40 (dd, J=12.15, 11.08 Hz, 1 H) , 3.53 (dd, J=12.59, 0.78 Hz, 1 H), 4.17 (dd, J=12.20, 5.47 Hz, 1 H) , 7.41 - 7.54 (m, 3 H) , 7.77 - 7.83 (m, 3 H) , 7.85 (d, J=1.37 Hz, 1 H) . (4) (lS,2R)-(2-AminoMetil-2- (2* -naftil) ciclopropil-metanol Rendimiento. = 55%; XH NMR (400 MHz, CDC13) D 0.80 (t, J=5.12 Hz, 1 H), 0.82 (m, 1 H) , 1.03 (dd, J=d.59, 4.78 Hz, 1 H) , 1.82 - 1.94 (m, 1 H) , 2.47 - 2.70 (m, J=12.59 Hz, 4 H) , 3.40 (dd, J=12.15, 11.06 Hz, 1 H) , 3.53 (dd, J=12.59, 0.78 Hz, 1 H), 4.17 (dd, J=12.20, 5.47 Hz, 1 H) , 7.41 - 7.54 (m, 3 H), 7.77 - 7.84 (m, 3 H) , 7.85 (d, J=1.37 Hz, 1 H) . (5) (lR,2S)-(2-AminoMetil-2-(3-fluoro,4-Metilfenilo) ciclopropil) -metanol Rendimiento = 38%; xti NMR (400 MHz, CDC13) D 0.67 - 0.75 (m, =5.17, 5.17 Hz, 1 H) , 0.93 (dd, J=8.59, 4.78 Hz, 1 H) , 1.66 - 1.77 (m, 1 H) , 2.23 (d, J=1.85 Hz, 3 H) , 2.56 (d, J=12.59 Hz, 1 H), 2.95 (br. s., 3 H) , 3.32 (dd, ,7=12.25, 10.98 Hz, 1 H), 3.43 (dd, J=12.54, 0.83 Hz, 1 H) , 4.10 (dd, J=12.30, 5 .J 7 Hz, 1 H) , 6.99 - 7.15 (m, 3 H) . (6) (lS,2R)-(2-AminoMetil-2-(3-fluoro,4-Metilfenilo) ciclopropil) -metanol Rendimiento = 43%; XH NMR (400 MHz, CDC13) D 0.72 (t, J=5.17 Hz, 1 H), 0.93 (dd, J=8.59, 4.7d Hz, 1 H) , 1.65 - 1.77 (m, 1 H), 2.23 (d, J=1.85 Hz, 3 H) , 2.56 (d, J=12.59 Hz, 1 H) , 2.95 (br. s., 3 H) , 3.32 (dd, J=12.25, 10.98 Hz, 1 H) , 3.43 (dd, J=12.54, 0.83 Hz, 1 H) , 4.10 (dd, J=12.30, 5.47 Hz, 1 H) , 6.95 - 7.17 (m, 3 H) . (7) Síntesis de ( IR, 2S) - (2-AminoMetil-2- (4-cloro-3-trifluoroMetilfenilo) ciclopropil) -metanol como Procedimiento Representativo para (7) -(12).

A una solución de agitación de (1S, 5R) -2-HidroxiMetil-1- (4-cloro-3-trifluoroMetilfenilo) -ciclopropan-carbonitrilo preparada de acuerdo con el Ejemplo XIV A(7) anterior 5.5 g mg, 20 mmoles) en THF (75 mL) a la temperatura ambiente, bajo nitrógeno, se agregaron 29.9 ml (60 mmoles) de BH3.Me2S (2M en THF). El matraz de reacción se equipó con una trampa Dean Staark y la mezcla se calentó a un reflujo suave. La mezcla se sometió a reflujo durante 3 hors, mientras se destiló el solvente y el Me2S (alrededor de 20 a 25 ml se recogieron. No se observó el nitrilo de partida por el análisis de TLC (placa de Si03, EtOAc/heptano 1:1). La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se desactivó cuidadosamente con MeOH (10 ml) luego se agregaron 20 ml de HCl 5N u se sometió a reflujo durante 0.5 hora. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente, se basificó con K2C03 sólido . La pasta acuosa resultante se diluyó con EtOAc (75 ml), se filtró y concentró a un aceite amarillo pálido. La cromatografía sobre gel de silice, levigano con CH2Cl2/MeOH/NH4OH (50:1:0.1 a 10:1:0.1) proporcionó 2.35 g (42% del amino-alcohol puro como un aceite amarillo pálido. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 0.72 - 0.84 (m, 1 H) , 0.87 - 0.99 (m, J=7.86, 4.44 Hz, 1 H) , 1.57 - 1.78 (m, J=21.57 Hz, 2 H), 2.60 (d, J=12.98 Hz, 1 H) , 2.92 (s, 3 H) , 3.24 - 3.48 (m, 2 H), 3.53 - 3.71 (m, J=3.61 Hz, 1 H) , 4.02 - 4.17 (m, 1 H), 7.37 - 7.55 (m, 2 H) , 7.66 (s, 1 H) . (8) (lS,2R)-(2-AminoMetil-2-(4-cloro,3- trifluorMetilfenilo) ciclopropil) -metanol Rendimiento. = 35%; XH NMR (400 MHz, CDC13) D 0.80 (t, J=5.31 Hz, 1 H), 0.94 (dd, J=8.69, 5.03 Hz, 1 H) , 1.61 - 1.77 (m, 1 H) , 2.61 (d, J=12.90 Hz, 1 H) , 2.d3 (br. s., 3 H) , 3.33 (dd, J=12.26, 10.98 Hz, 1 H) , 3.38 - 3.46 (m, 1 H) , 4.10 (dd, J=12.31, 5.35 Hz, 1 H) , 7.40 - 7.46 (m, 1 H) , 7.47 -7.53 (m, 1 H), 7.67 (d, J=2.01 Hz, 1 H) . (9) (1R,2S) - (2-AminoMetil-2- (4-cloro-3-fluorofenilo) ciclopropil) -metanol Rendimiento = 56%; A NMR (400 MHz, CDC13) D 0.73 - 0.79 (m, 1 H), 0.94 (dd, J=d.71, 5.01 Hz, 1 H) , 1.65 - 1.77 (m, 1 H), 2.54 - 2.62 (m, J=12.69 Hz, 1 H) , 2.78 (d, J=10.74 Hz, 3 H), 3.32 (dd, J=12.30, 10.93 Hz, 1 H) , 3.40 - 3.48 (m, 1 H), 4.10 (dd, J=12.40, 5.37 Hz, 1 H) , 7.09 - 7.20 (m, 2 H) , 7.28 - 7.36' (m, 1 H) . (10) (1S,2R) -(2-AminoMetil-2-(4-cloro,3-fluorofenilo) ciclopropil) -metanol Rendimiento' = 37%; A NMR (400 MHz, CDC13) D 0.74 - 0.80 (m, 1 H), 0.95 (dd, J=8.69, 4.98 Hz, 1 H) , 1.66 - 1.78 (m, 1 H), 2.01 (br. s., J=74.09 Hz, 3 H) , 2.59 (d, J=12.69 Hz, 1 H), 3.33 (dd, J=12.30, 10.93 Hz, 1 H) , 3.44 (dd, J=12.74, 0.93 Hz, 1 H) , 4.11 (dd, J=12.35, 5.42 Hz, 1 H) , 7.11 -7.15 (m, Í H), 7.18 (dd, J=10.01, 2.00 Hz, 1 H) , 7.33 (t, J=7.96 Hz, 1 H) . (11) (lR,2S)-(2-AminoMetil-2-(3-cloro,4-fluorofenilo) ciclopropil) -metanol Rendimiento = 47%; A NMR (400 MHz, CDC13) D 0.74 (t, J=5.22 i Hz, 1 H), 0.93 (dd, J=8.69, 4.88 Hz, 1 H) , 1.61 - 1.75 (m, 1 H), 2.57 Jd, J=12.79 Hz, 1 H) , 2.72 (br. s., 3 H) , 3.31 (dd, J=12.30, 10.93 Hz, 1 H) , 3.39 (dd, J=12.79, 0.98 Hz, 1 H), 4.10 (dd, J=12.30, 5.37 Hz, 1 H) , 7.07 (t, J=8.69 Hz, 1 H), 7.22 - 7.29 (m, 1 H) , 7.43 (dd, J=7.08, 2.20 Hz, 1 H) . (12) (1S,2R) -(2-AminoMetil-2-(3-cloro,4-fluorofenilo) ciclopropil) -metanol Rendimiento = 55%; A NMR (400 MHz, CDC13) D 0.75 (m, 1 H) , 0.93 (dd, 0A8.69, 4.88 Hz, 1 H) , 1.61 - 1.75 (m, 1 H) , 2.59 (d, j=12.79 Hz, 1 H), 2.74 (br. s., 3 H) , 3.31 (dd, j=12.30, 10.93 Hz, 1 H) , 3.39 (dd, J=12.79, 0.98 Hz, 1 H) , 4.10 (dd, j=12.30, 5.37 Hz, 1 H) , 7.07 (t, J=8.69 Hz, 1 H) , 7.23 - 7.28' (m, 1 H) , 7.45 (dd, j=7.08, 2.20 Hz, 1 H) .

C. Síntesis varios clorhidratos de naftil y fenil-3-azabiciclo [3.1.0] hexano (1) Síntesis del Clorhidrato de 1S,5R- (-) -1- (1-naftil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano como Procedimiento Representativo para (l)-(6) .

A una solución de agitación del (lR,2S)-(2-AminoMetil-2- ( 1-naftil) ciclopropil) -metanol, preparado de acuerdo con el Ejemplo XIVB (1) anterior (3.2 g, 0.014 moles) en 35 mL de dicloroetane (DCE),a la temperatura ambiente, bajo nitrógeno, se agregaron 1.2 ml (0.017 moles, 1.2 eq.) de S0C12, lentamente por medio de una jeringa, mientras se mantenía la temperatura debajo de 50°C (Nótese que la reacción fue exotérmica de 22°C a 45°C) . La mezcla resultante se agitó durante 3.5 hors a la temperatura ambiente, después de ese tiempo.. El análisis de TLC, (placa de Si02) CH2Cl2/MeOH/NH40H (10_1 _0.1 ) mostró que no habia material de partida remanente. La mezcla se desactivó con 40 ml de agua y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con H20 (2x50 ml) . Las capas acuosas se combinaron, se hicieron básicas con 20N de NaOH a un pH = (papel del pH) y se extrajeron con 2 x 100 ml de CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron a un aceite. El aceite se disolvió en MeOH (20 ml), se trató con 15 ml de 2M HCl/Et20 y se concentraron al vacio en una suspensión. La pasta acuosa se diluyó con 25 ml de Et20, se filtro y lavó con 35 ml de Et20. El producto sólido se secó durante la noche (-29 mm de Hg, 50°C) para dar 1 g (29%) del producto puro como un sólido blanco. A NMR (400 MHz, CDC13) d 1.22 (t, J=l .31 Hz, 1 H) , 1.58 (dd, J=6.00, 4.73 Hz, 1 H) , 2.03 - 2.10 (m, 1 H), 3.25 -'3.27 (m, 1 H) , 3.42 (d, J=11.52 Hz, 1 H) , 3.64 (d, J=11.62' Hz, 1 H), 3.74 - 3.85 (m, 2 H) , 7.32 - 7.39 (m, 1 H), 7.40 - 7.48 (m, 2 H) , 7.48 - 7.55 (m, 1 H) , 7.75 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.79 - 7.85 (m, 1 H) , 8.04 (d, J=8.30 Hz, 1 H), 13C NMR (101 MHz, CDC13) d 14.54, 22.43, 30.89, 48.01, 51.89, 123.92, 125.60, 126.24, 126.93, 129.04, 129.17, 133.55, 134.04, LC/MS (m/z M+1) 210.0, [a]D (c=l , MeOH) , = -54.4. (2) Clorhidrato de IR, 5S- ( + ) -1- (1-naf til) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano Rendimiento, = 29%; A NMR (400 MHz, METANOL-d4) D 1.24 -1.32 (m, 1 H), 1.32 - 1.37 (m, 1 H) , 2.23 - 2.31 (m, 1 H) , 3.47 (d, J=11.71 Hz, 1 H) , 3.66 (d, J=11.71 Hz, 1 H) , 3.85 (d, J=11.62 Hz, 1 H) , 3.93 (dd, J=11.67, 3.95 Hz, 1 H) , 7.46 (dd, J=8.25, 7.08 Hz, 1 H) , 7.50 - 7.57 (m, 1 H) , 7.57 - 7.65 (m, 2 ti), 7.86 (d, J=8.30 Hz, 1 H) , 7.89 - 7.95 (m, 1 H), 8.17 Jd, J=8.49 Hz, 1 H) , 13C NMR (101 MHz, METANOL-d4) D 22.36, 30.65, 30.65, 48.09, 51.99, 123.78, 125.47, 125.89, 126'.50, 128.65, 128.88, 133.87, 134.28, LC/MS (m/z M+1 210.0), ' [D]D (c=l, MeOH), = + 55.6. (3) Clorhidrato de 1S,5R- (-) -1- (2-naftil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano Rendimiento = 32%; A NMR (400 MHz, CDC13).D 1.33 - 1.40 (m, j=7.52, 7.52 Hz, 1 H) , 1.67 (dd, J=6.64, 4.69 Hz, 1 H) , 2.03 - 2.11 (m, 1 H) , 3.63 - 3.80 (m, 3 H) , 3.85 - 3.94 (m, j=11.23, 5. '95 Hz, 1 H) , 7.23 - 7.29 (m, 1 H) , 7.43 - 7.52 (m, 2 H), 7.66 (d, J=1.56 Hz, 1 H) , 7.75 - 7.83 (m, 3 H) , 9.81 - 9.98 (m, J=7.81 Hz, 1 H) , 10.38 (s, 1 H) , 13C NMR (101 MHz, CDC13) D 15.56, 23.47, 31.79, 47.87, 50.99, 125.01, 126.38, 126.42, 126.84, 127.78, 127.86, 128.95, 132.67, 133.46, 135.50, LC/MS (m/z M+1 210.1), [D] D (c=l, MeOH) , = -82.2. (4) Clorhidrato de IR, 5S- (+) -1- (2-naftil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano Rendimiento = 30%; A NMR (400 MHz, DMSO-d6) D 1.14 - 1.23 (m, 1 H), 1.44 - 1.50 (m, 1 H) , 2.17 - 2.26 (m, 1 H) , 3.36 - 3.43 (m, 1 H), 3.47 - 3.61 (m, 2 H) , 3.75 (d, J=11.23 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J=8.59, 1.85 Hz, 1 H) , 7.42 - 7.53 (m, 2 H), 7.80 (d, J=1.56 Hz, 1 H) , 7.82 - 7.90 (m, 3 H) , 9.76 (br. s., 1 H), 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) D 16.41, 24.11, 31.36, 47.50, 49.97, 125.43, 125.76, 126.41, 127.04, 128.07, 128.15, 128.74, 132.39, 133.55, 137.62, ), LC/MS (m/z M+1 210.1 , [D]D (c=l, MeOH), - + 66.0. (5) Clorhidrato de 1S,5R- (-) -1- (3-fluoro, 4- Metilfenilo) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano H AO? N H Rendimiento, = 64%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) D 0.99 - 1.08 (m, 1 H), 1.39 - 1.45 (m, 1 H) , 2.05 - 2.13 (m, 1 H) , 2.17 (d, J=1.37 ¡Hz, 3 H), 3.28 - 3.35 (m, 1 H) , 3.35 - 3.48 (m, 2 H), 3.63 (d, J=10.64 Hz, 1 H) , 6.97 (dd, J=7.81, 1.76 Hz, 1 H) , 7.05 (dd, J=11.32, 1.76 Hz, 1 H) , 7.19 (t, J=8.10 Hz, 1 H) , 9.70 (br. s., 1 H), 9.96 (br. s., 2 H) , 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) D 14.43 (d, J=3.16 Hz) 16.59, 24.15, 30.72 (d, J=2.01 Hz) ' 47.30, 49.70, 113.87 (d, J=22.92 Hz) 122.91 i 123.01, 132.18 (d, J=5.66 Hz) 140.21 (d, J=7.86 Hz) 161.31 (d, J=242.5,7 Hz), LC/MS (m/z M+1 192.1), [D]D (c=l, MeOH), = -58.4. (6) Clorhidrato de IR, 5S- (+) -1- (3-fluoro, 4-Metilfenilo) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano Rendimiento' = 95 % crudo; A NMR (400 MHz, DMSO-d6) D 1.00 - 1.09 (m, 'l H), 1.36 - 1.44 (m, 1 H) , 2.05 - 2.14 (m, 1 H), 2.17 (d, J=1.46 Hz, 3 H) , 3.32 (d, J=11.13 Hz, 1 H) , 3.37 - 3.47' (m, 2 H) , 3.63 (d, J=11.13 Hz, 1 H) , 6.97 (dd, J=7.81, 1.85 Hz, 1 H) , 7.05 (dd, J=11.32, 1.76 Hz, 1 H) , 7.20 (t, J=8.15 Hz, 1 H) , 9.74 (br. s., 2 H) , 13C NMR (101 MHz, DMS0-d5) D 14.44 (d, J=3.16 Hz), 16.54, 24.13, 30.71 (d, J=2.11 Hz, 1 C) 47.34, 49.73, 113.89 (d, J=22.91 Hz) 122.92 (d, J=13.90 Hz) , 123.03, 132.19 (d, J=5.75 Hz), 140.19 (d, J=7.86 Hz), 161.32 (d, J=242.47 Hz), LC/MS (m/z M+1 192.1), [D]D (c=l , MeOH) , = + 55.8 (7) Síntesis del Clorhidrato de 1S, 5R- (-) -1- (4-cloro-3-trifluoroMetilfenilo) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano como Procedimiento Representativo para (7) -(12) A una solución de agitación del (lR,2S)-(2-aminoMetil-2- (4-cloro-3-trifluoroMetilfenilo) ciclopropil) -metanol, preparada de acuerdo con el Ejemplo XIV B(7) anterior, (2.35 g, 8.4 mmoles) en 50 mL de dicloroetane (DCE) , a 1 temperatura ambiente, bajo nitrógeno, se agregó 0.8 ml (10.1 mmoles, 1.3 eq.) de S0C13 lentamente, por medio de una jeringa, mientras se mantenía la temperatura debajo de 40°C. La mezcla resultante se agitó durante 2 horas a la temperatura ambiente, después de este tiempo el análisis de TLC (placa de Si02, CH2C12/MeOH/NH40H ( 10 : 1 : 0.1 ) ) no mostró material de partida remanente. La mezcla se desactivó con 125 ml de agua, diluida con CH2C12 (75 ml), se agitó por 2-3 minutos, se dejó sedimentar y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con H20 (75 ml) . Las capas acuosas se combinaron, se hicieron básicas con NaOH ION a un pH = 10 (papel de pH) y se extrajeron con 2 x 100 ml de CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron a un aceite. El aceite se disolvió en MeOh (40 ml), se trataron con 20 ml de HCl 2M/Et20H, se concentraron a ~5-10 ml, de volumen total y luego se diluyeron Con 30 ml de Et2OH y 5 ml de heptano. La pasta acuosa resultante se filtró y lavó con 35 ml de Et20 frió. El producto sólido se secó durante la noche (~29 mm de Hg, 50°C) para dar 1.8 g (72%) del producto puro como un sólido banco. tti NMR (400 MHz, CDC13) d 1.01 - 1.07 (m, 1 H) , 1.13 - 1.18 (m, ? ti ) , 1.77 - 1.85 (m, 1 H) , 3.19 - 3.33 (m, 3 H) , 3.42 (d, J=11.13 Hz, 1 H) , 5.10 (br.s, 2 H) , 7.29 (dd, J=8.20, 2.15 Hz, 1 H) , 7.42 (d, J=8.40 Hz, 1 H) , 7.47 (d, J=2.34 Hz, 1 H) ; 13C NMR (101 MHz, CDC13) d 15.81, 23.59, 31.02, 47.75, 50.68, 121.35, 124.07, 126.38, 129.14 (d, J=31.45 Hz)', 131.63 (d, J=1.72 Hz) , 131.94 (d, J=0.96 Hz), 132.21, 137.50, LC/MS (m/z M+1 262.0), [a]D (c=l , MeOH) , = -54.2. i (8) Clorhidrato de IR, 5S- (+) -1- (4-cloro , 3- trifluorMetil enilo) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano Rendimiento = 43%; A NMR (400 MHz, CDC13) D 1.17 - 1.26 (m, 1 H), 2.03 - 2.11 (m, J=6.64 Hz, 1 H) , 2.30 - 2.38 (m, J=6.30, 4.44 Hz, 1 H) , 2.87 - 2.98 (m, J=2.15 Hz, 3 H) , 3.20 - 3.29 (m, 1 H) , 3.31 - 3.41 (m, 1 H) , 3.89 - 4.00 (m, 1 H), 4.09 - 4.18 (m, 1 H) , 7.28 - 7.35 (m, 1 H) , 7.44 -7.52 (m, 2 H), 12.78 (br. s., 1 H) ; 13C NMR (101 MHz, CDC13) D 15.95, 23.64, 31.02, 47.75, 50.68, 121.35, 124.07, 126.51, 129.12 (d, J=31.45 Hz) , 131.62 (d, J=1.72 Hz), 131.96 (d, J=0.96 Hz), 132.21, 137.50, LC/MS (m/z M+: 262.0), [D]D (c=l, MeOH), = +58.3. (9) Clorhidrato de 1S,5R- (-) -1- (4-cloro-3-fluorofenilo) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano Rendimiento = 68%; :H NMR (400 MHz, CDC13) D 1.16 - 1.27 (m, J=7.52, 7.52 Hz, 1 H) , 1.58 - 1.69 (m, 1 H) , 1.91 - 2.04 (m, 1 H), 3.49 - 3.69 (m, J=5.47 Hz, 3 H) , 3.72 - 3.83 (m, J=11.03, 5.76 Hz, 1 H) , 6.87 - 7.01 (m, 2 H) , 7.34 (t, J=7.91 Hz, 1 H), 9.86 (s, 1 H) , 10.32 (s, 1 H) ; 13C NMR (101 MHz, CDC13) D 16.14, 23.91, 30.99 (d, J=1.82 Hz), 47.67, 50.55, 115.67 (d, J=21.76 Hz), 120.32 (d, J=17.55 Hz) , 123.72 (d, J=3.64 Hz), 131.25, 139.17 (d, J=6.71 Hz) 158.35 (d, J=250.24 Hz), LC/MS (m/z M+1 212.0), [D]D (c=l, MeOH), = - 76.0. (10) Clorhidrato de IR, 5S- ( + )-!- (4 -cloro, 3-fluorofenilo)-3-azabiciclo[3.1.0] hexano Rendimiento' = 31%; ?ti NMR (400 MHz, METANOL-d4) D 1.20 (dd, J=6.54, 4.90 Hz, 1 H) , 1.26 - 1.32 (m, 1 H) , 2.17 - 2.24 (m, 1 H), 3.51 (d, J=11.53 Hz, 1 H) , 3.59 - 3.71 (m, 2 H) , 3.76 (d, J=11.35 Hz, 1 H) , 7.09 - 7.15 (m, 1 H) , 7.23 (dd, J=10.48, 2.15 Hz, 1 H) , 7.43 (t, J=8.05 Hz, 1 H) ; 13C NMR (101 MHz, METANOL-d4) D 15.34, 23.74, 30.60 (d, J=l .92 Hz), 50.31, 115t43 (d, J=22.05 Hz) , 119.25 (d, J=17.74 Hz), 123.90 (d, J=3.55 Hz) , 130.79, 140.30 (d, J=7.09 Hz), 158.16 (d, J=247.84 Hz), LC/MS (m/z M+1 212.0), [D] D (c=l, MeOH) , = +64.0. ill! Clorhidrato de 1S,5R- •1- (3-cloro, 4-fluorofenilo) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano Rendi ientoA 34%; "-H NMR (400 MHz, CDC13) D 1.21 (t, J=7.42 Hz, 1 H), 1.59 (dd, J=6.64, 4.88 Hz, 1 H) , 1.91 - 1.99 (m, 1 H), 3.45 3- 68 (pi/ 3 H) 3>75 (dd/ 6.15 Hz, 1 H), 7.05 - 7.14 (m, 2 H) , 7.21 - 7.27 (m, 1 H) , 9.84 (s, 1 .32 ?(s, 1 H; 13 C NMR (101 MHz, CDC13) D 15.62, 23.53, 30.9'2, 47.76, 50.99, 117.20 (d, =21.29 Hz) , 121.63 (d, J=18.03 Hz), 127.46 (d, J=7.29 Hz) , 129.99, 135.29 (d, J=3.93 Hz),' 157.58 (d, J=249.76 Hz), LC/MS (m/z M+1 212.1); [D]D (c=l, MeOH), = -42.8. (12) Clorhidrato de 1R,5S- (+) -1- (3-cloro, 4-f luorof enil?) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano Rendimiento' = 59%; 1ti NMR (400 MHz, CDC13) D 1.15 - 1.24 (m, 1 H), 1.60 (dd, J=6.54, 4.78 Hz, 1 H) , 1.90 - 1.97 (m, 1 1 H), 3.47 - 3.69 (m, 3 H) , 3.74 (dd, J=11.27, 6.10 Hz, 1 H) , 7.04 - 7.12 (m, 2 H) , 7.21 - 7.26 (m, 1 H) , 9.81 (br. s., 1 H), 10.26 (br. s., 1 H) ; 13C NMR (101 MHz, CDC13) D 19.22, 27.40, 34.82, 51.77, 54.96, 121.04 (d, J=21.38 Hz) , 125.37 (d, J=18.03 Hz), 131.53 (d, J=7.29 Hz) , 133.94, 139.23 (d, J=3.93 Hz), 161.48 (d, J=249.38 Hz) , LC/MS (m/z M+1 212.1) , [D]D (c=l, MeOH), = +41.4.

D. Síntesis de varios Clorhidratos de naftil y fenil- 3-metil-3-azabiciclo [3.1.0]hexano usando el procedimiento representativo mostrado en el Ejemplo XIV( (7) (1) Clorhidrato de 1S,5R- (-) -1- (1-naftil) -3-Metil-3-azabiciclo [3.1.0] hexano XH NMR (400 MHz, CDC13) D 1.22 - 1.31 (m, 1 H) , 2.14 - 2.21 (m, 1 H) , 2.45 (d, J=6.50 Hz, 1 H) , 2.91 (d, J=4.76 Hz, A H), 3.11 - 3.23 (m, 1 H) , 3.46 - 3.55 (m, 1 H), 4.08 (dd, J=11.07, 5.31 Hz, 1 H) , 4.19 - 4.27 (m, 1 H) , 7.39 - 7.64 (m, 4 H) , 7.83 (d, J=8.14 Hz, 1 H) , 7.87 - 7.93 (m, 1 H), 8.11 - 8.20 (m, 1 H) , 12.85 (br. s, 1 H) ; 13C NMR (101 MHz, CDC13) D 15.05 ,22.11 - 22.56 (m, 1 C) 30.92 ,41.35 ,57.25 - 57.70 (m, 1 C) 61.37, 124.02, 125.67, 126.41, 127.12, 129.18, 132.72, 133.51, 134.03, LC/MS (m/z M+1 224.1); [D]D (c=l , MeOH) , = -60.6. (2) Clorhidrato de 1R,5S- (+) -1- (1-naftil) -3-Metil-3-azabiciclo [3.1.0] hexano Rendimiento = 58%; XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) D 0.93 - 1.03 (m, 1 H), 2.01 (br. s., 1 H) , 2.14 - 2.25 (m, 1 H) , 2.79 (s, 3 H), 3.19 - 3.34 (m, 1 H) , 3.89 - 4.01 (m, 1 H) , 7.48 (dd, J=8.10, 7.22 Hz, 1 H) , 7.52 - 7.5d (m, 1 H) , 7.59 -7.66 (m, 2 H), 7.d8 (d, J=8.20 Hz, 1 H) , 7.96 (d, J=7.61 Hz, 1 H) , 8.16 (d, J=8.40 Hz, 1 H) , 11.30 (br. s., 1 H) ; 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) D 14.56 ,22.27 ,30.46 ,40.33 ,56.83 ,60.63 ,124.73, 126.25, 126.65, 127.29, 128.92,129.41, 132.98, 134.02, [D]D (c=l , MeOH) , = + 64.2. (3) Clorhidrato de 1S,5R- (-) -1- (2-naftil) -3-Metil-3-azabiciclo [3.1.0] hexano Rendimiento = 60%; 1ti NMR (400 MHz, CDC13) D 1.27 - 1.34 (m, 1 H), 2.08 - 2.15 (m, 1 H) , 2.29 (dd, J=6.88, 4.73 Hz, 1 H), 2.92 (d, J=4.69 Hz, 3 H) , 3.31 - 3.42 (m, 2 H) , 3.95 (dd, J=11.03, 5.27 Hz, 1 H) , 4.18 (dd, J=10.84, 5.27 Hz, 1 H), 7.20 - 7.27 (m, 1 H) , 7.43 - 7.53 (m, 2 H) , 7.62 (d, J=1.66 Hz, 1 H), 7.74 - 7.85 (m, 3 H) , 12.64 (br. s., 1 H) ; 13C NMR (101 MHz, CDC13) D 16.40, 23.41, 31.85, 41.48, 57.47, 60.56, 124.70, 126.19, 126.52, 126.99, 127.73, 127.90, 129.08, 132.69, 133.43, 135.34, LC/MS (m/z M+1 224.1, [D]D | fc=Z, MeOH), = - 88.6. (4) Clorhidrato de 1R,5S- ( + ) -1- (2-naf til) -3-Metil-3-azabiciclo [ 3.1.0] hexano Rendimiento' = 80%; 1ti NMR (400 MHz, DMSO-d6) D 1.14 - 1.22 (m, 1 H), Í.89 (dd, J=5.91, 5.03 Hz, 1 H) , 2.17 - 2.24 (m, 1 H), 2.81 '(d, J=4.49 Hz, 3 H) , 3.45 - 3.54 (m, 1 H) , 3.60 - 3.69 (m, 2 H), 3.95 (dd, J=10.88, 5.03 Hz, 1 H) , 7.35 -7.53 (m, 3 H) , 7.76 - 7.89 (m, 4 H) ; 13C NMR (101 MHz, DMSO- d6) D 16.13 - 16.48 (m, 1 C) 24.17, 31.18, 40.32 ,56.68 ,5d.96 - 59.19 (m, 1 C) 125.36, 125.78, 126.45, 127.08, 128.04, 128.17, 128.73, 132.42, 133.51, 137.43, LC/MS (m/z M+1 210.1), [D]D (c=l, MeOH), = + 77.8. (5) Clorhidrato de 1S,5R- (-) -1- (3-fluoro, 4- Metilfenilo) -3-Metil-3-azabiciclo [3.1.0] hexano Rendimiento = 63%; XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) D 1.01 - 1.09 (m, 1 H) 1.76 - 1.84 (m, 1 H) 2.05 - 2.12 (m, 1 H) 2.17 (d, J=1.37 Hz, 3 H) 2.76 (d, J=4.20 Hz, 3 H) 3.38 - 3.53 (m, 2 H) 3.56 (dd, J=10.98, 4.83 Hz, 1 H) 3.83 (dd, J=10.93, 4.88 Hz, 1 H) 6.98 (dd, J=7.86, 1.71 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=11.32, 1.56 Hz, 1 H) 7.19 - 7.25 (m, 1 H) 11.35 (br. s., 1 H) ; 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) D ppm 14.44 (d, J=3.1 Hz) 16.22, 24.24, 30.54 (d, J=1.2 Hz) 56.55, 58.86, 113.94 (d, =22.7 Hz) 122.96, 123.19 132.18 (d, J=5.7 Hz) 139.95 (d, J=l .8 Hz) 161.32 ' (d, J=242.8 Hz), LC/MS (m/z M+1 206.0), [D]D (c=l, MeOH) , = - 69.6. (6) Clorhidrato de lR,5S-(+) -1- (3-fluoro, 4- Metilfenilo) -3-Metil-3-azabiciclo [3.1.0] hexano Rendimiento1 = 63%; tti NMR (400 MHz, DMSO-d6) D 1.02 - 1.10 (m, 1 H) 1.68 - 1.74 (m, 1 H) , 2.05 - 2.12 (m, 1 H) , 2.18 (d, J=1.56 Hz, 3 H), 2.77 (d, J=4.30 Hz, 3 H) , 3.38 - 3.52 (m, 2 H) , 3.58 (dd, J=11.08, 4.83 Hz, 1 H) , 3.84 (dd, J=10.98, 4.93 Hz, 1 H) , 6.96 (dd, J=7.81, 1.76 Hz, 1 H) , 7.08 (dd, J=11.32, 1.66 Hz, 1 H) , 7.21 (t, J=8.10 Hz, 1 H) , 11.09 (br. s., 1 H) ; 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) D 14.45 (d, J=3.16 Hz), 16.22, 24.22, 30.51, 40.30, 56.65, 58.94, 113.93 (d, J=22.9 Hz), 123.05 (d, J=3.26 Hz), 123.18, 132.19 (d, J=5.6 Hz) , 139.90 (d, J=8.0 Hz) , 161.32 (d, J=242.5 Hz), LC/MS (m/z M+1 206.1), [D]D (c=l, MeOH), = + 48.0. (7) Síntesis del clorhidrato de 1S,5R- (-) -1- (4-cloro- 3-trifluoroMetilfenilo) -3-Metil-3-azabiciclo [3.1.0] hexano (7) Síntesis del Clorhidrato de 1S, 5R- (-) -1- (4-cloro- 3-trifluoroMetilfenilo) -3-azabiciclo[3.1.0] hexano como Procedimiento Representativo para (7) -(12) A una solución de agitación del clorhidrato de amina (0.8 g, 3 mmoles) en 75 ml de dicloroetano (DCR) , a la temperatura ambiente, bajo nitrógeno, se agregó 2.1 ml (28 mmoles, 9.2 eq.) de formaldehido (37%), seguido por 2.98 g (14 mmoles) de triacetoxiborohidruro de sodio. La mezcla resultante se agitó durante 1 - 2 horas a la temperatura ambiente, después de este tiempo el análisis de LC/MS mostró una cresta principal que corresponde al producto deseado. La mezcla se desactivó con 20 ml de se dejó sedimentar y las capas se separaron. La capa acuosa se lavó con 40 ml de CH2C12, las capas orgánicas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron a un aceite. Este aceite se disolvió en MeOH (5 ml) y se trató con un exceso de HCl 2M/Et2OH. Se agregaron 15 ml de Et20/acetonitrilo/heptano (2:1:1). La suspensión resultante se enfrió a 0-5°C y se filtró, lavando la masa del producto con Et20 (10 ml) . El producto se secó durante la noche (~29 mm de Hg, 50°C) para dar 520 mg (62%) del producto puro como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 1.17 -1.23 (m, 1 H), 2.03 - 2.09 (m, 1 H) , 2.33 (dd, J=6.93, 4.78 Hz, 1 H), 2.92 (d, J=4.59 Hz, 3 H) , 3.22 - 3.31 (m, J=9.18 Hz, 1 H), 3.34 - 3.42 (m, 1 H) , 3.92 (dd, J=11.03, 5.27 Hz, 1 H), 4.11 ' (dd, J=10.84, 5.27 Hz, 1 H) , 7.31 (dd, J=8.30, 2.05 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=8.20 Hz, 1 H) , 7.51 (d, J=2.05 Hz, 1 H), 12.74 (br. s., 1 H) ; 13C NMR (101 MHz, CDC13) d 15.76 - 15.97 (m, 1 C) 23.64 - 23.81 (m, 1 C) 30.90 - 31.04 (m, 1 C) 47.56 - 47.70 (m, 1 C) 50.56 - 50.72 (m, 1 C) 121.25 - 121.44 (m, 1 C) 123.97 - 124.16 (m, 1 C) 126.35 -126.74 (m, J C) 129.01 - 129.41 (m, 1 C) , 131.69, 131.93, 137.42, LC/MS (m/z M+1 276.0), [a]D (c=l, MeOH), = - 60.2 (8) Clorhidrato de IR, 5S- ( + )-!- (4 -cloro, 3-trifluorMetilfenilo) -3-Metil-3-azabiciclo [3.1.0] hexano Rendimiento 80%; XH NMR (400 MHz, CDC13) D 1.17 - 1.25 (m, 1 H), 2.03 - ¡2.10 (m, 1 H) , 2.33 (dd, J=6.98, 4.73 Hz, 1 H) , 2.92 (d, J=4.69 Hz, 3 H) , 3.23 - 3.31 (m, 1 H) , 3.34 - 3.44 (m, 1 H) , ' 3.92 (dd, j=10.98, 5.22 Hz, 1 H) , 4.11 (dd, J=10.84, 5.27 Hz, 1 H) , 7.32 (dd, J=8.30, 2.05 Hz, 1 H) , 7.44 - 7.55 (m, 2 H) , 12.74 (br. s., 1 H) ; 13C NMR (101 MHz, CDC13) D 16.31, 23.59, 31.04, 41.35, 57.16, 60.04, 121.34, 124.06, 126.53 (q, J=5.27 Hz), 129.20 (d, J=31.54 Hz), 131.82, 132.01, 132.35 (m) , LC/MS (m/z M+1 276.1), [D]D (c=l, MeOH) , = +41.4. (9) Clorhidrato de 1S, 5R- (-) -1- (4-cloro-3-f luorof enilo) -3-Metil-3-azabiciclo [3.1.0] hexano í^AACI Hy ÁA. N I Rendimientos 81%; A NMR (400 MHz, CDC13) D 1.10 - 1.27 (1 H), 1.97 - 2.07 (m, 1 H) , 2.29 (br. s., 1 H) , 2.91 (s, 3 H), 3.19 - 3.39 (m, 2 H) , 3.90 (br. s., 1 H) , 4.02 - 4.17 (m, 1 H), 6.91 (d, J=7.81 Hz, 1 H) , 7.00 (d, J=9.66 Hz, 1 H), 7.35 (t, J=7.71 Hz, 1 H) ; 13C NMR (101 MHz, CDC13) D 16.09 - 17.22 (m, 1 C) 23.85 ,31.04 ,41.65 ,57.32 ,60.14 ,115.67 (d, J=21.8 Hz) , 120.48 (d, J=17.5 Hz) 123.72 ,131.36 ,138.97 ,158.37 (d, J=250.3 Hz), LC/MS (m/z M+1 226.0), [D]D (C=1, MeOH), = - 79.8. (10) Clorhidrato de IR, 5S- (+) -1- (4-cloro , 3-fluorofenilo) -3-Metil-3-azabiciclo [3.1.0] hexano Rendimiento = 87%; A NMR (400 MHz, METANOL-d4) D 1.27 (t, J=7.71 Hz, 1 H), 1.47 (dd, J=6.78, 4.83 Hz, 1 H) , 2.17 -2.26 (m, 1 H), 2.98 (s, 3 H), 3.61 (d, J=11.32 Hz, 1 H) , 3.80 (d, -=11.32 Hz, 1 H) , 4.03 (d, J=11.23 Hz, 1 H) , 7.10 - 7.16 (m, 1 H) , 7.26 (dd, J=10.45, 2.05 Hz, 1 H) , 7.43 (t, J=8.10 Hz, , 1 H); 13C NMR (101 MHz, METANOL-d4) D 14.25 ,15.29 ,23.70 ,39.83 ,57.24 ,59.59 ,115.42 (d, J=22.24 Hz, 1 C) 119.36' (d, J=17.74 Hz, 1 C) 123.87 (d, J=3.64 Hz, 1 C) 130.81 ,140.03 ,158.16 (d, J=247.84 Hz, 1 C) , LC/MS (m/z M+1 226.0), [D]D (C=1, MeOH), = +61.6. (11) Clorhidrato de lS,5R-(-)-l-(3-cloro,4-fluorofenilo) -3-Metil-3-azabiciclo[3.1.0] hexano I Rendimiento' = 78%; A NMR (400 MHz, CDC13) D 1.03 - 1.16 (m, 1 H) 1.84 - 2.01 (m, 2 H) 2.84 (s, 3 H) 3.17 - 3.30 (m, 1 H) 3.29 - 3.41 (m, 1 H) 3.80 (d, J=10.84 Hz, 1 H) 3.97 (d, J=10.84 Hz,, l H) 6.97 - 7.11 (m, 2 H) 7.18 - 7.29 (m, 1 H) ; 13 C NMR J01 MHz, CDC13) D 15 18.47, 23.27, 30.72, 40.96, 57.26, 60.30, 117.17 (d, J=21.4 Hz), 121.50 (d, J=17.9 Hz), 127.51 (d, J=7.2 Hz) , 129.90, 134.98 (d, J=3.7 Hz), 157.56 (d, J=249.8 Hz) , LC/MS (m/z M+1 225.7), [D]D (c=l , MeOH) , = - 46.2. (12) Clorhidrato de IR, 5S- (+) -1- (3-cloro , 4-fluorofenilo) -3-Metil-3-azabiciclo [3.1.0] hexano Rendimiento1 59%; 1H NMR (400 MHz, CDC13) D 1.14 (t, J=7.81 Hz, 1 H) 1.93 - 2.01 (m, 1 H) 2.19 (dd, J=6.74, 4.69 Hz, 1 H) 2.91 (d, J=4.59 Hz, 3 H) 3.23 - 3.32 (m, 1 H) 3.37 -3.46 (m, 1 ' H) 3.86 (dd, J=10.88, 5.12 Hz, 1 H) 4.02 (dd, J=10.84, 5.17 Hz, 1 H) 7.06 - 7.11 (m, 2 H) 7.26 - 7.31 (m, 1 H); 13C NMR (101 MHz, CDC13) D 15.83, 23.43, 30.91, 41.26, 57.23, 60.20 - 60.54 (m, J=0.6 Hz), 117.26 (d, J=21.3 Hz), 121.61 (d, J=18.1 Hz), 127.61 (d, J=7.3 Hz, 130.00, 135.14 (d, J=3.9 Hz), 157.61 (d, J=249.9 Hz, 157.63, LC/MS (m/z M+1 225.9), [D]D (c=l, MeOH), = + 60.5. 2d2 Ejemplo XV Preparación del l-Arilo-4-Metil-3-aza-biciclo [3.1.0]hexano I Usando el Esquema de Reacción 21 A; Preparación de (±) -1- (3 ,4-dicloro-fenilo) - (r/s) -2-hidroxiMetil-ciclopropancarbonitrilo A' un matraz de fondo redondo, de 500 ml, de tres cuellos, secado al horno, se agregó el compuesto de 3,4-diclorobenzonitrilo y THF, con agitación, bajo argón. La solución se' enfrió a -25°C en un baño de hielo seco /MeCN y se cargó con 5.3 g de amida de sodio. La suspensión amarilla resultante llegó a ser de color naranja al agitarse y se calentó a la temperatura ambiente en 2 horas. La mezcla castaño se enfrió a -25°C y se agregó en gotas la epiclorohidrina en 10 minutos, seguido por un segundo equivalente de amida de sodio en una porción. La mezcla castaño dorada se agitó a -25°C y se calentó a 15°C en 8 horas. La mezcla de color rojo oscuro, se vació (con agitación) en 500 ml de cloruro de amonio saturado. La fase orgánica se filtró y concentró bajo presión reducida y se secó para suministrar 31 g de un aceite de color rojo. La mitad del material se cargó sobre una columna de gel de silice (250 g) y se levigó primero con hexano. Después la polaridad se aumentó al 10% de EtOAc en hexanos y finalmente al 20% de EtOAc en hexanos. Los tubos que contenían el producto se combinaron y concentraron y secaron bajo un alto vacio, para dar el producto como una mezcla de diastereómeros. Rendimiento 6.8 g (42%) LCMS: (+) ESI: m/z = 242 [M]+; 1H NMR (300 MHz, CDC13, crestas que corresponden al isómero ?sin' listado) d 7.43 (m, 2H, ArH), 7.7.14 (m, ÍH, ArH), 4.09 (dd, ÍH, CHOH, J = 12 Hz y 4.8 Hz), 3.74 (dd, ÍH, CHOH, J = 12 Hz y 8.4 Hz), 2.73 (bs, ÍH, OH), 1.91 (m, ÍH, ArCCH2CH) , 1.62 (m, 2H, ArCCH2CH).

B. Preparación de ( + ) ) -1-aminometil-l- (3' , 4' -diclorofenilo) ciclcopropil- (r/s) -2-metanol Un matraz de fondo redondo, de 500 ml, secado al horno, se Aargó con LAH (2.13 g, 0.056 mol) y éter dietilico (210 ml ) . La mezcla se enfrió a <5°C por un baño de hielo y después de 10 minutos, una solución de carbonitrilo (6.8 g, 0.028 mol) en éter dietilico (90 ml) se agregó por medio de un embudo sobre 30 minutos, después de lo cual, los contenidos se agitaron a la temperatura del baño de hielo durante 3 horas. La pasta acuosa de reacción se desactivó cuidadosamente por la adición lenta de 25% de una solución de NaOH acuosa (5.5 ml) y se agitó a la temperatura del baño de hielo durante 45 minutos. Agua (5 ml) se agregó y los contenidos se filtraron y lavaron con éter (2 x 50 ml ) . El filtrado combinado se concentro bajo presión reducida y se secó bajo una bomba de alto vacio durante la noche, para proporcionar un liquido espeso incoloro. Rendimiento 6.0 g (87%); LCMS: (+) ESI: m/z = 246 [M]+. XH NMR (300 MHz, CDC13) d.: 7.50 (d, ÍH, ArH), 7.40 (d, ÍH, ArH), 7.24 (dd, ÍH, ArH), 4.32 (dd, ÍH, CHOH), 3.43 (d, ÍH, CH2N), 3.34 (dd, ÍH, CHOH), 2.60 (d, ÍH, CH2N) , 1.71 (m, ÍH, ArCCH2CH) , 0.94 (dd, ÍH, ArCCH2CH) , 0.77 (m, ÍH, ArCCH^CH) .

C. Preparación del butil-éster terciario del ácido El anhídrido Boc (5.91 g, 0.026 mol) se agregó en una porción a una solución agitada de amino-alcohol en DCM 2d5 anhidro (150 ml) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente bajo argón durante 4.5 horas. El agua (200 ml) se agregó a la mezcla de reacción y se separó la capa orgánica. Esta capa orgánica se lavó con salmuera (1100 ml) , se secó (Na2S04) se filtró y concentró para dar el alcohol de amino N-boc como un liquido incoloro, que llegó a ser un vidrio incoloro al reposar. El material se usó sin purificación ulterior. Rendimiento: 9.0 g (cuantitativo); LCMS (+) ESL: m/z = 368 [M+Na]+- C. Preparación del t-butil-éster del ácido (±) -4-oxo- 1- (3' , 4 ' , -diclorofenilo) -3-aza- biciclo [3.1.0]hexan-3-carboxílico Boc El PDC (23 g, 0.06 mol) se agregó en una porción a una mezcla agitada de N-boc amino-alcohol (9.0 g, 0.026 mol) y tamices moleculares (223 g) en DCM anhidro (200 m) . La mezcla de reacción de color castaño oscuro resultante se agitó a la temperatura ambiente, bajo argón, durante 3.5 horas. La mezcla de reacción se diluyo con éter dietilico (50 ml), se filtró a través de un tapón de Celite®, usando un embudo sinterizado y se levigó con diclorometano (3 x 50 ml) . El filtrado castaño oscuro se concentró para dar un liquido castaño espeso, el cual se purificó por cromatografía de columna, usando aproximadamente 250 g de silice. La columna se levigó primero con 100% de hexanos, cambiando el gradiente a 9:1 hexanos : EtOAc, luego 8:2 hexanos: EtOAc. Los tubos que contienen el producto se combinaron, concentraron y secaron sobre una bomba de alto vacio durante la noche para dar el producto deseado. Rendimiento: 4:1 g (49%); LCMS: ( + ) ESI: m/z = 364 [M+Na]+-A NMR (300 MHz, CDC13) d.: 7.43 (d, ÍH, ArH), 7.36 (d, ÍH, ArH), 7.09 (dd, ÍH, ArH), 4.03 (dd, ÍH, CH2N) , 3.91 (d, ÍH, CH2N), 2.30, (d, ÍH, ArCCH2CH) , 1.60 (m, ÍH, ArCCH^CH) , 1.54 (s, 9H, tere-Bu) , 1.34 (m, ÍH, ArCCH^CH) .

E. Preparación de (±) -1-terc-butiloxicarbonilaminoMetil- (r/s) -2-acetil-l- (3' , 4* -diclorofenilo) -ciclopropano Una solución de éter de metil-litio (1.4 ml, 5.42 mmoles, 1.6 M) se agregó en gotas por medio de una jeringa, a una solución agitada de N-boc-lactama (1.6 g, 4.7 mmoles) en THF anhidro, enfriado a la temperatura de un baño de hielo seco/acetona. La mezcla de reacción se agitó con enfriamiento (z-78°C( durante 3 horas y luego se calentó a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se desactivó con una solución de HCl acuosa 1N (20 1) y luego se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml) . la capa orgánica combinada se lavo con salmuera (20 ml) se secó (Na2S04) , se filtró y concentró para resultar en un liquido amarillo. El compuesto se purificó por medio de cromatografía en columna sobre silice (~100 g) se levigó con 10% EtOAc-hexano y se aumentó al 20% de EtOAc-hexanos. Las fracciones deseadas se combinaron, concentraron bajo presión reducida y secaron para suministrar el producto deseado. Rendimiento: 1.17 g (70%); LCMS: (+) ESI: m/z = 380 [M+Na]+, A NMR (300 MHz, CDC13) d.: 7.39 (m, 2H, ArH), 7.17 (dd, ÍH, ArH), 4.50 (bs, ÍH, NH), 3.52 (m, 2H, CH2N) , 2.42 (s, 3H, CH3) , 2.30 (d, ÍH, ArCCH2CH) , 1.66 (m, ÍH, ArCCH?CH), 1.34 (s, 9H, tere-Bu) , 1.24 (m, ÍH, ArCCH2CH) .

F. Preparación de tere. -butil-ésteres de eritreo y el ácido treo- [1- (3 , 4-diclorofenil) -2- (1-hidroxi-etil) ciclopropilmetil : -carbámico El producto del Ejemplo E XV E anterior se agregó a metanol y se agitó a la temperatura ambiente bajo Ar(g) en un matraz de fondo redondo de 50 ml . Se agregó el borohidruro de potasio en porciones y la suspensión resultante ' se agitó durante la noche. Se obtuvo una solución clara. La solución resultante se dividió entre EtOAc (10 ml) y agua (10 ml).La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x10 ml ) y las capas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio durante 2 horas y se filtraron, concentraron bajo presión reducida y secaron durante 1 hora para proporcionar un sólido. El sólido se purificó sobre un cojin de filtro de 20 g de silice, levigando con 4/1 hexanos/EtOAc (v/v), cambiando a 1 de hexanos/EtOAc (v/v) la recolección de la zona principal. El segundo diastereómero (desead) suministró 0.32 g, 40%; y el diastereómero deseado, suministro ,0.254 g (32%; H NMR, Diastereómero indeseado; rendimiento, 0.321 g, 40%. Diastereómero deseado; rendimiento 0.254 g, 32%, . l ti NMR, diastereómero indeseado: (300 MHz, CDC13) ó".: 7.34-40 (m, 2H, ArH), 7.15 (m, ÍH, ArH), 4.93 (bs, ÍH, NH) , 3.50-61 (m, 3H, CH3) , 3.25 (m, 2H, CH2N), 1.2-1.4 (m, 9H, tere-Bu) , 0.95-1.0 (m, ÍH, ArCCH2) , 0.54 (m, ÍH, ArCCH2) ; Diastereómero deseado 1-7: (300 MHz, CDC13) <5. : 7.37 (d, ÍH, J = 18 Hz, ArH), 7.35 (m, ÍH, ArH), 7.11 (m, ÍH, ArH), 4.48 (bs, ÍH, NH) , 3.78 (m, 3H, CH3), 3 '.57 (m, ÍH, CH2N) , 3.37 (d, ÍH, J = 5 Hz, CH2N) , 3.32 (d, ÍH, J = 5 Hz, CHOH), 1.4 (s, 9H, tere-Bu) , 1.23 (m, ÍH, CH), 1.03 (m, 2H, ArCCH2) .

G. Preparación de (±) -1- (3, 4-dicloro-fenilo) - (r) -4-Metil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano El compuesto del Ejemplo XV F anterior se agregó a DCM y trietilamina y se enfrió en un baño de hielo bajo Ar(g) con agitación. El cloruro de metansulfonilo se agregó en gotas con agitación en 10 minutos y la suspensión resultante se calentó a la temperatura ambiente durante la noche. La solución amarilla resultante se lavó con agua (2 x 10 ml) y la capa de DCM se secó sobre sulfato de magnesio. La mezcla se filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar un aceite amarillo. Este aceite se disolvió en 0.8 ml de DCM y se enfrió en un baño de hielo bajo ¡ Ar (g) . A esto se agregó 0.8 ml de TFA y la solución resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 1 'hora. La solución se concentró bajo presión reducida, se desactivó con NaOH concentrado y se extrajo con éter (2 x 10 ml) . Los extractos orgánicos se combinaron y secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El aceite se purificó sobre una placa prep. de 2000 mieras, levigando con 10/1 de CHCl2/MeOH (v(v) para proporcionar la base libre deseada.

Rendimiento: 0.030 g 15%; LCMS (+ ) ESI: m/z = 242 [M+H] + (100); 244 [M+H]+ (65); UV (?max = 218) = 97%; A NMR (300 MHz, CDC13) . d. 7.32-36 (m, ÍH, ArH), 7.23-26 (m, ÍH, ArH), 7.01-04 (m, ÍH, ArH), 3.37 (q, ÍH, J = 1 Hz, CHCH3) , 3.20-25 (m, 2H, CH2N), 1.55 (m, ÍH, CHCH2), 1.22 (m, 3H, CHCH3) , 0.96 (m, 2H, ArCCH2) ; 13C NMR (75 MHz, CDC13) d. 130.3, 129.3, 126.7, 55.7, 50.7, 32.4, 21.1, 15.8 H_. Preparación de la sal de clorhidrato de (±)-l-(3,4-dicloro-fenilo) - (r) -4-metil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano A un frasco se agregaron 30 mg del compuesto del Ejemplo XV F anterior, 1 ml de éter dietilico y 0.2 ml de HCl 2N en éter dietilico. Apareció un precipitado blanco en minutos y la suspensión se agitó a la temperatura ambiente durante 1 h. La suspensión se filtró, recogió y secó para dar 18 mg de un sólido blanco. LCMS ( +) ESI: m/z = 242 [MG] + (100); 244 '[MG+2]+ (65); UV (?max = 218) = 95%; A NMR (300 MHz, MeOH-d4) d. 7.48-52 (m, 2H, ArH), 7.23-26 (m, ÍH, ArH), I 4.63 (s,br),' 2H, NH2) 3.93 (q, ÍH, J = 7 Hz, CHCH3) , 3.68 (m, 2H, CH2N), 2.08 (dd, ÍH, J = 8 Hz, 5 Hz, CHCH2) , 1.45 (m, 3H, CHCH3) , 1.29 (m, ÍH, CH) , 1.16 (m, 2H, ArCCH2) . i Ejemplo XVI Preparación del l-aril-4-metil-3-aza-biciclo [3.1.9] -hexano y l-aril-3, 4-dimetil-3-aza-biciclo [3.1.0] -hexano, Usando el Esquema de Reacción 22 Preparación , de la ±-5-(3f , 4" -diclorofenil) -3-aza-biciclo [3.1.0] -hexan-2-ona El TFA (7.5 mL, 96 mmoles) se agregó en gotas por medio de una jeringa en un periodo de 10 minutos a una solución agitada e incolora de la N-boc-lactama, preparada de acuerdo con i el Ejemplo XV, D anterior (4.1 g, 12 mmoles) en anhídrido DCM (100 ml ) a la temperatura del baño de hielo. La solución castaño clara resultante se agito a la temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró y disolvió en diclorometano (100 ml). Esta solución se lavo con una solución acuosa saturada de NaHC03 (50 ml), salmuera (50 ml), se secó (Na2S04) , se filtró y concentró para dar un sólido casi blanco. Se secó durante la noche con una bomba de alto vacio. Rendimiento: 2.7 g (93%) LCMS: (+) ESI: m/z = 242 [M] + .

B. Preparación de (±) -4-metil-l- (3 ' , 4" -diclorofenil) - 2 , 4-dehidro-3-aza-biciclo [3.1.0]hexan-2-ona Una solución de TMSC1 (0.52 mL, 4.1 mmoles) en tolueno (2 ml) se agregó en gotas por medio de una jeringa a una suspensión agitada de lactama (0.9 g, 3.72 mmoles) y trietilamina (0.64 ml, 4.46 mmoles) en tolueno anhidro (12 ml) que se habia enfriado con un baño de hielo La solución turbia blanca resultante e agitó a 50°C durante 4 horas y luego se enfrió en un baño de hielo. La mezcla se filtró a través de un tapón de Celite®, se levigó con hexanos: éter dietilico (1:1, 10 ml) y se lavó con hexanos: éter dietilico adicional '(1:1, 10 ml) Los filtrados combinados se concentraron y secaron bajo alto vacio durante 30 minutos. El residuo se disolvió en éter dietilico anhidro (10 ml) y se enfrió usando un baño de hielo seco / acetona a una temperatura de aproximadamente -30°C. Una solución de MeLi (0.64 ml, 4.46 mmoles) se agregó en gotas y se continuó agitando a -30°C (temperatura del baño) por 30 minutos. El baño frió se removió y los contenidos se agitaron a la temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se desactivó con la adición a una solución de cloruro de amonio acuosa (0.5. g en 12 ml) y los contenidos se agitaron a la temperatura 'ambiente durante 30 minutos. La capa orgánica se separó, se levo con salmuera (25 ml), se secó (Na2S04) , se filtró y concentró bajo presión reducida. El aceite se secó bajo alto vacio durante 2 horas, para dar un aceite amarillo.

El aceite se purificó por medio de cromatografía sobre silice (100 g) , levigando primero con hexanos EtOAc (8.2) y aumentando gradualmente la polaridad a 7:3, 1:1 y finalmente 2:7 hexanos: EtOAc. Los tubos que contenían el producto deseado se combinaron y concentraron bajo presión reducida y se seco bajp alto vacio durante la noche, para proporcionar el producto. Rendimiento: 0.6 g (71%): LCMS ( + ) ESI_ m/< = 240 (M)+. i C_. Preparación de (±) -trans-4-metil-l- (3* ,4'-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexane El cianoborohidruro de sodio (0.24 g, 3.83 mmoles) se agregó a una solución agitada de imina (0.6 g, 2.5 mmoles) en etanol (8 mL) . A esta mezcla se agregó una solución de 1.2M HCl-etanol (3.1 ml, 3.83 mmoles) en gotas. La suspensión blanca resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vació en una mezcla de salmuera (30 ml ) y una solución de NaOH acuosa 2N (3 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml), se secó (Na2S04) , se filtró y concentró bajo alto vacio, para dar un aceite amarillo claro. El liquido se purificó por cromatografía sobre silice (100 g) , levigando primero con 1% de MeOH-CHCl3 y aumentando gradualmente la polaridad a 2%, 3% y finalmente a 5% de MeOH-CHC13. Los tubos que contenían el producto deseado se combinaron, concentraron y secaron bajo alto vacio.; para proporcionar el producto como un liquido incoloro. Rendimiento: 0.3 g (47%): A NMR (300 MHz, CD3OD) d 7.35 (d, 1H,| J = 8.4 Hz, ArH), 7.28 (d, ÍH, J = 2.1 Hz, ArH), I 7.06 (dd, ÍH, J = 8.1 Hz y 2.1 Hz, ArH), 3.42 (m, ÍH, -CHCH3), 3.16 (d, ÍH, J = 11.4 Hz, CH2N) , 3.00 (dd, ÍH, J = 11.1 Hz, 0.6 Hz, CH2N) , 1.73 (m, ÍH, CHCH2) , 1.14 (d, 3H, J = 6.3 Hz, CHCH3) , 1.01 (m, ÍH, ArCCH2), 0.76 (m, ÍH, ArCCH2) ; 13C i NMR (300 MHz, CDC13) d 144.94, 133.26, 131.54, 130.71, 130.05, 127.95, 56.35, 53.58, 33.74, 32.82, 17.36 13.02; LC-MS: (+) ESI: m/z = 242 [M]+ (100); UV (?max = 218) = 100%. Una solución de HCl-éter (2.0M, 6.6 ml, 1.32 mmoles) se agregó a una solución agitada de amina (0.16 g, 0.66 mmol) en éter dietilico anhidro (2 ml). suspensión blanca resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se filtró y lavó con éter anhidro (5 ml) para dar un sólido blanco brillante, y se secó además a uña masa constante bajo alto vacio. Rendimiento: 0.172 g (94%). 1ti NMR (300 MHz, CD3OD) d 7.49 (m, 2H, ArH), 7.23 (dd, ÍH, J = 8.4 Hz, 2.1 Hz, ArH,), 4.18 (m, ÍH, CHCH3) , 3.71 (d, ÍH, J = 11.7 Hz, CH2N) , 3.62 (dd, ÍH, J = 11.7 Hz, 1.2 Hz CH2N), 2.22 (m, ÍH, CHCH2) , 1.44 (d, 3H, J = 6.3 Hz, CHCH3,), 1.20 (m, ÍH, ArCCH2) , 0.88 (m, 2H, ArCCH2) ; LC-MS: (+ ) ESI: m/z = 242 [M+] (100); UV (?max = 218) = 100%.

D. Preparación de (±) -n-metil-trans-4-metil-l- (3* ,4" diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] -hexano La amina (0.1 g, 0.41 mmol) y la diisopropiletilamina (0.165 ml, 0.95 mmol) se disolvieron en DMF anhidra (1 ml) con agitación, a la temperatura ambiente durante 30 minutos. El yodometano (0.033 ml, 0.54 mmoles) se agregó con agitación continuada a la temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró y secó bajo alto vacio, durante 2 hora, para dar un semi-sólido que se purificó por cromatografía en sílice, levigando con 1% de MeOH-EtOAc, para suministrar el producto como un vidrio incoloro. Rendimiento: 0.061 g (58%); A NMR (300 MHz, CDC13) d 7.40 (d, ÍH, J = 8.1 Hz, ArH), 7.31 (d, ÍH, J = 2.1 Hz, ArH), 7.08 (dd, ÍH, J = 8.4 Hz, 2.1.Hz, ArH), 3.36 (d, ÍH, J = 9 Hz, CH2N) , 2.74 (m, ÍH, CHCH3), 2.71 (d, ÍH, J = 9 Hz, CH2N) , 2.32 (s, 3H, CH3N) , 1.86 (b, lH,ArCCH2CH) , 1.35 (m, lH,ArCCH2), 1.16 (d, 3H, J = 6.3 Hz, CHCH3), 0.73 (m, ÍH, ArCCH2) ; 13C NMR (300 MHz, CDC13) d 144.9, 133.3, 131.5, 130.7, 129.6, 127.5, 63.3, 62.9, 40.2, 32.8, 30.9, 29.3, 16.3, 15.6; LC-MS: (+) ESI: m/z = 256 [M]+ (100) . i Una solución de HCl-éter (2.0 M, 2.2 ml, 1.32 mmoles) se agregó a una solución de amina (0.06 g, 0.23 mmol) en metanol anhidro (2 ml) y se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos.. La mezcla de reacción se concentró y 'se secó bajo alto vacio para dar un sólido casi blanco que se trituró con éter dietilico anhidro y se filtró, se lavó con éter anhidro frió (5 ml) y se secó bajo alto vacio para dar un sólido casi blanco. Rendimiento: 0.030 g (44%); A NMR (300 MHz, CD3OD) d 7.49 (m, 2H, ArH), 7.21 (dd, ÍH, ArH, J = 8.1 Hz, 2.1 Hz, CHCH3) , 3.98 (m, 2H, CH2N, CHCH3), 3.65 (m, ÍH, CH2N) , 2.93 (s, ÍH, NCH3) , 2.28 (m, ÍH, CHCH2), 1.46 (d, 3H, CHCH3, J = 6.3 Hz), 1.23 (m, ÍH, ArCCH2) , 0.89 (m, ÍH, ArCCH2); LC-MS: (+) ESI: m/z = 256 [M]+ (100); UV (?max = 218) '= 100%. Ejemplo XVII Preparación de l-Aril-2-metil-3-aza-biciclo [3.1.0]hexane y 1- Aril-2,3-dimetil-3-aza-biciclo [3.1.0]hexane, Usando el Esquema de Reacción 23.

A.. Preparación de (±) -1- (3 , 4-dicloro-fenil) -3-aza-biciclo [3.1.0]hexan-2-ona La 1- ( 3, 4-diclorofenil ) -3-aza-biciclo [3.1.0] hexan-2,4-diona y el tolueno se combinaron en un matraz de fondo redondo, de 500 ml, y se agitó bajo Ar (g) durante 10 minutos, mientras se enfriaba en un baño de hielo. Se agregó Red-Ar® por medio de un embudo de adición, en gotas, en varios minutos. Al completar la adición, se removió el baño de huelo y la reacción se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se agregaron cuidadosamente 150 ml de NaOH 5N. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con tolueno (2 x 100 ml), DCM (3 x 100 ml) y se combinaron las capas orgánicas. La capa orgánica se lavó con salmuera (200 ml) y se secó sobre sulfato de sodio durante 8 horas. La mezcla se filtró, concentró al vacio y se secó para proporcionar 5 g de un semi-sólido de color castaño oscuro. El semi-sólido se purificó en ;una columna de gel de sílice, levigando con 20% de EtOAc en hexanos, creciendo la polaridad a 30% de EtOAc y finalmente 50% de EtOAc. Las fracciones deseadas, que contenían el producto, se combinaron, se concentraron y secaron para proporcionar un sólido amarillo claro. Rendimiento: 2.0 g 30%; LCMS ( + ) ESI: m/z = 242 [M]+; m/z = 264 [M+Na]+; A NMR (300 MHz, CDC13) d. 7.52 (d, ÍH, ArH), 7.39 (d, ÍH, ArH), 7.28 (dd, ÍH, ArH), 6.02 (bs, ÍH, NH) , 3.64 (dd, ÍH, NHCH2) , 3.40 (d, ÍH, NHCH2) , 2.28 (m, ÍH, NHCH2CH) , 1.50 (dd, ÍH, ArCCH2), 1.26 (m, ÍH, ArCCH2).

B. Preparación del tere. -butil-éster del ácido (±)-l-(3,4-dicloro- enil) -2-oxo-3-aza-biciclo [3.1.0] -hexan-3-carboxílico .

A un matraz , e fondo redondo, de 50 ml, se agregó la l-(3,4-diclorofenil) -3-aza-biciclo [3.1.0] -hexan-2-ona, una barra agitadora, trietilamina, DMAP y DCM. La suspensión de color castaño resultante se agitó bajo Ar (g) y a esto se agregó en gotas una solución de dicarbonato de di-terc . -butilo en 4.1 ml de DCM en 10-15 minutos, a suspensión llegó a ser una solución dentro de 1 hora y se continuó agitando durante la noche. La solución se desactivó con isopropil-amina y se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. La solución orgánica se lavó con 0.5 N HCl (25 ml), agua (25 ml) y salmuera (20 ml) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio durante 1 hora, se filtró, concentro y secó. El alquitrán castaño e trató con 20 ml de hexanos y se colocó en un congelador durante 24 horas. El sólido resultante se calentó la temperatura ambiente y se trituró con hexanos. El polvo resultante se recogió por filtración al vacío y se seco bajo alto vacó durante 24 horas para proporcionar un polvo. Una segunda cosecha se pudo recoger por cromatografía del filtrado usando 4/1 hex/EtOAc. Rendimiento: 1.21 g, 43%; A NMR (300 MHz, CDC13) d.: 7.50 (d, ÍH, J = 1.8 Hz, ArH), 7.39 (d, ÍH, J = 9.0 Hz, ArH), 7.24-28 (m, 1H, ArH), 3.91 (dd, ÍH, J = 5.4 Hz, CHCH2), 3.79 (d, 2H, J = 9.0 Hz, CH2N) , 1.45-1.58 (m, 10H, tere-Bu, ArCCH2) , 1.30 (t, ÍH, J= 4.8 Hz, ArCCH2) C. Preparación de tere . -butil-éster del ácido ( ± ) - [ 2-acetil-2- (3, 4-dicloro-fenil) -ciclopropilmetil] -carbámico A un matraz de fondo redondo, de 10 ml, secado por llama, se agregó una solución de tere . -butil-éster del ácido l-(3,4-diclorofenil)-2-oxo-3-azabiciclo[3.1.0]hexane-3-carboxilico en 2 ml de éter y 10 ml de THF bajo Ar (g) . La solución se enfrió en un baño de hielo seco/acetona y la mezcla de color naranja resultante se calentó a la temperatura ambiente y se desactivó con 15 ml de HCl 1N. La capa orgánica se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml) y las capas combinadas se lavaron con salmuera (20 1). La capa orgánica se secó sobre sulfato e sodio durante 2 horas y se filtró, concentró bajo presión reducida y secó durante 1 hora para suministrar 1.1 g de un aceite castaño. El aceite se purificó sobre un cojin de filtro de silice, levigando con 100/1 (v/v) de CHC13/MeOH. Las fracciones deseadas se recogieron, 'concentraron bajo presión reducida y secaron para suministrar un aceite amarillo. Rendimiento 0.659 g 52%; A NMR (300 MHz, CDC13) d. 7.46 (d, ÍH, J = 2.1 Hz, ArH), 7.39 (d, ÍH, J = 5.4 Hz, ArH), 7.20 (dd, ÍH, J = 5.4, 2.1 Hz, ArH), 4.73 (m, ÍH, NH) , 3.41 (m, ÍH, CH2N) , 3.15 (m, ÍH, CH2N), 2.04 (s, 3H, CH3) , 1.80 (m, ÍH, CHCH2N) , 1.45-1.58 (m, 9H, tere-Bu),, 1.20 (dd, 2H, J = 4.5 Hz, ArCCH2) .

D. Preparación del tere . -butil-éster del ácido (±)-[2- (3, 4-dicloro-fenil) - (r/s) -2- ( 1-hidroxi-etil) -ciclopropilmetil] -carbámico El, tere . -butil-éster del ácido (±) - [2-Acetil-2- (3, 4-diclorofenil) -cilopropilmetil] -carbámico se agregó al metanol y se agitó a la temperatura ambiente al metanol y se agitó a la temperatura ambiente bajo Ar (g) en un matraz de fondo redondo de 50 ml . El borohidruro de potasio se agregó en porciones y la suspensión se agito durante la noche. La suspensión resultante s dividió entre EtOAc (10 ml) y agua (10 ml) . La1 capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml) y las capas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml). La capa orgánica se 'secó sobre sulfato de sodio durante 2 horas y se filtró, concentró bajo presión reducida y secó durante 1 hora para dar 0.523 g de un sólido pegajoso blanco. El sólido se purificó sobre un cojin de filtro de silice, levigado con 4/1 hexanos/EtOAc (v/v) , se cambió a 6/4 hexanos/EtOAc (v/v) para la recolección del área principal. El segundo diastereómero (otro) se recogió. El compuesto deseado es un aceite pálido. Rendimiento: 0.328 g, 49%. El diestereómero indeseado es un sólido blanco. Rendimiento: 0.120 g (18%; A NMR: Diastereómero deseado: (300 MHz, DMSO-d6) d. 7.50-53 (m, 2H, J = 2.1 Hz,; ArH), 7.22-25 (dd, ÍH, J = 9.0 Hz, J = 1.8 Hz, ArH), 6.91 (bs, ÍH, OH), 4.26 (m, ÍH, NH) , 3.50 (m, ÍH, CH2N), 3.32 (m, ÍH, CH2N) , 3.26 (m, 3H, CH3) , 1.40 (s, 9H, tere-Bu) , 1.02 (m, 2H, ArCCH2) , 0.55 (m, ÍH, CHCH2N) ; Diastereómero indeseado (no mostrado) (300 MHz, CDC13) d. 7.57 (m, ÍH, ArH), 7.50 (d, ÍH, J = 8.1 Hz, ArH), 7.31 (dd, ÍH, J= 8.4 Hz, J = 1.8 Hz, ArH), 7.11 (bs, ÍH, OH), 4.63 (d, ÍH, J = 3.3 Hz, NH) , 3.46 (m, ÍH) , 3.33 (s, 3H) , 3.12 (m, 2H) , 1.38 (s, 9H, tere-Bu), 1.30 (m, ÍH) , 0.85 (d, 2H, J = 6.0 Hz, ArCCH2), 0.78 (m, ÍH, CHCH2N) E_. Preparación del clorhidrato de (±) -1- (3, 4-dicloro-fenil) - (r/s) -2-metil-3-aza-biciclo [3.1. OJhexane Se agregó el tere . -butil-éster del ácido (±)-[2- (3, 4-diclorofenil) - (R/S) -2- ( 1-hidrxietil) -ciclopropilmetil] -carbámico al DCM y trietilamina y se enfrió en un baño de hielo bajo Ar(g) con agitación sobre 10 minutos y la suspensión resultante se calentó a la temperatura ambiente durante la noche. La solución amarilla resultante se lavó con agua (2 x 10 ml) y la capa de DCM se secó sobre sulfato de magnesio. L'a mezcla se filtró y concentró bajo presión reducida, para proporcionar un aceite amarillo. Este aceite se disolvió en 0.8 ml de DCM y se enfrió en un baño de hielo bajo Ar (g) '. A esto se agregó 0.8 ml de TFA y la solución resultante se agitó ala temperatura ambiente durante 1 hora. La solución , se concentro bajo presión reducida, se desactivó con NaOH concentrado y se extrajo con éter (2 x 10 ml) . Los extractos orgánicos se combinaron y secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El aceite se purificó sobre un cojín de filtro de silice levigando con 10/1 de 10/1 CHCl3/MeOH (v/v), para proporcionar la base libre deseada. Rendimiento: 0.065 g, 30%;; LCMS (+ )ESI: m/z = 242 [M+H]+ (100); UV (?max = 218) = 95%; A NMR (300 MHz, CDC13) d. 7.29-32 (m, 2H, ArH), 7.06 (dd, 1H, J =j 8.1 Hz, J = 2.1 Hz, ArH), 4.36 (s, ÍH, NH) , 3.53 (q, ÍH, J = 6.6 Hz, CHA), 3.28 (dd, ÍH, J = 11 Hz, J = 3.0 Hz, CH2NH), 3.00 (d, ÍH, J = 11 Hz, CH2NH) , 1.81 (q, ÍH, J = 4 Hz, CHCH2), 1.01 (t, ÍH, J = 5 Hz, ArCCH2) , 0.91 (d, 3H, J = 1 Hz, CH3) , 0.68 (dd, ÍH, J = 8 Hz, 5.4, ArCCH2) ; 13C NMR (75 MHz, CDC13) ' d. 140.9, 132.0, 121.2, 130.3, 130.0, 128.9, 57.6, 46.1, 37.0, 22.2, 18.9, 15.6. Paira preparar la sal del clorhidrato, 32 mg de la base libre, 1 ml de éter dietílico y 0.2 ml de HCl 2N en éter dietílico se agregaron a un frasco. Un precipitado blanco apareció en minutos y la suspensión se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. La suspensión se filtró, se recogió y secó ara 'suministrar 27 mg de un sólido amarillo pálido. LCMS ( +) ESI m/z = 242 [M+H]+ (100); UV (?max = 218) = 95%; A NMR (300 MHz, MeOH-d4) d. : 7.60 (d, ÍH, J = 2 Hz, ArH), 7.52 (d, ÍH, J = 8 Hz, ArH), 7.33 (dd, ÍH, J = 8 Hz, J = 2 Hz, ArH), 4.16 (q, ÍH, J = 7 Hz, NH) , 3.74 (dd, ÍH, J = 11 Hz, J = 4 Hz, CHNH2), 3.46 (d, ÍH, J = 11 Hz, CH2NH2), 2.34 (q, ÍH, J = 5 Hz, CHCH2), 1.21 (m, ÍH, ArCCH2) , 1.14 (d, 3H, J= 7 Hz, CH3) , 1.01 (m, ÍH, ArCCH2) .

E. Preparación del ±-l- (3, 4-dicloro-fenil) - (r/s) -2 , 3- dimetil-3-aza-biciclo [3.1. OJhexane A un matraz de fondo redondo, de 5 ml, seco, se agregó la base de Hunig, el (±) -1- (3, 4-diclorofenil) - (R/S) -2-metil-3-aza-biciclo [3.1.0] exane, y la DMF bajo Ar (g) con agitación sobre 5 minutos y la solución resultante se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. La solución se concentró bajo presión reducida y se purificó después de secar. El residuo se purificó por cromatografía HPLC, la cual falló en remover las impurezas. Este fue además purificado en una placa de TLC prep, levigando con 20/1 de CHC13/MeOH (v/v) . La banda deseada se recogió, se extrajo con CHC13 y se concentró después de la filtración para proporcionar la base libre deseada. Rendimiento después de secar. Rendimiento: 0.005 g 15%; LCMS (+)ESI: m/z = 256 [MH]+ (100); 258 [MH+2]+; (65); A NMR (300 MHz, CDC13) d.: 7.33 (d, H, J = 12 Hz, ArH), 7.32 (d, ÍH, J = 2 Hz, ArH), 7.08 (dd, ÍH, J = 9 Hz, J = 2 Hz, ArH), 3.31 (q, ÍH, J = 6 Hz, CHNH2) , 2.83 (s, 2H, CH2N) , 2.32 (s, 3H, NCH3), 1.79 (m, ÍH, CH2CH) , 1.40 (t(br), ÍH, ArCCH2), 0.73 (d, 3H, J = 1 Hz, CHCH3) , 0.60 (dd, 2H, J = 8 Hz, 4 Hz, ArCCH2) ; 13C NMR (75 MHz, CDC13) d.: 131.2, 130.1, 128.9, 61.1, 53.8, 36.5, 21.9, 18.4, 11.6.

Ejemplo XVIII Preparación del l-Aril-2-metil-3-aza-biciclo [3.1. OJhexane y l-Aril-2 ,3-dimetil-3-aza-biciclo [3.1. OJhexane Usando el Esquema de Reacción 24.

A. Preparación del (±) -1- (3 , 4-dicloro-fenil) -2-metil-3-aza-biciclo [3.1.0]hex-2-eno A un matraz de fondo redondo, de tres cuellos, de ml, secado en un horno, se agregaron la (±)-l-(3,4-diclorofenil) -3-aza-biciclo [3.1.0] exan-2-ona, trietilamina en 6.6 ml de tolueno, ba o Ar(g), con agitación. Una solución de TMSCI en 1.1 ml de tolueno se agregó en gotas, sobre varios minutos. La mezcla se calentó a 40°C durante 4 hors, luego se enfrió a 4°C en un baño de hielo y a esto se agregaron 6.5 ml de hexanos/éter (1/1, v/v). La mezcla se filtró y el , filtrado se concentró bajo presión reducida y se secó bajo alto vacío durante 2 horas, para proporcionar 770 mg del producto intermedio, que se usó en la siguiente etapa. Un matraz dé fondo redondo de 10 ml, sacado en la llama, se equipó con una barra agitadora, se purgó con Ar(g) y se enfrió a -30°C en un baño de hielo seco /MeCN. El matraz se cargó con metil-litio y a esto se agregó una solución del producto intermedio en 2.85 ml de éter dietílico sobre 10 minutos. La 'solución amarilla resultante se agitó a -20 hasta -25°C durante 30 minutos, seguido por la temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se vació en 4.9 ml de agua, que contiene 136 mg de cloruro de amonio y se agitó durante 30 minutos. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml) y se secó sobre sulfato de sodio durante 1 hora. La' mezcla se filtró, se concentró bajo presión reducida y se secó bajo alto vacío, para proporcionar un aceite amarillo (488 mg) . El aceite s sometió a cromatografía en un cojín de filtro (488 mg) . El aceite se sometió a cromatografía en un cojín de filtro de silice (12 g) , levigando con 50/1 de CHCl2/MeOH (v/v) . Las fracciones I deseadas se recogieron como un aceite amarillo. Rendimiento: 0.409 g 52%; LCMS (+)ESI: m/z = 240 [MH]+ (100), 242 [MH+2] + (60); UV (?p x = 218) = 95%; A NMR (300 MHz, CDC13) d. 7.40 (d, ÍH, J = 8 Hz, ArH), 7.35 (d, ÍH, J = 2 Hz, ArH), 7.10 (dd, ÍH, J = 8 Hz, J = 2 Hz, ArH), 4.09 (m, ÍH, CH2N) , 3.80 (d, ÍH, J = 17 Hz, CH2N), 2.09 (m, ÍH, CH2CH) , 1.92 (m, 3H, CH3), 1.44 (dd, ÍH, J = 12 Hz, 4 Hz, ArCCH2), 0.60 (t, ÍH, J = 4 Hz, ArCCH2) .

B. Preparación del (±) -1- (3 , 4-dicloro-fenil) - (r/s) -2-metil-3-aza-biciclo [3.1.0 ] hexane A un matraz de fondo redondo, de 25 ml, seco, purgado con Ar (g) se agregó el producto del Ejemplo SVIII y el EtOH. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 5 minutos. A esto se agregó el cianoborohidruro de sodio, seguido por la adición en gotas de HCl 1.25 N en etanol, en 10 minutos. La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se agregó a una mezcla de salmuera/NaOH 2N (20 ml/1.5 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml) . Las capas orgánicas se combinaron y lavaron con salmuera (10 ml) y secaron sobre sulfato de magnesio durante 1 hora. La mezcla se filtró u el filtrado se concentró bajo presión reducida y se secó bajo alto vacio para suministrar 435 mg de uña cera casi blanca. La cera se purificó en 20 g de silice (malla de 230-400) levando con 50/1 y un gradiente de 10/1 de CHC13/MeOH (v/v) Dos conjuntos deseados de fracciones se recogieron, cada cual se concentró bajo presión reducida y se secó bajo alto vacio. El conjunto superior: aceite amarillo, rendimiento: 0.154 g, 37%; LCMS (+) ESI: m/z = 0.154 g 37%; LCMS (+)ESI: m/z = 242 [MH]+ (100), 244 [MH+2]+ (65); UV (?^ = 218) = 99%; A NMR (300 MHz, CDC13) d. : 7.36 (d, H, J = 5 Hz, ArH), 7.34 (d, ÍH, J= 1 Hz, ArH), 7.11 (dd, 1H, J = 9 Hz, J = 2 Hz, ArH), 3.41 (q, ÍH, J = 6 Hz, CH2N) , 3.17 (dd, ÍH, J = 12 Hz, 3 Hz, CH2N) , 2.99 (d, ÍH, J = 12 Hz, CHCH3) , 1.55 (m, ÍH, CH2CH) , 1.08 (d, 3H, J = 6 Hz, CH3) , 0.77-0.87 (m, 2H, ArCCH2) ; 13C NMR (75 MHz, CDC13) d. : 131.2, 130.1, 126.9, 61.1, 53.8, 36.5, 21.9, 18.4, 11.6; Conjunto de fondo: sólido blanco, rendimiento: 0.141 g, 35% del conjunto de fondo: Rendimiento del sólido blanco: 0.141 g 35%; LCMS ( +)ESI: m/z = 242 [MH]+ (100), 244 [MH+2]+ (65); UV (?max = 218) = 99%; A NMR (300 MHz, CDC13) d.: 7.41 (d, H, J = 8 Hz, ArH), 7.36 (d, ÍH, J = 2 Hz, ArH), 7.12 (dd, ÍH, J = 9 Hz, J = 2 Hz, ArH), 3.75 (q, ÍH, J = 6 Hz, CH2N) , 3.44 (m, ÍH, J = 6 Hz, CH2N), 3.33 (d, ÍH, J= 8 Hz, CHCH3) , 1.75 (q, ÍH, J = 4 Hz, CH2CH), 1.30 (d, 3H, J = 3H, CH3) , 1.10 (m, 2H, ArCCH2) ; 13C NMR (75 MHz, CDC13) d.: 139.0, 132.6, 131.3, 130.7, 130.6, 128.3, 60.5, 47.6, 36.0, 24.9, 14.4, 9.8.

Preparación de las sales de clorhidrato conjunto superior: A un frasco se agregaron 50 mg del aceite amarillo, obtenido de las fracciones del conjunto superior, como se describió antes, 0.5 ml de éter dietilico, y 0.12 ml de HCl 2N en éter dietílico. Apareció un precipitado blanco en minutos y la suspensión se agitó a la temperatura ambiente durante media hora. La suspensión se filtró, se recogió y secó para proporcionar 55 mg de un sólido blanco.

Conjunto de fondo: A un frasco se agregaron 52 mg del sólido banco, obtenido desde las fracciones del conjunto de fondo, como se describió antes. 1.0 ml de éter dietilico y 0.12 ml de HCl 2N en éter dietilico. El EtOH (0.5 ml ) se agregó para obtener una solución uniforme. Un precipitado blanco apareció en minutos y la suspensión se agitó a la temperatura ambiente durante media hora. La suspensión se filtró, recogió y secó para proporcionar 40 mg de un sólido blanco.

Conjunto Superior LCMS: (+)ESI: m/z = 242 [MH] + (100); 244 JMH+2]+ (65); UV (?max = 254) = 95%; Conjunto de fondo: ( + )ESI: m/z = 242 [MH]+ (100); 244 [MH+2]+ (65); UV (?max = 254) := 95% Conjunto Superior de A NMR: (300 MHz, DMSO-d6) d. : 7.69 (d, ÍH, J = 2 Hz, ArH), 7.61 (d, ÍH, J = 8 Hz, ArH), 7.33 (dd, ÍH, J = 8 Hz, J = 2 Hz, ArH), 4.00 (m, ÍH, CHCH3) , 3.56 (m, ÍH, CH2N), 3.26 (m, ÍH, CH2N) , 1.90 (m, ÍH, CH2CH) , 1.15-22 (m, ' 4H, CH3, ArCCH2), 1.01 (m, ÍH, ArCCH2) ; Conjunto i de Fondo: (300 MHz, DMSO-d6) d. : 7.69 (d, ÍH, J = 2 Hz, ArH), 7.61 (d, ÍH,' J = 8 Hz, ArH), 7.33 (dd, ÍH, J = 8 Hz, J = 2 Hz, ArH), 4 i.00 (m, ÍH, CHCH3) , 3.56 (m, ÍH, CH2N) , 3.26 (m, ÍH, CH2N) , 1.90 (m, ÍH, CH2CH) , 1.15-22 (m, 4H, CH3, ArCCH2), 1.01 (m, 1H,: ArCCH2) C. Preparación de (±) -1- (3, 4-dicloro-fenil) - (r/s) -2 ,3-dimetil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexane A un matraz de fondo redondo, secado en horno, purgado con Ar (g) , se agregó cualquiera de un aceite amarillo, obtenido de las fracciones del conjunto superior o el sólido blanco, obtenido de las fracciones del conjunto de fondo, como se describieron en el Ejemplo XVIII B anterior, en DMF y la base de Hunig. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 5 minutos. A esto se agregó Mel, en gotas, con agitación. La mezcla amarillo resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 1 noche. El solvente se removió por evaporación rotatoria y el residuo se trató con 1.0 1 'de EtOH al 95%. Los cristales / precipitados blancos en hojuelas se reescogieron por filtración al vacio y se secaron bajo alto vacio. La naturaleza del compuesto (de s fracciones del conjunto superior): cristales, rendimiento: 9.989 g 79%. La naturaleza del compuesto de las fracciones del conjunto de fondo: sólido amorfo, rendimiento: 0.042 g, 40%.

LCNS Conjunto superior El conjunto superior (+)ESI: m/z = 256 [MH]+ (100), 258 [MH+2]+ : (65) ; UV (?max = 218) = 99%; Conjunto de fondo: (+)ESI: m/z = 256 [MH]+ (100), 258 [MH+2]+ (65); UV (?max = 218) = 99%. , H NMR Conjunto superior:: (300 MHz, CDC13) d. : 7.45 (d, ÍH, J = 9 Hz, ArH), 7.40 (m, ÍH, ArH), 7.14 (dd, ÍH, J = 9 Hz, J = 1 Hz, ArH), 4.07 (dd, ÍH, J = 25 Hz, J = 6 Hz, CH2N) , 3.77 (q, 2H, CH2N, CHCH3), 2.88 (d, 3H, J = 5 Hz, NCH3) , 2.29 (m, ÍH, CHCH2), 1.89 (q, ÍH, J = 5 Hz, ArCCH2), 1.56-65 (m, 3H, CHCH3), 1.24 (t, ÍH, J= 8 Hz, ArCCH2); Conjunto de Fondo: (300 MHz, CDC13) d.: 7.43 (d, ÍH, J = 9 Hz, ArH), 7.4 (d, ÍH, J = 2 Hz, ArH), 7.14 (dd, ÍH, J = 9 Hz, J = 2 Hz, ArH), 4.06 (d, ÍH, J = 11 Hz, CH2N), 3.77 (m, ÍH, CHCH3) , 3.30 (m, ÍH, CHCH3), 2.88 (s, 3H, NCH3) , 2.30 (m, ÍH, CHCH2) , 1.88 (q, ÍH, J = 4 Hz, ArCCH2) , 1.63 (d, 3H, J = 1 Hz, CHCH3) , 1.23 (t, ÍH, J = 8, ArCCH2) . 13C NMR Conjunto Superior: : (75 MHz, MeOH-d4) d. : 139.6, 132.4, 132.1, 130.3, 70.2, 58.8, 39.6, 37.1, 23.4, 12.3, 11.3 Preparación de la sal de clorhidrato conj un to de fondo : A un frasco se agregaron 47 mg del sólido blanco, obtenido de las fracciones del conj unto de fondo, como se describió en el Ejemplo XVIII anterior. 1 . 0 ml de éter dietílico y 0.12 ml de HCl 2N en éter dietilico. El EtOH (0.5 ml) se agregó para obtener una solución uniforme.

Un precipitado amarillo apareció en minutos y la suspensión se agitó a la temperatura ambiente durante media hora. La suspensión se filtró, recogió y seco para suministrar 40 mg e un sólido amarillo. El conjunto de Fondo LCMS +)ESI: m/z = 256 [MH]+ (100), 258 [MH+2]+ (65); UV (?max = 218) = 99%; A Conjunto de ÍFondo de NMR: (300 MHz, MeOH-d4) d. : 7.68 (m, ÍH, ArH), 7.54 (d, ÍH, J = 8 Hz, ArH), 7.40 (m, ÍH, ArH), 3.97 (q, ÍH, J = 6 Hz, CH2N), 3.76 (m, ÍH, CH2N) , 2.99 (m, 3H, NCH3), 2.0 (m, ÍH, CHCH3) , 1.37 (d, 3H, J = 9 Hz, CHCH3) , 1.30 (t, ÍH, J = d Hz, ArCCH2), 1.21 (m, ÍH, ArCCH2).

Ejemplo XIX Eficacia de, Compuestos Ejemplares de 1 Invención, para Inhibir la Captación del Neurotransmisor de la Monoamina Los efectos de los compuestos ejemplares de la invención en la captación celular de la norepinefrina (NT) , dopamina (DA) y serotonina (5-HT, se probaron en preparaciones de sinaptosomasa de diferentes regiones del cerebro de lia rata, usando las técnicas reportada previaente, referenciadas abajo Se; obtuvieron cerebros completos de ratas normales. Las preparaciones sinaptosomales se obtuvieron de cualquiera del cerebro completo (5-HT), estrias (DA) o hipotálamo (NE) por disrupción moderada en 10 volúmenes (pésol volumen) de 1 sacarosa 0.32 M (0-4 C usando un homogeneizador de Teflón- vidrio. El homogenado luego se centrifugo a 1000 x g durante 10 minutos. El sobrenadante se retuvo y centrifugó a 23000 g durante 20 minutos. La pella resultante se resuspendió moderadamente en 200 volúmenes de sacarosa 0.32 M (0-4°C) usando el homogeneizador de Teflón-vidrio. Partes alícuotas (250 µl) detesta preparación se agregaron a los tubos, junto con 0.2 µCi/ml de [3H]5-HT, [3H]DA, o [3H]NE, 200 µL de los compuestos , de prueba (para suministrar concentraciones finales de 100 nM, 300 nM, 1 µM, 3 µM, 10 µM, 30 µM o 100 µM) y 1 mL de regulador de bicarbonato de Krebs-Ringer (pH de 7.4). Las mezclas se incubaron durante 15 (captaciones de DA y 5HT) o 20 (captación de NE) minutos a 37°C. Al final de este periodo, el ensayo se terminó por filtración rápida sobre filtros de fibras de vidrio GF/C vidrio de Whatman. Los filtros se enjuagaron 3 veces con 4 ml del regulador de bicarbonato de Krebs-Ringer (0-4°C) y la radioactividad retenida en los filtros se midió por la espectrometría de escntilación líquida. Cada ensayo se realizó de acuerdo con la descripción 'de las publicaciones respectivas aqui citadas, y de acuerdo con los siguientes parámetros/reactivo/condiciones .

Ensayo ' Substrato/Estímulo/Trazador Incubación Producto de Reacción - Método de Detección En cada experimento, el compuesto de referencia respectivo se probó concurrentemente con los compuestos de prueba., con el fin de evaluar la forma adecuada del ensayo. Se probó en varias concentraciones (para la determinación del valor de CI5o ) . El ensayo se consideró válido su los criterios de adecuabilidad se cumplen, de acuerdo con el Procedimiento de Operación Estándar correspondiente. Los resultados de estos ensayos de inhibición de captación se expresan abajo como un porcentaje de valores de control, obtenidos en la presencia de los compuestos de prueba. Los valores individuales y promedio se presentan con los resultados En each experiment, the respective reference compound was tested concurrently with the test compounds en order to assess the assay suitability. It was tested at several concentrations (for IC50 valué determination). El ensayo se consideróa valido si se cumplen los criterios de adecuabilidad, de acuerd con los procesos estándar de operación correspondientes. Los valores CI50 concentración que causa una inhibición media máxima de los valores de control se determinaron por el análisis de regresión no lineal de las curvas de inhibición usando la adaptación de la curva de la ecuación de Hill..

Tabla 3 Inhibición de Captación del Neurotransmisor por los 1-aril-3-aza-biciclo[3.L0]-hexanos de la invención, que tienen múltiples sustituciones en el anillo de arilo Ki 6? 1500 1200 78 2200 240 6100 Tabla 3 Inhibición de Captación del Neurotransmisor por los 1-aril-3-aza-biciclo[3.1.0]-hexanos de la invención, que tienen múltiples sustituciones en el anillo de arilo Estructura Captación Captación Captació Liga Liga de Clso de CI50 de CI50 NET Ki DAT Ki SERT Ki (nM) (nM) (nM) (nM) (nM) (nM) NE 5-HT DA )nM= A-C 1700 3000 2200 1900 395 7600 ^ 0 HC. 64 170 330 510 25 330 Tabla 3 In J.O]-he arilo a T Ki M) 86 79 770 350 640 190 XX 41 362 494 XX Tabla 3 Inhibición de Captación del Neurotransmisor por los 1-aril-3-aza-biciclo[3J.O]- o Tabla 3 Inhibición de Captación del Neurotransmisor por los 1-aril-3-aza-biciclo[3J.O]-hexanos de la invención, que tienen múltiples sustituciones en el anillo de arilo Uptake Uptake Uptake Blndlng Blndlng Blndlng Structure ICso (nM) IC50 (nM) IC50 (nM) NET Ki (nM) DAT Ki (nM) SERT K¡ (nM) NE 5-HT DA Tabla 3 Inhibición de Captación del Neurotransmisor por los 1-aril-3-aza-biciclo[3.L0]- hexanos de la invención, que tienen múltiples sustituciones en el anillo de arilo Liga Liga i DAT Ki SERT Ki (nM) (nM) Fácilmente discernible de los resultados anteriores es el alto grado de diversidad con respecto a los cambios en la actividad biológica que se lograron por alterar diferencialmente los sustituyentes de arilo y aza para proporcionar los novedosos l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] -hexanos, de <acuerdo con la invención, por lo cual la potencia absoluta en cualquier transportador puede ser alterada drásticamente y en patrones distintos entre los compuestos ejemplificados. Cambios radicales en la relación de potencia fueron evidentes entre los múltiples arilos sustituidos ejemplares y los múltiples arilos combinados y compuestos de aza sustituidos. La relaciones de potencia diferencial para la inhibición de la captación de neurotransmisores que afectan la dopamina, serotonina y norepinefrina suministran potenciales terapéuticos profundos y distintos,1 entre los diferentes compuestos novedosos de la invención, ante los cambios absolutos en potencia como los cambios en "relación" de potencia, demostrados aqui para los compuestos ejemplares de la invención no se han esperado o pronosticado con espera razonable de éxito por las personas expertas ordinarias en la técnica. Los datos provistos en la Tabla 3 demuestra que varios de ¡compuestos múltiples sustituidos por arilo y sustituidos ¡por arilo y aza múltiple combinados son potentes (nM) inhibidores de la captación de la norepinefrina y/o serotonina y/o dopamina. Como tales, los compuestos y la formulaciones y métodos de la invención relacionados proporcionan herramientas activas neurobiológicamente para modular el1 transporte de amina biogénico en sujetos mamíferos. Estos sujetos pueden incluir las células de mamíferos in vitro o ex vivo, cultivos celulares o explantes de órganos, al igual que humanos y otros individuos mamíferor que presentan con, o con alto riesgo para dearrollar un desorden en • un sistema nervioso central (SNC), que incluyen los desórdenes neuropsiqiátricos, tal como la ansiedad o depresión. En ciertas modalidades, las composiciones activas neurobiológicamente, que comprenden un l-arilo-3-azabiciclo [3.1.0] -hexano, múltiple sustituidoo por arilo, o múltiple arilo combinado y sustituido con aza, son efectivos para inhibir la captación celular de la norepinefrina en un sujeto mamífero. En otras modaliddes, estaas composiciones inhibirán efectivamente la captación celular de la serotonina en mamiferor. Otras composiciones de la invención serán I efectivas en inhibir la captación celular de la dopamina en sujetos mamíferos. Como se ilustró en los ejemplos anteriores, las composiciones activas neurobiológicamente adicionales de la invención serán efectivas en inhibir la captación celular de múltiples minas biogénicas neurotransmisoras en sujetos mamíferos, por ejemplo la norepinefrina y la serotonina, norepinefrina y dopamina, o la serotonina y dopamina. En modalidades ' adicionales, las composiciones de la invención son efectivas en inhibir la captación celular de la norepinefriná, serotonina y dopamina en sujetos mamíferos.

En otras modalidades detalladas, como se ejemplifica por los resultados presentados en la Tabla 3, las composiciones activas neuroiológicamente de la invención inhiben sorprendentemente la recantación celular de dos o tres aminas biogénicas, seleccionadas de la norepinefrina, serotoniona y dopamina en un sujeto mamífero, "sin uniformidad" a través de un intervalo afectado de múltiples objetivos de amina biogénica. Los perfiles de actividad de I inhibición l de recantación doble y triple distintas demostraron aqui que los compuestos ejemplares de la invención ilustran la naturaleza potente y no predecible del sujeto, los múltiples compuestos sustituidos con arilo y combinados de múltiples arilo y sustituidos con aza, y además evidencian la capacidad de seguir las enseñanzas de la presente invención para producir, seleccionar y emplear otros l-aril-3-azaabiciclo [3.1.0] -hexanos sustituidos, de cuerdo con la invención, que tienen distintos perfiles de actividad para cumplir con usos terapéuticos adicionales dentro de la invención, para tratar diversos desórdenes del SNC. En modalidades ejemplares, la inhibición de recantación diferencial, mediada por los compuestos de la invención, puede suministrar un perfil/relación de las actividades de inhibición de la recantación para los tres, neurotransmisores, la norepinefrina, dopamina y serotonina, respectivamente, en los perfiles/relación de inhibición de la recantación, como se e emplificada por los resultados diferentes de Tabla 3, seleccionados de los siguientes perfiles/relaciones de inhibición aproximados: (2:1:1), (3:10:1); (2:5:1); (12:1:5); (15:1:12); (3:8:5); (2:4:1); (3:1:2); y (2:4:1). Aunque estos valores son aproximados, ellos se correlacinarán en un manera que se puede medir, con novedosos perfiles/relaciones de inhibición de recantación in vivo, como se determinará fácilmente por los expertos en la materia. En modalidades relacionadas, las composiciones activas neurobiológicamente de la invención, inhiben la captación celular de dos o tres neurotransmiores de amina biogénica no uniformes, por ejemplo por inhibir la captación de al menos un miembro de un grupo de transmisores, que incluyen la norepinefrina, serotonina y dopamina por un factor de dos a diez veces mayor que una potencia de la misma composiciones para inhibir la captación de uno o más diferentes neurotransmiores n modalidades ejemplares, las composiciones de la invención, que comprenden un l-arilo-3-azabiciclo [3.1.0] -hexano múltiple sustituido por arilo o combinado en forma múltiple por arilo y sustituido con aza, inhibirá la captación celular de la serotonina por un factor de al menos aproximadamente dos veces, tres veces, cinco veces, diez veces o más, comparado a una potencia de a mima composición, para inhibir la captación de la norepinefrina, dopamina o tanto la norepinefrina y la dopamina. En otras modalidades ejemplares, diferentes l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] -hexanos de la invención, inhiben la captación celular de la dopamina por un factor de cuando menos aproximadamente dos veces, tres veces, cinco veces, diez veces o más, comparad con una potencia de la composición para inhibir la captación de la norepinefrina, serotonina o tanto la norepinefrina y la serotonina. En modalidades ejemplares adicionales, las composiciones aqui descritas, inhiben la captación celular de a norepinefrina por un factor de cuando menos aproximadamente dos veces, tres veces, cinco veces, diez veces o más, comparado con la potencia de la misma composición para inhibir la captación de la serotonina. En diferentes modalidades ejemplares, las composiciones son provistas que inhiben la captación celular de la dopamina por un factor de al menos aproximadamente dos veces, tres veces, cinco veces, diez veces o más, comparado con la potencia de la composición para inhibir la captación de la serotonina. En aún modalidades adicionales, las composiciones activas neurobiológicamente son provistas, que exhiben aproximadamente una potencia equivalente para inhibir la captación celular de la epinefrina y la serotonina, mientras al mismo tiempo inhiben la captación de la dopamina por un factor de al menos aproximadamente dos veces, tres veces, cinco veces, diez veces o más, comparada con una potencia de la composición para inhibir la captación de la norepinefrina y la serotonina. En aún otras modalidades ejemplares, las composiciones de la invención exhiben aproximadamente una potencia equivalente para inhibir la captación celular de la serotonina y la dopamina, mientras, al mismo tiempo, inhiben la norepinefrina por un factor no mayor de aproximadamente la mitad de la potencia para inhibir la captación de la serotonina y la dopamina. En ciertas modalidades, las composiciones de la invención exhiben una potencia aproximadamente equivalente para inhibir la captación celular de la norepinefrina, serotonina y dopamina. Los compuestos de la invención que inhiben la captación de la norepinefrina y/o la serotonina y/o dopamina, tienen un amplio intervalo de usos terapéuticos, principalmente para tratar desórdenes en el SNC, que incluyen varios desórdenes neuropsiquiátricos, como se describieron anteriormente. Ciertos desórdenes considerados aqui serán más responsivos a un compuesto de la invención que inhibe preferencialmente, por ejemplo, la captación de la dopamina con relación a la norepinefrina y/o la serotonina, como en el caso de algunas formas de depresión. Otros desórdenes serán determinados como más responsables a los compuestos de la invención, que inhiben más potencialmente la recantación de la norepinefrina con relación a la recantación de la serotonina, y la recantación de la dopamina. Otros desórdenes del SNC, por ejemplo, desórdenes de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) pueden responder mejor a los compuestos de la invención que inhiben preferiblemente la retoma de la dopamina y la norepinefrina con relación a la i retoma de la serotonina. Asi, el huésped de los compuestos ejemplares aquí descritos, que proporcionan un intervalo de perfiles/relaciones de inhibición de la recantación, proporcionarán candidatos útiles para dragas en un diverso intervalo de desórdenes del SNC y tratarán efectivamente desórdenes especificos con perfiles de efectos secundarios menores que las drogas disponibles actualmente. Se entenderá que la presente invención no se limita a las formulaciones, etapas de procesos y materiales particulares, aqui descritos, tal como formulaciones, etapas de procesos y materiales pueden variar algo, También se entenderá que la terminología aquí empleada se usa con el fin de describir modalidades particulares únicamente y no intenta ser limitativa, puesto que el ámbito de la presente invención se limitará únicamente por las reivindicaciones anexas y los equivalentes de las mismas. i Todas las publicaciones y patentes aquí mencionadas se incorporan aquí como referencia para el propósito de describir y exposición, por ejemplo, las interpretaciones y metodologías que se describen en las publicaciones, que pueden ser usados en relación con la invención presentemente descrita. Las publicaciones, discutidas antes y a través del texto, son provistas únicamente para su descripción anterior a la fecha 'de presentación de la presente solicitud. Nada contenido aqui debe ser interpretado como una admisión que los inventores no están intitulados a la fecha anterior de tal descripción, en virtud de la invención anterior.

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Claims (2)

REIVINDICACIONES Un compuesto de la siguiente Fórmula I Fórmula 1 y sus enantiómeros y sus sales aceptables farmacéuticamente, en que: Ar es un grupo fenilo sustituido con dos sustituyentes, independientemente seleccionados de halógeno, C1-3 alquilo, C2_4 alquenilo, C2_4 alquinilo, halo (C?_3) alquilo, ciano, hidroxi, C3_5 cicloalquilo, C?_3 alcoxi, C?_3 alcoxi (C?-3) alquilo, carboxi (C?_3) alquilo, C?_ 3 alcanoilo, halo (C?_3) alcoxi, nitro, amino, C?-3 alquilamino, y di (C?_3) alquilamino; Ri y R2 son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo C?_?? insustituido C3_?0 alquenilo y C3-10 ¡alquinilo, y CI-IQ alquilo sustituido, C3-10 alquenilo y C3-10 alquinilo en que el sustituyente es uno o ' más de: hidroxi, ciano, halógeno, C1-6 alcoxi, arilo sustituido C?-6 alcoxi, ariloxi, ariloxi sustituido con uno o más halógenos, C?_6 alquilo, C?-6 alquilo independientemente sustituido con uno o más de ciano y halógeno, C?_4 alcoxi, y C?_4 haloalcoxi; y R3 es seleccionado de hidrógeno, C?_6 alquilo, C?_6 alcoxicarbonilo, C2_6 alcanoilo, C3_a cicloalquilo, C4-g cicloalcanoilo, arilo, heteroarilo, heterociclico saturado C2_?0 alquenilo, C2-?0 alquinilo, y C?_6 alquilo sustituido, C2_?o alquenilo y C2_?o alquinilo en que el sustituyente es uno o más de ciano, halógeno, hidroxi, C?-6 alcoxi, C?-6 alcoxicarbonilo, C2_6 alquiloxicarboniloxi, C?_e alcanoilo, C?_6 alcanoiloxi, C3-s cicloalquilo, C3.8 cicloalquiloxi, C4-9 cicloalcanoilo, arilo, ariloxi, heteroarilo y heterociclico saturado; con la condición que cuando Ar sea 3,4-diclorofenilo, R3 no pueda ser hidrógeno. El compuesto, de acuerdo con la reivindicación 1, en que el grupo fenilo está sustituido con dos sustituyentes, seleccionados, independientemente, de metilo, etilo, flúor, cloro, trifluorometilo, ciano, nitro y trifluorometoxi. El compuesto, de acuerdo con la reivindicación 2, en que Ri y R2 son hidrógeno o metilo y R3 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo terciario o ciclopropilo. El compuesto, de acuerdo con la reivindicación 3, seleccionado del grupo que consiste de: 1- (2,4-difluorofenil) -3-metil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; 3-etil-1- (2, 4-difluorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano; 1- (2, 4-difluorofenil) -3-isopropil-3-azabiciclo- [3.1.0] -hexano; 1- (3, 4-difluorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano; 1- (3, 4-difluorofenil) -3-metil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; 1- (3, 4-difluorofenil) -3-etil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; (lR,5S)-3-etil-l- (3, 4-difluorofenil) -3-aza-biciclo[3.1.0] hexano; (1S, 5R) -3-etil-l- (3, 4-difluorofenil) -3-aza-biciclo-[3.1.0] hexano; 1- (3, 4-difluorofenil) -3-isopropil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; 1- (3-en-4-fluorofenil) -3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; (IR, 5S) -1- ( 3-en-4-fluorofenil) -3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; (1S, 5R) -1- (3-en-4-fluorofenil) -3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; 1- (3-en-4-fluorofenil) -3-metil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; (IR, 5S) -1- (3-en-4-fluorofenil) -3-metil-3-aza-biciclo- [3.1.0] hexano; ( 1S, 5R) -1- (3-en-4-fluorofenil) -3-metil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; 1- (3-en-4-fluorofenil) -3-etil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano; (1R,5S) -1- (3-en-4-fluorofenil) -3-etil-3-aza-biciclo [3.1.0] - hexano; (1S, 5R) -1- (3-en-4-fluorofenil) -3-etil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; l-(3-en-4-fluorofenil)-3-isopropil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; (lR,5S)-l-(3-en-4-fluorofenil) -3-isopropil-3-aza-biciclo- [3.1.0]-hexano; ( 1S, 5R) -1- (3-en-4-fluorofenil) -3-isopropil-3-aza-biciclo[3.1.0] hexano; ( IR, 5S) -1- ( 4-en-3-fluorofenil) -3-aza-biciclo[3.1.0] hexano; (1S, 5R) -1- (4-en-3-fluorofenil) -3-aza-biciclo[3.1.0] hexano; ( IR, 5S) -1- ( 4-en-3-fluorofenil) -3-meti1-3-aza-biciclo [3.1.0]-hexano; ( 1S, 5R) -1- (4-en-3-fluorofenil) -3-metil-3-aza-biciclo[3.1.0] hexano; 1- (2, 4-diclorofenil) -3-metil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; 1- (2, 4-diclorofenil) -3-etil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; 1- (2, 4-dicloro-fenil) -3-isopropil-3-aza-biciclo- [3.1.0] hexano; 1- (4-fluoro-3-metilfenil) -3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; 1- (4-fluoro-3-metilfenil) -3-metil-3-aza-biciclo [3.1.0]-hexano; 3-etil-l- ( 4-fluoro-3-metilfenil) -3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; 1- (4-fluoro-3-metilfenil) -3-isopropil-3-azabiciclo- [3.1.0] hexano; 1- (3-fluoro-4-metilfenil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano; ( IR, 5S) -1- (3-fluoro-4-metilfenil) -3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; (1S, 5R) -1- (3-fluoro-4-metilfenil) -3-aza-biciclo-[3.1.0] hexano; 1- (3-fluoro-4-metilfenil) -3-meti1-3-aza-biciclo- [3.1.0] hexano; (IR, 5S) -1- (3-fluoro-4- metilfenil) -3-metil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; (1S, 5R) -1- (3-fluoro-4-metilfenil) -3-metil-3-aza-biciclo[3.1.0] -hexano; 1- (3-fluoro-4-metilfenil ) -3-etil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; 1- (3-fluoro-4-metilfenil) -3-isopropil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; 1- (3-fluoro-4-methpxifenil) -3-aza-biciclo[3.1.0]-hexano; 1- (3-fluoro-4- (trifluoro-methpxi) fenil) -3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; (IR, 5S) -1- (4-en-3- ( trifluorometil) fenil)-3-aza-biciclo[3.1.0] hexano; (1S, 5R) -1- (4-en-3- (trifluorometil) fenil) -3-aza-biciclo[ 3.1.0] hexano; (1R,5S) -1- (4-en-3- (trifluorometil) -fenil) -3-meti1-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; (1S, 5R) -1- (4-en-3- (trifluorometil) fenil ) -3-metil-3-aza-biciclo [3.1.0]hexano; y 1- (3-cloro-4-nitrofenil) -3-metil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano y sus sales, enantiómeros, polimorfos, solvatos, hidratos, y prodrogas de los mismos. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, el cual es el (IR, 5S) -1- (3-fluoro-4-metilfenil) -3-metil-3-aza-biciclo [3.1.0]hexano y sus sales aceptable farmacéuticamente. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, el cual es el (1S, 5R) -1- (3-fluoro-4-metilfenil) -3- metil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano y sus sales aceptable farmacéuticamente. 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, el cual es el 3-etil- (3, -difluorofenil) -3-aza- biciclo [3.1.0] -hexano y sus sales y enantiómeros aceptables farmacéuticamente del mismo. 8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, el cual es el 1- (3-cloro-4-fluorofenil) -3-etil-3-aza- biciclo [3.1.0] hexano y sus sales y enantiómeros farmacéuticamente aceptables del mismo. 9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, el cual es el 1- (3-cloro-4-fluorofenil) -3-isopropil-3- aza-biciclo [3.1.0] hexano y sus sales y enantiómeros aceptable farmacéuticamente. 10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, el cual es el IR, 5S) -1- (4-cloro-3- (trifluorometil) - fenil) -3-aza-biciclo [3.1.0] hexano y sus sales aceptable farmacéuticamente. 11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, seleccionado del grupo que consiste del Cis-l-(3,4- diclorofenil) -2-metil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; Cis-1- (3, 4-diclorofenil) -2, 3-dimetil-3-aza-biciclo- [3.1.0] hexano; trans-1- (3, 4-diclorofeni1 ) -2-meti1-3-aza-biciclo[3.1.0] hexano; trans-1- (3, 4-diclorofenil) -2, 3-dimetil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; Cis-l-(3,4-diclorofeni1 ) -4-metil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; Tran^-1- (3, 4-diclorofenil) -4-metil-3-aza-biciclo- [3.1.0] hexano; trans-1- (3, 4-diclorofenil) -3,4-dime,ti1-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; (lR,5S)-l-(3,4-diclorofenil) -3-metil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; (1S, 5R) -1- (3, 4-diclorofenil) -3-metil-3-aza-biciclo- [3.1.0]hexano; ( IR, 5S) -1- (3, 4-diclorofenil) -3-etil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; (lS,5R)-l-(3, 4-dicloro-fenil)-3-etil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; 1- (3, 4-diclorofenil) -3-propil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; (IR, 5S) -1- (3, 4-diclorofenil) -3-propil-3-aza-biciclo-[3. lí.0] hexano; ( 1S, 5R) -1- (3, 4-diclorofenil) -3-propil- 3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; 1- (3, 4-diclorofenil) -3-isopropil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; (lR,5S)-l-(3,4-diciprofenil) -3-isopropil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; (1S, 5R) -1- (3, 4-diclorofenil) -3-isopropil-3-aza-biciclo [3.1.0] exano; 1- (3, 4-diclorofenil) -3-ciclo-propil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; (lR,5S)-l-(3,4-diclorofenil) -3-ciclopropil-3-aza-biciclo [3.1.0]-hexano; (1S, 5R) -1- (3, 4-diclorofenil) -3-ciclopropil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; 3-buti1-1- (3, 4-dicloro- fenil) -3-aza-biciclo[3.1.0] hexano; (IR, 5S) -3-butil-l- ( 3, 4,-diclorofenil ) -3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; (1S, 5R) -3-butil-l- (3, 4-diclorofenil) -3-aza- biciclo[3.1.0] hexano; 1- (3, 4-diclorofenil) -3- isobutil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; ( IR, 5S) -1- (3, 4- diclorofenil) -3-isobutil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; (1S, 5R) -1- (3, 4-diclorofenil) -3-isobutil-3-aza- biciclo- [3.1.0] hexano; 3-terc-butil-1- (3,4- diclorofenil ) -3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; ( IR, 5S) -3- terc-butil-1- (3, 4-diclorofenil) -3-aza-biciclo [3.1.0]- hexano; y ( 1S, 5R) -3-terc-butil-l- (3, 4-diclorofenil) - 3-aza-biciclo [3.1.0] hexano y sus sales, enantiomeros, polimorfos, solvatos, hidratos y prodrogas aceptable farmacéuticamente. 12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, el cual es el (IR, 5S) -1- (3, 4-diclorofenil) -3-etil-3- aza-biciclo [3.1.0] hexano y sus sales aceptable farmacéuticamente . 13. Un compuesto de la siguiente fórmula II: Fórmula II y sus sales y enantiómeros farmacéuticamente aceptables, en donde: Ri y R2 se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, Ci-io alquilo insustituido, C3-10 alquenilo y C3-10 alquinilo, y C1-10 alquilo sustituido, C3-10 alquenilo y C3-10 alquinilo, en que el sustituyente es uno o más de hidroxi, ciano, halógeno, C1-6 alcoxi, C?_6 alcoxi sustituido por arilo, ariloxi, ariloxi substituido con uno o más halógenos, C1-6 alquilo, C1-6 alquilo, independientemente substituido con uno o más de ciano y halógeno C?_ alcoxi, y C?-4 haloalcoxi; R3 se alecciona de hidrógeno, C?_6 alquilo, C?-6 alcoxicarbonilo, C2_6 alcanoilo, C3-ß cicloalquilo, C4-9 cicloalcanoilo, arilo, heteroarilo, heterociclico saturado C2_?o alquenilo, C2-10 alquinilo, y C1-6 alquilo sustituido, , C2_?0 alquenilo y C2_?0 alquinilo, donde el sustituyente es uno o más de ciano halógeno, hidroxi, C1-6 alcoxi, C?-6 alcoxicarbonilo C2-6 alquilooxicarboniloxi, C?-6 alcanoilo, C?-6 alcanoiloxi, C3_8 cicloalquilo, C3_8 cicloalquiloxi, C4_ 9 cicloalcanoilo, arilo, ariloxi, heteroarilo y heterociclico saturado; y R4 y R5 son, independientemente, hidrógeno o 1-4 sustituyentes, independientemente seleccionados de halógeno, C?-3 alquilo, C2_ alquenilo, C2_4 alquinilo, halo (C?_3) alquilo, ciano, hidroxi, C3_5 cicloalquilo, C?_3 alcoxi, C?_3 alcoxi (C?_3) alquilo, carboxi (C?-3) alquilo, C?_ 3 alcanoilo, halo (C?_3) alcoxi, nitro, amino, el C?-3 alquiloamino, y también el di (C?_3) alquiloamino. El compuesto, de acuerdo con la reivindicación 13, en que R4 y R5 son independientemente hidrógeno o 1-4 sustituyentes, seleccionados, independientemente de metilo, etilo, flúor, cloro trifluorometilo, ciano, nitro, metoxi, etoxi y trifluorometoxi. El compuesto, de acuerdo con la reivindicación 14, 1 en que Rx y R2 son hidrógeno, R3 es hidrógeno, metilo, etilo o isopropilo, y R4 y R5 se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, metilo, cloro, flúor, propilo, metoxi y etoxi. 16. El compuesto, de acuerdo con la reivindicación 15, seleccionado del grupo que consiste de: 1- (naftalen-2-il) -3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; (IR, 5S) - 1- (naftalen-2-il) -3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; (1S, 5R) - 1- (naftalen-2-il) -3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; 3-metil- 1- (naf'talen-2-il) -3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; (IR, 5S) - 3-metiJ- l- ( naftalen-2-il)-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; (1S, 5R) -3-metil-l- (naftalen-2-il) -3-aza- biciclo[3.1.0] hexano; 3-etil-l- (naftalen-2-il) -3-aza- i biciclo [3.1.0] hexano; 3-isopropil-l- (naftalen-2-il) -3- aza-biciclo [3.1.0] hexano; (IR, 5S) -3-isopropil-l- (naftalen-2-il) -3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; (1S, 5R) -3- isopropil-1- (naftalen-2-il)-3-aza-biciclo[3.1.0] hexano; 1- (2-metoxinaftalen-6-il) -3-aza-biciclo[3.1.0] hexano; 1- (2-metoxinaftalen-6-il) -3-metil-3-aza-biciclo- [3.1.0] hexano; 1- ( 2-etoxinaftalen-6-il) -3-aza-biciclo- [3.1.0] hexano; y 1- (2-etoxinaftalen-ß-il) -3-metil-3- aza-biciclo [3.1.0] hexano, y las sales, enantiómeros, polimorfos. solvatos, hidratos u prodrogas de los mismos'. | 7. El compuesto, de acuerdo con la reivindicación 16, el cual' es el 1- (2-metoxinaftalen-6-il) -3-metil-3-aza- biciclo [3.1.0] hexano y sus sales y enantiómeros farmacéuticamente aceptables . 18, El compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, el cual. es el (IR, 5S) -1- (naftalen-2-il) -3-aza- biciclo [3.1.0] hexano y sus sales farmacéuticamente aceptables . 19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, el cual' es el (1S, 5R) -1- (naftalen-2-il) -3-aza- biciclo [3.1.0] hexano y sus sales farmacéuticamente aceptables . 20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, el cual es el (IR, 5S) -3-metil-l- (naftalen-2-il) -3-aza- biciclo [3.1.0] hexano y sus sales farmacéuticamente aceptables . 21. El. compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, el cual es el (1S, 5R) -3-metil-l- (naftalen-2-il) -3-aza- biciclo,[3.1.0] hexano y sus sales farmacéuticamente aceptables . 2. El! compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, el cual es el isopropil-1-naftalen-2-il) -3-aza- bicicl?'[3.1.0] -hexano y sus sales y enantiómeros farmacéuticamente aceptables. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, el cual es el 3-etil-l-eaftalen-2-il) -3-aza- biciclo [3.1.0] -hexano y sus sales y enantiómeros aceptables farmacéuticamente. Un compuesto de la siguiente fórmula III Formula III y sus enantiómeros y sales aceptables farmacéuticamente, en que Ri y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, C?-?oalquilo, insustituido alquenilo y C3-10 alquinilo, y C1-10 alquilo sustituido, C3-10 alquenilo y C3-10 alquinilo, en que el sustituyente es uno o más de hidroxi, ciano, halógeno, C?-6 alcoxi, arilo sustituido Cl-6 álcoxi sustituido con arilo , ariloxi, ariloxi sustituido con uno o más de halógenos, C?-6 alquilo, C?_6 I alquilo independientemente sustituido con uno o más de ciano y halógeno, C?_4 alcoxi, y C?_ haloalcoxi; R3: es seleccionado de hidrógeno, C?-6 alquilo, C?-ß alcoxicarbonilo, C2-6 alcanoilo, C3-8 cicloalquilo, C4_9 cicloalcanoilo, arilo, heteroarilo, heterocíclico saturado, C2-?o alquenilo, C2_?o alquinilo, y C?_6 alquilo sustituido, C2_?o alquenilo y C2_?o alquinilo, en que el sustituyente es uno o más de ciano, halógeno, hidroxi, C?-6 alcoxi, C?-6 alcoxicarbonilo, C2_6 alquiloxi- carboniloxi, C?_6 alcanoilo, C?_6 alcanoiloxi, C3-8 cicloalquilo, C3.8 cicloalquiloxi, C4-9 cicloalcanoilo, arilo,. ariloxi, heteroarilo y heterocíclico saturado; y R4' y R5 son. independientemente, hidrógeno o 1-4 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, C?-3 alquilo, C2_4 alquenilo, C2-4 alquinilo, halo (C?-3) alquilo, ciano, hidroxi, C3_5 cicloalquilo, C?_3 alcoxi, C?_3 alcoxi (C?-3) alquilo, carboxi (C?-3) alquilo, C?_ I 3 alcanoilo, halo (C?_3) alcoxi, nitro, amino, C?-3 alquilamino, y di (C?_3) alquilamino. 25. EL compuesto, de acuerdo con la reivindicación 24, en que R y R5 son, independientemente, hidrógeno o 1-4 sustituyentes independientemente seleccionados de metilo,1 etilo, flúor cloro, trifluorometilo, ciano, nitro, metoxi, etoxi y trifluorometoxi. 26. El compuesto, de acuerdo con la reivindicación 25, en que , Rx y R2 son hidrógeno, R3 es hidrógeno, metilo, etilo ? isopropilo y R4 y R5 son, independientemente, seleccionados de hidrógeno, metilo, cloro, flúor, propilo, metoxi y etoxi. . El, compuesto, de acuerdo con la reivindicación 26, seleccionado del grupo que consiste de: 1- (naftalen-1-il) -3-aza-biciclo [3.1.0]hexano; ( IR, 5S) -1- (naftalen-1-il)-3-aza-biciclo[3.1.0] hexano; (1S, 5R) -1- (naftalen-1-il)-3-aza-biciclo[3.1.0] hexano; 3-metil-l- (naftalen-1-il)-3-a'za-biciclo[3.1.0] hexano; (IR, 5S) -3-meti1-1- (naftalen-1-il) -3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; ( 1S, 5R) -3-metil-1- (naftalen-1-il ) -3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; 1- (l-fluoronaftalen-4-il) -3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; 1-( 1-fluoronaftalen-4-il) -3-metil-3-aza-biciclo-[3.1.0] hexano; 1- ( 1-metilna'ftalen-4-il) -3-aza-biciclo- [3.1.0]'hexano; y 3-metil-l- ( l-metilnaftalen-4-il) -3-aza-biciclo [3.1.0] hexano, y sus sales, enantiómeros, polimorfos, solvatos, hidratos y prodrogas aceptables farmacéuticamente . Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva e un compuesto, de acuerdo con la reivindicación 1, y un portador o vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva e un compuesto, de acuerdo con la reivindicación 4, y un portador o vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo 30. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva e un compuesto, de acuerdo con la reivindicación 11, y un portador o vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo 31. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva e un compuesto, de acuerdo con la reivindicación 13, y un portador o vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo 32. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva e un compuesto, de acuerdo con la reivindicación 16, y un portador o vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo 33. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva e un compuesto, de acuerdo con la reivindicación 24, y un portador o vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo 34. Una composición farmacéutica que comprende una cantidajd efectiva e un compuesto, de acuerdo con la reivindicación 27, y un portador o vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo . Un enantiómero ( + ) aislado de un compuesto de las reivindicaciones 1, 13 ó 24, sustancialmente exento de su enantiómero (-) correspondiente. Un enantiómero (-) aislado de un compuesto de las reivindicaciones 1, 13 ó 24, sustancialmente exento de su enantiómero (+) correspondiente. Un' método para obtener un l-aril-3-azabiiclo [3.1.0] -hexano, de la siguiente fórmula IV: Fórmula IV en que Ar es un grupo fenilo sustituido con dos sustituyentes, seleccionados independientemente de halógeno C?-3 alquilo, C2-4 alquenilo, C2_4 alquinilo, halo (C?-3) alquilo, ciano, hidroxi, C3_5 cicloalquilo, C?_3 alcoxi1, C?_3 alcoxi (C?-3) alquilo, carboxi (C?_3) alquilo, C?_ 3 alcanoilo, halo (C?_3) alcoxi, nitro, amino, C_3 alquilamino, y di (C?_3) alquilamino, un grupo de naftilo insustituido o un grupo de naftilo que tiene 1 a 4 sustituyentes. seleccionados independientemente de halógeno, C?_3 alquilo, C2_4 alquenilo, C2_4 alquinilo, halo (C?_3) alquilo, ciano, hidroxi, C3_s cicloalquilo, C?.3 alcoxi, C?_3 alcoxi (C?-3) alquilo, carboxi (C?_3) alquilo, C?_ 3 alcanoilo, halo (C?_3) alcoxi, nitro, amino, C?-3 alquilamino, y di (C?-3) alquilamino, y enantiómeros y sus diastereómeros, que comprende las etapas de reaccionar un compuesto de la siguiente fórmula (i) Ar . CN , en que Ar se define como antes, con la 1 epiclorohidrina, o un enantiómero de la misma, para producir un compuesto de la siguiente fórmula (ii): , o un enantiómero o diastereómero del mismo; (b) reducir el compuesto de la fórmula (ii) para producir un compuesto de la siguiente fórmula (iii): o un enantiómero o diasterómero del mismo (c) causar la ciclización del compuesto de la fórmula (iii) , para producir el l-aril-3-azabiciclo [3, 1, 0] - hexano, o un enantiómero o diastereómero del mismo. 38. El método, de acuerdo con la reivindicación 37, que además comprende: (d) convertir el l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] -hexano a una sal' aceptable farmacéuticamente. 39. El, método, de acuerdo con la reivindicación 37, en que lai epiclorohidrina o su enantiómero es la S-( + )- epiclorohidrina y el l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] -hexano o su enantiómero o su diastereómero es el (IR, 5(S)-(+)-l- arilo-3-azabciclo[3.1.0] -hexano. 1 I 40. El' método, de acuerdo con la reivindicación 37, en I que la epiclorohidrina o su enantiómero es la R-(-)- i epiclor'ohidrina y el l-aril-3-azabiciclo [ 3 . 1 . 0 ] -hexano o i su enantiómero o diastereómero es el (1S, 5R) - (-) -aril- 3-azabiciclo [3.1.0] -hexano. 41. Un! método para obtener un l-aril-3- azabiiclo [3.1.0] -hexano, de la siguiente fórmula IV: Fórmula IV en que Ar es un grupo fenilo sustituido con dos sustituyentes, seleccionados independientemente de halógeno C?_3 alquilo, C2_4 alquenilo, C2_4 alquinilo, halo (C?-3) alquilo, ciano, hidroxi, C3-5 cicloalquilo, C?_3 alcoxi, C?_3 alcoxi (C?_3) alquilo, carboxi (C?_3) alquilo, C?_ 3 alcanoilo, halo (C?_3) alcoxi, nitro, amino, C?-3 alquilamino, y di (C?_3) alquilamino, un grupo de naftilo insustituido o un grupo de naftilo que tiene 1 a 4 sustit'uyentes . seleccionados independientemente de halógeno, C?_3 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, halo (C1-3) alquilo, ciano, hidroxi, C3_5 cicloalquilo, C?_3 I alcoxi, C?_3 alcoxi (C?_3) alquilo, carboxi (C?_3) alquilo, C?_ 3 alcanoilo, halo (C?-3) alcoxi, nitro, amino, C?_3 alquilamino, y di (C?-3) alquilamino, y enantiómeros y sus diastereómeros, que comprende las etapas de (a) reaccionar un compuesto de la siguiente fórmula (i) Ar CN, en que Ar se define como antes, con la epiclorohidrina, o un enantiómero de la misma, para producir un compuesto de la siguiente fórmula (ii): , o un enantiómero o diastereómero del mismo; reducir el compuesto de la fórmula ( ii ) para producir un compuesto de la siguiente fórmula ( iii ) : [ c ) reaccionar el compuesto de la fórmula (III) con (Boc)2P para producir un compuesto de la siguiente fórmula (iv) ; (d) causar la ciclización del compuesto de la fórmula (iv), para producir el compuesto de la fórmula (v) : ;e) desproteger el compuesto de la fórmula (v) para producir un compuesto de la siguiente fórmula (vi); y (f) reducir el compuesto de la fórmula (vi) para reducir el l-aril-3-azabiciclo[3,l,0] -hexano . 2. El método, de acuerdo con la reivindicación 41, que además comprende: (g) convertir el l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] -hexano a una sal aceptable farmacéuticamente. 3. El método, de acuerdo con la reivindicación 41, en que las etapas (e) y (f) son reemplazadas con las siguientes etapas: (g) alquilar el compuesto de la formula (v) , para producir un compuesto de la siguiente fórmula (x) : en que Rx es metilo, etilo o isopropilo; I (h) Reducir el compuesto de la fórmula (x) , para producir un compuesto de la siguiente fórmula (xi) , en que Rx es metilo, etilo o isopropilo; y desproteger y causar la ciclización del compuesto de 1 fórmula (xi), para producir un compuesto de la siguiente fórmula (xii) donde Rx es metilo, etilo o isopropilo. 4. El método, de acuerdo con la reivindicación 43, que además comprende: (j) convertir el compuesto de la fórmula (xi) para producir un compuesto de la siguiente fórmula (xiii) , en que R y Rl son, independientemente, etilo, metilo o isopropilo. 5. El método, de acuerdo con la reivindicación 43, que además comprende:: (k) alquilar el compuesto de la fórmula (xii) para producir un compuesto de la siguiente fórmula (xiii), en que R y Rl son, independientemente, etilo, metilo o isópropilo. El método, de acuerdo con la reivindicación 45, que además comprende: (1) convertir el compuesto de la fórmula (xiii) a una sal aceptable farmacéuticamente. Un método para obtener un l-aril-3-azabiciclo- [3.1.0] -hexano, de la siguiente fórmula V: Formula V; en que Ar es un grupo fenilo sustituido con dos sustituyentes, seleccionados independientemente de halógeno C?-3 alquilo, C2_4 alquenilo, C2_4 alquinilo, halo (C?_3) alquilo, ciano, hidroxi, C3.5 cicloalquilo, C?_3 alcoxi, C?_3 alcoxi (C?_3) alquilo, carboxi (C?_3) alquilo, C?_ 3 alcanoilo, halo (C?-3) alcoxi, nitro, amino, C?_3 alquilamino, y di (C?_3) alquilamino, un grupo de naftilo insustituido o un grupo de naftilo que tiene 1 a 4 sustituyentes. seleccionados, independientemente, de halógeno, C?_3 alquilo, C2- alquenilo, C2_4 alquinilo, halo (C?-3) alquilo, ciano, hidroxi, C3_5 cicloalquilo, C?-3 alcoxi, C?-3 alcoxi (C?_3) alquilo, carboxi (C?-3) alquilo, C?_ 3 alcanoilo, halo (C?_3) alcoxi, nitro, amino, C?-3 alquilamino, y di (C?-3) alquilamino, y enantiómeros y sus diastereómeros, que comprende las etapas de |a) reaccionar un compuesto de la fórmula (vii) , en que Ar se define como antes, para producir un compuesto de la siguiente fórmula (viii) (b) causar la ciclopopanación del compuesto de la fórmula (viii) para producir un compuesto de la fórmula (ix) ; y reducir el compuesto de la fórmula (ix) para producir el l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] -hexano. . El método de acuerdo con la reivindicación 47, que además comprende: (d) Cuando R es un grupo metilo, etilo, isopropilo o un grupo protector del nitrógeno, desproteger o deslquilar el compuesto producido en la etapa © para remover este grupo metilo, etilo, isopropilo o grupo protector del nitrógeno. . El método de las reivindicaciones 47 o 48, que además comprende convertir el l-aril-3- azabiciclo [3.1.0] -hexano en una sal aceptable farmacéuticamente . Un composición activa neurológicamente, efectiva para l inhibir la captación celular de una o más neurotransmisores de amina biogénicas, seleccionados de la norepinefrina, serotonina y dopamina, en un sujeto mamífero, que comprende una cantidad efectiva de un compuesto, o una sal, enantiómero, polimorfo, solvato, hidrato y prodroga del mismo, farmacéuticamente aceptable, seleccionado del grupo que consiste de: 1- (2, 4-difluorofenil) -3-metil-3-aza- biciclo[3.1.0] hexano; 3-etil-l-(2, 4-difluorofenil) -3- aza-biciclo [3.1.0] hexano; 1- (2, 4-difluorofenil) -3- isopropil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; 1- (3, 4- difluorofenil) -3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; 1- (3, 4-difluorofenil) -3-metil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; 1- (3, 4-difluorofenil) -3-etil-3-aza-biciclo [3.1.0]-hexano; ( IR, 5S) -3-etil-1- (3, 4-difluorofenil) -3-aza-biciclo[3.1.0]hexano; ( 1S, 5R) -3-etil-l- (3, 4-difluorofenil) -3-aza-biciclo[3.1.0] hexano; 1- (3, 4-difluorofenil ) -3-isopropil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; 1- (3-en-4-fluorofenil) -3-aza-biciclo[3.1.0] hexano; (IR, 5S) -1- (3-en-4-fluorofenil) -3-aza-biciclo [3.1.0] -hexano; ( 1S, 5R) -1- (3-en-4-fluorofenil) -3-aza-bicielo[3.1.0] hexano; 1- (3-en-4-fluorofenil) -3-metil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; (IR, 5S) -1- (3-en-4-fluorofenil) -3-metil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; (1S, 5R) -1- (3-en-4-fluorofenil) -3-metil-3-aza-biciclo-[3.1.0] hexano; 1- (3-en-4-fluorofenil) -3-etil-3-aza-biciclo[3.1.0] hexano; (IR, 5S) -1- (3-en-4-fluorofenil) -3-etil-3-aza-biciclo[ 3.1.0] hexano; (1S, 5R) -1- (3-en-4-fluorofenil) -3-etil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; 1- (3-en-4-fluorofenil) -3-isopropil-3-aza-biciclo [3.1.0]-hexano; ( IR, 5S) -1- (3-en-4-fluorofenil) -3-isopropil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; (1S, 5R) -1- (3-en-4-fluorofenil) -3-isopropil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; ( IR, 5S)-l-(4-en-3-fluorofenil) -3-aza-biciclo [3.1.0] -hexano; (1S, 5R) -1- (4-en-3-fluorofenil) -3-aza- biciclo [3.1.0] hexano; ( IR, 5S) -1- (4-en-3-fluorofenil) -3-meti1-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; (1S, 5R) -1- (4-en-3-fluorofenil ) -3-meti1-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; 1- (2, 4-diclorofenil) -3-metil-3-aza-biciclo [3.1.0]-hexano; 1- (2, 4-diclorofenil) -3-etil-3-aza-biciclo[3.1.0] hexano; 1- (2, 4-diclorofenil ) -3-isopropil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; 1- (4-fluoro-3-metilfenil) -3-aza-biciclo[3.1.0] hexano; 1- (4-fluoro-3-metilfenil) -3-meti1-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; 3-etil-1- (4-flúoro-3-metilfenil) -3-aza-biciclo[3.1.0]-hexano; 1- (4-fluoro-3-metilfenil) -3-isopropil-3-aza-biciclo[3.1.0] hexano; 1- (3-fluoro-4-metilfenil) -3-aza-biciclo[3.1.0] hexano; (IR, 5S) -1- ( 3-fluoro-4-metilfenil) -3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; (lS,5R)-l-(3-fluoro-4-metilfenil) -3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; 1- (3-fluoro-4-metilfenil) -3-meti1-3-aza-biciclo [3.1.0]-hexano; (IR, 5S) -1- (3-fluoro-4-metilfenil) -3-metil-3-aza-biciclo[ 3.1.0] hexano; (1S,5R)-1- ( 3-fluoro-4-metilfenil) -3-metil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; 1- (3-fluoro-4-metilfenil) -3-etil-3-aza-bicicío [3.1.0] -hexano; 1- (3-fluoro-4-metilfenil) -3-isopropil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; 1- (3-fluoro-4-methpxifenil) -3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; 1- (3-fluoro-4- (trifluoromethpxi) fenil) -3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; (IR, 5S) -1- (4-en-3- (trifluorometil) fenil) -3-aza- biciclo[3.1.0] hexano; (1S, 5R) -1- (4-en-3- (trifluorometil) fenil) -3-aza-biciclo[3.1.0] hexano; (IR, 5S) -1- (4-en-3- (trifluorometil) fenil) -3-metil-3-aza- biciclo [3.1.0] -hexano; ( 1S, 5R) -1- ( 4-en-3- ( trifluorometil) fenil) -3-metil-3-aza-biciclo [3.1.0]- hexano; y 1- (3-en-4-nitrofenil) -3-metil-3-aza- biciclo [3.1.0] hexano, y un portador o excipiente del mismo, aceptable farmacéuticamente. 51. La composición activa neurobiológicamente de la reivindicación 50, en que la captación celular es inhibida en una célula o tejido de un mamífero. 52. Una ¡composición activa neurobiológicamente, efectiva para inhibir la captación celular de uno o más neurotransmisores de amina biogénicos, seleccionados de la norepinefrina, serotonina y dopamina en un sujeto mamífero, que comprende un compuesto o una sal, ' enantiómero, polimorfo, solvato, hidrato y prodroga del mismo, farmacéuticamente aceptable, del grupo que consiste de: Cis-1- (3, 4-diclorofenil) -2- metil-3-aza-biciclo[3.1.0] hexano; Cis-1- (3, 4- diclorofenil) -2, 3-dimetil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; Trans-1- (3, 4-diclorofenil) -2-metil-3-aza-biciclo- [3.1. O ] hexano; Trans-1- (3, 4-diclorofenil) -2, 3-dimetil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; Cis-1- (3, 4-diclorofenil) -4-metil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; Trans-1- (3, 4-diclorofenil) -4-metil-3-aza-biciclo- [3.1.0]-hexano; Trans-1- (3, 4-diclorofenil) -3, 4-dimetil-3-aza-biciclo[3.1.0] hexano; (lR,5S)-l-(3,4-diclorofenil) -3-metil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; (1S, 5R) -1- (3, 4-diclorofenil) -3-metil-3-aza-biciclo- [3.1.0] hexano; ( IR, 5S) -1- (3, 4-diclorofenil) -3-etil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano; (1S, 5R) -1- (3, 4-diclorofenil )-3-etil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; 1- (3, 4-diclorofenil) -3-propil-3-aza-biciclo [3.1.0]-hexano; (IR, 5S) -1- (3, 4-diclorofenil) -3-propil-3-aza-biciclo[3.1.0] hexano; (lS,5R)-l-(3, 4-diclorofenil) -3-propil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; 1- (3, 4-dicloro-fenil) -3-isopropil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; (IR, 5S) -1- (3, 4-diclorofenil) -3-isopropil-3-aza-biciclof 3.1.0] hexano; (lS,5R)-l-(3, 4-diclorofenil) -3-isopropil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; 1- (3, 4-diclorofenil) -3-ciclopropil-3-aza-biciclo [3.1.0]-hexano; (IR, 5S) -1- (3, 4-diclorofenil) -3-ciclopropil-3-aza-biciclo[ 3.1.0] hexano; (1S, 5R) -1- (3, 4-diclorofenil) -3-ciclopropi1-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; 3-buti1-1- (3, 4-diclorofenil) -3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; (IR, 5S) -3-butil-l- (3, 4-diclorofenil) -3-aza-biciclo[ 3.1.0] hexano; ( 1S, 5R) -3-butil-l- (3, 4-diclorofenil) -3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; 1- (3, 4-diclorofenil) -3-isobu il-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; (lR,5S)-l-(3, 4-diclorofenil) -3-isobutil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; (1S, 5R) -1- (3, 4-diclorofenil) -3-isobutil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; 3-terc-butil-l- i (3, 4-diclorofenil) -3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; (IR, 5S) -3-terc-butil-l- (3, 4-diclorofenil) -3-aza-biciclo[3.1.0]hexano; y ( 1S, 5R) -3-terc-butil-l- (3, 4-diclprofenil) -3-aza-biciclo [3.1.0] hexano, y un I portador o excipiente aceptable farmacéuticamente. I La composición activa neurobiológicamente de la reivindicación 52, en que la captación celular se inhibe en una célula o tejido de un mamífero. Una composición activa neurobiológicamente, efectiva para inhibir la captación celular de uno o mas neurotransmisores de aminas biogénicas, seleccionados de la norepinefrina, serotonina y dopamina en un sujeto mamífero, que comprende una cantidad efectiva de un compuesto o una sal, enantiómero, polimorfo, solvato, hidrato y prodroga del 'mismo, aceptable farmacéuticamente, seleccionado del grupo que consiste de: 1- (naftalen-2-il) -3-aza-biciclo[ 3.1.0] hexano; ( IR, 5S) -1- (naftalen-2-il) -3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; (1S, 5R) -1- (naftalen-2-il) -3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; 3-metil-l- (naftalen-2- I il) -3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; (IR, 5S) -3-metil-1- (naftalen-2-il) -3-aza-biciclo[3.1.0] hexano; ( 1S, 5R) - i 3-metil-l- (naftalen-2-il)-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; 3-etil-l- (naftalen-2-il)-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; 3-isopropil-l- (naftalen-2-il) -3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; (IR, 5S) -3-isopropil-1- (naftalen-2-il) -3-aza-biciclo[3.1.0] hexano; (1S, 5R) - 3-isopropil-l- (naftalen-2-il) -3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; 1- (2-metoxinaftalen-6-il) -3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; 1- (2-metoxinaftalen-6-il ) - 3-metil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; 1- (2-etoxinaftalen-6-il) -3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; y 1- (2-etoxinaftalen-6-il) -3-metil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano, y un portador o excipiente del mismo, aceptable farmacéuticamente. La, composición activa neurobiológicamente de la I reivindicación 54, en que la captación celular se inhibe en una célula o tejido de un mamífero. La composición activa neurobiológicamente, efectiva para inhibir la captación celular de uno o más neurotransmisores de amina biogénicos, seleccionados de: la norepinefrina, serotonina, y dopamina en un sujeto mamífero, que comprende una cantidad efectiva de un compuesto o una sal, enantiómero, polimorfo, solvato, hidrato y prodroga del mismo, aceptable I farmacéuticamente, seleccionado del grupo que consiste de; 1- (naftalen-1-il) -3-aza-biciclo-[3.i:.0]hexano; (IR, 5S) -1- (naftalen-1-il) -3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; (1S, 5R) -1- (naftalen-1-il) -3-aza-biciclo[3.1.0] hexano; 3-metil-l- (naftalen-1-il) -3-aza-biciclo[3.1.0] hexano; (1R,5S) -3-meti1-1-(naftalen-l-il)-3-aza-biciclo[3.1.0] hexano; ( 1S, 5R) -3-metil-l- (naftalen-1-il) -3-aza-biciclo [3.1.0] hexano;

1- ( l?fluoronaftalen-4-il) -3-aza-biciclo [3.1.0]-hexano; 1- ( 1-fluoronaftalen-4-i1) -3-metil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano; 1- ( l-metilnaftalen-4-il) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano; y 3-metil-l- ( 1-metilnaftalen-4-il) -3-aza-biciclo [3.1.0] hexano, y un portador o excipiente del mismo, aceptable farmacéuticamente. 57. La composición activa neurobiológicamente déla reivindicación 56, en que la captación celular es inhibida en una célula o tejido de un mamífero. 58. Un método para tratar o prevenir un desorden en el sistema nervioso central (SNC) en un sujeto mamífero, el cual comprende administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de un compuesto, de acuerdo con las reivindicaciones 4 u 11, suficiente para tratar o prevenir dicho desorden del SNC o para aliviar uno o más síntomas asociados con el desorden del SNC. 59. El método de la reivindicación 58, en que el desorden del SNC es la depresión. 60. El método de la reivindicación 58, en que el desorden del SNC es la ansiedad. 61. El método de la reivindicación 58, en que el desorden del SNC es un desorden de falta de atención. 62. Un método para tratar o prevenir un desorden del Sistema Nervioso Central (SNC) en un sujeto mamífero, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad suficiente de un compuesto, de acuerdo con as reivindicaciones 16 ó 27, suficiente para tratar o prevenir dicho desorden del SNC o para aliviar uno o más síntomas asociados con el desorden del SNC. 63. El método de la reivindicación 62, en que el desorden del SNC es la depresión. 64. El método de la reivindicación 62, en que el desorden del SNC es un desorden de la ansiedad. 65. El método de la reivindicación 62, en que el desorden del SNC es el desorden de falta de atención. 66. Un método para tratar o prevenir un desorden del Sistema Nervioso Central (SNC) en un sujeto mamífero, que comprende suministrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de una composición farmacéutica, de acuerdo con las reivindicaciones 29 ó 30, suficiente para tratar o prevenir dicho desorden del SNC, o aliviar uno o más síntomas asociados con el desorden del SNC. 67. El método de la reivindicación 66, en que el desorden del SNC es la depresión. 68. El! método de la reivindicación 66, en que el desorden del SNC es un desorden de ansiedad. 69. El método de la reivindicación 66, en que el desorden del SNC es un desorden de falta de atención. 70. Un método para tratar o prevenir un desorden del Sistema Nervioso Central (SNC) en un sujeto mamífero, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de una composición farmacéutica, de acuerdo con las reivindicaciones 32 ó 34, suficiente para tratar o prevenir dicho desorden del SNC o aliviar uno o más síntomas asociados con el desorden del mismo, I 71. El método de la reivindicación 70, en que el desorden del SNC es la depresión. I 72. El método de la reivindicación 70, en que el desorden del SNC es un desorden de ansiedad. 73. EL método de la reivindicación 70, en que el desorden del SNC es un desorden de falta de atención. 74. Un método para tratar o prevenir un desorden del Sistema Nervioso Central (SNC) en un sujeto mamífero, 1 que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de una composición farmacéutica, de acuerdo con Jas reivindicaciones 46 ó 48, suficiente para tratar o prevenir dicho desorden del SNC o aliviar uno O más síntomas asociados con el desorden del mismo, 75. El método de la reivindicación 74, en que el desorden del SNC es la depresión. 76. El método de la reivindicación 74, en que el desorden del SNC es un desorden de ansiedad. 77. El método de la reivindicación 74, en que el desorden del SNC es un desorden de falta de atención. 78. Un método para tratar o prevenir un desorden del i Sistema Nervioso Central (SNC) en un sujeto mamífero, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de una composición farmacéutica, de acuerdo I con las reivindicaciones 50 ó 52, suficiente para tratar o prevenir dicho desorden del SNC o aliviar uno o más síntomas asociados con el desorden del mismo, 79. El, método de la reivindicación 57, en que el desorden del SNC es la depresión. 80. El método de la reivindicación 57, en que el desorden del SNC es un desorden de ansiedad. 81. El' método de la reivindicación 57, en que el desorden del SNC es un desorden de falta de atención. 82. Un1 compuesto seleccionado del grupo que consiste de: en que Ar es un grupo fenilo u otro grupo aromático, I que tiene múltiples sustituciones en el anillo de arilo 1 y R se selecciona de hidrógeno, C?-6 alquilo, haloalquilo (C?-6) , C3_0 cicloalquilo, C?-5 alcoxialquilo (C?-6) , carboxi (C?.3alquilo, carbamato de alcanoilo C?_3, halo (C?_3) alcoxi C(?_3) alquilo, C?-3 alquilamino (C?_6 alquilo y di-C (?_3) alquilamino, cian(C??_ ßAl ilo, metilo, etilo, trifluorometilo, trifluoroetilo y

2-metoxietilo. Un compuesto, de acuerdo con la reivindicación 82, provisto como un producto intermedio en un proceso sintético o una mezcla para producir el l-aril-2- azabiciclo [3.1.0] -hexano sustituido en forma múltiple . Un compuesto, que tiene una estructura química: i5. A compound having a chemical structure 16. Un compuesto, que tiene una estructura química ¡7. Un compuesto, que tiene una estructura química: Un compuesto, que tiene una estructura química: 19. Un compuesto, que tiene una estructura química 90. Un compuesto, que tiene una estructura química 91. Un compuesto, que tiene una estructura química: 92. Un compuesto, que tiene una estructura química 93. Un compuesto, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 84 a 92, provisto como un intermedio en un proceso sintético o mezcla para producir un 1- aril-A-azabiciclo [3.1.0] -hexano sustituido en forma múltiple .