MX2007009492A

MX2007009492A - Forma de dosis oral que comprende rosiglitazona.

Info

Publication number: MX2007009492A
Application number: MX2007009492A
Authority: MX
Inventors: Vincenzo Re; Joanne Heafield
Original assignee: Sb Pharmco Inc
Priority date: 2005-02-07
Filing date: 2006-02-03
Publication date: 2007-09-19
Also published as: GB0502475D0; BRPI0607803A2; CN101155586A; US20080166408A1; AU2006215854A1; WO2006087116A1; TW200700063A; MA29281B1; NO20074407L; JP2008543723A; EP1855671A1; EA200701681A1; IL184790A0; CA2595411A1; KR20070110016A

Abstract

Una forma de dosis oral tal como una tableta, que comprende una primera capa de una primera composicion y una segunda capa de una segunda composicion, cada composicion comprende 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidino-2,4- diona o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo ("el farmaco") y un vehiculo farmaceuticamente aceptable para el mismo, en donde la primera y segunda composiciones estan dispuestas para liberar farmacos a diferentes velocidades de liberacion al administrarse; un procedimiento para preparar dicha forma de dosis; y el uso de dicha forma de dosis en medicina.

Description

FORMA DE DOSIS ORAL QUE COMPRENDE ROSIGÜTAZONA MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a una forma de dosis oral que comprende 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidino-2,4-diona (de aquí en adelante "compuesto A') o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, a un procedimiento para preparar dicha forma de dosis y al uso de dicha forma de dosis en medicina. El uso de un revestimiento para controlar la velocidad de liberación de un agente activo ha recibido considerable atención y se han desarrollado muchos dispositivos diferentes para ese propósito. Por ejemplo, la solicitud de patente internacional, número de publicación WO 01/05430 describe un dispositivo de suministro de fármaco que permite el suministro de sustancias de fármaco que presentan solubilidad dependiente del pH, en particular compuestos que son más solubles a niveles de pH bajos (menores que pH 2) que a niveles de pH casi neutros (mayores que aproximadamente pH 5). Dichos dispositivos de suministro se caracterizan por la presencia de un revestimiento que es impermeable e insoluble en el fluido del ambiente de uso. La solicitud de patente internacional, número de publicación WO 95/30422 describe una serie de formas de dosis de liberación controlada de azitromicina. En particular, se describe una serie de formas de dosis que reducen la exposición del tracto gastrointestinal superior (v.gr., el estómago) a altas concentraciones de azitromicina, mediante el uso de un revestimiento dependiente de pH. Dichas formas de dosis no presentan aberturas a través de las cuales pueda ocurrir la liberación de la sustancia de fármaco. La patente de E.U.A. número 6,099,859 describe una tableta de liberación controlada para el suministro de un fármaco antihiperglicémico, que comprende un núcleo que contiene fármaco osmóticamente activo y una membrana semipermeable, en donde la membrana semipermeable es permeable al paso de agua y fluidos biológicos y es impermeable al paso de la sustancia de fármaco. La membrana semipermeable contiene por lo menos un pasaje para la liberación del fármaco antihiperglicémico. La patente de E.U.A. número 5,543,155 describe una composición farmacéutica de liberación de fármaco controlada por difusión-osmosis que comprende un núcleo de tableta de una o dos capas que contiene hidroxipropilmetilcelulosa, dicho núcleo tiene un revestimiento de película que comprende un copolímero de metacrilato de amonio. Dispositivos adicionales que utilizan un revestimiento para controlar la velocidad de liberación de un agente activo se describen en la patente de E.U.A. número 5,004,614. Esta patente describe un núcleo de tableta provisto con un revestimiento externo que es sustancialmente impermeable a fluido ambiental. El revestimiento externo se puede preparar a partir de materiales que son ya sea insolubles o solubles en los fluidos ambientales. En donde se usa un material soluble, el revestimiento es de espesor suficiente tal que el núcleo no es expuesto al fluido ambiental antes de que pase la duración deseada de la liberación controlada del agente activo. A través de este revestimiento externo impermeable, se ha creado una o más aberturas para proveer fluidos ambientales con una vía de acceso al núcleo. Por lo tanto, al ingerir la tableta revestida, el fluido gastrointestinal puede entrar a la abertura(s) y hacer contacto con el núcleo o penetrarlo, para liberar el agente activo. El resultado es que el agente activo es liberado de una manera controlada fuera de la abertura(s) únicamente. La geometría preferida es tal que hay un agujero circular sobre la cara superior e inferior de la tableta revestida. La abertura(s) en cuestión tiene un área de aproximadamente 10 a 60 por ciento del área de la cara de la tableta revestida. Se encuentra que la velocidad de liberación de fármaco está directamente relacionada con el diámetro de la abertura(s) y la solubilidad del núcleo de matriz y el agente activo, lo que permite la posibilidad de que una variedad de perfiles de liberación de fármaco sean cero o primer orden de liberación. Los revestimientos sustancialmente impermeables del documento US 5,004,614 no son adecuados para la liberación controlada de todos los agentes activos, especialmente bases débiles farmacéuticamente activas o sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de las mismas. Dichos agentes activos presentan una solubilidad dependiente del pH marcada, es decir, son más solubles a aproximadamente pH 2, asociada con regiones encontradas en el estómago, en comparación con su solubilidad en las condiciones generalmente neutras del intestino delgado, de aproximadamente pH 7. La solicitud de patente internacional, número de publicación WO 03/068195 describe una forma de dosis oral que comprende un núcleo desgastable que contiene una base débil farmacéuticamente activa o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, tal como compuesto A, el núcleo tiene un revestimiento con una o más aberturas que conducen al núcleo, y el revestimiento es desgastable bajo condiciones de pH predeterminadas. Estos provee un significado benéfico para la administración de una base débil farmacéuticamente activa o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, tal como compuesto A, en donde es deseable que la liberación del compuesto activo tenga lugar en más de un ambiente de pH, con base en el hallazgo de que también sea benéfico que el revestimiento sea desgastable o soluble de una manera dependiente del pH. La solicitud de patente europea, número de publicación 0 306 228 A1 se refiere a ciertos derivados de tiazolidinodiona descritos como aquellos que tienen actividad antihiperglicémica e hipolipidémica. Una tiazolidinodiona particular descrita en EP 0 306 228 A1 es el compuesto A. La solicitud de patente internacional, número de publicación WO 94/05659 describe ciertas sales de compuesto A que incluyen la sal de maleato en el ejemplo 1 del mismo. El compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se pueden preparar usando métodos conocidos, por ejemplo aquellos descritos en EP 0 306 228 y WO 94/05659. Las descripciones de EP 0 306 228 y WO 94/05659 se incorporan aquí por referencia. El compuesto A y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos tienen propiedades farmacéuticas útiles. En particular, el compuesto A o una sal o solvato del mismo está indicado para ser útil para el tratamiento y/o profilaxis de diabetes mellitus, condiciones asociadas con diabetes mellitus y ciertas complicaciones de las mismas; enfermedad de Alzheimer, alteración cognitiva ligera, psoriasis, asma, ateroesclerosis, síndrome metabólico, tolerancia a la glucosa alterada y glucosa en ayunas alterada. La solicitud de patente internacional, número de publicación WO 00/28990 describe varias composiciones farmacéuticas de liberación modificada que comprenden sensibilizadores a la insulina, incluyendo compuesto A y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo. La solicitud de patente internacional, número de publicación WO 00/28990 describe un método de tratamiento de diabetes mellitus de tipo 2 y condiciones asociadas con diabetes mellitus, usando ciertas composiciones farmacéuticas, que incluyen composiciones de liberación modificada, que proveen una concentración en el plasma umbral de compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. La solicitud de patente internacional número PCT/EP2004/008843 (WO 05/013935) describe una forma de dosis oral que comprende una primera composición y una segunda composición, cada composición comprende una base débil farmacéuticamente aceptable, especialmente compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma ("el fármaco") y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo, en donde la primera y segunda composiciones están dispuestas para liberar fármaco a velocidades de liberación diferentes al administrarse de tal manera que la velocidad de liberación del fármaco a partir de la dosis oral es sustancialmente independiente del pH. El compuesto A es una base débil farmacéuticamente aceptable. Se ha encontrado que el compuesto A y sales o solvatos farmacéuticamente aceptable del mismo, en particular la sal de maleato, presentan solubilidad dependiente del pH marcada, es decir, son más solubles en condiciones acidas del estómago (aproximadamente pH 2) que en las condiciones casi neutras del intestino delgado (aproximadamente pH 7). Un objeto de la presente invención es proveer una forma de dosis oral que comprende compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que provee un efecto benéfico aumentado al máximo, por ejemplo sobre el control glicémico, durante un periodo prolongado. Se considera que dicha forma de dosis es adecuada para administrarse una vez al día. Dicha forma de dosis también está indicada para administrarse en estados de ayunas y con alimentación, sustancialmente sin efecto alimenticio clínicamente importante. La presente invención se basa en el hallazgo de que uno o más objetos de la invención se pueden lograr por medio de una forma de dosis oral de bicapa en la cual las capas están dispuestas para liberar fármaco a diferentes velocidades de liberación al administrarse, y el hallazgo adicional de que esto se puede lograr mientras se evita el uso de un revestimiento de control de liberación. Por consiguiente, la presente invención provee una forma de dosis oral que comprende una primera capa de una primera composición y una segunda capa de una segunda composición, cada composición comprende compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo ("el fármaco") y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo, en donde la primera y segunda composiciones están dispuestas para liberar fármaco a diferentes velocidades de liberación al administrarse. Adecuadamente, la velocidad de liberación del fármaco de la forma de dosis es sustancialmente independiente del pH. De manera adecuada, la velocidad de liberación del fármaco de la primera composición es sustancialmente mayor que la de la segunda composición. Se contempla que la primera composición es una composición de liberación inmediata. También se contempla que la segunda composición es una composición de liberación modificada. En un aspecto, la primera composición está dispuesta de tal manera que durante el uso libera sustancialmente todo el compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en el estómago. En un aspecto adicional, la segunda composición está dispuesta de tal manera que durante el uso libera sustancialmente todo el compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en el intestino delgado. De manera adecuada, la forma de dosis es una forma de tableta. En un aspecto, la forma de dosis oral está dispuesta para liberar el compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de tal manera que el valor promedio de la concentración del nivel en el plasma máxima ("C áx") del fármaco se mantiene sustancialmente independiente del alimento durante el uso, es decir, el valor de Cm¿x observado es sustancialmente similar a los estados en ayunas y con alimento durante el uso. En otro aspecto, la forma de dosis oral está dispuesta para liberar el compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de tal manera que el área promedio debajo de la curva de concentración en el plasma versus el tiempo sobre el intervalo de dosificación en estado constante ("AUC") se mantiene sustancialmente independiente de alimento durante el uso, es decir, el AUC observado es sustancialmente similar tanto en el estado en ayunas como con alimento durante el uso. Por lo tanto, en un aspecto preferido en operación la forma de dosis oral libera compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de tal manera que tanto el valor de CmáX como AUC observados durante la administración se mantienen sustancialmente independientes de alimento durante el uso, es decir, el valor de Cmáx y AUC observados son sustancialmente similares en los estado en ayunas y con alimento durante el uso.

De manera adecuada, la primera composición se formula de tal manera que provea libración inmediata del compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, al contacto con medio acuoso. De manera adecuada, la segunda composición se formula de tal manera que modifique la liberación de compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, al contacto con medio acuoso. Las composiciones se pueden formar en cualquier forma o conformación mutua siempre que el objetivo requerido de la invención se cumpla pero generalmente cada composición comprende una sola capa de fármaco. De manera más adecuada, la forma de dosis se formula para liberar fármaco a sustancialmente el mismo grado tanto en el estómago como en los intestinos, es decir, la forma de dosis se formula para compensar la dependencia del pH del compuesto A. El perfil de liberación deseado de la forma de dosis oral se logra sin los revestimientos entéricos o revestimientos dependientes del pH impermeables con aberturas usados en lo anteriormente reconocido en la técnica anterior. Sin embargo, como una protección para la forma de dosis, para evitar contaminación antes de la dosificación, puede ser deseable proveer un revestimiento de sellado convencional a la forma de dosis. De conformidad con otro aspecto de la presente invención, se provee un procedimiento para preparar una forma de dosis oral, dicha forma de dosis comprende una primera composición y una segunda composición, cada composición comprende el compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo ("el fármaco") y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo, en donde la primera y segunda composiciones están dispuestas para liberar fármaco a diferentes velocidades de liberación al administrarse, de tal manera que la velocidad de liberación del fármaco de la forma de dosis sea sustancialmente independiente del pH; el procedimiento comprende los pasos de secuencialmente o simultáneamente: (i) formular el fármaco en la primera composición; y (ii) formular el fármaco en la segunda composición; y los pasos de secuencialmente o simultáneamente: (i) formar la primera composición en una primera capa; y (i) formar la segunda composición en una segunda capa; y (iii) combinar las capas en una forma de dosis de capas múltiples, especialmente una bicapa, por lo que la primera y segunda capas se formulan para liberar fármaco a diferentes velocidades de liberación cuando se administren, de tal manera que la velocidad de liberación del fármaco de la forma de dosis sea sustancialmente independiente del pH. La primera y segunda composiciones se pueden preparar al comprimir ingredientes adecuados de una manera convencional para formar una masa compacta en capas múltiples, que comprende la forma de dosis, típicamente como una tableta. La forma de dosis se puede preparar usando excipientes de tabletas y métodos de compresión de formulación convencionales. Por lo tanto, la forma de dosis típicamente comprende el agente o agentes activos junto con excipientes que imparten características de procesamiento y compresión satisfactorias tales como diluyentes, aglutinantes y lubricantes. Excipientes adicionales que pueden formar parte de la forma de dosis incluyen desintegradores, saborizantes, colorantes, agentes modificadores de liberación y/o agentes solubilizadores tales como agentes tensioactivos, modificadores de pH y vehículos formadores de complejo. Típicamente, el agente activo y excipientes se mezclan uniformemente antes de comprimirse en una tableta de capas múltiples, especialmente de bicapa. La forma de dosis se puede formar por métodos de granulación en húmedo, métodos de granulación en seco o por compresión directa. La forma de dosis puede producirse de acuerdo con cualquier forma pre-seleccionada deseada tal como bi-convexa, hemisférica, casi hemisférica, redonda, ovalada, generalmente elipsoidal, oblongada, generalmente cilindrica o poliédrica, v.gr., una forma de prisma triangular. El término "casi hemisférica" significa que está construida de la manera descrita en el documento US 5,004,614. De manera adecuada, la forma de dosis se formula en una forma bi-convexa, v.gr., que tiene dos superficies opuestas en forma de domo. Como se indicó anteriormente, la forma de dosis oral de la presente invención se considera que es adecuada para administrarse una vez al día y durante el uso está indicada para proveer un efecto terapéutico durante un periodo prolongado, tal como hasta 24 horas, por ejemplo hasta 12, 14, 16, 18, 20 y 24 horas, por dosis unitaria. Como se usa aquí, el término "liberación modificada" significa una composición que ha sido diseñada para producir un perfil farmacocinético deseado mediante la elección de la formulación. La liberación modificada también incluye composiciones de liberación modificada en combinación con composiciones de liberación no modificada. Por ejemplo, el término "liberación modificada" comprenderá liberación retardada, pulsada y sostenida ya sea sola o en cualquier combinación. En un aspecto, la composición de liberación modificada provee liberación retardada de compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. La liberación retardada convenientemente se obtiene mediante el uso de una formulación resistente gástrica tal como una formulación entérica. En un aspecto adicional, la composición de liberación modificada provee liberación sostenida de compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, que provee liberación del agente activo durante un periodo de hasta 26 horas, hasta 24 horas, hasta 18 horas, o hasta 16 horas; adecuadamente en el intervalo de 4 a 24 horas; preferiblemente en el intervalo de 12 a 24 horas. La liberación sostenida típicamente se provee mediante el uso de una matriz de liberación sostenida tal como matrices desintegrantes, no desintegrantes o desgastables. La liberación sostenida adecuadamente se obtiene mediante el uso de una formulación de tableta de matriz no desintegrante. Las formulaciones de tableta de matriz no desintegrante se proveen mediante la incorporación de metacrilatos, acetatos de celulosa, carbómeros y ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa en la tableta. Ejemplos de materiales adecuados incluyen Eudragit RS™ (poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo, cloruro de metacrilato de trimetilaminoetilo) 1 :2:0.1 ), Eudragit RL™ (poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo, cloruro de metacrilato de trimetilaminoetilo) 1 :2:0.1 ), Carbopol 971™ (carbómero), HPMCP-HP55S™ (ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa). La liberación sostenida se puede obtener mediante el uso de una formulación de tableta de matriz desintegrante, por ejemplo, incorporando metacrilatos, metilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa en la tableta. Ejemplos de materiales adecuados incluyen Eudragit L™ (ácido poli(metacrílico, acrilato de etilo) 1 :1 ) y Methocel K4M™ (hidroxipropilmetilcelulosa). En un aspecto adicional, la composición de liberación modificada provee liberación pulsada de compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, que provee hasta 4, por ejemplo 2, pulsos de agente activo por 24 horas. Materiales adecuados para una composición de liberación inmediata, tal como la primera composición, incluyen sacarosas, por ejemplo lactosa y maltosa. De manera más adecuada, la composición de liberación inmediata es predominantemente lactosa. En forma más adecuada, la composición de liberación inmediata consiste esencialmente de lactosa y estearato de magnesio. Un intervalo de dosis adecuado para compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo es de hasta 12 mg, por ejemplo, 1 a 12 mg. Por lo tanto, las formas de dosis adecuadas comprenden 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1 1 ó 12 mg de compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Formas de dosis particulares comprenden 2 a 4 mg de compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Formas de dosis particulares comprenden 4 a 8 mg de compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Formas de dosis particulares comprenden 8 a 12 mg de compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Una forma de dosis comprende 1 mg de compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Una forma de dosis comprende 2 mg de compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Formas de dosis preferidas comprenden 4 mg de compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Formas de dosis preferidas comprenden 8 mg de compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. La cantidad de compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo presente en la primera composición y la segunda composición se puede variar de conformidad con el perfil de disolución deseado. Por ejemplo, en donde la forma de dosis oral comprende 8 mg del compuestos A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, la forma de dosis adecuadamente comprende una capa que comprende 1 mg de compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y una capa que comprende 7 mg de compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Alternativamente, la forma de dosis puede comprender una capa que comprende 4 mg de compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y una capa que comprende 4 mg de compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. De manera más adecuada, la forma de dosis comprende una capa que comprende 2 mg de compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y una capa comprende 6 mg de compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Preferiblemente, la forma de dosis comprende una capa que comprende 3 mg de compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y una capa que comprende 5 mg de compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En donde la forma de dosis oral comprende 2 mg de compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, la forma de dosis adecuadamente comprende una capa que comprende 0.75 mg de compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y una capa que comprende 1.25 mg de compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En donde la forma de dosis oral comprende 4 mg de compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, la forma de dosis adecuadamente comprende una capa que comprende 1.5 mg de compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y una capa que comprende 2.5 mg de compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Al ajustar las velocidades de liberación de la primera y segunda composiciones, y al ajustar las otras variables anteriormente mencionadas y el área de superficie de la forma de dosis, las velocidades de liberación en las diferentes condiciones ambientales se pueden armonizar para obtener velocidades de liberación comparables bajo diferentes ambientes corporales, y así lograr una dosificación más constante a un paciente. Preferiblemente, las velocidades de disolución de las formas de dosis de esta invención están dispuestas de tal manera que la velocidad de liberación es sustancialmente similar en los diferentes ambientes de pH experimentados en la forma de dosis al administrarse. Las velocidades de disolución se pueden evaluar mediante pruebas in vitro en soluciones de los pH apropiados. Por ejemplo, cuando se compara la disolución en el estómago y el intestino, las pruebas se pueden llevar a cabo inicialmente a pH 1.5 con una transferencia a pH 6.8 después de 2 horas a 4 horas, como un tiempo supuesto para residencia en el estómago antes de vaciar hacia los intestinos de un paciente imaginario en condiciones en ayunas y con alimento respectivamente. Como se mencionó anteriormente, el compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, cuando se administra en una forma de dosis oral de esta invención está indicado para ser útil para el tratamiento y/o profilaxis de diabetes mellitus, condiciones asociadas con diabetes mellitus y ciertas complicaciones de la misma; enfermedad de Alzheimer, alteración cognitiva ligera, psoriasis, asma, ateroesclerosis, síndrome metabólico, tolerancia a la glucosa alterada y glucosa en ayunas alterada (de aquí en adelante referidos como los "trastornos de la invención"). De manera adecuada, el compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, cuando se administra en una forma de dosis oral de esta invención está indicado para ser útil en el tratamiento y/o profilaxis de diabetes mellitus, condiciones asociadas con diabetes mellitus y ciertas complicaciones de las mismas. Adecuadamente, el compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, cuando se administra en una forma de dosis oral de esta invención está indicado para ser útil en el tratamiento y/o profilaxis de enfermedad de Alzheimer. Adecuadamente, el compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo cuando se administra en una forma de dosis oral de esta invención está indicado para ser útil para el tratamiento y/o profilaxis de alteración cognitiva ligera. Adecuadamente, el compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, cuando se administra en una forma de dosis oral de esta invención está indicado para ser útil en el tratamiento y/o profilaxis de psoriasis De manera adecuada, el compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo está indicado para ser útil en el tratamiento y/o profilaxis de asma Adecuadamente, el compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, cuando se administra en una forma de dosis oral de esta invención está indicado para ser útil en el tratamiento y/o profilaxis de ateroesclerosis Adecuadamente, el compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, cuando se administra en una forma de dosis oral de esta invención está indicado para ser útil en el tratamiento y/o profilaxis de síndrome metabólico Adecuadamente, el compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, está indicado para ser útil en el tratamiento y/o profilaxis de tolerancia a la glucosa alterada Adecuadamente, el compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, cuando se administra en una forma de dosis oral de esta invención está indicado para ser útil en el tratamiento y/o profilaxis de glucosa en ayunas alterada En una modalidad preferida, la presente invención provee un método para el tratamiento y/o profilaxis de los trastornos de la invención, dicho método comprende administrar una forma de dosis oral de esta invención que comprende compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, a un mamífero humano o no humano que necesita el mismo En una modalidad preferida adicional, la presente invención provee una forma de dosis oral de la invención que comprende compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para usarse en el tratamiento y/o profilaxis de los trastornos de la invención. Como se usa aquí, el término "farmacéuticamente aceptable" abarca compuestos, composiciones e ingredientes para uso humano y veterinario. Por ejemplo, el término "sal farmacéuticamente aceptable" abarca una sal veterinariamente aceptable. En particular, las formas de sal farmacéuticamente aceptables adecuadas del compuesto A incluyen aquellas descritas en la patente europea 0 306 228 y solicitud de patente internacional, número de publicación WO 94/05659. Una forma particularmente preferida del compuesto A es la sal de maleato. Solvatos farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen hidratos. Como se usa aquí, el término "Cmáx" significará la concentración promedio del nivel en el plasma máxima. Como se usa aqui, el término "AUC" significará el área promedio debajo de la curva de concentración en el plasma versus tiempo sobre el intervalo de dosificación en estado constante. No se indican efectos toxicológicos adversos en los tratamientos antes mencionados. Todas las publicaciones, incluyendo pero sin limitarse a patentes y solicitudes de patente, citadas en esta especificación, se incorporan aquí por referencia como si cada publicación individual fuera específicamente e individualmente indicada para incorporarse por referencia como si se expusiera en forma completa. En los siguientes ejemplos, las formas de dosis se formaron por medios convencionales al mezclar juntos los ingredientes activos con excipientes y comprimiendo para formar una forma de dosis múltiple. Estos ejemplos pretenden ser a manera de ilustración y no de limitación de la presente invención. La figura 1 es una gráfica de disolución contra tiempo para una forma de dosis oral de conformidad con el ejemplo 1 siguiente.

EJEMPLO 1 Una tableta de bicapa se formuló combinando la capa (A) siguiente para proveer liberación no modificada (es decir, inmediata) de compuesto (A) y la capa (B) siguiente para proveer liberación sostenida del compuesto (A).

Además, las capas de liberación inmediata, tales como las que se describen en el ejemplo 1 , se pueden combinar con las capas de liberación modificada descrita más adelante: EJEMPLO 2 Liberación sostenida mediante el uso de una capa de matriz.

Una capa de matriz se forma a partir de la siguiente mezcla: mg/tableta Compuesto (A) 5 (pfb*) Eudragit L100-55 150 Lactosa monohidratada 50 Eudragit RS en polvo a 500 EJEMPLO 3 Liberación sostenida mediante el uso de una capa de matriz Eudragit mixta. Una capa de matriz se forma a partir de la siguiente mezcla: mg/tableta Compuesto (A) 5 (pfb*) Eudragit L100-55 74 Eudragit RS en polvo 18.5 Dióxido de silicio coloidal 0.6 Estearato de magnesio 1.5 Lactosa monohidratada a 150 EJEMPLO 4 Liberación sostenida mediante el uso de una capa de matriz Carbopol mixta. Una capa de matriz se forma a partir de la siguiente mezcla: mg/tableta Compuesto (A) 5 (pfb*) Fosfato de calcio dibásico anhidro 35.7 Carbopol 971 P 22.5 Carbopol 974P 7.5 Talco 0.75 Lactosa monohidratada a 150 *pfb = base libre pura

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una dosis oral, caracterizada porque comprende una primera capa de una primera composición y una segunda capa de una segunda composición, cada composición comprende compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo ('el fármaco') y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo, en donde la primera y segunda composiciones están dispuestas para liberar fármaco a diferentes velocidades de liberación al administrarse.

2.- La forma de dosis oral de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la velocidad de liberación del fármaco a partir de la primera composición es sustancialmente mayor que la de la segunda composición.

3.- La forma de dosis oral de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizada además porque la primera composición es una composición de liberación inmediata.

4.- La forma de dosis oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque la segunda composición es una composición de liberación modificada.

5.- La forma de dosis oral de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la primera composición está dispuesta de tal manera que durante el uso libera sustancialmente todo el compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en el estómago.

6.- La forma de dosis oral de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la segunda composición está dispuesta de tal manera que durante el uso libera sustancialmente todo el compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en el intestino delgado.

7.- La forma de dosis oral de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la forma de dosis oral está dispuesta para liberar el compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de tal manera que el valor promedio de la concentración del nivel en el plasma máxima ("Cma?") del fármaco se mantiene sustancialmente independiente del alimento durante el uso.

8.- La forma de dosis oral de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la forma de dosis oral está dispuesta para liberar el compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de tal manera que el área promedio debajo de la curva de concentración en el plasma versus el tiempo sobre el intervalo de dosificación en estado constante ("AUC") se mantiene sustancialmente independiente de alimento durante el uso.

9.- La forma de dosis oral de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la forma de dosis está dispuesta para liberar el compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de tal manera que tanto el valor de Cmax como AUC observado durante la administración se mantienen sustancialmente independientes de alimento durante el uso 10 - La forma de dosis oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada ademas porque la primera composición se formula de tal manera que provea libración inmediata del compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, al contacto con medio acuoso 11 - La forma de dosis oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada además porque la segunda composición se formula de tal manera que provea libración modificada de compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, al contacto con medio acuoso 12 - La forma de dosis oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , caracterizada además porque la forma de dosis es una forma de tableta 13 - La forma de dosis oral de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque la forma de tableta es una forma de tableta de bicapa que comprende una primera capa de una composición de liberación inmediata que contiene 3 mg (pfb) de compuesto (A) y una segunda capa de una composición de liberación modificada que contiene 5 mg (pfb) de compuesto (A) 14 - Un procedimiento para preparar una forma de dosis oral, dicha forma de dosis comprende una primera composición y una segunda composición, cada composición comprende compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo ("el fármaco") y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo, en donde la primera y segunda composiciones están dispuestas para liberar fármaco a diferentes velocidades de liberación al administrarse, de tal manera que la velocidad de liberación del fármaco de la forma de dosis sea sustancialmente independiente del pH; el procedimiento caracterizado porque comprende los pasos de secuencialmente o simultáneamente: (i) formular el fármaco en la primera composición; y (ii) formular el fármaco en la segunda composición; y los pasos de secuencialmente o simultáneamente: (i) formar la primera composición en una primera capa; y (i) formar la segunda composición en una segunda capa; y (iii) combinar las capas en una forma de dosis de capas múltiples, especialmente una bicapa, por lo que la primera y segunda capas se formulan para liberar fármaco a diferentes velocidades de liberación cuando se administren, de tal manera que la velocidad de liberación del fármaco de la forma de dosis sea sustancialmente independiente del pH. 15.- El uso de un compuesto A o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de una forma de dosis oral como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, útil para el tratamiento y/o profilaxis de los trastornos de la invención en un mamífero humano o no humano.