MX2007016094A - Fenilfosfatos sustituidos como profarmacos mutuos de esteroides y agonistas-b para el tratamiento de inflamacion pulmonar y broncoconstriccion - Google Patents

Abstract

Se describe un profármaco mutuo de un corticoesteroide y un fenilfosfato sustituido (derivado delß-agonista) para la formulación para el suministro por aerosolización, para inhibir la inflamación pulmonar y broncoconstricción. El profármaco mutuo es formulado preferiblemente en una solución de volumen pequeño (10-500µL) disuelto en un cuarto de salino normal que tiene un pH entre 5.0 y 7.0 para el tratamiento de la inflamación tracto respiratoria y broncoconstricción por medio de un aerosol que tiene un diámetro promedio de masa mediana predominante entre 1 a 5µ, producido por nebulización o por un inhalador de polvo seco.

Description

FEN1LFQSFATOS SUSTITUIDOS COMO PROFARMACQS MUTUOS DE ESTEROIDES Y AGONISTAS-® PARA EL TRATAMIENTO DE INFLAMACION PULMONAR Y BRONCOCONSTRICCIOM Campo de la Invención La presente invención se refiere a la preparación de profármacos mutuos, novedosos de agonistas-ß y cirticoesteroides, para suministrarse al pulmón por aerosolización . En particular, la invención se refiere a la síntesis, formulación y suministro de esteroide-fenilfosfato sustituido como profármacos mutuos de esteroide-p-agonista de modo que cuando son suministrados al pulmón, las enzimas endógenas presentes en el tejido pulmonar y vías respiratorias degradan el profármaco que libera un corticoesteroide y agonista-ß (por ejemplo salmeterol, albuterol) en el sitio de administración. Los profármacos mutuos descritos, son formulados ya sea como líquidos o polvos secos y la formulación permite y es conveniente para el suministro de profármacos al espacio endobronquial del pulmón de las vías respiratorias, en un aerosol que tiene un diámetro promedio de masa mediana predominantemente entre 1 a 5 µ. La cantidad formulada y suministrada eficazmente de los profármacos de fenilfosfato sustituido es suficiente para suministrar cantidades terapéuticas del esferoide y agonista-ß para el tratamiento de las enfermedades tracto respiratorio, inflamación específicamente pulmonar y broncoconstricción asociada con asma leve a severo, así como bronquitis o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Antecedentes de la Invención El asma es una enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias que resulta de la infiltración de células pro-inflamatorias, principalmente eosinófilos y T-linfocitos activados (Poston, 1992; Walker, 1991) en la mucosa y submucosa bronquial. La secreción de mediadores químicos potentes, incluyendo las citocinas por estas células pro-inflamatorias altera la permeabilidad mucosal, producción de moco, y causa la contracción del músculo liso. Todos estos factores conducen a una reactividad incrementada de las vías respiratorias en una amplia variedad de estímulos irritantes (Kaliner, 1988). Los glucocorticoides, los cuales primero fueron introducidos como una terapia para el asma en 1950 (Carryer, 1950) siguen siendo la terapia más potente y consistentemente efectiva para esta enfermedad, aunque su mecanismo de acción no es aún completamente entendido (Morris, 1985). La evidencia disponible sugiere que por lo menos un mecanismo por el cual ejercen sus propiedades anti-inflamatorias potentes, es por la inhibición de la liberación y actividad de las citocinas, que recluían y activan las células inflamatorias tales como los eosinófilos (Schleimer, 1990). Ordinariamente, los eosinófilos experimentan el fenómeno de apoptosis o muerte celular programada, pero ciertas citocinas tales como interleucina-5 (IL-5), interleucina-3 (IL-3), y la colonia de granulocitos-macrófagos estimulan el factor (GM-CSF) que incrementa la supervivencia del eosinófilo de 1 ó 2 días a 4 días o más y causa la activación del eosinófilo (Kita, 1992). Wallen (1991) fue el primero en mostrar que los glucocorticoides bloquean potentemente la capacidad de la citocina para mejorar la supervivencia eosinófila en una forma concentración-dependencia. Desafortunadamente, las terapias con glucocorticoides orales están asociadas con profundos efectos secundarios indeseables, tales como obesidad truncal, hipertensión, glaucoma, intolerancia a la glucosa, aceleración de la formación de catarata, pérdida mineral ósea, y efectos psicológicos, que limitan su uso como agentes terapéuticos a largo plazo (Goodman y Gilman, 10th edición, 2001). Una solución obvia a los efectos secundarios sistémicos sería el suministro de fármacos esteroides directamente en el sitio de la inflamación. De esta forma, los corticoesteroides inhalados (ICS) fueron desarrollados para mitigar los efectos adversos severos de esteroides orales. Mientras que los ICS son muy eficaces en controlar la inflamación en asma, producen también efectos secundarios indeseados en la boca y faringe (candidiasis, dolor de garganta, disfonía). Los efectos secundarios asociados con la terapia glucocorticoide oral e ICS han conducido al interés en los agentes, los cuales exhiben efectos antiinflamatorios similares. Una variedad de tales agentes ha sido probada. Por ejemplo, las preparaciones de ciclosporina (Szczekük, 1991; Mungan, 1995), metotrexato (Dyer, 1991), troleandomicina (TAO) (Wald, 1986; Shivaram, 1991), y oro (Szczeklik, 1991; Dykewicz, 2001; Bernstein, 1988) han sido utilizados en intentos para separar a los pacientes de los esteroides administrados oralmente. Similarmente, los antagonistas del receptor leucotrieno (por ejemplo, moníelukast [Singulair®] y zafirlukast [Accolate®]) (Korenblat, 2001; Dykewicz, 2001; Wechsler, 1999), colchicina (Fish, 1997), salmeterol (Lazarus, 2001; Lemanske, 2001), y anti-inmunoglobulina E ( I g E) (Dykewicz, 2001) se han utilizado con éxito limitado en los esfuerzos para separar a los pacientes de los esteroides inhalados. Sin embargo hasta la fecha, no se ha identificado un sustituyeme completamente satisfactorio para la terapia glucocorticoide. Los broncodilatadores tales como albuterol o salmeterol relajan los músculos lisos de las vías respiratorias bloqueando la la oposición de la contracción activa. Muchos de estos broncodilatadores activan al como su modo de acción. El resultado es la dilatación por 2-3 mm en diámetro de las vías respiratorias periféricas pequeñas, que son el sitio de acción en ambas, asma y EPOC. En consideración a todos los problemas y desventajas conectadas con el perfil del efecto secundario adverso del ICS (candidiasis, dolor de garganta, disfonía) y de los agonistas-ß (taquicardia, disrritmias ventriculares, hipokalemia) sería altamente ventajoso proporcionar un profármaco mutuo de esteroide-agonistas-ß soluble en agua para enmascarar las propiedades farmacológicas de ambos esteroides y agonistas-ß hasta que tal profármaco llegue a los pulmones, mitigando así los efectos secundarios orofaríngeos del ICS y los efectos secundarios cardiovasculares de los agonistas-ß. Este profármaco mutuo de esteroide- -agonista sería suministrado efectivamente al espacio endobronquial y convertido para activar a los fármacos por la acción de las enzimas del pulmón, de tal modo que se suministra una cantidad terapéutica de ambos fármacos en el sitio de la inflamación y broncoconstricción . El profármaco mutuo de esteroide-P-agonista proporcionaría un agente terapéutico para dilatar las vías respiratorias, permitiendo así que el segundo componente (esteroide) penetre y alcance efectivamente el sitio de la inflamación. Sería altamente deseable tener un profármaco mutuo de agonista-ß y un corticoesteroide que produzca la liberación prolongada de ambos fármacos en el sitio de administración. Adicionalmente, sería altamente deseable, tener un profármaco mutuo que sea absorbido pobremente desde el pulmón y que sea suficientemente soluble en agua para permitir la flexibilidad en su sistema de formulación y suministro. Es por lo tanto, un objetivo principal de esta invención proporcionar fenilfosfatos sustituidos como profármacos mutuos de un esíeroide y un agonista-ß de novedad. Es un objetivo adicional de esta invención proporcionar una composición de profármacos mutuos, la cual es estable como una forma de dosificación líquida o sólida para la nebulización o suministro de polvo seco. Tal composición contiene suficiente, pero no excesiva concentración de la sustancia activa que puede ser eficientemente aerosolizada por inhaladores de dosis medida, nebulización a chorro, ultrasónica presurizada, o nebulizadores de placa porosa vibratoria o por polvo seco en partículas de aerosol predominantemente dentro de un intervalo de tamaño de 1 a 5 µ, y cuya salinidad y pH se ajustan para permitir la generación de un aerosol de profármaco mutuo que sea bien toleredo por los pacientes, y cuya formulación además tiene una vida útil de almacenamiento. Breve Descripción de la Invención La presente invención se refiere a fenilfosfatos sustituidos como profármacos mutuos de esteroides y agonista-ß y su uso y formulación para el suministro por inhalación como un método para tratar la inflamación pulmonar y broncoconstricción . El profármaco incorpora grupos de amonio cuaternario y fosfato cargado, los cuales hacen que la molécula sea altamente polar y soluble en agua e imparten su afinidad al ADN y próteína del pulmón que minimizan la absorción sistémica rápida, así como la absorción debido a la deglución. Además, ya que el profármaco mutuo no puede activarse en ausencia del fosfataso alcalino, los efectos secundarios orofaríngeos y sistémicos son eliminados debido a la actividad mínima de esa enzima en saliva, y en la actividad de la fosfatasa baja en plasma, con respecto a otros tejidos, que incluyen pulmones (Testa y Mayer, 2003). Más específicamente, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula I o II y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: X es S, N o un heterociclo que contiene nitrógeno en el cual el átomo de nitrógeno en el heterociclo está unido a y a R2; W se selecciona del grupo que consiste de Cl, F, OH, ON02, OCO-alquilo, OCO-arilo, CN, S-alquilo, y S-arilo; Cid es cicloalquilo o cicloalquilo con átomo (s) de carbono sustituido con S u O; Y está, ya sea ausente o es -Z(CH2)n en donde n = 0-6 y Z es S, O, N o N-alquilo; Ri y R2 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, arilo, alquilo inferior y alquilo inferior sustituido, o ausente, o tomados juntos para formar un anillo no aromático que tiene 2-10 átomos seleccionados de C, O, S, y N; R3 es donde R6 es un grupo alquilo de 1-12 átomos de carbono, ariloalquilo o ariloalquilo sustituido con 1-3 grupos de CH2 en la cadena de carbono sustituido con el átomo (s) seleccionado de O, S, N, y R4 y R5 son independientemente H, Cl o F. Las modalidades actualmente preferidas de esta invención incluyen compuestos de la fórmula I, en donde: Cid es ciclohexilo, Ri es metilo, R2 está ausente, Y es N(CH2)n unido a X para formar un anillo de piperazina, R3 es onde Re es (CH2)60(CH2)4Ph o terc butilo, R es F y R5 es H. Otras modalidades preferidas incluyen compuestos de la fórmula I en donde: Cid es ciclohexilo, RA es metilo, R2 está ausente, Y está ausente, X es S, OH R3 es I N donde R6 es (CH2)60(CH2)4Ph o terc- butilo, R4 es F y R5 es H. Otras modalidades preferidas de esta invención incluyen los compuestos de la fórmula II en donde: Y, R^ y R2 están ausentes y X forma un anillo 4-tetratiohidropiranilo, W es OH o CN. OH R3 es S H donde R6 es (CH2)60(CH2)4Ph o terc- butilo, R4 es F y R5 es H. Otras modalidades preferidas de esta invención incluyen los compuestos de la fórmula II en donde: Y, R y R2 están ausentes y X forma un anillo 3-piridilo, W es OH o CN R3 es donde R6 es (CH2)60(CH2)4Ph o tere- butilo, R4 es F y R5 es H. Los ejemplos de los compuestos preferidos presentemente de esta invención incluyen: Salmeterol-fosfato-16, 17-[(Ciclohexilmetileno)bis(oxi)]-9-fluoro-11-hidroxi-21-(4-metilpiperazino)-pregna-1,4-diona-3,20-diona[11 p,16a(R)] (Ejemplo 107); Albuterol-pliosfato- 6, 17-[(Ciclohexilmetileno)bis(oxi)]-9-fluoro-11-hidroxi-21-(4-metilpiperazino)-pregna-1,4-dieno-3,20-diona[1i ,16a(R)] (Ejemplo 109); Salmeterol-fosfato-16,17-[(Ciclohexilmetileno)bis(oxi)]-9-fluoro-11-hidroxi-21-metilsulfonio-pregna-1,4-dieno-3,20-diona[1ip,16a(R)] (Ejemplo 115); Albuterol-fosfato -16,17-[(Ciclohexilmetileno)bis(ox¡)]-9-fluoro-11-hidroxi-21-metilsulfonio-pregna-1,4-dieno-3,20-diona[1 ,16a(R)] (Ejemplo 117); Sal me te rol- fosfato- 16,17-[(Tetrahidro-tiopiranilo)bis(oxi)]-9-fluoro-11 ,21-dihidroxi-pregna-1 ,4-dieno-3,20-diona[11 p,16a(R)] (Ejemplo 120); Albuterol-fosfato-16,17-[(Tetrahidro-tiopiranilo)bis(oxi)]-9- fluoro-11 ,21 -dihidroxi-pregna-1 ,4-dieno-3,20-diona[11 ,16a(R)] (Ejemplo 122); Salmeterol-fosfato-16,17-[Piridino-3-metileno)bis(oxi)]-9-fluoro-11 ,21 -dihidroxipregna-1 ,4-dieno-3,20-diona[1ip,16a(R)] (Ejemplo 133); Albu tero l-fosfato-16,17-[Piridino-3-metileno)bis(oxi)]-9-fluoro-11 ,21 -dihidroxipregna-1 ,4-dieno-3,20-diona[11 ß,16a] (Ejemplo 135); Sal mete ro l-fosfato-16,17-[Piridino-3-metileno)bis(ox¡)]-9-fluoro-11-hidroxi-21-ciano-pregna-1,4-dieno-3,20-diona[ i ,16a] (Ejemplo 137); y Albu tero l-fosfato-16,17-[Piridino-3-metileno)bis(oxi)]-9-fluoro-11-hidrox¡-21-ciano-pregna-1,4-dieno-3,20-diona[11 p,16a(R)] (Ejemplo 139). La presente invención también se refiere al proceso de la síntesis de los profármacos mutuos preferidos listados arriba, así como a los esíeroides de novedad liberados por la acción de las enzimas del pulmón (fosfatasa alcalina específicamente) de los profármacos mutuos preferidos de esta invención. Los esteroides de novedad son descritos por la fórmula III, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: A es cicloalquilo (con el átomo (s) de carbono sustituido opcionalmente con S, O o R^, piridilo o piridilo sustituido; B es seleccionado del grupo que consiste de NR!R2, imidazolMo, CN, SCN, SRi, Cl, F, OH, ON02, OCO-alquilo y OCO-arilo; Ri y R2 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, arilo, heteroarilo, alquilo inferior y alquilo inferior sustituido, o ausente, o tomados juntos para formar un anillo no aromático que tiene 2-10 átomos seleccionados de C, O, S y N. Los esteroides de novedad preferidos actualmente de esta invención de la fórmula lil incluyen: 16,17-[(Ciclohexilmetileno)bis(oxi)]-9-fiuoro-11 - hidroxi-21 -(4-metilpiperazin-il)-pregna-1 ,4-dieno-3,20-diona[1i ,16a(R)] (Ejemplo 27); 16,17-[(Ciclohexilmetileno)bis(oxi)]-9-fluoro- -hidroxi-2 -metiltio-pregna-1 ,4-dieno-3,20-diona[11 ,16a(R)] (Ejemplo 51); 16,17-[(Tetrahidro-tiopiran-4-il)bis(oxi)]-9-fluoro-11,21-dihidroxi-pregna-1 ,4-dieno-3,20-diona[11 ß, 16a(R)] (Ejemplo 53); 16,17-[Piridinil-3-metileno)bis(oxi)]-9-fluoro-11,21-dihidroxipregna-1 ,4-dieno-3,20-diona[11 ß, 16a(R)] (Ejemplo 62); y 16,17-[Piridinil-3-metileno)bis(oxi)]-9-fluoro-11 - hidroxi-21 -ciano-pregna-1 ,4-dieno-3,20-diona[11p,16a(R)] (Ejemplo 83). La invención también se refiere a una composición farmacéuticamente aceptable para el tratamiento de un trastorno seleccionado de asma de severa a leve, bronquitis, EPOC u otras enfermedades relacionadas con la inflamación pulmonar y broncoconstricción, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva, preferiblemente de aproximadamente 10 pg a aproximadamente 1000 pg, de por lo menos un compuesto de la fórmula I ó II o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición es administrada preferiblemente como un aerosol, más preferiblemente por un inhalador de polvo seco. La invención también se refiere a métodos para tratar tales enfermedades con cantidades terapéuticamente efectivas de por lo menos un compuesto de la fórmula I ó II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención también se refiere a una formulación de polvo seco o líquido de la combinación del profármaco ß-agonista-corticoesteroide para el tratamiento de un trastorno seleccionado de asma severa a leve, bronquitis, y EPOC y otras enfermedades relacionadas con la inflamación pulmonar y broncoconstricción, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva, preferiblemente de aproximadamente 10 pg a aproximadamente 1000 pg, de por lo menos un compuesto de la fórmula I ó II o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. La composición es administrada preferiblemente como un aerosol, más preferiblemente por un inhalador de polvo seco.

La invención además se refiere a un método para la prevención y tratamiento de la inflamación pulmonar y broncoconstricción , que comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento, una cantidad efectiva de una formulación en aerosol que comprende aproximadamente 10 pg a aproximadamente 1000 pg, de los profármacos mutuos de la presente invención. Preferiblemente, cuando el profármaco es suministrado al pulmón, el grupo de fosfato es dividido por una enzima endógena de fosfatasa alcalina y el esteroide y agonista-ß son liberados individualmente de una manera simultánea. Breve Descripción de los Dibujos La figura 1 y figura 2 es un diagrama de la concentración del profármaco mutuo y fármacos activos contra el tiempo de duración de la conversión enzimática del profármaco. Descripción Detallada de la Invención Como es usado en la presente "a rilo" se define como un anillo aromático sustituido con 1-3 grupos seleccionados de hidrógeno, amino, hidroxi, halo, O-alquilo y NH-alquilo. Arilo puede ser uno o dos anillos ya sea fusionados para formar un sistema de anillo aromático bicíclico o lineal como en bifenil. El grupo arilo puede ser sustituido con N, S, u O en el anillo para producir un sistema heterocíclico. El término "alquilo" como es utilizado en la presente, se refiere a una cadena ramificada o recta que comprende de uno a veinte átomos de carbono que puede comprender opcionalmente uno o más átomos seleccionados de O, S, o N. Los grupos alquilo representativos incluyen metilo, butilo, hexilo, y similares. Como es usado en la presente "alquilo inferior" incluye los grupos alquilo de cadena recta o ramificada sustituidos o sin sustituir que tienen de 1 a 10 átomos de carbono. Los grupos de alquilo inferior representativos incluyen por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, tere-butilo, y similares. Los representativos de halo-sustituido, amino-sustituido e hidroxi-sustituido, alquilo inferior incluye clorometilo, cloroetilo, hidroxietilo, aminoetilo, etc. Como es usado en la presente " cicloalquilo" incluye un anillo no aromático compuesto de 3-10 átomos de carbono. Como es utilizado en la presente, el término "halógeno" se refiere a grupos de cloro, bromo, fluoro y yodo. El término "heterociclo sustituido" o "grupo heterocíclico" o " heterociclo" como es utilizado en la presente se refiere a cualquier anillo de 3- o 4- miembros que contiene un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno, y azufre o un anillo de 5- o 6- miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno, o azufre; en donde el anillo de 5- miembros tiene 0-2 enlaces dobles y el anillo de 6- miembros tiene 0-3 enlaces dobles; en donde el átomo de nitrógeno y azufre puede oxidarse opcionalmente; en donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden ser cuaternarios opcionalmente; y que incluyen cualquier grupo bicíclico en el cual cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriores están fusionados a un anillo de benceno o a otro anillo heterocíclico de 5- o 6- miembros independientemente definidos arriba. Son preferidos los heterocíclicos en los cuales el nitrógeno es el heteroátomo. También se prefieren los heterocícliclos saturados completamente. Los heterociclos preferidos incluyen: grupos de diazapinil, pirrilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazoilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piridilo, piperidinilo, pirazinilo, piperazinilo, azetidinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolilo, isoazolidinilo, morfolinilo, tiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, i n d o I i I o , quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, furilo, tienilo, triazol i lo y benzotienilo. Los heterocíclicos pueden ser sin sustituir o monosustituidos o disustituidos con los sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo (C = 0), alquilimino (RN = , en donde R es un alquilo inferior o un grupo alcoxi), amino, alquilamino, dialquilamino, acilaminoalquilo, alcoxi, tioalcoxi, alquilo inferior, cicloalquilo o haloalquilo. Los heterocícliclos más preferidos incluyen imidazolilo, piridilo, piperazinilo, azetidinilo, tiazolilo, triazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo y benzoxazolilo. Como es utilizado en la presente, el término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a la sal con un ácido no tóxico o sales de metal de tierra alcalina de los compuestos de la fórmula I ó II. Estas sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento final y purificación de los compuestos de la fórmula I ó II, o por separado, reaccionando a las funciones ácidas o base con un ácido orgánico o inorgánico conveniente o base, respectivamente. Las sales ácidas representativas incluyen clorhidrato, hidrobromuro, bisulfato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, citrato, maleato, sales de tartrato, y similares. Los metales de álcali representativos de sales de metal de tierra alcalina incluyen sodio, potasio, calcio, y magnesio. Como es utilizado en la presente, el término "alcoxi" se refiere a -O-R en donde R es un alquilo inferior según lo definido arriba. Los ejemplos representativos de grupos de alcoxi inferiores incluyen metoxi, etoxi, terc-butoxi, y similares. El término "tratar", según lo utilizado en la presente, a menos que se indique lo contrario, significa invertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el trastorno o condición a la cual este término se aplica, o de uno o más síntomas de tal trastorno o condición. El término "tratamiento", según lo utilizado en la presente, se refiere al acto de tratar, como "tratar" está defindo inmediatamente arriba. El término medios "salina normal" significa solución de agua que contiene 0.9 % (p/v) NaCI. El término "salina diluida" significa salina normal que contiene 0.9 % (p/v) NaCI diluido en su menor fuerza.

El término "cuarto de salina normal" o "1/4 NS" significa salina normal diluida en su cuarto de fuerza que contiene 0.225 % (p/v) NaCI. El término "profármaco" como es utilizado en la presente, se refiere a un compuesto en el cual el enlace (s) específico del compuesto es roto o dividido por la acción de una enzima o por el proceso biológico, de tal modo que produce o libera un fármaco y un fragmento del compuesto que es sustancialmente inactivo biológicamente. El término "profármaco mutuo" como es utilizado en la presente, se refiere a un profármaco bipartito o tripartito en el cual el enlace (s) específico del compuesto es roto o dividido por la acción de una enzima o por un proceso biológico, de tal modo que produce o libera un fármaco y el vehículo, el cual es un fármaco sinergístico del fármaco al cual está ligado. Los compuestos de la invención pueden comprender átomos de carbono sustituidos asimétricamente. Tales átomos de carbono sustituidos asimétricamente pueden resultar en los compuestos de la invención que comprenden mezclas de estereoisómeros en un átomo de carbono sustituido asimétricamente particular o un solo estereoisómero. Como resultado, las mezclas racémicas, mezclas de diastereómeros, así como diastereómeros solos de los compuestos de la invención son incluidos en la presente invención. La configuración de los términos "S" y "R", según lo utilizado en la presente, están según lo definido por IUPAC 1974 RECOMMENDATIONS FOR SECTION E, FUNDAMENTAL STEREOCHEMISTRY, Puré Appl. Chem. 45:13-30 (1976). Los términos a y ß son usados para las posiciones del anillo de los compuestos cíclicos. El lado a del plano de referencia, es el lado en el cual el sustituyeníe preferido está en la posición inferior numerada. Esos sustituyentes, que están en el lado opuesto del plano de referencia, son asignados como el descriptor ß. Deberá observarse que este uso difiere de los estereoasociados cíclicos, en los cuales "a" significa "debajo del plano" y denota configuración absoluta. La configuración de los términos a y ß, según lo utilizado en la presente, son como están definidos por CHEMICAL BASTRACTS INDEX GUIDE-APPENDIX IV (1987) párrafo 203. La presente invención también se refiere a los procesos para preparar los compuestos de la invención y los intermediarios sintéticos útiles en tales procesos, según lo descrito en detalle abajo. 1. PREPARACIÓN DE LOS COMPUESTOS DE LA 1NVENCÍÓM Los compuestos de la presente invención pueden prepararse por los procesos ilustrados en los Esquemas de reacción l-VII. Una ruta convergente a un profármaco mutuo de corticoesteroide- -agonista implica: a) síntesis de los derivados del fosfato- -agonista activados (Esquema de reacción I, II y III); b) preparación de los esferoides análogos (Esquemas de reacción IV y V); c) alquilación de los esteroides análogos con el derivado ß-agonista activado, seguido por la desprotección final (Esquemas de reacción VI y VII).

Esquema de Reacción D Esquema de Reacción DI Esquema de Reacción 111 Esquema de Reacción IV Esquema de Reacción V Esquema de Reacción Vi R3 = (C¾)60(CH2)4Ph R4 = F; R5 = H; Y-X(R,R2) =4-(l-metilpiperazino) Esquema de Reacción Vil por ejemplo, profármaco mutuo 17 (Ejemplo 133) R3 = (CH2)60(CH2)4Ph R4 = F;R5 = H; Y-X(R,R2) = 3 -piridino La síntesis de! derivado agonista-ß protegido con fosfato funcionalizado se muestra en los Esquemas de reacción l-lll. El salmeterol racemico disponible comercialmente (o preparado de acuerdo a Rong y Ruoho, 1999) fue protegido con t-butoxicarbonilo, seguido por la oxidación selectiva del primario, alcohol bencílico a aldehido con Mn02 activado, rindiendo el compuesto 1 (ejemplo 3). De este modo el alcohol primario se protege en una manera latente, y la acidez de la fracción fenólica se aumenta ayudando a la selectividad de la fosforilación posterior. Por lo tanto, la reacción con un leve exceso de fosfobromidato (preparado según lo descrito en el ejemplo 1) limpiamente procedido, rinde el fosfato 2 con buen rendimiento y pureza (ejemplo 4). La reducción de la fracción de aldehido con el borohidrido de sodio que se realizo a temperatura baja (-78°C a 0°C) produjo el diol, el cual fue selectivamente sulfonilado usando cloruro de metanosulfonilo (MsCI) en presencia de 1,2,2,6,6-pentametilpiperidina (PMP) para dar el mesilato primario 3 (Ejemplo 6) usado en la ligadura de la alquilación del esteroide y agonista-ß en un profármaco mutuo. En el caso cuando un sustituyente R3 voluminoso, esféricamente impedido está presente en la fracción de agonista-ß (por ejemplo cuando R3 iguala tere-butilo por albuterol), la manipulación de un grupo protector adicional es necesaria antes de la fosforilación, según lo ilustrado en el Esquema de reacción II.

El albuterol racémico disponible comercialmente (salbutamol) fue protegido temporalmente en la forma de 0,0-isopropilideno (Stevens, 1999), por lo tanto, permitiendo la protección selectiva de la amina estericamente impedida secundaria para el tratamiento prolongado (48 horas) con exceso del dicarbonato di-terc-butilo, rindiendo el derivado 5 (ejemplo 8). El retiro de la protección de isopropilideno fue logrado por calentar brevemente en el reflujo del 80 % (v/v) de ácido acético acuoso, durante el cual la fracción de Boc permaneció intacta (Ejemplo 9). Así el N-Boc-albuterol (6) obtenido, fue transformado en el derivado fosforilato 7 a través de una secuencia sintética de cuatro etapas idéntica a una descrita en el Esquema de reacción I (Ejemplos 10-13). El proceso sintético hacia el derivado agonista-ß fosforilado puro ópticamente, se ilustra en el Esquema de reacción III. 5-Bromosalicilaldehído fue fosforilado y la fracción de aldehido reducido según lo descrito en el párrafo anterior, y la fracción así formada de alcohol puede protegerse para el tratamiento con cloruro de terc-butildimetilsilil en presencia de imidazol, rindiendo el compuesto 8 (Ejemplos 13-15). La presencia de un átomo de bromo permite la formación del enlace C-C en la siguiente etapa. El complejo de trivinilboroxina-piridina en presencia de cantidades catalíticas de acetato de paladio y triciclohexilfosfina (II) fue utilizado para introducir el sustituyenfe de vinilo que usa el método de Suzki (Ejemplo 17). El compuesto 9 así formado, experimenta la oxidación asimétrica de hipoclorito-N MO en presencia de una cantidad catalítica de (S,S)-( + ) N,N'-bis(3,5-d¡-terc-butilsalicilideno)-1,2-ciclohexanodiaminomanganeso (III) cloruro (Jacobsen, 1991) rindiendo el S-epóxido 10 con la pureza enantiomérica que excede 90 %. Si es deseado, la versión-R,R del catalizador Jacobsen's, puede utilizarse para preparar el antipodo óptico de 10. La abertura epóxida fue lograda por el ataque nucleofílico con la amina que amortigua con la fracción R3. En la ruta hacia el derivado de salmeterol quiral, el 6-(4-fenilbutoxi)-hexilamina (Ejemplo 16) fue reaccionado con el compuesto 10 en 95 % de etanol acuoso a una temperatura levemente elevada (ver Ejemplo 19). La amina secundaria 11 así formada, fue protegida por el tratamiento con dicarbonato di-t-butilo en presencia de trietílamina y de DMAP catalítico en THF anhidro. El grupo sililo fue después retirado usando el fluoruro de tetrabutilamonio y el diol resultante fue mesilado selectivamente, según lo descrito en párrafos anteriores, para dar el R-mesilato 12 puro ópticamente con un buen rendimiento (Ejemplo 21) El esquema de reacción IV describe la síntesis de los derivados de prednisolona modificada con la fracción 16,17-cicloalquilideno y con el sustituyente-21 que permite la unión de la fracción agonista-ß a través del átomo de nitrógeno cuaternizable, o alternativamente vía una sal de sulfonio. Usando la modificación de los procedimientos descritos por Gutterer (1994 y 2002) los derivados de 16-a-hidroxiprednisolona (por ejemplo desonida o acetonida triamcinolona) fueron reaccionados a 0°C a temperatura ambiente con los carboxaldehídos de cicloalquilo seleccionados. En ciertos casos (por ejemplo ciclohexilo) el diastereoisómero 22-R (confirmado por los métodos 2D RMN) fue obtenido como el epímero principal con la pureza diastereoisómerica que excede de 90 % (Ejemplo 22 y 23). La modificación adicional de los esteroides análogos fue lograda por la activación selectiva del grupo 21 -hidroxilo a través de los ésteres sulfonatos intermediarios, ventajosamente metanosulfonatos (ver Ejemplos 24 y 25). El mesilato fue desplazado por la sustitución nucleofílica (Ejemplos 26-51) con amina, tiol o un heterociclo por calentamiento en el acetonitrilo en reflujo en presencia de una base (por ejemplo carbonato de potasio pulverizado anhidro). Los compuestos descritos en los Ejemplos 52-55 ilustran el caso cuando la fracción 16,17-cicloalquiloideno introducida vía la transacetalización contiene el átomo de azufre que sirve como una agarradera para unir a la fracción de agonista-ß fosforilado (ver profármacos mutuos descritos en los Ejemplos 120 y 122). El esquema de reacción V describe la síntesis de los derivados de prednisolona modificados con la fracción 16,17-acetal derivada de los aldehidos hterocícliclos que contienen el átomo de nitrógeno capaz de unir la fracción de agonista-ß a través de la sal de amonio cuaternaria. En el caso de los aldehidos menos reactivos, la formación de acetal (Ejemplos 56- 81) requirió en la mayoría de los casos, calentamiento a (80°C) aumentando la cantidad de ácido perclórico (equivalente a 4) con respecto a las condiciones aplicadas para aldehidos de cicloalquilo. También el uso de 1 -nitrometano solvente más polar (en vez de 1 -nitropropano) para la transacetalización, probó ser ventajoso para asegurar la homogeneidad de la mezcla a través de la reacción. La modificación adicional de 16, 17-acetales fue realizada similarmente según lo descrito en el esquema de reacción IV vía los mesilatos intermediarios sintetizados por el procedimiento usual (MsCI en presencia de PMP en diclorometano). La sustitución final fue lograda calentando los mesilatos respectivos con un reactivo nucleofílíco (por ejemplo cianuro por los Ejemplos 82-103) en presencia de una cantidad catalítica de yoduro de sodio. Los esquemas de reacción VI y VII ilustran el montaje final de los fenilfosfatos sustituidos como profármacos mutuos de esferoides- agonistas-ß. Los esferoides análogos seleccionados (descritos en los Esquemas de reacción IV y V) fueron alquilados con mesilato bencílico de los derivados de agonista-ß fosforilados protegidos (3, 7 ó 12 para salmeterol, albuterol o R-salmeterol, respectivamente) en presencia de una cantidad estoiquiométrica de yoduro de sodio en un solvente polar y aprótico como acetonitrilo. Es beneficioso incluir la etapa de protección adicional antes de la alquilación en el caso de los sustratos de esteroides desprotegidos, con un 21-hidroxilo primario, (ver Esquema de reacción Vil). La fracción de trifen ilmetilo (Trí) es un grupo protector de opción, compatible con el esquema de protección global e introducido selectivamente en condiciones ligeramente básicas (en presencia de írietilamina y el catalítico DMAP). En la etapa final, las sales de amonio cuaternarias intermedirias (o en algunos casos sulfonio) fueron desprotegidas por acidolisis ligera, ventajosamente por el breve tratamiento (hasta 1h) con 4N HCI en dioxano rindiendo los profármacos mutuos objetos, por ejemplo 16 y 17, descritos en los Ejemplos 107 y 133, respectivamente.

II. ACTIVACIÓN ENZIMÁTICA DE FENILFOSFATQ SUSTITUIDO COMO PROFÁ ACOS DE AGONiSTAS-B ESTERQiDES MUTUOS Los fenilfosfatos sustituidos de la presente invención (profármacos mutuos de esteroides y agonistas-ß) son dividos eficientemente por la fosfatasa alcalina presente en los pulmones, de acuerdo al proceso mostrado en el Esquema de reacción VIII. Esta transformación ocurre por etapas y consiste de dos etapas distintas. Primero, el grupo de fosfato está divido por la fosfatasa alcalina y las formas intermediarias del desfosfato. Después, el intermediario desfosfato experimenta lentamente la solvolisis por la adición de agua en la posición bencílica de modo que libera simultáneamente al esteroide y ß-agonista.

Esquema de Reacción VDDD Profármaco mutuo Difosfato intermediario La descripción detallada de la conversión enzimática de los profármacos mutuos 16 y 17 se describe en los Ejemplos 141-143 y se representa en las figuras 1 y 2. III. DISPOSITIVOS DE SUMINISTRO EN AEROSOL El uso de los fenilfosfatos sustituidos como profármacos mutuos de esteroide- -agonista formulados convenientemente para la nebulización líquida, o alternativamente como polvo seco, proporciona la cantidad suficiente del profármaco mutuo a los pulmones que logra un efecto terapéutico local a través de la liberación de ambos componentes bioactivos localmente. Los profármacos mutuos de fenilfosfato sustituido de la invención, son convenientes para la aerosolización que usan nebulizadores ultrasónicos, electrónicos o por chorro. Son también apropiados para el suministro por el inhalador de polvo seco o de dosis medida. Su forma sólida tiene estabilidad a largo plazo que permite que la sustancia del fármaco sea almacenada a temperatura ambiente.

La formulación en aerosol comprende una solución concentrada de 1-10 mg/mL de fenilfosfato sustituido puro como un profármaco mutuo de esteroide- -agonista o su sal farmacéuticamente aceptable, disuelta en la solución etanólica-acuosa o acuosa que tiene un pH entre 4.0 y 7.5. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas, son sales ácidas inorgánicas que incluyen sales de clorhidrato, hidrobromuro, sulfato o fosfato ya que ellas pueden causar menos irritación pulmonar. La cantidad terapéutica del profármaco mutuo es suministrada al espacio endobronquial del pulmón por la nebulización de un aerosol líquido o de un polvo seco que tiene un diámetro promedio de masa mediana entre 1 a 5 µ. Una formulación líquida puede requerir la separación de una sal de profármaco mutuo del diluyente apropiado que requiere la reconstitución previa a la administración debido a la estabilidad a largo plazo de los profármacos mutuos de fenilfosfato sustituido en soluciones acuosas que pueden no proporcionar una vida útil de almacenamiento aceptable comercialmente. Una parte indivisible de esta invención es un dispositivo capaz de generar el aerosol desde la formulación de la invención en partículas de aerosol predominantemente en el intervalo de 1-5 µ. En esta solicitud, predominantemente significa que por lo menos 70 %, pero preferiblemente más de 90 % de todas las partículas de aerosol generadas están dentro del intervalo de tamaño de 1-5 µ. Los dispositivos típicos incluyen los nebulizadores a chorro, nebulizadores ultrasónicos, nebulizadores de placa porosos vibratoria, e inhaladores de polvo seco energizados. Un nebulizador a chorro utiliza la presión de aire para romper una solución líquida en gotas de aerosol. Un nebulizador ultrasónico trabaja por un cristal piezoeléctrico que saca un líquido en gotas pequeñas de aerosol. Un sistema de nebulización presurizado fuerza a la solución bajo presión a través de poros pequeños para generar gotas de aerosol. Un dispositivo de placa porosa vibratoria, utiliza la vibración rápida para sacar una corriente líquida en tamaños de gotas apropiadas. Sin embargo, únicamente algunas formulaciones de los profármacos mutuos de fenilfosfato sustituido pueden ser nebulizados eficientemente, como los dispositivos que son sensibles a las propiedades físicas y químicas de la formulación. Normalmente, las formulaciones, que pueden ser nebulizadas, deben contener cantidades pequeñas de profármacos mutuos de fenilfosfato substituido, las cuales son suministradas en volúmenes pequeños de aerosol (50-250 µ?_).

IV. UTILIDAD . Los compuestos de la invención son útiles (en humanos) para tratar la inflamación pulmonar y broncoconstricción . La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con los materiales portadores para producir una forma de dosis única variará dependiendo del hospedador tratado y del modo de administración particular. Este pequeño volumen de formulación de alta concentración, del profármaco esteroide- -agonista de fenilfosfato sustituido, puede suministrarse como un aerosol y en concentraciones eficaces para el tracto respiratorio en pacientes que sufren de asma leve a severa, bronquitis o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). La formulación de la dosis sólida es estable, manufacturada fácilmente y muy rentable. Además, la formulación proporciona la vida de almacenamiento adecuada para la distribución comercial. El profármaco mutuo enmascara las propiedades farmacológicas, así como el dolor de garganta, infecciones fúngicas, disfonía y otros efectos secundarios en la cavidad faríngea oral son eliminados totalmente. El profármaco también enmascara la actividad del agonista-ß minimizando la oportunidad de los efectos secundarios cardiovasculares. Ambos farmácos son liberados por las enzimas presentes en los pulmones, fosfatasa alcalina específicamente, por consiguiente liberando simultáneamente la cantidad terapéutica de agonista-ß y de un corticoesteroide, en el sitio de la inflamación y broncoconstricción. El precedente puede entenderse mejor de los siguientes ejemplos, los cuales están presentados para propósitos de ilustración y no desean limitar el alcance de los conceptos inventivos.

Ejemplo 1 Di-terc-butil éster del ácido fosforobromídico La base del agente de fosforilación fue preparada de acuerdo a las condiciones modificadas comparadas a las descritas por Gajda y Zwierzak (1976). Bajando la temperatura de reacción a 15°C y disminuyendo el tiempo de reacción a 2.5 horas, la base del compuesto obtenida en nuestras manos tenía mejor pureza después cuando se aplicaron las condiciones de la literatura (25°C por 4 horas). La base de fosfobromidato es inestable y fue utilizada inmediatamente por las reacciones de la fosforilación (ver los ejemplos 4, 11 y 14). Los ejemplos 2-6 ilustran la síntesis del derivado fosforilado racémico de salmeterol (ver Esquema de reacción I). Ejemplo 2 terc-butil éster del ácido r2-Hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidrox¡metil-fenil)-etilH6-(4-fenil-butoxi)-hexil-carbámico El xinafoato de salmeterol (6.04 g, I0 mmol) y carbonato de potasio (1.39 g, I0 mmol) disponibles comercialmente fueron suspendidos con agitación en una mezcla 1 ,4-dioxano/agua (1:1, 80 ml_). Después, fue agregado di-t-butil-dicarbonato (2.40g, 11 mmol) disuelto en 1,4-dioxano (10 m L) en gotas mientras que continuaba en agitación a temperatura ambiente. El análisis TLC después de 30 minutos mostró únicamente rastros del material de inicio. Después de 2 horas, fue evaporado 1,4-dioxano y la suspensión formada fue diluida con agua y extraída dos veces con cloroformo (total 125 ml_). Después, la capa orgánica fue lavada con el bicarbonato de sodio saturado, salmuera y secado en sulfato de magnesio anhidro. El material crudo obtenido después de la decantación y evaporación fue purificado por la cromatografía de gel de sílice extrayéndolo con la mezcla de acetato de etilo/hexano (1:1). La base del compuesto (4.61 g, 89 %) fue obtenido como residuo vidrioso que solidifica en refrigeración . LCMS: 100 %, MNa+ 538.3 (masa exacta 515.3 calculada por C3oH45N06). Cale. Anal.: C, 69.87; H, 8.80; N, 2.72. Encontrado: C, 69.69; H, 8.64; N, 2.68. Ejemplo 3 terc-butil éster del ácido r2-(3-Formil-4-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-etil1-f6-(4-fenil-butoxi)-hexill-carbámico El N-Boc-salmeterol descrito en el Ejemplo 2 (3.24 g, 6.28 mmol) fue disuelto en cloroformo (50mL) y fue agregado el óxido de magnesio activado (IV) (6.44 g, 85 % w/w, 63 mmol) en porciones con agitación vigorosa. Después de 24 horas a temperatura ambiente, la mezcla fue filtrada a través de un cojín de Celite, seguida por la concentración del filtrado combinado con los lavados en cloroformo. El residuo crudo así obtenido, fue purificado por cromatografía de gel de sílice que usa la mezcla de acetato de etilo/hexano (1:5) rindiendo la base de aldehido 1 (2.45 g, 77 %). LCMS: 96 %, M Na+ 536.3 (masa exacta 513.3 calculada por C30H43NO6). Ejemplo 4 terc-butil éster del ácido {2-[4-(Di-terc-butoxi-fosforiloxi)-3-formil-fenill-2-hidroxi-etilM6-(4-fenil-butoxi)-hexil1-carbám¡co Fue disuelto aldehido 1 (3.44 g, 6.69 mmol) en THF anhidro (10 ml_), el cual fue seguido agregando DMAP (82 mg, 0.67 mmol) y DBU (1.11 ml_, 7.4 mmol) con agitación vigorosa bajo nitrógeno. Después del enfriamiento, fue agregada en gotas por 15 minutos la mezcla de reacción del fosfobromidato a 0°C descrito en el Ejemplo 1 (2.19 g, 8 mmol) diluido con THF anhidro (5 ml_). La agitación bajo nitrógeno a 0°C continuó por otros 30 minutos, después de lo cual el análisis de TLC mostró la fosforilación que casi se completo. Después de otros 60 minutos la mezcla de reacción fue concentrada, el residuo fue redisuelto en el acetato de etilo, lavado 3 veces con 10 % de ácido cítrico, dos veces con 0.5N NaOH, salmuera y seacado en sulfato de sodio anhidro. La fase orgánica después fue filtrada a través de un cojín de alúmina básica y el filtrado, combinado con lavados de acetato de etilo, concentrado al vacío. El producto crudo fue purificado por cromatografía de gel de sílice que usa 30 % de acetato de etilo/1 % de trietiamina en hexano, rindiendo la base del compuesto 2 (3.42 g, 72 %) como un residuo vidrioso. 31PRMN (CDCI3): -15.107ppm. LCMS: 100%, MNa+ 728.0 (masa exacta 705.4 calculada por C38H6o 09P). Cale. Anal.: C, 64.66; H, 8.57; N, 1.98. Encontrado: C, 64.09; H, 8.54; N, 2.02. Ejemplo 5 terc-butil éster del ácido{2-r4-(Di-terc-butoxi-fosforiloxi)-3-hidroximetil-fenill-2-h¡droxi-etilH6-(4-fenil-butoxi)-hexil1-carbámico Fue disuelto aldehido fosforilado 2 (2.68, 3.8 mmol) en THF anhidro (10 ml_) y la mezcla fue enfriada a -78°C. Después fue agregado el borohidrido de sodio sólido (0.432 g, 11.4 mmol) en porciones por 5 minutos con agitación vigorosa bajo nitrógeno, el cual fue seguido agregando metanol (1ml_). La mezcla de reacción fue agitada permitiendo que la temperatura del baño aumentara a 0°C por 4 horas (durante las cuales el análisis de TLC mostró la consumición del material de inicio). La mezcla de reacción fue diluida con diclorometano (50 mL), seguida por el enfriamiento rápido agregando 10 % de ácido cítrico (20 mL) con agitación vigorosa. La fase orgánica fue separada, la capa acuosa extraída con otra porción de DCM y los extractos combinados fueron lavados dos veces con el bicarbonato saturado, salmuera, secados en sulfato de sodio anhidro, decantados y evaporados. El producto crudo fue purificado por cromatografía usando 40 % de acetato de etilo/1 % de trietilamina en hexano, rindiendo la base diol (2.01 g, 75 %) como un residuo vidrioso descolorido. 1H RMN (CDCI3) señales seleccionadas: 7.17-7.41 (m, 8H), 4.92 (m, 1H), 4.62 (bs, 2H), 3.39 (q, 2H), 2.64 (t 2H), 1.62 (m, 4H), 1.54 (s, 9H), 1.52 (s, 9H), 1.49 (s, 9H), 1.115-1.49 (m, 8H). 31PRMN (CDCI3): -13.060ppm. LCMS: 99 %, M Na+ 730.0 (masa exacta 707.4 calculada por Cale. Anal.: C, 64.48; H, 8.83; N, 1.98. Encontrado: C, 64.70; H, 8.84; N, 1.90. Ejemplo 6 5-(2-(terc-butoxicarbonil-f6-(4-fenil-butoxi)-hex¡n-amino)-1-hidroxi-etil)-2-(di-terc-butoxi-fosforiloxi)-bencil éster del ácido metalsulfónico El compuesto 3 fue sintetizado tratando el diol descrito en el Ejemplo 5 con el equivalente de 1.1 de cloruro de metanosulfonilo en presencia de 2 equivalentes de 1 ,2,2,6, 6-pentametil-piperidina (PMP) disueltos en d iciorometano anhidro con agitación vigorosa y efriado en baño de agua. La supervisión del TLC mostró la desaparición del material de inicio después de 30 minutos. Después de 1 hora la mezcla de reacción fue concentrada en vacío, seguida con azeosecado por la evaporación repetida con tolueno. El mesüato crudo 3 fue utilizado inmediatamente por la cuaternización (alquilación) de los esteroides análogos (ver los Esquemas de reacción VI y VII).

Los ejemplos 7-13 ilustran la síntesis del derivado fosforilado racémico de albuterol (ver Esquema de reacción II).

Ejemplo 7 2-terc-Butilamino-1 -(2,2-dimetil-4H-benzoH ,31dioxin-6-il)-etanol La base del compuesto 4 fue sintetizada de acuerdo al procedimiento por Stevens (1999). Albuterol suspendido en acetona seca (salbutamol) disponible comercialmente, fue tratado con boro triflorido eterato a 0°C por 2 horas con agitación vigorosa bajo nitrógeno. El producto crudo fue suficientemente puro (90 %) para llevar a cabo la siguiente etapa descrita en el Ejemplo 8. Ejemplo 8 terc-butil éster del ácido terc-Butil-f2-(2,2-dimetil-4H-benzori,31dioxin-6-il)-2-hidroxi-etil1-carbámico El albuterol protegido con O-isopropiloideno (4) fue disuelto en anhidro THF (5 ml_), el cual fue seguido agregando DMAP (equivalente a 0.1) y trietilamina (equivalente a 1.1) bajo nitrógeno con agitación. Después, fue agregado el di-t-butil dicarbonato (equivalente a 1.1) disuelto en una cantidad mínima de THF anhidro vía el tabique y la mezcla agitada durante la noche a temperatura ambiente. Al día siguiente, fue agregado otro equivalente del reactivo de acilación y la mezcla fue agitada adicionalmente con la supervisión de TLC. Después de 48 horas el THF fue evaporado, el residuo puesto en acetato de etilo y lavado con 10 % de ácido cítrico (3 veces), bicarbonato de sodio saturado (dos veces), salmuera y secado en sulfato de magnesio. El producto crudo obtenido después de la decantación y evaporación en vacío, fue purificado por cromatografía de gel de sílice. La base del compuesto 5 fue obtenida como un residuo vidrioso con rendimiento moderado. LCMS: 95 %, MH+ 380.3 (masa exacta 379.3 calculada por Ejemplo 9 terc-butil éster del ácido terc-Butil-f2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-feniD-etill-carbámico La base del compuesto 6 puede prepararse por reflujo del derivado protegido 5 en 80 % (v/v) de ácido acético acuoso. Tan pronto como el análisis de TLC muestre el total de la hidrólisis de isopropiloideno, la mezcla de reacción puede concentrarse, redisolverse en acetato de etilo lavarse con 10 % de ácido cítrico, salmuera y secada en sulfato de magnesio anhidro. El producto crudo 6 deberá ser de suficiente pureza para la oxidación siguiente. Ejemplo 10 terc-butil éster del ácido terc-Butil-r2-(3-formil-4-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-etill-carbámico El aldehido de título puede sintetizarse según lo descrito en el Ejemplo 3, que usa el N-Boc-albuterol protegido (6) como el material de inicio.

Ejemplo 11 terc-butil éster del ácido terc-Butil-(2-í4-(di-terc-butoxi-fosfor¡loxi)-3-formil-fenil1-2-hidroxi-etil)-carbámico El compuesto fosforilado de título puede prepararse análogamente según lo descrito en el Ejemplo 4, usando el aldehido descrito en el Ejemplo 11 como el material de inicio.

Ejemplo 12 terc-butil éster del ácido terc-Butil-{2-[4-(di-terc-butoxi-fosforiloxi)-3-hidroximetil-fenill-]-2-hidroxi-etil}-carbámico El diol de título puede prepararse por la reducción borohidrido del aldehido fosforilado descrito en el Ejemplo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 5. Ejemplo 13 5-f2-(terc-butoxicarbonil-terc-butil-amino)-1 - hidroxi-etill-2-(di-terc-butoxi-fosforiloxi)-bencil éster del ácido metanosulfónico El mesilato de título 7 puede prepararse según lo descrito en el Ejemplo 6, usando el diol descrito en el Ejemplo 12. El compuesto 7 activado puede ser crudo usado para la cuaternización (alquilación) de la fracción esteroide (ver Esquema de reacción VI y VII). Los ejemplos 14-21 ilustran la síntesis asimétrica del derivado agonista-ß fosforilado (ver Esquema de reacción III).

Ejemplo 14 4-bromo-2-formil-fenil éster di-terc-butil éster del ácido fosfórico -Bromosalicilaldehído (8.04 g, 40 mmol) fue fosforilado análogamente según lo descrito en el Ejemplo 4, usando DBU (6.58 ml_, 44 mmol) y DMAP (0.489 g, 4 mmol) disuelto en THF anhidro (50 m L) y enfriado a 0°C. El agente de fosforilación fue preparado según lo descrito en el Ejemplo 1 (23.2 g, 85 mmol) y diluido con THF anhidro (20 ml_). El producto crudo fue purificado por cromatografía (9 % de acetato de etilo + 1 % trietilamina en hexano) rindiendo la base del aldehido puro analíticamente como un sólido amarillento (11.51 g, 73 %). 1 HRMN (CDCI3): 10.35 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.67 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 1.51 (s, 18 H). 31PRMN (CDCI3): -15.239 ppm. LCMS: 99 %, MNa+ 415 (masa exacta 392.04 calculada 392.04 para C15H22Br05P). Ejemplo 15 4-bromo-2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-fenil éster di-terc-butil ester del ácido fosfórico El aldehido descrito en el Ejemplo 14 fue reducido análogamente a alcohol según lo descrito en el Ejemplo 5. El material crudo fue solidificado en la evaporación repetida con hexano y fue suficientemente puro para continuar la síntesis. El alcohol intermediario fue convertido al compuesto 8 por tratamiento con ligero exceso de cloruro de terc-butildimetilsilil en DMF en presencia del exceso (equivalente a 5) de imidazol. Después de la reacción durante la noche a temperatura ambiente la mezcla fue diluida con éter de dietilo, lavada extensivamente con 10 % de ácido cítrico, salmuera y la fase orgánica fue después secada con el sulfato de magnesio anhidro, decantada y evaporada. El material crudo fue purificado por cromatografía usando 10 % de acetato de etilo y 1 % de trietilamina en hexano. Ejemplo 16 6-(4-Fenil-butoxi)-hexilamina El compuesto de título fue preparado en un proceso de tres etapas basado en el procedimiento por Rong and Ruoho (1999). Primero, el alcoxido generado con NaH de 4-fenilbutanol fue alquilado con 1 ,6-dibromohexano en presencia del bromuro tetrabutilamonio catalítico para dar el bromoéter (purificado por destilación de vacío). La reacción del bromoéter con el exceso (equivalente a 6) de azida sódica en presencia de yoduro de sodio equivalente a 0.5 en DMF a 80°C produjo el azida alquilo, purificado por cromatografía de gel de sílice (etilo acetato/hexano 1:30). El intermediario de azida fue reducido por hidrogenólisis en presencia del 10 % Pd/C del catalizador, para dar la base amina primaria. LCMS: 98 %, MH+ 250.3 (masa exacta 249.5 calculada por C16H27NO). Ejemplo 7 d i-te rc-b útil éster 2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-vin¡l-fen¡l éster del ácido fosfórico Un matraz de fondo redondo de dos cuellos, equipado con un condensador de reflujo fue cargado con la solución del compuesto 8 en una mezcla de tolueno (8mL/mmol) y etanol (1 mL/mmol) agregando después 20 % de una solución desgasificada de carbonato de potasio (8mL/mmol). La mezcla bifásica fue agitada vigorosamente por 1 hora mientras que la corriente de argón fue pasada a través del matraz. A esta mezcla, fue agregado el complejo de trivinilboroxina-piridina (equivalente a 1.5), seguido por triciclohexilfosfina (equivalente a 0.1). La mezcla de reacción fue purgada una vez más con argón por 30 minutos, después fue agregado el acetato de paladio (II) (equivalente a 0.1), seguido por una agitación vigorosa y calentamiento bajo reflujo bajo presión positiva de argón por 4 horas. Después de este tiempo, el análisis TLC (cloroformo/metanol 8:1) mostró la consumición completa del material de inicio. La mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo (3 veces el volumen original) y la fase orgánica fue lavada con agua (3 veces), 10 % de la solución ácida cítrica (dos veces) y salmuera y fue secada en MgS04 anhidro. Después de la filtración y de la evaporación del solvente, el residuo fue purificado por la cromatografía de gel de sílice (acetato de eíilo/hexano 1:20 con 5 % de trietilamina) , que rindió 80 % de la olefina 9 deseada como aceite viscoso. 1H RMN (CDCI3): 7.52 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 5.66 (d, 1H), 5.17 (d, 1H), 4.71 (s, 2H)5 1.48 (s, 18H), 0.95 (s, 9H), 0.10 (s, 6H). 31P RMN (CDCI3): -14.18 ppm. LCMS: 95 %, MNa+ 479 (masa exacta 456.3 calculada por C23H4105PSi) . Ejemplo 18 di-terc-butil éster 2-(terc-but¡l-dimetil-silaniloximetil)-(S)-4-oxiranil-fenil éster del ácido fosfórico El compuesto 9 fue disuelto en una mezcla bifásica de cloruro de metileno (5 mL/mmol) y de lampón fosfato (3 ml_/ mmol), que fue seguido por la adición de hipoclorito de sodio (0.2 mL/mmol), N-metilmorfolina-N-oxido (equivalente a 0.25) y la S, S-versión del catalizador de Jacobsen (Jacobsen, 1991) [(S,S)-( + ) N, N'-Bis(3, 5-di-terc-butilsalicilideno)-1 ,2- ciclohexano diaminomanganeso(l 11) cloruro; equivalente a 0.1]. La mezcla de reacción fue agitada por 4 horas a 30°C, después de este tiempo el análisis de TLC (cioroformo/metanol 8:1) reveló la consumición completa del material de inicio. La mezcla de reacción fue transferida en el embudo de separación y dejada para colocarse. La capa acuosa fue excluida y la fase orgánica fue lavada con agua (dos veces), 10 % de solución ácida cítrica (dos veces), salmuera y secada en MgS04 anhidro. Después de la filtración y evaporación, el residuo fue purificado por la cromatografía de gel de sílice (acetato de etilo/hexano 1:10 con 5 % de trietilamina). La base del compuesto 10 fue obtenida con 62 % de rendimiento y exceso enantiomérico que excede del 90 % (según lo determinado por APCI - LCMS en una columna Daicel Chiralpak IA de Chiral Technologies). H RMN (CDCI3): 7.41 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.70 (s, 1H), 3.08 (dd, 1H), 2.74 (de, 1H), 1.46 (s, 18H), 0.92 (s, 9H), 0.08 (s, 6H). 31P RMN (CDCI3): -14.16 ppm LCMS: 97 %, M Na+ 495.3 (masa exacta 472.3 calculada por C23H4106PSi). Ejemplo 9 di -tere-butilo éster 2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-((R)-1-hidroxi-2 í6-(4-fenil-butoxi)-hexilamino1-etil)-fenil éster del ácido fosfórico El derivado de título 11 puede prepararse por la abertura nucleofílica del epoxido quiral 10 reaccionando con el exceso ligero de 6-(4-fenilbutoxi)-hexilamina (descrito en el Ejemplo 16) en 95 % de etanol acuoso que aplica calentamiento moderado (no deberá excederse de 40°C para evitar la monodeprotección térmica del diéster de fosfato). Tan pronto como el análisis de TLC muestre la consumición del epoxide de inicio la mezcla de reacción puede evaporarse en vacío y el producto crudo usado directamente en la siguiente etapa (Ejemplo 20). Ejemplo 20 terc-butil éster del ácido (2-r3-(terc-Butil-dimetil-silaniloximetil)-4- (di-terc-butoxi-fosforiloxi)-fenin-(R)-2-hidroxi-etil)-[6-(4-fenil- butoxQ-hexill-carbámico El compuesto de título puede prepararse por la protección de Boc de la amina secundaria 11 (descrita en el Ejemplo 19) que aplica el procedimiento análogo como es descrito en el Ejemplo 8, con excepción del exceso inferior del di-t-butilo dicarbonato y del tiempo de reacción más corto (4-16h) que puede usarse debido a una reactividad más alta de la amina secundaria no impedida. Ejemplo 21 5-(2-(terc-butoxicarbonil-f6-(4-fenil-butoxi)-hexin-amino)-(R)-1 -hidroxi-etil)-2-(di-terc-butoxi-fosforiloxi)-bencil éster del ácido metanosulfónico El derivado protegido descrito en e! Ejemplo 20 puede tratarse con la solución 1 M de TBAF en THF a temperatura ambiente. Tan pronto como el análisis de TLC muestre la desprotección completa (generalmente 1-2 horas) el producto crudo obtenido después de la evaporación del solvente puede purificarse por la cromatografía usando 40 % de acetato de etilo 1 % de trietilamina en hexano. El compuesto de título 12 puede sintetizarse tratando así el diol obtenido con el equivalente 1.1 de cloruro de metanosulfonil en presencia de 2 equivalentes de 1 ,2,2,6, 6-pentametilpiperidina disueltos análogamente en diclorometano a temperatura ambiente, según lo descrito en el Ejemplo 6. El mesilato crudo 12 puede utilizarse inmediatamente para la cuaternización (alquilación) de los esteroides análogos (ver Esquema de reacción VI y VII). Los ejemplos 22-55 describen la síntesis de los esteroides análogos según el Esquema de reacción IV. Ejemplo 22 16, 7-r(Ciclohexilmetileno)bis(oxi)1- 1 ,21 -dihidroxipregna-1 ,4- dieno-3.20-dionaM 1S,16a(R)1 Desonida (4.16 g; 10 mmol) fue disuelta en -nitropropano (14 mL) y enfriada a 0°C. A esta solución, el ácido perclórico 70 % (2.6 mL, 30 mmol) fue agregado gota a gota en 5 minutos, seguido por el ciclohexilcarboxaldehído (1.44 mL, 12 mmol) y la mezcla de reacción fue agita por 3 horas siguientes a 0°C y entonces la mezcla de reacción fue dejada para calentamiento durante la noche a temperatura ambiente. El análisis de TLC (acetato de acetato de etilo/hexano 1:1) indicó la consumición completa del material de inicio. La mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo (10 veces el volumen) y lavada con la solución de bicarbonato de sodio saturado (3 veces), dos veces con agua y salmuera. La solución orgánica fue después secada con sulfato de magnesio anhidro, filtrada y el solvente fue quitado en vacío. El producto crudo fue purificado por la cromatografía de gel de sílice (acetato de acetato de etilo/hexano 1:2) y finalmente recristalizado del acetato de etilo/hexano rindiendo la base del compuesto como un sólido blanco (59 %). LCMS: 97 %, MH+ 471.3 (masa exacta 470.3 calculada por C28H3806). Giro óptico [aD] =+ 76.0 grados (c 0.5; MeOH). El estudio 2.D RMN confirmó las conectividades y la configuración-R en el átomo C-22 (pureza epimérica fue > 95 % dentro de la precisión del método de RMN).

Ejemplo 23 16,17-r(Ciclohexilmetileno)bis(oxi)l-9-fluoro-11.21- dihidroxipreqna-1 ,4-dieno-3.20-diona-M 1 B.16a(R)l El compuesto de título fue preparado según lo descrito en el Ejemplo 22, sustituyendo desonida con acetonida de triamcinolona. El acetal deseado fue obtenido como un sólido blanco con 48 % de rendimiento. 19FNRM (CDCI3): -165.3ppm (dd, J = 9.6Hz5 J = 31.6Hz). LCMS: 98 %, MH+ 489.3 (masa exacta 488.3 calculada por C28H37F06). Cale. Anal.: C, 68.83; H, 7.63. Encontrado: C, 68.81; H, 7.61. Giro óptico [aD ] = +84.0 deg (c 0.5; MeOH). De acuerdo al análisis 19FNRM el epímero 22S indeseado no fue formado. Ejemplo 24 16,17-í(Ciclohexilmetileno)bis(oxi)-11-hidroxi-21- metanosulfoniloxi- regna-1 ,4-dieno-3.20-d¡onaH 1316a(R)T A una solución de esteroide (5 m L de DCM/mmol) fue agregada 1 ,2,2,6, 6-pentametilp¡peridina (equivalentes 2) descrita en el Ejemplo 22, seguida por la adición de gotas de cloruro de metanosulfonilo (equivalente 1.1) con agitación vigorosa y enfriamiento en baño de agua. El análisis de TLC no reveló material de inicio usualmente después de 3-4 horas. Después de diluir con diclorometano, la mezcla de reacción fue transferida al embudo de separación y lavada con 10 % de ácido cítrico (3 veces), dos veces con solución de bicarbonato de sodio saturada, después con salmuera y secada finalmente con sulfato de magnesio anhidro. El agente secante fue filtrado y el solvente fue retirado en vacío para rendir el producto crudo que fue triturado con éter de dietilo induciendo a la cristalización. El precipitado así formado fue filtrado, lavado a fondo con éter y secado, rindiendo el mesilato con suficiente pureza para la sintésis adicional. H RMN (CDcCI3): 7.230 (d, 1H), 6.291 (d, 1H), 6.029 (s, 1H), 4.992 (AB, 2H), 4.849 (bs, 1H), 4.509 (bs, 1H), 4.302 (d, 1H), 3.242 (s, 3H), 2.557 (dt, 1H), 2.330 (m, 1H), 2.170 (m, 1H), 2.070 (m, 1H), 1.722 (m, 13H), 1.447 (s, 3H), 1.339 (m, 6H), 0.855 (s, 3H). LCMS: 97 %, MH+ 549.3 (masa exacta de 548.3 calculada por C29H4o08S). Giro óptico [a]D = +75.1 (c 0.5; MeOH).

Ejemplo 25 16.17-r(Ciclohexilmetileno)bis(oxi)l-9-fluoro-11 - hidroxi-21 metanosulfoniloxi-preqna-1 ,4-dieno-3.20-dionari1B16a(R)1 El mesilato de título fue sintetizado según lo descrito en el Ejemplo 24 usando el acetal del esteroide descrito en el Ejemplo 23. H RMN (CDcCI3): 7.211 (d, 1H), 6.359 (dd, 1H), 6.139 (s, 1H), 5.009 (AB, 2H), 4.855 (d, 1H), 4.431 (m, 1H), 4.350 (d, 1H), 3.245 (s, 3H), 2.621 (dt, 1H), 2.402 (m, 4H), 2.155 (dt, 1H), 1.845 (m, 1H), 1.645 (m, 9H), 1.54 (s, 3H), 1.115 (m, 6H), 0.96 (s, 3H). 19F RMN (CDcCI3): -166.04 ppm (dd, J = 9.6Hz, J = 31.6Hz). LCMS: 98 %, MH+ 567.3 (masa exacta 566.3 calcaulada por C29H39F08S). Giro óptico [a]D = +99.4 (c 0.5; MeOH). Ejemplo 26 16.17-r(Ciclohexilmetileno)bis(oxi)-11 -hidroxi-2 -(4- metilpiperazin-1 - il)pregna-1 ,4-dieno-3,20-dionari 1 B16a(R)1 A una mezcla de mesilato descrita en el Ejemplo 24 (equivalente 1), 4-metilpiperazina (equivalentes 3) y carbonato de potasio anhidro finamente pulverizado (equivalentes 2), fue agregado acetonitrilo anhidro (5 mL/mmol) y la suspensión resultante fue agitada mientras que se calentó a 60°C durante la noche. Después la mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo (10 veces el volumen) y lavado dos veces con agua, 10 % de ácido cítrico, bicarbonato de sodio saturado y finalmente con salmuera. Después de secarse en sulfato de magnesio anhidro, la filtración y evaporación del material crudo fue purificado por cromatografía de gel de sílice usando una mezcla de acetato de etilo/metanol (10:1), rindiendo el compuesto de título (42 %) como un sólido blanco. H RMN (CDcCI3): 7.246 (d, 1H), 6.289 (dd, 1H), 6.029 (s, 1H), 4.888 (d, 1H), 4.500 (m, 1H), 4.255 (d, 1H), 3.402 (AB, 2H), 2.561 (m, 8H), 2.328 (s, 3H), 1.737 (m, 5H), 1.671 (m, 3H), 1.561 (m, 3H), 1.446 (s, 3H), 1.155 (m, 11H), 0.902 (s, 3H), 0.819 (m, 1H).

LCMS: 99 %, MH+ 553.4 (masa exacta 552.4 calculada por C33H48N205). Giro óptico [aD]= +89.6° (c 0.5; MeOH). Ejemplo 27 16,17-r(Ciclohexilmetileno)bis(oxi)l-9-fluoro-11 - hidroxi-21 -(4-metilpiperazin-1- ¡l)pregna-1 ,4-dieno-3,20-dionaf 11 B16a(R)l El mesilaío descrito en el ejemplo 25 fue reaccionado con 4-metilpiperazina según lo descrito en el ejemplo 26. El producto crudo fue purificado por cromatografía (acetato de etilo/metanol 10:1), seguida por la recristalización de cloroformo/liexano, rindiendo el compuesto de título 13. 1H RMN (CDcCI3): 7.211 (d, 1H), 6.365 (d, 1H), 6.135 (s, 1H), 4.895 (d, 1H), 4.295 (d, 1H), 3.412 (AB, 2H), 2.620 (dt, 1H), 2.542 (m, 6H), 2.410 (m, 4H), 2.304 (s, 3H), 2.140 (dt, 1H), 1.840 (m, 1H), 1.697 (m, 12H), 1.548 (s, 3H), 1.120 (m, 6H), 0.907 (s, 3H). 19FRMN (CDCI3): -165.4ppm (dd, J = 9.6Hz, J = 31.6Hz). LCMS: 99 %, MH+ 571.3 (masa exacta 570.4 calculada por C33H47FN2O5) . Giro óptico [aD] = +89.6° (c 0.5; MeOH).

Ejemplo 28 16.17-f(Ciclohex¡lmetileno)bis(oxi)l-11-hidroxi-2 -(4-morfolin-1-il)-preqna-1 ,4-dieno-3,20-dionaM 1 B16a(R)l El compuesto de título fue preparado análogamente según lo descrito en el Ejemplo 26, sustituyendo 4-metilpiperazina con morfolina. 1H RMN (CDcCI3): 7.246 (d, 1H), 6.291 (dd, 1H), 6.036 (s, 1H), 4.882 (d, 1H), 4.511 (bs, 1H), 4.268 (d, 1H), 3.780 (t, 4H), 3.399 (AB, 2H), 2.575 (m, 3H), 2.474 (m, 1H), 2.355 (m, 1H), 2.080 (m, 3H), 1.736 (m, 12H), 1.448 (s, 3H), 1.275 (m, 3H), 1.221 (m, 4H), 0.907 (s, 3H). LCMS: 100 %, MH+ 540.4 (masa exacta 539.4 calculada por C32H45NO6). Giro óptico [aD] = + 61.0° (c 0.5; MeOH). Ejemplo 29 16,17-r(Ciclohexilmetileno)bis(oxi)l-11-hidroxi-2 -(1-piperidin-1-ih-preqna-1.4-dieno-3,20-dionaM 1 B16a(R)l El compuesto de título fue preparado análogamente según lo descrito en el Ejemplo 26, sustituyendo 4-metilpiperazina con piperidina. La purificación final del producto fue lograda por la cromatografía en gel de sílice usando el acetato de etilo como eluyente seguido por la cristalización de diclorometano/dietil éter. 1H RMN (CDcCIs): 7.246 (d, 1H), 6.290 (dd, 1H), 6.032 (s, 1H), 4.898 (d, 1H), 4.502 (s, 1H), 4.252 (d, 1H), 3.360 (AB, 2H), 2.553 (dt, 1H), 2.480 (bs, 1H), 2.358 (m, 3H), 2.078 (m, 3H), 1.684 (m, 12H), 1.550 (m 3H), 1.446 (s, 3H), 1.159 (m, 10H), 0.907 (s, 3H). LCMS: 98 %, MH+ 538.4 (masa exacta 537.4 calculada por C33H47NO5). Giro óptico[aD] = + 98.9° (c 0.5; MeOH).

Ejemplo 30 16,17-r(Ciclohexi Imet i leño) bis(oxi)1-11 - hidroxi-21 -(pirro lid i n-1 - i I)-pregna-1 ,4-dieno-3,20-dionaf11 ß16a(R)l El compuesto de título puede prepararse análogamente según lo descrito en el Ejemplo 26, sustituyendo 4-metilpiperazina con pirrolidina.

Ejemplo 31 16.17-r(Ciclohexilmetileno)bis(oxi)l-11 -hidroxi-21 -(N.N- die ti lamino) -preqna-1 ,4-dieno-3,20-dionan 1 B16a(R)l El compuesto de título puede prepararse análogamente según lo descrito en el Ejemplo 26, sustituyendo 4-metilpiperazina con dietilamina Ejemplo 32 16,17-r(Ciclohexilmetileno)bis(oxi)1-11 -hidroxi-2 -(N.N- dimet¡lamino)-pregna-1,4-dieno-3,20-dionaí11B16a(R)l El compuesto de título fue preparado análogamente según lo descrito en el Ejemplo 26, sustituyendo 4-metilpiperazina con dimetilamina (2M solución en THF). 1H RMN(CDCI3): 7.261 (d, 1H), 6.306 (dd, 1H), 6.053 (s, 1H), 4.922 (d, 1H), 4.522 (m, 1H), 4.275 (d, 1H), 3.371 (AB, 2H), 2.573 (dt, 1H), 2.333 (s, 6H), 2.114 (m, 4H), 1.683 (m, 10H), 1.467 (s, 3H), 1.180 (m, 8H), 0.930 (s, 3H). LCMS: 95 %, MH+ 498.4 (masa exacta 497.4 calculada por C30H43NO5). Giro óptico [aD] = +74.8° (c 0.5; MeOH). Ejemplo 33 16,17- C icio hexil metí leño) bis(oxi)1-11 -hidroxi-21 -(4- metilhomopiperizin-1 -il)-pregna-1 ,4-dieno-3,20-diona[11B16a(R)l El compuesto de título puede prepararse análogamente según lo descrito en el Ejemplo 26, sustituyendo 4-metilpiperazina con 4-metilhomopiperazina. Ejemplo 34 16.17-r(Ciclohexilmetileno)bis(oxi)l-9-fluoro-11 - hidroxi-21 -(4- morfolin-1-in-preqna-1,4-dieno-3,20-dionaf11B16a(R)l El compuesto de título fue preparado análogamente según lo descrito en el Ejemplo 27, sustituyendo 4-metilpiperazina con morfolina. H RMN (CDcCI3): 7.182 (d, 1H), 6.351 (d, 1H), 6.134 (s, 1H), 4.891 (d, 1H), 4.430 (m, 1H), 4.310 (d, 1H), 3.782 (t, 4H), 3.422 (AB, 2H), 2.609 (m, 3H), 2.451 (m, 5H), 1.850 (m, 2H), 1.650 (m, 10H), 1.541 (s, 3H), 1.142 (m, 6H), 0.914 (s, 3H). 9F RMN (CDcCI3): -165.86 ppm LCMS: 96 %, MH+ 558.4 (masa exacta 557.4 calculada por C32H44FN06). Giro óptico [aD] = +78.9° (c 0.5; MeOH). Ejemplo 35 16,17-f (Ciclo hexilmet i leño) bis (oxi)l-9-fluoro-11 - hidroxi-21 - (1 - piperidin-1-il)-pregna-1,4-dieno-3,20-dionari1B16a(R)1 El compuesto de título fue preparado análogamente según lo descrito en el Ejemplo 27, sustituyendo 4-metilpiperazina con piperidina. El producto crudo fue purificado por cromatografía en gel de sílice usando metanol en acetato de etilo (0 a 10 % de elución gradiente) seguido por la cristalización del acetato de etilo/dietil éter. H RMN (CDCI3): 7.204 (d, 1H), 6.371 (dd, 1H), 6.151 (s, 1H), 4.911 (d, 1H), 4.449 (m, 1H); 4.300 (d, 1H), 3.389 (AB, 2H), 2.495 (m, 8H), 1.751 (m, 17H), 1.561 (s, 3H), 1.157 (m, 6H), 0.932 (s 3H), 0.845 (m, 1H). 19F RMN (CDcCI3): -165.81 ppm LCMS: 98 %, MH+ 556.4 (masa exacta 555.4 calculada por C33H46FN05). Rotación óptica [aD] = +75.1° (c 0.5; CHCI3). Ejemplo 36 16.17-r(Ciclohexilmetileno)bis(oxi)1-9-fluoro-11 -hidroxi-21 -(1 - pirrolidin-1 - il)-preqna-1 ,4-dieno-3.20-dionaM 1316á(R)l El compuesto de título puede prepararse análogamente según lo descrito en el Ejemplo 27, sustituyendo 4-metilpiperazina con pirrolidina. Ejemplo 37 16.17-r(Cicioh exilmeti leño) bis(oxi)l-9-fl uoro-11-hidroxi-21 -(N. N- dietilamino)- regna-1 ,4-dieno-3,20-dionaf11 ß16a(R)l El compuesto de título puede prepararse análogamente según lo descrito en el Ejemplo 27, sustituyendo 4-metilpiperazina con dietilamine. Ejemplo 38 16,17-f(Ciclohexilmetileno)bis(oxi)l-9-fl uoro-11-hidroxi-21 - (N.N- dimetilamino)-pregna-1 ,4-dieno-3,20-dionaf 3 6a(R)1 El compuesto de título fue preparado análogamente según lo descrito en el Ejemplo 27, sustituyendo 4-metilpiperazina con dimetilamina (2M solución en THF). 1H RMN (CDcCI3): 7.195 (d, 1H), 6.349 (dd, 1H), 6.132 (s, 1H), 4.905 (d, 1H), 4.414 (d, 1H), 4.298 (d, 1H), 3.368 (AB, 2H), 2.626 (dt, 1H), 2.410 (m, 3H), 2.331 (s, 6H), 2.151 (di, 1H), 1.851 (m, 1H), 1.715 (m, 5H), 1.600 (m, 6H), 1.542 (s, 3H), 1.152 (m, 5H), 0.941 (s, 3H). 19F RMN (CDcCI3): -165.81 ppm. LCMS: 98 %, MH + 516.4 (masa exacta 515.4 calculada por C30H42FNO5). Giro óptico [dD ] = +74.6° (c 0.5; MeOH). Ejemplo 39 16.17-r(Ciclohexilmetileno)bis(oxi)1-9-fluoro-11 -hidroxi-21 -(4- metilhomopiperazin-1-il)-pregna-1,4-d¡eno-3,20-dionari1B16a(R)l El compuesto de titulo puede prepararse análogamente según lo descrito en el Ejemplo 27, sustituyendo 4- metilpiperazina con 4-metilhomopiperazina. Ejemplo 40 16.17-í(C icio hexil meti leño) bis(oxi)1-9-fluoro-11 -hidroxi-21 -(4- fluorop¡peridin-1 -il)-pregna-1 ,4-dieno-3,20-dionaf 11316a(R)l El compuesto de título fue preparado análogamente según lo descrito en el Ejemplo 26, sustituyendo 4-metilpiperazina con clorhidrato 4-fluoropiperidina. La purificación final fue lograda por HPLC preparatorio, rindiendo el compuesto de título como monotrifluoroacetato. 19FRMN (CDCI3): -75.573 (s, 3F), -188.882 (m, 1F). LCMS: 99 %, MH+ 556.4 (masa exacta calculada 555.3 Ejemplo 41 16,17-r(Ciclohexilmetileno)bis(oxi)1-9-fluoro-11 - hidroxi-2 -(4- fluoropiperidin-1 -il)-preqna-1 ,4-dieno-3,20-dionaM 1816a(R)1 El compuesto de título fue preparado análogamente según lo descrito en el Ejemplo 27, sustituyendo 4-metilpiperazina con clorhidrato 4-fluoropiperidina. La purificación final fue lograda por el HPLC preparatorio, rindiendo el compuesto de título como monotrifluoroacetato. 19FRMN (CDcCI3): -75.592 (s, 3F), -166.933 (dd, 1F), -188.915 (m, 1F). LCMS: 100 %, MH+ 574.4 (masa exacta 573.3 calculada por C33H45F2NO5). Ejemplo 42 16,17-r(Ciclohexilmetileno)bis(ox¡)l-11 - hidroxi-21 - (azetid i n — 1 - i D- preqna-1 ,4-dieno-3.20-dionaM 1816a(R)l El compuesto de titulo puede prepararse análogamente según lo descrito en el ejemplo 26, sustituyendo 4-metilpiperazina con azetidina. Ejemplo 43 16,17-r(Ciclohexilmetileno)bis(oxi)l-9-fluoro -11 -hidroxi-21 - (azetidina-1 - il)-preqna-1 ,4-dieno-3.20-d¡onan 1 B16a(R)1 El compuesto de título fue preparado análogamente según lo descrito en el Ejemplo 27, sustituyendo 4-metilpiperazina con azetidina. La purificación final fue lograda por HPLC preparatoria, rindiendo el producto como monotrifiuoroacetaío. 1H RMN (DMSO-d6): 10.135 (b, 1H), 7.357 (d, 1H), 6.251 (dd, 1H), 6.025 (bs, 1H), 5.600 (d, 1H), 4.605 - 4.690 (m, 2H), 4.470 (d, 1H), 4.370 - 4.420 (m, 1H), 3.950 - 4.220 (m, 6H), 2.537 - 2.670 (m, 1H), 2.220 - 2.490 (m, 3H), 1.907 - 2.040 (m, 2H), 1.554 -1.820 (m, 10H), 1.481 (s, 3H), 1.038 - 1.410 (m, 6H), 0.826 (s, 3H). 9F RMN (DMSO-d6): -73.526 (s, 3F); -165.106 (dd, 1 F). LCMS: 98 %, MH+ 528.4 (masa exacta 527.4 calculada por Ejemplo 44 16.17-r(Ciclohexilmetileno)bis(oxi)l-11-hidroxi-21-(imidazol-1-il)- preqna-1.4-dieno-3.20-d¡onaM 1816a(R)l El compuesto de título fue preparado según lo descrito en el Ejemplo 26, sustituyendo 4-metilpiperazina con imidazol. El producto crudo fue purificado por cromatografía de gel de sílice usando acetato de etilo como eluyente, seguido por la cristalización de diclorometano/dietil éter. 1 H RMN (CDcCI3): 7.692 (s, 1 H), 7.384 (s, 1H), 7.277 (d, 2H), 7.106 (d, 2H), 6.849 (s, 1 H), 6.298 (d, 1 H), 6.041 (s, 1 H), 4.874 (d, 1H), 4.815 (AB, 2H), 4.551 (bs, 1H), 4.32 (d, 1H), 2.574 (dt, 1 H), 2.354 (dd, 1 H), 2.185 (m, 1 H), 2.115 (m, 2H), 1.175 (m, 5H), 1.651 (m, 5H), 1.475 (s, 3H)1.250 (m, 2H), 1.116 (m, 3H), 0.946 (s, 3H) LCMS: 100 %, MH+ 521.4 (masa exacta 520.4 cañciñada por C31H4oN205). Giro óptico [ a]D = +112.3 (c 0.5; MeOH).

Ejemplo 45 16,17-[(Ciclohe ilmetileno)bis(oxi)1-9- fluoro-11 - hidroxi-21 - (imidazol-1 -¡n-preqna-1.4-dieno-3.20-dionaf11 B16g(R)l El compuesto de título fue preparado como en el ejemplo 27, sustituyendo 4-metilpiperazina con imidazol. El producto crudo fue purificado por cromatografía de gel de sílice usando el metanol en acetato etilo (0 a 10 % de elución gradiente) seguido por la cristalización de diclorometano / dietil éter. 1H RMN (CDcCI3): 7.373 (s, 1H), 7.280 (d, 1H), 7.082 (s, 1H), 6.875 (s, 1H), 6.345 (d, 1H), 6.141 (s, 1H), 4.880 (d, 1H), 4.831 (AB, 2H), 4.461 (m, 1H), 4.375 (d, 1H), 2.641 (dt, 1H), 2.495 (dt, 1H), 2.410 (m, 2H), 1.870 (m, 2H), 1.740 (m, 4H), 1.620 (m, 6H), 1.593 (s, 3H), 1.205 (m, 3H), 1.110 (m, 3H), 0.960 (s, 3H). 9F RMN (CDcCI3): -166.03 ppm LCMS: 97 %, MH+ 539.4 (masa exacta 538.4 calculada por C3i H39FN2O5). Giro óptico [a]D = + 101.6 (c 0.5; CHCI3). Ejemplo 46 6, 17-f(Ciclohexilmetileno)bis(oxi)l-11 - hidroxi-21 - ( iridin-4-il-tio)- preqna-1.4-dieno-3.20-dionaf 11 B16a(R)1 El compuesto de título puede prepararse según lo descrito en el ejemplo 26, sustituyendo el metilpiperazina 4 con piridina-4-tiol. Ejemplo 47 16, 17-r(Ciclohexilmetileno)bis(oxi)1-9-fluoro-11 - hidroxi-21 -( iridin- 4-il-tio)-pregna- ,4-dieno-3.20-d¡onaM 1 B16a(R)l El compuesto de título fue preparado como en el Ejemplo 27, sustituyendo 4-metilpiperazina con piridin a -4-tiol . El producto crudo fue purificado por cromatografía de gel de sílice usando el eluyente gradiente que inicia desde 33 % de acetato de etilo en hexano hasta 100 % en acetato de etilo. 1H RMN (DMSOd6): 8.388 (dd, 2H), 7.270 - 7.310 (m, 3H), 6.238 (dd, 1H), 6.022 (bs, 1H), 5.434 (dd, 1H), 4.754 (bt, 1H), 4.465 (s, 1H), 4.314 (AB, 2H), 4.197 - 4.224 (m, 1H), 2.617 (dt, 1H), 2.315 - 2.413 (b, 2H), 2.132 - 2.166 (m, 1), 1.984 - 2.062 (m, 1H), 1.784 - 1.826 (m, 2H), 1.658 - 1.720 (m, 4H), 1.540 - 1.612 (m, 4H), 1.484 (s, 3H), 1.060 - 1.393 (m, 6H), 0.828 (s, 3H). 19F RMN (DMSO-d6): -165.392, LCMS: 98 %, MH+ 582.4 (masa exacta 581.4 calculada por C33H4oFN05S). Ejemplo 48 16,17-f(Ciclohexilmetileno)bis(oxi)1-11 - hidroxi-21 - ( piridin -2- i l-t i o) - preqna-1 ,4-d¡eno-3,20-dionaM 1 B16a(R)1 El compuesto de titulo puede prepararse según lo descrito en el Ejemplo 26, sustituyendo metilpiperazina con piridina-2-tiol. Ejemplo 49 16,17-r(Ciclohexilmetileno)bis(oxi)l-9-fluoro- 1 - hidroxi-21 -(pirid i n- 2-il-tio)-preqna-1.4-dieno-3,20-dionaf 11 B16a(R)l El compuesto de título puede prepararse según lo descrito en el Ejemplo 27, sustituyendo metilpiperazina con piridina-2-tiol, a excepción de la modificación en el procedimiento de purificación. El espesor del precipitado formado en la mezcla de reacción fue filtrado y lavado varias veces con agua y después con dietil éter para redir la primera cosecha del producto deseado. Los lavados etéreos fueron recogidos, secados con el sulfato anhidro de magnesio y concentrados en un volumen pequeño. La cantidad copiosa de hexanos fue agregada después y la segunda cosecha del producto precipitado fue recogida por filtración . 1H RMN (DMSOd6): 8.373 (d, 1H), 7.639 (dt, 1H), 7.308 - 7.369 (m, 2H), 7.116 (dd, 1H), 6.243 (dd, 1H), 6.025 (bs, 1H), 5.50 (d, 1H), 4.715 (d, 1H), 4.553 (d, 1H), 4.302 (ab, 2H), 4.201 - 4.299 (m, 1H), 2.620 (dt, 1H), 2.320 - 2.485 (m, 2H), 1.960 - 2.180 (m, 3H), 1.502 - 1.848 (m, 9H), 1.495 (s, 3H), 1.336 (dq,1H), 1.069 -1.220 (m, 5H), 0.848 (s, 3H) 19F RMN (DMSO d6): -164.908, LCMS: 98 %, MH+ 582.4 (masa exacta 581. 4 calculada por Ejemplo 50 16,17-r(Ciclohexilmetileno)bis(oxi)1-1 -hidroxi-21-metiltio- regna- 1.4-dieno-3.20-dionan 1 B 6a(R)l El mesilato descrito en el Ejemplo 24 (equivalentel ) y el catalítico de yoduro de sodio (equivalentes 0.2) fueron suspendidos en acetonitrilo anhidro (5 mL/mmol) y después fue agregado el tiometoxido de sodio sólido (1.1 equivalente) con vigorosa agitación a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue analizada ocasionalmente por TLC (acetato de etilo / hexano 1:1) y después de 48 horas el solvente fue evaporado, el residuo repartido entre diclorometano y agua y la capa orgánica separada fueron lavadas dos veces con la solución de bicarbonato de sodio saturado, salmuera y secado en sulfato de magnesio anhidro. El producto crudo obtenido después de la decantación y evaporación de la capa orgánica fue purificada por cromatografía de gel de sílice extraídos con mezcla de acetato de etilo / hexano (1:2). Ejemplo 51 16.17-r(Ciclohexilmetileno)bis(oxi)l-2-fluoro-11 -hidroxi-2 - metiltio-preqna-1 ,4-dieno-3,20-dionaM 1 B.16a(R)1 El compuesto de título preparado según lo descrito en el Ejemplo 50, usando el mesilato descrito en el Ejemplo 25 como un material de inicio.

Ejemplo 52 16,17-f(Tetrahidro-tiopiran-4-il)bis(oxi)l-11,21-dhidroxipregna-1 dieno-3,20-dionaf11B16a(R)1 El compuesto de título puede prepararse análogamente según lo descrito en el Ejemplo 22, sustituyendo ciclohexano-carboxaldheído por tetrahidrotiopiran-4-il-carboxaldheído. Ejemplo 53 16.17-f(Tetrahidro-tiopiran-4-il)bis(oxi)l-9-fluoro-11,21- dhidroxi reqna-1 ,4-dieno-3.20-dionaM 1 B16a(R)l El compuesto de título puede prepararse análogamente según lo descrito en el Ejemplo 23, sustituyendo ciclohexano carboxaldheído por tetrahidrotiopiran-4-il-carboxaldheído. Ejemplo 54 16.17-r(Tetrahidro-tiopiran-4-ilmetil)bis(oxi)1-11.21- dhidroxipregna-1 ,4-dieno-3,20-dionari 1 ß 16a? El compuesto de título puede prepararse análogamente según lo descrito en el Ejemplo 22, sustituyendo el ciclohexano -carboxaldheído-carboxaldehideo por tetrahidrotiopiran-4-il-acetaldheído. Ejemplo 55 16.17-f(Tetrahidro-tiopiran-4-ilmetinbis(oxi)l-9-fluoro- 11.21- dhidroxi regna-1,4-dieno-3,20-dionaí11S16a)1 El compuesto de título puede prepararse análogamente según lo descrito en el Ejemplo 23, sustituyendo el ciclohexano -carboxaldehodo por tetrahidrotiopirano-4-il-acetaldheído. Los ejemplos 56-103 describen la síntesis de esteroides análogos según el Esquema de reacción V.

Ejemplo 56 16.17-r(1-Metilpiperidin-4-metileno)bis(oxi)l-11,21-dh¡drox¡ regna- 1.4-dieno-3,20-dionan 1 ß16a)1 Fue disuelta desonida (equivalente 1) en 1 -nitrometano (a una concentración ca. 0.7 M), después fue preparada 1-metilpiperidina-4-carboxaldheído (equivalentes 1 ,2), de acuerdo a Gray (1988), agregada con agitación, seguida por la adición en gotas de ácido perclórico 70 % (equivalentes 4) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue agitada por 48 horas a temperatura ambiente y después trabajada según lo descrito en el Ejemplo 22. El material crudo fue purificado por cromatografía de gel de sílice usando una cantidad incrementada (hasta 10 %) de metanol en cloroformo. La base del producto fue obtenida como mezcla de 22-epimeros. LCMS: 56:43, ambos MH+ 486.4 (masa exacta 485.4 calculada por C28H3gN06). Ejemplo 57 16,17-r(Metilpiperidil-4-metileno)bis(oxi)l-9-fluoro-11.21- dhidroxipreqna-1 ,4-dieno-3,20-d¡onaM 1 ß 16a)1 El compuesto de título fue sintetizado según lo descrito en el Ejemplo 56, sustituyendo a desonida con acetonida de triamcinolona. 9FRMN (CDcCI3): -164.385ppm (dd), 165.148ppm (dd). LCMS: 45:50, ambos MH+ 504.4 (masa exacta 503.4 calculada por C28H38FN06)- Ejemplo 58 16,17-fPiridinil-4-metileno)bis(oxi)1-11,21-dihidroxipregna- 1 ,4-dieno-3,20-dionaM 1 ß16a)1 El compuesto de título fue preparado similarmente según lo descrito en el Ejemplo 56, excepto que 1 metil-4-formilpiperidina fue sustituida por 4-piridilcarboxaldheído y adicionalmente la mezcla de reacción fue calentada además a 80°C por 30 minutos. El producto crudo fue purificado por cromatografía de gel de sílice (0-10 % de isopropanol en diclorometano). Ejemplo 59 16.17-rPiridinil-3-metileno)bis(oxi)1-11.21 -dihidroxipreqna- 1 ,4-dieno-3.20-dionaf11 B16a)1 El compuesto de título fue preparado análogamente según lo descrito en el Ejemplo 58, sustituyendo 4-piridilcarboxaldheído con 3-piridilcarboxaldheído. La purificación final fue lograda por el HPLC preparatorio, rindiendo el compuesto de título como monotrifluoro acetato. 1H RMN (CDCI3) indicó la presencia de ambos 22-epímeros en una relación de casi 1:1. LCMS: 98 % (epímeros no resueltos) MH + 466.3 (masa exacta 465.2 calculada por C27H3iN06). Ejemplo 60 16,17-fPiridinil-2-metileno)bis(oxi)1-11.21 -dihidroxipregna-1.4- El compuesto de título puede prepararse análogamente según lo descrito en el Ejemplo 58, sustituyendo 4-pirídilcarboxaldheído con 2-piridilcarboxaldheído. Ejemplo 61 1 6.17-fPiridinil-4-met¡leno)bis(oxi)l-9-fluoro-11.21- dihidroxipregna-1.4-dieno-3.20-dionaf 11 ß16a)1 El compuesto de título fue preparado análogamente según lo descrito en el Ejemplo 58, sustituyendo desonida con acetonida de triamcinolona . Ejemplo 62 16.17-rPiridinil-3-metileno)bis(oxi)1-9-fluoro-11,21- dihidroxipregna-1,4-dieno-3,20-dionari1B16a)1 El esteroide análogo 14 fue preparado análogamente según lo descrito en el Ejemplo 59, sustituyendo desonida con acetonida de triamcinolona. El producto crudo fue purificado por cromatografía de gel de sílice extraído con el gradiente de aumento de 2-propanol (0-10 %) en diclorometano, resolviendo 22-epímeros (así como el regioisómero más polar). El material obtenido después de la evaporación de las fracciones separadas fue recristalizado de una mezcla de diclorometano/dietil éter. Los datos analíticos para el epímero 22-R (confirmado por el estudio 2.D RMN) - 1 HRMN (DMSO-d6): 8.604 - 8.642 (m, 2H), 7.810 (dt, 1H), 7.460 (dd, 1H), 7.282 (d, 1H), 6.230 (dd, 1H), 6.031 (bs, 1H), 5.603 (s, 1H), 5.463 (ab, 1H), 5.131 (dd, 1H), 4.979 (d, 1H), 4.536 - 4.601 (m, 1H), 4.152 - 4.245 (m, 2H), 2.510 - 2.667 (m, 2H), 2.363 (dd, 1H), 2.025 - 2.176 (m, 2H), 1.836 - 1.870 (m, 1H). 1.680 - 1.720 (m 2H) 1.496 (s, 3H), 1.382 (dq, 1H), 1.235 - 1260 (m, 1H), 0.880 (s, 3H). 19FRMN (DMSO-de): -165.463ppm (dd, 1F). LCMS: 99 %, MH+ 484.4 (masa exacta 483.3 calculada por C27H3oFN06). Cal. Anal. C, 67.07; H, 6.25; N, 2.90. Encontrado: C, 66.90; H, 6.28; N, 2.92. Ejemplo 63 16.17-rPiridinil-2-metileno)bis(oxi)1-9-fluoro-11.21- dihidroxipregna-1 ^-dieno-S^O-dionaMIBiecQI El compuesto de título puede prepararse análogamente según lo descrito en el Ejemplo 60, sustituyendo desonida con acetonida de triamcinolona. Ejemplos 64 16.17-r2-Metoxi-piridinil-3-metileno)bis(oxi)l-11.21- dihidroxipregna-1 ,4-dieno-3.20-dionari 1 B16a )1 El compuesto de título puede prepararse según lo descrito en el Ejemplo 58, sustituyendo 4-píridil-carboxaldheído 4 con 2-metoxi-3-piridil-carboxaldheído.

Ejemplo 65 16,17-r2-Metoxi-piridinil-3-metileno)bis(oxi)1-9-fluoro-11.21 dihidroxipregna-1 ,4-dieno-3,20-dionaf ß 6a)1 El compuesto de título puede prepararse según lo descrito en el Ejemplo 59, sustituyendo 4-piridil-carboxaldheído con 2-metoxi-3-piridil-carboxaldheído.

Ejemplo 66 16, 17-f2-Bromo-piridinil-3-metileno)bis(oxm-11.21 - dihidroxipregna-1 ,4-dieno-3,20-dionari 1 B16a)1 El compuesto de título puede prepararse según lo descrito en el Ejemplo 58, sustituyendo 4-piridil-carboxaldheído con 2-bromo-3-piridil-carboxaldheído. Ejemplo 67 16.17-G2-? romo-piridinil-3-meti leño) bis(oxi)1-9-fluoro-11.21- dihidroxipreana-1.4-dieno-3.20-diona G11 B16a)1 El compuesto de título puede prepararse según lo descrito en el Ejemplo 59, sustituyendo piridil-carboxaldheído con 2-metoxi-3-piridil-carboxaldheído. Ejemplo 68 16,17-f6-Metoxi-piridinil-3-metileno)bis(oxi)l-11.21- dihidroxi regna-1,4-dieno-3,20-diona ri1316aV1 El compuesto de título puede prepararse según lo descrito en el Ejemplo 58, sustituyendo piridil-carboxaldheído con 6-metoxi-3-piridil-carboxaldheído. Ejemplo 69 16.17-F6-Metoxi-piridinil-3-metileno)bis(oxi)l-9-fluoro11,21- dihidroxipregna-1 ,4-dieno-3,20-diona G11816a)1 El compuesto de título puede prepararse según lo descrito en el Ejemplo 59, sustituyendo piridil-carboxaldheído con 6-metoxi-3-piridil-carboxaldheído Ejemplo 70 6.17-r3-Bromo-piridinil-4-metileno)bis(oxy)1-11..21 dihidroxipregna-1 ,4-dieno-3,20-dionari1B16a)1 El compuesto de título puede prepararse según lo descrito en el Ejemplo 58, sustituyendo 4-piridil-carboxaldheído con 3-bromo4 -piridil-carboxaldheído.

Ejemplo 71 16,17-f3-Bromo-piridinil-4-metileno)bis(oxy)l-9-fluoro-11,21- dih¡droxipregna-1,4-dieno-3,20-dionari1B16a)l El compuesto de título puede prepararse según lo descrito en el Ejemplo 59, sustituyendo 4-piridil-carboxaldheído con 3-bromo-4-piridil-carboxaldheído.

Ejemplo 72 16, 17-r3-Cloro-piridinil-4-metileno)bis(oxi)1-11 ,21 -dihidroxi regna- 1 ,4-dieno-3.20-dionaf11 ?16a)1 El compuesto de título puede prepararse según lo descrito en el Ejemplo 58, sustituyendo 4-piridil-carboxaldheído con 3-cloro-4-piridil-carboxaldheído. Ejemplo 73 16,17-r3-Cloro-piridinil-4-metileno)bis(oxi)l-9-flouro-11,21- dihidroxipregna- ,4-dieno-3,20-dionaf ß16a)1 El compuesto de título puede prepararse según lo descrito en el Ejemplo 59, sustituyendo 4-p¡ridil-carboxaldheído con 3-cloro-4-piridil-carboxaldheído. Ejemplo 74 16.17-r3-Fluoro-piridinil-4-metileno)bis(oxi)l-11.21 - dihidroxipreqna-1 ,4-dieno-3,20-dionaf11B16a)l El compuesto de título puede prepararse según lo descrito en el Ejemplo 58, sustituyendo 4-piridil-carboxaldheído con 3- fluoro-4-piridil-carboxaldheído. Ejemplo 75 16.17-r3-Fluoro-piridinil-4-metileno)bis(oxi)T-9-fluoro-11 ,21 dihidroxipreqna-1,4-dieno-3,20-dionaf11B16a)1 El compuesto de título puede prepararse según lo descrito en el Ejemplo 59, sustituyendo 4-piridil-carboxaldheído con 3-fluoro-4-piridil-carboxaldheído. Ejemplo 76 16,17-r8-Quinolina-3-il-4-metileno)bis(oxy)1-11.21- dihidroxipregna-1 ,4-dieno-3,20-dionaf11316a)l El compuesto de título puede prepararse según lo descrito en el Ejemplo 58, sustituyendo 4-piridil-carboxaldheído 4 con 8-quinolina-3-carboxaldheído. Ejemplo 77 16,17-f8-Quinolina-3-il-4-metileno)bis(oxy)l-9-fluoro-11,21- d¡hidroxipregna-1,4-dieno-3,20-dionari1B16a)1 El compuesto de título puede prepararse según lo descrito en el Ejemplo 59, sustituyendo 4-piridil-carboxaldheído con 8-quinolina-3-carboxaldheído. Ejemplo 78 16,17- í8-Quinolina-4-il-4-metileno)bis(oxy)1-11,21 - dihidroxi regna-1 ,4-dieno-3,20-dionaM 1 ß16a)l El compuesto de título puede prepararse según lo descrito en el Ejemplo 58, sustituyendo 4-piridil-carboxaldheído con 8-quinolina-4-carboxaldheído. Ejemplo 79 16,17-r8-Quinolina-4-il-4-metileno)bis(oxy)1-9-fluoro-11,21- dihidroxipregna-1 ,4-dieno-3,20-dionaf 11 ß16a )1 El compuesto de título puede prepararse según lo descrito en el Ejemplo 59, sustituyendo 4-piridil-carboxaldheído con 8-quinolina-4-carboxaldheído. Ejemplo 80 16,17-f8-Quinolina-2-il-4-metileno)bis(oxy)l-11,21- dihidroxipregna-1,4-dieno-3,20-dionaf11B16a)1 El compuesto de título puede prepararse según lo descrito en el Ejemplo 58, sustituyendo 4-piridil-carboxaldheído con 8-quinolina-2-carboxaldheído. Ejemplo 81 6,17-r8-Quinolina-2-il-4-metileno)bis(oxi)l-9-fluoro-11.21- dihidroxipregna-1 ,4-dieno-3,20-diona-ri 1 16a )1 El compuesto de título puede prepararse según lo descrito en el Ejemplo 59, sustituyendo 4-piridil-carboxaldheído 4 con 8-quinolina-2-carboxaldheído.

Ejemplo 82 16,17-fPiridinil-3-metileno) is(o i)1-1 -hidroxi-21-cianO-pregna- 1.4-dieno-3.20-diona-M 1 B16a)l El compuesto de título fue preparado por el procedimiento de dos etapas siguientes. El esteroide análogo descrito en el Ejemplo 59 fue convertido al derivado 21-mesilato aplicando el procedimiento descrito en el Ejemplo 24. El intermediario cristalino así obtenido, fue suspendido en acetonitrilo anhidro (5mL/mmol), seguido por la adición de cianuro tetraetilammonio excesivo (equivalentes, 2.2) y de la cantidad catalítica (equivalentes 0.2) de yoduro de sodio. El análisis LCMS después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, reveló la consumición completa de mesilato y la formación de 22-epímeros del producto deseado siguientes al par de regioisómeros (se forman los esteroides 20-ciano-20,21 -epoxi). La mezcla de reacción fue después calentada a 90°C por 30 minutos conduciendo a la última formación limpia del ß-ciano-cetosteroide deseado. El trabajo consistió en la dilusión del acetato de etilo, seguido por el lavado con bicarbonato de sodio saturado (dos veces), salmuera y secado en sulfato de magnesio anhidro. El producto crudo fue purificado por la recristalización de diclorometano/dietil éter dietil. Ejemplo 83 16,17-rPiridinil-3-metileno)bis(oxi)l-9-fluoro-11-hidroxi-21-ciano- preqna-1.4-dieno-3.20-diona-r 1 B16a)1 La base del esteroide 15 fue sintetizada de los análogos 14 (descritos en el Ejemplo 62) aplicando el procedimiento de dos etapas descritas en el Ejemplo 82. LCMS: 99% (suma de epímeros), MH+ 493.2 (masa exacta 492.2 calculada por C28H29FN205). Cale. Anal. C, 68.28; H, 5.93; N, 5.69. Encontrado: C, 67.34; H, 5.87; N, 5.47. Ejemplo 84 16,17-rPir¡dinil-4-metileno)bis(oxi)1-11-hidroxi-21-ciano-pregna- 1.4-dieno-3.20-diona-ri 1 B16a)l El compuesto de título puede sintetizarse del esteroide descrito en el Ejemplo 58 aplicando el procedimiento de las dos etapas descritas en el Ejemplo 82. Ejemplo 85 16.17-rPiridinil-4-metileno)bis(oxi)1-9-fluoro-11 -hidroxi-21 -ciano- pregna-1 ,4-dieno-3,20-diona-M 1 B16a )1 El compuesto de título puede sintetizarse del esteroide descrito en el Ejemplo 61 aplican el procedimiento de las dos etapas descritas en el Ejemplo 82. Ejemplo 86 16,17-f2-Metoxi-piridinil-3-metileno)bis(oxi)l-11 - hidroxi-21 - ciano- preqna-1.4-dieno-3,20-diona-f 11316a)l El compuesto de título puede sintetizarse del esteroide descrito en el Ejemplo 64 aplicando el procedimiento de las dos etapas descritas en el Ejemplo 82. Ejemplo 87 16,17-f2-Metoxi-piridinil-3-metileno)bis(oxi)1-9-fluoro-1 -hidroxi- 21 -ciano-pregna-1,4-d¡eno-3,20-diona-niB16a)1 El compuesto de título puede sintetizarse del esteroide descrito en el Ejemplo 65 aplican el procedimiento de las dos etapas descritas en el Ejemplo 82. Ejemplo 88 16,17-[2-Bromo-piridinil-3-metileno)bis(oxi)l-11-hidroxi-21-ciano- preqna-1 ,4-dieno-3.20-diona-f 11 ß16a )1 El compuesto de título puede sintetizarse del esteroide descrito en el Ejemplo 66 aplicando el procedimiento de las dos etapas descritas en el Ejemplo 82. Ejemplo 89 16,17-f2-Bromo-piridinil-3-metileno)bis(oxi)1-9-fluoro-11-hidrox¡-21 -ciano-preqna-1.4-dieno-3.20-diona-f 11816a)l El compuesto de título puede sintetizarse del esteroide descrito en el Ejemplo 67 aplicando el procedimiento de las dos etapas descritas en el Ejemplo 82. Ejemplo 90 16,17-r6-Metoxi-piridinil-3-metileno)bis(ox¡)1-11-hidroxi-21-ciano- preqna-1 ,4-dieno-3,20-diona-M1B16c l El compuesto de titulo puede sintetizarse del esteroide descrito en el Ejemplo 68 aplicando el procedimiento de las dos etapas descritas en el Ejemplo 82. Ejemplo 91 16,17-f6-Metoxi-piridinil-3-metileno)bis(oxi)l-9-fluoro-11-hidroxi- 21-c¡ano-pregna-1,4-dieno-3.20-diona-niB16a)1 El compuesto de título puede sintetizarse del esteroide descrito en el Ejemplo 69 aplicando el procedimiento de las dos etapas descritas en el Ejemplo 82.

Ejemplo 92 16,17-r3-Bromo-piridinil-4-metileno)bis(oxi)l-11-hidroxi-21-ciano- pregna-1.4-dieno-3,20-diona-f 11 ß16a )1 El compuesto de título puede sintetizarse del esteroide descrito en el Ejemplo 70 aplicando el procedimiento de las dos etapas descritas en el Ejemplo 82. Ejemplo 93 16,17-[3-Bromo-piridinil-4-metileno)bis(oxi)l-11-hidroxi-21-ciano- preqna-1.4-d ieno-3.20-diona-M 1 ß16a)l El compuesto de título puede sintetizarse del esteroide descrito en el Ejemplo 71 aplicando el procedimiento de las dos etapas descritas en el Ejemplo 82.

Ejemplo 94 16,17-f3-Bromo-piridinil-4-metileno)bis(oxi)l-9-fluoro-11-hidroxi- 21-ciano-preana-1 ,4-dieno-3.20-d¡ona-n 1 ß16a)? El compuesto de título puede sintetizarse del esteroide descrito en el Ejemplo 72 aplicando el procedimiento de dos etapas descritas en el Ejemplo 82. Ejemplo 95 16,17-r3-Cloro-piridinil-4-metileno)bis(oxi)l-11 - hidroxi-21 -cía no- preqna-1 ,4-dieno-3.20-diona-n 1616c01 El compuesto de título puede sintetizarse del esteroide descrito en el Ejemplo 73 aplicando el procedimiento de dos etapas descritas en el Ejemplo 82. Ejemplo 96 16,17-[3-Fluoro-piridinil-4-metileno)bis(oxi)l-11 - hidroxi-21 -cían o- preqna-1.4-dieno-3.20-diona-n 1616a)l compuesto de título puede sintetizarse del esteroide descrito en el Ejemplo 74 aplicando el procedimiento de dos etapas descritas en el Ejemplo 82. Ejemplo 97 16,17-r3-Fluoro-piridinil-4-metileno)bis(oxi)l-9-fluoro-11-hidroxi- 21-ciano-preqna-1.4-dieno-3,20-diona-n 1 ß16a )1 El compuesto de título puede sintetizarse del esteroide descrito en el Ejemplo 75 aplicado el procedimiento de dos las etapas descritas en el Ejemplo 82. Ejemplo 98 16,17-r8-Quinolina-3- il-4-metileno)bis(oxi)l-11-hidroxi-21-ciano- reqna-1.4-d¡eno-3.20-diona-M1B16a)1 El compuesto de título puede sintetizarse del esteroide descrito en el Ejemplo 76 aplicando el procedimiento de las dos etapas descritas en el Ejemplo 82. Ejemplo 99 16,17-f8-Qu¡nolina-3-il-4-metileno)bis(oxi)1-11-hidroxi-21-ciano-preqna-1.4-dieno-3,20-diona-M1B16a)l El compuesto de título puede sintetizarse del esteroide descrito en el Ejemplo 77 aplicando el procedimiento de las dos etapas descritas en el Ejemplo 82. Ejemplo 100 16,17-f8-Quinolina -4 -il-4-metileno)bis(oxi)l-11 - hidroxi-21 - ciano-preqna-1 ,4-dieno-3,20-diona-M 1 ß16a)1 El compuesto de título puede sintetizarse del esteroide descrito en el Ejemplo 78 aplicando el procedimiento de dos etapas descritas en el Ejemplo 82. Ejemplo 101 16,17-í8-Quinolina-4-il-4-metileno)bis(oxi)1-9-fluoro-11 - hidroxi-21 -ciano- regna-1,4-dieno-3,20-diona-M1B16a)1 El compuesto de título puede sintetizarse del esteroide descrito en el Ejemplo 79 aplicando el procedimiento de las dos etapas descritas en el Ejemplo 82. Ejemplo 102 16, 7-r8-Quinol¡na-2-¡l-4-metileno)bis(oxi)l-11-hidroxi-21-ciano-preqna-1,4-dieno-3,20-diona-M1B16a)1 El compuesto de título puede sintetizarse del esteroide descrito en el Ejemplo 80 aplicando el procedimiento de las dos etapas descritas en el Ejemplo 82. Ejemplo 103 16,17-r8-Quinolina-2-il-4-metileno)bis(oxi)l-9-fluoro-11 -hidroxi-21 -ciano-pregna- ,4-dieno-3,20-diona-f ß16a)1 El compuesto de título puede sintetizarse del esteroide descrito en el Ejemplo 81 aplicando el procedimiento de las dos etapas descritas en el Ejemplo 82.

Los Ejemplos 104 -117 ilustran la sintésis de los profármacos descritos en el Esquema de reacción VI Ejemplos 104 N-Boc-Salmeterol-di-terc-butilfosfato-16,17- f(Ciclohexilmetileno)bis(oxi)l-11-hidroxi-21-(4- metilpiperazino)pregna-1,4-dieno-3,20-diona-f11B16a(R)1 El equivalente 1.1 de mesilato 3 (descrito en el Ejemplo 6), el esteroide análogo descrito en el Ejemplo 26 (equivalente 1) y yoduro de sodio (equivalente 1) fueron disueltos en una cantidad mínima de acetonitrilo anhidro con agitación a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue supervisada por TLC y LCMS. Después de 3 días la mezcla de reacción fue concentrada y purificada por cromatografía de gel de sílice usando una mezcla de diclorometano/metanol/trietilamina (96:3:1). Las fracciones que contienen sal de amonio cuaternaria deseada fueron combinadas, evaporadas y el residuo triturado con dietil éter. Los sólidos así formados fueron filtrados, lavados con éter y secados. LCMS: M+ 1243 (masa exata 1242.7 calculada por C7iH109N3O13P + ).

Ejemplo 105 N- Boc-Sa I mete rol-d i-te rc-bu ti Ifosfato- 16,17- r(Ciclohexilmet¡leno)bis(oxi)l-9-fluoro-11-hidroxi-21-(4- metilpiperazino)pregna-1,4-dieno-3,20-diona-f11B16a(R)l El compuesto de título fue preparado según lo descrito en el Ejemplo 104, usando el esteroide 13 (descrito en el Ejemplo 27) como un material de inicio. LCMS: M+ 1261 (masa exacta 1260.7 calculada por Ejemplo 106 Salmeterol-fosfato-16,17-r(Ciclohexilmetileno)bis(oxi)l-11-hidroxi- 21 -(4-metilp¡perazino-preana-1 ,4-dieno-3.20-dionari1B16a(R)1 La sal de amonio cuaternario descrita en el ejemplo 104 fue tratada con 4N HCI anhidro en dioxano (2 mL) con agitación bajo bajo nitrógeno a temperatura ambiente. El progreso de desprotection fue supervisado por TLC y LCMS. Después de 1 hora el dietiléter fue agregado a través del tabique y la agitación fue continuada por otra hora. Después el precipitado formado fue filtrado, lavado a fondo con éter, secado y recristalizado de la mezcla del diclorometano/dietil éter (rindiendo una sal de dihidrocloruro). En caso necesario, la purificación adicional se puede alcanzar por cromatografía usando lsolute-C18 (Biotage) extrayendo con el gradiente incrementado de acetonitrilo en agua con ácido acético 1 % (rindiendo la sal de diacetato). 31pRMN (DMSO-de): -5.718ppm. LCMS: 95 %, M+ 1030.5 (masa exacta 1030.59 calculada por CssHseCIsNsOi 1 P + ). Ejemplo 107 Salme te rol -fosfato -16,17-r(Ciclohexilmetileno)bis(oxi)l-9-fl uo ro- 11-hidroxi-21-(4-metilpiperazino-pregna-1,4-dieno-3,20- dionaíl 1 B16a(R)l El profármaco mutuo 16 fue preparado según lo descrito en el Ejemplo 106, usando la sal de amonio cuaternaria descrita en el Ejemplo 105 como un material de inicio. 31P RMN (DMSO-d6): -6.018ppm. 9F RMN (DMSO-d6): -165.361 ppm (DD, J = 8Hz, J = 32Hz). LCMS: 96 %, M+ 1049.3 (masa exacta de 1049.2 calculada por Cssh^FNaOn P + ).

Ejemplo 108 N-Boc-Salmeterol-di-terc-butilfosfato-16,17- C icio hexilmeti leño) bis(oxi)l-9-fluoro-11 -hidroxi-21 -(4- metilpiperazino)pregna-1 ,4-dieno-3,20-diona-rHB16a(R)l El compuesto de título puede prepararse según el procedimiento descrito en el Ejemplo 104, usando el mesilato 7 (ver Ejemplo 13) y esferoide 13 (ver Ejemplo 27) como los materiales de inicio.

Ejemplo 109 N-Boc-Salmeterol-di-terc-butilfosfato-16, 17- r(Ciclohexilmetileno)bis(oxi)l-9-fluoro-11 - hidroxi-21 -(imidazolio)- preqna-1 ,4-dieno-3.20-diona-f 11 B16a(R)l El profármaco mutuo de título puede prepararse de la sal de amonio cuaternaria descrita en el Ejemplo 108 por el procedimiento descrito en el Ejemplo 106. Ejemplo 110 N-Boc-Salmeterol-di-terc-butilfosfato-16.17- f(Ciclohexilmetileno)bis(oxi)l-9-fluoro-11 - hidroxi-21 -(imidazolio)- preqna-1 ,4-dieno-3.20-diona-n 1 B16a(R)1 El compuesto de título puede prepararse según el procedimiento descrito en el ejemplo 104, usando el mesilato 3 (ver Ejemplo 6) y el esteroide descrito en el Ejemplo 45 como los materiales de inicio. Ejemplo 111 Salmeterol-fosfato-16, 7-f(Ciclohexilmetileno)bis(oxi)1-9-fluoro- 11 - hidroxi-21 - (imidazol io)-preg na- 1 ,4-dieno-3,20- dionari1B16a(R)l La base del profármaco puede prepararse de la sal de imidazolio cuaternaria descrita en el Ejemplo 110 por el procedimiento descrito en el Ejemplo 106. Ejemplo 112 N-Boc-Albuterol-di-terc-butilfosfato-16,17- r(Ciclohexilmetileno)bis(oxi)l-9-fluoro-11 -hidroxi-21 -(imidazol io)- preqna-1.4-dieno-3.20-diona-M 1 B16a(R)l El compuesto de título puede prepararse de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 104, usando el mesilato 7 (ver Ejemplo 13) y el esteroide descrito en el Ejemplo 45 como los materiales de inicio. Ejemplo 113 Albu erol-fosfato-16,17-f(Ciclohexilmetileno)bis(oxi)l-9-fluoro-11- hidroxi-21 - (imidazolio)-pregna-l ,4-dieno-3,20-dionari1S16a(R)1 La base del profármaco puede prepararse de sal de imidazolio cuaternaria descrita en el Ejemplo 112 según el procedimiento descrito en el Ejemplo 106. Ejemplo 1 4 N-Boc-Sal mete rol-d i-te rc-butilfosfato-16, 17- r(Ciclohexilmetileno)bis(oxi)l-9-fluoro-1 - hidroxi-21 -metilsu Ifonio- preana- .4-dieno-3.20-diona-f11 B16a(R)1 El compuesto de título puede prepararse según el procedimiento descrito en el Ejemplo 104, usando el mesilato 3 (ver Ejemplo 6) y el esteroide descrito en el Ejemplo 51 como materiales de inicio.

Ejemplo 115 Salme te rol-fosfato- 16,17-[(Ciclohexi lmetileno)bis(oxi)1-9-f luoro - 11-hidroxi-21metilsulfonio-pregna-1,4-dieno-3,20- dionaM1B16a(R)1 El profármaco mutuo de título puede prepararse del compuesto descrito en el Ejemplo 114 según el procedimiento descrito en el Ejemplo 106.

Ejemplo 1 6 N-Boc-Albuterol-di-terc-butilfosfato-16.17- r(Ciclohexilmet¡leno)bis(oxi)1-9-fluoro- 1-hidroxi-21-metilsulfonio- reana-1.4-dieno-3.20-diona-n 1 B16a(R)l El compuesto de título puede prepararse según el procedimiento descrito en el Ejemplo 104, usando el mesilate 7 (ver Ejemplo 13) y el esteroide descrito en el Ejemplo 51 como los materiales de inicio.

Ejemplo 117 Albuterol-fosfato-16,17-r(Ciclohexilmetileno)bis(oxi)1-9-fluoro-11-hidroxi-21 metilsulfonio-pregna-1 ,4-dieno-3,20-dionari 1816a(R)l El profármaco mutuo de título puede prepararse del compuesto descrito en el Ejemplo 116 según el procedimiento desrito en el Ejemplo 106. Los ejemplos 118- 139 ilustran la síntesis de profármacos mutuos según el Esquema de reacción VII.

Ejemplo 118 16.17-r(Tetrahidro-tiopiran-4-il)bis(oxi)l-9-fluoro-11 - hidroxi-21 tritiloxi-preqna-1 ,4-d¡eno-3.20-dionaH 1 B16a(R)l El esteroide descrito en el Ejemplo 53 (equivalente 1) y DMAP (equivalentes 0.1) fue disuelto en diclorometano anhidro (5mL/mmol), que fue seguido por la adición de gotas de trietil amina (equivalentes 2) seguida por el cloruro de trifenilmetilo sólido (equivalentes 2) en porciones con agitación vigorosa mientras estuvo en enfriamiento la mezcla de reacción en un baño de agua. El análisis de TLC después de la reacción durante la noche mostró la consumición de casi todo el esteroide que comenzaba. La mezcla fue enfriada rápidamente con algunas gotas de metanol, diluida con diclorometano y lavada con 10 % de ácido cítrico, bicarbonato de sodio saturado y finalmente salmuera. Después del secado de la capa orgánica en sulfato de magnesio anhidro, la decantación y evaporación, el producto crudo fue purificado por cromatografía de gel de sílice usando la cantidad incrementada de acetato de etilo en hexano (1:3 a 1:1). Ejemplo 119 N-Boc-Sal motero l-di-terc-bu ti lfosfato-16, 17-f(Tetra idro- tiopiranilo)bis(oxi)l-9-fl uoro -11 - hidroxi-21 - tritiloxi- regna- , 4- dieno-3,20-diona-M1B16a(R)l El compuesto de título puede prepararse según el procedimiento descrito en el Ejemplo 104, usando el mesilato 3 (ver Ejemplo 6) y el esteroide descrito en el ejemplo 118 como materiales de inicio. Ejemplo 120 Sal mete ro l-fosfato- 16, 17-í(Tetrahidro-tiopiranilio)bis(ox¡)1-9- fluoro-11 ,21 -dihidroxi-pregna-1 ,4-dieno-3,20-dionaf11 ß 6a(R)l El profármaco mutuo de título puede prepararse de sal de sulfonio descrita en el Ejemplo 119 según el procedimiento descrito en el Ejemplo 106. Ejemplo 121 -Boc-Albuterol-d i-te rc-butilfosfato- 16,17-r(Tetrahidro- tiopiranilo)bis(oxi)1-9-fluoro-11 -hidroxi-21 -tritiloxi-pregna-1 ,4- dieno-3,20-diona-M B16a(R)l El compuesto de título puede prepararse según el procedimiento descrito en el Ejemplo 104, usando mesilato 7 (ver ejemplo 13) y el esteroide descrito en el Ejemplo 118 como materiales de inicio. Ejemplo 122 Albuterol-fosfato-16,17-f(Tetrahidro-tiopiranilio)bis(oxi)l-9-fluoro- 11 ,21 -dihidroxi-preqna-1 ,4-dieno-3,20-dionaM 1816a(R)l El profármaco mutuo de título puede prepararse de sal de sulfonio descrita en el Ejemplo 121 según el procedimiento descrito en el Ejemplo 106. Ejemplo 123 16.17-G1 - Metilpiperidil-4-metileno)bis(oxi)l-11 - hidroxi-21-tritiloxi-preqna-1 ,4-dieno-3,20-dionaM 1816al El compuesto de título puede prepararse del esteroide descrito en el ejemplo 56 usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 118. Ejemplo 124 N-Boc-Sal mote rol-d i-te rc-bu ti lfosfato-16, 17-G? - Metilpiperadino-4- metileno)bis(oxi)l-11 - hidroxi-21 -tritiloxi-pregna-1 ,4-dieno-3,20- dtona-M ß 6a1 El compuesto de título puede prepararse según el procedimiento descrito en el Ejemplo 104, usando mesilato 3 (ver Ejemplo 6) y el esteroide descrito en el Ejemplo 123 como materiales de inicio. Ejemplo 125 16.17-G1 -Metí Ipiperidi l-4-metile no) bis(oxi)l-9-fluoro-1 - hidroxi-21 -tritiloxi-pregna-1 ,4-dieno-3,20-dionari 1 S16al El compuesto de título puede sintetizarse del esteroide descrito en el Ejemplo 57 según el procedimiento descrito en el Ejemplo 118. Ejemplo 126 N-Boc-Salmoterol-di-terc-butilfosfato-16,17-f( 1 -Metilpiperadino-4-met¡leno)bis(oxi)l-9-fluoro-11-hidroxi-21-tritiloxi-pregna-1,4-d¡eno- 3,20-diona-M 1 B16al El compuesto de título puede prepararse según el procedimiento descrito en el Ejemplo 104, usando mesilato 3 (ver ejemplo 6) y el esteroide descrito en el Ejemplo 125 como materiales de inicio.

Ejemplo 127 Sal motero l-fosfato- 6, 17-[(1 -Metilpiperid¡no-4-metileno)bis(oxi)1- 11 ,21 -dihidroxipreqna-1 ,4-dieno-3.20-dionaí11 B16a1 El compuesto de título puede prepararse según el procedimiento descrito en el Ejemplo 106 usando la sal de amonio cuaternaria descrita en el Ejemplo 124. Ejemplo 128 Salmoterol-fosfato-16,17-r(1-Metilpiperid¡no-4-metileno)bis(ox¡)1-9-fluoro- ,2 -dihidroxipreqna-1 ,4-dieno-3.20-dionaf ß 6a1 El compuesto de título puede prepararse según el procedimiento descrito en el Ejemplo 106 usando la sal de amonio cuaternaria descrita en el Ejemplo 126. Ejemplo 129 N-Boc-Albuterol-di-terc-butilfosfato-16.17-r(1-Met¡lp¡peradino-4-metileno)bis(oxi)l-9-fluoro-11-hidroxi-21-trit¡loxi- regna- .4-dieno- 3.20-diona-M 1 B16al El compuesto de título puede prepararse según el procedimiento descrito en el Ejemplo 104, usando mesilato 7 (ver Ejemplo 13) y el esteroide descrito en el Ejemplo 125 como materiales de inicio. Ejemplo 130 Albu tero l-fosfato-16,17-r(1-Metilpiperidino-4-metileno)b¡s(oxi)1-9-fluoro-1 ,21 - hidroxi-pregna-1 ,4-dieno-3,20-dionari 13 6al El profármaco mutuo de título puede prepararse a partir de la sal de amonio cuaternaria descrita en el Ejemplo 129 según el procedimiento descrito en el Ejemplo 106 Ejemplo 131 16, 17-rPiridinil-3-metileno)bis(oxi)l-9-fluoro- 1 - hidroxi-21 - tritiloxi-pregna-1 ,4-dieno-3,20-dionari 1316a1 El compuesto de título puede sintetizarse del esteroide 14 (descrito en el Ejemplo 62) de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 118. Ejemplo 132 N-Boc-Salmeterol-di-terc-butilfosfato-16, 17-r(Piridino-3- metileno)bis(oxi)l-9-fluoro-11-hidroxi-21-tritiloxi-preqna-1,4-dieno- 3.20-diona-M 1 ß16a! El compuesto de título fue preparado según el procedimiento descrito en el Ejemplo 104, usando mesilato 3 (ver Ejemplo 6) y el esteroide descrito en el Ejemplo 131 como materiales de inicio. LCMS: M+ 1414,7 (masa exacta 1415.7 calculada por Ejemplo 133 Salmeterol-fosfato-16 7-f (Piridino-S-metileno bisfox' 'l-Q-fluoro- 11 ,21-dihidroxipreqna-1.4-dieno-3.20-dionaM 1616al El profármaco mutuo 17 fue preparado de acuerdo procedimiento descrito en el Ejemplo 106 de la sal de piridino descrita en el Ejemplo 132 y purificada por cromatografía de fase reversiva usando la columna lsolute-C18 (Biotage) extrayendo la canidad incrementada de acetonitrilo (0-50 %) en agua acidificada con 2 % de ácido acético. Después de la liofilización obtenida como diacetafo. 31P RMN (DMSO-d6): -4.116ppm. 19F RMN (DMSO-d6): -165.124 -164.480ppm (multiplet). LCMS: 97 % M+ 961.5 (masa exacta 961.44 calculada por C52H67FN2012P+). Cale. Anal, por Cseh^FNzO^P %C62.21; % H 6.90; % N 2.59. Encontrado %C 62.13; %H 6.85; %N 2.76. Ejemplo 134 N-Boc-Albuterol-di-terc-butilfosfato-16,17-r(Piridino-3- meti leño) bis(oxi)1-9-flu oro- 11 - hidroxi-21 -tritiloxi-pregna-1 ,4-dieno- 3.20-diona-M 1B16al El compuesto de título puede prepararse según el procedimiento descrito en el ejemplo 104, usando mesüato 7 (ver Ejemplo 13) y el esteroide descrito en el Ejemplo 131 como materiales de inicio. Ejemplo 135 Albuterol-fosfato-16,17-í(P i rid i ??-3-met i leño) bis(oxi)1-9-fl uoro-11 ,21 -dihidroxipreqna-1.4-dieno-3,20-dionaM1B16a1 El profármaco mutuo de título puede prepararse según el procedimiento descrito en el Ejemplo 106 de la sal de piridino descrita en el Ejemplo 134. Ejemplo 136 N-Boc-Salmeterol-di-terc-butilfosfato-16, 17-r(Piridino-3- metileno)bis(oxi)1-9-fluoro-11 - hidroxi-21 -ciano-pregna-1 ,4-dieno- 3,20-diona-M 1 B16al compuesto de título puede prepararse según procedimiento descrito en el Ejemplo 104, usando mesilato 3 (ver Ejemplo 6) y el esteroide 15 (descrito en el Ejemplo 83) como materiales de inicio. Ejemplo 137 Salme tero l-fosfato- 6,17-r(Piridino-3-metileno)bis(oxi)1-9-fluoro-11 - hidroxi-21 -ciano-preqna-1.4-d¡eno-3.20-dionaf 11 B16a1 El profármaco mutuo de título puede prepararse según el procedimiento descrito en el Ejemplo 106 que inicia con la sal de piridino descrita en el Ejemplo 136. Ejemplo 138 N-Boc-Albuterol-di-terc-butilfosfato-16,17-G P i r id i n i o-3- metileno)bis(oxi)1-9-fluoro-hidroxi-21-ciano-pregna-1,4÷dieno-3, 20-dionaM 1ß16a1 El compuesto de título puede prepararse según el procedimiento descrito en el Ejemplo 104, usando mesilato 7 (ver Ejemplo 13) y el esteroide 15 (descrito en el Ejemplo 83) como materiales de inicio.

Ejemplo 139 Albuterol-fosfato-16.17-G(? i ridino-3-metileno)bis(oxi)1-9-fluoro-11 -hidroxi-21-ciano-pregna-1 ,4-dieno-3,20-dionaf11B16al El profármaco mutuo de título puede prepararse según el procedimiento descrito en el Ejemplo 106 que inicia con la sal de piridino descrita en el Ejemplo 138. Ejemplo 140 Inhibición de la liberación de citocina Tabla 1. Procedimientos generales para Dos análisis in votro.

Tabla 2. Condiciones experimentales de ios ensayos.

Análisis v expresión de resultados Los resultados están expresados como un porcentaje del control de valores obtenidos en presencia de los compuestos de prueba. Los valores IC50 (concentración que causa una inhibición mitad-máxima de los valores de control) fueron determinados por el análisis de regresión no lineal de las curvas de inhibición usando la ecuación Hill que ajusta la curva.

Tabla 3. inhibición de Da liberación de Citocina (1C50 en ni). (Todos los compuestos presentados en la tabla 3 no fueron citotóxicos (viabilidad celular ca.100 %) hasta 1000 nM).

A esteroide 13; B esteroide 14; C- profármaco mutuo 16; D-profármaco mutuo 17. "No activo" -IC50 no es calculable debido a menos del 25 % de la inhibición fue observada en la concentración probada más alta de 1000 nM. Los compuestos seleccionados de la invención fueron probados en una evaluación de ensayos estándar in vitro basados en células, inhibición de liberación de citocina y por consiguiente la actividad antiinflamatoria de un artículo de prueba. Varios esteroides análogos potentes fueron identificados, es decir los compuestos descritos en los Ejemplos 23, 27, 43, 59 y 62. Los profármacos mutuos de los Ejemplos 107 y 133 (compuestos 16 y 17, respectivamente) han probado ser menos activos o inactivos con respecto a las farmácos esteroides (Ejemplos 27 y 62, respectivamente). Por lo tanto, enmascarando las propiedades farmacológicas de un esteroide respectivo el profármaco mutuo mitiga los efectos secundarios orofaríngeos y confina la actividad antiinflamatoria de un esteroide del espacio endobronquial, donde las enzimas del pulmón liberan (fosfatasa alcalina específicamente) el esteroide farmacológico activo (ver Ejemplos 141-143). Ejemplo 141 Procedimiento general para la conversión de los profármacos mutuos de esteroide-B-agonista a salmeterol y esteroide después de la exposición a la fosfatasa alcalina Las soluciones de reacción y de control fueron preparadas agregando una alícuota de 500 µ?_ de una solución de ~200 ng/µ? en acetonitrilo de 1:1/agua y los 16 compuestos (o alternativamente 17) en 500 µ?_ de una solución de tampón pH 7.4, que contiene 5 mM tris(hidroximetil)aminometano, 1 m M ZnCI2, 1 mM MgCI2. Para las soluciones de reacción, el tampón también contuvo aproximadamente 600 ng/ L de la fosfatasa alcalina (Sigma-Aldrich) mientras que las soluciones de tampón de control no contuvieron enzima. Las soluciones de reacción y de control fueron incubadas a 37°C por 25 a 50 horas. Las soluciones fueron analizadas periódicamente por los profármaco mutuos respectivos y los productos de reacción por LCMS.

Ejemplo 142 Reacción del profármaco mutuo 16 con la fosfatasa alcalina para rendir salmeterol y el esteroide 13 El profármaco mutuo 16 (descrito en el ejemplo 107) fue reaccionado con la fosfatasa alcalina de acuerdo al procedimiento general del ejemplo 141, para producir salmeterol y el esteroide 13 (descrito en el Ejemplo 27). La concentración de la fosfatasa enzimática de la solución no fue determinada). Únicamente el profármaco mutuo 16 fue detectado en la solución de control (sin la enzima). La solución de reacción (con la enzima) mostró la desaparición del profármaco mutuo 16, la apariencia inicial seguida por la desaparición del intermediario des-fosforilado, y la apariencia del salmeterol y el compuesto esteroide 13 (según lo mostrado en el esquema de reacción VIII). Los puntos de tiempo seleccionados medidos en este experimento son presentados en la tabla 4. Para la representación gráfica de la conversión enzimática ver la figura 1.

Tabla 4. ConcentiracSóo de los compuestos detectados en el x pe n mentó ALP.

Ejemplo 143 Reacción del profármaco mutuo 17 con la fosfatasa alcalina para rendir salmeterol y el esferoide 14 El profármaco mutuo 17 (descrito en el ejemplo 133) fue reaccionado con la fosfatasa alcalina según el procedimiento general del ejemplo 141, para producir salmeterol y el esferoide 14 (descrito en el Ejemplo 62). La concentración de la fosfatasa alcalina en el tampón agregado a la solución existente fue -600 ng/µ? (la actividad enzimática de la solución no fue determinada). Únicamente el profármaco mutuo 17 fue detectado en la solución de control (sin la enzima). La solución de reacción (con la enzima) mostró la desaparición del profármaco mutuo, la apariencia inicial seguida por la desaparición del intermediario des-fosforilado, y la apariencia del salmeterol y esteroide 14 (según lo mostrado en el Esquema de reacción VIII). Los puntos del tiempo seleccionado medidos en este experimento se presentan en la tabla 5. Para la representación gráfica de la conversión enzimática ver la figura 2.

Tabla 5. Cooceotiración de los compuestos detectados en eí experimento ALP.

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Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Compuesto de la fórmula I o y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde:

X es S, N o un heterociclo que contiene nitrógeno en el cual el átomo de nitrógeno en el heterociclo está ligado a R^ y R2; W se selecciona del grupo que consiste de, Cl, F, OH, ON02, OCO-alquilo, OCO-arilo, CN, S-alquilo, y S-arilo; Cid es cicloalquilo o cicloalquilo con átomo (s) de carbono sustituido con S u O; Y está o ausente es -Z(CH2)n en donde n = 0-6 Z es S, O, N o N-alquilo; y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, arilo, alquilo inferior y alquilo inferior sustituido, o ausente, o se toman juntos para formar un anillo no aromático que tiene 2-10 átomos seleccionados de C, O, S, y N;

R3 es donde R6 es un grupo alquilo de 1-12 átomos de carbono, ariloalquilo o ariloalquilo sustituido con 1-3 grupos de CH2 en la cadena de carbono sustituido con el átomo (s) seleccionado de O, S, N, y R4 y R5 son independientemente H, Cl o F. 2. Compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 en donde: Cid es ciclohexil, Ri es metilo, R2 está ausente, Y es N(CH2)n ligado con X para formar un anillo de piperazina,

R3 es R6 es (CH2)60(CH2)4 h o tere-butilo,

R4 es F y R5 es H. 3. Compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, en donde: Cid es ciclohexil, R-i es metilo, R2 está ausente, Y está ausente, X es S,

R3 es donde R6 es (CH2)60(CH2)4Ph o tere-butilo, R4 es F y R5 es H. 4. Compuesto de la fórmula II de conformidad con la reivindicación 1 en donde: Y, Ri y R2 están ausentes y la X forma el anillo de 4-tetratiohidropiranilo, W es OH o CN

R3 es donde R6 es (CH2)60(CH2)4P o tere-butilo, R4 es F y R5 es H. 5. Compuesto de la fórmula II de conformidad con la reivindicación 1, en donde: Y, Ri y R2 están ausentes y la X forma un anillo de 3-piridilo, W es OH o CN R3 es donde R6 es (CH2)60(CH2)4Ph o tere-butilo, R es F y R5 es H. 6. Proceso de síntesis de compuestos de conformidad con la reivindicación 1. 7. Compuesto de conformidad con la reivindicación seleccionado del grupo que consiste de: Salmeterol-fosfato-16, 17-[(Ciclohexilmetileno)bis(ox¡)]-9-fluoro-11 - hidroxi-21 - (4-metilpiperazino)-pregna-1 ,4-diona-3,20-diona[11p,16a(R)]; Albu tero l-pl iosfato- 16,17-[(Ciclohexilmetileno)bis(oxi)]-9-fluoro-11 - hidroxi-21 - (4-metilpipe ra zino)-p re gna-1,4-dieno-3, 20-diona[11 ,16a(R)]; Salmeterol-fosfato-16,17-[(Ciclohex¡lmetileno)bis(oxi)]-9-fl uoro -1 - hidroxi-21 - metilsulfonio-p regna-1,4-dieno-3, 20-diona[11p,16a(R)]; Al bu te rol-fosfato -16,17-[(C icio hexilmeti leño) bis(oxi )]-9-fl uoro -11 - hidroxi-21 - metilsulfonio-p regna-1,4-dieno-3, 20-diona[11 ,16a(R)]; Sal melero l-fosfato- 16,17-[(Tetrahidro-tiopiranilo)bis(oxi)]-9-fluoro-11 ,21-dihidroxi-pregna-1 ,4-dieno-3,20-diona[11 ß,16a(?)]; Al bute rol-fosfato- 16, 17-[(Tetrahidro-tiopiranilo)bis(oxi)]-9-fluoro-11 ,21-dihidroxi-pregna-1 ,4-dieno-3,20-diona[1^,16a(R)]; Salmeterol-fosfato-16, 17-[Piridino-3-metileno)bis(oxi)]-9-fluoro-11 ,21 -dihidroxipregna-1 ,4-dieno-3,20-diona[11 ß,16a(R)]; Albuterol-fosfato-16, 17-[Piridino-3-metileno)bis(oxi)]-9- fluoro-11 ,21-dihidroxipregna-1 ,4-dieno-3,20~diona[11 ß,16a]; Salmeterol-fosfaío-16, 17-[Piridino-3-metileno)bis(oxi)]-9-fluoro-11 -hidroxi-21 -ciano-pregna-1 ,4-dieno-3,20-diona[11 ß,16a]; y Albu tero l-fosfato-16,17-[Piridino-3-metileno)bis(oxi)]-9-fl uoro-11 - hidroxi-21 -ciano-pregna-1, 4-dieno-3, 20-diona[113,16a(R)].

8. Un compuesto de la fórmula III: o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: A es cicloalquilo (con átomo (s) de carbono sustituido opcionalmente con S, O o NR^, piridilo o piridilo sustituido; B es seleccionado de los grupos que consisten en NRiR2, imidazolilo, CN, SCN, SR!, Cl, F, OH, ON02, OCO-alquilo y OCO-arilo; y R2 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, arilo, heteroarilo, alquilo inferior y alquilo inferior sustituido, o ausente, o tomados juntos para formar un anillo no aromático que tiene 2-10 átomos seleccionados de C, O, S, y N.

9. Compuesto de conformidad con la reivindíación 8, seleccionado del grupo que consiste de: 16,17-[(Ciclohexilmetileno)bis(oxi)]-9-fiuoro-11 -hidroxi-21 -(4-metilpiperazin-il)-pregna-1 ,4-dieno-3,20-diona[113,16a(R)]; 16,17-[(Ciclohexil metí leño) bis(oxi)]-9-fluoro-11 -hidroxi-21 -metiltio-pregna-1 ,4-dieno-3,20-diona[11 p,16a(R)]; 6,17-[(Tetrahidro-tiopiran-4-il)bis(oxi)]-9-fluoro-11,21-dihidroxi-pregna-1 ,4-dieno-3,20-diona[11 ß, 16a(R)]; 16,17-[Piridinil-3-metileno)bis(oxi)]-9-fluoro-11,21-dihidroxipregna-1,4-dieno-3,20-diona[1ip,16a(R)]; y 16,17-[Piridinil-3-metileno)bis(oxi)]-9-fluoro-11-hidroxi-21-ciano-pregna-1 ,4-dieno-3,20-diona[11 ß, 16a(R)]

10. Formulación en aerosol para la prevención y tratamiento de inflamación pulmonar y broncoconstricción , la formulación comprende de aproximadamente 10 pg a aproximadamente 1000 pg de por lo menos un sustituyente del profármaco mutuo de fenilfosfato, de la reivindicación 1, en donde la formulación está adaptada para administrarse por aerosolización para producir partículas en aerosol predominantemente de 1 y 5 µ.

11. Formulación en aerosol de conformidad con la reivindicación 1, en donde el profármaco mutuo es preparado como un polvo y la formulación es administrada usando un inhalador de polvo seco.

12. Formulación en aerosol para la prevención y tratamiento de inflamación pulmonar o broncoconstricción, que comprende de aproximadamente 10 pg a aproximadamente 1000 pg de por lo menos un profármaco mutuo de la reivindiación 1, en donde la formulación está adaptada para ser administrada por aerosolización para producir partículas de aerosol predominantemente entre 1 y 5 µ.

13. Formulación en aerosol para la prevención y tratamiento de inflamación pulmonar o broncoconstricción, que comprende de aproximadamente 10 pg a aproximadamente 1000 pg de por lo menos un profármaco mutuo de la reivindicación 1, preparada como un polvo seco para el suministro del aerosol en una matriz tolerable y compatible en donde la formulación está adaptada para administrarse usando un inhalador en polvo seco capaz de producir aerosol en partículas predominantemente entre 1 y 5 µ.

14. Método para la prevención y tratamiento de inflamación pulmonar o broncoconstricción, que comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva de una formulación en aerosol que comprende aproximadamente de 10 µ a aproximadamente 1000 µ de por lo menos un profármaco mutuo de fenilfosfato sustituido como en la reivindiación 1.

15. Método de conformidad con la reivindicación 14, en donde cuando el profármaco mutuo es suministrado al pulmón, el grupo de fosfato es dividido por una enzima endógena y el esteroide y el agonista-ß son liberados individualmente en una forma simultánea. ESUSMEM Se describe un profármaco mutuo de un corticoesteroide y un fenilfosfato sustituido (derivado del ß-agonista) para la formulación para el suministro por aerosolización, para inhibir la inflamación pulmonar y broncoconstriccion. El profármaco mutuo es formulado preferiblemente en una solución de volumen pequeño (10-500 µ?_) disuelto en un cuarto de salino normal que tiene un pH entre 5.0 y 7.0 para el tratamiento de la inflamación tracto respiratoria y broncoconstriccion por medio de un aerosol que tiene un diámetro promedio de masa mediana predominante entre 1 a 5 µ, producido por nebulización o por un inhalador de polvo seco.