MD4648753T2

MD4648753T2 - Compoziții pentru tratamentul bolilor mediate de CFTR

Info

Publication number: MD4648753T2
Application number: MDE20250895T
Authority: MD
Inventors: Radhika Karkare; Jonathan M Miller
Original assignee: Vertex Pharma
Priority date: 2024-02-07
Filing date: 2025-02-06
Publication date: 2026-05-31
Also published as: EP4648753A1; WO2025171098A1; MA72612B1; SI4648753T1; PL4648753T3; HRP20260503T1; PT4648753T; SMT202600186T1; US20250248981A1; FI4648753T3; ES3069804T3; EP4648753B1; RS67928B1; EP4755448A3; LT4648753T; DK4648753T3; EP4755448A2

Abstract

Prezenta invenţie se referă la compoziţii farmaceutice formulate într-o multitudine de granule care conţin bis((14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2⁴.1³]heptan-7-il}etoxi)pirazol-1-il]-12,12-dimetil-2,2,4-trioxo-2λ⁶-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.1¹¹,¹⁴.0⁵,¹⁰]tetracoză-1(23),5,7,9,19,21-hexaen-3-idă de calciu), o dispersie solidă de (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropancarboxamidă şi o dispersie solidă de N-(2-(tert-butil)-5-hidroxi-4-(2-(metil-d3)propan-2-il-1,1,1,3,3,3-d6)fenil)-4-oxo-1,4-dihidrochinolină-3-carboxamidă, metode de fabricare şi procesare a granulelor şi metode de tratare a fibrozei chistice utilizând compoziţiile farmaceutice.

Description

[0001] Această cerere de brevet revendică beneficiul cererii de brevet provizorii U.S. nr. 63/550.817, depusă în 7 februarie 2024.

[0002] Prezenta invenţie se referă la compoziţii farmaceutice sub forma unei multitudini de granule adecvate pentru administrare pediatrică, care conţin bis((14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.24.13]heptan-7-il}etoxi)pirazol-1-il]-12,12-dimetil-2,2,4-trioxo-2λ6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14. 05,10]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaen-3-idă) de calciu, (R)-1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluor-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropancarboxamidă, şi N-(2-(tert-butil)-5-hidroxi-4-(2-(metil-d3)propan-2-il-1,1,1,3,3,3-d6)fenil)-4-oxo-1,4-dihidrochinolină-3-carboxamidă, inclusiv formulări ale granulelor, metode pentru fabricarea şi procesarea granulelor, şi compoziţii farmaceutice pentru utilizare în metode pentru tratarea fibrozei chistice care utilizează compoziţiile farmaceutice.

[0003] Un aspect al invenţiei furnizează granule adecvate pentru administrare pediatrică, ce cuprind modulatori ai Regulatorului de Conductanţă Transmembranară a Fibrozei Chistice (CFTR). Fibroza chistică (CF) este o boală genetică recesivă care afectează aproximativ 70.000 de copii şi adulţi din întreaga lume. În ciuda progreselor în tratamentul CF, nu există nicio cură.

[0004] La pacienţii cu CF, mutaţiile în CFTR exprimate endogen în epiteliile respiratorii duc la o secreţie de anioni apicală redusă, provocând un dezechilibru în transportul de ioni şi fluide. Scăderea rezultată a transportului de anioni contribuie la acumularea crescută de mucus în plămâni şi la infecţii microbiene însoţitoare, care în cele din urmă cauzează decesul la pacienţii cu CF. Pe lângă bolile respiratorii, pacienţii cu CF suferă de obicei de probleme gastrointestinale şi insuficienţă pancreatică, care, dacă nu sunt tratate, au ca rezultat decesul. În plus, majoritatea bărbaţilor cu fibroză chistică sunt infertili, iar fertilitatea este redusă în rândul femeilor cu fibroză chistică.

[0005] Analiza de secvenţă a genei CFTR a relevat o varietate de mutaţii cauzatoare de boli (Cutting, G. R. şi colab. (1990) Nature, 346: 366-369; Dean, M. şi colab. (1990) Cell, 61: 863:870; şi Kerem, B-S. şi colab. (1989) Science, 245: 1073-1080; Kerem, B-S şi colab. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87: 8447-8451). Până în prezent au fost identificate mai mult de 2000 de mutaţii în gena CF; în prezent, baza de date CFTR2 conţine informaţii despre doar 485 dintre aceste mutaţii identificate, cu suficiente dovezi pentru a defini 401 mutaţii ca fiind cauzatoare de boală. Cea mai răspândită mutaţie cauzatoare de boală este o deleţie a fenilalaninei la poziţia 508 a secvenţei de aminoacizi CFTR, şi este menţionată în mod obişnuit ca mutaţia F508del. Această mutaţie apare în multe dintre cazurile de fibroză chistică şi este asociată cu o formă severă a bolii.

[0006] Deleţia reziduului 508 din CFTR împiedică plierea corectă a proteinei care se naşte. Acest lucru are ca rezultat incapacitatea proteinei mutante de a ieşi din reticulul endoplasmatic (ER) şi de a circula către membrana plasmatică. Ca un rezultat, numărul de canale CFTR pentru transportul de anioni prezente în membrană este mult mai mic decât cel observat în celulele care exprimă CFTR de tip sălbatic, adică CFTR care nu are mutaţii. Pe lângă traficul afectat, mutaţia are ca rezultat controlul de poartă (gating) defectuos al canalelor. Împreună, numărul redus de canale din membrană şi controlul de poartă (gating) defectuos duc la transportul redus de anioni şi fluide prin epitelii. (Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 2709-2727). Canalele care sunt defecte din cauza mutaţiei F508del sunt încă funcţionale, deşi mai puţin funcţionale decât canalele CFTR de tip sălbatic. (Dalemans şi colab. (1991), Nature Lond. 354: 526-528; Pasyk şi Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50). Pe lângă F508del, alte mutaţii cauzatoare de boli în CFTR care au ca rezultat trafic, sinteză şi/sau controlul de poartă (gating) al canalului defectuoase ar putea fi reglate în sens ascendent sau descendent pentru a altera secreţia de anioni şi pentru a modifica progresia şi/sau severitatea bolii.

[0007] CFTR este un canal de anioni mediat de cAMP/ATP, care este exprimat într-o varietate de tipuri de celule, inclusiv celule epiteliale absorbtive şi secretorii, unde reglează fluxul de anioni prin membrană, precum şi activitatea altor canale de ioni şi proteine. În celulele epiteliale, funcţionarea normală a CFTR este esenţială pentru menţinerea transportului de electroliţi în tot organismul, inclusiv în ţesutul respirator şi digestiv. CFTR este compus din aproximativ 1480 de aminoacizi care codifică o proteină alcătuită dintr-o repetiţie în tandem de domenii transmembranare, fiecare conţinând şase helixuri transmembranare şi un domeniu de legare a nucleotidelor. Cele două domenii transmembranare sunt legate printr-un domeniu (R) de reglare mare, polar, cu multiple situsuri de fosforilare care reglează activitatea canalului şi traficul celular.

[0008] Transportul clorurilor are loc prin activitatea coordonată a ENaC şi CFTR prezente pe membrana apicală şi a pompei Na+-K+-ATPază şi canalelor de Cl- exprimate pe suprafaţa bazolaterală a celulei. Transportul activ secundar al clorurii de la partea luminală duce la acumularea de clorură intracelulară, care poate apoi părăseşte pasiv celula prin intermediul canalelor Cl-, rezultând un transport vectorial. Aranjamentul co-transportatorului Na+/2Cl-/K+, pompei Na+-K+-ATPază şi canalelor K+ de membrană bazolaterală pe suprafaţa bazolaterală şi CFTR pe partea luminală coordonează secreţia de clorură prin intermediul CFTR pe partea luminală. Deoarece apa probabil nu este transportată niciodată activ ea însăşi, fluxul său prin epitelii depinde de gradienţi osmotici transepiteliali minusculi generaţi de fluxul masiv de sodiu şi clorură.

[0009] (14S)-8-[3-(2-{Dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}etoxi)-1H-pirazol-1-il]-12,12-dimetil-2λ6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaenă-2,2,4-trionă (vanzacaftor), bis((14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.24.13]heptan-7-il}etoxi)pirazol-1-il]-12,12-dimetil-2,2,4-trioxo-2λ6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaen-3-idă) de calciu (sare de calciu de vanzacaftor), şi (R)-1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluor-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropancarboxamidă (tezacaftor) sunt corectori CFTR potenţi şi selectivi pentru tratarea formelor mutante ale bolilor mediate de CFTR uman, cum ar fi fibroza chistică. N-(2-(tert-butil)-5-hidroxi-4-(2-(metil-d3)propan-2-il-1,1,1,3,3,3-d6)fenil)-4-oxo-1,4-dihidrochinolină-3-carboxamida (deutivacaftor) este un potenţator CFTR potent şi selectiv al formelor de tip sălbatic şi mutante ale CFTR uman şi este util în tratarea fibrozei chistice.

[0010] Fibroza chistică poate fi tratată cu o combinaţie de vanzacaftor, tezacaftor şi deutivacaftor (Anonim: "Vertex Announces Positive Results From Pivotal Trials of Vanzacaftor/Tezacaftor/Deutivacaftor, Next-In-Class Triple Combination Treatment for Cystic Fibrosis", Vertex, 5 februarie 2024, paginile 1-7, URL: https://investors.vrtx.com/news-releases/news-release-details/vertex-announces-positive-results-pivotal-trials).

[0011] Pacienţii pediatrici cu fibroză chistică pot necesita administrarea de compoziţii farmaceutice într-o formă de dozare care facilitează înghiţirea sau care poate fi amestecată cu uşurinţă cu alimente uşor digerabile. Utilizarea pulberilor şi a comprimatelor zdrobite în administrarea compoziţiilor farmaceutice la copii a prezentat adesea probleme de administrare şi dozare. Unele provocări asociate cu dezvoltarea formulărilor pediatrice care cuprind modulatori CFTR sunt rezumate mai jos.

[0012] Uşurinţa administrării

[0013] Comprimatele şi capsulele sunt adesea dificil de înghiţit pentru copiii mici. Prin urmare, formulările alternative care sunt mai uşor de înghiţit, cum ar fi, de exemplu, formulările lichide sau suspensiile, pot facilita administrarea. Totuşi, fezabilitatea formulărilor lichide şi a suspensiilor este limitată atunci când solubilitatea apoasă a ingredientului farmaceutic activ este scăzută.

[0014] Precizia dozării

[0015] Administrarea formulărilor de comprimate zdrobite la copii poate duce la probleme de absorbţie, fragmente care sunt fie prea greu de înghiţit, fie nu se solubilizează şi rămân nedigerate, rezultând eşec terapeutic sau inexactităţi de dozare. În plus, dozarea comprimatelor zdrobite poate duce la inexactităţi de dozare din cauza dificultăţilor asociate cu manipularea comprimatelor zdrobite. Utilizarea amestecurilor de pulbere poate avea ca rezultat, de asemenea, inexactităţi de dozare. În alte cazuri, agenţii pulbere activi pot rămâne lipiţi de pereţii interiori ai unei capsule, unui săculeţ, sau unui pachet în momentul administrării, rezultând o doză mai mică decât doza terapeutică necesară. Astfel de inexactităţi de dozare sunt deosebit de răspândite atunci când persoana care administrează doza nu are experienţă şi atunci când doza este mică, ca în cazul celor utilizate pentru tratarea pacienţilor pediatrici. Erorile de dozare care implică agenţi activi farmaceutici pentru CF devin, prin urmare, critice în populaţiile pediatrice, în particular având în vedere faptul că agenţii activi farmaceutici pentru CF sunt administraţi în doze mici (de exemplu, mai puţin de 100 mg sau mai puţin de 50 mg per doză unitară). Aceste inexactităţi de dozare devin critice la pacienţii pediatrici având un prag scăzut pentru abaterea dozei. Doza pentru compuşii farmaceutici din invenţie per administrare este foarte mică (doza unitară totală de vanzacaftor este de aproximativ 12 mg sau mai puţin, de exemplu, doza unitară totală este de aproximativ 1 mg, aproximativ 2 mg, aproximativ 4 mg, aproximativ 6 mg, aproximativ 8 mg, aproximativ 10 mg, sau aproximativ 12 mg). Administrarea unei doze mici din ingredientul farmaceutic activ (ingredientele farmaceutice active) ca o multitudine de granule exacerbează potenţialul de inexactităţi de dozare, deoarece fiecare granulă individuală trebuie să conţină o fracţiune specifică din doza unitară totală. Prin urmare, există o nevoie de a dezvolta compoziţii farmaceutice care să ofere o doză consistentă dintr-o cantitate foarte mică de medicament, cu o abatere minimă.

[0016] Reproductibilitatea fabricaţiei

[0017] În timpul fabricării formelor de dozare solide comprimate, cum ar fi granulele, se utilizează forţa fizică pentru a ejecta forma de dozare dintr-o matriţă. Compoziţia trebuie formulată astfel încât granulele să fie suficient de dure pentru a rezista forţelor de ejectare fără a se rupe. Forţe de ejectare mari apar atunci când există o frecare mare între forma de dozare comprimată şi pereţii matriţei. Acestea sunt nedorite deoarece forţele de ejectare mari pot duce la deteriorarea formei de dozare în timpul ejectării din matriţă şi pot provoca, de asemenea, uzura prematură a echipamentului de compresie (ceea ce, în sine, ar putea duce la probleme de reproductibilitate).

[0018] Dispersibilitate

[0019] O metodă potenţială de administrare a compuşilor care modulează CFTR la pacienţii pediatrici este prin amestecarea formei de dozare cu lichide sau alimente moi. Pentru ca acest lucru să fie fezabil, forma de dozare trebuie să fie suficient de moale pentru a se dezintegra şi dispersa rapid în gură sau în mediul de administrare.

[0020] Palatabilitate

[0021] Palatabilitatea (de exemplu, aroma, gustul, textura, şi senzaţia în gură) este un factor extrem de important în atingerea unei conformări acceptabile cu doza pentru formulările pediatrice. Modulatorii CFTR pot prezenta un gust neplăcut sau amar. Pentru exemplificare, ivacaftor, un modulator CFTR, are un gust amar puternic. Prin urmare, o formulare care conţine cantităţi specifice de îndulcitori şi/sau arome pentru a masca acest gust neplăcut sau amar este adesea necesară pentru a obţine o conformare satisfăcătoare din partea pacientului. În acelaşi timp, îndulcitorii sau amestecurile de îndulcitori pot da o senzaţie în gură nedorită. Pentru exemplificare, s-a constatat că amestecurile de manitol şi zaharoză cu aspartam au o textură "granuloasă", ceea ce le face nepotrivite pentru formulările pediatrice cu ivacaftor, în ciuda profilurilor lor de aromă favorabile.

[0022] Stabilitate fizică şi chimică

[0023] Stabilitatea fizică şi chimică a compoziţiei de granule farmaceutice depinde în mare măsură de formularea specifică utilizată. Dacă acea compoziţie nu este formulată corespunzător, acest lucru poate duce la modificări chimice sau fizice nedorite, cum ar fi, pentru exemplificare, conversia ingredientului farmaceutic activ într-o formă solidă mai puţin biodisponibilă.

[0024] Biodisponibilitate

[0025] Toţi factorii de mai sus trebuie să fie optimizaţi fără a compromite biodisponibilitatea. Biodisponibilitatea este extrem de imprevizibilă şi orice modificare a formulării ar putea duce în mod neaşteptat la o reducere a biodisponibilităţii.

[0026] În consecinţă, există o nevoie de compoziţii de granule farmaceutice de vanzacaftor, tezacaftor, şi deutivacaftor utile pentru tratarea pacienţilor pediatrici cu CF, unde compoziţiile sunt stabile fizic şi chimic, biodisponibile, eliberează constant dozele specificate prezente în cantităţi foarte mici, toate în timp ce sunt suficient de tari pentru a fi fabricate constant, şi în timp ce sunt capabile să fie dispersate rapid pentru a asigura o dizolvare şi o biodisponibilitate acceptabile la administrare. Compoziţiile din invenţie au fost dezvoltate pentru a echilibra toţi aceşti factori şi pentru a îndeplini toate aceste cerinţe.

[0027] Există o nevoie de compoziţii de granule farmaceutice stabile, biodisponibile, de vanzacaftor, tezacaftor, şi deutivacaftor utile pentru tratarea unei populaţii particulare cu o nevoie medicală neacoperită, cum ar fi copiii cu vârsta cuprinsă între 12 şi 24 de luni şi între 2 şi 5 ani, care nu pot înghiţi comprimate pentru adulţi.

[0028] Există o nevoie de compoziţii de granule farmaceutice stabile, biodisponibile, de vanzacaftor, tezacaftor, şi deutivacaftor care să permită o dozare precisă şi flexibilă la pacienţii pediatrici cu vârsta cuprinsă între 12 şi 24 de luni şi între 2 şi 5 ani, prin modificarea numărului de granule din doza unitară, pachet, pungă sau capsulă.

[0029] EXPUNEREA INVENŢIEI

[0030] Prezenta invenţie se referă la compoziţii de granule farmaceutice care cuprind vanzacaftor, tezacaftor, şi deutivacaftor, şi la metode de fabricare şi administrare a compoziţiilor farmaceutice care cuprind vanzacaftor, tezacaftor, şi deutivacaftor. Compoziţiile de granule farmaceutice care cuprind un vanzacaftor, tezacaftor, şi deutivacaftor pot include, de asemenea, unul sau mai mulţi dintre următorii excipienţi: unul sau mai multe materiale de umplutură, un îndulcitor, un dezintegrant, un agent de umectare, un agent de alunecare, şi un lubrifiant.

[0031] În conformitate cu invenţia, aşa cum este descris în revendicări, este prevăzută o compoziţie farmaceutică, formulată într-o formă de dozare unitară care cuprinde o multitudine de granule, unde fiecare dintre granule cuprinde:

[0032] a. Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină;

[0033] b. o dispersie solidă care cuprinde tezacaftor amorf şi un prim polimer;

[0034] c. o dispersie solidă care cuprinde deutivacaftor amorf şi un al doilea polimer;

[0035] d. unul sau mai multe materiale de umplutură;

[0036] e. un dezintegrant;

[0037] f. un îndulcitor;

[0038] g. un agent de alunecare; şi

[0039] h. un lubrifiant; şi

[0040] în care forma de dozare unitară cuprinde Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină într-o cantitate care variază de la 1 mg până la 12,7 mg, tezacaftor amorf într-o cantitate care variază de la 10 mg până la 50 mg, şi deutivacaftor amorf într-o cantitate care variază de la 15 mg până la 150 mg.

[0041] Un alt aspect al prezentei invenţii furnizează o compoziţie farmaceutică aşa cum este descrisă în revendicări, pentru utilizare într-o metodă de tratare sau reducere a severităţii bolii mediate de CFTR la un pacient pediatric, unde boala mediată de CFTR este fibroza chistică.

[0042] Referinţele la metodele de tratament din această cerere de brevet trebuie interpretate ca referindu-se la compoziţiile farmaceutice, aşa cum sunt descrise în revendicări, pentru utilizare în metodele de tratament.

[0043] Compoziţiile de granule farmaceutice dezvăluite în acest document pot fi fabricate reproductibil şi s-a constatat că permit dozarea precisă a pacienţilor pediatrici la doze unitare de aproximativ 12 mg sau mai puţin (de exemplu, o doză unitară de aproximativ 1 mg, aproximativ 2 mg, aproximativ 4 mg, aproximativ 6 mg, aproximativ 8 mg, aproximativ 10 mg, sau aproximativ 12 mg) de vanzacaftor, menţinând în acelaşi timp un nivel dorit de palatabilitate şi uşurinţă în administrare. S-a constatat, de asemenea, că compoziţiile de granule farmaceutice dezvăluite în acest document au proprietăţi benefice cum ar fi dispersabilitate îmbunătăţită, stabilitate fizică şi chimică, şi un nivel ridicat de biodisponibilitate.

[0044] Compoziţiile farmaceutice din prezenta invenţie sunt formulate într-o multitudine de granule. Granulele pot fi conţinute în capsule, săculeţe, pachete, pliculeţe, sticle, sau ambalaje blister pentru a furniza o formă de dozare unitară. Granulele pot fi, de asemenea, comprimate în alte forme solide, cum ar fi peleţi, mărgele, particule, particule atmosferice, pastile, sau alte forme de dozare comparabile. Într-o variantă de realizare, compoziţiile de granule farmaceutice descrise în acest document conţin: (a) Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină, o dispersie solidă care cuprinde tezacaftor, şi o dispersie solidă care cuprinde deutivacaftor, şi (b) unul sau mai mulţi excipienţi acceptabili farmaceutic (pentru exemplificare, unul sau mai multe materiale de umplutură, un îndulcitor, un dezintegrant, opţional un agent de umectare, un agent de alunecare, şi un lubrifiant), în care o multitudine de granule este conţinută într-o formă de dozare unitară, şi în plus în care forma de dozare unitară conţine o doză unitară, adică o cantitate specificată, de Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor, care variază de la cel puţin aproximativ 1 mg până la cel puţin aproximativ 12,7 mg per formă de dozare unitară, tezacaftor amorf, care variază de la aproximativ 10 mg până la aproximativ 50 mg per formă de dozare unitară, şi deutivacaftor amorf, care variază de la aproximativ 15 mg până la aproximativ 150 mg per formă de dozare unitară.

[0045] Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie furnizează o formă de dozare unitară a unei compoziţii farmaceutice care cuprinde o multitudine de granule formulate pentru a livra aproximativ 0,1 mg până la aproximativ 12,7 mg (de exemplu, aproximativ 1 mg, aproximativ 2,1 mg, aproximativ 3 mg, aproximativ 4,2 mg, aproximativ 6 mg, aproximativ 6,4 mg, aproximativ 8 mg, aproximativ 8,5 mg, aproximativ 10 mg, aproximativ 10,6 mg, sau aproximativ 12,7 mg) din Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină, o dispersie solidă care cuprinde aproximativ 10 mg până la aproximativ 50 mg (de exemplu, aproximativ 10 mg, aproximativ 16 mg, aproximativ 24 mg, aproximativ 32 mg, sau aproximativ 48 mg) de tezacaftor amorf, şi o dispersie solidă care cuprinde aproximativ 40 mg până la aproximativ 150 mg (de exemplu, aproximativ 50 mg, aproximativ 75 mg, aproximativ 100 mg, sau aproximativ 150 mg) de deutivacaftor amorf. În anumite variante de realizare, prezenta invenţie furnizează o compoziţie farmaceutică formulată pentru a livra o formă de dozare unitară care cuprinde aproximativ 4,2 mg din Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină, aproximativ 16 mg de tezacaftor amorf, şi aproximativ 50 mg de deutivacaftor amorf. În anumite variante de realizare, prezenta invenţie furnizează o compoziţie farmaceutică formulată pentru a livra o formă de dozare unitară care cuprinde aproximativ 6,4 mg din Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină, aproximativ 24 mg de tezacaftor amorf, şi aproximativ 75 mg de deutivacaftor amorf. În anumite variante de realizare, prezenta invenţie furnizează o compoziţie farmaceutică formulată pentru a livra o formă de dozare unitară care cuprinde aproximativ 8,5 mg din Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină, aproximativ 32 mg de tezacaftor amorf, şi aproximativ 100 mg de deutivacaftor amorf. În anumite variante de realizare, prezenta invenţie furnizează o compoziţie farmaceutică formulată pentru a livra o formă de dozare unitară care cuprinde aproximativ 12,7 mg din Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină, aproximativ 48 mg de tezacaftor amorf, şi aproximativ 150 mg de deutivacaftor amorf.

[0046] În unele variante de realizare, compoziţiile de granule farmaceutice dezvăluite în acest document cuprind o primă dispersie solidă care cuprinde tezacaftor şi o a doua dispersie solidă care cuprinde deutivacaftor. În unele variante de realizare, una sau ambele dispersii solide sunt dispersii uscate prin pulverizare. În unele variante de realizare, dispersiile solide şi dispersiile uscate prin pulverizare din dezvăluire pot cuprinde excipienţi, cum ar fi polimeri şi/sau agenţi tensioactivi.

[0047] În unele variante de realizare, lauril sulfatul de sodiu (SLS) este utilizat ca un agent tensioactiv în dispersia solidă de deutivacaftor. Cantitatea de agent tensioactiv (de exemplu, SLS) în raport cu greutatea totală a dispersiei solide poate fi între 0,1% w/w şi 15% w/w. Pentru exemplificare, aceasta este de la 0,5% w/w până la 10% w/w, cum ar fi de la 0,5% w/w până la 5% w/w, de exemplu, 0,5% w/w până la 4% w/w, 0,5% w/w până la 3% w/w, 0,5% w/w până la 2% w/w, 0,5% w/w până la 1% w/w, sau 0,5% w/w. În anumite variante de realizare, cantitatea de agent tensioactiv în raport cu greutatea totală a dispersiei solide este de cel puţin 0,1% w/w sau cel puţin 0,5% w/w. Cantitatea de agent tensioactiv (de exemplu, SLS) în raport cu greutatea totală a dispersiei solide poate fi, de asemenea, între aproximativ 0,1% w/w şi aproximativ 15% w/w. Pentru exemplificare, aceasta este de la aproximativ 0,5% w/w până la aproximativ 10% w/w, cum ar fi de la aproximativ 0,5% w/w până la aproximativ 5% w/w, de exemplu, aproximativ 0,5% w/w până la aproximativ 4% w/w, aproximativ 0,5% w/w până la aproximativ 3% w/w, aproximativ 0,5% w/w până la aproximativ 2% w/w, aproximativ 0,5% w/w până la aproximativ 1% w/w, sau aproximativ 0,5% w/w. În anumite variante de realizare, cantitatea de agent tensioactiv în raport cu greutatea totală a dispersiei solide este de cel puţin aproximativ 0,1% w/w sau cel puţin aproximativ 0,5% w/w. În unele variante de realizare, agentul tensioactiv este SLS. În unele variante de realizare, dispersia solidă de deutivacaftor cuprinde aproximativ 0,5% SLS în greutate din dispersia solidă de deutivacaftor.

[0048] În unele variante de realizare, tezacaftorul sau deutivacaftorul este prezent într-o cantitate mai mare de jumătate din greutatea procentuală a dispersiilor. În unele variante de realizare, o primă dispersie solidă cuprinde de la aproximativ 70% în greutate până la aproximativ 90% în greutate (de exemplu, de la aproximativ 75% în greutate până la aproximativ 85% în greutate) de tezacaftor. În unele variante de realizare, o a doua dispersie solidă cuprinde de la aproximativ 70% în greutate până la aproximativ 90% în greutate (de exemplu, de la aproximativ 75% în greutate până la aproximativ 85% în greutate) de deutivacaftor. Pentru exemplificare, în unele variante de realizare, într-o dispersie solidă care cuprinde tezacaftor, polimerul este prezent în aproximativ 20% în greutate din greutatea dispersiei solide iar tezacaftorul amorf este prezent în aproximativ 80% în greutate din greutatea dispersiei solide.

[0049] Într-o variantă de realizare, dispersia solidă de tezacaftor cuprinde aproximativ 80% în greutate de tezacaftor amorf din greutatea dispersiei solide, şi aproximativ 20% în greutate de HPMC din greutatea dispersiei solide.

[0050] Într-o variantă de realizare, dispersia solidă de deutivacaftor cuprinde aproximativ 80% în greutate de deutivacaftor amorf din greutatea dispersiei solide, şi aproximativ 19,5% în greutate de HPMCAS din greutatea dispersiei solide, şi aproximativ 0,5% în greutate SLS din greutatea dispersiei solide.

[0051] În unele variante de realizare, fiecare dintre prima şi a doua dispersie solidă cuprinde în mod independent o multitudine de particule având un diametru mediu al particulelor de 5 până la 100 de microni. În unele variante de realizare, fiecare dintre prima şi a doua dispersie solidă cuprinde în mod independent o multitudine de particule având un diametru mediu al particulelor de 15 până la 40 de microni. În unele variante de realizare, fiecare dintre prima şi a doua dispersie solidă cuprinde în mod independent o multitudine de particule având un diametru mediu al particulelor de 15 microni. În unele variante de realizare, fiecare dintre prima şi a doua dispersie solidă cuprinde în mod independent o multitudine de particule având un diametru mediu al particulelor de aproximativ 5 până la aproximativ 100 de microni. În unele variante de realizare, fiecare dintre prima şi a doua dispersie solidă cuprinde în mod independent o multitudine de particule având un diametru mediu al particulelor de aproximativ 15 până la aproximativ 40 de microni. În unele variante de realizare, fiecare dintre prima şi a doua dispersie solidă cuprinde în mod independent o multitudine de particule având un diametru mediu al particulelor de aproximativ 15 microni.

[0052] În alte variante de realizare suplimentare, în plus faţă de agenţii farmaceutici activi (API), compoziţiile farmaceutice dezvăluite în acest document cuprind, de asemenea, unul sau mai multe materiale de umplutură (de exemplu, manitol, celuloze, carbonat de calciu, amidonuri, zaharuri (de exemplu, dextroză, lactoză, sau altele asemenea)) în concentraţii de cel puţin aproximativ 10% în greutate (de exemplu, aproximativ 10 până la aproximativ 50% în greutate, aproximativ 20 până la aproximativ 60% în greutate, aproximativ 30 până la aproximativ 70% în greutate), din greutatea compoziţiei; un îndulcitor (de exemplu, sucraloză, sorbitol, zaharină, fructoză, aspartam, sau o combinaţie a acestora) într-o concentraţie de aproximativ 10% în greutate sau mai puţin (de exemplu, aproximativ 0 până la aproximativ 10% în greutate, aproximativ 0 până la aproximativ 5% în greutate, aproximativ 0 până la aproximativ 3% în greutate) din greutatea acestei compoziţii; un dezintegrant (de exemplu, croscarmeloză sodică, amidon glicolat de sodiu, sau o combinaţie a acestora) în concentraţii de aproximativ 10% în greutate sau mai puţin (de exemplu, aproximativ 0 până la aproximativ 10% în greutate, aproximativ 0 până la aproximativ 8% în greutate, aproximativ 0 până la aproximativ 6% în greutate) din greutatea compoziţiei; opţional un agent de umectare (de exemplu, lauril sulfat de sodiu, SLS) în concentraţii de aproximativ 10% în greutate sau mai puţin (de exemplu, aproximativ 0 până la aproximativ 10% în greutate, aproximativ 0 până la aproximativ 5% în greutate, aproximativ 0 până la aproximativ 2% în greutate) din greutatea compoziţiei; un agent de alunecare (de exemplu, dioxid de siliciu coloidal, talc, sau o combinaţie a acestora) în concentraţii de aproximativ 3% în greutate sau mai puţin (de exemplu, aproximativ 0 până la aproximativ 3% în greutate, aproximativ 0 până la aproximativ 2% în greutate, aproximativ 0 până la aproximativ 1% în greutate) din greutatea compoziţiei; şi un lubrifiant (de exemplu, stearat de magneziu, acid stearic, ulei hidrogenat, stearil fumarat de sodiu, sau orice combinaţie a acestora) în concentraţii de aproximativ 3% în greutate sau mai puţin (de exemplu, aproximativ 0 până la aproximativ 3% în greutate, aproximativ 0 până la aproximativ 2% în greutate, aproximativ 0 până la aproximativ 1% în greutate) din greutatea compoziţiei.

[0053] Astfel de compoziţii farmaceutice pot cuprinde opţional unul sau mai mulţi coloranţi, parfumuri, şi/sau arome pentru a le îmbunătăţi aspectul vizual, gustul şi mirosul.

[0054] Într-un aspect, invenţia include o compoziţie farmaceutică ce cuprinde Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină, o primă dispersie solidă care cuprinde tezacaftor amorf, o a doua dispersie solidă care cuprinde deutivacaftor amorf, unul sau mai multe materiale de umplutură, un îndulcitor, un dezintegrant, un agent de alunecare şi un lubrifiant, şi opţional un agent de umectare.

[0055] În unele variante de realizare, materialul de umplutură cuprinde manitol care este prezent într-o cantitate de la aproximativ 10 până la aproximativ 45 de procente din greutatea compoziţiei. În unele variante de realizare, materialul de umplutură cuprinde lactoză într-o cantitate de la aproximativ 25 până la aproximativ 45 de procente din greutatea compoziţiei. În unele variante de realizare, materialul de umplutură este binar, cuprinzând atât manitol, cât şi lactoză. În unele variante de realizare, materialul de umplutură binar cuprinde manitol care este prezent într-o cantitate de la aproximativ 10 până la aproximativ 45 de procente (de exemplu, aproximativ 10 până la aproximativ 15 procente, aproximativ 11 până la aproximativ 13 procente, aproximativ 12 procente, aproximativ 12,5 procente) din greutatea compoziţiei, şi lactoză care este prezentă într-o cantitate de la aproximativ 25 până la aproximativ 45 de procente (de exemplu, aproximativ 30 până la aproximativ 40 de procente, aproximativ 34 până la aproximativ 38 de procente, aproximativ 35 de procente, aproximativ 35,5 procente, aproximativ 36 de procente) din greutatea compoziţiei. În unele variante de realizare, materialul de umplutură binar cuprinde manitol şi lactoză într-un raport de aproximativ 1 până la 5 în greutate. În unele variante de realizare, materialul de umplutură binar cuprinde manitol şi lactoză într-un raport de aproximativ 1 până la 4 în greutate. În unele variante de realizare, materialul de umplutură binar cuprinde manitol şi lactoză într-un raport de aproximativ 1 până la 3 în greutate. În unele variante de realizare, materialul de umplutură binar cuprinde manitol şi lactoză într-un raport de aproximativ 1 până la 2 în greutate. În unele variante de realizare, materialul de umplutură binar cuprinde manitol şi lactoză într-un raport de aproximativ 1 până la 1,5 în greutate. În unele variante de realizare, materialul de umplutură binar cuprinde manitol şi lactoză într-un raport de aproximativ 1 până la aproximativ 5 în greutate. În unele variante de realizare, materialul de umplutură binar cuprinde manitol şi lactoză într-un raport de aproximativ 1 până la aproximativ 4 în greutate. În unele variante de realizare, materialul de umplutură binar cuprinde manitol şi lactoză într-un raport de aproximativ 1 până la aproximativ 3 în greutate. În unele variante de realizare, materialul de umplutură binar cuprinde manitol şi lactoză într-un raport de aproximativ 1 până la aproximativ 2 în greutate. În unele variante de realizare, materialul de umplutură binar cuprinde manitol şi lactoză într-un raport de aproximativ 1 până la aproximativ 1,5 în greutate.

[0056] Într-o variantă de realizare, îndulcitorul cuprinde sucraloză care este prezentă într-o cantitate de la aproximativ 0,1 până la aproximativ 5 procente (de exemplu, aproximativ 1 până la aproximativ 4 procente, aproximativ 2 până la aproximativ 3 procente, aproximativ 2 procente, aproximativ 2,2 procente, aproximativ 2,3 procente, aproximativ 2,4 procente) din greutatea compoziţiei.

[0057] Într-o variantă de realizare, agentul de dezintegrare cuprinde croscarmeloză sodică care este prezentă într-o cantitate de la aproximativ 1 până la aproximativ 8 procente (de exemplu, aproximativ 2 până la aproximativ 7,5 procente, aproximativ 3,5 până la aproximativ 7 procente, aproximativ 5 până la aproximativ 6,5 procente) din greutatea compoziţiei.

[0058] Într-o variantă de realizare, agentul de umectare cuprinde lauril sulfat de sodiu care este prezent într-o cantitate de aproximativ 2 sau mai puţine procente (de exemplu, aproximativ 0 până la aproximativ 2 procente, aproximativ 0 până la aproximativ 1 procent) din greutatea compoziţiei.

[0059] Într-o variantă de realizare, agentul de alunecare cuprinde: talc, silice coloidal (adică dioxid de siliciu coloidal), silice precipitat, oxid de magneziu, silicat de magneziu, leucină, şi amidon. Într-o variantă de realizare suplimentară, agentul de alunecare cuprinde silice coloidal care este prezent într-o cantitate de la aproximativ 0,1 până la aproximativ 5 procente (de exemplu, aproximativ 0,1 până la aproximativ 4 procente, aproximativ 0,5 până la aproximativ 3 procente, aproximativ 0,5 procente, aproximativ 1 procent, aproximativ 1,5 procente) din greutatea compoziţiei.

[0060] Într-o variantă de realizare, lubrifiantul cuprinde stearat de magneziu care este prezent într-o cantitate de la aproximativ 0,5 până la aproximativ 2,0 procente (de exemplu, aproximativ 0,75 până la aproximativ 1,25 procente, aproximativ 0,5 până la aproximativ 1,5 procente, aproximativ 0,5 procente, aproximativ 1 procent, aproximativ 1,5 procente, aproximativ 2 procente) din greutatea compoziţiei.

[0061] Prezenta invenţie are în vedere forme de dozare solide, stabile, cum ar fi granulele, care depăşesc problemele descrise mai sus în ceea ce priveşte inexactităţile de dozare, în particular, pentru pacienţi pediatrici. Aceste forme de dozare unitară solide, stabile, pot avea orice formă, inclusiv ovală, sferică, cilindrică, eliptică, cubică, pătrată, sau dreptunghiulară, printre altele. Granulele pot avea feţe plate, puţin adânci, standard, profund convexe, sau dublu profund convexe sau combinaţii ale acestora.

[0062] Într-un aspect, compoziţia de granule farmaceutică poate fi formulată într-o formă de dozare unitară, pentru exemplificare, o capsulă, un pliculeţ, şi altele asemenea, conţinând cel puţin una sau mai multe granule pentru a simplifica administrarea compoziţiei farmaceutice. În unele variante de realizare, forma de dozare unitară poate include o capsulă sau un pachet care conţine cel puţin o granulă, sau o multitudine de granule. În altă variantă de realizare, doza unitară poate include un săculeţ, un pachet sau un pliculeţ care conţine o doză specifică din Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină, o dispersie solidă care cuprinde tezacaftor amorf, şi o dispersie solidă care cuprinde deutivacaftor, în formă granulară.

[0063] Astfel de compoziţii farmaceutice, aşa cum sunt descrise în acest document, pot fi sub forma unei multitudini de granule alcătuite din orice număr de granule (de exemplu, cel puţin 10, cel puţin 20, cel puţin 40, cel puţin 60, cel puţin 80, cel puţin 90, cel puţin 100, sau orice număr mai mare de 100, cel puţin aproximativ 10, cel puţin aproximativ 20, cel puţin aproximativ 40, cel puţin aproximativ 60, cel puţin aproximativ 80, cel puţin aproximativ 90, cel puţin aproximativ 100, sau orice număr mai mare de aproximativ 100, inclusiv toate intervalele dintre ele). Într-o variantă de realizare, multitudinea de granule conţine aproximativ 20 până la aproximativ 40 (de exemplu, aproximativ 25, aproximativ 30, aproximativ 35) de granule. Într-o variantă de realizare, multitudinea de granule conţine 30 de granule. Într-o variantă de realizare, multitudinea de granule conţine aproximativ 30 de granule. Prin urmare, compoziţiile farmaceutice aşa cum sunt descrise în acest document pot fi sub forma unei granule individuale, sau a unei multitudini de granule.

[0064] Într-o variantă de realizare, multitudinea de granule conţine 30 de granule, unde multitudinea de granule conţine o doză unitară de 4 mg de vanzacaftor. Într-o variantă de realizare, multitudinea de granule conţine 45 de granule, unde multitudinea de granule conţine o doză unitară de 6 mg de vanzacaftor. Într-o variantă de realizare, multitudinea de granule conţine 60 de granule, unde multitudinea de granule conţine o doză unitară de 8 mg de vanzacaftor. Într-o variantă de realizare, multitudinea de granule conţine 90 de granule, unde multitudinea de granule conţine o doză unitară de 12 mg de vanzacaftor. Într-o variantă de realizare, multitudinea de granule conţine aproximativ 30 de granule, unde multitudinea de granule conţine o doză unitară de aproximativ 4 mg de vanzacaftor. Într-o variantă de realizare, multitudinea de granule conţine aproximativ 45 de granule, unde multitudinea de granule conţine o doză unitară de aproximativ 6 mg de vanzacaftor. Într-o variantă de realizare, multitudinea de granule conţine aproximativ 60 de granule, unde multitudinea de granule conţine o doză unitară de aproximativ 8 mg de vanzacaftor. Într-o variantă de realizare, multitudinea de granule conţine aproximativ 90 de granule, unde multitudinea de granule conţine o doză unitară de aproximativ 12 mg de vanzacaftor.

[0065] Într-un alt aspect, granulele descrise în acest document sunt colorate, cum ar fi prin încorporarea unui colorant în formularea de granule sau prin colorarea suprafeţei granulei.

[0066] În alte variante de realizare, compoziţia farmaceutică ce cuprinde o multitudine de granule poate fi în săculeţe, pliculeţe, pachete, sticle, sau ambalaje blister, sau opţional comprimată în continuare în diferite forme de doză unitară solide care pot fi administrate cu uşurinţă pacienţilor care au dificultăţi la înghiţirea formulărilor de tabletă dimensionate pentru adulţi. Ca atare, aceste noi compoziţii farmaceutice şi formele de doză unitară care conţin respectivele compoziţii farmaceutice sunt acceptabile organoleptic pentru respectivii pacienţi, sunt pulverizate în ploaie în lichide sau alimente moi şi dezintegrate sau dispersate în aceste diverse lichide şi alimente moi sau compoziţii alimentare, cum ar fi laptele (inclusiv laptele matern), formula de lapte praf pentru bebeluşi sau formula de lapte praf pentru sugari, sos de mere, apă, iaurt simplu, îngheţată, sau alimente pentru bebeluşi, asigurându-se că întreaga doză prescrisă a fost dezintegrată sau dispersată şi sunt capabile de administrare pacienţilor care au dificultăţi la înghiţirea tabletelor pentru adulţi. Alimentele pentru bebeluşi includ, dar nu se limitează la, morcovi sau piure de morcovi. Compoziţia farmaceutică poate fi administrată, de asemenea, în dulceaţă de căpşuni, budincă de orez, budincă de ciocolată şi altele asemenea. Într-o variantă de realizare, forma de doză unitară este pulverizată în ploaie în alimente moi şi administrată. În altă variantă de realizare, forma de doză unitară este pulverizată în ploaie în lichid şi administrată. Într-o variantă de realizare, forma de doză unitară este pulverizată în ploaie în alimente moi, amestecată, şi administrată. În altă variantă de realizare, forma de doză unitară este pulverizată în ploaie în lichid, amestecată, şi administrată. Lichidele pot include, dar nu sunt limitate la, formulă de lapte pentru bebeluşi, formulă de lapte pentru sugari, lapte, sau lapte matern. În unele cazuri, pentru granule de dimensiuni mai mici, conţinuturile pachetelor, săculeţelor, capsulelor, sticlelor, sau pliculeţelor pot fi administrate direct în gură, urmate de lapte matern sau formulă. Metodele de administrare din prezenta invenţie pot include opţional, de asemenea, pentru granule de dimensiuni mai mici, administrarea conţinuturilor pachetelor, săculeţelor, capsulelor, sticlelor, sau pliculeţelor direct în gură, urmate de un lichid sau o băutură. În unele variante de realizare, orice metode de administrare din prezenta invenţie pot include opţional administrarea orală cu alimente care conţin grăsimi, cum ar fi o masă sau o gustare standard cu conţinut ridicat de calorii, cu conţinut ridicat de grăsimi pentru CF. În alte variante de realizare, orice metode de administrare din prezenta invenţie pot include opţional administrarea orală simultană cu, înainte de, sau după alimente care conţin grăsimi, cum ar fi o masă sau o gustare standard cu conţinut ridicat de calorii, cu conţinut ridicat de grăsimi pentru CF. Într-o variantă de realizare, compoziţiile farmaceutice din prezenta invenţie şi formele de doză unitară solide ale acestora îşi găsesc o utilitate particulară în tratamentul bolilor mediate de CFTR la populaţia de pacienţi pediatrici.

[0067] Într-o variantă de realizare, compoziţia farmaceutică este o formă de doză unitară care cuprinde o multitudine de granule, şi unde forma de doză unitară cuprinde de la aproximativ 1 mg până la aproximativ 12,7 mg din Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină. În unele variante de realizare, compoziţia farmaceutică este o formă de doză unitară care cuprinde o multitudine de granule, şi unde forma de doză unitară cuprinde aproximativ 4,2 mg din Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină. În unele variante de realizare, compoziţia farmaceutică este o formă de doză unitară care cuprinde o multitudine de granule, şi unde forma de doză unitară cuprinde aproximativ 6,4 mg din Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină. În unele variante de realizare, compoziţia farmaceutică este o formă de doză unitară care cuprinde o multitudine de granule, şi unde forma de doză unitară cuprinde aproximativ 8,5 mg din Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină. În unele variante de realizare, compoziţia farmaceutică este o formă de doză unitară care cuprinde o multitudine de granule, şi unde forma de doză unitară cuprinde aproximativ 12,7 mg din Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină.

[0068] Într-o variantă de realizare, compoziţia farmaceutică este o formă de doză unitară care cuprinde o multitudine de granule, şi unde forma de doză unitară cuprinde de la aproximativ 10 mg până la aproximativ 50 mg de tezacaftor amorf sau în mod substanţial amorf. În unele variante de realizare, compoziţia farmaceutică este o formă de doză unitară care cuprinde o multitudine de granule, şi unde forma de doză unitară cuprinde aproximativ 16 mg de tezacaftor amorf sau în mod substanţial amorf. În unele variante de realizare, compoziţia farmaceutică este o formă de doză unitară care cuprinde o multitudine de granule, şi unde forma de doză unitară cuprinde aproximativ 24 mg de tezacaftor amorf sau în mod substanţial amorf. În unele variante de realizare, compoziţia farmaceutică este o formă de doză unitară care cuprinde o multitudine de granule, şi unde forma de doză unitară cuprinde aproximativ 32 mg de tezacaftor amorf sau în mod substanţial amorf. În unele variante de realizare, compoziţia farmaceutică este o formă de doză unitară care cuprinde o multitudine de granule, şi unde forma de doză unitară cuprinde aproximativ 48 mg de tezacaftor amorf sau în mod substanţial amorf.

[0069] Într-o variantă de realizare, compoziţia farmaceutică este o formă de doză unitară care cuprinde o multitudine de granule, şi unde forma de doză unitară cuprinde de la aproximativ 15 mg până la aproximativ 150 mg de deutivacaftor amorf sau în mod substanţial amorf. În unele variante de realizare, compoziţia farmaceutică este o formă de doză unitară care cuprinde o multitudine de granule, şi unde forma de doză unitară cuprinde aproximativ 50 mg de deutivacaftor amorf sau în mod substanţial amorf. În unele variante de realizare, compoziţia farmaceutică este o formă de doză unitară care cuprinde o multitudine de granule, şi unde forma de doză unitară cuprinde aproximativ 75 mg de deutivacaftor amorf sau în mod substanţial amorf. În unele variante de realizare, compoziţia farmaceutică este o formă de doză unitară care cuprinde o multitudine de granule, şi unde forma de doză unitară cuprinde aproximativ 100 mg de deutivacaftor amorf sau în mod substanţial amorf. În unele variante de realizare, compoziţia farmaceutică este o formă de doză unitară care cuprinde o multitudine de granule, şi unde forma de doză unitară cuprinde aproximativ 150 mg de deutivacaftor amorf sau în mod substanţial amorf.

[0070] În altă variantă de realizare, dispersia solidă care cuprinde (dispersiile solide care cuprind) tezacaftor şi deutivacaftor este prezentă (sunt prezente) în compoziţia farmaceutică din invenţie într-o cantitate combinată de aproximativ 20 până la aproximativ 50 de procente în greutate din compoziţia farmaceutică, iar forma de doză unitară este o granulă având o formă care este asemănătoare unui cilindru, asemănătoare unui oval, asemănătoare unui con, asemănătoare unei sfere, asemănătoare unei elipse, asemănătoare unui poligon, sau o combinaţie a acestora, unde granula are ca dimensiune cea mai lungă a sa sau diametru cel mai lung al său o lungime de la aproximativ 1,5 mm până la aproximativ 4,0 mm.

[0071] Într-o variantă de realizare suplimentară, dispersiile solide combinate sunt prezente într-o cantitate de aproximativ 20 până la aproximativ 50 de procente în greutate din compoziţia farmaceutică, iar forma de doză unitară este o granulă având o formă care este asemănătoare unui cilindru, asemănătoare unui oval, asemănătoare unui con, asemănătoare unei sfere, asemănătoare unei elipse, asemănătoare unui poligon, sau o combinaţie a acestora, unde granula are ca dimensiune cea mai lungă a sa sau diametru cel mai lung al său o lungime de aproximativ 2,0 mm.

[0072] În unele variante de realizare, granulele individuale au o greutate de aproximativ 5,0 mg până la aproximativ 10 mg. În unele variante de realizare, granulele individuale au o greutate de aproximativ 6,0 mg până la aproximativ 9,0 mg. În unele variante de realizare, granulele individuale au o greutate de aproximativ 6,5 mg până la aproximativ 8,0 mg. În unele variante de realizare, fiecare granulă are o greutate de aproximativ 7,0 mg. În unele variante de realizare, fiecare granulă are un diametru de aproximativ 2,0 mm şi o greutate de aproximativ 7,0 mg.

[0073] Un alt aspect al prezentei invenţii furnizează o metodă de administrare a unei compoziţii farmaceutice prin administrarea pe cale orală către un pacient, pentru exemplificare, un pacient pediatric uman, o dată pe zi, a unei multitudini de granule, cuprinzând Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină, o dispersie solidă care cuprinde tezacaftor amorf, o dispersie solidă care cuprinde deutivacaftor amorf, unul sau mai multe materiale de umplutură, un îndulcitor, un dezintegrant, opţional un agent de umectare, un agent de alunecare, şi un lubrifiant, unde doza unitară cuprinde aproximativ 4,2 mg din Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină, aproximativ 16 mg de tezacaftor în mod substanţial amorf sau amorf, şi aproximativ 50 mg de deutivacaftor amorf sau în mod substanţial amorf.

[0074] Un alt aspect al prezentei invenţii furnizează o metodă de administrare a unei compoziţii farmaceutice prin administrarea pe cale orală către un pacient, pentru exemplificare, un pacient pediatric uman, o dată pe zi, a unei multitudini de granule, cuprinzând Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină, o dispersie solidă care cuprinde tezacaftor amorf, o dispersie solidă care cuprinde deutivacaftor amorf, unul sau mai multe materiale de umplutură, un îndulcitor, un dezintegrant, opţional un agent de umectare, un agent de alunecare, şi un lubrifiant, unde doza unitară cuprinde aproximativ 6,4 mg din Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină, aproximativ 24 mg de tezacaftor în mod substanţial amorf sau amorf, şi aproximativ 75 mg de deutivacaftor amorf sau în mod substanţial amorf.

[0075] Un alt aspect al prezentei invenţii furnizează o metodă de administrare a unei compoziţii farmaceutice prin administrarea pe cale orală către un pacient, pentru exemplificare, un pacient pediatric uman, o dată pe zi, a unei multitudini de granule, cuprinzând Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină, o dispersie solidă care cuprinde tezacaftor amorf, o dispersie solidă care cuprinde deutivacaftor amorf, unul sau mai multe materiale de umplutură, un îndulcitor, un dezintegrant, opţional un agent de umectare, un agent de alunecare, şi un lubrifiant, unde doza unitară cuprinde aproximativ 8,5 mg din Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină, aproximativ 32 mg de tezacaftor în mod substanţial amorf sau amorf, şi aproximativ 100 mg de deutivacaftor amorf sau în mod substanţial amorf.

[0076] Un alt aspect al prezentei invenţii furnizează o metodă de administrare a unei compoziţii farmaceutice prin administrarea pe cale orală către un pacient, pentru exemplificare, un pacient pediatric uman, o dată pe zi, a unei multitudini de granule, cuprinzând Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină, o dispersie solidă care cuprinde tezacaftor amorf, o dispersie solidă care cuprinde deutivacaftor amorf, unul sau mai multe materiale de umplutură, un îndulcitor, un dezintegrant, opţional un agent de umectare, un agent de alunecare, şi un lubrifiant, unde doza unitară cuprinde aproximativ 12,7 mg din Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină, aproximativ 48 mg de tezacaftor în mod substanţial amorf sau amorf, şi aproximativ 150 mg de deutivacaftor amorf sau în mod substanţial amorf.

[0077] Un alt aspect al prezentei invenţii furnizează o metodă de administrare a unei compoziţii farmaceutice prin administrarea pe cale orală către un pacient, pentru exemplificare, un pacient pediatric uman, o dată pe zi, a unei multitudini de granule, cuprinzând Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină, o dispersie solidă care cuprinde tezacaftor în mod substanţial amorf sau amorf, o dispersie solidă care cuprinde deutivacaftor în mod substanţial amorf sau amorf, unul sau mai multe materiale de umplutură, un îndulcitor, un dezintegrant, opţional un agent de umectare, un agent de alunecare, şi un lubrifiant, unde doza unitară cuprinde aproximativ 4,2 mg din Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină, aproximativ 16 mg de tezacaftor în mod substanţial amorf sau amorf, şi aproximativ 50 mg de deutivacaftor amorf sau în mod substanţial amorf.

[0078] Un alt aspect al prezentei invenţii furnizează o metodă de administrare a unei compoziţii farmaceutice prin administrarea pe cale orală către un pacient, pentru exemplificare, un pacient pediatric uman, o dată pe zi, a unei multitudini de granule, cuprinzând Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină, o dispersie solidă care cuprinde tezacaftor în mod substanţial amorf sau amorf, o dispersie solidă care cuprinde deutivacaftor în mod substanţial amorf sau amorf, unul sau mai multe materiale de umplutură, un îndulcitor, un dezintegrant, opţional un agent de umectare, un agent de alunecare, şi un lubrifiant, unde doza unitară cuprinde aproximativ 6,4 mg din Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină, aproximativ 24 mg de tezacaftor în mod substanţial amorf sau amorf, şi aproximativ 75 mg de deutivacaftor amorf sau în mod substanţial amorf.

[0079] Un alt aspect al prezentei invenţii furnizează o metodă de administrare a unei compoziţii farmaceutice prin administrarea pe cale orală către un pacient, pentru exemplificare, un pacient pediatric uman, o dată pe zi, a unei multitudini de granule, cuprinzând Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină, o dispersie solidă care cuprinde tezacaftor în mod substanţial amorf sau amorf, o dispersie solidă care cuprinde deutivacaftor în mod substanţial amorf sau amorf, unul sau mai multe materiale de umplutură, un îndulcitor, un dezintegrant, opţional un agent de umectare, un agent de alunecare, şi un lubrifiant, unde doza unitară cuprinde aproximativ 8,5 mg din Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină, aproximativ 32 mg de tezacaftor în mod substanţial amorf sau amorf, şi aproximativ 100 mg de deutivacaftor amorf sau în mod substanţial amorf.

[0080] Un alt aspect al prezentei invenţii furnizează o metodă de administrare a unei compoziţii farmaceutice prin administrarea pe cale orală către un pacient, pentru exemplificare, un pacient pediatric uman, o dată pe zi, a unei multitudini de granule, cuprinzând Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină, o dispersie solidă care cuprinde tezacaftor în mod substanţial amorf sau amorf, o dispersie solidă care cuprinde deutivacaftor în mod substanţial amorf sau amorf, unul sau mai multe materiale de umplutură, un îndulcitor, un dezintegrant, opţional un agent de umectare, un agent de alunecare, şi un lubrifiant, unde doza unitară cuprinde aproximativ 12,7 mg din Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină, aproximativ 48 mg de tezacaftor în mod substanţial amorf sau amorf, şi aproximativ 150 mg de deutivacaftor amorf sau în mod substanţial amorf.

[0081] DEFINIŢII

[0082] Aşa cum este utilizat în acest document, termenul "ingredient farmaceutic activ" sau "API" se referă la un compus activ biologic. API utilizate în compoziţiile farmaceutice din invenţie includ doi compuşi corectori CF, bis((14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.24.13]heptan-7-il}etoxi)pirazol-1-il]-12,12-dimetil-2,2,4-trioxo-2λ6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo [17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaen-3-idă) de calciu, (sare de calciu de vanzacaftor) şi (R)-1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluor-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropancarboxamidă (tezacaftor), şi un potenţator CF, N-(2-(tert-butil)-5-hidroxi-4-(2-(metil-d3)propan-2-il-1,1,1,3,3,3-d6)fenil)-4-oxo-1,4-dihidrochinolină-3-carboxamidă (deutivacaftor).

[0083] Vanzacaftor

[0084] Aşa cum este utilizat în acest document, termenul "vanzacaftor" este folosit interschimbabil cu (14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}etoxi)-1H-pirazol-1-il]-12,12-dimetil-2λ6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaenă-2,2,4-trionă, care are următoarea structură:

[0085]

[0086] "Sare de calciu de vanzacaftor", aşa cum este utilizată în acest document, se referă la bis((14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.24.13]heptan-7-il}etoxi)pirazol-1-il]-12,12-dimetil-2,2,4-trioxo-2λ6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaen-3-ide) de calciu, o sare de calciu a vanzacaftorului.

[0087] Vanzacaftor este descris în Publicaţiile Internaţionale de Brevet WO 2019/161078, WO 2020/102346, WO 2021/030554, WO 2021/030552, WO 2022/036060, WO 2022/125826. Aceste publicaţii descriu, de asemenea, metode de fabricare a vanzacaftorului, şi demonstrează că vanzacaftorul este un corector CFTR terapeutic. WO 2021/030552 descrie, de asemenea, metode de fabricare a Formei D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor.

[0088] În unele variante de realizare, Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor este caracterizată printr-o difractogramă de raze X pe pulbere având semnale la 6,1 ± 0,2 grade doi-teta, 16,2 ± 0,2 grade doi-teta, şi 22,8 ± 0,2 grade doi-teta. În unele variante de realizare, Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor este caracterizată printr-o difractogramă de raze X pe pulbere având (a) semnale la 6,1 ± 0,2 grade doi-teta, 16,2 ± 0,2 grade doi-teta, şi 22,8 ± 0,2 grade doi-teta; şi (b) unul sau mai multe semnale selectate dintre 5,5 ± 0,2 grade doi-teta, 15,5 ± 0,2 grade doi-teta, 19,7 ± 0,2 grade doi-teta, 21,5 ± 0,2 grade doi-teta, 22,1 ± 0,2 grade doi-teta, 23,0 ± 0,2 grade doi-teta, şi 27,6 ± 0,2 grade doi-teta.

[0089] În unele variante de realizare, Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor este caracterizată printr-o difractogramă de raze X pe pulbere având (a) semnale la 6,1 ± 0,2 grade doi-teta, 16,2 ± 0,2 grade doi-teta, şi 22,8 ± 0,2 grade doi-teta; şi (b) două sau mai multe semnale selectate dintre 5,5 ± 0,2 grade doi-teta, 15,5 ± 0,2 grade doi-teta, 19,7 ± 0,2 grade doi-teta, 21,5 ± 0,2 grade doi-teta, 22,1 ± 0,2 grade doi-teta, 23,0 ± 0,2 grade doi-teta, şi 27,6 ± 0,2 grade doi-teta. În unele variante de realizare, Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor este caracterizată printr-o difractogramă de raze X pe pulbere având (a) semnale la 6,1 ± 0,2 grade doi-teta, 16,2 ± 0,2 grade doi-teta, şi 22,8 ± 0,2 grade doi-teta; şi (b) trei sau mai multe semnale selectate dintre 5,5 ± 0,2 grade doi-teta, 15,5 ± 0,2 grade doi-teta, 19,7 ± 0,2 grade doi-teta, 21,5 ± 0,2 grade doi-teta, 22,1 ± 0,2 grade doi-teta, 23,0 ± 0,2 grade doi-teta, şi 27,6 ± 0,2 grade doi-teta. În unele variante de realizare, Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor este caracterizată printr-o difractogramă de raze X pe pulbere având (a) semnale la 6,1 ± 0,2 grade doi-teta, 16,2 ± 0,2 grade doi-teta, şi 22,8 ± 0,2 grade doi-teta; şi (b) patru sau mai multe semnale selectate dintre 5,5 ± 0,2 grade doi-teta, 15,5 ± 0,2 grade doi-teta, 19,7 ± 0,2 grade doi-teta, 21,5 ± 0,2 grade doi-teta, 22,1 ± 0,2 grade doi-teta, 23,0 ± 0,2 grade doi-teta, şi 27,6 ± 0,2 grade doi-teta.

[0090] În unele variante de realizare, Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor este caracterizată printr-o difractogramă de raze X pe pulbere având semnale la 6,1 ± 0,2 grade doi-teta, 16,2 ± 0,2 grade doi-teta, şi 22,8 ± 0,2 grade doi-teta, şi 27,6 ± 0,2 grade doi-teta. În unele variante de realizare, Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor este caracterizată printr-o difractogramă de raze X pe pulbere având semnale la 6,1 ± 0,2 grade doi-teta, 15,5 ± 0,2 grade doi-teta, 16,2 ± 0,2 grade doi-teta, 19,7 ± 0,2 grade doi-teta, 22,8 ± 0,2 grade doi-teta, şi 27,6 ± 0,2 grade doi-teta.

[0091] În unele variante de realizare, Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor este caracterizată printr-o difractogramă de raze X pe pulbere în mod substanţial similară cu cea din FIG. 1.

[0092] Tezacaftor

[0093] Aşa cum este utilizat în acest document, termenul "tezacaftor" este folosit interschimbabil cu (R)-1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluor-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropancarboxamidă. Tezacaftorul poate fi reprezentat ca având următoarea structură:

[0094]

[0095] Tezacaftorul a fost descris anterior în publicaţia de brevet de invenţie din Statele Unite US 2009/0131492, şi publicaţiile internaţionale de brevet de invenţie WO 2011/119984 şi WO 2015/160787.

[0096] Deutivacaftor

[0097] Aşa cum este utilizat în acest document, termenul "deutivacaftor" este folosit interschimbabil cu N-(2-(tert-butil)-5-hidroxi-4-(2-(metil-d3)propan-2-il-1,1,1,3,3,3-d6)fenil)-4-oxo-1,4-dihidrochinolină-3-carboxamidă. Deutivacaftorul are următoarea structură:

[0098]

[0099] Deutivacaftorul a fost descris anterior în publicaţiile internaţionale de brevet de invenţie WO 2012/158885, WO 2017/053455, WO 2017/053711, WO 2018/080591, şi WO 2019/109021.

[0100] Termenii "aproximativ" şi "cu aproximaţie", atunci când sunt utilizaţi în legătură cu doze, cantităţi, sau procente în greutate ale ingredientelor unei compoziţii sau ale unei forme de dozare, includ valoarea unei doze, cantităţi, sau procente în greutate specificate, sau un interval al dozei, cantităţii sau procentelor în greutate care este recunoscut de o persoană cu competenţe obişnuite în domeniul de specialitate ca oferind un efect farmacologic echivalent cu cel obţinut din doza, cantitatea sau procentul în greutate specificate. Termenii "aproximativ" şi "cu aproximaţie" se pot referi la o eroare acceptabilă pentru o valoare numerică particulară (de exemplu, greutate, dimensiune, cantitate, procent în greutate, sau durată de timp), aşa cum este determinată de o persoană cu competenţe în domeniul de specialitate, care depinde parţial de modul în care valorile sunt măsurate sau determinate. În unele variante de realizare, termenii "aproximativ" şi "cu aproximaţie" înseamnă în limita a 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, sau 0,5% dintr-o valoare dată sau un interval dat. În unele variante de realizare, termenii "aproximativ" şi "cu aproximaţie" înseamnă în limita a 10% dintr-o valoare dată sau un interval dat. În unele variante de realizare, termenii "aproximativ" şi "cu aproximaţie" înseamnă în limita a 15% dintr-o valoare dată sau un interval dat. În unele variante de realizare, termenii "aproximativ" şi "cu aproximaţie" înseamnă în limita a 20% dintr-o valoare dată sau un interval dat. În unele variante de realizare, termenii "aproximativ" şi "cu aproximaţie" înseamnă în limita a 25% dintr-o valoare dată sau un interval dat. Aşa cum este utilizat în acest document, simbolul "~" care apare imediat înaintea unei valori numerice are aceeaşi semnificaţie ca termenii "aproximativ" şi "cu aproximaţie".

[0101] Aşa cum se utilizează în acest document, "CFTR" sau "proteină CFTR" reprezintă proteina regulatoare a conductanţei transmembranare pentru fibroza chistică.

[0102] Aşa cum este utilizat în acest document, termenul "modulator" se referă la un compus care creşte activitatea unui compus biologic, cum ar fi o proteină. Pentru exemplificare, un modulator CFTR este un compus care creşte activitatea CFTR. Creşterea activităţii care rezultă în urma unui modulator CFTR include, dar nu se limitează la, compuşi care corectează, potenţează, stabilizează şi/sau amplifică CFTR.

[0103] Aşa cum este utilizat în acest document, un "potenţiator CF" se referă la un compus care prezintă activitate biologică caracterizată prin creşterea funcţionalităţii de control de poartă (gating) a proteinei CFTR mutante prezente la suprafaţa celulei până la niveluri aproximativ de tip sălbatic (adică, un compus care amplifică sau induce activitatea de canal a proteinei CFTR situată la suprafaţa celulei, rezultând o activitate funcţională crescută). Deutivacaftor dezvăluit în acest document este un potenţiator CFTR.

[0104] Aşa cum este utilizat în acest document, termenul "corector CFTR" se referă la un compus care amplifică sau induce cantitatea de proteină CFTR funcţională la suprafaţa celulei, rezultând o activitate funcţională crescută. Vanzacaftor şi tezacaftor dezvăluiţi în acest document sunt corectori CFTR.

[0105] Termenii "pacient" şi "subiect" sunt utilizaţi interschimbabil şi se referă la un animal, inclusiv oameni.

[0106] Aşa cum sunt utilizaţi în acest document, termenii "tratament", "tratare", şi alţii asemenea, înseamnă în general ameliorarea CF sau a simptomelor acesteia sau diminuarea severităţii CF sau a unuia sau mai multor simptome ale CF la un subiect. "Tratament", aşa cum este utilizat în acest document, include, dar nu se limitează la, următoarele: creşterea crescută a subiectului, creşterea în greutate, reducere a mucusului în plămâni, funcţie pancreatică şi/sau hepatică îmbunătăţită, reducere a infecţiilor toracice, şi/sau reduceri ale tusei sau dificultăţilor de respiraţie. Îmbunătăţirile sau diminuarea severităţii oricăruia dintre aceste simptome pot fi evaluate cu uşurinţă în conformitate cu metodele şi tehnicile standard cunoscute în domeniul de specialitate.

[0107] Aşa cum este utilizat în acest document, termenul "în combinaţie cu", atunci când se referă la doi sau mai mulţi compuşi, agenţi, sau ingrediente farmaceutice active suplimentare, înseamnă administrarea către pacient a doi sau mai mulţi compuşi, agenţi, sau ingrediente farmaceutice active, înainte de, concomitent cu, sau ulterior unul faţă de celălalt.

[0108] Aşa cum este utilizat în acest document, termenul "amorf" se referă la un material solid care nu are o ordine pe distanţe lungi în poziţia moleculelor sale. Solidele amorfe sunt în general lichide super-răcite în care moleculele sunt aranjate într-un mod aleatoriu, astfel încât nu există un aranjament bine definit, de exemplu, împachetare moleculară, şi nicio ordine pe distanţe lungi. Solidele amorfe sunt în general izotrope, adică prezintă proprietăţi similare în toate direcţiile şi nu au puncte de topire definite. Pentru exemplificare, un material amorf este un material solid care nu are vârf cristalin caracteristic ascuţit (vârfuri cristaline caracteristice ascuţite) în modelul său de difracţie cu raze X pe pulbere (XRPD) (adică nu este cristalin aşa cum este determinat prin XRPD). În schimb, în modelul său XRPD apar unul sau mai multe vârfuri largi (de exemplu, halouri). Vârfurile largi sunt caracteristice unui solid amorf. A se vedea US 2004/0006237 pentru o comparaţie a XRPD-urilor unui material amorf şi ale unui material cristalin. În unele variante de realizare, un material solid poate cuprinde un compus amorf, iar materialul poate fi caracterizat, pentru exemplificare, prin lipsa unui vârf cristalin caracteristic ascuţit (unor vârfuri cristaline caracteristice ascuţite) în spectrul său XRPD (adică materialul nu este cristalin, ci este amorf, aşa cum este determinat prin XRPD). În schimb, în modelul XRPD al materialului pot apărea unul sau mai multe vârfuri largi (de exemplu, halouri). A se vedea US 2004/0006237 pentru o comparaţie a XRPD-urilor unui material amorf şi ale unui material cristalin. Un material solid, care cuprinde un compus amorf, poate fi caracterizat, pentru exemplificare, printr-un interval de temperatură mai larg pentru topirea materialului solid, în comparaţie cu intervalul pentru topirea unui solid cristalin pur. Pentru a caracteriza formele cristaline sau amorfe pot fi utilizate alte tehnici, cum ar fi, pentru exemplificare, spectroscopia Raman, spectroscopia în infraroşu, şi RMN-ul în stare solidă.

[0109] În unele variante de realizare, un material solid poate cuprinde un amestec de solide cristaline şi solide amorfe. Un material solid preparat pentru a cuprinde un compus amorf poate conţine, de asemenea, pentru exemplificare, până la aproximativ 30% dintr-un solid cristalin. Un material solid preparat pentru a cuprinde un compus amorf poate conţine, de asemenea, pentru exemplificare, până la 30% dintr-un solid cristalin. În unele variante de realizare, un material solid preparat pentru a cuprinde un compus amorf poate conţine, de asemenea, pentru exemplificare, până la 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 2%, aproximativ 25%, aproximativ 20%, aproximativ 15%, aproximativ 10%, aproximativ 5%, sau aproximativ 2% dintr-un solid cristalin. În variantele de realizare în care materialul solid conţine un amestec de solide cristaline şi solide amorfe, datele de caracterizare, cum ar fi XRPD, pot conţine indicatori atât pentru solidele cristaline, cât şi pentru cele amorfe.

[0110] Aşa cum este utilizat în acest document, termenul "în mod substanţial amorf" se referă la un material solid care are o ordine pe distanţe lungi mică sau care nu are o ordine pe distanţe lungi în poziţia moleculelor sale. Pentru exemplificare, materialele în mod substanţial amorfe au o cristalinitate mai mică de aproximativ 15% (de exemplu, cristalinitate mai mică de aproximativ 10% sau cristalinitate mai mică de aproximativ 5%). Este remarcat, de asemenea, faptul că termenul "în mod substanţial amorf" include descriptorul "amorf", care se referă la materiale care nu au cristalinitate (0%).

[0111] Aşa cum este utilizat în acest document, termenul "dispersie" se referă la un sistem dispers în care o substanţă, faza dispersată, este distribuită, în unităţi discrete, într-o a doua substanţă (faza continuă sau vehiculul). Dimensiunea fazei dispersate poate varia considerabil (de exemplu, molecule individuale, particule coloidale de dimensiuni nanometrice, până la mai mulţi microni în dimensiune). În general, fazele dispersate pot fi solide, lichide sau gaze. În cazul unei dispersii solide, faza dispersată şi cea continuă sunt ambele solide. În această invenţie, o dispersie solidă poate include un medicament amorf într-un polimer amorf sau un medicament amorf într-un polimer cristalin. În unele variante de realizare, o dispersie solidă include medicamentul care constituie faza dispersată, iar polimerul constituie faza continuă.

[0112] Aşa cum este utilizat în acest document, termenul "dispersie solidă" se referă în general la o dispersie solidă de două sau mai multe componente. În unele variante de realizare, o dispersie solidă cuprinde un singur API (de exemplu, tezacaftor sau deutivacaftor). În unele variante de realizare, În unele variante de realizare, dispersia solidă cuprinde două API (de exemplu, tezacaftor şi deutivacaftor). În unele variante de realizare, dispersia solidă conţine un polimer, dar posibil să conţină alte componente, cum ar fi agenţi tensioactivi sau alţi excipienţi farmaceutici, unde medicamentul (medicamentele) (de exemplu, tezacaftor şi/sau deutivacaftor) este (sunt) în mod substanţial amorf(e) (de exemplu, având aproximativ 15% sau mai puţin (de exemplu, aproximativ 10% sau mai puţin, sau aproximativ 5% sau mai puţin) de medicament cristalin) sau amorf(e) (adică, neavând medicament cristalin), iar stabilitatea fizică şi/sau dizolvarea şi/sau solubilitatea medicamentului în mod substanţial amorf sau amorf este îmbunătăţită de celelalte componente. Dispersiile solide includ în mod obişnuit un compus dispersat într-un mediu purtător adecvat, cum ar fi un purtător în stare solidă. Pentru exemplificare, un purtător cuprinde un polimer (de exemplu, un polimer solubil în apă sau un polimer parţial solubil în apă) şi poate include opţional excipienţi cum ar fi excipienţii funcţionali (de exemplu, unul sau mai mulţi agenţi tensioactivi) sau excipienţii nefuncţionali (de exemplu, unul sau mai multe materiale de umplutură). O altă dispersie solidă exemplificativă este un co-precipitat sau o co-topitură de tezacaftor şi/sau deutivacaftor, cuprinzând opţional cel puţin un polimer.

[0113] Aşa cum este utilizată în acest document, "cristalinitate" se referă la gradul de ordine structurală într-un solid. Pentru exemplificare, un material în mod substanţial amorf are o cristalinitate mai mică de aproximativ 15%, sau structura sa în stare solidă este mai mică de aproximativ 15% cristalină. Într-un alt exemplu, un material complet amorf are cristalinitate zero (0%).

[0114] Aşa cum sunt utilizaţi în acest document, termenii "difractogramă de raze X în pulbere", "model de difracţie de raze X în pulbere", "model XRPD", "spectru XRPD" se referă interschimbabil la un model obţinut experimental care reprezintă grafic poziţiile semnalului (pe abscisă) versus intensităţile semnalului (pe ordonată). Pentru un material amorf, o difractogramă de raze X în pulbere poate include unul sau mai multe semnale largi; şi pentru un material cristalin, o difractogramă de raze X în pulbere poate include unul sau mai multe semnale, fiecare identificat prin valoarea sa unghiulară aşa cum este măsurată în grade 2θ (° 2θ), reprezentată pe abscisa unei difractograme de raze X în pulbere, care poate fi exprimată ca "un semnal la ... grade doi-teta", "un semnal la [o] valoare (valori) doi-teta de ..." şi/sau "un semnal la cel puţin ... valoare (valori) doi-teta selectată (selectate) dintre ...."

[0115] Un "semnal" sau "vârf", aşa cum este utilizat în acest document, se referă la un punct din modelul XRPD unde intensitatea aşa cum este măsurată în numărători este la un maxim local. O persoană cu competenţe obişnuite în domeniul de specialitate ar recunoaşte că unul sau mai multe semnale (sau vârfuri) dintr-un model XRPD se poate (pot) suprapune şi, pentru exemplificare, poate (pot) să nu fie evident(e) cu ochiul liber. Într-adevăr, o persoană cu competenţe obişnuite în domeniul de specialitate ar recunoaşte că unele metode recunoscute în domeniul de specialitate sunt capabile de, şi adecvate pentru a determina dacă un semnal există într-un model, cum ar fi rafinarea Rietveld.

[0116] Aşa cum este utilizat în acest document, "un semnal la ... grade doi-teta" se referă la poziţiile de reflexie a razelor X, aşa cum sunt măsurate şi observate în experimentele de difracţie cu raze X în pulbere (° 2θ).

[0117] Repetabilitatea valorilor unghiulare măsurate este în intervalul de ± 0,2° 2θ, adică, valoarea unghiulară poate fi la valoarea unghiulară indicată + 0,2 grade doi-teta, valoarea unghiulară - 0,2 grade doi-teta, sau orice valoare între aceste două puncte finale (valoarea unghiulară + 0,2 grade doi-teta şi valoarea unghiulară - 0,2 grade doi-teta).

[0118] Aşa cum este utilizat în acest document, termenul "granulă" se referă la compoziţii farmaceutice sub formă de particule solide, adecvate pentru administrare la pacienţii care au dificultăţi la înghiţirea tabletelor sau capsulelor mari, cum ar fi, de exemplu, pacienţii pediatrici. Aşa cum este utilizată în acest document, "granulă" este echivalentă cu termeni similari, cum ar fi minitablete, pulverizări, peleţi, mărgele, particule, particule atmosferice, şi pastile, o multitudine dintre acestea putând fi conţinute în capsule, săculeţe, pachete, pliculeţe, sticle, sau ambalaje blister pentru a furniza o formă de dozare unitară.

[0119] Aşa cum sunt utilizate în acest document, "formă de doză unitară" şi "formă de dozare unitară" sunt utilizate interschimbabil pentru a se referi la un ambalaj (de exemplu, o capsulă, pachet, pliculeţ, sau un săculeţ) care conţine o multitudine de granule, forma de doză solidă conţinând o cantitate specificată (adică o doză unitară) de API (de exemplu, vanzacaftor, tezacaftor, şi/sau deutivacaftor) per administrare.

[0120] Aşa cum este utilizat în acest document, un "excipient" este un ingredient inactiv într-o compoziţie farmaceutică. Exemplele de excipienţi includ un material de umplutură, un îndulcitor, un dezintegrant, un agent de alunecare, un lubrifiant, şi altele asemenea.

[0121] Aşa cum este utilizat în acest document, un "diluant" sau un "material de umplutură" este un excipient care adaugă volum unei compoziţii farmaceutice. Exemplele de materiale de umplutură includ manitol, lactoză, celuloze, cum ar fi celuloza microcristalină şi etil celuloza, acetat de celuloză, carbonat de calciu, amidon de cartofi, sorbitol, alcooli polihidrici, dextroză, sau combinaţii ale acestora.

[0122] Aşa cum este utilizat în acest document, un "agent de dezintegrare" este un excipient care hidratează o compoziţie farmaceutică şi ajută la dispersia tabletei. Exemplele de dezintegranţi includ croscarmeloza sodică şi/sau amidon glicolatul de sodiu.

[0123] Aşa cum este utilizat în acest document, un "îndulcitor" este un excipient care conferă unei compoziţii farmaceutice un gust dulce şi/sau maschează alte gusturi neplăcute. Exemplele de îndulcitori includ sucraloza, sorbitolul, xilitolul, şi combinaţii ale acestora.

[0124] Aşa cum este utilizat în acest document, un "agent de alunecare" este un excipient care conferă unei compoziţii farmaceutice proprietăţi de curgere îmbunătăţite. Exemplele de agenţi de alunecare includ silice coloidal, silice precipitat şi/sau talc.

[0125] Aşa cum este utilizat în acest document, un "colorant" este un excipient care conferă unei compoziţii farmaceutice o culoare dorită. Exemplele de coloranţi includ pigmenţi disponibili comercial, cum ar fi FD&C Blue # 1 Aluminum Lake, FD&C Blue #2, alte culori FD&C Blue, dioxid de titan, oxid de fier, şi/sau combinaţii ale acestora.

[0126] Aşa cum este utilizat în acest document, un "lubrifiant" este un excipient care este adăugat la compoziţiile farmaceutice pentru a minimiza aderenţa la suprafeţe, în special pentru compoziţiile farmaceutice care sunt presate în granule. Lubrifiantul ajută la ejectarea unei granule a unei compoziţii farmaceutice dintr-o matriţă de compresie. Exemplele de lubrifianţi includ stearatul de magneziu, acidul stearic (stearină), uleiul hidrogenat, stearil fumaratul de sodiu, sau orice combinaţie a acestora.

[0127] Aşa cum este utilizat în acest document, "diametrul mediu al particulei" este diametrul mediu al particulei măsurat folosind tehnici precum împrăştierea luminii laser, analiza imaginilor, sau analiza prin sită.

[0128] Aşa cum este utilizată în acest document, "densitatea volumetrică" este masa particulelor de material împărţită la volumul total pe care îl ocupă particulele. Volumul total include volumul particulelor, volumul golurilor inter-particule şi volumul porilor interni. Densitatea volumetrică nu este o proprietate intrinsecă a unui material; se poate modifica în funcţie de modul în care este procesat materialul.

[0129] Aşa cum este utilizată în acest document, un "agent de umectare" sau "agent tensioactiv" este un excipient care conferă compoziţiilor farmaceutice o solubilitate şi/sau umectabilitate îmbunătăţite. Exemplele de agenţi de umectare includ lauril sulfatul de sodiu (SLS), stearil fumaratul de sodiu (SSF), mono-oleatul de sorbitan de polioxietilenă 20 (de exemplu, Tween™), sau orice combinaţie a acestora.

[0130] Deutivacaftor este deuteriu marcat cu (2H). În structurile chimice, deuteriul este reprezentat ca "D."

[0131] Concentraţia izotopului (izotopilor) (de exemplu, deuteriu) încorporat (încorporaţi) în ivacaftor poate fi definită prin factorul de îmbogăţire izotopică. Termenul "factor de îmbogăţire izotopică", aşa cum este utilizat în acest document, înseamnă raportul dintre abundenţa izotopică şi abundenţa naturală a unui izotop specificat. În unele variante de realizare, dacă un substituent într-un compus din dezvăluire este denumit deuteriu, un astfel de compus are un factor de îmbogăţire izotopică pentru fiecare atom de deuteriu desemnat de cel puţin 3500 (încorporare de deuteriu de 52,5% la fiecare atom de deuteriu desemnat), cel puţin 4000 (încorporare de deuteriu de 60%), cel puţin 4500 (încorporare de deuteriu de 67,5%), cel puţin 5000 (încorporare de deuteriu de 75%), cel puţin 5500 (încorporare de deuteriu de 82,5%), cel puţin 6000 (încorporare de deuteriu de 90%), cel puţin 6333,3 (încorporare de deuteriu de 95%), cel puţin 6466,7 (încorporare de deuteriu de 97%), cel puţin 6600 (încorporare de deuteriu de 99%), sau cel puţin 6633,3 (încorporare de deuteriu de 99,5%).

[0132] DESCRIEREA DETALIATĂ A INVENŢIEI

[0133] Prezenta invenţie se referă la compoziţii farmaceutice care conţin bis((14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.24.13]heptan-7-il}etoxi)pirazol-1-il]-12,12-dimetil-2,2,4-trioxo-2λ6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaen-3-idă) de calciu (sare de calciu de vanzacaftor), (R)-1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluor-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropancarboxamidă (tezacaftor), şi N-(2-(tert-butil)-5-hidroxi-4-(2-(metil-d3)propan-2-il-1,1,1,3,3,3-d6)fenil)-4-oxo-1,4-dihidrochinolină-3-carboxamidă (deutivacaftor), inclusiv formulări ale compoziţiilor solide în granule, metode pentru fabricarea şi procesarea granulelor, şi metode pentru tratarea fibrozei chistice utilizând compoziţiile farmaceutice. În unele variante de realizare, sarea de calciu de vanzacaftor este Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină. În unele variante de realizare, tezacaftorul este tezacaftor amorf într-o dispersie solidă. În unele variante de realizare, deutivacaftorul este tezacaftor amorf într-o dispersie solidă.

[0134] DISPERSII SOLIDE

[0135] În unele variante de realizare, compoziţiile farmaceutice dezvăluite în acest document cuprind o primă dispersie solidă care cuprinde tezacaftor amorf şi o a doua dispersie solidă care cuprinde deutivacaftor amorf. În unele variante de realizare, una sau ambele dispersii solide sunt dispersii uscate prin pulverizare.

[0136] În unele variante de realizare, fiecare dintre prima şi a doua dispersie solidă cuprinde în mod independent o multitudine de particule având un diametru mediu al particulelor de 5 până la 100 de microni. În unele variante de realizare, fiecare dintre prima şi a doua dispersie solidă cuprinde în mod independent o multitudine de particule având un diametru mediu al particulelor de 15 până la 40 de microni. În unele variante de realizare, fiecare dintre prima şi a doua dispersie solidă cuprinde în mod independent o multitudine de particule având un diametru mediu al particulelor de 15 microni. În unele variante de realizare, fiecare dintre prima şi a doua dispersie solidă cuprinde în mod independent o multitudine de particule având un diametru mediu al particulelor de aproximativ 5 până la aproximativ 100 de microni. În unele variante de realizare, fiecare dintre prima şi a doua dispersie solidă cuprinde în mod independent o multitudine de particule având un diametru mediu al particulelor de aproximativ 15 până la aproximativ 40 de microni. În unele variante de realizare, fiecare dintre prima şi a doua dispersie solidă cuprinde în mod independent o multitudine de particule având un diametru mediu al particulelor de aproximativ 15 microni.

[0137] În unele variante de realizare, dispersiile solide şi dispersiile uscate prin pulverizare din dezvăluire pot cuprinde alţi excipienţi, cum ar fi polimeri şi/sau agenţi tensioactivi. Pot fi utilizaţi orice polimeri şi agenţi tensioactivi cunoscuţi în domeniul de specialitate. Anumiţi polimeri şi agenţi tensioactivi exemplificativi sunt descrişi mai jos.

[0138] Dispersiile solide de tezacaftor amorf şi/sau deutivacaftor amorf pot fi preparate prin orice metodă adecvată cunoscută în domeniul de specialitate, de exemplu, uscare prin pulverizare, liofilizare, topire la cald, sau tehnici de criosfărâmare/criomăcinare. De obicei, astfel de tehnici de uscare prin pulverizare, liofilizare, topire la cald sau criosfărâmare/criomăcinare au ca rezultat o formă amorfă de API (de exemplu, tezacaftor şi deutivacaftor).

[0139] Uscarea prin pulverizare este un proces care transformă o alimentare lichidă într-o formă de particule uscate. Opţional, pentru a reduce solvenţii reziduali la niveluri acceptabile farmaceutic poate fi utilizat un proces secundar de uscare, cum ar fi uscarea în pat fluidizat sau uscarea în vid. De obicei, uscarea prin pulverizare implică punerea în contact a unei suspensii sau soluţii lichide foarte dispersate şi a unui volum suficient de gaz fierbinte pentru a produce evaporarea şi uscarea picăturilor de lichid. Preparatul care urmează să fie uscat prin pulverizare poate fi orice soluţie, suspensie grosieră, nămol, dispersie coloidală, sau pastă care poate fi atomizată folosind aparatul de uscare prin pulverizare selectat. Într-o procedură, preparatul este pulverizat într-un curent de gaz filtrat cald care evaporă solventul şi transportă produsul uscat către un colector (de exemplu, un ciclon). Gazul uzat este apoi evacuat împreună cu solventul sau, alternativ, aerul uzat este trimis către un condensator pentru a capta şi, eventual, recicla solventul. Pentru a efectua uscarea prin pulverizare pot fi utilizate tipuri de aparate disponibile în comerţ. Pentru exemplificare, uscătoare prin pulverizare comerciale sunt fabricate de Buchi Ltd. şi Niro (de exemplu, linia PSD de uscătoare prin pulverizare fabricate de Niro) (a se vedea US 2004/0105820; US 2003/0144257).

[0140] Tehnici şi metode pentru uscare prin pulverizare pot fi găsite în Perry's Chemical Engineering Handbook, ediţia a 6-a, R. H. Perry, D. W. Green & J. O. Maloney, ed., McGraw-Hill book co. (1984); şi Marshall, "Atomization and Spray-Drying," 50, Chem. Eng. Prog. Monogr. seria 2 (1954).

[0141] Îndepărtarea solventului poate necesita o etapă ulterioară de uscare, cum ar fi uscarea în tavă, uscarea în pat fluidizat, uscarea în vid, uscarea cu microunde, uscarea în tambur rotativ sau uscarea biconică în vid. Într-o variantă de realizare, dispersiile solide şi dispersiile uscate prin pulverizare din dezvăluire sunt uscate în pat fluidizat. Într-un proces, solventul include un solvent volatil, pentru exemplificare un solvent având un punct de fierbere mai mic de 100°C. În unele variante de realizare, solventul include un amestec de solvenţi, pentru exemplificare un amestec de solvenţi volatili sau un amestec de solvenţi volatili şi nevolatili. În cazul în care se utilizează amestecuri de solvenţi, amestecul poate include unul sau mai mulţi solvenţi nevolatili, pentru exemplificare, unde solventul nevolatil este prezent în amestec la mai puţin de 15%, de exemplu, mai puţin de 12%, mai puţin de 10%, mai puţin de 8%, mai puţin de 5%, mai puţin de 3%, sau mai puţin de 2%. În cazul în care se utilizează amestecuri de solvenţi, amestecul poate include, de asemenea, unul sau mai mulţi solvenţi nevolatili, pentru exemplificare, unde solventul nevolatil este prezent în amestec la mai puţin de aproximativ 15%, de exemplu, mai puţin de aproximativ 12%, mai puţin de aproximativ 10%, mai puţin de aproximativ 8%, mai puţin de aproximativ 5%, mai puţin de aproximativ 3%, sau mai puţin de aproximativ 2%.

[0142] Dimensiunea particulelor şi intervalul de temperatură de uscare pot fi modificate pentru a prepara o dispersie solidă optimă. Aşa cum ar fi de apreciat de specialiştii în domeniu, o dimensiune mică a particulelor ar duce la o îndepărtare îmbunătăţită a solventului. Cu toate acestea, s-a constatat că particulele mai mici pot avea ca rezultat o densitate volumetrică scăzută, care în anumite circumstanţe nu oferă dispersii solide optime pentru procesare ulterioară.

[0143] O dispersie solidă (de exemplu, o dispersie uscată prin pulverizare) dezvăluită în acest document poate include opţional un agent tensioactiv. Un agent tensioactiv sau un amestec de agenţi tensioactivi ar reduce, în general, tensiunea interfacială dintre dispersia solidă şi un mediu apos. Un agent tensioactiv corespunzător sau un amestec de agenţi tensioactivi corespunzător poate, de asemenea, să îmbunătăţească solubilitatea apoasă şi biodisponibilitatea API (API-urilor) (de exemplu, tezacaftor amorf şi/sau deutivacaftor amorf) dintr-o dispersie solidă. Agenţii tensioactivi pentru utilizare în legătură cu dezvăluirea includ, dar nu se limitează la, esteri ai acizilor graşi cu sorbitan (de exemplu, Spans®), esteri ai acizilor graşi cu sorbitan de polioxietilenă (de exemplu, Tween®), lauril sulfat de sodiu (SLS), dodecilbenzen sulfonat de sodiu (SDBS), sulfosuccinat de sodiu dioctil (docusat de sodiu), sare de sodiu a acidului dioxicolic (DOSS), monostearat de sorbitan, tristearat de sorbitan, bromură de hexadeciltrimetil amoniu (HTAB), N-lauroilsarcozină de sodiu, oleat de sodiu, miristat de sodiu, stearat de sodiu, palmitat de sodiu, Gelucire 44/14, acid etilendiamină tetraacetic (EDTA), succinat de vitamina E d-alfa tocoferil polietilenă glicol 1000 (TPGS), lecitină, monohidrat monosodic al acidului glutanic, labrasol, gliceride caprilice/caprice PEG 8, transcutol, monoetil eter de dietilen glicol, Solutol HS-15, polietilen glicol/hidroxistearat, acid taurocolic, Pluronic F68, Pluronic F108, şi Pluronic F127 (sau oricare alţi co-polimeri polioxietilenă-polioxipropilenă (Pluronics®) sau gliceride poliglicolizate saturate (Gelucirs®)). Exemple specifice de astfel de agenţi tensioactivi care pot fi utilizaţi în legătură cu această dezvăluire includ, dar nu se limitează la, Span 65, Span 25, Tween 20, Capryol 90, Pluronic F108, lauril sulfat de sodiu (SLS), Vitamina E TPGS, pluronice şi copolimeri.

[0144] În unele variante de realizare, SLS este utilizat ca un agent tensioactiv în dispersia solidă de deutivacaftor amorf. Cantitatea de agent tensioactiv (de exemplu, SLS) în raport cu greutatea totală a dispersiei solide poate fi între 0,1% w/w şi 15% w/w. Pentru exemplificare, aceasta este de la 0,5% w/w până la 10% w/w, cum ar fi de la 0,5% w/w până la 5% w/w, de exemplu, 0,5% w/w până la 4% w/w, 0,5% w/w până la 3% w/w, 0,5% w/w până la 2% w/w, 0,5% w/w până la 1% w/w, sau 0,5% w/w. În anumite variante de realizare, cantitatea de agent tensioactiv în raport cu greutatea totală a dispersiei solide este de cel puţin 0,1% w/w sau cel puţin 0,5% w/w. În unele variante de realizare, agentul tensioactiv este SLS într-o cantitate de 0,5% în greutate. Cantitatea de agent tensioactiv (de exemplu, SLS) în raport cu greutatea totală a dispersiei solide poate fi, de asemenea, între aproximativ 0,1% w/w şi aproximativ 15% w/w. Pentru exemplificare, aceasta este de la aproximativ 0,5% w/w până la aproximativ 10% w/w, cum ar fi de la aproximativ 0,5% w/w până la aproximativ 5% w/w, de exemplu, aproximativ 0,5% w/w până la aproximativ 4% w/w, aproximativ 0,5% w/w până la aproximativ 3% w/w, aproximativ 0,5% w/w până la aproximativ 2% w/w, aproximativ 0,5% w/w până la aproximativ 1% w/w, sau aproximativ 0,5% w/w. În anumite variante de realizare, cantitatea de agent tensioactiv în raport cu greutatea totală a dispersiei solide este de cel puţin aproximativ 0,1% w/w sau cel puţin aproximativ 0,5% w/w. În unele variante de realizare, agentul tensioactiv este SLS într-o cantitate de aproximativ 0,5% în greutate.

[0145] Un alt aspect din dezvăluire furnizează o singură dispersie uscată prin pulverizare care cuprinde tezacaftor amorf şi deutivacaftor amorf, unde dispersia este preparată fără un polimer, şi unde dispersia uscată prin pulverizare este generată prin (i) furnizarea unui amestec care constă în esenţă din tezacaftor amorf şi deutivacaftor amorf şi un solvent; şi (ii) forţarea amestecului printr-o duză în condiţii de uscare prin pulverizare pentru a genera dispersia uscată prin pulverizare.

[0146] În unele variante de realizare, dispersiile solide pentru includere într-o compoziţie acceptabilă farmaceutic din dezvăluire pot fi preparate prin tehnici de uscare fără pulverizare, cum ar fi, pentru exemplificare, tehnicile de criosfărâmare/criomăcinare. O dispersie solidă care cuprinde tezacaftor amorf sau deutivacaftor amorf poate fi preparată, de asemenea, prin tehnici de extrudare prin topire la cald.

[0147] În unele variante de realizare, dispersiile solide (de exemplu, dispersiile uscate prin pulverizare) din dezvăluire cuprind un polimer (polimeri). În dezvăluire pot fi utilizaţi orice polimeri adecvaţi cunoscuţi în domeniul de specialitate. Polimerii adecvaţi exemplificativi includ polimeri selectaţi dintre polimeri pe bază de celuloză, polimeri pe bază de polioxietilenă, copolimeri polietilenă-propilen glicol, polimeri pe bază de vinil, polimeri pe bază de PEO-polivinil caprolactam, şi polimeri pe bază de polimetacrilat.

[0148] Polimerii pe bază de celuloză includ o metilceluloză, o hidroxipropil metilceluloză (HPMC) (hipromeloză), un ftalat de hipromeloză (HPMC-P), un succinat de acetat de hipromeloză, şi co-polimeri ai acestora. Polimerii pe bază de polioxietilenă includ un polietilen-propilen glicol, un polietilen glicol, un poloxamer, şi co-polimeri ai acestora. Polimerii pe bază de vinil includ o polivinilpirolidină (PVP), şi PVP/VA. Polimerii pe bază de PEO-polivinil caprolactam includ un copolimer grefat pe bază de polietilen glicol, acetat de polivinil, şi polivinilcaprolactamă (de exemplu, Soluplus®). Polimerii pe bază de polimetacrilat sunt polimeri cationici şi anionici sintetici de metacrilaţi de dimetilaminoetil, acid metacrilic, şi esteri ai acidului metacrilic în proporţii variabile. Mai multe tipuri sunt disponibile comercial şi pot fi obţinute sub formă de pulbere uscată, dispersie apoasă, sau soluţie organică. Exemplele de astfel de polimeri pe bază de polimetacrilat includ un poli(acid metacrilic, acrilat de etil) (1:1), un copolimer dimetilaminoetil metacrilat-metilmetacrilat, şi Eudragit®.

[0149] În unele variante de realizare, polimerul pe bază de celuloză este un succinat de acetat de hipromeloză (cunoscut, de asemenea, sub numele de succinat de acetat de hidroxipropil metilceluloză sau HMPCAS) şi o hipromeloză (cunoscută, de asemenea, sub numele de hidroxipropil metilceluloză sau HPMC), sau o combinaţie de succinat de acetat de hipromeloză şi o hipromeloză. HPMCAS este disponibilă în diferite grade, în funcţie de conţinutul de grupări acetil şi succinoil (% în greutate) din molecula de HPMCAS şi de dimensiunea particulelor. Pentru exemplificare, sunt disponibile gradele HPMCAS L, M, şi H. HPMCAS-H este un grad care conţine aproximativ 10-14% în greutate de grupări acetil şi aproximativ 4-8% în greutate de grupări succinoil. Fiecare grad HPMCAS este disponibil în două dimensiuni de particule, F (fine) şi G (granulare). HPMC este disponibilă în diferite tipuri (pentru exemplificare, HPMC tipurile E, F, J, şi K). HPMC tipul E înseamnă că există aproximativ 28-30% grupări metoxi şi aproximativ 7-12% grupări hidroxipropoxi. Există diverse grade E care variază de la vâscozitate scăzută la ridicată. Pentru exemplificare, E3 înseamnă că vâscozitatea este de aproximativ 2,4-3,6 milipascali secunde (mPa·s) pentru HPMC măsurată la 2% în apă la 20°C; E15 înseamnă că vâscozitatea este de aproximativ 12-18 mPa·s pentru HPMC măsurată la 2% în apă la 20°C; şi E50 înseamnă că vâscozitatea este de aproximativ 40-60 mPa·s pentru HPMC măsurată la 2% în apă la 20°C.

[0150] În unele variante de realizare, polimerul pe bază de celuloză este un succinat de acetat de hipromeloză şi o hipromeloză, sau o combinaţie de succinat de acetat de hipromeloză şi o hipromeloză. În unele variante de realizare, polimerul pe bază de celuloză este hipromeloza E15, succinat de acetat de hipromeloză L sau succinat de acetat de hipromeloză H. În unele variante de realizare, polimerul pe bază de polioxietilenă sau copolimerul polietilenă-propilen glicol este un polietilen glicol sau un pluronic. În unele variante de realizare, polimerul pe bază de polioxietilenă sau copolimerul polietilenă-propilen glicol este polietilen glicol 3350 sau poloxamer 407. În unele variante de realizare, polimerul pe bază de vinil este un polimer pe bază de vinilpolivinilpirolidină, cum ar fi polivinilpirolidina K30 sau polivinilpirolidina VA 64. În unele variante de realizare, polimerul polimetacrilat este Eudragit® L100-55 sau Eudragit® E PO. În unele variante de realizare, polimerul este selectat (polimerii sunt selectaţi) dintre polimeri celulozici cum ar fi HPMC şi/sau HPMCAS.

[0151] Într-o variantă de realizare, un polimer este capabil să se dizolve în medii apoase. Solubilitatea polimerilor poate fi independentă de pH sau dependentă de pH. Aceştia din urmă includ unul sau mai mulţi polimeri enterici. Termenul "polimer enteric" se referă la un polimer care este preferenţial solubil în mediul mai puţin acid al intestinului în raport cu mediul mai acid al stomacului, pentru exemplificare, un polimer care este insolubil în medii apoase acide, dar solubil atunci când pH-ul este peste 5-6. Un polimer adecvat este inert chimic şi biologic. Pentru a îmbunătăţi stabilitatea fizică a dispersiilor solide, temperatura de tranziţie vitroasă (Tg) a polimerului este cât mai mare posibil. Pentru exemplificare, polimerii care au o temperatură de tranziţie vitroasă cel puţin egală cu, sau mai mare decât temperatura de tranziţie vitroasă a API. Alţi polimeri au o temperatură de tranziţie vitroasă care se situează între aproximativ 10°C şi aproximativ 15°C faţă de API.

[0152] Suplimentar, higroscopicitatea polimerilor este cât mai scăzută, de exemplu, mai mică de aproximativ 10%. În scopul comparaţiei în această aplicaţie, higroscopicitatea unui polimer sau a unei compoziţii este caracterizată la o umiditate relativă de aproximativ 60%. În unele variante de realizare preferate, polimerul are o absorbţie de apă mai mică de 10%, pentru exemplificare o absorbţie de apă mai mică de 9%, mai mică de 8%, mai mică de 7%, mai mică de 6%, mai mică de 5%, mai mică de 4%, mai mică de 3%, sau mai mică de 2%. Higroscopicitatea poate afecta, de asemenea, stabilitatea fizică a dispersiilor solide. În general, umiditatea adsorbită în polimeri poate reduce considerabil Tg a polimerilor, precum şi a dispersiilor solide rezultate, ceea ce va reduce în continuare stabilitatea fizică a dispersiilor solide, aşa cum s-a descris mai sus.

[0153] Într-o variantă de realizare, polimerul este un polimer solubil în apă sau mai mulţi polimeri solubili în apă sau un polimer parţial solubil în apă sau mai mulţi polimeri parţial solubili în apă. Polimerii solubili în apă sau parţial solubili în apă includ, dar nu se limitează la, derivaţi de celuloză (de exemplu, hidroxipropilmetilceluloză (HPMC), hidroxipropilceluloză (HPC)) sau etilceluloză; polivinilpirolidone (PVP); polietilen glicoli (PEG); alcooli polivinilici (PVA); acrilaţi, cum ar fi polimetacrilat (de exemplu, Eudragit® E); ciclodextrine (de exemplu, β-ciclodextrină) şi copolimeri şi derivaţi ai acestora, inclusiv, pentru exemplificare, PVP-VA (polivinilpirolidonă-acetat de vinil).

[0154] În unele variante de realizare, polimerul este hidroxipropilmetilceluloză (HPMC), cum ar fi HPMC E50, HPMC E15, sau HPMC E3.

[0155] Aşa cum a fost discutat în acest document, polimerul poate fi un polimer enteric dependent de pH. Astfel de polimeri enterici dependenţi de pH includ, dar nu se limitează la, derivaţi de celuloză (de exemplu, ftalat de acetat de celuloză (CAP)), ftalaţi de hidroxipropil metil celuloză (HPMCP), succinat de acetat de hidroxipropil metil celuloză (HPMCAS), carboximetilceluloză (CMC) sau o sare a acesteia (de exemplu, o sare de sodiu, cum ar fi (CMC-Na)); trimelitat de acetat de celuloză (CAT), ftalat de acetat de hidroxipropilceluloză (HPCAP), ftalat de acetat de hidroxipropilmetil-celuloză (HPMCAP), şi ftalat de acetat de metilceluloză (MCAP), sau polimetacrilaţi (de exemplu, Eudragit® S). În unele variante de realizare, polimerul este succinat de acetat de hidroxipropil metilceluloză (HPMCAS). În unele variante de realizare, polimerul este succinat de acetat de hidroxipropil metil celuloză de grad HG (HPMCAS-HG).

[0156] În încă o altă variantă de realizare, polimerul este un co-polimer polivinilpirolidonă, pentru exemplificare, un co-polimer vinilpirolidonă/acetat de vinil (PVP/VA).

[0157] În variantele de realizare în care tezacaftorul sau deutivacaftorul formează o dispersie solidă cu un polimer, pentru exemplificare cu o HPMC, HPMCAS sau un polimer PVP/VA, cantitatea de polimer în raport cu greutatea totală a dispersiei solide variază de la 0,1% până la 99% în greutate. Cu excepţia cazului în care este specificat în alt fel, procentele de medicament, polimer, şi alţi excipienţi aşa cum este descris în cadrul unei dispersii sunt date în procente în greutate. Cantitatea de polimer este de obicei de cel puţin 20%, şi de preferat de cel puţin 30%, pentru exemplificare, cel puţin 35%, cel puţin 40%, cel puţin 45%, sau 50% (de exemplu, 49,5%). Cantitatea este de obicei de 99% sau mai puţin, şi de preferat de 80% sau mai puţin, pentru exemplificare 75% sau mai puţin, 70% sau mai puţin, 65% sau mai puţin, 60% sau mai puţin, sau 55% sau mai puţin. Într-o variantă de realizare, polimerul este într-o cantitate de până la 50% din greutatea totală a dispersiei (şi chiar mai specific, între 40% şi 50%, cum ar fi 49%, 49,5%, sau 50%). Într-o variantă de realizare, polimerul este într-o cantitate de până la aproximativ 50% din greutatea totală a dispersiei (şi chiar mai specific, între aproximativ 40% şi aproximativ 50%, cum ar fi aproximativ 49%, aproximativ 49,5%, sau aproximativ 50%).

[0158] În unele variante de realizare, tezacaftorul (sau deutivacaftorul) şi polimerul sunt prezenţi în cantităţi aproximativ egale în greutate, pentru exemplificare fiecare dintre polimer şi medicament reprezintă jumătate din greutatea procentuală a dispersiei. Pentru exemplificare, polimerul este prezent în 49,5% în greutate, iar tezacaftor amorf (sau deutivacaftor amorf) este prezent în 50% în greutate. În altă variantă de realizare, tezacaftorul amorf (sau deutivacaftorul amorf) este prezent într-o cantitate mai mare de jumătate din greutatea procentuală a dispersiilor. În unele variante de realizare, o primă dispersie solidă cuprinde de la 70% în greutate până la 90% în greutate (de exemplu, de la 75% în greutate până la 85% în greutate) de tezacaftor amorf. În unele variante de realizare, o a doua dispersie solidă cuprinde de la 70% în greutate până la 90% în greutate (de exemplu, de la 75% în greutate până la 85% în greutate) de deutivacaftor amorf. Pentru exemplificare, în unele variante de realizare, într-o dispersie solidă care cuprinde tezacaftor, polimerul este prezent în 20% în greutate şi tezacaftorul amorf este prezent în 80% în greutate. În alte variante de realizare, o dispersie solidă de deutivacaftor amorf cuprinde 19,5% în greutate de polimer, 80% în greutate de deutivacaftor amorf, şi 0,5% în greutate de SLS. În unele variante de realizare, o primă dispersie solidă cuprinde de la aproximativ 70% în greutate până la aproximativ 90% în greutate (de exemplu, de la aproximativ 75% în greutate până la aproximativ 85% în greutate) de tezacaftor amorf. În unele variante de realizare, o a doua dispersie solidă cuprinde de la aproximativ 70% în greutate până la aproximativ 90% în greutate (de exemplu, de la aproximativ 75% în greutate până la aproximativ 85% în greutate) de deutivacaftor amorf. Pentru exemplificare, în unele variante de realizare, într-o dispersie solidă care cuprinde tezacaftor, polimerul este prezent în aproximativ 20% în greutate şi tezacaftorul amorf este prezent în aproximativ 80% în greutate. În alte variante de realizare, o dispersie solidă de deutivacaftor amorf cuprinde aproximativ 19,5% în greutate de polimer, aproximativ 80% în greutate de deutivacaftor amorf, şi aproximativ 0,5% în greutate de SLS.

[0159] Într-o variantă de realizare, dispersia solidă de tezacaftor amorf cuprinde aproximativ 80 de procente de tezacaftor amorf din greutatea dispersiei solide, şi aproximativ 20 de procente de HPMC din greutatea dispersiei solide.

[0160] Într-o variantă de realizare, dispersia solidă de deutivacaftor amorf cuprinde aproximativ 80 de procente de deutivacaftor amorf din greutatea dispersiei solide, şi aproximativ 19,5 de procente de HPMCAS din greutatea dispersiei solide, şi aproximativ 0,5 procente SLS în greutate din dispersie.

[0161] Orice dispersie adecvată (dispersii adecvate) de tezacaftor amorf şi deutivacaftor amorf poate fi utilizată (pot fi utilizate) pentru compoziţiile farmaceutice dezvăluite în acest document. Unele exemple de dispersii uscate prin pulverizare de tezacaftor amorf şi sărurile sale acceptabile farmaceutic pot fi găsite în WO 2015/160787 şi WO 2011/119984. Dispersiile solide ale unui analog nedeuterat al deutivacaftorului şi metodele de preparare a acestor dispersii sunt dezvăluite în Publicaţia PCT nr. WO 2007/079139.

[0162] COMPOZIŢII FARMACEUTICE

[0163] Într-un aspect, prezenta invenţie furnizează compoziţii de granule farmaceutice care cuprind un amestec de doi API corectori CF (de exemplu, Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină şi tezacaftor amorf) şi un API potenţator CF (de exemplu, deutivacaftor amorf). Aşa cum este exemplificat în acest document, compoziţiile de granule farmaceutice din prezenta invenţie pot fi un amestec de vanzacaftor, tezacaftor, şi deutivacaftor şi unul sau mai mulţi excipienţi descrişi în acest document. Compoziţia farmaceutică este capabilă să fie ambalată într-o formă de dozare unitară, pentru exemplificare, o tabletă, o capsulă, un pliculeţ, o pastilă, un ambalaj blister, şi altele asemenea, conţinând granulele din prezenta invenţie în cantităţi de dozare specificate.

[0164] În unele variante de realizare, prezenta invenţie furnizează o compoziţie de granule farmaceutică, fiecare granulă cuprinzând de la aproximativ 0,05 până la aproximativ 0,2 mg din Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină. Pentru exemplificare, fiecare granulă poate cuprinde aproximativ 0,05 mg, aproximativ 0,075 mg, aproximativ 0,1 mg, aproximativ 0,15 mg, aproximativ 0,2 mg din Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină. Fiecare formă de dozare unitară (de exemplu, pachet de granule) furnizează aproximativ 1 mg până la aproximativ 12,7 mg din Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină. În unele variante de realizare, forma de doză unitară cuprinde aproximativ 4,2 mg din Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină. În unele variante de realizare, forma de doză unitară cuprinde aproximativ 6,4 mg din Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină. În unele variante de realizare, forma de doză unitară cuprinde aproximativ 8,5 mg din Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină. În unele variante de realizare, forma de doză unitară cuprinde aproximativ 12,7 mg din Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină.

[0165] În unele variante de realizare, prezenta invenţie furnizează o compoziţie de granule farmaceutică, fiecare granulă cuprinzând de la aproximativ 0,25 până la aproximativ 0,75 mg de tezacaftor amorf, sau aproximativ 0,25 până la aproximativ 0,75 mg dintr-o dispersie solidă care cuprinde tezacaftor amorf. Pentru exemplificare, fiecare granulă poate cuprinde aproximativ 0,25 mg, aproximativ 0,5 mg, sau aproximativ 0,75 mg de tezacaftor amorf, sau aproximativ 0,3 mg, aproximativ 0,5 mg, sau aproximativ 0,7 mg dintr-o dispersie solidă care cuprinde tezacaftor amorf. În unele variante de realizare, forma de doză unitară cuprinde aproximativ 16 mg de tezacaftor amorf. În unele variante de realizare, forma de doză unitară cuprinde aproximativ 24 mg de tezacaftor amorf. În unele variante de realizare, forma de doză unitară cuprinde aproximativ 32 mg de tezacaftor amorf. În unele variante de realizare, forma de doză unitară cuprinde aproximativ 48 mg de tezacaftor amorf. În unele variante de realizare, forma de doză unitară cuprinde aproximativ 20 mg dintr-o dispersie solidă care cuprinde tezacaftor amorf. În unele variante de realizare, forma de doză unitară cuprinde aproximativ 30 mg dintr-o dispersie solidă care cuprinde tezacaftor amorf. În unele variante de realizare, forma de doză unitară cuprinde aproximativ 40 mg dintr-o dispersie solidă care cuprinde tezacaftor amorf. În unele variante de realizare, forma de doză unitară cuprinde aproximativ 60 mg dintr-o dispersie solidă care cuprinde tezacaftor amorf.

[0166] În unele variante de realizare, prezenta invenţie furnizează o compoziţie de granule farmaceutică, fiecare granulă cuprinzând de la aproximativ 1,0 până la aproximativ 3,0 mg de deutivacaftor amorf, şi/sau aproximativ 1,0 până la aproximativ 3,0 mg dintr-o dispersie solidă care cuprinde deutivacaftor amorf. Pentru exemplificare, fiecare granulă poate cuprinde aproximativ 1,0 mg, aproximativ 1,5 mg, sau aproximativ 2,0 mg de deutivacaftor, sau aproximativ 1,0 mg, aproximativ 2,0 mg, sau aproximativ 3,0 mg dintr-o dispersie solidă care cuprinde deutivacaftor amorf. În unele variante de realizare, forma de doză unitară cuprinde aproximativ 50 mg de deutivacaftor amorf. În unele variante de realizare, forma de doză unitară cuprinde aproximativ 75 mg de deutivacaftor amorf. În unele variante de realizare, forma de doză unitară cuprinde aproximativ 100 mg de deutivacaftor amorf. În unele variante de realizare, forma de doză unitară cuprinde aproximativ 150 mg de deutivacaftor amorf. În unele variante de realizare, forma de doză unitară cuprinde aproximativ 62,5 mg dintr-o dispersie solidă care cuprinde deutivacaftor amorf. În unele variante de realizare, forma de doză unitară cuprinde aproximativ 94 mg dintr-o dispersie solidă care cuprinde deutivacaftor amorf. În unele variante de realizare, forma de doză unitară cuprinde aproximativ 125 mg dintr-o dispersie solidă care cuprinde deutivacaftor amorf. În unele variante de realizare, forma de doză unitară cuprinde aproximativ 188 mg dintr-o dispersie solidă care cuprinde deutivacaftor amorf.

[0167] În unele variante de realizare, prezenta invenţie furnizează o compoziţie de granule farmaceutică, fiecare granulă cuprinzând de la aproximativ 0,05 până la aproximativ 0,5 mg din Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină, de la aproximativ 0,25 până la aproximativ 0,75 mg de tezacaftor amorf şi de la aproximativ 0,5 până la aproximativ 1,0 mg de deutivacaftor amorf. În unele variante de realizare, fiecare granulă cuprinde aproximativ 0,14 mg din Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină, aproximativ 0,5 mg de tezacaftor amorf, şi aproximativ 1,7 mg de deutivacaftor amorf. În unele variante de realizare, forma de doză unitară cuprinde aproximativ 4,2 mg din Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină, aproximativ 16 mg de tezacaftor amorf, şi aproximativ 50 mg de deutivacaftor amorf. În unele variante de realizare, forma de doză unitară cuprinde aproximativ 6,4 mg din Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină, aproximativ 24 mg de tezacaftor amorf, şi aproximativ 75 mg de deutivacaftor amorf. În unele variante de realizare, forma de doză unitară cuprinde aproximativ 8,5 mg din Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină, aproximativ 36 mg de tezacaftor amorf, şi aproximativ 100 mg de deutivacaftor amorf. În unele variante de realizare, forma de doză unitară cuprinde aproximativ 12,7 mg din Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină, aproximativ 48 mg de tezacaftor amorf, şi aproximativ 150 mg de deutivacaftor amorf.

[0168] În unele variante de realizare, prezenta invenţie furnizează o compoziţie de granule farmaceutică, fiecare granulă cuprinzând de la aproximativ 0,05 până la aproximativ 0,2 mg din Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină, de la aproximativ 0,25 până la aproximativ 0,75 mg dintr-o dispersie solidă care cuprinde tezacaftor amorf, şi de la aproximativ 0,5 până la aproximativ 1,0 mg dintr-o dispersie solidă care cuprinde deutivacaftor amorf. În unele variante de realizare, fiecare granulă cuprinde aproximativ 0,1 mg din Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină, aproximativ 0,7 mg dintr-o dispersie solidă care cuprinde tezacaftor amorf, şi aproximativ 2,0 mg dintr-o dispersie solidă care cuprinde deutivacaftor. În unele variante de realizare, forma de doză unitară cuprinde aproximativ 4,2 mg din Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină, aproximativ 20 mg dintr-o dispersie solidă care cuprinde tezacaftor amorf, şi aproximativ 60 mg dintr-o dispersie solidă care cuprinde deutivacaftor amorf. În unele variante de realizare, forma de doză unitară cuprinde aproximativ 6,4 mg din Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină, aproximativ 30 mg dintr-o dispersie solidă care cuprinde tezacaftor amorf, şi aproximativ 94 mg dintr-o dispersie solidă care cuprinde deutivacaftor amorf. În unele variante de realizare, forma de doză unitară cuprinde aproximativ 8,5 mg din Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină, aproximativ 40 mg dintr-o dispersie solidă care cuprinde tezacaftor amorf, şi aproximativ 125 mg dintr-o dispersie solidă care cuprinde deutivacaftor amorf. În unele variante de realizare, forma de doză unitară cuprinde aproximativ 12,7 mg din Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină, aproximativ 60 mg dintr-o dispersie solidă care cuprinde tezacaftor amorf, şi aproximativ 188 mg dintr-o dispersie solidă care cuprinde deutivacaftor amorf.

[0169] În plus faţă de dispersia solidă de tezacaftor şi deutivacaftor, compoziţiile de granule farmaceutice din prezenta invenţie cuprind, de asemenea, unul sau mai mulţi excipienţi, cum ar fi materiale de umplutură, îndulcitori, agenţi de dezintegrare, agenţi de umectare, agenţi de alunecare, lubrifianţi, coloranţi, agenţi de aromatizare, sau combinaţii ale acestora. Se observă că unii excipienţi pot îndeplini mai mult de o funcţie, cum ar fi unele materiale de umplutură care pot fi, de asemenea, îndulcitori, şi unii agenţi de dezintegrare care pot fi, de asemenea, agenţi de umectare (de exemplu, manitolul poate fi un material de umplutură şi un îndulcitor).

[0170] Materialele de umplutură adecvate pentru prezenta invenţie sunt compatibile cu ingredientele compoziţiei de granule farmaceutică, adică, ele nu reduc în mod substanţial solubilitatea, stabilitatea chimică, stabilitatea fizică, sau activitatea biologică a compoziţiei farmaceutice. Exemplele de material (materiale) de umplutură pot include, dar nu sunt limitate la, manitol, lactoză, zaharoză, dextroză, maltodextrină, sorbitol, xilitol, celuloză pulbere, alcooli polihidrici, celuloză microcristalină, celuloză microcristalină silicifiată, acetat de celuloză, metilceluloză, etilceluloză, hidroxietilceluloză, metilhidroxietilceluloză, talc, amidon (adică amidon de cartofi), amidon pregelatinizat, fosfat de calciu dibazic, sulfat de calciu, şi carbonat de calciu, sau combinaţii ale acestora.

[0171] Într-o variantă de realizare, materialul de umplutură cuprinde celuloză microcristalină.

[0172] Într-o variantă de realizare suplimentară, acel material de umplutură sau acele mai multe materiale de umplutură din compoziţia de granule farmaceutică din invenţie este/sunt un material de umplutură binar care cuprinde un amestec de două materiale de umplutură. În altă variantă de realizare suplimentară, materialul de umplutură binar este un amestec de manitol şi alt material de umplutură. În altă variantă de realizare, materialul de umplutură binar este un amestec de lactoză, de exemplu, lactoză monohidrat, şi alt material de umplutură. În anumite variante de realizare, materialul de umplutură binar este un amestec de manitol şi lactoză, de exemplu, lactoză monohidrat.

[0173] În unele variante de realizare, compoziţia de granule farmaceutică cuprinde un material de umplutură binar, unde materialul de umplutură binar cuprinde manitol şi lactoză într-un raport de aproximativ 3:1 manitol la lactoză. În anumite variante de realizare din dezvăluire, un material de umplutură binar de 1 până la aproximativ 3 manitol la lactoză are ca rezultat proprietăţi îmbunătăţite ale compoziţiei de granule farmaceutice, inclusiv, de exemplu, o palatabilitate îmbunătăţită şi o procesabilitate îmbunătăţită, fără a afecta negativ, de exemplu, dizolvarea, dispersabilitatea, şi/sau biodisponibilitatea. Pentru exemplificare, în anumite variante de realizare, s-a observat că compoziţii de granule farmaceutice care cuprind un material de umplutură binar de 1 până la aproximativ 3 manitol la lactoză necesită forţe de ejecţie reduse în timpul fabricaţiei, chiar şi atunci când presiunea de compresie a fost mare, în comparaţie cu compoziţiile farmaceutice care cuprind manitol ca un material de umplutură unic. Capacitatea de a utiliza o forţă de ejecţie mai mică permite ca acea compoziţie să fie fabricată mai fiabil, deoarece este mai puţin probabil ca acea compoziţie să fie deteriorată în timpul ejecţiei din matriţă după compresie.

[0174] Compoziţia de granule farmaceutică cuprinde, de asemenea, un îndulcitor, pentru a masca şi a spori gustul compoziţiei. În unele variante de realizare, unul sau mai mulţi îndulcitori includ, dar nu sunt limitaţi la, monozaharide, dizaharide, şi polizaharide. Exemplele de îndulcitori adecvaţi includ atât îndulcitori naturali, cât şi artificiali. Exemplele pot include, dar nu sunt limitate la, glucoză, zaharoză, maltoză, manoză, dextroză, fructoză, lactoză, trehaloză, maltitol, lactitol, xilitol, sorbitol, manitol, tagatoză, glicerină, eritritol, izomalt, maltoză, sucraloză, aspartam, neotam, alitam, neohesperidin dihidrocalconă, ciclamat (adică ciclamat de sodiu), taumatin, acesulfam potasiu, zaharină, şi zaharină sodică. În anumite variante de realizare, îndulcitorul cuprinde sucraloză într-o concentraţie de aproximativ 1% în greutate până la aproximativ 2% în greutate.

[0175] Agenţii de dezintegrare adecvaţi pentru prezenta invenţie îmbunătăţesc dispersia compoziţiei de granule farmaceutice şi sunt compatibili cu ingredientele compoziţiei farmaceutice, adică ei nu reduc în mod substanţial stabilitatea chimică, stabilitatea fizică, sau activitatea biologică a compoziţiei farmaceutice. Agenţii de dezintegrare exemplificativi includ: croscarmeloză sodică (de exemplu, AcDiSol), alginat de sodiu, alginat de calciu, acid alginic, amidon, amidon pregelatinizat, amidon glicolat de sodiu, polivinilpirolidonă, copolimeri de polivinilpirolidonă, crospovidonă, carboximetilceluloză calcică, celuloză şi derivaţii acesteia, carboximetilceluloză sodică, polizaharidă din soia, argile, gume (de exemplu, gumă de guar), o răşină schimbătoare de ioni, un sistem efervescent pe bază de acizi alimentari şi o componentă carbonat alcalină, şi bicarbonat de sodiu. În unele variante de realizare, compoziţia farmaceutică cuprinde aproximativ 4% în greutate până la aproximativ 8% de croscarmeloză sodică, în greutate din compoziţie. În alt exemplu, compoziţia farmaceutică cuprinde aproximativ 6% în greutate de croscarmeloză sodică, în greutate din compoziţie.

[0176] Agenţii de umectare şi/sau agenţii tensioactivi adecvaţi pentru prezenta invenţie pot spori solubilitatea sau umectabilitatea compoziţiei de granule farmaceutice şi sunt compatibili cu ingredientele compoziţiei farmaceutice, adică, ei nu reduc în mod substanţial stabilitatea chimică, stabilitatea fizică, sau activitatea biologică a compoziţiei farmaceutice. În unele variante de realizare, acel agent de umectare sau acei mai mulţi agenţi de umectare includ unul sau mai mulţi agenţi tensioactivi. Exemplele de agenţi de umectare/agenţi tensioactivi pot include, dar nu sunt limitate la, următoarele: lauril sulfat de sodiu (numit de asemenea dodecil sulfat de sodiu (SDS)), alcool cetostearilic, ceară emulgatoare cetomacrogol, gelatină, cazeină, sodiu docusat, clorură de benzalconiu, stearat de calciu, polietilen glicoli, fosfaţi, esteri ai acizilor graşi de sorbitan de polioxietilenă (de exemplu, Polisorbat 80, Polisorbat 20), gumă arabică, colesterol, tragacant, eteri de stearil de polioxietilenă 20, eteri de alchil de polioxietilenă, derivaţi de ulei de ricin de polioxietilenă, uleiuri de ricin hidrogenate pegilate, esteri sorbitan ai acizilor graşi, derivaţi ai vitaminei E sau tocoferolului, vitamina E TPGS, esteri de tocoferil, lecitină, fosfolipide şi derivaţii acestora, poloxameri, acid stearic, acid oleic, alcool oleic, alcool cetilic, mono şi digliceride, esteri de propilen glicol ai acizilor graşi, esteri de glicerol ai acizilor graşi (adică monostearat de glicerol), palmitostearat de etilen glicol, polioxilgliceride, monocaprilat de propilen glicol, monolaurat de propilen glicol, alcooli alchil aril polieterici (Triton®) şi oleat de poligliceril. Utilizarea agenţilor de umectare în compoziţiile farmaceutice din invenţie este opţională.

[0177] Agenţii de alunecare adecvaţi pentru prezenta invenţie îmbunătăţesc proprietăţile de curgere ale compoziţiei farmaceutice şi sunt compatibili cu ingredientele compoziţiei farmaceutice, adică ei nu reduc în mod substanţial solubilitatea, stabilitatea chimică, stabilitatea fizică, sau activitatea biologică a compoziţiei farmaceutice. Un "agent de alunecare" este o substanţă care promovează curgerea pulberii prin reducerea frecării interparticule şi a coeziunii. În anumite variante de realizare, acel excipient poate include, sau acei mai mulţi excipienţi pot include unul sau mai mulţi agenţi de alunecare. Exemplele de agenţi de alunecare pot include, dar nu sunt limitate la, talc, silice coloidal (de exemplu, Cabosil M-5P), silice precipitat, oxid de magneziu, silicat de magneziu, leucină, şi amidon. În unele variante de realizare, compoziţiile din invenţie conţin dioxid de siliciu coloidal ca un agent de alunecare. În unele variante de realizare, compoziţiile de granule farmaceutice cuprind aproximativ 0,5 până la aproximativ 1.5% în greutate de dioxid de siliciu coloidal, în greutate din compoziţie. În anumite variante de realizare, compoziţiile de granule farmaceutice cuprind aproximativ 1,0% în greutate de dioxid de siliciu coloidal, în greutate din compoziţie.

[0178] Lubrifianţii adecvaţi pentru prezenta invenţie îmbunătăţesc compresia şi ejecţia compoziţiilor farmaceutice comprimate dintr-o matriţă. Lubrifianţii pot avea în plus proprietăţi anti-lipire sau anti-aderenţă, şi pot minimiza lipirea în diverse operaţiuni ale prezentei invenţii, inclusiv operaţiuni precum încapsularea, şi sunt compatibili cu ingredientele compoziţiei farmaceutice, adică ei nu reduc în mod substanţial solubilitatea, sau activitatea biologică a compoziţiei farmaceutice. Exemplele de lubrifianţi pot include, dar nu sunt limitate la, talc, acid gras, acid stearic, stearat de magneziu, stearat de calciu, stearat de sodiu, acid stearic, monostearat de gliceril, lauril sulfat de sodiu, stearil fumarat de sodiu, uleiuri hidrogenate (adică ulei vegetal hidrogenat), polietilen glicol, alcool gras, ester de acid gras, behenat de gliceril, ulei mineral, ulei vegetal, leucină, benzoat de sodiu, sau o combinaţie a acestora. În unele variante de realizare, compoziţiile de granule farmaceutice din invenţie cuprind stearat de magneziu ca un agent de alunecare. În unele variante de realizare, compoziţia de granule farmaceutică cuprinde aproximativ 0,5 până la aproximativ 2.0% în greutate de stearat de magneziu, în greutate din compoziţie. În anumite variante de realizare, compoziţia de granule farmaceutică din invenţie cuprinde aproximativ 1,0% în greutate de stearat de magneziu, în greutate din compoziţie.

[0179] Compoziţiile de granule farmaceutice din prezenta invenţie pot cuprinde opţional unul sau mai mulţi coloranţi, arome, şi/sau parfumuri pentru a îmbunătăţi aspectul vizual, gustul, şi/sau parfumul compoziţiei. Coloranţii, aromele, sau parfumurile adecvate sunt compatibile cu ingredientele compoziţiei farmaceutice, adică ei nu reduc în mod substanţial solubilitatea, stabilitatea chimică, stabilitatea fizică, sau activitatea biologică a compoziţiei farmaceutice. Într-o variantă de realizare, compoziţia de granule farmaceutică cuprinde un colorant, o aromă, şi/sau un parfum.

[0180] Agenţii de aromatizare adecvaţi pot include, pentru exemplificare, arome, care sunt cunoscute de cei care au competenţe în domeniul de specialitate, cum ar fi, pentru exemplificare, arome naturale, arome artificiale, şi combinaţii ale acestora. Agenţii de aromatizare sunt compatibili cu ingredientele compoziţiei farmaceutice, adică ei nu reduc în mod substanţial stabilitatea chimică, stabilitatea fizică, sau activitatea biologică a compoziţiei farmaceutice. Agenţii de aromatizare pot fi aleşi, de exemplu, dintre uleiuri aromatice sintetice şi substanţe aromatice şi/sau uleiuri de aromatizare, oleorăşini, extracte derivate din plante, frunze, flori, fructe, şi altele asemenea, şi combinaţii ale acestora. Exemplele nelimitative de uleiuri aromatice includ ulei de mentă, ulei de scorţişoară, ulei de perişor (salicilat de metil), ulei de mentă pipărată, ulei de cuişoare, ulei de dafin, ulei de anason, ulei de eucalipt, ulei de cimbru, ulei de frunze de cedru, ulei de nucşoară, ienibahar, ulei de salvie, nucşoară, ulei de migdale amare, şi ulei de cassia. Agenţii de aromatizare adecvaţi includ, de asemenea, pentru exemplificare, arome artificiale, naturale, şi sintetice din fructe sau derivate din flori, cum ar fi vanilie, etil vanilină, uleiuri de citrice (de exemplu, lămâie, portocală, mandarină, lime, şi grapefruit), şi esenţe de fructe (de exemplu, aromă naturală şi/sau artificială de măr, pară, piersică, portocală, struguri, căpşuni, zmeură, cireşe, prună, ananas, şi caisă), şi altele asemenea, şi combinaţii ale acestora. Agenţii de aromatizare pot fi utilizaţi sub formă lichidă sau solidă şi, aşa cum a fost indicat mai sus, pot fi utilizaţi individual sau în amestec. Alţi agenţi de aromatizare pot include, pentru exemplificare, anumite aldehide şi esteri, de exemplu, acetat de cinamil, cinamaldehidă, dietilacetal de citral, acetat de dihidrocarvil, formiat de eugenil, 4-metilanisol, şi altele asemenea, şi combinaţii ale acestora.

[0181] În unele variante de realizare, prezenta invenţie furnizează o compoziţie de granule farmaceutică ce poate fi utilizată pentru a trata un pacient care posedă forme mutante de CFTR uman.

[0182] În alte variante de realizare, prezenta invenţie furnizează forme de doză unitară care cuprind o multitudine de granule. Formele de doză unitară cuprind compoziţii de granule farmaceutice sub formă de pulbere comprimată, aşa cum a fost descris mai sus, cu adăugarea unuia sau mai multor excipienţi funcţionali, pentru exemplificare, un dezintegrant, agent de alunecare, lubrifiant, material de umplutură şi/sau un agent de umectare pentru a facilita comprimarea compoziţiei farmaceutice sub formă de pulbere într-o compoziţie farmaceutică comprimată, şi pentru a facilita dezintegrarea şi dizolvarea pulberii comprimate. Compoziţia de granule farmaceutică comprimată poate fi formulată în forme de doză unitară, cum ar fi tablete, capsule, săculeţe, pachete, pliculeţe, sticle, şi ambalaje blister care conţin o multitudine de astfel de granule. Numărul de granule necesar pentru fiecare formă de doză unitară va depinde de concentraţia de vanzacaftor, tezacaftor, şi deutivacaftor din fiecare granulă, şi de cantitatea finală necesară de vanzacaftor cerută de forma de doză unitară. Doar în scop ilustrativ, o formă de doză unitară care cuprinde 30 de granule, în care fiecare granulă cuprinde 0,14 mg din Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină, 0,54 mg de tezacaftor amorf, şi 1,66 mg de deutivacaftor amorf, poate livra o doză unitară de 4,2 mg de Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină, 16,1 mg de tezacaftor amorf, şi 49,9 mg de deutivacaftor amorf.

[0183] În unele variante de realizare, invenţia include o compoziţie farmaceutică, formulată într-o formă de dozare unitară care cuprinde o multitudine de granule, unde fiecare granulă cuprinde:

[0184] a. Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină;

[0185] b. o dispersie solidă care cuprinde tezacaftor amorf şi un prim polimer;

[0186] c. o dispersie solidă care cuprinde deutivacaftor amorf şi un al doilea polimer;

[0187] d. unul sau mai multe materiale de umplutură;

[0188] e. un dezintegrant;

[0189] f. un îndulcitor;

[0190] g. un agent de alunecare; şi

[0191] h. un lubrifiant;

[0192] unde forma de dozare unitară cuprinde Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină într-o cantitate care variază de la aproximativ 1 mg până la aproximativ 12,7 mg, tezacaftor amorf într-o cantitate care variază de la aproximativ 10 mg până la aproximativ 50 mg, şi deutivacaftor amorf într-o cantitate care variază de la aproximativ 15 mg până la aproximativ 150 mg.

[0193] Într-un alt aspect, invenţia include o compoziţie farmaceutică formulată într-o formă de dozare unitară care cuprinde o multitudine de granule, unde fiecare granulă cuprinde:

[0194] a. Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină;

[0195] b. o dispersie solidă care cuprinde tezacaftor şi un prim polimer;

[0196] c. o dispersie solidă care cuprinde deutivacaftor şi un al doilea polimer;

[0197] d. unul sau mai multe materiale de umplutură;

[0198] e. un dezintegrant;

[0199] f. un îndulcitor;

[0200] g. un agent de alunecare; şi

[0201] h. un lubrifiant;

[0202] unde forma de dozare unitară cuprinde Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină într-o cantitate care variază de la aproximativ 1 mg până la aproximativ 12,7 mg, tezacaftor amorf într-o cantitate care variază de la aproximativ 10 mg până la aproximativ 50 mg, şi deutivacaftor amorf într-o cantitate care variază de la aproximativ 15 mg până la aproximativ 150 mg; şi

[0203] unde tezacaftorul şi/sau deutivacaftorul sunt în formă în mod substanţial amorfă;

[0204] Într-un alt aspect, invenţia include o compoziţie farmaceutică formulată într-o formă de dozare unitară care cuprinde o multitudine de granule, unde fiecare granulă cuprinde:

[0205] a. Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină;

[0206] b. o dispersie solidă care cuprinde tezacaftor amorf şi un prim polimer;

[0207] c. o dispersie solidă care cuprinde deutivacaftor amorf şi un al doilea polimer;

[0208] d. unul sau mai multe materiale de umplutură;

[0209] e. un dezintegrant;

[0210] f. un îndulcitor;

[0211] g. un agent de alunecare; şi

[0212] h. un lubrifiant;

[0213] unde forma de doză unitară cuprinde Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină într-o cantitate care variază de la aproximativ 1 mg până la aproximativ 12,7 mg, tezacaftor amorf într-o cantitate care variază de la aproximativ 10 mg până la aproximativ 50 mg, şi deutivacaftor amorf într-o cantitate care variază de la aproximativ 15 mg până la aproximativ 150 mg; şi

[0214] unde Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor este caracterizată printr-o difractogramă de raze X pe pulbere având semnale la 6,1 ± 0,2 grade doi-teta, 16,2 ± 0,2 grade doi-teta, şi 22,8 ± 0,2 grade doi-teta.

[0215] Într-un alt aspect, invenţia include o compoziţie farmaceutică formulată într-o formă de dozare unitară care cuprinde o multitudine de granule, unde fiecare granulă cuprinde:

[0216] a. Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină;

[0217] b. o dispersie solidă care cuprinde tezacaftor amorf şi un prim polimer;

[0218] c. o dispersie solidă care cuprinde deutivacaftor amorf şi un al doilea polimer;

[0219] d. unul sau mai multe materiale de umplutură;

[0220] e. un dezintegrant;

[0221] f. un îndulcitor;

[0222] g. un agent de alunecare; şi

[0223] h. un lubrifiant;

[0224] unde forma de doză unitară cuprinde Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină într-o cantitate care variază de la aproximativ 1 mg până la aproximativ 12,7 mg, tezacaftor amorf într-o cantitate care variază de la aproximativ 10 mg până la aproximativ 50 mg, şi deutivacaftor amorf într-o cantitate care variază de la aproximativ 15 mg până la aproximativ 150 mg; şi

[0225] unde Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor este caracterizată printr-o difractogramă de raze X pe pulbere având (a) semnale la 6,1 ± 0,2 grade doi-teta, 16,2 ± 0,2 grade doi-teta, şi 22,8 ± 0,2 grade doi-teta; şi (b) unul sau mai multe semnale selectate dintre 5,5 ± 0,2 grade doi-teta, 15,5 ± 0,2 grade doi-teta, 19,7 ± 0,2 grade doi-teta, 21,5 ± 0,2 grade doi-teta, 22,1 ± 0,2 grade doi-teta, 23,0 ± 0,2 grade doi-teta, şi 27,6 ± 0,2 grade doi-teta.

[0226] Într-un alt aspect, invenţia include o compoziţie farmaceutică formulată într-o formă de dozare unitară care cuprinde o multitudine de granule, unde fiecare granulă cuprinde:

[0227] a. Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină;

[0228] b. o dispersie solidă care cuprinde tezacaftor amorf şi un prim polimer;

[0229] c. o dispersie solidă care cuprinde deutivacaftor amorf şi un al doilea polimer;

[0230] d. unul sau mai multe materiale de umplutură;

[0231] e. un dezintegrant;

[0232] f. un îndulcitor;

[0233] g. un agent de alunecare; şi

[0234] h. un lubrifiant;

[0235] unde forma de doză unitară cuprinde Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină într-o cantitate care variază de la aproximativ 1 mg până la aproximativ 12,7 mg, tezacaftor amorf într-o cantitate care variază de la aproximativ 10 mg până la aproximativ 50 mg, şi deutivacaftor amorf într-o cantitate care variază de la aproximativ 15 mg până la aproximativ 150 mg; şi

[0236] unde Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor este caracterizată printr-o difractogramă de raze X pe pulbere având (a) semnale la 6,1 ± 0,2 grade doi-teta, 16,2 ± 0,2 grade doi-teta, şi 22,8 ± 0,2 grade doi-teta; şi (b) două sau mai multe semnale selectate dintre 5,5 ± 0,2 grade doi-teta, 15,5 ± 0,2 grade doi-teta, 19,7 ± 0,2 grade doi-teta, 21,5 ± 0,2 grade doi-teta, 22,1 ± 0,2 grade doi-teta, 23,0 ± 0,2 grade doi-teta, şi 27,6 ± 0,2 grade doi-teta.

[0237] Într-un alt aspect, invenţia include o compoziţie farmaceutică formulată într-o formă de dozare unitară care cuprinde o multitudine de granule, unde fiecare granulă cuprinde:

[0238] a. Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină;

[0239] b. o dispersie solidă care cuprinde tezacaftor amorf şi un prim polimer;

[0240] c. o dispersie solidă care cuprinde deutivacaftor amorf şi un al doilea polimer;

[0241] d. unul sau mai multe materiale de umplutură;

[0242] e. un dezintegrant;

[0243] f. un îndulcitor;

[0244] g. un agent de alunecare; şi

[0245] h. un lubrifiant;

[0246] unde forma de doză unitară cuprinde Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină într-o cantitate care variază de la aproximativ 1 mg până la aproximativ 12,7 mg, tezacaftor amorf într-o cantitate care variază de la aproximativ 10 mg până la aproximativ 50 mg, şi deutivacaftor amorf într-o cantitate care variază de la aproximativ 15 mg până la aproximativ 150 mg; şi

[0247] unde Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor este caracterizată printr-o difractogramă de raze X pe pulbere în mod substanţial similară cu cea din FIG. 1.

[0248] Într-un alt aspect, invenţia include o compoziţie farmaceutică, formulată într-o formă de dozare unitară care cuprinde o multitudine de granule, unde fiecare granulă cuprinde:

[0249] a. Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină;

[0250] b. o dispersie solidă care cuprinde tezacaftor amorf şi un prim polimer;

[0251] c. o dispersie solidă care cuprinde deutivacaftor amorf şi un al doilea polimer;

[0252] d. unul sau mai multe materiale de umplutură;

[0253] e. un dezintegrant;

[0254] f. un îndulcitor;

[0255] g. un agent de alunecare; şi

[0256] h. un lubrifiant;

[0257] unde forma de doză unitară cuprinde aproximativ 4,2 mg din Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină, aproximativ 16 mg de tezacaftor amorf, şi aproximativ 50 mg de deutivacaftor amorf.

[0258] Într-un alt aspect, invenţia include o compoziţie farmaceutică, formulată într-o formă de dozare unitară care cuprinde o multitudine de granule, unde fiecare granulă cuprinde:

[0259] a. Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină;

[0260] b. o dispersie solidă care cuprinde tezacaftor amorf şi un prim polimer;

[0261] c. o dispersie solidă care cuprinde deutivacaftor amorf şi un al doilea polimer;

[0262] d. unul sau mai multe materiale de umplutură;

[0263] e. un dezintegrant;

[0264] f. un îndulcitor;

[0265] g. un agent de alunecare; şi

[0266] h. un lubrifiant;

[0267] unde forma de doză unitară cuprinde aproximativ 6,4 mg din Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină, aproximativ 24 mg de tezacaftor amorf, şi aproximativ 75 mg de deutivacaftor amorf.

[0268] Într-un alt aspect, invenţia include o compoziţie farmaceutică, formulată într-o formă de dozare unitară care cuprinde o multitudine de granule, unde fiecare granulă cuprinde:

[0269] a. Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină;

[0270] b. o dispersie solidă care cuprinde tezacaftor amorf şi un prim polimer;

[0271] c. o dispersie solidă care cuprinde deutivacaftor amorf şi un al doilea polimer;

[0272] d. unul sau mai multe materiale de umplutură;

[0273] e. un dezintegrant;

[0274] f. un îndulcitor;

[0275] g. un agent de alunecare; şi

[0276] h. un lubrifiant;

[0277] unde forma de doză unitară cuprinde aproximativ 8,5 mg din Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină, aproximativ 32 mg de tezacaftor amorf, şi aproximativ 100 mg de deutivacaftor amorf.

[0278] Într-un alt aspect, invenţia include o compoziţie farmaceutică, formulată într-o formă de dozare unitară care cuprinde o multitudine de granule, unde fiecare granulă cuprinde:

[0279] a. Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină;

[0280] b. o dispersie solidă care cuprinde tezacaftor amorf şi un prim polimer;

[0281] c. o dispersie solidă care cuprinde deutivacaftor amorf şi un al doilea polimer;

[0282] d. unul sau mai multe materiale de umplutură;

[0283] e. un dezintegrant;

[0284] f. un îndulcitor;

[0285] g. un agent de alunecare; şi

[0286] h. un lubrifiant;

[0287] unde forma de doză unitară cuprinde aproximativ 12,7 mg din Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină, aproximativ 48 mg de tezacaftor amorf, şi aproximativ 150 mg de deutivacaftor amorf.

[0288] Într-un alt aspect, invenţia include o compoziţie farmaceutică formulată într-o formă de dozare unitară care cuprinde o multitudine de granule, unde fiecare granulă cuprinde:

[0289] a. Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină;

[0290] b. o dispersie solidă care cuprinde aproximativ 80% în greutate de tezacaftor amorf şi aproximativ 20% în greutate de HPMC din greutatea dispersiei;

[0291] c. o dispersie solidă care cuprinde aproximativ 80% în greutate de deutivacaftor amorf, aproximativ 19,5% în greutate de HPMCAS, şi aproximativ 0,5% în greutate de SLS din greutatea dispersiei;

[0292] d. un material de umplutură binar compus din manitol şi lactoză;

[0293] e. croscarmeloză sodică;

[0294] f. sucraloză;

[0295] g. dioxid de siliciu coloidal; şi

[0296] h. stearat de magneziu;

[0297] unde forma de doză unitară cuprinde Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină într-o cantitate care variază de la aproximativ 1 mg până la aproximativ 12,7 mg, tezacaftor amorf într-o cantitate care variază de la aproximativ 10 mg până la aproximativ 50 mg, şi deutivacaftor amorf într-o cantitate care variază de la aproximativ 15 mg până la aproximativ 150 mg.

[0298] Într-un alt aspect, invenţia include o compoziţie farmaceutică formulată într-o formă de dozare unitară care cuprinde o multitudine de granule, unde fiecare granulă cuprinde:

[0299] a. Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină;

[0300] b. o dispersie solidă care conţine aproximativ 80% în greutate de tezacaftor amorf şi aproximativ 20% în greutate de HPMC;

[0301] c. o dispersie solidă care conţine aproximativ 80% în greutate de deutivacaftor amorf, aproximativ 19,5% în greutate de HPMCAS, şi aproximativ 0,5% în greutate de SLS;

[0302] d. un material de umplutură binar compus din manitol şi lactoză;

[0303] e. croscarmeloză sodică;

[0304] f. sucraloză;

[0305] g. dioxid de siliciu coloidal; şi

[0306] h. stearat de magneziu;

[0307] unde forma de doză unitară cuprinde aproximativ 4,2 mg din Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină, aproximativ 16 mg de tezacaftor amorf, şi aproximativ 50 mg de deutivacaftor amorf.

[0308] Într-un alt aspect, invenţia include o compoziţie farmaceutică formulată într-o formă de dozare unitară care cuprinde o multitudine de granule, unde fiecare granulă cuprinde:

[0309] a. Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină;

[0310] b. o dispersie solidă care conţine aproximativ 80% în greutate de tezacaftor amorf şi aproximativ 20% în greutate de HPMC;

[0311] c. o dispersie solidă care conţine aproximativ 80% în greutate de deutivacaftor amorf, aproximativ 19,5% în greutate de HPMCAS, şi aproximativ 0,5% în greutate de SLS;

[0312] d. un material de umplutură binar compus din manitol şi lactoză;

[0313] e. croscarmeloză sodică;

[0314] f. sucraloză;

[0315] g. dioxid de siliciu coloidal; şi

[0316] h. stearat de magneziu;

[0317] unde forma de doză unitară cuprinde aproximativ 6,4 mg din Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină, aproximativ 24 mg de tezacaftor amorf, şi aproximativ 75 mg de deutivacaftor amorf.

[0318] Într-un alt aspect, invenţia include o compoziţie farmaceutică formulată într-o formă de dozare unitară care cuprinde o multitudine de granule, unde fiecare granulă cuprinde:

[0319] a. Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină;

[0320] b. o dispersie solidă care conţine aproximativ 80% în greutate de tezacaftor amorf şi aproximativ 20% în greutate de HPMC;

[0321] c. o dispersie solidă care conţine aproximativ 80% în greutate de deutivacaftor amorf, aproximativ 19,5% în greutate de HPMCAS, şi aproximativ 0,5% în greutate de SLS;

[0322] d. un material de umplutură binar compus din manitol şi lactoză;

[0323] e. croscarmeloză sodică;

[0324] f. sucraloză;

[0325] g. dioxid de siliciu coloidal; şi

[0326] h. stearat de magneziu;

[0327] unde forma de doză unitară cuprinde aproximativ 8,5 mg din Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină, aproximativ 32 mg de tezacaftor amorf, şi aproximativ 100 mg de deutivacaftor amorf.

[0328] Într-un alt aspect, invenţia include o compoziţie farmaceutică formulată într-o formă de dozare unitară care cuprinde o multitudine de granule, unde fiecare granulă cuprinde:

[0329] a. Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină;

[0330] b. o dispersie solidă care conţine aproximativ 80% în greutate de tezacaftor amorf şi aproximativ 20% în greutate de HPMC;

[0331] c. o dispersie solidă care conţine aproximativ 80% în greutate de deutivacaftor amorf, aproximativ 19,5% în greutate de HPMCAS, şi aproximativ 0,5% în greutate de SLS;

[0332] d. un material de umplutură binar compus din manitol şi lactoză;

[0333] e. croscarmeloză sodică;

[0334] f. sucraloză;

[0335] g. dioxid de siliciu coloidal; şi

[0336] h. stearat de magneziu;

[0337] unde forma de doză unitară cuprinde aproximativ 12,7 mg din Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină, aproximativ 48 mg de tezacaftor amorf, şi aproximativ 150 mg de deutivacaftor amorf.

[0338] Într-un alt aspect, invenţia include o compoziţie farmaceutică formulată într-o formă de dozare unitară care cuprinde o multitudine de granule, unde fiecare granulă cuprinde:

[0339] a. aproximativ 2% în greutate de Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină din greutatea compoziţiei;

[0340] b. aproximativ 10% în greutate dintr-o dispersie solidă din greutatea compoziţiei, unde dispersia solidă cuprinde aproximativ 80% în greutate de tezacaftor amorf şi aproximativ 20% în greutate de HPMC din greutatea dispersiei;

[0341] c. aproximativ 30% în greutate dintr-o dispersie solidă din greutatea compoziţiei, unde dispersia solidă cuprinde aproximativ 80% în greutate de deutivacaftor amorf, aproximativ 19,5% în greutate de HPMCAS, şi aproximativ 0,5% în greutate de SLS din greutatea dispersiei;

[0342] d. aproximativ 48% în greutate din unul sau mai multe materiale de umplutură din greutatea compoziţiei;

[0343] e. aproximativ 6% în greutate dintr-un dezintegrant din greutatea compoziţiei;

[0344] f. aproximativ 2% în greutate dintr-un îndulcitor din greutatea compoziţiei;

[0345] g. aproximativ 1% în greutate dintr-un agent de alunecare din greutatea compoziţiei; şi

[0346] h. aproximativ 1% în greutate dintr-un lubrifiant din greutatea compoziţiei;

[0347] unde forma de doză unitară cuprinde aproximativ 4,2 mg din Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină, aproximativ 16 mg de tezacaftor amorf, şi aproximativ 50 mg de deutivacaftor amorf.

[0348] Într-un alt aspect, invenţia include o compoziţie farmaceutică formulată într-o formă de dozare unitară care cuprinde o multitudine de granule, unde fiecare granulă cuprinde:

[0349] a. aproximativ 2% în greutate din Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină din greutatea compoziţiei;

[0350] b. aproximativ 10% în greutate dintr-o dispersie solidă din greutatea compoziţiei, unde dispersia solidă cuprinde aproximativ 80% în greutate de tezacaftor amorf şi aproximativ 20% în greutate de HPMC din greutatea dispersiei;

[0351] c. aproximativ 30% în greutate dintr-o dispersie solidă în greutate din compoziţie, unde dispersia solidă cuprinde aproximativ 80% în greutate de deutivacaftor amorf, aproximativ 19,5% în greutate de HPMCAS, şi aproximativ 0,5% în greutate de SLS din greutatea dispersiei;

[0352] d. aproximativ 48% în greutate dintr-unul sau mai multe materiale de umplutură din greutatea compoziţiei;

[0353] e. aproximativ 6% în greutate dintr-un dezintegrant din greutatea compoziţiei;

[0354] f. aproximativ 2% în greutate dintr-un îndulcitor din greutatea compoziţiei;

[0355] g. aproximativ 1% în greutate dintr-un agent de alunecare din greutatea compoziţiei; şi

[0356] h. aproximativ 1% în greutate dintr-un lubrifiant din greutatea compoziţiei;

[0357] unde forma de doză unitară cuprinde aproximativ 6,4 mg din Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină, aproximativ 24 mg de tezacaftor amorf, şi aproximativ 75 mg de deutivacaftor amorf.

[0358] Într-un alt aspect, invenţia include o compoziţie farmaceutică formulată într-o formă de dozare unitară care cuprinde o multitudine de granule, unde fiecare granulă cuprinde:

[0359] a. aproximativ 2% în greutate din Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină din greutatea compoziţiei;

[0360] b. aproximativ 10% în greutate dintr-o dispersie solidă din greutatea compoziţiei, unde dispersia solidă cuprinde aproximativ 80% în greutate de tezacaftor amorf şi aproximativ 20% în greutate de HPMC din greutatea dispersiei;

[0361] c. aproximativ 30% în greutate dintr-o dispersie solidă din greutatea compoziţiei, unde dispersia solidă cuprinde aproximativ 80% în greutate de deutivacaftor amorf, aproximativ 19,5% în greutate de HPMCAS, şi aproximativ 0,5% în greutate de SLS din greutatea dispersiei;

[0362] d. aproximativ 48% în greutate dintr-unul sau mai multe materiale de umplutură din greutatea compoziţiei;

[0363] e. aproximativ 6% în greutate dintr-un dezintegrant din greutatea compoziţiei;

[0364] f. aproximativ 2% în greutate dintr-un îndulcitor din greutatea compoziţiei;

[0365] g. aproximativ 1% în greutate dintr-un agent de alunecare din greutatea compoziţiei; şi

[0366] h. aproximativ 1% în greutate dintr-un lubrifiant din greutatea compoziţiei;

[0367] unde forma de doză unitară cuprinde aproximativ 8,5 mg din Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină, aproximativ 32 mg de tezacaftor amorf, şi aproximativ 100 mg de deutivacaftor amorf.

[0368] Într-un alt aspect, invenţia include o compoziţie farmaceutică formulată într-o formă de dozare unitară care cuprinde o multitudine de granule, unde fiecare granulă cuprinde:

[0369] a. aproximativ 2% în greutate din Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină din greutatea compoziţiei;

[0370] b. aproximativ 10% în greutate dintr-o dispersie solidă din greutatea compoziţiei, unde dispersia solidă cuprinde aproximativ 80% în greutate de tezacaftor amorf şi aproximativ 20% în greutate de HPMC din greutatea dispersiei;

[0371] c. aproximativ 30% în greutate dintr-o dispersie solidă din greutatea compoziţiei, unde dispersia solidă cuprinde aproximativ 80% în greutate de deutivacaftor amorf, aproximativ 19,5% în greutate de HPMCAS, şi aproximativ 0,5% în greutate de SLS din greutatea dispersiei;

[0372] d. aproximativ 48% în greutate dintr-unul sau mai multe materiale de umplutură din greutatea compoziţiei;

[0373] e. aproximativ 6% în greutate dintr-un dezintegrant din greutatea compoziţiei;

[0374] f. aproximativ 2% în greutate dintr-un îndulcitor din greutatea compoziţiei;

[0375] g. aproximativ 1% în greutate dintr-un agent de alunecare din greutatea compoziţiei; şi

[0376] h. aproximativ 1% în greutate dintr-un lubrifiant din greutatea compoziţiei;

[0377] unde forma de doză unitară cuprinde aproximativ 12,7 mg din Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină, aproximativ 48 mg de tezacaftor amorf, şi aproximativ 150 mg de deutivacaftor amorf.

[0378] Într-un alt aspect, invenţia include o compoziţie farmaceutică formulată într-o formă de dozare unitară care cuprinde o multitudine de granule, unde fiecare granulă cuprinde:

[0379] a. Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină;

[0380] b. o dispersie solidă care conţine aproximativ 80% în greutate de tezacaftor amorf şi aproximativ 20% în greutate de HPMC;

[0381] c. o dispersie solidă care conţine aproximativ 80% în greutate de deutivacaftor amorf, aproximativ 19,5% în greutate de HPMCAS, şi aproximativ 0,5% în greutate de SLS;

[0382] d. un material de umplutură binar compus din manitol şi lactoză;

[0383] e. croscarmeloză sodică;

[0384] f. sucraloză;

[0385] g. dioxid de siliciu coloidal; şi

[0386] h. stearat de magneziu;

[0387] unde forma de doză unitară cuprinde Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină într-o cantitate care variază de la aproximativ 1 mg până la aproximativ 12,7 mg, tezacaftor amorf într-o cantitate care variază de la aproximativ 10 mg până la aproximativ 50 mg, şi deutivacaftor amorf într-o cantitate care variază de la aproximativ 15 mg până la aproximativ 150 mg; şi

[0388] Într-un alt aspect, invenţia include o compoziţie farmaceutică formulată într-o formă de dozare unitară care cuprinde o multitudine de granule, unde fiecare granulă cuprinde:

[0389] a. Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină;

[0390] b. o dispersie solidă care conţine aproximativ 80% în greutate de tezacaftor amorf şi aproximativ 20% în greutate de HPMC;

[0391] c. o dispersie solidă care conţine aproximativ 80% în greutate de deutivacaftor amorf, aproximativ 19,5% în greutate de HPMCAS, şi aproximativ 0,5% în greutate de SLS;

[0392] d. un material de umplutură binar compus din manitol şi lactoză;

[0393] e. croscarmeloză sodică;

[0394] f. sucraloză;

[0395] g. dioxid de siliciu coloidal; şi

[0396] h. stearat de magneziu;

[0397] unde forma de doză unitară cuprinde Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină într-o cantitate care variază de la aproximativ 1 mg până la aproximativ 12,7 mg, tezacaftor amorf într-o cantitate care variază de la aproximativ 10 mg până la aproximativ 50 mg, şi deutivacaftor amorf într-o cantitate care variază de la aproximativ 15 mg până la aproximativ 150 mg; şi

[0398] unde manitolul este prezent în aproximativ 12,1% în greutate.

[0399] Într-un alt aspect, invenţia include o compoziţie farmaceutică formulată într-o formă de dozare unitară care cuprinde o multitudine de granule, unde fiecare granulă cuprinde:

[0400] a. Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină;

[0401] b. o dispersie solidă care cuprinde tezacaftor amorf şi un prim polimer;

[0402] c. o dispersie solidă care cuprinde deutivacaftor amorf şi un al doilea polimer;

[0403] d. unul sau mai multe materiale de umplutură;

[0404] e. un dezintegrant;

[0405] f. un îndulcitor;

[0406] g. un agent de alunecare; şi

[0407] h. un lubrifiant;

[0408] unde fiecare granulă cuprinde aproximativ 0,14 mg din Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină, aproximativ 0,54 mg de tezacaftor amorf, şi aproximativ 1,66 mg de deutivacaftor amorf.

[0409] Într-un alt aspect, invenţia include o compoziţie farmaceutică formulată într-o formă de dozare unitară care cuprinde o multitudine de granule, unde fiecare granulă cuprinde:

[0410] a. Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină;

[0411] b. o dispersie solidă care conţine aproximativ 80% în greutate de tezacaftor amorf şi aproximativ 20% în greutate de HPMC;

[0412] c. o dispersie solidă care conţine aproximativ 80% în greutate de deutivacaftor amorf, aproximativ 19,5% în greutate de HPMCAS, şi aproximativ 0,5% în greutate de SLS;

[0413] d. un material de umplutură binar compus din manitol şi lactoză;

[0414] e. croscarmeloză sodică;

[0415] f. sucraloză;

[0416] g. dioxid de siliciu coloidal; şi

[0417] h. stearat de magneziu;

[0418] unde forma de doză unitară cuprinde Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină într-o cantitate care variază de la aproximativ 1 mg până la aproximativ 12,7 mg, tezacaftor amorf într-o cantitate care variază de la aproximativ 10 mg până la aproximativ 50 mg, şi deutivacaftor amorf într-o cantitate care variază de la aproximativ 15 mg până la aproximativ 150 mg; şi

[0419] unde forma de dozare unitară cuprinde aproximativ 30 de granule.

[0420] Într-un alt aspect, invenţia include o compoziţie farmaceutică formulată într-o formă de dozare unitară care cuprinde o multitudine de granule, unde fiecare granulă cuprinde:

[0421] a. Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină într-o cantitate de aproximativ 1 până la aproximativ 5 procente în greutate din compoziţia farmaceutică,

[0422] b. o dispersie solidă de tezacaftor amorf într-o cantitate de aproximativ 8 până la aproximativ 12 procente în greutate din compoziţia farmaceutică;

[0423] c. o dispersie solidă de deutivacaftor amorf într-o cantitate de aproximativ 25 până la aproximativ 35 de procente în greutate din compoziţia farmaceutică;

[0424] d. sucraloză într-o cantitate de aproximativ 1 până la aproximativ 3 de procente în greutate din compoziţia farmaceutică;

[0425] e. croscarmeloză sodică într-o cantitate de aproximativ 1 până la aproximativ 10 procente în greutate din compoziţia farmaceutică;

[0426] f. dioxid de siliciu coloidal într-o cantitate de aproximativ 0,1 până la aproximativ 5 procente în greutate din compoziţia farmaceutică;

[0427] g. stearat de magneziu într-o cantitate de aproximativ 0,5 până la aproximativ 2,0 procente în greutate din compoziţia farmaceutică;

[0428] h. manitol într-o cantitate de aproximativ 10 până la aproximativ 15 procente în greutate din compoziţia farmaceutică; şi

[0429] i. lactoză monohidrat într-o cantitate de aproximativ 30 până la aproximativ 40 de procente în greutate din compoziţia farmaceutică;

[0430] şi unde forma de dozare unitară cuprinde aproximativ 0,1 până la aproximativ 12,7 mg din Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină, aproximativ 10 până la aproximativ 50 mg de tezacaftor amorf, şi aproximativ 15 până la aproximativ 150 mg de deutivacaftor amorf.

[0431] Într-un alt aspect, invenţia include o compoziţie farmaceutică formulată într-o formă de dozare unitară care cuprinde o multitudine de granule, unde fiecare granulă cuprinde:

[0432] a. Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină într-o cantitate de aproximativ 2 procente în greutate din compoziţia farmaceutică,

[0433] b. o dispersie solidă de tezacaftor amorf într-o cantitate de aproximativ 10 procente în greutate din compoziţia farmaceutică;

[0434] c. o dispersie solidă de deutivacaftor amorf într-o cantitate de aproximativ 30 de procente în greutate din compoziţia farmaceutică;

[0435] d. sucraloză într-o cantitate de aproximativ 2,3 procente în greutate din compoziţia farmaceutică;

[0436] e. croscarmeloză sodică într-o cantitate de aproximativ 6 procente în greutate din compoziţia farmaceutică;

[0437] f. dioxid de siliciu coloidal într-o cantitate de aproximativ 1 procent în greutate din compoziţia farmaceutică;

[0438] g. stearat de magneziu într-o cantitate de aproximativ 1 procent în greutate din compoziţia farmaceutică;

[0439] h. manitol într-o cantitate de aproximativ 12 procente în greutate din compoziţia farmaceutică; şi

[0440] i. lactoză monohidrat într-o cantitate de aproximativ 36 de procente în greutate din compoziţia farmaceutică;

[0441] şi unde forma de dozare unitară cuprinde aproximativ 4,2 mg din Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină, aproximativ 16 mg de tezacaftor amorf, şi aproximativ 50 mg de deutivacaftor amorf.

[0442] Într-un alt aspect, invenţia include o compoziţie farmaceutică formulată într-o formă de dozare unitară care cuprinde o multitudine de granule, unde fiecare granulă cuprinde:

[0443] a. Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină într-o cantitate de aproximativ 2 procente în greutate din compoziţia farmaceutică,

[0444] b. o dispersie solidă de tezacaftor amorf într-o cantitate de aproximativ 10 procente în greutate din compoziţia farmaceutică;

[0445] c. o dispersie solidă de deutivacaftor amorf într-o cantitate de aproximativ 30 de procente în greutate din compoziţia farmaceutică;

[0446] d. sucraloză într-o cantitate de aproximativ 2,3 procente în greutate din compoziţia farmaceutică;

[0447] e. croscarmeloză sodică într-o cantitate de aproximativ 6 procente în greutate din compoziţia farmaceutică;

[0448] f. dioxid de siliciu coloidal într-o cantitate de aproximativ 1 procent în greutate din compoziţia farmaceutică;

[0449] g. stearat de magneziu într-o cantitate de aproximativ 1 procent în greutate din compoziţia farmaceutică;

[0450] h. manitol într-o cantitate de aproximativ 12 procente în greutate din compoziţia farmaceutică; şi

[0451] i. lactoză monohidrat într-o cantitate de aproximativ 36 de procente în greutate din compoziţia farmaceutică;

[0452] şi unde forma de dozare unitară cuprinde aproximativ 6,4 mg din Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină, aproximativ 24 mg de tezacaftor amorf, şi aproximativ 75 mg de deutivacaftor amorf.

[0453] Într-un alt aspect, invenţia include o compoziţie farmaceutică formulată într-o formă de dozare unitară care cuprinde o multitudine de granule, unde fiecare granulă cuprinde:

[0454] a. Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină într-o cantitate de aproximativ 2 procente în greutate din compoziţia farmaceutică,

[0455] b. o dispersie solidă de tezacaftor amorf într-o cantitate de aproximativ 10 procente în greutate din compoziţia farmaceutică;

[0456] c. o dispersie solidă de deutivacaftor amorf într-o cantitate de aproximativ 30 de procente în greutate din compoziţia farmaceutică;

[0457] d. sucraloză într-o cantitate de aproximativ 2,3 procente în greutate din compoziţia farmaceutică;

[0458] e. croscarmeloză sodică într-o cantitate de aproximativ 6 procente în greutate din compoziţia farmaceutică;

[0459] f. dioxid de siliciu coloidal într-o cantitate de aproximativ 1 procent în greutate din compoziţia farmaceutică;

[0460] g. stearat de magneziu într-o cantitate de aproximativ 1 procent în greutate din compoziţia farmaceutică;

[0461] h. manitol într-o cantitate de aproximativ 12 procente în greutate din compoziţia farmaceutică; şi

[0462] i. lactoză monohidrat într-o cantitate de aproximativ 36 de procente în greutate din compoziţia farmaceutică;

[0463] şi unde forma de dozare unitară cuprinde aproximativ 8,5 mg din Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină, aproximativ 32 mg de tezacaftor amorf, şi aproximativ 100 mg de deutivacaftor amorf.

[0464] Într-un alt aspect, invenţia include o compoziţie farmaceutică formulată într-o formă de dozare unitară care cuprinde o multitudine de granule, unde fiecare granulă cuprinde:

[0465] a. Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină într-o cantitate de aproximativ 2 procente în greutate din compoziţia farmaceutică,

[0466] b. o dispersie solidă de tezacaftor amorf într-o cantitate de aproximativ 10 procente în greutate din compoziţia farmaceutică;

[0467] c. o dispersie solidă de deutivacaftor amorf într-o cantitate de aproximativ 30 de procente în greutate din compoziţia farmaceutică;

[0468] d. sucraloză într-o cantitate de aproximativ 2,3 procente în greutate din compoziţia farmaceutică;

[0469] e. croscarmeloză sodică într-o cantitate de aproximativ 6 procente în greutate din compoziţia farmaceutică;

[0470] f. dioxid de siliciu coloidal într-o cantitate de aproximativ 1 procent în greutate din compoziţia farmaceutică;

[0471] g. stearat de magneziu într-o cantitate de aproximativ 1 procent în greutate din compoziţia farmaceutică;

[0472] h. manitol într-o cantitate de aproximativ 12 procente în greutate din compoziţia farmaceutică; şi

[0473] i. lactoză monohidrat într-o cantitate de aproximativ 36 de procente în greutate din compoziţia farmaceutică;

[0474] şi unde forma de dozare unitară cuprinde aproximativ 12,7 mg din Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină, aproximativ 48 mg de tezacaftor amorf, şi aproximativ 150 mg de deutivacaftor amorf.

[0475] ADMINISTRAREA UNEI COMPOZIŢII FARMACEUTICE

[0476] Într-un alt aspect, invenţia furnizează, de asemenea, o metodă de tratare sau reducere a severităţii unei boli la un pacient, care cuprinde administrarea către respectivul pacient a uneia dintre compoziţiile farmaceutice aşa cum sunt definite în acest document. În unele variante de realizare, boala este fibroza chistică.

[0477] În unele variante de realizare, metodele de administrare din prezenta invenţie includ administrarea orală a unui lichid sau a unei băuturi, inclusiv, dar fără a se limita la, lapte (inclusiv lapte matern), formulă de lapte praf pentru bebeluşi sau formulă de lapte praf pentru sugari, sau un aliment moale, inclusiv, dar fără a se limita la, sos de mere, iaurt simplu, îngheţată, sau alimente pentru bebeluşi (inclusiv morcovi şi piure de morcovi) în care forma de doză unitară a unei compoziţii farmaceutice din invenţie a fost pulverizată în ploaie. Se observă că oricare dintre metodele de administrare din prezenta invenţie pot include opţional administrarea orală cu alimente care conţin grăsimi, cum ar fi o masă sau o gustare standard cu conţinut ridicat de calorii şi cu conţinut ridicat de grăsimi pentru CF. În unele variante de realizare, oricare dintre metodele de administrare din prezenta invenţie pot include opţional administrarea orală concomitent cu, înainte de, sau după alimente care conţin grăsimi, cum ar fi o masă sau o gustare standard cu conţinut ridicat de calorii şi cu conţinut ridicat de grăsimi pentru CF.

[0478] Se observă, de asemenea, că metodele de administrare din prezenta invenţie includ administrarea compoziţiilor din prezenta invenţie către un pacient în funcţie de vârstă sau greutate. În unele variante de realizare, metoda de administrare a unei compoziţii farmaceutice include administrarea pe cale orală către un pacient, la fiecare 24 de ore, a cel puţin unei capsule sau a unui pachet care conţine o multitudine de granule, unde fiecare granulă cuprinde o compoziţie farmaceutică aşa cum este descrisă în acest document, unde pacientul are vârsta cuprinsă între 12 până la 24 de luni sau între 2 până la 5 ani. În alte variante de realizare, metoda de administrare a unei compoziţii farmaceutice include administrarea pe cale orală către un pacient, la fiecare 24 de ore, a cel puţin unei capsule sau a unui pachet care conţine o multitudine de granule, unde fiecare granulă cuprinde o compoziţie farmaceutică aşa cum este descrisă în acest document, unde pacientul îi include, dar nu este limitat la, pe cei care au o greutate mai mare decât, sau egală cu până la aproximativ 14 kilograme. În alte variante de realizare, metoda de administrare a unei compoziţii farmaceutice include administrarea pe cale orală către un pacient, la fiecare 24 de ore, a cel puţin unei capsule sau a unui pachet care conţine o multitudine de granule, unde fiecare granulă cuprinde o compoziţie farmaceutică aşa cum este descrisă în acest document, unde pacientul îi include, dar nu este limitat la, pe cei care au o greutate mai mică de 14 kilograme. În alte variante de realizare, metoda de administrare a unei compoziţii farmaceutice include administrarea pe cale orală către un pacient, la fiecare 24 de ore, a cel puţin unei capsule sau a unui pachet care conţine o multitudine de granule, unde fiecare granulă cuprinde o compoziţie farmaceutică aşa cum este descrisă în acest document, unde pacientul îi include pe cei care au o greutate de aproximativ 7,5 kilograme până la mai puţin de 14 kilograme. În alte variante de realizare, metoda de administrare a unei compoziţii farmaceutice include administrarea pe cale orală către un pacient, la fiecare 24 de ore, a cel puţin unei capsule sau a unui pachet care conţine o multitudine de granule, unde fiecare granulă cuprinde o compoziţie farmaceutică aşa cum este descrisă în acest document, unde pacientul îi include pe cei care au o greutate de aproximativ 5 kilograme până la mai puţin de 7,5 kilograme. În alte variante de realizare, metoda de administrare a unei compoziţii farmaceutice include administrarea pe cale orală către un pacient, la fiecare 24 de ore, a cel puţin unei capsule sau a unui pachet care conţine o multitudine de granule, unde fiecare granulă cuprinde o compoziţie farmaceutică aşa cum este descrisă în acest document, unde pacientul îi include pe cei care au o greutate de aproximativ 2,5 kilograme până la mai puţin de 5 kilograme. În alte variante de realizare, metoda de administrare a unei compoziţii farmaceutice include administrarea pe cale orală către un pacient, la fiecare 24 de ore, a cel puţin unei capsule sau a unui pachet care conţine o multitudine de granule, unde fiecare granulă cuprinde o compoziţie farmaceutică aşa cum este descrisă în acest document, unde pacientul îi include pe cei care au o greutate de mai puţin de 7,5 kilograme. În alte variante de realizare, metoda de administrare a unei compoziţii farmaceutice include administrarea pe cale orală către un pacient, la fiecare 24 de ore, a cel puţin unei capsule sau a unui pachet care conţine o multitudine de granule, unde fiecare granulă cuprinde o compoziţie farmaceutică aşa cum este descrisă în acest document, unde pacientul îi include pe cei care au o greutate de aproximativ 5 kilograme până la mai mult de 5 kilograme. În alte variante de realizare, metoda de administrare a unei compoziţii farmaceutice include administrarea pe cale orală către un pacient, la fiecare 24 de ore, a cel puţin unei capsule sau a unui pachet care conţine o multitudine de granule, unde fiecare granulă cuprinde o compoziţie farmaceutică aşa cum este descrisă în acest document, unde pacientul îi include pe cei care au o greutate de mai puţin de 5 kilograme. În alte variante de realizare, metoda de administrare a unei compoziţii farmaceutice include administrarea pe cale orală către un pacient, la fiecare 24 de ore, a cel puţin unei capsule sau a unui pachet care conţine o multitudine de granule, unde fiecare granulă cuprinde o compoziţie farmaceutică aşa cum este descrisă în acest document, unde pacientul îi include pe cei care au o greutate de aproximativ 2,5 kilograme până la mai mult de 2,5 kilograme.

[0479] Se observă, de asemenea, că metodele de administrare din prezenta invenţie includ administrarea compoziţiilor din prezenta invenţie către un pacient în funcţie de vârstă sau greutate. În unele variante de realizare, metoda de administrare a unei compoziţii farmaceutice include administrarea pe cale orală către un pacient, o dată pe zi, a cel puţin unei capsule sau a unui pachet care conţine o multitudine de granule, unde fiecare granulă cuprinde o compoziţie farmaceutică aşa cum este descrisă în acest document, unde pacientul are vârsta cuprinsă între 12 până la 24 de luni sau între 2 până la 5 ani. În alte variante de realizare, metoda de administrare a unei compoziţii farmaceutice include administrarea pe cale orală către un pacient, o dată pe zi, a cel puţin unei capsule sau a unui pachet care conţine o multitudine de granule, unde fiecare granulă cuprinde o compoziţie farmaceutică aşa cum este descrisă în acest document, unde pacientul îi include, dar nu este limitat la, pe cei care au o greutate mai mare decât, sau egală cu până la aproximativ 14 kilograme. În alte variante de realizare, metoda de administrare a unei compoziţii farmaceutice include administrarea pe cale orală către un pacient, o dată pe zi, a cel puţin unei capsule sau a unui pachet care conţine o multitudine de granule, unde fiecare granulă cuprinde o compoziţie farmaceutică aşa cum este descrisă în acest document, unde pacientul îi include, dar nu este limitat la, pe cei care au o greutate mai mică de 14 kilograme. În alte variante de realizare, metoda de administrare a unei compoziţii farmaceutice include administrarea pe cale orală către un pacient, o dată pe zi, a cel puţin unei capsule sau a unui pachet care conţine o multitudine de granule, unde fiecare granulă cuprinde o compoziţie farmaceutică aşa cum este descrisă în acest document, unde pacientul îi include pe cei care au o greutate de aproximativ 7,5 kilograme până la mai puţin de 14 kilograme. În alte variante de realizare, metoda de administrare a unei compoziţii farmaceutice include administrarea pe cale orală către un pacient, o dată pe zi, a cel puţin unei capsule sau a unui pachet care conţine o multitudine de granule, unde fiecare granulă cuprinde o compoziţie farmaceutică aşa cum este descrisă în acest document, unde pacientul îi include pe cei care au o greutate de aproximativ 5 kilograme până la mai puţin de 7,5 kilograme. În alte variante de realizare, metoda de administrare a unei compoziţii farmaceutice include administrarea pe cale orală către un pacient, o dată pe zi, a cel puţin unei capsule sau a unui pachet care conţine o multitudine de granule, unde fiecare granulă cuprinde o compoziţie farmaceutică aşa cum este descrisă în acest document, unde pacientul îi include pe cei care au o greutate de aproximativ 2,5 kilograme până la mai puţin de 5 kilograme. În alte variante de realizare, metoda de administrare a unei compoziţii farmaceutice include administrarea pe cale orală către un pacient, o dată pe zi, a cel puţin unei capsule sau a unui pachet care conţine o multitudine de granule, unde fiecare granulă cuprinde o compoziţie farmaceutică aşa cum este descrisă în acest document, unde pacientul îi include pe cei care au o greutate de mai puţin de 7,5 kilograme. În alte variante de realizare, metoda de administrare a unei compoziţii farmaceutice include administrarea pe cale orală către un pacient, o dată pe zi, a cel puţin unei capsule sau a unui pachet care conţine o multitudine de granule, unde fiecare granulă cuprinde o compoziţie farmaceutică aşa cum este descrisă în acest document, unde pacientul îi include pe cei care au o greutate de aproximativ 5 kilograme până la mai mult de 5 kilograme. În alte variante de realizare, metoda de administrare a unei compoziţii farmaceutice include administrarea pe cale orală către un pacient, o dată pe zi, a cel puţin unei capsule sau a unui pachet care conţine o multitudine de granule, unde fiecare granulă cuprinde o compoziţie farmaceutică aşa cum este descrisă în acest document, unde pacientul îi include pe cei care au o greutate de mai puţin de 5 kilograme. În alte variante de realizare, metoda de administrare a unei compoziţii farmaceutice include administrarea pe cale orală către un pacient, o dată pe zi, a cel puţin unei capsule sau a unui pachet care conţine o multitudine de granule, unde fiecare granulă cuprinde o compoziţie farmaceutică aşa cum este descrisă în acest document, unde pacientul îi include pe cei care au o greutate de aproximativ 2,5 kilograme până la mai mult de 2,5 kilograme.

[0480] În unele variante de realizare, pacientul are cel puţin o mutaţie F508del în gena CFTR. În unele variante de realizare, pacientul are o mutaţie a genei CFTR care răspunde la un compus, tautomer, derivat deuterat, sau sare acceptabilă farmaceutic din invenţie pe baza datelor in vitro. În unele variante de realizare, pacientul are o mutaţie a genei CFTR care răspunde la un compus, tautomer, derivat deuterat, sau sare acceptabilă farmaceutic din invenţie pe baza datelor clinice. În unele variante de realizare, pacientul este heterozigot şi are o mutaţie F508del pe o alelă şi o mutaţie pe cealaltă alelă selectată din Tabelul 1:

[0481] Tabelul 1: Mutaţii CFTR

Mutaţii CFTR care răspund la terapia triplă combinată

3141del9

E822K

G1069R

L967S

R117L

S912L

546insCTA

F191V

G1244E

L997F

R117P

S945L

A46D

F311del

G1249R

L1077P

R170H

S977F

A120T

F311L

G1349D

L1324P

R258G

S1159F

A234D

F508C

H139R

L1335P

R334L

S1159P

A349V

F508C;S1251N†

H199Y

L1480P

R334Q

S1251N

A455E

F508del*;H939R;M152V;R347H;S1255P;A554E;F575Y;H1054D;M265R;R347L;T3381;A1006E;F1016S;H1085P;M9521;R347P;T1036N;A1067T;F1052V;H1085R;M952T;R352Q;T10531;D110E;F1074L;H1375P;M1101K;R352W;V201M;D110H;F1099L;1148T;P5L;R553Q;V232D;D192G;G27R;1175V;P67L;R668C;V456A;D443Y;G85E;1336K;P205S;R751L;V456F;D443Y;G576A; R668C†;G126D;1502T;P574H;R792G;V5621;D579G;G178E;I601F;Q98R;R933G;V754M;D614G;G178R;1618T;Q237E;R1066H;V1153E;D836Y;G194R;1807M;Q237H;R1070Q;V1240G;D924N;G194V;1980K;Q359R;R1070W;V1293G;D979V;G314E;11027T;Q1291R;R1162L;W361R;D1152H;G463V;11139V;R31L;R1283M;W1098C;D1270N;G480C;11269N;R74Q;R1283S;W1282R;E56K;G551D;11366N;R74W;S13F;Y109N;E60K;G551S;K1060T;R74W;D1270N†;S341P;Y161D;E92K;G576A;L15P;R74W;V201M†;S364P;Y161S;E116K;G576A;R668C†;L165S;R74W;V201M; D1270N†;S492F;Y563N;E193K;G622D;L206W;R75Q;S549N;Y1014C;E403D;G628R;L320V;R117C;S549R;Y1032C;E474K;G970D;L346P;R117G;S589N; ;E588V;G1061R;L453S;R117H;S737F; ;* F508del este o mutaţie care răspunde la CFTR atât pe baza datelor clinice, cât şi a datelor in vitro. † Mutaţii complexe/compuse în care o singură alelă a genei CFTR are mutaţii multiple; acestea există independent de prezenţa mutaţiilor pe cealaltă alelă.

[0483] În unele variante de realizare, metoda include tratarea sau reducerea severităţii fibrozei chistice la un pacient, cuprinzând administrarea către respectivul pacient a unei compoziţii farmaceutice ce cuprinde o compoziţie farmaceutică comprimată. Într-o variantă de realizare, pacientului i se administrează o compoziţie farmaceutică sub formă de capsulă, care cuprinde o formă de dozare unitară de aproximativ 1 mg până la aproximativ 12,7 mg din Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor, aproximativ 10 mg până la aproximativ 50 mg de tezacaftor amorf, şi aproximativ 15 mg până la aproximativ 150 mg de deutivacaftor amorf.

[0484] În unele variante de realizare, metoda include tratarea sau reducerea severităţii fibrozei chistice la un pacient, cuprinzând administrarea către respectivul pacient a unei compoziţii farmaceutice comprimate din invenţie, adică o capsulă sau un pachet care conţine o multitudine de granule care cuprind o formă de dozare unitară de aproximativ 4,2 mg din Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor, aproximativ 20 mg de tezacaftor şi aproximativ 60 mg de deutivacaftor. În unele variante de realizare, metoda include tratarea sau reducerea severităţii fibrozei chistice la un pacient, cuprinzând administrarea către respectivul pacient a unei compoziţii farmaceutice comprimate din invenţie, adică o capsulă sau un pachet care conţine o multitudine de granule care cuprind o formă de dozare unitară de aproximativ 6,4 mg din Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor, aproximativ 24 mg de tezacaftor şi aproximativ 75 mg de deutivacaftor. În unele variante de realizare, metoda include tratarea sau reducerea severităţii fibrozei chistice la un pacient, cuprinzând administrarea către respectivul pacient a unei compoziţii farmaceutice comprimate din invenţie, adică o capsulă sau un pachet care conţine o multitudine de granule care cuprind o formă de dozare unitară de aproximativ 8,5 mg din Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor, aproximativ 32 mg de tezacaftor şi aproximativ 100 mg de deutivacaftor. În unele variante de realizare, metoda include tratarea sau reducerea severităţii fibrozei chistice la un pacient, cuprinzând administrarea către respectivul pacient a unei compoziţii farmaceutice comprimate din invenţie, adică o capsulă sau un pachet care conţine o multitudine de granule care cuprind o formă de dozare unitară de aproximativ 12,7 mg din Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor, aproximativ 48 mg de tezacaftor şi aproximativ 150 mg de deutivacaftor.

[0485] Este remarcat, de asemenea, faptul că metodele de administrare din prezenta invenţie pot include opţional administrarea orală a unei compoziţii farmaceutice aşa cum este descrisă în acest document, în absenţa alimentelor sau băuturilor. Într-o variantă de realizare a invenţiei, administrarea orală este efectuată imediat după, sau la scurt timp după ce (de exemplu, în decurs de aproximativ 30 de minute) pacientul mănâncă sau bea. În altă variantă de realizare, administrarea orală este efectuată la cel puţin 1 oră (de exemplu, cel puţin 2 ore, cel puţin 3 ore, cel puţin 4 ore, cel puţin 5 ore, cel puţin 8 ore, cel puţin 12 ore sau cel puţin 24 de ore) după ce pacientul a mâncat sau a băut. De pildă, într-un exemplu, metoda de administrare a unei compoziţii farmaceutice include administrarea pe cale orală către un pacient, o dată pe zi, a cel puţin unei capsule sau a conţinuturilor unui pachet sau unui săculeţ care cuprinde o multitudine de granule, fiecare granulă conţinând vanzacaftor, tezacaftor, şi deutivacaftor, unul sau mai multe materiale de umplutură, un îndulcitor, un dezintegrant, opţional un agent de umectare, un agent de alunecare; şi un lubrifiant, şi altă procedură terapeutică sau medicală. Combinaţia particulară de terapii (terapeutice sau proceduri) care urmează să fie utilizată într-un regim combinat va lua în considerare compatibilitatea terapiilor şi/sau procedurilor dorite şi efectul terapeutic dorit care trebuie obţinut. De asemenea, se va înţelege că terapiile utilizate pot obţine un efect dorit pentru aceeaşi tulburare (pentru exemplificare, un compus inventiv poate fi administrat concomitent cu alt agent utilizat pentru a trata aceeaşi tulburare), sau ele pot obţine efecte diferite (de exemplu, controlul oricăror efecte adverse). Aşa cum sunt utilizaţi în acest document, agenţii terapeutici suplimentari care sunt administraţi în mod normal pentru a trata sau preveni o boală particulară, sau afecţiune, sunt cunoscuţi ca "adecvaţi pentru boala, sau afecţiunea, care este tratată".

[0486] Într-o variantă de realizare, agentul terapeutic suplimentar este selectat dintre un agent mucolitic, bronhodilatator, un antibiotic, un agent anti-infecţios, un agent anti-inflamator, sau un agent nutriţional.

[0487] Într-o variantă de realizare, agentul suplimentar este un antibiotic. Antibioticele exemplificative utile în acest document includ tobramicină, inclusiv tobramicină sub formă de pulbere inhalată (TIP), azitromicină, aztreonam, inclusiv forma aerosolizată de aztreonam, amikacină, inclusiv formulările lipozomale ale acesteia, ciprofloxacină, inclusiv formulările acesteia adecvate pentru administrare prin inhalare, levofloxacină, inclusiv formulările aerosolizate ale acesteia, şi combinaţii de două antibiotice, de exemplu, fosfomicină şi tobramicină.

[0488] În altă variantă de realizare, agentul suplimentar este un mucolit. Mucoliţii exemplificativi utili în acest document includ Pulmozyme®.

[0489] În altă variantă de realizare, agentul suplimentar este un bronhodilatator. Bronhodilatatoarele exemplificative utile albuterol, sulfat de metaproterenol, acetat de pirbuterol, salmeterol, sau sulfat de terbutalină.

[0490] În altă variantă de realizare, agentul suplimentar este eficient în restabilirea lichidului de la suprafaţa căilor respiratorii pulmonare. Astfel de agenţi îmbunătăţesc mişcarea sării în şi din celule, permiţând mucusului din căile respiratorii pulmonare să fie mai hidratat şi, prin urmare, eliminat mai uşor. Astfel de agenţi exemplificativi includ soluţia salină hipertonică, denufosol tetrasodic ([[(3S,5R)-5-(4-amino-2-oxopirimidin-1-il)-3-hidroxioxolan-2-il]metoxi-hidroxifosforil][[[(2R,3S,4R,5R)-5-(2,4-dioxopirimidin-1-il)-3,4-dihidroxioxolan-2-il]metoxi-hidroxifosforil]oxi-hidroxifosforil]hidrogen fosfat), sau bronchitol (formulare inhalată de manitol).

[0491] În altă variantă de realizare, agentul suplimentar este un agent anti-inflamator, adică un agent care poate reduce inflamaţia din plămâni. Astfel de agenţi exemplificativi utili în acest document includ ibuprofen, acid docosahexaenoic (DHA), sildenafil, glutation inhalat, pioglitazonă, hidroxiclorochină, sau simavastatină.

[0492] În altă variantă de realizare, agentul suplimentar este un modulator CFTR, altul decât vanzacaftorul, adică un agent care are efectul de modulare a activităţii CFTR. Astfel de agenţi exemplificativi includ ataluren ("PTC124®"; acid 3-[5-(2-fluorfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]benzoic), sinapultidă, lancovutidă, depelestat (un inhibitor de neutrofil elastază recombinant uman), cobiprostonă (acid 7-{(2R,4aR,5R,7aR)-2-[(3S)-1,1-difluor-3-metilpentil]-2-hidroxi-6-oxooctahidrociclopenta[b]piran-5-il}heptanoic), sau (acid 3-(6-(1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropancarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoic. În altă variantă de realizare, agentul suplimentar este acid (3-(6-(1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropancarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoic.

[0493] În altă variantă de realizare, agentul suplimentar este un agent nutriţional. Astfel de agenţi exemplificativi includ pancrelipază (înlocuitor de enzime pancreatice), inclusiv Pancrease®, Pancreacarb®, Ultrase®, sau Creon®, Liprotamase® (anterior Trizytek®), Aquadeks®, sau inhalare de glutation. Într-o variantă de realizare, agentul nutriţional suplimentar este pancrelipaza.

[0494] EXEMPLE

[0495] Pentru ca invenţia descrisă în acest document să fie înţeleasă mai complet, sunt prezentate următoarele exemple. Trebuie înţeles că aceste exemple sunt doar cu titlu ilustrativ şi nu trebuie interpretate ca limitând în vreun fel prezenta invenţie.

[0496] Abrevieri

[0497] ACN = acetonitril

[0498] AUC = aria de sub curbă

[0499] Boc = tert-butiloxicarbonil

[0500] DCM = diclormetan

[0501] DMF = dimetilformamide

[0502] DMSO = dimetilsulfoxid

[0503] ESI = ionizare prin electropulverizare

[0504] FTRMN = rezonanţă magnetică nucleară cu transformare Fourier

[0505] HPLC = cromatografie lichidă de înaltă performanţă

[0506] HPMC = hidroxipropil metilceluloză

[0507] HPMCAS = succinat de acetat de hidroxipropilmetilceluloză

[0508] IPA = alcool izopropilic

[0509] IPAc = acetat de izopropil

[0510] KF = titrare Karl Fischer

[0511] LC = cromatografie lichidă

[0512] LCMS = cromatografie lichidă-spectrometrie de masă

[0513] MeTHF = 2-metiltetrahidrofuran

[0514] MS = spectrometrie de masă

[0515] MTBE = metil tert-butil eter

[0516] RMN = rezonanţă magnetică nucleară

[0517] pn = număr de catalog al unei piese

[0518] SDD = dispersie uscată prin pulverizare

[0519] SFC = cromatografia fluidului supercritic

[0520] SLS = lauril sulfat de sodiu

[0521] THF = tetrahidrofuran

[0522] TLC = cromatografie în strat subţire

[0523] UPLC = cromatografie lichidă de ultra-înaltă performanţă

[0524] UV = ultraviolet

[0525] wt% = % în greutate

[0526] Metode analitice UPLC/HPLC generale

[0527] Cu excepţia cazului în care este indicat în alt fel, randamentele enantiomerilor separaţi prin SFC chirală sunt date ca un procent din randamentul teoretic pentru un singur enantiomer al racematului.

[0528] LC Metoda A: UPLC în fază inversă analitică utilizând o coloană Acquity UPLC BEH C18 (30 × 2,1 mm, particulă de 1,7 µm) fabricată de Waters (pn: 186002349), şi o rulare de gradient dual de la 1-99% fază mobilă B pe parcursul a 1,2 minute. Faza mobilă A = apă (0,05% acid trifluoracetic). Faza mobilă B = acetonitril (0,035% acid trifluoracetic). Debit = 1,5 mL/min, volum de injecţie = 1,5 µL, şi temperatura coloanei = 60°C.

[0529] LC Metoda B: UPLC în fază inversă analitică utilizând o coloană Acquity UPLC BEH C18 (50 × 2,1 mm, particulă de 1,7 µm) fabricată de Waters (pn: 186002350), şi o rulare de gradient dual de la 1-99% fază mobilă B pe parcursul a 3,0 minute. Faza mobilă A = apă (0,05% acid trifluoracetic). Faza mobilă B = acetonitril (0,035% acid trifluoracetic). Debit = 1,2 mL/min, volum de injecţie = 1,5 µL, şi temperatura coloanei = 60°C.

[0530] LC Metoda D: UPLC în fază inversă analitică utilizând o coloană Acquity UPLC BEH C18 (50 × 2,1 mm, particulă de 1,7 µm) fabricată de Waters (pn: 186002350), şi o rulare de gradient dual de la 1-99% fază mobilă B pe parcursul a 5,0 minute. Faza mobilă A = apă (0,05% acid trifluoracetic). Faza mobilă B = acetonitril (0,035% acid trifluoracetic). Debit = 1,2 mL/min, volum de injecţie = 1,5 µL, şi temperatura coloanei = 60°C.

[0531] LC Metoda F: UPLC în fază inversă analitică utilizând o coloană Acquity UPLC BEH C18 (50 × 2,1 mm, particulă de 1,7 µm) fabricată de Waters (pn: 186002350), şi o rulare de gradient dual de la 1-99% fază mobilă B pe parcursul a 15,0 minute. Faza mobilă A = apă (0,05% acid trifluoracetic). Faza mobilă B = acetonitril (0,035% acid trifluoracetic). Debit = 1,2 mL/min, volum de injecţie = 1,5 µL, şi temperatura coloanei = 60°C.

[0532] LC Metoda Q: coloană Merck Millipore Chromolith SpeedROD C18 (50 x 4,6 mm) şi o rulare de gradient dual de la 5 - 100% fază mobilă B pe parcursul a 12 minute. Faza mobilă A = apă (0,1% acid trifluoracetic). Faza mobilă B = acetonitril (0,1% acid trifluoracetic).

[0533] Exemplul 1: Sinteza Formei D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor

[0534] Partea A. Sinteză de (14S)-8-brom-12,12-dimetil-2λ6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaenă-2,2,4-trionă

[0535] Etapa 1: (E)-(2-oxotetrahidropiran-3-ilidenă)metanolat (sare de sodiu)

[0536]

[0537] Un balon cu fund rotund de 5 L, cu 3 gâturi, a fost echipat cu un agitator mecanic, o manta de încălzire, o pâlnie de adiţie, o sondă de temperatură/un controler J-Kem şi un orificiu de intrare/ieşire pentru azot. Vasul a fost încărcat sub o atmosferă de azot cu hidrură de sodiu (59,91 g de 60% w/w, 1,498 mol) urmată de heptan (1,5 L) ceea ce a furnizat o suspensie gri. Agitarea a fost demarată şi temperatura vasului a fost înregistrată la 19°C. Vasul a fost apoi încărcat cu alcool etilic (3,451 g, 74,91 mmol) adăugat prin intermediul seringii, ceea ce a avut ca rezultat degajare de gaz. Pâlnia de adiţie a fost încărcată cu o soluţie limpede, galben pal, de tetrahidropiran-2-onă (150 g, 1,498 mol) şi formiat de etil (111 g, 1,50 mol). Soluţia a fost adăugată prin picurare pe parcursul a 1 h, ceea ce a avut ca rezultat degajare de gaz şi o exotermă treptată până la 45°C. Suspensia albă, groasă, rezultată a fost apoi încălzită la 65°C timp de 2 h şi apoi lăsată să se răcească la temperatura camerei. S-a continuat agitarea amestecului la temperatura camerei pe parcursul nopţii (aproximativ 10 h). Amestecul de reacţie a fost filtrat în vid printr-o pâlnie Buchner cu frită de sticlă (porozitate medie) sub un curent de azot. Turta de filtrare a fost spălată prin deplasare cu heptan (2 X 250 mL) şi suflată timp de câteva minute. Turta uşor umedă cu heptan a fost transferată într-o tavă de sticlă şi uscată într-un cuptor cu vid la 45°C timp de 15 h pentru a se obţine un solid alb (205 g, 1,36 mol, randament 91%) ca produsul dorit, (E)-(2-oxotetrahidropiran-3-ilidenă)metanolat (sare de sodiu).

[0538] Etapa 2: 3-Metilentetrahidropiran-2-onă

[0539]

[0540] Un balon cu fund rotund de 5 L, cu 3 gâturi, a fost echipat cu un agitator mecanic, o manta de încălzire, o pâlnie de adiţie, o sondă de temperatură/un controler J-Kem şi un orificiu de intrare/ieşire pentru azot. Vasul a fost încărcat sub o atmosferă de azot cu (E)-(2-oxotetrahidropiran-3-ilidenă)metanolat (sare de sodiu) (205 g, 1,366 mol) (205 g, 1,366 mol) şi tetrahidrofuran (1640 mL) ceea ce a furnizat o suspensie albă. Agitarea a fost demarată şi temperatura vasului a fost înregistrată la 19°C. Vasul a fost apoi încărcat cu paraformaldehidă (136,6 g, 4,549 mol) adăugată ca un solid într-o singură porţie. Suspensia rezultată a fost încălzită la 63°C şi condiţia a fost menţinută timp de 15 h. La încălzire, amestecul de reacţie a devenit uşor gelatinos. Amestecul gelatinos alb a fost concentrat sub presiune redusă pentru a îndepărta cea mai mare parte a tetrahidrofuranului. Reziduul rămas a fost partiţionat cu acetat de etil (1000 mL), clorură de sodiu saturată (500 mL) şi bicarbonat de sodiu saturat (500 mL) într-o pâlnie de separare. Substanţa organică a fost îndepărtată, iar substanţa apoasă reziduală a fost extrasă cu acetat de etil (5 X 300 mL). Substanţa organică combinată a fost uscată pe sulfat de sodiu (500 g) şi apoi filtrată în vid printr-o pâlnie Buchner cu frită de sticlă cu un strat de celită de 20 mm. Turta de filtrare a fost spălată prin deplasare cu acetat de etil (250 mL). Filtratul limpede a fost concentrat sub presiune redusă pentru a furniza un ulei limpede, galben pal (135 g), ca produsul brut dorit. Materialul a fost purificat prin cromatografie flash pe coloană cu silicagel (încărcare lichidă) eluând cu un gradient de 100% hexan la 60% acetat de etil în hexan pe parcursul a 1 h colectând fracţii de 450 mL. Produsul a fost detectat prin analiză TLC pe silicagel eluând cu 3:1 hexani/acetat de etil şi vizualizat sub UV. Fracţiile de produs au fost combinate şi concentrate sub presiune redusă pentru a furniza un ulei limpede, incolor (132 g, 1,18 mol, randament 72%, conţinând 16% în greutate acetat de etil rezidual prin RMN) ca produsul dorit, 3-metilentetrahidropiran-2-onă. 1H RMN (400 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ 6,18 (q, J = 1,9 Hz, 1H), 5,60 (q, J = 1,9 Hz, 1H), 4,40 - 4,26 (m, 2H), 2,61 (ddt, J = 7,0, 6,3, 2,0 Hz, 2H), 1,90 - 1,75 (m, 2H).

[0541] Etapa 3: 3-(2-Metil-2-nitro-propil)tetrahidropiran-2-onă

[0542]

[0543] Un balon cu fund rotund, de 5000 mL, cu 3 gâturi, a fost echipat cu un agitator mecanic, o baie de răcire utilizată ca recipient secundar, o sondă de temperatură J-Kem, o pâlnie de adiţie şi un orificiu de intrare/ieşire pentru azot. Vasul a fost încărcat sub o atmosferă de azot cu 2-nitropropan (104,9 g, 1,177 mol). Agitarea a fost demarată şi temperatura vasului a fost înregistrată la 19°C. Vasul a fost apoi încărcat cu 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-enă (22,41 g, 147,2 mmol) adăugată pură într-o porţie, ceea ce a avut ca rezultat o soluţie limpede, galben deschis. Nu s-a observat nicio reacţie exotermă. Pâlnia de adiţie a fost încărcată cu o soluţie de 3-metilentetrahidropiran-2-onă (110 g, 981,0 mmol) în acetonitril (1100 mL), care a fost adăugată prin picurare pe parcursul a 1 h, ceea ce a avut ca rezultat o soluţie limpede, galben deschis, şi o exotermă treptată până la 24°C. S-a continuat agitarea amestecului la temperatura camerei timp de 3,5 ore şi apoi a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul rămas a fost dizolvat în diclormetan (1000 mL) şi separat cu 500 mL dintr-un amestec 3:2 de soluţie de acid citric 1 molar/soluţie saturată de clorură de sodiu. Faza organică rezultată a fost o soluţie limpede, albastru pal, iar faza apoasă a fost o soluţie uşor tulbure, albastru foarte pal. Substanţa organică a fost îndepărtată, iar substanţa apoasă reziduală a fost extrasă cu diclormetan (300 mL). Substanţa organică combinată a fost spălată cu soluţie saturată de clorură de sodiu (300 mL), uscată pe sulfat de sodiu (250 g), şi apoi filtrată printr-o pâlnie Buchner cu frită de sticlă. Filtratul a fost concentrat sub presiune redusă la un volum de aproximativ 200 mL. Soluţia de diclormetan limpede, albastru pal, a fost diluată cu metil tert-butil eter (1500 mL) şi soluţia tulbure a fost concentrată sub presiune redusă la un volum de aproximativ 200 mL, ceea ce a furnizat o suspensie. Amestecul a fost din nou diluat cu metil tert-butil eter (1500 mL) şi concentrat sub presiune redusă la un volum de aproximativ 250 mL. Suspensia rezultată a fost lăsată să stea la temperatura camerei pe parcursul nopţii (aproximativ 12 h). Solidul a fost colectat prin filtrare în vid într-o pâlnie Buchner cu frită de sticlă şi turta de filtrare a fost spălată prin deplasare cu metil tert-butil eter rece (2 X 150 mL) şi apoi suflată timp de 30 min. Materialul a fost uscat în continuare într-un cuptor cu vid la 45°C timp de 5 h pentru a furniza (160 g, 0,795 mol, randament 81%) dintr-un solid alb ca produsul dorit, 3-(2-metil-2-nitro-propil)tetrahidropiran-2-onă. 1H RMN (400 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ 4,34 (ddd, J = 11,1, 9,3, 4,3 Hz, 1H), 4,20 (dt, J = 11,1, 5,1 Hz, 1H), 2,75 - 2,62 (m, 1H), 2,56 (dd, J = 14,9, 5,2 Hz, 1H), 2,01 - 1,89 (m, 2H), 1,89 - 1,67 (m, 2H), 1,55 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 1,44 (dddd, J = 12,8, 11,5, 8,1, 6,6 Hz, 1H).

[0544] Etapa 4: Preparare de (S)-3-(2-metil-2-nitropropil)tetrahidro-2H-piran-2-onă

[0545]

[0546] 3-(2-metil-2-nitropropil)tetrahidro-2H-piran-2-ona racemică a fost dizolvată în 80 g/L +/- 8 g/L în MeOH/ACN 70/30 v/v (ţintă 80 +/- 2 g/L) şi separată pe Chiralpak AD 20 µm ca faza staţionară folosind MeOH/ACN 70/30 v/v ca faza mobilă. (S)-3-(2-Metil-2-nitropropil)tetrahidro-2H-piran-2-ona este Vârful 2.

[0547] Recristalizarea opţională a (S)-3-(2-metil-2-nitropropil)tetrahidro-2H-piran-2-onei:

[0548] (S)-3-(2-Metil-2-nitropropil)tetrahidro-2H-piran-2-ona (9,5 kg, 1,0 echiv.) a fost agitată în izopropanol (76 L, 8 vol) apoi încălzită la > 70°C pentru a dizolva solidul. Amestecul a fost apoi răcit la 20°C pe parcursul a 4-5 h, solidul a fost izolat prin filtrare, iar turta a fost spălată cu izopropanol (4,75 L, 0,5 vol) şi suflată la sec. Materialul a fost uscat sub vid pentru a se obţine (S)-3-(2-metil-2-nitropropil)tetrahidro-2H-piran-2-onă cu recuperare de ~90%.

[0549] Etapa 5: Sinteză de (S)-3-(3-hidroxipropil)-5,5-dimetilpirolidin-2-onă

[0550]

[0551] O suspensie de Nichel Raney 2400 (77% greutate, 2,8 kg) a fost lăsată să se limpezească timp de 2 zile. Lichidul staţionar a fost decantat în reziduu, iar catalizatorul rămas a fost încărcat într-un reactor cu ajutorul apei (2,6 kg), apoi degazat cu N2. Într-un al doilea reactor, un amestec de (S)-3-(2-metil-2-nitropropil)tetrahidro-2H-piran-2-onă (13,9 kg) şi EtOH (170,8 kg) a fost încălzit la 30°C, apoi degazat cu N2, apoi transferat în reactorul care conţine Nichel Raney. Transferul a fost finalizat cu ajutorul unei clătiri cu EtOH (29,8 kg). Amestecul a fost purjat de trei ori cu azot şi purjat de trei ori cu hidrogen. Conţinuturile reactorului au fost încălzite la 60-65°C şi agitate sub H2 (4-8 psi) până când reacţia a fost finalizată (18 h). Amestecul a fost răcit la 15-20°C, apoi purjat cu azot de trei ori, apoi filtrat printr-un strat de celită (3,0 kg) umezit cu EtOH (3,2 kg). Reactorul şi turta de celită au fost spălate cu EtOH (2 × 14,0 kg). Filtratul a fost distilat până la un volum final de aproximativ 25 L, apoi încălzit la 45°C. MTBE (269,4 kg) a fost apoi încărcat menţinând o temperatură de 48-50°C şi apoi distilat la presiune ambiantă la 48-55°C la un volum final de aproximativ 30 L. Două porţii suplimentare de MTBE (269,4 kg apoi 187,4 kg) au fost adăugate secvenţial, apoi concentrate la un volum de aproximativ 30 L.

[0552] Conţinuturile reactorului au fost însămânţate cu (S)-3-(3-hidroxipropil)-5,5-dimetilpirolidin-2-onă (70,1 g) la 40°C. Suspensia cristalină însămânţată a fost răcită la 15°C pe parcursul unei perioade de 3,5 h, apoi agitată timp de 16,5 h între 12-15°C, apoi filtrată. Reactorul şi turta de filtrare au fost apoi spălate cu MTBE rece (-2 până la -10°C) (2 × 10 kg). Turta de filtrare a fost uscată la o greutate constantă, ceea ce a permis obţinerea de (S)-3-(3-hidroxipropil)-5,5-dimetilpirolidin-2-onă (10,4 kg; 88%) ca un solid cristalin alb.

[0553] Recristalizarea (S)-3-(3-Hidroxipropil)-5,5-dimetilpirolidin-2-onei: Un amestec de (S)-3-(3-hidroxipropil)-5,5-dimetilpirolidin-2-onă (10,3 kg) şi DCM (28,2 kg) a fost agitat şi încălzit la 25°C timp de 2 h, apoi transferat într-un alt reactor printr-un filtru în linie (45 um). Reactorul iniţial a fost clătit cu DCM (6,8 kg) la 21°C timp de 10 minute, apoi transferat în reactor prin filtrul în linie. La soluţie a fost încărcat MTBE (38,1 kg) la 25-30°C, apoi amestecul a fost distilat pe parcursul unei perioade de 2,5 h la 35-52°C la presiune atmosferică la un volum final de aproximativ 30 L. În reactor a fost încărcat MTBE (38,2 kg) la 45-50°C. Suspensia rezultată a fost distilată pe parcursul unei perioade de 3,25 h la 49-55°C la presiune atmosferică la un volum final de aproximativ 30 L. Conţinuturile reactorului au fost răcite la 21°C pe parcursul unei perioade de 2,5 h şi agitate timp de 16 h la 20°C. Suspensia a fost filtrată. Reactorul şi turta de filtrare au fost clătite cu MTBE (7,7 kg, 0,0°C). Turta de filtrare a fost uscată pe parcursul unei perioade de 2 zile. Randament: 9,1 kg (88,3%) de solid alburiu. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,63 (s, 1H), 4,38 (s, 1H), 3,38 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,37 (qd, J = 9,5, 4,4 Hz, 1H), 2,02 (dd, J = 12,4, 8,6 Hz, 1H), 1,78 - 1,63 (m, 1H), 1,50 - 1,33 (m, 3H), 1,16 (d, J = 17,9 Hz, 7H), ESI-MS m/z calc, 171,12593, găsit 172,0 [M+1]+, GCMS:100% (AUC), HPLC chirală: 100% (AUC).

[0554] Etapa 6: Sinteză de (S)-3-(5,5-dimetilpirolidin-3-il)propan-1-ol

[0555]

[0556] Peleţi de LiAlH4 (332,5 g, 8,760 mol, 1,50 echiv.) au fost adăugaţi lent într-un reactor cu 2-MeTHF (10,00 L, 10 vol.) la 30-40°C. Amestecul a fost apoi încălzit la 75°C. Un amestec de (S)-3-(3-hidroxipropil)-5,5-dimetilpirolidin-2-onă (1,000 g, 5,840 mol, 1,00 echiv.) şi 2-MeTHF (10,00 L, 10 vol.) a fost preparat într-un reactor separat şi încălzit la 65°C, care a fost apoi transferat cu grijă în reactorul care conţine amestecul de LiAlH4 pe parcursul a 2 h. Amestecul a fost agitat la 70°C până când reacţia a fost completă (18-24 h), apoi răcit la 0-10°C. A fost adăugată apoi, cu grijă, apă (400,0 mL, 1 x LiAlH4 wt) în timp ce se menţine temperatura amestecului la < 30°C. O soluţie de NaOH apos 15% (400,0 mL, 1x LiAlH4 wt) a fost adăugată apoi, urmată de apă (400,0 mL, 1x LiAlH4 wt) în timp ce se menţine temperatura amestecului la < 30°C. Amestecul rezultat a fost apoi încălzit la 60°C şi menţinut la această temperatură timp de cel puţin 30 de minute. Amestecul a fost răcit la 20-30°C, apoi s-a adăugat celită (200 grame, 20% în greutate). Amestecul a fost apoi filtrat printr-un strat de celită. Reactorul şi turta de filtrare au fost clătite cu 2-MeTHF (4,0 L, 4,0 vol.). Filtratul a fost concentrat sub vid pentru a permite obţinerea compusului de pirolidină (S)-3-(5,5-dimetilpirolidin-3-il)propan-1-ol (872 g; randament 94,95%) ca un ulei limpede.

[0557] 1H RMN (400 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ 3,36 (t, J = 6,3 Hz, 3H), 2,95 (dd, J = 10,6, 7,6 Hz, 1H), 2,40 (dd, J = 10,6, 7,7 Hz, 1H), 2,12 - 1,97 (m, 1H), 1,69 (dd, J = 12,1, 8,2 Hz, 1H), 1,47 - 1,25 (m, 5H), 1,08 (s, 3H), 1,02 (s, 3H).

[0558] Etapa 7: Sinteză de (S)-6-brom-2-(4-(3-hidroxipropil)-2,2-dimetilpirolidin-1-il)nicotinamidă

[0559]

[0560] Un amestec de (S)-3-(5,5-dimetilpirolidin-3-il)propan-1-ol (2325 g, 14,8 mol) şi 6-brom-2-fluorpiridină-3-carboxamidă (3400 g, 15,5 mol) în 2-metiltetrahidrofuran (23 L) a fost agitat, apoi s-au adăugat carbonat de potasiu (2650 g, 19,2 mol) şi apă deionizată (7 L). Amestecul a fost agitat la < 25°C până când reacţia a fost completă (≥ 16 h).

[0561] Faza apoasă a fost îndepărtată şi faza organică superioară a fost spălată cu apă (7 L) şi clorură de sodiu apoasă 2% (7 L). Stratul organic a fost concentrat sub presiune redusă până la aproximativ 19 L. 2-metiltetrahidrofuranul a fost eliminat din amestec prin două adiţii şi concentrări secvenţiale de acetonitril (2 x 20 L), urmate de distilare. La soluţia rămasă s-a adăugat acetonitril (20 L) şi reacţia a fost încălzită la 85°C timp de 2 h şi apoi răcită la 10°C/h la 25°C. Suspensia a fost răcită la 10°C şi agitată timp de 4 h, apoi filtrată. Turta a fost clătită de două ori cu acetonitril (2 x 3 L), apoi solidul a fost uscat sub vid pentru a permite obţinerea de (S)-6-brom-2-(4-(3-hidroxipropil)-2,2-dimetilpirolidin-1-il)nicotinamidă ca un solid alb cristalin (3850 g, randament 73%).

[0562] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,78 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,34 (dd, J = 7,7, 1,0 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,42 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 3,39 (q, J = 5,7 Hz, 2H), 3,29 - 3,12 (m, 2H), 2,19 (dt, J = 10,9, 5,8 Hz, 1H), 1,92 (dd, J = 11,9, 5,7 Hz, 1H), 1,53 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,48 - 1,29 (m, 5H).

[0563] Etapa 8: Sinteză de (S)-6-brom-2-(4-(3-(1,3-dioxoizoindolin-2-il)propil)-2,2-dimetilpirolidin-1-il)nicotinamidă

[0564]

[0565] Un amestec de (S)-6-brom-2-(4-(3-hidroxipropil)-2,2-dimetilpirolidin-1-il)nicotinamidă (2,65 kg, 7,4 mol), 2-metiltetrahidrofuran (16 L), şi trietilamină (900 g, 8,88 mol) a fost agitat la 20°C, apoi s-a adăugat clorură de metansulfonil (933 g, 8,14 mol) pe parcursul a 2 h. Amestecul a fost agitat la 20°C până când reacţia a fost completă (de obicei 16 h). Amestecul rezultat a fost filtrat şi turta de filtrare a fost clătită cu tert-butil metil eter (2 x 4L). Filtratele combinate (conţinând intermediarul mesilat) au fost transferate într-un reactor şi diluate cu dimetil sulfoxid (16 L). La amestec s-a adăugat ftalimidă (1198 g, 8,14 mol). Amestecul a fost agitat până când a fost obţinută o soluţie, apoi s-a adăugat carbonat de potasiu (1023 g, 7,4 mol) şi amestecul a fost agitat şi încălzit la 70°C până când reacţia a fost completă (2 h). Amestecul a fost răcit la 20°C şi diluat cu 2-metiltetrahidrofuran (16 L), urmat de adăugarea de apă deionizată (21 L). Fazele au fost separate şi faza organică superioară a fost spălată cu apă deionizată (10 L) şi clorură de sodiu apoasă saturată (2 x 1 L). Faza organică a fost diluată cu toluen (16 L) şi concentrată sub presiune redusă la un volum de aproximativ 10 L. Solidul a fost izolat prin filtrare şi turta de filtrare a fost clătită cu toluen (2 x 2 L). Solidul rezultat a fost uscat pentru a permite obţinerea compusului (S)-6-brom-2-(4-(3-(1,3-dioxoizoindolin-2-il)propil)-2,2-dimetilpirolidin-1-il)nicotinamidă ca un solid alburiu (3393 g, 6,99 mol, randament 94%).

[0566] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,91 - 7,80 (m, 4H), 7,80 - 7,71 (m, 1H), 7,42 - 7,36 (m, 1H), 7,34 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,29 - 7,09 (m, 3H), 6,67 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,59 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,23 (t, J = 10,4 Hz, 1H), 3,16 (dd, J = 10,2, 7,4 Hz, 1H), 2,30 (s, 2H), 2,28 - 2,13 (m, 1H), 1,90 (dd, J = 12,0, 5,6 Hz, 1H), 1,71 - 1,53 (m, 2H), 1,51 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,47 - 1,23 (m, 3H).

[0567] Etapa 9: Sinteză de 6-fluorpiridină-2-sulfonat de perfluorfenil

[0568]

[0569] La o soluţie de 2,3,4,5,6-pentafluorfenol (33,21 g, 180,4 mmol) în iPrOAc (175 mL) s-a adăugat KHCO3 apos (aproximativ 90,30 mL de 20% w/v, 180,4 mmol). Amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 10 minute. Apoi s-a adăugat o soluţie de clorură de 6-fluorpiridin-2-sulfonil (35,29 g, 180,4 mmol) în iPrOAc (25 mL), în timp ce se menţine temperatura sub 20°C. Amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite la temperatura ambiantă timp de 1 oră pentru a finaliza reacţia. Stratul apos a fost îndepărtat, iar stratul organic a fost spălat cu apă (50 mL), uscat pe Na2SO4, apoi concentrat prin evaporare rotativă pentru a îndepărta cea mai mare parte a solventului şi a precipita un solid alb. S-a adăugat heptan (70 mL) şi suspensia a fost agitată la temperatura ambiantă. Solidul a fost colectat prin filtrare, clătit cu heptan (30 mL), şi uscat sub vid pentru a da 58,76 g de 6-fluoopiridin-2-sulfonat de perfluorfenil ca un solid alb. Soluţia mamă a fost concentrată prin evaporare rotativă, apoi s-a adăugat 1 mL (iPrOAc)/20 mL (Heptan) şi s-a agitat la temperatura ambiantă pe parcursul nopţii. Solidul rezultat a fost colectat şi uscat în cuptor cu vid la temperatura ambiantă pe parcursul nopţii cu o purjare cu N2 pentru a da 0,87 g ca o a doua recoltă. În total, s-au obţinut 59,63 g (randament 96%) de 6-fluorpiridin-2-sulfonat de perfluorfenil. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,46 (q, J = 7,7 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 7,5, 2,0 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -64,25 (s, 1F), -152,20 - -152,69 (m, 2F), -154,84 (t, J = 23,3 Hz, 2F), -161,00 - -161,74 (m, 1F).

[0570] Etapa 10: Sinteză de (S)-6-brom-2-(4-(3-(1,3-dioxoizoindolin-2-il)propil)-2,2-dimetilpirolidin-1-il)-N-((6-fluorpiridin-2-il)sulfonil)nicotinamidă

[0571]

[0572] O soluţie de terţ-butoxid de litiu (1.905,13 g, 2,20 echiv., 20% w/w în THF) a fost adăugată la un amestec de (S)-6-brom-2-(4-(3-(1,3-dioxoizoindolin-2-il)propil)-2,2-dimetilpirolidin-1-il)nicotinamidă (1.050 g, 1,00 echiv.) şi 6-fluorpiridină-2-sulfonat de perfluorfenil (890,93 g, 1,20 echiv.) în 2-MeTHF (10,5 L, 10,0 vol), menţinând temperatura internă sub -2°C. Amestecul a fost agitat la -10°C până când reacţia a fost completă (de obicei 0,5 h). S-a adăugat o soluţie de HCl apos (5,25 L, 5 vol., 1 N), în timp ce se menţine temperatura internă < 20°C. În reactor a fost adăugat apoi 2-MeTHF (5,0 L, 5 vol.) la temperatura ambiantă, şi apoi fazele au fost lăsate să se separe. Stratul apos inferior a fost aruncat. Faza organică a fost spălată cu apă (5 vol.) apoi concentrată la 5 volume sub vid menţinând temperatura sub 50°C. S-a adăugat 2-MeTHF (10,0 L, 10 vol.) şi din nou amestecul a fost concentrat la 5 volume. S-a adăugat 2-MeTHF (5 vol.) şi amestecul eterogen a fost încălzit la 70°C cu agitare până când a avut loc dizolvarea completă. Amestecul a fost apoi răcit liniar la 45°C pe parcursul a 6 h, apoi menţinut la 45°C timp de 6 h. Amestecul a fost apoi răcit la 25°C pe parcursul a 2 h, apoi la amestec s-a adăugat heptan (10,0 L, 10 vol.) pe parcursul a 3 h. Amestecul a fost drenat din reactor şi solidele au fost izolate. Reactorul şi turta de filtrare au fost apoi spălate de două ori cu un amestec de 2-MeTHF (2,0 L, 2 vol.) şi heptan (2,0 L, 2 vol.). Solidele au fost uscate sub vid la 45°C pentru a permite obţinerea de (S)-6-brom-2-(4-(3-(1,3-dioxoizoindolin-2-il)propil)-2,2-dimetilpirolidin-1-il)-N-((6-fluorpiridin-2-il)sulfonil)nicotinamidă. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,05 (s, 1H), 8,37 (q, J = 7,8 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 7,4, 1,9 Hz, 1H), 7,95 - 7,88 (m, 2H), 7,88 - 7,81 (m, 2H), 7,59 (dd, J = 8,1, 2,4 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,59 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,45 (dd, J = 8,8, 3,9 Hz, 2H), 2,17 (s, 1H), 1,87 (dd, J = 11,9, 5,5 Hz, 1H), 1,56 (dddd, J = 22,3, 16,7, 8,9, 4,1 Hz, 2H), 1,47 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,35 (t, J = 12,1 Hz, 1H), 1,21 (ddd, J = 13,3, 10,5, 5,4 Hz, 1H), 1,00 (dtd, J = 14,1, 9,4, 5,7 Hz, 1H).

[0573] Etapa 11: Sinteză de acid (S)-2-((3-(1-(6-brom-3-(((6-fluorpiridin-2-il)sulfonil)carbamoil)piridin-2-il)-5,5-dimetilpirolidin-3-il)propil)carbamoil)benzoic

[0574]

[0575] Soluţia de reacţie care conţine (S)-6-brom-2-(4-(3-(1,3-dioxoizoindolin-2-il)propil)-2,2-dimetilpirolidin-1-il)-N-((6-fluorpiridin-2-il)sulfonil)nicotinamida din etapa precedentă a fost răcită şi menţinută sub 10°C atunci când a fost adăugată o soluţie de LiOH•H2O (284 g, 6,77 mol; 3 echiv.) în apă (2,19 L; 2 echiv. volumetrici). Amestecul bifazic a fost agitat la 5 - 15°C până când reacţia a fost completă (aproximativ 2 h). În timp ce se menţine temperatura de reacţie sub 10°C, s-a adăugat prin picurare, pe parcursul a ~1 h, HCl 2 M (5,64 L, 11,3 mol; 5 echiv.). pH-ul fazei apoase a fost de aproximativ 2. Fazele au fost separate, apoi faza organică a fost concentrată la un volum minim eliminând cea mai mare parte a 2-MeTHF (40°C/150 - 70 torr). Amestecul de reacţie a fost trecut la etapa următoare fără nicio procesare suplimentară.

[0576] Etapa 12: Sinteză de (S)-2-(4-(3-aminopropil)-2,2-dimetilpirolidin-1-il)-6-brom-N-((6-fluorpiridin-2-il)sulfonil)nicotinamidă

[0577]

[0578] Concentratul care conţine acid (S)-2-((3-(1-(6-brom-3-(((6-fluorpiridin-2-il)sulfonil)carbamoil)piridin-2-il)-5,5-dimetilpirolidin-3-il)propil)carbamoil)benzoic din etapa precedentă a fost diluat cu CH3CN (6,56 L; 6 echiv. volumetrici) şi s-a adăugat apă (3,83 L; 2 echiv. volumetrici) apoi acid oxalic (508 g, 5,64 mol; 2,5 echiv.), şi soluţia rezultată a fost încălzită la 60°C până când reacţia a fost completă (aproximativ cel puţin 4 h). Soluţia a fost răcită la 0 - 10°C, apoi s-a adăugat prin picurare o soluţie de K2CO3 (2,18 kg, 15,8 mol; 7 echiv.) în apă (3,83 L; 3,5 echiv. volumetrici) în timp ce se menţine temperatura de reacţie sub 10°C. Solidul a fost colectat prin filtrare. Turta de filtrare umezită a fost spălată consecutiv cu apă (2 x 2,2 L; 2 echiv. volumetrici) şi apoi i-PrOH (2 x 600 mL; 0,5 echiv. volumetrici), uscată cu aer cu aspiraţie, şi uscată în vid (50°C/30 torr) pentru a permite obţinerea de (S)-2-(4-(3-aminopropil)-2,2-dimetilpirolidin-1-il)-6-brom-N-((6-fluorpiridin-2-il)sulfonil)nicotinamidă (959 g; 83% pentru 3 etape; > 98% AUC) ca o pulbere fină, albă. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,09 (q, J = 7,9 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 7,5, 2,2 Hz, 1H), 7,67 (s, 3H), 7,39 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,2,2,4 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,20 - 2,99 (m, 2H), 2,81 (td, J = 7,2, 4,7 Hz, 2H), 2,08 (dh, J = 15,3, 7,0 Hz, 1H), 1,84 (dd, J = 11,8, 5,7 Hz, 1H), 1,54 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,48 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,37 (t, J = 11,9 Hz, 1H), 1,26 (ddd, J = 29,1, 13,8, 7,4 Hz, 2H).

[0579] Etapa 13: Sinteză de (14S)-8-brom-12,12-dimetil-2λ6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaenă-2,2,4-trionă

[0580]

[0581] Un amestec de (S)-2-(4-(3-aminopropil)-2,2-dimetilpirolidin-1-il)-6-brom-N-((6-fluorpiridin-2-il)sulfonil)nicotinamidă (950 g, 1,85 mol) şi Na2CO3 (392 g, 3,69 mol; 2 echiv.) în DMSO (7,60 L; 8 echiv. volumetrici) a fost încălzit la 85°C până când reacţia a fost completă (~6 h). Suspensia a fost răcită la < 15°C şi diluată cu MeTHF (19,0 L; 20 echiv. volumetrici). S-a adăugat lent apă (13,3 L), în timp ce se menţine temperatura de reacţie sub < 15°C. În timp ce se menţine temperatura de reacţie sub < 15°C, s-a adăugat HCl 2 M (4,62 L, 9,24 mol; 5 echiv.) (pH ~2). Fazele au fost separate şi faza organică a fost spălată de două ori cu apă (9,50 L; 10 echiv. volumetrici) conţinând NaCl (190 g; 2% în greutate). Faza organică a fost concentrată la un volum minim (45°C/180 torr) şi curăţată cu i-PrOAc (2-3 x 500 mL) pentru a îndepărta MeTHF. Concentratul a fost umplut din nou cu i-PrOAc (3,800 L; 4 echiv. volumetrici) şi agitat la 45°C până când a avut loc cristalizarea. (Amestecul poate fi însămânţat cu (14S)-8-brom-12,12-dimetil-2λ6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaenă-2,2,4-trionă dacă este necesar). Suspensia a fost maturată cu agitare timp de cel puţin 30 de minute şi apoi lăsată să se răcească la 20°C. După maturarea la 20°C timp de cel puţin 2 h, solidul a fost colectat prin filtrare. Turta de filtrare a fost spălată cu 1:1 i-PrOAc/MTBE (500 mL), uscată la aer cu aspiraţie şi uscată în vid (40 - 55°C/<100 torr/purjare cu N2) pentru a permite obţinerea de (14S)-8-brom-12,12-dimetil-2λ6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaenă-2,2,4-trionă •0,8 i-PrOAc (830 g; randament 78% corectat pentru solvat de i-PrOAc) ca o pulbere albă cu o uşoară tentă spre galben.

[0582] O a doua recoltă a fost obţinută prin concentrarea filtratului la un volum total de ~400 mL. Amestecul a fost apoi însămânţat şi maturat la 15-20°C. Solidul a fost colectat prin filtrare. Turta de filtrare a fost spălată succesiv cu 1:1 i-PrOAc/MTBE (200 mL) şi MTBE (100 mL), uscată la aer cu aspiraţie, şi uscată în vid (55°C/<100 torr/purjare cu N2) pentru a permite obţinerea de (14S)-8-brom-12,12-dimetil-2λ6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaenă-2,2,4-trionă•0,67 i-PrOAc (113 g; randament corectat 11%) ca un solid galben pal. 1H RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 9,13 (s, 1H), 7,66 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,4, 7,3 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,99 (hept, J = 6,3 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,02 - 3,85 (m, 1H), 3,27 - 3,09 (m, 2H), 2,96 (t, J = 10,2 Hz, 1H), 2,35 (p, J = 9,5 Hz, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,95 (dd, J = 12,1, 6,7 Hz, 1H), 1,72 - 1,59 (m, 6H), 1,58 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,43 (d, J = 40,1 Hz, 1H), 1,23 (d, J = 6,3 Hz, 5H).

[0583] Partea B. Sinteza formei A libere a vanzacaftorului

[0584] Un reactor a fost echipat cu un agitator suspendat, un condensator de reflux, o linie de bule de N2 şi o ieşire, şi o sondă de temperatură. Un amestec de (14S)-8-brom-12,12-dimetil-2λ6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaenă-2,2,4-trionă (120 g de 86% w/w cu IPAc [103,2 g (14S)-8-brom-12,12-dimetil-2λ6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaenă-2,2,4-trionă], 0,21 mol, 1 echiv.), 3-(2-(dispiro[2.0.24.13]heptan-7-il)etoxi)-1H-pirazol (42,6 g, 0,21 mol, 1 echiv.), 325 mesh K2CO3 (63,4 g, 0,46 mol, 2,2 echiv.), CuI (3,3 g, 17,2 mmol, 0,083 echiv.) şi BuOAc (740 mL) au fost încărcate într-un reactor. Amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă. Apoi în reactor au fost încărcate DMF (300 mL, 2,9 vol) şi N, N'-dimetilciclohexan-1,2-diamină (14,6 g sau 16,2 ml, 0,1 mol, 0,49 echiv.) şi amestecul a fost purjat cu trei cicluri N2/vid/N2. Amestecul a fost apoi încălzit la 120°C timp de 4 h, apoi lăsat să se răcească la temperatura ambiantă. S-a adăugat prin picurare acid oxalic 10% apos w/v (860 mL, 0,96 mol, 4,6 echiv.) şi amestecul a fost agitat timp de cel puţin 1 h. Amestecul a fost apoi filtrat pentru a îndepărta solidele suspendate. Solidele îndepărtate au fost spălate cu (2 x 120 mL). Straturile din filtrat au fost separate. Stratul organic a fost spălat cu citrat trisodic 8% apos w/v (600 mL). S-a adăugat soluţie salină după cum a fost necesar pentru a ajuta la separarea fazelor. Stratul organic a fost spălat cu apă/soluţie salină 1:1 v/v (400 mL). Stratul organic a fost filtrat printr-un strat de Celită. Stratul de filtrare a fost spălat cu IPAc (150 mL). Filtratul a fost concentrat, apoi s-au adăugat 800 mL de 1-PrOH (7,8 vol.) şi amestecul a fost concentrat. Această etapă a fost repetată încă o dată. S-a adăugat toluen (800 mL) şi amestecul a fost concentrat. Această etapă a fost repetată încă o dată pentru a permite obţinerea unei suspensii groase. Amestecul brut a fost concentrat la un volum de 300 mL (2,9 vol.) de toluen. După agitarea suspensiei pe parcursul nopţii, solidul a fost colectat prin filtrare şi spălarea solidului cu toluen (2 x 100 mL, 0,97 vol.). Solidul a fost uscat sub vid cu o purjare cu azot la 50°C până când pierderea la uscare a fost de maximum 1,0% pentru a permite obţinerea de vanzacaftor ca un solid alb/alburiu (107,0 g, 83%, puritate HPLC 94,5% (AUC).

[0585] Recristalizare: Forma A a vanzacaftorului [22,2 g, 94,6% (AUC) Forma A a vanzacaftorului a fost suspendată în toluen (440 mL, 20 vol. pe baza Formei A a vanzacaftorului) şi amestecul a fost încălzit la reflux. După menţinere la reflux timp de 2 h, amestecul a fost lăsat să se răcească la temperatura ambiantă pe parcursul a 8 h. După agitare la temperatura ambiantă pe parcursul nopţii, solidul a fost colectat prin filtrare, spălând solidul cu toluen (40 mL, 1,8 vol.). Solidul a fost uscat sub vid cu o purjare cu azot la 50°C până când pierderea la uscare a fost de maximum 1,0% pentru a permite obţinerea de Formă A de vanzacaftor ca un solid alb/alburiu (18,8 g, 84%, puritate HPLC 96,8% (AUC)).

[0586] A doua recristalizare: Forma A a vanzacaftorului [17,5 g, 97,0% (AUC) Forma A a vanzacaftorului] a fost suspendată în toluen (350 mL, 20 vol. pe baza Formei A a vanzacaftorului) şi amestecul a fost încălzit la reflux. După menţinere la reflux pentru nu mai mult de 2 h, amestecul a fost lăsat să se răcească la temperatura ambiantă pe parcursul a 8 h. După agitare la temperatura ambiantă pe parcursul nopţii, solidul a fost colectat prin filtrare, spălând solidul cu toluen (40 mL, 1,8 vol.). Solidul a fost uscat sub vid cu o purjare cu azot la 50°C până când pierderea la uscare a fost de maximum 1,0% pentru a permite obţinerea de Formă A de vanzacaftor (formă liberă) ca un solid alb/alburiu (15,7 g, 89%, puritate HPLC 98,4% (AUC)).

[0587] Partea C. Sinteza Formei A a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor

[0588] Forma A a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor a fost preparată prin încărcarea a 0,2 mmol din Forma A liberă a vanzacaftorului şi a 0,1 mmol de pulbere uscată de Ca(OMe)2 cu IPA la ~45 mg/mL şi îmbogăţită cu ~10% apă şi încălzită la 70°C. Iniţial, toate solidele s-au dizolvat. După 5 minute, un solid alb a precipitat. Suspensia rezultată a fost agitată timp de 4 zile la temperatura camerei. Solidul a fost izolat ca Forma A a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor prin filtrare în vid şi uscat în vid la 40°C pe parcursul nopţii (randament izolat ~ 78%).

[0589] O metodă alternativă de preparare a Formei A a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor a utilizat 10 g din Forma A liberă a vanzacaftorului încărcate cu 63 mL IPA şi 7 mL apă. Suspensia a fost încălzită la 55-65°C. Amestecul a fost încărcat cu 1,1 echiv. de NaOH. Amestecul a fost agitat până când soluţia a devenit omogenă. Soluţia a fost apoi răcită la 25°C şi însămânţată cu 0,1 g de Formă A a hidratului de sare de sodiu de vanzacaftor. Suspensia a fost agitată timp de 18 h. Soluţia a fost apoi încălzită la 45°C. Suspensia a fost însămânţată cu 0,1 g de Formă A a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor. O soluţie de 0,55 echiv. CaCl2, 9 mL IPA, şi 1 mL apă s-au adăugat pe parcursul unei perioade de timp de 5 h. Suspensia rezultată a fost agitată timp de 2 h. Suspensia a fost răcită la 20°C pe parcursul unei perioade de timp de 5 h. Solidele rezultate au fost colectate prin filtrare în vid, iar turta umedă rezultată a fost spălată cu 50 mL de apă. Turta umedă spălată a fost lăsată să se usuce la aer timp de 1 h. Turta umedă uscată la aer a fost transferată într-un cuptor cu vid la 45°C cu o uşoară purjare cu azot timp de 20 h pentru a se obţine Forma A a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină (8,5 g, randament izolat 82%).

[0590] Partea D. Sinteza Formei D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor

[0591] Aproximativ 25 mg de Forma A a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor au fost încărcate cu 0,5 mL de EtOH:apă 67:33 w/w. Suspensia a fost încălzită la 65°C timp de 8 zile. Solidul rezultat, colectat prin filtrare în vid, a fost Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor.

[0592] Alternativ, Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor a fost preparată din 89 g de Formă A a hidratului de sodiu de vanzacaftor încărcate cu 1080 mL IPA şi 120 mL de apă. Suspensia a fost încălzită la 55-65°C. Suspensia a fost încărcată cu 18 g de seminţe de Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor. Suspensia a fost măcinată umedă ca o soluţie de 0,55 echiv. de CaCl2, 81 mL IPA şi 9 mL de apă s-au adăugat pe parcursul unei perioade de timp de 5 h. Moara umedă a fost lăsată să funcţioneze până când difracţia cu raze X în pulbere a confirmat că suspensia era formată în întregime din Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor. Solidele rezultate au fost colectate prin filtrare în vid şi turta umedă a fost spălată cu 350 mL de apă. Turta umedă spălată a fost lăsată să se usuce la aer timp de 1 h. Turta umedă uscată la aer a fost transferată într-un cuptor cu vid la 45°C cu o uşoară purjare cu azot timp de 20 h pentru a se obţine Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină (83,15 g, randament izolat 90,6%).

[0593] Exemplul 2: Sinteză de (R)-1-(2,2-Difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluor-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropancarboxamidă (tezacaftor)

[0594] Sinteza tezacaftorului este descrisă în publicaţia de brevet de invenţie din Statele Unite US 2009/0131492. Producţia de dispersii solide de tezacaftor este descrisă în Publicaţiile Internaţionale de brevet de invenţie WO 2011/119984 şi WO 2015/160787.

[0595]

[0596] Etapa 1: 2-(1-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-6-fluor-5-nitro-1H-indol-2-il)-2-metilpropanoat de (R)-Benzil şi 2-(1-(((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-6-fluor-5-nitro-1H-indol-2-il)-2-metilpropanoat de ((S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil

[0597] Carbonat de cesiu (8,23 g, 25,3 mmol) a fost adăugat la un amestec de 2-(6-fluor-5-nitro-1H-indol-2-il)-2-metilpropanoat de benzil (3,0 g, 8,4 mmol) şi 4-metilbenzensulfonat de (S)-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil (7,23 g, 25,3 mmol) în DMF (N,N-dimetilformamidă) (17 mL). Reacţia a fost agitată la 80°C timp de 46 de ore sub o atmosferă de azot. Amestecul a fost apoi partiţionat între acetat de etil şi apă. Stratul apos a fost extras cu acetat de etil. Straturile de acetat de etil combinate au fost spălate cu soluţie salină, uscate pe MgSO4, filtrate, şi concentrate. Produsul brut, un ulei maro vâscos care conţine ambele produse prezentate mai sus, a fost trecut direct în etapa următoare fără purificare ulterioară. 2-(1-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-6-fluor-5-nitro-1H-indol-2-il)-2-metilpropanoat de (R)-Benzil, ESI-MS m/z calc. 470,2, găsit 471,5 (M+1)+. Timp de retenţie 2,20 minute. 2-(1-(((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-6-fluor-5-nitro-1H-indol-2-il)-2-metilpropanoat de ((S)-2,2-Dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil, ESI-MS m/z calc. 494,5, găsit 495,7 (M+1)+. Timp de retenţie 2,01 minute.

[0598] Etapa 2: (R)-2-(1-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-6-fluor-5-nitro-1H-indol-2-il)-2-metilpropan-1-ol

[0599] Amestecul de reacţie brut obţinut în etapa 1 a fost dizolvat în THF (42 mL) şi răcit într-o baie de apă cu gheaţă. S-a adăugat prin picurare LiAlH4 (16,8 mL de soluţie 1 M, 16,8 mmol). După ce adiţia a fost finalizată, amestecul a fost agitat pentru 5 minute suplimentare. Reacţia a fost stinsă prin adăugare de apă (1 mL), soluţie de NaOH 15% (1 mL) şi apoi apă (3 mL). Amestecul a fost filtrat prin celită, iar solidele au fost spălate cu THF şi acetat de etil. Filtratul a fost concentrat şi purificat prin cromatografie pe coloană (30-60% acetat de etil - hexani) pentru a obţine (R)-2-(1-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-6-fluor-5-nitro-1H-indol-2-il)-2-metilpropan-1-ol ca un ulei maro (2,68 g, 87% pe parcursul a 2 etape). ESI-MS m/z calc. 366,4, găsit 367,3 (M+1)+. Timp de retenţie 1,68 minute. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,34 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,94 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,64 - 4,60 (m, 1H), 4,52 - 4,42 (m, 2H), 4,16 - 4,14 (m, 1H), 3,76 - 3,74 (m, 1H), 3,63 - 3,53 (m, 2H), 1,42 (s, 3H), 1,38 - 1,36 (m, 6H) şi 1,19 (s, 3H) ppm, (DMSO este dimetilsulfoxid).

[0600] Etapa 3: (R)-2-(5-amino-1-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-6-fluor-1H-indol-2-il)-2-metilpropan-1-ol

[0601] (R)-2-(1-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-6-fluor-5-nitro-1H-indol-2-il)-2-metilpropan-1-ol (2,5 g, 6,82 mmol) a fost dizolvat în etanol (70 mL) şi reacţia a fost spălată cu jet cu N2. Apoi s-a adăugat Pd-C (250 mg, 5% în greutate). Reacţia a fost spălată cu jet cu azot din nou şi apoi agitată sub H2 (atm). După 2,5 ore s-a observat prin LCMS doar o conversie parţială la produs. Reacţia a fost filtrată prin celită şi concentrată. Reziduul a fost supus din nou condiţiilor de mai sus. După 2 ore, LCMS a indicat o conversia completă la produs. Amestecul de reacţie a fost filtrat prin celită. Filtratul a fost concentrat pentru a obţine produsul (1,82 g, 79%). ESI-MS m/z calc. 336,2, găsit 337,5 (M+1)+. Timp de retenţie 0,86 minute. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,17 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,03 (s, 1H), 4,79 - 4,76 (m, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,37 - 4,31 (m, 3H), 4,06 (dd, J = 6,1, 8,3 Hz, 1H), 3,70 - 3,67 (m, 1H), 3,55 - 3,52 (m, 2H), 1,41 (s, 3H), 1,32 (s, 6H) şi 1,21 (s, 3H) ppm.

[0602] Etapa 4: (R)-1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-6-fluor-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropancarboxamidă

[0603] DMF (3 picături) a fost adăugat la un amestec cu agitare de acid 1-(2,2-difluorbenzo[d] [1,3] dioxol-5-il)ciclopropancarboxilic (1,87 g, 7,7 mmol) şi clorură de tionil (1,30 mL, 17,9 mmol). După 1 oră s-a format o soluţie limpede. Soluţia a fost concentrată sub vid şi apoi s-a adăugat toluen (3 mL) şi amestecul a fost concentrat din nou. Etapa cu toluen a fost repetată încă o dată, iar reziduul a fost plasat în vid înalt timp de 10 minute. Clorura acidă a fost apoi dizolvată în diclormetan (10 mL) şi adăugată la un amestec de (R)-2-(5-amino-1-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-6-fluor-1H-indol-2-il)-2-metilpropan-1-ol (1,8 g, 5,4 mmol) şi trietilamină (2,24 mL, 16,1 mmol) în diclormetan (45 mL). Reacţia a fost agitată la temperatura camerei timp de 1 oră. Reacţia a fost spălată cu soluţie de HCl 1N, soluţie de NaHCO3 saturată şi soluţie salină, uscată pe MgSO4 şi concentrată pentru a se obţine produsul (3 g, 100%). ESI-MS m/z calc. 560,6, găsit 561,7 (M+1)+. Timp de retenţie 2,05 minute. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,31 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,42 - 7,40 (m, 2H), 7,34 - 7,30 (m, 3H), 6,24 (s, 1H), 4,51 - 4,48 (m, 1H), 4,39 - 4,34 (m,2H), 4,08 (dd, J = 6,0, 8,3 Hz, 1H), 3,69 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,58 - 3,51 (m, 2H), 1,48 - 1,45 (m, 2H), 1,39 (s, 3H), 1,34 - 1,33 (m, 6H), 1,18 (s, 3H) şi 1,14 - 1,12 (m, 2H) ppm.

[0604] Etapa 5: (R)-1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluor-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropancarboxamidă (tezacaftor)

[0605] (R)-1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-6-fluor-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropan carboxamidă (3,0 g, 5,4 mmol) a fost dizolvată în metanol (52 mL). S-a adăugat apă (5,2 mL) urmată de p-TsOH.H2O (hidrat de acid p-toluensulfonic) (204 mg, 1,1 mmol). Reacţia a fost încălzită la 80°C timp de 45 de minute. Soluţia a fost concentrată şi apoi partiţionată între acetat de etil şi soluţie de NaHCO3 saturată. Stratul de acetat de etil a fost uscat pe MgSO44 şi concentrat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană (50-100% acetat de etil - hexani) pentru a se obţine produsul. (1,3 g, 47%, ee > 98% prin SFC). ESI-MS m/z calc. 520,5, găsit 521,7 (M+1)+. Timp de retenţie 1,69 minute. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,31 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,42 - 7,38 (m, 2H), 7,33 - 7,30 (m, 2H), 6,22 (s, 1H), 5,01 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,90 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,75 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,40 (dd, J = 2,6, 15,1 Hz, 1H), 4,10 (dd, J = 8,7, 15,1 Hz, 1H), 3,90 (s, 1H), 3,65 - 3,54 (m, 2H), 3,48 - 3,33 (m, 2H), 1,48 - 1,45 (m, 2H), 1,35 (s, 3H), 1,32 (s, 3H) şi 1,14 - 1,11 (m, 2H) ppm.

[0606] Exemplul 3: Prepararea unei dispersii solide de tezacaftor amorf

[0607] Un sistem de solvenţi de DCM şi MeOH a fost formulat în conformitate cu raportul 80% în greutate DCM/20% în greutate MeOH, într-un recipient de dimensiuni adecvate, echipat cu un agitator magnetic şi o placă de agitare. În acest sistem de solvenţi s-au adăugat polimer de hipromeloză (HPMC, grad E15) şi tezacaftor în conformitate cu raportul 20% în greutate hipromeloză/80% în greutate tezacaftor. Amestecul rezultat a conţinut 12,5% în greutate solide. Cantităţile reale de ingrediente şi solvenţi care se utilizează pentru a genera acest amestec sunt prezentate în tabelul de mai jos:

[0608] Ingrediente de dispersie de pulverizare solide pentru tezacaftor amorf:

Unităţi

Lot

Tezacaftor

g

2400

HPMC

g

600

Solide totale

g

3000

DCM

g

16800

MeOH

g

4200

Solvenţi totali

g

21000

Greutate totală a soluţiei de pulverizare

g

24000

[0610] Amestecul a fost amestecat până când acesta a fost în mod substanţial omogen şi toate componentele au fost în mod substanţial dizolvate.

[0611] Un uscător prin pulverizare, Anhydro MS-35 Spray Drier, echipat cu două duze de fluid de 0,8 mm (seria Schlick 970/0 S4), a fost utilizat în modul normal de uscare prin pulverizare, urmând parametrii procesului de pulverizare uscată enumeraţi în tabelul de mai jos.

[0612] Parametrii de procesare pentru generarea unei dispersii de pulverizare solide de tezacaftor amorf:

Parametru

Valoare

Debitul gazului de proces

34 kg/hr

Debitul de gaz al duzei

4,2 kg/hr

Debitul de alimentare

2 kg/hr

Temperatura de intrare

96-108°C

Temperatura de ieşire

40°C

Temperatura uscătorului în vid

45°C

Timp de uscare în vid

24-72 ore

[0614] Un ciclon de înaltă eficienţă a separat produsul umed de gazul de pulverizare şi vaporii de solvent. Produsul umed a fost transferat în tăvi şi plasat într-un uscător în vid pentru uscare pentru a reduce solvenţii reziduali la un nivel mai mic de aproximativ 3000 ppm pentru MeOH şi mai mic de 600 ppm pentru DCM şi pentru a genera o dispersie uscată de tezacaftor amorf, conţinând < 0,02% MeOH şi < 0,06% DCM.

[0615] Exemplul 4: Sinteză de N-(2-(tert-butil)-5-hidroxi-4-(2-(metil-d3)propan-2-il-1,1,1,3,3,3-d6)fenil)-4-oxo-1,4-dihidrochinolină-3-carboxamidă (Deutivacaftor)

[0616] Sinteza deutivacaftorului este descrisă în Publicaţia PCT nr. WO 2019/109021 şi brevetul de invenţie U.S. 9.512.079.

[0617] Sinteza deutivacaftorului

[0618]

[0619] Procedura pentru sinteza 4-(tert-butil)fen-2,6-d2-ol-d

[0620]

[0621] Într-un balon cu fund rotund, de 5 L, echipat cu agitator suspendat, s-au încărcat 4-tertbutilfenol (14, 503,2 g), K2CO3 (46,3 g), D2O (1949 g, 1761 mL, 3,5 vol), şi MeOD (409 g, 503 mL, 1,0 vol). Amestecul a fost încălzit la reflux sub o atmosferă de azot. Amestecul de reacţie a fost maturat la reflux timp de 16 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatura camerei şi eşantionat pentru conversie (%D încorporare). Reacţia a fost răcită la 5°C şi s-a adăugat soluţie de DCI 35% (90 g, 71,2 mL). Amestecul de reacţie a fost maturat la 5°C timp de 2 ore. Suspensia rezultată a fost filtrată şi turta a fost spălată cu D2O (836 g, 755 mL, 1,5 vol.). Acest proces a fost repetat până când s-a atins ţinta de %D încorporare (în mod normal, sunt necesare două schimburi). Turta umedă este uscată într-un cuptor cu vid cu o purjare cu azot la 40°C până când se obţine o greutate constantă. Randamentul 4-(tert-butil)fen-2,6-d2-ol-d (19) este de 506 g dintr-un solid alb (98%) cu o puritate de 99,6% şi %D încorporare de 99,3%.

[0622] Procedură pentru sinteză de 4-(tert-butil)-2-(2-(metil-d3)propan-2-il-1,1,1,3,3,3-d6)fen-6-d-ol-d şi 4-(tert-butil)-2,6-bis(2-(metil-d3)propan-2-il-1,1,1,3,3,3-d6)fenol-d

[0623]

[0624] 4-(tert-butil)fen-2,6-d2-ol-d (101,8 g, 0,66 mol, 1,0 echiv.) a fost dizolvat în DCM (400 mL) într-un reactor de 2 L. i-Butanol-d10 (43,0 g, 0,51 mol, 0,77 echiv.) a fost dizolvat în DCM (100 mL) într-un balon de 250 mL. Soluţia de tert-butanol-d6 a fost încărcată în reactorul de 2 L la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost răcit la -5°C. A fost încărcat prin picurare D2SO4 (51,1 g, 0,51 mol, 0,77 echiv.) prin intermediul unei pâlnii de adiţie în timp ce se menţine un interval de temperatură de -4 până la -2°C. Amestecul de reacţie a fost agitat la -2°C timp de 3-4 ore. După conversia completă, reacţia a fost stinsă prin adăugare de apă (28 mL) şi încălzită la 18-20°C. Stratul apos de la bază a fost drenat şi aruncat. Stratul DCM a fost tratat cu soluţie de NaHCO3 apoasă saturată (aproximativ 200 mL), ajustând pH-ul la 6-8. La amestec s-a încărcat soluţie de NaCl (sat.) (400 mL). Soluţia rezultată a fost agitată timp de 5 min, şi limpezită timp de 5 min. Stratul de DCM inferior a fost drenat într-un balon de 1 L. Stratul apos a fost aruncat. Soluţia de DCM a fost concentrată la volum minim şi s-a încărcat n-heptan (200 mL). Soluţia a fost concentrată la volum minim şi s-a încărcat n-heptan la un volum final de 800 mL. În reactor s-au încărcat 600 mL (6 vol.) de soluţie de NaOH 0,5 N, şi amestecul rezultat a fost agitat timp de 5 min. şi limpezit timp de cel puţin 5 min. Stratul apos a fost drenat şi aruncat. În reactor s-au încărcat 300 mL (3 vol.) de soluţie de NaOH 10 N, şi amestecul rezultat a fost agitat timp de 5 min. şi limpezit timp de cel puţin 5 min. Stratul apos a fost drenat şi aruncat. În reactor s-au încărcat 300 mL (3 vol.) de soluţie de NaOH 1,0 N, şi amestecul rezultat a fost agitat timp de 5 min. şi limpezit timp de cel puţin 5 min. Stratul apos a fost drenat şi aruncat. Soluţia de n-heptan rămasă a fost concentrată la sec pentru a permite obţinerea produsului dorit, 4-(tert-butil)-2-(2-(metil-d3)propan-2-il-1,1,1,3,3,3-d6)fen-6-d-ol-d (18) ca un ulei limpede, 104,5 g, care a fost transportat în etapa următoare fără purificare ulterioară.

[0625] Procedură pentru sinteză de 2-brom-4-(tert-butil)-6-(2-(metil-d3)propan-2-il-1,1,1,3,3,3-d6)fenol

[0626]

[0627] 4-(tert-butil)-2-(2-(metil-d3)propan-2-il-1,1,1,3,3,3-d6)fen-6-d-ol-d (100 g, 0,462 mol, 1,0 echiv.) a fost dizolvat în DCM (800 mL, 7 vol.) într-un reactor de 2 L şi soluţia a fost agitată. Lotul a fost răcit la 0 ± 3°C. La lot s-a încărcat în porţii N-bromsuccinimidă (84,4 g, 0,462 mol, 1,0 echiv.) pe parcursul a 30 min. Lotul a fost agitat la 0 ± 2°C timp de cel puţin 30 de minute Lotul a fost apoi încălzit la 20 ± 2°C pe parcursul unei perioade de 2 ore şi agitat la 20 ± 2°C timp de cel puţin 12 ore. După conversia completă s-a încărcat o soluţie de NaHCO3 apoasă saturată (500 mL, 5 vol.) şi lotul a fost agitat timp de cel puţin 10 minute. Agitarea a fost oprită pentru a permite fazelor să se separe timp de cel puţin 5 minute, şi stratul de DCM a fost drenat, urmat de îndepărtarea stratului apos. Stratul de DCM a fost încărcat înapoi în vas. La lot s-a încărcat soluţie de bicarbonat NaHCO3 apoasă saturată (500 mL, 5 vol.), şi lotul a fost agitat timp de cel puţin 10 minute. Agitarea a fost oprită pentru a permite fazelor să se separe timp de cel puţin 5 minute, şi stratul de DCM a fost drenat, urmat de îndepărtarea stratului apos. Stratul de DCM a fost încărcat înapoi în vas şi diluat cu DCM suplimentar (300 mL, 3 vol.). Lotul a fost distilat (îndepărtare de 300 mL) şi verificat prin KF pentru a obţine uscare. Soluţia de 17 galbenă limpede rezultată a fost transportată mai departe în etapa următoare fără purificare ulterioară.

[0628] Procedură pentru sinteză de carbonat de 2-brom-4-(tert-butil)-6-(2-(metil-d3)propan-2-il-1,1,1,3,3,3-d6)fenil metil

[0629]

[0630] Într-un reactor curat s-a încărcat soluţia de DCM de 4-(tert-butil)-2-(2-(metil-d3)propan-2-il-1,1,1,3,3,3-d6)fen-6-d-ol-d (136 g, 0,462 mol, 1,0 echiv.) urmată de DCM suplimentar (130 mL, 1 vol.), şi această soluţie a fost agitată. La lot s-au încărcat 4-(dimetilamino)piridină (2,8 g, 0,023 mol, 0,05 echiv.) şi trietilamină (70,1 g, 0,693 mol, 1,5 echiv.). Lotul a fost răcit la 0 ± 3°C. La lot s-a încărcat prin picurare cloroformiat de metil (48,0 g, 0,508 mol, 1,1 echiv.) pe parcursul a 40 de minute, în timp ce se menţine o temperatură a lotului < 5°C. Lotul a fost agitat la 3 ± 2°C timp de cel puţin 30 de minute, şi apoi încălzit la 20 ± 2°C pe parcursul unei perioade de 1 oră. După conversia completă s-a încărcat HCl 1 N (400 mL, 3 vol.). Lotul a fost agitat timp de cel puţin 10 minute, şi apoi straturile au fost lăsate să se separe timp de cel puţin 5 minute. Stratul organic inferior a fost drenat, urmat de stratul apos (primul strat apos). Stratul organic a fost încărcat înapoi în reactor, împreună cu o soluţie de HCl 1 N (400 mL, 3 vol.). Lotul a fost agitat timp de cel puţin 10 minute, apoi straturile au fost lăsate să se separe timp de cel puţin 5 minute. Stratul organic inferior a fost drenat. Primul strat apos a fost încărcat în reactor, împreună cu DCM (300 mL, 2,2 vol.). Lotul a fost agitat timp de cel puţin 10 minute, şi apoi straturile au fost lăsate să se separe timp de cel puţin 5 minute. Stratul organic inferior a fost drenat şi combinat cu primul strat organic, urmat de îndepărtarea stratului apos. Se încarcă vasul cu conţinuturile ambelor straturi organice. Reactorul a fost încărcat cu apă (500 mL, 3,7 vol.). Lotul a fost agitat timp de cel puţin 10 minute, şi apoi straturile au fost lăsate să se separe timp de cel puţin 5 minute. Stratul organic inferior a fost drenat, urmat de stratul apos. Stratul organic a fost încărcat înapoi în reactor, împreună cu DCM (400 mL, 3 vol.). Lotul a fost distilat pentru a îndepărta 800 mL şi verificat prin KF pentru a se asigura uscarea. Soluţia de 16 galbenă limpede rezultată a fost telescopată în etapa următoare fără purificare ulterioară.

[0631] Procedură pentru sinteză de metil carbonat de 2-brom-4-(tert-butil)-6-(2-(metil-d3)propan-2-il-1,1,1,3,3,3-d6)-3-nitrofenil

[0632]

[0633] Într-un reactor a fost încărcat metil carbonat de 2-brom-4-(tert-butil)-6-(2-(metil-d3)propan-2-il-1,1,1,3,3,3-d6)fenil şi apoi soluţia a fost răcită la 0°C. S-au încărcat acid sulfuric (4,9 echiv.) şi acid azotic (100%, 2,0 echiv.) în timp ce se menţine o temperatură de maximum 5°C. Reacţia a fost agitată la 0°C timp de 2 ore până la conversia completă. Reacţia a fost apoi stinsă cu apă (88 vol.) şi diluată cu DCM (1,7 vol.). Straturile au fost separate şi stratul apos superior a fost extras cu DCM (2,8 vol.). După separarea straturilor, straturile organice au fost combinate, returnate în reactor, şi spălate cu bicarbonat de sodiu (7,4% w/w, 6,8 vol.). După separarea straturilor, stratul organic a fost returnat în reactor şi spălat cu clorură de sodiu (23% w/w, 3,8 vol.). După separarea straturilor, stratul organic a fost returnat în reactor şi concentrat la volum minim. S-a încărcat metanol (1,2 vol.), urmat de concentrarea la volum minim. S-a încărcat metanol (1,2 vol.), urmat de concentrarea la volum minim. S-a încărcat metanol (1,7 vol.) şi suspensia a fost încălzită la reflux timp de 30 de minute şi apoi răcită lent pe parcursul a 4 ore la 5°C. Produsul solid (15) a fost filtrat şi turta a fost spălată cu metanol rece (1,0 vol.). Solidul etil carbonat de 2-brom-4-(tert-butil)-6-(2-(metil-d3)propan-2-il-1,1,1,3,3,3-d6)-3-nitrofenil (15) a fost uscat sub vid la 40 - 50°C pentru a se obţine un solid alburiu, puritate de 99,9% şi 99% D încorporare.

[0634] Procedură pentru sinteză de metil carbonat de 5-amino-4-(tert-butil)-2-(2-(metil-d3)propan-2-il-1,1,1,3,3,3-d6)fenil

[0635]

[0636] Se încarcă 5% în greutate (50 - 65% în greutate umedă, JM Tip 37) de Pd/C 5% într-un reactor. Se încarcă (4,0 vol.) metanol. Se închide sistemul. Se purjează cu N2(g) la 2,0 bar. Se activează cu H2(g) la 2,0 bar. Se încarcă vasul la 2,0 bar cu H2(g) la 25°C +/- 5°C. Se agită nu mai mult de 2 ore în timp ce se menţine o temperatură de 25°C +/- 5°C. Se ventilează şi se purjează cu N2(g) la 2,0 bar. Se încarcă compusul 15 (1,0 echiv.) într-un reactor, împreună cu Na2HPO4 (2,3 echiv.). Se încarcă (11,0 vol.) metanol. Se închide sistemul. Se purjează cu N2(g) la 2,0 bar. Se activează cu H2(g) la 2,0 bar. Se încarcă vasul la 2,0 bar cu H2(g) la 25°C +/- 5°C. Se agită timp de aproximativ 24 de ore în timp ce se menţine o temperatură de reacţie de 25°C +/- 5°C. După conversia completă, se diluează amestecul de reacţie prin adăugarea a 7,7 vol. de MeOH. Se încălzeşte amestecul de reacţie la 35,0°C +/- 5°C. Se îndepărtează prin filtrare catalizatorul şi Na2HPO4. Se spală reactorul şi turta de filtrare cu metanol (4,0 vol.), şi se filtrează, combinând cu filtratul iniţial. Se verifică conţinutul de Pd şi, dacă este necesar, se efectuează tratamentul cu răşină (tratamentul cu răşină este: Se încarcă răşină SPM-32 (5% în greutate). Se agită soluţia tratată cu răşină pentru nu mai puţin de 3 ore la 35,0°C +/- 5°C. Răşina se îndepărtează prin filtrare.)

[0637] Se spală reactorul şi turta de filtrare cu metanol (2,0 vol.) şi se filtrează, combinând cu filtratul iniţial. Se încarcă Norit CASP, cărbune activ (3% în greutate). Se agită nu mai puţin de 3 ore la 35,0°C +/- 5°C. Cărbunele activ se îndepărtează prin filtrare. Se spală reactorul şi turta de filtrare cu metanol (2,0 vol.) şi se filtrează, combinând cu filtratul iniţial. Se distilează sub vid la nu mai mult de 50°C la 8,0 vol. Se încarcă apă (2,0 vol.) în timp ce se menţine o temperatură de 45°C +/- 5°C. Se răceşte suspensia rezultată la 0°C +/- 5°C pe parcursul a 2 ore. Se menţine şi se agită suspensia la 0°C +/- 5°C pentru nu mai puţin de 1 oră. Se filtrează şi se spală turta cu 2,0 volume metanol/apă (8.2) la 0°C +/- 5°C. Se usucă metil carbonat de 5-amino-4-(tert-butil)-2-(2-(metil-d3)propan-2-il-1,1,1,3,3,3-d6)fenil (7) sub vid la nu mai mult de 40°C pentru a da un solid alb, puritate >99,5%.

[0638] Procedură pentru sinteză de metil carbonat de 4-(tert-butil)-2-(2-(metil-d3)propan-2-il-1,1,1,3,3,3-d6)-5-(4-oxo-1,4-dihidrochinolină-3-carboxamido)fenil

[0639]

[0640] Procedura pentru conversia compusului 7 în compusul 8 poate fi efectuată în conformitate cu procedura analoagă pentru compusul 5 din Exemplul 1 din Publicaţia PCT nr. WO 2019/109021.

[0641] Procedură pentru sinteză de N-(2-(tert-butil)-5-hidroxi-4-(2-(metil-d3)propan-2-il-1,1,1,3,3,3-d6)fenil)-4-oxo-1,4-dihidrochinolină-3-carboxamidă (Deutivacaftor)

[0642]

[0643] Procedura pentru conversia metil carbonatului de 4-(tert-butil)-2-(2-(metil-d3)propan-2-il-1,1,1,3,3,3-d6)-5-(4-oxo-1,4-dihidrochinolină-3-carboxamido)fenil în deutivacaftor poate fi efectuată în conformitate cu procedura analoagă pentru the sinteza Compusului 1 din Exemplul 1 din Publicaţia PCT nr. WO 2019/109021.

[0644] Exemplul 5: Prepararea unei dispersii solide de Deutivacaftor

[0645] Dispersii solide ale unui analog nedeuterat al deutivacaftorului (ivacaftor) şi metode de preparare a unor astfel de dispersii sunt dezvăluite în Publicaţia PCT nr. WO 2007/079139. Aceleaşi dispersii solide sunt adecvate pentru utilizare cu deutivacaftor. Alternativ, o dispersie de deutivacaftor uscată prin pulverizare poate fi preparată folosind metoda descrisă mai jos.

[0646] Un amestec de deutivacaftor, HPMCAS, şi SLS (80% în greutate deutivacaftor/19,5% în greutate HPMCAS/0,5% în greutate SLS) a fost dizolvat într-un amestec de metil etil cetonă/apă pentru a da o încărcătură totală de solide de 11%. Soluţia rezultată a fost uscată prin pulverizare folosind un uscător prin pulverizare Buchi în următoarele condiţii:

[0647] Diametrul duzei: 1,52 mm

[0648] Temperatura de ieşire:

[0649] NOR: 50 - 60°C

[0650] DSL: 40 - 70°C

[0651] Temperatura condensatorului:

[0652] NOR: -5,5 - 0°C

[0653] DSL: -5,5 - 5,5°C

[0654] Dispersia uscată prin pulverizare umedă rezultată a fost uscată în continuare în următoarele condiţii pentru a da o dispersie uscată prin pulverizare de deutivacaftor.

[0655] Temperatura de intrare a mantalei:

[0656] NOR: ≤ 80°C timp de 2 ore, apoi ≤ 110°C timp de ≤ 4 zile

[0657] DSL: ≤ 80°C timp de 2 ore, apoi ≤ 110°C timp de ≤ 11 zile sau ≤ 120°C timp de ≤ 1 zi

[0658] Debit de azot (NOR: 2,5 - 8,0 m3/oră; Interval: 2,5 - 8,0 m3/oră)

[0659] Presiune de vid (NOR: ≤ -0,90 barg; Interval: ≤ -0,80 barg)

[0660] Exemplul 6: Prepararea Formulării 1 exemplificative

[0661] Formularea 1

Componentă

Funcţia componentei

Conţinut (% w/w)

Conţinut (mg/doză unitară)

Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină

Ingredient activ

2,0

4,2

SDD tezacaftor (800 mg/g)a

Ingredient activ

9,5

20,0

SDD deutivacaftor (800 mg/g)b

Ingredient activ

29,8

62,5

Manitol, NF Mannogen EZ uscat prin pulverizare

Diluant/Aromă

12,1

25,4

Lactoză monohidrat, NF Fast Flo 316

Diluant/Aromă

36,3

76,3

Sucraloză pulbere, NF Emprove

Îndulcitor

2,3

4,8

Croscarmeloză sodică (Ac-Di-Sol SD-711)

Agent de dezintegrare

6,0

12,6

Dioxid de siliciu coloidal, NF Cab-o-Sil

Ajutor de curgere

1,0

2,1

Stearat de magneziu

Lubrifiant

1,0

2,1

Total

100,0

210,0

a Compoziţie SDD de tezacaftor: 80/20% în greutate tezacaftor/HPMC b Compoziţie SDD de deutivacaftor: 80/19,5/0,5% în greutate deutivacaftor/HPMCAS/SLS

[0663] Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină, SDD de tezacaftor, SDD de deutivacaftor, dioxid de siliciu coloidal, şi sucraloză au fost cântărite, cernute, şi amestecate. Separat, lactoză monohidrat, manitol, şi croscarmeloză au fost cântărite, cernute, şi amestecate. Cele două amestecuri au fost apoi amestecate împreună. Stearat de magneziu a fost cântărit, cernut, şi amestecat cu amestecul rezultat. Amestecul rezultat a fost apoi comprimat în granule, granulele au fost umplute în capsule HPMC/pliculeţe, şi capsulele/pliculeţele umplute au fost ambalate. Greutatea ţintă a fiecărei granule a fost de 7,0 mg, cu o greutate ţintă medie de zece granule la 70,0 mg.

[0664] Exemplul 7: Prepararea Formulării 2 exemplificative

Componentă

Funcţia componentei

Conţinut (% w/w)

Conţinut (mg/doză unitară)

Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină

Ingredient activ

2,0

8,5

SDD de tezacaftor (800 mg/g)a

Ingredient activ

9,5

40,0

SDD de deutivacaftor (800 mg/g)b

Ingredient activ

29,8

125,0

Manitol, NF Mannogen EZ uscat prin pulverizare

Diluant/Aromă

12,1

50,8

Lactoză monohidrat, NF Fast Flo 316

Diluant/Aromă

36,3

152,5

Sucraloză pulbere, NF Emprove

Îndulcitor

2,3

9,6

Croscarmeloză sodică (Ac-Di-Sol SD-711)

Agent de dezintegrare

6,0

25,2

Dioxid de siliciu coloidal, NF Cab-o-Sil

Ajutor de curgere

1,0

4,2

Stearat de magneziu

Lubrifiant

1,0

4,2

Total

100,0

420,0

c Compoziţie SDD de tezacaftor: 80/20% în greutate tezacaftor/HPMC d Compoziţie SDD de deutivacaftor: 80/19,5/0,5% în greutate deutivacaftor/HPMCAS/SLS

[0666] Granulele au fost preparate în conformitate cu procedura pentru Exemplul 6.

[0667] Exemplul 8: Prepararea Formulării 3 exemplificative

Componentă

Funcţia componentei

Conţinut (% w/w)

Conţinut (mg/doză unitară)

Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină

Ingredient activ

2,0

12,7

SDD tezacaftor (800 mg/g)a

Ingredient activ

9,5

60,0

SDD deutivacaftor (800 mg/g)b

Ingredient activ

29,8

187,5

Manitol, NF Mannogen EZ uscat prin pulverizare

Diluant/Aromă

12,1

76,2

Lactoză monohidrat, NF Fast Flo 316

Diluant/Aromă

36,3

228,8

Sucraloză pulbere, NF Emprove

Îndulcitor

2,3

14,4

Croscarmeloză sodică (Ac-Di-Sol SD-711)

Agent de dezintegrare

6,0

37,8

Dioxid de siliciu coloidal, NF Cab-o-Sil

Ajutor de curgere

1,0

6,3

Stearat de magneziu

Lubrifiant

1,0

6,3

Total

100,0

630,0

e Compoziţie SDD de tezacaftor: 80/20% în greutate tezacaftor/HPMC f Compoziţie SDD de deutivacaftor: 80/19,5/0,5% în greutate deutivacaftor/HPMCAS/SLS

[0669] Granulele au fost preparate în conformitate cu procedura pentru Exemplul 6.

Claims

1. Compoziţie farmaceutică, formulată într-o formă de dozare unitară, care cuprinde o multitudine de granule, unde fiecare dintre granule cuprinde:

a. Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină;

b. o dispersie solidă care cuprinde tezacaftor amorf şi un prim polimer;

c. o dispersie solidă care cuprinde deutivacaftor amorf şi un al doilea polimer;

d. unul sau mai multe materiale de umplutură;

e. un agent de dezintegrare;

f. un îndulcitor;

g. un agent de alunecare; şi

h. un lubrifiant; şi

unde forma de dozare unitară cuprinde Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină într-o cantitate care variază de la 1 mg până la 12,7 mg, tezacaftor amorf într-o cantitate care variază de la 10 mg până la 50 mg, şi deutivacaftor amorf într-o cantitate care variază de la 15 mg până la 150 mg.

2. Compoziţie farmaceutică conform revendicării 1, în care forma de dozare unitară cuprinde 4,2 mg din Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină, 16 mg de tezacaftor amorf, şi 50 mg de deutivacaftor amorf.

3. Compoziţie farmaceutică conform revendicării 1, în care forma de dozare unitară cuprinde:

(a) 6,4 mg din Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină, 24 mg de tezacaftor amorf, şi 75 mg de deutivacaftor amorf;

(b) 8,5 mg din Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină, 32 mg de tezacaftor amorf, şi 100 mg de deutivacaftor amorf; sau

(c) 12,7 mg din Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină, 48 mg de tezacaftor amorf, şi 150 mg de deutivacaftor amorf.

4. Compoziţie farmaceutică conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 3, în care primul polimer din dispersia solidă care cuprinde tezacaftor este HPMC; şi/sau

în care al doilea polimer din dispersia solidă care cuprinde deutivacaftor este HPMCAS.

5. Compoziţie farmaceutică conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 4, în care dispersia solidă care cuprinde tezacaftor şi primul polimer cuprinde 70 până la 90 de procente de tezacaftor amorf în greutate din dispersie, opţional 80 de procente de tezacaftor amorf în greutate din dispersie şi 20 de procente de HPMC în greutate din dispersie; şi/sau

în care dispersia solidă care cuprinde deutivacaftor şi al doilea polimer cuprinde 70 până la 90 de procente de deutivacaftor amorf, opţional 80 de procente de deutivacaftor amorf în greutate din dispersie, 19,5 procente de HPMCAS în greutate din dispersie, şi 0,5 procente de SLS în greutate din dispersie.

6. Compoziţie farmaceutică conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 5, în care acel material de umplutură sau acele mai multe materiale de umplutură cuprind manitol; opţional în care manitolul este prezent într-o cantitate de 10 până la 14 procente în greutate din compoziţie.

7. Compoziţie farmaceutică conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 6, în care acel material de umplutură sau acele mai multe materiale de umplutură cuprind lactoză; opţional în care lactoza este prezentă într-o cantitate de 35 până la 40 de procente în greutate din compoziţie.

8. Compoziţie farmaceutică conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 7, în care materialul de umplutură este un material de umplutură binar care cuprinde manitol şi lactoză; opţional în care materialul de umplutură binar cuprinde:

(a) manitol şi lactoză într-un raport în greutate selectat dintre: 1 până la 5, 1 până la 4, 1 până la 3, 1 până la 2, şi 1 până la 1,5; sau

(b) manitol şi lactoză într-un raport de 1 până la 3 în greutate.

9. Compoziţie farmaceutică conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 8, în care agentul de dezintegrare este croscarmeloză sodică; opţional în care croscarmeloza sodică este prezentă într-o cantitate de la 1 până la 8 procente în greutate, opţional 6 procente în greutate din compoziţia farmaceutică.

10. Compoziţie farmaceutică conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 9, în care îndulcitorul este sucraloză; opţional în care sucraloza este prezentă într-o cantitate de 1 până la 2 procente în greutate din compoziţia farmaceutică.

11. Compoziţie farmaceutică conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 10, în care lubrifiantul este stearat de magneziu; opţional în care stearatul de magneziu este prezent într-o cantitate de 0,5 până la 2,0 procente în greutate din compoziţie.

12. Compoziţie farmaceutică conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 11, în care agentul de alunecare este dioxid de siliciu coloidal; opţional în care dioxidul de siliciu coloidal este prezent într-o cantitate de 0,5 până la 1,5 procente în greutate din compoziţie.

13. Compoziţie farmaceutică, formulată într-o formă de dozare unitară, care cuprinde o multitudine de granule, unde fiecare dintre granule cuprinde:

a. 1 până la 3 procente de Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină în greutate din compoziţie,

b. 8 până la 11 procente dintr-o dispersie solidă în greutate din compoziţie, unde dispersia solidă cuprinde 80 de procente de tezacaftor amorf şi 20 de procente de HPMC în greutate din dispersia solidă,

c. 25 până la 35 de procente dintr-o dispersie solidă în greutate din compoziţie, unde dispersia solidă cuprinde 80 de procente de deutivacaftor amorf, 19,5 procente de HPMCAS şi 0,5 procente de SLS în greutate din dispersia solidă,

d. 10 până la 14 procente de manitol în greutate din compoziţie,

e. 30 până la 40 procente de lactoză în greutate din compoziţie,

f. 1,5 până la 2,5 procente de sucraloză în greutate din compoziţie,

g. 5 până la 7 procente de croscarmeloză sodică în greutate din compoziţie,

h. 0,5 până la 1,5 procente de dioxid de siliciu coloidal în greutate din compoziţie, şi

i. 0,5 până la 2,0 procente de stearat de magneziu în greutate din compoziţie.

14. Compoziţie farmaceutică conform revendicării 13, în care manitolul şi lactoza sunt prezente într-un raport de 1 la 3 în greutate.

15. Compoziţie farmaceutică conform revendicării 13, care cuprinde:

a. 2 procente de Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină în greutate din compoziţie,

b. 9,5 procente dintr-o dispersie solidă în greutate din compoziţie, unde dispersia solidă cuprinde 80 de procente de tezacaftor amorf şi 20 de procente de HPMC în greutate din dispersia solidă,

c. 29,8 procente dintr-o dispersie solidă în greutate din compoziţie, unde dispersia solidă cuprinde 80 de procente de deutivacaftor amorf, 19,5 procente de HPMCAS şi 0,5 procente de SLS în greutate din dispersia solidă,

d. 12,1 procente de manitol în greutate din compoziţie,

e. 36,3 procente de lactoză în greutate din compoziţie,

f. 2,3 procente de sucraloză în greutate din compoziţie,

g. 6 procente de croscarmeloză sodică în greutate din compoziţie,

h. 1 procent de dioxid de siliciu coloidal în greutate din compoziţie, şi

i. 1 procent de stearat de magneziu în greutate din compoziţie.

16. Compoziţie farmaceutică conform oricăreia dintre revendicările 13 până la 15, în care forma de dozare unitară cuprinde 0,1 până la 12,7 mg din Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină, 10 până la 50 mg de tezacaftor amorf, şi 15 până la 150 mg de deutivacaftor amorf.

17. Compoziţie farmaceutică conform oricăreia dintre revendicările 13 până la 16, în care forma de dozare unitară cuprinde 4,2 mg din Forma D a hidratului de sare de calciu de vanzacaftor cristalină, 16 mg de tezacaftor amorf, şi 50 mg de deutivacaftor amorf.

18. Compoziţie farmaceutică conform oricăreia dintre revendicările 13 până la 16, în care forma de dozare unitară cuprinde:

19. Compoziţie farmaceutică conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 18, în care forma de doză unitară cuprinde:

(a) de la 18 până la 60 de granule; sau

(b) 30 de granule.

20. Compoziţie farmaceutică conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 19, în care granula are o formă care este de tip cilindru, oval, con, sferă, elipsă, poligon sau combinaţii ale acestora, în care granula are ca dimensiune cea mai mare a sa sau diametru cel mai lung al său o lungime de 1,5 mm până la 4,0 mm, opţional o lungime de 2 mm.

21. Compoziţie farmaceutică conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 20, pentru utilizare într-o metodă de tratare sau reducere a severităţii bolii mediate de CFTR la un pacient pediatric, unde boala mediată de CFTR este fibroza chistică.

22. Compoziţie farmaceutică pentru utilizare conform revendicării 21, în care compoziţia farmaceutică este administrată o dată pe zi.

23. Compoziţie farmaceutică pentru utilizare conform revendicării 21 sau revendicării 22, în care pacientul cântăreşte:

(a) 14 kilograme sau mai mult; sau

(b) mai puţin de 14 kilograme.

24. Compoziţie farmaceutică pentru utilizare conform oricăreia dintre revendicările 21 până la 23, în care pacientul:

(a) are cel puţin o mutaţie selectată dintre 3141del9, E822K, G1069R, L967S, R117L, S912L, 546insCTA, F191V, G1244E, L997F, R117P, S945L, A46D, F311del, G1249R, L1077P, R170H, S977F, A120T, F311L, G1349D, L1324P, R258G, S1159F, A234D, F508C, H139R, L1335P, R334L, S1159P, A349V, F508C;S1251N, H199Y, L1480P, R334Q, S1251N, A455E, F508del*, H939R, M152V, R347H, S1255P, A554E, F575Y, H1054D, M265R, R347L, T338I, A1006E, F1016S, H1085P, M952I, R347P, T1036N, A1067T, F1052V, H1085R, M952T, R352Q, T1053I, D110E, F1074L, H1375P, M1101K, R352W, V201M, D110H, F1099L, I148T, P5L, R553Q, V232D, D192G, G27R, I175V, P67L, R668C, V456A, D443Y, G85E, I336K, P205S, R751L, V456F, D443Y;G576A;R668C, G126D, I502T, P574H, R792G, V562I, D579G, G178E, I601F, Q98R, R933G, V754M, D614G, G178R, I618T, Q237E, R1066H, V1153E, D836Y, G194R, I807M, Q237H, R1070Q, V1240G, D924N, G194V, I980K, Q359R, R1070W, V1293G, D979V, G314E, I1027T, Q1291R, R1162L, W361R, D1152H, G463V, I1139V, R31L, R1283M, W1098C, D1270N, G480C, I1269N, R74Q, R1283S, W1282R, E56K, G551D, I1366N, R74W, S13F, Y109N, E60K, G551S, K1060T, R74W;D1270N, S341P, Y161D, E92K, G576A, L15P, R74W;V201M, S364P, Y161S, E116K, G576A;R668C, L165S, R74W;V201M;D1270N, S492F, Y563N, E193K, G622D, L206W, R75Q, S549N, Y1014C, E403D, G628R, L320V, R117C, S549R, Y1032C, E474K, G970D, L346P, R117G, S589N, E588V, G1061R, L453S, R117H, S737F; unde D443Y;G576A;R668C, F508C;S1251N, G576A;R668C, R74W;D1270N, R74W;V201M, şi R74W;V201M;D1270N sunt mutaţii complexe sau compuse în care o singură alelă a genei CFTR are mutaţii multiple, care există independent de prezenţa mutaţiilor pe cealaltă alelă; sau

(b) este homozigot pentru mutaţia F508del a genei CFTR; sau

(c) are un genotip CFTR heterozigot şi are o mutaţie F508del.