MX2007010681A - Composiciones de geles locales. - Google Patents

Abstract

Se describen composiciones de gel alcoholicas locales que son utiles para suministrar niveles terapeuticos de un NSAID al objetivo en y por debajo de la piel. Las composiciones comprenden un farmaco localmente activo, un solvente alcoholico, un espesador polimerico, y opcionalmente un agente queratolitico. En una modalidad, la viscosidad excelente para aplicacion dermica se logra sin la necesidad de una etapa para neutralizar el pH de la composicion. Las composiciones locales libres de alcohol y alcoholicas que comprenden un profarmaco NSAID, tambien se describen. Las composiciones son particularmente utiles para el tratamiento de pseudofolliculitis barbae.

Description

COMPOSICIONES DE GELES LOCALES Referencia Cruzada con Solicitud Relacionada Esta solicitud reclama la prioridad de la Solicitud de Patente Provisional de E. U. No. 60/658,084, presentada el 3 de Marzo de 2005; la Solicitud de Patente Provisional de E . U. No. 60/681 , 102, presentada el 13 de Mayo de 2005; y la Solicitud de Patente Provisional de E. U. No. 60/690,201 , presentada el 14 de Junio de 2005, cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. Campo Técnico La presente invención se refiere a composiciones tópicas, particularmente composiciones tópicas que se utilizan para la aplicación de agentes farmacéuticos a la piel . La invención también se refiere a composiciones para el tratamiento del dolor resultante de la estimulación local de nociceptores en la piel, huesos, articulaciones y músculos y en desórdenes dérmicos en donde la inflamación es un componente de la patogénesis. Un ejemplo de tal desorden inflamatorio de la piel al que se hace referencia en la presente invención es pseudofolliculitis barbae. Campo de la Invención La patogénesis de una amplia variedad de desórdenes de la piel involucra un proceso inflamatorio. Con frecuencia, tales desórdenes involucran células inflamatorias (por ejemplo, neutrófilos polimorfonucleares y linfocitos) que se infiltran en la piel sin etiología infecciosa evidente o conocida. Los síntomas de las condiciones dérmicas inflamatorias generalmente incluyen eritema (enrojecimiento), edema (hinchazón), dolor, prurito, temperatura superficial incrementada y pérdida de función. Aunque se ha desarrollado un rango de tratamientos para las condiciones dérmicas inflamatorias, ninguno es completamente eficaz o libre de efectos secundarios adversos. Los tratamientos de diferentes condiciones dérmicas inflamatorias típicamente incluyen esteroides tópicos u orales (por ejemplo, para diversos tipos de eczema, acné y eritema multiforme); luz ultravioleta (por ejemplo, para eczema numular y fungoides de micosis); antibióticos y otras terapias anti-inflamatorias. Los corticoesteroides tienen la mayor importancia para el tratamiento de desórdenes dérmicos inflamatorios. Los corticoesteroides débiles a medianos, fuertes, (por ejemplo, derivados no fluorados de hidrocortisona) se emplean principalmente para la terapia de desórdenes dérmicos inflamatorios, alérgicos y pruríticos. Aunque el tratamiento a corto plazo (unos cuantos días o semanas) con esteroides orales es relativamente seguro, el tratamiento a largo plazo (más de 3 meses) puede causar efectos secundarios indeseables que incluyen síndrome de Cushing, adelgazamiento de la piel y susceptibilidad incrementada a la infección. Además, pueden retrasarse mejoras, tal como con los diversos tratamientos de acné, que duran varios meses. Existe también una variedad de agentes comúnmente empleados en la práctica médica, los cuales son no narcóticos y no esteroidales, pero que no obstante pueden utilizarse para combatir tanto i nfl amación como dolor. Estos son los salicilatos y también agentes que, con frecuencia, son llamados fármacos anti-inflamatorios no esteroidales (NSAI Ds) . Existe ahora una variedad de fármacos más recientes, disponi bl es. Aunque las estructuras químicas de estos agentes más recientes varían de una manera bastante amplia, una configuración estructural común de muchos de estos compuestos es la presencia de un grupo de ácido carboxílico (COOH). Por ejemplo, un grupo de NSAI Ds consiste en derivados de ácido propiónico (los así llamados " profenos", por ejemplo, ibuprofeno) y otro grupo de NSAI Ds consiste en derivados de ácido acético (por ejemplo, indometacina) . Los NSAI Ds pueden origi nar úlceras gástricas y sangrado en uso oral a largo plazo. Un propósito de la administración tópica de NSAI Ds es suministrar niveles terapéuticamente eficaces de fármaco al objetivo local (por ejemplo, nociceptores y células inflamatorias en la piel) mientras se evita el estómago y se previene el suministro sistémico. Desafortunadamente, con frecuencia, los NSAI Ds no son bien absorbidos cuando se administran de manera tópica. Aquellas formulaciones tópicas que proporcionan cierta absorción a través de la piel pueden dar como resultado el suministro sistémico sustancial y, con frecuencia, fallan en la proporción de niveles terapéuticos en la piel .

Además, la inflamación aguda y el dolor son tratados con frecuencia por la administración tópica de un contra-irritante. E n este aspecto, un agente ampliamente utilizado es salicilato de metilo, el cual se aplica con frecuencia a la piel en la forma de un ungüento o crema y el cual produce un efecto analgésico ligero, suavizante. Sin embargo, el salicilato de metilo sufre la desventaja de poseer un ol or, el cual bajo ciertas circunstancias, y en ciertos individuos, puede considerarse desagradable. La Patente de E. U. 4, 1 85, 100, titulada "Terapia de Fármaco Anti-l nflamatorio Tópico", describe un método para el tratamiento tópico de una condición inflamatoria de la piel que comprende la aplicación al área afectada de un agente anti-inflamatorio no esteroidal y de manera concurrente un corticoesteroide antiinfl amatorio tópicamente activo. Estos agentes se aplican en un vehículo tópico, dermatológicamente aceptable, seleccionado a partir del grupo que consiste en cremas, geles, ungüentos, polvos , aerosoles y soluciones adecuados para administración tópica. Kyuki et al. , " Efecto Anti-l nflamatorio de Ungüento de Dicl ofenaco-Sodio (Crema) en Aplicación Tópica" , Japan J . Pharmacol . 33, 121 -1 32 ( 1 983) , describe el efecto anti-i nflamatorio de un diclofenaco-sodio. Los ungüentos se preparan con tres clases de bases: bases litofílicas, de emulsión (crema) y gel y se comparan sus efectos anti-inflamatorios. La base de crema se reportó por Kyaki eí al. por tener el máximo efecto potente. La Solicitud de Patente EP Publicada EP 0151953, titulada "Sistema de Liberación de Fármaco Tópico", describe en las páginas 10-1 1 un sistema en gel de ibuprofeno CARBOPOL® que contiene ibuprofeno, propileno glicol, agua, CARBOPOL® 940 (polímero de ácido poliacrílico) y diisopropanolamina, como un ejemplo ilustrativo de una composición farmacéutica para absorción percutánea mediante aplicación tópica realizada en dos fases que contienen fármaco líquido, las cuales se mezclan en conjunto in situ justo antes de su uso para formar un gel que contiene fármaco súper-saturado. La solicitud EPO expone un sistema en gel no alcohólico para el suministro tópico de ibuprofeno. La Patente de E. U. 5,093, 133, titulada "Método para Suministro Percutáneo de Ibuprofeno Usando Gel Hidroalcohólico", describe un gel hidroalcohólico que comprende ibuprofeno, una hidroxipropilcelulosa o polímero de ácido poliacrílico, siendo el propilenglicol un ingrediente opcional pero preferido. La patente enseña además la deseabilidad de agregar agente de alcalinización a la formulación a fin de incrementar la absorción percutánea, la deseabilidad de agua y el uso de enantiómero-S . La Patente de E. U. 4,533, 546, titulada "Ungüentos Gelificados, Analgésicos, Anti-lnflamatorios", expone geles hidroalcohólicos que contienen NSAI D (por ejemplo, ibuprofeno) que tienen un pH en el rango de 7.0 a 9.0. El ungüento en gel comprende un compuesto anti-inflamatorio de ácido fenilacético, un polímero de carboxivinilo, una amina orgánica soluble en agua (por ejemplo, trietanolamina), y agua en donde la cantidad de amina orgánica es tal que el ungüento en gel tiene un pH en el rango de 7.0 a 9.0 y preferentemente 7.3 a 7.8. Los geles tópicos que contienen ibuprofeno se han descrito en la Patente de E. U. 6,277,362, Ita, emitida el 21 de Agosto del 2001 , para el tratamiento de pseudofolliculitis barbae (PFB). La Pseudofolliculitis barbae es un desorden de la piel que afecta básicamente a sujetos que tienen cabello ondulado. Un cabello ondulado tiende a crecer al curvarse hacia atrás en dirección a la piel . En el transcurso del crecimiento de un solo día, la punta del eje capilar puede presionarse hacia atrás en dirección a la piel. Ya que el rastrillo deja un borde rapado afilado en la punta del cabello, el cabello puede realmente penetrar la piel y continuar el procedimiento hacia dentro. La epidermis (es decir, la capa más externa de la piel) contiene queratinocitos. En respuesta a la penetración, (por ejemplo, por un cabello) , los queratinocitos y otras células residentes no derivadas de manera hematopoyética producen diversas citoquinas que estimulan la migración de células T y la expresión de moléculas de adhesión. Como resultado, las células inflamatorias (por ejemplo, neutrófilos polimorfonucleares y linfocitos) se infiltran en la piel (desde la dermis), dando como resultado una protuberancia hinchada en la región. PFB de soplido completo se caracteriza típicamente por protuberancias de irritación, comezón y decoloración de las áreas afectadas. PFB se vuelve parte de un ciclo de aceleración. Las protuberancias se presentan la siguiente vez que toma lugar la rasurada, dando como resultado un corte del área elevada e irritación posterior. De manera adicional , las complicaciones de PFB incluyen celulitis, furunculosis, y cicatrices hipertróficas o queloides. La infección bacteriana secundaria también puede resultar de PFB. La técnica anterior conocida por los inventores con respecto al sujeto de PFB incluye las siguientes referencias: Patente de E. U. 3,981 ,681 , emitida a Mario de la Guarida, el 21 de Septiembre de 1976; la Patente de E. U. 4,228, 163, emitida a William E. Bliss, el 14 de Octubre de 1980; la Patente de E. U. 4,525,344, emitida a Ronald J. Tutsky, el 25 de Junio de 1 985; la Patente de E. U . 4,775, 530, emitida a Nicholas V. Perricone, el 4 de Octubre de 1988; y la Patente de E. U. 5,034,221 , emitida a Steven E. Rosen et al. , el 23 de Julio de 1991 . Típicamente, las formulaciones tópicas y, particularmente, las formulaciones en gel se engrosan mediante el uso de espesadores poliméricos muy conocidos, tales como los materiales CARBOPOL® que son copolímeros y polímeros de ácidos poliacrílicos. El uso convencional de tales polímeros como espesadores en formulaciones tópicas requiere que los polímeros se neutralicen con objeto de obtener el desempeño espesante adecuado. De este modo, por ejemplo, Fresno er al. , Eur. J. Pharm. Biopharm. : 54:329-335 (2002), declara lo siguiente: "Como en el caso de otras resinas CARBOPOL™, la neutralización de dispersiones ULTREZ™ 10 es esencial para desarrollar las propiedades reológicas y, en consecuencia, mecánicas del polímero... " Las formulaciones tópicas que requieren el uso de espesadores poliméricos neutralizados también se exponen en la Patente de E. U. 5,976,566, Samour er al. , emitida el 2 de Noviembre de 1999, y Akbari et al. , FIP World Congreso Proceedings, Niza, Francia (2002). Lo que se necesita en la materia es una formulación tópica que proporcione el suministro de concentraciones eficaces de un fármaco activo para tratar una condición dérmica inflamatoria con propiedades reológicas favorables, suministro sistémico mínimo, y rápido suministro epidérmico y dérmico. Breve Descripción de la Invención Se han descubierto nuevas composiciones que, cuando se aplican de manera tópica, suministran niveles terapéuticos de un NSAID a un individuo con un desorden inflamatorio local. Sorprendentemente, se ha descubierto que las composiciones de la presente invención tienen una o más propiedades farmacodinámicas ventajosas y proporcionan niveles terapéuticos de NSAI D a un diverso rango de desórdenes inflamatorios locales. Además, se obtienen niveles terapéuticos de un NSAI D con mínimo suministro sistémico. En una modalidad, la presente invención proporciona una composición que comprende un pro-fármaco de NSAI D, un solvente, y un agente espesante en donde el pro-fármaco de NSAI D es un éster de alquilo no sustituido de NSAI D de tipo ácido fenilacético, en donde el agente espesante es opcionalmente un agente espesante polimerico. En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición que comprende una composición que comprende un NSAI D, un pro-fármaco de NSAI D, un solvente y al menos un excipiente seleccionado a partir de espesadores, humectantes, queratolíticos, aceites, emolientes, surfactantes, preservativos, colorantes, bloqueadores UV, antioxidantes y perfumes. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de un desorden dérmico inflamatorio que comprende la administración tópica a un sujeto que necesita del mismo, un pro-fármaco de NSAI D, en donde el pro-fármaco de NSAI D es un éster de alquilo de NSAID de tipo ácido fenilacético y en donde el sujeto es un humano, un animal de granja (por ejemplo, ovejas y ganado, aves de corral y puercos, etc.) o un animal de compañía (perros, gatos, caballos, etc.). En otra modalidad, una composición en gel alcohólica que comprende: uno o más solventes alcohólicos en una cantidad de aproximadamente 10% hasta aproximadamente 90%, uno o más NSAI Ds en una cantidad total de aproximadamente 0.001 % hasta aproximadamente 25%, un espesador polimérico en una cantidad de aproximadamente 0.05% hasta aproximadamente 5%, y uno o más agentes queratol?tícos se presentan en una cantidad de concentración de agente queratolítico total de aproximadamente 0.015% hasta aproximadamente 25, y en donde el NSAI D se disuelve sustancialmente en el uno o más solventes alcohólicos.

En una modalidad, una composición comprende: uno o más solventes alcohólicos en una cantidad de aproximadamente 50% hasta aproximadamente 70%, un NSAID en una cantidad total de aproximadamente 5% hasta no más de aproximadamente 25%, y un espesador polimérico en una cantidad de aproximadamente 0.05% hasta aproximadamente 2%, y agua en una cantidad desde 0 hasta aproximadamente 20%. En una modalidad, una composición comprende: uno o más solventes alcohólicos en una cantidad de aproximadamente 10% hasta aproximadamente 90%, uno o más fármacos tópicamente activos en una cantidad total de aproximadamente 0.001 % hasta aproximadamente 25%, y un espesador polimérico en una cantidad de aproximadamente 0.05% hasta aproximadamente 5%, en donde el fármaco tópicamente activo se disuelve sustancialmente en el uno o más solventes alcohólicos, en donde la composición tiene una viscosidad de aproximadamente 2,000 cps hasta aproximadamente 50,000 cps sin la adición de un agente de alcalinización. En una modalidad, una composición de gel alcohólico comprende al menos un solvente alcohólico presente en una cantidad total desde aproximadamente 30% hasta aproximadamente 90%, al menos un NSAI D que tiene un grupo de ácido carboxílico, y al menos un espesador polimérico seleccionado a partir del grupo que consiste en espesadores de ácido poliacrílico y espesadores de alquilhidroxicelulosa presentes en una cantidad de espesador total de aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 5%, en donde después del almacenamiento de la composición, la formación de éster entre el al menos un solvente alcohólico y el grupo de ácido carboxílico es de menos de aproximadamente 0.03% por día. También se proporciona en otra modalidad un método para el tratamiento de un desorden inflamatorio local que comprende la aplicación a la piel de un sujeto que necesita del mismo de una composición tópicamente aceptable de la presente invención. También se proporcionan en otra modalidad sistemas de suministro (que incluyen dispositivos de almacenamiento) útiles para el suministro de cualquiera de las composiciones de la presente invención. Opcionalmente, el desorden dérmico inflamatorio es pseudofolliculitis barbae. Breve Descripción de los Dibujos La Figura 1 muestra los efectos estabilizadores de viscosidad del ácido salicílico con el almacenamiento. La Figura 2 muestra los efectos estabilizadores de pH del ácido salicílico con el almacenamiento. La Figura 3 muestra los efectos estabilizadores del ácido salicílico con el almacenamiento como una gráfica de pH contra viscosidad. La Figura 4 muestra gráficas de logl OP contra cambio de viscosidad después de la adición de diversos fármacos activos. La Figura 5 muestra la absorción percutánea de composiciones presentes.

La Figura 6 muestra el cromatograma UV (220 nm) de HPLC después de la inyección de la Fórmula 1 a al macenada 3 meses ~25°C. La Fi gura 7a muestra el espectro de masa ESl positivo para el pico de ibuprofeno. La Figura 7b muestra el espectro UV para el ibuprofeno. La Figura 8a muestra el espectro de masa ES l positivo obtenido a partir del pro-fármaco. La Figura 8b muestra el espectro UV obtenido del pro-fármaco. La Figura 9 m uestra la generación de pro-fármaco con tiempo de al macenamiento y el efecto positivo del ácido salicílico. La Figura 10 muestra la generación de pro-fármaco con tiempo de almacenamiento y el efecto negativo de l a adición del agente de alcalinización. La Figura 1 1 muestra la generación de pro-fármaco con tiempo de almacenamiento y el efecto negativo de la adición del agente de alcalinización - estudio prolongado. La Figura 12 muestra la generación de pro-fármaco con tiempo de almacenamiento y el efecto de la adición de agente de alcali nización y concentración de NSAI D. La Figura 1 3 muestra el efecto del ácido salicílico de agente queratolítico en la formación de pro-fármaco después del al macenamiento de la composición 1 a. Descripción Detallada de la Invención Según se utiliza en la presente, se aplican las siguientes definiciones: Definiciones "%" , en relación a una concentración de un componente de una composición, significa la proporción en peso de un componente respecto al peso total expresado como un porcentaje, a menos que se establezca de otro modo. "Solvente" significa un solvente o sistema de solvente, en donde, una porción sustancial de un fármaco tópicamente activo puede solubilizarse en el mismo, en composiciones de la presente invención. "Agente de Alcalinización" significa un agente conocido en la materia para agregarse de manera útil a una composición con objeto de incrementar el pH de la composición. Los ejemplos no limitantes de tales agentes de alcalinización incluyen hidróxido de amoniaco, sales de metal de tierra alcalina tal como óxido de magnesio, hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de aluminio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio y lo similar. Otros ejemplos incluyen sales básicas orgánicas, tales como alcanolaminas tales como metanolamina, etanolamina, propanolamina, butanolamina, dimetanolamina, dietanolamina, dipropanolamina, dibutanolamina, diisopropanolamina, trimetanolamina, trietanolamina, tripropanolamina, diisopropanolamina, tributanolamina, aminometilpropanol, N-metil glucamina, tetrahidroxipropil etileno diamina, y lo similar; alquilaminas tales como metilamina, etilamina, propilamina, butilamina, dietilamina, dipropilamina, isopropilamina y lo similar. "Desorden" significa cualquier patología anormal. Un desorden puede ser heredado, infeccioso, adquirido, inducido (por ejemplo, dermatitis por contacto o inflamación después de incisión quirúrgica), crónico o agudo. "Excipientes" significa cualquier material que se combina con un fármaco con objeto de producir una forma de dosis de fármaco. Los ejemplos no limitantes de excipientes incluyen, por ejemplo, espesadores, humectantes, queratolíticos, aceites, emolientes , surfactantes, preservativos, colorantes, bloqueadores UV, antioxidantes, perfumes, aceite mineral, petrolato líquido, petrolato blanco, glicerina, polietileno glicol y propileno glicol . "Agente espesante" significa cualquier agente útil como un auxiliar para engrosar o agregar estructura a formulaciones tópicas. Estos agentes imparten estabilidad física y viscosidad incrementada. Los ejemplos no limitantes de agentes espesadores son gomas y polisacáridos naturales, espesadores minerales, aceites y espesantes poliméricos sintéticos. Adicionalmente, un agente espesante se refiere a uno o más agentes que, en combinación, dan como resultado una viscosidad adecuada para aplicaciones dermatológicas. "Fármaco tópicamente activo" significa un compuesto farmacéutico o botánico que puede aplicarse a la piel en una composición útil con una actividad que tiene eficacia terapéutica contra un objetivo local. Los fármacos tópicamente activos incluyen todos los polimorfos de fármaco, hábitos de cristal de los mismos , pro-fármacos e isómeros de los mismos (incluyendo isómeros ópticos, geométricos y tautoméricos), sales de enantiómero, solvatos y complejos de los mismos y solvatos y complejos de sales de los mismos. "Objetivos Locales" significan, a manera de ejemplo, piel , articulaciones, músculo y ligamentos. "Desorden Inflamatorio Local" significa un desorden en donde un proceso inflamatorio es un componente de un desorden de un objetivo local. "Pro-fármaco" significa un derivado químico farmacológicamente inactivo o menos activo de un fármaco tópicamente activo que puede convertirse a la forma más activa ("fármaco principal") mediante una hidrólisis enzimática o. química in vivo. El pro-fármaco consiste en el fármaco principal enlazado de manera covalente a otro compuesto ( el "pro-elemento"). Según se utiliza en la presente, el pro-fármaco no incluye un derivado NSAI D formado por esterificación en una funcionalidad de ácido carboxílico de NSAI D con un radical aciloxialquilo. "Éster de pro-fármaco" denota un pro-fármaco en donde el pro-elemento es un enlace de éster al fármaco principal. "Cantidad segura y eficaz" significa una cantidad de la composición que es suficiente para proporcionar el tratamiento adecuado de la condición a tratarse, pero no es tan grande para proporcionar efectos secundarios indeseables al usuario. "Libre de agente sustancialmente alcalinizante" significa que l a composición comprende nulo agente de alcali nización diferente de un agente de alcalinización que se presenta como un contami nante de otros componentes utilizado en l a preparación de tal composición. "Tratamiento" significa tratamiento curativo, paliativo y/o profiláctico. "Tratamiento" no se intenta que indique un efecto cuantitativo, si no más bien que ha existido un efecto benéfico clínicamente observable. Por ejemplo, tratamiento profiláctico incl uye una situación donde una composición de la presente invención se administra a un sujeto antes de que sean observables los síntomas y posteriormente ocurran los síntomas, sino en un menor grado que sin la administración. Composición "Tópicamente aceptable" y "dermatológicamente aceptable" significa que, cuando se aplica a la piel , no existe irritación dérmica significativa bajo circunstancias de uso normal con pacientes típicos. "Viscosidad" significa fluidez l íquida según se mide por un Reómetro Ultra Programable DV-l l l Brookfield , aguja #LV4, 1 0 rpm . Las composiciones de acuerdo con la presente invención tienen una o más características superiores, deseadas en una formulaci ón tópica, es decir (1 ) estabilidad de pH, (2) estabilidad de viscosidad; (3) sumi nistro sistémico mínimo; (4) rápido sumi nistro de niveles terapéuticos de un fármaco tópicamente activo en la pi el ; (5) suministro de altos niveles de un fármaco tópicamente activo a la piel; (6) suministro de niveles terapéuticos prolongados de un fármaco tópicamente activo durante un periodo de tiempo prolongado; (7) propiedades reológicas que incrementan la exposición de la piel al fármaco tópicamente activo; (8) generación de pro-fármaco; y (9) inhibición de la formación de pro-fármaco. Composiciones de Pro-fármaco Se ha descubierto sorprendentemente que los pro-fármacos de NSAI D pueden formularse en composiciones de la presente invención, de tal modo que existe suministro de fármaco superior a objetivos locales mientras el suministro sistémico permanece al mínimo. Sin relacionarse con teoría alguna, se cree que la naturaleza hidrofóbica de los pro-fármacos de NSAI D permite un suministro dérmico superior. Tal suministro es seguido por la liberación del pro-elemento mediante enzimas residentes en la piel (por ejemplo, esterasas), convirtiendo el pro-fármaco al fármaco principal, menos hidrofóbico. Este fármaco menos hidrofóbico ha reducido la habilidad para difundirse hacia las regiones más vascularizadas. De acuerdo con la presente invención, un pro-fármaco de un fármaco tópicamente activo tiene actividad farmacológica reducida o nula, pero cuando se administra de manera tópica, el fármaco se convierte en un fármaco que tiene la actividad deseada (el fármaco princi pal). Los pro-fármacos ejemplares de la presente invención incluyen pro-fármacos de NSAI D, por ejemplo, pro-fármacos de NSAI D del tipo de ácido fenilacético. Otros NSAI Ds ejemplares y clases de NSAI D útiles en la presente invención se exponen donde sea en la presente. Aquellos expertos en la materi a reconocerán fácil mente una funcionalidad en un fármaco tópicamente activo que es útil para derivación a fin de agregar el pro-elemento a través de un enlace al NSAI D que puede procesarse en tejidos locales a fi n de formar el fármaco principal . La selección del pro-elemento permite la modulaci ón de momento de dipolo, carga, velocidad de difusión y velocidad de disociación hidrol ítica para formar el fármaco "pri ncipal" . Los pro-fármacos pueden formarse a partir de un fármaco pri nci pal , por ejemplo, mediante adición de un pro-elemento a través de esterificación de una funcionalidad de ácido carboxílico (por ejemplo, NSAI Ds derivados de ácido carboxílíco de aril o) . El hidrógeno del grupo hidróxilo del ácido carboxílico se reemplaza, por ejempl o, por alquilo o arilo o carbonilo. Un alquilo puede sustituirse o no sustituirse, por ejemplo, tal como - alquiloxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilaminoalquilo, ami noalquilo o alquilcarbonilaminoalquilo. Otros ejemplos de pro-elementos son metilo, etilo, isopropilo, n-propil o, tert-butilo, butilo, pentilo, metoxi , tert-butoxi , metoxietilo, etoxi metilo, metoximetilo, fenilo, carboxietilo, metoxicarbonilmetilo, metoxicarboniletil o, tert-butoxicarbonil aminometil o, metoxicarbonilo , aminometilo y metilcarbonil-aminometilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mi smos. También puede producirse un pro-fármaco para formar un éster de amida o un tioéster. Puede formarse un pro-fármaco en un NSAID, por ejemplo, al agregar un pro-elemento al NSAID a través de la formación de éter en una funcionalidad de hidróxilo en donde el hidrógeno de la funcionalidad hidróxilo se reemplaza por un alcanoiloxialquilo. Un pro-elemento también puede enlazarse a un NSAID a través de la formación de carbonatos, carbamatos y amidas unidas de manera covalente a través del carbono de carbonilo. Los métodos para la preparación de pro-fármacos se describen en la presente. Se describen métodos adicionales en, por ejemplo, la Patente de E.U. 5,073,641, Patente de E.U. 5,998,465, Patente de E.U. 5,811,438, Patente de E.U. 6,730,696, Patente de E.U. 6,620,813, Patente de E.U. 6,143,734, Patente de E.U. 5,750,564, Patente de E.U. 5,484,833, Patente de E.U. 5,315,027, Patente de E.U. 4,990,658, Patente de E.U. 4,851,426, Patente de E.U. 4,049,700 y Patente de E.U.3,228,831. Las citas de patentes anteriores se incorporan en la presente para referencia en su totalidad. Los fármacos tópicamente activos, útiles como pro-fármacos en la presente invención, son opcionalmente escasamente solubles, prácticamente insolubles en agua o insolubles en agua. Opcionalmente, los fármacos tópicamente activos contienen una funcionalidad de ácido carboxílico y/o una funcionalidad de hidróxilo. Opcionalmente, los fármacos tópicamente activos contienen una funcionalidad de ácido carboxílico y/o una funcionalidad de hidróxilo y son insolubles en agua o prácticamente insolubles en agua. Propiedades Superiores Con la presente invención, es posible ahora preparar composiciones con diferentes propiedades farmacodinámicas mediante selección del NSAI D, pro-elemento y solvente. Las composiciones de la presente invención proporcionan adicionalmente una o más características superiores de formulación tópica cuando se comparan con el NSAI D principal correspondiente (por ejemplo, ketoprofeno es el NSAI D principal correspondiente de éster de isobutilo de ketoprofeno): (1 ) mayores niveles de fármaco en la piel o tejido más profundo (por ejemplo, articulaciones o músculos); (2) nivel más prolongado de un NSAI D en la piel o tejido más profundo (por ejemplo, articulaciones o músculos) ; y/o (3) suministro más rápido de un NSAID en la piel o tejido más profundo (por ejemplo, articulaciones o músculos). Además, los esteres de pro-fármaco de NSAI D, de acuerdo con la presente invención, pueden aplicarse de manera tópica en una variedad de composiciones. Las composiciones que comprenden tales pro-fármacos, generalmente pueden elaborarse para contener cantidades mayores de tal pro-fármaco cuando se comparan con el NSAI D principal correspondiente. Las composiciones que comprenden pro-fármacos NSAI D son especialmente útiles para condiciones donde es deseable producir rápidamente niveles de un NSAI D en un sitio objetivo. Las composiciones que comprenden pro-fármacos de NSAI D son especialmente útiles para condiciones donde es deseable lograr penetración. Las composiciones que comprenden tales pro-fármacos pueden tener alcohol reducido a una concentración dada de pro-fármaco cuando se comparan con el NSAI D correspondiente. Tales composiciones de alcohol reducidas son útiles para desórdenes inflamatorios locales cuando el alcohol es indeseable (por ejemplo, condiciones donde se contra-indican agentes de secado). Tales condiciones indeseables incluyen condiciones donde es indeseable secar o el secado ulterior de la piel . Los ejemplos de tales desórdenes especialmente útiles para tratamiento con composiciones de alcohol reducido de esteres de pro-fármaco de NSAI D son psoriasis y dermatitis. Las composiciones de pro-fármaco de NSAI D de la presente invención pueden ser geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, ungüentos, polvos, aderezos, espumas, películas, parches dérmicos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendajes, micro-emulsiones y/o liposomas. Los vehículos opcionales incluyen alcohol, agua, aceite mineral, petrolato líquido, petrolato blanco, glicerina, glicol de polietileno y glicol de propileno. Pueden incorporarse mejoradores de penetración. Las composiciones de pro-fármaco de NSAI D pueden prepararse mediante disolución de todo o sustancialmente todo un pro-fármaco de NSAI D en un solvente. Los ejemplos no limitantes de solventes útiles o de sistemas de solvente son alcoholes, organogeles, agentes de acomplejamiento, ciclodextrinas, liposomas, microsomas, fosfolípidos/copolímeros, y emulsiones de aceite en agua. Las composiciones de pro-fármaco de NSAI D también pueden prepararse sin adición significativa alguna de solvente. Los solventes, en composiciones de la presente invención, tienen efecto sorprendente sobre el suministro de fármaco de composiciones de la presente invención. Sin relacionarse con teoría alguna, los inventores creen que los NSAI Ds se absorben en la piel por dos diferentes mecanismos: difusión a partir del solvente y transporte de manera concurrente con el solvente. Ambos mecanismos se competen mediante evaporación del solvente, especialmente en caso de solventes volátiles. Sin embargo, en composiciones de NSAI D elevadas (por ejemplo, aproximadamente 5% o más), la absorción de NSAI D a través de ambos mecanismos puede acelerarse sustancialmente. Esto se cree que da como resultado un suministro de fármaco más rápido, altos niveles de fármaco en sitios objetivo y penetración más profunda. No obstante, la naturaleza más hidrofílica de la dermis puede dar como resultado el suministro sistémico sorprendentemente mínimo de NSAI Ds en composiciones que contiene un solvente de alcohol. Debido a que los pro-fármacos de NSAI D generalmente tienen solubilidad en alcohol incrementada cuando se comparan con los NSAI Ds correspondientes, ahora es posible preparar una composición dermatológicamente aceptable con contenido reducido de un solvente de alcohol (u otro solvente orgánico). Formulaciones En una modalidad, la presente invención proporciona una composición que comprende un pro-fármaco de NSAI D, un solvente, y un agente espesador en donde el pro-fármaco de NSAI D es un éster de alquilo no sustituido de NSAI D de tipo ácido fenilacético en donde el agente espesante es opcionalmente un agente espesante polimérico (tales agentes se describen donde sea en la presente) . Opcionalmente, el agente espesante se presenta en una cantidad de aproximadamente 0.05% hasta aproximadamente 5%. En una modalidad, la presente invención proporciona una composición que comprende un pro-fármaco de NSAI D, un solvente, y un agente espesante en donde el pro-fármaco de NSAID es un éster de alquilo no sustituido de un NSAI D diferente del naproxeno en donde el agente espesante es opcionalmente un agente espesante polimérico (tales agentes se describen donde sea en la presente). En una modalidad, la presente invención proporciona una composición que comprende un pro-fármaco de NSAI D, un solvente, y un agente espesante en donde el pro-fármaco de NSAI D es del tipo de NSAI D seleccionado a partir del grupo que consiste en NSAI D de tipo fenilacético, NSAID de tipo mefanámico, NSAID de tipo oxicam, y NSAI D de tipo indometacina y en donde el pro-fármaco de NSAI D es un éster de alquilo no sustituido.

En una modalidad, la presente invención proporciona una composición que comprende un pro-fármaco de NSAI D de éster de alquilo no sustituido de C?-C3 carbono, un solvente, y un agente espesante. En una modalidad, la presente invención proporciona una composición que comprende un pro-fármaco de NSAI D de éster, un solvente, y un agente espesante, en donde el pro-fármaco de NSAID es un pro-fármaco de ibuprofeno, y en donde el pro-elemento es un enlace de éster (es decir, enlazado por éster) al NSAID y en donde el pro-elemento es un amidilo, un tio y/o un alquilo no sustituido. En las modalidades de pro-fármaco de la presente invención, el agente espesante es opcionalmente un agente espesante polimérico (tales agentes se describen donde sea en la presente). Opcionalmente, el agente espesante se presenta en una cantidad de aproximadamente 0.05% hasta aproximadamente 10%. Opcionalmente, el porcentaje es de aproximadamente 0.05% hasta aproximadamente 5%; opcionalmente, de aproximadamente 0.05% hasta aproximadamente 2%. En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición que comprende un NSAI D, un pro-fármaco de NSAI D, un solvente y al menos un excipiente tal como un espesador, un humectante, un queratolítico, un aceite, un emoliente, un surfactante, un preservativo, un colorante, un bloqueador UV, un antioxidante o un perfume. Opcionalmente, el pro-fármaco de NSAI D puede metabolizarse para formar el NSAI D (por ejemplo, una co- formulación de flurbiprofeno y éster de etilo de flurbiprofeno) . Las composiciones de la presente i nvención que comprenden un NSAI D y un pro-fármaco de NSAI D tienen efectos sorprendentemente benéficos en desórdenes i nflamatorios locales . Si n relacionarse con teoría alguna, se cree que el pro-fármaco de NSAI D da como resultado una difusión más rápida y mayor localización que el NSAI D princi pal correspondiente. El pro-fármaco, después de suministrarse al tejido objetivo, se convierte en el NSAI D principal. Se cree que la conversión al 100% en el NSAI D principal no es instantánea después de absorción en la piel . Se cree que el pro-fármaco de NSAID no es tan activo como el fármaco principal en el siti o de acción. El NSAI D en la composición generalmente proporciona un suministro de fármaco más lento como resultado de la hidrofobicidad inferior del NSAI D, si no que proporciona una mayor actividad una vez en el sitio local . Sin tomar en cuenta el mecanismo, la combinación de pro-fármaco de NSAI D/NSAI D da como resultado composiciones con suministro no solo rápido si no prolongado, pero mayor concentración local del fármaco activo en tejidos objetivo. La co-formulación de un NSAI D y pro-fármaco de NSAI D, de acuerdo con la presente invención, puede elaborarse mediante una etapa de combi nación de un NSAI D, un pro-fármaco de NSAI D, un solvente y opcionalmente uno o más exci pientes para formar una composición dermatológicamente aceptable. Opcionalmente, el solvente en una composición de pro-fármaco de NSAI D de la presente invención puede ser un solvente alcohólico o un solvente no alcohólico. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de un desorden inflamatorio epidérmico que comprende la administración tópica en un sujeto que necesita de lo mismo, de un pro-fármaco de ibuprofeno, en donde el inflamatorio epidérmico se selecciona a partir del grupo que consiste en psoriasis, foliculitis, PFB, y/o dermatitis. La dermatitis puede ser, por ejemplo, dermatitis por contacto, dermatitis ocupacionalmente adquirida y lo similar. Las composiciones de pro-fármaco de NSAI D antes mencionadas de la presente invención pueden ser geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, ungüentos, polvos, aderezos, espumas, películas, parches dérmicos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendajes, microemulsiones y/o liposomas. Los vehículos opcionales incluyen alcohol , agua, aceite mineral, petrolato líquido, petrolato blanco, glicerina, glicol de polietileno y glicol de propileno. Pueden incorporarse mejoradores de penetración. Se ha descubierto que las composiciones de pro-fármaco de NSAI D de la presente invención pueden ser una composición de organogel y son particularmente útiles para administración tópica de pro-fármacos de NSAID. Uno de tales tipos de organogel útiles en la presente es un organogel de lecitina obtenido mediante adición de pequeñas cantidades de agua a una solución de lecitina en solventes orgánicos. En general, los organogeles de lecitina se preparan a temperatura ambiente mediante , por ejemplo, disol ución de lecitina en un solvente orgánico y adición de suficiente agua mientras se agita para obtener el gel con una viscosidad deseada. Pueden disolverse uno o más pro-fármacos de NSAI D en el solvente orgánico antes de la adición de lecitina. Los solventes orgánicos útiles en la presente incluyen, como ejemplos no limitantes, hidrocarburos, éteres, ami nas y esteres . Opci onal mente, el solvente orgánico es un éster de ácido graso tal como pal mitato de isopropilo o miristato de isopropilo. Opcional mente, el organogel de la presente i nvención es un organogel plurónico. Opcionalmente, el surfactante pl urónico es un copolímero en bloque de óxido de etileno y óxido de propileno. El pl urónico puede agregarse a la solución de agua (la cual puede tener opcionalmente un fármaco disuelto en ella) antes de su adición a la sol ución de solvente orgánico/l ecitina. A manera de ejempl o, los plurónicos se incorporan típicamente en organogeles para estabilizar la matriz de gel en donde el i ngrediente de lecitina no es de pureza elevada. Además, se ha descubierto que en organogeles de la presente invención, el solvente orgánico puede reducirse o reemplazarse por un éster de pro-fármaco de NSAI D. Esto permite que las composiciones se preparen a una mayor concentración de NSAI D total . Tales composiciones son también útiles para sol ubilizar un fármaco adicional de escasa sol ubilidad en agua. Se ha descubierto además que los pro-fármacos de NSAI D de la presente invención pueden formularse en una composición libre de alcohol del tipo de copolímero de fosfolípidos/polioxi-etilenopolioxipropileno. Además, la concentración de fosfolípidos puede reducirse o reemplazarse por el pro-fármaco de NSAI D. Esto proporciona una composición con una concentración útil de profármaco de NSAI D, una viscosidad útil , aún no deposita cantidades sustanciales de ingrediente inerte en la piel. Además, para algunos desórdenes inflamatorios locales, los fosfolípidos depositados en la piel pueden tener un efecto suavizante e incluso terapéutico (por ejemplo, quemadura a partir de exposición a UV). Las emulsiones de aceite en agua (o/w) son composiciones útiles para pro-fármacos NSAI D de la presente invención. Tales composiciones se elaboran de una fase de aceite, una fase de agua y un emulsificante. La fase de aceite es un solvente útil para el pro-fármaco de NSAI D así como también otros fármacos hidrofóbicos y/o excipientes. La fase de agua puede solubilizar útilmente fármacos hidrofílicos y/o excipientes. Opcionalmente, el solvente para el profármaco NSAI D se reduce o reemplaza por el pro-fármaco NSAI D si es un pro-fármaco de NSAI D líquido. A manera de ejemplo, los emulsificadores típicos son surfactantes no iónicos o aniónicos como trioleato de sorbitan de polioxietileno 20 (polisorbato 85), monolaurato de sorbitan, estearato sódico de laurel éter de polioxietileno 4 y lo similar. Las emulsiones de aceite en agua son especialmente benéficas para pro-fármacos de NSAI D de la presente invención debido a que un experto en la materia es capaz de aj ustar la proporción de aceite/agua a fin de proporcionar suficiente solubilización del fármaco y, al mismo tiempo, el óptimo suministro del fármaco (es decir, el movimiento del fármaco desde la formulación hasta la piel). Métodos de Tratamiento En una modalidad, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de un desorden inflamatorio local que comprende la administración tópica a un sujeto que necesita del mismo, de un alquil éster de NSAI D en donde el NSAI D es diferente de naproxeno, y en donde el sujeto es un mamífero diferente de un roedor. En una modalidad, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de un desorden inflamatorio local que comprende la administración tópica a un sujeto que necesita de la misma, de un alquil éster de NSAI D en donde el NSAI D es diferente de naproxeno y en donde el sujeto es un humano, un animal de granja o un animal de compañía. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de un desorden epidérmico inflamatorio que comprende la administración tópica a un sujeto que necesita de la misma, de un pro-fármaco de NSAI D, en donde el pro-fármaco de NSAI D es un alquil éster de NSAI D de tipo ácido fenilacético. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de un desorden dérmico inflamatorio que comprende la administración tópica a un sujeto que necesita de la misma, de un pro-fármaco de NSAI D, en donde el pro-fármaco de NSAI D es un alquil éster de NSAI D de tipo ácido fenilacético y en donde el sujeto es un humano, un animal de granja, o un animal de compañía. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de un desorden inflamatorio local que comprende la admi nistración tópica a un sujeto que necesita de l a misma, de un pro-fármaco de NSAI D, en donde el pro-fármaco de NSAI D es un alquil éster de 1 -3 carbonos de NSAI D y en donde el sujeto es un humano, un animal de granja o un animal de compañía. Opcionalmente, el desorden inflamatorio local es un desorden dérmico u, opcionalmente, un desorden de la pi el epidérmico. Opcional mente, el desorden inflamatorio local es psoriasis, foliculitis, PFB y/o dermatitis. Geles Alcohólicos También se proporcionan en la presente, composiciones de gel alcohólico, útiles para la admini stración de un fármaco tópicamente activo. Opcionalmente, el fármaco tópicamente activo es un NSAI D. En una modalidad, una composición comprende: ( 1 ) uno o más solventes alcohólicos en una cantidad de aproximadamente 10% hasta aproximadamente 90%, (2) uno o más fármacos tópicamente activos en una cantidad total de aproximadamente 0.001 % hasta aproximadamente 25%, y (3) un espesador poli mérico en una cantidad de aproximadamente 0.05% hasta aproxi madamente 5%, en donde el fármaco tópicamente activo se disuelve sustancialmente en uno o más solventes alcohólicos. Opcional mente, uno o más agentes queratolítícos se presentan en las presentes composiciones a una cantidad de concentración de agente queratolítico total de aproximadamente 0.015% hasta aproximadamente 25%, o aproximadamente 0.05% hasta aproximadamente 10%, o aproximadamente 0.05% hasta aproximadamente 5%, o aproximadamente 0.05% hasta aproximadamente 2%. Los agentes queratolíticos útiles en las composiciones de gel alcohólico de la presente invención se describen de manera adicional en la presente, a continuación. Como se observará fácilmente en los ejemplos en la presente, se ha descubierto sorprendentemente que un agente queratolítico puede utilizarse opcionalmente en la presente invención a una concentración eficaz para estabilizar la composición con respecto a pH y viscosidad. Tal agente queratolítico de estabilización es ácido salicílico, y una cantidad de estabilización ejemplar de viscosidad y/o pH es de aproximadamente 0.05% hasta aproximadamente 25%, o aproximadamente 0.05% hasta aproximadamente 10% o aproximadamente 0.05% hasta aproximadamente 5%, o aproximadamente 0.05% hasta aproximadamente 2%. Opcionalmente, el agente queratolítico se presenta en una cantidad estabilizadora de pH. Opcionalmente, el agente queratolítico se presenta en una cantidad estabilizadora de viscosidad.

Opcionalmente, el agente queratolítico se selecciona a partir del grupo que consiste en ácidos a- y ß-hidroxicarboxílico y ß-quetocarboxílico y sales, amidas o esteres de los mismos. Opcionalmente, el agente queratolítico es un salicilato. En una modalidad, el espesador polimérico es un espesador poliacrílico. Se descubre ahora sorprendentemente que los geles alcohólicos de la presente invención que comprende un espesador poliacrílico, proporcionan un pH y viscosidad terapéuticamente benéficos, con un requisito reducido de agente de alcalinización agregado o son requerir de etapa alguna de neutralización en el proceso de elaboración de la composición. Esto es contrario a las enseñanzas convencionales en la materia de espesantes poliméricos de ácido poliacrílico. Por ejemplo, ver el boletín técnico Noveno que establece "se persigue un rango de pH entre 7.3 - 7.7" y "La clave en la formulación de un gel hidroalcohólico con polímeros CARBOPOL® es la selección del agente de neutralización correcto. Debido a la solubilidad de los cambios de sal de CARBOPOL® con niveles de alcohol incrementados, es necesario utilizar agentes de neutralización específicos para mezclas hidroalcohólicas específicas". (Ver Noveon TDS 255 Revisado 12/99). Como será aparente en los ejemplos en la presente, las composiciones se proporcionan ahora en la presente con valores terapéuticamente benéficos de pH y de viscosidad, teniendo aún reducido o nulo agente de alcalinización mediante selección de solvente alcohólico y concentración, fármaco activo y concentración, espesador poliacrílico y concentración y concentración de agua. Sin relacionarse con teoría alguna, los inventores tienen evidencia que soporta su teoria acerca de que las interacciones novedosas entre un ácido carboxílico del fármaco activo, la carga de un espesador polimérico (por ejemplo, acetato), y solvente alcohólico y concentraciones de agua dan como resultado la obtención de propiedades reológicas adecuadas para administración tópica. Las composiciones de ia presente ¡nvención son generalmente acídícas y tienen un pH de desde aproximadamente 3.0 hasta aproximadamente 6.5, opcionalmente desde aproximadamente 4.0 hasta aproximadamente 5.5, u opcionalmente desde aproximadamente 4.3 hasta aproximadamente 5.0. En una modalidad, una composición comprende: (1 ) uno o más solventes alcohólicos en una cantidad de aproximadamente 10% hasta aproximadamente 90%, (2) uno o más fármacos tópicamente activos en una cantidad total de aproximadamente 0.001 % hasta aproximadamente 25%, y (3) un espesador polimérico en una cantidad de aproxi madamente 0.05% hasta aproximadamente 5%, en donde el fármaco tópicamente activo se disuelve sustancialmente en el uno o más solventes alcohólicos, en donde el fármaco tópicamente activo se disuelve sustancialmente en el uno o más solventes alcohólicos, en donde la composición tiene una viscosidad de aproximadamente 2,000 hasta aproximadamente 50,000 cps sin la adición de un agente de alcalinización. En una modalidad, una composición comprende: ( 1 ) uno o más solventes alcohólicos en una cantidad de aproximadamente 50% hasta aproximadamente 70%, (2) un NSAID en una cantidad total de aproximadamente 5% hasta no más de aproximadamente 25%, y (3) un espesador polimérico en una cantidad de aproximadamente 0.05% hasta aproximadamente 2%, en donde la composición tiene una viscosidad de aproximadamente 2,000 hasta aproximadamente 50,000 cps sin la adición de un agente de alcalinización. En una modalidad, una composición comprende: (1 ) uno o más solventes alcohólicos en una cantidad de aproximadamente 10% hasta aproximadamente 90%, (2) uno o más fármacos tópicamente activos en una cantidad total de aproximadamente 0.001 % hasta aproximadamente 25%, y (3) un espesador polimérico en una cantidad de aproximadamente 0.05% hasta aproximadamente 5%, en donde el fármaco tópicamente activo se disuelve sustancialmente en el uno o más solventes alcohólicos, en donde la composición tiene una viscosidad de aproximadamente 2,000 hasta aproximadamente 50,000, y en donde las composiciones no contienen agente de alcalinización en una cantidad mayor a lo requerido para elevar el pH de la composición aproximadamente 2 unidades de pH, u opcionalmente no más de aproximadamente 1 unidad de pH , o aproximadamente 0.5 unidades de pH. En una modalidad, una composición comprende un agente de alcalinización a una concentración menor de 0.5%. En una modalidad, no se agrega agente de alcalinización alguno. En otra modalidad, las composiciones son sustancialmente libres de agente de alcalinización. El fármaco es opcionalmente un NSAI D y opcionalmente del NSAID tipo ácido fenilacético. Se ha descubierto sorprendentemente que el incrementar la concentración de agua en las composiciones de la presente invención (en presencia de un fármaco activo) origina una disminución notable en la viscosidad. Esto se encuentra en contraste con formulaciones sin fármaco activo donde el agua incrementada origina un incremento en la viscosidad. Por ejemplo, como puede observarse en uno o más ejemplos en la presente, una composición que comprende un fármaco activo útil en la presente invención, aproximadamente 25% de agua, 50% isopropanol y un espesador polimérico, tiene una viscosidad inadecuada para suministro terapéutico eficaz de un fármaco activo. Esto se encuentra en contraste con composiciones similares de la presente invención que comprende un fármaco activo útil en la presente invención, de menos de aproximadamente 24% de agua y más de aproximadamente 40% de etanol, que tiene una viscosidad adecuada. También se ha descubierto que la eficacia terapéutica superior puede dar como resultado cuando las composiciones de gel de l a presente invención comprenden menos de aproximadamente 24% agua y aproxi madamente 40% solvente alcohólico o más (por ejempl o, aproxi madamente 40% hasta aproximadamente 80%) . Tales composiciones , aplicadas una o dos veces al día a pacientes PF B demostraron eficacia. Esto es especialmente notable debido a que los sujetos de estudio incluyeron aquellos que tuvieron sí ntomas crónicos si n respuesta a otros tratamientos . En una modalidad, una composición comprende: ( 1 ) uno o más solventes alcohólicos en una cantidad de aproxi madamente 10% hasta aproximadamente 90% , (2) uno o más NSAI Ds en una cantidad total de NSAI D de aproxi madamente 0.001 % hasta no más de aproximadamente 25%, (3) un espesante polimérico en una cantidad de aproximadamente 0.05% hasta aproximadamente 5% y (4) agua en una cantidad desde 0 hasta aproximadamente 30%. Opcionalmente, el agua se encuentra en una cantidad desde aproxi madamente 0% hasta aproximadamente 20%. En una modalidad, una composición comprende: ( 1 ) uno o más solventes alcohólicos en una cantidad de aproxi madamente 20% hasta aproximadamente 95%, (2) uno o más NSAI Ds en una cantidad total de NSAI D de aproxi madamente 1 % hasta no más de aproximadamente 25%, (3) un espesante polimérico en una cantidad de aproxi madamente 0.05% hasta aproximadamente 5%, y (4) agua en una cantidad desde 0% hasta aproximadamente 20% . E n una modalidad , una composición comprende: un éster de pro-fármaco de NSAI D ti po fenilacético, un solvente y un agente espesante en donde el pro-elemento es un amidilo, un tio o alquilo no sustituido. En una modalidad, una composición comprende un pro-fármaco de NSAI D, un solvente, y al menos un excipiente que es un espesante, un humectante, un queratolítico, un aceite, un emoliente, un surfactante, un preservativo, un colorante, un bloqueador UV, un antioxi dante o un perfume, en donde el pro-fármaco de NSAI D es un éster de alquilo no sustituido de un NSAI D diferente del naproxeno. Opcionalmente, las composiciones antes mencionadas contienen un humectante. En una modalidad, una composición de gel alcohólica comprende uno o más solventes alcohólicos en una cantidad de aproxi madamente 10% hasta aproximadamente 90%, un NSAI D en una cantidad total de aproximadamente .001 % hasta aproximadamente 25%, y un espesante poliacrílico en una cantidad de aproximadamente 0.05% hasta aproximadamente 5% , en donde el uno o más agentes queratolíticos se presenta en una cantidad de concentración de agente queratolítico total de aproximadamente 0.01 5% hasta aproximadamente 25% y en donde el NSAI D se di suelve sustancialmente en el uno o más solventes alcohólicos. En una modalidad, una composición comprende una composición de gel alcohólica que comprende al menos un solvente alcohólico presente en una cantidad total desde aproximadamente 30% hasta aproximadamente 90%, al menos un NSAI D que tiene un grupo de ácido carboxílico, y al menos un espesante polimérico seleccionado a partir del grupo que consiste en espesadores de ácido poliacrílico y espesadores de alquilhidroxicelulosa presentes en una cantidad de espesante total de aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 5%, en donde después de almacenamiento de la composición, la formación de éster entre el al menos un solvente alcohólico y el grupo de ácido carboxílico es de menos de aproximadamente 0.03% por día. Opcionalmente, el pH de la composición es mayor de 5.O. Opcionalmente, la composición comprende además un agente queratolítico (por ejemplo, un salicilato) en una cantidad que i nhibe la formación de éster (es decir, la formación de pro-fármaco). Opcionalmente, el solvente alcohólico es un alcohol ramificado o un alcohol con cuatro o más carbonos. En una modalidad, una composición de gel alcohólica comprende al menos un solvente alcohólico presente en una cantidad total desde aproximadamente 30% hasta aproximadamente 90%, teniendo al menos un NSAI D un grupo de ácido carboxílico, y al menos un espesante polimérico seleccionado a partir del grupo que consiste en espesantes de ácido poliacrílico y espesantes de alquilhidroxicelulosa presentes en una cantidad de espesante total de aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 5%, en donde después de almacenamiento de la composición, la formación de éster entre el al menos un solvente alcohólico y el grupo de ácido carboxílico es mayor de aproximadamente 0.03% por día. Opcionalmente, la composición tiene un pH de menos de aproximadamente 5. Opcionalmente, el solvente alcohólico es una cadena recta con tres o menos carbonos. Como será fácilmente aparente a partir de los ejemplos en la presente, cuando el fármaco activo tiene un grupo ácido carboxílico y cuando el solvente alcohólico es un alcohol recto C?-C3 (por ejemplo, metanol, etanol o propanol), el solvente alcohólico y el grupo de ácido carboxílico reaccionan a una velocidad acelerada para formar un éster después del almacenamiento de la composición. Cuando el fármaco activo tiene un ácido carboxílico y cuando el solvente alcohólico es un alcohol ramificado o un alcohol con cuatro o más carbonos, la velocidad de formación de éster entre el solvente alcohólico y el grupo de ácidos carboxílicos después del almacenamiento se inhibe en comparación con un alcohol de cadena recta C?-C3. Un agente queratolítico puede utilizarse opcionalmente en la presente invención a una concentración eficaz para incrementar la velocidad de esterificación del fármaco activo. Un agente queratolítico ejemplar es ácido salicílico a una concentración de aproximadamente 0.05% hasta aproximadamente 5%, o aproximadamente 0.05% hasta aproximadamente 2.5%, o aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 1 .5% o aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 1 %.

También, cuando el fármaco activo tiene un grupo de ácido carboxílico, el incremento del pH de la composición disminuye la velocidad de formación de un éster entre el solvente alcohólico y el grupo de ácido carboxílíco después del almacenamiento. La disminución del pH incrementa la velocidad de esterificación. Un pH que estimula la velocidad de esterificación es de aproximadamente 3.5 hasta aproximadamente 5.0. Un pH que inhibe la velocidad de esterificación se encuentra por encima de aproximadamente 5 o aproximadamente 6 o aproximadamente 7. También, como será fácilmente aparente a partir de los ejemplos en la presente, la disminución de la concentración de agua da como resultado un incremento en la formación de pro-fármaco después del almacenamiento de una composición de gel de la presente invención cuando el fármaco activo tiene un grupo de ácido carboxílico y el solvente alcohólico es un alcohol de cadena recta Ci-C3. Una concentración de agua que estimula la velocidad de esterificación se encuentra por debajo de aproximadamente 24%, o por debajo de aproximadamente 20%, o por debajo de aproximadamente 17%. Una concentración de agua inhibidora de la velocidad de esterificación se encuentra en o por encima de aproximadamente 24%, o por encima de aproximadamente 30% o por encima de aproximadamente 40%. Como será fácilmente aparente a partir de los ejemplos en la presente, las composiciones pueden prepararse ahora a fin de comprender un solvente alcohólico tópicamente aceptable, un fármaco tópicamente activo que tiene un grupo de ácido carboxílico, un pro-fármaco con la estructura química equivalente a la formada mediante esterificación del fármaco activo con el solvente alcohólico, y un espesante polimérico, en donde el fármaco y el pro-fármaco se encuentran a concentraciones tales que después de almacenamiento durante seis meses a temperatura ambiente, dichas concentraciones se mantiene cada una dentro de aproximadamente 80% o aproximadamente 90%. Las composiciones de gel alcohólicas expuestas en la presente, opcionalmente arriba, comprenden además uno, dos, tres o cuatro de los siguientes: Glicerina (aproximadamente 0.1 % hasta 15%) Pantenol (aproximadamente 0.1 % hasta 15%) Polisorbato (aproximadamente 0.1 % hasta 15%) Humectante (aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 20%) Propiedades Superiores Sin relacionarse con teoría alguna, los inventores creen que las presentes composiciones proporcionan un tratamiento especialmente eficaz para desórdenes inflamatorios locales debido a las coacciones de un fármaco tópicamente activo, un espesante polimérico, un solvente alcohólico y opcionalmente uno o más excipientes. El fármaco activo se solubiliza en el solvente alcohólico y es capaz de difundirse parcialmente a través de la epidermis hidrofóbica. La evidencia de difusión no solo se demuestra por ensayos de difusión expuestos en la presente, sino por una ausencia visual de fármaco en la superficie de la piel después de que el gel ha penetrado la piel u/o se ha secado (es decir, ausencia de "calcinación"). Además, en algunas modalidades de la presente invención, un pro-fármaco se utiliza con hidrofobicidad incrementada (sobre su metabolito activo). Los inventores han descubierto que tal hidrofobicidad incrementada permite el suministro directo del fármaco a través de la abertura de folículo en un objetivo terapéutico específico (es decir, el revestimiento epidérmico del poro folicular) . En algunos desórdenes dérmicos inflamatorios, tales como PFB, este es un sitio de daño común. Las propiedades de gel de la composición permiten la administración de un volumen incrementado de la composición (es decir, aplicada de manera más gruesa), especialmente cuando se compara con formulaciones líquidas. Esto proporciona dosis mayores del fármaco tópicamente activo. Cada componente de la composición retarda la evaporación del alcohol, permitiendo que el NSAID se absorba por tiempo prolongado en la piel después de la aplicación. Esto es una mejora sobre las formulaciones que se evaporan rápidamente, dejando mayores cantidades del NSAI D seco sobre la superficie de la piel. En una modalidad de la presente invención, una composición contiene una concentración relativamente elevada de al menos un NSAI D ("composiciones elevadas en NSAI D"). Por ejemplo, una composición puede comprender aproximadamente 1 % hasta aproxi madamente 20%, tal como aproximadamente 2% o aproximadamente 5%, o aproximadamente 10%, o aproximadamente 15%. Una composición elevada en NSAI D, cuando el NSAI D es prácticamente insoluble o escasamente soluble en agua, contiene una concentración elevada de alcohol, por ejemplo, aproximadamente 10% hasta aproximadamente 90%, por ejemplo, más de aproximadamente 20% o más de aproximadamente 40%, o más de aproximadamente 60%. A manera de ejemplo, una concentración al 15% de un NSAI D del tipo derivado de ácido propiónico puede formularse en una composición de alcohol al 60%. Los inventores han descubierto que las composiciones que comprenden aproximadamente 5% hasta aproximadamente 20% de concentración de un NSAI D del tipo derivado de ácido propiónico y alcohol a una concentración de aproximadamente 20% hasta aproximadamente 60%, tienen un perfil farmacodínámico inesperadamente útil . El agente queratolítico opcional retira las células muertas de la epidermis, incluyendo regiones alrededor de los folículos capilares, glándulas sebáceas y glándulas sudoríparas, mejorando aún más la difusión del fármaco activo transportado en el solvente alcohólico. El humectante opcional arrastra el agua hacia la epidermis, folículos y glándulas y origina que se abran. Esta coacción facilita la difusión del fármaco activo en los objetivos terapéuticos en la piel .

La acción del agente queratolítico y/o un humectante en composiciones de la presente invención es especialmente benéfica en PFB, donde el folículo capilar es el sitio de daño dérmico y, por consiguiente, un agente terapéutico. Métodos de Tratamiento Las composiciones de gel alcohólicas antes mencionadas son útiles en el tratamiento de sujetos afectados por un desorden inflamatorio local mediante aplicación tópica. Un desorden inflamatorio local puede ser, por ejemplo, un desorden dérmico. Otros ejemplos de desórdenes que pueden tratarse útilmente con las composiciones de la presente invención se establecen a continuación en la presente. En una modalidad, un sujeto con PFB es tratado mediante aplicación tópica de un gel alcohólico que comprende un NSAI D, un solvente alcohólico y un espesante polimérico. Una modalidad proporciona un método para el tratamiento de un sujeto que comprende la administración tópica a un sujeto que necesita de la misma, de una composición que comprende un éster de pro-fármaco de NSAI D tipo fenilacético, un solvente, y un agente espesante en donde el pro-elemento es un amidilo, un tio, o un alquilo no sustituido y en donde el sujeto tiene una condición seleccionada a partir de psoriasis, foliculitis, eczema y dermatitis. Fármacos Tópicamente Activos La presente invención comprende, entre otras cosas, uno o más fármacos tópicamente activos, útiles de acuerdo con la presente n invención . Los fármacos tópicamente activos ejemplares ¡ncluyen anti-i nflamatorios (NSAI Ds) y salicilatos. Aunque algunos expertos en l a materia pueden clasificar los salicilatos como NSAI Ds, según se utiliza en la presente, el térmi no NSAI D no i ncl uye salicilatos. De acuerdo con lo anterior, según se utiliza en la presente, salicilato significa un ácido salicílico diferente de NSAI D o un derivado de ácido salicílico, tal como salicilato de metilo, salicilato de sodio, salicilato de trifluoroetilo, difl unisal, etc. Los fármacos tópicamente activos, útiles en la presente invención, pueden seleccionarse también a parti r de analgésicos, agentes anti-bacterianos , agentes anti-arrugas, anti-histami nas, agentes anti-fungales, anestésicos, corticoesteroides, glucocorticoides, antivirales (por ejemplo, anti-herpéticos) y compuestos anti-alérgicos. En la descripción en la presente, la frase "el fármaco activo" y lo similar se utilizan para mencionar la frase más usada "el uno o más fármacos activos" . En una modalidad, el fármaco activo se proporciona como ácido libre o base libre. En una modalidad, el fármaco activo tiene un pKa desde aproximadamente 3.0 hasta aproximadamente 6.5, opci onalmente desde aproximadamente 4.5 hasta aproximadamente 7, opcionalmente desde aproximadamente 4 hasta aproximadamente 5, y opcionalmente desde aproximadamente 4.3 hasta aproxi madamente 4.7. En una modalidad, el fármaco activo tiene un valor log?0P de aproximadamente 2 hasta aproximadamente 5, opcionalmente de aproximadamente 3 hasta aproximadamente 5, opcionalmente de aproximadamente 3 hasta aproximadamente 4, opcionalmente de aproximadamente 2 hasta aproximadamente 3, y opcionalmente de aproximadamente 2.3 hasta aproximadamente 2.7. En una modalidad, el fármaco activo es un NSAID del tipo ácido fenilacético, tal como aquellos a continuación. Los NSAIDs de tipo ácido fenilacético se distinguen en la presente de los ácidos fenilacéticos que se di-sustituyen para formar anillos de fenilo fusionados, tal como el naftileno de naproxeno.

En una modalidad, el pro-fármaco de NSAID del tipo de ácido fenilacético se forma por un enlace de éster hacia el pro-elemento en el grupo hidróxilo del ácido carboxilico. En una modalidad, el fármaco activo es un NSAID de los tipos de ácido ?/-Ar¡lantranílico, tal como los ejemplos no limitantes mefanámicos. Ácido mefanámico En una modalidad, un pro-fármaco NSAID del tipo de ácido N-Arilantranílico se forma por un enlace de éster a un pro-elemento en el grupo hidróxilo del ácido carboxílico. En una modalidad, el fármaco activo es un NSAID del tipo oxicam, tal como los ejemplos no limitantes piroxicam y meloxicam. piroxicam En una modalidad, un pro-fármaco NSAID del tipo oxicam se forma por cualquier enlace a un pro-elemento en el grupo hidróxilo del heterociclo de anillo fusionado. En una modalidad, el NSAID es diclofenaco, indometacina y/o sulindac. diclofenac Indometacina En una modalidad, un pro-fármaco de NSAID se forma por un enlace de éster a un pro-elemento en el grupo hidróxilo del ácido carboxílico. En una modalidad , el pro-fármaco de NSAI D es un NSAI D del tipo de ácido naftaleno-acético ejemplificado por naproxeno. Opcionalmente, el pro-fármaco NSAID de tipo ácido naftaleno-acético es un alquil éster C-1-C3. naproxeno En una modalidad, el pro-fármaco de NSAI D del tipo de ácido naftaleno-acético se forma por un enlace de éster a un pro-elemento en el grupo hidróxilo del ácido carboxílico. En una modalidad, uno o más fármacos activos se seleccionan a partir de sal de ibuprofeno, ácido libre de ibuprofeno y esteres de los mismos. En una modalidad , el NSAI D es inhibidor COX-2 preferencial o selectivo. Los ejemplos ilustrativos de los inhibidores de enzima COX-2 que se administran ventajosamente por las presentes composiciones incluyen inhibidores específicos tales como celecoxib, valdecoxib, rofecoxib, varecoxib, parecoxib y lo similar o inhibidores preferenciales tales como meloxicam, nimesulida, etodolac y lo similar. En una modalidad, el NSAID es un macrólido tal como tacrolimus y primecrolimus. En una modalidad, el NSAI D es un bufexamaco, diclofenaco, etofenamato, felbinaco, entiazac, fepradinol, flufenamic, lunoxaprofeno, flubiprofeno, ibuprofeno, indometacina, sonixin, ketoprofeno, ketorolac, niflumic, oxifenbutazona, piketoprofeno, piroxicam, pranoprofeno o suxibuzona. En una modalidad, el NSAI D es un pro-fármaco. En una modalidad, el pro-fármaco tiene un éster que puede formarse mediante derivación de un ácido carboxílico. En una modalidad, el fármaco activo es un compuesto herbal naturalmente ocurrente que contiene un componente antiinflamatorio. El por ciento en peso del fármaco seleccionado se ajusta de acuerdo con la cantidad relativa de componente antiinflamatorio en el compuesto. Tales ingredientes pueden incluir, pero sin limitarse, a corteza de sauce, raíz de cúrcuma, palo dulce y raíz de jengibre. En una modalidad, el éster se forma mediante reacción de un fármaco activo de la presente invención y el solvente alcohólico.

En una modalidad, el fármaco activo se presenta en composiciones de la presente invención en una cantidad de fármaco activo total de aproximadamente 0.001 % hasta aproximadamente 20% de la composición total , opcionalmente de 0.5% hasta aproxi madamente 20%, o desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 20%, o desde aproximadamente 10% hasta aproximadamente 20%. Opcionalmente, el fármaco activo se disuelve sustancialmente en el solvente alcohólico, a manera de ejemplo, aproximadamente se disuelve 90%. Solvente Alcohólico Las composiciones de gel alcohólico de la presente invención y, opcionalmente, las composiciones de pro-fármaco de NSAI D de la presente invención comprenden, entre otras cosas, uno o más solventes alcohólicos. Los solventes alcohólicos de la presente invención se seleccionan a partir de alcoholes monohídricos o polihídricos, tópicamente aceptables. Los solventes alcohólicos de la presente invención se presentan en una cantidad de alcohol total de aproximadamente 30% hasta aproximadamente 80%, opcionalmente desde aproximadamente 40% hasta aproximadamente 70%, u opcionalmente desde aproximadamente 50% hasta aproximadamente 65%. Tales solventes alcohólicos son muy conocidos en la materia. Pueden ser de cadena recta o ramificada y pueden contener desde uno hasta aproximadamente 14 carbonos. Pueden ser alcoholes de alquilo sustituidos o no sustituidos. Incluyen, por ejemplo, etanol, alcohol isopropilo, alcohol miristoilo, propilenglícol , glicerina y derivados de glicerol de alquilo. Opcionalmente, el solvente alcohólico es etanol , alcohol isopropilo, propilenglicol, glicerina, alcohol miristoilo, y mezclas de los mismos. Opcionalmente, el solvente alcohólico es etanol . La presente invención comprende, entre otras cosas, uno o más espesantes poliméricos. En la descripción en la presente, la frase "el espesante polimérico" y lo similar se utilizan para representar la frase más usada "el uno o más espesantes poliméricos". Espesantes Poliméricos En una modalidad de la presente invención, el espesante polimérico comprende un homo- o copolímero que tiene grupos laterales disociables en el polímero, tal como grupos de ácido acético. Opcionalmente, el polímero es un polimero (o copolímero) de ácidos poliacrílicos, tales como aquellos vendidos bajo la marca CARBOPOL® (Noveon); copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno (poloxámero), tal como el disponible como LUTROL® y lo similar. Las resinas de tipo CARBOPOL®, tales como CARBOPOL® y PEMULEN® (Noveon), son pol ímeros de ácido acrílico, degradados con éteres de polialquenilo o divinilglicol . Los pol ímeros de tipo CARBOPOL® son polvos floculados de partículas que promedian aproximadamente 0.2 micrones de diámetro. Los ejemplos no li mitantes de pol ímeros CARBOPOL® son CARBOPOL® U LTREZ™ 1 0, CARBOPOL® ULTREZ™ 20, CARBOPOL® ETD™ 2020 y CARBOPOL® ETD™2001 Otras clases de polímeros útiles de acuerdo con la presente invención son carboxivinilo, poliacrilamidas , polisacáridos, gomas naturales (por ejemplo, goma xantano) , polivinilsulfonatos , polialquilsulfonas y polivinilalcoholes o mezclas de los mismos. Otras clases de polímeros útiles de acuerdo con la presente invención son materiales alquilhidroxicelulosa, tales como KLUCE L®, comercial mente disponible en Hercules (Wilmington, DE). Los ejemplos no limitantes de alquil hidroxicel ulosas útiles en la presente invención incluyen carboximetilcelulosa de sodio, hidroxietilcel ulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcel ulosa y metilcelulosa. Los ejemplos no limitantes de gomas útiles en la presente invención incluyen goma xantano, carragenina de sodio, alginato de sodio, hidroxipropil guar, goma Arábiga (acacia), y goma tragacanto. En una modalidad, el espesante polimérico se presenta en composiciones de la presente invención en una cantidad de espesante total de aproximadamente 0. 1 % hasta aproximadamente 5% de la composición total , opcionalmente 0.5% hasta aproxi madamente 5%, o desde aproxi madamente 1 .5% hasta aproxi madamente 3% del componente espesante. Aqentes Queratolíticos Las composiciones de la presente i nvención i ncl uyen uno o más agentes queratolíticos. Los agentes queratolíticos usados de acuerdo con la invención pueden seleccionarse a partir de ácidos a-y ß-hidroxicarboxílico o ß-quetocarboxílico, sales, amidas o esteres de los mismos. Más particularmente, los ejemplos no limitantes de ácidos a-hidroxi son ácido glicólico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido mandélico y, en general, ácidos de fruta. Los ejemplos no limitantes de ácidos ß-hidroxi son ácido salicílico y derivados del mismo, en particular, derivados de alquilo, tal como ácido 5-n-octanoilsalicílico. El agente queratolítico usado de acuerdo con la invención también puede seleccionarse a partir de retinoides (ácido retinoico o retinol) y derivados de los mismos, peróxido de benzoilo, urea, ácido bórico, azufre de alantoína (por ejemplo, glioxildiureido o 5-ureidohidantoína), resorcinol y hexaclorofeno. Humectantes Opcionalmente, las composiciones de la presente invención comprenden al menos un humectante. Los humectantes útiles de acuerdo con la presente invención son compuestos higroscópicos que promueven la retención de agua. Los ejemplos no limitantes de tales son alcoholes polihídricos (por ejemplo, glicerina, propilenglicol, polipropilenglicol , mannitol y sorbitol y lo similar) y polioles, tales como los polietilenoglicoles, fructosa, glucosa, ácido láctico, 1 ,3 butileno glicol , gluten de trigo; macrocytis yyrifera; ceratonia silaqual; metilchalocona de hespridina; dipéptido-2; palmitoil tetrapéptido-3; palmitoil pentapéptidos y pantenoles.

Pueden incluirse opcionalmente uno o más humectantes en la composición en una cantidad humectante total de aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 20%, o aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 10% o aproximadamente 1 % hasta aproximadamente 5%. Viscosidad y pH Los valores de viscosidad que son útiles y deseables de acuerdo con la presente invención varían como una función de la indicación a tratarse. Por ejemplo, cuando se desean niveles de amplia cobertura (es decir, áreas grandes de la piel) o inferiores de aplicación del fármaco, es ventajosa una composición menos viscosa. Los ejemplos de composiciones menos viscosas son de aproximadamente 2,000 cps hasta aproximadamente 50,000 cps, o aproximadamente 2,000 cps hasta aproximadamente 25,000 cps o 2,000 cps hasta aproximadamente 10,000 cps, o de aproximadamente 5,000 cps hasta aproximadamente 15,000 cps. Tales composiciones menos viscosas facilitan la difusión de l a composición aplicada. Cuando se desea una cobertura más restringida o niveles mayores de aplicación de fármaco, es ventajosa una composición más viscosa. Los ejemplos de composiciones más viscosas son de aproximadamente 20,000 cps hasta aproximadamente 200,000 cps o de aproximadamente 50,000 cps hasta aproximadamente 100,000 cps. Un experto en la materia será fácilmente capaz de incrementar la viscosidad de las presentes composiciones al incrementar, por ejemplo, la concentración de espesante polimérico. También se ha descubierto que tales composiciones son relativamente resistentes a cambios de viscosidad después de la adición de un agente de alcalinización; por ejemplo, menos de aproximadamente 50% de cambio de viscosidad por unidad de pH que la composición que se alcaliniza, o menos de aproximadamente 25% o menos de aproximadamente 15%. Componentes Opcionales Las composiciones de la presente invención también pueden contener componentes opcionales que se utilizan típicamente en formulaciones farmacéuticas y/o cosméticas, tópicas. Estos materiales, tales como solventes, aceites, emolientes, surfactantes, preservativos, colorantes, bloqueadores UV, y perfumes son muy conocidos en la materia y se utilizan en las presentes composiciones en sus niveles convencionales establecidos en la materia para sus efectos establecidos en la materia. Opcionalmente, en otras modalidades, es ventajoso agregar antioxidantes a las composiciones de la invención. Los antioxidantes se seleccionan ventajosamente a partir del grupo que consiste en amino ácidos (por ejemplo, glicina, histidina, tirosina, triptofano) y sus derivados; imidazoles, (por ejemplo, ácido urocánico) y sus derivados; péptidos, tales como D, L-carbosina, D-carnosina, L-carnosina y sus derivados (por ejemplo, anserina); carotenoides; carotenos (por ejemplo, alfa-caroteno, beta-caroteno, licopeno) y sus derivados; ácido clorogénico y derivados del mismo; ácido lipoico y sus derivados (por ejemplo, ácido dihidrolipoico); aurotioglucosa, propiltiouracilo y otros tioles (por ejemplo, tioredoxina, glutationa, cisterna, cistina, cistamina y su glicósilo, N-acetilo, metilo, etilo, propilo, amilo, butilo y laurilo, palmitoilo, oleilo, gama-linoleilo, colesterilo y esteres de glicerilo) y sus sales; tiodipropionato de dilaurilo, tiodipropionato de diestearilo, ácido tiodipropiónico y sus derivados (esteres, éteres, péptidos, lípidos, nucleótidos, nucleósidos y sales); y compuestos de sulfoximina (por ejemplo, sulfoximinas de butionina, sulfoximina de homocisteína, sulfonas de butionina, penta-, hexa-, sulfoximina de heptationina) en dosis toleradas muy bajas (por ejemplo, pmol a .mu. mol/kg); y también agentes quelantes (de metal) (por ejemplo, ácidos alfa-hidroxi grasos, ácido palmítico, ácido fítico, lactoferrina), ácidos alfa-hidroxi (por ejemplo, ácido cítrico, ácido láctico, ácido málico), ácido húmico, ácido biliar, extractos biliares, bilirrubina, biliverdina, EDTA, EGTA y sus derivados; ácidos grasos no saturados y sus derivados (por ejemplo, ácido gama-linoleico, ácido linoleico, ácido oleico); ácido fólico y sus derivados, ubiquinona y ubiquinol y sus derivados; vitamina C y sus derivados (por ejemplo, palmitato de ascorbilo, fosfato de Mg ascorbilo, acetato de ascorbilo); tocoferoles y derivados (por ejemplo, acetato de vitamina E); vitamina A y sus derivados (palmitato de vitamina A); y benzoato de coniferilo de resina de benzoína; ácido rutínico y sus derivados; alfa-glucosilrutino, ácido ferúlico, furfurilidenoglucitol, carnosita, butilhidroxitolueno, butilhidroxianisol, ácido nordihidroguaicico, ácido nordihidroguaiarético, trihidroxibutirofenona, ácido úrico y sus derivados; mañosa y sus derivados; cinc y sus derivados (por ejemplo, ZnO, ZnSO4); selenio y sus derivados (por ejemplo, selenometionina); estilbenos y sus derivados; (por ejemplo, óxido de estilbeno, óxido de trans-estilbeno); y los derivados (sales, esteres, éteres, azúcares, nucleótidos, nucleósidos, péptidos y lípidos) de dichos ingredientes activos que son adecuados de acuerdo con la invención. La cantidad de antioxidantes (uno o más compuestos) en las composiciones se encuentra en una cantidad de desde aproximadamente 0.001 % hasta aproximadamente 30%, o desde aproximadamente 0.05% hasta aproximadamente 20%, o de aproximadamente 1 % hasta aproximadamente 10%. Si la vitamina E y/o sus derivados se utilizan como el antioxidante o antioxidantes, sus concentraciones respectivas se seleccionan ventajosamente a partir del rango de aproximadamente 0.001 % hasta aproximadamente 10%. Si la vitamina A o derivados de vitamina A, o carotenos o sus derivados se utilizan como el antioxidante o antioxidantes, sus respectivas concentraciones se seleccionan ventajosamente a partir del rango de aproximadamente 0.001 % hasta aproximadamente 10%.

Las composiciones también pueden contener aceites, generalmente a niveles desde aproximadamente 0% hasta aproximadamente 5% de la composición. Los aceites pueden presentarse para sus efectos emolientes o pueden utilizarse como parte de una composición de emulsión de aceite/agua. Los aceites que pueden utilizarse en la presente invención son generalmente parcialmente o escasamente solubles en C8 o alcoholes mayores. Los ejemplos de tales aceites ¡ ncluyen aceites minerales, aceite de manzanilla, aceite de ricino, aceite de girasol, aceite de silicona, aceite de oliva, dimeticona, ciclometicona, triglicéridos. Se prefiere particularmente dimeticona. Los emolientes pueden incluirse en las composiciones de la presente invención, generalmente a niveles de desde aproximadamente 0% hasta aproximadamente 5%, con el propósito de mejorar tanto las propiedades de la formulación de las composiciones (por ejemplo, la habilidad para aplicar la composición a la piel de manera suave), así como también de proporcionar una sensación dérmica deseable. Los ejemplos de tales emolientes incl uyen materiales de silicón, tales como dimeticonas (tanto cíclica como linear), derivados de pantetina (tal como pantenol, ácido pantoténico, panteteína y pantetina) y alantoína. Las composiciones de ia presente invención también pueden contener surfactantes que generalmente actúan para mejorar las propiedades de formulación de las composiciones. Típicamente, los surfactantes se incluyen a una concentración de aproximadamente 0% hasta aproximadamente 5% de la composición. Los surfactantes no iónicos son generalmente los utilizados en la presente i nvención, prefiriéndose los esteres de ácido graso de sorbitol y polietoxilatos de alquilo (por ejemplo, C8-C?8 (EO) -50). Los ejemplos de surfactantes que pueden utilizarse en la presente invención incluyen polisorbato 20 y polisorbato 80, ambos cuales tienen disponibilidad comercial . Opcionalmente, las modalidades de la presente invención comprenden además un agente de absorción UV tal como compuestos aromáticos singulares (monoméricos) y/o que reflejan pigmentos tales como metoxici namato de octilo (PARSOL® MCX), benzofenona-3(oxibenzona) y octil dimetil PABA. La composición de la invención puede comprender además mejoradores de penetración para suministro mejorado, transepidérmico o percutáneo, del fármaco. Los mejoradores de penetración adecuados para la presente invención incluyen terpenos, alcoholes de terpeno, aceites esenciales, surfactantes y lo similar. Algunos de tales ejemplos i ncluyen d-limoneno, termínen-4-ol , mentona, 1 ,8-cineola, 1 -pineno, alfa-terpineol, carveol, carvona, pulegona, eucaiiptol , aceite de menta, esteres de sorbitan, polisorbatos, sulfato de laurilo de sodio y lo similar. Composiciones Con Otros Solventes La presente invención también proporciona composiciones libres de alcohol o de alcohol reducido útiles para el tratamiento de enfermedad dérmica inflamatoria. En una modalidad, una composición comprende un NSAI D escasamente sol uble en agua o prácticamente insoluble e agua, formulado en ausencia de alcohol . Una de tales composiciones es un organogel , por ejemplo, un organogel de lecitina obtenido mediante adición de pequeñas cantidades de agua a una solución de lecitina en solventes orgánicos. Uno o más NSAI Ds pueden disolverse en el solvente orgánico. Los solventes orgánicos útiles en la presente incluyen, como ejemplos no limitantes, hidrocarburos, éteres, aminas y esteres. Opcionalmente, el solvente orgánico es un éster de ácido graso tal como palmitato de isopropilo o miristato de isopropilo. Opcionalmente, el organogel de la presente invención es un organogel plurónico. Se ha descubierto además que los NSAI Ds de la presente invención pueden formularse en una composición libre de alcohol en una composición de copolímero de fosfolípidos/polioxietilenopolioxipropileno. Esto proporciona una composición con una concentración útil de un NSAID, una viscosidad útil, no deposite cantidades sustanciales de ingrediente inerte en la piel . -Además, para algunos desórdenes inflamatorios locales, los fosfolípidos depositados en la piel pueden tener un efecto suavizante o incluso terapéutico (por ejemplo, quemadura por exposición a UV).

Las emulsiones de aceite en agua (o/w) son composiciones útiles para NSAIDs de la presente invención. La fase de aceite es un solvente útil para el NSAI D así como también otros fármacos hidrofóbicos y/o excipientes. La fase de agua puede solubilizar de manera útil fármacos hidrofílicos y/o excipientes. Las emulsiones de aceite en agua son especialmente benéficas para NSAI Ds de la presente invención debido a que un experto en la materia es capaz de ajustar la proporción de aceite/agua a fin de proporcionar suficiente solubilización de fármaco y, al mismo tiempo, el suministro ópti mo de fármaco (es decir, el movimiento del fármaco desde la formulación hacia la piel). Formulaciones de PFB Una modalidad de la presente invención proporciona un método para el tratamiento de PFB que comprende la aplicación a la piel de un sujeto que necesita lo mismo, de una composición que comprende uno o más solventes alcohólicos en una cantidad de aproximadamente 10% hasta aproximadamente 90%, uno o más NSAI Ds en una cantidad total de aproximadamente 0.001 % hasta aproximadamente 25% y un espesante polimérico en una cantidad de aproximadamente 0.05% hasta aproximadamente 5%. Otra modalidad proporciona un método para el tratamiento de PFB que comprende la aplicación a la piel de un sujeto que necesita lo mismo, de una composición que comprende uno o más solventes alcohólicos en una cantidad de aproximadamente 30% hasta aproximadamente 70%, uno o más NSAI Ds en una cantidad total de aproximadamente 1 % hasta menos de aproximadamente 25%, y un espesante polimérico en una cantidad de aproximadamente 0.05% hasta aproximadamente 5%. Otra modalidad proporciona un método para el tratamiento de PFB que comprende la aplicación a la piel de un sujeto que necesita lo mismo, de una composición que comprende uno o más solventes alcohólicos en una cantidad de aproximadamente 30% hasta aproximadamente 70%, uno o más NSAI Ds en una cantidad total de aproximadamente 5% hasta menos de aproximadamente 25%, un espesante polimérico en una cantidad de aproximadamente 0.05% hasta aproximadamente 5%, y uno o más agentes queratolíticos se presentan en una cantidad de concentración de agente queratolítico total de aproximadamente 0.015% hasta aproximadamente 25% y en donde el NSAI D se disuelve sustancialmente en el uno o más solventes alcohólicos. Otra modalidad proporciona un método para el tratamiento de PFB que comprende la aplicación a la piel de un sujeto que necesita el mismo, de una composición que comprende un pro-fármaco de NSAI D. Tal composición puede prepararse mediante combinación del pro-fármaco de NSAI D con un excipiente dermatológicamente aceptable. Desórdenes Inflamatorios Locales La presente invención es útil para el tratamiento de un sujeto con un desorden inflamatorio local, tal como piel, articulaciones, músculo y ligamentos. Los ejemplos de desórdenes dérmicos inflamatorios que pueden tratarse de manera eficaz de acuerdo con la presente invención, son desórdenes de la epidermis y dermis. Los ejemplos no limitantes de tales desórdenes incluyen eczema y condiciones relacionadas; mordeduras de insecto; eritroderma; micosis fungoide y condiciones relacionadas; Hypoderma gangrenosum; eritema multiforme; rosácea; inocomicosis; acné, espinillas y condiciones relacionadas; daño por UV; psoriasis, foliculitis y condiciones relacionadas tales como uñas en crecimiento de pies y manos; acné keloidalis y espinillas. Los ejemplos no limitantes de eczemas útiles para el tratamiento de acuerdo con la presente invención son eczema atópico, acrodermatitis continua, dermatitis alérgica por contacto, dermatitis irritante por contacto, eczema dishidrótico o pomfolix, lichen simples chronicus, eczema numular, dermatitis seborreica y eczema éxtasis. Los ejemplos no limitantes de foliculitis útiles para el tratamiento de acuerdo con la presente invención son pseudomonas folicuiitis (foliculitis de fosa de calor), salpullido en barba, tinea barbae, pseudofolliculitis barbae, pityrosporum folliculitis y foliculitis herpético. Según se utiliza en la presente, pseudofolliculitis barbae incluye pseudofoliculitis de áreas diferentes de la barba (barbae). De acuerdo con lo anterior, PFB significa una condición de la piel (o área de la piel) en donde la inflamación resulta de trauma físico originado, al menos en parte, a partir del crecimiento capilar. De acuerdo con lo anterior, PFB puede afectar a hombres con cabello rizado que afeitan sus rostros; mujeres con hirsutismo que afeitan o depilan con cera su rostro; sujetos con cabello rizado o de puntas afiladas que afeitan sus piernas, antebrazos y las así llamadas áreas de bikini (es decir, región púbica, caderas superiores, etc.); así como también individuos que desarrollan inflamación dérmica inducida por cabello, incluso en ausencia de afeitada (por ejemplo, cabellos de crecimiento hacia dentro).

Los sujetos con PFB que también pueden tratarse con composiciones de la presente i nvención en combinación con otros tratamientos o actividades tales como afeitada, tratamiento láser, cera (para el retiro de cabello) o tratamiento depilatorio. La presente invención es útil para el tratamiento de un sujeto con dolor l ocal , por ejemplo, el dolor que resulta de la esti mulación de nociceptores en la piel , huesos, articulaciones y músculos. Un experto en la materia reconocerá fácilmente que muchos o la mayoría de los desórdenes inflamatorios locales antes mencionados comprenden además un componente de dolor que resulta de l a esti mulación de nociceptores en la piel . Los ejemplos no limitantes de tal dolor que resulta de l a estimulación de nociceptores en huesos, articulaciones y músculos tratados de manera útil mediante composiciones de la presente invención, son artritis , daño muscular, cirugía de huesos, articulaciones y músculos , fibromialgia, neuropatía y grapas musculares . Opcional mente, las modalidades de la presente invención también reducen la respuesta inflamatoria asociada con artritis. Sistemas de Suministro v Recipi entes de Al macenamiento También se proporciona un sistema de sumi nistro (que i ncluye un dispositivo de al macenamiento) útil para el suministro de cualquiera de las composiciones de la presente invención. El sistema de sumi nistro útil para las composiciones de la presente i nvención ¡ncluye un dispensador de bombeo, tarro, botella de rocío, toallas, rastrillos adaptados para el suministro de gel , saco, tubo, roll-on, botellas para oprimir, contenedores de aerosol, artículos flexibles propuestos para usarse sobre la piel (impregnando dicha composición en una matriz fibrosa o no fibrosa, parche dérmico, cinta adhesiva, etc. ) Los propulsores adecuados para composiciones en un contenedor de aerosol son los propulsores licuados, volátiles, fácilmente conocidos, acostumbrados, por ejemplo, hidrocarburos (propano, butano, isobutano) o aire comprimido. Eiemplos Las composiciones dermatológicamente aceptables de la presente invención se elaboran en una manera convencional según se ejemplifica en la presente. Además, un experto en la materia puede entender fácilmente que el alcance de la invención incluye otras composiciones que siguen las enseñanzas en la presente. Las composiciones de la presente invención se utilizan para el suministro tópico de fármaco tópicamente activo en la piel de un humano o paciente animal que necesita de tal tratamiento. Específicamente, una cantidad segura y eficaz de la composición se aplica a la piel en el sitio donde se requiere tratamiento. En modalidades específicas, las composiciones de la presente invención pueden utilizarse para proporcionar un efecto analgésico o antiinflamatorio al paciente mediante aplicación de una cantidad segura y eficaz (por ejemplo, desde aproximadamente 0.002 hasta aproxi madamente 0.01 g/cm2) de una composición de la presente invención en donde el activo farmacéutico es un material anti- inflamatorio no esteroidal , tal como i buprofeno. Los siguientes ejemplos se proponen ejemplificar las composiciones de ia presente i nvención, así como también su manufactura y uso. Los ejempl os no se proponen ser limitantes al alcance de la presente invención. Eiemplo 1 Una composición que tiene los siguientes componentes y propiedades se elabora mediante el uso de técnicas convencionales: El pH del gel final es desde 3.5 hasta 4.8. La viscosidad del gel es desde 1 ,200 cps hasta 75, 000 cps. La composición se elabora de la siguiente manera: a) disolver todos los i ngredientes solubles en alcohol en el etanol ; b) agregar componentes l íquidos opcionales; c) en un recipiente separado, agregar opcionalmente agua y componentes solubles en agua y agitar hasta disolver; d) combinar los componentes de agua/sol ubles en agua opcionales en la sol ución de alcohol ; e) agregar el CARCOM E R® lentamente con agitación y permitir que CARCOM E R® se hi drate durante 1 8 horas. Cuando esta composición se aplica a lesiones de PFB, en una cantidad de aproximadamente 0.005 g/cm2, el tratamiento eficaz del PFB se observa durante un periodo de varios días. Eiemplo 2 Otra formulación ejemplar es una composición que comprende: a) aproximadamente 1 hasta aproximadamente 40% de alcohol isopropilo b) aproximadamente 20 hasta aproximadamente 50% etanol c) 0.01 hasta aproximadamente 0.05% aceite de manzanilla d) 5 hasta aproximadamente 10% de agente anestésico e) 1 hasta 1.5% de agente espesante tal como KLUCEL® f) agua qs hasta 100%. Eiemplo 3 Otro ejemplo formulacional es una composición que comprende: a) aproximadamente 49 hasta 73% etanol b) aproximadamente 1 hasta 4% glicerina c) aproximadamente 1 hasta 3% polisorbato 80 d) aproximadamente 1 hasta 10% acetaminofen e) aproximadamente 0.01 hasta 0.1 % alcohol oleilo f) 2 hasta 4% CARBOPOL® 981 g) agua qs hasta 100% Eiemplo 4 Las composiciones se prepararon como se muestra en la Tabla 1 , con y sin el fármaco activo ibuprofeno ("I BU"). Se utilizaron cuatro diferentes espesantes poliméricos, es decir, ULTREZ™ 10, ULTREZ™ 20, 980 (Noveon), y 981 (Noveon). Como se muestra en la Tabla 2, las composiciones con 15% ibuprofeno muestran una viscosidad sustancialmente inferior a la composición similar sin un fármaco activo. Esto fue el hallazgo similar para las composiciones elaboradas con cada uno de los espesantes poliméricos poliacrílicos. Concluimos que los geles hidroalcohólicos de la presente invención, cuando contienen una cantidad sustancial de un ingrediente activo (por ejemplo, 5-20%) y un espesante poliacrílico, tienen viscosidad superior para aplicación dermatológica sin necesidad de agente de alcalinización agregado (neutralización). Tabla 1 a. Composiciones Tabla 2. Viscosidad Eiemplo 5 Las composiciones se prepararon como se muestra en la tabla 3. Como se muestra en la tabla 4, las composiciones que comprende 15% ibuprofeno y 2.5% espesante polimérico muestran una viscosidad sustancialmente inferior que la composición similar sin un fármaco activo y comparable a la composición sin fármaco activo y 1 .5% de espesante polimérico. Tabla 3. Composiciones Tabla 4. Viscosidad Ejemplo ß Las composiciones se prepararon de acuerdo con la Tabla 5 y se midió la viscosidad. Como se muestra en la tabla 6, la dismi nución de las cantidades de agua dio como resultado un incremento en la viscosidad. I nesperadamente, una disminución adicional de agua desde 25% hasta 18%, cuando se combina con la adición de 15% ibuprofeno (ácido libre) dio como resultado una viscosidad deseable de 1 1 ,300 cps. Por lo tanto, una composición dermatológica puede prepararse de acuerdo con la presente invención con un bajo contenido de agua (por ejemplo, de aproximadamente 5% hasta aproximadamente 20%) y sin agente de alcalinización adicional. Tabla 5. Composiciones Tabla 6. Viscosidad Eiemplo 7 Se examinó el efecto de diferentes concentraciones de agua y pH en las presentes composiciones en viscosidad. Las composiciones se prepararon de acuerdo con la Tabla 7. Tabla 7. Composiciones Como puede observarse fácilmente en la tabla 7, en una composición sustancialmente similar a la composición 1 a pero con 18% agua y 57% etanol , el ajuste de pH a través de la adición de diisopropilamina da como resultado un modesto incremento de viscosidad. Sin embargo, en una composición sustancialmente similar a la composición 1 a pero con 24% de agua y ~50% etanol , el ajuste de pH a 5.5 a través de la adición de diisopropilami na inesperadamente da como resultado una disminución sustancial de la viscosidad cuando se compara con una composición similar ajustada a pH 5.0 con dietilamina. No obstante, en composiciones de la presente invención, la disminución de la proporción de agua respecto a etanol (por ejemplo, de menos de 50%) inesperadamente estabiliza la viscosidad (es decir, da como resultado menor efecto de pH en la viscosidad). Eiemplo 8 El efecto de dos diferentes solventes alcohólicos en la viscosidad se examinó en presencia y ausencia del ibuprofeno activo. Las composiciones se prepararon de acuerdo con la Tabla 8. Como se muestra en la Tabla 9, la viscosidad en las composiciones es mayor con el solvente de etanol que con el solvente de isopropanol . Además, la adición de 15% de activo da como resultado una disminución notable de la viscosidad. Tabla 8. Composiciones Tabla 9. Viscosidad Eiemplo 9 El efecto en la viscosidad de variar solvente y espesantes poliméricos se examinó en las composiciones preparadas de acuerdo con la Tabla 10. Tabla 10. Composiciones Tabla 11. Viscosidad Ejemplo 10 El efecto de variar solvente y la adición de agente de alcali nización sobre viscosidad se examinó en composiciones preparadas de acuerdo con la tabla 12. Las composiciones de gel hidroalcohólicas que comprenden ácido salicílico y etanol obtienen una mayor viscosidad que una composición similar que comprende ácido salicílico y alcohol de isopropilo. Además, la composición de etanol/ácido salicílico mostró un cambio de viscosidad insignificante después de la adición de agente de alcalinización. Cuando el pH se ajusta una unidad para la composición de isopropanol, existe una disminución sorprenden en la viscosidad. Tabla 12. Composiciones y Viscosidad Eiemplo 11 El efecto sobre la viscosidad de variar las concentraciones de solvente y pH se examinó en composiciones preparadas de acuerdo con la Tabla 13. Concluimos que los geles hidroalcohólicos de la presente invención, cuando contienen una cantidad sustancial de un ingrediente activo (por ejemplo, 5-20%), una cantidad de isopropanol suficiente para disolver el ingrediente activo dermatológico y un espesante poliacrílico, tienen una viscosidad útil para aplicación dermatológica sin necesidad de agente de alcalinización agregado (neutralización). Tales composiciones, cuando el contenido de agua es mayor de aproximadamente 50%, pueden ajustar el pH a 5.0 y mantener viscosidad superior para composiciones dermatológicas. Tabla 13. Composiciones Eiemplo 12 La composición 1 a se preparó con o sin 0.15% ácido salicílico (SA) (con la diferencia hecha con la adición de agua) y se examinó la estabilidad del pH y la viscosidad con tiempo de almacenamiento. La composición que contiene ácido salicílico mostró mejor estabilidad de viscosidad dentro de 15% de valores iniciales (Figura 1 ) y pH (Figura 2). La fase inicial (hasta 4 semanas) mostró aproximadamente 10% de variaciones mayores de pH cuando no se presentó ácido salicílico. Desde el día 28 hasta 78, aunque los medios para las composiciones con y sin ácido salicílico fueron similares (3.96 contra 3.90, respectivamente), las desviaciones estándar de la composición que contiene ácido salicílico fueron la mitad de las composiciones en ausencia de ácido salicílico (0.08 contra 0.16, respectivamente) . La Figura 3 muestra una gráfica de pH contra viscosidad para cada una de las muestras de las Figuras 1 y 2. Esta figura muestra claramente que en las composiciones con ácido salicílico, la viscosidad es más estable como una función de pH. No obstante, 0.15% es una concentración de viscosidad y estabilizadora de pH de ácido salicílico. Eiemplo 13 Se examinó el efecto de diversos fármacos activos sobre la viscosidad de las composiciones de la presente invención. Las composiciones se prepararon de acuerdo con la Tabla 14 y se cuantificó la viscosidad. Tabla 14. Viscosidad La Tabla 14 también muestra que la adición de un NSAI D de fármaco activo a una composición de la presente invención puede originar un efecto positivo o negativo sobre la viscosidad. La adición de ibuprofeno tuvo el efecto más notable de disminución de viscosidad. La Figura 4 muestra el cambio normalizado en la viscosidad graficado contra el valor log10P. Estos datos indican que existe una relación lineal entre el cambio de viscosidad y log10P con un grupo de fármacos activos con un grupo acídico similar. Eiemplo 14 La absorción y penetración del ibuprofeno de fármaco tópicamente activo en composiciones tópicas se estudió mediante el uso de piel humana extirpada a partir de procedimientos quirúrgicos electivos, descritos en el FDA and AAPS Report of the Workshop on Principies and Practices of In Vitro Percutaneous Penetration Studies: Relevancia a la Biodisponibilidad y Bioequivalencia (Pharm. Res. 4:265, 87). Todas las composiciones experimentaron un pico con niveles de rastreo (- 1 .0 µCi/3.2 mg composición dosificada por célula de difusión) de [3H]-ibuprofeno. Una sola dosis finita, clínicamente relevante, (~5 mg composición/cm1) se aplicó a la piel abdominal humana con dermatosis proveniente de cirugía electiva. La absorción percutánea se evaluó mediante el uso de esta piel montada sobre células de difusión a través de flujo Bronaugh, mantenidas a una temperatura constante de 32°C mediante el uso de baños de agua de recirculación . Estas células tienen una abertura con un área nominal de 0.64 cm2 de fluido receptor Fresco, conteniendo PBS 0.1 % de azuro de sodio y 1 .5% Oleth 20, se bombeó continuamente bajo la dermis a una velocidad de flujo de 1 ml/hr y se recolectó en intervalos de 6 horas. Después de una duración de 24 horas de exposición a la composición de la piel , la composición que reside en la superficie dérmica se retiró mediante limpieza con dos torundas de algodón secas. Para retirar cualquier composición residual que permanecía en la superficie de la piel , las capas superiores del estrato corneo se retiraron de la epidermis con una sola banda-cinta de celofano. La epidermis restante se separó entonces físicamente de la dermis y se procesó para análisis por separado. La cantidad de radioactividad en las toallas húmedas, cinta-banda, epidermis, dermis y muestras de fluido receptor, se determinó mediante el uso de técnicas de conteo de centelleo líquido. Las composiciones de gel similares a la Composición 1 a se prepararon con modificaciones según se muestra en la Tabla 15; los otros geles fueron preparaciones comerciales adquiridas.

Tabla 15. Composiciones Tabla 16: Resultados Como se muestra en la Tabla 16 y la Figura 5, las composiciones 16a-d tienen absorción percutánea deseable. Debe observarse que la absorción percutánea demostrada en este ensayo ex vivo es solo un factor que contribuye al suministro de fármaco terapéuticamente eficaz en áreas objetivo. Eiemplo 15 Se ha descubierto que, en una modalidad, las composiciones de la presente invención, después del almacenamiento, dan como resultado la generación de una forma de pro-fármaco del ingrediente activo. Tal formación de pro-fármaco da como resultado la reacción de un grupo de ácido carboxilico del fármaco activo con el solvente alcohólico para formar un enlace de éster. El análisis de HPLC se llevó a cabo en la composición 1 a almacenada durante 3 meses a 25°C. Un nuevo pico (es decir, el pro-fármaco) distinto del pico de ibuprofeno se detectó dentro del perfil cromatográfico. El pico mostró una posición de elusión considerablemente posterior al Ibuprofeno y una respuesta UV a 220 nm. Enseguida, el pico se caracterizó en términos de posición de retención, espectro UV y respuesta de espectroscopia de masa.

Además, los aislados del pico se recolectaron del sistema de cromatografía empleado para espectroscopia de masa-cromatografía líquida. Enseguida, dos gramos de composición 1 a se diluyeron en veinticinco mililitros de (50:50) agua:acetonitrilo. La solución se centrifugó y el sobrenadante se recolectó para análisis. La cromatografía se condujo como sigue: Bombas: Hewlett Packard Modelo 1 100 Sistemas Binarios Solvente A: Agua Solvente B: Acetonitrilo Gradiente: Inicio 40% B Elevación a 60% B a 20 minutos Elevación a 90% B a 40 minutos Velocidad de Flujo: 1.0 ml/min Fase Estacionaria: ZORBAX® CS (4.6 x 150 mm) Temperatura de Columna: 25C Volumen de Inyección: 25L La detección secuencial se llevó a cabo por absorción de UV mediante el uso de un detector de instalación de diodo HP seguido por ESI-M S seguido por ESI-M S usando un espectrómetro de masa Sciex QSTAR®/Pulsar de cuatro polos-TOF, que opera en los modos iónicos ya sea positivo o negativo. La Figura 6 ilustra el cromatograma UV (220 nm) después de la inyección de la Composición 1 a almacenada 3 meses a 25°C usando las condiciones cromatográficas arriba descritas. El Ibuprofeno mostró un pico a aproximadamente 14 minutos y el pro-fármaco mostró un pico a aproximadamente 32 minutos. La Figura 7a muestra el espectro de masa ESl positivo para el pico de I buprofeno. El ion pseudomolecular esperado (M + H)+ se observa a m/z 207.13 con los iones pseudomoleculares correspondientes (M + NH4)+ y (M+Na)+ a m/z 224.15 y 229.10, respectivamente. Los iones de agrupación dimérica pueden asignarse a señales a m/z 161 .12 consistentes con decarboxilación según se ilustra a continuación: mtz28T mfttei La Figura 7b muestra el espectro UV para el Ibuprofeno, el cual demuestra un máximo a aproximadamente 220 nm y 265 nm. La Figura 8a muestra el espectro de masa ESl positivo obtenido del pro-fármaco. Un posible (M+H)+ se observa en m/z 235.15 y, como en los datos de Ibuprofeno, los iones pseudomoleculares correspondientes (M + NH4)+ y (M + Na)+ pueden asignarse en m/z 254.13 y m/z 257.13, respectivamente. Es de observarse la señal en m/z 161 .12 consistente con el mismo ion de fragmento descrito para el Ibuprofeno. La Figura 8b muestra el espectro UV obtenido del pro-fármaco y es muy similar al obtenido para Ibuprofeno con un máximo a aproximadamente 220 nm y 265 nm. Los datos obtenidos durante este estudio indican que el pro-fármaco tiene (1 ) una masa neutral de 234.15 Da; (2) un espectro UV muy similar al del Ibuprofeno; (3) comportamiento de retención que sugiere que es considerablemente más hidrofóbico que el ibuprofeno; (4) sin respuesta MS iónica negativa significativa; y (5) un espectro MS iónico positivo que indica un fragmento compartido con ibuprofeno. Estos datos soportan la identidad del pro-fármaco si endo etilisobutilfenilpropionato. Eiemplo 16 El efecto del agente de alcalinización ("neutralización") en la generación del pro-fármaco se exami nó en la Composición 1 a. Como se muestra en la Figura 10, la generación de pro-fármaco es lineal durante al menos los primeros 26 días. En la composición si n agente de alcalinización, la velocidad fue de aproximadamente 0.05% por día en comparación con la menos velocidad de aproximadamente 0.025% por día en las muestras neutralizadas. Eiemplo 17 El efecto del agente de alcali nización ("neutralización") en la generación de pro-fármaco se examinó en la composición 1 a en un experi mento a mayor plazo. La Figura 1 1 muestra que la generación de pro-fármaco en ausencia de agente de alcalinización se encuentra en estado continuo durante por lo menos 1 00 días. Eiemplo 18 El efecto de la concentración de fármaco activo inicial y el uso de diversos agentes de alcali nización en la generación de profármaco (o estabilización de fármaco). Las composiciones se prepararon de acuerdo con la Tabla 7. Como puede observarse en l a Figura 12, el agente de alcalinización sustancialmente dismi nuye l a velocidad de formación de pro-fármaco. Además, la disminución de la concentración de fármaco activo en composiciones neutralizadas sustancialmente disminuye la velocidad de la formación de profármaco. La extrapolación linear de los datos indica que una concentración inicial de 14.8% de ibuprofeno en composiciones neutralizadas evitaría la formación del pro-fármaco. Eiemplo 19 El efecto de diferentes concentraciones de agua y pH en las presentes composiciones en la formación de pro-fármaco se examinó. Como puede observarse fácilmente en la Tabla 17, en una composición sustancialmente similar a la Composición 1 a pero con 18% de agua y 57% de etanol, el incremento de pH a través de la adición de diisopropilamina da como resultado una reducción comercial en la velocidad de formación del pro-fármaco. Cuando una composición sustancialmente similar a la Composición 1 a se elabora para contener 24% agua y -50% etanol , existe una reducción adicional en la velocidad de formación del profármaco. Sorprendentemente, el ajuste del pH a 5.5 a través de la adición de diisopropilamina da como resultado un incremento sustancial en la velocidad de formación de pro-fármaco cuando se compara con una composición similar ajustada a pH 5.0 con dietilamina. Tabla 17: Ejemplo 19 Las composiciones similares a 1 a se prepararon y se examinaron respecto a la formación de pro-fármaco en presencia o ausencia de ácido salicílico. Como se muestra en la Figura 13, el ácido salicílico incrementa la velocidad de formación de pro-fármaco. Ejemplo 21 Las composiciones que contienen concentraciones estabilizada de fármaco tópicamente activo y un pro-fármaco se preparan de acuerdo con la Tabla 18. Estas composiciones se preparan de acuerdo con la ecuación de equilibrio del proceso de esterificación, es decir: ÁCI DO + ALCOHOL = ÉSTER + AGUA La constante de equilibrio, K, que describe el estado de equilibrio es K = [Éster][Agua]/[Ácido][Alcohol] donde [] representa "concentración". Estas composiciones se almacenan a temperatura ambiente durante seis meses y las concentraciones del fármaco activo y el pro-fármaco se determinan. En todos los casos, las concentraciones iniciales y las concentraciones finales se encuentran dentro de 10% de las concentraciones iniciales. Las composiciones recientes también se preparan de acuerdo con la Tabla 18 y se almacenan a 40°C durante 30 días y se determinan las concentraciones del fármaco activo y el pro-fármaco. En todos los casos, las concentraciones iniciales y las concentraciones finales se encuentran dentro de 10% de las concentraciones iniciales. Tabla 18 Eiemplo 22 La eficacia PFB se examina mediante un ensayo clínico de cruce, de enlace doble de 10 semanas, controlado por placebo. El investigador lleva a cabo una determinación cuantitativa de lesiones por PFB en la línea base una vez por semana posteriormente. Pas pápulas, pústulas y cabellos de crecimiento interno, según se definen a continuación, se cuentan y registran. Los objetivos primarios de este estudio son: • Determinar la eficacia de diversas composiciones NSAI D aplicadas a diversos intervalos que varían de día en día hasta dos veces al día durante cinco semanas en la reducción de los signos y síntomas de PFB; y • Determinar la seguridad y tolerabilidad de las diversas composiciones de NSAI D. Las pápulas, pústulas y cabellos de crecimiento interno, según se definen a continuación, se cuentan y registran. Pápula: una pequeña elevación sólida menor de 1 .0 cm de diámetro. Pústula: una pequeña elevación circunscrita de la piel que contiene exudados amarillentos. Cabello de crecimiento interno: Un cabello que ha salido de la piel , curvo alrededor y que se ha re-introducido en ia piel o un cabello que ha perforado el folículo y está creciendo por debajo o en la piel . Las lesiones se cuentan en el cuello, mejillas inferiores derecha e izquierda y línea de quijada (área de barba). El mismo médico calificado completa la determinación en cada visita. Cada determinación se lleva a cabo independiente de las determi naciones previas. Los sujetos tienen un total de al menos 1 0 (para moderado) a 2 (para suave) pápulas foliculares, pústulas o cabellos de creci miento i nterno en la Visita de Línea Base para admitirse en el estudio. Las lesiones inflamatorias y/o nodulocísticas, eritema e hiperpigmentación se determinan de acuerdo con la siguiente escal a Li kert (categórica) de seis puntos: 0 Ninguna: Sin evidencia de enfermedad activa. 1 M ínima: Lesiones no i nflamatorias raras presentes (l as lesiones deben resolverse y pueden hiperpingmentarse, aunque no sonrosarse/enrojecerse) . Elevación escasamente perceptible (discerni ble solo al tacto). 2 Suave: Lesiones no inflamatorias predominan, con pocas pápulas/pústulas inflamatorias. Ligero color rojo. Elevaci ón visibl e pero leve. Sin lesiones nodulocísticas. 3 Moderado: Se presentan algunas lesiones no inflamatorias con múltiples lesiones inflamatorias evidentes. Enrojecimiento y elevación de lesión definidas. Puede haber o no una pequeña lesión nodulocística. 4 Severa: Predominan lesiones altamente inflamatorias . Color rojo intenso profundo. Hinchazón dérmica notable y de duración en áreas difundidas. Puede haber o no unas cuantas l esiones nodul ocísticas. 5 M uy Severa: Muchas lesiones nodulocísticas. Los resultados se registran en el documento fuente y en el CRF adecuado. El mismo médico calificado completará la determinación en cada visita . Cada determinación debe llevarse a cabo independiente de las determi naciones previas. Los sujetos deben tener una calificación de al menos moderado (3) en la Visita de Línea Base para ser admitidos en el estudio. Se pregunta a todos los sujetos evaluar síntomas específicos de PFB respecto a picazón, dolor e incomodidad al afeitarse, así como también la condición general de su PFB en la Línea Base y por semana después de esto (" Determinación de Síntomas del Suj eto") . Los sujetos completan la siguiente escala Likert (categórica) de ci nco puntos para cada síntoma y para la condición general : 0 Ninguno: síntoma/condici ón de PFB general ausente. 1 Suave: síntoma/condición de PFB general presente pero no particularmente molesta. 2 M oderada: síntoma/condición de PFB general presente y molesta pero no i nterfiere con las actividades diarias . 3 Severa: síntoma/condici ón de PFB general presente y molesta e interfiere con algunas actividades diarias. 4 M uy severa: síntoma/condición de PFB general presente y molesta y evita muchas actividades diarias normales. Cada determi nación debe llevarse a cabo independiente de las determi naciones previas. Determinación Global de M ejora. Se pide a los sujetos comparar la condición general de su PFB en las visitas de la semana 2, 4 y 6 con la condición general del tratamiento anterior mediante el uso de la siguiente escala Likert (categórica) de cinco puntos: 2 Condición general y comodidad al afeitarse mucho mejores que antes del tratamiento. 1 Condición general y comodidad al afeitarse ligeramente mejor que antes del tratamiento. 0 Condición general y comodidad al afeitarse sin cambios, igual que antes del tratamiento. -1 Condición general y comodidad al afeitarse ligeramente peor que antes del tratamiento. -2 Condición general y comodidad al afeitarse mucho peor que antes del tratamiento. Cada determinación se lleva a cabo independiente de las determinaciones previas. Después de terminarse, los estudios se evalúan e indican que los geles alcohólicos que contienen un NSAI D del tipo de ácido fenilacético son eficaces en la reducción de la severidad de PFB en PFB suave, moderado y severo. Además, los organogeles que contienen concentraciones elevadas de NSAI D del tipo de ácido fenilacético son eficaces en el tratamiento de PFB con un régimen de aplicación de "cada tercer día". Los sujetos de prueba con acné o dermatitis (por ejemplo, dermatitis por contacto) también reportan eficacia terapéutica contra estas indicaciones. Ciertos sujetos son tratados con geles alcohólicos que contienen 5% pro-fármaco de NSAI D (por ejemplo, éster de etilo de un NSAI D del tipo de ácido fenilacético) y reportan mayor eficacia que los sujetos tratados con una composición equivalente que contiene el fármaco principal de NSAID (en lugar del pro-fármaco). Ciertos sujetos son tratados con organogel que contiene 10% NSAI D del tipo de ácido fenilacético y reportan eficacia similar a sujetos tratados con una composición alcohólica (10% NSAI D del tipo de ácido fenilacético) pero reportan que los organogeles tienen menos efecto secante y originan menos picadura por cortadas al afeitarse. Ciertos sujetos, en el curso normal de su enfermedad, experimentan por rutina inflamación más severa alrededor de las zonas rasuradas, lesiones nodulocísticas, eritema e hiperpigmentación. Tales sujetos reportan mejora de tales patologías. Eiemplo 23 Los esteres de etilo radioactivos (C?4) y no radioactivos y esteres de isopropilo de ¡buprofeno y de ketoprofeno se sintetizan.

Los esteres se elaboran entre el grupo hidróxilo y el ácido carboxílico mediante el uso de síntesis de éster de alquilo de NSAI D.

Bajo atmósfera de N2, una solución de 2-[4-(2-metilpropil)fenil]ácido propanoico (9.6 gm; 465 mmol) y ácido p-tolueno sulfónico (1.52 gm, 7.9 mmol) en tolueno (100 ml) y etanol (75 ml) se calienta a reflujo mediante el uso de un aparato Dean-Stark durante cuatro horas. El solvente se retira bajo presión reducida y el residuo se captura en etanol (100 ml). La sol ución se extrae con solución de NaHCO3 acuoso saturado (2 x 100 ml) y agua (2 x 100 ml). La capa orgánica se seca sobre Na2SO , se filtra y se concentra, produciendo 10.4 gramos como un aceite claro. De manera similar, el éster de etilo de ibuprofeno radioetiquetado se sintetiza como arriba, solo la materia prima 2-[4-(2-metilpropil)fenil]ácido propanoico se etiqueta C14. Los otros esteres de alquilo de NSAI D se elaboran de manera similar. Cada uno se formula por separado a 15% de pro-fármaco en 60% alcohol correspondiente al pro-elemento (es decir, reactivo), 1 % ULTREZ™ 10, y 24% agua. Una composición comparadora también se prepara con ketoprofeno. Se prepara un placebo sin activo. Las composiciones de pro-fármaco se examinan en sujetos con PFB de acuerdo con el Ejemplo 22 incluyendo análisis farmacocinético. Adicionalmente, 0.2 gm de las composiciones etiquetadas C?4 se aplican por cm2 de piel de cerdos miniatura y se perforan biopsias de piel tomadas de múltiples sitios en intervalos desde 30 segundos hasta 24 horas después de la aplicación. Las muestras de suero también se toman a intervalos. Los resultados se muestran en la Tabla 19.

Tabla 19 Eiemplo 24 Las composiciones de pro-fármaco NSAI D de aceite en agua se formulan como se ilustra en la tabla 20.

Tabla 20 Ejemplo 25 Las composiciones se formulan de acuerdo con la Tabla 20. Cada NSAI D o pro-fármaco de NSAI D se formula de cuatro diferentes maneras: como un organogel ("A"), como un aceite en agua ("B") , como un gel alcohólico ("C") y como una composición de copolímero de fosfolípidos/polioxietilenopolioxipropileno. Las composiciones se formulan de acuerdo con las enseñanzas en la presente invención y en consideración de las propiedades fisicoquímicas de cada fármaco. Cada composición se prepara en tres pHs: 4.0, 5.0 y 6.0.

Las concentraciones de fármaco son 15% (si es soluble) o a una concentración de saturación determinada de manera empírica . La absorción, distribución, metabolismo y eliminación del fármaco se determinan en modelos animales ex vivo e in vivo. La eficacia se mide en el modelo de dermatitis por contacto en el conejillo de indias sin pelo (por ejemplo, J Dermatol . 1992 Mar; 19(3): 140-5), psoriasis en el modelo de ratón que sobre-expresa anfiregulina, Dermatitis Atópica en el Modelo de Ratón Transgénico de lnterleukin-4 Epidérmico, (Journal of Investigative Dermatology Volume 117 Issue 4, Page 977, October 2001 ) y otros modelos. Todos los datos se analizan mediante el uso de análisis sin parámetros de varianza. Los modelos se generan para ayudar en la selección y optimización de NSAI D (y/o pro-fármaco de NSAI D) y la formulación de diversos desórdenes dérmicos inflamatorios.

Claims (1)

1. REIVINDICACION ES 1 . Una composición dermatológicamente aceptable, caracterizada porque comprende un pro-fármaco de NSAI D, un solvente, y un agente espesante, en donde el NSAI D es del tipo de ácido fenilacético y el pro-elemento es un alquilo no sustituido en enlace de éster al NSAI D. 2. La composición según la reivindicación 1 , caracterizada porque (a) el solvente es un solvente orgánico; (b) ia composición comprende además leciti na y agua; y (c) la composición es un organogel. 3. Una composición dermatológicamente aceptable caracterizada porque comprende un éster de pro-fármaco de NSAI D, un solvente, y un agente espesante, en donde el pro-fármaco de NSAI D es un pro-fármaco de ibuprofeno y en donde el pro-el emento es un amidilo, un tio, o un alquil o no sustituido. 4. Una composición dermatológicamente aceptable caracterizada porque comprende un NSAI D, un pro-fármaco de NSAI D, un solvente, y al menos un excipiente que es un espesante, un co-solvente, un humectante, un agente queratolítico, un aceite, un emoli ente, un surfactante, un preservativo, un colorante, un bloqueador UV, un antioxidante o un perfume. 5. La composición según la reivi ndicación 4, caracterizada porque el pro-fármaco de NSAI D puede metabolizarse para formar el NSAI D. 6. Un método de manufactura que comprende la etapa de combinar un NSAI D, un pro-fármaco de NSAI D, un solvente, y un excipiente diferente del solvente para formar una composición dermatológicamente aceptable. 7. Un método para el tratamiento de un desorden dérmico inflamatorio, caracterizado porque comprende la administración tópica a un sujeto que necesita de lo mismo, de un pro-fármaco de NSAI D, en donde el pro-fármaco de NSAI D es un éster de alquilo de NSAI D tipo ácido fenilacético y en donde el sujeto es un humano, un animal de granja, o un animal de compañía. 8. Un método para el tratamiento de un desorden epidérmico inflamatorio, caracterizado porque comprende la administración tópica a un sujeto que necesita del mismo, de una composición dermatológicamente aceptable que comprende un pro-fármaco de ibuprofeno, en donde el desorden epidérmico inflamatorio es psoriasis, foliculitis, eczema, o dermatitis. 9. Un método para el tratamiento de un sujeto que comprende la administración tópica al sujeto de una composición dermatológicamente aceptable que comprende un éster de profármaco de NSAI D tipo ácido fenilacético, un solvente, y un agentes espesante en donde el pro-elemento es un amidilo, un tio o un alquilo no sustituido, y en donde el sujeto tiene una condición seleccionada a partir del grupo que consiste en psoriasis, foliculitis, eczema y dermatitis. 10. Un método para el tratamiento de PFB caracterizado porque comprende la aplicación a la piel de un sujeto que necesita lo mismo, de una composición que comprende uno o más solventes alcohólicos en una cantidad de aproximadamente 30% hasta aproximadamente 70%, uno o más NSAI Ds en una cantidad total de aproximadamente 5% hasta no más de aproximadamente 25%, un espesante polimérico en una cantidad de aproximadamente 0.05% hasta aproximadamente 5%, y uno o más agentes queratolíticos presentes en una cantidad de agente queratolítico total de aproximadamente 0.015% hasta aproximadamente 25%, y en donde el NSAID se disuelve sustancialmente en el uno o más solventes alcohólicos. 1 1. Un método para el tratamiento de PFB caracterizado porque comprende la administración tópica a un sujeto que necesita lo mismo, de una composición dermatológicamente aceptable que comprende un pro-fármaco de NSAI D. 12. El método según la reivindicación 1 1 , caracterizado porque la composición se prepara mediante combinación del profármaco de NSAI D con un excipiente dermatológicamente aceptable. 13. Una composición de gel alcohólica, dermatológicamente aceptable, caracterizada porque comprende uno o más solventes alcohólicos en una cantidad de aproximadamente 10% hasta aproximadamente 90%, uno o más NSAI Ds en una cantidad total de aproximadamente 0.001 % hasta aproximadamente 25%, un espesante polimérico en una cantidad de aproxi madamente 0.05% hasta aproximadamente 5%, y uno o más agentes queratol íticos se presentan en una cantidad de concentración de agente queratolítico de aproximadamente 0.01 5% hasta aproximadamente 25% , y en donde el NSAI D se disuelve sustancíalmente en el uno o más solventes alcohólicos. 14. La composición según la reivindicación 1 3, caracterizada porque el uno o más agentes queratol íticos se presenta en una canti dad eficaz para estabilizar el pH y la viscosidad de la composición, y en donde el uno o más agentes queratolíticos es un salicilato. 1 5. Una composición que comprende un éster de pro-fármaco de NSAI D tipo fenilacético, un solvente y un agente espesante en donde el pro-elemento es un amidilo, un tio o un alquilo no sustituido. 16. Una composición caracterizada porque comprende un profármaco de NSAI D, un solvente y al menos un excipientes que es un espesante, un co-solvente, un humectante, un agente queratol ítico, un aceite, un emoliente, un surfactante, un preservativo, un colorante, un bloqueador UV, un antioxidante o un perfume, y en donde el pro-fármaco de NSAI D es un éster de alquilo no sustituido de un NSAI D diferente del naproxeno. 1 7. Una composición en gel alcohólica, dermatológi camente aceptable, caracterizada porque comprende (a) al menos un solvente alcohólico en una cantidad de solvente total de aproximadamente 1 0% hasta aproximadamente 90%; (b) un NSAI D del ti po ácido fenilacético en una cantidad total de aproximadamente 1 % hasta aproximadamente 25%; (c) un espesante poliacrílico en una cantidad de aproximadamente 0.05% hasta aproximadamente 5%; y (d) uno o más agentes queratolíticos presentes en una cantidad de agente queratolítico total de aproximadamente 0.015% hasta aproximadamente 25% y en donde el NSAI D se disuelve sustancialmente en el al menos un solvente alcohólico. 18. Una composición en gel alcohólica, dermatológicamente aceptable, caracterizada porque comprende (a) al menos un solvente alcohólico en una cantidad de solvente total de aproximadamente > 50% hasta aproximadamente 70%; (b) un NSAI D del tipo ácido fenilacético en una cantidad total de aproximadamente 5% hasta aproximadamente 25%; (c) un espesante poliacrílico en una cantidad de aproximadamente 0.05% hasta aproximadamente 2%; en donde la composición tiene una viscosidad de aproximadamente 2,000 hasta aproximadamente 50,000 cps sin la adición de un agente de alcalinización. 19. Una composición en gel alcohólica, dermatológicamente aceptable, caracterizada porque comprende (a) al menos un solvente alcohólico en una cantidad de solvente total de aproximadamente 10% hasta aproximadamente 90%; (b) uno o más NSAI D en una cantidad total de aproximadamente 0.001 % hasta aproximadamente 25%; (c) un espesante poliacrílico en una cantidad de aproximadamente 0.05% hasta aproximadamente 5%; y (d) agua en una cantidad de aproximadamente 0% hasta aproximadamente 20%, en donde la viscosidad de la composición es de aproximadamente 2,000 cps hasta aproximadamente 50,000 cps. 20. Una composición en gel alcohólica, dermatológicamente aceptable, caracterizada porque comprende (a) al menos un solvente alcohólico presente en una cantidad de solvente total de aproximadamente 30% hasta aproximadamente 90%; (b) al menos un NSAI D que tiene un grupo de ácido carboxílico; y (c) al menos un espesante polimérico que es un espesante de ácido poliacrílico o un espesante de alquilhidroxicelulosa presente en una cantidad de espesante total de aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 5%, en donde después del almacenamiento de la composición, la formación de éster de pro-fármaco entre el al menos un solvente alcohólico y el grupo de ácido carboxílico es de menos de aproximadamente 0.03% por día. 21 . La composición según la reivindicación 20, caracterizada porque comprende además un agente queratolítico en una cantidad que inhibe la formación de éster de pro-fármaco y en donde el al menos un solvente alcohólico es un alcohol ramificado o un alcohol con cuatro o más carbonos. 22. Una composición en gel alcohólica, dermatológicamente aceptable, caracterizada porque comprende (a) al menos un solvente alcohólico presente en una cantidad total de aproximadamente 30% hasta aproximadamente 90%; (b) al menos un NSAI D que tiene un grupo de ácido carboxílico; (c) un pro-fármaco que puede formarse mediante esterificación del NSAI D con el al menos un solvente alcohólico; y (d) al menos un espesante polimérico seleccionado a partir del grupo que consiste en espesantes de ácido poliacrílico y espesantes de alquilhidroxicelulosa, presente en una cantidad de espesante total de aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 5%; en donde el fármaco y el pro-fármaco se presentan inicialmente a concentraciones tales que después del almacenamiento a temperatura ambiente durante seis meses, dichas concentraciones se mantienen cada una dentro de 80% de las concentraciones iniciales. 23. Una composición en gel alcohólica, dermatológicamente aceptable, caracterizada porque comprende (a) al menos un solvente alcohólico en una cantidad total de aproximadamente 20% hasta aproximadamente 95%; (b) al menos un NSAID en una cantidad total de NSAI D de aproximadamente 1 % hasta aproximadamente 25%; (c) un espesante polimérico en una cantidad de aproximadamente 0.05% hasta aproximadamente 5%; y (d) agua en una cantidad de 0% hasta aproxi madamente 20%. 24. El método según la reivindicación 7 o 10, caracterizado porque la aplicación de la composición a la piel se lleva a cabo con un dispositivo seleccionado a partir del grupo que consiste en un dispositivo de esfera giratoria, un rastrillo adaptado para el suministro de la composición dermatológicamente aceptable, una matriz fibrosa o no fibrosa impregnada con ia composición, un parche dérmico, una cinta adhesiva y un contenedor en aerosol . 25. Una composición dermatológicamente aceptable, caracterizada porque comprende al menos un NSAI D del tipo ácido fenilacético, un solvente orgánico, en donde la composición comprende además lecitina y agua y en donde la composición es un organogel. 26. La composición según la reivindicación 1 o 25, caracterizada porque el al menos un NSAI D es bufexamac, diclofenaco, etofenamato, felbinac, entiazac, fepradinol , flufenamic, lunoxaprofeno, flubiprofeno, i buprofeno, indometacina, sonixin, ketoprofeno, ketorolac, niflumic, oxifenbutazona, piketoprofen, piroxicam, pranoprofen o suxibuzona. 27. La composición según la reivindicación 1 , caracterizada porque la composición es un gel , una loción, un organogel , un emoliente, una solución, una crema, un ungüento, un aderezo, una espuma, una película, una micro-emulsión o un liposoma. 28. La composición según la reivindicación 1 o 18, caracterizada porque el NSAID tiene un grupo de ácido carboxílico y el pH de la composición se encuentra dentro de 0.5 unidades de pH del pKa del grupo de ácido carboxílico. 29. La composición según la reivindicación 1 o 18, caracterizada porque la composición tiene un pH dentro del rango seleccionado a partir del grupo de rangos que consiste en aproximadamente 3.0 hasta aproximadamente 6.5, aproximadamente 4.0 hasta aproximadamente 5.5 y 4.3 hasta aproximadamente 5.0. 30. La composición según la reivindicación 1 o 18, caracterizada porque tiene una viscosidad en un rango seleccionado a partir del grupo de rangos que consiste en aproximadamente 2000 cps hasta aproximadamente 200,000 cps, aproximadamente 50,000 cps hasta aproximadamente 200,000 cps, aproximadamente 50,000 cps hasta aproximadamente 100,000 cps, aproximadamente 2,000 cps hasta aproximadamente 50,000 cps, aproximadamente 2,000 cps hasta aproximadamente 25,000 cps, aproximadamente 2,000 cps hasta aproximadamente 10,000 cps y aproximadamente 2,000 cps hasta aproximadamente 5,000 cps. 31 . La composición según la reivindicación 1 y 18, caracterizada porque al menos aproximadamente 0.1 % del NSAI D se absorbe de manera percutánea por hora a 32°C mediante el uso de la piel humana en una células de difusión a través de flujo Bronaugh.