MX2007014785A - Compuestos organicos. - Google Patents

Compuestos organicos.

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MX2007014785A
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phenoxy
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Catherine Leblanc
David Andrew Sandham
Katharine Louise Turner
Simon James Watson
Brian Cox
Urs Baettig
Diana Janus
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Novartis Ag
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Abstract

Un compuesto de la Formula (I) (ver Formula (I)): en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable, en donde R1, R2, R3, R4, R5, m, n, w, X, Y y Q tienen los significados indicados en la memoria descriptiva, es util para el tratamiento de las condiciones mediadas por el receptor CRTh2, en especial las enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vias respiratorias.

Description

COMPUESTOS ORGÁNICOS La presente invención se refiere a compuestos orgánicos, a su preparación, y a su uso como productos farmacéuticos. En un primer aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I): en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, en donde: Q se selecciona a partir de -C(0)OR6, y -C(0)NR7R8; R1 se selecciona a partir de OH, R1aS-, R1aO-, y R1aNR9- en donde R1a es: en donde R1 y R1c son independientemente H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forma un grupo cicloalifático divalente de 3 a 8 átomos de carbono; R2 y R3 son independientemente H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un grupo cicloalifático divalente de 3 a 8 átomos de carbono; R4 y R5 son independientemente halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, nitro, ciano, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfinilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, carboxilo, carboxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, S02NH2, (alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino)-sulfonilo, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-sulfonilo, aminocarbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-carbonilo, o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros que tiene uno o más heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre; R6 se selecciona a partir de H , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-(grupo carbocíclico aromático de 6 a 1 5 átomos de carbono) , y grupo carbocíclico aromático de 6 a 1 5 átomos de carbono; R7 es H o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R8 es cicloalquilo de 3 a 1 5 átomos de carbono; R9 y R10 se seleccionan independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 15 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-(grupo carbocíclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono), y grupo carbocíclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono; X es -CH2-, -CH(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-, -CO-, -CH(OH)-, -CH-(0-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-, -C-(halógeno)2-, -O-, -S-, -SO- ó -SOz-; Y es -O-, -S-, -CH2- ó -NR11(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-; R11 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 15 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-(grupo carbocíclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono), y grupo carbocíclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono; m y n son cada uno independientemente un entero seleccionado de 0 a 3; v es un entero seleccionado de 1 a 3; y w es un entero seleccionado de 0 a 3, con la condición de que este compuesto de la Fórmula (I) no es ácido [2-(2-carbox?-metoxi-5-cloro-bencil)-4-cloro-fenoxi]-acético, ácido [2-(2-carboxi-metoxi-5-metil-bencil)-4-metil-fenoxi]-acético, ácido 2-{2-[2- (1 -carboxi -1 -metil-etoxi) -5-cloro-bencil]-4-cl oro-fe noxi}-2-metil-propiónico, ácido 2-{2-[(1-carboxi-etoxi)-5-cloro-3-metil-bencil]-4-cloro-6-metil-fenoxi}-propiónico, ácido 3',3'-[metilen- bis-[(4- metil-2, 1-f en i len) -bis-propanoico, ácido 2,2'-[metilen-bis-[[4-(1 ,1 -dimetil-etil)-2,1 -fenilen]-oxi]]-bis-acético, dietil-éster, ácido 2,2'-[metilen-bis-[(3,4,6-tricloro-2,1-fenilen)-oxi]]-bis-acético, ácido 4-[4-cloro-2-[(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-metil]-fenoxi]-butanoico, sal monosódica, ácido 4-[4-cloro-2-[(4-cloro-2,1 -fenilen)-oxi]]-butanoico, sal disódica, ácido [4-cloro-2-[(4-cloro-2-hidroxi-fenil)-metil]-fenoxi]-acético, ácido 2,2'-[metilen-bis-[(4-cloro-2,1-fenilen)-oxi]]-bis-acético, ácido [tiobis-[(4,6-dicloro-o-fenilen)-oxi]-di-acético, ácido 3,3'-[metilen-bis-[(3,4,6-tricloro-o-fenilen)-oxi]]-di-propiónico, ácido 2,2'-[metilen-bis-[(4-metil-2,1-fenilen)-oxi]]-bis-acético, o ácido 2,2'-[metilen-bis-[(4-metil-2,1-fenilen)-oxi]]-bis-acético, dietil-éster. Cuando en la Fórmula (I), m o n es 2, las dos fracciones R4 o las dos fracciones R5 pueden ser iguales o diferentes. Cuando m o n es 3, dos o las tres fracciones R4 o las tres fracciones R5 pueden ser iguales, o las tres pueden ser diferentes. De acuerdo con la Fórmula (I), Q se selecciona a partir de -C(0)OR6, en donde R6 es adecuadamente H o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, isopropilo, e isobutilo. De acuerdo con la Fórmula (I), Q se selecciona a partir de -C(0)NR7R8, en donde R7 es adecuadamente H, y R8 es adecuadamente cicloalquilo de 3 a 15 átomos de carbono, tal como un anillo de ciclopropilo. De acuerdo con la Fórmula (I), R1 se selecciona a partir de OH y en donde R1 y R1c se seleccionan independientemente a partir de H y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono. De acuerdo con la Fórmula (I), R2 y R3 son adecuadamente H. De acuerdo con la Fórmula (I), R4 y R5 se seleccionan a partir de H, halógeno, nitro, y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono. De acuerdo con la Fórmula (I), X es adecuadamente -CH2-, -CH-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-, -CO-, -CH(OH)-, - CH-(0-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-, -C-(halógeno)2-, -O-, -S-, -SO- 0 -S02-. De acuerdo con la Fórmula (I), Y es -O-, -S-, -CH2- o -NR11(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono), en donde: R11 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 15 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-(grupo carbocíclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono), y grupo carbocíclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono. m y n son cada uno, adecuadamente 1. De acuerdo con la Fórmula (I), v es un entero seleccionado de 1 a 3. De acuerdo con la Fórmula (I), w es un entero seleccionado a partir de 1. Otra modalidad de la presente invención proporciona compuestos en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, en donde el compuesto es de la Fórmula (la): en donde: Q se selecciona a partir de -C(0)OR6, y -C(0)NR7R8; R2 y R3 son H; R6 es H o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, isopropilo, e isobutilo; R7 es H; R8 es cicloalquilo de 3 a 15 átomos de carbono, tal como un anillo de ciclopropilo; R12 y R13 son independientemente H, halógeno, nitro, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, tal como -S02CH3; X es -CH2-, S, -SO- o -S02-, de preferencia -CH2-; y w es 1. En otra modalidad, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula (I) en cualquiera de las modalidades anteriormente mencionadas, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición inflamatoria o alérgica, en particular una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias. Se entiende que cualquiera y todas las modalidades de la presente invención se pueden tomar en conjunto con cualquier otra modalidad para describir las modalidades adicionales de la presente invención. Adicionalmente, se pretende que cualesquiera elementos de una modalidad se combinen con cualesquiera y todos los otros elementos de cualquiera de las modalidades para describir modalidades adicionales. Definiciones Los términos empleados en la memoria descriptiva tienen los siguientes significados: "Opcionalmente sustituido", como se utiliza en la presente, significa que el grupo referido puede estar sustituido en una o más posiciones por cualquiera o cualquier combinación de los radicales enlistados posteriormente. "Halógeno" o "halo" puede ser flúor, cloro, bromo o yodo; de preferencia es bromo o cloro o flúor. "Alquilo de 1 a 8 átomos de carbono" denota alquilo de 1 a 8 átomos de carbono de cadena recta o ramificada, el cual puede ser, por ejemplo, metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario, pentilo de cadena recta o ramificada, hexilo de cadena recta o ramificada, heptilo de cadena recta o ramificada, u octilo de cadena recta o ramificada. De preferencia, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
"Grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota un grupo carbocíclico que tiene de 3 a 15 átomos de carbono del anillo, por ejemplo un grupo monocíclíco, ya sea cicloalifático, tal como un cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, o ciclo-octilo; o bien aromático, tal como fenilo; o un grupo bicíclico, tal como biciclo-octilo, biciclo-nonilo, incluyendo indanilo e indenilo, y biciclo-decilo, incluyendo naftilo. De una manera preferible, el grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono es un grupo carbocíclico de 3 a 10 átomos de carbono, por ejemplo fenilo o naftilo. El grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes, o puede estar insustituido. Los sustituyentes preferidos incluyen halógeno, ciano, amino, nitro, carboxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, halo-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, carboxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino), alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, -S02NH2, (alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino)-sulfonilo, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-sulfonilo, amino-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo, y di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-carbonilo, un grupo carbocíclico de 3 a 10 átomos de carbono, y un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que tiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre. "Grupo carbocíclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota un grupo aromático divalente que tiene de 6 a 15 átomos de carbono del anillo, por ejemplo fenileno, naftileno, o antrileno. El grupo aromático de 6 a 15 átomos de carbono puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes, o puede estar insustituido. Los sustituyentes preferidos incluyen halógeno, ciano, amino, nitro, carboxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a?8 átomos de carbono-carbonilo, halo-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, carboxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino), alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, -S02NH2, (alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino)-sulfonilo, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-sulfonilo, amino-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo, y di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-carbonilo, un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, y un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que tiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre. "Cicloalifático de 3 a 8 átomos de carbono divalente" denota cicloalquileno que tiene de 3 a 8 átomos de carbono del anillo, por ejemplo un grupo monocíclico, tal como ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno, ciclohexileno , cicloheptileno , o ciclo-octileno , cualquiera de los cuales puede estar sustituido por uno o más, usualmente uno o dos grupos alqui lo de 1 a 4 átomos de carbono; o un grupo bicíclico, tal como biciclo-heptileno o biciclo-octileno. De una manera preferi ble, "cicloalq ui leno de 3 a 8 átomos de carbono" es cicloalquileno de 3 a 5 átomos de carbono , por ejemplo ciclopropileno, ciclobutileno, o ciclopenti leno. "Alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono" denota alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono de cade na recta o ramificada, el cual puede ser, por ejemplo, metoxilo, etoxilo, propoxilo normal , isopropoxilo , butoxilo normal , isobutoxilo, butoxilo secundario, butoxilo terciario, pentoxilo de cadena recta o ramificada, hexi loxilo de cadena recta o ramificada, heptiloxi lo de cadena recta o ramificada, y octiloxilo de cadena recta o ramificada. De una manera preferible, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono es alcoxi lo de 1 a 4 átomos de carbono. "Halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono" y "halo-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono" denotan alqui lo de 1 a 8 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono , como se defi nen anteriormente en la presente , sustituidos por uno o más átomos de halógeno, de prefe rencia uno, dos, o tres átomos de halógeno , de una manera preferible átomos de fl úor, bromo , o cloro. Preferiblemente, halo-alqui lo de 1 a 8 átomos de carbono es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno , dos , o tres átomos de flúor, bromo , o cloro. De preferencia, halo-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono es alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno, dos, o tres átomos de flúor, bromo, o cloro. "Alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo", como se utiliza en la presente, denota alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, como se define anteriormente en la presente, enlazado con -S02-. De una manera preferible, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-sulfonilo, en especial metiisulfonilo. "Amino-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono" y "amino-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono" denotan amino unido por un átomo de nitrógeno a alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo NH2-(C1-C8)-, o a alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo NH2-(C?-C8)-0-, respectivamente, como se definen anteriormente en la presente. De una manera preferible, amino-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y amino-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono son respectivamente amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y amino-alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono. "Amino-(hidroxi)-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono" denota amino unido por un átomo de nitrógeno a alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, e hidroxilo unido por un átomo de oxígeno al mismo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono. De preferencia, amino-(hidroxi)-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono es amino-(hidroxi)-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono. "Carboxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono" y "carboxi-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono" denotan carboxilo unido por átomo de carbono a alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, respectivamente, como se definen anteriormente en la presente. De una manera preferible , carboxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono y carboxi-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono son respectivam ente carboxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y carboxi-alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono. "Alqui lo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo", "alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carboni lo", y "halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo" , denotan alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, o halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, respectivamente , como se defi nen anteriormente en la p resente, unidos por un átomo de carbono a un grupo carbonilo. "Alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo" denota alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, como se define anteriormente en la presente, en donde el átomo de oxígeno del grupo alcoxilo está unido con el átomo de carbono de carboni lo. De preferencia , alqui lo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo , y halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbon ilo so n respectivamente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carboni lo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo , y halo-alqui lo de 1 a 4 átomos de carbono-carboni lo. "Alqui lo de 1 a 8 átomos de carbono-ami no" y "di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino" denotan alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, como se define anteriormente en la presente , u nido por u n átomo de carbono a un grupo amino. Los grupos alquilo de 1 a 8 átomos de carbono en di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino pueden ser iguales o diferentes. De una manera preferible, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino y di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino son respectivamente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino y di-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-amino. "Alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo" y di- (alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-carbonilo" denotan alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino y di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, respectivamente, como se definen anteriormente en la presente, unidos por un átomo de nitrógeno al átomo de carbono del grupo carbonilo. De una manera preferible, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo y di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-carbonilo son respectivamente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino-carbonilo y di-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-amino-carbonilo. "Grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre", como se utiliza en la presente, puede ser monocíclico o bicíclico, por ejemplo furano, tetrahidrofurano, pirrol, pirrolidina, pirazol, imidazol, triazol, isotriazol, tetrazol, tiadiazol, isotiazol, oxadiazol, piridina, oxazol, isoxazol, pirazina, piridazina, pirimidina, piperidina, piperazina, morfolina, triazina, oxazina, tiazol, quinolina, isoquinolina, benzotiofeno, benzoxazol, bencisoxazol, benzotiazol, bencisotiazol, benzofurano, indol, indazol, o bencimidazol. Los grupos heterocíclicos preferidos incluyen piperazina, morfolina, imidazol, isotriazol, pirazol, piridina, furano, oxazol, oxadiazol, isoxazol, tiazol, tetrazol, benzotiofeno, benzoxazol, benzotiazol, y benzofurano. El grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros puede estar insustituido o sustituido. Los sustituyentes preferidos incluyen halógeno, ciano, oxo, hidroxilo, carboxilo, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino-(hidroxi)-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino-carbonilo. Los sustituyentes especialmente preferidos incluyen halógeno, oxo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y am?no-(hidroxi)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. A través de toda esta memoria descriptiva y en las siguientes reivindicaciones, a menos que el contexto lo requiera de otra manera, la palabra "comprenden", o las variaciones tales como "comprende" o "comprendiendo", se entenderán para implicar la inclusión de un entero o paso o grupo de enteros o pasos mencionados, pero no la exclusión de cualquier otro entero o paso o grupo de enteros o pasos. Muchos de los compuestos representados por la Fórmula (I) son capaces de formar sales de adición de ácido, en particular sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del compuesto de la Fórmula (I) incluyen aquéllas de los ácidos inorgánicos, por ejemplo de los ácidos halohídricos, tales como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico; ácido nítrico; ácido sulfúrico; ácido fosfórico; y de los ácidos orgánicos, por ejemplo de los ácidos mono-carboxílicos alifáticos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido dif enilacético, ácido trifenil-acético, ácido caprílico, ácido dicloro-acético, ácido trifluoro-acético, ácido hipúrico, ácido propiónico, y ácido butírico; de los hidroxi-ácidos alifáticos, tales como ácido láctico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido mandélico, ácido tartárico, o ácido málico; de los ácidos dicarboxílicos, tales como ácido adípico, ácido aspártico, ácido fumárico, ácido glutámico, ácido maleico, ácido malónico, ácido sebácico, o ácido succínico; de los ácidos carboxílicos aromáticos, tales como ácido benzoico, ácido p-cloro-benzoico, o ácido nicotínico; de los hidroxi-ácidos aromáticos, tales como ácido o-hidroxi-benzoico, ácido p-hidroxi-benzoico, ácido 1-hidroxi-naftalen-2-carboxílico, o ácido 3-hidroxi-naftalen-2-carboxílico; y de los ácidos sulfónicos, tales como ácido etan-sulfónico, ácido etan-1 ,2-disulfónico, ácido 2-hidroxi-etan-sulfónico, ácido metan-sulfónico, ácido (+)-canfor-10-sulfónico, ácido bencensulfónico, ácido naftalen-2-sulfónico, ácido naftalen-1 ,5-disulfónico, o ácido p-toluen-sulfónico. Estas sales se pueden preparar a partir de los compuestos de la Fórmula (I) mediante procedimientos de formación de sales conocidos. Los compuestos de la Fórmula (I) que contienen grupos ácidos, por ejemplo carboxilo, también son capaces de formar sales con bases, en particular bases farmacéuticamente aceptables, tales como aquéllas bien conocidas en la técnica; las sales adecuadas incluyen las sales de metales, en particular las sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, tales como las sales de sodio, potasio, magnesio, calcio, o zinc; o las sales con amoniaco o con aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables, o bases heterocíclicas, tales como benetamina, benzatina, dietanolamina, etanolamina, 4-(2-h id roxi-etil) -morfolina, 1 -(2-h id roxi -etil) -pirrol idi na, N-metil-glucamina, piperazina, trietanolamina, o trometamina. Estas sales se pueden preparar a partir de los compuestos de la Fórmula (I) mediante los procedimientos de formación de sales conocidos. En los compuestos en donde haya un átomo de carbono asimétrico o un eje de quiralidad, los compuestos existen en formas isoméricas ópticamente activas individuales o como mezclas de las mismas, por ejemplo como mezclas racémicas o diaestereoméricas. La presente invención abarca los isómeros R y S ópticamente activos individuales, así como las mezclas, por ejemplo las racémicas o diaestereoméricas de los mismos. Los compuestos especialmente preferidos específicos de la Fórmula (I) incluyen aquéllos descritos posteriormente en la presente, en los Ejemplos. Debido a que se sabe que los pro-fármacos mejoran numerosas cualidades deseables de los productos farmacéuticos, por ejemplo la solubilidad, biodisponibilidad, fabricación, etc., los compuestos de la presente invención se pueden suministrar en una forma de profármaco. Por consiguiente, la presente invención pretende cubrir los pro-fármacos de los compuestos actualmente reivindicados, los métodos para suministrarlos, y las composiciones que los contienen. "Pro-fármacos" pretende incluir cualesquiera vehículos covalentemente enlazados que liberen un fármaco progenitor activo de la presente invención in vivo cuando este pro-fármaco se administre a un sujeto mam ífero. Los pro-fármacos de la presente invención se preparan mediante la modificación de los grupos funcionales presentes en el compuesto, de tal manera que las modificaciones se disocien, ya sea en la manipulación de rutina o bien in vivo, hasta el compuesto progenitor. Los pro-fármacos incluyen a los compuestos de la presente invención en donde un grupo hidroxilo, amino, o sulfhidrilo se enlaza a cualquier grupo que, cuando se administre el pro-fármaco de la presente invención a un sujeto mamífero, se disocie para formar un grupo hidroxilo libre, amino libre, o sulfhidrilo libre, respectivamente. Los ejemplos de los pro-fármacos incluyen, pero no se limitan a, derivados de acetato, formato y benzoato de los grupos funcionales de alcohol y amina en los compuestos de la presente invención. "Cantidad terapéuticamente efectiva" pretende incluir una cantidad de un compuesto de la presente invención solo, o una cantidad de la combinación de compuestos reivindicados, o una cantidad de un compuesto de la presente invención en combinación con otros ingredientes activos efectivos para tratar las enfermedades inflamatorias descritas en la presente. Como se utiliza en la presente, "tratar" o "tratamiento" cubre el tratamiento de un estado de enfermedad en un mam ífero, en particular en un ser humano, e incluye: (a) prevenir la presentación del estado de enfermedad en un mamífero, en particular cuando este mamífero esté predispuesto al estado de enfermedad, pero que todavía no haya sido diagnosticado por tenerla; (b) inhibir el estado de enfermedad, es decir, detener su desarrollo; y/o (c) aliviar el estado de enfermedad, es decir, provocar la regresión del estado de enfermedad. Sintesis Otra modalidad de la presente invención proporciona un proceso para la preparación de los compuestos de la Fórmula (I) , en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, el cual comprende los pasos de: (i) (A) para la preparación de los compuestos de la Fórmula (I) , en donde R1 es R1 aS-, R1 aO-, o R1 aN R9-, en donde R1 a es: todos los demás símbolos son como se definen anteriormente en la presente, disociar un grupo éster-COOR10 en un compuesto de la Fórmula (I), en donde: R1 es R1aS-, R1aO- o R1aNR9, en donde: R1a es: ; y R se selecciona a partir de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 15 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-(grupo carbocíclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono), y grupo carboxílico aromático de 6 a 15 átomos de carbono; y todos los demás símbolos son como se definen anteriormente en la presente; (B) para la preparación de los compuestos de la Fórmula (I), en donde: R1 es OH; Q es -COOH; y todos los demás símbolos son como se definen anteriormente en la presente, disociar apropiadamente un grupo éster en un compuesto de la Fórmula (I), en donde: Q es -COOR6; R1 es OH; R6 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-(grupo carbocíclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono), o grupo carboxílico aromático de 6 a 15 átomos de carbono; y todos los demás símbolos son como se definen anteriormente en la presente; o (C) para la preparación de los compuestos de la Fórmula (I), en donde: Q es -COOR6 o -C(0)NR7R8; R6 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-(grupo carbocíclico aromático de 3 a 15 átomos de carbono), y grupo carbocíclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono; y R7 y R8 son como se definen anteriormente en la presente, apropiadamente esterificar o amidificar un compuesto de la Fórmula (I), en donde Q es -COOH; y (ii) recuperar el compuesto resultante de la Fórmula (I), en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable.
Las variantes del proceso (A) , (B) , y (C) se pueden llevar a cabo empleando procedimientos conocidos para la disociación de éster, o de una manera análoga a la descrita posteriormente en la presente, en los Ejemplos. La variante del proceso (C) se puede llevar a cabo empleando los procedimientos conocidos para la conversión de un ácido carboxílico hasta un éster o una amida del ácido, o de una manera análoga a la descrita posteriormente en la presente, en los Ejemplos.
Los materiales de partida para las variantes del proceso (A)-(C) , y los compuestos para la preparación de estos materiales de partida, pueden ser novedosos o conocidos; se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos conocidos, o de una manera análoga a la descrita posteriormente en la presente, en los Ejemplos. Otra modalidad de la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (l l l) : en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, en donde: Q es -C(0)OR6; R2 y R3 son independientemente H , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un grupo cicloalifático divalente de 3 a 8 átomos de carbono; R4 y R5 son independientemente halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, nitro, ciano, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, carboxilo, carboxi-alquilo de 1a 8 átomos de carbono, amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, S02NH2, (alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino)-sulfonilo, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-sulfonilo, amino-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo, di-(alqu?lo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-carbonilo, o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros que tiene uno o más heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre; R6 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-(grupo carbocíclico aromático de 3 a 15 átomos de carbono), y grupo carbocíclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono; X es -CH2-, -CO-, -CH(OH)-, -CH-(O-alquil0 de 1 a 8 átomos de carbono)-, -C-(halógeno)2-, -O-, -S-, -SO- o -S02-; Y es -O-, -S-, -CH2- o -NR11(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono); R11 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 15 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-(grupo carbocíclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono), y grupo carbocíclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono; es -(CR ?11bDDR11cC)PCN, en donde R 1b R ,1C son independientemente H o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; m y n son cada uno independientemente un entero seleccionado de 0 a 3; p es un entero seleccionado de 0 a 2; y w es un entero seleccionado de 0 a 3. Los compuestos de la Fórmula (lll) se pueden utilizar para preparar los compuestos de la Fórmula (I), en donde Q es un heterociclo, en particular tetrazol, de acuerdo con los procedimientos conocidos, o de una manera análoga a la descrita posteriormente en la presente, en los Ejemplos o en el Esquema 4. Los compuestos de la Fórmula (lll), en donde: Q es -COOR6; y R6 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula (IV): con un nitrito de halo-alquilo correspondiente, en donde: R6 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; y R12 y R13 son independientemente H, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo carbocícl ico de 3 a 1 5 átomos de carbono, nitro, ciano, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfinilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, carboxilo, carboxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, S02N H2, (alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino)-sulfonilo, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-sulfonilo, amino-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-am?no-carbonilo, o un grupo heterocíclico de 4 a 1 0 miembros que tiene uno o más heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre; y todos los demás símbolos son como se definen anteriormente en la presente. Los compuestos de la Fórmula (I) se pueden preparar, por ejemplo, empleando las reacciones y técnicas descritas más adelante. Las reacciones se pueden llevar a cabo en un solvente apropiado para los reactivos y materiales empleados y adecuados para las transformaciones que se estén efectuando. Será entendido por los expertos en la técnica de la síntesis orgánica, que la funcionalidad presente en la molécula debe ser consistente con las transformaciones propuestas. Esto algunas veces requerirá de un juicio para modificar el orden de los pasos sintéticos, o para seleccionar un esquema de proceso particular sobre otro con el objeto de obtener un compuesto deseado de la invención. Los diferentes sustituyentes sobre los intermediarios sintéticos y los productos finales mostrados en los siguientes esquemas de reacción , pueden estar presentes en sus formas completamente elaboradas, con grupos protectores adecuados cuando se requieran, como es entendido por un experto en este campo, o en formas precursoras que posteriormente se puedan elaborar hasta sus formas finales mediante métodos familiares para un experto en la materia. Los sustituyentes también se pueden agregar en diferentes etapas a través de toda la secuencia sintética y después de terminar la secuencia sintética. En muchos casos, se pueden emplear las manipulaciones de grupos funcionales comúnmente empleadas para transformar un intermediario en otro intermediario, o un compuesto de la Fórmula (I) en otro compuesto de la Fórmula (I) . Los ejemplos de estas manipulaciones son la conversión de un éster o de una cetona hasta un alcohol; la conversión de un éster hasta una cetona; interconversiones de esteres, ácidos, y amidas; alquilación, acilación, y sulfonilación de alcoholes y aminas; y muchas otras. Los sustituyentes también se pueden agregar empleando reacciones comunes, tales como alquilación, acilación , halogenación, u oxidación. Estas manipulaciones son bien conocidas en la técnica, y muchos trabajos de referencia resumen los procedimientos y métodos para estas manipulaciones. Algunos trabajos de referencia que dan ejemplos y referencias a la literatura primaria de la síntesis orgánica para muchas manipulaciones de grupos funcionales, así como otras transformaciones comúnmente empleadas en el campo de la síntesis orgánica, son March 's Organic Chemistry, 5a Edición, Wiley y Chichester, Editores (2001 ) ; Comprehensive Organic Transformations, Larock, Editor, VCH (1 989) ; Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Katritzky y colaboradores (editores de series) , Pergamon (1 995); y Comprehensive Organic Synthesis, Trost y Fleming (editores de series) , Pergamon ( 1 991 ) . En términos generales, los compuestos descritos en el alcance de esta solicitud de patente se pueden sintetizar mediante las rutas descritas en los Esquemas 1 a 3. En el Esquema 1 , la condensación de un fenol sustituido I cón formaldehído (de preferencia en la presencia de un ácido mineral, tal como, pero no limitándose a, H2S04, genera el intermediario 2. La bis-alquilación del intermediario 2 con un éster de halo-acetato (de preferencia bromo-acetato de etilo) en la presencia de una base inorgánica, proporciona el intermediario 3. La siguiente hidrólisis del intermediario 3 con una base inorgánica acuosa proporciona el derivado de ácido carboxílico 4, el cual se activa selectivamente, y luego se trata con un alcohol o con una amina para proporcionar el compuesto 5 de acuerdo con el procedimiento de J. Org. Chem. , Volumen 58, página 7948 ( 1 993) .
Esquema 1 El Esquema 2 también demuestra otro método para la preparación de los compuestos de la Fórmula (I) . Este método involucra el acoplamiento cruzado de un haluro de bencilo, es decir, un bromuro de bencilo 6, con un ácido borónico aromático 7, y un catalizador de paladio, para generar el intermediario 8. La desmetilación del 8, y la bis-alquilación subsiguiente con un halo-acetato, y la hidrólisis, proporcionan el compuesto 9.
Esq uema 2 8 Como se ilustra en los Esquemas 1 y 2 anteriores, los compuestos de sulfuro de diarilo 1_0 y diaril-sulfona 1_2 se pueden transformar en los compuestos respectivos V_ y 1_3 , o de una manera alternativa en los compuestos respectivos 1_4 y 1_5, como se muestra en el siguiente Esquema 3.
Esq uema 3 En un método adicional para preparar los compuestos en donde R2 y R3 son ambos CH3, se tratan los fenoles, tales como 2 (Esquema 1 ) con acetona y cloroformo en la presencia de una base inorgánica, tal como NaOH , como en J. Med. Chem. , Volumen 32, páginas 2460-2467 ( 1 989) . En un método adicional para preparar los compuestos con X=CO, los diésteres, tales como 3 (Esquema 1 ) se tratan con trióxido de cromo en la presencia de un ácido carboxílico, tal como ácido acético, como en J. Org. Chem., Volumen 8, páginas 31 6-31 9 ( 1 943) , seguido por hidrólisis de éster. EJ EMPLOS Condiciones Generales Las LCMS se registran en un sistema Agilent 1 100 LC, con una columna Waters Xterra MS C1 8 de 4.6 x 1 00 centímetros, de 5 mieras, eluyendo con del 5 al 95 por ciento de bicarbonato de amonio acuoso 10 mM en acetonitrilo durante 2.5 minutos, con ionización por electropulverización de iones negativos, o del 5 al 95 por ciento de agua + ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento en acetonitrilo, con ionización por elec'tropulverización de iones positivos. M H+ y [M-H]" se refieren a los pesos moleculares monoisotópicos.
Los puntos de fusión (p. f.) no están corregidos. La RMN se registra a 400 MHz en CDCI3, a menos que se informe de otra manera.
Abreviaturas CHCI3 Cloroformo. DCM Dicloro-metano. DIPEA Di-isopropil-etil-amina. DMAP 4- (di metil-amino) -pirid i na. DMF Dimetil-formamida. EtOAc Acetato de etilo. HATU Hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1- il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio. HCl Ácido clorhídrico. HPLC Cromatografía de líquidos de alto desempeño.
MeOH Metanol. MgS04 Sulfato de magnesio. NaHC03 Bicarbonato de sodio. NaH Hidruro de sodio. NaOH Hidróxido de sodio. Na2S04 Sulfato de sodio. Pd(PPh3)4 Tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio(l). TEA Trietil-amina. TFA Ácido trifluoro-acético. THF Tetrahidrofurano.
Ejemplo 1 a) Preparación del metil-éster del ácido [4-cloro-2-(5-cloro-2-metoxi-carbonil-metoxi-bencil)-fenoxi]-acético. Se agrega en porciones carbonato de cesio (60 gramos, 184 milimoles) a una solución enfriada (0°C) de 2,2'-metilen-bis-(4-cloro-fenol) (24.48 gramos, 91 milimoles) en dimetil-formamida (120 mililitros), seguida por bromo-acetato de etilo (17.3 mililitros, 184 milimoles). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 horas, y luego se vierte en HCl acuoso 1M (1,000 mililitros) con enfriamiento en un baño de hielo. El sólido resultante se recolecta mediante filtración, se lava con agua, se recristaliza a partir de etanol, y se seca al vacío para proporcionar el metil-éster del ácido [4-c loro-2-(5-cloro-2-metoxi-ca rboni I- metoxi -bencil) -fenoxi] -acético. 1H RMN: d 3.81 (6H, s), 4.05 (2H, s), 4.65 (4H, s), 6.78 (2H, d, J=8.7), 7.12 (2H, dd, J = 2.2-8J), 7.21 (2H, s). b) Preparación del ácido 2-(2-carboxi-metoxi-5-cloro-bencil)-4-c loro-fe noxi]-acético. Se agrega NaOH acuoso 2M (100 mililitros) a una suspensión del metil-éster del ácido [4-cloro-2-(5-cloro-2-metoxi-carbonil-metoxi-bencil)-fenoxi]-acético (23.5 gramos, 56.9 milimoles) en tetrahidrofurano (100 mililitros), y la reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. El solvente orgánico se evapora, el residuo se diluye con agua, y se acidifica a un pH de 1 con HCl concentrado. El sólido resultante se recolecta mediante filtración, se lava con agua, y se seca al vacío para proporcionar el ácido 2-(2- carboxi-metoxi-5-cloro-bencil)-4-cloro-fenoxi]-acético; MH+ = 386. c) Preparación del ácido [4-cloro-2-(5-cloro-2-metoxi-carboni l-metoxi-bencil)-fenoxi]-acético. Se agrega cloro-formato de isobutilo (30 microlitros, 0.23 milimoles) a una solución enfriada (-1 5°C) de ácido 2-(2-carboxi-metoxi-5-cloro-bencil)-4-cloro-fenoxi]-acético (0.100 gramos, 0.26 milimoles) y trietil-amina (40 microlitros, 0.26 milimoles) en tetrahidrofurano (20 mililitros) . Después de 1 .5 horas, la reacción se calienta a 0°C, luego se agregan en secuencia MeOH (5 mililitros) y DMAP (31 miligramos, 0.25 milimoles) , y la reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evapora, y el residuo se absorbe en EtOAc conteniendo MeOH al 1 0 por ciento, se lava con ácido clorhídrico acuoso 1 M y salmuera, se seca (MgS04) , y se evapora. El producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre sílice, eluyendo con 20: 1 de CH2CI2: MeOH , para proporcionar el ácido [4-cloro-2-(5-cloro-2-metoxi-carbo ni l-metoxi-bencil) -fenoxi] -acético. 1 H RMN : d 3J0 (3H , s) , 3.90 (2H , s) , 4.72 (2H , s), 4.85 (2H, s) , 6.89-7.50 (2H, m) , 7.1 8-7.28 (4H , m) , 1 3.0 ( 1 H br, s) . Eiemplos 2, 3, 4, y 5 Estos ejemplos, es decir, ácido [4-cloro-2-(5-cloro-2-etoxi-carbonil-metoxi-bencil)-fenoxi]-acético; ácido [4-c loro -2 -(5-c lo ro-2-isobutoxi-carbonil-metoxi-bencil)-fenoxi]-acético; ácido [4-cloro-2-(5-cloro-2-isopropoxi-carbonil-metoxi-bencil)-fenoxi]-acético; y ácido [4-bromo-2-(5-bromo-2-carboxi-metoxi-bencil)-fenoxi]-acético, se preparan mediante un proceso similar al descrito para el Ejemplo 1. Eiemplo 6 Preparación del ácido [4-cloro-2-(5-cloro-2-ciclopropil-carbamoil-metoxi-bencil)-fenoxi]-acético. Se agrega cloro-formato de isobutilo (30 microlitros, 0.23milimoles) a una solución enfriada (-15°C) del ácido 2-(2-carboxi-metoxi-5-cloro-bencil)-4-cloro-fenoxi]-acético (Ejemplo 1 b; 0.10 gramos, 0.26 milimoles), y trietil-amina (40 microlitros, 0.29 milimoles) en tetrahidrofurano (20 mililitros). La reacción se agita de -15°C a -10°C durante 2 horas, antes de la adición en secuencia de amino-ciclopropano (90 microlitros, 0.13 milimoles) y DMAP (31 miligramos, 0.26 milimoles). Después de 1.5 horas adicionales, la mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente, y se evapora el solvente. El residuo se absorbe en EtOAc conteniendo MeOH al 10 por ciento, se lava con ácido clorhídrico acuoso 1M, seguido por salmuera, se seca con Na2S04, y se evapora. El producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre sílice (20:1-10:1 de CH2CI2:MeOH, elución en gradiente), para proporcionar el ácido [4-cloro-2-(5-cloro-2-ciclopropil-carbamoil-metoxi-bencil)-fenoxi]-acético); MH* = 424. Eiemplo 7 a) Preparación del 4-cloro-1-metoxi-2-(2-metoxi-bencil)-benceno. El 1-bromo-metil-2-metoxi-benceno (1.0 gramos, 5.0 milimoles), ácido 5-cloro-2-metoxi-fenil-borónico, 1.03 gramos, 5.5 milimoles) y Pd(PPh3) (0.311 gramos, 0.27 milimoles) se disuelven en tetrahidrofurano (90 mililitros). Se agrega una solución de Na2C03 (1.5 gramos, 14 milimoles) en agua (4.5 mililitros), y la reacción se calienta a reflujo con agitación vigorosa durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se filtra. El filtrado se evapora, y el residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con 5:95 de EtOAc:isohexano, para proporcionar el 4-cloro-1-metoxi-2-(2-metoxi-bencil)-benceno. 1H RMN (DMSO-d6): d 3J2 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3J9 (2H, s), 6.88 (2H, m), 6.97 (3H, m), 7.25 (2H, m). b) Preparación del 4-cloro-2-(hidroxi-bencil)-fenol. El 4-cloro-1 -metoxi-2-(2-metil-bencil)-benceno (0.880 gramos, 3.35 milimoles) se disuelve en CH2CI2 (10 mililitros), y se enfría a o°C con agitación. Se agrega por goteo tribromuro de boro (solución 1M en CH2CI2; 6.1 mililitros, 6.7 milimoles), manteniendo la temperatura interna <5°C. La solución se agita a 0°C durante 1 hora, y luego a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se vierte en agua, y la capa orgánica se separa y se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con 15:85 de EtOAc:isohexano, proporcionando el 4-cloro-2-(hidroxi-bencil)-fenol. 1H RMN (DMSO-d6): d 3J5 (2H, s), 6J0 (1H, t), 6.80 (2H, m), 6.85 (1H, d), 6.97 (1H, d), 7.03 (2H, m), 9.50 (2H, br, s). c) Preparación del metil-éster del ácido [2-(5-cloro-2-metox¡- carbonil-metoxi-bencil)-fenoxi]-acético. El 4-cloro-2-(hidroxi-bencil)-fenol (0.180 gramos, 0.77 milimoles) y carbonato de potasio (0.212 gramos, 1.53 milimoles) se suspenden en dimetil-formamida (2.5 mililitros). Se agrega bromo-acetato de metilo (0.145 mililitros, 1.53 milimoles), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se evapora, y se agregan agua y EtOAc al residuo. La capa orgánica se separa y se lava con salmuera, se seca (MgS04), y se evapora, para proporcionar el metil-éster del ácido [2-(5-cloro-2-metoxi -carbón i l-metoxi-benci I) -fenoxi] -acético. 1H RMN (DMSO-d6): d 3J0 (6H, s), 3.94 (2H, s), 4.83 (2H, s), 4.86 (2H, s), 6.88 (3H, m), 7.12 (1H, d), 7.19 (3H, m). d) Preparación del ácido [2-(2-carboxi-metoxi-5-cloro-bencil)-fenoxi]-acético. El metil-éster del ácido [2-(5-cloro-2-metoxi-carbonil-metoxi-bencil)-fenoxi]-acético (0.230 gramos, 0.6 milimoles) se disuelve en MeOH caliente (5 mililitros), y se enfría a temperatura ambiente. Se agrega NaOH acuoso 2M (1.2 mililitros, 2.4 milimoles), y la reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se evapora, y el residuo se disuelve en agua, y se acidifica lentamente a un pH de 1 con ácido clorhídrico acuoso 1M. El sólido precipitado se filtra, se lava con agua, y se seca para proporcionar el ácido [2-(2-carboxi-metoxi-5-cloro-bencil)-fenoxi]-acético. MH+ = 351. Eiemplo 8 Este ejemplo, es decir, ácido [4-fluoro-2-(5-fluoro-2-carboxi- metoxi-bencil)-fenoxi]-acético. a) Preparación del (5-fluoro-2-metoxi-fenil)-metanol. Se agrega borohidruro de sodio (61 miligramos, 1 .62 milimoles) a una solución de 5-fluoro-2-metoxi-benzaldehído (1 .0 gramos, 6.49 milimoles) en MeOH ( 1 0 mililitros). Después de 1 hora, la reacción se vierte en ácido clorhídrico acuoso 1 M, y se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secan (Na2S04) , se evaporan, y se purifican mediante cromatografía por evaporación instantánea (del 0 al 1 00 por ciento de EtOAc-isohexanos, elución en gradiente) , para proporcionar el (5-fluoro-2-metoxi-fenil)-metanol . b) Preparación del 2-bromo-metil-4-fluoro-1 -metoxi-benceno. Se agrega tribromuro de fósforo (0.312 mililitros, 3.28 milimoles) a una solución del (5-fluoro-2-metoxi-fenil)-metanol ( 1 .03 gramos, 6.56 milimoles) en dicloro-metano ( 10 mililitros) . Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se vierte directamente sobre una columna de gel de sílice, y se eluye con dicloro-metano para proporcionar el 2-bromo-metil-4-fluoro- 1 -metoxi-benceno. c) Preparación del 1 ,1 '-metilenbis-[5-fluoro-2-metoxi]-benceno. Se agrega carbonato de sodio ( 1 .459 gramos, 13.8 milimoles) a una mezcla de 2-bromo-metil-4-fluoro-1 -metoxi-benceno (1 .37 gramos, 6.25 mili moles) y ácido 5-fluoro-2-metoxi-fenil-borónico ( 1 .1 7 gramos, 6.28 milimoles) en tetrahidrofurano (20 mililitros) , seguido por tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio(0) (0.288 gramos, 0.25 milimoles) . La reacción se calienta a reflujo bajo argón durante 1 6 horas, y se evapora. El producto crudo se divide entre agua y EtOAc, y las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (MgS04), y se evaporan. La cromatografía por evaporación instantánea (del 0 al 100 por ciento de EtOAc-isohexanos, elución en gradiente) proporciona el 1 ,1'-metilen-bis-[5-fluoro-2-metoxi]-benceno crudo. d) Preparación del 2,2'-metilen-bis-[4-fluoro-fenol]. Se agrega tpbromuro de boro (solución en dicloro-metano 1M; 8.4 mililitros, 4.06 milimoles) a una solución enfriada (0°C) de 1,1'-met?len-bis-[5-cloro-2-metoxi]-benceno (1.07 gramos, 4.06 milimoles) en dicloro-metano (10 mililitros). La reacción se agita a temperatura durante 16 horas, y se apaga por goteo con agua (20 mililitros). Las capas se separan, y la fase orgánica se lava con salmuera, se seca (MgS04), y se evapora. La cromatografía por evaporación instantánea (del 0 al 40 por ciento de EtOAc-isohexanos, elución en gradiente), seguida por cristalización a partir de agua, proporciona el 2, 2'- metilen- bis- [4-f luoro-f enol]. e) Preparación del metil-éster del ácido [4-fluoro-2-(5-fluoro-2-metoxi-carbonil-metoxi-bencil)-fenoxi]-acético. Una mezcla del 2,2'-metilen-bis-[4-fluoro-fenol] (0.10 gramos, 0.42 milimoles), bromo-acetato de2-metilo (77 microlitros, 0.85 milimoles) y carbonato de potasio (0.117 gramos, 0.85 milimoles) en dimetil-formamida (1 mililitro), se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se evapora, y el producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (gradiente del 0 al 100 por ciento de EtOAc en isohexano), para proporcionar el metil-éster del ácido [4-fluoro-2-(5-fluoro-2-metoxi-carbonil-metoxi-bencil)-fenoxi]-acético. f) Preparación del ácido [2-(2-carboxi-metoxi-5-fluoro-bencil)-4-fluoro-fenoxi]-acético. Se agrega NaOH (acuoso 2M; 1 mililitro, 2.0milimoles) a una solución del metil-éster del ácido [4-fluoro-2-(5-fluoro-2-metox¡-carbonil-metoxi-bencil)-fenoxi]-acético (0.117 gramos, 0.31 milimoles) en MeOH (10 mililitros), y la reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se evapora, se agrega agua (50 mililitros), y la mezcla se acidifica a un pH de 1 con ácido clorhídrico concentrado. El sólido resultante se recolecta mediante filtración y se seca al vacío para proporcionar el ácido [2-(2-carboxi-metoxi -5-f I uoro-benci I )-4-f luoro-f enoxi] -acét ico; [M-H]" = 351. Eiemplo 9 a) Preparación del etil-éster del ácido [4-cloro-2-(5-cloro-2-etoxi-carbonil-metoxi-fenil-sulfanil)-fenoxi]-acético. Se agrega en porciones carbonato de cesio (2.3 gramos, 6.96 milimoles) a una solución de sulfuro de bis-(2-hidroxi-5-cloro-fenil) (1.0 gramos, 3.48 milimoles) en dimetil-formamida (10 mililitros), seguida por bromo-acetato de etilo (0.112 mililitros, 6.96 milimoles). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 horas, y luego se vierte en ácido clorhídrico acuoso 1M (100 mililitros) con un enfriamiento en un baño de hielo. El producto se extrae con EtOAc, se lava con salmuera, y se seca (Na2S04). La filtración, seguida por evaporación a sequedad al vacío, proporciona el material crudo, el cual se tritura en 1:8 de EtOAc:isohexano (10 mililitros). La filtración, seguida por secado al vacío a 50°C, da el etil-éster del ácido [4-cloro-2-(5-cloro-2-etoxi-carbonil-metoxi-fenil-sulfanil)-fenoxi]-acético. 1H RMN: d 1.30 (6H, t), 4.28 (4H, q), 4.68 (4H, s), 4.86 (4H, s), 6J5 (2H, d), 7.20 (4H, m). b) Preparación del ácido {4-cloro-2-[2-carboxi-metoxi-5-cloro-fenil-sulfanil]-fenoxi}-acético. El etil-éster del ácido [4-cloro-2-(5-cloro-2-etoxi-carbonil-metoxi-fen?l-sulfanil)-fenoxi]-acético (0.50 gramos, 1,09 milimoles) se suspende en MeOH:THF (12 mililitros + 10 mililitros) a temperatura ambiente. Se agrega NaOH acuoso 4 M (4 mililitros, 16 milimoles), y la mezcla de reacción se agita a 60°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se filtra caliente, luego se evapora, y el residuo se disuelve en agua, se enfría en un baño de hielo, y se acidifica lentamente con ácido clorhídrico concentrado hasta un pH de 1 a 2. El sólido precipitado se filtra, se lava con agua fría, y se seca para proporcionar el ácido {4-cloro-2-[2-carboxi-metoxi-5-cloro-fenil-sulfanil]-fenoxi}-acético; [M-H]" = 401. Eiemplo 10 a) Preparación del etil-éster del ácido {4-cloro-2-[bencen-sulfonil-5-cloro-2-carboxi-metoxi]-fenoxi}-acético. Se agrega en porciones carbonato de cesio (613 miligramos, 1.88 milimoles) a una solución de 4-cloro-2-[(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-sulfonil]-fenol (300 miligramos, 0.94 milimoles) en dimetil-formamida 82.5 mililitros), seguida por bromo-acetato etilo (208 microlitros, 1.88 milimoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 horas, y luego se vierte en ácido clorhídrico acuoso 1M (100 mililitros) con un enfriamiento en un baño de hielo. El producto se extrae al vacío, y da el etil-éster del ácido {4-cloro-2-[bencen-sulfonil-5-cloro-2-carboxi-metoxi]-fenoxi}-acético; MH+ = 491. b) Preparación del ácido {4-cloro-2-(bencen-sulfonil-5-cloro-2-carboxi-metoxi]-fenoxi}-acético. El etil-éster del ácido {4-cloro-2-[bencen-sulfonil-5-cloro-2-carboxi-metoxi]-fenoxi}-acético (70 miligramos, 0.14 milimoles) se suspende en MeOH (3 mililitros) a temperatura ambiente. Se agrega NaOH acuoso 4M (1 mililitro, 4 milimoles), y la reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se evapora al vacío, se enfría en un baño de hielo, y se acidifica lentamente con ácido clorhídrico concentrado hasta un pH de 1 a 2. El sólido precipitado se filtra, se lava con agua fría, y se seca para proporcionar el ácido {4-cloro-2-[bencen-sulfonil-5-cloro-2-carboxi-metoxi]-fenoxi}-acético; [M-H]" = 435. Eiemplo 11 a) Preparación del bencil-éster del ácido [4-cloro-2-(5-cloro-2-hidroxi-bencil)-fenoxi]-acético. El 2,2'-metilen-bis-(4-cloro-fenol) (12 gramos, 44.6 milimoles) se disuelve en dimetil-formamida (100 mililitros). Se agrega carbonato de litio (3.3 gramos, 44.6 moles), seguido por 2-bromo-acetato de bencilo (1.1 mililitros, 49 milimoles). La suspensión se agita a 8°C durante 8 horas. Se agrega 2-bromo-acetato de bencilo adicional (1 mililitro, 6.4 milimoles), y se continúa la agitación a 100°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se evapora a sequedad, se agrega agua al residuo, el cual se acidifica a un pH de 1 con ácido clorhídrico acuoso 2M, y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca (MgS04), y se evapora. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con 4:1 de isohexano:EtOAc. El producto se suspende en isohexanos, se disuelve en el volumen mínimo de EtOAc, se siembra, y se deja reposar. El sólido resultante se recolecta mediante filtración, se lava con isohexano, y se seca para dar el bencil-éster del ácido [4-cloro-2-(5-cloro-2-hidroxi-bencil)-fenoxi]-acético; p. f. = 135-137°C. b) Preparación del metil-éster del ácido 4-[2-(2-benciloxi-carbón i l-m etoxi -5-c loro-benci I )-4-cloro-f enoxi ]-butír ico. Una solución que comprende el bencil-éster del ácido [4-cloro-2-(5-cloro-2-hidroxi-bencil)-fenoxi]-acético (0.21 gramos, 0.5 milimoles), 4-bromo-butirato de metilo (0.091 gramos, 0.5 milimoles) y carbonato de potasio (0.138 gramos, 1 milimol) en dimetil-formamida (2 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante 60 horas. La mezcla de reacción se concentra al vacío, y se agrega agua (20 mililitros) al residuo crudo. La porción acuosa se extrae con EtOAc (20 mililitros), y la capa orgánica se lava con salmuera (10 mililitros), se seca (MgS04), y se evapora, para dar el metil-éster del ácido 4-[2-(2-benciloxi-carbonil-metoxi-5-cloro-bencil)-4-cloro- fenoxi]-butírico, el cual se utiliza crudo en el siguiente paso. c) Preparación del ácido 4-[2-(2-carboxi-metoxi-5-cloro-bencil)-4-cloro-fenoxi]-butírico. El metil-éster del ácido 4-[2-(2-benciloxi-carbonil-metoxi-5-cloro-benc¡l)-4-cloro-fenoxi]-butírico (0.2 gramos, 0.386 milimoles) se disuelve en tetrahidrofurano (5 mililitros), y se trata con NaOH 2M (0.773 mililitros, 1.55 milimoles) con agitación. La mezcla de reacción se deja agitándose a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se remueve al vacío, y el residuo se disuelve en agua (10 mililitros), se acidifica utilizando ácido clorhídrico 2M (1 mililitro) con agitación. El precipitado resultante se filtra, se lava con agua, y se seca al vacío para proporcionar el ácido 4-[2-(2-carbox¡-metoxi-5-cloro-bencil)-4-cloro-fenoxi]-butírico como un sólido blanco; MH+ = 413. Eiemplo 12 a) Preparación del 4-cloro-1-metoxi-2-(2-metoxi-bencil)-nitro-benceno. El bromuro de 2-metoxi-5-nitro-bencilo(3.23 gramos, 13.11 milimoles) y ácido 5-cloro-2-metoxi-fenil-borónico (2.43 gramos, 13.11 milimoles) se disuelven en tetrahidrofurano (180 mililitros), y se tratan con Pd(PPh3)4 (0.72 gramos, 0.625 milimoles). La mezcla de reacción se agita bajo una atmósfera de argón en la oscuridad, y se agrega una solución de Na2C03 (3.5 gramos, 33milimoles) en agua (10 mililitros), y la reacción se calienta a reflujo durante 23 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, y se filtra. El filtrado se evapora, y el residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con 25:75 de EtOAc:isohexano, para proporcionar el 4-cloro-1 -metoxi-2-(2-metoxi-bencil)-nitro-benceno; MH+ = 308. b) Preparación del 4-cloro-2-(2-hidroxi-nitro-bencil)-fenol. Una solución que comprende 4-cloro-1 -metoxi-2-(2-metox¡-bencil)-nitro-benceno (1.5 gramos, 4.87 milimoles) en tolueno (15 mililitros) se trata con cloruro de berilio (2.3 gramos, 28.8 milimoles). La mezcla de reacción se agita a reflujo bajo una atmósfera de argón durante 23 horas, y luego se enfría a temperatura ambiente. El solvente se remueve al vacío, y el residuo crudo se absorbe en una solución acuosa de HCl 2M. La solución se extrae con CHCI3 (150 mililitros), y la porción orgánica se seca (MgS04) y se evapora a sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con 20:80 de EtOAc:isohexano, para proporcionar el 4-cloro-2-(2-hidroxi-nitro-bencil)-fenol. c) Preparación del metil-éster del ácido [2-(5-cloro-2-metox¡-carbonil-metoxi-bencil)-4-nitro-fenoxi]-acético. El 4-cloro-2-(2-hidroxi-nitro-bencil)-fenol (0.091 gramos, 0.33 milimoles) y carbonato de potasio (0.91 gramos, 0.66 milimoles) se suspenden en dimetil-formamida (3 mililitros). Se agrega bromo-acetato de metilo (0.063 mililitros, 0.66 milimoles), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla de reacción se evapora, y se agrega EtOAc al residuo. La porción orgánica se lava con salmuera, se seca (MgS04), y se evapora a sequedad, para proporcionar el metil-éster del ácido [2-(5-cloro-2-metoxi-carbonil-metoxi-bencil)-4-nitro-fenoxi]-acético. d) Preparación del ácido [2-(2-carboxi-metoxi-5-cloro-bencil)-4-nitro-fenoxi]-acético. El metil-éster del ácido [2-(5-cloro-2-metoxi-carbonil-metoxi-bencil)-1-nitro-fenoxi]-acético (0.076 gramos, 0.18 milimoles) se disuelve en MeOH caliente (5 mililitros), y se trata con NaOH acuoso 2M (0.36 mililitros, 0.72 milimoles). Se agregan unas cuantas gotas de tetrahidrofurano para ayudar a la disolución. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, y se agita durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se evapora, y el residuo se disuelve en agua, y se acidifica lentamente a un pH de 1 con HCl acuoso 1M. El sólido precipitado se filtra, se lava con agua, y se seca para proporcionar el ácido [2-(2-carboxi-metoxi-5-cloro-bencil)-4-nitro-fenoxi]-acético; [M-H]" = 394. Eiemplo 13 a) Preparación del bencil-éster del ácido [4-cloro-2-(5-cloro-2-hidroxi-bencil)-fenoxi]-acético. El 2,2'-metilen-bis-(4-cloro-fenol) (12 gramos, 44.6 milimoles) se disuelve en dimetil-formamida (100 mililitros). Se agrega carbonato de litio (3.3 gramos, 44.6 milimoles), seguido por 2-bromo-acetato de bencilo (1.1 mililitros, 49 milimoles). La suspensión se agita a 80°C durante 8 horas. Se agrega 2-bromo-acetato de bencilo adicional (1 mililitro, 6.4 milimoles), y se continúa la agitación a 100°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se evapora a sequedad, se agrega agua al residuo, el cual se acidifica a un pH de 1 con ácido clorhídrico acuoso 2M, y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca (MgS04), y se evapora. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con 4:1 de ?sohexano:EtOAc. El producto se suspende en isohexanos, se disuelve en el volumen mínimo de EtOAc, se siembra, y se deja reposar. El sólido resultante se recolecta mediante filtración, se lava con isohexano, y se seca para dar el bencil-éster del ácido [4-cloro-2-(5-cloro-2-hidroxi-bencil)-fenoxi]-acético; p. f. = 135-137°C. b) Preparación del ácido 2-[2-(2-carboxi-metoxi-5-cloro-bencil)-4-cloro-fenoxi]-2-metil-propiónico. Se agregan bencil-éster del ácido [4-cloro-2-(5-cloro-2-hidroxi-bencil)-fenoxi]-acético (0.5 gramos, 1.20 milimoles), CHCI3 (0.13 mililitros, 1.62 milimoles), y perlas de NaOH (0.268 gramos, 6.71 milimoles), a acetona (1.43 mililitros), y se sonican para ayudar a la disolución. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 7 horas, y se agregan gradualmente porciones adicionales de acetona (1.5 mililitros en total) durante el calentamiento. El solvente se remueve al vacío, y el residuo se absorbe en agua. El pH de la porción acuosa se ajusta a un pH de 12 con NaOH 2M, y luego se lava con dicloro-metano y EtOAc. Entonces la solución se acidifica a un pH de 0 con ácido clorhídrico 2M. El precipitado resultante se extrae con EtOAc, y la capa orgánica se seca (MgS04), y se evapora.
El residuo crudo se purifica mediante HPLC de preparación dirigida a la masa, para proporcionar el compuesto del título; [M-H]" = 41 1 . Eiem plo 14 a) Preparación del metil-éster del ácido (4-cloro-2-formil-fenoxi)-acético. El 5-cloro-2-hidroxi-benzaldehído (3.9 gramos, 22.7 milimoles) se disuelve en dimetil-formamida (20 mililitros) , y se agrega carbonato de potasio (4.7 gramos, 34.1 milimoles) . Después de agitar la suspensión durante 1 0 minutos a temperatura ambiente, se agrega bromo-acetato de metilo (3.22 mililitros, 34.1 milimoles). La suspensión se agita a temperatura ambiente durante 1 6 horas. La mezcla de reacción se evapora a sequedad. Se agrega agua al residuo, y la mezcla se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con agua y salmuera. La capa orgánica se seca (MgS04), y se evapora a sequedad, para dar el metil-éster del ácido (4-cloro-2-f o rm i I -fen oxi) -acét ico. 1 H RMN (DMSO-d6) : d 3.70 (3H , s) , 5.05 (2H , s) , 7.27 (1 H , d) , 7.65 ( 1 H , d) , 7J0 (1 H, dd) , 10.35 ( 1 H, s) . b) Preparación del metil-éster del ácido (4-cloro-2-hidroxi-metil-fenoxi)-acético. El metil-éster del ácido (4-cloro-2-formil-fenoxi)-acético (5 gramos, 22 milimoles) se disuelve en metanol bajo una atmósfera de argón, y se enfría a 0°C con agitación. Se agrega borohidruro de sodio (0.41 3 gramos, 1 1 milimoles), y la mezcla de reacción se agita a 0°C durante 1 hora. Se agrega agua ( 1 mililitro) , y la mezcla de reacción se evapora a sequedad. Se agrega EtOAc al residuo, y la mezcla se lava con agua y salmuera. La capa orgánica se seca (MgS04) y se evapora a sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea utilizando 1:3 de EtOAc:isohexano como eluyente, para dar el metil-éster del ácido (4-cloro-2-h id roxi-meti l-f enoxi) -acét ico. 1H RMN (DMSO-d6): d 1.20 (3H, t), 4.15 (2H, q), 4.55 (2H, d), 4.82 (2H, S), 5.25 (1H, 1), 6.90 (1 H, d), 7.22 (1H, dd), 7.38 (1H, s). c) Preparación del metil-éster del ácido (2-bromo-metil-4-cloro-fenoxi)-acético. El etil-éster del ácido (4-cloro-2-hidroxi-metil-fenoxi)-acético (0.500 gramos, 2.04 milimoles) se disuelve en dicloro-metano (10 mililitros), y se enfría a 0°C con agitación. Se agrega tribromuro de fósforo (0.116 mililitros, 1.02 milimoles), y la mezcla de reacción se agita a 0°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea, eluyendo con dicloro-metano, para proporcionar el etil-éster del ácido (2-bromo-metil-4-cloro-fenoxi)-acético. 1H RMN (DMSO-d6): d 1.20 (3H, t), 4.15 (2H, q), 4.65 (2H, s), 4.91 (2H, s), 7.00 (1H, d), 7.35 (1H, dd), 7.55 (1H, d). d) Preparación del ácido (E)-[2-(2-carboxi-metoxi-5-cloro-bencil)-fenil]-acrílico. El metil-éster del ácido (2-bromo-metil-4-cloro-fenoxi)-acético (0.7 gramos, 2.38 milimoles) y el ácido 2-2-carboxi-vinil-benceno (0.5 gramos, 2.82 milimoles) se disuelven en tetrahidrofurano (33 mililitros) bajo una atmósfera inerte de argón. La mezcla de reacción agitada se trata entonces con Pd(PPh3)4 (0.131 gramos, 0.14 milimoles), y se agrega una solución de Na2C03 (0.64 gramos, 5.99 milimoles) en agua (2 mililitros), y la reacción se calienta a reflujo con agitación vigorosa durante 21 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se filtra. El filtrado se evapora, y el residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH:DCM (1:4 y aumentando hasta 4:1), para proporcionar el ácido (E)-[2-(2-carboxi-metoxi-5-cloro-bencil)-fenil]-acrílico; M-H]' = 345. e) Preparación del ácido 3-[2-(2-carboxi-metoxi-5-cloro-bencil)-fenil]-propiónico. El ácido (E)-3-[2-(2-carboxi-metoxi-5-cloro-bencil)-fenil]-acrílico (0.122 gramos, 0.35 milimoles) se disuelve en MeOH (10 mililitros), y se agita a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón. Entonces la solución se trata con paladio al 5 por ciento sobre carbón (0.018 gramos). La mezcla de reacción se purga con argón, y luego dos veces con nitrógeno, y se coloca bajo una atmósfera de hidrógeno durante 5 horas. Luego la mezcla se filtra a través de un material de filtro de CeliteMR, y el solvente se remueve al vacío, para dar el ácido 3-[2-(2-carboxi-metoxi-5-cloro-bencil)-fenil]-propiónico; [M-H]" = 347. Eiemplo 15 a) Preparación del metil-éster del ácido [2-(2-benciloxi-carbón i l-m etoxi -5-c loro-benci I )-4-cloro-fenoxi]-acét ico.
El bencil-éster del ácido [4-cloro-2-(5-cloro-2-hidroxi-bencil)-fenoxi]-acético (3.53 gramos, 8.46 milimoles) , bromo-acetato de metilo (0.803 mililitros, 8.46 milimoles) , carbonato de potasio ( 1 .1 7 gramos, 8.46 milimoles) y yoduro de tetrabutil-amonio, se suspende en dimetil-formamida (20 mililitros) , y se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se evapora a sequedad. Se agrega EtOAc al residuo, y la mezcla se lava con HCl acuoso 1 M y salmuera, se seca (MgS04), y se evapora, para proporcionar el bencil-éster del ácido [2-(2-terbutoxi-carbonil-metoxi-5-cloro-bencil)-4-cloro-fenoxi]-acético, [M + H]+ = 456. b) Preparación del metil-éster del ácido [2-(2-benciloxi-carbon i l-m etoxi -5-c loro-benzoil)-4-cl oro-fe noxi]-acético. Una solución de trióxido de cromo ( 1 .07 gramos, 10.71 milimoles) en ácido acético (14 mililitros) , se agrega en porciones a una solución caliente (60°C) del metil-éster del ácido [2-(2-benciloxi-carbonil-metoxi-5-cloro-bencil)-4-cloro-fenoxi]-acético (0.906 gramos, 1 .85 milimoles) en ácido acético (7 mililitros) . Después de 5 minutos, la reacción se enfría a temperatura ambiente, se diluye con agua, y se extrae con éter. La fase orgánica se seca (MgS04), se evapora, y se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con 4: 1 de isohexano:EtOAc, para proporcionar el metil-éster del ácido [2-(2-benciloxi-carbonil-metoxi-5-cloro-benzoil)-4-cloro-fenoxi]-acético; MH+ = 503. c) Preparación del ácido [2-(2-carboxi-metoxi-5-cloro-benzoil)-4-cloro-fenoxi]-acético.
Se agrega NaOH acuoso 2M (OJO mililitros, 1 .59 milimoles) a una solución del metil-éster del ácido [2-(2-benciloxi-carbonil-metoxi-5-cloro-benzoil)-4-cloro-fenoxi]-acético (0.200 gramos, 0.397 milimoles) en MeOH (5 mililitros) . La reacción se agita durante 1 hora a temperatura ambiente, y el solvente se evapora. El residuo se divide entre agua y éter, y la fase acuosa se acidifica a un pH de 1 con HCl 2M . Después de la extracción con CH2CI2, la fase orgánica se seca (MgS04) y se evapora, para proporcionar el ácido [2-(2-carboxi-metoxi-5-cloro-benzoil)-4-cloro-fenox?]-acético; [M-H]" = 397. Eiem plo 16 a) Preparación del metil-éster del ácido [4-cloro-2-(2-hidroxi-5-metan-sulfonil-bencil)-fenoxi]-acético. El metil-éster del ácido (4-cloro-2-hidroxi-metil-fenoxi)-acético (230 miligramos, 1 .0 milimoles) y el4-metil-sulfonil-fenol (0.340 gramos, 2.0 milimoles) se funden en un recipiente de reacción de microondas, y se agrega cloruro de zinc (0.680 gramos, 5.0 milimoles) . La mezcla se calienta en el reactor de microondas Emrys OptimizerM R durante 2 minutos a 180°C . Se agrega agua tibia, y la mezcla se extrae con EtOAc. La capa orgánica se evapora, y el residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea en fase inversa sobre sílice C1 8, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo:agua, de 0: 1 00 a 100:0, durante 30 minutos, para proporcionar el metil-éster del ácido [4-cloro-2-(2-hidroxi-5-metan-sulfonil-bencil)-fenoxi]-acético; MH+ = 385. b) Preparación del metil-éster del ácido [2-(2-terbutoxi- carbon i l-metoxi-5-meta n-su lfon i l-benci l)-4-cloro-fenox i]-acético.
El metil-éster del ácido [4-cloro-2-(2-hidroxi-5-metan-sulfonil-bencil)-fenoxi]-acético (60 miligramos, 0.16 milimoles) se disuelve en dimetil-formamida (1 mililitro) , y se agrega carbonato de potasio (32 miligramos, 0.23 milimoles) . Después de agitar durante 1 0 minutos a temperatura ambiente, se agrega 2-bromo-acetato de butilo terciario (46 miligramos, 0.23 milimoles), y la suspensión se agita durante 1 6 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evapora. El residuo se divide entre agua y EtOAc, y la fase orgánica se lava con salmuera. La fase orgánica se seca (MgS04) , y se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea utilizando EtOAc:isohexano, 1 : 1 , como eluyente, para proporcionar el metil-éster del ácido [2-(2-terbutoxi-carbonil-metoxi-5-metan-sulfonil-bencil)-4-cloro-fenoxi]-acético; [MH+ - tBu] = 443. c) Preparación del ácido [2-(2-carboxi-metoxi-5-metan-sulfonil-bencil)-4-cloro-fenoxi]-acético. El metil-éster del ácido [2-(2-terbutoxi-carbonil-metoxi-5-metan-sulfonil-bencil)-4-cloro-fenoxi]-acético (60 miligramos, 0.1 2 milimoles) se disuelve en tetrahidrofurano ( 1 mililitro) , y se agrega NaOH 2M (0.12 mililitros, 0.24 milimoles). Después de agitar durante 3 horas a temperatura ambiente, se agrega HCl 2M (0.1 2 mililitros) , y la mezcla de reacción se evapora a sequedad. El residuo se divide entre agua y EtOAc. La fase orgánica se seca (MgS04), y se evapora. El residuo se tritura con CH2CI2 para proporcionar el ácido [2-(2-carboxi-metoxi-5-metan-sulfonil-bencil)-4-cloro-fenoxi]-acético; MH+ = 429. Los sigu ientes Ejemplos se han preparado empleando el proceso descrito anteriormente en los Ejemplos.
M H+ se refiere a los pesos moleculares monoisotópicos. R2 = R3 = H . X = CH2. Y = O. w = 1 excepto donde se i ndica.
Uso Farmacéutico y Ensayo Los compuestos de las Fórmulas (I) y ( la) , y sus sales farmacéuticamente aceptables, referidos posteriormente en la presente de una manera alternativa como "los agentes de la invención", son útiles como productos farmacéuticos. En particular, los compuestos tienen una buena actividad antagonista del receptor C RTh2, y se pueden probar en los siguientes ensayos. Protocolo de Ensayo de Proximidad de Cintilación (SPA). Se preparan membranas a partir de células K562 o de ovario de hámster chino (CHO) transfectadas establemente con los receptores de CRTh2 humanos. El ensayo se lleva a cabo en una placa de polipropileno de fondo en forma de U de 96 pozos, en un volumen final de 100 microlitros, y los componentes del ensayo se agregan como sigue: compuesto de prueba en sulfóxido de dimetilo/regulador de ensayo (25 microlitros), 3H prostaglandina D2 (PGD2) (25 microlitros) y fragmentos de membrana de CRTh2 (50 microlitros). El ensayo se incuba a temperatura ambiente con agitación durante 60 minutos, y luego se cosecha sobre las placas del filtro. La placa se seca durante 2 horas, antes de la adición de Micro-Scint 20MR (50 microlitros) y del sellado con TopSeal-S R. Entonces se cuentan las placas utilizando un instrumento Packard Top Count, contándose cada pozo durante 20 minutos. Los valores Ki se determinan utilizando el software Sigma PlotMR. Protocolo de Ensayo de cAMP de CRTh2. Los compuestos de prueba se preparan en el regulador de estímulo de ensayo/sulfóxido de dimetilo, y se agregan 5 microlitros/pozo a una placa de ensayo (Optiplate blanca de 384 pozos). Se preparan células CHO transfectadas establemente con el receptor CRTh2 (disociadas a partir de un matraz de cultivo celular y lavadas con suero regulado con fosfato), hasta una concentración de 4 x 106/mili litro en el regulador de estímulo de ensayo, y se agregan a la placa de ensayo (10 microlitros/pozo). La placa de ensayo se incuba a temperatura ambiente sobre un agitador durante 15 minutos. Se prepara una mezcla del agonista (PDG2 10 nM) y forscolina 5 µM en regulador de estímulo de ensayo, y se agrega a la placa de ensayo (5 microlitros/pozo). En adición, se diluye en serie un estándar de cAMP en el regulador de estímulo de ensayo, y se agrega a pozos vacíos separados de la placa de ensayo (20 microlitros/pozo). La placa de ensayo se incuba a temperatura ambiente sobre un agitador durante 60 minutos. Se prepara una mezcla de lisis celular (regulador de lisis que contiene perlas donadoras AlphascreenMR, y cAMP biotinilado), bajo condiciones de oscuridad, 60 minutos antes de la adición. Las perlas aceptoras AlphascreenMR se agregan a la mezcla de lisis después de 60 minutos. La mezcla de lisis resultante se agrega a todos los pozos de la placa de ensayo (40 microlitros/pozo). La placa de ensayo se sella con TopSeal-SMR, y se incuba en la oscuridad a temperatura ambiente sobre un agitador durante 45 minutos. Luego se cuenta la placa utilizando un instrumento Packard FusionMR. Los conteos resultantes por minuto se convierten hasta cAMP nM, utilizando la curva estándar de cAMP preparada. Entonces se determinan los valores IC50 utilizando el software PrismMR. Los compuestos de los Ejemplos, en la presente, tienen en general valores Ki en el ensayo de enlace SPA debajo de 1 µM. Los compuestos también tienen en general valores IC5o en los ensayos funcionales debajo de 1 µM. Los compuestos de los Ejemplos que se encuentran más adelante en la presente, tienen en general valores Ki en el ensayo de enlace de SPA debajo de 1 µM. Por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 2 y 1 3 tienen valores Ki de 0.008 y 0.058 µM, respectivamente. Los compuestos de los Ejemplos que se encuentran más adelante en la presente, tienen en general valores IC50 en el ensayo funcional , debajo de 1 µM . Por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 2 y 1 3 tienen valores IC50 de 0.068 y 0.052 µM , respectivamente. Los compuestos de las Fórmulas (I) y ( la) , en forma libre o de sal , son antagonistas del receptor quimioatrayente acoplado con proteína-G CRTh2, expresados sobre células Th2, eosinófilos, y basófilos . PGD2 es el ligando natural para CRTh2. Por consiguiente, los antagonistas que inhiban el enlace de CRTh2 y PGD2 son útiles en el tratamiento de condiciones alérgicas y como anti-inflamatorios. El tratamiento de acuerdo con la invención puede ser sintomático o profiláctico. De conformidad con lo anterior, los agentes de la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias, que dan como resultado, por ejemplo, la reducción del daño del tejido, de inflamación de las vías respiratorias, de la hiper-reactividad bronquial , de la remodelación , o del progreso de la enfermedad. Las enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la presente invención incluyen asma de cualquier tipo o génesis, incluyendo asma tanto intrínseco (no alérgico) como asma extrínseco (alérgico) , asma leve, asma moderado, asma severo, asma bronquítico, asma inducido por ejercicio, asma ocupacional , y asma inducido en seguida de infección bacteriana. El tratamiento de asma también debe entenderse para abarcar el tratamiento de sujetos, por ejemplo de menos de 4 ó 5 años de edad, que exhiban síntomas de jadeo, y que sean diagnosticados o diagnosticables como "bebés jadeantes", una categoría de paciente establecida de importante preocupación médica y ahora identificada con frecuencia como asmáticos incipientes o en fase temprana. (Para mayor conveniencia, esta condición asmática particular es referida como "síndrome de bebé jadeante") . La eficacia profiláctica en el tratamiento de asma será evidenciada por una frecuencia o severidad reducida del ataque sintomático, por ejemplo del ataque asmático agudo o broncoconstrictor, mejora en la función pulmonar, o menor hiperreactividad de las vías respiratorias. Además se puede evidenciar por un requerimiento reducido de otra terapia sintomática, es decir, terapia para, o pretendida para, restringir o abortar el ataque sintomático cuando se presente, por ejemplo anti-inflamatoria (por ejemplo, corticosteroides) o broncodilatadora. El beneficio profiláctico en asma puede ser aparente en particular en los sujetos susceptibles al "ahogamiento matutino". El "ahogamiento matutino" es un síndrome asmático reconocido, común a un porcentaje sustancial de asmáticos, y caracterizado por ataque de asma, por ejemplo entre las horas de aproximadamente las 4 y las 6 a.m. , es decir, en un tiempo normalmente distante sustancialmente de cualquier terapia de asma sintomática previamente administrada. Otras enfermedades y condiciones inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la presente invención incluyen lesión pulmonar aguda (ALl) , síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos (ARDS) , enfermedad pulmonar obstrucción crónica, de las vías respiratorias, o del pulmón (COPD, COAD, ó COLD), incluyendo bronquitis crónica o disnea asociada con la misma, enfisema, así como exacerbación de hiper-reactividad de las vías respiratorias a consecuencia de otra terapia con fármacos, en particular otra terapia con fármacos inhalados. La invención también es aplicable al tratamiento de bronquitis de cualquier tipo o génesis, incluyendo, por ejemplo, bronquitis aguda, araquídica, catarral, cruposa, crónica, o ftinoide. Otras enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la presente invención incluyen neumoconiosis (una enfermedad inflamatoria, comúnmente ocupacional, de los pulmones, con frecuencia acompañada por obstrucción de las vías respiratorias, ya sea crónica o aguda, y ocasionada por una inhalación repetida de polvos (de cualquier tipo o génesis, incluyendo, por ejemplo, aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis, y bisinosis. Teniendo consideración de su actividad anti-inflamatoria, en particular en relación con la inhibición de la activación de los eosinófilos, los agentes de la invención también son útiles en el tratamiento de los trastornos relacionados con los eosinófilos, por ejemplo eosinofilia, en particular trastornos relacionados con los eosinófilos de las vías respiratorias, por ejemplo, que involucren infiltración eosinofílica patológica de los tejidos pulmonares, incluyendo hiper-eosinofilia como afecta a las vías respiratorias y/o a los pulmones, así como, por ejemplo, trastornos relacionados con los eosinófilos de las vías respiratorias a consecuencia o concomitante al síndrome de Lóffler; neumon ía eosinofílica; infestación parasitaria, en particular de metazoarios, incluyendo eosinofilia tropical; aspergilosis broncopulmonar; poliarteritis nodosa, incluyendo síndrome de Churg-Strauss; granuloma eosinofílico; y trastornos relacionados con los eosinófilos que afecten a las vías respiratorias, ocasionados por reacción a fármacos. Los agentes de la invención también son útiles en el tratamiento de condiciones inflamatorias o alérgicas de la piel, por ejemplo soriasis, dermatitis por contacto, dermatitis atópica, alopecia areata, eritema multiforma, dermatitis herpetiformis, esclerodermia, vitíligo, angiitis por hipersensibilidad, urticaria, penfigoide buloso, lupus eritematoso, penfigo, epidermólisis bulosa acquisita, y otras condiciones inflamatorias o alérgicas de la piel. Los agentes de la invención también se pueden utilizar para el tratamiento de otras enfermedades o condiciones, en particular enfermedades o condiciones que tengan un componente inflamatorio, por ejemplo el tratamiento de enfermedades y condiciones de los ojos, tales como conjuntivitis, queratoconjuntivitis sicca, y conjuntivitis vernal ; enfermedades que afecten a la nariz, incluyendo rinitis alérgica; y enfermedad inflamatoria, en donde estén implicadas reacciones autoinmunes, o que tenga un componente o etiología autoinmune, incluyendo trastornos hematológicos autoinmunes, por ejemplo anemia hemolítica, anemia aplásica, anemia de glóbulos rojos puros, y trombocitopenia idiopática; lupus eritematoso sistémico; policondritis; esclerodoma; granulomatosis de Wegener, dermatomiocitis; hepatitis activa crónica; miastenia gravis; síndrome de Steven-Johnson; prurito idiopático; enfermedad inflamatoria del intestino autoinmune, por ejemplo colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn; oftalmopatía endocrina; enfermedad de Graves ; sarcoidosis; alveolitis; neumonitis por hipersensibilidad crónica; esclerosis múltiple; cirrosis biliar primaria; uveítis (anterior y posterior) ; queratoconjuntivitis sicca y queratoconjuntivitis vernal; fibrosis pulmonar intersticial; artritis soriática, y glomerulonefritis, con o sin síndrome nefrótico, por ejemplo incluyendo síndrome nefrótico idiopático o nefropatía de cambio mínimo. Otras enfermedades o condiciones que se pueden tratar con los agentes de la invención incluyen choque séptico; artritis reumatoide; osteoartritis; enfermedades proliferativas, tales como cáncer; ateroesclerosis; rechazo de aloinjerto en seguida de trasplante; embolia; obesidad; restenosis; diabetes, por ejemplo diabetes mellitus tipo I (diabetes juvenil), y diabetes mellitus tipo I I ; enfermedades diarreicas; isquemia/lesiones por reperfusión; retinopatía, tal como retinopatía diabética o retinopatía inducida por oxígeno hiperbárico; y condiciones caracterizadas por una presión intraocular elevada o secreción de humor acuoso ocular, tales como glaucoma. La efectividad de un agente de la invención para inhibir las condiciones inflamatorias, por ejemplo en las enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias, se puede demostrar en un modelo animal, por ejemplo en un modelo de ratón o de rata, de inflamación de las vías respiratorias u otras condiciones inflamatorias, por ejemplo como es descrito por Szarka y colaboradores, J. Immunol. Methods, Volumen 202, páginas 49-57 ( 1 997) ; Renzi y colaboradores, Am. Rev. Respir. Dis. , Volumen 148, páginas 932-939 ( 1 993) ; Tsuyuki y colaboradores, J. Clin. Invest., Volumen 96, páginas 2924-2931 ( 1995); Cernadas y colaboradores, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. , Volumen 20, páginas 1 -8 ( 1 999) ; y Williams y Gal li, J. Exp. Med. , Volumen 1 92, páginas 455-462 (2000) . Los agentes de la invención también son útiles como agentes co-terapéuticos para utilizarse en combinación con otras sustancias de fármaco, tales como sustancias de fármaco anti-inflamatorias, broncodilatadoras, o anti-histam ínicas, en particular en el tratamiento de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias, tales como las mencionadas anteriormente en la presente, por ejemplo como potenciadores de la actividad farmacéutica de estos fármacos, o como un medio para reducir la dosificación requerida o los efectos secundarios potenciales de tales fármacos. Un agente de la invención se puede mezclar con otra sustancia de fármaco en una composición farmacéutica fija, o se puede administrar por separado, antes, de una manera simultánea con, o después de la otra sustancia de fármaco. De conformidad con lo anterior, la invención incluye una combinación de un agente de la invención como se describe anteriormente en la presente, con una sustancia de fármaco anti-inflamatoria, broncodilatadora, anti-histamínica, o anti-tusiva, estando este agente de la invención y la sustancia de fármaco mencionada en la misma o en diferente composición farmacéutica. Estos fármacos anti-inflamatorios incluyen esteroides, en particular glucocorticosteroides, tales como budesonida, dipropionato de beclametasona, propionato de fluticasona, ciclesonida, o furoato de mometasona; o esteroides, descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO 02/88167, WO 02/1 2266, WO 02/100879, WO 02/00679 (en especial aquéllos de los Ejemplos 3, 1 1 , 14, 1 7, 1 9, 26, 34, 37, 39, 51 , 60, 67, 72, 73, 90, 99, y 101 ) , WO 03/035668, WO 03/0481 81 , WO 03/062259, WO 03/064445, y WO 03/072592, WO 04/039827, WO 04/066920; agonistas del receptor glucocorticosteroide no esteroidales, tales como los descritos en las Patentes N úmeros WO 00/00531 , WO 02/101 43, DE 1 0261 874, WO 03/082280, WO 03/082787, WO 03/1 041 95, WO 03/1 01 932, WO 04/01 9935, WO 04/018429, WO 04/005229, WO 03/086294, y WO 04/26248; antagonistas de LTB4, tales como los descritos en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica N úmero 5,451 ,700; antagonistas de LTD4, tales como montelukast y zafirlukast; inhibidores de PDE4, tales como cilomilast (Ariflo® GlaxoSmithKIine), Roflumilast (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofilina (Almirall Prodesfarma), PD189659 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelCID(TM) CC-10004 (Celgene), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), Publicaciones Internacionales Números WO 03/104204, WO 03/104205, WO 04/000814, WO 04/000839, y WO 04/005258 (Merck), así como los descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO 98/18796 y WO 03/39544; agonistas de A2a, tales como los descritos en las Patentes Números EP 1052264, EP 1241176, EP 409595A2, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462 y WO 03/086408; antagonistas de A2b, tales como los descritos en la Publicación Internacional Número WO 02/42298; y agonistas del adrenoceptor beta (ß)-2, tales como albuterol (salbutamol), metaproterenol, terbutalina, salmeterol, fenoterol, procaterol, y en especial formoterol, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y los compuestos (en forma libre o de sal o de solvato) de la Fórmula (I) de la Publicación Internacional Número WO 00/75114, cuyo documento se incorpora a la presente como referencia, de preferencia los compuestos de los ejemplos del mismo, en especial un compuesto de la Fórmula: y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, así como los compuestos (en forma libre o de sal o de solvato) de la Fórmula (I) de la Publicación Internacional Número WO 04/1 6601 . Otros antagonistas del adreno-receptor ß-2 incluyen los compuestos de las Patentes Números J P 05025045, WO 93/1 8007, WO 99/64035, Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 2002/0055651 , WO 01 /421 93, WO 01 /83462, WO 02/66422 , WO 02/70490, WO 02/76933, WO 03/024439, WO 03/072539, WO 03/0421 60, WO 03/091 204, WO 03/0421 64, WO 03/099764, WO 04/01 6578, WO 04/022547, WO 04/032921 , WO 04/037773, WO 04/037807, WO 04/039762 , WO 04/039766, WO 04/04561 8, WO 04/046083, WO 04/03341 2, WO 04/037768, WO 04/037773, y EP 1 440966. Estos fármacos broncodilatadores incluyen a los agentes anticolinérgicos o antimuscarínicos, en particular bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, sales de tiotropio, y CHF 4226 (Chiesi) , pero también los que se describen en las Patentes N úmeros WO 01 /041 18, WO 02/51 841 , WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/87094, WO 04/05285, WO 02/00652, WO 03/53966, EP 0424021 , Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5, 1 71 ,744, Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 3,714,357, y Publicación I nternacional Número WO 03/33495. Estas sustancias de fármaco anti-histamínicas co-terapéuticas incluyen clorhidrato de cetirizina, acetaminofeno, fumarato de clemastina, prometazina, loratidina, desloratidina, difenhidramina, y clorhidrato de fexofenadina. Se pueden utilizar combinaciones de los agentes de la invención y esteroides, agonistas de ß-2, inhibidores de PDE4, o antagonistas de LTD4, por ejemplo, en el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica, o en particular asma. Se pueden utilizar combinaciones de los agentes de la invención y agentes anticolinérgicos o antimuscarínicos, inhibidores de PDE4, agonistas del receptor de dopamina, o antagonistas de LTB4, por ejemplo, en el tratamiento de asma, o en particular de enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Otras combinaciones útiles de agentes de la invención con fármacos anti-inflamatopos son aquéllas con antagonistas de los receptores de quimiocina, por ejemplo CCR- 1 , CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CC R-8, CCR-9, CCR-1 0, CXCR 1 , CXCR2, CXCR3, CXCR4, y CXCR5; y son particularmente útiles los antagonistas CCR-3, tales como los descritos en la Publicación Internacional N úmero WO 02/026723, en especial la 4-{3-[(S)-4-(3,4- dicloro-bencil)-morfolin-2-?l-metil]-ureido-metil}-benzamida, y los descritos en las Publicaciones Internacionales N úmeros WO 03/077907, WO 03/007939 y WO 02/1 02775. También son especialmente útiles los antagonistas CCR-5, tales como los antagonistas Schering-Plough SC-351 125, SCH-55700 y SCH-D; los antagonistas Takeda, tales como cloruro de N-[[4-[[[6J-dihidro-2-(4-metil-fenil)-5H-benzo-ciclohepten-8-il]-carbonil]-amino]-fenil]-metil]-tetrahidro-N , N-dimet il-2H-piran-4-aminio (TAK-770) ; y los antagonistas CCR-5, descritos en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6, 166,037, y en las Publicaciones Internacionales Números WO 00/66558 y WO 00/66559. Los agentes de Ja invención se pueden administrar por cualquier vía apropiada, por ejemplo oralmente, por ejemplo en la forma de una tableta o cápsula; parenteralmente, por ejemplo intravenosamente; mediante inhalación, por ejemplo en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias; intranasalmente, por ejemplo en el tratamiento de rinitis alérgica; tópicamente a la piel , por ejemplo en el tratamiento de dermatitis atópica; o rectalmente, por ejemplo en el tratamiento de enfermedad inflamatoria del intestino. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la Fórmula (I), en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo. La composición puede contener un agente co-terapéutico, tal como un fármaco anti-inflamatorio, broncodilatador, o anti-histamínico, como se describe anteriormente en la presente. Estas composiciones se pueden preparar utilizando diluyentes o excipientes convencionales y técnicas conocidas en el campo galénico. Por consiguiente, las formas de dosificación oral pueden incluir tabletas y cápsulas. Las formulaciones para administración tópica pueden tomar la forma de cremas, ungüentos, geles, o sistemas de suministro transdérmico, por ejemplo parches. Las composiciones para inhalación pueden comprender formulaciones en aerosol u otras formulaciones atomizables, o formulaciones en polvo seco. La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de la presente invención en cualquiera de las modalidades anteriormente mencionadas, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición inflamatoria o alérgica, en particular una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias. La presente invención también proporciona un método para el tratamiento o la prevención de condiciones inflamatorias o alérgicas, el cual comprende administrar a un paciente que lo necesite, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, en forma libre 6 de sal farmacéuticamente aceptable. Cuando la composición comprende una formulación en aerosol, de preferencia contiene, por ejemplo, un propelente de hidro-fluoro-alcano (HFA), tal como HFA134a ó HFA227, o una mezcla de los mismos, y puede contener uno co-solventes conocidos en la técnica, tales como etanol (hasta el 20 por ciento en peso); y/o uno o más tensoactivos, tales como ácido oleico o trioleato de sorbitán; y/o uno o más agentes de volumen, tales como lactosa. Cuando la composición comprende una formulación en polvo seco, de preferencia contiene, por ejemplo, al compuesto de la Fórmula (I) con un diámetro de partículas de hasta 10 mieras, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo, tal como lactosa, de la distribución de tamaños de partículas deseada, y un compuesto que ayude a proteger contra el deterioro del desempeño del producto debido a la humedad. Cuando la composición comprende una composición nebulizada, de preferencia contiene, por ejemplo, al compuesto de la Fórmula (I), ya sea disuelto o suspendido en un vehículo que contenga agua, un co-solvente, tal como etanol o propilenglicol, y un estabilizante, el cual puede ser un tensoactivo.
La invención incluye: (a) un agente de la invención en una forma inhalable, por ejemplo en una composición en aerosol o en otra composición atomizable, o en una forma en partículas inhalables, por ejemplo micronizada; (b) un medicamento inhalable, el cual comprende un agente de la invención en una forma inhalable; (c) un producto farmacéutico, el cual comprende un agente de la invención en una forma inhalable, en asociación con un dispositivo para inhalación; y (d) un dispositivo para inhalación, el cual contiene un agente de la invención en una forma inhalable.
Las dosificaciones de los agentes de la invención empleadas en la práctica de la presente invención , desde luego, variarán, dependiendo, por ejemplo, de la condición particular que se vaya a tratar, del efecto deseado, y del modo de administración. En general , las dosificaciones diarias adecuadas para administración oral son del orden de 0.01 a 1 00 miligramos/kilogramo.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la Fórmula (I): en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, en donde: Q se selecciona a partir de -C(0)OR6, y -C(0)NR7R8; R1 se selecciona a partir de OH, R1aS-, R aO-, y R1aNR9-, en donde R1a es: en donde R1b y R1c son independientemente H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forma un grupo cicloalifático divalente de 3 a 8 átomos de carbono; R2 y R3 son independientemente H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un grupo cicloalifático divalente de 3 a 8 átomos de carbono; R4 y R5 son independientemente halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, nitro, ciano, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfinilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, carboxilo, carboxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, S02NH2, (alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino)-sulfonilo, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-sulfonilo, aminocarbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-am?no-carbonilo, o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros que tiene uno o más heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre; R6 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-(grupo carbocíclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono), y grupo carbocíclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono; R7 es H o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R8 es cicloalquilo de 3 a 15 átomos de carbono; R9 y R10 se seleccionan independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 15 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-(grupo carbocíclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono), y grupo carbocíclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono; X es -CH2-, -CH(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-, -CO-, -CH(OH)-, -CH-(0-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-, -C-(halógeno)2-, -O-, -S-, -SO- ó -S02-; Y es -O-, -S-, -CH2- ó -NR11(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-; R11 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 15 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-(grupo carbocíclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono), y grupo carbocíclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono; m y n son cada uno independientemente un entero seleccionado de 0 a 3; v es un entero seleccionado de 1 a 3; y w es un entero seleccionado de 0 a 3, en el entendido de que, cuando Q es H, w es un entero seleccionado a partir de 1 a 3, con la condición de que este compuesto de la Fórmula (I) no es ácido [2-(2-carboxi-metoxi-5-cloro-bencil)-4-cloro-fenoxi]-acético, ácido [2-(2-carboxi-metoxi-5-metil-bencil)-4-metil-fenoxi]-acético, ácido 2-{2- [2- (1 -carboxi- 1 -metil-etoxi) -5-cloro-benci l]-4-cloro- fenoxi}-2-metil-propiónico, ácido 2-{2-[(1-carboxi-etox¡)-5-cloro-3-metil-bencil]-4-cloro-6-metil-fenoxi}-propiónico, ácido 3', 3'-[metilen-bis-[(4-metil-2,1-fenilen)-bis-propanoico, ácido 2,2'-[metilen- bis-[[4-(1 ,1-dimetil-etil)-2,1-fenilen]-oxi]]-bis-acético, dietil-éster, ácido 2,2'-[metilen-bis-[(3,4,6-tricloro-2,1-fenilen)-oxi]]-bis-acético, ácido 4-[4-cloro-2-[(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-metil]-fenoxi]-butanoico, sal monosódica, ácido 4-[4-cloro-2-[(4-cloro-2,1-fenilen)-oxi]]-butanoico, sal disódica, ácido [4-cloro-2-[(4-cloro-2-hidroxi-fenil)-metil]-fenoxi]-acético, ácido 2,2'-[metilen-bis-[(4-cloro-2,1-fenilen)-oxi]]-bis-acético, ácido [tiobis-[(4,6-dicloro-o-fenilen)-oxi]-di-acético, ácido 3,3'-[metilen-bis-[(3,4,6-tricloro-o-fenilen)-oxi]]-di-propiónico, ácido 2,2'-[metilen-bis-[(4-metil-2,1-fenilen)-oxi]]-bis-acético, o ácido 2,2'-[metilen-bis-[(4-metil-2,1-fenilen)-oxi]]-bis-acético, dietil-éster. 2. Un compuesto de la Fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, en donde: Q se selecciona a partir de -C(0)OR6, y -NR7C(0)R8; R1 se selecciona a partir de OH, y en donde R1b y R1c se seleccionan independientemente a partir de H y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R2 y R3 son H; R4 y R5 se seleccionan independientemente a partir de H, halógeno, nitro, y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; X es -CH2-, -CH-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-, -CO-, -CH(OH)-, -CH-(0-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-, -C-(halógeno)2-, -O-, -S-, -SO- o -S02-; Y es -O-, -S-, -CH2- o -NR11(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-, en donde R11 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 15 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-(grupo carbocíclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono), y grupo carbocíclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono; m y n son 1 ; v es un entero seleccionado de 1 a 3; y w es 1. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, en donde el compuesto es de la Fórmula (la): en donde: Q se selecciona a partir de -C(0)OR6, y -C(0)NR7R8; R2 y R3 son H; R6 es H o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R7 es H; R8 es cicloalquilo de 3 a 15 átomos de carbono; R1 2 y R1 3 son i ndependientemente H , halógeno, n itro, o alqui lo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo ; X es -CH2-, S , -SO-, ó -S02-; y w es 1 . 4. U n compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , seleccionado a parti r de: ácido [4-cloro-2-(5-clo ro-2-metoxi-carbonil-metoxi-bencil)-fenoxi]-acético ; ácido [4-cloro-2-(5-clo ro-2-etoxi-carbon il-metoxi-bencil)-fenoxi]-acético; ácido [4-cloro-2-(5-cloro-2-isobutoxi-ca rboni I- metoxibencil ) -fen oxi]-acético; ácido [4-cloro-2-(5-clo ro-2-isopropoxi-ca rbon i I- metoxibencil) -fenoxi]-acético; ácido [4-bromo-2-(5-bromo-2-carboxi-metoxi-benci l)-fenoxi]-acético; ácido [4-cloro-2-(5-cloro-2-ciclopropil-carbamoil-metoxi-bencil)-fenoxi]-acético; ácido [2-(2-carboxi-metoxi-5-cloro-bencil)-fenoxi]-acético; ácido [4-fluoro-2-(5-fluoro-2-carboxi-metoxi-bencil)-fenoxi]-acético; ácido [2-(2-carboxi- metoxi-5-f luoro-benci l ) -4-f I uoro-fenoxi]-acético ; ácido {4-cloro-2-[2-carboxi-metoxi-5-cloro-fenil-sulfanil]-fenoxij-acético; ácido {4-clo ro-2 -[bencen-sulf oni l-5-cloro-2-carboxi - metoxi] -fenoxi}- acét ico ; ácido 4-[2-(2-carboxi -metoxi -5-cloro-benci l)-4-cloro- fenoxi]-butírico; 5 ácido [2-(2-carboxi-metoxi-5-cloro-bencil)-4-nitro-fenoxi]- acético; ácido 2-[2-(2-carboxi -metoxi -5-cloro-benci I )-4-clo rote noxi]-2- meti l -propión ico; ácido 3- [2- (2 -carboxi-metoxi-5-cl oro-be ncil) -feni ci o propiónico; ácido [2-(2-carboxi-metoxi-5-cloro-benzoil)-4-cloro- fenoxi]-acético; y ácido [2-(2-carboxi-metoxi-5-metan-sulfoni l-bencil) -4- cloro-fenoxi]-acético. 15 5. U n compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para uti l izarse como u n producto farmacéutico. 6. Composiciones farmacéuticas que comprenden u n compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4. 20 7. E l uso de un compuesto de acuerdo con cualqu iera de las reivindicaciones 1 a 4, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por el receptor C RTh2. 8. E l uso de un compuesto de acuerdo con cualqu iera de las reivindicaciones 1 a 4, en la fabricación de un medicamento para el 25 tratamiento de una condición inflamatoria o alérgica, en particular una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias. 9. Un proceso para la preparación de compuestos de la Fórmula (I), como se definen en la reivindicación 1, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, el cual comprende los pasos de: (i) (A) para la preparación de los compuestos de la Fórmula (I), en donde R1 es R1aS-, R1aO-, o R1aNR9, en donde R1a es: todos los demás símbolos son como se definen anteriormente en la presente, disociar un grupo éster-COOR10 en un compuesto de la Fórmula (I), en donde: R1 es R1aS-, R1aO- o R1aNR9, en donde: R1a es: R se selecciona a partir de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 15 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-(grupo carbocíclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono) , y grupo carboxílico aromático de 6 a 1 5 átomos de carbono; y todos los demás símbolos son como se definen anteriormente en la presente; (B) para la preparación de los compuestos de la Fórmula (I) , en donde: R1 es OH; Q es -COOH; y todos los demás símbolos son como se definen anteriormente en la presente, disociar apropiadamente un grupo éster en un compuesto de la Fórmula (I) , en donde: Q es -COOR6; R1 es OH; R6 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-(grupo carbocíclico aromático de 6 a 1 5 átomos de carbono) , o grupo carboxílico aromático de 6 a 1 5 átomos de carbono; y todos los demás símbolos son como se definen anteriormente en la presente; o (C) para la preparación de los compuestos de la Fórmula ( I), en donde: Q es -COOR6 o -C(0)NR7R8; R6 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-(grupo carbocíclico aromático de 3 a 15 átomos de carbono), y grupo carbocíclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono; y R7 y R8 son como se definen anteriormente en la presente, apropiadamente esterificar o amidificar un compuesto de la Fórmula (I), en donde Q es -COOH; y (ii) recuperar el compuesto resultante de la Fórmula (I), en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable. 10. Un compuesto de la Fórmula (lll): en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, en donde: Q es -C(0)OR6; R2 y R3 son independientemente H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un grupo cicloalifático divalente de 3 a 8 átomos de carbono; R4 y R5 son independientemente halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, nitro, ciano, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, carboxilo, carboxi-alquilo de 1a 8 átomos de carbono, amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, S02NH2, (alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino)-sulfonilo, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-sulfonilo, amino-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-carbonilo, o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros que tiene uno o más heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre; R6 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-(grupo carbocíclico aromático de 3 a 15 átomos de carbono), y grupo carbocíclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono; X es -CH2-, -CO-, -CH(OH)-, -CH-(0-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-, -C-(halógeno)2-, -O-, -S-, -SO- o -S02-; Y es -O-, -S-, -CH2- o -NR11(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono); R11 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 15 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-(grupo carbocíclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono), y grupo carbocíclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono; R14 es -(CR1bR1c)pCN, en donde R1b y R1c son independientemente H o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; m y n son cada uno independientemente un entero seleccionado de 0 a 3; p es un entero seleccionado de 0 a 2; y w es un entero seleccionado de 0 a 3.
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2229358B1 (en) 2007-12-14 2011-03-23 Pulmagen Therapeutics (Asthma) Limited Indoles and their therapeutic use
WO2012004722A1 (en) 2010-07-05 2012-01-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd 1-phenyl-substituted heterocyclyl derivatives and their use as prostaglandin d2 receptor modulators
EP2457900A1 (en) 2010-11-25 2012-05-30 Almirall, S.A. New pyrazole derivatives having CRTh2 antagonistic behaviour
MX2014007239A (es) 2011-12-16 2014-08-08 Atopix Therapeutics Ltd Combinacion de un antagonista crth2 y un inhibidor de bomba de proton para el tratamiento de esofagitis eosinofilica.
RU2014129613A (ru) 2011-12-21 2016-02-10 Актелион Фармасьютиклз Лтд Гетероциклильные производные и их применение в качестве модуляторов рецептора простагландина d2
CN104428305A (zh) 2012-07-05 2015-03-18 埃科特莱茵药品有限公司 1-苯基-取代的杂环衍生物及其作为前列腺素d2受体调节剂的用途

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2565171A (en) * 1950-06-26 1951-08-21 Allied Lab Inc 2,2'-methylenebis (4-chlorophenoxyacetic acid) and a method for its production
ZA765075B (en) * 1975-09-25 1977-08-31 American Cyanamid Co Hypolipemic compounds and method of treatment
FR2428629A1 (fr) * 1978-06-14 1980-01-11 Hexachimie Nouveaux composes bis(aryloxycarboxyliques), leur preparation et leur utilisation en therapeutique
US5387600A (en) * 1992-07-30 1995-02-07 Fuji Photo Film Co., Ltd. Treating arteriosclerosis using benzimidazole compositions
US7355074B2 (en) * 2003-02-05 2008-04-08 The University Of Maryland Compounds having aromatic rings and side-chain amide-functionality and a method for transporting monovalent anions across biological membranes using the same
SE0301010D0 (sv) * 2003-04-07 2003-04-07 Astrazeneca Ab Novel compounds
SA04250253B1 (ar) * 2003-08-21 2009-11-10 استرازينيكا ايه بي احماض فينوكسي اسيتيك مستبدلة باعتبارها مركبات صيدلانية لعلاج الامراض التنفسية مثل الربو ومرض الانسداد الرئوي المزمن

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