ES3069804T3

ES3069804T3 - Compositions for the treatment of cftr-mediated diseases

Info

Publication number: ES3069804T3
Application number: ES25708607T
Authority: ES
Inventors: Radhika Karkare; Jonathan M Miller
Original assignee: Vertex Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Vertex Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2024-02-07
Filing date: 2025-02-06
Publication date: 2026-06-10
Anticipated expiration: 2045-02-06
Also published as: EP4648753A1; WO2025171098A1; MA72612B1; SI4648753T1; PL4648753T3; HRP20260503T1; PT4648753T; SMT202600186T1; US20250248981A1; FI4648753T3; EP4648753B1; MD4648753T2; RS67928B1; EP4755448A3; LT4648753T; DK4648753T3; EP4755448A2

Abstract

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas formuladas en una pluralidad de gránulos que contienen bis((14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2 4 .1 3 ]heptan-7-il}etoxi)pirazol-1-il]-12,12-dimetil-2,2,4-trioxo-2λ 6 -tia-3,9,11,18,23-pentaazatetraciclo[17.3.1.1 1 1 , 1 4 .0 5 , 1 0 ]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaen-3-ido de calcio), una dispersión sólida de (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida, y una dispersión sólida de N-(2-(tert-butil)-5-hidroxi-4-(2-(metil-d3)propan-2-il-1,1,1,3,3,3-d6)fenil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxamida, métodos para la fabricación y el procesamiento de los gránulos, y métodos para el tratamiento de la fibrosis quística empleando las composiciones farmacéuticas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0002] Composiciones para el tratamiento de enfermedades mediadas por CFTR

[0003] Esta solicitud reclama el beneficio de la solicitud de patente de EE. UU. Solicitud provisional n.º 63/550,817, presentada el 7 de febrero de 2024.

[0004] La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas en forma de un pluralidad de gránulos adecuados para administración pediátrica que contienen bis(14S-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2<4>.1<3>]heptan-7-il}etoxi)pirazol-1-il]-12,12-dimetil-2,2,4-trioxo-2λ<6>-tia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.1<11,14>.0<5>,<10>]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21 hexaen-3-ide),(R)-1- (2,2-difluorobenzo [d] [1,3] dioxol-5-il) -N- (1- (2,3-dihidroxipropil) -6-fluoro-2- (1-hidroxi-2-metilpropan-2-il) -1H-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida, yN-(2-(terc-butil) - 5-hidroxi-4-(2- (metil-d<3>)propan-2-il-1,1,1,3,3,3-d<6>)fenil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3- carboxamida, incluidas formulaciones de los gránulos, métodos para la fabricación y el procesamiento los gránulos y las composiciones farmacéuticas para su uso en métodos para tratar la fibrosis quística empleando las composiciones farmacéuticas.

[0005] Un aspecto de la invención proporciona gránulos adecuados para pediatría regulación que comprende moduladores de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística Regulador (CFTR). La fibrosis quística (FQ) es una enfermedad genética recesiva que afecta aproximadamente a 70.000 niños y adultos en todo el mundo. A pesar de los avances en el tratamiento de la FQ, no existe cura.

[0006] En los pacientes con FQ, las mutaciones en el gen CFTR expresado endógenamente en el epitelio respiratorio provocan una reducción de la secreción apical de aniones, lo que causa un desequilibrio en el transporte de iones y líquidos. La consiguiente disminución del transporte de aniones contribuye a la acumulación de moco en los pulmones y a las infecciones microbianas que la acompañan, lo que finalmente causa la muerte en los pacientes con FQ. Además de la enfermedad respiratoria, los pacientes con FQ suelen sufrir problemas gastrointestinales e insuficiencia pancreática que, si no se tratan, resultan en la muerte. Además, la mayoría de los varones con fibrosis quística son infértiles, y la fertilidad se reduce entre las mujeres con fibrosis quística.

[0007] El análisis de la secuencia del gen CFTR ha revelado una variedad de mutaciones causantes de la enfermedad. mutaciones (Cutting, G. R. et al. (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863:870; and Kerem, B-S. et al. (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451). Hasta la fecha, se han identificado más de 2000 mutaciones en el gen de la FQ; actualmente, la base de datos CFTR2 contiene información sobre solo 485 de estas mutaciones identificadas, con evidencia suficiente para definir 401 mutaciones como causantes de la enfermedad. La mutación más prevalente que causa la enfermedad es una deleción de fenilalanina en la posición 508 de la secuencia de aminoácidos del CFTR, y comúnmente se conoce como la mutación F508del. Esta mutación ocurre en muchos de los casos de fibrosis quística y está asociada con una enfermedad grave.

[0008] La deleción del residuo 508 en el CFTR impide que la proteína naciente se pliegue correctamente. Esto da como resultado la incapacidad de la proteína mutante para salir del retículo endoplásmico (ER) y tráfico a la membrana plasmática. Como resultado, el número de canales de CFTR para aniones El transporte presente en la membrana es mucho menor que el observado en células que expresan CFTR de tipo silvestre, es decir, CFTR sin mutaciones. Además de la alteración del tráfico, la mutación provoca que puerta de canal defectuosa. En conjunto, el número reducido de canales en la membrana y la apertura defectuosa conducen a un transporte reducido de aniones y fluidos a través del epitelio. (Quinton, P. M. (1990), FASEB J.4: 2709-2727). Los canales que son defectuosos debido a la mutación F508del Las mutaciones siguen siendo funcionales, aunque menos funcionales que los canales de CFTR de tipo silvestre. (Dalemans et al. (1991), Nature Lond.354: 526-528; Pasyk and Foskett (1995), J. Cell. Biochem.270: 12347-50). Además de la mutación F508del, otras mutaciones causantes de enfermedades en el CFTR que provocan defectos en el tráfico, la síntesis y/o la activación de los canales podrían regularse al alza o a la baja para alterar la secreción de aniones y modificar la progresión y/o la gravedad de la enfermedad.

[0009] CFTR es un canal de aniones mediado por cAMP/ATP que se expresa en una variedad de tipos de células, incluidas las células epiteliales absorbentes y secretoras, donde regula el flujo de aniones a través de la membrana, así como la actividad de otros canales iónicos y proteínas. En las células epiteliales, el funcionamiento normal de CFTR es fundamental para el mantenimiento del transporte de electrolitos en todo el cuerpo, incluidos los tejidos respiratorios y digestivos. CFTR está compuesto por aproximadamente 1480 aminoácidos que codifican una proteína que está formada por una repetición en tándem de transmembrana dominios, cada uno de los cuales contiene seis hélices transmembrana y un dominio de unión a nucleótidos. Los dos dominios transmembrana están unidos por un gran dominio regulador (R) polar con múltiples sitios de fosforilación que regulan la actividad del canal y el tráfico celular.

[0010] [0008] El transporte de cloruro se lleva a cabo mediante la actividad coordinada de ENaC y CFTR presentes en la membrana apical y la bomba Na<+>-K<+>-ATPasa y los canales C1- expresados en la superficie basolateral de la célula. Transporte activo secundario de cloruro desde el lado luminal lleva a la acumulación de cloruro intracelular, que luego puede salir pasivamente de la célula a través de canales de Cl, lo que resulta en un transporte vectorial. La disposición del cotransportador Na<+>/2C1-/K<+>, la bomba Na<+>-K<+->ATPasa y los canales de K<+>de la membrana basolateral en la superficie basolateral y el CFTR en el lado luminal coordinan la secreción de cloruro a través del CFTR en el lado luminal. Debido a que el agua probablemente nunca se transporta activamente, su flujo a través del epitelio depende de pequeños gradientes osmóticos transepiteliales generados por el flujo global de sodio y cloruro.

[0011] (14S-8-[3-(2-{Dispiro[2.0.2.4]heptan-7-il}etoxi)-1/H-pirazol-1-yl]-12,12-dimetil-2λ<6>-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.1<11,14>.0<5,10>]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaeno-2,2,4-triona(vanzacaftor), bis(calcio)((14a-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2<4>.1<3>]heptan-7-yl}etoxi)pirazol-1-il]-12,12-dimetil-2,2,4-trioxo-2λ6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.<11>,<14>.0<5>,<10>]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaen-3-ide) (sal de calcio de vanzacaftor) y (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida (tezacaftor) son correctores potentes y selectivos de la CFTR para tratar formas mutantes de enfermedades mediadas por CFTR humano, como la fibrosis quística.N-(2-(terc-butil)-5- hidroxi-4- (2- (metil-d<3>) propano-2-il-1,1,1,3,3,3-d<6>) fenil-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3- La carboxamida (deutivacaftore) es un potenciador potente y selectivo del CFTR de las formas silvestres y mutantes del CFTR humano y es útil en el tratamiento de la fibrosis quística.

[0012] La fibrosis quística puede tratarse con una combinación de vanzacaftor, tezacaftor y deutivacaftor (Anónimo: “Vertex anuncia resultados positivos de ensayos clave de Vanzacaftor/Tezacaftor/Deutivacaftor, el siguiente tratamiento de combinación triple de su clase para la fibrosis quística", Vertex, S febrero de 2024, páginas 1-7, URL: https:Hinvestors.vrtx.com/news-releases/news-release-details/vertex-announces-positive-results-pivotal- trials).

[0013] Los pacientes pediátricos con fibrosis quística pueden requerir la administración de composiciones farmacéuticas en una forma de dosificación que facilite la deglución o que pueda mezclarse fácilmente con alimentos fácilmente digeribles. El uso de polvos y comprimidos triturados en la administración de composiciones farmacéuticas a niños ha planteado a menudo problemas de administración y dosificación. Algunos desafíos asociados con el desarrollo de formulaciones pediátricas que comprenden moduladores de CFTR se resumen a continuación.

[0014] Facilidad de administración

[0015] Los comprimidos y cápsulas suelen ser difíciles de tragar para los niños pequeños. Por lo tanto, las formulaciones alternativas que son más fáciles de tragar, como, por ejemplo, formulaciones líquidas o suspensiones, pueden facilitar la administración. Sin embargo, la viabilidad de las formulaciones líquidas y las suspensiones es limitada cuando la solubilidad acuosa del ingrediente farmacéutico activo es baja.

[0016] Precisión de la dosificación

[0017] La administración de formulaciones de comprimidos triturados a los niños puede provocar problemas de absorción, fragmentos que son demasiado difíciles de tragar o que no se solubilizan y permanecen sin digerir, lo que resulta en un fracaso terapéutico o en inexactitudes en la dosificación. Además, la dosificación de comprimidos triturados puede provocar inexactitudes en la dosificación debido a las dificultades asociadas con el manejo de los comprimidos triturados. El uso de mezclas de polvo también puede resultar en inexactitudes en la dosificación. En otros casos, los agentes activos en polvo pueden permanecer adheridos a las paredes interiores de una cápsula, bolsa o paquete en el momento de la administración, lo que resulta en una dosis terapéutica menor a la requerida. Tales inexactitudes en la dosificación son particularmente prevalentes cuando la persona que administra la dosis es inexperta y cuando la dosis es pequeña, como en las utilizadas para tratar a pacientes pediátricos.

[0018] Por lo tanto, los errores de dosificación que afectan a los principios activos farmacéuticos para la FQ se vuelven críticos en la población pediátrica, especialmente si se tiene en cuenta que los principios activos farmacéuticos para la FQ se administran endosis bajas (por ejemplo, menos de 100 mg o menos de 50 mg por dosis unitaria). La administración de una dosis baja del ingrediente farmacéutico activo o ingredientes farmacéuticos activos en forma de una pluralidad de gránulos exacerba la posibilidad de imprecisiones en la dosificación, iya que cada gránulo individual debe contener una fracción específica de la dosis unitaria total. Por lo tanto, existe la necesidad de desarrollar composiciones farmacéuticas que proporcionen una dosis constante de la cantidad muy pequeña del medicamento con una desviación mínima.

[0019] Reproducibilidad de la fabricación

[0020] Durante la fabricación de formas de dosificación sólidas comprimidas, como gránulos, se utiliza fuerza física para expulsar la forma de dosificación de una matriz. La composición debe formularse de tal manera que los gránulos sean lo suficientemente duros como para soportar las fuerzas de expulsión sin romperse. Se producen fuerzas de expulsión elevadas cuando existe una gran fricción entre la forma farmacéutica comprimida y las paredes de la matriz. Son indeseables porque las altas fuerzas de expulsión pueden dañar la forma farmacéutica durante la expulsión del molde y también pueden provocar un desgaste prematuro del equipo de compresión (lo que a su vez podría dar lugar a problemas de reproducibilidad).

[0021] Dispersibilidad

[0022] Un método potencial para administrar compuestos moduladores del CFTR a pacientes pediátricos consiste en mezclar la forma farmacéutica con líquidos o alimentos blandos. Para que esto sea factible, la forma farmacéutica debe ser lo suficientemente blanda como para desintegrarse y dispersarse rápidamente en la boca o en el medio de administración.

[0023] Palatabilidad

[0024] La palatabilidad (por ejemplo, el aroma, el sabor, la textura y la sensación en la boca) es un factor extremadamente importante para lograr un cumplimiento aceptable de la dosificación de las formulaciones pediátricas. Moduladores de CFTR pueden presentar un sabor desagradable o amargo. Por ejemplo, el ivacaftor, un modulador de CFTR, tiene un sabor amargo fuerte. Por lo tanto, a menudo se requiere una formulación que contenga cantidades específicas de edulcorantes y/o aromatizantes para enmascarar este sabor desagradable o amargo y lograr así un cumplimiento satisfactorio por parte del paciente. Al mismo tiempo, los edulcorantes o mezclas de edulcorantes pueden proporcionar una sensación bucal no deseada. Por ejemplo, se ha descubierto que las mezclas de manitol y sacarosa con aspartamo tienen una textura “arenosa” que las hace inadecuadas para formulaciones pediátricas con ivacaftor, a pesar de sus perfiles de sabor favorables.

[0025] Estabilidad física y química

[0026] La estabilidad física y química de la composición de gránulos farmacéuticos depende en gran medida de la formulación específica empleada. Si la composición no está formulada adecuadamente, esto puede provocar cambios químicos o físicos indeseables, como, por ejemplo, la conversión del principio activo farmacéutico en una forma sólida menos biodisponible.

[0027] Biodisponibilidad

[0028] Todos los factores anteriores deben optimizarse sin comprometer la biodisponibilidad. La biodisponibilidad es muy impredecible y cualquier cambio en la formulación podría provocar inesperadamente una reducción de la biodisponibilidad.

[0029] Por consiguiente, existe la necesidad de composiciones de gránulos farmacéuticos de vanzacaftor, tezacaftor y deutivacaftor útiles para el tratamiento de pacientes pediátricos con FQ, en las que las composiciones sean física y químicamente estables, biodisponibles, administren de forma constante las dosis especificadas presentes en cantidades muy pequeñas, al tiempo que sean lo suficientemente duras como para fabricarse de forma consistente y puedan dispersarse rápidamente para proporcionar una disolución y biodisponibilidad aceptables tras su administración. Las composiciones de la invención se han desarrollado para equilibrar todos estos factores y cumplir con todos estos requisitos.

[0030] Existe la necesidad de composiciones de gránulos farmacéuticos estables y biodisponibles de vanzacaftor, tezacaftor y deutivacaftor, útiles para tratar a una población concreta con necesidades médicas no cubiertas, como los niños de 12 a 24 meses y de 2 a 5 años de edad, que no pueden tragar comprimidos para adultos.

[0031] Existe la necesidad de composiciones de gránulos farmacéuticos estables y biodisponibles de vanzacaftor, tezacaftor y deutivacaftor que permitan una dosificación precisa y flexible en pacientes pediátricos de 12 a 24 meses y de 2 a 5 años de edad, cambiando el número de gránulos en la dosis unitaria, el sobre, la bolsita o la cápsula.RESUMEN

[0032] La presente invención se refiere a composiciones de gránulos farmacéuticos que comprenden vanzacaftor, tezacaftor y deutivacaftor, y métodos de fabricación y administración de composiciones farmacéuticas que comprenden vanzacaftor, tezacaftor y deutivacaftor. Las composiciones de gránulos farmacéuticos que comprenden vanzacaftor, tezacaftor y deutivacaftor también pueden incluir uno o más de los siguientes rellenos: uno o más rellenos, un edulcorante, un desintegrante, un agente humectante, un deslizante y un lubricante.

[0033] De acuerdo con la invención, tal y como se describe en las reivindicaciones, se proporciona una composición farmacéutica, formulada en una forma de dosificación unitaria que comprende una pluralidad de gránulos, en la que cada uno de los gránulos comprende:

[0034] a. sal de calcio hidratada cristalina de vanzacaftor Forma D;

[0035] b. una dispersión sólida que comprende tezacaftor amorfo y un primer polímero;

[0036] c. una dispersión sólida que comprende deutivacaftor amorfo y un segundo polímero;

[0037] d. uno o más rellenos;

[0038] e. un desintegrante;

[0039] f. un edulcorante;

[0040] g. un deslizante; y

[0041] h. un lubricante; y

[0042] en la que la forma de dosificación unitaria comprende sal de calcio cristalina hidratada de vanzacaftor Forma D, en una cantidad comprendida entre 1 mg y 12,7 mg, tezacaftor amorfo en una cantidad comprendida entre 10 mg y 50 mg, y deutivacaftor amorfo en una cantidad comprendida entre 15 mg y 150 mg.

[0043] Otro aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica como descrito en las reivindicaciones para su uso en método de tratamiento o reducción de la gravedad de una enfermedad mediada por CFTR en un paciente pediátrico, en el que la enfermedad mediada por CFTR es la fibrosis quística.

[0044] Las referencias a métodos de tratamiento en esta solicitud deben interpretarse como referencias a las composiciones farmacéuticas, como se describe en las reivindicaciones, para su uso en los métodos de tratamiento.

[0045] Las composiciones de gránulos farmacéuticos descritas aquí pueden fabricarse de manera reproducible y se ha comprobado que permiten una dosificación precisa de pacientes pediátricos en dosis unitarias de aproximadamente 12 mg o menos (por ejemplo, una dosis unitaria de aproximadamente 1 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 6 mg, aproximadamente 8 mg, aproximadamente 10 mg o aproximadamente 12 mg) de vanzacaftor, manteniendo un nivel deseable de palatabilidad y facilidad de administración. Las composiciones de gránulos farmacéuticos descritas aquí también han demostrado tener propiedades beneficiosas, como una mejor capacidad de dispersión, estabilidad física y química, y un alto nivel de biodisponibilidad.

[0046] Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se formulan en una pluralidad de gránulos. Los gránulos pueden estar contenidos en cápsulas, bolsas, paquetes, sobres, botellas o envases blíster para proporcionar una forma de dosificación unitaria. Los gránulos también pueden comprimirse en otras formas sólidas, como pellets, perlas, partículas, partículas finas, pastillas u otras formas farmacéuticas comparables. En una realización, las composiciones de gránulos farmacéuticos descritas aquí contienen: (a) sal de calcio cristalina hidratada de vanzacaftor Forma D, una dispersión sólida que comprende tezacaftor y una dispersión sólida que comprende deutivacaftor, y (b) uno o más rellenos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, uno o más rellenos, un edulcorante, un disgregante, opcionalmente un agente humectante, un deslizante y un lubricante), en la que una pluralidad de los gránulos está contenida dentro de una forma de dosificación unitaria, y además en la que la forma de dosificación unitaria contiene una dosis unitaria, es decir, una cantidad especificada, de sal de calcio hidratada de vanzacaftor Forma D, que varía desde al menos aproximadamente 1 mg hasta al menos aproximadamente 12,7 mg por forma de dosificación unitaria, tezacaftor amorfo, que varía desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 50 mg por forma de dosificación unitaria, y deutivacaftor amorfo, que varía desde aproximadamente 15 mg hasta aproximadamente 150 mg por forma de dosificación unitaria.

[0047] En una realización, la presente invención proporciona una forma de dosificación unitaria de una composición farmacéutica que comprende una pluralidad de gránulos formulados para administrar aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 12,7 mg (por ejemplo, aproximadamente 1 mg, aproximadamente 2,1 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 4,2 mg, aproximadamente 6 mg, aproximadamente 6,4 mg, aproximadamente 8 mg, aproximadamente 8,5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 10,6 mg o aproximadamente 12,7 mg) de sal de calcio cristalina hidratada de vanzacaftor Forma D, una dispersión sólida que comprende aproximadamente 10 mg a aproximadamente 50 mg (por ejemplo, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 16 mg, aproximadamente 24 mg, aproximadamente 32 mg o aproximadamente 48 mg) de tezacaftor amorfo, y una dispersión sólida que comprende aproximadamente 40 mg a aproximadamente 150 mg (por ejemplo, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente de 100 mg o aproximadamente 150 mg) de deutivacaftor amorfo. En ciertas realizaciones, la presente invención proporciona una composición farmacéutica formulada para entregar una forma de dosificación unitaria que comprende aproximadamente 4,2 mg de sal de calcio cristalina hidratada de vanzacaftor Forma D, aproximadamente 16 mg de tezacaftor amorfo y aproximadamente 50 mg de deutivacaftor amorfo. En ciertas realizaciones, la presente invención proporciona una composición farmacéutica formulada para administrar una forma de dosificación unitaria que comprende aproximadamente 6,4 mg de sal de calcio cristalina hidratada de vanzacaftor Forma D, aproximadamente 24 mg de tezacaftor amorfo y aproximadamente 75 mg de deutivacaftor amorfo. En ciertas realizaciones, la presente invención proporciona una composición farmacéutica formulada para administrar una forma de dosificación unitaria que comprende aproximadamente 8,5 mg de sal de calcio cristalina hidratada de vanzacaftor Forma D, aproximadamente 32 mg de tezacaftor amorfo y aproximadamente 100 mg de deutivacaftor amorfo. En ciertas realizaciones, la presente invención proporciona una composición farmacéutica formulada para administrar una forma de dosificación unitaria que comprende: aproximadamente 12,7 mg de sal de calcio cristalina hidratada de vanzacaftor Forma D, aproximadamente 48 mg de tezacaftor amorfo y aproximadamente 150 mg de deutivacaftor amorfo.

[0048] [0029] En algunas realizaciones, las composiciones de gránulos farmacéuticos descritas aquí comprenden una primera dispersión sólida que comprende tezacaftor y una segunda dispersión sólida que comprende deutivacaftor. En algunas realizaciones, una o ambas dispersiones sólidas son dispersiones secadas por pulverización. En algunas realizaciones, las dispersiones sólidas y las dispersiones secadas por pulverización de la divulgación pueden comprender excipientes, como polímeros y/o surfactantes.

[0050] En algunas realizaciones, se utiliza laurilsulfato de sodio (SLS) como un surfactante en la dispersión sólida de deutivacaftor. La cantidad de tensioactivo (por ejemplo, SLS) en relación con el peso total de la dispersión sólida puede estar entre el 0,1% en peso/peso y el 15% en peso/peso. Por ejemplo, es de 0,5% en peso/peso a 10% en peso/peso, como de 0,5% en peso/peso a 5% en peso/peso, por ejemplo, de 0,5% en peso/peso a 4% en peso/peso, 0,5% en peso/peso a 3% en peso/peso, 0,5% en peso/peso a de 2% en peso/peso, 0,5% en peso/peso a 1% en peso/peso, o 0,5% en peso/peso. En algunas realizaciones, la cantidad del surfactante en relación con el peso total de la dispersión sólida es al menos 0,1% en peso/peso o al menos 0,5% en peso/peso. La cantidad del agente tensioactivo (por ejemplo, SLS) en relación con el peso total de la dispersión sólida también puede estar entre aproximadamente 0,1% en peso/peso y aproximadamente 15% en peso/peso. Por ejemplo, es de aproximadamente 0,5% en peso/peso a aproximadamente 10% en peso/peso, como de aproximadamente 0,5% en peso/peso a aproximadamente 5% en peso/peso, por ejemplo, aproximadamente 0,5% en peso/peso a aproximadamente 4% en peso/peso, aproximadamente 0,5% en peso/peso a aproximadamente 3% en peso/peso, aproximadamente 0,5% en peso/peso a aproximadamente 2% en peso/peso, aproximadamente 0,5% en peso/peso a aproximadamente 1% en peso/peso, o aproximadamente 0,5% en peso/peso. En algunas realizaciones, la cantidad del surfactante en relación con el peso total de la dispersión sólida es al menos aproximadamente 0,1% en peso/peso o al menos aproximadamente 0,5% en peso/peso. En algunas realizaciones, el surfactante es SLS. En algunas realizaciones, la dispersión sólida de deutivacaftor comprende aproximadamente 0,5% de SLS en peso de la dispersión sólida de deutivacaftor.

[0052] En algunas realizaciones, el tezacaftor o el deutivacaftor están presentes en una cantidad superior a la mitad del porcentaje en peso de las dispersiones. En algunas realizaciones, una primera dispersión sólida comprende entre aproximadamente 70% en peso y aproximadamente 90% en peso (por ejemplo, entre aproximadamente 75% en peso y aproximadamente un 85% en peso) de tezacaftor. En algunas realizaciones, una segunda dispersión sólida comprende aproximadamente 70% en peso a aproximadamente 90% en peso (por ejemplo, de aproximadamente 75% en peso a aproximadamente 85% en peso) de deutivacaftor. Por ejemplo, en algunas realizaciones, en una dispersión sólida que comprende tezacaftor, el polímero está presente en aproximadamente 20% en peso por peso de la dispersión sólida y el tezacaftor amorfo está presente en aproximadamente 80% en peso por peso de la dispersión sólida.

[0054] En una realización, la dispersión sólida de tezacaftor comprende aproximadamente 80% en peso de tezacaftor amorfo por peso de la dispersión sólida y aproximadamente 20% en peso de HPMC por peso de la dispersión sólida.

[0056] En una realización, la dispersión sólida de deutivacaftor comprende aproximadamente 80% en peso de deutivacaftor amorfo por peso de la dispersión sólida, y aproximadamente 19,5% en peso de HPMCAS por peso de la dispersión sólida, y aproximadamente 0,5% en peso de SLS por peso de la dispersión.

[0058] En algunas realizaciones, cada una de las primeras y segundas dispersiones sólidas comprende independientemente una pluralidad de partículas que tienen un diámetro medio de partícula de 5 a 100 micras. En algunas realizaciones, cada una de las primeras y segundas dispersiones sólidas comprende independientemente una pluralidad de partículas que tienen un diámetro medio de partícula de 15 a 40 micras. En algunas realizaciones, cada una de las primeras y segundas dispersiones sólidas comprende independientemente una pluralidad de partículas que tienen un diámetro medio de partículas de 15 micras. En algunas realizaciones, cada una de las primeras y segundas dispersiones sólidas comprende independientemente una pluralidad de partículas que tienen un diámetro medio de partícula de entre aproximadamente 5 y aproximadamente 100 micras. En algunas realizaciones, cada una de las primeras y segundas dispersiones sólidas comprende independientemente una pluralidad de partículas que tienen un diámetro medio de partícula de entre aproximadamente 15 y aproximadamente 40 micras. En algunas realizaciones, cada una de las primeras y segundas dispersiones sólidas comprende independientemente una pluralidad de partículas que tienen un diámetro medio de partícula de entre aproximadamente 15 micras.

[0060] [0035] En otras realizaciones, además de los agentes farmacéuticos activos (API), las composiciones farmacéuticas descritas aquí también comprenden uno o más excipientes (por ejemplo, manitol, celulosas, carbonato cálcico, almidones, azúcares (por ejemplo, dextrosa, lactosa o similares)) en concentraciones de al menos aproximadamente el 10% en peso (por ejemplo, aproximadamente 10 a 50% en peso, aproximadamente 20 a 60% en peso, aproximadamente 30 a 70% en peso), por peso de la composición; un edulcorante (por ejemplo, sucralosa, sorbitol, sacarina, fructosa, aspartamo o una combinación de los mismos) en una concentración de aproximadamente10% en peso o menos (por ejemplo, aproximadamente 0 al 10% en peso, aproximadamente 0 a 5% en peso, aproximadamente 0 a 3% en peso) en peso de esta composición; un desintegrante (por ejemplo, croscarmelosa sódica, almidón glicolato sódico o una combinación de los mismos) en concentraciones de aproximadamente 10% en peso o menos (por ejemplo, aproximadamente 0 a aproximadamente 10% en peso, aproximadamente 0 a aproximadamente 8% en peso, aproximadamente 0 a aproximadamente 6% en peso) por peso de la composición; opcionalmente, un agente humectante (por ejemplo, laurilsulfato de sodio, SLS) en concentraciones de aproximadamente 10% en peso o menos (por ejemplo, aproximadamente 0 a aproximadamente 10% en peso, aproximadamente 0 a aproximadamente 5% en peso, aproximadamente 0 a aproximadamente 2% en peso) por peso de la composición; un deslizante (por ejemplo, dióxido de silicio coloidal, talco o una combinación de los mismos) en concentraciones de aproximadamente 3% en peso o menos (por ejemplo, de aproximadamente 0 a aproximadamente 3% en peso, de aproximadamente 0 a aproximadamente 2% en peso, aproximadamente 0 a aproximadamente 1% en peso) por peso de la composición; y un lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico, aceite hidrogenado, fumarato de estearilo de sodio o cualquier combinación de los mismos) en concentraciones de aproximadamente 3% en peso o menos (por ejemplo, de aproximadamente 0 a aproximadamente 3% en peso, de aproximadamente 0 a aproximadamente 2% en peso, de aproximadamente 0 a aproximadamente 1% en peso) por peso de la composición.

[0061] Tales composiciones farmacéuticas pueden comprender opcionalmente uno o más colorantes, fragancias y/o sabores para mejorar su atractivo visual, sabor y aroma.

[0062] En un aspecto, la invención incluye una composición farmacéutica que comprende sal de calcio cristalina hidratada de vanzacaftor Forma D, una primera dispersión sólida que comprende tezacaftor amorfo, una segunda dispersión sólida que comprende deutivacaftor amorfo, uno o más rellenos, un edulcorante, un desintegrante, un deslizante y un lubricante, y opcionalmente un agente humectante.

[0063] En algunas realizaciones, el relleno comprende manitol que está presente en una cantidad de aproximadamente 10 a aproximadamente 45% por peso de la composición. En algunas realizaciones, el relleno comprende lactosa en una cantidad de aproximadamente 25 a aproximadamente 45% por peso de la composición. En algunas realizaciones, el relleno es binario, y comprende manitol y lactosa. En algunas realizaciones, el relleno binario comprende manitol que está presente en una cantidad de aproximadamente 10 a 45% (por ejemplo, aproximadamente 10 a 15%, aproximadamente 11 a 13%, aproximadamente 12%, aproximadamente 12,5%) por peso de la composición, y lactosa que está presente en una cantidad de aproximadamente 25 a aproximadamente 45% (por ejemplo, de aproximadamente 30 a aproximadamente 40%, de aproximadamente 34 a aproximadamente 38%, de aproximadamente 35%, de aproximadamente 35,5%, de aproximadamente 36%) por peso de la composición. En algunas realizaciones, el relleno binario comprende manitol y lactosa en una proporción de aproximadamente 1 a 5 por peso. En algunas realizaciones, el relleno binario comprende manitol y lactosa en una proporción de aproximadamente 1 a 4 por peso. En algunas realizaciones, el relleno binario comprende mannitol y lactosa en una proporción de aproximadamente 1 a 3 por peso. En algunas realizaciones, el relleno binario comprende manitol y lactosa en una proporción de aproximadamente 1 a 2 por peso. En algunas realizaciones, el relleno binario comprende manitol y lactosa en una proporción de aproximadamente 1 a 1,5 por peso. En algunas realizaciones, el relleno binario comprende manitol y lactosa en una proporción de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 por peso. En algunas realizaciones, el relleno binario comprende manitol y lactosa en una proporción de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 por peso. En algunas realizaciones, el relleno binario comprende manitol y lactosa en una proporción de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 por peso. En algunas realizaciones, el relleno binario comprende manitol y lactosa en una proporción de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 por peso. En algunas realizaciones, el relleno binario comprende manitol y lactosa en una proporción de aproximadamente 1 a aproximadamente 1,5 por peso.

[0064] En una realización, el edulcorante comprende sucralosa que está presente en una cantidad de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5% (por ejemplo, de aproximadamente 1 a aproximadamente 4%, de aproximadamente 2 a aproximadamente 3%, aproximadamente 2%, aproximadamente 2,2%, aproximadamente 2,3%, aproximadamente 2,4%) en peso de la composición.

[0065] En una realización, el disgregante comprende croscarmelosa sódica que está presente en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 8% (por ejemplo, de aproximadamente 2 a aproximadamente 7,5%, aproximadamente 3,5 a aproximadamente 7%, aproximadamente 5 a aproximadamente 6,5%) por peso de la composición.

[0066] En una realización, el agente humectante comprende laurilsulfato de sodio que está presente en una cantidad de aproximadamente 2% o menos (por ejemplo, de aproximadamente 0 a aproximadamente 2%, aproximadamente 0 a aproximadamente 1%) por peso de la composición.

[0067] En una realización, el deslizante comprende: talco, sílice coloidal (es decir, dióxido de silicio coloidal), sílice precipitada, óxido de magnesio, silicato de magnesio, leucina y almidón. En otra realización, el deslizante comprende sílice coloidal que está presente en una cantidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5% (por ejemplo, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 4%, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 3%, aproximadamente 0,5%, aproximadamente 1%, aproximadamente 1,5%) por peso de la composición.

[0068] En una realización, el lubricante comprende estearato de magnesio que está presente en una cantidad de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2,0% (por ejemplo, de aproximadamente 0,75 a aproximadamente 1,25%, aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1,5%, aproximadamente 0,5%, aproximadamente 1%, aproximadamente 1,5%, aproximadamente 2%) por peso de la composición.

[0069] La presente invención contempla formas de dosificación sólidas y estables, como gránulos que superan los problemas descritos anteriormente con respecto a las inexactitudes en la dosificación, en particular, para pacientes pediátricos. Estas formas de dosificación unitaria sólidas y estables pueden tener cualquier forma, incluyendo oval, esférica, cilíndrica, elíptica, cúbica, cuadrada o rectangular, entre otras. Los gránulos pueden tener caras planas, poco profundas, estándar, profundamente convexas o doblemente profundas convexas, o combinaciones de las mismas.

[0071] En un aspecto, la composición de gránulos farmacéutica puede formularse en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo, una cápsula, una bolsita y similares, que contenga al menos uno o más gránulos para simplificar la administración de la composición farmacéutica. En algunas realizaciones, la forma de dosificación unitaria puede incluir una cápsula o un paquete que contiene al menos un gránulo, o una pluralidad de gránulos. En otra realización, la dosis unitaria puede incluir una bolsa, un paquete o saquito que contiene una dosis específica de sal de calcio hidratado cristalino Forma D, una dispersión sólida que comprende tezacaftor amorfo, y una dispersión sólida que comprende deutivacaftor, en forma granular.

[0073] Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden presentarse en forma de una pluralidad de gránulos compuestos por cualquier número de gránulos (por ejemplo, al menos 10, al menos 20, al menos 40, al menos 60, al menos 80, al menos 90, al menos 100, o cualquier número superior a 100, al menos aproximadamente 10, al menos aproximadamente 20, al menos aproximadamente 40, al menos aproximadamente 60, al menos aproximadamente 80, al menos aproximadamente 90, al menos aproximadamente 100, o cualquier número superior a aproximadamente 100, incluyendo todos los rangos intermedios). En una realización, la pluralidad de gránulos contiene aproximadamente 20 a aproximadamente 40 (por ejemplo, aproximadamente 25, aproximadamente 30, aproximadamente 35) gránulos. En una realización, la pluralidad de gránulos contiene 30 gránulos. En una realización, la pluralidad de gránulos contiene aproximadamente 30 gránulos. Por lo tanto, las composiciones farmacéuticas como se describen aquí pueden estar en forma de un gránulo individual o una pluralidad de gránulos.

[0075] En una realización, la pluralidad de gránulos contiene 30 gránulos, en la que la pluralidad de gránulos contiene una dosis unitaria de 4 mg de vanzacaftor. En una realización, la pluralidad de gránulos contiene 45 gránulos, en la que la pluralidad de gránulos contiene una dosis unitaria de 6 mg de vanzacaftor. En una realización, la pluralidad de gránulos contiene 60 gránulos, en la que la pluralidad de gránulos contiene una dosis unitaria de 8 mg de vanzacaftor. En una realización, la pluralidad de gránulos contiene 90 gránulos, en la que la pluralidad de gránulos contiene una dosis unitaria de 12 mg de vanzacaftor. En una realización, la pluralidad de gránulos contiene aproximadamente 30 gránulos, en la que la pluralidad de gránulos contiene una dosis unitaria de aproximadamente 4 mg de vanzacaftor. En una realización, la pluralidad de gránulos contiene aproximadamente 45 gránulos, en la que la pluralidad de gránulos contiene una dosis unitaria de aproximadamente 6 mg de vanzacaftor. En una realización, la pluralidad de gránulos contiene aproximadamente 60 gránulos, en la que la pluralidad de granules contiene una dosis unitaria de aproximadamente 8 mg de vanzacaftor. En una realización, la pluralidad de gránulos contiene aproximadamente 90 gránulos, en el que la pluralidad de gránulos contiene una dosis unitaria de aproximadamente de 12 mg de vanzacaftor.

[0077] En otro aspecto, los gránulos descritos en el presente documento están coloreados, por ejemplo, incorporando un colorante en la formulación del gránulo o coloreando la superficie del gránulo.

[0079] [0049] En otras realizaciones, la composición farmacéutica que comprende una pluralidad de gránulos puede estar en bolsas, sobres, paquetes, botellas o envases blíster, o opcionalmente comprimidos adicionalmente en diferentes formas de dosificación unitaria sólidas que pueden administrarse fácilmente a pacientes que tienen dificultades para tragar formulaciones de comprimidos de tamaño para adultos. Como tal, estas nuevas composiciones farmacéuticas y formas de dosificación unitaria que contienen dichas composiciones farmacéuticas son aceptables organolépticamente para dichos pacientes, se espolvorean en líquidos o alimentos blandos y se desintegran o dispersan en esos diversos líquidos y alimentos blandos o composiciones alimenticias como la leche (incluida la leche materna), la fórmula para bebés o la fórmula infantil, la salsa de manzana, el agua, el yogur natural, helado o alimento para bebés, de que toda la dosis prescrita se haya desintegrado o dispersado y sea apta para su administración a pacientes con dificultades para tragar comprimidos para adultos. La comida para bebés incluye, pero no se limita a, zanahorias o puré de zanahoria. La composición farmacéutica también se puede administrar en mermelada de fresa, arroz con leche, budín de chocolate y similares. En una realización, la forma de dosis unitaria se espolvorea en alimentos blandos y se administra. En otra realización, la forma de dosis unitaria se espolvorea en líquido y se administra. En una realización, la forma de dosis unitaria se espolvorea en alimentos blandos, se mezcla y se administra. En otra realización, la forma de dosis unitaria se espolvorea en líquido, se mezcla y se administra. Los líquidos pueden incluir, pero no se limitan a, fórmula para bebés, fórmula infantil, leche o leche materna. En algunos casos, para gránulos de tamaño más pequeño, el contenido de paquetes, bolsitas, cápsulas, botellas o sobres puede administrarse directamente en la boca seguido de leche materna o fórmula. Los métodos de administración de la presente invención también pueden incluir, opcionalmente, para gránulos de menor tamaño, administrar el contenido de paquetes, bolsas, cápsulas, botellas o sobres directamente en la boca, seguidos de un líquido o una bebida. En algunas realizaciones, cualquier método de administración de la presente invención puede incluir opcionalmente la administración oral con alimentos que contienen grasa, como una comida o merienda estándar CF alta en calorías y grasa. En otras realizaciones, cualquier método de administración de la presente invención puede incluir opcionalmente la administración oral concurrente, antes o después de alimentos que contienen grasa, como una comida o merienda estándar CF de alto contenido calórico y alto contenido graso. En una realización, las composiciones farmacéuticas de la presente invención y sus formas sólidas en dosis unitarias encuentran una utilidad particular en el tratamiento de enfermedades mediadas por CFTR en la población de pacientes pediátricos.

[0080] En una realización, la composición farmacéutica es una forma de dosis unitaria que comprende una pluralidad de gránulos, y en la que la forma de dosis unitaria comprende de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 12,7 mg de sal de calcio cristalina hidratada de vanzacaftor Forma D. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica es una forma de dosis unitaria que comprende una pluralidad de gránulos, y en la que la forma de dosis unitaria comprende aproximadamente 4,2 mg de sal de calcio cristalina hidratada de vanzacaftor Forma D. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica es una forma de dosis unitaria que comprende una pluralidad de gránulos, y en la que la forma de dosis unitaria comprende aproximadamente 6,4 mg de sal de calcio cristalina hidratada de vanzacaftor Forma D. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica es una forma de dosis unitaria que comprende una pluralidad de gránulos, y en la que la forma de dosis unitaria comprende aproximadamente 8,5 mg de sal de calcio cristalina hidratada de vanzacaftor Forma D. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica es una forma de dosis unitaria que comprende una pluralidad de gránulos, y en la que la forma de dosis unitaria comprende aproximadamente 12,7 mg de sal de calcio cristalina hidratada de vanzacaftor Forma D.

[0081] En una realización, la composición farmacéutica es una forma de dosis unitaria que comprende una pluralidad de gránulos, y en la que la forma de dosis unitaria comprende de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 50 mg de tezacaftor amorfo o sustancialmente amorfo. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica es una forma de dosis unitaria que comprende una pluralidad de gránulos, y en la que la forma de dosis unitaria comprende aproximadamente 16 mg de tezacaftor amorfo o sustancialmente amorfo. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica es una forma de dosis unitaria que comprende una pluralidad de gránulos, y en la que la forma de dosis unitaria comprende aproximadamente 24 mg de tezacaftor amorfo o sustancialmente amorfo. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica es una forma de dosis unitaria que comprende una pluralidad de gránulos, y en la que la forma de dosis unitaria comprende aproximadamente 32 mg de tezacaftor amorfo o sustancialmente amorfo. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica es una forma de dosis unitaria que comprende una pluralidad de gránulos, y en la que la forma de dosis unitaria comprende aproximadamente 48 mg de tezacaftor amorfo o sustancialmente amorfo.

[0082] En una realización, la composición farmacéutica es una forma de dosis unitaria que comprende una pluralidad de gránulos, y en la que la forma de dosis unitaria comprende de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 150 mg de deutivacaftor amorfo o sustancialmente amorfo. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica es una forma de dosis unitaria que comprende una pluralidad de gránulos, y en la que la forma de dosis unitaria comprende aproximadamente 50 mg de deutivacaftor amorfo o sustancialmente amorfo. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica es una forma de dosis unitaria que comprende una pluralidad de gránulos, y en la que la forma de dosis unitaria comprende aproximadamente 75 mg de deutivacaftor amorfo o sustancialmente amorfo. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica es una forma de dosis unitaria que comprende una pluralidad de gránulos, y en la que la forma de dosis unitaria comprende aproximadamente 100 mg de deutivacaftor amorfo o sustancialmente amorfo. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica es una forma de dosis unitaria que comprende una pluralidad de gránulos, y en la que la forma de dosis unitaria comprende aproximadamente 150 mg de forma amorfa o sustancialmente deutivacaftor amorfo.

[0083] En otra realización, la(s) dispersión(es) sólida(s) que comprenden tezacaftor y deutivacaftor están presentes en la composición farmacéutica de la invención en una cantidad combinada de aproximadamente 20 a aproximadamente 50% por peso de la composición farmacéutica y la forma de dosis unitaria es un gránulo con forma cilíndrica, ovalada, cónica, esférica, elíptica, poligonal o combinaciones de las mismas, en el que el gránulo tiene como dimensión o diámetro más largo una longitud de entre aproximadamente 1,5 mm y aproximadamente 4,0 mm.

[0084] En una realización adicional, las dispersiones sólidas combinadas están presentes en una cantidad de aproximadamente 20 a aproximadamente 50% por peso de la composición farmacéutica y la forma de dosis unitaria es un gránulo que tiene una forma que es similar a un cilindro, ovalada, cónica, esférica, elipsoidal, poligonal o combinaciones de las mismas, en la que el gránulo tiene como su dimensión más larga o diámetro de una longitud de aproximadamente 2,0 mm.

[0085] En algunas realizaciones, los gránulos individuales tienen un peso de aproximadamente 5,0 mg a aproximadamente 10 mg. En algunas realizaciones, los gránulos individuales tienen un peso de aproximadamente 6,0 mg a aproximadamente 9,0 mg. En algunas realizaciones, los gránulos individuales tienen un peso de aproximadamente 6,5 mg a aproximadamente 8,0 mg. En algunas realizaciones, cada gránulo tiene un peso de aproximadamente 7,0 mg. En algunas realizaciones, cada gránulo tiene un diámetro de aproximadamente 2,0 mm y un peso de aproximadamente 7,0 mg.

[0086] [0056] Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para administrar una composición farmacéutica administrando por vía oral a un paciente, por ejemplo, un paciente pediátrico humano, una vez al día, una pluralidad de gránulos, que comprenden sal de calcio cristalina hidratada de vanzacaftor Forma D, una dispersión sólida que comprende tezacaftor amorfo, una dispersión sólida que comprende deutivacaftor amorfo, uno o más rellenos, un edulcorante, un disgregante, opcionalmente un agente humectante, un deslizante y un lubricante, en el que la dosis unitaria comprende aproximadamente 4,2 mg de sal de calcio cristalina hidratada de vanzacaftor Forma D, aproximadamente 16 mg de tezacaftor sustancialmente amorfo o amorfo y aproximadamente 50 mg de deutivacaftor amorfo o sustancialmente amorfo.

[0087] Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para administrar una composición farmacéutica administrando por vía oral a un paciente, por ejemplo, un paciente pediátrico humano, una vez al día, una pluralidad de gránulos, que comprenden sal de calcio cristalina hidratada de vanzacaftor Forma D, una dispersión sólida que comprende tezacaftor amorfo, una dispersión sólida que comprende deutivacaftor amorfo, uno o más rellenos, un edulcorante, un disgregante, opcionalmente un agente humectante, un deslizante y un lubricante, en el que la dosis unitaria comprende aproximadamente 6,4 mg de sal de calcio cristalina hidratada de vanzacaftor Forma D, aproximadamente 24 mg de tezacaftor sustancialmente amorfo o amorfo y aproximadamente 75 mg de deutivacaftor amorfo o sustancialmente amorfo.

[0088] Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para administrar una composición farmacéutica administrando por vía oral a un paciente, por ejemplo, un paciente pediátrico humano, una vez al día, una pluralidad de gránulos, que comprenden sal de calcio cristalina hidratada de vanzacaftor Forma D, una dispersión sólida que comprende tezacaftor amorfo, una dispersión sólida que comprende deutivacaftor amorfo, uno o más rellenos, un edulcorante, un disgregante, opcionalmente un agente humectante, un deslizante y un lubricante, en la que la dosis unitaria comprende aproximadamente 8,5 mg de sal de calcio cristalina hidratada de vanzacaftor Forma D, aproximadamente 32 mg de sustancialmente amorfa o tezacaftor amorfo y aproximadamente 100 mg de deutivacaftor amorfo o sustancialmente amorfo.

[0089] Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para administrar una composición farmacéutica administrando por vía oral a un paciente, por ejemplo, un paciente pediátrico humano, una vez al día, una pluralidad de gránulos, que comprenden sal de calcio cristalina hidratada de vanzacaftor Forma D, una dispersión sólida que comprende tezacaftor amorfo, una dispersión sólida que comprende deutivacaftor amorfo, uno o más rellenos, un edulcorante, un disgregante, opcionalmente un agente humectante, un deslizante y un lubricante, en el que la dosis unitaria comprende aproximadamente 12,7 mg de sal de calcio cristalina hidratada de vanzacaftor Forma D, aproximadamente 48 mg de sustancialmente amorfa o tezacaftor amorfo y aproximadamente 150 mg de deutivacaftor amorfo o sustancialmente amorfo.

[0090] Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para administrar una composición farmacéutica administrando por vía oral a un paciente, por ejemplo, un paciente pediátrico humano, una vez al día, una pluralidad de gránulos, que comprenden sal de calcio cristalina hidratada de vanzacaftor Forma D, una dispersión sólida que comprende tezacaftor sustancialmente amorfo o amorfo, una dispersión sólida que comprende deutivacaftor sustancialmente amorfo o amorfo, uno o más rellenos, un edulcorante, un desintegrante, opcionalmente un agente humectante, un deslizante y un lubricante, en el que la dosis unitaria comprende aproximadamente 4,2 mg de sal de calcio cristalina hidratada de vanzacaftor Forma D, aproximadamente 16 mg de tezacaftor sustancialmente amorfo o amorfo, y aproximadamente 50 mg de deutivacaftor amorfo o sustancialmente amorfo.

[0091] Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para administrar una composición farmacéutica administrando por vía oral a un paciente, por ejemplo, un paciente pediátrico humano, una vez al día, una pluralidad de gránulos, que comprenden sal de calcio cristalina hidratada de vanzacaftor Forma D, una dispersión sólida que comprende tezacaftor sustancialmente amorfo o amorfo, una dispersión sólida que comprende deutivacaftor sustancialmente amorfo o amorfo, uno o más rellenos, un edulcorante, un disgregante, opcionalmente un agente humectante, un deslizante y un lubricante, en el que la dosis unitaria comprende aproximadamente 6,4 mg de sal de calcio cristalina hidratada de vanzacaftor Forma D, aproximadamente 24 mg de tezacaftor sustancialmente amorfo o amorfo, y aproximadamente 75 mg de deutivacaftor amorfo o sustancialmente amorfo.

[0092] Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para administrar una composición farmacéutica administrando por vía oral a un paciente, por ejemplo, un paciente pediátrico humano, una vez al día, una pluralidad de gránulos, que comprenden sal de calcio cristalina hidratada de vanzacaftor Forma D, una dispersión sólida que comprende sustancialmente amorfo o amorfo tezacaftor, una dispersión sólida que comprende deutivacaftor sustancialmente amorfo o amorfo, uno o más rellenos, un edulcorante, un desintegrante, opcionalmente un agente humectante, un deslizante y un lubricante, en el que la dosis unitaria comprende aproximadamente 8,5 mg de sal de calcio cristalina hidratada de vanzacaftor Forma D, aproximadamente 32 mg de tezacaftor sustancialmente amorfo o amorfo, y aproximadamente 100 mg de deutivacaftor amorfo o sustancialmente amorfo.

[0093] [0063] Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para administrar una composición farmacéutica administrando por vía oral a un paciente, por ejemplo, un paciente pediátrico humano , una vez al día, una pluralidad de gránulos, que comprenden sal de calcio cristalina hidratada de vanzacaftor Forma D, una dispersión sólida que comprende tezacaftor sustancialmente amorfo o amorfo, una dispersión sólida que comprende deutivacaftor sustancialmente amorfo o amorfo, uno o más rellenos, un edulcorante, un desintegrante, opcionalmente un agente humectante, un deslizante y un lubricante, en el que la dosis unitaria comprende aproximadamente 12,7 mg de sal de calcio cristalina hidratada de vanzacaftor Forma D, aproximadamente 48 mg de tezacaftor sustancialmente amorfo o amorfo, y aproximadamente 150 mg de deutivacaftor amorfo o sustancialmente amorfo.

[0094] DEFINICIONES

[0095] Como se utiliza aquí, el término “ingrediente farmacéutico activo” o “API” se refiere a un compuesto biológicamente activo. Las API empleadas en las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen dos compuestos correctores CF, bis(calcio-l4S)-8-[3-(2- {dispiro[2.0.2<4>.1<3>]heptan-7-il}etoxi)pirazol-l-il]-12,12-dimetil-2,2,4-trioxo-2λ<6>-tia 3,9, 11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.<11>1,<14>.0<5>,<10>]tetracosa 1(23),5,7,9,19,21-hexaen-3-ide), (sal cálcica de vanzacaftor) y (R)-l (2,2-difluorobenzo[d][l,3]dioxol-5-il)-N-(l-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro -2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5 il)ciclopropanocarboxamida (tezacaftor), y un potenciador de la FC, N-(2-(terc-butil)-5-hidroxi-4-(2-(metil-d<3>)propan-2-il-1,1,1,3,3,3-d<6>)fenil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxamida (deutivacaftor).

[0096] Vanzacaftor

[0097] Como se utiliza aquí, el término “vanzacaftor” se utiliza indistintamente con (14S-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-il}etoxi)-1H-pirazol-1-yl]-12,12-dimetil-2λ<6>-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.1<11,14>.0<5,10>]tetracosa-1(22),5,7,9,19(23), 20-hexaeno-2,2,4-triona, que tiene la siguiente estructura:

[0100]

[0103] “La sal de calcio de vanzacaftor” como se utiliza aquí se refiere a se refiere al se refiere al bis(calcio-14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2<4>.1<3>]heptan-7-il}etoxi)pirazol-1-yl]-12,12-dimetil-2,2,4-trioxo-2λ<6>-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.1<11>,<14>,0<5>,<10>]tetracosa-1(23),5,7,9, 19,21-hexaen-3-ida), una sal de calcio de vanzacaftor.

[0104] El vanzacaftor se describe en las publicaciones de patentes internacionales WO 2019/161078,

[0105] WO 2020/102346, WO 2021/030554, WO 2021/030552, WO 2022/036060, WO 2022/125826. Estas publicaciones también describen métodos para fabricar vanzacaftor y demuestran que vanzacaftor es un corrector terapéutico de CFTR. El documento WO 2021/030552 también describe métodos de fabricar la sal de calcio hidratada de vanzacaftor Forma D.

[0106] En algunas realizaciones, la sal de calcio hidratada de vanzacaftor Forma D se caracteriza por un difractograma de polvo de rayos X que tiene señales a 6,1 ± 0,2 grados dos-teta, 16,2 ± 0,2 grados dos-theta, y 22,8 ± 0,2 grados dos-theta. En algunas realizaciones, sal de calcio hidratada de vanzacaftor Forma D se caracteriza por un difractograma de polvo de rayos X que tiene (a) señales a 6,1 ± 0,2 grados dos-theta, 16,2 ± 0,2 grados dos-theta y 22,8 ± 0,2 grados dos-theta; y (b) una o más señales seleccionadas de 5,5 ± 0,2 grados dos-theta, 15,5 ± 0,2 grados dos-theta, 19,7 ± 0,2 grados dos-theta, 21,5 ± 0,2 grados dos-theta, 22,1 ± 0,2 grados dos-theta, 23,0 ± 0,2 grados dos-theta, y 27,6 ± 0,2 grados dos-theta.

[0107] En algunas realizaciones, la sal de calcio hidratada de vanzacaftor Forma D, se caracteriza por un difractograma de polvo de rayos X que tiene (a) señales a 6,1 ± 0,2 grados de dos-teta, 16,2 ± 0,2 grados de dos-teta y 22,8 ± 0,2 grados de dos-teta; y (b) dos o más señales seleccionadas de entre 5,5 ± 0.2 grados de dos-theta, 15.5 ± 0,2 grados de dos-theta, 19,7 ± 0,2 grados de dos-theta, 21,5± 0,2 grados dos-theta, 22,1 ± 0,2 grados dos-theta, 23,0 ± 0,2 grados dos-theta y 27,6 ± 0,2 grados dos-theta. En algunas realizaciones, la sal de calcio hidratada de vanzacaftor Forma D se caracteriza por un difractograma de polvo de rayos X que tiene (a) señales a 6,1 ± 0,2 grados dos- theta, 16,2 ± 0,2 grados dos-theta y 22,8 ± 0,2 grados dos-theta; y (b) tres o más señales seleccionadas de 5,5 ± 0,2 grados dos-theta, 15,5 ± 0,2 grados dos-theta, 19,7 ± 0,2 grados dos-theta, 21,5 ± 0,2 grados dos-theta, 22,1 ± 0,2 grados dos-theta, 23,0 ± 0,2 grados dos-theta y 27,6 ± 0,2 grados dos-theta. En algunas realizaciones, la sal de calcio hidratada de vanzacaftor Forma D se caracteriza por un difractograma de polvo de rayos X que tiene (a) señales en 6,1 ± 0,2 grados dos-teta, 16,2 ± 0,2 grados dos-teta y 22,8 ± 0,2 grados dos-teta; y (b) cuatro o más señales seleccionadas de 5,5 ± 0,2 grados dos-teta, 15,5 ± 0,2 grados dos-teta, 19,7 ± 0,2 grados dos-theta, 21,5 ± 0,2 grados dos-theta, 22,1 ± 0,2 grados dos-theta, 23,0 ± 0,2 grados dos-theta y 27,6 ± 0,2 grados dos-theta.

[0108] En algunas realizaciones, la sal de calcio hidratada de vanzacaftor Forma D se caracteriza por un difractograma de polvo de rayos X que tiene señales a 6,1 ± 0,2 grados de dos-teta, 16,2 ± 0,2 grados de dos-teta y 22,8 ± 0,2 grados de dos-teta, y 27,6 ± 0,2 grados de dos-teta. En algunas realizaciones, la sal de calcio hidratada de vanzacaftor Forma D se caracteriza por un difractograma de rayos X en polvo con señales a 6,1 ± 0,2 grados dostheta, 15,5 ± 0,2 grados dos-theta, 16,2 ± 0,2 grados dos-teta, 19,7 ± 0,2 grados dos-teta, 22,8 ± 0,2 grados dos-teta y 27,6 ± 0,2 grados dos-theta.

[0109] En algunas realizaciones, la sal de calcio hidratada de vanzacaftor Forma D se caracteriza por un difractograma de polvo de rayos X sustancialmente similar a la FIG.1.

[0110] Tezacaftor

[0111] Como se utiliza aquí, el término “tezacaftor” se utiliza de forma intercambiable con (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxialquil)-6-fluoro-2-(1-hidroximetil-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida. El tezacaftor puede representarse con la siguiente estructura:

[0114]

[0116] El tezacaftor se ha descrito anteriormente en la publicación de patente estadounidense US 2009/0131492 y en las publicaciones de patentes internacionales WO 2011/119984 y WO 2015/160787.

[0117] Deutivacaftor

[0118] Como se utiliza aquí, el término “deutivacaftor” se utiliza indistintamente conN-{2-{terc-butil)-5-hidroxi-4-(2-(metil-d<3>)propan-2-il-1,1,1,3,3,3-d<6>) fenil)-4-oxo-1,4- dihidroquinolina-3-carboxamida. El deutivacaftor tiene la siguiente estructura:

[0121]

[0124] El deutivacaftor se ha descrito anteriormente en las publicaciones internacionales de patentes WO 2012/158885, WO 2017/053455, WO 2017/053711, WO 2018/080591 y WO 2019/109021.

[0125] [0074] Los términos “aproximadamente” y “alrededor”, cuando se utilizan en relación con dosis, cantidades o porcentajes en peso de ingredientes de una composición o una forma farmacéutica, incluyen el valor de una dosis, cantidad o porcentaje en peso específicos, o un intervalo de dosis, cantidad o porcentaje en peso que un experto en la materia reconoce que proporciona un efecto farmacológico equivalente al obtenido con la dosis, cantidad o porcentaje en peso especificados. Los términos “aproximadamente” y “alrededor” pueden referirse a un error aceptable para un valor numérico concreto (por ejemplo, peso, tamaño, cantidad, porcentaje en peso o duración) determinado por un experto en la materia, que depende en parte de cómo se miden o determinan los valores. En algunas realizaciones, los términos “aproximadamente de” y “alrededor” significan dentro del 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% o 0,5% de un valor o rango dado. En algunas realizaciones, los términos “aproximadamente” y “alrededor” significan dentro del 10% de un valor o rango dado. En algunas realizaciones, los términos “aproximadamente de” y “alrededor” significan dentro del 15% de un valor o rango dado. En algunas realizaciones, los términos “aproximadamente de” y “alrededor” significan dentro del 20% de un valor dado o rango. En algunas realizaciones, los términos “aproximadamente” y “alrededor” significan dentro del 25% de un valor. valor o rango dado. Como se utiliza en este documento, el símbolo “ ” que aparece inmediatamente antes de un valor numérico tiene el mismo significado que los términos “aproximadamente” y “alrededor”.

[0126] Como se utiliza aquí, “CFTR” o “proteína CFTR” hace referencia a la proteína reguladora de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística.

[0127] Como se utiliza aquí, el término “modulador” se refiere a un compuesto que aumenta la actividad de un compuesto biológico como una proteína. Por ejemplo, un modulador de CFTR es un compuesto que aumenta la actividad de CFTR. El aumento de la actividad resultante de un modulador CFTR incluye, entre otros, compuestos que corrigen, potencian, estabilizan y/o amplifican el CFTR.

[0128] Como se utiliza aquí, un “potenciador de la FC” se refiere a un compuesto que muestra actividad biológica caracterizada por aumentar la funcionalidad de activación de la proteína CFTR mutante presente en la superficie celular hasta niveles aproximadamente similares a los del tipo salvaje (es decir, un compuesto que aumenta o induce la actividad del canal de la proteína CFTR situada en la superficie celular, lo que da lugar a un aumento de la actividad funcional). El deutivacaftor descrito aquí es un potenciador de CFTR.

[0129] Como se utiliza aquí, el término “corretor de CFTR” se refiere a un compuesto que aumenta o induce la cantidad de proteína CFTR funcional en la superficie celular, lo que da lugar a un aumento de la actividad funcional. El vanzacaftor y el tezacaftor descritos aquí son correctores de CFTR.

[0130] Los términos “paciente” y “sujeto” se utilizan indistintamente y se refieren a un animal, incluidos los seres humanos.

[0131] Como se utilizan en este documento, los términos "tratamiento", "tratar", y similares se refieren, en general, a la mejora de la FQ o sus síntomas, o a la disminución de la gravedad de la FQ o de uno o varios de los síntomas de la FQ en un sujeto. “Tratamiento”, como se utiliza aquí, incluye, pero no se limita a, el siguiente: aumento del crecimiento del sujeto, aumento del peso, reducción de la mucosidad en los pulmones, mejora de la función pancreática y/o hepática, reducción de las infecciones respiratorias y/o reducción de la tos o la dificultad para respirar. Las mejoras o la disminución de la gravedad de cualquiera de estos síntomas pueden evaluarse fácilmente según los métodos y técnicas estándar conocidos en la técnica.

[0132] Como se utiliza aquí, el término “en combinación con”, cuando se refiere a dos o más compuestos, agentes o ingredientes farmacéuticos activos adicionales, significa la administración de dos o más compuestos, agentes o ingredientes farmacéuticos activos al paciente antes, simultáneamente o después de cada uno de ellos.

[0133] Como se utiliza aquí, el término “amorfo” se refiere a un material sólido que no presenta un orden de largo alcance en la posición de sus moléculas. Los sólidos amorfos son generalmente líquidos sobreenfriados en los que las moléculas se disponen de forma aleatoria, de modo que no existe una disposición bien definida, por ejemplo, un empaquetamiento molecular, ni un orden de largo alcance. Los sólidos amorfos son generalmente isotrópicos, es decir, presentan propiedades similares en todas las direcciones y no tienen puntos de fusión definidos. Por ejemplo, un material amorfo es un material sólido que no presenta picos cristalinos característicos pronunciados en su patrón de difracción de rayos X (XRPD) (es decir, no es cristalino según lo determinado por XRPD). En su lugar, aparecen uno o varios picos amplios (por ejemplo, halos) en su patrón XRPD. Los picos anchos son característicos de un sólido amorfo. Véase US 2004/0006237 para una comparación de los XRPD de un material amorfo y un material cristalino. En algunas realizaciones, un material sólido puede comprender un compuesto amorfo, y el material puede, por ejemplo, ser caracterizado por la falta de picos cristalinos característicos agudos en su espectro XRPD (es decir, el material no es cristalino, sino amorfo, según lo determinado por XRPD). En su lugar, pueden aparecer uno o varios picos amplios (por ejemplo, halos) en el patrón XRPD del material. Véase US 2004/0006237 para una comparación de los XRPD de un material amorfo y un material cristalino. Un material sólido, compuesto por un compuesto amorfo, puede caracterizarse, por ejemplo, por un rango de temperatura más amplio para la fusión del material sólido, en comparación con el rango para la fusión de un sólido cristalino puro. Otras técnicas, como, por ejemplo, la espectroscopia Raman, la espectroscopia infrarroja y la RMN de estado sólido, pueden utilizarse para caracterizar formas cristalinas o amorfas.

[0134] En algunas realizaciones, un material sólido puede comprender una mezcla de sólidos cristalinos y sólidos amorfos. Un material sólido preparado para comprender un compuesto amorfo también puede, por ejemplo, contener hasta aproximadamente el 30% de un sólido cristalino. Un material sólido preparado para comprender un compuesto amorfo también puede, por ejemplo, contener hasta el 30% de un sólido cristalino. En algunas realizaciones, un material sólido preparado para comprender un compuesto amorfo también puede, por ejemplo, contener hasta el 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 2%, aproximadamente el 25%, aproximadamente el 20%, aproximadamente el 15%, aproximadamente el 10%, aproximadamente el 5% o aproximadamente el 2% de un sólido cristalino. En realizaciones en las que el material sólido contiene una mezcla de sólidos cristalinos y sólidos amorfos, los datos de caracterización, como la XRPD, pueden contener indicadores de sólidos cristalinos y amorfos.

[0135] [0084] Como se utiliza aquí, el término “sustancialmente amorfo” se refiere a un material sólido que tiene poco o ningún orden de largo alcance en la posición de sus moléculas. Por ejemplo, los materiales sustancialmente amorfos tienen menos de aproximadamente 15% de cristalinidad (por ejemplo, menos de aproximadamente 10% de cristalinidad o menos de aproximadamente 5% de cristalinidad). También se señala que el término “sustancialmente “amorfo” incluye el descriptor "amorfo", que se refiere a materiales que no tienen (0%) cristalinidad.

[0136] Como se utiliza aquí, el término “dispersión” se refiere a un sistema disperso en el que una sustancia, la fase dispersa, se distribuye, en unidades discretas, a lo largo de una segunda sustancia (la fase continua o vehículo). El tamaño de la fase dispersa puede variar considerablemente (por ejemplo, desde moléculas individuales, partículas coloidales de dimensiones nanométricas, hasta múltiples micras de tamaño). En general, las fases dispersas pueden ser sólidos, líquidos o gases. En el caso de una dispersión sólida, tanto la fase dispersa como la continua son sólidos. En esta invención, una dispersión sólida puede incluir un fármaco amorfo en un polímero amorfo o un fármaco amorfo en un polímero cristalino. En algunas realizaciones, una dispersión sólida incluye el fármaco que constituye la fase dispersa, y el polímero constituye la fase continua.

[0137] Como se utiliza aquí, el término “dispersión sólida” generalmente se refiere a una dispersión sólida de dos o más componentes. En algunas realizaciones, una dispersión sólida comprende un único API (por ejemplo, tezacaftor o deutivacaftor). En algunas realizaciones, la dispersión sólida comprende dos API (por ejemplo, tezacaftor y deutivacaftor). En algunas realizaciones, la dispersión sólida contiene un polímero, pero posiblemente contenga otros componentes tales como surfactantes u otros excipientes farmacéuticos, donde el fármaco (s) (por ejemplo, tezacaftor y/o deutivacaftor) es sustancialmente amorfo (por ejemplo, con aproximadamente 15% o menos (por ejemplo, aproximadamente 10% o menos, o aproximadamente 5% o menos)) de fármaco cristalino o amorfo (es decir, sin fármaco cristalino), y la estabilidad física y/o la disolución y/o la solubilidad del fármaco sustancialmente amorfo o amorfo se mejora mediante los demás componentes. Las dispersiones sólidas suelen incluir un compuesto dispersado en un medio portador adecuado, como un portador en estado sólido. Por ejemplo, un excipiente comprende un polímero (por ejemplo, un polímero soluble en agua o un polímero parcialmente soluble en agua) y puede incluir excipientes opcionales, tales como excipientes funcionales (por ejemplo, uno o más surfactantes) o excipientes no funcionales (por ejemplo, uno o más rellenos). Otra dispersión sólida a modo de ejemplo es un coprecipitado o una co-fusión de tezacaftor y/o deutivacaftor, que comprende opcionalmente al menos un polímero.

[0138] Como se utiliza aquí, “cristinalidad” se refiere al grado de orden estructural en un sólido. Por ejemplo, un material sustancialmente amorfo tiene menos de un 15% de cristalinidad, o su estructura en estado sólido es menos de un 15% cristalina. En otro ejemplo, un material totalmente amorfo tiene una cristalinidad nula (0%).

[0139] Como se utilizan aquí, los términos “difractogram de polvo de rayos X”, “patrón de difracción de polvo de rayos X”, “patrón de XRPD”, “espectro de XRPD” se refieren de forma intercambiable a un patrón obtenido experimentalmente que traza las posiciones de señal (en el eje de abscisas) frente a las intensidades de señal (en el eje de ordenadas). Para un material amorfo, un difractograma de polvo de rayos X puede incluir una o más señales amplias; y para un material cristalino, un difractograma de polvo de rayos X puede incluir una o más señales, cada una identificada por su valor angular medido en grados 2B (° 2B), representado en la abscisa de un difractograma de polvo de rayos X, que puede expresarse como “una señal en grados dos theta”, “una señal en [un] valor(es) de dos theta de...” y/o «una señal en al menos... valor(es) de dos theta seleccionado(s) de....”

[0140] Una “señal” o “pico”, como se utiliza aquí, se refiere a un punto en el patrón XRPD en el que la intensidad, medida en recuentos, alcanza un máximo local. Un experto en la materia reconocería que una o más señales (o picos) en un patrón XRPD pueden superponerse y, por ejemplo, no ser visibles a simple vista. De hecho, un experto en la materia reconocería que algunos métodos reconocidos en el ámbito artístico son capaces y adecuados para determinar si existe una señal en un patrón, como el refinamiento de Rietveld.

[0141] Como se utiliza aquí, “una señal en grados dos-theta” se refiere a las posiciones de reflexión de rayos X medidas y observadas en experimentos de difracción de rayos X en polvo (° 2θ).

[0142] La repetibilidad de los valores angulares medidos está en el rango de ± 0,2° 2θ, es decir, el valor angular puede estar en el valor angular citado ± 0,2 grados dos-theta, el valor angular- 0,2 grados dos-theta, o cualquier valor entre esos dos puntos extremos (valor angular ± 0,2 grados dos-theta y valor angular - 0,2 grados dos-theta).

[0143] Como se utiliza aquí, el término “gránulo” se refiere a composiciones farmacéuticas sólidas en forma de partículas adecuadas para la administración a pacientes que tienen dificultad para tragar comprimidos o cápsulas grandes, como, por ejemplo, pacientes pediátricos. Como se utiliza aquí, “gránulo” es equivalente a términos similares tales como minicomprimidos, gránulos, bolitas, partículas, partículas y pastillas, una pluralidad de los cuales puede contenerse en cápsulas, bolsas, paquetes, sobres, frascos o envases blíster para proporcionar una forma de dosificación unitaria.

[0144] [0093] Como se utiliza aquí, “forma de dosis unitaria” y “forma de dosis unitaria” se utilizan indistintamente para referirse a un envase (por ejemplo, una cápsula, un sobre, una bolsita o una bolsa) que contiene una pluralidad de gránulos, la forma de dosis sólida que contiene una cantidad específica (es decir, una dosis unitaria) del API (por ejemplo, vanzacaftor, tezacaftor y/o deutivacaftor) por administración.

[0145] Como se utiliza aquí, un “excipiente” es un ingrediente inactivo una composición farmacéutica. Ejemplos de excipientes incluyen un relleno, un edulcorante, un disgregante, un deslizante, un lubricante, y similares.

[0146] Como se utiliza aquí, un "diluyente" o "relleno" es un excipiente que añade volumen a una composición farmacéutica. Ejemplos de rellenos incluyen manitol, lactosa, celulosas, como celulosa microcristalina y etilcelulosa, acetato de celulosa, carbonato de calcio, almidón de patata, sorbitol, alcoholes polihídricos, dextrosa o combinaciones de los mismos.

[0147] Como se utiliza aquí, un “disgregante” es un excipiente que hidrata una composición farmacéutica y ayuda en la dispersión de comprimidos. Ejemplos de desintegrantes incluyen croscarmelosa sódica y/o glicolato de almidón sódico.

[0148] Como se utiliza aquí, un “edulcorante” es un excipiente que confiere a una composición farmacéutica un sabor dulce y/o enmascara otros sabores desagradables. Ejemplos de edulcorantes incluyen sucralosa, sorbitol, xilitol y combinaciones de los mismos.

[0149] Como se utiliza aquí, un “deslizante” es un excipiente que confiere a una composición farmacéutica propiedades de fluidez mejoradas. Ejemplos de deslizantes incluyen sílice coloidal, sílice precipitada y/o talco.

[0150] Como se utiliza aquí, un “colorante” es un excipiente que confiere a una composición farmacéutica el color deseado. Ejemplos de colorantes incluyen pigmentos disponibles en el mercado, como el azul FD&C n.º 1 aluminio, el azul FD&C n.º 2, otros colores azules FD&C, dióxido de titanio, óxido de hierro y/o combinaciones de los mismos.

[0151] Como se utiliza aquí, un "lubricante" es un excipiente que se añade a las composiciones farmacéuticas para minimizar la adherencia a las superficies, especialmente para composiciones farmacéuticas comprimen en gránulos. El lubricante ayuda en la expulsión de un gránulo de una composición farmacéutica de una matriz de compresión. Ejemplos de lubricantes incluyen estearato de magnesio, ácido esteárico (estearina), aceite hidrogenado, fumarato de estearilo de sodio o cualquier combinación de los mismos.

[0152] Como se utiliza aquí, “diámetro medio de partícula” es el diámetro medio de partícula medido utilizando técnicas como la dispersión de luz láser, el análisis de imágenes o el análisis de tamices.

[0153] Como se utiliza aquí, “densidad aparente” es la masa de partículas de material dividida por el volumen total que ocupan las partículas. El volumen total incluye el volumen de las partículas, el volumen vacío entre partículas y el volumen interno de los poros. La densidad aparente no es una propiedad intrínseca de un material; puede cambiar dependiendo de cómo se procese el material.

[0154] Como se utiliza aquí, un "agente humectante" o “tensioactivo” es un excipiente que confiere a las composiciones farmacéuticas una mayor solubilidad y/o humectabilidad. Algunos ejemplos de agentes humectantes son el lauril sulfato de sodio (SLS), el estearil fumarato de sodio (SSF), el monooleato de polioxietileno 20 sorbitán (por ejemplo, TweenTM) o cualquier combinación de los mismos.

[0155] [00104] El deutivacaftor está marcado con deuterio (<2>H). En las estructuras químicas, el deuterio es representado como “D.”

[0156] [00105] La concentración del isótopo o isótopos (por ejemplo, deuterio) incorporados al ivacaftor puede definirse mediante el factor de enriquecimiento isotópico. El término “factor de enriquecimiento isotópico” como se utiliza aquí significa la relación entre la abundancia isotópica y la abundancia natural de un isótopo específico. En algunas realizaciones, si un sustituyente en un compuesto de la divulgación está denotado como deuterio, dicho compuesto tiene un factor de enriquecimiento isotópico para cada átomo de deuterio designado de al menos 3500 (incorporación del 52,5% de deuterio en cada átomo de deuterio designado), al menos 4000 (incorporación del 60% de deuterio), al menos 4500 (incorporación del 67,5% de deuterio), al menos 5000 (75% de incorporación de deuterio), al menos 5500 (82,5% de incorporación de deuterio), al menos 6000 (90% de incorporación de deuterio), al menos 6333,3 (95% de incorporación de deuterio) al menos 6466,7 (incorporación de deuterio del 97%), al menos 6600 (incorporación de deuterio del 99%) o al menos 6633,3 (incorporación del 99,5% de deuterio).

[0157] DESCRIPCIÓN DETALLADA

[0158] [00106] La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen bis(calcio (14S)-8-[3-(2-{ dispiro[2.0.2<4>.1<3>]heptan-7-il }etoxi)pirazol-l-il]-12, 12-dimetil-2,2,4-trioxo-2λ<6>-tia-3,9, 11, 18,23-pentaazatetracyclo[17.3 .1.1<11,14>.0<5>,<10>]tetracosa-1(23),5, 7,9, 19,21-hexaen-3-ide) (sal de calcio de vanzacaftor), (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][l,3]dioxol-5-il)-N-(l(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5 il)ciclopropanocarboxamida (tezacaftor), yN-(2-(terc-butil)-5-hidroxi-4-(2-(metild<3>)propan-2-il-l, 1, l ,3,3,3-d<6>)fenil)-4oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxamida (deutivacaftor),incluidas formulaciones de las composiciones sólidas en gránulos, métodos para fabricar y procesar los gránulos, y métodos para tratar la fibrosis quística empleando las composiciones farmacéuticas. En algunas realizaciones, la sal de calcio de vanzacaftor es sal de calcio cristalina hidratada de vanzacaftor Forma D. En algunas realizaciones, el tezacaftor es tezacaftor amorfo en una dispersión sólida. En algunas realizaciones, el deutivacaftor es tezacaftor amorfo en una dispersión sólida.

[0159] DISPERSIONES SÓLIDAS

[0160] [00107] En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas descritas aquí comprenden una primera dispersión sólida que comprende tezacaftor amorfo y una segunda dispersión sólida que comprende deutivacaftor amorfo. En algunas realizaciones, una o ambas dispersiones sólidas son dispersiones pulverizadas por aspersión.

[0161] [00108] En algunas realizaciones, cada una de las primeras y segundas dispersiones sólidas comprende independientemente una pluralidad de partículas que tienen un diámetro medio de partícula de 5 a 100 micras. En algunas realizaciones, cada una de las primeras y segundas dispersiones sólidas, de forma independiente, comprende una pluralidad de partículas que tienen un diámetro medio de partícula de 15 a 40 micras. En algunas realizaciones, cada una de las primeras y segundas dispersiones sólidas comprenden independientemente una pluralidad de partículas que tienen un diámetro medio de partículas de 15 micras. En algunas realizaciones, cada una de las primeras y segundas dispersiones sólidas comprenden independientemente una pluralidad de partículas que tienen un diámetro medio de partícula de aproximadamente 5 a aproximadamente 100 micras. En algunas realizaciones, cada una de las primeras y segundas dispersiones sólidas comprenden independientemente una pluralidad de partículas que tienen un diámetro medio de partícula de aproximadamente 15 a aproximadamente 40 micras. En algunas realizaciones, cada una de las primeras y segundas dispersiones sólidas comprenden independientemente una pluralidad de partículas que tienen un diámetro medio de partícula de aproximadamente 15 micras.

[0162] [00109] En algunas realizaciones, las dispersiones sólidas y las dispersiones secadas por pulverización de la divulgación pueden comprender otros excipientes, como polímeros y/o surfactantes. Se pueden utilizar cualquier polímero y surfactante adecuados conocidos en la técnica. A continuación, se describen algunos polímeros y surfactantes ejemplares.

[0163] [00110] Las dispersiones sólidas de tezacaftor amorfo y/o deutivacaftor amorfo pueden prepararse mediante cualquier método adecuado conocido en la técnica, por ejemplo, secado por pulverización, liofilización, fusión en caliente o técnicas de molienda criogénica/molienda criogénica. Normalmente, estas técnicas de secado por pulverización, liofilización, fusión en caliente o molienda criogénica/molienda criogénica dan como resultado una forma amorfa del API (por ejemplo, tezacaftor y deutivacaftor).

[0164] [00111] El secado por pulverización es un proceso que convierte un producto líquido en una forma seca en partículas. Opcionalmente, se puede utilizar un proceso de secado secundario, como el secado en lecho fluidizado o el secado al vacío, para reducir los disolventes residuales a niveles farmacológicamente aceptables. Normalmente, el secado por aspersión implica poner en contacto una suspensión o solución líquida altamente dispersa y un volumen suficiente de gas caliente para producir la evaporación y el secado de las gotas de líquido. La preparación que se va a secar por pulverización puede ser cualquier solución, suspensión gruesa, pasta, dispersión coloidal o pasta que pueda atomizarse utilizando el aparato de secado por pulverización seleccionado. En un procedimiento, la preparación se pulveriza en una corriente de gas filtrado caliente que evapora el disolvente y transporta el producto seco a un colector (por ejemplo, un ciclón). El gas gastado se evacúa junto con el disolvente, o, como alternativa, el aire gastado se envía a un condensador para capturar y reciclar potencialmente el disolvente. Para realizar el secado por pulverización se pueden utilizar los tipos de aparatos disponibles en el mercado. Por ejemplo, los secadores por pulverización comerciales son fabricados por Buchi Ltd. y Niro (por ejemplo, la línea PSD de secadores por pulverización fabricados por Niro) {véase US 2004/0105820; US 2003/0144257).

[0165] [00112] Las técnicas y métodos para el secado por atomización se pueden encontrar en Perry's Chemical Engineering Handbook, 6.ª ed., R. H. Perry, D. W. Green y J. O. Maloney, eds., McGraw-Hill book co. (1984); y Marshall, “Atomización y secado por pulverización”, 50, Chem. Eng. Prog. Monogr. Serie 2 (1954).

[0166] [00113] La eliminación del disolvente puede requerir una etapa de secado posterior, como secado en bandeja, secado en lecho fluidizado, secado al vacío, secado por microondas, secado en tambor rotatorio o secado al vacío bicónico. En una realización, las dispersiones sólidas y las dispersiones secadas por pulverización de la divulgación se secan en lecho fluidizado. En un proceso, el disolvente incluye un disolvente volátil, por ejemplo, un disolvente con un punto de ebullición inferior a 100 °C. En algunas realizaciones, el disolvente incluye una mezcla de disolventes, por ejemplo, una mezcla de disolventes volátiles o una mezcla de disolventes volátiles y disolventes no volátiles. Cuando se utilizan mezclas de disolventes, la mezcla puede incluir uno o más disolventes no volátiles, por ejemplo, cuando el disolvente no volátil está presente en la mezcla en una proporción inferior al 15%, por ejemplo, inferior al 12%, inferior al 10%, inferior al 8%, inferior al 5%, inferior al 3% o inferior al 2%. Cuando se utilizan mezclas de disolventes, la mezcla también puede incluir uno o más disolventes no volátiles, por ejemplo, cuando el disolvente no volátil está presente en la mezcla en una proporción inferior al 15%, por ejemplo, inferior al 12%, inferior al 10%, inferior al 8%, inferior al 5%, inferior al 3% o inferior al 2%.

[0167] [00114] El tamaño de las partículas y el rango de temperatura de secado pueden modificarse para preparar una dispersión sólida óptima. Como apreciarán los expertos en la materia, un tamaño de partícula pequeño mejoraría la eliminación del disolvente. Sin embargo, se ha descubierto que las partículas más pequeñas pueden dar lugar a una densidad aparente baja que, en determinadas circunstancias, no proporciona dispersiones sólidas óptimas para el procesamiento posterior.

[0168] [00115] Una dispersión sólida (por ejemplo, una dispersión secada por pulverización) descrita en el presente documento puede incluir opcionalmente un surfactante. Un tensioactivo o una mezcla de tensioactivos generalmente disminuiría la tensión interfacial entre la dispersión sólida y un medio acuoso. Un surfactante o mezcla de surfactantes adecuados también pueden mejorar la solubilidad acuosa y la biodisponibilidad del(los) IPA(s) (por ejemplo, tezacaftor amorfo y/o deutivacaftor amorfo) a partir de una dispersión sólida. Los surfactantes que se pueden utilizar en relación con la presente divulgación incluyen, entre otros, ésteres de ácidos grasos de sorbitán (por ejemplo, Spans®), ésteres de ácidos grasos de polioxietileno sorbitán (por ejemplo, Tweens ), laurilsulfato de sodio (SLS), dodecilbencenosulfonato de sodio (SDBS), sulfosuccinato de dioctilo y sodio (docusato sódico), sal sódica del ácido dioxicólico (DOSS), monoestearato de sorbitán, tristearato de sorbitán, bromuro de hexadeciltrimetilamonio (HTAB), N-lauroilsarcosina sódica, oleato sódico, miristato sódico, estearato sódico, palmitato de sodio, Gelucire 44/14, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), vitamina E d-alfa tocoferil polietilenglicol 1000 succinato (TPGS), lecitina, ácido glutámico monosódico monohidratado, labrasol, PEG 8 glicéridos caprílicos/cápricos, transcutol, dietilenglicol monoetil éter, Solutol HS-15, polietilenglicol/hidroxiestearato, ácido taurohólico, Pluronic F68, Pluronic F108 y Pluronic F127 (o cualquier otro copolímero de polioxietileno-polioxipropileno (Pluronics ) o glicéridos poliglicolizados saturados (Gelucirs)). Ejemplos específicos de tales surfactantes que se pueden utilizar en relación con esta divulgación incluyen, pero no se limitan a, Span 65, Span 25, Tween 20, Capryol 90, Pluronic F108, laurilsulfato de sodio (SLS), vitamina E TPGS, pluronic y copolímeros.

[0169] [00116] En algunas realizaciones, SLS se utiliza como un surfactante en la dispersión sólida de deutivacaftor amorfo. La cantidad del agente tensioactivo (por ejemplo, SLS) en relación con el peso total de la dispersión sólida puede estar entre el 0,1% en peso/peso y el 15% en peso/peso. Por ejemplo, es del 0,5% en peso/peso al 10% en peso/peso, como del 0,5% en peso/peso al 5% en peso/peso, por ejemplo, del 0,5% en peso/peso al 4% en peso/peso, del 0,5% en peso/peso al 3% en peso/peso, del 0,5% en peso/peso al 2% en peso/peso, del 0,5% en peso/peso al 1% en peso/peso o del 0,5% en peso/peso. En ciertas realizaciones, la cantidad del surfactante con respecto al peso total de la dispersión sólida es de al menos 0,1% en peso/peso o al menos 0,5% en peso/peso. En algunas realizaciones, el surfactante es SLS en una cantidad del 0,5% por peso. La cantidad del agente tensioactivo (por ejemplo, SLS) en relación con el peso total de la dispersión sólida también puede estar entre aproximadamente 0,1% en peso/peso y aproximadamente 15% en peso/peso. Por ejemplo, es de aproximadamente 0,5% en peso/peso a aproximadamente 10% en peso/peso, como de aproximadamente 0,5% en peso/peso a aproximadamente 5% en peso/peso, por ejemplo, de aproximadamente 0,5% en peso/peso a aproximadamente 4% en peso/peso, de aproximadamente 0,5% en peso/peso a aproximadamente 3% en peso/peso, de aproximadamente 0,5% en peso/peso a aproximadamente 2% en peso/peso, de aproximadamente 0,5% en peso/peso a aproximadamente 1% en peso/peso o de aproximadamente 0,5% en peso/peso. En determinadas realizaciones, la cantidad de tensioactivo en relación con el peso total de la dispersión sólida es de al menos aproximadamente el 0,1% peso/peso o al menos aproximadamente el 0,5% peso/peso. En algunas realizaciones, el agente tensioactivo es SLS en una cantidad de aproximadamente el 0,5% por peso.

[0170] [00117] Otro aspecto de la divulgación proporciona una dispersión única secada por pulverización que comprende tezacaftor amorfo y deutivacaftor amorfo, en la que la dispersión es preparada sin un polímero, y en la que la dispersión secada por pulverización se genera mediante (i) proporcionar una mezcla que consiste esencialmente en tezacaftor amorfo y deutivacaftor amorfo y un disolvente; y (ii) forzar la mezcla a través de una boquilla en condiciones de secado por pulverización para generar la dispersión secada por pulverización.

[0171] [00118] En algunas realizaciones, las dispersiones sólidas para su inclusión en una composición farmacéuticamenteaceptable de la divulgación pueden prepararse mediante técnicas de secado sin pulverización, como, por ejemplo, técnicas de molienda criogénica/molienda criogénica. También se puede preparar una dispersión sólida que comprenda tezacaftor amorfo o deutivacaftor amorfo mediante técnicas de extrusión en caliente.

[0172] [00119] En algunas realizaciones, las dispersiones sólidas (por ejemplo, dispersiones secas por pulverización) de la divulgación comprenden uno o más polímeros. Se pueden utilizar en la divulgación cualquier polímero adecuado conocido en la técnica. Entre los polímeros adecuados se incluyen los polímeros seleccionados entre los polímeros basados en celulosa, los polímeros basados en polioxietileno, los copolímeros de polietileno-propilenglicol, los polímeros basados en vinilo, los polímeros basados en PEO-polivinilcaprolactama y los polímeros basados en polimetacrilato.

[0173] [00120] Los polímeros basados en celulosa incluyen metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) (hipromelosa), ftalato de hipromelosa (HPMC-P), succinato de acetato de hipromelosa y copolímeros de los mismos. Los polímeros basados en polioxietileno incluyen un polietileno-propilenglicol, un polietilenglicol, un poloxámero y copolímeros de los mismos. Los polímeros basados en vinilo incluyen una polivinilpirrolidona (PVP) y PVP/VA. Los polímeros basados en PEO (polivinilcaprolactama) incluyen un copolímero de injerto basado en polietilenglicol, acetato de polivinilo y polivinilcaprolactama (por ejemplo, Soluplus®). Los polímeros basados en polimetacrilato son polímeros sintéticos catiónicos y aniónicos de metacrilatos de dimetilaminoetilo, ácido metacrílico y ésteres de ácido metacrílico en proporciones variables. Hay varios tipos disponibles en el mercado y se pueden adquirir en forma de polvo seco, dispersión acuosa o solución orgánica. Ejemplos de tales polímeros basados en polimetacrilato incluyen un poli(ácido metacrílico, acrilato de etilo) (1:1), un copolímero de metacrilato de dimetilaminoetilo y metacrilato de metilo y Eudragit.

[0174] [00121] En algunas realizaciones, el polímero basado en celulosa es un succinato de acetato de hipromelosa (también conocido como succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa o HMPCAS) y una hipromelosa (también conocida como hidroxipropilmetilcelulosa o HPMC), o una combinación de succinato de acetato de hipromelosa y una hipromelosa. HPMCAS está disponible en varios grados según el contenido de grupos acetilo y succinilo (% en peso) en la molécula de HPMCAS y según el tamaño de las partículas. Por ejemplo, están disponibles los grados L, M y H de HPMCAS. HPMCAS-H es un grado que contiene aproximadamente entre un 10 y un 14% en peso de grupos acetilo y entre un 4 y un 8% en peso de grupos succinilo. Cada grado de HPMCAS está disponible en dos tamaños de partículas, F (fino) y G (granular). HPMC se presenta en varios tipos (por ejemplo, tipos HPMC E, F, J y K). El tipo HPMC E significa que hay aproximadamente un 28-30% de grupos metoxi y aproximadamente un 7-12% de grupos hidroxipropoxi. Hay varios grados E que van desde baja a alta viscosidad. Por ejemplo, E3 significa que la viscosidad es de aproximadamente 2,4-3,6 milipascales segundos (mPa s) para HPMC medido al 2% en agua a 20 °C; E15 significa que la viscosidad es de aproximadamente 12-18 mPa s para el HPMC medido al 2% en agua a 20 °C; y E50 significa que la viscosidad es de aproximadamente 40-60 mPa s para el HPMC medido al 2% en agua a 20 °C.

[0175] [00122] En algunas realizaciones, el polímero basado en celulosa es un acetato succinato de hipromelosa y una hipromelosa, o una combinación de acetato succinato de hipromelosa y una hipromelosa. En algunas realizaciones, el polímero basado en celulosa es hipromelosa E15, succinato de acetato de hipromelosa L o succinato de acetato de hipromelosa H. En algunas realizaciones, el polímero basado en polioxietileno o el copolímero de polietilenopropilenglicol es un polietilenglicol o un plurónico. En algunas realizaciones, el polímero basado en polioxietileno o el copolímero de polietileno-propilenglicol es polietilenglicol 3350 o poloxámero 407. En algunas realizaciones, el polímero basado en vinilo es un polímero basado en vinilpolivinilpirrolidina, como polivinilpirrolidona K30 o polivinilpirrolidona VA 64. En algunas realizaciones, el polímero de polimetacrilato es Eudragit® LI00-55 o Eudragit® E PO. En algunas realizaciones, el polímero o polímeros se selecciona(n) de polímeros celulósicos como HPMC y/o HPMCAS.

[0176] [00123] En una realización, un polímero puede disolverse en medios acuosos. La solubilidad de los polímeros puede ser independiente del pH o depender del pH. El último incluye uno o más polímeros entéricos. El término “polímero entérico” se refiere a un polímero que es preferentemente soluble en el entorno menos ácido del intestino en relación con el entorno más ácido del estómago, por ejemplo, un polímero que es insoluble en medios acuosos ácidos pero soluble cuando el pH es superior a 5-6. Un polímero adecuado es químicamente y biológicamente inerte. Con el fin de mejorar la estabilidad física de las dispersiones sólidas, la temperatura de transición vítrea (Tg) del polímero es lo más alta posible. Por ejemplo, polímeros que tienen una temperatura de transición vítrea al menos igual o superior a la temperatura de transición vítrea del API. Otros polímeros tienen una temperatura de transición vítrea que se encuentra entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 15 °C del API.

[0177] [00124] Además, la higroscopicidad de los polímeros es tan baja, por ejemplo, menos de aproximadamente 10%. A efectos comparativos en esta aplicación, la higroscopicidad de un polímero o composición se caracteriza a una humedad relativa de aproximadamente el 60%. En algunas realizaciones preferidas, el polímero tiene menos del 10% de absorción de agua, por ejemplo, menos del 9%, menos del 8%, menos del 7%, menos del 6%, menos del 5%, menos del 4%, menos del 3% o menos del 2% de absorción de agua. La higroscopicidad también puede afectar la estabilidad física de las dispersiones sólidas. En general, la humedad adsorbida en los polímeros puede reducir considerablemente la Tg de los polímeros, así como las dispersiones sólidas resultantes, lo que reducirá aún más la estabilidad física de las dispersiones sólidas, tal y como se ha descrito anteriormente.

[0178] [00125] En una realización, el polímero es uno o más polímeros solubles en agua o polímero(s) parcialmente soluble(s) en agua. Los polímeros solubles en agua o parcialmente solubles en agua incluyen, pero no se limitan a, derivados de celulosa (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC)) o etilcelulosa; polivinilpirrolidonas (PVP); polietilenglicoles (PEG); alcoholes polivinílicos (PVA); acrilatos, como polimetacrilato (por ejemplo, Eudragit E); ciclodextrinas (por ejemplo, b-ciclodextrina) y copolímeros y derivados de los mismos, incluyendo, por ejemplo, PVP-VA (polivinilpirrolidona-acetato de vinilo).

[0179] [00126] En algunas realizaciones, el polímero es hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), como HPMC E50, HPMC E15 o HPMC E3.

[0180] [00127] Como se analiza aquí, el polímero puede ser un polímero entérico dependiente del pH. Entre estos polímeros entéricos dependientes del pH se incluyen, entre otros, los derivados de la celulosa (por ejemplo, acetato ftalato de celulosa (CAP)), ftalatos de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP), succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS), carboximetilcelulosa (CMC) o una sal de la misma (por ejemplo, una sal sódica como (CMC-Na)); acetato trimelitato de celulosa (CAT), ftalato de acetato de hidroxipropilcelulosa (HPCAP), ftalato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAP) y ftalato de acetato de metilcelulosa (MCAP), o polimetacrilatos (por ejemplo, Eudragit S). En algunas realizaciones, el polímero es acetato succínico de hidroxipropil metilcelulosa (HPMCAS). En algunas realizaciones, el polímero es acetato succínico de hidroxipropil metilcelulosa de grado HG (HPMCAS-HG).

[0181] [00128] En otra realización más, el polímero es un copolímero de polivinilpirrolidona, por ejemplo, un copolímero de vinilpirrolidona/acetato de vinilo (PVP/VA).

[0182] [00129] En las realizaciones en las que tezacaftor o deutivacaftor forman una dispersión sólida con un polímero, por ejemplo, con un polímero HPMC, HPMCAS o PVP/VA, la cantidad de polímero en relación con el peso total de la dispersión sólida oscila entre el 0,1% y el 99% por peso. A menos que se especifique lo contrario, los porcentajes de fármaco, polímero y otros excipientes descritos en una dispersión se expresan en porcentajes en peso. La cantidad de polímero es típicamente de al menos el 20%, y preferiblemente de al menos el 30%, por ejemplo, de al menos el 35%, al menos el 40%, al menos el 45% o el 50% (por ejemplo, 49,5%). La cantidad suele ser del 99% o menos, y preferiblemente del 80% o menos, por ejemplo, del 75% o menos, del 70% o menos, del 65% o menos, del 60% o menos, o del 55% o menos. En una realización, el polímero está en una cantidad de hasta el 50% del peso total de la dispersión (y aún más específicamente, entre el 40% y el 50%, como el 49%, el 49,5% o el 50%). En una realización, el polímero se encuentra en una cantidad de hasta aproximadamente el 50% del peso total de la dispersión (y, más concretamente, entre aproximadamente el 40% y aproximadamente el 50%, como aproximadamente el 49%, aproximadamente el 49,5% o aproximadamente el 50%).

[0183] [00130] En algunas realizaciones, el tezacaftor (o deutivacaftor) y el polímero están presentes en cantidades aproximadamente iguales en peso, por ejemplo, cada uno de los polímeros y el fármaco constituyen la mitad del porcentaje en peso de la dispersión. Por ejemplo, el polímero está presente en un 49,5% en peso y el tezacaftor amorfo (o deutivacaftor amorfo) está presente en un 50% en peso. En otra realización, el tezacaftor amorfo (o deutivacaftor amorfo) está presente en una cantidad superior a la mitad del porcentaje en peso de las dispersiones. En algunas realizaciones, una primera dispersión sólida comprende entre un 70% y un 90% en peso (por ejemplo, entre un 75% y un 85% en peso) de tezacaftor amorfo. En algunas realizaciones, una segunda dispersión sólida comprende entre un 70% y un 90% en peso (por ejemplo, entre un 75% y un 85% en peso) de deutivacaftor amorfo. Por ejemplo, en algunas realizaciones, en una dispersión sólida que comprende tezacaftor, el polímero está presente en un 20% en peso y el tezacaftor amorfo está presente en un 80% en peso. En otras realizaciones, una dispersión sólida de deutivacaftor amorfo comprende 19,5% en peso de polímero, 80% en peso de deutivacaftor amorfo y 0,5% en peso de SLS. En algunas realizaciones, una primera dispersión sólida comprende de aproximadamente 70% en peso a aproximadamente 90% en peso (por ejemplo, de aproximadamente 75% en peso a aproximadamente 85% en peso) de tezacaftor amorfo. En algunas realizaciones, una segunda dispersión sólida comprende de aproximadamente 70% en peso a aproximadamente 90% en peso (p. ej., de aproximadamente 75% en peso a aproximadamente 85% en peso) de deutivacaftor amorfo. Por ejemplo, en algunas realizaciones, en una dispersión sólida que comprende tezacaftor, el polímero está presente en aproximadamente 20% en peso y tezacaftor amorfo está presente en aproximadamente 80% en peso. En otras realizaciones, en una dispersión sólida de deutivacaftor amorfo comprende aproximadamente 19,5% en peso de polímero, aproximadamente 80% en peso de deutivacaftor amorfo y aproximadamente 0,5% en peso de SLS.

[0184] [00131] En una realización, la dispersión sólida de tezacaftor amorfo comprende aproximadamente 80% en peso de tezacaftor amorfo de la dispersión sólida, y aproximadamente 20% de HPMC por peso de la dispersión sólida.

[0185] [00132] En una realización, la dispersión sólida de deutivacaftor amorfo comprende aproximadamente el 80% de deutivacaftor amorfo por peso de la dispersión sólida, y aproximadamente 19,5% de HPMCAS por peso de la dispersión sólida, y aproximadamente 0,5% de SLS por peso de la dispersión.

[0186] [00133] Cualquier dispersión o dispersiones adecuadas obtenidas por secado por pulverización de tezacaftor amorfo y deutivacaftor amorfo puede utilizarse en las composiciones farmacéuticas descritas aquí. Algunos ejemplos de dispersiones secadas por pulverización de tezacaftor amorfo y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden encontrar en 2015/160787 y WO 2011/119984. Las dispersiones sólidas de un análogo no deuterado de deutivacaftor y los métodos para preparar dichas dispersiones se describen en la publicación PCT n.º WO 2007/079139.

[0187] COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS

[0188] [00134] En un aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas granuladas que comprenden una mezcla de dos API correctores de la FQ (por ejemplo, sal de calcio cristalina hidratada de vanzacaftor Forma D, y tezacaftor amorfo) y un API potenciador de la FQ (por ejemplo, deutivacaftor amorfo). Como se ejemplifica aquí, las composiciones de gránulos farmacéuticos de la presente invención pueden ser una mezcla de vanzacaftor, tezacaftor y deutivacaftor y uno o más excipientes descritos aquí. La composición farmacéutica puede ser envasada en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo, un comprimido, cápsula, sobre, grageas, envase blíster, y similares, que contenga los gránulos de la presente invención en cantidades de dosificación especificadas.

[0190] [00135] En algunas realizaciones, la presente invención proporciona una composición de gránulos farmacéuticos, cada gránulo comprende entre aproximadamente 0,05 y aproximadamente 0,2 mg de sal de calcio cristalina hidratada de vanzacaftor Forma D. Por ejemplo, cada gránulo puede comprender aproximadamente 0,05 mg, aproximadamente 0,075 mg, aproximadamente 0,1 mg, aproximadamente 0,15 mg, aproximadamente 0,2 mg de sal de calcio cristalina hidratada de vanzacaftor Forma D. Cada forma de dosis unitaria (por ejemplo, envase de gránulos) proporciona de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 12,7 mg de sal de calcio cristalina hidratada de vanzacaftor Forma D. En algunas realizaciones, la forma de dosis unitaria comprende aproximadamente 4,2 mg de sal de calcio cristalina hidratada de vanzacaftor Forma D. En algunas realizaciones, la forma de dosis unitaria comprende aproximadamente 6,4 mg de sal de calcio cristalina hidratada de vanzacaftor Forma D. En algunas realizaciones, la forma de dosis unitaria comprende aproximadamente 8,5 mg de sal de calcio cristalina hidratada de vanzacaftor Forma D. En algunas realizaciones, la forma de dosis unitaria comprende aproximadamente 12,7 mg de sal de calcio cristalina hidratada de vanzacaftor Forma D.

[0192] [00136] En algunas realizaciones, la presente invención proporciona una composición de gránulos farmacéuticos, comprendiendo cada gránulo de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 0,75 mg de tezacaftor amorfo, o de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 0,75 mg de una dispersión sólida que comprende amorfo de tezacaftor. Por ejemplo, cada gránulo puede comprender aproximadamente 025 mg, aproximadamente 0,5 mg o aproximadamente 0,75 mg de tezacaftor amorfo, o aproximadamente 0,3 mg, aproximadamente 0,5 mg, o aproximadamente 0,7 mg de una dispersión sólida que comprende tezacaftor amorfo. En algunas realizaciones, la forma de dosis unitaria comprende aproximadamente 16 mg de tezacaftor amorfo. En algunas realizaciones, la forma de dosis unitaria comprende aproximadamente 24 mg de tezacaftor amorfo. En algunas realizaciones, la forma de dosis unitaria comprende aproximadamente 32 mg de tezacaftor amorfo. En algunas realizaciones, la forma de dosis unitaria comprende aproximadamente 48 mg de tezacaftor amorfo. En algunas realizaciones, la forma de dosis unitaria comprende aproximadamente 20 mg de una dispersión sólida que comprende tezacaftor amorfo. En algunas realizaciones, la forma de dosis unitaria comprende aproximadamente 30 mg de una dispersión sólida que comprende tezacaftor amorfo. En algunas realizaciones, la forma de dosis unitaria comprende aproximadamente 40 mg de una dispersión sólida que comprende tezacaftor amorfo. En algunas realizaciones, la forma de dosis unitaria comprende aproximadamente 60 mg de una dispersión sólida que comprende tezacaftor amorfo.

[0194] [00137] En algunas realizaciones, la presente invención proporciona una composición farmacéutica granulada, comprendiendo cada gránulo de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 3,0 mg de deutivacaftor amorfo, y/o de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 3,0 mg de una dispersión sólida que comprende deutivacaftor amorfo. Por ejemplo, cada gránulo puede comprender aproximadamente 1,0 mg, aproximadamente 1,5 mg o aproximadamente 2,0 mg de deutivacaftor, o aproximadamente 1,0 mg, aproximadamente 2,0 mg o aproximadamente 3,0 mg de una dispersión sólida que comprende deutivacaftor amorfo. En algunas realizaciones, la forma de dosis unitaria comprende aproximadamente de 50 mg de deutivacaftor amorfo. En algunas realizaciones, la forma de dosis unitaria comprende aproximadamente 75 mg de deutivacaftor amorfo. En algunas realizaciones, la forma de dosis unitaria comprende: aproximadamente 100 mg de deutivacaftor amorfo. En algunas realizaciones, la forma de dosis unitaria comprende aproximadamente 150 mg de deutivacaftor amorfo. En algunas realizaciones, la forma de dosis unitaria comprende: aproximadamente 62,5 mg de una dispersión sólida que comprende deutivacaftor amorfo. En algunas realizaciones, la forma de dosis unitaria comprende aproximadamente 94 mg de una dispersión sólida que comprende deutivacaftor amorfo. En algunas realizaciones, la forma de dosis unitaria comprende aproximadamente 125 mg de una dispersión sólida que comprende deutivacaftor amorfo. En algunas realizaciones, la forma de dosis unitaria comprende aproximadamente 188 mg de una dispersión sólida que comprende deutivacaftor amorfo.

[0196] [00138] En algunas realizaciones, la presente invención proporciona una composición de gránulos farmacéuticos, comprendiendo cada gránulo de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,5 mg de sal de calcio cristalina hidratada de vanzacaftor Forma D, de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 0,75 mg de amorfo tezacaftor y de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1,0 mg de deutivacaftor amorfo. En algunas realizaciones, cada gránulo comprende aproximadamente 0,14 mg de sal de calcio cristalina hidratada de vanzacaftor Forma D, aproximadamente 0,5 mg de tezacaftor amorfo y aproximadamente 1,7 mg de deutivacaftor amorfo. En algunas realizaciones, la forma de dosis unitaria comprende aproximadamente 4,2 mg de sal de calcio cristalina hidratada de vanzacaftor Forma D, aproximadamente 16 mg de tezacaftor amorfo y aproximadamente 50 mg de deutivacaftor amorfo. En algunas realizaciones, la forma de dosis unitaria comprende aproximadamente 6,4 mg de sal de calcio cristalina hidratada de vanzacaftor Forma D, aproximadamente 24 mg de tezacaftor amorfo y aproximadamente 75 mg de deutivacaftor amorfo. En algunas realizaciones, la forma de dosis unitaria comprende aproximadamente 8,5 mg de sal de calcio cristalina hidratada de vanzacaftor Forma D, aproximadamente 36 mg de tezacaftor amorfo y aproximadamente 100 mg de deutivacaftor amorfo. En algunas realizaciones, la forma de dosis unitaria comprende aproximadamente 12,7 mg de sal de calcio cristalina hidratada de vanzacaftor Forma D, aproximadamente 48 mg de tezacaftor amorfo y aproximadamente 150 mg de deutivacaftor amorfo.

[0198] [00139] En algunas realizaciones, la presente invención proporciona una composición de gránulos farmacéuticos, comprendiendo cada gránulo de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,2 mg de sal de calcio cristalina hidratada de vanzacaftor Forma D, de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 0,75 mg de una dispersión sólida que comprende tezacaftor amorfo y de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1,0 mg de una dispersión sólida que comprende deutivacaftor amorfo. En algunas realizaciones, cada gránulo comprende aproximadamente 0,1 mg de sal de calcio cristalina hidratada de vanzacaftor Forma D, aproximadamente 0,7 mg de una dispersión sólida que comprende tezacaftor amorfo y aproximadamente 2.0 mg de una dispersión sólida que comprende deutivacaftor. En algunas realizaciones, la forma de dosis unitaria comprende aproximadamente 4,2 mg de sal de calcio cristalina hidratada de vanzacaftor Forma D, aproximadamente 20 mg de una dispersión sólida que comprende tezacaftor amorfo y aproximadamente 60 mg de una dispersión sólida que comprende deutivacaftor amorfo. En algunas realizaciones, la forma de dosis unitaria comprende aproximadamente 6,4 mg de sal de calcio cristalina hidratada de vanzacaftor Forma D, aproximadamente 30 mg de una dispersión sólida que comprende tezacaftor amorfo y aproximadamente 94 mg de una dispersión sólida que comprende deutivacaftor amorfo. En algunas realizaciones, la forma de dosis unitaria comprende aproximadamente 8,5 mg de sal de calcio cristalina hidratada de vanzacaftor Forma D, aproximadamente 40 mg de una dispersión sólida que comprende tezacaftor amorfo y aproximadamente 125 mg de una dispersión sólida que comprende deutivacaftor amorfo. En algunas realizaciones, la forma de dosis unitaria comprende aproximadamente 12,7 mg de sal de calcio cristalina hidratada de vanzacaftor Forma D, aproximadamente 60 mg de una dispersión sólida que comprende tezacaftor amorfo y aproximadamente 188 mg de una dispersión sólida que comprende deutivacaftor amorfo.

[0199] [00140] Además de la dispersión sólida de tezacaftor y deutivacaftor, las composiciones farmacéuticas granuladas de la presente invención también comprenden uno o más excipientes, tales como rellenos, edulcorantes, desintegrantes, agentes humectantes, deslizantes, lubricantes, colorantes, agentes aromatizantes o combinaciones de los mismos. Se señala que algunos excipientes pueden cumplir más de una función, como algunos rellenos también pueden ser edulcorantes y algunos disgregantes también pueden ser agentes humectantes (por ejemplo, el manitol puede ser un relleno y un edulcorante).

[0200] [00141] Los agentes de carga adecuados para la presente invención son compatibles con los ingredientes de la composición de gránulos farmacéuticos, es decir, no reducen sustancialmente la solubilidad, la estabilidad química, la estabilidad física o la actividad biológica de la composición farmacéutica. Ejemplos de lo rellenos pueden incluir, pero no se limitan a, manitol, lactosa, sacarosa, dextrosa, maltodextrina, sorbitol, xilitol, celulosa en polvo, alcoholes polihídricos, celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada, acetato de celulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilhidroxietilcelulosa, talco, almidón (es decir, almidón de patata), almidón pregelatinizado, fosfato cálcico dibásico, sulfato cálcico y carbonato cálcico, o combinaciones de los mismos.

[0201] [00142] En una realización, el relleno comprende celulosa microcristalina.

[0202] [00143] En una realización adicional, uno o más rellenos de la composición de gránulos farmacéuticos de la invención es un relleno binario que comprende una mezcla de dos rellenos. En otra realización, el relleno binario es una mezcla de manitol y otro relleno. En otra realización, el relleno binario es una mezcla de lactosa, por ejemplo, monohidrato de lactosa, y otro relleno. En ciertas realizaciones, el relleno binario es una mezcla de manitol y lactosa, por ejemplo, lactosa monohidratada.

[0203] [00144] En algunas realizaciones, la composición farmacéutica granulada comprende un relleno binario, en el que el relleno binario comprende manitol y lactosa en una proporción de aproximadamente 3:1 de manitol a lactosa. En ciertas realizaciones de la divulgación, un relleno binario de manitol y lactosa en una proporción de 1 a aproximadamente 3 mejora las propiedades de la composición de gránulos farmacéuticos, incluyendo, por ejemplo, una mejor palatabilidad y una mejor procesabilidad, sin afectar negativamente, por ejemplo, a la disolución, la dispersabilidad y/o la biodisponibilidad. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, se observó que las composiciones de gránulos farmacéuticos que comprenden un relleno binario de manitol a lactosa de 1 a aproximadamente 3 requerían bajas fuerzas de expulsión durante la fabricación, incluso cuando la presión de compresión era alta, en comparación con las composiciones farmacéuticas que comprenden manitol como único relleno. La capacidad de utilizar una fuerza de expulsión menor permite fabricar la composición de forma más fiable, ya que es menos probable que esta resulte dañada durante la expulsión del molde tras la compresión.

[0204] [00145] La composición farmacéutica granulada también comprende un edulcorante para enmascarar y mejorar el sabor de la composición. En algunas realizaciones, uno o más edulcorantes incluyen, pero no se limitan a, monosacáridos, disacáridos y polisacáridos. Ejemplos de edulcorantes adecuados incluyen tanto edulcorantes naturales como artificiales. Los ejemplos pueden incluir, pero no se limitan a: glucosa, sacarosa, maltosa, manosa, dextrosa, fructosa, lactosa, trehalosa, maltitol, lactitol, xilitol, sorbitol, manitol, tagatosa, glicerina, eritritol, isomalt, maltosa, sucralosa, aspartamo, neotamo, alitamo, neohesperidina dihidrocalcona, ciclamato (es decir, ciclamato sódico), taumatina, acesulfamo potásico, sacarina y sacarina sódica. En ciertas realizaciones, el edulcorante comprende sucralosa en una concentración de aproximadamente 1% en peso a aproximadamente 2% en peso.

[0205] [00146] Los disgregantes adecuados para la presente invención mejoran la dispersión de la composición de gránulos farmacéuticos y son compatibles con los ingredientes de la composición farmacéutica, es decir, no reducen sustancialmente la estabilidad química, la estabilidad física o la actividad biológica de la composición farmacéutica.

[0206] Entre los desintegrantes ejemplares se incluyen: croscarmelosa sódica (por ejemplo, AcDiSol), alginato sódico, alginato cálcico, ácido algínico, almidón, almidón pregelatinizado, glicolato de almidón sódico, polivinilpirrolidona, copolímeros de polivinilpirrolidona, crospovidona, carboximetilcelulosa cálcica, celulosa y sus derivados, carboximetilcelulosa sódica, polisacárido de soja, arcillas, gomas (por ejemplo, goma guar), resinas de intercambio iónico, un sistema efervescente basado en ácidos alimentarios y un componente de carbonato alcalino, y bicarbonato sódico. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende entre aproximadamente 4% y 8% en peso de croscarmelosa sódica, por peso de la composición. En otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 6% en peso de croscarmelosa sódica, por peso de la composición.

[0208] [00147] Los agentes humectantes y/o surfactantes adecuados para la presente invención pueden mejorar la solubilidad o la humectabilidad de la composición de gránulos farmacéuticos y son compatibles con los ingredientes de la composición farmacéutica, es decir, no reducen sustancialmente la estabilidad química, la estabilidad física o la actividad biológica de la composición farmacéutica. En algunas realizaciones, el uno o más agentes humectantes incluyen uno o más surfactantes. Ejemplos de agentes humectantes/tensoactivos pueden incluir, pero no se limitan a, los siguientes: lauril sulfato de sodio (también llamado dodecil sulfato de sodio (SDS)), alcohol cetostearílico, cera emulsionante cetomacrogol, gelatina, caseína, docusato sódico, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, polietilenglicoles, fosfatos, ésteres de ácidos grasos de polioxietileno sorbitán (por ejemplo, polisorbato 80, polisorbato 20), goma arábiga, colesterol, tragacanto, éteres estearílicos de polioxietileno 20, éteres alquílicos de polioxietileno, derivados de aceite de ricino de polioxietileno, aceites de ricino hidrogenados pegilados, ésteres de sorbitán de ácidos grasos, vitamina E o derivados de tocoferol, vitamina E TPGS, ésteres de tocoferol, lecitina, fosfolípidos y sus derivados, poloxámeros, ácido esteárico, ácido oleico, alcohol oleico, alcohol cetílico, mono y diglicéridos, ésteres de propilenglicol de ácidos grasos, ésteres de glicerol de ácidos grasos (es decir, monostearato de glicerol), palmitostearato de etilenglicol, polioxilglicéridos, monocaprilato de propilenglicol, monolaurato de propilenglicol, alcoholes de alquil aril poliéter (Tritons) y oleato de poliglicerilo. El uso de agentes humectantes en las composiciones farmacéuticas de la invención es opcional.

[0210] [00148] Los deslizantes adecuados para la presente invención mejoran las propiedades de flujo de la composición farmacéutica y son compatibles con los ingredientes de la composición farmacéutica, es decir, no reducen sustancialmente la solubilidad, la estabilidad química, la estabilidad física o la actividad biológica de la composición farmacéutica. Un “deslizante” es una sustancia para promover el flujo del polvo reduciendo la fricción y la cohesión entre partículas. En ciertasrealizaciones, uno o más excipientes pueden incluir uno o más deslizantes. Ejemplos de deslizantes pueden incluir, pero no se limitan a, talco, sílice coloidal (por ejemplo, Cabosil M-5P), sílice precipitada, óxido de magnesio, silicato de magnesio, leucina y almidón. En algunas realizaciones, las composiciones de la invención contienen dióxido de silicio coloidal como deslizante. En algunas realizaciones, las composiciones de gránulos farmacéuticos comprenden aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1,5% en peso de dióxido de silicio coloidal, por peso de la composición. En ciertas realizaciones, las composiciones de gránulos farmacéuticos comprenden aproximadamente 1,0% en peso de dióxido de silicio coloidal, por peso de la composición.

[0212] [00149] Los lubricantes adecuados para la presente invención mejoran la compresión y la expulsión de las composiciones farmacéuticas comprimidas desde una boquilla. Los lubricantes pueden tener además propiedades antiadherentes o antipegamiento, y minimizar la adherencia en diversas operaciones de la presente invención, incluyendo operaciones tales como la encapsulación, y son compatibles con los ingredientes de la composición farmacéutica, es decir, no reducen sustancialmente la solubilidad o la actividad biológica de la composición farmacéutica. Ejemplos de lubricantes pueden incluir, pero no se limitan a, talco, ácido graso, ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de sodio, ácido esteárico, monooleato de glicerilo, laurilsulfato de sodio, fumarato de estearilo de sodio, aceites hidrogenados (es decir, aceite vegetal hidrogenado), polietilenglicol, alcohol graso, éster de ácido graso, behenato de glicerilo, aceite mineral, aceite vegetal, leucina, benzoato de sodio o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, las composiciones de gránulos farmacéuticos de la invención comprenden estearato de magnesio como agente deslizante. En algunas realizaciones, la composición de gránulos farmacéuticos comprende aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2,0% en peso de estearato de magnesio, por peso de la composición. En ciertas realizaciones, la composición de gránulos farmacéuticos de la invención comprende aproximadamente 1,0% en peso de estearato de magnesio, por peso de la composición.

[0214] [00150] Las composiciones de gránulos farmacéuticos de la presente invención pueden comprender opcionalmente uno o más colorantes, sabores y/o fragancias para mejorar el atractivo visual, el sabor, y/o aroma de la composición. Los colorantes, sabores o fragancias adecuados son compatibles con los ingredientes de la composición farmacéutica, es decir, no reducen sustancialmente la solubilidad, la estabilidad química, la estabilidad física o la actividad biológica de la composición farmacéutica. En una realización, la composición de gránulos farmacéuticos comprende un colorante, un sabor y/o una fragancia.

[0216] [00151] Los agentes aromatizantes adecuados pueden incluir, por ejemplo, aromas conocidos por los expertos en la materia, tales como aromas naturales, aromas artificiales y combinaciones de los mismos. Los agentes aromatizantes son compatibles con los ingredientes de la composición farmacéutica, es decir, no reducen sustancialmente la estabilidad química, la estabilidad física o la actividad biológica de la composición farmacéutica. Los agentes aromatizantes pueden elegirse, por ejemplo, entre aceites aromáticos sintéticos y aromatizantes y/o aceites, oleorresinas, extractos derivados de plantas, hojas, flores, frutos y similares, y combinaciones de los mismos. Ejemplos no limitantes de aceites aromatizantes incluyen aceite de menta verde, aceite de canela, aceite de gaulteria (salicilato de metilo), aceite de menta, aceite de clavo, aceite de laurel, aceite de anís, aceite de eucalipto, aceite de tomillo, aceite de hoja de cedro, aceite de nuez moscada, pimienta de Jamaica, aceite de salvia, macis, aceite de almendras amargas y aceite de casia. Los agentes aromatizantes adecuados también incluyen, por ejemplo, sabores artificiales, naturales y sintéticos derivados de flores o frutas como vainilla, etilvanilina, aceites cítricos (por ejemplo, limón, naranja, mandarina, lima y pomelo) y esencias de frutas (por ejemplo, sabor natural y/o artificial de manzana, pera, melocotón, naranja, uva, fresa, frambuesa, cereza, ciruela, piña y albaricoque), y similares, y combinaciones de los mismos. Los agentes aromatizantes pueden utilizarse en forma líquida o sólida y, como se indicó anteriormente, pueden utilizarse individualmente o en mezcla. Otros agentes aromatizantes pueden incluir, por ejemplo, ciertos aldehídos y ésteres, por ejemplo, acetato de cinamilo, aldehído cinámico, dietil acetálico de citral, dihidrocarvilo acetato, formiato de eugenilo, 4-metilanisol y similares, y combinaciones de los mismos.

[0218] [00152] En algunas realizaciones, la presente invención proporciona una composición de gránulos farmacéuticos que se puede utilizar para tratar a un paciente que posee formas mutantes de CFTR humano.

[0220] [00153] En otras realizaciones, la presente invención proporciona formas de dosificación unitaria que comprende una pluralidad de gránulos s. Las formas de dosis unitaria comprenden composiciones de gránulos farmacéuticos en polvo comprimido como se describió anteriormente con la adición de uno o más excipientes funcionales, por ejemplo, un desintegrante, deslizante, lubricante, relleno y/o un agente humectante para facilitar la compresión de la composición farmacéutica en polvo en una composición farmacéutica comprimida, y para facilitar la desintegración y disolución del polvo comprimido. La composición de gránulos farmacéuticos comprimidos puede formularse en formas de dosis unitarias, tales como comprimidos, cápsulas, bolsitas, paquetes, sobres, frascos y envases blíster que contengan una pluralidad de dichos gránulos. El número de gránulos necesarios para cada forma de dosis unitaria dependerá de la concentración de vanzacaftor, tezacaftor y deutivacaftor en cada gránulo y de la cantidad final de vanzacaftor necesaria para la forma de dosis unitaria. Solo con fines ilustrativos, una forma de dosis unitaria que comprende 30 gránulos, en la que cada gránulo comprende 0,14 mg de sal de calcio cristalina hidratada de vanzacaftor Forma D, 0,54 mg de tezacaftor amorfo e 1,66 mg de deutivacaftor amorfo, puede administrar una dosis unitaria de 4,2 mg de sal de calcio cristalina hidratada de vanzacaftor Forma D, 16,1 mg de tezacaftor amorfo y 49,9 mg de deutivacaftor amorfo.

[0222] [00154] En algunas realizaciones, la invención incluye una composición farmacéutica, formulada en una forma de dosificación unitaria que comprende una pluralidad de gránulos, en la que cada gránulo comprende:

[0223] a. sal de calcio hidratada cristalina de vanzacaftor Forma D;

[0224] b. una dispersión sólida que comprende tezacaftor amorfo y un primer polímero;

[0225] c. una dispersión sólida que comprende deutivacaftor amorfo y un segundo polímero;

[0226] d. uno o más rellenos;

[0227] e. un desintegrante;

[0228] f. un edulcorante;

[0229] g. un deslizante; y

[0230] h. un lubricante;

[0231] en la que la forma de dosificación unitaria comprende sal de calcio cristalina hidratada de vanzacaftor Forma D en una cantidad que varía de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 12,7 mg, tezacaftor amorfo en una cantidad que varía de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 50 mg, y deutivacaftor amorfo en una cantidad que varía de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 150 mg.

[0233] [00155] En otro aspecto, la invención incluye una composición farmacéutica formulada en una forma de dosificación unitaria que comprende una pluralidad de gránulos, en la que cada gránulo comprende:

[0234] a. sal de calcio hidratada cristalina de vanzacaftor Forma D;

[0235] b. una dispersión sólida que comprende tezacaftor y un primer polímero;

[0236] c. una dispersión sólida que comprende deutivacaftor y un segundo polímero;

[0237] d. uno o más rellenos;

[0238] e. un desintegrante;

[0239] f. un edulcorante;

[0240] g. un deslizante; y

[0241] h. un lubricante;

[0242] en la que la forma de dosificación unitaria comprende sal de calcio cristalina hidratada de vanzacaftor Forma D en una cantidad que varía de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 12,7 mg, tezacaftor amorfo en una cantidad que varía de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 50 mg, y deutivacaftor amorfo en una cantidad que varía de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 150 mg; y en la que el tezacaftor y/o el deutivacaftor están en forma sustancialmente amorfa;

[0244] [00156] En otro aspecto, la invención incluye una composición farmacéutica formulada en una forma de dosificación unitaria que comprende una pluralidad de gránulos, en la que cada gránulo comprende:

[0245] a. sal de calcio hidratada cristalina de vanzacaftor Forma D;

[0246] b. una dispersión sólida que comprende tezacaftor amorfo y un primer polímero;

[0247] c. una dispersión sólida que comprende deutivacaftor amorfo y un segundo polímero;

[0248] d. uno o más rellenos;

[0249] e. un desintegrante;

[0250] f. un edulcorante;

[0251] g. un deslizante; y

[0252] h. un lubricante;

[0253] en la que la forma de dosis unitaria comprende sal de calcio cristalina hidratada de vanzacaftor Forma D en una cantidad que varía de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 12,7 mg, tezacaftor amorfo en una cantidad que varía de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 50 mg, y deutivacaftor amorfo en una cantidad que varía de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 150 mg; y en la que la sal de calcio hidratada de vanzacaftor Forma D, se caracteriza por un difractograma de rayos X en polvo con señales a 6,1 ± 0,2 grados dos-theta, 16,2 ± 0,2 grados dos-theta y 22,8 ± 0,2 grados de dos-theta.

[0255] [00157] En otro aspecto, la invención incluye una composición farmacéutica formulada en una forma de dosificación unitaria que comprende una pluralidad de gránulos, en la que cada gránulo comprende:

[0256] a. sal de calcio hidratada cristalina de vanzacaftor Forma D;

[0257] b. una dispersión sólida que comprende tezacaftor amorfo y un primer polímero;

[0258] c. una dispersión sólida que comprende deutivacaftor amorfo y un segundo polímero;

[0259] d. uno o más rellenos;

[0260] e. un desintegrante;

[0261] f. un edulcorante;

[0262] g. un deslizante; y

[0263] h. un lubricante;

[0264] en la que la forma de dosis unitaria comprende sal de calcio cristalina hidratada de vanzacaftor Forma D en una cantidad que varía de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 12,7 mg, tezacaftor amorfo en una cantidad que varía de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 50 mg, y deutivacaftor amorfo en una cantidad que varía de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 150 mg; y en la que la sal de calcio hidratada de vanzacaftor, Forma D, se caracteriza por un difractograma de rayos X en polvo que presenta (a) señales a 6,1 ± 0,2 grados dos-theta, 16,2 ± 0,2 grados dos-theta, y 22,8 ± 0,2 grados dos-theta; y (b) una o más señales seleccionadas de 5,5 ± 0,2 grados dostheta, 15,5 ± 0,2 grados dos-theta, 19,7 ± 0,2 grados dos-theta, 21,5 ± 0,2 grados dos-theta,

[0265] 22,1 ± 0,2 grados dos-theta, 23,0 ± 0,2 grados dos-theta y 27,6 ± 0,2 grados dos-theta.

[0267] [00158] En otro aspecto, la invención incluye una composición farmacéutica formulada en una forma de dosificación unitaria que comprende una pluralidad de gránulos, en la que cada gránulo comprende:

[0268] a. sal de calcio hidratada cristalina de vanzacaftor Forma D;

[0269] b. una dispersión sólida que comprende tezacaftor amorfo y un primer polímero;

[0270] c. una dispersión sólida que comprende deutivacaftor amorfo y un segundo polímero;

[0271] d. uno o más rellenos;

[0272] e. un desintegrante;

[0273] f. un edulcorante;

[0274] g. un deslizante; y

[0275] h. un lubricante;

[0276] en la que la forma de dosis unitaria comprende sal de calcio cristalina hidratada de vanzacaftor Forma D en una cantidad que varía de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 12,7 mg, tezacaftor amorfo en una cantidad que varía de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 50 mg, y deutivacaftor amorfo en una cantidad que varía de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 150 mg; y en la que la sal de calcio hidratada de vanzacaftor Forma D se caracteriza por un difractograma de rayos X en polvo que presenta (a) señales a 6,1 ± 0,2 grados dos-theta, 16,2 ± 0,2 grados dos-theta, y 22,8 ± 0,2 grados dos-theta; y (b) dos o más señales seleccionadas de 5,5 ± 0,2 grados dostheta, 15,5 ± 0,2 grados dos-theta, 19,7 ± 0,2 grados dos-theta, 21,5 ± 0,2 grados dos-theta,

[0277] 22,1 ± 0,2 grados dos-theta, 23,0 ± 0,2 grados dos-theta y 27,6 ± 0,2 grados dos-theta.

[0279] [00159] En otro aspecto, la invención incluye una composición farmacéutica formulada en una forma de dosificación unitaria que comprende una pluralidad de gránulos, en la que cada gránulo comprende:

[0280] a. sal de calcio hidratada cristalina de vanzacaftor Forma D;

[0281] b. una dispersión sólida que comprende tezacaftor amorfo y un primer polímero;

[0282] c. una dispersión sólida que comprende deutivacaftor amorfo y un segundo polímero;

[0283] d. uno o más rellenos;

[0284] e. un desintegrante;

[0285] f. un edulcorante;

[0286] g. un deslizante; y

[0287] h. un lubricante;

[0288] en la que la forma de dosis unitaria comprende sal de calcio cristalina hidratada de vanzacaftor Forma D en una cantidad que varía de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 12,7 mg, tezacaftor amorfo en una cantidad que varía de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 50 mg, y deutivacaftor amorfo en una cantidad que varía de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 150 mg; y

[0289] en la que la sal de calcio hidratada de vanzacaftor Forma D se caracteriza por un difractograma de rayos X en polvo sustancialmente similar al de la FIG.1.

[0291] [00160] En otro aspecto, la invención incluye una composición farmacéutica, formulada en una forma de dosificación unitaria que comprende una pluralidad de gránulos, en la que cada gránulo comprende:

[0292] a. sal de calcio hidratada cristalina de vanzacaftor Forma D;

[0293] b. una dispersión sólida que comprende tezacaftor amorfo y un primer polímero;

[0294] c. una dispersión sólida que comprende deutivacaftor amorfo y un segundo polímero;

[0295] d. uno o más rellenos;

[0296] e. un desintegrante;

[0297] f. un edulcorante;

[0298] g. un deslizante; y

[0299] h. un lubricante;

[0300] en la que la forma de dosis unitaria comprende aproximadamente 4,2 mg de sal de calcio hidratada cristalina de vanzacaftor Forma D, aproximadamente 16 mg de tezacaftor amorfo y aproximadamente 50 mg de deutivacaftor amorfo.

[0302] [00161] En otro aspecto, la invención incluye una composición farmacéutica, formulada en una forma de dosificación unitaria que comprende una pluralidad de gránulos, en la que cada gránulo comprende:

[0303] a. sal de calcio hidratada cristalina de vanzacaftor Forma D;

[0304] b. una dispersión sólida que comprende tezacaftor amorfo y un primer polímero;

[0305] c. una dispersión sólida que comprende deutivacaftor amorfo y un segundo polímero;

[0306] d. uno o más rellenos;

[0307] e. un desintegrante;

[0308] f. un edulcorante;

[0309] g. un deslizante; y

[0310] h. un lubricante;

[0311] en la que la forma de dosis unitaria comprende aproximadamente 6,4 mg de sal de calcio hidratada cristalina de vanzacaftor Forma D, aproximadamente 24 mg de tezacaftor amorfo y aproximadamente 75 mg de deutivacaftor amorfo.

[0313] [00162] En otro aspecto, la invención incluye una composición farmacéutica, formulada en una forma de dosificación unitaria que comprende una pluralidad de gránulos, en la que cada gránulo comprende:

[0314] a. sal de calcio hidratada cristalina de vanzacaftor Forma D;

[0315] b. una dispersión sólida que comprende tezacaftor amorfo y un primer polímero;

[0316] c. una dispersión sólida que comprende deutivacaftor amorfo y un segundo polímero;

[0317] d. uno o más rellenos;

[0318] e. un desintegrante;

[0319] f. un edulcorante;

[0320] g. un deslizante; y

[0321] h. un lubricante;

[0322] en la que la forma de dosis unitaria comprende aproximadamente 8,5 mg de sal de calcio hidratada cristalina de vanzacaftor Forma D, aproximadamente 32 mg de tezacaftor amorfo y aproximadamente 100 mg de deutivacaftor amorfo.

[0324] [00163] En otro aspecto, la invención incluye una composición farmacéutica, formulada en una forma de dosificación unitaria que comprende una pluralidad de gránulos, en la que cada gránulo comprende:

[0325] a. sal de calcio hidratada cristalina de vanzacaftor Forma D;

[0326] b. una dispersión sólida que comprende tezacaftor amorfo y un primer polímero;

[0327] c. una dispersión sólida que comprende deutivacaftor amorfo y un segundo polímero;

[0328] d. uno o más rellenos;

[0329] e. un desintegrante;

[0330] f. un edulcorante;

[0331] g. un deslizante; y

[0332] h. un lubricante;

[0333] en la que la forma de dosis unitaria comprende aproximadamente 12,7 mg de sal de calcio hidratada cristalina de vanzacaftor Forma D, aproximadamente 48 mg de tezacaftor amorfo y aproximadamente 150 mg de deutivacaftor amorfo.

[0335] [00164] En otro aspecto, la invención incluye una composición farmacéutica formulada en una forma de dosificación unitaria que comprende una pluralidad de gránulos, en la que cada gránulo comprende:

[0336] a. sal de calcio hidratada cristalina de vanzacaftor Forma D;

[0337] b. una dispersión sólida que comprende aproximadamente 80% en peso de tezacaftor amorfo y aproximadamente 20% en peso de HPMC por peso de la dispersión;

[0338] c. una dispersión sólida que comprende aproximadamente 80% en peso de deutivacaftor amorfo, aproximadamente 19,5% en peso de HPMCAS y aproximadamente 0,5% en peso de SLS por peso de la dispersión;

[0339] d. un relleno binario compuesto de manitol y lactosa;

[0340] e. croscarmelosa sódica;

[0341] f. sucralosa;

[0342] g. dióxido de silicio coloidal; y

[0343] h. estearato de magnesio;

[0344] en la que la forma de dosis unitaria comprende sal de calcio cristalina hidratada de vanzacaftor Forma D en una cantidad que varía de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 12,7 mg, tezacaftor amorfo en una cantidad que varía de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 50 mg, y deutivacaftor amorfo en una cantidad que varía de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 150 mg.

[0346] [00165] En otro aspecto, la invención incluye una composición farmacéutica formulada en una forma de dosificación unitaria que comprende una pluralidad de gránulos, en la que cada gránulo comprende:

[0347] a. sal de calcio hidratada cristalina de vanzacaftor Forma D;

[0348] b. una dispersión sólida que contiene aproximadamente 80% en peso de tezacaftor amorfo y aproximadamente 20% en peso de HPMC;

[0349] c. una dispersión sólida que contiene aproximadamente 80% en peso de deutivacaftor amorfo, aproximadamente 19,5% en peso de HPMCAS y aproximadamente 0,5% en peso de SLS;

[0350] d. un relleno binario compuesto de manitol y lactosa;

[0351] e. croscarmelosa sódica;

[0352] f. sucralosa;

[0353] g. dióxido de silicio coloidal; y

[0354] h. estearato de magnesio;

[0355] en la que la forma de dosis unitaria comprende aproximadamente 4,2 mg de sal de calcio hidratada cristalina de vanzacaftor Forma D, aproximadamente 16 mg de tezacaftor amorfo y aproximadamente 50 mg de deutivacaftor amorfo.

[0357] [00166] En otro aspecto, la invención incluye una composición farmacéutica formulada en una forma de dosificación unitaria que comprende una pluralidad de gránulos, en la que cada gránulo comprende:

[0358] a. sal de calcio hidratada cristalina de vanzacaftor Forma D;

[0359] b. una dispersión sólida que contiene aproximadamente 80% en peso de tezacaftor amorfo y aproximadamente 20% en peso de HPMC;

[0360] c. una dispersión sólida que contiene aproximadamente 80% en peso de deutivacaftor amorfo, aproximadamente 19,5% en peso de HPMCAS y aproximadamente 0,5% en peso de SLS;

[0361] d. un relleno binario compuesto de manitol y lactosa;

[0362] e. croscarmelosa sódica;

[0363] f. sucralosa;

[0364] g. dióxido de silicio coloidal; y

[0365] h. estearato de magnesio;

[0366] en la que la forma de dosis unitaria comprende aproximadamente 6,4 mg de sal de calcio hidratada cristalina de vanzacaftor Forma D, aproximadamente 24 mg de tezacaftor amorfo y aproximadamente 75 mg de deutivacaftor amorfo.

[0368] [00167] En otro aspecto, la invención incluye una composición farmacéutica formulada en una forma de dosificación unitaria que comprende una pluralidad de gránulos, en la que cada gránulo comprende:

[0369] a. sal de calcio hidratada cristalina de vanzacaftor Forma D;

[0370] b. una dispersión sólida que contiene aproximadamente 80% en peso de tezacaftor amorfo y aproximadamente 20% en peso de HPMC;

[0371] c. una dispersión sólida que contiene aproximadamente 80% en peso de deutivacaftor amorfo, aproximadamente 19,5% en peso de HPMCAS y aproximadamente 0,5% en peso de SLS;

[0372] d. un relleno binario compuesto de manitol y lactosa;

[0373] e. croscarmelosa sódica;

[0374] f. sucralosa;

[0375] g. dióxido de silicio coloidal; y

[0376] h. estearato de magnesio;

[0377] en la que la forma de dosis unitaria comprende aproximadamente 8,5 mg de sal de calcio hidratada cristalina de vanzacaftor Forma D, aproximadamente 32 mg de tezacaftor amorfo y aproximadamente 100 mg de deutivacaftor amorfo.

[0379] [00168] En otro aspecto, la invención incluye una composición farmacéutica formulada en una forma de dosificación unitaria que comprende una pluralidad de gránulos, en la que cada gránulo comprende:

[0380] a. sal de calcio hidratada cristalina de vanzacaftor Forma D;

[0381] b. una dispersión sólida que contiene aproximadamente 80% en peso de tezacaftor amorfo y aproximadamente 20% en peso de HPMC;

[0382] c. una dispersión sólida que contiene aproximadamente 80% en peso de deutivacaftor amorfo, aproximadamente 19,5% en peso de HPMCAS y aproximadamente 0,5% en peso de SLS;

[0383] d. un relleno binario compuesto de manitol y lactosa;

[0384] e. croscarmelosa sódica;

[0385] f. sucralosa;

[0386] g. dióxido de silicio coloidal; y

[0387] h. estearato de magnesio;

[0388] en la que la forma de dosis unitaria comprende aproximadamente 12,7 mg de sal de calcio hidratada cristalina de vanzacaftor Forma D, aproximadamente 48 mg de tezacaftor amorfo y aproximadamente 150 mg de deutivacaftor amorfo.

[0390] [00169] En otro aspecto, la invención incluye una composición farmacéutica formulada en una forma de dosificación unitaria que comprende una pluralidad de gránulos, en la que cada gránulo comprende:

[0391] a. aproximadamente 2% en peso de sal de calcio cristalina hidratada de vanzacaftor Forma D, en peso de la composición;

[0392] b. aproximadamente 10% en peso de una dispersión sólida de la composición, en la que la dispersión sólida comprende aproximadamente 80% en peso de tezacaftor amorfo y aproximadamente 20% en peso de HPMC por peso de la dispersión;

[0393] c. aproximadamente 30% en peso de una dispersión sólida por peso de la composición, en la que la dispersión sólida comprende aproximadamente 80% en peso de deutivacaftor amorfo, aproximadamente 19,5% en peso de HPMCAS y aproximadamente 0,5% en peso de SLS por peso de la dispersión;

[0394] d. aproximadamente 48% en peso de uno o más rellenos por peso de la composición;

[0395] e. aproximadamente 6% en peso de un disgregante por peso de la composición;

[0396] f. aproximadamente 2% en peso de un edulcorante por peso de la composición;

[0397] g. aproximadamente 1% en peso de un deslizante por peso de la composición; y

[0398] h. aproximadamente 1% en peso de un lubricante por peso de la composición;

[0399] en la que la forma de dosis unitaria comprende aproximadamente 4,2 mg de sal de calcio hidratada cristalina de vanzacaftor Forma D, aproximadamente 16 mg de tezacaftor amorfo y aproximadamente 50 mg de deutivacaftor amorfo.

[0401] [00170] En otro aspecto, la invención incluye una composición farmacéutica formulada en una forma de dosificación unitaria que comprende una pluralidad de gránulos, en la que cada gránulo comprende:

[0402] a. aproximadamente 2% en peso de sal de calcio cristalina hidratada de vanzacaftor Forma D, en peso de la composición;

[0403] b. aproximadamente 10% en peso de una dispersión sólida de la composición, en la que la dispersión sólida comprende aproximadamente 80% en peso de tezacaftor amorfo y aproximadamente 20% en peso de HPMC por peso de la dispersión;

[0404] c. aproximadamente 30% en peso de una dispersión sólida por peso de la composición, en la que la dispersión sólida comprende aproximadamente 80% en peso de deutivacaftor amorfo, aproximadamente 19,5% en peso de HPMCAS y aproximadamente 0,5% en peso de SLS por peso de la dispersión;

[0405] d. aproximadamente 48% en peso de uno o más rellenos por peso de la composición;

[0406] e. aproximadamente 6% en peso de un disgregante por peso de la composición;

[0407] f. aproximadamente 2% en peso de un edulcorante por peso de la composición;

[0408] g. aproximadamente 1% en peso de un deslizante por peso de la composición; y

[0409] h. aproximadamente 1% en peso de un lubricante por peso de la composición;

[0410] en la que la forma de dosis unitaria comprende aproximadamente 6,4 mg de sal de calcio hidratada cristalina de vanzacaftor Forma D, aproximadamente 24 mg de tezacaftor amorfo y aproximadamente 75 mg de deutivacaftor amorfo.

[0412] [00171] En otro aspecto, la invención incluye una composición farmacéutica formulada en una forma de dosificación unitaria que comprende una pluralidad de gránulos, en la que cada gránulo comprende:

[0413] a. aproximadamente 2% en peso de sal de calcio cristalina hidratada de vanzacaftor Forma D, en peso de la composición;

[0414] b. aproximadamente 10% en peso de una dispersión sólida de la composición, en la que la dispersión sólida comprende aproximadamente 80% en peso de tezacaftor amorfo y aproximadamente 20% en peso de HPMC por peso de la dispersión;

[0415] c. aproximadamente 30% en peso de una dispersión sólida por peso de la composición, en la que la dispersión sólida comprende aproximadamente 80% en peso de deutivacaftor amorfo, aproximadamente 19,5% en peso de HPMCAS y aproximadamente 0,5% en peso de SLS por peso de la dispersión;

[0416] d. aproximadamente 48% en peso de uno o más rellenos por peso de la composición;

[0417] e. aproximadamente 6% en peso de un disgregante por peso de la composición;

[0418] f. aproximadamente 2% en peso de un edulcorante por peso de la composición;

[0420] g. aproximadamente 1% en peso de un deslizante por peso de la composición; y

[0421] h. aproximadamente 1% en peso de un lubricante por peso de la composición;

[0422] en la que la forma de dosis unitaria comprende aproximadamente 8,5 mg de sal de calcio hidratada cristalina de vanzacaftor Forma D, aproximadamente 32 mg de tezacaftor amorfo y aproximadamente 100 mg de deutivacaftor amorfo.

[0424] [00172] En otro aspecto, la invención incluye una composición farmacéutica formulada en una forma de dosificación unitaria que comprende una pluralidad de gránulos, en la que cada gránulo comprende:

[0425] a. aproximadamente 2% en peso de sal de calcio cristalina hidratada de vanzacaftor Forma D, en peso de la composición;

[0426] b. aproximadamente 10% en peso de una dispersión sólida de la composición, en la que la dispersión sólida comprende aproximadamente 80% en peso de tezacaftor amorfo y aproximadamente 20% en peso de HPMC por peso de la dispersión;

[0427] c. aproximadamente 30% en peso de una dispersión sólida por peso de la composición, en la que la dispersión sólida comprende aproximadamente 80% en peso de deutivacaftor amorfo, aproximadamente 19,5% en peso de HPMCAS y aproximadamente 0,5% en peso de SLS por peso de la dispersión;

[0428] d. aproximadamente 48% en peso de uno o más rellenos por peso de la composición;

[0429] e. aproximadamente 6% en peso de un disgregante por peso de la composición;

[0430] f. aproximadamente 2% en peso de un edulcorante por peso de la composición;

[0431] g. aproximadamente 1% en peso de un deslizante por peso de la composición; y

[0432] h. aproximadamente 1% en peso de un lubricante por peso de la composición;

[0433] en la que la forma de dosis unitaria comprende aproximadamente 12,7 mg de sal de calcio hidratada cristalina de vanzacaftor Forma D, aproximadamente 48 mg de tezacaftor amorfo y aproximadamente 150 mg de deutivacaftor amorfo.

[0435] [00173] En otro aspecto, la invención incluye una composición farmacéutica formulada en una forma de dosificación unitaria que comprende una pluralidad de gránulos, en la que cada gránulo comprende:

[0436] a. sal de calcio hidratada cristalina de vanzacaftor Forma D;

[0437] b. una dispersión sólida que contiene aproximadamente 80% en peso de tezacaftor amorfo y aproximadamente 20% en peso de HPMC;

[0438] c. una dispersión sólida que contiene aproximadamente 80% en peso de deutivacaftor amorfo, aproximadamente 19,5% en peso de HPMCAS y aproximadamente 0,5% en peso de SLS;

[0439] d. un relleno binario compuesto de manitol y lactosa;

[0440] e. croscarmelosa sódica;

[0441] f. sucralosa;

[0442] g. dióxido de silicio coloidal; y

[0443] h. estearato de magnesio;

[0444] en la que la forma de dosis unitaria comprende sal de calcio cristalina hidratada de vanzacaftor Forma D en una cantidad que varía de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 12,7 mg, tezacaftor amorfo en una cantidad que varía de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 50 mg, y deutivacaftor amorfo en una cantidad que varía de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 150 mg; y

[0446] [00174] En otro aspecto, la invención incluye una composición farmacéutica formulada en una forma de dosificación unitaria que comprende una pluralidad de gránulos, en la que cada gránulo comprende:

[0447] a. sal de calcio hidratada cristalina de vanzacaftor Forma D;

[0448] b. una dispersión sólida que contiene aproximadamente 80% en peso de tezacaftor amorfo y aproximadamente 20% en peso de HPMC;

[0449] c. una dispersión sólida que contiene aproximadamente 80% en peso de deutivacaftor amorfo, aproximadamente 19,5% en peso de HPMCAS y aproximadamente 0,5% en peso de SLS;

[0450] d. un relleno binario compuesto de manitol y lactosa;

[0451] e. croscarmelosa sódica;

[0452] f. sucralosa;

[0453] g. dióxido de silicio coloidal; y

[0454] h. estearato de magnesio;

[0455] en la que la forma de dosis unitaria comprende sal de calcio cristalina hidratada de vanzacaftor Forma D en una cantidad que varía de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 12,7 mg, tezacaftor amorfo en una cantidad que varía de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 50 mg, y deutivacaftor amorfo en una cantidad que varía de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 150 mg; y en la que el manitol está presente en aproximadamente 12,1% en peso.

[0457] [00175] En otro aspecto, la invención incluye una composición farmacéutica formulada en una forma de dosificación unitaria que comprende una pluralidad de gránulos, en la que cada gránulo comprende:

[0458] a. sal de calcio hidratada cristalina de vanzacaftor Forma D;

[0459] b. una dispersión sólida que comprende tezacaftor amorfo y un primer polímero;

[0460] c. una dispersión sólida que comprende deutivacaftor amorfo y un segundo polímero;

[0461] d. uno o más rellenos;

[0462] e. un desintegrante;

[0463] f. un edulcorante;

[0464] g. un deslizante; y

[0465] h. un lubricante;

[0466] en la que cada gránulo comprende aproximadamente 0,14 mg de sal de calcio hidratada cristalina de vanzacaftor Forma D, aproximadamente 0,54 mg de tezacaftor amorfo y aproximadamente 1,66 mg de deutivacaftor amorfo.

[0468] [00176] En otro aspecto, la invención incluye una composición farmacéutica formulada en una forma de dosificación unitaria que comprende una pluralidad de gránulos, en la que cada gránulo comprende:

[0469] a. sal de calcio hidratada cristalina de vanzacaftor Forma D;

[0470] b. una dispersión sólida que contiene aproximadamente 80% en peso de tezacaftor amorfo y aproximadamente 20% en peso de HPMC;

[0471] c. una dispersión sólida que contiene aproximadamente 80% en peso de deutivacaftor amorfo, aproximadamente 19,5% en peso de HPMCAS y aproximadamente 0,5% en peso de SLS;

[0472] d. un relleno binario compuesto de manitol y lactosa;

[0473] e. croscarmelosa sódica;

[0474] f. sucralosa;

[0475] g. dióxido de silicio coloidal; y

[0476] h. estearato de magnesio;

[0477] en la que la forma de dosis unitaria comprende sal de calcio cristalina hidratada de vanzacaftor Forma D en una cantidad que varía de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 12,7 mg, tezacaftor amorfo en una cantidad que varía de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 50 mg, y deutivacaftor amorfo en una cantidad que varía de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 150 mg; y en la que la forma de dosificación unitaria comprende aproximadamente 30 gránulos.

[0479] [00177] En otro aspecto, la invención incluye una composición farmacéutica formulada en una forma de dosificación unitaria que comprende una pluralidad de gránulos, en la que cada gránulo comprende:

[0480] a. sal de calcio cristalina hidratada de vanzacaftor Forma D en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 5% por peso de la composición farmacéutica,

[0481] b. una dispersión sólida de tezacaftor amorfo en una cantidad de aproximadamente 8 a aproximadamente 12% por peso de la composición farmacéutica;

[0482] c. una dispersión sólida de deutivacaftor amorfo en una cantidad de aproximadamente 25 a aproximadamente 35% por peso de la composición farmacéutica;

[0483] d. sucralosa en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 3% por peso de la composición farmacéutica;

[0484] e. croscarmelosa sódica en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 10% por peso de la composición farmacéutica;

[0485] f. dióxido de silicio coloidal en una cantidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5% por peso de la composición farmacéutica;

[0486] g. estearato de magnesio en una cantidad de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2,0% por peso de la composición farmacéutica;

[0487] h. mannitol en una cantidad de aproximadamente 10 a aproximadamente 15% por peso de la composición farmacéutica; y

[0488] i. la lactosa monohidratada en una cantidad de aproximadamente 30 a aproximadamente 40% por peso de la composición farmacéutica;

[0489] y en la que la forma de dosificación unitaria comprende aproximadamente 0,1 a aproximadamente 12,7 mg de sal de calcio cristalina hidratada de vanzacaftor Forma D, aproximadamente 10 a aproximadamente 50 mg de tezacaftor amorfo, y aproximadamente 15 a aproximadamente 150 mg de deutivacaftor amorfo.

[0491] [00178] En otro aspecto, la invención incluye una composición farmacéutica formulada en una forma de dosificación unitaria que comprende una pluralidad de gránulos, en la que cada gránulo comprende:

[0492] a. sal de calcio cristalina hidratada de vanzacaftor Forma D en una cantidad de aproximadamente 2% por peso de la composición farmacéutica,

[0493] b. una dispersión sólida de tezacaftor amorfo en una cantidad de aproximadamente 10% por peso de la composición farmacéutica;

[0494] c. una dispersión sólida de deutivacaftor amorfo en una cantidad de aproximadamente el 30% por peso de la composición farmacéutica;

[0495] d. sucralosa en una cantidad de aproximadamente el 2,3% por peso de la composición farmacéutica; e. croscarmelosa sódica en una cantidad de aproximadamente 6% por peso de la composición farmacéutica; f. dióxido de silicio coloidal en una cantidad de aproximadamente el 1% por peso de la composición farmacéutica;

[0496] g. estearato de magnesio en una cantidad de aproximadamente el 1% por peso de la composición farmacéutica; h. mannitol en una cantidad de aproximadamente 12% en peso de la composición farmacéutica; y i. la lactosa monohidratada en una cantidad de aproximadamente el 36% por peso de la composición farmacéutica;

[0497] y en la que la forma de dosificación unitaria comprende aproximadamente 4,2 mg de sal de calcio hidratada cristalina de vanzacaftor Forma D,aproximadamente 16 mg de tezacaftor amorfo y aproximadamente 50 mg de deutivacaftor amorfo.

[0499] [00179] En otro aspecto, la invención incluye una composición farmacéutica formulada en una forma de dosificación unitaria que comprende una pluralidad de gránulos, en la que cada gránulo comprende:

[0500] a. sal de calcio cristalina hidratada de vanzacaftor Forma D en una cantidad de aproximadamente 2% por peso de la composición farmacéutica,

[0501] b. una dispersión sólida de tezacaftor amorfo en una cantidad de aproximadamente 10% por peso de la composición farmacéutica;

[0502] c. una dispersión sólida de deutivacaftor amorfo en una cantidad de aproximadamente el 30% por peso de la composición farmacéutica;

[0503] d. sucralosa en una cantidad de aproximadamente el 2,3% por peso de la composición farmacéutica; e. croscarmelosa sódica en una cantidad de aproximadamente 6% por peso de la composición farmacéutica; f. dióxido de silicio coloidal en una cantidad de aproximadamente el 1% por peso de la composición farmacéutica;

[0504] g. estearato de magnesio en una cantidad de aproximadamente el 1% por peso de la composición farmacéutica; h. mannitol en una cantidad de aproximadamente 12% en peso de la composición farmacéutica; y i. la lactosa monohidratada en una cantidad de aproximadamente el 36% por peso de la composición farmacéutica;

[0505] y en la que la forma de dosificación unitaria comprende aproximadamente 6,4 mg de sal de calcio hidratada cristalina de vanzacaftor Forma D, aproximadamente 24 mg de tezacaftor amorfo y aproximadamente 75 mg de deutivacaftor amorfo.

[0507] [00180] En otro aspecto, la invención incluye una composición farmacéutica formulada en una forma de dosificación unitaria que comprende una pluralidad de gránulos, en la que cada gránulo comprende:

[0508] a. sal de calcio cristalina hidratada de vanzacaftor Forma D en una cantidad de aproximadamente 2% por peso de la composición farmacéutica,

[0509] b. una dispersión sólida de tezacaftor amorfo en una cantidad de aproximadamente 10% por peso de la composición farmacéutica;

[0510] c. una dispersión sólida de deutivacaftor amorfo en una cantidad de aproximadamente el 30% por peso de la composición farmacéutica;

[0511] d. sucralosa en una cantidad de aproximadamente el 2,3% por peso de la composición farmacéutica; e. croscarmelosa sódica en una cantidad de aproximadamente 6% por peso de la composición farmacéutica; f. dióxido de silicio coloidal en una cantidad de aproximadamente el 1% por peso de la composición farmacéutica;

[0512] g. estearato de magnesio en una cantidad de aproximadamente el 1% por peso de la composición farmacéutica; h. mannitol en una cantidad de aproximadamente 12% en peso de la composición farmacéutica; y i. la lactosa monohidratada en una cantidad de aproximadamente el 36% por peso de la composición farmacéutica;

[0513] y en la que la forma de dosificación unitaria comprende aproximadamente 8,5 mg de sal de calcio hidratada cristalina de vanzacaftor Forma D, aproximadamente 32 mg de tezacaftor amorfo y aproximadamente 100 mg de deutivacaftor amorfo.

[0515] [00181] En otro aspecto, la invención incluye una composición farmacéutica formulada en una forma de dosificación unitaria que comprende una pluralidad de gránulos, en la que cada gránulo comprende:

[0516] a. sal de calcio cristalina hidratada de vanzacaftor Forma D en una cantidad de aproximadamente 2% por peso de la composición farmacéutica,

[0517] b. una dispersión sólida de tezacaftor amorfo en una cantidad de aproximadamente 10% por peso de la composición farmacéutica;

[0518] c. una dispersión sólida de deutivacaftor amorfo en una cantidad de aproximadamente el 30% por peso de la composición farmacéutica;

[0519] d. sucralosa en una cantidad de aproximadamente el 2,3% por peso de la composición farmacéutica;

[0520] e croscarmelosa sódica en una cantidad de aproximadamente 6% por peso de la composición farmacéutica; f. dióxido de silicio coloidal en una cantidad de aproximadamente el 1% por peso de la composición farmacéutica;

[0521] g. estearato de magnesio en una cantidad de aproximadamente el 1% por peso de la composición farmacéutica; h. mannitol en una cantidad de aproximadamente 12% en peso de la composición farmacéutica; y i. la lactosa monohidratada en una cantidad de aproximadamente el 36% por peso de la composición farmacéutica;

[0522] y en la que la forma farmacéutica unitaria comprende aproximadamente 12,7 mg de sal de calcio

[0523] cristalina hidratada de vanzacaftor Forma D, aproximadamente 48 mg de tezacaftor amorfo y aproximadamente 150 mg de deutivacaftor amorfo.

[0525] ADMINISTRACIÓN DE UNA COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA

[0526] [00182] En otro aspecto, la invención también proporciona un método para tratar o reducir la gravedad de una enfermedad en un paciente, que comprende administrar a dicho paciente una de las composiciones farmacéuticas definidas aquí. En algunas realizaciones, la enfermedad es la fibrosis quística.

[0528] [00183] En algunas realizaciones, los métodos de administración de la presente invención incluyen administrar por vía oral un líquido o una bebida que incluye, pero no se limita a, leche (incluida la leche materna), fórmula para bebés o fórmula infantil, o un alimento suave que incluye, pero no se limita a, compota de manzana, yogur natural, helado, alimentos para bebés (incluidas zanahorias y puré de zanahoria) sobre los que se ha espolvoreado la forma de dosis unitaria de una composición farmacéutica de la invención. Se señala que cualquiera de los métodos de administración de la presente invención puede incluir opcionalmente la administración oral con alimentos que contienen grasa, como una comida o merienda estándar CF de alto contenido calórico y alto contenido graso. En algunas realizaciones, cualquiera de los métodos de administración de la presente invención puede incluir opcionalmente la administración oral concurrente, antes o después de alimentos que contengan grasas como una comida o merienda estándar CF alta en calorías y grasas.

[0530] [00184] También se señala que los métodos de administración de la presente invención incluyen: administrar las composiciones de la presente invención a un paciente de acuerdo con la edad o el peso. En algunas realizaciones, el método de administración de una composición farmacéutica incluye administrar por vía oral a un paciente cada 24 horas al menos una cápsula o paquete que contiene una pluralidad de gránulos, donde cada gránulo comprende una composición farmacéutica como se describe aquí, donde el paciente tiene de 12 a 24 meses o de 2 a 5 años de edad. En otras realizaciones, el método de administración de una composición farmacéutica incluye administrar por vía oral a un paciente cada 24 horas al menos una cápsula o paquete que contiene una pluralidad de gránulos, en la que cada gránulo comprende una composición farmacéutica como se describe aquí, en la que el paciente incluye, pero no se limita a, aquellos que pesan más de o igual a aproximadamente 14 kilogramos. En otras realizaciones, el método de administración de una composición farmacéutica incluye administrar por vía oral a un paciente cada 24 horas al menos una cápsula o paquete que contiene una pluralidad de gránulos, donde cada gránulo comprende una composición farmacéutica como se describe aquí, en la que el paciente incluye, entre otros, aquellos que pesan menos de 14 kilogramos. En otras realizaciones, el método de administración de una composición farmacéutica incluye administrar por vía oral a un paciente cada 24 horas al menos una cápsula o paquete que contiene una pluralidad de gránulos, en la que cada gránulo comprende una composición farmacéutica como se describe aquí, en la que el paciente incluye a aquellos que pesan entre aproximadamente 7,5 kilogramos y menos de 14 kilogramos. En otras realizaciones, el método de administración de una composición farmacéutica incluye administrar por vía oral a un paciente cada 24 horas al menos una cápsula o paquete que contiene una pluralidad de gránulos, en la que cada gránulo comprende una composición farmacéutica como se describe aquí, en la que el paciente incluye a aquellos que pesan entre aproximadamente 5 kilogramos y menos de 7,5 kilogramos. En otras realizaciones, el método de administración de una composición farmacéutica incluye administrar por vía oral a un paciente cada 24 horas al menos una cápsula o paquete que contiene una pluralidad de gránulos, en la que cada gránulo comprende una composición farmacéutica como se describe aquí, en la que el paciente incluye a aquellos que pesan entre aproximadamente 2,5 kilogramos y menos de 5 kilogramos. En otras realizaciones, el método de administración de una composición farmacéutica incluye administrar por vía oral a un paciente cada 24 horas al menos una cápsula o paquete que contiene una pluralidad de gránulos, en la que cada gránulo comprende una composición farmacéutica como se describe aquí, en la que el paciente incluye a aquellos que pesan menos de 7,5 kilogramos. En otras realizaciones, el método de administración de una composición farmacéutica incluye administrar por vía oral a un paciente cada 24 horas al menos una cápsula o paquete que contiene una pluralidad de gránulos, en la que cada gránulo comprende una composición farmacéutica como se describe aquí, en la que el paciente incluye a aquellos que pesan entre aproximadamente 5 kilogramos y más de 5 kilogramos. En otras realizaciones, el método de administración de una composición farmacéutica incluye administrar por vía oral a un paciente cada 24 horas al menos una cápsula o paquete que contiene una pluralidad de gránulos, donde cada gránulo comprende una composición farmacéutica como se describe aquí, en la que el paciente incluye a aquellos que pesan menos de 5 kilogramos. En otras realizaciones, el método de administración de una composición farmacéutica incluye administrar por vía oral a un paciente cada 24 horas al menos una cápsula o paquete que contiene una pluralidad de gránulos, en la que cada gránulo comprende una composición farmacéutica como se describe aquí, en la que el paciente incluye a aquellos que pesan entre aproximadamente 2,5 kilogramos y más de 2,5 kilogramos.

[0532] [00185] También se señala que los métodos de administración de la presente invención incluyen: administrar las composiciones de la presente invención a un paciente de acuerdo con la edad o el peso. En algunas realizaciones, el método de administración de una composición farmacéutica incluye administrar por vía oral a un paciente una vez al día al menos una cápsula o paquete que contiene una pluralidad de gránulos, en la que cada gránulo comprende una composición farmacéutica como se describe aquí, en la que el paciente tiene de 12 a 24 meses o de 2 a 5 años de edad. En otras realizaciones, el método de administración de una composición farmacéutica incluye administrar por vía oral a un paciente una vez al día al menos una cápsula o paquete que contiene una pluralidad de gránulos, en la que cada gránulo comprende una composición farmacéutica como se describe aquí, en la que el paciente incluye, pero no limitado a, aquellos que pesan más de o igual a aproximadamente 14 kilogramos. En otras realizaciones, el método de administración de una composición farmacéutica incluye la administración oral a un paciente una vez al día al menos una cápsula o paquete que contiene una pluralidad de gránulos, en la que cada gránulo comprende una composición farmacéutica como se describe aquí, en la que el paciente incluye, pero no se limita a, aquellos que pesan menos de 14 kilogramos. En otras realizaciones, el método de administración de una composición farmacéutica incluye administrar por vía oral a un paciente una vez al día al menos una cápsula o paquete que contiene una pluralidad de gránulos, en la que cada gránulo comprende una composición farmacéutica como se describe aquí, en la que el paciente incluye a aquellos que pesan entre aproximadamente 7,5 kilogramos y menos de 14 kilogramos. En otras realizaciones, el método de administración de una composición farmacéutica incluye administrar por vía oral a un paciente una vez al día al menos una cápsula o paquete que contiene una pluralidad de gránulos, en la que cada gránulo comprende una composición farmacéutica como se describe aquí, en la que el paciente incluye a aquellos que pesan entre aproximadamente 5 kilogramos y menos de 7,5 kilogramos. En otras realizaciones, el método de administración de una composición farmacéutica incluye administrar por vía oral a un paciente una vez al día al menos una cápsula o paquete que contiene una pluralidad de gránulos, en la que cada gránulo comprende una composición farmacéutica como se describe aquí, en la que el paciente incluye a aquellos que pesan entre aproximadamente 2,5 kilogramos y menos de 5 kilogramos. En otras realizaciones, el método de administración de una composición farmacéutica incluye administrar por vía oral a un paciente una vez al día al menos una cápsula o paquete que contiene una pluralidad de gránulos, en la que cada gránulo comprende una composición farmacéutica como se describe aquí, en la que el paciente incluye a aquellos que pesan menos de 7,5 kilogramos. En otras realizaciones, el método de administración de una composición farmacéutica incluye administrar por vía oral a un paciente una vez al día al menos una cápsula o paquete que contiene una pluralidad de gránulos, donde cada gránulo comprende una composición farmacéutica como se describe aquí, donde el paciente incluye a aquellos que pesan entre aproximadamente 5 kilogramos y más de 5 kilogramos. En otras realizaciones, el método de administración de una composición farmacéutica incluye administrar por vía oral a un paciente una vez al día al menos una cápsula o paquete que contiene una pluralidad de gránulos, en la que cada gránulo comprende una composición farmacéutica como se describe aquí, en la que el paciente incluye a aquellos que pesan menos de 5 kilogramos. En otras realizaciones, el método de administración de una composición farmacéutica incluye administrar por vía oral a un paciente una vez al día al menos una cápsula o paquete que contiene una pluralidad de gránulos, en la que cada gránulo comprende una composición farmacéutica como se describe aquí, en la que el paciente incluye a aquellos que pesan entre aproximadamente 2,5 kilogramos y más de 2,5 kilogramos.

[0534] [00186] En algunas realizaciones, el paciente tiene al menos una mutación F508del en el gen CFTR. En algunas realizaciones, el paciente tiene una mutación del gen CFTR que responde a un compuesto, tautómero, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable de la invención, según datos in vitro. En algunas realizaciones, el paciente presenta una mutación del gen CFTR que responde a un compuesto, tautómero, derivado deuterado o sal farmacéuticamente aceptable de la invención, según datos clínicos. En algunas realizaciones, el paciente es heterocigoto y tiene una mutación F508del en un alelo y una mutación en el otro alelo seleccionada de la Tabla 1:

[0536] Tabla 1: Mutaciones de CFTR

[0538] Mutaciones del CFTR que responden al tratamiento triple combinado

[0539] 3141del9 E822K G1069R L967S R117L S912L 546insCTA F191V G1244E L997F R117P S945L A46D F311del G1249R L1077P R170H S977F A120T F311L G1349D L1324P R258G S1159F A234D F508C H139R L1335P R334L S1159P A349V F508C;S1251N<Ɨ>H199Y L1480P R334Q S1251N A455E F508del* H939R M152V R347H S1255P A554E F575Y H1054D M265R R347L T338I A1006E F1016S H1085P M952I R347P T1036N A1067T F1052V H1085R M952T R352Q T10531 D110E F1074L H1375P M1101K R352W V201M D110H F1099L 1148T P5L R553Q V232D D192G G27R 1175V P67L R668C V456A D443Y G85E 1336K P205S R751L V456F D443Y;G576A; R668C<Ɨ>G126D 1502T P574H R792G V5621 D579G G178E I601F Q98R R933G V754M D614G G178R 1618T Q237E R1066H V1153E D836Y G194R 1807M Q237H R1070Q V1240G D924N G194V 1980K Q359R R1070W V1293G D979V G314E 11027T Q1291R R1162L W361R (continuación);[0541] D1152H G463V 11139V R31L R1283M W1098C D1270N G480C 11269N R74Q R1283S W1282R E56K G551D 11366N R74W S13F Y109N E60K G551S K1060T R74W;D1270Nt S341P Y161D E92K G576A L15P R74W;V201Mt S364P Y161S E116K G576A;R668C<Ɨ>L165S R74W;V201M;D1270Nt S492F Y563N E193K G622D L206W R75Q S549N Y1014C E403D G628R L320V R117C S549R Y1032C E474K G970D L346P R117G S589N;[0542] E588V G1061R L453S R117H S737F;[0543] * F508del es una mutaciónCFTRsensible basada en datos clínicos e in vitro.

[0544] Ɨ Mutaciones complejas/compuestas donde un solo alelo de laCFTREl gen tiene múltiples mutaciones; estas existen independientemente de la presencia de mutaciones en el otro alelo.

[0546] [00187] En algunas realizaciones, el método incluye tratar o disminuir la gravedad de la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar a dicho paciente una composición farmacéutica que comprende una composición farmacéutica comprimida. En una realización, se administra una composición farmacéutica en forma de cápsula que comprende una forma de dosificación unitaria de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 12,7 mg de sal de calcio hidratada de vanzacaftor Forma D, aproximadamente 10 mg a aproximadamente 50 mg de tezacaftor amorfo y aproximadamente 15 mg a aproximadamente 150 mg de deutivacaftor amorfo al paciente.

[0548] [00188] En algunas realizaciones, el método incluye tratar o disminuir la gravedad de la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar a dicho paciente una composición farmacéutica comprimida de la invención, es decir, una cápsula o un paquete que contiene una pluralidad de gránulos que comprenden una forma de dosificación unitaria de aproximadamente 4,2 mg de sal de calcio hidratada de vanzacaftor Forma D, de aproximadamente 20 mg de tezacaftor y de aproximadamente 60 mg de deutivacaftor. En algunas realizaciones, el método incluye tratar o disminuir la gravedad de la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar a dicho paciente una composición farmacéutica comprimida de la invención, es decir, una cápsula o un paquete que contiene una pluralidad de gránulos que comprenden una forma de dosificación unitaria de aproximadamente 6,4 mg de sal de calcio hidratada de vanzacaftor Forma D, aproximadamente 24 mg de tezacaftor y aproximadamente 75 mg de deutivacaftor. En algunas realizaciones, el método incluye tratar o disminuir la gravedad de la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar a dicho paciente una composición farmacéutica comprimida de la invención, es decir, una cápsula o un paquete que contiene una pluralidad de gránulos que comprenden una forma de dosificación unitaria de aproximadamente 8,5 mg de sal de calcio hidratada de vanzacaftor Forma D, aproximadamente 32 mg de tezacaftor y aproximadamente 100 mg de deutivacaftor. En algunas realizaciones, el método incluye tratar o disminuir la gravedad de la fibrosis quística en un paciente que comprende: administrar a dicho paciente una composición farmacéutica comprimida de la invención, es decir, una cápsula o un paquete que contiene una pluralidad de gránulos que comprenden una forma de dosificación unitaria de aproximadamente 12,7 mg de sal de calcio hidratada de vanzacaftor Forma D, aproximadamente 48 mg de tezacaftor y aproximadamente 150 mg de deutivacaftor.

[0550] [00189] También se señala que los métodos de administración de la presente invención pueden opcionalmente incluir la administración oral de una composición farmacéutica como se describe aquí en la ausencia de comida o bebida. En una realización de la invención, la administración oral se realiza directamente después, o poco después (por ejemplo, dentro de unos 30 minutos) de que el paciente coma o beba. En otra realización, la administración oral se realiza al menos 1 hora (por ejemplo, al menos 2 horas, al menos 3 horas, al menos 4 horas, al menos 5 horas, al menos 8 horas, al menos 12 horas o al menos 24 horas) después de comer o beber. Por ejemplo, en un caso, el método de administración de una composición farmacéutica incluye administrar por vía oral a un paciente una vez al día, de al menos una cápsula o el contenido de un sobre o una bolsita que contiene varios gránulos, cada uno de los cuales contiene vanzacaftor, tezacaftor y deutivacaftor, uno o más excipientes, un edulcorante, un desintegrante, opcionalmente un agente humectante, un deslizante un lubricante y otro procedimiento terapéutico o médico. La combinación particular de terapias (terapéuticas o procedimientos) a emplear en un régimen de combinación tendrá en cuenta la compatibilidad de los terapéuticos y/o procedimientos deseados y el efecto terapéutico deseado que se desea lograr. También se apreciará que las terapias empleadas pueden lograr un efecto deseado para el mismo trastorno (por ejemplo, un compuesto inventivo puede administrarse simultáneamente con otro agente utilizado para tratar el mismo trastorno), o pueden lograr efectos diferentes (por ejemplo, control de cualesquiera efectos adversos). Como se utiliza aquí, los agentes terapéuticos adicionales que se administran normalmente para tratar o prevenir una enfermedad o afección concreta se conocen como “apropiados para la enfermedad o afección que se está tratando.”

[0551] [00190] En una realización, el agente terapéutico adicional se selecciona entre un agente mucolítico, un broncodilatador, un antibiótico, un agente antiinfeccioso, un agente antiinflamatorio o un agente nutricional.

[0552] [00191] En una realización, el agente adicional es un antibiótico. Entre los antibióticos ejemplares útiles en este caso se incluyen la tobramicina, incluido el polvo inhalable de tobramicina (TIP), la azitromicina, aztreonam, incluida la forma en aerosol de aztreonam, amikacina, incluidas sus formulaciones liposomales, ciprofloxacina, incluidas sus formulaciones adecuadas para la administración por inhalación, levofloxacina, incluidas sus formulaciones en aerosol, y combinaciones de dos antibióticos, por ejemplo, fosfomicina y tobramicina.

[0553] [00192] En otra realización, el agente adicional es un mucolítico. Entre los mucolíticos ejemplares útiles en este caso se incluye Pulmozyme.

[0554] [00193] En otra realización, el agente adicional es un broncodilatador. Los broncodilatadores ejemplares incluyen albuterol, sulfato de metaproterenol, acetato de pirbuterol, salmeterol o sulfato de terbutalina.

[0555] [00194] En otra realización, el agente adicional es eficaz para restaurar el líquido de la superficie de las vías respiratorias pulmonares. Estos agentes mejoran el movimiento de la sal dentro y fuera de las células, lo que permite que la mucosidad de las vías respiratorias pulmonares esté más hidratada y, por lo tanto, se elimine más fácilmente. Entre estos agentes se incluyen, por ejemplo, la solución salina hipertónica, el denufosol tetrasódico ([[(3N,5fi)-5-(4-amino-2-oxopirimidin-1-il)-3- hidroxioxolano-2-il]metoxi-hidroxifosforil][[ [(2fi,3N,4fi,5fi)-5-(2,4-dioxopirimidin-1- il)-3,4-dihidroxioxolan-2-il]metoxi-hidroxifosforil]oxi-hidroxifosforil]hidrogenofosfato), o broncitol (formulación inhalada de manitol).

[0556] [00195] En otra realización, el agente adicional es un agente antiinflamatorio, es decir, un agente que puede reducir la inflamación en los pulmones. Entre los agentes ejemplares útiles en este caso se incluyen el ibuprofeno, el ácido docosahexaenoico (DHA), el sildenafilo, el glutatión inhalado, la pioglitazona, la hidroxicloroquina o la simavastatina.

[0557] [00196] En otra realización, el agente adicional es un modulador CFTR distinto del vanzacaftor, es decir, un agente que tiene el efecto de modular la actividad CFTR. Entre estos agentes se incluyen, por ejemplo, el ataluren “PTC124®”; (; ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]benzoico), el sinapultide, el lancovutide, el depelestat (un inhibidor recombinante humano de la elastasa neutrofílica) y cobiprostona (ácido 7-{(2R,4aR,5R,7aR)-2-[(3S-1,1-difluoro-3-metilpentil]-2-hidroxi-6-oxooctahidrociclopenta[b]pirano-5-il}heptanoico), o ácido (3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico. En otra realización, el agente adicional es el ácido (3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico.

[0558] [00197] En otra realización, el agente adicional es un agente nutricional. Entre estos agentes se incluyen, por ejemplo, la pancrelipasa (sustitución de enzimas pancreáticas), como Pancrease, Pancreacarb , Ultrase o Creon, la liprotamasa (antes Trizytek), Aquadeks o la inhalación de glutatión. En una realización, el agente nutricional adicional es pancrelipasa.

[0559] EJEMPLOS

[0560] [00198] Para que la invención aquí descrita pueda entenderse mejor, se exponen los siguientes ejemplos. Debe entenderse que estos ejemplos tienen únicamente fines ilustrativos y no deben interpretarse como una limitación de la presente invención en modo alguno.

[0561] Abreviaturas

[0562] [00199]

[0563] ACN = acetonitrilo

[0564] AUC = área bajo la curva

[0565] Boc =terc-butoxicarbonilo

[0566] DCM = diclorometano

[0567] DMF = dimetilformamida

[0568] DMSO = dimetilsulfóxido

[0569] ESI = ionización por electrospray

[0570] FTRMN = Resonancia magnética nuclear por transformada de Fourier

[0571] HPLC = Cromatografía líquida de alta resolución

[0572] HPMC = Hidroxipropilmetilcelulosa

[0573] HPMCAS = acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa

[0574] IPA = alcohol isopropílico

[0575] IPAc = acetato de isopropilo

[0576] KF = titulación Karl Fischer

[0577] LC = cromatografía líquida

[0578] LCMS = cromatografía líquida-espectrometría de masas

[0579] MeTHF = 2-metiltetrahidrofurano

[0580] MS = espectrometría de masas

[0581] MTBE = éter metilterc-butílico

[0582] RMN = resonancia magnética nuclear

[0583] pn = número de pieza

[0584] SDD = dispersión secada por pulverización

[0585] SFC = cromatografía en fase supercrítica

[0586] SLS = laurilsulfato de sodio

[0587] THF = tetrahidrofurano

[0588] TLC = cromatografía en capa fina

[0589] UPLC = cromatografía líquida de ultra alto rendimiento

[0590] UV = ultravioleta

[0591] wt% = porcentaje en peso

[0592] Métodos analíticos generales de UP LCIHP LC

[0593] [00200] A menos que se indique lo contrario, los rendimientos de los enantiómeros separados por SFC quiral se expresan como porcentaje del rendimiento teórico de un solo enantiómero del racemato.

[0594] [00201] Método LC A: UPLC analítica de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH Cir (30 x 2,1 mm, partícula de 1,7 µm) fabricada por Waters (pn: 186002349), y un gradiente doble de 1 a 99% de fase móvil B durante 1,2 minutos. Fase móvil A = agua (0,05% ácido trifluoroacético). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035% ácido trifluoroacético). Caudal = 1,5 mL/min, volumen de inyección = 1,5 µL y temperatura de la columna = 60 °C.

[0595] [00202] Método de CL B: UPLC analítica de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH Cir (50 x 2,1 mm, partícula de 1,7 µm) fabricada por Waters (pn: 186002350), y un gradiente doble de 1 a 99% de fase móvil B durante 3,0 minutos. Fase móvil A = agua (0,05% ácido trifluoroacético). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035% ácido trifluoroacético). Caudal = 1,2 mL/min, volumen de inyección = 1,5 µL y temperatura de la columna = 60 °C.

[0596] [00203] Método de CL D: UPLC analítica de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH Cir (50 x 2,1 mm, partícula de 1,7 µm) fabricada por Waters (pn: 186002350), y un gradiente doble de 1 a 99% de fase móvil B durante 5,0 minutos. Fase móvil A = agua (0,05% ácido trifluoroacético). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035% ácido trifluoroacético). Caudal = 1,2 mL/min, volumen de inyección = 1,5 µL y temperatura de la columna = 60 °C.

[0597] [00204] Método de CL F: UPLC analítica de fase inversa utilizando una columna Acquity UPLC BEH Cir (502,1 mm, partícula de 1,7 µm) fabricada por Waters (pn: 186002350), y una ejecución de gradiente dual del 1-99% de la fase móvil B durante 15,0 minutos. Fase móvil A = agua (0,05% ácido trifluoroacético). Fase móvil B = acetonitrilo (0,035% ácido trifluoroacético). Caudal = 1,2 mL/min, volumen de inyección = 1,5 µL y temperatura de la columna = 60 °C.

[0598] [00205] Método de CL Q: Columna Merck Millipore Chromolith SpeedROD C<18>(50 x 4,6 mm) y una ejecución de gradiente dual del 5 - 100% de la fase móvil B durante 12 minutos. Fase móvil A = agua (ácido trifluoroacético al 0,1%). Fase móvil B = acetonitrilo (0,1% de ácido trifluoroacético).

[0599] Ejemplo 1: Síntesis de la sal de calcio hidratada de vanzacaftor Forma D

[0600] Parte A. Síntesis de (14S)-8-bromo-12,12-dimetil-2λ6-tia-3,9,11,18,23- pentaazatetracyclo[17.3.1.111 ,14,05,10]tetracosa-1(23),5,7, 9,19,21-hexaeno-2,2,4-triona

[0601] Paso 1: (E)-(2-oxotetrahidropiran-3-iliden)metanolato (sal de sodio)

[0602] [00206]

[0605]

[0608] [00207] Se equipó un matraz de fondo redondo de 5 l y 3 cuellos con un agitador mecánico, una manta calefactora, un embudo de adición, una sonda/controlador de temperatura J-Kem y una entrada/salida de nitrógeno. El recipiente se cargó bajo una atmósfera de nitrógeno con hidruro de sodio (59,91 g de 60% en peso/peso, 1,498 mol) seguido de heptano (1,5 L) que proporcionó una suspensión gris. Se inició la agitación y se registró la temperatura del recipiente a 19 °C. A continuación, se introdujo alcohol etílico (3,451 g, 74,91 mmol) en el recipiente mediante una jeringa, lo que provocó la evolución de gas. El embudo de adición se cargó con una solución transparente de color amarillo pálido de tetrahidropiran-2-ona (150 g, 1,498 mol) y formiato de etilo (111 g, 1,50 mol). La solución se añadió gota a gota durante 1 hora, lo que provocó la evolución de gas y una desocidación gradual hasta alcanzar los 45 °C. La suspensión blanca espesa resultante se calentó a 65 °C durante 2 h y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla continuó agitándose a temperatura ambiente durante la noche (aproximadamente 10 h). La mezcla de reacción se filtró al vacío a través de un embudo Buchner con frita de vidrio (porosidad media) bajo una corriente de nitrógeno. La torta de filtro se lavó por desplazamiento con heptano (2 x 250 ml) y se extrajo durante unos minutos. La torta ligeramente humedecida con heptano se transfirió a una bandeja de vidrio y se secó en un horno de vacío a 45 °C durante 15 h para obtener un sólido blanco (205 g, 1,36 mol, rendimiento del 91%) como producto deseado, (E)-(2-oxotetrahidropiran-3-ilideno)metanolato (sal de sodio).

[0610] Paso 2: 3-Metilenotetrahidropiran-2-ona

[0612] [00208]

[0615]

[0618] [00209] Se equipó un matraz de fondo redondo de 5 l y 3 cuellos con un agitador mecánico, una manta calefactora, un embudo de adición, una sonda/controlador de temperatura J-Kem y una entrada/salida de nitrógeno. El recipiente se cargó en una atmósfera de nitrógeno con €-(2-oxotetrahidropiran-3- iliden)metanolato (sal sódica) (205 g, 1,366 mol) (205 g, 1,366 mol) y tetrahidrofurano (1640 ml), lo que proporcionó una suspensión blanca. Se inició la agitación y se registró la temperatura del recipiente a 19 °C. A continuación, se cargó el recipiente con paraformaldehído (136,6 g, 4,549 mol) añadido en forma sólida en una sola porción. La suspensión resultante se calentó a 63 °C y se mantuvo la condición durante 15 h. Al calentarse, la mezcla de reacción se volvió ligeramente gelatinosa. La mezcla gelatinosa blanca se concentró a presión reducida para eliminar la mayor parte del tetrahidrofurano. El residuo restante se repartió con acetato de etilo (1000 Ml), cloruro de sodio saturado (500 Ml) e hidrógeno de carbonato de sodio saturado (500 Ml) en un embudo de separación. Se separó la fase orgánica y la fase acuosa residual se extrajo con acetato de etilo (5 X 300 Ml). El compuesto orgánico se secó sobre sulfato de sodio (500 g) y luego se filtró al vacío a través de un embudo Buchner de frita de vidrio con una capa de 20 mm de celita. La torta de filtro se lavó por desplazamiento con acetato de etilo (250 ml). El filtrado claro se concentró a presión reducida para obtener un aceite transparente de color amarillo pálido (135 g) como producto bruto deseado. El material se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice (carga líquida) eluyendo con un gradiente de 100% de hexano a 60% de acetato de etilo en hexano durante 1 h, recogiendo fracciones de 450 ml. El producto se detectó mediante análisis de TLC en gel de sílice eluyendo con hexanos/acetato de etilo 3:1 y se visualizó bajo UV. Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron a presión reducida para proporcionar un aceite claro e incoloro (132 g, 1,18 mol, rendimiento del 72% que contiene un 16% en peso de acetato de etilo residual según RMN) como producto deseado, 3-metilentetrahidropiran-2-ona.<1>H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d<6>) δ 6,18 (q,J= 1,9 Hz, 1H), 5,60 (q,J= 1,9 Hz, 1H), 4,40 – 4,26 (m, 2H), 2,61 (ddt,J= 7,0, 6,3, 2,0 Hz, 2H), 1,90 – 1,75 (m, 2H).

[0620] Paso 3: 3-(2-Metil-2-nitro-propil)tetrahidropiran-2-ona

[0622] [00210]

[0624]

[0626] [00211] Un matraz de fondo redondo de 5000 Ml, de 3 cuellos, se equipó con un agitador mecánico, un baño de enfriamiento utilizado como contención secundaria, una sonda de temperatura J-Kem, un embudo de adición y una entrada/salida de nitrógeno. El recipiente se cargó bajo una atmósfera de nitrógeno con 2-nitropropano (104,9 g, 1,177 mol). Se inició la agitación y se registró la temperatura del recipiente a 19 °C. El recipiente se cargó luego con 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (22,41 g, 147,2 mmol) se añadió neat en una porción, lo que dio como resultado una solución de color amarillo claro. No se observó exotermia. El embudo de adición se cargó con una solución de 3-metilentetrahidropiran-2-ona (110 g, 981,0 mmol) en acetonitrilo (1100 ml), que se añadió gota a gota durante 1 h, lo que dio como resultado una solución clara de color amarillo claro y una exotermia gradual hasta 24 °C. La mezcla de reacción se continuó agitando a temperatura ambiente durante 3,5 h y luego se concentró a presión reducida. El residuo restante se disolvió en diclorometano (1000 Ml) y se repartió con 500 Ml de una mezcla 3:2 de solución de ácido cítrico 1 molar/solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica resultante era una solución azul pálido transparente y la fase acuosa era una solución azul muy pálido ligeramente turbia. Se eliminó el compuesto orgánico y se extrajo el residuo acuoso con diclorometano (300 ml). La fase orgánica combinada se lavó con solución saturada de cloruro de sodio (300 Ml), se secó sobre sulfato de sodio (250 g) y luego se filtró a través de un embudo de Buchner de cristal. El filtrado se concentró a presión reducida hasta un volumen de aproximadamente 200 Ml. La solución de diclorometano clara de color azul pálido se diluyó con éter metilterc-butilo (1500 Ml) y la solución turbia se concentró a presión reducida hasta un volumen de aproximadamente 200 Ml, lo que proporcionó una suspensión. La mezcla se diluyó de nuevo con éter metil-ter-butílico (1500 ml) y se concentró a presión reducida hasta un volumen de aproximadamente 250 ml. La suspensión resultante se dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche (aproximadamente 12 h). El sólido se recogió mediante filtración al vacío en un embudo de Buchner de vidrio esmerilado y la torta de filtro se lavó por desplazamiento con éter metilferbutílico frío (2 x 150 ml) y luego se extrajo durante 30 minutos. El material se secó adicionalmente en un horno de vacío a 45 °C durante 5 h para proporcionar (160 g, 0,795 mol, rendimiento del 81%) de un sólido blanco como el producto deseado, 3-(2-metil-2-nitropropil)tetrahidropiran-2-ona.<1>H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d<6>) δ 4,34 (ddd,J= 11,1, 9,3, 4,3 Hz, IH), 4,20 (dt,J= 11,1, 5,1 Hz, IH), 2,75 – 2,62 (m, IH), 2,56 (dd,J= 14,9, 5,2 Hz, IH), 2,01 – 1,89 (m, 2H), 1,89 – 1,67 (m, 2H), 1,55 (d,J =6.0 Hz, 6H), 1,44 (dddd,J =12,8, 11,5, 8,1, 6,6 Hz, IH).

[0627] Paso 4: Preparación de (S)-3-(2-metil-2-nitropropil)tetrahidro-2H-piran-2-ona

[0628] [00212]

[0631]

[0634] [00213] El racémico 3-(2-metil-2-nitropropil)tetrahidro-2/a-pirano -2-ona se disolvió en 80 g/L ±/- 8 g/L en MeOH/ACN 70/30 v/v (objetivo 80 ±/- 2 g/L) y se separó en Chiralpak AD 20 qm como fase estacionaria utilizando MeOH/ACN 70/30 v/v como fase móvil. (S)-3-(2-metil-2-nitropropil)tetrahidro-2H-pirano-2-ona es el pico 2.

[0635] Recristalización opcional de (S)-3-(2-metil-2-nitropropil)tetrahidro-2H-pirano-2-ona:

[0636] [00214] (S)-3-(2-metil-2-nitropropil)tetrahidro-2H-pirano-2-ona (9,5 kg, 1,0 equiv) se agitó en isopropanol (76 l, 8 vol) y se calentó a ±70 °C para disolver el sólido. A continuación, la mezcla se enfrió a 20 °C durante 4-5 h, se aisló el sólido por filtración y se lavó la torta con isopropanol (4,75 L, 0,5 vol) y se secó. El material se secó al vacío para obtener (S)-3-(2- (metil-2-nitropropil)tetrahidro-2H-piran-2-ona con un rendimiento del 90%.

[0637] Paso 5: Síntesis de (S)-3-(3-hidroxipropil)-5,5-dimetilpirrolidina-2-ona

[0638] [00215]

[0641]

[0643] [00216] Se dejó asentar una suspensión de Raney Nickel 2400 (77% en peso, 2,8 kg) durante 2 días. El líquido en reposo se decantó a los residuos y el catalizador restante se cargó en un reactor con la ayuda de agua (2,6 kg), luego se desgasificó con N<2>. En un segundo reactor, una mezcla de (S)-3-(2-metil-2-nitropropil)tetrahidro-2H-piran-2-ona (13,9 kg) y EtOH (170,8 kg) fue calentado a 30 °C, luego desgasificado con N<2>, luego transferido al reactor que contiene níquel de Raney. El traspaso se completó con la ayuda de un enjuague de EtOH (29,8 kg). La mezcla se purgó tres veces con nitrógeno y tres veces con hidrógeno. El contenido del reactor se calentó a 60-65 °C y se agitó bajo H<2>(4-8 psi) hasta que la reacción se completó (18 h). La mezcla se enfrió a 15-20 °C, luego se purgó con nitrógeno tres veces, luego se filtró a través de una almohadilla de Celite (3,0 kg) humedecida con EtOH (3,2 kg). El reactor y la torta de Celite se lavaron con EtOH (2 x 14,0 kg). El filtrado se destiló hasta un volumen final de aproximadamente 25 L y luego se calentó hasta 45 °C. A continuación, se introdujo MTBE (269,4 kg) manteniendo una temperatura de 48-50 °C y luego se destiló a presión ambiente a 48-55 °C hasta un volumen final de aproximadamente 30 L. Se añadieron secuencialmente otras dos porciones de MTBE (269,4 kg y luego 187,4 kg) y se concentraron hasta un volumen aproximado de 30 L.

[0644] [00217] El contenido del reactor se sembró con (S)-3-(3-hidroxipropil)-5,5-dimetilpirrolidin-2-ona (70,1 g) a 40 °C. La suspensión de cristales germinados se enfrió a 15 °C durante un periodo de 3,5 h, luego se agitó durante 16,5 h entre 12 y 15 °C y, finalmente, se filtró. El reactor y la torta de filtración se lavaron con MTBE frío (-2 a -10 °C) (2 x 10 kg). La torta de filtro se secó hasta alcanzar un peso constante, lo que proporcionó (S)-3-(3-hidroxipropil)-5,5-dimetilpirrolidin-2-ona (10,4 kg; 88%) en forma de sólido cristalino blanco.

[0645] [00218] Recristalización de (S)-3-(3-hidroxipropil)-5,5-dimetilpirrolidin-2-ona: A mezcla de (S)-3-(3-hidroxipentil)-5,5 dimetilpirrolidin-2-ona (10,3 kg) y DCM (28,2 kg) se agitó y se calentó a 25 °C durante 2 h, luego se transfirió a otro reactor a través de un filtro en línea (45 um). El reactor inicial se enjuagó con DCM (6,8 kg) a 21 °C durante 10 minutos y, a continuación, se transfirió al reactor a través del filtro en línea. Se añadió MTBE (38,1 kg) a la solución a 25-30 °C, luego la mezcla se destiló durante un período de 2,5 h a 35-52 °C a presión atmosférica hasta un volumen final de aproximadamente 30 L. Se introdujo MTBE (38,2 kg) en el reactor a 45-50°C. La suspensión resultante se destiló durante un período de 3,25 h a 49-55 °C a presión atmosférica hasta un volumen final de aproximadamente 30 L. El contenido del reactor se enfrió a 21 °C durante un período de 2,5 h y se agitó durante 16 h a 20 °C. La suspensión se filtró. El reactor y la torta de filtro se enjuagaron con MTBE (7,7 kg, 0,0 °C). La torta de filtro se secó durante un período de 2 días. Rendimiento: 9,1 kg (88,3%) de un sólido blanquecino.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,63 (s, 1H), 4,38 (s, 1H), 3,38 (t,J= 6,5 Hz, 2H), 2,37 (qd,J= 9,5, 4,4 Hz, 1H), 2,02 (dd,J= 12,4, 8,6 Hz, 1H), 1,78 - 1,63 (m, 1H), 1,50 - 1,33 (m, 3H), 1,16 (d,J= 17,9 Hz, 7H). ESI-MS m/z calc.171,12593, encontrado 172,0 [M+1]+. GCMS: 100% (AUC). HPLC quiral: 100% (AUC).

[0646] Paso 6: Síntesis de (S)-3-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)propan-1-ol

[0647] [00219]

[0650]

[0652] [00220] Se añadieron lentamente gránulos de LiA1H<4>(332,5 g, 8,760 mol, 1,50 equiv) a un reactor con 2-MeTHF (10,00 L, 10 vol) a 30-40 °C. La mezcla se calentó luego a 75 °C. Se preparó una mezcla de (S)-3-(3-hidroxipropil)-5,5-dimetilpirrolidin-2-ona (1000 g, 5,840 mol, 1,00 equiv) y 2-MeTHF (10,00 L, 10 vol) se preparó en un reactor separado y se calentó a 65 °C, y luego se transfirió cuidadosamente al reactor que contenía la mezcla de LiA1H<4>durante 2 h. La mezcla se agitó a 70 °C hasta que la reacción se completó (18-24 h) y luego se enfrió a 0-10 °C. A continuación, se añadió agua con cuidado (400,0 ml, 1 x LiA1H<4>en peso) mientras se mantenía la temperatura de la mezcla a <30 °C. A continuación, se añadió una solución acuosa de NaOH al 15% (400,0 ml, 1 x LiA1H<4>en peso), seguida de agua (400,0 ml, 1 x LiA1H<4>en peso), manteniendo la temperatura de la mezcla a <30 °C. La mezcla resultante se calentó a 60 °C y se mantuvo a esa temperatura durante al menos 30 minutos. La mezcla se enfrió a 20-30 °C y luego se añadió Celite (200 gramos, 20% en peso). A continuación, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite. El reactor y la torta de filtro se enjuagaron con 2-MeTHF (4,0 L, 4,0 vol). El filtrado se concentró a vacío para obtener el compuesto de pirrolidina (S)-3- (5,5-dimetilpirrolidin-3-il)propan-1-ol (872 g; rendimiento del 94,95%) en forma de aceite transparente.

[0653] [00221]<1>H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d<6>) δ 3,36 (t,J= 6,3 Hz, 3H), 2,95 (dd,J= 10,6, 7,6 Hz, 1H), 2,40 (dd,J= 10,6, 7,7 Hz, 1H), 2,12 - 1,97 (m, 1H), 1,69 (dd,J= 12,1, 8,2 Hz, 1H), 1,47 - 1,25 (m, 5H), 1,08 (s, 3H), 1,02 (s, 3H).

[0654] Paso 7: Síntesis de (S)-6-bromo-2-(4-(3-hidroxipropil)-2,2-dimetilpirrolidin-1-il)acetamida yl)nicotinamida[00222]

[0657]

[0659] [00223] Una mezcla de (S)-3-(5,5-dimetilpirrolidin-3-il)propan-1-ol (2325 g, 14,8 mol) y 6-bromo-2-fluoropiridina-3-carboxamida (3400 g, 15,5 mol) en 2-metiltetrahidrofurano (23 L) se agitó y, a continuación, se añadieron carbonato de potasio (2650 g, 19,2 mol) y agua desionizada (7 L). La mezcla se agitó a ±25 °C hasta que la reacción se completó (≥16 h).

[0660] [00224] Se eliminó la fase acuosa y la fase orgánica superior se lavó con agua (7 l) y cloruro de sodio acuoso al 2% (7 l). La capa orgánica se concentró a presión reducida hasta aproximadamente 19 L. El 2-metiltetrahidrofurano se eliminó de la mezcla mediante dos adiciones y concentraciones secuenciales de acetonitrilo (2 x 20 L), seguidas de destilación. A la solución restante se le añadió acetonitrilo (20 L) y la reacción se calentó a 85 °C durante 2 h y luego se enfrió a 10 °C/h hasta alcanzar los 25 °C. La suspensión se enfrió a 10 °C y se agitó durante 4 h, tras lo cual se filtró. La torta se enjuagó dos veces con acetonitrilo (2 x 3 L) y, a continuación, el sólido se secó al vacío para obtener (S)-6-bromo-2-(4-(3-hidroxipropil)-2,2-dimetilpirrolidin-1- il)nicotinamida como un sólido cristalino blanco (3850 g, rendimiento del 73%).

[0661] [00225]<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) 67,78 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,34 (dd,J= 7,7, 1,0 Hz, 1H), 6,67 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 4,42 (t,J= 5,1 Hz, 1H), 3,39 (q,J= 5,7 Hz, 2H), 3,29 - 3,12 (m, 2H), 2,19 (dt,J= 10,9, 5,8 Hz, 1H), 1,92 (dd,J= 11,9, 5,7 Hz, 1H), 1,53 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,48 — 1,29 (m, 5H).

[0662] Paso 8: Síntesis de (S)-6-bromo-2-(4-(3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propil)-2,2-dimetilpirrolidin-1-il)nicotinamida[00226]

[0665]

[0667] [00227] Una mezcla de (S)-6-bromo-2-(4-(3-hidroxipropil)-2,2-dimetilpirrolidin-1-il)nicotinamida (2,65 kg, 7,4 mol), 2-metiltetrahidrofurano (16 L) y trietilamina (900 g, 8,88 mol) se agitó a 20 °C, luego se añadió cloruro de metanosulfonilo (933 g, 8,14 mol) a lo largo de 2 h. La mezcla se agitó a 20 °C hasta que la reacción se completó (típicamente 16 h). La mezcla resultante se filtró y la torta de filtro se enjuagó conterc-butil metil éter (2 x 4 L). Los filtrados combinados (que contienen el intermediario mesilato) se transfirieron a un reactor y se diluyeron con dimetilsulfóxido (16 L). A la mezcla se añadió ftalimida (1198 g, 8,14 mol). La mezcla se agitó hasta obtener una solución, luego se añadió carbonato de potasio (1023 g, 7,4 mol) y la mezcla se agitó y se calentó a 70 °C hasta que se completó la reacción (2 h). La mezcla se enfrió a 20 °C y se diluyó con 2-metiltetrahidrofurano (16 L), seguido de la adición de agua desionizada (21 L). Las fases se separaron y la fase orgánica superior se lavó con agua desionizada (10 L) y cloruro de sodio acuoso saturado (2 x 1 L). La fase orgánica se diluyó con tolueno (16 L) y se concentró a presión reducida hasta un volumen aproximado de 10 L. El sólido se aisló por filtración y la torta de filtro se lavó con tolueno (2 x 2 L). El sólido resultante se secó para obtener el compuesto (S-6-bromo-2-(4-(3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propil)-2,2-dimetilpirrolidin-1-il)nicotinamida como un sólido blanquecino (3393 g, 6,99 mol, rendimiento del 94%).

[0668] [00228]<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,91 — 7,80 (m, 4H), 7,80 — 7,71 (m, 1H), 7,42 — 7,36 (m, 1H), 7,34 (d,J= 7,7 Hz, 1H), 7,29 — 7,09 (m, 3H), 6,67 (d,J= 7,7 Hz, 1H), 3,59 (t,J= 6,9 Hz, 2H), 3,23 (t,J= 10,4 Hz, 1H), 3,16 (dd,J= 10,2, 7,4 Hz, 1H), 2,30 (s, 2H), 2,28 — 2,13 (m, 1H), 1,90 (dd,J= 12,0, 5,6 Hz, 1H), 1,71 — 1,53 (m, 2H), 1,51 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,47 — 1,23 (m, 3H).

[0669] Paso 9: Síntesis de sulfonato de 6-fluoropiridina-2 y perfluorofenilo

[0670] [00229]

[0673]

[0675] [00230] A una solución de 2,3,4,5,6-pentafluorofenol (33,21 g, 180,4 mmol) en iPrOAc (175 mL) se añadió KHCOS<3>acuoso (aproximadamente 90,30 mL de 20%w/v, 180,4 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. A continuación, se añadió una solución de cloruro de 6-fluoropiridina-2-sulfonilo (35,29 g, 180,4 mmol) en iPrOAc (25 ml), manteniendo la temperatura por debajo de 20 °C. La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 h para completar la reacción. Se eliminó la capa acuosa y se lavó la capa orgánica con agua (50 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>y, a continuación, se concentró mediante evaporación rotatoria para eliminar la mayor parte del disolvente y precipitar un sólido blanco. Se añadió heptano (70 ml) y se agitó la suspensión a temperatura ambiente. El sólido se recogió por filtración, se enjuagó con heptano (30 mL) y se secó al vacío para obtener 58,76 g de sulfonato de 6-fluoropiridina-2 y perfluorofenilo en forma de un sólido blanco. El líquido madre se concentró por evaporación rotativa, luego se añadieron 1 mL (iPrOAc)/20 mL (Heptano) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El sólido resultante se recogió y se secó en un horno al vacío a temperatura ambiente durante toda la noche con una purga de N2, lo que dio como resultado 0,87 g como segunda cosecha. En total, se obtuvieron 59,63 g (rendimiento del 96%) de perfluorofenil 6-fluoropiridina-2-sulfonato.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,46 (q,J= 7,7 Hz, 1H), 8,20 (dd,J= 7,5, 2,0 Hz, 1H), 7,84 (dd,J= 8,3, 2,2 Hz, 1H).<19>F RMN (376 MHz, DMSO-d<6>) δ -64,25 (s, lF), -152,20 — -152,69 (m, 2F), -154,84 (t, I= 23,3 Hz, 2F), -161,00 — -161,74 (m, lF).

[0676] Paso 10: Síntesis de (S)-6-bromo-2-(4-(3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propil)-2,2-dimetilpirrolidin-1-il)-N-((6-fluoropiridin-2-il)sulfonil)nicotinamida

[0678] [00231]

[0681]

[0683] [00232] Se añadió una solución deterc-butóxido de litio (1.905,13 g, 2,20 equiv, 20% en peso/peso en THF) a una mezcla de (S)-6-bromo-2-(4-(3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propil)-2,2- dimetilpirrolidin-1-il)nicotinamida (1050 g, 1,00 equiv) y perfluorofenil 6- fluoropiridina-2-sulfonato (890,93 g, 1,20 equiv.) en 2-MeTHF (10,5 L, 10,0 vol), manteniendo la temperatura interna por debajo de -2 °C. La mezcla se agitó a -10 °C hasta que la reacción se completó (normalmente 0,5 h). Se añadió una solución de HCl acuoso (5,25 L, 5 vol, 1 N) mientras se mantenía la temperatura interna < 20 °C. A continuación, se añadió 2-MeTHF (5,0 L, 5 vol) al reactor a temperatura ambiente y se dejó que las fases se separaran. Se desechó la capa acuosa inferior. La fase orgánica se lavó con agua (5 vol) y luego se concentró a 5 volúmenes al vacío, manteniendo la temperatura por debajo de 50 °C. Se añadió 2-MeTHF (10,0 L, 10 vol) y se volvió a concentrar la mezcla a 5 volúmenes. Se añadió 2-MeTHF (5 vol) y la mezcla heterogénea se calentó a 70 °C con agitación hasta que se produjo la disolución completa. La mezcla se enfrió linealmente a 45 "C durante 6 h y luego se mantuvo a 45 "C durante 6 h. A continuación, la mezcla se enfrió a 25 °C durante 2 h y luego se añadió heptano (10,0 L, 10 vol) a la mezcla durante 3 h. La mezcla se drenó del reactor y los sólidos se aislaron. A continuación, el reactor y la torta de filtro se lavaron dos veces con una mezcla de 2-MeTHF (2,0 l, 2 vol) y heptano (2,0 l, 2 vol). Los sólidos se secaron al vacío a 45 °C para obtener (S-6-bromo-2-(4-(3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propil)-2,2-dimetilpirrolidin-1-il)-X-((6-fluoropiridin-2- il)sulfonil)nicotinamida.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 13,05 (s, 1H), 8,37 (q,J= 7,8 Hz, 1H), 8,11 (dd,J= 7,4, 1,9 Hz, 1H), 7,95 — 7,88 (m, 2H), 7,88 — 7,81 (m, 2H), 7,59 (dd,J= 8,1, 2,4 Hz, 2H), 6,78 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 3,59 (t,J= 6,8 Hz, 2H), 2,45 (dd,J= 8,8, 3,9 Hz, 2H), 2,17 (s, 1H), 1,87 (dd,J= 11,9, 5,5 Hz, 1H), 1,56 (dddd,J= 22,3, 16,7, 8,9, 4,1 Hz, 2H), 1,47 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,35 (t,J= 12,1 Hz, 1H), 1,21 (ddd,J= 13,3, 10,5, 5,4 Hz, 1H), 1,00 (dtd,J= 14,1, 9,4, 5,7 Hz, 1H).

[0685] Paso 11: Síntesis del ácido (S)-2-((3-(1-(6-bromo-3-(((6-fluoropiridin-2-il)sulfonil)carbamoil)piridin-2-il)-5,5-dimetilpirrolidin-3-il)propil)carbamoil)benzoico

[0687] [00233]

[0690]

[0693] [00234] La solución de reacción que contiene (S-6-bromo-2-(4-(3-(1,3-dioxoisoindolin -2-il)propil)-2,2-dimetilpirrolidin-1-il)-N-((6-fluoropiridin-2-il)sulfonil)nicotinamida de la etapa anterior se enfrió y se mantuvo por debajo de 10 °C cuando se añadió una solución de LiOH•H<2>O (284 g, 6,77 mol; 3 equiv) en agua (2,19 L; 2 equiv. volumétricas). La mezcla bifásica se agitó a una temperatura de entre 5 y 15 °C hasta que se completó la reacción (aproximadamente 2 h). Mientras se mantiene la reacción temperatura inferior a 10 °C, se añadió HCl 2 M (5,64 L, 11,3 mol; 5 equiv) gota a gota durante ~ 1 h. El pH de la fase acuosa era de aproximadamente 2. Las fases se separaron y, a continuación, la fase orgánica se concentró hasta un volumen mínimo, eliminando la mayor parte del 2-MeTHF (40 °C/150 - 70 torr). La mezcla de reacción avanzó al siguiente paso sin ningún procesamiento adicional.

[0695] Paso 12: Síntesis de (S)-2-(4-(3-aminopropil)-2,2-dimetilpirrolidin-1-il)-6-bromo-N-((6-fluoropiridin-2-il)sulfonil)nicotinamida

[0696] [00235]

[0699]

[0702] [00236] El concentrado que contiene ácido (S)-2-((3-(1-(6-bromo-3-(((6-fluoropiridin-2- il)sulfonil)carbamoil)piridin-2-il)-5,5-dimetilpirrolidin-3-il)propil)carbamoil)benzoico de la etapa anterior se diluyó con CH<3>CN (6,56 L; 6 equivalentes volumétricos) y agua (3,83 L; 2 equivalentes volumétricos), a continuación, se añadió ácido oxálico (508 g, 5,64 mol; 2,5 equiv) y la solución resultante se calentó a 60 °C hasta que la reacción se completó (aproximadamente al menos 4 h). La solución se enfrió a 0 - 10 °C y, a continuación, se añadió gota a gota una solución de K<2>CO<3>(2,18 kg, 15,8 mol; 7 equiv) en agua (3,83 L; 3,5 equivalentes volumétricos), manteniendo la temperatura de reacción por debajo de 10 °C. El sólido se recogió por filtración. La torta de filtro húmeda se lavó consecutivamente con agua (2 x 2,2 L; 2 equivalentes volumétricos) y luegoi-PrOH (2 x 600 mL; 0,5 equivalentes volumétricos), secado al aire con succión y secado al vacío (50 °C/30 torr) para obtener (S)-2-(4-(3-aminopropil)-2,2- dimetilpirrolidin-1-il)-6-bromo-N-((6-fluoropiridin-2-il)sulfonil)nicotinamida (959 g; 83% para 3 pasos; >98% AUC) como un polvo fino y blanco.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,09 (q,J= 7,9 Hz, 1H), 7,83 (dd,J= 7,5, 2,2 Hz, 1H), 7,67 (s, 3H), 7,39 (d, = 7,6 Hz, 1H), 7,23 (dd,J= 8,2, 2,4 Hz, 1H), 6,58 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 3,20 – 2,99 (m, 2H), 2,81 (td,J= 7,2, 4,7 Hz, 2H), 2.08 (dh,J= 15.3, 7,0 Hz, 1H), 1,84 (dd,J= 11,8, 5,7 Hz, 1H), , (q,J= 7,6 Hz, 2H), 1,48 (s,3H), 1,47 (s, 3H), 1,37 (t,J= 11,9 Hz, 1H), 1,26 (ddd,J= 29,1, 13,8, 7,4 Hz, 2H).

[0704] Paso 13: Síntesis de (14S)-8-bromo-12,12-dimetil-2λ6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14,05,10]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaeno-2,2,4-triona

[0706] [00237]

[0709]

[0712] [00238] Una mezcla de (S)-2-(4-(3-aminopropil)-2,2-dimetilpirrolidin-1-il)-6-bromo-N-((6-fluoropiridin-2-il)sulfonil)nicotinamida (950 g, 1,85 mol) y Na<2>CO<3>(392 g, 3,69 mol; 2 equiv) en DMSO (7,60 L; 8 equiv volumétricos) se calentó a 85 °C hasta que se completó la reacción (~6 h). La suspensión se enfrió a <15 °C y se diluyó con MeTHF (19,0 L; 20 equivalentes volumétricos). Se añadió agua (13,3 L) lentamente mientras se mantenía la temperatura de reacción <15 °C. Mientras se mantiene la temperatura de reacción de <15 °C, se añade HC12 M (4,62 L, 9,24 mol; 5 equiv) se añadió (pH ~2). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó dos veces con agua (9.50 L; 10 equivalentes volumétricos) que contenía NaC1 (190 g; 2% en peso). La fase orgánica se concentró hasta un volumen mínimo (45 °C/180 torr) y se lavó con i-PrOAc (2-3 x 500 mL) para eliminar el MeTHF. El concentrado se volvió a llenar con i-PrOAc (3.800 L; 4 equivalentes volumétricos) y se agitó a 45 °C hasta que ocurrió la cristalización. (La mezcla puede inocularse con (14S-8-bromo-12,12-dimetil-2λ<6>-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.1<11,14>.0<5 ,10>]tetracosa-1(23),5,7, 9,19,21-hexaeno-2,2,4-triona si es necesario). La suspensión se dejó envejecer con agitación durante al menos 30 minutos y luego se dejó enfriar a 20 °C. Después de envejecer a 20 °C durante al menos 2 h, el sólido se recogió por filtración. La torta de filtro se lavó coni-PrOAc/MTBE (500 ml) en proporción 1:1, se secó al aire con succión y se secó al vacío (40 - 55 °C/<100 torr/purga de N<2>) para obtener (14S-8-bromo-12,12-dimetil-2λ6-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.1<11,14>.0<5,10>]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaeno-2,2,4-trione •0.8i-PrOAc (830 g; rendimiento del 78% corregido para el solvato de i-PrOAc) en forma de polvo blanco con un ligero tinte amarillo.

[0714] [00239] Se obtuvo una segunda cosecha concentrando el filtrado hasta un volumen total de ~400 ml. La mezcla se sembró y se envejeció a 15 - 20 °C. El sólido se recogió mediante filtración. La torta del filtro se lavó sucesivamente con 1:1i-PrOAc/MTBE (200 ml) y MTBE (100 ml), se secó al aire con succión y se secó al vacío (55 °C/<100 torr/purga de N<2>) para obtener (14S-8-bromo-12,12-dimetil-2λ<6>-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.1<11,14>.0<5,10>]tetracosa-1(23),5,7,9,19,21-hexaeno-2,2,4-triona•0,67i-PrOAc (113 g; rendimiento corregido del 11%) como un sólido amarillo pálido.<1>H RMN (400 MHz, cloroformo-d) δ 9,13 (s, 1H), 7,66 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 7,54 (dd,J= 8,4, 7,3 Hz, 1H), 7,43 (d,J= 7,3 Hz, 1H), 6,79 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 6,56 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 4,99 (hept,J= 6,3 Hz, 1H), 4,57 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 4,02 - 3,85 (m, 1H), 3,27 - 3,09 (m, 2H), 2,96 (t,J= 10,2 Hz, 1H), 2,35 (p,J= 9,5 Hz, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,95 (dd,J= 12,1, 6,7 Hz, 1H), 1,72 - 1,59 (m, 6H), 1,58 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,43 (d,J= 40,1 Hz, 1H), 1,23 (d,J= 6,3 Hz, 5H).

[0715] Parte B. Síntesis de vanzacaftor en forma libre A

[0716] [00240] Se equipó un reactor con un agitador superior, un condensador de reflujo, una línea de burbujeo de N<2>y una salida, y una sonda de temperatura. Una mezcla de (14a-8-bromo-12,12-dimetil-2λ<6>-tia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.1<11>,<14>.0<5,10>]tetracosa-1(23),5,7, 9,19,21-hexaeno-2,2,4-triona (120 g al 86% p/p con IPAc [103,2 g (14a-8-bromo-12,12-dimetil-2λ<6>-tia- 3,9, 11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.1<11>,<14>.0<5,10>]tetracosa-1(23),5,7, 9,19,21-hexaeno-2,2,4-triona], 0,21 mol, 1 equiv), 3-(2-(dispiro[2.0.2<4>.1<3>]heptan-7-il)etoxi)-1H-pirazol (42,6 g, 0,21 mol, 1 equiv), K2CO3 de malla 325 (63,4 g, 0,46 mol, 2,2 equiv), CuI (3,3 g, 17,2 mmol, 0,083 equiv) y BuOAc (740 ml) se introdujeron en un reactor. La mezcla se agitó a temperatura ambiente. A continuación, se introdujeron DMF (300 ml, 2,9 vol) y N,N-dimetilciclohexano-1,2-diamina (14,6 g o 16,2 ml, 0,1 mol, 0,49 equiv) en el reactor y la mezcla se purgó con tres ciclos de N<2>/vacío/N<2>. A continuación, la mezcla se calentó a 120 °C durante 4 h y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota ácido oxálico acuoso al 10% p/v (860 mL, 0,96 mol, 4,6 equiv) y la mezcla se agitó durante al menos 1 h. A continuación, se filtró la mezcla para eliminar los sólidos en suspensión. Los sólidos eliminados se lavaron con (2 x 120 mL). Las capas del filtrado se separaron. La capa orgánica se lavó con citrato de trisodio acuoso al 8% p/v (600 mL). Se añadió salmuera según fuera necesario para facilitar la separación de fases. La capa orgánica se lavó con agua/salmuera en una proporción v/v de 1:1 (400 mL). La capa orgánica se filtró a través de una almohadilla de Celite. La almohadilla del filtro se lavó con IPAc (150 ml). El filtrado se concentró, luego se añadieron 800 ml de 1-PrOH (7,8 vol) y se concentró la mezcla. Este paso se repitió una vez más. Se añadió tolueno (800 mL) y la mezcla se concentró. Este paso se repitió una vez más para obtener una pasta espesa. La mezcla bruta se concentró hasta alcanzar un volumen de 300 ml (2,9 vol) de tolueno. Después de agitar la suspensión durante la noche, el sólido se recogió por filtración y se lavó el sólido con tolueno (2 x 100 mL, 0,97 vol). El sólido se secó al vacío con purga de nitrógeno a 50 °C hasta que la pérdida por secado no fue superior al 1,0%, obteniéndose vanzacaftor como un sólido blanco/blanquecino (107,0 g, 83%, pureza HPLC del 94,5% (AUC).

[0717] [00241] Recristalización: vanzacaftor forma A [22,2 g, 94,6% (AUC) de vanzacaftor forma A se suspendió en tolueno (440 ml, 20 vol basado en vanzacaftor forma A) y la mezcla se calentó a reflujo. Después de mantenerlo a reflujo durante 2 h, se dejó enfriar la mezcla a temperatura ambiente durante 8 h. Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, se recogió el sólido mediante filtración y se lavó con tolueno (40 ml, 1,8 vol). El sólido se secó al vacío con purga de nitrógeno a 50 °C hasta que la pérdida por secado no fue superior al 1,0%, obteniéndose vanzacaftor Forma A como un sólido blanco/blanquecino (18,8 g, 84%, 96,8% (AUC) de pureza por HPLC).

[0718] [00242] Segunda recristalización: la Forma A de vanzacaftor [17,5 g, 97,0% (AUC) de Forma A de vanzacaftor] se suspendió en tolueno (350 mL, 20 vol basados en la Forma A de vanzacaftor) y la mezcla se calentó a reflujo. Después de mantener la mezcla a reflujo durante al menos 2 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente durante 8 horas. Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, el sólido se recogió por filtración lavando el sólido con tolueno (40 mL, 1.8 vol). El sólido se secó al vacío con purga de nitrógeno a 50 °C hasta que la pérdida por secado no fue superior al 1,0%, lo que dio como resultado vanzacaftor forma A (forma libre) como un sólido blanco/blanquecino (15,7 g, 89%, 98,4% (AUC) de pureza por HPLC).

[0719] Parte C. Síntesis de la sal cálcica hidratada de vanzacaftor Forma A

[0720] [00243] La sal de calcio hidratada de vanzacaftor, forma A, se preparó cargando 0,2 mmol de vanzacaftor libre, forma A, y 0,1 mmol de polvo seco de Ca(OMe)2 con IPA a ~45 mg/ml, añadiendo un 10% de agua y calentando a 70 °C. Inicialmente, todos los sólidos se disolvieron. Después de 5 minutos, se precipitó un sólido blanco. La suspensión resultante se agitó durante 4 d a temperatura ambiente. El sólido se aisló como sal cálcica hidratada de vanzacaftor forma A, mediante filtración al vacío y se secó al vacío a 40 °C durante toda la noche (rendimiento de aislamiento del ~78%).

[0721] [00244] Un método alternativo para preparar la sal de calcio hidratada de vanzacaftor, forma A, utilizó 10 g de vanzacaftor libre, forma A, cargado con 63 ml de IPA y 7 ml de agua. La suspensión se calentó a 55-65 °C. La mezcla se cargó con 1,1 equiv de NaOH. La mezcla se agitó hasta que la solución se volvió homogénea. A continuación, la solución se enfrió a 25 °C y se inoculó con 0,1 g de sal sódica hidratada de vanzacaftor forma A. La suspensión se agitó durante 18 h. A continuación, la solución se calentó a 45 °C. La suspensión se inoculó con 0,1 g de sal cálcica hidratada de vanzacaftor, forma A. Se añadió una solución de 0,55 equivalentes de CaCl2, 9 ml de IPA y 1 ml de agua durante un periodo de 5 horas. La suspensión resultante se agitó durante 2 h. La suspensión se enfrió a 20 °C durante un periodo de tiempo de 5 horas. Los sólidos resultantes se recogieron mediante filtración al vacío y la torta húmeda resultante se lavó con 50 ml de agua. La torta húmeda lavada se dejó secar al aire durante 1 h. La torta húmeda secada al aire se transfirió a un horno de vacío a 45 °C con una ligera purga de nitrógeno durante 20 h para obtener sal de calcio hidratada cristalina de vanzacaftor, forma A (8,5 g, rendimiento aislado del 82%).

[0722] Parte D. Síntesis de la sal cálcica hidratada de vanzacaftor Forma D

[0723] [00245] Se cargaron aproximadamente 25 mg de sal de calcio hidratada de vanzacaftor forma A, con 0,5 ml de EtOH:agua 67:33 peso/peso. La suspensión se calentó a 65 °C durante 8 d. El sólido resultante recogido por filtración al vacío era sal de calcio hidratada de vanzacaftor Forma D.

[0724] [00246] Alternativamente, se preparó sal de calcio hidratada de vanzacaftor Forma D a partir de 89 g de hidrato de sodio de vanzacaftor Forma A cargado con 1080 ml de IPA y 120 ml de agua. La suspensión se calentó a 55-65 °C. La pasta se cargó con 18 g de la sal de calcio hidratada de vanzacaftor Forma D. La suspensión se molió en húmedo como una solución de 0,55 equivalentes de CaC12, 81 ml de IPA y 9 ml de agua que se añadieron durante un periodo de tiempo de 5 horas. Se dejó funcionar el molino húmedo hasta que la difracción de rayos X del polvo confirmó que toda la suspensión era sal cálcica hidratada de vanzacaftor, Forma D. Los sólidos resultantes se recogieron mediante filtración al vacío y la torta húmeda se lavó con 350 ml de agua. La torta húmeda lavada se dejó secar al aire durante 1 h. La torta húmeda secada al aire se transfirió a un horno de vacío a 45 °C con una ligera purga de nitrógeno durante 20 h para obtener sal de calcio cristalina hidratada de vanzacaftor Forma D (83,15 g, rendimiento aislado del 90,6%).

[0725] Ejemplo 2: Síntesis de (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida (tezacaftor)

[0726] [00247] La síntesis del tezacaftor se describe en la publicación de patente estadounidense US 2009/0131492. La producción de dispersiones sólidas de tezacaftor se describe en las publicaciones internacionales de patentes WO 2011/119984 y WO 2015/160787.

[0729]

[0732] Paso 1: (R)-bencil 2-(1-((2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-il)metil)-6-fluoro-5-nitro-1H-indol- 2-il)-2-metilpropanoato y ((S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-il)metil2-(1-(((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-il)metil)-6-fluoro-5-nitro-1H-indol-2-il)-2-metilpropanoato

[0733] [00248] Se añadió carbonato de cesio (8,23 g, 25,3 mmol) a una mezcla de bencil 2-(6-fluoro-5-nitro-1H-indol-2-il)-2-metilpropanoato (3,0 g, 8,4 mmol) y (S)-(2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-il)metil 4-metilbencenosulfonato (7,23 g, 25,3 mmol) en DMF (N,N-dimetilformamida) (17 ml). La reacción se agitó a 80 °C durante 46 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se repartió luego entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas combinadas de acetato de etilo se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron. El producto bruto, un aceite marrón viscoso que contiene ambos productos mencionados anteriormente, se llevó directamente al siguiente paso sin purificación adicional. (R)-Bencil 2-(1-((2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-il)metil)-6-fluoro-5-nitro-1H-indol-2-il)-2-metilpropanoato, ESI-MSm/zcalc. 470,2, encontrado 471,5 (M+1)<+>. Tiempo de retención 2,20 minutos. ((S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-il)metil 2-(1-(((R)-2,2-dimetil-1,3- dioxolano-4-il)metil)-6-fluoro-5-nitro-1H-indol-2-il)-2-metilpropanoato, ESI-MSm/zcalc.494,5, encontrado 495,7 (M+1)<+>. Tiempo de retención 2,01 minutos.

[0734] Paso 2: (R)-2-(1-((2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-il)metil)-6-fluoro-5-nitro-1H-indol-2-il)-2-metilpropan-1-ol[00249] La mezcla de reacción bruta obtenida en el paso l se disolvió en THF (42 ml) y se enfrió en un baño de agua con hielo. Se añadió gota a gota LiA1H<4>(16,8 ml de solución 1 M, 16,8 mmol). Después de completar la adición, la mezcla se agitó durante 5 minutos adicionales. La reacción se detuvo añadiendo agua (1 mL), solución de NaOH al 15% (1 mL) y luego agua (3 mL). La mezcla se filtró sobre Celite y los sólidos se lavaron con THF y acetato de etilo. El filtrado se concentró y purificó mediante cromatografía en columna (30-60% de acetato de etilo-hexanos) para obtener (R)-2-(1-((2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-il)metil)-6-fluoro-5-nitro -1H-indol-2-il)-2-metilpropan-1-ol como un aceite marrón (2,68 g, 87% en 2 pasos). ESI-MSm/zcalc.366.4, encontrado 367.3 (M±1)<+>Tiempo de retención 1,68 minutos.

[0735] <1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,34 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 7,65 (d,J= 13,4 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,94 (t,J= 5,4 Hz, 1H), 4,64 - 4,60 (m, 1H), 4,52 - 4,42 (m, 2H), 4,16 - 4,14 (m, 1H), 3,76 - 3,74 (m, 1H), 3,63 - 3,53 (m, 2H), 1,42 (s, 3H), 1,38 - 1,36 (m, 6H) y 1,19 (s, 3H) ppm. (DMSO es dimetilsulfóxido).

[0736] Paso 3: (R)-2-(5-amino-1-((2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-il)metil)-6-fluoro-1H-indol-2-il) - 2-metilpropan-1-ol[00250] (R)-2-(1-((2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-il)metil)-6-fluoro-5-nitro-1H-indol-2- il)-2-metilpropan-1-ol (2,5 g, 6,82 mmol) se disolvió en etanol (70 ml) y la reacción se lavó con N<2>. Luego se añadió Pd-C (250 mg, 5% en peso). La reacción se purgó con nitrógeno de nuevo y luego se agitó bajo H<2>(atm). Después de 2,5 horas, solo se observó una conversión parcial al producto mediante LCMS. La reacción se filtró a través de Celite y se concentró. El residuo se sometió de nuevo a las condiciones anteriores. Después de 2 horas, la LCMS indicó una conversión completa al producto. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró para obtener el producto (1,82 g, 79%). ESI-MSm/zcalc. 336.2, se encontró 337.5 (M+1)<+.>Tiempo de retención 0,86 minutos.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,17 (d,J= 12,6 Hz, 1H), 6,76 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 6,03 (s, 1H), 4,79 - 4,76 (m, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,37 -4,31 (m, 3H), 4,06 (dd,J= 6,1, 8,3 Hz, 1H), 3,70 - 3,67 (m, 1H), 3,55 - 3,52 (m, 2H), 1,41 (s, 3H), 1,32 (s, 6H) y 1,21 (s, 3H) ppm.

[0737] Paso 4: (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5- il)ciclopropanocarboxamida

[0738] [00251] Se añadieron 3 gotas de DMF a una mezcla agitada de ácido 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxílico (1,87 g, 7,7 mmol) y cloruro de tionilo (1,30 ml, 17,9 mmol). Después de 1 hora, se había formado una solución clara. La solución se concentró al vacío y luego se añadió tolueno (3 mL) y la mezcla se concentró de nuevo. El paso de tolueno se repitió una vez más y el residuo se colocó al vacío alto durante 10 minutos. A continuación, el cloruro de ácido se disolvió en diclorometano (10 ml) y se añadió a una mezcla de (R)-2-(5-amino-1-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-6-fluoro-1H-indol-2-il)-2-metilpropan-1-ol (1,8 g, 5,4 mmol) y trietilamina (2,24 ml, 16,1 mmol) en diclorometano (45 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se lavó con una solución de 1N HCl, una solución saturada de NaHCO<3>y salmuera, se secó sobre MgSO<4>y se concentró para obtener el producto (3 g, 100%). ESI-MSm/zcalc.560.6, encontrado 561.7 (M±1)<+>. Tiempo de retención 2,05 minutos.

[0739] <1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8.31 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.42 - 7.40 (m, 2H), 7.34 - 7.30 (m, 3H), 6,24 (s, 1H), 4,51 - 4,48 (m, 1H), 4,39 - 4,34 (m, 2H), 4,08 (dd,J= 6,0, 8,3 Hz, 1H), 3,69 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 3,58 - 3,51 (m, 2H), 1,48 -1,45 (m, 2H), 1,39 (s, 3H), 1,34 - 1,33 (m, 6H), 1,18 (s, 3H) y 1,14 - 1,12 (m, 2H) ppm.

[0740] Paso 5: (R)-1- (2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxietil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida (tezacaftor)

[0741] [00252] (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida (3,0 g, 5,4 mmol) se disolvió en metanol (52 ml). Se añadió agua (5,2 mL) seguida de p-TsOH.H<2>O (hidrato de ácido p-toluenosulfónico) (204 mg, 1,1 mmol). La reacción se calentó a 80 °C durante 45 minutos. La solución se concentró y luego se repartió entre acetato de etilo y solución saturada de NaHCO<3>. La capa de acetato de etilo se secó sobre MgSO<4>y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (50-100% de acetato de etilo - hexanos) para obtener el producto. (1,3 g, 47%, ee >98% por SFC). ESI-MSm/zcalc.520,5, encontrado 521,7 (M±1)<+>. Tiempo de retención 1,69 minutos.1H RMN ( (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,31 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,42 - 7,38 (m, 2H), 7,33 - 7,30 (m, 2H), 6,22 (s, 1H), 5,01 (d,J= 5,2 Hz, 1H), 4,90 (t,J= 5,5 Hz, 1H), 4,75 (t,J= 5,8 Hz, 1H), 4,40 (dd,J= 2,6, 15,1 Hz, 1H), 4,10 (dd,J= 8,7, 15,1 Hz, 1H), 3,90 (s, 1H), 3,65 - 3,54 (m, 2H), 3,48 - 3,33 (m, 2H), 1,48 - 1,45 (m, 2H), 1,35 (s, 3H), 1,32 (s, 3H) y 1,14 - 1,11 (m, 2H) ppm.

[0742] Ejemplo 3: Preparación de una dispersión sólida de tezacaftor amorfo

[0743] [00253] Se formuló un sistema solvente de DCM y MeOH según la proporción 80% en peso de DCM / 20% en peso de MeOH, en un recipiente de tamaño adecuado, equipado con un agitador magnético y una placa agitadora. A este sistema disolvente se añadieron polímero de hipromelosa (HPMC, grado E15) y tezacaftor en una proporción de 20% en peso de hipromelosa / 80% en peso de tezacaftor. La mezcla resultante contenía un 12,5% en peso de sólidos. Las cantidades reales de ingredientes y disolventes utilizados para generar esta mezcla se indican en la tabla siguiente:

[0744] Ingredientes de dispersión en aerosol sólida para tezacaftor amorfo:

[0745] [00254]

[0748]

[0749] [00255] La mezcla se agitó hasta que quedó prácticamente homogénea y todos los componentes se disolvieron prácticamente por completo.

[0750] [00256] Un secador por aspersión, secador por aspersión Anhydro MS-35, equipado con dos boquillas de fluido de 0,8 mm (Serie Schlick 970/0 S4), se utilizó en modo de secado por pulverización normal, siguiendo los parámetros del proceso de pulverización en seco que se indican en la tabla siguiente.

[0751] Parámetros de procesamiento para generar dispersión en aerosol sólida de tezacaftor amorfo:

[0752] [00257]

[0755]

[0757] [00258] Un ciclón de alta eficiencia separó el producto húmedo del gas de pulverización y los vapores de disolvente. El producto húmedo se transfirió a bandejas y se colocó en un secador al vacío para secarse para reducir los disolventes residuales a un nivel de menos de aproximadamente 3000 ppm de MeOH y menos de 600 ppm de DCM y para generar una dispersión seca de tezacaftor amorfo, que contiene <0,02% de MeOH y <0,06% DCM.

[0758] Ejemplo 4: Síntesis de N-(2-(terc-butil)-5-hidroxi-4-(2-(metil-d3)propan-2-il-1,1,1,3,3,3-d6)fenil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxamida (Deutivacaftor)

[0759] [00259] La síntesis del deutivacaftor se describe en la publicación PCT n.º WO2019/109021 y en la patente estadounidense 9.512.079.

[0760] Síntesis de deutivacaftor

[0761] [00260]

[0764]

[0767] Procedimiento para la síntesis de 4-(terc-butil)fen-2,6-d2-ol-d

[0768] [00261]

[0771]

[0773] [00262] En un matraz de fondo redondo de 5 L equipado con un agitador superior se introdujeron 4-terc-butilfenol (14 503,2 g), K<2>CO<3>(46,3 g), D<2>O (1949 g, 1761 ml, 3,5 vol) y MeOD (409 g, 503 ml, 1,0 vol). La mezcla se calentó a reflujo en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó envejecer a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se tomó una muestra para determinar la conversión (incorporación de ¾D). La reacción se enfrió a 5 °C y se añadió una solución de DCI al 35% (90 g, 71,2 ml). La mezcla de reacción se dejó envejecer a 5 °C durante 2 horas. La suspensión resultante se filtró y la torta se lavó con D<2>O (836 g, 755 ml, 1,5 vol). Este proceso se repitió hasta alcanzar el porcentaje de incorporación de D deseado (normalmente se requieren dos intercambios). La torta húmeda se seca en un horno de vacío con purga de nitrógeno a 40 °C hasta obtener un peso constante. El rendimiento de 4-(terc-butil)fen-2,6-d<2>-ol-d (19) es de 506 g de un sólido blanco (98%) con una pureza del 99,6% y una incorporación de %D del 99,3%.

[0774] Procedimiento para la síntesis de 4-(terc-butil)-2-(2-(metil-d3)propan-2-il-1,1,1,3,3,3-d6) fen-6-d-ol-d y 4-(terc-butil)-2,6-bis(2-( metil-d3)propan-2-il-1,1, 1,3,3,3-d6)fenol-d

[0777]

[0779] [00264] Se disolvió 4-(terc-butil)fen-2,6-d2-ol-d (1018 g, 0,66 mol, 1,0 equiv.) en DCM (400 ml) en un reactor de 2 l. Se disolvió t-butanol-d10 (43,0 g, 0,5 l mol, 0,77 equiv.) en DCM (100 ml) en un matraz de 250 ml. La solución de tercbutanol-d6 se introdujo en el reactor de 2 l a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a -5 °C. Se introdujo gota a gota D2SO-1 (51,1 g, 0,5 l mol, 0,77 equiv.) mediante un embudo de adición, manteniendo una temperatura de entre -4 y -2 °C. La mezcla de reacción se agitó a -2 °C durante 3-4 horas. Una vez completada la conversión, la reacción se detuvo añadiendo agua (28 ml) y se calentó a 18-20 °C. La capa acuosa inferior se drenó y se desechó. La capa de DCM se trató con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (aproximadamente 200 ml), ajustando el pH a 6-8. Se añadió a la mezcla una solución de NaCl (saturada) (400 ml). La solución resultante se agitó durante 5 minutos y se dejó reposar durante 5 minutos. La capa inferior de DCM se drenó en un matraz de 1 L. La capa acuosa se desechó. La solución de DCM se concentró hasta un volumen mínimo y se añadió n-heptano (200 ml). La solución se concentró hasta un volumen mínimo y se añadió n-heptano hasta un volumen final de 800 ml. Se añadieron 600 ml (6 vol) de solución de NaOH 0,5 N al reactor y la mezcla resultante se agitó durante 5 minutos y se dejó reposar durante al menos 5 minutos. Se drenó y se desechó la capa acuosa. Se introdujeron 300 ml (3 vol) de solución de NaOH 1,0 N en el reactor y la mezcla resultante se agitó durante 5 minutos y se dejó reposar durante al menos 5 minutos. Se drenó y se desechó la capa acuosa. Se introdujeron 300 ml (3 vol) de solución de NaOH 1,0 N en el reactor y la mezcla resultante se agitó durante 5 minutos y se dejó reposar durante al menos 5 minutos. Se drenó y se desechó la capa acuosa. La solución de n-heptano restante se concentró hasta secarse para obtener el producto deseado,4-(terc-butil)-2-(2-(metil-d<3>)propan-2-il-1,1,1, 3,3,3-d<6>)fen-6-d-ol-d (18) en forma de aceite transparente, 104,5 g, que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.

[0780] Procedimiento para la síntesis de 2-bromo-4-(terc-butil)-6-(2-(metil-d3)propan-2-il-1,1,1,3,3,3-d6)fenol[00265]

[0783]

[0785] [00266] 4-(terc-butil)-2-(2-(metil-d3)propan-2-il-l, l, l,3,3,3-d6)fen-6-d-ol-d(l00 g, 0,462 mol, 1,0 equiv.) se disolvió en DCM (800 ml, 7 vol) en un reactor de 2 l y se agitó la solución. El lote se enfrió a 0 ± 3 °C. Al lote se le añadió porciones deN-bromosuccinimida (84,4 g, 0,462 mol, 1.0 equiv) durante 30 minutos. El lote se agitó a 0 ± 2 °C durante al menos 30 minutos. A continuación, el lote se calentó a 20 ± 2 °C durante un periodo de 2 horas y se agitó a 20 ± 2 °C durante al menos 12 horas. Una vez completada la conversión, se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO<3>(500 ml, 0,5 vol) y se agitó el lote durante al menos 10 minutos. Se detuvo la agitación para permitir que las fases se separaran durante al menos 5 minutos y se drenó la capa de DCM, seguido de la eliminación de la capa acuosa. La capa de DCM se volvió a cargar en el recipiente. Al lote se le añadió una solución saturada de bicarbonato sódico NaHCO<3>(500 ml, 5 vol) y se agitó el lote durante al menos 10 minutos. Se detuvo la agitación para permitir que las fases se separaran durante al menos 5 minutos y se drenó la capa de DCM, seguido de la eliminación de la capa acuosa. La capa de DCM se volvió a introducir en el recipiente y se diluyó con DCM adicional (300 ml, 3 vol). El lote se destiló (eliminación de 300 ml) y se comprobó con KF para lograr la sequedad. La solución amarilla clara resultante de l 7 se llevó al siguiente paso sin purificación adicional.

[0786] Procedimiento para la síntesis de 2-bromo-4-(terc-butil)-6-(2-(metil-d3)propan-2-il)fenol:yl-1,1,1,3,3,3-d) fenil metilo carbonato

[0787] [00267]

[0790]

[0791] [00268] Se introdujo en un reactor limpio la solución de DCM de 4-(terc-butil)-2-(2-(metil-d<3>)propan-2-il-1,1,1,3,3,3-dG)fen-6-d-ol-d (136 g, 0,462 mol, 10 equiv.) y, a continuación, se añadió DCM adicional (130 ml, 1 vol), y se agitó esta solución. Se cargó en el lote 4-(dimetilamino)piridina (2,8 g, 0,023 mol, 0,05 equiv) y trietilamina (701 g, 0,693 mol, 1,5 equiv). La cubeta se enfrió a 0 ± 3 °C. Se añadió gota a gota cloroformiato de metilo (48,0 g, 0,508 mol, 1,1 equiv) durante 40 minutos, manteniendo la temperatura del lote por debajo de 5°C.La cubeta se agitó a 3 ± 2 °C durante al menos 30 minutos y, a continuación, se calentó a 20 ± 2 °C durante un periodo de 1 hora. Una vez completada la conversión, se añadió 1 N HCl (400 ml, 3 vol). La mezcla se agitó durante al menos 10 minutos y, a continuación, se dejó que las capas se separaran durante al menos 5 minutos. Se drenó la capa orgánica inferior, seguida de la capa acuosa (1.ª capa acuosa). La capa orgánica se volvió a cargarwel reactor, junto con una solución de 1 N HC1 (400 ml, 3 vol). El lote se agitó durante al menos 10 minutos y, a continuación, se dejó que las capas se separaran durante al menos 5 minutos. Se drenó la capa orgánica inferior. Se cargó la primera capa acuosa en el reactor, junto con DCM (300 ml, 2,2 vol). Se agitó el lote durante al menos 10 minutos y, a continuación, se dejó que las capas se separaran durante al menos 5 minutos. Se drenó la capa orgánica inferior y se combinó con la primera capa orgánica, tras lo cual se eliminó la capa acuosa. Se cargó el recipiente con el contenido de ambas capas orgánicas. Se cargó el reactor con \Valer (500 ml, 3,7 vol). Se agitó el lote durante al menos 10 minutos y, a continuación, se dejó que las capas se separaran durante al menos 5 minutos. Se drenó la capa orgánica inferior, seguida de la capa acuosa. La capa orgánica se volvió a cargaren elreactor, junto con DCM (400 ml, 3 vol). El lote se destiló para eliminar 800 ml y se comprobó mediante KF para garantizar su sequedad. La solución amarilla clara resultante de 16 se introdujo en el siguiente paso sin purificación adicional.

[0792] Procedimiento para la síntesis de 2-bromo-4-(terc-butil)-6-(2-(metil-d3)propan-2-il- 1,1,1,3,3,3-d6)-3-nitrofenil metil carbonato

[0793] [00269]

[0795] [00270] Se introdujo en un reactor 2-bromo-4-(terc-butil)-6-(2-(metil-d<3>)propan-2-il-1,1,1,3,3,3-d<6>)fenil metil carbonato y, a continuación, la solución se enfrió a 0 °C. Se introdujeron ácido sulfúrico (4,9 equiv) y ácido nítrico (100%, 2,0 equiv) manteniendo una temperatura no superior a 5 °C. La reacción se agitó a 0 °C durante 2 horas hasta completar la conversión. A continuación, la reacción se detuvo con agua (8,8 vol) y se diluyó con DCM (1,7 vol). Se separaron las capas y la capa acuosa superior se extrajo con DCM (2,8 vol). Tras separar las capas, se combinaron las capas orgánicas, se devolvieron al reactor y se lavaron con bicarbonato sódico (7,4 % p/p, 6,8 vol). Tras separar las capas, la capa orgánica se devolvió al reactor y se lavó con cloruro sódico (23% peso/peso, 3,8 vol). Tras separar las capas, la capa orgánica se devolvió al reactor y se concentró hasta alcanzar un volumen mínimo. Se añadió metanol (1,2 vol), seguido de una concentración hasta alcanzar un volumen mínimo. Se añadió metanol (1,2 vol), seguido de una concentración hasta alcanzar un volumen mínimo. Se añadió metanol (1,7 vol) y la suspensión se calentó a reflujo durante 30 minutos y, a continuación, se enfrió lentamente durante 4 horas hasta alcanzar 5 °C. El producto sólido (15) 1 se filtró y la torta se lavó con metanol frío (1,0 vol). El sólido 2-bromo-4-(terc-butil)-6-(2-(metild<3>)propan-2-il-1,1, L3,3,3-d<6>)-3-nitrofenil etil carbonato (15) se secó al vacío a 40 - 50 °C para obtener un sólido blanquecino, con una pureza del 99,9% y una incorporación de D del 99%.

[0796] Procedimiento para la síntesis de 5-amino-4-(terc-butil)-2-(2(metil-d3)propan-2-il-1,1,1,3,3,3-d6)fenil metil carbonato

[0797] [00271]

[0800]

[0802] [00272] Cargar un 5% en peso (50-65 % en peso húmedo JM Tipo 37) de 5 % Pd/C en un reactor. Cargar (4,0 vol) metanol. Cerrar el sistema. Purgar con H<2(g)>a 2,0 bar. Activar con H<2(g)>a 2,0 bar. Cargar el recipiente a 2,0 bar con H<2(g)>a 25 °C /- 5 °C. Agitar durante al menos 2 horas manteniendo una temperatura de 25 °C /- 5 °C. Ventilar y purgar con N2(g) a 2,0 bar. Cargar el compuesto 15 (1,0 eq) en un reactor, junto con Na<2>HPO<4>(2,3 eq). Cargar (11,0 vol) metanol. Cerrar el sistema. Purgar con N2g; a 2,0 bar. Activar con H<2(g>a 2,0 bar. Cargar el recipiente a 20 bar con H<2(g)>a 25 °C /- 5 °C. Agitar durante unas 24 horas manteniendo una temperatura de reacción de 25 °C /- 5 °C. Una vez completada la conversión, diluir la mezcla de reacción añadiendo 7,7 vol de MeOH. Calentar la mezcla de reacción a 35,0 °C /- 5 °C. Filtrar el catalizador y el Na2HPO4. Lavar el reactor y la torta de filtración con metanol (4,0 vol) y filtrar, combinando con el filtrado inicial. Comprobar el contenido de Pd y, si es necesario, realizar un tratamiento con resina (el tratamiento con resina consiste en: cargar resina SPM-32 (5% en peso). Agitar la solución tratada con resina durante no menos de 3 horas a 35,0 °C /- 5 °C. Filtrar la resina).

[0803] [00273] Lavar el reactor y el pastel de filtro con metanol (2,0 vol) y filtrar, combinándolo con el filtrado inicial. Añadir carbón activo Norit CASP (3% en peso). Agitar durante al menos 3 horas a 35,0 °C /- 5 °C. Filtrar el carbón activo. Lavar el reactor y el pastel de filtro con metanol (2,0 vol) y filtrar, combinándolo con el filtrado inicial. Destilar al vacío a no más de 50 °C hasta 8,0 vol Añadir agua (2,0 vol) manteniendo una temperatura de 45 °C /- 5 °C. Enfriar la suspensión resultante a 0 °C /- 5 °C durante 2 horas. Mantener y agitar la suspensión a 0 °C /- 5 °C durante no menos de 1 hora. Filtrar y lavar la torta con 2,0 volúmenes de metanol/agua (8:2) a 0 °C /- 5 °C. Secar 5-amino-4-(terc-butil)-2-(2-(metil-d<3>)propan-2-il-1,1,1,3,3,3-d<6>)fenil metil carbonato (7) al vacío a no más de 40 °C para obtener un rendimiento de un sólido blanco, >99,5 % de pureza.

[0804] Procedimiento para la síntesis de 4-(terc-butil)-2-(2-(metil-d3)propan-2-il-1,1,1,3,3,3-d6)-5-(4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxamido)fenil metilo carbonato

[0805] [00274]

[0808]

[0810] [00275] El procedimiento para la conversión del compuesto 7 en el compuesto 8 puede realizarse de acuerdo con el procedimiento análogo para el compuesto 5 en el ejemplo 1 de la publicación PCT n.º WO 2019/109021.

[0811] Procedimiento para la síntesis de N-(2-(terc-butil)-5-hidroxi-4-(2-(metil-d3)propan-2-il-1,1,1,3,3,3-d6)carboxamida de (fenil-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3) (Deutivacaftor)

[0812] [00276]

[0813]

[0815] [00277] El procedimiento para la conversión de 4-(terc-butil)-2-(2-(metil-d<3>)propan-2-il- 1,1,1,3,3,3-d<6>)-5-(4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxamido)fenil metil carbonato en deutivacaftor puede realizarse de acuerdo con el procedimiento análogo para la síntesis del compuesto 1 en el ejemplo l de la publicación PCT n.º WO 2019/109021.

[0816] Ejemplo 5: Preparación de una dispersión sólida de deutivacaftor.

[0817] [00278] Las dispersiones sólidas de un análogo no deuterado del deutivacaftor (ivacaftor) y los métodos para preparar dichas dispersiones se describen en la publicación PCT n.º WO 2007/079139. Estas mismas dispersiones sólidas son adecuadas para su uso con deutivacaftor. Alternativamente, se puede preparar una dispersión de deutivacaftor secada por pulverización utilizando el método que se describe a continuación.

[0818] [00279] Se disolvió una mezcla de deutivacaftor, HPMCAS y SLS (80% en peso de deutivacaftor/19,5% en peso de HPMCAS/0,5% en peso de SLS) en una mezcla de metiletilcetona y agua para obtener una carga total de sólidos del 11%. La solución resultante se secó por aspersión utilizando un secador por aspersión Buchi en las siguientes condiciones:

[0819] Diámetro de la boquilla: 1,52 mm

[0820] Temperatura de salida:

[0821] NOR: 50 - 60 °C

[0822] DSL: 40 - 70 °C

[0823] Temperatura del condensador:

[0824] NOR: -5,5 - 0 °C

[0825] DSL: -5,5 – 5,5 °C

[0826] [00280] La dispersión obtenida por pulverización y secado en húmedo se secó adicionalmente en las siguientes condiciones para obtener una dispersión de pulverización y secado de deutivacaftor.

[0827] Temperatura de entrada de la camisa:

[0828] NOR: ≤ 80 °C durante 2 horas, luego ≤ 110 °C durante ≤ 4 días

[0829] DSL: ≤ 80 °C durante 2 horas, luego ≤ 110 °C durante ≤ 11 días o ≤ 120 °C durante ≤ 1 día

[0830] Caudal de nitrógeno (NOR: 2,5 — 8,0 m<3>/hr; Rango: 2,5 - 8,0 m<3>/hr)

[0831] Presión de vacío (NOR: ≤ -0.90 barg; Rango: ≤ -0.80 Barg

[0832] Ejemplo 6: Preparación de la formulación de ejemplo 1

[0833] Fórmula 1

[0834] [00281]

[0836]

[0837] <a>Composición de Tezacaftor SDD: 80/20% en peso de tezacaftor HPMC

[0838] <b>Composición de Deutivacaftor SDD: 80/19,5/0,5% en peso de deutivacaftor HPMCAS SLS

[0839] [00282] Se pesaron, tamizaron y mezclaron la sal de calcio hidratada de vanzacaftor Forma D, tezacaftor SDD, deutivacaftor SDD, dióxido de silicio coloidal y sucralosa. Por separado, se pesaron, tamizaron y mezclaron el monohidrato de lactosa, el manitol y la croscarmelosa. A continuación, se mezclaron las dos mezclas. Se pesó estearato de magnesio, se tamizó y se mezcló con la mezcla resultante. La mezcla resultante se comprimió en gránulos, los gránulos se introdujeron en cápsulas/bolsitas de HPMC y las cápsulas/bolsitas llenas se envasaron. El peso objetivo de cada gránulo era de 7,0 mg, con un peso objetivo medio de diez gránulos de 70,0.

[0840] Ejemplo 7: Preparación de la formulación de ejemplo 2

[0841] [00283]

[0843]

[0845] <a>Composición de Tezacaftor SDD: 80/20% en peso de tezacaftor HPMC

[0846] <b>Composición de Deutivacaftor SDD: 80/19,5/0,5% en peso de deutivacaftor HPMCAS SLS

[0848] [00284] Los gránulos se prepararon de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 6.

[0849] Ejemplo 8: Preparación de la formulación de ejemplo 3

[0850] [00285]

[0852]

[0853] <a>Composición de Tezacaftor SDD: 80/20% en peso de tezacaftor HPMC

[0854] <b>Composición de Deutivacaftor SDD: 80/19,5/0,5% en peso de deutivacaftor HPMCAS SLS

[0856] [00286] Los gránulos se prepararon de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 6

Claims

1. REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica, formulada en una forma de dosificación unitaria que comprende una pluralidad de gránulos, en la que cada uno de los gránulos comprende:

a. sal de calcio cristalina hidratada de vanzacaftor forma D;

b. una dispersión sólida que comprende tezacaftor amorfo y un primer polímero;

c. una dispersión sólida que comprende deutivacaftor amorfo y un segundo polímero;

d. uno o más rellenos;

e. un desintegrante;

f. un edulcorante;

g. un deslizante; y

h. un lubricante; y

en la que la forma de dosificación unitaria comprende sal de calcio cristalina hidratada de vanzacaftor forma D, en una cantidad comprendida entre 1 mg y 12,7 mg, tezacaftor amorfo en una cantidad comprendida entre 10 mg y 50 mg, y deutivacaftor amorfo en una cantidad comprendida entre 15 mg y 150 mg.

2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que la forma de dosificación unitaria comprende 4,2 mg de sal de calcio cristalina hidratada de vanzacaftor forma D, 16 mg de tezacaftor amorfo y 50 mg de deutivacaftor amorfo.

3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que la forma de dosificación unitaria comprende:

(a) 6,4 mg de sal de calcio cristalina hidratada de vanzacaftor forma D, 24 mg de tezacaftor amorfo y 75 mg de deutivacaftor amorfo;

(b) 8,5 mg de sal de calcio cristalina hidratada de vanzacaftor forma D, 32 mg de tezacaftor amorfo y 100 mg de deutivacaftor amorfo; o

(c) 12,7 mg de sal de calcio cristalina hidratada de vanzacaftor forma D, 48 mg de tezacaftor amorfo y 150 mg de deutivacaftor amorfo.

4. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el primer polímero de la dispersión sólida que comprende tezacaftor es HPMC; y/o

en la que el segundo polímero en la dispersión sólida que comprende deutivacaftor es HPMCAS.

5. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la dispersión sólida que comprende tezacaftor y el primer polímero comprende 70 al 90% de tezacaftor amorfo por peso de la dispersión, opcionalmente 80% de tezacaftor amorfo por peso de la dispersión y 20% de HPMC por peso de la dispersión; y/o en la que la dispersión sólida que comprende deutivacaftor y el segundo polímero comprende 70 a 90% de deutivacaftor amorfo, opcionalmente 80% de deutivacaftor amorfo por peso de la dispersión, 19,5% de HPMCAS por peso de la dispersión y 0,5% de SLS por peso de la dispersión.

6. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el uno o más rellenos comprenden manitol; opcionalmente, en la que el manitol está presente en una cantidad de 10 a 14% por peso de la composición.

7. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que uno o más rellenos comprenden lactosa; opcionalmente, en la que la lactosa está presente en una cantidad de 35 a 40% por peso de la composición.

8. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que el relleno es un relleno binario que comprende manitol y lactosa; opcionalmente, en la que el relleno binario comprende:

(a) manitol y lactosa en una proporción en peso seleccionada de: 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, y de 1 a 1,5; o (b) manitol y lactosa en una proporción de 1 a 3 en peso.

9. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que el disgregante es croscarmelosa sódica; opcionalmente, en la que la croscarmelosa sódica está presente en una cantidad de 1 a 8% en peso, opcionalmente 6% en peso de la composición farmacéutica.

10. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que el edulcorante es sucralosa; opcionalmente, en la que la sucralosa está presente en una cantidad de 1 a 2% por peso de la composición farmacéutica.

11. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que el lubricante es estearato

de magnesio; opcionalmente, en la que el estearato de magnesio está presente en una cantidad de 0,5 a 2,0% por peso de la composición.

12. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la que el deslizante es dióxido de silicio coloidal; opcionalmente, en la que el dióxido de silicio coloidal está presente en una cantidad del 0,5 al 1,5% por peso de la composición.

13. Una composición farmacéutica, formulada en una forma de dosificación unitaria que comprende una pluralidad de gránulos, en la que cada uno de los gránulos comprende:

a. 1% a 3% de sal de calcio cristalina hidratada de vanzacaftor forma D por peso de la composición, b. 8 a 11% de una dispersión sólida por peso de la composición, en la que la dispersión sólida comprende 80% de tezacaftor amorfo y 20% de HPMC por peso de la dispersión sólida,

c. 25 y 35% en peso de la composición de una dispersión sólida, en la que la dispersión sólida comprende 80% de deutivacaftor amorfo, 19,5% de HPMCAS y 0,5% de SLS por peso de la dispersión sólida,

d. 10 a 14% de manitol por peso de la composición,

e. 30 a 40% de lactosa por peso de la composición,

f. 1,5 a 2,5% de sucralosa por peso de la composición,

g. 5 a 7% de croscarmelosa sódica por peso de la composición,

h. 0,5 a 1,5% de dióxido de silicio coloidal por peso de la composición, y

i. 0,5 a 2,0% de estearato de magnesio por peso de la composición.

14. La composición farmacéutica de la reivindicación 13, en la que el manitol y la lactosa están presentes en una proporción de 1 a 3 por peso.

15. La composición farmacéutica de la reivindicación 13 que comprende:

a. 2% de sal de calcio cristalina hidratada de vanzacaftor forma D por peso de la composición,

b. 9,5% de una dispersión sólida por peso de la composición, en la que la sustancia sólida comprende 80% de tezacaftor amorfo y 20% de HPMC por peso de la dispersión sólida,

c. 29,8% por peso de una dispersión sólida de la composición, en la que la dispersión sólida comprende 80% de deutivacaftor amorfo, 19,5% de HPMCAS y 0,5% de SLS por peso de la dispersión sólida,

d. 12,1% de manitol por peso de la composición,

e. 36,3% de lactosa por peso de la composición,

f. 2,3% de sucralosa por peso de la composición,

g. 6% de croscarmelosa sódica por peso de la composición,

h. 1% de dióxido de silicio coloidal por peso de la composición, y

i. 1% de estearato de magnesio por peso de la composición.

16. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, en la que la forma de dosificación unitaria comprende de 0,1 a 12,7 mg de sal de calcio cristalina hidratada de vanzacaftor forma D, de 10 a 50 mg de tezacaftor amorfo y de 15 a 150 mg de deutivacaftor amorfo.

17. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, en la que la forma de dosificación unitaria comprende 4,2 mg de sal de calcio cristalina hidratada de vanzacaftor forma D, 16 mg de tezacaftor amorfo y 50 mg de deutivacaftor amorfo.

18. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, en la que la forma de dosificación unitaria comprende:

19. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en la que la forma de dosificación unitaria comprende:

(a) de 18 a 60 gránulos; o

(b) 30 gránulos.

20. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en la que el gránulo tiene una forma cilíndrica, ovalada, cónica, esférica, elíptica, poligonal o combinaciones de las mismas, en las que el gránulo tiene

como su dimensión más larga o diámetro una longitud de 1,5 mm a 4,0 mm, opcionalmente una longitud de 2 mm.

21. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, para su uso en un método de tratamiento o reducción de la gravedad de una enfermedad mediada por CFTR en un paciente pediátrico, en la que la enfermedad mediada por CFTR es la fibrosis quística.

22. La composición farmacéutica para uso de la reivindicación 21, en la que la composición farmacéutica se administra una vez al día.

23. La composición farmacéutica para uso de la reivindicación 21 o la reivindicación 22, en la que el paciente pesa:

(a) 14 kilogramos o más; o

(b) menos de 14 kilogramos.

24. La composición farmacéutica para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 21 a 23, en la que el paciente:

(a) tiene al menos una mutación seleccionada de 3141del9, E822K, G1069R, L967S, R117L, S912L, 546insCTA, F191V, G1244E, L997F, R117P, S945L, A46D, F311del, G1249R, L1077P, R170H , S977F, A120T, F311L, G1349D, L1324P, R258G, S1159F, A234D, F508C, H139R, L1335P, R334L, S1159P, A349V, F508C; S1251N, H199Y, L1480P, R334Q, S1251N, A455E, F508del*, H939R, M152V, R347H, S1255P, A554E, F575Y, H1054D, M265R, R347L, T338I, A1006E, F1016S, H1085P, M952I, R347P, T1036N, A1067T, F1052V, H1085R, M952T, R352Q, T1053I, D110E, F1074L, H1375P, M1101K, R352W, V201M, D110H, F1099L, I148T, P5L, R553Q, V232D, D192G, G27R, I175V, P67L, R668C, V456A, D443Y, G85E, I336K, P205S, R751L, V456F, D443Y;G576A;R668C, G126D, I502T, P574H, R792G, V562I, D579G, G178E, I601F, Q98R, R933G, V754M, D614G, G178R, I618T, Q237E, R1066H, V1153E, D836Y, G194R, I807M, Q237H, R1070Q, V1240G, D924N, G194V, I980K, Q359R, R1070W, V1293G, D979V, G314E, I1027T, Q1291R, R1162L, W361R, D1152H, G463V, I1139V, R31L, R1283M, W1098C, D1270N, G480C, I1269N, R74Q, R1283S, W1282R, E56K, G551D, I1366N, R74W, S13F, Y109N, E60K, G551S, K1060T, R74W;D1270N, S341P, Y161D, E92K, G576A, L15P, R74W;V201M, S364P, Y161S, E116K, G576A;R668C, L165S, R74W;V201M;D1270N, S492F, Y563N, E193K, G622D, L206W, R75Q, S549N, Y1014C, E403D, G628R, L320V, R117C, S549R, Y1032C, E474K, G970D, L346P, R117G, S589N, E588V, G1061R, L453S, R117H, S737F; en la que D443Y;G576A;R668C, F508C; S1251N, G576A;R668C, R74W;D1270N, R74W;V201M, y R74W; V201M; D1270N son mutaciones complejas o compuestas en las que un solo alelo del gen CFTR tiene múltiples mutaciones, que existen independientemente de la presencia de mutaciones en el otro alelo; o

(b) es homocigoto para la mutación F508del del gen CFTR; o

(c) tiene un genotipo CFTR heterocigótico y presenta una mutación F508del.