MX2007007046A - Terapia de combinacion que comprende telmisartan e hidroclorotiazida - Google Patents

Abstract

Una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 80 mg de telmisartán y aproximadamente 25 mg de hidroclorotiazida, o aproximadamente 160 mg de telmisartán y aproximadamente 50 mg de hidroclorotiazida, para el tratamiento de la hipertensión en pacientes con una reducción de la tensión arterial insuficiente tras un tratamiento con un antagonista del receptor de angiotensina II, o composición farmacéutica de un antagonista del receptor de angiotensina II y una dosis baja de hidroclorotiazida.

Description

TERAPIA DE COMBINACIÓN QUE COMPRENDE TELMISARTAN E HIDROCLOROTIAZIDA La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende, como ingredientes activos, aproximadamente 80 mg del antagonista del receptor de angiotensina II (ARB) telmisartán y aproximadamente 25 mg del diurético hidroclorotiazida (HCTZ), y a una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 160 mg de telmisartán y aproximadamente 50 mg de hidroclorotiazida y que puede dividirse en mitades. La composición se usa para tratar la hipertensión en pacientes con una reducción de la tensión arterial insuficiente tras un tratamiento con un antagonista del receptor de angiotensina II, debido a bajos niveles plasmáticos de renina, o con una composición farmacéutica de un antagonista del receptor de angiotensina II y dosis más bajas de hidroclorotiazida.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El telmisartán, un sólido de blanco a ligeramente amarillento, es un antagonista del receptor de angiotensina II desarrollado para el tratamiento de la hipertensión y otras indicaciones médicas, según se describe en el documento EP-A-502314. Es una molécula no peptídica descrita químicamente como ácido 4 ' - [ ( 1 , 4 ' -dimet il-2 ' -propil [2,6* -bi-lH-bencimidazol] -l'-il)metil]-[l,l'-bifenil ] -2-carboxí lico o ácido 4 ' - [2-n-propil-4-metil-6- ( 1-metilbencimidazol-2-il ) -bencimidazol-l-ilmetil ] -bifenil-2-carboxílico. Su fórmula empírica es C33H30N4O2, su peso molecular es 514.63, y su fórmula estructural es: El telmisartán se fabrica y se suministra en la forma de ácido libre. Se caracteriza porque es muy poco soluble en sistemas acuosos en el intervalo de pH fisiológico del tracto gastrointestinal comprendido entre pH 1 y 7. Como se describe en el documento WO 00/43370, el telmisartán cristalino existe en dos formas polimórficas que tienen diferentes puntos de fusión. Bajo la influencia del calor y la humedad, el polimorfo B de punto de fusión más bajo se transforma irreversiblemente en el polimorfo A de punto de fusión más alto.

La hidroclorot iazida (HCTZ), un polvo cristalino inodoro y blanco con un peso molecular de 297.74, es un diurético utilizado en el tratamiento del edema y la hipertensión. Se describe químicamente como 6-cloro-3,4-dihidro-2H-l , 2 , -benzotiadiazin-7-sulfonamida-1 , 1 -dióxido . Su fórmula empírica es C7H8CIN3O4S2, y su fórmula estructural es : OBJETO DE LA INVENCIÓN Existe una acusada relación entre la hipertensión arterial y la morbilidad y mortalidad cardiovascular, es decir, un aumento en el riesgo de infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca, accidente cerebrovascular o enfermedad renal en caso de una mayor tensión arterial. Un aumento incremental de 20 mm Hg en la tensión arterial sistólica, o de 10 mm Hg en la tensión arterial diastólica en individuos entre 40 y 70 años duplica el riesgo de enfermedades cardiovasculares. Por tanto, se recomienda una tensión arterial objetivo de <140/90 mm Hg y un objetivo aún menor de <130/80 mm Hg para pacientes con comorbilidades como diabetes o enfermedad renal crónica.

Muchos pacientes requieren dos o más fármacos ant ihipertensivos para lograr este objetivo. Uno de los posibles compañeros de combinación son los diuréticos de tiazida, que son capaces de facilitar la excreción de sal y agua. Para una combinación de un antagonista del receptor de angiotensina II (ARB) con HCTZ, se ha indicado un efecto de disminución de la tensión arterial sinérgico, mientras que un tratamiento adicional con ARB no produce casi efectos secundarios adicionales. Los productos de combinación disponibles combinan el ARB con una dosis baja de HCTZ, o con una dosis alta de HCTZ, en los que una dosis baja significa menos de 15 mg, preferiblemente 12.5 mg de HCTZ, y una dosis alta significa más de 15 mg, preferiblemente 25 mg de HCTZ. Por desgracia, un subgrupo de pacientes hipertensos aún no responde de forma adecuada al tratamiento con un ARB o a una terapia de combinación con un ARB más un diurético a dosis baja, lo cual significa que no en todos los pacientes se logran los niveles de tensión arterial objetivo, como sugieren las pautas más recientes, en especial en pacientes con comorbilidades . En pacientes afectados a menudo se observa una baja actividad plasmática de renina (PRA) . La renina es una enzima liberada por el riñon para ayudar a controlar el equilibrio sodio-potasio del cuerpo, el volumen de fluidos y la tensión arterial. La renina, en si misma, no se mide realmente en el ensayo de PRA, porque es difícil medir la renina en un ensayo de laboratorio habitual. En el ensayo de renina que se utiliza más habitualmente , el ensayo determina, realmente, mediante un procedimiento denominado radioinmunoensayo, la velocidad de generación de angiotensina I por unidad de tiempo, mientras que la concentración plasmática de renina (PRC) mide el máximo efecto de renina. Tanto la PRA como la PRC son difíciles de medir. No sólo la renina, en sí misma, es inestable, sino que la posición del cuerpo del paciente y el momento del día afectan a los resultados. Además, la muestra debe recogerse de forma apropiada: se extrae con una jeringa enfriada y un tubo de recolección, se coloca en hielo y se envía al laboratorio encargado inmediatamente. Incluso si se siguen todos estos procedimientos, los resultados pueden variar significativamente. La presente invención está basada en el sorprendente hallazgo de que la administración de una dosis diaria de 80 mg de telmisartán en combinación con 25 mg, en lugar de 12.5 mg, de hidroclorotiazida, produce un aumento fuerte e inesperado de la proporción del paciente que responde, comparado con pacientes tratados con telmisartán u otro ARB, como candesartán, cilexetil, eprosartán, irbesartán, losartán, olmesartán, pratosartán, ripisartán, telmisartán, valsartán o zolasartán, o una combinación de éstos, incluyendo telmisartán, con una dosis baja del diurético HCTZ. Por tanto, el objeto de la presente invención es proporcionar otra opción de tratamiento para pacientes cuya tensión arterial no ha sido controlada de forma adecuada con un ARB o una combinación de un ARB con la dosis baja del diurético HCTZ. Dicha opción comprende la fabricación de una composición farmacéutica que comprende 80 mg de telmisartán y 25 mg de hidroclorotiazida, o una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 160 mg de telmisartán y aproximadamente 50 mg de hidroclorotiazida y que puede dividirse en mitades.

Definiciones Como se usa en este documento, la expresión "sustancialmente amorfo" se refiere a un producto que comprende constituyentes amorfos en una proporción de al menos 90%, preferiblemente al menos 95%, como se determina por mediciones de difracción de rayos X de polvo. La expresión "matriz de disolución de comprimido" se refiere a una formulación base de comprimido farmacéutico que tiene características de liberación inmediata (disolución rápida) y que se disuelve rápidamente en un medio acuoso fisiológico. La expresión "matriz de desintegración de comprimido" se refiere a una formulación base de comprimido farmacéutico que tiene características de liberación inmediata y que se desintegra rápidamente en un medio acuoso fisiológico.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención comprende una composición farmacéutica que puede utilizarse en un método para el tratamiento de la hipertensión, que comprende, como ingredientes activos, aproximadamente 80 mg del antagonista del receptor de angiotensina II telmisartán y aproximadamente 25 mg del diurético hidroclorot iazida , y otra composición farmacéutica para el tratamiento de la hipertensión, que puede dividirse en mitades, que comprende, como ingredientes activos, aproximadamente 160 mg de telmisartán y aproximadamente 50 mg de hidroclorot iazida . El ingrediente activo telmisartán generalmente se suministra en su forma de ácido libre, aunque se pueden usar también sales farmacéuticamente aceptables tales como la sal de sodio. Como durante el procesamiento posterior el telmisartán normalmente se disuelve y se transforma en una forma sustancialmente amorfa, su morfología cristalina inicial y su tamaño de partícula con frecuencia tienen poca importancia para las propiedades físicas y biofarmacéut icas de la formulación farmacéutica. Sin embargo, se prefiere retirar los aglomerados del material de partida, por ejemplo, mediante tamizado, para facilitar la humectación y disolución durante el procesamiento posterior. El diurético se utiliza normalmente como un polvo cristalino fino, opcionalmente triturado fino, triturado con husillos o en forma micronizada. Por ejemplo, la distribución del tamaño de partícula de la hidroclorotiazida, según se determina mediante el método de dispersión de luz de láser en un sistema de dispersión seco (Sympatec Helos/Rodos, longitud focal 100 mm) es preferiblemente como sigue: dio : - 20 µ??, preferiblemente 2 a 10 µp? dso : 5 a 50 µp?, preferiblemente 10 a 30 µ?? d90: 20 a 100 µ??, preferiblemente 40 a 80 µp? Las modalidades preferidas de la anterior composición farmacéutica son comprimidos o cápsulas. Se prefieren particularmente comprimidos de bicapa, que consisten en una primera capa del comprimido que comprende telmisartán en una matriz de desintegración de comprimido que tiene características de liberación inmediata (disolución rápida), y una segunda capa del comprimido distinta que comprende el ingrediente activo HCTZ en una matriz de desintegración de comprimido. La matriz de disolución de comprimido puede tener propiedades neutras o básicas, aunque se prefiere una matriz de comprimido básica . De modo conveniente, la composición de la presente invención comprende telmisartán en una forma sustancialmente amorfa que puede producirse mediante cualquier método adecuado conocido por los expertos en la técnica, por ejemplo, mediante la liofilización de disoluciones acuosas, el revestimiento de partículas portadoras en un lecho fluido, y el depósito de disolvente sobre gránulos de azúcar u otros portadores. Sin embargo, preferiblemente, el telmisartán sustancialmente amorfo se prepara por el método de secado por pulverización específico descrito en el documento WO 03/059327. Además, la composición de la presente invención preferiblemente comprende, como ingredientes inactivos, hidróxido de sodio, meglumina, povidona, sorbitol, estearato de magnesio, lactosa monohidratada , celulosa microcristalina, almidón de maíz y almidón glicolato de sodio . Una matriz de disolución de una capa del comprimido de telmisartán puede comprender un agente básico, un diluyente soluble en agua y, opcionalmente, otros excipientes y adyuvantes. Son ejemplos específicos de agentes básicos adecuados los hidróxidos de metales alcalinos tales como NaOH y KOH; los aminoácidos básicos tales como arginina y lisina; y meglumina (N-metil-D-glucamina) , siendo preferidos el NaOH y la meglumina. Son ejemplos específicos de diluyentes solubles en agua, adecuados, los carbohidratos tales como los monosacáridos , por ejemplo, glucosa; los oligosacáridos tales como sacarosa, lactosa anhidra y lactosa monohidratada ; y los alcoholes de azúcares tales como sorbitol, manitol, eritritol y xilitol. El sorbitol es un diluyente preferido. Los otros excipientes y/o adyuvantes se seleccionan, por ejemplo, de aglutinantes, vehículos, cargas, lubricantes, agentes de control de la fluidez, retardadores de la cristalización, solubilizantes, agentes colorantes, agentes de control del pH, surfactantes y emulsificantes , de los que se proporcionan ejemplos específicos más adelante en relación con la composición de la segunda capa del comprimido. Los excipientes y/o adyuvantes para la composición de la capa del comprimido de telmisartán preferiblemente se eligen de tal manera que se obtenga una matriz de comprimido no ácida de disolución rápida . Esta composición de la primera capa del comprimido generalmente comprende del 3% al 50% en peso, preferiblemente del 5% al 35% en peso de ingrediente activo; del 0.25% al 20% en peso, preferiblemente del 0.40% al 15% en peso de agente básico; y del 30% al 95% en peso, preferiblemente del 60% al 80% en peso de diluyente soluble en agua (carga) . Otros constituyentes (opcionales) se pueden elegir, por ejemplo, entre uno o más de los siguientes excipientes y/o adyuvantes en las cantidades indicadas : del 10% al 30% en peso, preferiblemente del 15% al 25% en peso, de aglutinantes, vehículos y cargas, reemplazando de esta manera al diluyente soluble en agua; del 0.1% al 5% en peso, preferiblemente del 0.5% al 3% en peso, de lubricantes; del 0.1% al 5% en peso, preferiblemente del 0.3% al 2% en peso de agentes de control de la fluidez; del 1% al 10% en peso, preferiblemente del 2% al 8% en peso, de retardadores de la cristalización; del 1% al 10% en peso, preferiblemente del 2% al 8% en peso, de solubilizantes; del 0.05% al 1.5% en peso, preferiblemente del 0.1% al 0.8% en peso, de agentes colorantes; del 0.5% al 10% en peso, preferiblemente del 2% al 8% en peso, de agentes de control del pH; del 0.01% al 5% en peso, preferiblemente del 0.05% al 1% en peso de surfactantes y emulsif icantes . Esta capa del comprimido de telmisartán puede producirse por secado por pulverización de una disolución acuosa que comprende telmisartán y un agente básico para obtener un granulado secado por pulverización, mezcla de dicho granulado secado por pulverización con un diluyente soluble en agua para obtener una premezcla, mezcla de dicha premezcla con un lubricante para obtener una mezcla final, y compresión de la mezcla final para formar la primera capa del comprimido. Una segunda capa del comprimido diferente que comprende HCTZ en una matriz de comprimido de desintegración rápida comprende preferiblemente una o más cargas, un aglutinante o polímero, un desintegrador, un lubricante y, opcionalmente , otros excipientes y adyuvantes . Las cargas preferidas se seleccionan del grupo que consiste en almidón pregelatinizado, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa de bajo grado de sustitución, celulosa, manitol, eritritol, lactosa, sacarosa, fosfato ácido de calcio, sorbitol y xilitol. Se prefiere particularmente el almidón pregelatinizado, la celulosa microcristalina, el manitol y la lactosa monohidratada . Se prefieren particularmente la lactosa anhidra, la lactosa secada por pulverización y la lactosa monohidratada . Los desintegradores preferidos se seleccionan del grupo que consiste en sal de sodio de croscarmelosa (sal de sodio de carboximetil-éter de celulosa, reticulada) , almidón glicolato sódico, polivinilpirrolidona reticulada ( crospovidona ) , almidón de maíz e hidroxipropilcelulosa de bajo grado de sustitución. Se prefieren particularmente el almidón glicolato sódico y la sal de sodio de croscarmelosa . Los aglutinantes preferidos se seleccionan del grupo que consiste en polivinilpirrolidona (povidona) , copolimeros de vinilpirrolidona con otros derivados de vinilo (copovidona) , hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa , hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilcelulosa de bajo grado de sustitución. Se prefieren particularmente la hidroxipropilmetilcelulosa y la copovidona. Son lubricantes preferidos el estearilfumarato de sodio y el estearato de magnesio. Los otros excipientes y adyuvantes, si se utilizan, se seleccionan preferiblemente de - diluyentes y vehículos, como polvo de celulosa, celulosa microcristalina, derivados de la celulosa, como hidroximetilcelulosa , hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa, fosfato de calcio dibásico, almidón de maíz, almidón pregelatinizado, polivinilpirrolidona (povidona), etc.; lubricantes, como ácido esteárico, estearato de magnesio, estearilfumarato de sodio, tribehenato de glicerol , etc . ; agentes de control del flujo, como sílice coloidal, talco, etc.; retardadores de la cristalización, como povidona , etc . ; solubilizantes, como Pluronic, povidona, etc . ; - agentes colorantes, incluyendo tintes y pigmentos, como amarillo o rojo de óxido de hierro, dióxido de titanio, talco, etc.; agentes de control del pH, como ácido cítrico, ácido tartárico, ácido fumárico, citrato de sodio, fosfato de calcio dibásico, fosfato de sodio dibásico, etc . ; surfactantes y emulsificantes, como Pluronic, polietilenglicoles, carboximetilcelulosa de sodio, aceite de ricino polietoxilado e hidrogenado, etc.; - antioxidantes; y mezclas de dos o más de estos excipientes y/o adyuvantes . Las capas pueden diferenciarse usando diferentes colores . Una composición de la segunda capa del comprimido, distinta que comprende HCTZ, comprende, en general, del 1.5% al 35% en peso, preferiblemente del 2% al 15% en peso de ingrediente activo; del 25% al 75% en peso, preferiblemente del 35% al 65% en peso, de la carga; del 10% al 40% en peso, preferiblemente del 15% al 35% en peso, del aglutinante seco; del 0.5% al 5% en peso, preferiblemente del 1% al 4% en peso, del aglutinante de granulación en húmedo; y del 1% al 10% en peso, preferiblemente del 2% al 8% en peso, del desintegrador. Los otros excipientes y adyuvantes se emplean, en general, en la misma cantidad que en la composición de la primera capa del comprimido. Para preparar un comprimido bicapa según la presente invención, la primera y segunda composición de capa del comprimido pueden comprimirse de la manera habitual en una prensa de comprimidos bicapa, por ejemplo, una prensa rotatoria de alta velocidad en un modo de fabricación de comprimidos bicapa. Sin embargo, debe tenerse cuidado de no emplear una fuerza de compresión excesiva para la primera capa del comprimido. Preferiblemente, la relación entre la fuerza de compresión aplicada durante la compresión de la primera capa del comprimido y la fuerza de compresión aplicada durante la compresión tanto de la primera como de la segunda capa del comprimido está en el intervalo de 1:10 a 1:2. Por ejemplo, la primera capa del comprimido se puede comprimir con una fuerza moderada de 4 a 8 kN, mientras que la compresión principal de la primera más la segunda capa se realiza a una fuerza de 10 a 20 kN . Durante la compresión del comprimido bicapa se consigue una formación de uniones adecuadas entre las dos capas gracias a las fuerzas de atracción de distancia (fuerzas intermoleculares) y al engranaje mecánico entre las partículas. Los comprimidos obtenidos liberan los ingredientes activos con rapidez y de una manera muy independiente del pH, produciéndose la liberación completa en menos de 60 minutos, y produciéndose la liberación de la fracción principal en menos de 15 minutos. La cinética de disolución/desintegración de un comprimido multicapa puede controlarse de diferentes maneras. Por ejemplo, las capas pueden disolverse/desintegrarse de modo simultáneo. Preferiblemente, la capa del comprimido que comprende HCTZ se desintegra primero, mientras que la capa que comprende telmisartán se disuelve posteriormente. Según la presente invención, al menos 70% y, de forma típica, al menos 90% de los ingredientes activos se disuelven después de 30 minutos. Los comprimidos bicapa según la presente invención tienden a ser ligeramente higroscópicos y, por tanto, preferiblemente se envasan usando un material de envasado impermeable a la humedad tal como blisteres de aluminio o tubos de polipropileno y frascos de HDPE que preferiblemente contienen un desecante. Un método preferido para producir el comprimido bicapa según la presente invención comprende (i) proporcionar una composición de la primera capa del comprimido, mediante a) la preparación de una disolución acuosa de telmisartán, al menos un agente básico y, opcionalmente , un solubilizante y/o un retardador de la cristalización; b) el secado por pulverización de dicha disolución acuosa para obtener un granulado secado por pulverización; c) la mezcla del granulado secado por pulverización con un diluyente soluble en agua para obtener una premezcla; d) la mezcla de la premezcla con un lubricante para obtener una mezcla final para la primera capa; e) opcionalmente, añadir otros excipientes y/o adyuvantes en cualquiera de las etapas a) a d) ; (ii) proporcionar un segundo comprimido que comprende HCTZ; (iii) comprimir cada una de las composiciones de la primera y segunda capas del comprimido para formar una capa del comprimido; y (v) comprimir las capas del comprimido distintas para formar un comprimido bicapa. Para proporcionar una composición de primera capa del comprimido, se prepara una disolución acuosa alcalina de telmisartán, disolviendo el ingrediente activo en agua purificada con la ayuda de uno o más agentes básicos tales como hidróxido sódico y meglumina. Opcionalmente , pueden añadirse un solubilizante y/o un retardador de la recristalización. El contenido de materia seca de la disolución acuosa de partida generalmente es del 10% al 40% en peso, preferiblemente del 20% al 30% en peso. La disolución acuosa después se seca por pulverización a temperatura ambiente o preferiblemente a temperaturas mayores, por ejemplo, comprendidas entre 50 y 100°C en un secador por pulverización con corrientes paralelas o contracorriente, a una presión de pulverización de, por ejemplo, 1 a 4 bar. En términos generales, las condiciones del secado por pulverización se eligen preferiblemente de tal manera que se obtenga un granulado secado por pulverización con una humedad residual = 5% en peso, preferiblemente = 3.5% en peso, en el ciclón de separación. Para este fin, la temperatura del aire de salida del secador por pulverización preferiblemente se mantiene a un valor comprendido entre aproximadamente 80°C y 90°C, mientras que los otros parámetros del proceso tales como la presión de pulverización, la velocidad de pulverización, la temperatura del aire de entrada, etc. se ajustan en consecuencia. El granulado secado por pulverización obtenido es preferiblemente un polvo fino que tiene la siguiente distribución de tamaños de partículas: dio : = 20 µ??, preferiblemente = 10 µ?? d5o : = 80 µp?, preferiblemente de 20 a 55 µp? da0: < 350 µ?p, preferiblemente de 50 a 150 µp? Después del secado por pulverización, el ingrediente activo telmisartán, así como los excipientes contenidos en el granulado secado por pulverización, están en un estado sustancialmente amorfo sin que sea detectable ninguna cristalinidad . Desde un punto de vista físico, el granulado secado por pulverización es una disolución solidificada o vidrio que tiene una temperatura de transición vitrea Tg preferiblemente > 50°C, más preferiblemente > 80°C. Basado en 100 partes en peso del ingrediente activo telmisartán, el granulado secado por pulverización preferiblemente contiene de 5 a 200 partes en peso de agente básico y, opcionalmente , solubili zante y/o retardador de la cristalización. El diluyente soluble en agua generalmente se emplea en una cantidad del 30% al 95% en peso, preferiblemente del 60% al 80% en peso, con respecto al peso de la composición de la primera capa del comprimido. El lubricante generalmente se añade a la premezcla en una cantidad del 0.1% al 5% en peso, preferiblemente del 0.3% al 2% en peso, con respecto al peso de la composición de la primera capa del comprimido. La mezcla se realiza en dos etapas, es decir, en una primera etapa de mezcla el granulado secado por pulverización y el diluyente se mezclan usando, por ejemplo, un mezclador de alto corte o un mezclador de caída libre y, en una segunda etapa de mezcla, se mezcla el lubricante con la premezcla, preferiblemente también en condiciones de alto corte. Sin embargo, el método de la invención no se limita a estos procedimientos de mezcla y, en general, pueden emplearse procedimientos de mezcla alternativos en las etapas c) , d) y también en las etapas posteriores f ) y g) , tales como, por ejemplo, mezcla en recipiente con un tamizado intermedio. Para proporcionar una composición de la segunda capa del comprimido que comprende HCTZ, los componentes constituyentes pueden prepararse mediante mezcla en seco, por ejemplo por medio de un mezclador de alta intensidad o un mezclador de caída libre. Como alternativa y preferiblemente, la composición de la segunda capa del comprimido se prepara utilizando una técnica de granulación en húmedo, en la que una disolución acuosa de un aglutinante de granulación en húmedo se añade a una premezcla y, posteriormente, el granulado húmedo obtenido se seca, por ejemplo, en un secador de lecho fluido o una cámara de secado. La mezcla secada se tamiza y después se mezcla un lubricante, por ejemplo, utilizando un mezclador de tambor o un mezclador de caída libre. Las composiciones de primera y segunda capa del comprimido descritas anteriormente pueden comprimirse en comprimidos bicapa con el peso deseado del comprimido, con la resistencia al aplastamiento y tamaño adecuados, utilizando una prensa para comprimidos apropiada, por ejemplo, una prensa rotatoria ajustada en el modo de formación de comprimidos bicapa. Opcionalmente, durante la fabricación de los comprimidos se puede usar un sistema apropiado de pulverización externa de lubricante y punzones para mejorar la lubricación. Para evitar cualquier contaminación cruzada entre las capas del comprimido (lo que podría ocasionar la descomposición de la HCTZ) , durante la formación del comprimido deben retirarse cuidadosamente todos los residuos de granulado por medio de una succión intensa de la mesa de los troqueles dentro de la cámara de formación de comprimidos. Además del tratamiento de la hipertensión, la composición según la invención también puede utilizarse para tratar o prevenir un trastorno seleccionado del grupo que consiste en accidentes cerebrovascuiares , infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad cardiovascular, resistencia a la insulina, alteración de la tolerancia a la glucosa, prediabetes, diabetes mellitus de tipo 2, síndrome metabólico (síndrome X) , obesidad, hipertrigliceridemia , concentraciones séricas elevadas de proteína C reactiva, concentraciones séricas elevadas de lipoproteína (a), concentración sérica elevada de homocisteína , concentración sérica elevada de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDL) , concentración sérica elevada de fosfolipasa asociada a lipoproteínas (A2), concentración sérica reducida de colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDL) , concentración sérica reducida de colesterol HDL (2b), concentración sérica reducida de adiponect ina , reducción cognitiva y demencia. Para ilustrar aún más la presente invención, se proporcionan los siguientes ejemplos no limitantes.

Ejemplos Ejemplo 1: Proporción sorprendente del paciente que responde utilizando 80 mg de telmisartán + 25 mg de HCTZ objetivo importante para subir la valoración de la medicación antihipertensiva es aumentar el número de pacientes que responde de forma adecuada al tratamiento. De forma sorprendente han resultado obvias unas mayores proporciones del paciente que responde cuando se analizó la base de datos clínica actual de telmisartán, en particular con respecto a la comparación de las proporciones del paciente que responde tras un tratamiento con telmisartán 80 mg /HCTZ 25 mg y un tratamiento con telmisartán 80 mg /HCTZ 12.5 mg . Los pacientes que responden se definen como que presentan una DBP <90 mm Hg, o una reducción de al menos 10 mm Hg. Con respecto a SBP, una respuesta adecuada se define como SBP <140, o una reducción de al menos 10 mm Hg. Cuando se compara telmisartán 80 mg/HCTZ 25 mg con telmisartán 80 mg/HCTZ 12.5 mg, y aplicando las definiciones mencionadas anteriormente, las velocidades de respuesta diastólica (DBP) aumentan en 6.6% en pacientes en estudios controlados, y en 15.4% en pacientes de estudios de seguimiento. Las velocidades de respuesta sistólica (SBP) aumentan en 7,8% en pacientes de estudios controlados y de seguimiento. Las tablas a continuación muestran los datos de respuesta de tensión arterial detallados para telmisartán 80 mg/HCTZ 25 mg en comparación con telmisartán 80 mg/HCTZ 12.5 mg de la base de datos del proyecto: TABLA 1 : Proporciones diastólicas de los pacientes que responden TABLA 2 : Proporciones sistólicas de pacientes que responden Cuando se compara telmisartán 80 mg/HCTZ 25 mg con telmisartán 80 mg/HCTZ 12.5 mg y se aplican los criterios de respuesta más recientes para la tensión arterial sistólica de SBP <140 o una reducción de al menos 20 mm Hg, la proporción del paciente que responde aumenta en 5.7% (del 61.5% al 67,2%) en pacientes de estudios controlados, y en 9.4% (del 56.2% al 65.6%) en pacientes de estudios de seguimiento.

El análisis de las pruebas existentes a partir de bases de datos clínicas de telmisartán sugiere que la combinación de telmisartán 80 mg/HCTZ 25 mg proporciona, de modo coherente, mayor eficacia clínica en términos de disminución de la presión arterial y, en especial, las proporciones de los pacientes que responden. A pesar del aumento esperado en las proporciones de los pacientes que responden debido a una dosis mayor de HCTZ, el grado del efecto observado para la combinación de telmisartán 80 mg y HCTZ 25 mg va más allá de lo esperado.

EJEMPLO 2 : Composición de un comprimido bicapa con un peso total de 680 mg que comprende 80 de mg telmisartán y 25 mg de HCTZ Capa de telmisartán Capa de hidroclorotiazida Ejemplo 3: Confirmación de la sorprendente alta proporción del paciente que responde utilizando 80 mg de telmisartán + 25 mg de HCTZ en un ensayo clínico distinto Para confirmar la sorprendente proporción del paciente que responde con 80 de mg telmisartán + 25 mg de HCTZ, encontrada tras analizar la base de datos clínica de telmisartán disponible, se determinó la correspondiente proporción del paciente que responde para un ensayo clínico diseñado realmente para comparar la seguridad y eficacia de una combinación de 80 mg de telmisartán + 25 mg de hidroclorotiazida con la combinación, disponible en la actualidad, de 160 mg de valsartán + 25 mg de hidroclorotiazida en pacientes con hipertensión de estado 1 y estado 2 (estudio de confirmación) . Este estudio era un ensayo de valoración forzada, controlado con placebo, doble placebo, doble ciego, aleatorizado, con una duración total de hasta 12 semanas (ocho semanas de tratamiento activo) . La población diana incluye pacientes hombres y mujeres hipertensos de al menos 18 años. El objetivo principal de este estudio es demostrar que la combinación de MICARDIS© HCT (telmisartán 80 mg / hidroclorotiazida 25 mg) es mejor que el placebo para disminuir las DBP y SBP, al menos tan eficaz como DIOVAN© HCT (valsartán 160 mg / hidroclorotiazida 25 mg) para disminuir la DBP, y probablemente mejor que DIOVAN© HCT para disminuir las DBP y SBP en pacientes con hipertensión de estado 1 y estado 2, según se mide a niveles valle mediante un manguito de tensión arterial con el paciente sentado. Los puntos finales principales eran el cambio de la linea de base (visita 2) para la tensión arterial diastólica (DBP) y sistólica (SBP) media, medida en la clínica a niveles valle mediante un manguito con el paciente sentado, al final de un periodo de tratamiento de ocho semanas (visita 6) (es decir, dos semanas de tratamiento con MICARDIS© 80 mg o DIOVAN© 160, seguido de un tratamiento de seis semanas con MICARDIS© HCT 80/25 mg o DIOVAN© HCT 160/25 mg, respectivamente, o con placebo las ocho semanas completas) . Las medidas de la tensión arterial se realizaron a niveles valle (es decir, en las 23 - 26 horas después de la toma más reciente de la medicación de estudio) . Los puntos finales de eficacia secundarios en este estudio, según se miden en la clínica a niveles valle mediante un manguito de tensión arterial con el paciente sentado al final de un periodo de tratamiento de ocho semanas incluyen: 1) El porcentaje de pacientes que responden al tratamiento basado en la media de medidas a niveles valle con manguito con el paciente sentado se definen como: DBP Control: DBP, media con el paciente sentado <90 mm Hg a niveles valle DBP Respuesta: DBP media con el paciente sentado <90 mm Hg a niveles valle y/o un cambio en la línea de base de =10 mm Hg SBP Respuesta: SBP media con el paciente sentado <140 mm Hg a niveles valle y/o un cambio en la línea de base de =10 mm Hg BP normal SBP media con el paciente sentado <130 mm Hg a niveles valle y DBP media con el paciente sentado <85 mm Hg a niveles valle Normal Alta: SBP media con el paciente sentado =130 y <140 mm Hg a niveles valle y DBP media con el paciente sentado =85 y <90 mm Hg a niveles valle 2) El porcentaje de pacientes con HTN incontrolado definido como BP sistólica =180 mm Hg y/o BP diastólica =120 mm Hg al final del estudio. Se evaluó la seguridad mediante el informe de los acontecimientos adversos y mediante la medida de los cambios de la linea de base en exámenes físicos, parámetros de laboratorio y señales vitales (SBP media, DBP media) y la velocidad del pulso. En cualquier momento durante el estudio, los pacientes con una SBP =180 mm Hg y/o DBP =120 mm Hg medias en la clínica se retiraron del estudio por razones de seguridad. El valor medio se calculó a partir de tres medidas de tensión arterial en la clínica, sucesivas tomadas con un intervalo de dos minutos después de descansar en calma, en posición sentada durante cinco minutos . Los criterios de inclusión de pacientes fueron 1. Capacidad de proporcionar consentimiento informado por escrito. 2. Edad 18 años o mayor. 3. Capacidad para detener la terapia antihipertensiva actual sin un riesgo inaceptable para el paciente (a discreción del investigador) . 4. DBP con manguito con el paciente sentado de =95 mm Hg en la visita 2 (linea de base) . Los criterios de exclusión de pacientes fueron 1. Mujeres premenopaúsicas (última menstruación =1 año antes del comienzo del periodo de ensayo) que: a . no son estériles quirúrgicamente; y/o b. están embarazadas o amamantando. c. tienen un potencial para tener hijos y NO practican un medio aceptable de control de la natalidad, NO planean continuar utilizando este método durante el estudio y NO aceptan someterse a ensayos de embarazo periódico durante su participación en estudios de >tres meses de duración. Los métodos aceptables de control de la natalidad incluyen anticonceptivos orales, implantables o inyectables . 2. Hipertensión secundaria conocida o sospechada . 3. SBP media en reposo >180 mm Hg o DBP media en reposo >120 mm Hg en cualquier momento durante el estudio . 4. Disfunción hepática y/o renal según se define mediante los siguientes parámetros de laboratorio: a. SGPT (ALT) o SGOT (AST) >dos veces el limite superior del intervalo normal, o b. Creatinina sérica >3.0 mg/dl o eliminación de creatinina < 0.6 ml/seg.

. Estenosis de la arteria renal bilateral, estenosis de la arteria renal en un solo riñon, trasplante posrenal o con un solo riñon. 6. Hipocalemia o hipercalemia clínicamente importante. 7. Disminución de volumen no corregida. 8. Disminución de sodio no corregida. 9. Aldosteronismo primario. 10. Intolerancia a la fructosa hereditaria. 11. Trastornos obstructivos biliares, colestatis o insuficiencia hepática de moderada a grave. 12. Pacientes que previamente habían experimentado síntomas característicos de angioedema durante un tratamiento con inhibidores de ACE o antagonistas del receptor de angiotensina II. 13. Historial de dependencia de fármacos o alcohol en los seis meses anteriores al comienzo del periodo de ensayo. 14. Administración crónica de cualquier medicación de la cual se sabe que afecta a la tensión arterial, excepto la medicación permitida por el protocolo. 15. Cualquier terapia de fármacos de investigación antes de un mes del comienzo del periodo de ensayo . 16. Hipersensibilidad conocida a cualquier componente de la formulación de los fármacos del estudio (telmisartán, valsartán o hidroclorotiazida ) . 17. Contraindicaciones a un periodo de ensayo con placebo (por ejemplo, accidentes cerebrovasculares en los últimos seis meses, infarto de miocardio, cirugía cardiaca, PTCA o angina en los últimos tres meses antes del comienzo del periodo de ensayo) . 18. Cualquier otro trastorno clínico que, en opinión del investigador principal, no permite la terminación segura del protocolo y la administración segura de telmisartán, valsartán o hidroclorotiazida. 19. Trabajadores de turno de noche. 20. Taquicardia ventricular, fibrilación atrial, aleteo atrial, clínicamente importantes u otras arritmias clínicamente importantes, según lo determine el investigador . 21. NYHA funcional de clase CHF III-IV. 22. Cardiomiopatía obstructiva hipertrófica, estenosis aórtica, estenosis hemodinámicamente importante de la válvula mitral o aórtica. 23. Pacientes cuya diabetes es inestable e incontrolada durante al menos los últimos tres meses, como se define mediante un HbAlC =10%. 24. Uso concomitante de litio o resinas de colestiramina o colestipol (interacciones potenciales del fármaco con la hidroclorot iazida ) . 25. Historial de incumplimiento con medicación recetada o procedimientos de protocolos. El análisis de los datos de este estudio revela que la proporción del paciente que responde con 80 mg de telmisartán + 25 mg de HCTZ (T80/H25) es aún mayor que después del análisis de la base de datos clínica del telmisartán. Además, esta proporción del paciente que responde es mayor que la proporción del paciente que responde con 160 mg de valsartán + 25 mg de HCTZ (Vall60/H25) , aunque la diferencia no puede interpretarse como estadísticamente significativa. Los valores detallados de la proporción del paciente que responde con 80 mg de telmisartán + 25 mg de HCTZ (T80/H25) y 160 mg de valsartán + 25 mg de HCTZ (Vall60/H25) son: * Valor global de las proporciones de los pacientes que responden para pacientes no negros (76.6%) y negros (70.6%) ** Valor global de las proporciones de los pacientes que responden para pacientes no negros (71.6%) y negros (59.5%)

Claims (24)

REIVINDICACIONES

1. Composición farmacéutica para el tratamiento de la hipertensión que comprende, como ingredientes activos, aproximadamente 80 mg del antagonista del receptor de angiotensina II telmisartán y aproximadamente 25 mg del diurético hidroclorotiazida .

2. Composición farmacéutica para el tratamiento de la hipertensión que comprende, como ingredientes activos, aproximadamente 160 mg del antagonista del receptor de angiotensina II telmisartán y aproximadamente 50 mg del diurético hidroclorotiazida, que puede dividirse en mitades.

3. Composición según la reivindicación 1 ó 2, en la que la composición farmacéutica es un comprimido o una cápsula.

4. Composición según la reivindicación 3, en la que la composición farmacéutica contiene el componente telmisartán en una matriz de disolución de comprimido que tiene características de liberación inmediata.

5. Composición según la reivindicación 3, en la que el diurético hidroclorotiazida forma una capa separada en una matriz de desintegración farmacéutica.

6. Composición según la reivindicación 3, en la que el telmisartán o su sal están en forma sustancialmente amorfa .

7. Composición según la reivindicación 3 que comprende, como ingredientes inactivos, hidróxido de sodio, meglumina, povidona, sorbitol, estearato de magnesio, lactosa monohidratada , celulosa microcristalina , almidón de maíz y almidón glicolato de sodio.

8. Composición según la reivindicación 4, en la que la matriz de disolución de comprimido comprende un agente básico, un diluyente soluble en agua y, opcionalmente, otros excipientes y adyuvantes.

9. Composición según la reivindicación 8, en la que el agente básico se selecciona de hidróxidos de metal alcalino, aminoácidos básicos y meglumina.

10. Composición según la reivindicación 8, en la que el diluyente soluble en agua se selecciona de monosacáridos como glucosa; oligosacáridos como sacarosa y lactosa; y alcoholes de azúcares como sorbitol, manitol, eritritol y xilitol.

11. Composición según la reivindicación 8, en la que los otros excipientes y adyuvantes se seleccionan de aglutinantes, vehículos, cargas, lubricantes, agentes de control de la fluidez, retardadores de la cristalización, solubili zantes , agentes colorantes, agentes de control del pH, surfactantes y emulsi ficantes .

12. Composición según la reivindicación 8, en la que la matriz de comprimido se produce por secado por pulverización de una solución acuosa que comprende telmisartán y un agente básico para obtener un granulado secado por pulverización, mezcla del granulado secado por pulverización con un diluyente soluble en agua para obtener una premezcla, mezcla de la premezcla con un lubricante para obtener una mezcla final, y compresión de la mezcla final para formar la primera capa del comprimido.

13. Composición según la reivindicación 5, en la que la matriz de desintegración de comprimido comprende una carga, un aglutinante, un desintegrador y, opcionalmente, otros excipientes y adyuvantes.

14. Composición según la reivindicación 13, en la que los otros excipientes y adyuvantes se seleccionan de vehículos, diluyentes, lubricantes, agentes de control de la fluidez, solubili zantes , antioxidantes, agentes colorantes, agentes de control del pH, surfactantes y emul si ficantes .

15. Composición según la reivindicación 1, en la que la composición farmacéutica está envasada en un material de envase impermeable a la humedad como blísteres de hoja de aluminio o tubos de polipropileno y frascos de HDPE.

16. Método para tratar la hipertensión en un paciente, que comprende administrar la composición farmacéutica combinando 25 mg del diurético hidroclorotiazida con 80 mg del antagonista del receptor de angiotensina II telmisartán.

17. Método según la reivindicación 16, en el que la tensión arterial del paciente no puede controlarse de modo adecuado mediante una terapia con un antagonista del receptor de angiotensina II, o mediante una combinación del antagonista del receptor de angiotensina II y una dosis menor de HCTZ.

18. Método según la reivindicación 17, en el que el paciente tiene una baja actividad plasmática de renina o concentración plasmática de renina.

19. Método según la reivindicación 16, que además trata o previene un trastorno seleccionado del grupo que consiste en accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad cardiovascular, resistencia a la insulina, alteración de la tolerancia a la glucosa, prediabetes, diabetes mellitus de tipo 2, síndrome metabólico (síndrome X) , obesidad, hipertrigliceridemia, concentraciones séricas elevadas de proteína C reactiva, concentraciones séricas elevadas de lipoproteína (a) , concentración sérica elevada de homocisteína, concentración sérica elevada de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDL) , concentración sérica elevada de fosfolipasa asociada a lipoproteínas (A2), concentración sérica reducida de colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDL) , concentración sérica reducida de colesterol HDL (2b), concentración sérica reducida de adiponectina, reducción cognitiva y demencia.

20. Método para la fabricación de una forma de dosificación unitaria farmacéutica que comprende el antagonista del receptor de angiotensina II telmisartán y el diurético hidroclorotiazida, para tratar la hipertensión en un paciente cuya tensión arterial no puede controlarse de modo adecuado mediante una terapia con un antagonista del receptor de angiotensina II, o mediante la combinación del antagonista del receptor de angiotensina II y una dosis baja del diurético HCTZ, en la que la proporción en peso de telmisartán e hidroclorotiazida permite tratar al paciente con una dosis diaria de aproximadamente 80 mg de telmisartán y aproximadamente 25 mg de hidroclorotiazida.

21. Método según la reivindicación 20, en el que la forma de dosificación comprende aproximadamente 80 mg de telmisartán y aproximadamente 25 mg de hidroclorotiazida.

22. Método según la reivindicación 20, en el que la forma de dosificación comprende aproximadamente 40 mg de telmisartán y aproximadamente 12.5 mg de hidroclorotiazida.

23. Método según la reivindicación 20, en el que la forma de dosificación comprende aproximadamente 160 mg de telmisartán y aproximadamente 50 mg de hidroclorotiazida y puede dividirse en mitades.

24. Uso de telmisartán y HCTZ para la fabricación de la composición farmacéutica según la reivindicación 1 ó 2.