MX2007004286A - Comprimido bicapa - Google Patents

Abstract

Un comprimido bicapa comprende una primera capa formulada para la liberación inmediata del antagonista del receptor de angiotensina II telmisartán desde una matriz de disolución de comprimido y una segunda capa formulada para la liberación inmediata del inhibidor de la HMG-COA reductasa simvastatina desde una matriz de disgregación o erosión de comprimido.

Description

COMPRIMIDO BICAPA La presente invención se refiere a un comprimido farmacéutico que comprende una primera capa del antagonista del receptor de angiotensina II telmisartán en una matriz de disolución de comprimido y una segunda capa del inhibidor de la HMG-CoA reductasa simvastatina en una matriz de disgregación o erosión de comprimido.

Antecedentes de la invención El telmisartán es un antagonista del receptor de angiotensina II desarrollado para el tratamiento de la hipertensión y otras indicaciones médicas como se describe en el documento EP-A-502314. Su nombre químico es ácido 4'-[ 2-n-propil-4-metil-6- ( l-metilbencimidazol-2-il ) -bencimidazol-l-ilmetil] -bifenil-2-carboxílico que tiene la siguiente estructura: El telmisartán se fabrica y se suministra en la forma de ácido libre. Se caracteriza porque es muy poco soluble en sistemas acuosos en el intervalo de pH fisiológico del tracto gastrointestinal comprendido entre pH 1 y 7. Como se describe en el documento WO 00/43370, el telmisartán cristalino existe en dos formas polimórficas que tienen diferentes puntos de fusión. Bajo la influencia del calor y la humedad, el polimorfo B de menor punto de fusión se transforma irreversiblemente en el polimorfo A de mayor punto de fusión. La simvastatina descrita en el documento EP-A-033538 es un inhibidor de la HMG-CoA reductasa de actuación prolongada con el nombre químico ( 1S , 3R, 7S , 8S , 8aR) -8- [ 2- [ (2R, R) -4-hidroxi-6-oxo-tetrahidro-2H-piran-2-il] etil] -3, 7-dimetil-l, 2,3,7,8, 8a-hexahidronaftaleno-l-il-2 , 2-dimetilbutanoato o, como alternativa, d-lactona del ácido (ßß, 5R,1S) -8ß- (2, 2-dimetilbutiriloxi) -1, 2, 6,7,8, 8aa-hexahidro-ß, 5-dihidroxi-2oí, ßß-dimetil-loí-naftaleno-heptanoico que tiene la siguiente estructura: Las "estatinas" son una clase de fármacos que reducen el nivel de colesterol en el cuerpo reduciendo la producción de colesterol por el hígado. Las estatinas bloquean la enzima hepática responsable de la fabricación del colesterol. Esta enzima se denomina 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima-A reductasa o p-hidroxi-p-metilglutaril-coenzima-A reductasa (HMG-CoA reductasa) . Científicamente, las estatinas se denominan inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Las estatinas se usan para prevenir y tratar la aterosclerosis que produce dolor de pecho, ataques cardiacos, apoplejías y claudicación intermitente en individuos que padecen o tienen riesgo de padecer aterosclerosis. Los factores de riesgo para la aterosclerosis incluyen una elevación anormal de los niveles de colesterol, una historia familiar de ataques cardiacos (particularmente a una edad joven) , una edad avanzada y diabetes . La mayoría de los individuos se someten al tratamiento con estatinas debido a los altos niveles de colesterol.

Objeto de la invención Se considera que los mecanismos de acción del telmisartán y la simvastatina cooperan favorablemente en el tratamiento o prevención de una afección seleccionada entre el grupo compuesto por apoplejía, infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad cardiovascular, diabetes, resistencia a la insulina, alteración de la tolerancia a la glucosa, pre-diabetes, diabetes mellitus de tipo 2, síndrome metabólico (síndrome X) , obesidad, hipertrigliceridemia, elevación de la concentración en suero de la proteína C reactiva, elevación de la concentración en suero de la lipoproteína (a) , elevación de la concentración en suero de homocisteína, elevación de la concentración en suero del colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDL) , elevación de la concentración en suero de la fosfolipasa asociada a lipoproteínas (A2), reducción de la concentración en suero del colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDL) , reducción de la concentración en suero del colesterol HDL (2b), reducción de la concentración en suero de adiponectina, reducción cognitiva y demencia, solo o en combinación con el tratamiento de la hipertensión. Como esta suposición se confirma por una cantidad creciente de datos clínicos, existe un deseo creciente de un fármaco de combinación de dosis fijas que comprenda los ingredientes activos telmisartán y simvastatina . Sin embargo, tanto el telmisartán como la simvastatina son compuestos químicos difíciles de manejar. Por lo tanto, un fármaco de combinación de dosis fijas orales que combine las características de eficacia farmacológica, una estabilidad adecuada del fármaco y un método de fabricación fiable y sólido tiene que solucionar varios problemas técnicos. Es un objeto de la presente invención proporcionar tal fármaco de combinación de dosis fijas. Existen diversos tipos de formas de dosificación de dosis fijas concebibles, pero no puede predecirse cuál de estas formas de dosificación combinará la estabilidad del producto, la eficacia farmacológica y la fabricación más fiable. Son ejemplos de tales formas de dosificación sistemas osmóticos orales (OROS) , comprimidos recubiertos, comprimidos de matriz, comprimidos bicapa y similares. La presente invención se basa en el reconocimiento de que la forma de dosificación que combina una estabilidad adecuada del fármaco, una liberación óptima de los dos ingredientes activos del fármaco, eficacia farmacológica y una fabricación fiable para una combinación de telmisartán y simvastatina es un comprimido bicapa. Generalmente, una combinación de dosis fijas de fármacos destinados a la liberación inmediata se prepara fabricando una mezcla de polvo o un co-granulado de los dos ingredientes activos con los excipientes necesarios, normalmente manteniendo la formulación básica de la preparación de mono-fármaco correspondiente y simplemente añadiendo el segundo fármaco componente.

Con una combinación de telmisartán y simvastatina, esta estrategia no parece posible debido a la incompatibilidad de la simvastatina con ciertos componentes de las formulaciones de telmisartán convencionales. Otra estrategia es producir comprimidos recubiertos con película separados para telmisartán y simvastatina de tal tamaño y forma que puedan introducirse en una cápsula. Se necesitarían cápsulas grandes para las combinaciones de alta dosis, lo cual no es favorable en relación con la conformidad por parte de los pacientes.

La invención De acuerdo con la presente invención, los problemas asociados con la preparación de un fármaco de combinación de dosis fijas que comprende telmisartán y simvastatina puede manipularse mejor por medio de un comprimido farmacéutico bicapa que comprende una primera capa de telmisartán, preferiblemente en forma sustancialmente amorfa, en una matriz de disolución de comprimido y una segunda capa de simvastatina en una matriz de disgregación o erosión de comprimido. El comprimido de acuerdo con la presente invención proporciona una disolución principalmente independiente del pH del telmisartán poco soluble en agua, facilitando de esta manera la disolución del fármaco a un nivel de pH fisiológico, y una estabilidad adecuada y la liberación del fármaco simvastatina . La estructura del comprimido también soluciona el problema de estabilidad producido por la incompatibilidad de la simvastatina con constituyentes básicos de telmisartán.

Definiciones Como se usa en este documento, la expresión "sustancialmente amorfo" se refiere a un producto que comprende constituyentes amorfos en una proporción de al menos 90%, preferiblemente al menos 95%, como se determina por mediciones de difracción de rayos X de polvo. La expresión "matriz de disolución de comprimido" se refiere a una formulación base de comprimido farmacéutico que tiene características de liberación inmediata (disolución rápida) y que se disuelve rápidamente en un medio acuoso fisiológico. La expresión "matriz de disgregación o erosión de comprimido" se refiere a una formulación base de comprimido farmacéutico que tiene características de liberación inmediata y que se disgrega o erosiona rápidamente en un medio acuoso fisiológico.

Descripción de la invención Una combinación de dosis fijas de acuerdo con la presente invención representa un comprimido bicapa farmacéutico que comprende una primera capa de telmisartán en forma sustancialmente amorfa y una segunda capa de simvastatina en una matriz de disgregación o erosión de comprimido . El ingrediente activo telmisartán generalmente se suministra en su forma de ácido libre, aunque también pueden usarse sales farmacéuticamente aceptables tales como la sal de sodio. Como durante el procesamiento posterior el telmisartán normalmente se disuelve y se transforma en una forma sustancialmente amorfa, su morfología cristalina inicial y su tamaño de partícula tienen poca importancia para las propiedades físicas y biofarmacéuticas de la formulación de comprimido bicapa obtenida. Sin embargo, se prefiere retirar aglomerados del material de partida, por ejemplo, por tamizado, para facilitar la humectación y disolución durante el procesamiento adicional. El telmisartán sustancialmente amorfo puede producirse por cualquier método adecuado conocido por los especialistas en la técnica, por ejemplo, por liofilización de soluciones acuosas, recubrimiento de partículas de soporte en un lecho fluidizado, y deposición de disolvente en gránulos de azúcar u otros soportes. Sin embargo, preferiblemente, el telmisartán sustancialmente amorfo se prepara por el método de secado por pulverización específico descrito en el documento WO 03/059327. Un comprimido bicapa de acuerdo con la presente invención generalmente contiene de 10 a 160 mg, preferiblemente de 20 a 80 mg o de 40 a 80 mg de telmisartán; y de 1 a lOOmg, preferiblemente de 5 a 80mg de simvastatina . Las concentraciones de dosis preferidas de telmisartán son 20mg, 40mg y 80mg; las concentraciones de dosis preferidas de simvastatina son 5mg, lOmg, 20mg, 40mg y 80mg. Las formas preferidas actualmente son comprimidos bicapa que comprenden 20/80mg, 40/80mg, 80/80mg, 20/40mg, 40/40mg, 80/40mg, 20/20mg, 40/20mg, 80/20mg, 20/10mg, 40/10mg, 80/10mg, 20/5mg, 40/5mg y 80/5mg de telmisartán y simvastatina, respectivamente. La primera capa del comprimido contiene telmisartán en forma sustancialmente amorfa disperso en una matriz de disolución de comprimido que tiene características de liberación inmediata (disolución rápida) . La matriz de disolución de comprimido puede tener propiedades neutras o básicas, aunque se prefiere una matriz de comprimido básica. En tal modalidad preferida, la matriz de disolución de la capa de telmisartán comprende un agente básico, un diluyente soluble en agua y, opcionalmente, otros excipientes y adyuvantes . Son ejemplos específicos de agentes básicos adecuados hidróxidos de metales alcalinos tales como NaOH y KOH; aminoácidos básicos tales como arginina y lisina; meglumina (N-metil-D-glucamina) y NaOH, siendo preferida la meglumina . Son ejemplos específicos de diluyentes solubles en agua adecuados carbohidratos tales como monosacáridos , por ejemplo, glucosa; oligosacáridos tales como sacarosa, lactosa anhidra y lactosa monohidrato; y alcoholes de azúcar tales como sorbitol, manitol, eritritol y xilitol. El sorbitol es un diluyente preferido. Los otros excipientes y/o adyuvantes se seleccionan, por ejemplo, entre aglutinantes, vehículos, cargas, lubricantes, agentes de control de la fluidez, agentes para retrasar la cristalización, solubilizantes , agentes colorantes, agentes de control del pH, tensioactivos y emulsionantes, de los que se proporcionan ejemplos específicos más adelante en relación con la composición de la segunda capa del comprimido. Los excipientes y/o adyuvantes para la composición de la primera capa del comprimido preferiblemente se eligen de tal manera que se obtenga una matriz de comprimido de disolución rápida. La composición de la primera capa de comprimido generalmente comprende de 3 a 50% en peso, preferiblemente de 5 a 35% en peso de ingrediente activo; de 0.25 a 20% en peso, preferiblemente de 0.40 a 15% en peso de agente básico; y de 30 a 95% en peso, preferiblemente de 60 a 80% en peso de diluyente soluble en agua (carga) . Otros constituyentes (opcionales) pueden elegirse, por ejemplo, entre uno o más de los siguientes excipientes y/o adyuvantes en las cantidades indicadas : de 10 a 30% en peso, preferiblemente de 15 a 25% en peso de aglutinantes, vehículos y cargas, reemplazando de esta manera al diluyente soluble en agua; de 0.1 a 5% en peso, preferiblemente de 0.5 a 3% en peso de lubricantes; de 0.1 a 5% en peso, preferiblemente de 0.3 a 2% en peso de agentes de control de la fluidez; de 1 a 10% en peso, preferiblemente de 2 a 8% en peso de agentes para retrasar la cristalización; de 1 a 10% en peso, preferiblemente de 2 a 8% en peso de solubilizantes ; de 0.05 a 1.5% en peso, preferiblemente de 0.1 a 0.8% en peso de agentes colorantes; de 0.5 a 10% en peso, preferiblemente de 2 a 8% en peso de agentes de control del pH; de 0.01 a 5% en peso, preferiblemente de 0.05 a 1% en peso de tensioactivos y emulsionantes.

La composición de la segunda capa de comprimido comprende simvastatina dispersa en una matriz de disgregación o erosión de comprimido que tiene características de liberación inmediata (disolución rápida) . La matriz de disgregación o erosión de comprimido puede tener propiedades débilmente ácidas, neutras o débilmente básicas, siendo preferida una matriz de comprimido neutra. En una modalidad preferida, la matriz de disgregación o erosión comprende una o más cargas, un lubricante, un antioxidante y, opcionalmente, un aglutinante o polímero, un disgregante, otros excipientes y adyuvantes . Las cargas preferidas para la segunda capa se seleccionan entre el grupo compuesto por almidón pregelatinizado, celulosa microcristalina, celulosa, manitol, eritritol, lactosa monohidrato, hidrógeno fosfato cálcico, sorbitol y xilitol. Se prefieren particularmente el almidón pregelatinizado, la celulosa microcristalina y la lactosa monohidrato. Son lubricantes preferidos el estearil fumarato sódico y el estearato de magnesio. Se prefiere particularmente el estearato de magnesio. Son antioxidantes preferidos hidroxianisol butilado, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxitolueno butilado y metabisulfito sódico. Se prefiere particularmente el hidroxianisol butilado. Los disgregantes preferidos se seleccionan entre el grupo compuesto por sal de sodio de croscarmelosa (sal de sodio de carboximetil éter de celulosa, reticulada) , almidón glicolato sódico, polivinilpirrolidona reticulada (crospovidona) , almidón de maíz e hidroxi-propilcelulosa poco sustituida. Se prefieren particularmente el almidón glicolato sódico y la sal de sodio de croscarmelosa. Los aglutinantes preferidos se seleccionan entre el grupo compuesto por polivinilpirrolidona (Povidona), copolimeros de vinilpirrolidona con otros derivados de vinilo (Copovidona) , hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa e hidroxipropil-celulosa . Se prefieren particularmente la hidroxipropil-metilcelulosa y la Copovidona . La composición de la segunda capa de comprimido generalmente comprende de 1 a 80% en peso, preferiblemente de 5 a 40% en peso de simvastatina y de 10 a 99% en peso, preferiblemente de 25 a 95% en peso de cargas. Los otros excipientes y/o adyuvantes se seleccionan, por ejemplo, entre aglutinantes (de 0 a 7% en peso, preferiblemente de 1 a 4% en peso) , disgregantes (de 0 a 10% en peso, preferiblemente de 1 a 4% en peso) , lubricantes (de 0.25 a 3% en peso, preferiblemente de 0.5 a 2% en peso) , antioxidantes, agentes quelantes y agentes colorantes, de los que también se proporcionan ejemplos específicos más adelante. Los excipientes y/o adyuvantes para la composición de la segunda capa de comprimido preferiblemente se eligen de tal manera que se obtenga una matriz de comprimido neutra de disgregación o erosión. Como disolvente para el líquido de granulación, que, como componente volátil, no permanece en el producto final, puede usarse metanol, etanol, isopropanol o agua purificada; son disolventes preferidos el etanol y el agua purificada . Los otros excipientes y adyuvantes, cuando se usan, son agentes colorantes incluyendo tintes y pigmentos tales como óxidos de hierro. Son ejemplos de agentes quelantes ácido cítrico y citrato sódico. Las capas pueden diferenciarse usando diferentes colores . Para preparar un comprimido bicapa de acuerdo con la presente invención, la primera y segunda composiciones de capa de comprimido pueden comprimirse de la manera habitual en una prensa de comprimidos bicapa, por ejemplo, una prensa rotatoria de alta velocidad en un modo de fabricación de comprimidos bicapa. Sin embargo, debe tenerse cuidado de no emplear una fuerza de compresión excesiva para la primera capa de comprimido.

Preferiblemente, la relación entre la fuerza de compresión aplicada durante la compresión de la primera capa de comprimido y la fuerza de compresión aplicada durante la compresión tanto de la primera como de la segunda capa de comprimido está en el intervalo de 1:10 a 1:2. Por ejemplo, la primera capa de comprimido puede comprimirse a una fuerza moderada de 4 a 8 kN, mientras que la compresión principal de la primera más la segunda capa se realiza a una fuerza de 10 a 20 kN. Durante la compresión del comprimido bicapa se consigue una formación de uniones adecuadas entre las dos capas gracias a las fuerzas de atracción de distancia (fuerzas intermoleculares) y al engranaje mecánico entre las partículas. Los comprimidos bicapa obtenidos liberan los ingredientes activos rápidamente y de una forma principalmente independiente del pH, produciéndose la liberación completa en menos de 60 minutos y produciéndose la liberación de la fracción principal en menos de 15 minutos . De acuerdo con la presente invención, se consigue una velocidad de disolución sustancialmente aumentada de los ingredientes activos y, en particular, de telmisartán. Normalmente, al menos 70% y típicamente al menos 90% de la carga de fármaco se disuelve después de 30 minutos.

Los comprimidos bicapa de la presente invención tienden a ser ligeramente higroscópicos y, por lo tanto, preferiblemente se envasan usando un materia de envasado impermeable a la humedad tal como blisters de aluminio o tubos de polipropileno y frascos de HDPE que preferiblemente contienen un desecante. Un método preferido para producir el comprimido bicapa de acuerdo con la presente invención comprende (i) proporcionar una composición de primera de capa de comprimido a) preparando una solución acuosa de telmisartán, al menos un agente básico y, opcionalmente , un solubilizante y/o un agente para retrasar la cristalización; b) secando por pulverización dicha solución acuosa para obtener un granulado secado por pulverización; c) mezclando dicho granulado secado por pulverización con un diluyente soluble en agua para obtener una premezcla; e) d) mezclando dicha premezcla con un lubricante para obtener una mezcla final para la primera capa; e) opcionalmente, añadiendo otros excipientes y/o adyuvantes en cualquiera de las etapas a) a d) ; (ii) proporcionar una composición de segunda capa de comprimido que comprende simvastatina (iii) comprimir cada una de las composiciones de primera y segunda capa de comprimido para formar una capa de comprimido; y (iv) comprimir las capas de comprimido separadas para formar un comprimido bicapa. Para proporcionar una composición de primera capa de comprimido, se prepara una solución acuosa alcalina de telmisartán disolviendo el ingrediente activo en agua purificada con la ayuda de uno o más agentes básicos tales como hidróxido sódico y meglumina. Opcionalmente , pueden añadirse un solubilizante y/o un agente para retrasar la recristalización. El contenido de materia seca de la solución acuosa de partida generalmente es de 10 a 40% en peso, preferiblemente de 20 a 30% en peso. La solución acuosa después se seca por pulverización a temperatura ambiente o preferiblemente a temperaturas mayores, por ejemplo, comprendidas entre 50 y 100°C en un secador por pulverización con corrientes paralelas o contracorriente, a una presión de pulverización de, por ejemplo, 1 a 4 bares. En términos generales, las condiciones del secado por pulverización se eligen preferiblemente de tal manera que se obtenga un granulado secado por pulverización con una humedad residual = 5% en peso, preferiblemente = 3.5% en peso, en el ciclón de separación. Para este fin, la temperatura del aire de salida del secador por pulverización preferiblemente se mantiene a un valor comprendido entre aproximadamente 80 y 90°C, mientras que los otros parámetros del proceso tales como la presión de pulverización, la velocidad de pulverización, la temperatura del aire de entrada, etc. se ajustan en consecuencia. El granulado secado por pulverización obtenido preferiblemente es un polvo fino que tiene la siguiente distribución de tamaños de partículas: dio : = 20 µta, preferiblemente = 10 pm dso : = 80 µp?, preferiblemente de 20 a 55 pm dgo : = 350 µ??, preferiblemente de 50 a 150 µ?t? Después del secado por pulverización, el ingrediente activo telmisartán, así como los excipientes contenidos en el granulado secado por pulverización, están en un estado sustancialmente amorfo sin que sea detectable ninguna cristalinidad . Desde un punto de vista físico, el granulado secado por pulverización es una solución solidificada o vidrio que tiene una temperatura de transición vitrea Tg de preferiblemente > 50°C, más preferiblemente > 80°C. Basado en 100 partes en peso del ingrediente activo telmisartán, el granulado secado por pulverización preferiblemente contiene de 5 a 200 partes en peso de agente básico y, opcionalmente, solubilizante y/o agente para retrasar la cristalización. El diluyente soluble en agua generalmente se emplea en una cantidad de 30 a 95% en peso, preferiblemente de 60 a 80% en peso, con respecto al peso de la composición de la primera capa de comprimido. El lubricante generalmente se añade a la premezcla en una cantidad de 0.1 a 5% en peso, preferiblemente de 0.3 a 2% en peso, con respecto al peso de la composición de la primera capa de comprimido. La mezcla se realiza en dos etapas, es decir, en una primera etapa de mezcla el granulado secado por pulverización y el diluyente se mezclan usando, por ejemplo, un mezclador de alta cizalla o un mezclador de caída libre y, en una segunda etapa de mezcla, se mezcla el lubricante con la premezcla, preferiblemente también en condiciones de alta cizalla. Sin embargo, el método de la invención no se limita a estos procedimientos de mezcla y, en general, pueden emplearse procedimientos de mezcla alternativos en las etapas c) , d) y también en las etapas posteriores f) y g) , tales como, por ejemplo, mezcla en recipiente con un tamizado intermedio. Para proporcionar una composición de segunda capa de comprimido que comprende simvastatina, se premezclan la simvastatina y parte de los excipientes (por ejemplo, lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado, agentes estabilizantes) y se granulan con el liquido de granulación usando un granulador de alta cizalla. El liquido de granulación contiene un disolvente (por ejemplo, agua purificada, etanol) y agentes estabilizantes opcionales (por ejemplo, antioxidantes tales como ácido ascórbico e hidroxianisol butilado) y un aglutinante opcional. Después de la granulación de alta cizalla, el granulado se tamiza en húmedo a través de un tamiz apropiado y posteriormente se seca usando un granulador de lecho fluido o un secador de bandeja de vacio. Los gránulos secos se tamizan a través de un tamiz apropiado. Después de la adición del lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio) y de disgregantes opcionales (por ejemplo almidón glicolato sódico) , la mezcla se combina en un mezclador de caída libre. Otros métodos alternativos para la granulación del ingrediente activo y los excipientes con el líquido de granulación son granulación en lecho fluido o granulación en un recipiente. Las composiciones de la primera y segunda capa de comprimido como se han descrito anteriormente pueden comprimirse para formar comprimidos bicapa del peso deseado con el tamaño y la resistencia al aplastamiento apropiados, usando una prensa de comprimidos apropiada. Opcionalmente, durante la fabricación de los comprimidos puede usarse un sistema de pulverización externo de lubricante apropiado para las matrices y punzones para mejorar la lubricación. Para la producción de comprimidos bicapa de acuerdo con la presente invención, las composiciones de capa de comprimido separadas pueden comprimirse en una prensa de comprimidos bicapa, por ejemplo, una prensa rotatoria en el modo de comprimidos bicapa, de la manera descrita anteriormente. Para evitar cualquier contaminación cruzada entre las capas de los comprimidos (que podría ocasionar la descomposición de la simvastatina ) , durante la formación de los comprimidos tienen que retirarse cuidadosamente todos los residuos de granulado por medio de una succión intensa de la mesa de la matriz dentro de la cámara de formación de comprimidos. Para ilustrar adicionalmente la presente invención, se proporcionan los siguientes ejemplos no limitantes : Ejemplos de formulación Ejemplo 1: Comprimidos de 2 capas de telmisartán 80mg / simvastatina 80mg mg % de capa de % de capa de Constituyentes por comprimido telmisartán simvastatina Telmisartán 80.000 16.667 Hidróxido sódico 6.720 1.400 Povidona 24.000 5.000 Meglumina 24.000 5.000 Sorbitol 337.280 70.267 Estearato de magnesio 8.000 1.667 Agua purificada* * * Total capa de telmisartán 480.000 100.000 Simvastatina 80.000 40.000 Celulosa microcristalina 20.000 10.000 Lactosa monohidrato 73.480 36.740 Almidón pregelatinizado 20.000 10.000 Hidroxianisol butilado 0.020 0.010 Ácido ascórbico 5.000 2.500 Estearato de magnesio 1.500 0.750 Agua purificada * * * Etanol * * * Total capa de simvastatina 200.000 100.000 Total comprimido de 2 capas 680.000 * Componente volátil, no está presente en el producto final Ejemplo 2: Comprimidos de 2 capas de telmisartán 80mg / simvastatina 80mg mg por % de capa de % de capa de Constituyentes comprimido telmisartán simvastatina Telmisartán 80.000 16.667 Hidróxido sódico 6.720 1.400 Povidona 2 .000 5.000 Meglumina 24.000 5.000 Sorbitol 337.280 70.267 Estearato de magnesio 8.000 1.667 Agua purificada * * ¦ Total capa de telmisartán 480.000 100.000 Simvastatina 80.000 40. 000 Celulosa microcristalina 40.000 20. 000 Lactosa monohidrato 68.460 34. 230 Hidroxipropil metilcelulosa 4.000 2. 000 Almidón glicolato sódico 6.000 3. 000 Estearato de magnesio 1.500 0. 750 Hidroxianisol butilado 0.040 0. 020 Agua purificada * * * Etanol * * * Total capa de simvastatina 200.000 100 .000 Total comprimido de 2 capas 680.000 * Componente volátil, no está presente en el producto final Ejemplo 3: Comprimido de 2 capas de telmisartán 80mg / simvasta ina 20mg % de mg capa de % de capa de Constituyentes por comprimido telmisartán simvastatina Telmisartán 80.000 16.667 Hidróxido sódico 6.720 1.400 Povidona 24.000 5.000 Meglumina 24.000 5.000 Sorbitol 337.280 70.267 Estearato de magnesio 8.000 1.667 Agua purificada * * Total capa de telmisartán 480.000 100.000 Simvastatina 20.000 10.000 Celulosa microcristalina 20.000 10.000 Lactosa monohidrato 132.980 66.490 Almidón pregelatinizado 20.000 10.000 Hidroxianisol butilado 0.020 0.010 Ácido ascórbico 5.000 2.500 Estearato de magnesio 2.000 1.000 Agua purificada * * * Etanol * * Total capa de simvastatina 200.000 100.000 Total comprimido de 2 capas 680.000 * Componente volátil, no está presente en el producto final Ejemplo 4: Comprimidos de 2 capas de telmisartán 20mg / simvastatina 5mg mg % de capa por de % de capa de Constituyentes comprimido telmisartán simvastatina Telmisartán 20.000 16.667 Hidróxido sódico 1.680 1.400 Povidona 6.000 5.000 Meglumina 6.000 5.000 Sorbitol 84.320 70.267 Estearato de magnesio 2.000 1.667 Agua purificada * * * Total capa de telmisartán 120.000 100.000 Simvastatina 5.000 2. 500 Celulosa microcristalina 20.000 10 .000 Lactosa monohidrato 147.980 73 .990 Almidón pregelatinizado 20.000 10 .000 Hidroxianisol butilado 0.020 0. 010 Ácido ascórbico 5.000 2. 500 Estearato de magnesio 2.000 1. 000 Agua purificada * * * Etanol * * Total capa de simvastatina 200.000 100 .000 Total comprimido 2 capas * Componente volátil, no está presente en el producto final Ejemplo 5: Comprimidos de 2 capas de telmisartán 40mg / simvastatina 40mg % de mg % de capa de capa de Constituyentes por comprimido telmisartán simvastatina Telmisartán 40.000 16.667 Hidróxido sódico 3.360 1.400 Povidona 12.000 5.000 Meglumina 12.000 5.000 Sorbitol 168.640 70.267 Agua purificada* 4.000 1.667 Estearato de magnesio * Total capa de telmisartán 240.000 100.000 Simvastatina 40.000 20.000 Celulosa microcristalina 20.000 10.000 Lactosa monohidrato 112.980 56. 90 Almidón pregelatinizado 20.000 10.000 Hidroxianisol butilado 0.020 0.010 Ácido ascórbico 5.000 2.500 Estearato de magnesio 2.000 1.000 Agua purificada * * Etanol * * * Total capa de simvastatina 200.000 100.000 Total comprimido de 2 capas 440.000 Componente volátil, no está presente producto final Ejemplo 6: Comprimidos de 2 capas de telmisartán 40mg / simvastatina 80mg mg por % de capa de % de capa Constituyentes comprimido telmisartán de simvastatina Telmisartán 40.000 16.667 Hidróxido sódico 3.360 1.400 Povidona 12.000 5.000 Meglumina 12.000 5.000 Sorbitol 168.640 70.267 Estearato de magnesio 4.000 1.667 Agua purificada * * Total capa de 100 telmisartán 240.000 .000 Simvastatina 80.000 40.000 Celulosa microcristalina 40.000 20.000 Lactosa monohidrato 68.460 34.230 Hidroxipropil metilcelulosa 4.000 2.000 Almidón glicolato sódico 6.000 3.000 Estearato de magnesio 1.500 0.750 Hidroxianisol butilado 0.040 0.020 Agua purificada * * * Etanol * * Total capa de simvastatina 200.000 100.000 Total comprimido de 2 capas 440.000 * Componente volátil, no está presente en el producto final Ejemplo 7: Comprimidos de 2 capas de telmisartán 40mg / simvastatina 20mg % de capa mg de % de capa por telmisartá de Constituyentes comprimido n simvastatina Telmisartán 40.000 16.667 Hidróxido sódico 3.360 1.400 Povidona 12.000 5.000 Meglumina 12.000 5.000 Sorbitol 168.640 70.267 Estearato de magnesio 4.000 1.667 Agua purificada * Total capa de telmisartán 240.000 100.000 Simvastatina 20.000 10.000 Celulosa microcristalina 40.000 20.000 Lactosa monohidrato 128.460 64.230 Hidroxipropil metilcelulosa 4.000 2.000 Almidón glicolato sódico 6.000 3.000 Estearato de magnesio 1.500 0.750 Hidroxianisol butilado 0.040 0.020 Agua purificada * * * Etanol * * * Total capa de simvastatina 200.000 100.000 Total comprimido de 2 capas 440.000 * Componente volátil, no está presente producto final Ejemplo 8: Comprimidos de 2 capas de telmisartán 40mg / simvastatina lOmg mg % de capa % de capa por de de Constituyentes comprimido telmisartán simvastatina Telmisartán 40 .000 16.667 Hidróxido sódico 3 .360 1.400 Povidona 12 .000 5.000 Meglumina 12 .000 5.000 Sorbitol 168 .640 70.267 Estearato de magnesio 4 .000 1.667 Agua purificada * * * Total capa de telmisartán 240 .000 100.000 Simvastatina 10. 000 5. 000 Celulosa microcristaliña 40. 000 20. 000 Lactosa monohidrato 138 .460 69. 230 Hidroxipropil metilcelulosa 4.000 2. 000 Almidón glicolato sódico 6.000 3. 000 Estearato de magnesio 1.500 0. 750 Hidroxianisol butilado 0.040 0. 020 Agua purificada * * * Etanol * * * Total capa de simvastatina 200 .000 100.OOO Total comprimido de 2 capas 440.000 * Componente volátil, no está presente en el producto final Ejemplo 9: Comprimidos de 2 capas de telmisartán 80mg / simvastatina 40mg mg % de capa % de capa por de de Constituyentes comprimido telmisartán simvastatina Telmisartán 80.000 16.667 Hidróxido sódico 6.720 1.400 Povidona 24.000 5.000 Meglumina 24.000 5.000 Sorbitol 337.280 70.267 Estearato de magnesio 8.000 1.667 Agua purificada * * * Total capa de telmisartán 480.000 100.000 Simvastatina 40.000 20.000 Celulosa microcristalina 40.000 20.000 Lactosa monohidrato 108.460 54.230 Hidroxipropil metilcelulosa 4.000 2.000 Almidón glicolato sódico 6.000 3.000 Estearato de magnesio 1.500 0.750 Hidroxianisol butilado 0.040 0.020 Agua purificada * * * Etanol * Total capa de simvastatina 200.000 100.000 Total comprimido de 2 capas 680.000 * Componente volátil, no está presente en el producto final Ejemplo 10: Comprimidos de 2 capas de telmisartán 80mg / simvastatina lOmg mg % de capa % de capa por de de Consti uyentes comprimido telmisartán simvastatina Telmisartán 80.000 16.667 Hidróxido sódico 6.720 1.400 Povidona 2 .000 5.000 Meglumina 24.000 5.000 Sorbitol 337.280 70.267 Estearato de magnesio 8.000 1.667 Agua purificada * * * Total capa de telmisartán 480.000 100.000 Simvastatina 10.000 5.000 Celulosa microcristalina 40.000 20.000 Lactosa monohidrato 138.460 69.230 Hidroxipropil metilcelulosa 4.000 2.000 Almidón glicolato sódico 6.000 3.000 Estearato de magnesio 1.500 0.750 Hidroxianisol butilado 0.040 0.020 Agua purificada * * * Etanol * * * Total capa de simvastatina 200.000 100.000 Total comprimido de 2 capas * Componente volátil, no está presente en el producto final

Claims (14)

1. REIVINDICACIONES 1. Comprimido farmacéutico caracterizado porque comprende una primera capa de telmisartán en una matriz de disolución de comprimido y una segunda capa de simvastatina en una matriz de disgregación o erosión de comprimido.
2. 2. Comprimido de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el telmisartán está en una forma sustancialmente amorfa.
3. 3. Comprimido de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la matriz de disolución de comprimido tiene características de liberación inmediata.
4. 4. Comprimido de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la matriz de disolución de comprimido comprende un agente básico, un diluyente soluble en agua y, opcionalmente, otros excipientes y adyuvantes.
5. 5. Comprimido de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el agente básico se selecciona entre hidróxidos de metal alcalino, aminoácidos básicos y meglumina.
6. 6. Comprimido de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el diluyente soluble en agua se selecciona entre monosacáridos tales como glucosa; oligosacáridos tales como sacarosa y lactosa; y alcoholes de azúcar tales como sorbitol, manitol y xilitol.
7. 7. Comprimido de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque los demás excipientes y adyuvantes se seleccionan entre aglutinantes, vehículos, cargas, lubricantes, agentes del control de la fluidez, agentes para retrasar la cristalización, solubilizantes , agentes colorantes, agentes de control del pH, tensioactivos y emulsionantes.
8. 8. Comprimido de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la primera capa de telmisartán se produce por secado por pulverización de una solución acuosa que comprende telmisartán y un agente básico para obtener un granulado secado por pulverización, mezcla de dicho granulado secado por pulverización con un diluyente soluble en agua para obtener una premezcla, mezcla de dicha premezcla con un lubricante para obtener una mezcla final y compresión de la mezcla final para formar la primera capa de comprimido.
9. 9. Comprimido de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la matriz de disgregación o erosión de comprimido de la segunda capa comprende una carga, un lubricante, un antioxidante y, opcionalmente , un aglutinante, un disgregante, otros excipientes y adyuvantes.
10. 10. Comprimido de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque los otros excipientes y adyuvantes se seleccionan entre agentes quelantes y agentes colorantes.
11. 11. Comprimido de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la primera capa contiene 10-160mg, preferiblemente 20-80mg o 40-80mg de telmisartán .
12. 12. Comprimido de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la segunda capa contiene l-100mg, preferiblemente 5-80mg de simvastatina .
13. 13. Comprimido de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se envasa en un material de envase impermeable a la humedad tal como blisters de aluminio, o tubos de polipropileno y frascos de HDPE.
14. 14. Método para la fabricación de un comprimido de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque para tratar o prevenir una afección seleccionada entre el grupo que consiste en apoplejía, infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad cardiovascular, diabetes, resistencia a la insulina, alteración de la tolerancia a la glucosa, pre-diabetes , diabetes mellitus de tipo 2, síndrome metabólico (síndrome X) , obesidad, hipertrigliceridemia, elevación de la concentración en suero de la proteina C reactiva, elevación de la concentración en suero de la lipoproteina (a) , elevación de la concentración en suero de homocisteina, elevación de la concentración en suero del colesterol asociado a lipoproteinas de baja densidad (LDL) , elevación de la concentración en suero de la fosfolipasa asociada a lipoproteinas (A2), reducción de la concentración en suero del colesterol asociado a lipoproteinas de alta densidad (HDL) , reducción de la concentración en suero del colesterol HDL (2b), reducción de la concentración en suero de adiponectina, reducción cognitiva y demencia, solo o en combinación con el tratamiento de la hipertensión.