MX2007012172A - Potenciador para terapia de radiacion que comprende un derivado de piridina como ingrediente activo. - Google Patents
Potenciador para terapia de radiacion que comprende un derivado de piridina como ingrediente activo.Info
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Abstract
La presente invencion se relaciona con un mejorador de radioterapia que puede reducir la dosis de radiacion y las reacciones negativas al farmaco cuando se usa en combinacion con una radioterapia para cancer. Se proporciona un mejorador de radioterapia que comprende, como ingrediente activo, un derivado de piridina representado por la formula general (1): (ver formula (1)) en donde R1, R2, R4 pueden ser iguales o diferentes entre si y representan un atomo de hidrogeno, un grupo hidroxi, o un grupo hidroxi protegido, excluyendo el caso en el que R1, R2, y R4 son todos un atomo de hidrogeno, y R3 representa un atomo de halogeno, grupo amino, grupo carboxilo, grupo carbamoilo, grupo ciano, grupo nitro, grupo alquilo con 1 a 6 atomos de carbono, grupo alquenilo con 2 a 6 atomos de carbono, o un grupo carbonilo que contiene un grupo alcoxi con 1 a 6 atomos de carbono.
Description
POTENCIADOR PARA TERAPIA DE RADIACIÓN QUE COMPRENDE UN DERIVADO DE PIRIDINA COMO INGREDIENTE ACTIVO
CAMPO TÉCNICO
La presente invención se relaciona con un mejorador de radioterapia que puede reducir la dosis de radiación y reacciones negativas a los fármacos, cuando se usan en combinación con una radioterapia para cáncer.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Convencionalmente, la terapia quirúrgica, la quimioterapia, la inmunoterapia, la termoterapia, y la radioterapia se han realizado para el tratamiento del cáncer (tumor maligno). La radioterapia se efectúa frecuentemente para vanos tipos de cánceres tales como cáncer gástrico, cáncer colorrectal, cáncer pancreático, cáncer de la cabeza y el cuello, cáncer esofageal, cáncer de pulmón, y cáncer de mama que están en la etapa avanzada lll o IV. Sin embargo, se cree que el tratamiento de largo plazo utilizando solo radiación (actualmente se utiliza una dosis de radiación total de 40 a 60 Gy en establecimientos clínicos) es difícil debido a reacciones negativas a los fármacos en el sistema digestivo, tales como toxicidad hematológica y boca seca, y por lo tanto su efecto clínico (efecto antitumoral)
es insuficiente Para lograr un elevado efecto antitumoral, la quimiorradioterapia que utiliza fármacos quimioterapéuticos y radiación combinados se ha introducido recientemente como una terapia estándar y se dice que sus resultados del tratamiento son mejores que aquellas terapias que emplean solo radiación o solo quimioterapia (Documento 1 , no Patente) Por ejemplo, se ha descrito que una combinación de carboplatino/fluoroacilo y radiación (Documento 2 no Patente) o cisplatino y radiación (Documento 3, no Patente) para el tratamiento de cáncer de cabeza y cuello, una combinación de fluoroacilo/cisplatino y radiación (Documento 4, no Patente) para el tratamiento de cáncer esofageal, una combinación de fluoroacilo y radiación (Documento 5, no Patente) para el tratamiento de cáncer pancreático, y una combinación de cisplatino/vinblastina y radiación (Documento 6, no Patente) para el tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas prolonga significativamente el tiempo de supervivencia en comparación con terapias que solo utilizan radiación Además, un reporte ha mostrado que la tasa de recurrencia fue menor, y que el tiempo de supervivencia mayor en pacientes con cáncer rectal quienes experimentaron quimiorradioterapia postoperatoria con respecto a pacientes quienes no lo hicieron (Documento 7, no Patente) Sin embargo, dada que ocurren reacciones negativas a los fármacos de los fármacos quimioterapéuticos en el uso convencional de fármacos quimioterapéuticos y radioterapia combinados, como resultado, la práctica medica puede tener que discontinuarse Tampoco se han obtenido efectos satisfactorios de la reducción de las reacciones negativas a los fármacos
Se han hecho vanos intentos por desarrollar un sensibilizador de radiación que reduzca la dosis de radiación y las reacciones negativas a los fármacos sin comprometer el efecto terapéutico de la radioterapia Por ejemplo, se conocen ciertos tipos de derivados de nitroimidazol como sensibilizadores de radiación, y se han desarrollado compuestos tales como misomdazol y etanidazol Sin embargo estos compuestos no se han usado en la practica debido a su neurotoxicidad muy severa en dosis al cuales puede obtenerse actividad de sensibilización y similares Aunque es deseable la combinación de un fármaco que mejore la sensibilidad a la radiación en el tratamiento de tumores resistentes a la radiación, esta neurotoxicidad se ha hecho problemática en el desarrollo de muchos mejoradores de radioterapia reportados con anterioridad (sensibilizadores de radiación, etc ) [Documento 1 , no Patente] International Journal of Clinical Oncology, Vol 9, No 6, (2004) 414-490 [Documento 2, no Patente] Calais et al , J Nati Cáncer Inst 91
(1999) 2081 -2086 [Documento 3, no Patente] Jeremie B, et al , J Clin Oncol 18
(2000) 1458-1464 [Documento 4, no Patente] Al-Sarraf M Et al , J Clin Oncol 15 (1997) 277-284 [Documento 5, no Patente] Moertel CG, et al , Cáncer 48 (1981 ) 1 705-1 710
[Documento 6, no Patente] Sause W, et al., Chest 117 (2000): 358-364. [Documento 7, no Patente] Tveit KM, et al., Br. J. Cáncer 84 (1977): 1130-1 135.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Consecuentemente, un objeto de la presente invención es proporcionar un mejorador de radioterapia que pueda reducir la dosis de radiación y las reacciones negativas a los fármacos cuando se utilice en combinación con radioterapia para cáncer. Consecuentemente, los inventores de la presente invención investigaron los efectos de mejoramiento de la radioterapia de varias substancias. Como resultado, encontraron que un derivado de piridina representado por la siguiente fórmula general (1 ) que se conoce como un agente antitumoral, tenía un excelente efecto mejorador de la radioterapia y puede reducir la dosis de radiación y las reacciones negativas a los fármacos cuando se usa en combinación con radioterapia, y obtuvieron la presente invención. Específicamente, la presente invención proporciona un mejorador de radioterapia que comprende, como ingrediente activo un derivado de piridina representado por la fórmula general (1 ):
en donde R1, R2, R4 pueden ser iguales o diferentes entre sí y representan un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, o un grupo hidroxi protegido, excluyendo el caso en el que R1, R2, y R4 son todos un átomo de hidrógeno, y R3 representa un átomo de halógeno, grupo amino, grupo carboxilo, grupo carbamoilo, grupo ciano, grupo nitro, grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, o un grupo carbonilo que contiene un grupo alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono Además, la presente invención proporciona una radioterapia para cáncer caracterizada porque el mejorador de radioterapia antes mencionado y radiación se utilizan de manera combinada Además, la presente invención proporciona el uso del derivado de pindina representado por la fórmula general descrita anteriormente (1 ) para la producción de un mejorador de radioterapia
Efecto de la invención Dado que el uso de la combinación del mejorador de radioterapia de la presente invención y radioterapia logra un excelente efecto terapéutico
del cáncer a una dosis de radiación menor y reduce las reacciones negativas a los fármacos, se logra un tratamiento efectivo del cáncer a largo plazo
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La figura 1 muestra las relaciones de volúmenes tumoral (volúmenes tumorales relativos) con respecto a los volúmenes tumorales iniciales, La figura 2 es una foto que muestra condiciones de la piel de la región femoral en el grupo de radiación sola en el Ejemplo de Prueba 3 (en el día 14), La figura 3 es una foto que muestra condiciones de la piel de la región femoral en el grupo de CDHP más radiación en el Ejemplo de Prueba 3 (en el día 14), y La figura 4 es una foto que muestra condiciones de la piel de la región femoral en el grupo de control en el Ejemplo de Prueba 3 (en el día 14)
MODALIDAD PREFERIDA DE LA INVENCIÓN
El termino "grupo hidroxi protegido" en R1 , R2, y R4 en el derivado de pindina (1 ) utilizado para el mejorador de radioterapia de la presente invención significa un grupo hidroxi protegido que se hidroliza con
facilidad en la sangre y en tejidos de mamíferos incluyendo humanos para liberar un compuesto del grupo hidroxi correspondiente, y el grupo hidroxi protegido no esta limitado siempre y cuando sea un grupo conocido en el cual el grupo hidroxi este protegido por la formación de un éster Ejemplos de los mismos incluyen grupos aciloxi, tales como grupos alcanoiloxi, grupos aplcarboniloxi, grupos heteroanlcarboniloxi, y similares que tienen de 1 a 20 átomos de carbono Ejemplos más específicos de los mismos incluyen un grupo acetoxi, grupo propioniloxi, grupo butinloxi, grupo isobutililoxi, grupo varehloxi, grupo pivaloiloxi, grupo lauroiloxi, grupo minstoiloxi, grupo palmitoiloxi, grupo estearoiloxi, grupo benzoiloxi, grupo naftoiloxi, grupo toluoiloxi, grupo 2-furo?lox?, grupo 3-furo?lox?, grupo 2-teno?lox?, grupo 3-tenoiloxi, grupo nicotinoiloxi, grupo isonicotmoiloxi, y similares Ejemplos del átomo de halógeno representado por R3 incluyen un átomo de cloro, átomo de flúor, átomo de bromo, y átomo de yodo Ejemplos del grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono incluyen grupos alquilo rectos o ramificados que tienen de 1 a 6 átomos de carbono tales como grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo isopropilo, grupo butilo, grupo t-butilo, grupo pentilo, y grupo hexilo Ejemplos del grupo alquenilo que tienen de 2 a 6 átomos de carbono incluyen grupos alquenilo que tienen de 2 a 6 átomos de carbono tales como grupo vinilo, grupo aillo, grupo 2-buten?lo, grupo 3-buten?lo, grupo 1 -met?lal?lo, grupo 2-pentan?lo, y grupo 2-hexen?lo Ejemplos del grupo carbonilo que contienen un grupo alcoxi 1 a 6 átomos de carbono incluyen grupos recto o ramificado que contienen un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono tal como un grupo metoxicarbonilo, grupo etoxicarbonilo, grupo propoxicarbonilo, grupo isopropoxicarbonilo, grupo t-butoxicarbonilo, grupo butoxicarbonilo, grupo pentiloxicarbonilo, y grupo hexiloxicarbonilo. Es preferible que cualquiera de dos de R1, R2, y R3 en la fórmula general (1 ) represente un grupo hidroxi o un grupo hidroxi protegido, y el resto representa un átomo de hidrógeno. Específicamente, es preferible que R1 y R2 sean iguales o diferentes entre ellos y representan un grupo hidroxi o grupo hidroxi protegido, y R4 representa un átomo de carbono, o que R1 y R4 sean iguales o diferentes entre ellos y representan un grupo hidroxi o grupo hidroxi protegido, R2, representa un átomo de hidrógeno. De éstos, es preferible que R1 y R2 representen un grupo hidroxi, y R4 representa un átomo de carbono, o que R1 y R4 representen un grupo hidroxi, y R2, representa un átomo de hidrógeno. Como R3, se prefiere más un átomo de halógeno o grupo ciano, prefiriéndose más un átomo de cloro o grupo ciano. De los compuestos representados por la fórmula (1 ), se prefiere un compuesto en el cual R1 y R2 sean un grupo hidroxi, R3 sea un átomo de cloro, y R4 sea un átomo de hidrógeno, es decir, 5-cloro-2,4-dihidroxipiridina (CDHP). Además, se prefiere un compuesto en el cual R1 y R4 sean un grupo hidroxi, R3 sea un grupo ciano, y R2 sea un átomo de hidrógeno, es decir, 3-ciano-2,6-dihidroxipihdina (CNDP). El compuesto representado por la fórmula (1 ) puede producirse por el método descrito en la Publicación de Patente Japonesa no Examinada
No 62-155215, por ejemplo Se sabe que el compuesto representado por la fórmula (1 ) tiene una acción de elevar las concentraciones de 5-FU basado en agentes antitumorales tales como tegafur y 5-FU en un organismo mediante la inhibición selectiva de dihidropipmidina deshidrogenasa (DPD), una enzima catabolizante de 5-FU distribuida abundantemente en el hígado, y mejorando así el efecto antitumoral de los agentes antitumorales basados en 5-FU Sin embargo, se desconoce la acción del compuesto representado por la fórmula (1 ) en la radioterapia El uso combinado del compuesto representado por la fórmula (1 ) y radioterapia mejora notablemente el efecto terapéutico de la radiación del cáncer en comparación con la radioterapia sola Por lo tanto, el compuesto de la fórmula (1 ) es útil como mejorador de radioterapia. Además, dado que puede obtenerse un efecto terapéutico adecuado en el cáncer a menores dosis de radiación como resultado del efecto mejorador de la radioterapia, el compuesto de fórmula (1 ) puede actuar como un agente para reducir la dosis de radiación en el tratamiento del cáncer Además, dado que la radioterapia prolongada a altas dosis ocasiona reacciones negativas al fármaco tales como toxicidad hematológica, toxicidad digestiva, anorexia, malestar, y pérdida de peso corporal, algunos pacientes no podían recibir anteriormente tratamiento de largo plazo Sin embargo, dado que la combinación del compuesto de fórmula (1 ) y la radioterapia puede reducir la dosis de radiación y por lo tanto reducir las reacciones negativas a fármacos, se logra una radioterapia de largo plazo, dando como resultado efectos terapéuticos mejorados en el
cáncer. Además, la radioterapia ocasiona una dermatitis severa en la piel en el sitio irradiado con radiación, con trastornos de la piel tales como enrojecimiento, sequedad, abrasión de la piel, ampollas, y erosión, y puede provocar pigmentación, contractura en articulaciones, hinchamiento de extremidades, y similares. Sin embargo, el uso combinado del compuesto de fórmula (1 ) puede prevenir o aliviar las reacciones negativas a fármacos en la piel de la radiación. Por lo tanto, el compuesto de fórmula (1 ) también es útil como agente para prevenir o aliviar reacciones negativas a fármacos de la radiación, particularmente como un agente para prevenir o aliviar reacciones negativas a fármacos en la piel de la radiación. El término "mejorador de radioterapia" utilizado en la presente especificación se refiere a un fármaco que realza (mejora) la sensibilidad a la radiación (también denominado mejorador de la sensibilidad a la radiación, sensibilizador de radiación, o agente sensibilizador de la radiación) independientemente del mecanismo de acción. Además, la radioterapia pretendida en la presente invención se utiliza comúnmente en este campo técnico y puede realizarse conforme con los protocolos conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. Por ejemplo, la irradiación con cesio, iridio, yodo, o cobalto se incluye en la radioterapia antes mencionada. La radioterapia para cáncer puede ser irradiación sistémica, para el tratamiento de leucemia aguda, linfoma maligno, y algunos cánceres sólidos), pero se prefiere la irradiación local de sitios o tejidos tumorales (irradiación del abdomen, pulmones, hígado, nodos
linfáticos, cabeza o similares para canceres sólidos) La radioterapia para cáncer se divide comunmente en 25 a 30 fracciones (en aproximadamente 5 a 6 semanas) y se realiza durante 2 a 3 minutos por día El mejorador de radioterapia de la presente invención puede usarse como un agente auxiliar en una radioterapia para cáncer de tumores malignos que originalmente no son sensibles a la radiación o que han adquirido una resistencia a la radiación como resultado de la radioterapia Además, el mejorador de radioterapia de la presente invención puede reducir la dosis de radiación usada en la terapia mejorando la sensibilidad a la radiación de células tumorales (puede reducir la dosis de 1 /2 a 1/3 de la dosis convencional, por ejemplo) Por lo tanto, pueden reducirse las reacciones negativas a fármacos debido a lesiones por radiación asociadas inevitablemente con la radioterapia (por ejemplo, estomatitis, mielopatías, ulcera por radiación, neumonía por radiación, trastornos de la piel, etc ) Además, dado que el periodo de tratamiento (tiempo de exposición) puede hacerse mas largo que un periodo especificado en protocolos normales (puede prolongarse 1 5 a 2 veces, por ejemplo), se puede obtener un excelente efecto antitumoral El mejorador de radioterapia de la presente invención es administrado en el momento de la radioterapia, ya sea antes o después de la radioterapia, Además, dado que el mejorador de radioterapia de la presente invención mejora el efecto de la radioterapia como se describió anteriormente, puede usarse en combinación con otros agentes antitumorales Ejemplos de
tales agentes antitumorales incluyen, fármacos de platino, fármacos de taxane, fármacos de vinca alcaloides, inhibidores de topoisomerasa, antimetabohtos, agentes alquilantes, etc Ejemplos más específicos incluyen un tipo de o dos o más tipos de agentes antitumorales tales como cisplatino, carboplatino, oxahplatino, Taxol, Taxotere, vincristina, vinblastina, vinorrelbina, vindesina, hidrocloruro de innotecán, topotecán, etoposide, teniposide, doxorrubicina, tegafur, gemcitabma, citarabina, metotrexato, Alimta, ciclofosfamida, adnamicina, y mitomicina Estos agentes antitumorales se usan en combinación, tomando en cuenta la edad y sexo del paciente, severidad de síntomas/reacciones negativas a fármacos, incompatibilidad con el fármaco y similares El mejorador de radioterapia de la presente invención puede producirse en forma de una preparación farmacéutica usual usando portadores farmacéuticamente aceptables tales como, por ejemplo, rellenos, diluyentes, aglutinantes, agentes de humectación, agentes de desintegración, agentes tensoactivos, lubricantes, y excipientes Ejemplos de esta preparación farmacéutica incluyen tableta, pildora, polvo, solución, suspensión, granulo, cápsula, supositorio, inyección (solución, suspensión, etc ), ungüento, etc El mejorador de radioterapia de la presente invención puede prepararse en forma de tableta usando, por ejemplo, excipientes tales como lactosa, sucrosa, cloruro de sodio, glucosa, urea, almidón, carbonato de calcio, caolín, celulosa cristalina, y ácido silícico, aglutinantes tales como agua, etanol, propanol, jarabe simple, solución de glucosa, solución de
almidón solución de gelatina, carboximetilcelulosa, shelac, metilcelulosa, fosfato de potasio y po vinilpirro dona, agentes desintegradores tales como almidón seco, algmato de sodio, agar en polvo laminaran en polvo, bicarbonato de sodio, carbonato de calcio, esteres de po oxietilén sorbitán de ácidos grasos, laupl sulfato de sodio, estearato de monog cépdo, almidón, y lactosa, inhibidores de desintegración tales como sucrosa, estearina, mantequilla de cocoa, y aceites hidrogenados, promotores de absorción tales como base de amonio cuaternario y laupl sulfato de sodio, agentes humectantes tales como g cepna y almidón, adsorbentes tales como almidón, lactosa, caolín, bentonita, y acido silícico coloidal, lubricantes tales como talco purificado estearatos, acido bórico en polvo, y po etilénglicol, y similares Ademas, se puede recubrir una tableta con un recubrimiento usual según se requiera para preparar, por ejemplo, una tableta recubierta con azúcar, una tableta encapsulada en gelatina, una tableta recubierta entérica, una tableta recubierta con una película, una tableta de doble capa, o una tableta de capas múltiples El mejorador de radioterapia de la presente invención puede prepararse en forma de una pildora usando, por ejemplo, excipientes tales como glucosa, lactosa almidón, mantequilla de cacao, aceite vegetal hidrogenado, caolín, y talco, aglutinantes tales como polvo de goma arábiga, polvo de tragacanto, gelatina, y etanol, agentes de desintegración tales como laminaran en polvo y agar en polvo, y similares El mejorador de radioterapia de la presente invención puede prepararse en forma de supositorio usando, por ejemplo, polietilenglicol, mantequilla de cacao, alcoholes mayores, esteres
de alcoholes mayores, gelatina, ghcepdo semisintetizado, y similares La cápsula es preparada de acuerdo con métodos usuales mezclando normalmente un compuesto de ingrediente activo con vanos portadores mencionados anteriormente como ejemplos y rellenándolos en una cápsula de gelatina dura, cápsula blanda, o similar Cuando el mejorador de radioterapia de la presente invención se prepara como una inyección, la solución, emulsión, o suspensión de la misma está esterilizada y es preferentemente una solución isotonica con sangre Cuando se preparan estas formas, puede usarse una amplia variedad de diluyentes conocidos, y ejemplos de los mismos incluyen agua, alcohol etílico, macrogol, propilénghcol, alcohol isostearíhco polietoxilado, esteres de pohoxietilén sorbitán de ácidos grasos, y similares En este caso, cloruro de sodio, glucosa, o ghcepna en una cantidad suficiente para preparar una solución isotónica puede estar contenido en la preparación farmacéutica, o pueden agregarse agentes de disolución normales, soluciones tampón, agentes tranquilizantes, y similares Además si es necesario, pueden estar contenidos en la preparación farmacéutica materiales colorantes, conservadores, sabores, agentes sabopzantes, edulcorantes, y similares u otros fármacos El mejorador de radioterapia de la presente invención puede prepararse en forma de pasta, crema, o gel usando petrolato blanco, parafina, g cepna, depvados de celulosa, polietilénglicol, silicio, bentonita, o similar como diluyente
La cantidad total del compuesto de fórmula (1 ) descrito anteriormente que estará contenida en la preparación farmacéutica no está particularmente limitada y se selecciona convenientemente en un amplio rango, pero normalmente es deseable de 1 a 70% en masa de la preparación farmacéutica. El método de administración de la preparación farmacéutica no está particularmente limitado y se determina dependiendo de la forma de dosificación, la edad, sexo, y otras condiciones del paciente, severidad de la enfermedad, y similares. Por ejemplo, se prefiere particularmente la administración oral como una tableta, pildora, solución, suspensión, emulsiones, granulo, o cápsula. La dosis de la preparación farmacéutica antes mencionada se selecciona adecuadamente dependiendo del régimen de dosificación, la edad, sexo y otras condiciones del paciente, severidad de la enfermedad, y similares. En la administración oral, la dosis del compuesto de fórmula (1 ) como el ingrediente activo es usualmente de aproximadamente 0.05 a 100 mg por peso de cuerpo corporal, preferentemente de aproximadamente 0J a 50. La dosis de la preparación farmacéutica descrita anteriormente puede dividirse y administrarse de 1 a 4 veces al día. Se puede proporcionar un método excelente de tratamiento del cáncer usando el mejorador de radioterapia de la presente invención y radiación combinados. Los tumores para los cuales puede usarse este método de tratamiento no están particularmente limitados. Este método es
particularmente adecuado para canceres con alta sensibilidad a la radiación Sin embargo, dado que el mejorador de la presente invención también puede aumentar la sensibilidad a la radiación de cánceres que se consideran que tienen baja sensibilidad, se espera un mejoramiento del efecto de la radioterapia del cáncer Ejemplos de tales cánceres incluyen cáncer de cabeza y cuello, cáncer esofageal, cáncer gástrico, cáncer colorrectal, cáncer de hígado, cáncer de la vesícula/conducto biliar, cáncer pancreático, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de vejiga, cáncer de próstata, cáncer cervical, tumor cerebral, linfoma maligno, leucemia aguda, leucemia crónica, meduloblastoma, retinoblastoma de la retina, neuroblastoma, tumor de Wilm, enfermedad de Hodgkín, mieloma múltiple, plasmacitoma, tinoma, cáncer de células básales, cáncer escamoso, tumor de Ewing, cáncer de la tiroides, cáncer de ovario, cáncer de glándula salivar, teratoma, melanoma maligno, neuroglioma, carcinoma celular renal, osteosarcoma y similares De éstos se prefieren el cáncer esofageal, cáncer gástrico, cáncer colorrectal, cáncer de hígado, cáncer de pulmón, cáncer pancreático, y cáncer de mama, son más preferidos los tipos de cáncer que difícilmente pueden reseccionarse tales como cáncer de cabeza y cuello, cáncer esofageal, cáncer de hígado, cáncer de pulmón, y cáncer pancreático y particularmente son preferidos el cáncer de pulmón y cáncer pancreático
EJEMPLOS
La presente invención se explicará más específicamente con referencia a los siguientes ejemplos de prueba y ejemplos comparativos. Sin embargo, el alcance de la presente invención no está limitado a esos ejemplos.
EJEMPLO DE PRUEBA 1
(a) Preparación de solución de prueba: Se suspendió 5-cloro-2,4-dihidroxipiridina (CDHP) en una solución de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) al 0.5% (peso/volumen) a concentraciones de 0.25, y 2.5 mg/ml, respectivamente, y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 10 minutos y se sometió a ultrasonido durante aproximadamente 5 minutos con hielo para obtener una solución de fármaco de 2.5 ó 25 mg/kg/día como CDHP. (b) Método de irradiación de radiaciones (rayos X): la irradiación local se llevó a cabo en cepas de tumores humanos transplantados en la región femoral derecha del ratón usando el Sistema de Irradiación de Rayos X MBR-1505R Tipo 2 de Hitachi Medical Corporation bajo una condición de irradiación (posición de irradiación) de tal manera que la exposición por ratón debería ser 2 Gy ó 5 Gy. Para evitar la irradiación sistémica, los ratones se
colocaron en una caja de almacenamiento hecha de plomo de tal manera que solo su pata derecha se expusiera a la radiación. (c) Prueba: las cepa de cáncer de pulmón humano (LC-11 ) transplantada subcutáneamente en el lomo de un ratón BALB/cA-nu y desarrollados de antemano se removieron, se cortaron en fragmentos pequeños de aproximadamente 2 x 2 mm2 con tijeras en solución salina fisiológica y se transplantaron subcutáneamente en la región femoral derecha de ratones de 5 a 6 semanas de edad de la misma cepa con una aguja de transplante. Los ratones se reprodujeron durante al menos 1 a 2 semanas y se dividieron en el grupo de control, el grupo de radiación sola, el grupo de fármaco solo, y el grupo de fármaco más radiación, de tal forma que el volumen del tumor y la desviación estándar (D.E.) en cada grupo (n = 6 por grupo) fuese lo más uniforme posible. Después, se inició la administración del fármaco y la irradiación de rayos X. Al grupo de tratamiento con fármaco se le administró con 0.1 ml cada uno de la solución de fármaco CDHP descrita líneas arriba por peso corporal de 10 g una vez al día durante 14 días consecutivos usando una sonda para administración oral. El grupo de radiación se irradió con 2 Gy ó 5 Gy de rayos X en aproximadamente 1 hora después de la administración de solución de fármaco CDHP en la forma descrita anteriormente en el día 1 , al principio de la prueba, y en el día 8. A los ratones portadores de tumores en el grupo de control (grupo de tratamiento sin radiación/sin fármaco) y al grupo de radiación sola, se les administró
oralmente 0.5% de solución de HPMC sola en la misma forma durante 14 días consecutivos. Mediante el uso de la siguiente fórmula numérica 1 , el volumen tumoral de cada ratón en cada grupo se obtuvo antes de comenzar el experimento de tratamiento, en los días 3, 5, 8 (1 semana después) y 1 1 durante el periodo de tratamiento, y en los días 15 (2 semanas después), 18,
22 (3 semanas después), 25, y 29 (4 semanas después) después de terminar el tratamiento. Se obtuvo un volumen tumoral relativo (VTR) con respecto al volumen tumoral al principio de la prueba para cada ratón. La figura 1 muestra el VTR y la desviación estándar (D.E.) en cada grupo como curva de crecimiento tumoral. Se obtuvo la velocidad media de inhibición del crecimiento tumoral (IR; %) en cada grupo de tratamiento con base en el grupo de control usando la siguiente fórmula numérica 2 en los días, 15, al final del pepodo de tratamiento, y 29, 4 semanas después y se muestra en el Cuadro 1. Fórmula Numérica 1 : Volumen Tumoral (mm3) = (eje mayor) x (eje menor)2 x 1/2 Fórmula Numérica 2: Velocidad de Inhibición del Crecimiento Tumoral (IR, %) - (1 -(volumen tumoral medio del grupo de tratamiento) / (volumen tumoral medio del grupo de control))
CUADRO 1
* p<0.05 en comparación con cualquiera de CDHP (2.5 mg/kg) y 2 Gy
(prueba Dannet). ** p<0.001 en comparación con cualquiera de CDHP (2.5 mg/kg) y 2 Gy (prueba Dannet). (d) Resultados de la Prueba: la irradiación con rayos X de 2 Gy en la cepa del tumor LC-11 mostró efectos antitumorales de 41 % en el día 15 y de 25% en el día 29. CDHP a ambas dosis de 2.5 y 25 mg/kg difícilmente mostró algún efecto antitumoral, pero mejoró significativamente el efecto de los rayos X usando irradiación de rayos X de 2 Gy en combinación, con efectos antitumorales de 41 % y de 57%, respectivamente, en el día 15 y de 25% y 46%, respectivamente, en el día 29. Este efecto fue comparable con el efecto antitumoral de la irradiación de rayos X de 5 Gy sola. Es decir, se encontró que la baja irradiación de rayos X alcanzó un efecto de la irradiación de rayos X de dosis elevadas mediante el uso de CDHP en forma combinada. Además, no se observaron reacciones negativas serias al fármaco tales como
pérdida de peso corporal y trastornos de la piel en los ratones receptores de CDHP y de rayos X combinados
EJEMPLO DE PRUEBA 2
(a) Preparación de solución de prueba' Se suspendió 3-c?ano-2,6-d?h?drox?p?pd?na (CNDP) en una solución de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) al 0 5% (peso/volumen) a concentraciones de 0 25, y 2 5 mg/ml, y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 10 minutos y se sometió a ultrasonido durante aproximadamente 5 minutos con hielo para obtener una solución de fármaco de 25 ó 50 mg/kg/día como CNDP (b) Método de irradiación de radiaciones (rayos X) la irradiación local se llevo a cabo en cepas de tumores humanos transplantados en la región femoral derecha del ratón usando el Sistema de Irradiación de Rayos X MBR-1505R Tipo 2 de Hitachi Medical Corporation bajo una condición de irradiación (posición de irradiación) de tal manera que la exposición por ratón debería ser de 2 Gy Para evitar la irradiación sistémica, los ratones se colocaron en una caja de almacenamiento hecha de plomo de tal manera que solo su pata derecha se expusiera a la radiación (c) Prueba la cepa de cáncer de pulmón humano (LC-1 1 ) transplantada subcutáneamente en el lomo de un ratón BALB/cA-nu y desarrollada de antemano se removieron, se cortaron en fragmentos
pequeños de aproximadamente 2 2 mm2 con tijeras en solución salina fisiológica y se transplantaron subcutáneamente en la región femoral derecha de ratones de 5 a 6 semanas de edad de la misma cepa con una aguja de transplante Los ratones se reprodujeron durante al menos 1 a 2 semanas y se dividieron en el grupo de control, el grupo de radiación sola, el grupo de fármaco solo, y el grupo de fármaco más radiación, de tal forma que el volumen del tumor y la desviación estándar (D E ) en cada grupo (n = 6 por grupo) fuese lo mas uniforme posible Después, se inició la administración del fármaco y la irradiación de rayos X Al grupo de tratamiento con fármaco se le administró 0 1 ml de la solución de fármaco CNDP descrita líneas arriba por 10 g de peso corporal una vez al día durante 14 días consecutivos usando una sonda para administración oral El grupo de radiación se irradió con 2 Gy ó 5 Gy de rayos X en aproximadamente 1 hora después de la administración de solución de fármaco CNDP en la forma descrita anteriormente en el día 1 , al principio de la prueba, y en el día 8 A los ratones portadores de tumores en el grupo de control (grupo de tratamiento sin radiación/sin fármaco) y al grupo de radiación sola, se les administró oralmente 0 5% de solución de HPMC sola en la misma forma durante 14 días consecutivos Mediante el uso de la fórmula numérica 1 antes mencionada, el volumen tumoral de cada ratón en cada grupo se obtuvo antes de comenzar el experimento de tratamiento, en los días 3, 5, 8 (1 semana después) y 11 durante el periodo de tratamiento, y 15 (dos semanas después) después de completar el tratamiento Se obtuvo un volumen tumoral relativo (VTR) con
respecto al volumen tumoral al principio de la prueba para cada ratón (figura 1 ). Se obtuvo entonces la velocidad media de inhibición del crecimiento tumoral (IR; %) en cada grupo de tratamiento con base en el grupo de control a partir de estos valores usando la fórmula numérica 2 antes mencionada en los días, 1 1 , durante el periodo de tratamiento, y 15, al final del periodo de tratamiento. Los resultados se muestran en el Cuadro 2.
CUADRO 2
(d) Resultados de la Prueba: La irradiación de rayos X de 2 Gy en la cepa de tumor LC-11 mostró efectos antitumorales de 27% en el día 11 y de 40% en el día 15. CDNP difícilmente mostró algún efecto antitumoral a una dosis elevada de 50 mg/kg, pero aumentó significativamente el efecto antitumoral de rayos X de 2 Gy a ambas dosis, de 25 y 50 mg/kg, con efectos antitumorales de 44.7% y de 44.4%, respectivamente, en el día 11 y de 54.6% y de 60.4%, respectivamente, en el día 15 usando en combinación irradiación de rayos X de 2 Gy. Este efecto fue comparable con el efecto antitumoral de la irradiación de rayos X de 5 Gy sola (46% en el día 11 y 56% en el día 15). Es
decir, se encontró que la radiación de rayos X en dosis baja alcanzaba un efecto de la irradiación de rayos X de dosis alta sola usando en combinación CNDP. Además, no se observaron reacciones negativas serias al fármaco tales como pérdida de peso corporal y trastornos de la piel en los ratones receptores de CNDP y de rayos X combinados.
EJEMPLO COMPARATIVO 1 Efecto mejorador a la radioterapia del Cisplatino
La terapia combinada usando radiación y cisplatino es una de las terapias comúnmente utilizadas en establecimientos clínicos para el tratamiento de cáncer de pulmón. Se verificó el efecto del cisplatino en la terapia combinada. (a) Preparación de solución de prueba I: La solución de cisplatino (0.5 mg/ml) disponible de Bristol-Myers Squibb Company se usó como tal. Se administraron 0.1 ml por 10 g de peso corporal de ratón para la dosis de cisplatino de 5 mg/kg, y se administraron 0.125 ml por 10 g de peso corporal de ratón para la dosis de 7.5 mg/kg. (b) Método de irradiación de radiaciones (rayos X): la irradiación local se llevó a cabo en cepas de tumores humanos transplantados en la región femoral derecha del ratón usando el Sistema de Irradiación de Rayos X MBR-1505R Tipo 2 de Hitachi Medical Corporation bajo una condición de irradiación (posición de irradiación) de tal manera que la exposición por ratón
debería ser 2 Gy ó 5 Gy. Para evitar la irradiación sistémica, los ratones se colocaron en una caja de almacenamiento hecha de plomo de tal manera que solo su pata derecha se expusiera a la radiación. (c) Prueba: las cepas de cáncer de pulmón humano LC-11 y transplantadas subcutáneamente en el lomo de un ratón BALB/cA-nu y desarrollados de antemano se removieron, se cortaron en fragmentos pequeños de aproximadamente 2 x 2 mm2 con tijeras en solución salina fisiológica y se transplantaron subcutáneamente en la región femoral derecha de ratones de 5 a 6 semanas de edad de la misma cepa con una aguja de transplante. Los ratones se reprodujeron durante al menos 1 a 2 semanas y se dividieron en el grupo de control, el grupo de radiación sola, el grupo de fármaco solo, y el grupo de fármaco más radiación, de tal forma que el volumen del tumor y la desviación estándar (D.E.) en cada grupo (n = 6 por grupo) fuese lo más uniforme posible. Después, se inició la administración del fármaco y la irradiación de rayos X. Al grupo de tratamiento con fármaco se le administró con OJ ml por peso corporal de 10 g de solución de cisplatino para una dosis de 5 mg/kg ó 0.125 ml por 10 g de peso corporal de esta solución para la dosis de 7.5 mg/kg en la vena caudal en el día 1 , y en el día 8. Para los ratones portadores de tumores en el grupo de control (grupo de tratamiento sin radiación/sin fármaco) y al grupo de radiación sola, se les administró solución salina fisiológica en la vena caudal en el día 1. Mediante el uso de la fórmula numérica 1 mencionada líneas arriba, el volumen tumoral de cada ratón en cada grupo se obtuvo antes de
comenzar el experimento de tratamiento, en los días 3, 5, 8 (1 semana después) y 1 1 durante el periodo de tratamiento, y en los días 15 (2 semanas después), 18, 22 (3 semanas después), 25, y 29 (4 semanas después) después de terminar el tratamiento. Se obtuvo un volumen tumoral relativo (VTR) con respecto al volumen tumoral al principio de la prueba para cada ratón. Después, se obtuvo la velocidad media de inhibición del crecimiento tumoral (IR; %) en cada grupo de tratamiento con base en el grupo de control usando la fórmula numérica 2 mencionada lineas arriba en los días, 15, al final del periodo de tratamiento, y en el día 29, 4 semanas después, como se muestra en el Cuadro 3.
CUADRO 3 Efecto en la Sensibilidad a la Irradiación de Rayos X del Cisplatino
(d) Resultados de la Prueba: El uso combinado de 5 mg/kg o de 7.5 mg/kg de CDDP y irradiación de rayos X de 2 Gy no mejoró notablemente los efectos antitumorales en comparación con el tratamiento con CDDP solo, y
el efecto mejorador de la radioterapia del CDDP parece ser muy débil en una sene de exámenes usando la cepa LC-1 1 de cáncer de pulmón humano
EJEMPLO DE PRUEBA 3 Efecto de la Irradiación en Trastornos de Tejidos Normales (Piel Normal)
(a) Preparación de solución de prueba Se suspendió CDHP en una solución de HPMC al 0 5% (peso/volumen) a una concentración de 5 0 mg/ml, y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 10 minutos y se sometió a ultrasonido con hielo enfriando durante 5 minutos para obtener una solución de fármaco de 50 mg/kg/día como CDHP (b) Método de irradiación de rayos X la irradiación local se llevó a cabo en la región femoral derecha del ratón usando el Sistema de Irradiación de Rayos X MBR-1505R Tipo 2 de Hitachi Medical Corporation bajo una condición de irradiación (posición de irradiación) de tal manera que la exposición por ratón debería ser de 20 Gy Para evitar la irradiación sistémica, los ratones se colocaron en una caja de almacenamiento hecha de plomo de tal manera que solo su pata derecha se expusiera a la radiación (c) Prueba Ratones BALB/cA-nu de 6 a 8 semanas de edad se dividieron en el grupo de control, el grupo de radiación sola, y el grupo de fármaco más radiación, cada uno consistiendo de 6 animales, y se inició la irradiación de rayos X Dado que el fármaco (CDHP) por sí mismo no induce
ningún efecto antitumoral o reacción negativa al fármaco incluso cuando se administra diariamente por vía oral, se omitió el grupo del fármaco solo. El grupo de radiación se irradió con 20 Gy de rayos X/ratón en el día 1 , al principio de la prueba, y en el día 3. El grupo de fármaco más radiación se irradió con rayos X en los días 1 y 3 como se describió anteriormente y se le administró por vía oral OJ ml de la solución de fármaco CDHP por 10 g de peso corporal una vez al día durante 7 días consecutivos usando una sonda para administración oral. Este grupo se irradió con 20 Gy de rayos X en aproximadamente 1 hora después de la administración de la solución de fármaco CDHP en la forma descrita anteriormente en los días 1 y 3. A los ratones normales en el grupo de control (grupo de tratamiento sin radiación/sin fármaco) se les administró oralmente 0.5% de solución de HPMC sola en la misma forma durante 7 días consecutivos. (d) Determinación de la severidad de trastornos de la piel: A partir de 7 días después del final de la prueba, se determinó la severidad de los trastornos de la piel en la región femoral ocasionados por la irradiación, mediante el método de Douglas, et al. (Douglas BG, et al.: The effect of small doses of X-rays on skin reactions in the mice and a basic interpretation. Radiation Res., 66: 401 -426, 1976.). (e) Resultados de la Prueba: En el grupo de radiación sola, la deshidratación y la queratinización de la piel (grados 1.0 a 1.5) y pérdida superficial de la piel (grados 2.5 a 3.0) comenzaron a desarrollarse en el día 10, y los trastornos de la piel de grados 1.5 ó mayores se observaron en los 6
animales después del día 14 (véase la figura 2). Por otro lado, se observaron trastornos moderados (enrojecimiento, hinchamiento) solo en 1 ó 2 ratones en el grupo de CDHP más radiación, y no se observó ninguna anormalidad en los otros ratones (véase figura 3). No se observó ningún trastorno de la piel en el grupo de control (véase la figura 4). Los resultados anteriores revelaron que el CDHP tuvo acciones de mejoramiento del efecto antitumoral de la irradiación de rayos X en el tumor y no exacerbó sino previno o redujo los trastornos ocasionados por la radiación en tejidos normales (en la presente, piel normal).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 1 : TABLETAS
CDHP 18 mg Almidón 1 10 mg Estearato de magnesio 17 mg Lactosa 40 mg Total 185 mg Se prepararon tabletas de 185 mg/tableta con la composición de la mezcla antes mencionada conforme con un método usual.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2: TABLETAS
CNDP 12 mg Lactosa 54 mg Celulosa Cristalina 20 mg Estearato de magnesio 5 mg Talco 3 mg Metilcelulosa 10 mg Total 104 mg Se prepararon tabletas de 104 mg/tableta con la composición de la mezcla antes mencionada conforme con un método usual.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 3: GRANULOS
CDHP 58 mg Lactosa 340 mg Almidón de maíz 450 mg Hidroxipropilmetilcelulosa 10 mg Total 850 mg Se prepararon granulos con la composición de la mezcla antes mencionada conforme con un método usual.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 4: SUPOSITORIO
CDHP 110 mg Witepsol W-35 900 mg Total 1058 mg Se preparó un supositorio con la composición de la mezcla antes mencionada conforme con un método usual.
Claims (1)
- NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un mejorador de radioterapia que comprende, como ingrediente activo un derivado de piridina representado por la fórmula general (1 ): en donde R1, R2, R4 pueden ser iguales o diferentes entre sí y representan un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, o un grupo hidroxi protegido, excluyendo el caso en el que R1, R2, y R4 son todos un átomo de hidrógeno, y R3 representa un átomo de halógeno, grupo amino, grupo carboxilo, grupo carbamoilo, grupo ciano, grupo nitro, grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, o un grupo carbonilo que contiene un grupo alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono. 2.- El mejorador de radioterapia de conformidad con la reivindicación 1 que comprende un derivado de piridina como ingrediente activo, caracterizado además porque en la fórmula general (1 ), R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes entre si y representan un grupo hidroxi o un grupo hidroxi protegido y R4 representa un átomo de hidrogeno 3 - El mejorador de radioterapia de conformidad con la reivindicación 1 que comprende un derivado de pipdina como ingrediente activo, caracterizado ademas porque en la formula general (1 ), R1 y R4 pueden ser iguales o diferentes entre si y representan un grupo hidroxi o un grupo hidroxi protegido, y R2 representa un átomo de hidrogeno 4 - El mejorador de radioterapia de conformidad con la reivindicación 1 que comprende un derivado de pipdina como ingrediente activo, caracterizado ademas porque en la formula general (1 ), cualquiera de dos de R1 , R2 y R4 representan un grupo hidroxi, el restante representa un átomo de hidrogeno, y R3 representa un átomo de halógeno o un grupo ciano 5 - El mejorador de radioterapia de conformidad con la reivindicación 1 que comprende un derivado de pipdina como ingrediente activo, caracterizado ademas porque en la formula general (1 ), R1 y R2 representan un grupo hidroxi, R3 representa un átomo de cloro, y R4 representa un átomo de hidrogeno 6 - El mejorador de radioterapia de conformidad con la reivindicación 1 que comprende un derivado de pipdina como ingrediente activo, caracterizado ademas porque en la formula general (1 ), R1 y R4 representan un grupo hidroxi, R3 representa un grupo ciano, y R2 representa un átomo de hidrogeno 7 - El mejorador de radioterapia de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, útil en combinación con radioterapia para cáncer 8 - El uso del mejorador de radioterapia de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la elaboración de un medicamento útil para radioterapia para cáncer, en donde el medicamento está adaptado para ser administrable con radiación 9 El uso de un derivado de pipdina representado por la fórmula general (1 ) en donde R1 , R2, R4 pueden ser iguales o diferentes entre sí y representan un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, o un grupo hidroxi protegido, excluyendo el caso en el que R1 , R2, y R4 son todos un átomo de hidrógeno, y R3 representa un átomo de halógeno, grupo ammo, grupo carboxilo, grupo carbamoilo, grupo ciano, grupo nitro, grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alquenllo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, o un grupo carbonilo que contiene un grupo alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono, para la producción de un mejorador de radioterapia 10.- El uso que se reclama en la reivindicación 9 en donde en la fórmula general (1 ), R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes entre sí y representan un grupo hidroxi o un grupo hidroxi protegido, y R4 representa un átomo de hidrógeno. 1 1 .- El uso que se reclama en la reivindicación 9 en donde en la fórmula general (1 ), R1 y R4 pueden ser iguales o diferentes entre sí y representan un grupo hidroxi o un grupo hidroxi protegido, y R2 representa un átomo de hidrógeno. 12.- El uso que se reclama en la reivindicación 9 en donde en la fórmula general (1 ), cualquiera de dos de R1 , R2 y R4 representan un grupo hidroxi, el restante representa un átomo de hidrógeno, y R3 representa un átomo de halógeno o un grupo ciano. 13.- El uso que se reclama en la reivindicación 9 en donde en la fórmula general (1 ), R1 y R2 representan un grupo hidroxi, R3 representa un átomo de cloro, y R4 representa un átomo de hidrógeno. 14.- El uso que se reclama en la reivindicación 9 en donde en la fórmula general (1 ), R1 y R4 representan un grupo hidroxi, R3 representa un grupo ciano, y R2 representa un átomo de hidrógeno. 1 5. El uso que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 9 a 14, en donde el mejorador está adaptado para ser administrable con radioterapia para cáncer.
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