TRATAMIENTOS ANTICANCEROSOS
Campo de la Invención La presente invención se refiere al tratamiento del cáncer y en particular a un tratamiento efectivo del cáncer humano usando ecteinascidina 743 (ET-743) en combinación con otro fármaco. La ecteinascidina 743 (ET-743) es un agente anticanceroso derivado de una fuente marina. Antecedentes de la Invención La ecteinascidina 743 (ET-743) es un alcaloide de tetrahidoisoquinolina aislado de tunicados marinos Ecteinascidia turbinata con la siguiente estructura:
ET-743, su química, su mecanismo de acción y el desarrollo pre-clínico y clínico puede encontrarse en Kesteren, Ch. Van et al, 2003, Anti-Cancer Drugs, 14 (7), pages 487-502: "Yondelis (trabectedin, ET-743): the development of an anticancer agent of
marine origin", y sus referencias. ET-743 posee potente actividad antineoplástica contra una variedad de xenoinjertos tumorales humanos que crecen en ratones atímicos, incluyendo melanoma y carcinoma de ovario y de seno. En los estudios sobre ET-743 de la fase clínica I, se observaron promisorias respuestas en pacientes con sarcoma y carcinoma de seno y de ovario. Por lo tanto este nuevo fármaco actualmente se encuentra bajo intensas investigaciones en varias pruebas clínicas fase I en pacientes con cáncer con una variedad de enfermedades neoplásticas. ET-743 tiene efectos secundarios mielotóxico y hepatotóxicos. Los pacientes que reciben ET-743 por medio de infusión prolongada durante 24-72 horas experimentaron mielosupresión y frecuente elevación aguda aunque reversible de las transaminasas y colangitis subclínica caracterizada por el aumento en la fosfatasa alcalina (ALP) y/o la bilirrubina, ver por ejemplo Ryan D.P. et al., 2001 Clin Cáncer Res 7, 231 "Phase I and pharmacokinetic study of ecteinascidin 743 administered as a 72-hour continuous intravenous infusión in patients with solid malignancies"; Puchalski T.A. et al., 2002, Cáncer Chemother Pharmacol 50: 309: "Pharmacokinetics of ecteinascidin 743 administered as a 24-h continuous intravenous infusión to adult patients with soft tissue sarcomas: associations with clinical characteristics, pathophysiological variables and toxicity". Los estudios de toxicidad agua preclínicos realizados en ratones, ratas, perros y monos consistentemente demostraron
toxicidad hepática como un efecto lateral importante de ET-743, como lo evidencian los elevados niveles plasmáticos de las enzimas específicas del hígado y las manifestaciones patológicas de colangitis Recientemente la naturaleza y la extensión de los cambios hepatobiliares ejercidos por ET-743 en la rata hembra, las especies que son más susceptibles frente al potencial hepatotóxico de ET-743, ha sido caracterizado por medio de histopatología, microscopía electrónica, inmunohistoquímica, bioquímica plasmática y análisis en micro-arreglos de ADN, ver Donald S et al , 2002, Cáncer Research, 62 4256 "Hepatobi ary damage and changes in hepatic gene expression caused by the antitumor drug ecteinascidin 743 (ET-743) in the female rat" Además, el pre-tratamiento con altas dosis de dexametasona ha mostrado que reduce la hepatotoxicidad provocada por la ET-743 en este modelo animal sin impedir su actividad antitumoral, ver Donald S et al , 2003, Cáncer Research, 63 5903-5908 "Complete protection by high-dose dexamethasone against the hepatotoxicity of the novel antitumor drug ecte?nasc?d?n-743 (ET-743) m the rat" y WO 02 36135 La protección del pre-tratamiento con dexametasona fue acompañado por una reducción dramática en los niveles hepáticos^ de ET-743, implicando tentativamente una elevada eliminación hepática de ET-743, tal vez por medio de las enzimas metabólicas inducidas, como el mecanismo por medio del cual la dexametasona ejerce su efecto venéfico, esto es por medio de un aumento en la tasa de desintoxicación metabólica del ET-743
La doxorubicma es un antibiótico de antraciclma citotóxico aislado de Streptomyces peucetius variedad caesius Se sabe que la doxorubicinasa causa mielotoxicidad primaria cuando se administra sola Se recomienda al lector que se refiera al documento WO 02
36135, publicado el 10 de mayo de 2002 e incorporado como referencia, ya que allí se describen composiciones y usos de ET-743 con otros fármacos para tratar cáncer Los ensayos m vitro indicaron más que efectos aditivos para las combinaciones de ET-743 con muchos otros fármacos En particular, se mostraron efectos sinergísticos in vitro contra los tumores humanos de sarcoma Las composiciones y usos de ET-743 con doxorubicina de antraciclina En este estudio no hubo consideración detallada de la toxicidad de las combinaciones Otras guía sobre las dosis, esquemas y administración de ET- 743 solo o en combinación se da en los documentos WO 00 69441, WO 02 36135, WO 03 039571 y PCT/GB2004/002319 que se incorporan totalmente como referencia Existe aun la necesidad de proporcionar otras terapias que permitan un tratamiento efectivo de los mamíferos, en particular humanos, con ET-743 mientras que se reduce o elimina sus efectos laterales tóxicos y para minimizar otros efectos adversos Breve Descripción de las Figuras La figura 1 muestra la concentración plasmática media de ETP-743 (también referida como trabectedina en los ejemplos) como
función del tiempo después del inicio de la infusión, en donde la figura 1A se refiere a los resultados obtenidos del presente estudio y la figura 1 B se refiere a los resultados presentados por Van Kestern et al. ("Clinical Pharmacology of the novel marine-derived anticancer agent Ecteinascidin 743 administered as a 1- and 3- hour infusión in a phase I study; Anticancer Drugs; 13(4); 381-393; 2002"). Breve Descripción de la Invención Esta invención se refiere a productos de combinación, tratamientos de fármacos combinados y métodos para tratar pacientes afectados con cáncer que tengan efectos tóxicos indeseados menores y menos severos. De acuerdo con un aspecto la invención presenta un método para tratar de cáncer al cuerpo humano que consiste en administrar una cantidad terapéutica efectiva de una forma liposómica pegilada de la antraciclina doxorubicina ("PLD") en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de ET-743. Preferentemente el mamífero es un humano. Descripción Detallada de la Invención Sorprendentemente se ha encontrado que la combinación de ET743 y PDL puede conducir a una mayor eficacia antitumoral mientas que al mismo tiempo tiene una reducida mielotoxicidad y reducida cardiotoxicidad. Además la combinación de ET-743 con PDL es sinergística. El PDL puede ser clorhidrato (HCL) de doxorubicina en forma lipsómica pegilada. La encapsulación en liposomas la hace adecuada
para la administración intravenosa Los liposomas son vesículas microscópicas compuestas de dos capas de fosfolípido que son capaces de encapsular fármacos activos "Pegilación" es cuando los liposomas se formulan con metoxipropilenglicol (MPEG) ligado a la superficie La encapsulación de los liposomas puede afectar sustancialmente las propiedades funcionales de un fármaco en relación a aquellas del fármaco sin encapsular Ademas, los diferentes productos farmacéuticos liposómicos pueden variar entre sí en la composición química y la forma física de los iiposomas Esas diferencias pueden afectar de forma sustancial las propiedades funcionales de los productos farmacéuticos liposómicos Doxil™ es un ejemplo de una forma de doxorubicina liposomica pergilada Una combinación de PLD y ET-743 es efectivo con una mielotoxicidad reducida y una reducida cardiotoxicidad en comparación con las toxicidades observadas usando una combinación de doxorubicina y ET-743 La mayor eficacia anti-tumoral en comparación con los tratamientos que usan ET-743 únicamente Se ha encontrado que la combinación de PLD y ET-743 se tolera hasta el grado en el cual ambos fármacos pueden administrarse en las dosis terapéuticas completas o casi completas durante periodos prolongados de tiempo
En un aspecto la presente invención se refiere a una composición para el tratamiento del cáncer en el cuerpo humano, que contiene ET-743 y PLD, que es efectivo con toxicidad reducida en comparación con la toxicidad observada usando una combinación
de doxorubicina y ET-743 En particular la combinación de ET-743 y PLD muestra una mielotoxicidad reducida y reducida cardiotoxicidad
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un equipo medicinal para administrar ET-743 en la combinación con PLD, que consiste de un suministro de ET-743 en unidades de dosificación para cuando menos un ciclo, en donde las unidades de dosificación contienen la cantidad apropiada de ET-743 para los tratamientos definidos y un portador farmacéuticamente aceptable, e instrucciones impresas para administrar ET-743 de acuerdo con un esquema de dosificación En otro aspecto la invención se refiere al uso de ET-743 en la preparación de un medicamento para el tratamiento efectivo del cáncer en el cuerpo humano por medio de la terapia combinada que empela ET-743 con PLD El termino "combinación" como se usa aquí en la descripción se pretende que incluya la administración de agentes terapéuticos en formulaciones farmacéuticas iguales o separadas y al mismo tiempo o en diferentes momentos En otro aspecto, la invención se refiere al uso de PLD en la preparación de un medicamento para un tratamiento efectivo del cáncer en el cuerpo humano por medio de terapia combinada que emplea PLD con ET-743 El tratamiento es efectivo con mielotoxicidad y cardiotoxicidad reducidas y también es notable por la ausencia de micosistis y alopecia En otro aspecto la presente invención se refiere a un método
para aumentar la eficacia anti-tumoral de ET-743 en un tratamiento del cáncer en el cuerpo humano que consiste en administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de ET-743 en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de PLD La invención también proporciona un método para tratar el cáncer en el cuerpo humano que consiste en administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de ET-743 Preferentemente el mamífero es un humano El término "ET-743" se pretende que cubra cualquier sal, éster, solvato o hidrato o cualquier otro compuesto farmacéuticamente aceptable que después de la administración al paciente sea capaz de proporcionar (directa o indirectamente) el compuesto tal como se describe aquí Sin embargo se apreciara que las sales farmacéuticamente aceptables también entran en el objetivo de la invención ya que pueden ser útiles en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables La preparación de sales y profármacos y derivados puede realizarse por medio de métodos conocidos en la técnica ET-743 se suministra y almacena como un producto liofilizado estéril, consistente de ET-743 y excipientes en una formulación adecuada para el uso terapéutico, en particular una formulación que contenga manitol y una sal de fosfato amortiguada a un pH adecuado La administración de las composiciones de este método es adecuadamente por medio de inyección intravenosa La
administración puede realizarse continua o periódicamente dentro de la dosis máxima tolerada (MTD). En esta especificación se pretende que MTD se refiera a la dosis mas alta ala cual solo un tercio de los pacientes en el nivel de dosis cohorte experimentaron una toxicidad limitante de la dosis (DLT). ET-743 y PLD pueden proporcionarse como medicamentos separados para administrarse al mismo tiempo o en diferentes momentos. Preferentemente ET-743 y PLD se proveen como medicamentos separados para la administración en momentos diferentes. Cuando se administran de forma separada en diferentes momentos, puede administrarse primero ET-743 o PLD; sin embargo se prefiere administrar PLD seguido por ET-743. Los tiempos de infusión típicos son de hasta 72 horas, más preferentemente 1-24 horas, prefiriéndose 1-6 horas. Cuando PLD y ET-743 se proveen como medicamentos separados para la administración en diferentes omentos, pueden variar los tiempos de infusión para cada uno. Los tiempos de infusión para PLD son generalmente de hasta 6 horas, más preferentemente 1-3 horas, prefiriéndose 1, aproximadamente 3 o 24 horas. Los tiempos de infusión cortos que permiten que el tratamiento se realice sin tener que permanecer en la noche en el hospital son especialmente deseables. Se apreciará que la dosis correcta de las composiciones de este aspecto de la invención variarán de acuerdo con la formulación particular, el modo de aplicación y el situs, anfitrión y tumor que se
está tratando Otros factores como edad, peso corporal, sexo, dieta, tiempo de administración, tasa de excreción, condición del anfitrión, combinación de fármacos, sensibilidades de reacción y severidad de la enfermedad deben tomarse en cuenta Todas las dosificaciones se expresan en miligramos (mg) por metro cuadrado (m2) del área de superficie corporal Ya que en este método de la invención el PLD y ET-743 se usan en combinación la dosis de cada una se ajusta para proporcionar la respuesta clínica óptica En el presente método de la invención, se usan las dosis de PLD de hasta 50 mg/m2, más preferentemente 25-45 mg/m2, más preferentemente aun 30-40 mg/m2, y lo más preferente de todo aproximadamente 30 mg/m2 Las dosis de ET-743 de hasta 1 3 mg/m2 se usan, más preferentemente 04-12 mg/m2, y lo más preferido es de aproximadamente 1 1 mg/m2 De acuerdo con una modalidad preferida de este aspecto de la invención, se administran intravenosamente 25-45 mg/m2 de PLD seguido por hasta 1 3 mg de ET-743, también administrados por intravenosamente Más preferentemente se administran aproximadamente 30 mg/2 de PLD seguido por aproximadamente 1 1 mg/m2 ET-743 EL PLD preferentemente se administra durante un tiempo de infusión de hasta 6 horas, más preferentemente 1-2 horas, más preferentemente 1 hora ET-743 se administra preferentemente durante un tiempo de infusión de aproximadamente 1 , 3 o 24 horas La administración de la combinación se realiza en ciclos en el método de aplicación de la invención Las infusiones intravenosas de
PLD y ET-743 se dan a pacientes típicamente cada 3 semanas, permitiendo una fase de descanso en cada ciclo en el cual los pacientes se recuperan La duración preferida de cada ciclo es típicamente de 3 a 4 semanas, pueden darse múltiples ciclos según se necesite Los retrasos y/o las reducciones de dosis y los ajustes al esquema se realizan según se necesite dependiendo de la tolerancia individual del paciente a los tratamientos De acuerdo con una modalidad particularmente preferida se administran cada 3 semanas aproximadamente 30 mg/m2 de PLD a un paciente durante un tiempo de infusión de aproximadamente 1 hora seguido por la administración de aproximadamente 1 1 mg/m2 de ET-743 durante un tiempo de infusión de aproximadamente 3 horas Al usar un régimen de dosificación de acuerdo con el cual se usa en esas modalidades preferidas, se ha encontrado que la combinación es bien tolerada cuando ambos fármacos se administran en las dosis terapéuticas completas o casi completas durante periodos de tiempo prolongados La dosis completa de ET-743 se sabe que es 1 3 mg/m2 cuando se administra como un agente único durante 3 horas La dosis completa de PLD como se usa actualmente en la práctica clínica es de 10 mg/m2 por semana cuando se administra como agente único Las siguientes figuras indican que el uso de PLD en combinación con ET-743, permite que se tolere una dosis elevada de ET-743, ene omapración a cuando se usa doxorubicina Un estudio
de escalado de dosis de doxorubicina (60 mg/m2) en la fase I, en la combinación con ET-743, administrado durante 3 horas, ET-743 puede aumentarse a 1 1 mg/m2 De acuerdo con esto, en otro aspecto la presente invención se refiere a un método para maximizar la dosis tolerada de ET-743 en un tratamiento del cáncer en el cuerpo humano que consiste en administrar una cantidad terapéutica efectiva de ET-743 en combinación con una forma liposómica pegilada de doxorubicina En resumen la combinación de ET-743 y PLD permite la terapia del cáncer efectiva en los humanos con una reducida mielotoxicidad y cardiotoxicidad En la fase I las pruebas que usan ET-743 junto con PLD, las respuestas medidas demostraron evidencia de los beneficios clínicos a los pacientes con sarcoma de tejidos blandos, y cáncer de ovarios y de la cabeza y el cuello La cardiotoxicidad marcadamente reducida presento medias que para las combinaciones para usarse en este aspecto de la invención pueden administrarse en una base a largo plazo Ademas, las combinaciones son notarías por la ausencia de mucositits y alopecia El ejemplo 1 muestra los resultados de un estudio para evaluar el MTD de ET-743 en combinación con 30 mg/m2 de PLD, junto con los resultados de las pruebas de la fase I El MTD de ET743 en combinación con 30 mg/m2 de PLD se estableció como 1 1 mg/2 en el curso de los tratamientos En resumen esta invención por lo tanto proporciona métodos
de tratamiento, el uso de los compuestos en la preparación de una composición para el tratamiento del cáncer y las modalidades relacionadas La presente invención también se extiende a las composiciones de la invención para usarse en un método de tratamiento La presente invención también se refiere a preparaciones farmacéuticas incluyendo un portador farmacéuticamente aceptable, que contiene como ingrediente activo un compuesto o los compuestos de la invención así como el proceso para su preparación El siguiente ejemplo ilustra adicionalmente la invención No debe interpretarse como limitante del alcance de la invención Para proporcionar una descripción más concisa, algunas de las expresiones cuantitativas dadas aquí no son calificadas con el término "aproximadamente" Se entiende que cuando el término "aproximadamente se usa explícitamente o no, cualquier cantidad dada aquí se pretende se refiere al valor realmente dado, y también se pretende que se a la aproximación tal como la del valor dado que sería deducido razonablemente en base a la experiencia normal en la técnica, incluyendo equivalentes y aproximaciones debido a las condiciones experimentales y/o de medición para ese valor dado Ejemplos de la Invención En el ejemplo la ectemascidina 743 (ET-743) también se designa como trabectedina Eiemplo 1
Se realizo una prueba de fase I que combina PLD y trabectedina El objetivo de este estudio fue determinar la dosis tolerada máxima (MTD) de trabectidina en combinación con PLD 30 mg/m2 administrado cada 21 días Objetivos adicionales fueron los de evaluar el perfil de segundad de esta combinación de fármacos y evaluar la farmacocinética de trabectidina y PDL cuando se administren en combinación La dosis máxima tolerada (MTD) se refiere a la dosis mayor a la cual menos de un tercio de los pacientes en un nivel de dosis cohorte experimentaron una toxicidad limitante de la dosis (DLT) Diseñamos una prueba para encontrar una dosis con una dosis fija de PLD de 30 mg/m2 administrada intravenosamente durante una hora, seguido inmediatamente por una de seis dosis de trabectedina (04, 06, 075, 09, 1 1, y 1 3 mg/m2) administradas intravenosamente durante 3 horas Este tratamiento se repitió cada 21 días Los criterios iniciales incluían pruebas de funcionamiento hepático normal, exposición limitada previa a doxorubicina (dosis menor a 250 mg/m2), funcionamiento cardíaco normal y la calificación del estado de desempeño (PS) del grupo de oncología cooperativo del este (ECOG) de 0 o 1 Treinta pacientes, 14 con sarcomas, 2 con cáncer de ovario, 2 con cáncer pancreático, 2 con carcinoma de cabeza y cuello, 1 con cáncer de vejiga, 1 con cáncer de mama, 1 con cáncer gástrico, 1 con NSCLC, 1 con SCLC y 5 más con otros tipos de cánceres han
sido tratados (tabla 1 ) Tabla 1: Características básicas de la enfermedad Tiempo a la 1a dosis desde el diagnóstico, en meses N 30 Media (SD) 374 (438) Mediana 255 Rango 1 2 - 2160 Tiempo a la 1a dosis desde la ultima quimioterapia, en meses
N 22 Media (SD) 354(30) Mediana 26 Rango 09-128 Histología N 30 Vejiga 1 Mama 1 Cabeza y cuello 2 NSCLC 1 Ovario 2 Páncreas 2 Sarcoma 14 Gástrico 1 SCLC 1 Otros 5
Nueve pacientes de 30 tuvieron un estado de desempeño PS) de 0 (completamente activos, capaces de realizar todos los desempeños previos a la enfermedad sin restricción). La tabla 2 muestra datos demográficos de todos los pacientes tratados. Tabla 2. Datos demográficos Total
Sexo, n (%) N 30 Femenino 17 (57) Masculino (43) Raza, n (%) N 30 Negra 1 (3) Blanca 29 (97) Edad en años N 30 Categoría, n (%) 18 - 60 25 (83) >60 5 (17) Medía (SD) 51.5 (13.8) Mediana 53.0 Rango 20 - 78 Calificación de línea ECOG, n (%
N 30 O 9 (30) 1 21 (70) Los pacientes fueron pre-tratados fuertemente: 23/30 habían recibido 1-5 quimioterapias previas (mediana 3), 15/40 radioterapias previas, y 27/30 resección quirúrgica previa (Tabla 3). Tabla 3: Terapia Previa N = 30 Terapia sistémica previa, n (%) No 7(23) Si 23 (77) Cirugía previa, n (%) No 3(10) Si 27 (90) Radioterapia previa, n (%) No 15(50) Si 15(50)
Las tablas 4a y 4b muestran el número (N) de pacientes expuestos a cada dosis ET-743, la duración del tratamiento y la intensidad de la dosis. Tabla 4a: Exposición al Tratamiento: Duración del tratamiento de intensidad de la dosis
ET743 ET743 ET743 0.4 mg/m" 0.6 mg/m2 0.75 mg/m" (N=3) (N-3) (N=3) Dur ión total del tratamiento, semanas Media (SD) 39.4 (37.4) 31.5 (37.1) 24.2(31.7) Mediana 24.0 14.4 6.0 Rango 12.1-82.0 6.0-74.0 5.9-60.9 Número total de cirios Media (SD) 13.0(12.3) 10.0(12.2) 7.7(9.8) Mediana 8.0 4.0 2.0 Rango 4-27 2-24 2-19 Intensidad de dosis general relativa de ET-~43 Media (SD) 1-1 (0.2) 0.9(0.1) 1.0(0.0) Mediana 1-0 1.0 1.0 Rango 1.0-1.3 0.8-1.0 0.9- 1.0 Intensidad de dosis general relativa de PLD Media (SD) 0.9(0.1) 0.9(0.1) 0.9(0.2) Mediana 1.0 1.0 1.0 Rango 0.8-1.0 0.8 - 10 0.7- 1.0
Tabla 4b: Exposición al Tratamiento: Duración del tratamiento de intensidad de la dosis
ET743 ET743 ET743 Total 0.9 mg/m" 1.1 msjnrr 1.3 mg/m' (N=30) (N=3) ( =12) (N=6) Duración total del tratamiento, semanas Media (SD) 6.0 (0.0) 14.6(11.1) 25.7(11.3) 21.1 (20.5) Mediana 6.0 11.1 25.5 13.0 Rango 6.0 - 6.0 3.0-42.0 7.1 -39.9 3.0 - 82.0 Numero total de ciclos Media (SD) 2.0 (0.0) 4.8 (3.8) 8.2(3.8) 6.8 (6.7) Mediana 2.0 3.5 8.0 4.0 Rango 2 - 2 1- 14 2-13 1 -27 Intensidad de dosis gener; íl relativa de ET "43 Media (SD) 11 (0-0) 0.9(0.1) 0.8(0.1) 0.9(0.1) Mediana 1.0 0.9 0.7 1.0 Rango 0.9 - 1.0 0.8-1.0 0.7- .0 0.7- 1.3 Intensidad de dosis gener. il relativa de PLI) Media (SD) 1 -0 (0.0) 0.9(0.1) 0.8(0.1) 0.9(0.1) Mediana LO 0.9 0.7 0.9 Rango 0.9- 1.0 0.7-1.0 0.7-0.9 0.7-1.0
Las peores toxicidades grado 3 y 4 relacionadas al tratamiento con el fármaco fueron mínimas, limitadas a neutropenia y elevación de transaminasas. Las tablas 5a y 5b muestran loe eventos adversos grado 3/4 relacionados al fármaco en cuando menos 5% de los pacientes. Se incluye los eventos adversos reportados en cualquier momento a partir de la primera dosis del tratamiento hasta 30 días después de la última dosis de tratamiento. Con el fin de definir el grado de toxicidad, se usan los criterios comunes NCI. Tabla 5a Eventos Adversos relacionados al fármaco
ET743 ET743 ET743 0.4 mg/m" 0. 66 mmgg//nm* 0.75 mg/ (N=3) (N-3) ( =3)
No. total de pacientes con eventos adversos grado 3V4 relacionados Q 0 al f vl-maco Sistema hepático y biliar 0 0 0
SGPT elevado 0 0 0 SGOT elevado 0 0 0
Otros 0 o
Élitro dis estesia palmar-plantas; 0 ü o
Reacci n alérgica 0 o o
Nauseas o 1 o
Tabla 5b Eventos Adversos relacionados al fármaco
ET743 ET743 ET743 0.9 mg/pT 1.1 mg/m" 1.3 mg/m2 Total (N=3) (N=12) (N=6) (N=30) No. total de pacientes con eventos adversos grado 34 relacionado* . 0 10 6 17 al fármaco Sistema hepático y bilii n- 0 0 9
SGPT elevado 0 6 9 SGOT elevado 0 1 2* 3
Otros 0 4 7 7 Eritrodisestesia palmar-plantas 0 2 2 4 Reacción alérgica 0 2 0 2 Nauseas 0 1 0 2
* DLT (toxicidad limitante de la dosis): 2 pacientes experimentaron una elevación grado 4 de SGPT durante el ciclo 1. Además las tablas 6a y 6b muestran los eventos adversos serios relacionados al fármaco que fueron reportados. Tabla 6a Eventos Adversos Serios relacionados al fármaco
ET743 ET743 ET743 0.4 mg/m3 0.6 mg/m" 0.75 mg/m2 (N-3) (N-3) (N=3)
No. total de pacientes 0 0 0 con SAE Nausea/vomito 0 0 0
Tabla 6b. Eventos Adversos Serios relacionados al fármaco
ET743 ET743 ET743 Total 0.9 rng/rrT 1.1 mg/m" 1.3 mg/m" CN=30) CN-3) (N=12) (N-6) No. total de cientes 0 0 con SAE Nausea vomito 0 0
De los 18 pacientes que descontinuaron el tratamiento solo uno termino el tratamiento debido a eventos adversos relacionados a los fármacos (Tablas 7a y 7b) . Tabla 7a: Disposición/Razón de los pacientes para terminar el tratamiento
ET743 ET743 ET743 0.4 mg/m2 0.6 mg/m" 0.75 mg/m" (N=3) (N=3) (N«3)
Ciclos en marcha 1 (27+) 1 (24+) 1 (19+)
Finalizados
Muertos 0 0 o Efectos adversos relacionados al fármaco 0 0 o (síndrome mano-pie i Avance de la - 1 2 enfermedad Opción del paciente 0 1 0
Tabla 7b: Disposición/Razón de los pacientes para terminar el tratamiento
ET743 ET743 ET743 Total 0.9 mg/m' 1.1 mg/m2 1.3 mg/m2 (N=30) (N=3) (N-l 2) (N=6) Ciclos en marcha 0 6(8+) 3 (13+) 12
3 6 3 18
Finalizados Muertos 0 0 1
Efectos adversos relacionados al fármaco 0 0 1 (síndrome mano pie) Avance de la 3 15 enfermedad Opción del paciente 0 0 1
Cinco pacientes, tres con sarcoma de tejidos blandos, y uno con cáncer de ovario y uno con cáncer de cabeza y cuello, presentaron una respuesta parcial. Catorce pacientes adicionales (cinco con sarcoma y uno con un tumor carcinoide, cáncer pancreático, cáncer de vejiga, cáncer de cabeza y cuello, tiroides, mama, gástrico, SCLC y ovárico) tiene una enfermedad estable durante más de 3 meses (Tabla 8a y 8b).
Tabla 8a: Mejor respuesta general Mejor ET743 ET743 ET743 respuesta 0.4 mg/m2 0.6 mg/m2 0.75 mg/m2 (N=3) (N=3) (N=3) PR 1 sarcoma 0 SD 1 pancreático 1 sarcoma 1 tumor 1 cabeza y 1 tiroides carcinoide cuello
Tabla db: Mejor respuesta general Mejor ET743 ET743 ET743 respuesta 0.9 mg/m2 1.1 mg/m2 1.3 mg/m2 ÍN=3) (N=12) (N=6) PR 0 1 sarcoma 1 AC seroso papilar (PNET) 1 sarcoma 1 cabeza y cuello
SD 0 3 sarcoma 1 mama 1 ovarios 1 gástrico 1 sarcoma 1 SCLC
La administración concomitante de PLD no tiene un impacto sobre la farmacocinética (PK) de trabectedina. En base a los análisis farmacocinéticos preliminares, los valores de trabectedina CL (liberación sistemática después de la dosis i.v.), t1/2 (vida medía) y
Vss (volumen aparente de la distribución en el estado estacionario) se encuentran dentro del rango observad cuando trabectedina se administra sola (datos de control histórico) (figuras 1, tabla 9). Tabla 9: Parámetros farmacocinéticos medios no compartidos de Trabectedina
Dosis C„m AUO, Cl Vss Tía (mfi/»r) (ng/ml) (nfi*h/ml) (j/h/m2) (1/nr) (h)
PLD3 0.9 3 6 39 23 1425 93 ni g/m" infusión 1.1 3 ó 42 26 1113 65
1 hora +ET" f743 infusión 3 horas 1.3 2 7 31 44 962 47
Del estudio concluímos que el MTD de trabectídina es 1.1 mg/m2 cuando se administra en combinación con 30 mg/m2 de PLD. Se demuestra que esta combinación es bien tolerada cuando ambos fármacos se administran a las dosis terapéuticas totales (o casi totales) durante periodos prolongados de tiempo. La dosis recomendada de este tratamiento de combinación es de 1.1 mg/m2 de trabectidina más 30 mg/m2 de PLD. Además se ha mostrado que la farmacocinética de trabectidina no sufrió el impacto por la administración concomitante de PDL.