MX2007006566A - Formulaciones de benzoxazoles sustituidos - Google Patents
Formulaciones de benzoxazoles sustituidosInfo
- Publication number
- MX2007006566A MX2007006566A MXMX/A/2007/006566A MX2007006566A MX2007006566A MX 2007006566 A MX2007006566 A MX 2007006566A MX 2007006566 A MX2007006566 A MX 2007006566A MX 2007006566 A MX2007006566 A MX 2007006566A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- component
- pharmaceutical formulation
- weight
- further characterized
- optional
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 99
- 150000000183 1,3-benzoxazoles Chemical class 0.000 title description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 229
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 claims description 88
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 claims description 84
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 84
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 68
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 claims description 67
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 57
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims description 53
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims description 40
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 40
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 38
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 34
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 33
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 33
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 33
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 33
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 31
- 229940032147 Starch Drugs 0.000 claims description 30
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 30
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K Dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 28
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 claims description 28
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 claims description 28
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 28
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 26
- -1 fatty acid ester Chemical class 0.000 claims description 24
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 22
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims description 22
- 125000004950 trifluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 21
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 19
- 229960001681 Croscarmellose Sodium Drugs 0.000 claims description 19
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 19
- 229940044519 Poloxamer 188 Drugs 0.000 claims description 19
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 19
- JAUGGEIKQIHSMF-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dimagnesium;dioxido(oxo)silane;oxygen(2-);hydrate Chemical compound O.[O-2].[O-2].[Mg+2].[Mg+2].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O JAUGGEIKQIHSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 17
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 claims description 17
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 17
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 17
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 17
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 16
- 101710019693 COR6 Proteins 0.000 claims description 15
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical class [H]* 0.000 claims description 15
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 15
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 14
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 14
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- BVDRUCCQKHGCRX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl formate Chemical compound OCC(O)COC=O BVDRUCCQKHGCRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L Magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 13
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 13
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 13
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 13
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 13
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 claims description 13
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000011776 magnesium carbonate Substances 0.000 claims description 13
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 13
- VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[4,5-bis(2-hydroxypropoxy)-2-(2-hydroxypropoxymethyl)-6-methoxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxane-3,4-diol Chemical compound COC1C(OC)C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(COC)OC1OC1C(COCC(C)O)OC(OC)C(OCC(C)O)C1OCC(C)O VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 12
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 12
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 12
- XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N Oxycinchophen Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C1=CC=CC=C1 XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H Tricalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 12
- 229910000323 aluminium silicate Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 claims description 12
- 229920003064 carboxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 12
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 12
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 12
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 12
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 12
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 12
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 claims description 12
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 12
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 12
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- CWSZBVAUYPTXTG-UHFFFAOYSA-N 5-[6-[[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxymethyl]-3,4-dihydroxy-5-[4-hydroxy-3-(2-hydroxyethoxy)-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-2-methyloxane-3,4-diol Chemical compound O1C(CO)C(OC)C(O)C(O)C1OCC1C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)OCCO)C(O)C(O)C(OC2C(OC(C)C(O)C2O)CO)O1 CWSZBVAUYPTXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 11
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 11
- KZHJGOXRZJKJNY-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O.O=[Al]O[Al]=O.O=[Al]O[Al]=O KZHJGOXRZJKJNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 claims description 11
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000005466 alkylenyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims description 9
- MQIMZDXIAHJKQP-UHFFFAOYSA-N 2-(3-FLUORO-4-HYDROXYPHENYL)-7-VINYL-1,3-BENZOXAZOL-5-OL Chemical group N=1C2=CC(O)=CC(C=C)=C2OC=1C1=CC=C(O)C(F)=C1 MQIMZDXIAHJKQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate dianion Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 claims description 8
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 229940033134 Talc Drugs 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 8
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 8
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 8
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 8
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 claims description 8
- XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N Alginic acid Chemical compound O1[C@@H](C(O)=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H]1O XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N 0.000 claims description 7
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 7
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 claims description 7
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 7
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims description 7
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims description 7
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 7
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- JHLNERQLKQQLRZ-UHFFFAOYSA-N Calcium silicate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] JHLNERQLKQQLRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960000913 Crospovidone Drugs 0.000 claims description 6
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 6
- 229960001375 Lactose Drugs 0.000 claims description 6
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinylpyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940005550 Sodium alginate Drugs 0.000 claims description 6
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 claims description 6
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 claims description 6
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 claims description 6
- 235000007983 food acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 claims description 6
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 claims description 6
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 claims description 6
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 6
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 claims description 6
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 claims description 6
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 claims description 6
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 6
- MSXHSNHNTORCAW-UHFFFAOYSA-M sodium 3,4,5,6-tetrahydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].OC1OC(C([O-])=O)C(O)C(O)C1O MSXHSNHNTORCAW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 6
- ONBWNNUYXGJKKD-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(2-ethylhexoxy)-1,4-dioxobutane-2-sulfonic acid;sodium Chemical compound [Na].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S(O)(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC ONBWNNUYXGJKKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N Glyceryl behenate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 239000004927 clay Substances 0.000 claims description 5
- 229910052570 clay Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 claims description 5
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 claims description 5
- 229960001708 magnesium carbonate Drugs 0.000 claims description 5
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminum Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 claims description 4
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FCXYSEXZEGPLGG-DHDCSXOGSA-N Prinaberel Chemical compound O1C=2C(C=C)=CC(O)=CC=2N\C1=C1/C=CC(=O)C(F)=C1 FCXYSEXZEGPLGG-DHDCSXOGSA-N 0.000 claims 2
- 229940078495 Calcium phosphate dibasic Drugs 0.000 claims 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M Dioctyl sodium sulfosuccinate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229940018602 Docusate Drugs 0.000 claims 1
- 229960000878 Docusate Sodium Drugs 0.000 claims 1
- 229940083542 Sodium Drugs 0.000 claims 1
- 229940091252 Sodium supplements Drugs 0.000 claims 1
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-M behenate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229940116224 behenate Drugs 0.000 claims 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 claims 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 claims 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229940114926 stearate Drugs 0.000 claims 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 abstract description 18
- 239000003446 ligand Substances 0.000 abstract description 15
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N Benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 18
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 18
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 9
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 8
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 229940011871 Estrogens Drugs 0.000 description 6
- 229940030484 SEX HORMONES AND MODULATORS OF THE GENITAL SYSTEM ESTROGENS Drugs 0.000 description 6
- 229940046080 endocrine therapy drugs Estrogens Drugs 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N L-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 5
- 229920003079 Povidone K 17 Polymers 0.000 description 5
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 5
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 5
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 5
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 4
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 229910002054 SYLOID® 244 FP SILICA Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003078 antioxidant Effects 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N (E)-but-2-enedioate;hydron Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N Adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N Benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003563 Calcium Carbonate Drugs 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 230000036740 Metabolism Effects 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 229940095743 Selective estrogen receptor modulators Drugs 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N Stearic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 2
- 230000000111 anti-oxidant Effects 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000001404 mediated Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000035786 metabolism Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000865 phosphorylative Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 102000003995 transcription factors Human genes 0.000 description 2
- 108090000464 transcription factors Proteins 0.000 description 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 2
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 2
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 2
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 2
- 125000006569 (C5-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical group C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- PZZYQPZGQPZBDN-UHFFFAOYSA-N Aluminium silicate Chemical compound O=[Al]O[Si](=O)O[Al]=O PZZYQPZGQPZBDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRKQVKDSMLBJBJ-UHFFFAOYSA-N Ammonium carbonate Chemical compound N.N.OC(O)=O PRKQVKDSMLBJBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005261 Aspartic Acid Drugs 0.000 description 1
- 229960005069 Calcium Drugs 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L Calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N Clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 229960003608 Clomifene Drugs 0.000 description 1
- 229940107775 Clomiphene Drugs 0.000 description 1
- 206010057668 Cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N Diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940085363 Evista Drugs 0.000 description 1
- 229960002598 Fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 102000003676 Glucocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229960002989 Glutamic Acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 210000002503 Granulosa Cells Anatomy 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000102542 Kara Species 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229960000448 Lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 Lung Anatomy 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N Malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 102000003979 Mineralocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000375 Mineralocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 1
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 1
- 102000007399 Nuclear hormone receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920001850 Nucleic acid sequence Polymers 0.000 description 1
- 210000001672 Ovary Anatomy 0.000 description 1
- 229960000502 Poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229960004622 Raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N Raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001785 Response element Polymers 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 229960005055 SODIUM ASCORBATE Drugs 0.000 description 1
- 240000001016 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000002536 Stromal Cells Anatomy 0.000 description 1
- 229960005137 Succinic Acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036335 Tissue distribution Effects 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K Trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000004291 Uterus Anatomy 0.000 description 1
- 229960002675 Xylitol Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N Xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000250 adipic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 102000001307 androgen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000002288 cocrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000003111 delayed Effects 0.000 description 1
- 229920003013 deoxyribonucleic acid Polymers 0.000 description 1
- 230000001419 dependent Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-M dodecyl sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002828 effect on organs or tissue Effects 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 235000010350 erythorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004318 erythorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007499 fusion processing Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000009114 investigational therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940026239 isoascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 238000010309 melting process Methods 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 229910001463 metal phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000051 modifying Effects 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004789 organ systems Anatomy 0.000 description 1
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 238000011170 pharmaceutical development Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 230000004983 pleiotropic Effects 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 239000001184 potassium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating Effects 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing Effects 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000011778 trisodium citrate Substances 0.000 description 1
- 235000019263 trisodium citrate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000005186 women's health Effects 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
Abstract
La presente invención provee formulaciones de dosis sólidas de ligandos selectivos de ER( quecontienen benzoxazol, y procedimientos para su fabricación.
Description
FORMULACIONES DE BENZOXAZOLES SUSTITUIDOS
CAMPO DE LA INVENCION
La presente invención se refiere a formulaciones de dosis sólidas que incluyen ligandos selectivos de ER que contienen benzoxazol (o benzotiazol o benzoimidazol), y procedimientos para la fabricación de dichas formulaciones, muy particularmente a formulaciones novedosas y procedimientos para fabricar formulaciones que contienen el ligando selectivo de ERp, ERB-041.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
Esta invención se refiere a formulaciones para benzoxazoles (y benzotiazoles y benzodiazoles) sustituidos, que son útiles como agentes estrogénicos. Los efectos pleiotrópicos de los estrógenos en tejidos de mamífero han sido bien documentados, y ahora se apreciará que los estrógenos afectan a muchos sistemas de órganos [Mendelsohn y Karas, New England Journal of Medicine 340: 1801-1811 (1999), Epperson, et al., Psychosomatic Medicine 61 : 676-697 (1999), Crandall, Journal of Women's Health & Gender Based Medicine 8: 1 155-1166 (1999), Monk y Brodaty, Dementia & Geriatric Cognitive Disorders 1 1 : 1-10 (2000), Hum y Macrae, Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism 20: 631 -652 (2000), Calvin, Maturitas 34: 195-210 (2000), Finking, et al., Zeitschrift fur Kardiologie 89: 442-453 (2000), Brincat, Maturitas 35: 107-117 (2000), Al-Azzawi, Postgraduate Medical Journal 77: 292-304 (2001 )]. Los estrogenos pueden ejercer efectos sobre los tejidos de varias maneras, y el mecanismo de acción mejor caracterizado es su interacción con receptores de estrógeno que conducen a alteraciones en la transcripción de genes. Los receptores de estrógeno son factores de transcripción activados por ligando y pertenecen a la superfamilia de receptores de hormona nuclear. Otros miembros de esta familia incluyen los receptores de progesterona, andrógeno, glucocorticoide y mineralocorticoide. Bajo unión de ligando, estos receptores se dimerizan y pueden activar la transcripción de genes ya sea uniéndose directamente a secuencias específicas en el ADN (conocidas como elementos de respuesta) o biointeractuando con otros factores de transcripción (tales como AP1 ), que a su vez se unen directamente a secuencias de ADN específicas [Moggs y Orphanides, EMBO Reports 2: 775-781 (2001 ), Hall, et al., Journal of Biological Chemistry 276: 36869-36872 (2001 ), McDonnell, Principies of Molecular Regulation 351-361 (2000)]. Una clase de proteínas "co-reguladoras" también pueden interactuar con el receptor de unión a ligando y además modular su actividad de transcripción [McKenna, et al., Endocrine Reviews 20:321-344 (1999)]. También se ha mostrado que los receptores de estrógeno pueden suprimir la transcripción mediada por NFkB tanto de una manera dependiente de ligando como independiente de ligando [Quaedackers, et al., Endocrinology 142: 1 156-1 166 (2001 ), Bhat, et al., Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology 67: 233-240 (1998), Pelzer, et al., Biochemical & Biophysical Research Communications 286: 1 153-7 (2001 )]. Los receptores de estrógeno también pueden ser activados por fosforilación. Esta fosforilación es mediada por factores de crecimiento tales como EGF y causan cambios en la transcripción de genes en ausencia de ligando [Moggs y Orphanides, EMBO Reports 2: 775-781 (2001 ), Hall, et al., Journal of Biological Chemistry 276: 36869-36872 (2001 )]. Un medio no tan bien caracterizado por el cual los estrogenos pueden afectar las células es a través de un denominado receptor de membrana. La existencia de dicho receptor es controversial, pero ha sido bien documentado que los estrogenos pueden inducir respuestas no genómicas muy rápidas de las células. La entidad molecular responsable para la transducción de estos efectos no ha sido aislada definitivamente, pero existe evidencia para sugerir que está por lo menos relacionada con las formas nucleares de los receptores de estrógeno [Levin, Journal of Applied Physiology 91 : 1860-1867 (2001 ), Levin, Trends in Endocrinology & Metabolism 10: 374-377 (1999)]. Hasta la fecha se han descubierto dos receptores de estrógeno. El primer receptor de estrógeno se clonó hace aproximadamente 15 años y ahora se refiere como ERa [Green, et al., Nature 320: 134-9 (1986)]. La segunda forma del receptor de estrógeno se encontró recientemente de manera comparativa y es llamado ER [Kuiper, et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 93: 5925-5930 (1996)]. El trabajo inicial sobre ERp se enfocó a definir su afinidad para una variedad de ligandos y de hecho, se vieron algunas diferencias con ERa. La distribución en el tejido de ER ha sido bien delineado en roedores y no coincide con ERa. Tejidos tales como útero de ratón y rata expresa predominantemente ERa, mientras que el pulmón de ratón y rata expresa predominantemente ERp [Couse, et al., Endocrinology 138:4613-4621 (1997), Kulper, et al., Endocrinology 138:863-870 (1997)]. Incluso dentro del mismo órgano, la distribución de ERa y ERp puede ser compartimentalizada. Por ejemplo, en el ovario de ratón, ERp es altamente expresado en las células de granulosa y ERa es restringido a las células tecales y estromales [Sar y Welsch, Endocrinology 140:963-971 (1999), Fitzpatrick, et al., Endocrinology 140:2581 -2591 (1999)]. Sin embargo, hay ejemplos en donde los receptores son co-expresados y existe evidencia a partir de estudios in vitro de que ERa y ER pueden formar heterodímeros [Cowley, et al., Journal of Biológica! Chemistry 272:19858-19862 ( 997)]. Se ha descrito un gran número de compuestos que ya sea simulan o bloquean la actividad de 17p-estradiol. Los compuestos que tienen aproximadamente los mismos efectos biológicos que 17 -estradiol, el estrógeno endógeno más potente, se refieren como "agonistas de receptor de estrógeno". Aquellos que, cuando se dan en combinación con 17p-estradiol, bloquean sus efectos, se denominan "antagonistas de receptor de estrógeno". En realidad, existe un continuo entre la actividad agonista de receptor de estrógeno y la actividad antagonista de receptor de estrógeno y de hecho, algunos compuestos se comportan como agonistas de receptor de estrógeno en algunos tejidos y antagonistas de receptor de estrógeno en otros. Estos compuestos con actividad mixta se denominan moduladores de receptor de estrógeno selectivos (SERMS) y son agentes terapéuticamente útiles (v.gr., EVISTA® [McDonnell, Journal of the Society for Gynecologic Investigation 7: S10-S15 (2000), Goldstein, et al., Human Reproduction Update 6: 212-224 (2000)]. La razón precisa por la cual el mismo compuesto puede tener efectos específicos de células no se ha dilucidado, pero las diferencias en la conformación de receptor y/o en la miríada de proteínas co-reguladoras han sido sugeridas. Se ha sabido por mucho tiempo que los receptores de estrógeno adoptan diferentes conformaciones cuando se unen a ligandos. Sin embargo, la consecuencia y sutileza de estos cambios apenas recientemente han sido reveladas. Las estructuras tridimensionales de ERa y ERp han sido resueltas por la co-cristalización con varios ligandos y muestran claramente la reubicación de la hélice 12 en presencia de un antagonista de receptor de estrógeno que estéricamente impide las secuencias de proteína requeridas para interacción de proteína co-reguladora de receptor [Pike, et al., EMBO 18: 4608-4618 (1999), Shiau, et al., Cell 95:927-937 (1998)]. Además, la técnica de despliegue de fagos se han usado para identificar péptidos que interactúan con receptores de estrógeno en presencia de diferentes ligandos [Paige, et al., Proceedings of the Nacional Academy of Sciences of tue United Status of America 96:3999-4040 (1999)]. Por ejemplo, se identificó un péptido que distingue entre unión de ERa a los agonistas de receptor de estrógeno completos 17p-estradiol y dietilestilbesterol. Se mostró un péptido diferente que distingue entre clomifeno unido a ERa y ER . Estos datos indican que cada ligando pone potencialmente al receptor en una conformación única e impredecible que es probable que tenga actividades biológicas distintas. La preparación de ligandos selectivos de ER ilustrativos, incluyendo 2-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-7-vinil-1 ,3-benzoxazol-5-ol (ERB-041 ), se describe en la patente de E.U.A. No. 6,794,403, incorporada aquí por referencia en su totalidad. Como se mencionó anteriormente, los estrógenos afectan a muchos procesos biológicos. Además, en donde se han descrito diferencias de género (v.gr., frecuencias de enfermedad, respuestas a desafío, etc.), es posible que la explicación implica la diferencia en niveles de estrógeno entre sexo masculino y sexo femenino. Dada la importancia de estos compuestos como agentes farmacéuticos, se puede ver que las formulaciones efectivas para el suministro de los compuestos es de gran importancia. Esta invención está dirigida a estos, así como otros, fines importantes.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION
En algunas modalidades, la presente invención provee formulaciones farmacéuticas que comprenden una cantidad farmacéuticamente efectiva de un agente farmacológico activo y un sistema de vehículo o excipiente, el sistema de vehículo o excipiente comprende: a) un componente de solubílizante/agente humectante que comprende de aproximadamente 1 % a aproximadamente 60% en peso la formulación farmacéutica; b) un componente de co-solubilizante opcional que comprende de aproximadamente 0.04% a aproximadamente 15% en peso de la formulación farmacéutica; c) un componente de diluyente/adsorbente que comprende de aproximadamente 10% a aproximadamente 60% en peso de la formulación farmacéutica; d) un segundo componente de diluyente/adsorbente opcional que comprende de aproximadamente 10% a aproximadamente 88% en peso de la formulación farmacéutica; e) un componente de desintegrante que comprende de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 8% en peso de la formulación farmacéutica; f) un componente de resbalante opcional que comprende de aproximadamente 0.05% a aproximadamente 5.0% en peso de la formulación farmacéutica; y g) un componente de lubricante opcional que comprende de aproximadamente 0.001 % a aproximadamente 10.0% en peso de la formulación farmacéutica; en donde el agente farmacológico activo tiene la fórmula I:
en donde R-i es hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, trifluoroalquilo de 1-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, trifluoroalcoxi de 1-6 átomos de carbono, tioalquilo de 1-6 átomos de carbono, sulfoxoalquilo de 1-6 átomos de carbono, sulfonoalquilo de 1-6 átomos de carbono, arilo de 6-10 átomos de carbono, un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, N o S, -NO2, -NR5R6, -N(R5)COR6, -CN, -CHFCN, -CF2CN, alquinilo de 2-7 átomos de carbono, o alquenilo de 2-7 átomos de carbono; en donde las porciones alquilo o alquenilo son opcionalmente sustituidas con hidroxilo, -CN, halógeno, trifluoroalquilo, trifluoroalcoxi, -COR5, -CO2R5, -NO2, CONR5R6, NR5R6 o N(R5)COR6; R2 y R?a son cada uno, independientemente, hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-4 átomos de carbono, alquenilo de 2-7 átomos de carbono, alquinilo de 2-7 átomos de carbono, trifluoroalquilo de 1-6 átomos de carbono, o trifluoroalcoxi de 1-6 átomos de carbono; en donde las porciones alquilo o alquenilo son opcionalmente sustituidas con hidroxilo, -CN, halógeno, trifluoroalquilo, trifluoroalcoxi, -COR5, -C02R5, -N02, CONR5R6, NR5R6 o N(R5)COR6; R3, R3a y R4 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-7 átomos de carbono, alquinilo de 2-7 átomos de carbono, halógeno, alcoxi de 1-4 átomos de carbono, trifluoroalquilo de 1-6 átomos de carbono, o trifluoroalcoxi de 1-6 átomos de carbono; en donde las porciones de alquilo o alquenilo son opcionalmente sustituidos con hidroxilo, -CN, halógeno, trifluoroalquilo, trifluoroalcoxi, -COR5, -C02R5, -N02, CONR5R6, NR5R6 o N(R5)COR6; R5 y R6 son cada uno, independientemente hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, o arilo de 6-10 átomos de carbono; X es O, S, o N R7; y R7 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono o arilo de 6-10 átomos de carbono, -COR5, -CO2R5 o -SO2R5; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas modalidades, X es O. En algunas modalidades adicionales, R-i es alquenilo de 2-3 átomos de carbono, que es opcionalmente sustituido con hidroxilo, -CN, halógeno, trifluoroalquilo, trifluoroalcoxi, -COR5, -CO2R5, -NO2, CONR5R6, NR5R6 o N(R5)COR6. En algunas modalidades, el ingrediente activo es 2-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-7-vinil-1 ,3-benzoxazol-5-ol (ERB-04 ) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El término halógeno se refiere a cloro, bromo, fluoro o yodo, preferiblemente fluoro. El alquilo de 1-6 átomos de carbono (usado solo o como parte de un grupo v.gr., alcoxi) puede ser un alquilo de cadena recta o ramificada, v.gr., metilo, etilo, n-propilo, i-propilo o n-butilo. El cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono puede ser saturado o insaturado e incluye las porciones ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El trifluoroalquilo de 1-6 átomos de carbono (usado solo o como parte de un grupo) puede ser adecuadamente trifluorometilo. Sulfoxoalquilo de 1-6 átomos de carbono se refiere al grupo -SO-R en donde R es un alquilo de 1-6 átomos de carbono como se definió antes. Arilo de 1-6 átomos de carbono se refiere al grupo aromático mono o policíclico v.gr., fenilo o naftilo. El anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que tienen 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, N o S es un anillo saturado, parcialmente insaturado o aromático, v.gr., un anillo de furanilo, piranilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, imidazolilo, oxazolilo, tioxazolilo, tienilo o piperidinilo. El alquinilo de 2-7 átomos de carbono es un grupo que tiene por lo menos un triple enlace, v.gr., etinilo. El alquenilo de 2-7 átomos de carbono es un grupo que tiene por lo menos un doble enlace, v.gr., vinilo. Cuando las porciones alquilo o alquenilo son sustituidas pueden ser sustituidas con 1 o más sustituyentes como se definió antes, v.gr., por 1 , 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes. Preferiblemente, el agente farmacológico activo comprende hasta aproximadamente 59% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el agente farmacológico activo comprende de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 50% en peso de la formulación farmacéutica; el componente de solubilizante/agente humectante comprende de aproximadamente 20% a aproximadamente 50% en peso de la formulación farmacéutica; el componente de co-solubilizante opcional cuando está presente, comprende de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 5% en peso de la formulación farmacéutica; el componente de diluyente/adsorbente comprende de aproximadamente 15% de aproximadamente 30% en peso de la formulación farmacéutica; el segundo componente de diluyente/adsorbente opcional, cuando está presente, comprende de aproximadamente 15% a aproximadamente 30% en peso de la formulación farmacéutica; el componente de desintegrante comprende de aproximadamente 1 % a aproximadamente 6% en peso de la formulación farmacéutica; el componente de resbalante opcional, cuando está presente, comprende de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 1.0% en peso de la formulación farmacéutica; y el componente de lubricante opcional, cuando está presente, comprende de aproximadamente 0.005% a aproximadamente 9% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades adicionales, el agente farmacológico activo comprende de aproximadamente 5.0% a aproximadamente 50% en peso de la formulación farmacéutica; el componente de solubilizante/agente humectante comprende de aproximadamente 25% a aproximadamente 35% en peso de la formulación farmacéutica; el componente de co-solubilizante opcional cuando está presente, comprende de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 3% en peso de la formulación farmacéutica; el componente de diluyente/adsorbente comprende de aproximadamente 18% de aproximadamente 27% en peso de la formulación farmacéutica; el segundo componente de diluyente/adsorbente opcional, cuando está presente, comprende de aproximadamente 18% a aproximadamente 27% en peso de la formulación farmacéutica; el componente de desintegrante comprende de aproximadamente 3% a aproximadamente 5% en peso de la formulación farmacéutica; el componente de resbalante opcional, cuando está presente, comprende de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 0.4% en peso de la formulación farmacéutica; y el componente de lubricante opcional, cuando está presente, comprende de aproximadamente 0.01 % a aproximadamente 8% en peso de la formulación farmacéutica. En otras modalidades adicionales, el agente farmacológico activo comprende de aproximadamente 10% a aproximadamente 30% en peso de la formulación farmacéutica; el componente de solubilizante/agente humectante comprende de aproximadamente 30% a aproximadamente 40% en peso de la formulación farmacéutica; el componente de co-solubilizante opcional cuando está presente, comprende de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 1.5% en peso de la formulación farmacéutica; el componente de diluyente/adsorbente comprende de aproximadamente 20% de aproximadamente 26% en peso de la formulación farmacéutica; el segundo componente de diluyente/adsorbente opcional, cuando está presente, comprende de aproximadamente 20% a aproximadamente 26% en peso de la formulación farmacéutica; el componente de desintegrante comprende de aproximadamente 3% a aproximadamente 5% en peso de la formulación farmacéutica; el componente de resbalante opcional, cuando está presente, comprende de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 0.4% en peso de la formulación farmacéutica; y el componente de lubricante opcional, cuando está presente, comprende de aproximadamente 0.01 % a aproximadamente 5% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el componente de solubilizante/agente humectante comprende uno o más de Poloxámero 188, laurilsulfato de sodio, éster de ácido graso de polioxietilensorbitán, polietilenglicol, derivado de aceite de ricino de poliexietileno, docusato de sodio, compuesto de amina-amonio cuaternario, éster de azúcar de ácido graso, glicérido de ácido graso, o glicérido poliglicolizado; preferiblemente, Poloxámero 188. En algunas modalidades, el componente de co-solubilizante opcional, si está presente, comprende uno o más de gelatina, polivinilpirrolidona (PVP), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), almidón pregelatinizado, almidón plano, hidroxipropilcelulosa (HPC), o carboximetilcelulosa (CMC); preferiblemente, polivinilpirrolidona K17 (v.gr., Povidona K17). En algunas modalidades, el componente de diluyente/adsorbente comprende uno o más de carboximetilcelulosa, carboxietilcelulosa, hidroxietilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón, fosfato de calcio, fosfato de dicalcio anhidro, glicolato de almidón de sodio, carbonato de magnesio, aluminosilicato de metal o aluminometasilicato de magnesio; preferiblemente, aluminometasilicato de magnesio (v.gr., Neusilin®). En algunas modalidades, el segundo componente de diluyente/adsorbente opcional, si está presente, comprende uno o más de fosfato de calcio, fosfato de dicalcio anhidro, carboximetilcelulosa, carboxietilcelulosa, hidroxietilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón, glicolato de almidón de sodio, aluminosilicato de metal o aluminometasilicato de magnesio; preferiblemente, fosfato de dicalcio anhidro. En algunas modalidades, el componente de desintegrante comprende uno o más de croscarmelosa sódica, celulosa modificada, almidón pregelatinizado, glicolato de almidón de sodio, crospovidona, almidón, ácido algínico, alginato de sodio, arcilla, celulosa floculada, resina de intercambio de iones, sílice, o sistema efervescente basado en ácido alimenticio y un componente de carbonato alcalino; preferiblemente, croscarmelosa sódica. En algunas modalidades, el componente de resbalante opcional, si está presente, comprende uno o más de almidón, talco, lactosa, estearato, fosfato de calcio dibásico, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, silicato de calcio, dióxido de silicio o aerogel de dióxido de silicio; preferiblemente dióxido de silicio (v.gr., Sylold® 244FP). En algunas modalidades, el componente de lubricante opcional, si está presente, comprende uno o más de estearato metálico, éster de ácido graso, ácido graso, alcohol graso, behenato de glicerilo, aceite mineral, parafina, aceite vegetal hidrogenado, leucina, polietilenglicol, laurilsulfato metálico, sílice tal como Aerosil® 200, o cloruro de sodio; preferiblemente, estearato de magnesio. En algunas modalidades adicionales, el componente de solubilizante/agente humectante comprende Poloxámero 188; el componente de co-solubilizante opcional, cuando está presente, comprende Povidona K17; el componente de diluyente/adsorbente comprende aluminometasilicato de magnesio (v.gr., Neusilin®; el componente de desintegrante comprende croscarmelosa de sodio; el segundo componente de diluyente/adsorbente opcional, cuando está presente, comprende fosfato de dicalcio anhidro; el componente de resbalante opcional, cuando está presente, comprende dióxido de silicio; y el componente de lubricante opcional, cuando está presente, comprende estearato de magnesio. En algunas modalidades, la formulación contiene de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 125 mg, o aproximadamente 1 mg a aproximadamente 3 mg, o de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 7 mg o aproximadamente 20 mg a aproximadamente 30 mg, o aproximadamente 40 mg a aproximadamente 60 mg, o aproximadamente 70 mg a aproximadamente 80 mg, o aproximadamente 90 mg a aproximadamente 110 mg de agente farmacológico activo. La presente invención además provee procedimientos para preparar una formulación farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un agente farmacológico activo y un sistema de vehículo o excipiente, el sistema de vehículo o excipiente comprende: a) un componente de solubilizante/agente humectante que comprende de aproximadamente 1 % a aproximadamente 60% en peso la formulación farmacéutica; b) un componente de co-solubilizante opcional que comprende de aproximadamente 0.04% a aproximadamente 15% en peso de la formulación farmacéutica; c) un componente de diluyente/adsorbente que comprende de aproximadamente 10% a aproximadamente 60% en peso de la formulación farmacéutica; d) un segundo componente de diluyente/adsorbente opcional que comprende de aproximadamente 10% a aproximadamente 88% en peso de la formulación farmacéutica; e) un componente de desintegrante que comprende de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 8% en peso de la formulación farmacéutica; f) un componente de resbalante opcional que comprende de aproximadamente 0.05% a aproximadamente 5.0% en peso de la formulación farmacéutica; y g) un componente de lubricante opcional que comprende de aproximadamente 0.001 % a aproximadamente 10.0% en peso de la formulación farmacéutica;
el procedimiento comprende: i) mezclar el componente de diluyente/adsorbente, por lo menos una porción del segundo componente de diluyente/adsorbente, cuando está presente y por lo menos una porción del componente de desintegrante para formar una primera mezcla; ii) mezclar juntos el componente de solubilizante/agente humectante, el componente de co-solubilizante, si está presente y el agente farmacológico activo para formar una segunda mezcla; iii) mezclar la primera y segunda mezclas para formar una tercera mezcla; iv) mezclar por lo menos una porción del componente de desintegrante y el componente de resbalante, si está presente, y, si está presente, por lo menos una porción del segundo componente de diluyente/adsorbente con la tercera mezcla para formar una cuarta mezcla; v) añadir el componente de lubricante opcional, si está presente, a la cuarta mezcla para formar una mezcla final; en donde el agente farmacológico es 2-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-7-vinil-1 ,3-benzoxazol-5-ol (ERB-041 ) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas modalidades, el agente activo farmacológico es micronizado. En algunas modalidades, el paso (i) se realiza en un tazón con manto calentado. En algunas modalidades, el componente de solubilizante/agente humectante y el componente de co-solubilizante son fundidos por separado antes de mezclarse con el agente farmacológico activo. En modalidades adicionales, el componente de solubilizante/agente humectante y el componente de co-solubilizante se funden juntos antes de mezclarse con el agente farmacológico activo, preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 110°C a aproximadamente 130°C, preferiblemente de aproximadamente 120°C. En algunas modalidades, el componente de solubilizante/agente humectante, el componente de co-solubilizante y el agente farmacológico activo se funden a una temperatura de aproximadamente 110°C a aproximadamente 130°C, preferiblemente 120°C, preferiblemente durante aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 4 horas, preferiblemente hasta que se obtiene una mezcla sustancialmente clara. En algunas modalidades, el paso (iii) se realiza a una temperatura de aproximadamente 90°C a aproximadamente 130°C, preferiblemente de aproximadamente 100°C. Típicamente, el material granulado calentado es después enfriado. En algunas modalidades, el procedimiento además comprende encapsular por lo menos una porción de la mezcla final. La presente invención también provee productos de los procedimientos descritos aquí. En algunas modalidades, las formulaciones farmacéuticas de la invención comprenden aproximadamente 40 mg a aproximadamente 60 mg de ERB-041 micronizado; aproximadamente 90 mg a aproximadamente 110 mg de Poloxámero 188; aproximadamente 2 mg a aproximadamente 4 mg de Povidona K17; aproximadamente 55 mg a aproximadamente 75 mg Neulilin®; aproximadamente 55 mg a aproximadamente 75 mg de fosfato de dicalcio anhidro; aproximadamente 8 mg a aproximadamente 12 mg de croscarmelosa sódica; aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 1 mg de Syloid® 244FP; y aproximadamente opcionalmente 1.0 mg a aproximadamente 2.0 mg de estearato de magnesio.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS
Figura 1 : diagrama de flujo de procedimiento de fusión en húmedo.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
En algunas modalidades, la presente invención provee formulaciones farmacéuticas que comprenden una cantidad farmacéuticamente efectiva de un agente farmacológico activo y un sistema de vehículo o excipiente, el sistema de vehículo o excipiente comprende: a) un componente de solubilizante/agente humectante que comprende de aproximadamente 1 % a aproximadamente 60% en peso la formulación farmacéutica;
b) un componente de co-solubilizante opcional que comprende de aproximadamente 0.04% a aproximadamente 15% en peso de la formulación farmacéutica; c) un componente de diluyente/adsorbente que comprende de aproximadamente 10% a aproximadamente 60% en peso de la formulación farmacéutica; d) un segundo componente de diluyente/adsorbente opcional que comprende de aproximadamente 10% a aproximadamente 88% en peso de la formulación farmacéutica; e) un componente de desintegrante que comprende de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 8% en peso de la formulación farmacéutica; f) un componente de resbalante opcional que comprende de aproximadamente 0.05% a aproximadamente 5.0% en peso de la formulación farmacéutica; y g) un componente de lubricante opcional que comprende de aproximadamente 0.001 % a aproximadamente 10.0% en peso de la formulación farmacéutica; en donde el agente farmacológico activo tiene la fórmula I:
en donde Ri es hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, trifluoroalquilo de 1-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, trifluoroalcoxi de 1-6 átomos de carbono, tioalquilo de 1-6 átomos de carbono, sulfoxoalquilo de 1-6 átomos de carbono, sulfonoalquilo de 1-6 átomos de carbono, arilo de 6-10 átomos de carbono, un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, N o S, -N02, -NR5R6, -N(R5)COR6, -CN, -CHFCN, -CF2CN, alquinilo de 2-7 átomos de carbono, o alquenilo de 2-7 átomos de carbono; en donde las porciones alquilo o alquenilo son opcionalmente sustituidas con hidroxilo, -CN, halógeno, trifluoroalquilo, trifluoroalcoxi, -COR5, -C02R5, -N02, CONR5R6, NR5R6 o N(R5)COR6; R2 y R2a son cada uno, independientemente, hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-4 átomos de carbono, alquenilo de 2-7 átomos de carbono, alquinilo de 2-7 átomos de carbono, trifluoroalquilo de 1-6 átomos de carbono, o trifluoroalcoxi de 1-6 átomos de carbono; en donde las porciones alquilo o alquenilo son opcionalmente sustituidas con hidroxilo, -CN, halógeno, trifluoroalquilo, trifluoroalcoxi, -COR5, -C02R5, -NO2, CONR5R6, NR5R6 o N(R5)COR6; R3, R3a y 4 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-7 átomos de carbono, alquinilo de 2-7 átomos de carbono, halógeno, alcoxi de 1-4 átomos de carbono, trifluoroalquilo de 1-6 átomos de carbono, o trifluoroalcoxi de 1-6 átomos de carbono; en donde las porciones de alquilo o alquenilo son opcionalmente sustituidos con hidroxilo, -CN, halógeno, trifluoroalquilo, trifluoroalcoxi, -COR5, -CO2R5, -NO2, CONR5R6, NR5R6 o N(R5)COR6; R5 y R6 son cada uno, independientemente hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, o arilo de 6-10 átomos de carbono; X es O, S, o N R7; y R7 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono o arilo de 6-10 átomos de carbono, -COR5, -CO2R5 o -SO2R5; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas modalidades, X es O. En algunas modalidades adicionales, R1 es alquenilo de 2-3 átomos de carbono, que es opcionalmente sustituido con hidroxilo, -CN, halógeno, trifluoroalquilo, trifluoroalcoxi, -COR5, -CO2R5, -NO2, CONR5R6, NR5R6 o N(R5)COR6. En algunas modalidades, el ingrediente activo es 2-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-7-vinil-1 ,3-benzoxazol-5-ol (ERB-04 ) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Preferiblemente, el agente farmacológico activo comprende hasta aproximadamente 59% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el agente farmacológico activo comprende de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 50% en peso de la formulación farmacéutica; el componente de solubilizante/agente humectante comprende de aproximadamente 20% a aproximadamente 50% en peso de la formulación farmacéutica; el componente de co-solubilizante opcional cuando está presente, comprende de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 5% en peso de la formulación farmacéutica; el componente de diluyente/adsorbente comprende de aproximadamente 15% de aproximadamente 30% en peso de la formulación farmacéutica; el segundo componente de diluyente/adsorbente opcional, cuando está presente, comprende de aproximadamente 15% a aproximadamente 30% en peso de la formulación farmacéutica; el componente de desintegrante comprende de aproximadamente 1 % a aproximadamente 6% en peso de la formulación farmacéutica; el componente de resbalante opcional, cuando está presente, comprende de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 1.0% en peso de la formulación farmacéutica; y el componente de lubricante opcional, cuando está presente, comprende de aproximadamente 0.005% a aproximadamente 9% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades adicionales, el agente farmacológico activo comprende de aproximadamente 5.0% a aproximadamente 50% en peso de la formulación farmacéutica; el componente de solubilizante/agente humectante comprende de aproximadamente 25% a aproximadamente 35% en peso de la formulación farmacéutica; el componente de co-solubilizante opcional cuando está presente, comprende de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 3% en peso de la formulación farmacéutica; el componente de diluyente/adsorbente comprende de aproximadamente 18% de aproximadamente 27% en peso de la formulación farmacéutica; el segundo componente de diluyente/adsorbente opcional, cuando está presente, comprende de aproximadamente 18% a aproximadamente 27% en peso de la formulación farmacéutica; el componente de desintegrante comprende de aproximadamente 3% a aproximadamente 5% en peso de la formulación farmacéutica; el componente de resbalante opcional, cuando está presente, comprende de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 0.4% en peso de la formulación farmacéutica; y el componente de lubricante opcional, cuando está presente, comprende de aproximadamente 0.01 % a aproximadamente 8% en peso de la formulación farmacéutica. En otras modalidades adicionales, el agente farmacológico activo comprende de aproximadamente 10% a aproximadamente 30% en peso de la formulación farmacéutica; el componente de solubilizante/agente humectante comprende de aproximadamente 30% a aproximadamente 40% en peso de la formulación farmacéutica; el componente de co-solubilizante opcional cuando está presente, comprende de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 1 .5% en peso de la formulación farmacéutica; el componente de diluyente/adsorbente comprende de aproximadamente 20% de aproximadamente 26% en peso de la formulación farmacéutica; el segundo componente de diluyente/adsorbente opcional, cuando está presente, comprende de aproximadamente 20% a aproximadamente 26% en peso de la formulación farmacéutica; el componente de desintegrante comprende de aproximadamente 3% a aproximadamente 5% en peso de la formulación farmacéutica; el componente de resbalante opcional, cuando está presente, comprende de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 0.4% en peso de la formulación farmacéutica; y el componente de lubricante opcional, cuando está presente, comprende de aproximadamente 0.01 % a aproximadamente 5% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el componente de solubilizante/agente humectante comprende uno o más de Poloxámero 188, laurilsulfato de sodio, éster de ácido graso de polioxietilen sorbitan, polietilenglicol, derivado de aceite de ricino de poliexietileno, docusato de sodio, compuesto de amina-amonio cuaternario, éster de azúcar de ácido graso, glicérido de ácido graso, o glicérido poliglicolizado; preferiblemente, Poloxámero 188. En algunas modalidades, el componente de co-solubilizante opcional, si está presente, comprende uno o más de gelatina, polivinilpirrolidona (PVP), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), almidón pregelatinizado, almidón plano, hidroxipropilcelulosa (HPC), o carboximetilcelulosa (CMC); preferiblemente, polivinilpirrolidona K17. En algunas modalidades, el componente de diíuyente/adsorbente comprende uno o más de carboximetilcelulosa, carboxietilcelulosa, hidroxietilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón, fosfato de calcio, fosfato de dicalcio anhidro, glicolato de almidón de sodio, aluminosilicato de metal aiuminometasilicato de magnesio, o carbonato de metal tal como carbonato de magnesio; preferiblemente, aiuminometasilicato de magnesio (v.gr., Neusilin®). En algunas modalidades, el segundo componente de diíuyente/adsorbente opcional, si está presente, comprende uno o más de fosfato de calcio, fosfato de dicalcio anhidro, carboximetilcelulosa, carboxietilcelulosa, hidroxietilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón, glicolato de almidón de sodio, aluminosilicato de metal o aluminometasilicato de magnesio; preferiblemente, fosfato de dicalcio anhidro. En algunas modalidades, el componente de desintegrante comprende uno o más de croscarmelosa sódica, celulosa modificada, almidón pregelatinizada, glicolato de almidón de sodio, crospovidona, almidón, ácido algínico, alginato de sodio, arcilla, celulosa floculada, resina de intercambio de iones, sílice tal como Aerosol® 200, o sistema efervescente basado en ácido alimenticio y un componente de carbonato alcalino; preferiblemente, croscarmelosa sódica. En algunas modalidades, el componente de resbalante opcional, cuando está presente, comprende uno o más de almidón, talco, lactosa, estearato, fosfato de calcio dibásico, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, silicato de calcio, dióxido de silicio o aerogel de dióxido de silicio; preferiblemente dióxido de silicio (v.gr., Sylold® 244FP). En algunas modalidades, el componente de lubricante opcional comprende uno o más de estearato metálico, éster de ácido graso, ácido graso, alcohol graso, behenato de glicerilo, aceite mineral, parafina, aceite vegetal hidrogenado, leucina, polietilenglicol, laurilsulfato metálico, sílice tal como Aerosil® 200, o cloruro de sodio; preferiblemente, estearato de magnesio. En algunas modalidades adicionales, el componente de solubilizante/agente humectante comprende Poloxámero 188; el componente de co-solubilizante opcional, cuando está presente, comprende Povidona K17; el componente de diluyente/adsorbente comprende aluminometasilicato de magnesio (v.gr., Neusilin®); el componente de desintegrante comprende croscarmelosa de sodio; el segundo componente de diluyente/adsorbente opcional, cuando está presente, comprende fosfato de dicalcio anhidro; el componente de resbalante opcional, cuando está presente, comprende dióxido de silicio; y el componente de lubricante opcional, cuando está presente, comprende estearato de magnesio. En algunas modalidades, la formulación contiene de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 125 mg, o aproximadamente 1 mg a aproximadamente 3 mg, o de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 7 mg o aproximadamente 20 mg a aproximadamente 30 mg, o aproximadamente 40 mg a aproximadamente 60 mg, o aproximadamente 70 mg a aproximadamente 80 mg, o aproximadamente 90 mg a aproximadamente 110 mg de agente farmacológico activo. La presente invención además provee procedimientos para preparar una formulación farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un agente farmacológico activo y un sistema de vehículo o excipiente, el sistema de vehículo o excipiente comprende: a) un componente de solubilizante/agente humectante que comprende de aproximadamente 1 % a aproximadamente 60% en peso la formulación farmacéutica; b) un componente de co-solubilizante opcional que comprende de aproximadamente 0.04% a aproximadamente 15% en peso de la formulación farmacéutica; c) un componente de diluyente/adsorbente que comprende de aproximadamente 10% a aproximadamente 60% en peso de la formulación farmacéutica; d) un segundo componente de diluyente/adsorbente opcional que comprende de aproximadamente 10% a aproximadamente 88% en peso de la formulación farmacéutica; e) un componente de desintegrante que comprende de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 8% en peso de la formulación farmacéutica; f) un componente de resbalante opcional que comprende de aproximadamente 0.05% a aproximadamente 5.0% en peso de la formulación farmacéutica; y g) un componente de lubricante opcional que comprende de aproximadamente 0.001 % a aproximadamente 10.0% en peso de la formulación farmacéutica; el procedimiento comprende: i) mezclar el componente de diluyente/adsorbente, por lo menos una porción del segundo componente de diluyente/adsorbente, cuando está presente y por lo menos una porción del componente de desintegrante para formar una primera mezcla; ii) mezclar juntos el componente de solubilizante/agente humectante, el componente de co-solubilizante, si está presente y el agente farmacológico activo para formar una segunda mezcla; iii) mezclar la primera y segunda mezclas para formar una tercera mezcla; iv) mezclar por lo menos una porción del componente de desintegrante y el componente de resbalante, si está presente, y, si está presente, por lo menos una porción del segundo componente de diluyente/adsorbente con la tercera mezcla para formar una cuarta mezcla; v) añadir el componente de lubricante opcional, si está presente, a la cuarta mezcla para formar una mezcla final; en donde el agente farmacológico es 2-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-7-vinil-1 ,3-benzoxazol-5-ol (ERB-041 ) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas modalidades, el agente activo farmacológico es micronizado. En algunas modalidades, el paso (i) se realiza en un tazón con manto calentado. En algunas modalidades, el componente de solubilizante/agente humectante y el componente de co-solubilizante son fundidos por separado antes de mezclarse con el agente farmacológico activo. En modalidades adicionales, el componente de solubilizante/agente humectante y el componente de co-solubilizante se funden juntos antes de mezclarse con el agente farmacológico activo, preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 110°C a aproximadamente 130°C, preferiblemente de aproximadamente 120°C. En algunas modalidades, el componente de solubilizante/agente humectante, el componente de co-solubilizante y el agente farmacológico activo se funden a una temperatura de aproximadamente 110°C a aproximadamente 130°C, preferiblemente 120°C, preferiblemente durante aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 4 horas, preferiblemente hasta que se obtiene una mezcla sustancialmente clara. En algunas modalidades, el paso (iii) se realiza a una temperatura de aproximadamente 90°C a aproximadamente 130°C, preferiblemente de aproximadamente 100°C. Típicamente, el material granulado calentado es después enfriado. En algunas modalidades, el procedimiento además comprende encapsular por lo menos una porción de la mezcla final. Como se apreciará, las formulaciones descritas aquí pueden ser preparadas mediante una variedad de procedimientos conocidos para la preparación de formulaciones fundidas en cera. Por ejemplo, en una modalidad, el polvo seco se puede añadir a un tazón con manto y vaciar, bombear o asperjar en un polímero fundido mientras se mezcla (con el agente farmacológico activo estando presente ya sea en el polvo, en el polímero o ambos). O bien, en una modalidad adicional, el material fundido se puede añadir al tazón (o se podría a fundir con el tazón) y el polvo se puede añadir con el mezclado. En una modalidad adicional, todos los materiales incluyendo la cera, se pueden añadir como un polvo al tazón con manto, y el tazón puede ser calentado mientras se mezcla para formar la granulación fundida. En una modalidad adicional, todos los materiales, incluyendo la cera, se pueden añadir como un polvo al tazón con manto, y el propelente se puede operar a una velocidad alta de tal manera que el esfuerzo cortante y el calor generado por el propelente sea suficiente para fundir la cera para formar la granulación fundida. En una modalidad adicional, la granulación fundida se puede preparar en un sistema de lecho fluido. Por ejemplo, los polvos secos se pueden fluidizar en el tazón de lecho fluido, y la cera fundida se puede asperjar sobre los polvos. En una modalidad adicional, todos los materiales, incluyendo la cera, se pueden añadir como un polvo y fluidizar, incrementando la temperatura del aire para formar la granulación fundida. La técnica adecuada adicional incluye calentamiento por microondas y extrusión/esferonización. Ejemplos de dichos procedimientos se pueden encontrar, por ejemplo, en Heng, P.W.S., y Wong, T.W., "Melt Processes for Oral Soljd Dosage forms", Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 1-6; Marcel Dekker, Inc., New York, 2003; Evrard, B., et al., Drug Development and Industrial Pharmacy (1999) 25(1 1 ) 1177-1 184; Royce. A., et al., Drug Development and Industrial Pharmacy (1996) 22(9 &10) 917-924; Passerini, N., et al., European Journal of Pharmaceutical Sciences (2002) 15; 71 -78; Gupta, M. K., et al., Pharmaceutical Development and Technology, (2001 ) 6(4) 563-572, cada una de las cuales se incorpora aquí por referencia en su totalidad. La presente invención provee productos de los procedimientos aquí descritos. En algunas modalidades, las formulaciones farmacéuticas de la invención comprenden de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 60 mg de ERB-041 micronizado; aproximadamente 90 mg a aproximadamente 110 mg de Poloxámero 188; aproximadamente 2 mg a aproximadamente 4 mg de Povidona K17; aproximadamente 55 mg a aproximadamente 75 mg de Neusilin®; aproximadamente 55 mg a aproximadamente 75 mg de fosfato de dicalcio anhidro; aproximadamente 8 mg a aproximadamente 12 mg de croscarmelosa sódica; aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 1 mg de Syloid® 244FP; y opcionalmente, aproximadamente 1.0 mg a aproximadamente 2.0 mg de estearato de magnesio. Se entenderá que los por cientos en peso expuestos para el componente de diluyente/adsorbente, componente de solubilizante/agente humectante, componente de co-solubilizante/agente humectante opcional, componente de desintegrante, segundo componente de diluyente/adsorbente opcional, resbalante opcional, y componente de lubricante de las formulaciones descritas aquí son los por cientos que cada componente comprenderá de una formulación farmacéutica final sin referencia a ninguna cobertura de superficie, tal como un revestimiento de tableta o cápsula. El resto de la formulación final comprenderá del agente(s) farmacológico activo. Generalmente, el agente(s) farmacológico activo puede estar presente de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 50% en peso de la formulación farmacéutica, de aproximadamente 5% a aproximadamente 50% en peso de la formulación farmacéutica o de aproximadamente 10% a aproximadamente 30% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el agente farmacológico activo comprende 2-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-7-vinil-1 ,3-benzoxazol-5-ol (ERB-041 ) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El agente solubilizante/humectante generalmente comprende de aproximadamente 1 % a aproximadamente 60% en peso de la formulación farmacéutica, aproximadamente 20% a aproximadamente 50% en peso de la formulación farmacéutica o aproximadamente 25% a aproximadamente 35% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el componente de solubilizante/agente humectante incluye uno o más agentes que es útil como solubilizante o un agente humectante o una combinación de dichos agentes. El agente solubilizante/humectante puede ser cualquiera de una variedad de compuestos útiles como agentes solubilizantes y/o humectantes en formulaciones farmacéuticas, y particularmente en formulaciones fundidas en cera. Ejemplos de agentes solubilizantes/humectantes adecuados incluyen Poloxámero 188, laurilsulfato de sodio, ésteres de ácido graso de polioxietilen sorbitan, polietilenglicoles, derivados de aceite de ricino de polioxietileno, docusato de sodio, compuestos de amina-amonio cuaternario, éster de ácidos grasos de azúcar, glicérido de ácidos grasos y glicéridos poliglicolizados. En algunas modalidades, el solubilizante/agente humectante es Poloxámero 188. El agente co-solubilizante opcional (co-solubilizante) está generalmente presente en una cantidad de aproximadamente 0.04% a aproximadamente 15% en peso de la formulación farmacéutica, 0.1 % a aproximadamente 5% en peso de la formulación farmacéutica, de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 3% en peso de la formulación farmacéutica, o aproximadamente 0.5% a aproximadamente 1.5% en peso de la formulación farmacéutica. El co-solubilizante generalmente se selecciona de compuestos que son útiles para solubilizar compuestos farmacéuticos en formulaciones fundidas en cera. Ejemplos de co-solubilizante adecuado incluye gelatina, polivinilpirrolidona (PVP), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), almidón pregelatinizado, almidón plano, hidroxipropilcelulosa (HPC), y carboximetilcelulosa (CMC). En algunas modalidades, el co-solubilizante es polivinilpirrolidona K17. El diluyente/adsorbente está generalmente presente en una cantidad de aproximadamente 10% a aproximadamente 60% en peso de la formulación farmacéutica, aproximadamente 15% a aproximadamente 30% en peso de la formulación farmacéutica, aproximadamente 18% a aproximadamente 27% en peso de la formulación farmacéutica, o aproximadamente 20% a aproximadamente 26% en peso de la formulación farmacéutica. El segundo diluyente/adsorbente opcional está generalmente en una cantidad de aproximadamente 10% a aproximadamente 88% en peso de la formulación farmacéutica, aproximadamente 15% a aproximadamente 30% en peso de la formulación farmacéutica, aproximadamente 18% a aproximadamente 27% en peso de la formulación farmacéutica, o aproximadamente 20% a aproximadamente 26% en peso de la formulación farmacéutica. Tanto el diluyente/adsorbente como el segundo diluyente/adsorbente opcional puede ser cualesquiera compuestos diluyente y/o adsorbente (y/o compuestos llenadores) útiles para preparar preparaciones farmacéuticas, particularmente formulaciones fundidas en cera. El componente de diluyente/adsorbente que alcanza de aproximadamente 10% a aproximadamente 60% en peso de la formulación farmacéutica comprende uno o más compuestos que se pueden seleccionar de los siguientes ejemplos. El segundo componente de diluyente/adsorbente opcional, si está presente, que alcanza de aproximadamente 10% a aproximadamente 88% en peso de la formulación farmacéutica, comprende uno o más compuestos que se pueden seleccionar de los siguientes ejemplos. Ejemplos de diluyente/adsorbentes adecuados incluyen celulosas sustituidas, por ejemplo, carboximetilcelulosa, etilcelulosa, carboxietilcelulosa, hidroxietilcelulosas, celulosas microcristalinas, almidones, fosfatos de calcio tales como fosfato de dicalcio anhidro, glicolatos de almidón de sodio, aluminosilicatos de metal tales como aluminometasilicato de magnesio (v.gr., Neusilin®, compuestos que contienen azúcar o carbohidrato tales como manitol, lactosa, sacarosa, maltod extrina, sorbitol, almidón y xilitol, así como fosfatos y carbonatos de metal, por ejemplo, carbonato de magnesio. Otros materiales diluyentes/adsorbentes (o llenadores) se pueden encontrar, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a. Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, que se incorpora aquí por referencia en su totalidad. En algunas modalidades, el componente de diluyente/adsorbente y el segundo componente de diluyente/adsorbente opcional incluye uno o más agentes que son útiles como un diluyente o un adsorbente o una combinación de dichos agentes. Cada sustancia diluyente/adsorbente usada preferiblemente es un diluyente que presenta propiedades adsorbentes. En algunas modalidades, el diluyente/adsorbente es aluminometasilicato de magnesio (v.gr., Neusilin®), y el segundo diluyente/adsorbente opcional es fosfato de dicalcio anhidro. Alternativamente el componente de diluyente/adsorbente puede ser una combinación de aluminometasilicato de magnesio (v.gr., Neusilin®) y fosfato de dicalcio anhidro y el segundo diluyente/adsorbente puede ser una combinación de aluminometasilicato de magnesio (v.gr., Neusilin®) y fosfato de dicalcio anhidro. El componente de desintegrante está generalmente presente en una cantidad de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 8% en peso de la formulación farmacéutica, aproximadamente 1 % a aproximadamente 6% en peso de la formulación farmacéutica, o aproximadamente 3% a aproximadamente 5% en peso de la formulación farmacéutica. El componente de desintegrante se puede seleccionar de desintegrantes conocidos en la técnica, incluyendo croscarmelosa sódica, celulosa modificada, almidón pregelatinizada, glicolato de almidón de sodio, crospovidona, almidón, ácido algínico, alginato de sodio, arcillas (v.gr., veegum o goma de xantano), celulosa floculada, resinas de intercambio de iones, sílice (v.gr., Aerosil® 200), y sistemas efervescentes tales como aquellos que utilizan ácidos alimenticios (tales como ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido adípico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido eritórbico, ácido glutámico y ácido succínico) y un componente de carbonato alcalino (tal como bicarbonato de sodio, carbonato de calcio, carbonato de magnesio, carbonato de potasio, carbonato de amonio, etc.). Las formulaciones de la invención pueden contener opcionalmente uno o más resbalantes. Generalmente, el resbalante está presente en una cantidad de hasta aproximadamente 5% en peso de la formulación, por ejemplo, de aproximadamente 0.05% a aproximadamente 5.0% en peso de la formulación farmacéutica, aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 1.0% en peso de la formulación farmacéutica, o aproximadamente 0.1% a aproximadamente 0.4% en peso de la formulación farmacéutica. Los resbalantes adecuados incluyen aquellos útiles en la técnica, por ejemplo almidón, talco, lactosa, estearatos, fosfato de calcio dibásico, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, silicato de calcio, dióxido de silicio y aherrójeles de dióxido de silicio. En algunas modalidades, el resbalante es dióxido de silicio, v.gr., Syloid® 244FP. Las presentes formulaciones también pueden contener un componente de lubricante opcional, generalmente, presente en una cantidad hasta aproximadamente 10% en peso de la formulación, por ejemplo de aproximadamente 0.001 % a aproximadamente 10.0% en peso de la formulación farmacéutica, aproximadamente 0.005% a aproximadamente 9% en peso de la formulación farmacéutica, aproximadamente 0.01 % a aproximadamente 8% en peso de la formulación farmacéutica, o aproximadamente 0.01% a aproximadamente 5% en peso de la formulación farmacéutica,. Lubricantes adecuados incluyen aquellos que se sabe que son útiles en la técnica. Ejemplos incluyen estearatos metálicos, ésteres de ácido graso, ácidos grasos, alcoholes grasos, behenato de glicerilo, aceite mineral, parafinas, aceites vegetales hidrogenados, leucina, polietilenglicoles, laurilsulfatos metálicos, sílice tal como Aerosil® 200, y cloruro de sodio. En algunas modalidades, el lubricante, cuando está presente, es estearato de magnesio. En algunas modalidades, la presente invención incluye formulaciones como se describió anteriormente que han sido diluidas para dar dosis más bajas. Por consiguiente, En algunas modalidades, la invención provee formulaciones farmacéuticas de dosis más baja que comprende: i) una formulación farmacéutica como se describió anteriormente, que comprende hasta aproximadamente 5% del peso de la formulación farmacéutica de dosis más baja, preferiblemente de aproximadamente 3% a aproximadamente 5% del peso de la formulación farmacéutica de dosis más baja; ii) un componente de diluyente/adsorbente que comprende hasta aproximadamente 95% en peso de la formulación farmacéutica de dosis más baja, preferiblemente de aproximadamente 90% a aproximadamente 95% en peso de la formulación farmacéutica de dosis más baja; iii) un componente de desintegrante opcional que comprende hasta aproximadamente 5% en peso de la formulación farmacéutica de dosis más baja, preferiblemente de aproximadamente 3% a aproximadamente 4% en peso de la formulación farmacéutica de dosis más baja; iv) un componente de resbalante opcional que comprende hasta aproximadamente 0.5% en peso de la formulación farmacéutica de dosis más baja, preferiblemente de aproximadamente 0.2% a aproximadamente 0.5% en peso de la formulación farmacéutica de dosis más baja; y v) un componente de lubricante opcional que comprende hasta aproximadamente 1.0% en peso de la formulación farmacéutica de dosis más baja, preferiblemente de aproximadamente 0.01 % a aproximadamente 0.4% en peso de la formulación farmacéutica de dosis más baja. Las formulaciones orales descritas aquí pueden comprender cualesquiera formas orales convencionalmente usadas, incluyendo tabletas, cápsulas, formas bucales, trociscos, pastillas y líquidos orales, suspensiones y similares. Se prefieren cápsulas. Las cápsulas o tabletas que contienen la presente formulación también se pueden combinar con mezclas de otros compuestos activos o llenadores y/o diluyentes inertes tales como almidones farmacéuticamente aceptables (v.gr., almidón de maíz, papa o tapioca), azúcares, agentes edulcorantes artificiales, celulosas en polvo tales como celulosas cristalina y microcristalina, harinas, gelatinas, gomas, etc. En algunas modalidades, las formulaciones están contenidas en cápsulas, preferiblemente hechas por el procedimiento de fusión. Las formulaciones de tabletas se pueden hacer por métodos de compresión convencionales y utilizar diluyentes/adsorbentes (llenadores) farmacéuticamente aceptables, agentes aglutinantes, lubricantes, desintegrantes, agentes de suspensión o estabilización, incluyendo pero sin limitarse a estearato de magnesio, ácido esteárico, talco, laurilsulfato de sodio, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa de calcio, polivinilpirrolidona, gelatina, ácido algínico, goma de acacia, goma de xantano, citrato de sodio, silicatos complejos, carbonato de calcio, glicina, dextrina, sacarosa, sorbitol, fosfato de dicalcio, sulfato de calcio, lactosa, caolina, manitol, cloruro de sodio, talco almidones secos y azúcar en polvo. Las formulaciones usadas aquí pueden utilizar formulaciones de liberación retardada o con el tiempo estándares o espánsulas. Las formulaciones de supositorio se pueden hacer a partir de materiales tradicionales, incluyendo manteca de cacao con o sin la adición de ceras para alterar el punto de fusión de los supositorios, y glicerina. Las bases de supositorio solubles en agua tales como polietilenglicoles de varios pesos moleculares también se pueden usar. Revestimientos de película útiles con las presentes formulaciones son conocidos en la técnica y generalmente consisten de un polímero (usualmente un tipo de polímero celulósico), un colorante y un plastificante. Ingredientes adicionales tales como agentes humectantes, azúcares, sabores, aceites y lubricantes se pueden incluir en las formulaciones de revestimiento de película para impartir ciertas características a la capa de película. Las formulaciones y formulaciones de la presente se pueden también combinar y procesar como un sólido, después colocarse en una cápsula tal como una cápsula de gelatina. Como se apreciará, algunos componentes de las formulaciones de la invención pueden poseer múltiples funciones. Por ejemplo, un componente dado puede actuar tanto como un diluyente/adsorbente como desintegrante. En algunos casos, la función de un componente dado se puede considerar singular aún cuando sus propiedades puedan permitir múltiples funcionalidades. Las formulaciones farmacéuticas y sistemas de excipiente aquí también pueden contener un antioxidante o una mezcla de antioxidantes tales como ácido ascórbico. Otros antioxidantes que se pueden usar incluyen, por ejemplo, ascorbato de sodio y palmitato de ascorbilo, opcionalmente junto con una cantidad de ácido ascórbico. Un intervalo de ejemplo para el antioxidante(s) es de aproximadamente hasta 15% en peso, v.gr., de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 15% en peso, de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 15% en peso, o de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 5% en peso. En algunas modalidades, las formulaciones farmacéuticas sustancialmente no contienen antioxidante. Numerosos excipientes, formas de dosis, agentes dispersantes y similares adicionales que son adecuados para usarse en conexión con las dispersiones sólidas de la invención se conocen en la técnica y se describen, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a. Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, que se incorpora aquí por referencia en su totalidad. Se pretende que los materiales, métodos y ejemplos presentados aquí sean ilustrativos, y no se pretende que limiten el alcance de la invención. Todas las publicaciones, solicitudes de patente, patentes y otras referencias, incluyendo libros, mencionados aquí se incorporan por referencia en su totalidad.
EJEMPLOS
EJEMPLO 1 Procedimiento para la preparación de cápsulas que contienen ERB-041
Las cantidades de componentes se muestran en el siguiente cuadro. 1. 8.516 g de Neusilin®, 8.516g de fosfato de dicalcio y 0.675 g de croscarmelosa sódica se pesan y se mezclan juntas. 2. 14.999 g de Poloxámero 188 se pesan y se funden en un contenedor adecuado en un baño de aceite a 120°C. 3. 0.45 g de PVP se pesan y se añaden al baño fundido caliente del paso 2, y se mezclan hasta disolverse.
4. 7.5 g de ERB-041 se pesan y se añaden lentamente al Poloxámero fundido mientras se agita vigorosamente. 5. La mezcla del paso 1 se añade a la mezcla del paso 4 mientras se agita vigorosamente hasta que se forma una granulación uniforme, (temperatura de granulación aproximadamente 100°C). 6. La granulación se enfría durante 10 minutos, después se hace pasar a través de un tamiz de malla #30. 7. Los restantes 1.488 g de Neusilin®, 1.488 g de fosfato de dicalcio, 0.064 g de Syloid® y 1.045 g de croscarmelosa sódica se pesan y se mezclan con la granulación del paso 6. La formulación de las cápsulas se muestra en el siguiente cuadro. Un diagrama de flujo del procedimiento se muestra en la figura 1. En el ejemplo anterior, las cápsulas se llenaron manualmente, por lo que no se necesitó un lubricante. Sin embargo, para llenar a máquina, sería magnífico incluir un lubricante en la formulación, como se describió antes.
La presente invención también incluye productos de los procedimientos descritos aquí. Como lo apreciarán los expertos en la técnica, numerosos cambios y modificaciones se pueden hacer a las modalidades preferidas de la invención sin apartarse del espíritu de la invención. Se pretende que todas esas variaciones caigan dentro del alcance de la invención. La presente invención reclama el beneficio de prioridad de la solicitud de patente de E.U.A provisional con No. de serie 60/632,466 presentada el 2 de diciembre de 2004, que se incorpora aquí por referencia en su totalidad.
Claims (5)
- NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Una formulación farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un agente farmacológico activo y un sistema de vehículo o excipiente, el sistema de vehículo o excipiente comprende: a) un componente de solubilizante/agente humectante que comprende de aproximadamente 1% a aproximadamente 60% en peso la formulación farmacéutica; b) un componente de co-solubilizante opcional que comprende de aproximadamente 0.04% a aproximadamente 15% en peso de la formulación farmacéutica; c) un componente de diluyente/adsorbente que comprende de aproximadamente 10% a aproximadamente 60% en peso de la formulación farmacéutica; d) un segundo componente de diluyente/adsorbente opcional que comprende de aproximadamente 10% a aproximadamente 88% en peso de la formulación farmacéutica; e) un componente de desintegrante que comprende de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 8% en peso de la formulación farmacéutica; f) un componente de resbalante opcional que comprende de aproximadamente 0.05% a aproximadamente 5.0% en peso de la formulación farmacéutica; y g) un componente de lubricante opcional que comprende de aproximadamente 0.001 % a aproximadamente 10.0% en peso de la formulación farmacéutica; en donde el agente farmacológico activo tiene la fórmula I: i en donde Ri es hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, trifluoroalquilo de 1-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-8 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, trifluoroalcoxi de 1-6 átomos de carbono, tioalquilo de 1-6 átomos de carbono, sulfoxoalquilo de 1-6 átomos de carbono, sulfonoalquilo de 1-6 átomos de carbono, arilo de 6-10 átomos de carbono, un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, N o S, -N02, -NR5R6, -N(R5)COR6, -CN, -CHFCN, -CF2CN, alquinilo de 2-7 átomos de carbono, o alquenilo de 2-7 átomos de carbono; en donde las porciones alquilo o alquenilo son opcionalmente sustituidas con hidroxilo, -CN, halógeno, trifluoroalquilo, trifluoroalcoxi, -COR5, -C02R5, -NO
- 2, CONR5R6, NR5R6 o N(R5)COR6; R2 y R2a son cada uno, independientemente, hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-4 átomos de carbono, alquenilo de 2-7 átomos de carbono, alquinilo de 2-7 átomos de carbono, trifluoroalquilo de 1-6 átomos de carbono, o trifluoroalcoxi de 1-6 átomos de carbono; en donde las porciones alquilo o alquenilo son opcionalmente sustituidas con hidroxilo, -CN, halógeno, trifluoroalquilo, trifluoroalcoxi, --COR5, -C02R5, -N02> CONR5R6, NR5R6 o N(R5)COR6; R
- 3, R3a y R4 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-7 átomos de carbono, alquinilo de 2-7 átomos de carbono, halógeno, alcoxi de 1-4 átomos de carbono, trifluoroalquilo de 1 -6 átomos de carbono, o trifluoroalcoxi de 1 -6 átomos de carbono; en donde las porciones de alquilo o alquenilo son opcionalmente sustituidos con hidroxilo, -CN, halógeno, trifluoroalquilo, trifluoroalcoxi, -COR5, -C02R5, -NO2) CONR5R6, NR5R6 o N(R5)COR6; R5 y e son cada uno, independientemente hidrógeno, alquilo de 1 -6 átomos de carbono, o arilo de 6-10 átomos de carbono; X es O, S, o N R7; y R7 es hidrógeno, alquilo de 1 -6 átomos de carbono o arilo de 6-10 átomos de carbono, -COR5> -C02R5 o -SO2R5; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. - La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque X es O. 3. - La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque R-\ es alquenilo de 2-3 átomos de carbono, que es opcionalmente sustituido con hidroxilo, -CN, halógeno, trifluoroalquilo, trifluoroalcoxi, -COR5, -C02R5, -N02, CONR5R6, NR5R6 o N(R5)COR6. 4. - La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el ingrediente activo es 2-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-7-vinil-1 ,3-benzoxazol-5-ol (ERB-041 ) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 5. - La formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada además porque el agente farmacológico activo comprende hasta aproximadamente 59% en peso de la formulación farmacéutica. 6. - La formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada además porque: el agente farmacológico activo comprende de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 50% en peso de la formulación farmacéutica; el componente de solubilizante/agente humectante comprende de aproximadamente 20% a aproximadamente 50% en peso de la formulación farmacéutica; el componente de co-solubilizante opcional cuando está presente, comprende de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 5% en peso de la formulación farmacéutica; el componente de diluyente/adsorbente comprende de aproximadamente 15% de aproximadamente 30% en peso de la formulación farmacéutica; el segundo componente de diluyente/adsorbente opcional, cuando está presente, comprende de aproximadamente 15% a aproximadamente 30% en peso de la formulación farmacéutica; el componente de desintegrante comprende de aproximadamente 1 % a aproximadamente 6% en peso de la formulación farmacéutica; el componente de resbalante opcional, cuando está presente, comprende de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 1.0% en peso de la formulación farmacéutica; y el componente de lubricante opcional, cuando está presente, comprende de aproximadamente 0.005% a aproximadamente 9% en peso de la formulación farmacéutica. 7. - La formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada además porque: el agente farmacológico activo comprende de aproximadamente 5.0% a aproximadamente 50% en peso de la formulación farmacéutica; el componente de solubilizante/agente humectante comprende de aproximadamente 25% a aproximadamente 35% en peso de la formulación farmacéutica; el componente de co-solubilizante opcional cuando está presente, comprende de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 3% en peso de la formulación farmacéutica; el componente de diluyente/adsorbente comprende de aproximadamente 18% de aproximadamente 27% en peso de la formulación farmacéutica; el segundo componente de diluyente/adsorbente opcional, cuando está presente, comprende de aproximadamente 18% a aproximadamente 27% en peso de la formulación farmacéutica; el componente de desintegrante comprende de aproximadamente 3% a aproximadamente 5% en peso de la formulación farmacéutica; el componente de resbalante opcional, cuando está presente, comprende de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 0.4% en peso de la formulación farmacéutica; y el componente de lubricante opcional, cuando está presente, comprende de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 8% en peso de la formulación farmacéutica. 8.- La formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada además porque: el agente farmacológico activo comprende de aproximadamente 10% a aproximadamente 30% en peso de la formulación farmacéutica; el componente de solubilizante/agente humectante comprende de aproximadamente 30% a aproximadamente 40% en peso de la formulación farmacéutica; el componente de co-solubilizante opcional cuando está presente, comprende de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 1.5% en peso de la formulación farmacéutica; el componente de diluyente/adsorbente comprende de aproximadamente 20% de aproximadamente 26% en peso de la formulación farmacéutica; el segundo componente de diluyente/adsorbente opcional, cuando está presente, comprende de aproximadamente 20% a aproximadamente 26% en peso de la formulación farmacéutica; el componente de desintegrante comprende de aproximadamente 3% a aproximadamente 5% en peso de la formulación farmacéutica; el componente de resbalante opcional, cuando está presente, comprende de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 0.
- 4% en peso de la formulación farmacéutica; y el componente de lubricante opcional, cuando está presente, comprende de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 5% en peso de la formulación farmacéutica. 9.- La formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada además porque el componente de solubilizante/agente humectante comprende uno o más de Poloxámero 188, laurilsulfato de sodio, éster de ácido graso de polioxietilensorbitán, polietilenglicol, derivado de aceite de ricino de poliexietileno, docusato de sodio, compuesto de amina-amonio cuaternario, éster de azúcar de ácido graso, glicérido de ácido graso, o glicérido poliglicolizado.10. - La formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada además porque el componente de solubilizante/agente humectante comprende Poloxámero 188. 11. - La formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada además porque el componente de co-solubilizante opcional, si está presente, comprende uno o más de gelatina, polivinilpirrolidona (PVP), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), almidón pregelatinizado, almidón plano, hidroxipropilcelulosa (HPC), o carboximetilcelulosa (CMC). 12.- La formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada además porque el componente de co-solubilizante opcional, si está presente, comprende polivinilpirrolidona K17. 13. - La formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizada además porque el componente de diluyente/adsorbente comprende uno o más de carboximetilcelulosa, carboxietilcelulosa, hidroxietilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón, fosfato de calcio, fosfato de dicalcio anhidro, glicolato de almidón de sodio, carbonato de magnesio, aluminosilicato de metal o aluminometasilicato de magnesio o aluminometasilicato de magnesio. 14. - La formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizada además porque el componente de diluyente/adsorbente comprende aluminometasilicato de magnesio.
- 5. - La formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizada además porque el segundo componente de diluyente/adsorbente opcional, si está presente, comprende uno o más de fosfato de calcio, fosfato de dicalcio anhidro, carboximetilcelulosa, carboxietilcelulosa, hidroxietilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón, glicolato de almidón de sodio, aluminosilicato de metal o aluminometasilicato de magnesio. 16. - La formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizada además porque el segundo componente de diluyente/adsorbente opcional, si está presente, comprende fosfato de dicalcio anhidro. 17. - La formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizada además porque el componente de desintegrante comprende uno o más de croscarmelosa sódica, celulosa modificada, almidón pregelatinizado, glicolato de almidón de sodio, crospovidona, almidón, ácido algínico, alginato de sodio, arcilla, celulosa floculada, resina de intercambio de iones, sílice, o sistema efervescente basado en ácido alimenticio y un componente de carbonato alcalino 18. - La formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizada además porque el componente de desintegrante es croscarmelosa sódica. 19. - La formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizada además porque el componente de resbalante opcional, si está presente, comprende uno o más de almidón, talco, lactosa, estearato, fosfato de calcio dibásico, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, silicato de calcio, dióxido de silicio o aerogel de dióxido de silicio. 20.- La formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizada además porque el componente de resbalante opcional, si está presente, es dióxido de silicio. 21. - La formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizada además porque el componente de lubricante opcional, si está presente, comprende uno o más de estearato metálico, éster de ácido graso, ácido graso, alcohol graso, behenato de glicerilo, aceite mineral, parafma, aceite vegetal hidrogenado, leucina, polietilenglicol, laurilsulfato metálico, sílice o cloruro de sodio. 22. - La formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizada además porque el componente de lubricante opcional, si está presente, es estearato de magnesio. 23. - La formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada además porque: el componente de solubilizante/agente humectante comprende uno o más de Poloxámero 188, laurilsulfato de sodio, éster de ácido graso de polioxietilen sorbitan, polietilenglicol, derivado de aceite de ricino de poliexietileno, docusato de sodio, compuesto de amina-amonio cuaternario, éster de azúcar de ácido graso, glicérido de ácido graso, o glicérido poliglicolizado; el componente de co-solubilizante, cuando está presente, comprende uno o más de gelatina, polivinilpirrolidona (PVP), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), almidón pregelatinizado, almidón plano, hidroxipropilcelulosa (HPC), o carboximetilcelulosa (CMC); el componente de diluyente/adsorbente comprende uno o más de carboximetilcelulosa, carboxietilcelulosa, hidroxietilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón, fosfato de calcio, fosfato de dicalcio anhidro, glicolato de almidón de sodio, carbonato de magnesio, aluminosilicato de metal, o aluminometasilicato de magnesio; I componente de desintegrante comprende uno o más de croscarmelosa sódica, celulosa modificada, almidón pregelatinizada, glicolato de almidón de sodio, crospovidona, almidón, ácido algínico, alginato de sodio, arcilla, celulosa floculada, resina de intercambio de iones, sílice o sistema efervescente basado en ácido alimenticio y un componente de carbonato alcalino; el segundo componente de diluyente/adsorbente opcional, cuando está presente, comprende uno o más de fosfato de calcio, fosfato de dicalcio anhidro, carboximetilcelulosa, carboxietilcelulosa, hidroxietilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón, glicolato de almidón de sodio, aluminosilicato de metal o aluminometasilicato de magnesio; el componente de resbalante opcional, cuando está presente, comprende uno o más de almidón, talco, lactosa, estearato, fosfato de calcio dibásico, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, silicato de calcio, dióxido de silicio o aerogel de dióxido de silicio; y el componente de lubricante opcional, cuando está presente, comprende uno o más de estearato metálico, éster de ácido graso, ácido graso, alcohol graso, behenato de glicerilo, aceite mineral, parafina, aceite vegetal hidrogenado, leucina, polietilenglicol, lauriisulfato metálico, sílice, y cloruro de sodio. 24.- La formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada además porque: el componente de solubilizante/agente humectante comprende Poloxámero 188; el componente de co-solubilizante opcional, cuando está presente, comprende polivinilpirrolidona K17; el componente de diluyente/adsorbente comprende aluminometasilicato de magnesio; el componente de desintegrante comprende croscarmelosa de sodio; el segundo componente de diluyente/adsorbente opcional, cuando está presente, comprende fosfato de dicalcio anhidro; el componente de resbalante opcional, cuando está presente, comprende dióxido de silicio; y el componente de lubricante opcional, cuando está presente, comprende estearato de magnesio. 25.- La formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, caracterizada además porque la formulación contiene de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 125 mg de agente farmacológico activo. 26. - La formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, caracterizada además porque la formulación contiene de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 3 mg de agente farmacológico activo. 27. - La formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, caracterizada además porque la formulación contiene de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 7 mg de agente farmacológico activo. 28. - La formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, caracterizada además porque la formulación contiene de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 30 mg de agente farmacológico activo. 29. - La formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, caracterizada además porque la formulación contiene de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 60 mg de agente farmacológico activo. 30. - La formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, caracterizada además porque la formulación contiene de aproximadamente 70 mg a aproximadamente 80 mg de agente farmacológico activo. 31. - La formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, caracterizada además porque la formulación contiene de aproximadamente 90 mg a aproximadamente 110 mg de agente farmacológico activo. 32.- La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque la formulación contiene de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 125 mg de agente farmacológico activo. 33.- La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque la formulación contiene de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 3 mg de agente farmacológico activo. 34.- La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque la formulación contiene de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 7 mg de agente farmacológico activo. 35. - La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque la formulación contiene de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 30 mg de agente farmacológico activo. 36. - La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque la formulación contiene de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 60 mg de agente farmacológico activo. 37. - La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque la formulación contiene de aproximadamente 70 mg a aproximadamente 80 mg de agente farmacológico activo. 38. - La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque la formulación contiene de aproximadamente 90 mg a aproximadamente 110 mg de agente farmacológico activo. 39.- Un procedimiento para preparar una formulación farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un agente farmacológico activo y un sistema de vehículo o excipiente, el sistema de vehículo o excipiente comprende: a) un componente de solubilizante/agente humectante que comprende de aproximadamente 1 % a aproximadamente 60% en peso la formulación farmacéutica; b) un componente de co-solubilizante opcional que comprende de aproximadamente 0.04% a aproximadamente 15% en peso de la formulación farmacéutica; c) un componente de diluyente/adsorbente que comprende de aproximadamente 10% a aproximadamente 60% en peso de la formulación farmacéutica; d) un segundo componente de diluyente/adsorbente opcional que comprende de aproximadamente 10% a aproximadamente 88% en peso de la formulación farmacéutica; e) un componente de desintegrante que comprende de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 8% en peso de la formulación farmacéutica; f) un componente de resbalante opcional que comprende de aproximadamente 0.05% a aproximadamente 5.0% en peso de la formulación farmacéutica; y g) un componente de lubricante opcional que comprende de aproximadamente 0.001 % a aproximadamente 10.0% en peso de la formulación farmacéutica; el procedimiento comprende: i) mezclar el componente de diluyente/adsorbente, por lo menos una porción del segundo componente de diluyente/adsorbente, cuando está presente y por lo menos una porción del componente de desintegrante para formar una primera mezcla; ¡i) mezclar juntos el componente de solubilizante/agente humectante, el componente de co-solubilizante, si está presente y el agente farmacológico activo para formar una segunda mezcla; iii) mezclar la primera y segunda mezclas para formar una tercera mezcla; iv) mezclar por lo menos una porción del componente de desintegrante y el componente de resbalante, si está presente, y, si está presente, por lo menos una porción del segundo componente de diluyente/adsorbente con la tercera mezcla para formar una cuarta mezcla; v) añadir el componente de lubricante opcional, si está presente, a la cuarta mezcla para formar una mezcla final; en donde el agente farmacológico es 2-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-7-vinil-1 ,3-benzoxazol-5-ol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 40. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque el agente activo farmacológico es micronizado. 4 . - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 39 ó 40, caracterizado además porque: el componente de solubilizante/agente humectante comprende uno o más de Poloxámero 188, laurilsulfato de sodio, éster de ácido graso de polioxietilen sorbitan, polietilenglicol, derivado de aceite de ricino de poliexietileno, docusato de sodio, compuesto de amina-amonio cuaternario, éster de azúcar de ácido graso, glicérido de ácido graso, o glicérido poliglicolizado; el componente de co-solubilizante, cuando está presente, comprende uno o más de gelatina, polivinilpirrolidona (PVP), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), almidón pregelatinizado, almidón plano, hidroxipropilcelulosa (HPC), o carboximetilcelulosa (CMC); el componente de diluyente/adsorbente comprende uno o más de carboximetilcelulosa, carboxietilcelulosa, hidroxietilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón, fosfato de calcio, fosfato de dicalcio anhidro, glicolato de almidón de sodio, carbonato de magnesio, aluminosilicato de metal, o aluminometasilicato de magnesio; el componente de desintegrante comprende uno o más de croscarmelosa sódica, celulosa modificada, almidón pregelatinizada, glicolato de almidón de sodio, crospovidona, almidón, ácido algínico, alginato de sodio, arcilla, celulosa floculada, resina de intercambio de iones, sílice o sistema efervescente basado en ácido alimenticio y un componente de carbonato alcalino; el segundo componente de diluyente/adsorbente opcional, cuando está presente, comprende uno o más de fosfato de calcio, fosfato de dicalcio anhidro, carboximetilcelulosa, carboxietilcelulosa, hidroxietilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón, glicolato de almidón de sodio, aluminosilicato de metal o aluminometasilicato de magnesio; el componente de resbalante opcional, cuando está presente, comprende uno o más de almidón, talco, lactosa, estearato, fosfato de calcio dibásico, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, silicato de calcio, dióxido de silicio o aerogel de dióxido de silicio; y el componente de lubricante opcional, cuando está presente, comprende uno o más de estearato metálico, éster de ácido graso, ácido graso, alcohol graso, behenato de glicerilo, aceite mineral, parafina, aceite vegetal hidrogenado, leucina, polietilenglicol, lauriisulfato metálico, sílice, y cloruro de sodio. 42.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 39 ó 40, caracterizado además porque: el componente de solubilizante/agente humectante comprende Poloxámero 188; el componente de co-solubilizante, cuando está presente, comprende polivinilpirrolidona K17; el componente de diluyente/adsorbente comprende aluminometasilicato de magnesio; el componente de desintegrante comprende croscarmelosa de sodio; el segundo componente de diluyente/adsorbente opcional, cuando está presente, comprende fosfato de dicalcio anhidro; el componente de resbalante, cuando está presente, comprende dióxido de silicio; y el componente de lubricante opcional, cuando está presente, comprende estearato de magnesio. 43.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 39 a 42, caracterizado además porque (i) se realiza en un tazón con manto calentado. 44. - El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 39 a 43, caracterizado además porque el componente de solubilizante/agente humectante y el componente de co-solubilizante son fundidos por separado antes de mezclarse con el agente farmacológico activo. 45. - El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 39 a 43, caracterizado además porque el componente de solubilizante/agente humectante y el componente de co-solubilizante se funden juntos antes de mezclarse con el agente farmacológico activo. 46. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 44 ó 45, caracterizado además porque el componente de solubilizante/agente humectante y el componente de co-solubilizante se funden a una temperatura de aproximadamente 110°C a aproximadamente 130°C. 47. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 44 ó 45, caracterizado además porque el componente de solubilizante/agente humectante y el componente de co-solubilizante se funden a una temperatura de aproximadamente 120°C. 48. - El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 39 a 47, caracterizado además porque el componente de solubilizante/agente humectante, el componente de co-solubilizante y el agente farmacológico activo se funden a una temperatura de aproximadamente 110°C a aproximadamente 130°C. 49. - El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 39 a 47, caracterizado además porque el componente de solubilizante/agente humectante, el componente de co-solubilizante y el agente farmacológico activo se funden a una temperatura de aproximadamente 120°C. 50. - El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 39 a 49, caracterizado además porque el componente de solubilizante/agente humectante, el componente de co-solubilizante y el agente farmacológico activo se funden durante aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 4 horas. 51. - El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 39 a 50, caracterizado además porque el componente de solubilizante/agente humectante, el componente de co-solubilizante y el agente farmacológico activo se funden hasta que se obtiene una mezcla sustancialmente clara. 52. - El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 39 a 51 , caracterizado además porque (iii) se realiza a una temperatura de aproximadamente 90°C a aproximadamente 130°C. 53. - El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 39 a 51 , caracterizado además porque (iii) se realiza a una temperatura de aproximadamente 100°C. 54. - El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 39 a 53, caracterizado además porque comprende encapsular por lo menos una porción de la mezcla final. 55. - El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 39 a 54, caracterizado además porque la formulación contiene de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 125 mg de agente farmacológico activo. 56. - El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 39 a 54, caracterizado además porque la formulación contiene de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 3 mg de agente farmacológico activo. 57.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 39 a 54, caracterizado además porque la formulación contiene de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 7 mg de agente farmacológico activo. 58.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 39 a 54, caracterizado además porque la formulación contiene de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 30 mg de agente farmacológico activo. 59.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 39 a 54, caracterizado además porque la formulación contiene de aproximadamente 70 mg a aproximadamente 80 mg de agente farmacológico activo. 60. - El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 39 a 54, caracterizado además porque la formulación contiene de aproximadamente 90 mg a aproximadamente 110 mg de agente farmacológico activo. 61. - Un producto del procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 39-45 y 48-60. 62.- Un producto del procedimiento de conformidad con la reivindicación 46. 63. - Un producto del procedimiento de conformidad con la reivindicación 47. 64. - La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la formulación comprende: (a) de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 60 mg de ERB-041 micronizado; (b) de aproximadamente 90 mg a aproximadamente 110 mg de Poloxámero 188; (c) de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 4 mg de polivinilpirrolidona K17; (d) de aproximadamente 55 mg a aproximadamente 75 mg de aluminometasilicato de magnesio; (e) de aproximadamente 55 mg a aproximadamente 75 mg de fosfato de dicalcio anhidro; (f) de aproximadamente 8 mg a aproximadamente 12 mg de croscarmelosa sódica; (g) de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 1 mg de dióxido de silicio; y (h) de aproximadamente 1.0 mg a aproximadamente 2.0 mg de estearato de magnesio. 65. - Una formulación farmacéutica comprising: a) una formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 38 y 61 a 64 que comprende hasta aproximadamente 5% del peso de la formulación farmacéutica; y b) un componente de diluyente/adsorbente que comprende hasta aproximadamente 95% en peso de la formulación farmacéutica; c) un componente de desintegrante opcional que comprende hasta aproximadamente 5% en peso de la formulación farmacéutica; e) un componente de resbalante opcional que comprende hasta aproximadamente 0.5% en peso de la formulación farmacéutica; y f) un componente de lubricante opcional que comprende hasta aproximadamente 1.0% en peso de la formulación farmacéutica. 66. - La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 65, caracterizada además porque: a) la formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 38 y 61 a 64 comprende de aproximadamente 3% a aproximadamente 5% del peso de la formulación farmacéutica; y b) el componente de diluyente/adsorbente opcional comprende de aproximadamente 90% a aproximadamente 95% en peso de la formulación farmacéutica; c) el componente de desintegrante opcional, cuando está presente, comprende de aproximadamente 3% a aproximadamente 4% del peso de la formulación farmacéutica; y e) un componente de resbalante opcional, cuando está presente, comprende de aproximadamente 0.2% a aproximadamente 0.5% en peso de la formulación farmacéutica; y f) el componente de lubricante opcional, cuando está presente, comprende de aproximadamente 0.01 % a aproximadamente 0.4% en peso de la formulación farmacéutica. 67.- Una cápsula o tableta hecha de una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 38 y las reivindicaciones 61 a 66. 68.- La formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada además porque el componente de solubilizante/agente humectante comprende uno o más de Poloxámero 188, laurilsulfato de sodio, éster de ácido graso de polioxietilensorbitán, polietilenglicol, derivado de aceite de ricino de poliexietileno, docusato de sodio, compuesto de amina-amonio cuaternario, éster de azúcar de ácido graso, glicérido de ácido graso, o glicérido poliglicolizado; el componente de co-solubilizante opcional, cuando está presente, comprende polivinilpirrolidona; el componente de diluyente/adsorbente comprende uno o más de carboximetilcelulosa, carboxietilcelulosa, hidroxietilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón, fosfato de calcio, fosfato de dicalcio anhidro, glicolato de almidón de sodio, carbonato de magnesio, aluminosilicato de metal o aluminometasilicato de magnesio; el componente de desintegrante comprende uno o más de croscarmelosa sódica; el componente de resbalante opcional, cuando está presente, comprende dióxido de silicio; y el componente de lubricante opcional, cuando está presente, comprende estearato de magnesio. 69.- La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 68, caracterizada además porque la formulación farmacéutica contiene de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 125 mg de agente farmacológico activo. 70.- La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 68, caracterizada además porque la formulación farmacéutica comprende hasta 59% del agente farmacológico activo. 71.- Una cápsula o tableta hecha de una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 68 a 70.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US60/632,466 | 2004-12-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MX2007006566A true MX2007006566A (es) | 2008-10-03 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20060121111A1 (en) | Formulations of substituted benzoxazoles | |
| US20060121109A1 (en) | Formulations of substituted benzoxazoles | |
| US20060121110A1 (en) | Formulations of substituted benzoxazoles | |
| JP5149160B2 (ja) | ミクロ化タナプロゲットおよびこれを含む組成物 | |
| EP2056795A2 (en) | Process for preparing pramipexole dihydrochloride tablets with high storage stability | |
| CN1124452A (zh) | 药物热灌输方法 | |
| CZ295495A3 (en) | Pharmaceutical preparation and process for preparing thereof | |
| JP2013006840A (ja) | ミクロ化タナプロゲット、組成物およびその調製方法 | |
| KR20160087658A (ko) | 안정성이 개선된 정제형태의 두타스테리드 조성물 | |
| EP2175840A2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising ropinirole | |
| WO2008122638A2 (en) | Process for preparing pramipexole dihydrochloride tablets | |
| MX2007006566A (es) | Formulaciones de benzoxazoles sustituidos | |
| JP2002068983A (ja) | ８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−１１−（４−ピペリジリデン）−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジンの経口用組成物 | |
| CN113332256A (zh) | 一种达比加群酯微丸组合胶囊及其制备方法 | |
| US20100267960A1 (en) | Process for preparing pramipexole dihydrochloride tablets | |
| WO2017124983A1 (zh) | 一种含有双环取代吡唑酮偶氮类衍生物或其盐的药物组合物及其制备方法 |