LV14851B - Triazolilpurīna atvasinājumi kā adenozīna un purīna receptoru agonisti - Google Patents

Description

Izgudrojums attiecas uz bioorganiskās un medicīnas ķīmijas nozari, konkrēti, jaunu

2,6-bis-triazolil- un 2-triazolilpuriha nukleozīdu atvasinājumu iedarbības izpēti uz adenozīna un purina receptoriem.

Adenozīna receptori (AR) ir ar G-proteīnu saistītie receptori, kam šobrīd zināmas četras apakšklases - Ai, Aža, A2B, A3. Adenozīna receptors Ai izrāda augstu, bet A3 zemu afinitāti pret adenozīnu. Tie abi iedarbojas inhibējoši uz adenilciklāzes aktivitātes regulēšanu. Augstas afinitātes A2A un zemas afinitātes A2B apakštipu aktivēšana stimulē adenilciklāzi, kuras rezultātā palielinās cAMP līmenis. Sākotnējais farmakoloģiskais pierādījums AR esamībai bija metilksantīna, kofeīna un teofilīna specifiskais antagonisms uz adenozīna inducēto efektu sirdī un smadzenēs. Adenozīna receptori ir izvietoti pa visu ķermeni un to esamība gandrīz katrā šūnā padara tos par interesantiem farmakoloģiskiem mērķiem daudzās patofizioloģiskajās situācijās, kas saistītas ar adenozīna līmeņa palielināšanos [1].

AR antagonisti galvenokārt ir planāri, aromātiski vai π-elektronu bagāti un slāpekli saturošie heterocikli. Ribozes daļas esamība ir svarīga agonistu aktivitātei, savukārt tās neesamība - antagonistu aktivitātei [2],

Iedarbošanās uz adenozīna receptoriem Ai ir kļuvusi par daudzsološu stratēģiju neiroloģisko traucējumu, astmas un sirds un nieru mazspējas ārstēšanai [1].

Savukārt, A2B antagonisti ir svarīgi hronisko plaušu slimību ārstēšanā un zāļu atklāšanas procesā pret astmu, pret diabētu, pret caureju, pret aterosklerozi un sirds un asinsvadu slimību ārstēšanai [1].

A3 AR ir tikai nesen atklāti. Tie ir sastopami plaušās, aknās, sirdī, nierēs un smadzenēs. A3 AR stimulēšana sekmē kardioaizsardzību caur Katp kanālu aktivēšanu. Izmantojot A3 AR agonistus, var ārstēt sirds un smadzeņu išēmiju. A3 AR modulatorus ir iespējams izmantot ari kā pretiekaisuma un pret astmas zāles [2].

2006. gadā daži 2-(l,2,3-triazol-l-il)-iVⁱ-metiIaizvietoti adenozīna atvasinājumi uzrādīja labu afinitāti pret A3AR, izrādot augstu A3/A2A selektivitāti un no vidējas līdz augstai A3/A1 selektivitātei. 2-Triazolilanalogi Al-All parādīja antagonistu vai vāju daļēju agonistu aktivitāti pret A3AR. Atvasinājums A10 saistījās ar AiAR 260 reizes selektīvāk nekā ar citiem AR apakštipiem [2].

A1 R = H

A2 R = etil

A3 R = butil

A4 R = 2-hidroksietil A5 R = dimetilaminometil A6 R = fenil A7 R = piridīn-2-il A8 R = 4-propoksifenil A9 R = benzil A10 R = ciklopentilmetil A11 R = cikloheksilmetil

Purinerģiskie receptori ir membrānas receptori, kas dalās Pl (adenozīna receptoros) un P2 (nukleotīdu receptoros) [3]. P2 receptori tiek aktivēti gan ar pirimidīna, gan ar purina nukleotīdiem. ADP uzsāk trombocītu agregāciju, vienlaicīgi aktivējot divus ar G-proteīnu saistītos receptorus -Ρ2Υ1 un Ρ2Υ12. Ρ2Υ1 aktivācija aktivizē fosfolipāzi C un izsauc formas izmaiņas, kamēr Ρ2Υ12 piesaistās pie Gi, samazinot adenilciklāzes aktivitāti. Ρ2Υ12 receptors ir mērķis tādām antitrombocītu zālēm kā klopidogrels un tiklopidīns [4],

Izgudrojuma mērķis ir parādīt līdz šim nedokumentētu purina triazolilatvasinājumu spēju saistīties ar adenozīna un purina receptoriem, izraisot šo receptoru aktivēšanu vai inhibēšanu. Minēto procesu ietekmēšana ir pamatā jaunu sirds-asinsvadu un pulmonāro pataloģiju ārstējošo zāļvielu radīšanā.

Izgudrojuma mērķis tiek sasniegts, iegūstot jauna tipa purinu nukleozīdu triazolilatvasinājumus 1-4 (1. tabula), tajā skaitā arī iepriekš nezināmus 2,6-bis-triazolilpurīnu atvasinājumus un 2-triazolil-6-tio-purīnu atvasinājumus, un pierādot to spēju darboties par adenozīna un purina receptoru agonistiem.

1. tabula

Jauni purina nukleozīdu atvasinājumi kā adenozīna un purina receptoru agonisti

X

R¹

1a: X=Y=CI 1b: X=Y=N₃ 1c: X=Y=N₃ 1d:X=Y=N₃ 1e:X=NHMe;

Y=S(CH₂)₁₁CH₃

R²

,N

N~-# N R¹ N^

N.

}=N

R² R²

4a-c

Nu = N, S

R¹ = O-aizsargāts vai O-neaizsargāts β-D-ribofuranozilO-aizsargāts vai O-neaizsargāts a-D-arabinopiranozilO-aizsargāts vai O-neaizsargāts β-D-arabinofuranozilR², R³ = alkil-, aril-, cikloalkil-, hetarilaizvietotāji

Nr.p.k.	Savienojums	R1	R2	NŪR3 I
1	la	-Q AcO'*/	-	-
2	lb	7 \ AcO OAc	-	-
3	lc	AcOT OAc AcO	-	-

4	ld	~ OBz BzO	-	-
5	le	AcO^'OAc AcO	-	-
6	2a	/—0 AcOY )..... AcO OAc		-
7	2b	-(CH2)4CH3	-
8	2c	-C(CH3)20H	-
9	2d	Od	-
-(CH2)3CH3	-
10	2e
11	2f	-ch2ocooch3	-
	-
12	2g
13	2h	Φ F	-
14	2i	O^A AcO - OAc AcO	CO	-
15	2j	-C(CH3)20H	-
16	2k	-ch2oh	-
17	21		-
18	2m	Oi	-
19	2n	Ph——§	-
20	2o	Έ/1	-
21	2p		-
22	2q		-
23	2r	MeO —y>— <:	-
24	2s	>-<o	-
25	2t	OBz BzO	-C(CH3)2OH	-

26	3a	/—θ AcO/ \.....ļš Ac0 OAc	-(CH2)3OH	-nh2
-CHzOH	-nh2
27	3b
28	3c
29	3d	HO/ H0 OH	Cm	-NHMe
30	3e	-NMe2
31	3f	G
32	3g
33	3h	-N(CH2CH2CH3)2
34	3i	-nhnh2
35	3j	-(CH2)4CH3
36	3k	-C(CH3)2OH	-NMe2
37	31
38	3m	-ch2oh	-NHMe
39	3n	AcO^T 'OAc AcO		C^4
40	3o	HO 0H HO
41	3p		-NHMe
-S(CH2)nCH3
42	3q
43	3r	-C(CH3)2OH
44	3s	-ch2oh	-NMe2
45	3t	Oh
46	3u
47	3v
48	3w
49	3x	Ph—</
50	3y	MČH
51	3z
52	3aa	MeO—

53	3ab	O- HO			Ori
54	3ac	F>c^ī>ri
55	3ad	Ph—
56	3ae	HO		AJri
57	3af			MeO—^~y—
58	3ag	HoO HO	OH	-C(CH3)2OH	-NMe2
59	3ah	O 1	-NHMe
60	4a	AcO(	O ).....	<0	n=3
61	4b	\_ AcO	OAc		n=10
62	4c	0- AcO - AcO	i 'OAc		n=10

Visiem jaunajiem savienojumiem 1-4 (1. labula) tika noteikta to spēja iedarboties uz adenozīna un purīna receptoriem: ar cilvēka A3 receptoru stabili transfektētas Flp-In-Hek293 šūnas un Ρ2Υ12 ekspresējošā šūnu līnija C6 (žurkas glioblastoma) tika audzētas Dulbecco’s modificētās Eagle’s (DMEM) vidē, kas ir papildināta ar 10% embrionālo liellopa serumu, 2μΜ L-glutamīnu un streptomicīna/penicilīna maisījumu pie 37 °C, 5% CO2 klātbūtnē. A3 receptoru ekspresējošās šūnu līnijas barotnei pievienoja papildus higromicīnu B (100 pg/ml). Tā kā A3 un Ρ2Υ12 receptoru ligandi veic daļu no fizioloģiskajām funkcijām, inhibējot adenilātciklāzi, tad to funkcionālā aktivitāte tika pārbaudīta ar intracelulārā cAMF līmeņa noteikšanas metodi, izmantojot LANCE™ cAMF kitu (Perkin Elmer, LANCE cAMP 384 kit). cAMF līmeņa izmaiņas tika mērītas 3 pM forskolīna klātbūtnē, kas paaugstina šūnu bazālo cAMF līmeni. Rezultāti attēloti kā vidējais mērījums ± vidējā standartkļūda no 2-3 neatkarīgiem eksperimentiem. Rezultāti atspoguļoti kā forskolīna stimulētā cAMF līmeņa (100%) inhibēšana 50 pM liganda (vielu 1-4) klātienē. Kā standartvielas cAMF līmeņa noteikšanai eksperimentu laikā izmantoja literatūrā zināmu selektīvu A3 adenozīna receptora agonistu IB-MECA [5] un adenozīna difosfātu (ADP) [3]. IB-MECA tika ņemts 5OpM koncentrācijā un tas uzrādīja vidējo aktivitāti 61± 6%. ADP kā standartviela tika ņemts ΙΟρΜ koncentrācijā un tas uzrādīja vidējo aktivitāti 86±10% (2. tabula).

2. tabula

Ligandu bioloģiskā aktivitāte uz A3 un Ρ2Υ12 receptoriem

Nr.p.k.	Savienojums	Forskolīna stimulētā cAMF līmeņa inhibēšana (%)
A3 receptors	Ρ2Υ12 receptors
1	la	NA	NA
2	lb	NA	NA
3	lc	NA	NA
4	ld	NA	NA
5	le	37 ± 5	14 ±3
6	2a	NA	NA
7	2b	NA	NA
8	2c	NA	NA
9	2d	NA	NA
10	2e	NA	NA
11	2f	NA	NA
12	2g	NA	NA
13	2h	NA	NA
14	2i	NA	NA
15	2 i	NA	NA
16	2k	NA	NA
17	21	NA	NA
18	2m	34 ± 13	47 ±7
19	2n	32± 11	60 ± 12
20	2o	25 ± 10	17± 1
21	2p	33±11	18±9
22	2q	20 ± 5	21 ± 17
23	2r	48 ±2	61 ±1
24	2s	92 ±3	88 ±3
25	2t	NA	NA
26	3a	NA	NA
27	3b	NA	NA
28	3c	NA	21 ±8
29	3d	NA	20 ± 12
30	3e	NA	23 ±8
31	3f	NA	NA
32	3g	NA	NA
33	3h	NA	NA

34	3i	NA	NA
35	3.i	NA	NA
36	3k	NA	NA
37	31	NA	NA
38	3m	NA	NA
39	3n	NA	31 ± 10
40	3o	NA	NA
41	3p	NA	NA
42	3q	NA	NA
43	3r	NA	21 ± 8
44	3s	NA	31 ± 7
45	3t	NA	NA
46	3u	42 ±5	43 ± 15
47	3v	43 ±11	28 ±6
48	3w	42 ±9	14± 7
49	3x	52 ± 12	40 ± 1
50	3y	50± 11	46 ± 15
51	3z	38 ± 4	39 ±14
52	3aa	35 ± 14	12± 3
53	3ab	37 ±9	40 ± 11
54	3ac	26 ±8	50 ± 14
55	3ad	61 ±4	62 ±21
56	3ae	29 ± 15	44 ± 10
57	3af	41 ±8	NA
58	3ag	NA	NA
59	3ah	NA	NA
60	4a	NA	14 ±6
61	4b	NA	29 ± 11
62	4c	NA	23 ±11
63	IB-MECA	61 ±6	-
64	ADP	-	86 ± 10

Savienojumi ir selektīvi pret receptoriem, kas saistīti ar inhibējošo G-proteīnu. Atklātās īpašības varētu izmantot jaunu farmaceitiski aktīvu preparātu dizainam, kurus turpmāk varētu lietot, piemēram, sirds un asinsvadu slimību ārstēšanai.

Piemēri:

Savienojumu lb-c, 2a-c, 2i-k, 3d, 3e, 3g, 3j-l, 3o-p, 3r, 3t iegūšana ir aprakstīta literatūrā [6], bet to bioloģiskā aktivitāte nav līdz šim zināma.

Savienojumu ld-e, 21, 2t, 3c, 3k, 3q, 4a-c iegūšana ir aprakstīta literatūrā [7], bet to bioloģiskā aktivitāte nav līdz šim zināma.

Vispārīgā procedūra 1:

9-(2’,3’,4’-Tri-(9-acetil-a-D-arabinopiranozil)-2,6-diazidopurīna lb (1.6 g, 3.5 mmol) un attiecīga terminālā alkīna (10.5 mmol) šķīdumam i-BuOH (40 ml) secīgi pielej nātrija askorbāta (138 mg, 0.70 mmol) šķīdumu ūdenī (5 ml) un vara sulfāta penthidrāta (85 mg, 0.35 mmol) šķīdumu ūdenī (5 ml) un maisa 30-40 °C 3 dienas, reakciju kontrolē ar PSH. Reakcijas maisījumu ietvaicē, atlikumu šķīdina DCM (80 ml), mazgā ar pies. NaCI šķīdumu (3 x 80 ml), žāvē virs bezūdens Na₂SO4, filtrē, ietvaice. Attīra hromatogrāfiski uz silikagela (DCM/EtOH; gradients 0—> 10%).

1. piemērs. 9-(2’,3’,4’-Tri-(9-acetil-a-D-arabinopiranozil)-2,6-dihloropurīna la iegūšana.

2,6-Dihlorpurīnu (13.9 g, 74 mmol) suspendē 130 ml acetonitrila, pievieno nātrija hidrīdu (6.0 g, 148 mmol) un iegūto maisījumu maisa istabas temperatūrā 1.5 h, tad piepilina 150 ml acetonitrila izšķīdinātu l-brom-2,3,4-tri-0-acetil-p-D-arabinopiranozi (24.0 g, 67 mmol). Reakcijas maisījumu maisa 12 stundas, tad pievieno etanolu (30 ml) un ietvaicē, atlikumu šķīdina toluola/etilacetāta šķīdumā (200 ml), vienu reizi mazgā ar ūdeni (150 ml), žāvē virs bezūdens Na₂SO4, filtrē, ietvaicē. Attīra hromatogrāfiski uz silikagela (toluols/etilacetāts = 1 : 1). Rf=0.50 (toluols/etilacetāts 1:1).

Iznākums 18.0 g; 60%.

IS (KBr) v (cm'¹): 2979, 1750,1558,1372, 1240, 1215, 1062.

’H-KMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ (m.d.): 8.93 (s, 1H, H-C(8)), 6.08 (d, 1H, ³Λ·.₂· =

9.3 Hz, H-C(l’)), 5.68 (dd, 1H, ³Jv-r = 9.3 Ηζ,³Λ’-3’= 9.8 Hz, H-C(2’)), 5.47 (dd, 1H, ³/₃·-₄’ =

3.4 Hz, ³Jy.y = 9.8 Hz, H-C(3’)), 5,26 (pl.s, 1H, H-C(4’)), 4.19 (d, 1H, V5a’-5b’ = 13.2 Hz, HbC(5’)), 4.03 (dd, 1H, ²J5a’-5b’ = 13.2 Hz, ³Jv-_5a’= 1.5 Hz, Ha-C(5’)), 2.17, 1.94, 1.72 (3s, 9H, H₃COOC-C(4’,3’,2’)).

¹³C-KMR (125 MHz, DMSO-de) δ (m.d.): 170.4, 170.0, 169.7, 153.6, 152.1, 150.7,

146.9, 131.0, 81.4, 70.6, 68.5, 68.3, 66.8, 21.2, 20.9, 20.4.

AIMS (ESI) aprēķināts C16H17CI2N4O7 [M+H]⁺, 447.0474; atrasts 447.0470.

2. piemērs. 9-(2’,3’,4’-Tri-O-acetil-a-D-arabinopiranozil)-2,6-bis-(4-(l-hidroksicikloheksil)17/-l,2,3-triazol-l-il)-9/7-purma 2d iegūšana.

Sintezēts pēc vispārīgās procedūras 1: lb (1.6 g, 3.5 mmol), 1-etinilcikloheksān-l-ols (1.3 g, 10.5 mmol).

Laiks: 3 dienas 30-40 °C.

Iznākums: 1.3 g; 55%. 7?f=0.58 (CHCl₃/EtOH 9:1).

IS (KBr) v (cm'¹): 3424,2936,2858,1753,1612,1589,1478,1462,1372,1230,1062,

1017.

’H-KMR (300 MHz, CDC1₃) δ (m.d.): 8.94, 8.61 (2s, 2H, H-C(triazola)), 8.52 (s, 1H, H-C(8)), 6.06 (d, 1H, ³Jv.r = 9.6 Hz, H-C(l’)), 5.82 (dd, 1H, ³Jv.y = 9.6 Hz, ³Jy-y = 9.9 Hz, HC(2’)), 5.53-5.49 (m, 1H, H-C(4’)), 5.39 (dd, 1H, V3M’ = 3.2 Hz,³Jy.y = 9.9 Hz, H-C(3’)), 4.22 (d, 1H, ²J5a’-5b’= 13.6 Hz, Ha-C(5’)), 4.12 (d, 1H, ²J₅a’-5b’= 13.6 Hz,Hb-C(5’)), 2.66 (pl.s, 2H, 2(-OH)), 2.28, 2.03, 1.75 (3s, 9H, H₃COOC-C(4’,3’,2’)), 2.14-1.93 (m, 8H, 4(-CH₂-)), 1.881.20 (m, 12H, 6(-CH₂-)).

¹³C-KMR (75.5 MHz, CDC1₃) δ (m.d.): 170.2, 169.7, 169.5, 156.5, 156.3, 155.5,

148.9, 145.6, 145.1 ’, 121.7, 120.3, 119.6, 81.6, 70.5, 69.6, 68.2, 67.8, 67.5 (2C), 37.9, 37.8, 25.2 (2C), 21.8 (2C), 21.0, 20.5, 20.2.

AIMS (ESI) aprēķināts C₃₂H4oNio0₉Na [M+Na]⁺, 731.2872; atrasts 731.2880.

3. piemērs. 9-(2’,3’,4’-Tri-<9-acetil-a-D-arabinopiranozil)-2,6-bis-(4-butil-177-l,2,3-triazol-lil)-9/7-purina 2e iegūšana.

Sintezēts pēc vispārīgās procedūras 1: lb (1.5 g, 3.3 mmol), heks-l-īns (1.08 g, 13.2 mmol).

Laiks: 5 dienas 30 °C.

Iznākums: 0.9 g; 48%. 7^0.24 (EtOAc/DCM 2:1).

IS (KBr) v (cm'¹): 2959,2935,2871,1751,1613,1590,1479,1372,1224,1034.

¹ Signāls noteikts no HC-HSQC spektra.

’H-KMR (300 MHz, CDC1₃) δ (m.d.): 8.83, 8.48 (2s, 2H, H-C(triazola)), 8.51 (s, 1H, H-C(8)), 6.03 (d, 1H, ³Jr-2’ = 9.4 Hz, H-C(l’)), 5.83 (dd, 1H, ³Jp-2'= 9.4 Hz, ³J?.y = 9.8 Hz, HC(2’)), 5.50 (ddd, 1H, ³J3m- = 3.4 Hz, U’-sa’ = 1.9 Hz, ³J4’-5b’ = 0.9 Hz, H-C(4’)), 5.36 (dd, 1H, ³Jy-v = 3.4 Hz, ³Λ’-3’ = 9.8 Hz, H-C(3’)), 4.22 (dd, 1H, ³J4’-5a’ = 1.9 Hz, Vsa’-sb’ = 13.6 Hz, HaC(5’)), 4.08 (dd, 1H, V4--5b’ = 0.9 Hz, ²J5a’-5b’ = 13.6 Hz,Hb-C(5’)), 2.88 (t, 2H, ³J= 7.7 Hz, (CH2-)), 2.85 (t, 2H, ³J= 7.7 Hz, (-CH2-)), 2.28,2.04,1.78 (3s, 9H, H₃COOC-C(4’,3’,2’)), 1.811.70 (m, 4H, 2(-CH₂-)), 1.44 (sekstets, 4H, ³J= 7.3 Hz, 2(-CH₂-)), 0.96 (t, 6H, V= 7.3 Hz, 2(CH₃)).

¹³C-KMR (75.5 MHz, CDCb) δ (m.d.): 170.2, 169.8, 169.5, 155.6, 149.6, 149.3,

149.2, 145.8, 143.9², 121.6, 121.2, 120.5 , 81.6, 70.6, 68.2, 67.8, 67.6, 31.4, 31.3 , 25.4, 25.3,

22.4, 22.3, 21.1, 20.6, 20.3,13.9,13.8.

AIMS (ESI) aprēķināts C₂₈H₃7Nio0₇ [M+H]⁺, 625.2847; atrasts 625.2859.

4. piemērs. 9-(2 ’ ,3 ’ ,4 ’-Tri-O-acetil-a-D-arabinopiranozil)-2,6-bis-(4-acetoksimetil-1 H-1,2,3 triazol- l-il)-97/-purīna 2f iegūšana.

Sintezēts pēc vispārīgās procedūras 1: ib (0.46 g, 1.0 mmol), 2-propinilacetāts (0.39 g, 4.0 mmol).

Laiks: 3 dienas 40-50 °C.

Iznākums: 0.44 g; 59%. Rr0.26 (DCM/EtOAc 2:1).

IS (KBr) v (cm⁴): 2968,2940,1747, 1615, 1592,1509,1481, 1372,1227,1056.

’H-KMR (300 MHz, CDCb) δ (m.d.): 9.12, 8.78 (2s, 2H, H-C(triazola)), 8.57 (s, 1H, H-C(8)), 6.04 (d, 1H, ³Jv-2’ = 9.2 Hz, H-C(l ’)), 5.85 (dd, 1H, Vp.2> - 9.2 Hz, ³Λ-.3· = 9.9 Hz, HC(2’)), 5.52-5.49 (m, 1H, H-C(4’)), 5.38 (dd, 1H, ³Jy-v = 3.5 Hz,³J2’-3>= 9.9 Hz, H-C(3’)), 5.35, 5.32 (2s, 4H, 2(-CH2-)), 4.24 (dd, 1H, ³J4’-5a’= 1.6 Hz, Vsa’-sb’= 13.7 Hz, Ha-C(5’)), 4.11 (d, 1H, Vsa’-sb’ = 13.7 Hz,Hb-C(5’)), 2.28,2.03, 1.77 (3s, 9H, H₃COOC-C(4’,3’,2’)), 2.11 (s, 6H, 2(-CH₃)).

’³C-KMR (75.5 MHz, CDCb) δ (m.d.): 170.8, 170.7, 170.2, 169.7, 169.4, 155.7,

148.7, 145.7²,145.4, 143.9,143.6,124.3,123.6, 122.0, 82.8, 70.5, 68.2, 67.7, 67.5, 57.3, 57.2, 21.0,20.9,20.8,20.5,20.2.

AIMS (ESI) aprēķināts C₂6H₂₉NioOn [M+H]⁺, 657.2017; atrasts 657.2044.

5. piemērs. 9-(2’,3’,4’-Tri-O-acetil-a-D-arabinopiranozil)-2,6-bis-(4-/?-tolil-17/-l,2,3-triazoll-il)-97/-purīna 2g iegūšana.

Sintezēts pēc vispārīgās procedūras 1: lb (1.0 g, 2.2 mmol), 4-etiniltoluols (1.029 g, 1.1 ml, 8.8 mmol).

Laiks: 24 h, 40 °C.

Iznākums: 0.48 g; 32%. Rf=0.25 (EtOAc/DCM 2:1).

IS (KBr) v (cm-’): 2923,1748, 1610,1589,1471,1455,1371, 1227, 1066,1005.

’H-KMR (300 MHz, CDCb) δ (m.d.): 9.24, 8.88 (2s, 2H, H-C(triazola)), 8.56 (s, 1H, H-C(8)), 7.88, 7.84 (2d, 4H, ³J= 8.1 Hz, Ar), 7.25 (t, 4H, ³J= 8.1 Hz, Ar), 6.10 (d, 1H, ³Jv.r = 9.4 Hz, H-C(l’)), 5.84 (dd, 1H, ³7ρ.2· = 9.4 Hz, ³Jy-y= 9.8 Hz, H-C(2’)), 5.54 (ddd, 1H, ³Jy. 4’ = 3.4 Hz, V4’-5a> = 1.9 Hz, ³J4’-sv = 0.5 Hz, H-C(4’)), 5.44 (dd, 1H, Vs’-p =3.4 Hz, V2’-₃’ = 9.8 Hz, H-C(3’)), 4.27 (dd, 1H, V₄--₅a’= 1.9 Hz, Vsa’-sb’= 13.5 Hz, Ha-C(5’)), 4.14 (dd, 1H, ³74’-5b’ = 0.5 Hz, ²J5a’-5b’= 13.5 Hz,Hb-C(5’)), 2.39, 2.38 (2s, 6H, 2(-CH₃)), 2.30, 2.06, 1.82 (3s, 9H, H₃COOC-C(4’,3’,2’)).

’³C-KMR (75.5 MHz, CDCb) δ (m.d.): 170.1, 169.7, 169.5, 155.5, 148.9, 148.5, 148.3,145.4,144.1²,139.0,138.7,129.6,129.5,126.7,126.4,126.1,125.9,121.6,119.3,118.6,

81.5, 70.6, 68.3, 67.8, 67.6,21.3 (2C), 21.0, 20.5,20.3.

² Signāls noteikts no HC-HSQC spektra.

AIMS (ESI) aprēķināts C34H33N10O7 [M+H]⁺, 693.2534; atrasts 693.2531.

6. piemērs. 9-(2 ’ ,3 ’ ,4’ -Tri-<9-acetil-a-D-arabinopiranozil)-2,6-bis-(4-(2-fluorfenil)-1 Η-1,2,3triazol-l-il)-977-purīna 2h iegūšana.

Sintezēts pēc vispārīgās procedūras 1: lb (0.69 g, 1.4 mmol), l-etinil-2-fluorbenzols (0.67 g, 5.6 mmol).

Laiks: 24 h, 50 °C.

Iznākums: 0.46 g; 47%. 7?f=0.75 (DCM/EtOH 19:1).

IS (KBr) v (cm’¹): 2986,2938,1748,1610,1470,1427,1371,1227,1085,1063,1006.

Tl-KMR (300 MHz, CDCb) δ (m.d.): 9.44, 9.09 (2br.d, 2H, Vh-f = 3.2 Hz, HC(triazola)), 8.59 (s, 1H, H-C(8)), 8.43, 8.39 (2ddd, 2H, V_H-h= 7.6 Hz, ³JH-f= 7.6 Hz, Vh-f = 3.1 Hz, Ar), 7.45-7.29 (m, 4H, Ar), 7.26-7.18 (m, 2H, Ar), 6.08 (d, 1H, Vi’-2- = 9.2 Hz, HC(l’)), 5.88 (dd, 1H,Vi-.2- = 9.2 Hz, ³Jy-y = 10.0 Hz, H-C(2’)), 5.54 (dd, 1H, ³J3m- = 3.4 Hz, ³J4--5a’= 1.7 Hz, H-C(4’)), 5.41 (dd, 1H, V3M-= 3.4 Hz, ³J?.y = 10.0 Hz, H-C(3’)), 4.27 (dd, 1H, ³/4’-5a- = 1.7 Hz, Vsa’-Sb- = 13.4 Hz, Ha-C(5’)), 4.11 (d, 1H, ²J5a--5b- = 13.4 Hz, Hb-C(5’)), 2.30,2.06,1.82 (3s, 9H, H₃COOC-C(4’,3’,2’)).

¹³C-KMR (75.5 MHz, CDCb) δ (m.d.): 170.3,169.8,169.6, 159.7 (D, 248.6 Hz),

159.6 (D, \J= 248.6 Hz), 155.7,149.0,145.7,145.3,142.1 (D, ³J= 2.7 Hz), 141.9 (D, ³J= 2.7 Hz), 130.3 (D, ³J= 8.8 Hz), 130.2 (D, ³J= 8.8 Hz), 128.4 (D, ³J= 12.0 Hz), 128.3 (D, ³J= 12.0 Hz), 124.8 (D, V= 3.3 Hz), 124.7 (D, V= 3.3 Hz), 122.5 (D, V= 12.1 Hz), 122.1, 122.0 (D, V= 12.1 Hz), 117.8 (D, ²J= 18.7 Hz), 117.6 (D, V= 18.7 Hz), 116.0 (D, ²J= 21.4 Hz), 115.9 (D, ²J= 21.4 Hz), 81.8, 70.7, 68.3, 67.9, 67.7,21.1,20.6,20.4.

AIMS (ESI) aprēķināts C₃₂H₂7Nio07F₂ [M+H]⁺, 701.2032; atrasts 701.2061.

7. piemērs. 9-(2’,3’,5’-Tri-(9-acetil-P-D-ribofuranoziI)-2,6-bis-(4-(4-bromofeniI)-177-l,2,3triazol-l-il)-9//-purīna 2m iegūšana.

9-(2’,3’,5’-Tri-(9-acetil-p-D-ribofuranozil)-2,6-diazidopurīna lc (1,24 g; 2,69 mmol) un 4-bromfenilacetilēna (2.19 g, 12.10 mmol) šķīdumu ī-butanolā (40 ml) un acetonā (15 ml) silda 35 °C temperatūrā, kamēr izejviela izšķīst, tad pievieno 10 ml 10% AcOH šķīduma un pēc kārtas pielej nātrija askorbāta (111 mg, 0.56 mmol) un vara sulfāta pentahidrāta (86 mg, 034 mmol) ūdens šķīdumus. Maisa 12 stundas 35 °C, reakcijas norisi kontrolējot ar PSH un AEŠH. Reakcijas maisījumu neitralizē ar 2 g NaHCO₃, ietvaicē, atlikumu šķīdina DCM (80 ml) un mazgā ar piesātinātu NaCl šķīdumu (3 x 80 ml), žāvē virs bezūdens Na₂SO₄, filtrē, ietvaicē. Attīra hromatogrāfiski uz silikagela (etilacetāts toluolā; gradients 50%—* 100%).

Iznākums: 1.24 g; 56%. 7?f=0.21 (toluols/EtOAc 1:2).

IS (KBr) v (cm’¹): 2937, 1748, 1610,1587,1455, 1372,1223, 1003.

’H-KMR (300 MHz, CDCb) δ (m.d.): 9.25, 9.05 (2s, 2H, H-C(triazola)), 8.47 (s, 1H, H-C(8)), 7.86 (m, 4H, Ar), 7.56 (dd, 4H, ³J= 7.9 Hz, V= 1.7 Hz, Ar), 6.34 (d, 1H, Vi-.2- = 4.1 Hz, H-C(l’)), 6.07 (dd, 1H, ³Jr-2- = 4.1 Hz, ³Jy.y= 5.3 Hz, H-C(2’)), 5.84 (t, 1H, ³72--₃- = V₃m= 5.3 Hz, H-C(3’)), 4.57 (ddd, 1H, ³J3--4- = 5.3 Hz, V4>-5a- = 2.8 Hz, ³J4--5b- = 4.7 Hz, H-C(4’)), 4.51 (dd, 1H, V₄’-5a’ = 2.8 Hz, ²J5a>-5b’= 12.2 Hz, Ha-C(5’)), 4.45 (dd, 1H, V4-.5b- = 4.7 Hz, ²J5a-5b-= 12.2 Hz,Hb-C(5’)), 2.22,2.16,2.02 (3s, 9H, H₃COOC-C(2’,3’,5’)).

¹³C-KMR (75.5 MHz, CDC1₃) δ (m.d.): 170.2, 169.8, 169.6, 154.8, 148.5, 147.2,

145.7, 145.4, 132.1, 132.0, 128.5 (2C), 128.1 (2C), 127.7, 127.5, 123.0, 122.7, 119.6, 119.3,

87.6, 80.3, 73.5, 70.3, 62.8,20.6, 20.5,20.4.

AIMS (ESI) aprēķināts C₃₂H₂₆Nio07Br₂Na [M+Na]⁺; 843.0245; atrasts 845.0237.

8. piemērs. 9-(2’,3’,5’-Tri-(9-acetil-P-D-ribofuranozil)-2,6-bis-(4-(bifenil-4-il)-177-l,2,3triazol-l-il)-977-purīna 2n iegūšana.

9-(2’,3’,5’-Tri-D-acetil-P-D-ribofuranozil)-2,6-diazidopurīna lc (1.52 g, 3.30 mmol) un 4-etinil-l,r-bifenila (2.63 g, 14.76 mmol) šķīdumu Z-butanolā (30 ml) un acetona (10 ml) silda 35 °C temperatūrā, kamēr izejviela izšķīsi, tad pievieno 10 ml 10% AcOH šķīduma un pēc kārtas pielej nātrija askorbāta (114 mg, 0.58 mmol) un vara sulfāta pentahidrāta (88 mg, 0,35 mmol) ūdens šķīdumus. Maisa 2 stundas 35 °C, reakcijas norisi kontrolējot ar PSH un AEŠH. Reakcijas maisījumu neitralizē ar 1 g NaHCO₃, ietvaicē, atlikumu šķīdina DCM (80 ml) un mazgā ar piesātinātu NaCl šķīdumu (3 x 80 ml), žāvē virs bezūdens Na2SO4, filtrē, ietvaicē. Kristalizē no toluola/etilacetāta = 1/2 un žāvē vakuumā.

Iznākums: 0.81 g; 30%.

IS (KBr) v (cm-¹): 3030, 1752,1588, 1479, 1462,1361,1225,1097,1024, 1004.

’H-KMR (300 MHz, CDCb) δ (m.d.): 9.34, 9.12 (2s, 2H, H-C(triazola)), 8.48 (s, 1H, H-C(8)), 8.11 (d, 4H, ³J= 7.5 Hz, Ar), 7.73 (dd, 4H, ³J= 7.5 Hz, V= 4.5 Hz, Ar), 7.66 (d, 4H, V= 7.0 Hz, Ar), 7.47 (dd, 4H, V= 7.0 Hz, ³J= 7.5 Hz, Ar), 7.38 (dd, 2H, ³J= 7.0 Hz, ³,/= 7.5 Hz, Ar), 6.40 (d, 1H, ³Jy.y = 4.3 Hz, H-C(l’)), 6.03 (dd, 1H, ³Jv-y= 4.3 Hz, ³Λ·-3>= 5.1 Hz, HC(2’)), 5.82 (dd, 1H, ³JY-3’ = 5.1 Hz, ³73m- = 5.7 Hz, H-C(3’)), 4.59 (ddd, 1H, ³Jy^ = 5.7 Hz, ³J4’-5a’ = 2.4 Hz, ³J4’-5b' = 4.5 Hz, H-C(4’)), 4.54 (dd, 1H, ³J4-.5a’ = 2.4 Hz, ²J5a’-5b’ = 12.6 Hz, HaC(5’)), 4.47 (dd, 1H, ³Jy-sv = 4.5 Hz, ²J₅a’-5b’= 12.6 Hz, Hb-C(5’)), 2.24, 2.17, 2.08 (3s, 9H, H₃COOC-C(2’,3’,5’)).

¹³C-KMR (75.5 MHz, CDCb) δ (m.d.): 170.3, 169.9, 169.7, 155.0, 148.8, 148.1, 148.0, 145.7, 145.4, 141.7, 141.4, 140.4, 140.3, 128.9, 128.8, 128.7, 128.3, 127.7 (2C), 127.6, 127.5, 127.1, 127.0, 126.7, 126.5, 122.7, 119.4, 119.1, 87.4, 80.6, 73.7, 70.5, 63.0, 20.8, 20.7,

20.6.

AIMS (ESI) aprēķināts C₄₄H₃₆Ni₀O₇Na [M+Na]⁺, 839.2661; atrasts 839.2672.

9. piemērs. 9-(2’,3’,5’-Tri-O-acetil-P-D-ribofuranozil)-2,6-bis-(4-fluorfenil-l/7-l,2,3-triazol1 -il)-9/7-purīna 2o iegūšana.

Diazīdu lc (0.77 g, 1.70 mmol) suspendē Z-BuOH (30 ml), pievieno 4fluorfenilacetilēnu (1.00 g, 8.30 mmol) un acetonu (4 ml). Kad diazīds izšķīdis, pievieno 10% etiķskābes šķīdumu ūdenī (9 ml). Tālāk pievieno nātrija askorbātu (67 mg, 0.34 mmol) un CuSO₄-5H₂O (55 mg, 0.22 mmol), kas izšķīdināti 0.5 ml ūdens. Reakcijas gaitu kontrolē ar PSH (DCMZEtOAc = 19/1) un AEŠH. Pēc 3 h reakcija ir notikusi, pievieno NaHCO₃ (2 g), maisa 10 min, ietvaicē, atlikumu šķīdina DCM (80 ml), organisko slāni mazgā ar piesātinātu NaCl šķīdumu (3 χ 80 ml), žāvē uz bezūdens Na2SO₄, filtrē, filtrātu ietvaicē un vielu žāvē pazeminātā spiedienā. Iegūto vielu attīra hromatogrāfiski uz silikagela (toluols/EtOAc, gradients 50%—>100%).

Iznākums: 1.00 g; 29%. R_f = 0.18 (DCM/EtOAc = 19/1).

IS (KBr) v (cm-¹): 3149,2947,2133,1751, 1613,1588, 1453,1375,1226, 1047,1004.

’H-KMR (300 MHz, CDCb) δ (m.d.): 9.27, 9.07 (2s, 2H, H-C(triazola)), 8.46 (s, 1H, H-C(8)), 8.03 (ddd, 4H, ³J= 8.1 Hz, V= 2.5 Hz, Vh-f = 6.0 Hz, Ar), 7.19 (ddd, 4H, ³J= 8.1 Hz, V= 2.5 Hz, Vh-f = 8.9 Hz, Ar), 6.36 (d, 1H, ³Ji>.2’ = 4.1 Hz, H-C(l’)), 6.05 (dd, 1H, ³Jv-y = 4.1 Hz, ³Jy.y = 5.5 Hz, H-C(2’)), 5.83 (t, 1H, ³Jy-y= ³Jy-v= 5.5 Hz, H-C(3’)), 4.55 (ddd, 1H, ³Jy-v = 5.5 Hz, ³</4’-5a’ = 2.8 Hz, V₄'-_5b’ = 4.5 Hz, H-C(4’)), 4.53 (dd, 1H, V₄’-5a· = 2.8 Hz, ²J5a>5b’= 12.4 Hz, H-C(5a’)), 4.44 (dd, 1H, ³J4’-5b’=4.5 Hz, ²J₅a’-5b’ = 12.4 Hz, H-C(5b’)), 2.22,2.16, 2.04 (3s, 9H, H₃COOC-C(2’,3’,5’)).

¹³C-KMR (75.5 MHz, CDCb) δ (m.d.): 170.2, 169.7,169.6, 163.0 (D, V= 248.7 Hz),

162.9 (D, ’/ = 248.3 Hz), 154.9, 148.6, 145.4, 145.6, 134.2, 135.9, 128.0 (D, V = 13.2 Hz),

127.9 (D, ³J= 13.2 Hz), 125.9 (D, V = 3.3 Hz), 125.5 (D, V= 3.2 Hz), 122.7, 119.1, 118.9, 116.0 (D, ²J= 21.9 Hz), 115.9 (D, ²J= 21.8 Hz), 87.6, 80.3, 73.5, 70.3, 62.8,20.7,20.6,20.5.

AIMS (ESI) aprēķināts C₃2H₂7F2Nio0₇ [M+H]⁺ 483.1899, atrasts 483.1918.

10. piemērs. 9-(2’,3\5’-Tri-0-acetil-P-D-ribofmanozil)-2,6-bis-(4-trifluormetilfenil-l//-l,2,3triazol-l-il)-97/-purīna 2p iegūšana.

Diazīdu lc (1.00 g, 2.17 mmol) izšķīdina Z-BuOH (30 ml), pievieno 4trifluormetilfenilacetilēnu (1.10 ml, 6.74 mmol) un acetonu (5 ml). Kad diazīds pilnībā izšķīdis, pievieno 10% etiķskābes šķīdumu ūdenī (10 ml). Tālāk secīgi pievieno nātrija askorbātu (86 mg, 0.43 mmol) un CuSO₄-5H₂O (70 mg, 0.28 mmol), kas izšķīdināti 0.5 ml ūdens. Reakcijas gaitu kontrolē ar PSH (DCM/EtOAc = 19/1) un AEŠH. Pēc 2.5 h reakcija ir notikusi, pievieno NaHCCb (2 g), maisa vēl 10 min, ietvaicē, atlikumu šķīdina DCM (80 ml), organisko slāni mazgā ar piesātinātu NaCl šķīdumu (3 x 80 ml), žāvē uz bezūdens Na₂SO₄, filtrē, filtrātu ietvaicē un vielu žāvē vakuumā. Iegūto vielu attīra hromatogrāfiski uz silikagela (toluols/EtOAc, gradients 50%—*100%).

Iznākums: 1.40 g; 80%. R_f = 0.20 (DCM/EtOAc = 19/1).

18(^^(0^):3147,2946,1753,1612,1590,1477,1455,1376,1327,1225,1125, 1062, 1024.

’H-KMR (300 MHz, CDCIs) δ (m.d.): 9.36, 9.18 (2s, 2H, H-C(triazola)), 8.42 (s, 1H, H-C(8)), 8.14-8.08 (m, 4H, Ar), 7.69 (d, 4H, ³J= 7.7 Hz, Ar), 6.34 (d, 1H, ³Jr-2’ = 4.0 Hz, HC(1 ’)), 6.09 (dd, 1H, ³Jy.y = 4.0 Hz, ³Jy.y = 5.1 Hz, H-C(2’)), 5.86 (t, 1H, ³Jy-y = ³Jy-v = 5.1 Hz, H-C(3’)), 4.55 (ddd, 1H, Um· = 5.1 Hz, ³J4-.5a· = 2.6 Hz, ³J4>-5b’ = 4.6 Hz, H-C(4’)), 4.55 (dd, 1H, ³J4--5a· = 2.6 Hz, Vsa’-sb’ = 12.4 Hz, H-C(5a’)), 4.46 (dd, 1H, ³J4>-₅b’ = 4.6 Hz, ²J_5a’-5b’ =

12.4 Hz, H-C(5b’)), 2.23,2.17,2.03 (3s, 9H, H₃C00C-C(2’,3’,5’)).

¹³C-KMR (75.5 MHz, CDCI3) δ (m.d.): 170.2, 169.8, 169.6, 154.9, 148.5, 146.9, 145.5,133.1,132.7,131.5,131.2,130,7,130,6,130,2,127.7 (KV, 273.0 Hz), 126.4,126.3,

125.9 (KV, ³J = 3.8 Hz), 125.8 (KV, ³J = 3.8 Hz), 120.5 (KV, ’J = 273.0 Hz), 120.4, 120.0, 87.8, 80.2, 73.4, 70.2, 62.7, 20.6, 20.5, 20.4.

AIMS (ESI) aprēķināts C34H₂₇F6Nio0₇ [M+H]⁺ 533.1867, atrasts 533.1880.

11. piemērs. 9-(2’,3’,5’-Tri-(9-acetil-P-D-ribofuranozil)-2,6-bis-(4-metilfenil-ljH-l,2,3-triazoll-il)-9/T-purma 2q iegūšana.

Diazīdu lc (1.00 g, 2.17 mmol) izšķīdina /-BuOH (30 ml), pievieno 4metilfenilacetilēnu (1.38 ml, 10.90 mmol) un acetonu (5 ml). Kad diazīds pilnībā izšķīdis, pievieno 10% etiķskābes šķīdumu ūdenī (10 ml). Tālāk secīgi pievieno nātrija askorbātu (86 mg, 0.43 mmol) un CuSO₄-5H₂O (70 mg, 0.28 mmol), kas izšķīdināti 0.5 ml ūdens. Reakcijas gaitu kontrolē ar PSH (DCM/EtOAc = 19/1) un AEŠH. Pēc 5.5 h reakcija nav notikusi, tāpēc vēl pievieno nātrija askorbātu (52 mg, 0.26 mmol) un CuSO₄-5H₂O (40 mg, 0.16 mmol). Pēc 1 h reakcija ir notikusi, pievieno NaHCO₃ (2 g), maisa vēl 10 min, ietvaicē, atlikumu šķīdina DCM (80 ml), organisko slāni mazgā ar piesātinātu NaCl šķīdumu (3 x 80 ml), žāvē uz bezūdens Na₂SO₄, filtrē, filtrātu ietvaicē un vielu žāvē pazeminātā spiedienā. Iegūto vielu attīra hromatogrāfiski uz silikagela (toluols/EtOAc, gradients 50%—* 100%).

Iznākums: 1.21 g; 81%. R_f = 0.20 (DCM/EtOAc = 19/1).

IS (KBr) v (cm'¹): 3025, 2923, 1751, 1611, 1588, 1454, 1370, 1046, 1004.

’H-KMR (300 MHz, CDCI3) δ (m.d.): 9.25, 9.02 (2s, 2H, H-C(triazola)), 8.46 (s, 1H, H-C(8)), 7.92 (d, 4H, V= 8.1 Hz, Ar), 7.31-7.27 (m, 4H, Ar), 6.39 (d, 1H, Vi'-2’ = 4.5 Hz, HC(1 ’)), 6.00 (dd, 1H, ³Jy.y = 4.5 Hz, ³Jy.y = 5.5 Hz, H-C(2’)), 5.80 (t, 1H, ³Jy.y = ³J3m’ = 5.5 Hz, H-C(3’)), 4.55 (ddd, 1H, ³J3m’= 5.5 Hz, V₄’-5a’= 3.0 Hz, ³J4’-5b’ = 4.4 Hz, H-C(4’)), 4.56 (dd, 1H, ³J4’-5a> = 3.0 Hz, ²J5a’-5b’= 12.4 Hz, H-C(5a’)), 4.48 (dd, 1H, V4’-5b’ = 4.4 Hz, ²J5a’-5b’ =

12.4 Hz, H-C(5b’)), 2.41 (s, 6H, 2(-CH₃)) 2.22, 2.15,2.07 (3s, 9H, H₃COOC-C(2’,3’,5’)).

’³C-KMR (75.5 MHz, CDCI3) δ (m.d.): 170.2, 169.8, 169.7, 154.9, 148.6, 148.3,

148.2,145.6,145.2,138.9,138.5,129.6,129.5,126.8,126.5,126.1,125.9,122.6,118.9,118.6,

87.3, 80.5,73.6, 70.5, 62.9, 21.4, 21.3, 20.7,20.6,20.5.

AIMS (ESI) aprēķināts C₃₄H₃3Nio0₇ [M+H]⁺ 693.2528, atrasts 693.2535.

12. piemērs. 9-(2’,3 ’,5’-Tri-0-acetil-P-D-ribofuranozil)-2,6-bis-(4-metoksifenil-lZ/-l ,2,3triazol-l-il)-9ii^r-purīiia 2r iegūšana.

Diazīdu lc (1.20 g, 2.17 mmol) izšķīdina i-BuOH (35 ml), pievieno 4metoksifenilacetilēnu (2.10 g, 16 mmol) un acetonu (8 ml). Kad diazīds pilnībā izšķīdis, pievieno 10% etiķskābes šķīdumu ūdenī (12 ml). Tālāk pievieno nātrija askorbātu (111 mg, 0.56 mmol) un CuSO₄-5H₂O (88 mg, 0.35 mmol), kas izšķīdināti 0.5 ml ūdens. Reakcijas gaitu kontrolē ar PSH (DCM/EtOAc = 19/1) un AEŠH. Pēc 4 h reakcija ir notikusi, pievieno NaHCCb (2.2 g), maisa vēl 15 min, reakcijas maisījumu ietvaicē un atlikumu šķīdina DCM (80 ml), organisko slāni mazgā ar piesātinātu NaCl šķīdumu (3 x 80 ml), žāvē uz bezūdens Na₂SO₄, filtrē, filtrātu ietvaicē. Iegūto vielu attīra hromatogrāfiski uz silikagela (toluols/EtOAc, gradients 50%—* 100%).

Iznākums: 1.44 g; 76%. Rf= 0.24 (toluols/EtOAc = 1/4).

IS (KBr) v (cm’¹): 2937, 2363, 1751, 1617, 1453, 1250,1016.

’H-KMR (300 MHz, CDCb) δ (m.d.): 9.20, 8.97 (2s, 2H, H-C(triazola)), 8.4 (s, 1H, H-C(8)), 7.97 (d, 2H, 8.0 Hz, Ar), 7.94 (d, 2H, V= 8.0 Hz, Ar), 7.02 (d, 2H, ³,/= 7.0 Hz,

Ar), 7.00 (d, 2H, ³J= 7.0 Hz, Ar), 6.38 (d, 1H, = 4.5 Hz, H-C(l’)), 6.01 (dd, 1H, Vr-r =

4.5 Hz, ³J2’-3’= 5.5 Hz, H-C(2’)), 5.80 (t, 1H, V2’.3’ = V3m’= 5.5 Hz, H-C(3’)), 4.56 (ddd, 1H, ³J3m’ = 5.5 Hz, ³J4’-5a’ = 4.5 Hz, U4’-5b’ = 3.1 Hz, H-C(4’)), 4.52 (dd, 1H, ³J4’._5a’ = 4.5 Hz, ²75a’5b’ = 12.4 Hz, H-C(5a’)), 4.46 (dd, 1H, V4’-5b’ = 3.14 Hz, ²J5a’-5b’ = 12.4 Hz, H-C(5b’)), 3.87 (s, 6H, 2(-CH₃) 2.22, 2.15, 2.07 (3s, 9H, H₃COOC-C(2’,3’,5’)).

’³C-KMR (75.5 MHz, CDCb) δ (m.d.): 170.2, 169.7, 169.6, 160.1, 159.9, 154.8, 148.6,148.0,147.9,145.5,145.3,127.4,127.2,122.4,122.2,121.8,118.3,118.0,114.2,114.1,

87.3, 80.4, 73.5, 70.3, 62.8, 55.3, 55.2,20.6,20.5,20.4.

AIMS (ESI) aprēķināts C₃₄H₃₃Ni₀O₉ [M+H]⁺ 725.2427, atrasts 725.2426.

13. piemērs. 9-(2’,3 ’,5’-Tri-č?-acetil-P-D-ribofuranozil)-2,6-bis-(4-dimetilaminofenil-l//l,2,3-triazol-l-il)-97f-purīna 2s iegūšana.

Diazīdu lc (1.00 g, 2.10 mmol) suspendē f-BuOH (30 ml). Kad diazīds izšķīdis, pievieno 4-dimetilaminofenilacetilēnu (1.70 mL, 1.70 mmol) un acetonu (5 ml). Pēc tam pievieno 10% etiķskābes šķīdumu ūdenī (10 ml). Pēc etiķskābes šķīduma pievienošanas, pievieno nātrija askorbātu (101 mg, 0.50 mmol) un CuSO₄-5H₂O (66 mg, 0.27 mmol), kas izšķīdināti 0.5 ml ūdens. Reakcijas gaitu kontrolē ar PSH (DCM/EtOAc = 19/1) un AEŠH. Pēc 7 h reakcija ir notikusi, pievieno NaHCO₃ (1 g), maisa papildus 20 min, ietvaicē, atlikumu izšķīdina DCM (80 ml), organisko slāni mazgā ar piesātinātu NaCl šķīdumu (3 χ 80 ml), žāvē uz bezūdens Na₂SO₄, filtrē, filtrātu ietvaicē. Iegūto vielu attīra hromatogrāfiski uz silikagela (toluols/EtOAc, gradients 5 0%—> 100%).

Iznākums: 1.25 g; 77%. Rf = 0.22 (toluols/EtOAc = 1/4).

IS (KBr) v (cm'¹): 2891,2804,1750,1618,1474, 1363,1224.

’H-KMR (300 MHz, CDCb) δ (m.d.): 9.11, 8.88 (2s, 2H, H-C(triazola)), 8.44 (s, 1H, H-C(8)), 7.90 (d, 2H, ³J= 7.8 Hz, Ar), 7.87 (d, 2H, V= 7.8 Hz, Ar), 6.77 (d, 2H, ³J= 6.7 Hz, Ar), 6.74 (d, 2H, ³J= 6.7 Hz, Ar)), 6.40 (d, 1H, Vr-r = 4.9 Hz, H-C(l ’)), 5.99 (dd, 1H, Vr-r =

4.9 Hz, ³Jy-y = 5.5 Hz, H-C(2’)), 5.79 (t, 1H, ³Jy.y=³Jy^ = 5.5 Hz, H-C(3’)), 4.56 (ddd, 1H, ³J3M’ = 5.5 Hz, ³J4’._5a’ = 3.0 Hz, V₄’-5b· = 4.6 Hz, H-C(4’)), 4.52 (dd, 1H, ³Jy.5y = 3.0 Hz, ²J^. 5b’ = 12.6 Hz, H-C(5a’)), 4.47 (dd, 1H, ³J4>._5b’= 4.6 Hz, ²J_5a’-5b’= 12.6 Hz, H-C(5b’)), 3.01 (s, 12H, 4(-CH₃)), 2.22,2.14, 2.07 (3s, 9H, H₃COOC-C(2’,3’,5’)).

’³C-KMR (75.5 MHz, CDCb) δ (m.d.): 170.3, 169.7, 169.6, 154.7, 150.7, 150.5,

148.7, 148.6, 148.5, 145.6, 145.0, 130.1, 127.1, 126.8, 122.3 (2C), 117.3, 117.2, 112.3 (2C),

87.2, 80.4, 73.5, 70.4, 62.9,40.3,40.2,20.6,20.5,20.4.

AIMS (ESI) aprēķināts C₃₆H₃₉Ni₂O₇ [M+H]⁺ 751.3059, atrasts 751.3055.

14. piemērs. 9-(2’,3’,4’-Tri-č?-acetil-a-D-arabinopiranozil)-2-(4-(3-hidroksipropil)-177-l,2,3triazol-l-il)-6-amino-977-purīna 3a iegūšana.

Iegūts kā blakusprodukts 9-(2’,3’,4’-tri-O-acetil-a-D-arabinopiranozil)-2,6-bis-(4-(3hidroksipropil)-177-1,2,3-triazol-l -il)-977-purīna sintēzē.

Iznākums: 0.44 g; 17%. Rf=0.31 (DCM/EtOH 9:1).

IS (KBr) v (cm'¹): 3344,2938,2361,2342,1751,1644,1604,1488,1372,1223,1061.

¹ H-KMR (300 MHz, DMSO-de) δ (m.d.): 8.40 (s, 1H, H-C(triazola)), 8.38 (s, 1H, HC(8)), 7.97 (pl.s, 2H, -NH2), 5.99 (d, 1H, ³Jv~y = 9.3 Hz, H-C(l’)), 5.80 (t, 1H, ³Jv._Y = ³J_Y-y =

9.3 Hz, H-C(2’)), 5.43 (dd, 1H, ³Jy.y = 3.4 Ηζ,³Λ>-3· = 9.3 Hz, H-C(3’)), 5.33-5.31 (m, 1H, HC(4’)), 4.54 (t, 1H, ³J= 5.2 Hz, (-OH)), 4.22 (d, lH,²J5a--₅b’ = 13.1 Hz, Ha-C(5’)), 4.07 (dd, 1H, ³J4’-5b’= 1.6 Hz,V5a’-5b’= 13.1 Hz,Hb-C(5’)), 3.47 (q, 2H, ³J= 6.1 Hz, (-CH2-)), 2.70 (t, 2H, V = 7.7 Hz, (-CH₂-)), 1.81 (kvintets, 2H, ³J= 6.7 Hz, (-CH₂-)), 2.23,1.97,1.75 (3s, 9H, H₃COOCC(4’,3’,2’)), 2.11.

¹³C-KMR (75.5 MHz, DMSO-de) δ (m.d.): 170.0, 169.6, 168.9, 156.6, 149.9, 149.4, 147.0, 140.0³, 120.3, 117.9, 80.6, 70.4, 68.1, 68.0, 66.3, 59.9, 32.1, 21.5, 20.8, 20.4, 20.0.

AIMS (ESI) aprēķināts C₂iH₂₇N₈O₈ [M+H]⁺, 519.1952; atrasts 519.1950.

15. piemērs. 9-(2 ’ ,3 ’ ,4’ -Tri-(?-acetil-a-D-arabinopiranozil)-2-(4-hidroksimetil-177-1,2,3 triazol-l-il)-6-amino-977-purīna 3b iegūšana.

Iegūts kā blakusprodukts 9-(2’,3’,4’-tri-O-acetil-a-D-arabinopiranozil)-2,6-bis-(4hidroksimetil-177-1,2,3-triazol-1 -il)-977-purīna sintēzē.

Iznākums: 0.25 g; 26%. Rf=0.19 (CHCl₃/MeOH 9:1).

IS (KBr) v (cm’¹): 3333,3220,2933,1748,1653,1591,1453,1426,1372,1247,1223,

1062.

^-KMR (300 MHz, DMSO-de) δ (m.d.): 8.52 (s, 1H, H-C(triazola)), 8.38 (s, 1H, HC(8)), 7.99 (s, 2H, (-NH₂)), 6.00 (d, 1H, Vr-₂’ = 9.3 Hz, H-C(l’)), 5.83 (dd, 1H, ³Jv-r = 9.3 Hz, V2’.3’= 10.0 Hz, H-C(2’)), 5.47 (dd, 1H, ³Jy^ = 3.5 Ηζ,³Λ.3> = 10.0 Hz, H-C(3’)), 5.34-5.31 (m, 1H, H-C(4’)), 4.63 (s, 2H, (-CH₂-)), 4.22 (d, lH,²J5a>-5b>= 13.1 Hz, Ha-C(5’)), 4.06 (dd, 1H, V4’-5b’= 1.5 Hz, ²75a’-5b’= 13.1 Hz,Hb-C(5’)), 2.23,1.98,1.75 (3s, 9H, H3COOC-C(4’,3’,2’)).

¹³C-KMR (75.5 MHz, DMSO-de) δ (m.d.): 170.1, 169.6, 169.0, 156.7, 149.9, 149.4,

148.5,140.3,121.1,118.1, 80.8, 70.5, 68.0 (2C)³, 66.3, 55.1,20.8,20.5,20.0.

AIMS (ESI) aprēķināts Ci₉H₂₃N₈O₈ [M+H]⁺, 491.1633; atrasts 491.1628.

16. piemērs. 9-(a-D-Arabinopiranozil)-2-(4-fenil-177-l,2,3-triazol-l-il)-6-morfolīn-977'-punna 3f iegūšana.

9-a-D-(2’,3’,4’-Tri-(9-acetilarabinopiranozil)-2,6-bis-(4-fenil-l,2,3-triazol-l-il)purīnam 2a (0.33 g, 0.5 mmol) pievieno morfolīna ūdens šķīdumu un maisa 2 h 50 °C. Tad reakcijas maisījumu ietvaicē un kristalizē no etanola.

Iznākums: 0.18 g; 75%. 7?f=0.72 (CHCl₃/EtOH 4:1).

IS (KBr) v (cm’¹): 3697,2971,2867,1606,1581,1460,1440,1428,1365,1267,1248.

¹ H-KMR (300 MHz, 80 °C, DMSO-de + D₂O) δ (m.d.): 9.10 (s, 1H, H-C(triazola)),

8.31 (s, 1H, H-C(8)), 7.94 (d, 2H, ³J= 7.2 Hz, Ar), 7.48 (t, 2H,V= 7.2 Hz, Ar), 7.38 (t, 1H, ³J = 7.2 Hz, Ar), 5.48 (d, 1H, V_r.₂’= 9.2 Hz, H-C(l’)), 4.31 (t, 4H, V= 4.6 Hz, 2(-CH₂-)), 4.25 (t, 1H, Vr.₂- = ³Jy.y = 9.2 Hz, H-C(2’)), 3.94-3.84 (m, 3H, H-C(4’), H-C(5’)), 3.78 (t, 4H, ³J=

4.6 Hz, 2(-CH₂-)), 3.67 (dd, 1H, ³Jy.y = 9.2 Hz, ³Jy-v = 3.2 Hz, H-C(3’)).

³ Signāls noteikts no HC-HSQC spektra.

¹³C-KMR (75.5 MHz, DMSO-d₆ + D₂0) δ (m.d.): 153.8,152.2,149.1,147.3,140.0⁴,

130.3, 129.7, 129.2, 126.2, 120.7⁴, 118.7, 83.7, 73.7, 69.9, 69.6, 68.9, 66.8, 45.9⁵.

AIMS (ESI) aprēķināts C22H25N8O5 [M+H]⁺, 481.1942; atrasts 481.1939.

17. piemērs. 9-(a-D-Arabinopiranozil)-2-(4-fenil-177-l,2,3-triazol-l-il)-6-dipropilamino-97/purīna 3h iegūšana.

9-a-D-(2\3 \4’-Tri-(9-acetilarabinopiranozil)-2,6-bis-(4-fenil-l ,2,3-triazol-1-il)-purinu 2a (0.11 g, 0.16 mmol) izšķīdina DMF (5 ml) un pievieno dipropilamīnu (5 ml). Reakcijas maisījumu maisa 4 h 35 °C. Tad pievieno 1 ml ūdens, visu ietvaicē un kristalizē no etanola (10 ml).

Iznākums: 0.03 g; 37%. 7?f=0.29 (CHCl₃/MeOH 20:1).

IS (KBr) v (cm’¹): 3429, 3250, 2969, 2920, 2873, 1605, 1573, 1456, 1440, 1385, 1240, 1096, 1040.

’H-KMR (300 MHz, 80 °C, DMSO-de + D₂O) δ (m.d.): 9.18 (s, 1H, H-C(triazola)), 8.39 (s, 1H, H-C(8)), 8.00 (d, 2H, ³J= 7.2 Hz, Ar), 7.50 (t, 2H,³J= 7.2 Hz, Ar), 7.39 (t, 1H, ³J= 7.2 Hz, Ar), 5.44 (d, 1H, ³Jv-r = 9.2 Hz, H-C(l’)), 4.22-4.16 (m, 3H, 2(-CH2-), H-C(2’)), 3.87-3.74 (m, 5H, 2(-CH2-), H-C(4’), H-C(5’)), 3.62-3.59⁶ (m, 1H, H-C(3’)), 1.72 (sekstets, 4IĪ,³J= 7.1 Hz, 2(-CH2-)), 0.93 (t, 6H, ³J= 7.1 Hz, 2(-CH₃)).

¹³C-KMR (75.5 MHz, DMSO-de + D₂O) δ (m.d.): 154.1, 151.6, 148.8, 146.7, 141.2,

130.3, 129.3, 128.7, 125.9, 120.1, 118.2, 83.4, 73.5, 69.6, 69.1,68.7, 50.6⁴,49.7⁴, 21.9⁴, 20.6⁴, 11.6(2C)⁴.

AIMS (ESI) aprēķināts C₂4H₃oN₈0₄Na [M+Na]⁺, 517.2288; atrasts 517.2289.

18. piemērs. 9-(a-D-Arabinopiranozil)-2-(4-fenil- 1H-1,2,3-triazol-1 -il)-6-(hidrazinil)-977purīna 3i iegūšana.

9-(2\3 \4’-tri-<2-acetil-a-D-arabinopiranozil)-2,6-bis-(4-fenil-177-1,2,3-triazol-1-il)977-purīnam 2a (0.9 g, 1.4 mmol) pievieno hidrazīna hidrātu (4 ml) un ūdeni (1 ml) un maisa 10 min, kamēr izveidojas nogulsnes, kuras filtrē, mazgā uz filtra ar aukstu ūdeni un žāvē vakuumā.

Iznākums: 0.44 g; 77%. Rf=0.10 (DCM/EtOH 9:1).

IS (KBr) v (cm'¹): 3307, 2362, 2343,1620, 1588,1488, 1441, 1458,1420, 1361, 1248, 1159, 1089.

’H-KMR (300 MHz, 80 °C, DMSO-de + D₂O) δ (m.d.): 9.25 (s, 1H, H-C(triazola)), 8.30 (s, 1H, H-C(8)), 7.97 (d, 2H, ³J= 7.3 Hz, Ar), 7.49 (t, 2H,³J= 7.3 Hz, Ar), 7.39 (t, 1H, ³J= 7.3 Hz, Ar), 5.45 (d, 1H, ³JV-2’ = 9.2 Hz, H-C(l’)), 4.26 (t, 1H, ³Jr.r=³Jr.y= 9.2 Hz, H-C(2’)), 3.93-3.80 (m, 3H, H-C(4’), H-C(5’)), 3.66 (dd, 1H, ³Jr-y = 9.2 Hz, Vsm· = 2.7 Hz, H-C(3’)).

’³C-KMR (75.5 MHz, DMSO-de + D₂O) δ (m.d.): 155.3, 149.3 (2C)⁷, 146.6, 140.2⁴,

130.3, 129.2, 128.6,125.7, 120.6,117.0, 83.4, 73.5,69.6,69.2,68.6.

AIMS (ESI) aprēķināts Ci8H20N9O4 [M+H]⁺, 426.1638; atrasts 426.1677.

19. piemērs. 9-(a-D-Arabinopiranozil)-2-(4-hidroksimetil-177-l,2,3-triazol-l-il)-6(metilamino)-977-purma 3m iegūšana.

9-a-D-(2 ’,3 ’,4 ’-Tri-(?-acetilarabinopiranozil)-2,6-bis-(4-metilhidroksi~ 1,2,3-triazol-1 il)-purīnu (0.25 g, 0.44 mmol) šķīdina THF (15 ml) un pievieno metilamīna ūdens šķīdumu (25 ⁴ Signāls noteikts no HC-HSĢC spektra.

⁵ Signāls noteikts no ¹³C-KMR spektra 80 °C.

⁶ Signāls pārklājas ar ūdens signālu, signāls noteikts no COSY spektra.

⁷ Signāls noteikts no HMBC spektra.

w-%, 5 ml). Reakcijas maisījumu maisa 3 dienas istabas temperatūra. Tad visu ietvaicē un kristalizē no etanola (10 ml).

Iznākums: 0.14 g; 82%. Rf=0.06 (CHCl₃/MeOH 20:1).

IS (KBr) v (cm’¹): 3367,2939,1640,1499,1450,1384,1244,1155,1092.

Ή-KMR (300 MHz, DMSO-de + D₂O) 5 (m.d.): 8.66 (s, 1H, H-C(triazola)), 8.35 (s, 1H, H-C(8)), 5.37 (d, 1H, Vi-.₂’= 9.4 Hz, H-C(l’)), 4.60 (s, 2H, (-CH₂-)), 4.17 (t, 1H, ³Jr.2> = ³J2’-3> = 9.4 Hz, H-C(2’)), 3.86-3.74 (m, 3H, H-C(4’), H-C(5’)), 3.60 (dd, 1H, ³Jy-y = 9.4 Hz, ³J₃m’ = 3.0 Hz, H-C(3’)), 3.04 (s, 3H, (-CH₃)).

¹³C-KMR (75.5 MHz, DMSO-d₆ + D₂O) δ (m.d.): 155.7, 149.7, 148.5 (2C), 140.5,

122.1, 118.7, 83.7, 73.6, 69.8, 69.3, 68.9, 55.1, 27.5.

AIMS (ESI) aprēķināts CuHieNgOsNa [M+Na]⁺, 401.1298; atrasts 401.1317.

20. piemērs. 9-(3-D-Ribofuranozil)-2-(4-hidroksimetil)-1H-1,2,3-trizol-l-il)-6-dimetilamino9/7-purma 3s iegūšana.

9-//-D-(2’,3’,5’-Tri-<9-acetilribofuranozil)-2,6-bis-(4-hidroksimetil-l,2,3-triazol-l-il)purinām (0.2 g, 0.16 mmol) pievieno dimetilamīna ūdens šķīdumu (25 w-%, 5 ml) un maisa 1 h istabas temperatūrā. Tad maisījumu ietvaicē un kristalizē no etanola.

Iznākums: 0.1 g; 76%. Rf=0.45 (CHCl₃/MeOH 4:1).

IS (KBr) v (cm’¹): 3338, 2937,1604, 1461, 1230, 1125, 1027.

Ή-KMR (300 MHz, 80 °C, DMSO-de + D₂O) δ (m.d.): 8.55 (s, 1H, H-C(triazola)),

8.32 (s, 1H, H-C(8)), 5.97 (d, 1H, ³Ji>.2- = 5.5 Hz, H-C(l’)), 4.64 (s, 2H, (-CH2-)), 4.59 (dd, 1H, Vr-2> = 5.5 Hz, ³Λ·-3’= 5.0 Hz, H-C(2’)), 4.23 (dd, 1H, ³Jyw = 4.0 Hz,³J2’-3’= 5.0 Hz, H-C(3’)), 4.01 (q, 1H, ³J3m’ = ³Λ>-5’ = 4.0 Hz,H-C(4’)), 3.70 (dd, 1H, U’-sa· = 4.0 Hz, V5a’-5b’ = 12.1 Hz, Ha-C(5’)), 3.61 (dd, 1H, ³J₄’-5b’ = 4.0 Hz, Vsa’-sb· = 12.1 Hz,Hb-C(5’)), 3.52 (s, 6H, 2(-CH₃)).

¹³C-KMR(75.5 MHz, DMSO-de+ D₂O) δ (m.d.): 154.8, 151.2, 148.9, 148.6, 139.1⁸, 122.2,119.4, 87.8, 85.9, 74.1, 70.7, 61.7, 55.1, 39.0⁸, 37.9⁸.

AIMS (ESI) aprēķināts Ci₅H₂₁N₈O5 [M+H]⁺, 393.1629; atrasts 393.1612.

21. piemērs. 9-p-D-Ribofuranozil-2-(4-metilfenil-17/-l,2,3-triazol-l-il)-6-pirolidinil-977purīna 3u iegūšana.

9-(2’,3’,5’-Tri-0-acetil-P-D-ribofuranozil)-2,6“bis-(4-metilfenil-l//-l,2,3-triazol-lil)-9H-purīnam 2-17 (0.15 g, 0.22 mmol) pievieno THF (3ml), viela izšķīst. Tālāk pievieno 0.5 ml pirolidīna un turpina maisīt 40 °C temperatūrā. Reakciju kontrolē ar PSH (DCM/EtOH = 9/1) un AEŠH. Pēc 4 h reakcijas maisījumā vēl ir izejviela, tādēļ pievieno vēl 0.5 ml pirolidīna. Pēc 25 h reakcija ir notikusi. Reakcijas maisījumu ietvaicē un pievieno 6 ml MeCN. Pievienojot MeCN, parādās pārslveidīgas nogulsnes. Iegūto maisījumu atstāj 24 h 0-5 °C temperatūrā. Iegūto vielu nofiltrē, mazgā ar MeCN.

Iznākums: 0.09 g; 90%. R_f = 0.48 (DCM/EtOH = 9/1).

IS (KBr) v (cm'¹): 3392,2964,1609,1575,1454,1358,1228,1062.

Ή-KMR (300 MHz, 80 °C, DMSO-de + D₂O) δ (m.d.): 8.96 (s, 1H, H-C(triazola)), 8.28 (s, 1H, H-C(8)), 7.80 (d, 2H, ³J= 8.3 Hz, Ar), 7.27 (d, 2H, ³./= 8.3 Hz, Ar), 5.98 (d, 1H, ³Jt-2· = 5.5 Hz, H-C(l’)), 4.61 (dd, 1H, Vi’.2> = 5.5 Hz, ³Jy-3’ = 5.3 Hz, H-C(2’)), 4.24 (dd, 1H, ³Jy-3’ = 5.3 Hz, ³73’-4> = 4.1 Hz, H-C(3’)), 4.02 (ddd, 1H, V₃m’ = 4.1 Hz, V₄’-5a’ = 4.0 Hz, V₄·. sb’ = 4.3 Hz, H-C(4’)), 3.94 (pl s, 4H, 2(CH₂)), 3.71 (dd, 1H, V₄’-_5a’ = 4.0 Hz, Vsa’-sb’ = 12.1 Hz, H-C(5a’)), 3.62 (dd, 1H, ³J4’-sy = 4.3 Hz, ²J5a’-5b’ = 12.1 Hz, H-C(5b’)), 2.32 (s, 3H, (-CH₃)), 1.99 (t, 4H, ³J= 6.5 Hz, 2(-CH₂-)).

⁸ Signāls noteikts no HC-HSQC spektra.

¹³C-KMR (75.5 MHz, DMSO + D₂O) δ (m.d.): 153.0, 150.1, 149.1, 147.1, 139.9⁹,

138.6, 130.1, 127.4, 126.0, 120.0, 119.6, 87.9, 86.0, 74.2, 70.7, 61.7, 48.1, 49.2, 26.3, 24.1,

21.4.

AIMS (ESI) aprēķināts C23H27N8O7 [M+H]⁺ 479.2150, atrasts 479.2169.

22. piemērs. 9-p-D-Ribofuranozil-2-(4-trifluormetilfenil-IH-1,2,3-triazol-1 -il)-6-pirolidinil977-purīna 3v iegūšana.

9-(2’ ,3 ’ ,5 ’ -Tri-O-acetil-P-D-ribofuranozil)-2,6-bis-(4-trifluormetilfenil-177-1,2,3 triazol-l-il)-977-purinu 2p (0.15 g, 0.19 mmol) izšķīdina THF (3 ml), šķīdums kļūst sarkanīgs. Pēc tam pievieno 0.9 ml pirolidīna un maisa 40 °C temperatūrā. Reakciju kontrolē ar PSH (DCM/EtOH = 9/1) un AEŠH. Pēc 20 h reakcija ir notikusi. Reakcijas maisījumu ietvaicē un pievieno 6 ml MeCN. Pievienojot MeCN, izkrīt viela pārslu veidā. Iegūto vielu maisījumu atstāj 0-5 °C temperatūrā. Iegūto vielu nofiltrē, mazgā ar MeCN.

Iznākums: 0.07 g; 66%. Rf = 0.50 (DCM/EtOH = 9/1).

IS (KBr) v (cm'¹): 3436, 2936,1613, 1572,1494,1325,1115,1030.

’H-KMR (300 MHz, 80 °C, DMSO-d₆ + D₂O) δ (m.d.): 9.21 (s, 1H, H-C(triazola)),

8.33 (s, 1H, H-C(8)), 8.18 (d, 2H, ³J= 8.1 Hz, Ar), 7.80 (d, 2H, ³J = 8.1 Hz, Ar), 6.00 (d, 1H, ³«7γ-2’ = 5.7 Hz, H-C(l’)), 4.61 (dd, 1H, Vr-2’ = 5.7 Hz, ³Λ’-3· = 5.3 Hz, H-C(2’)), 4.25 (dd, 1H, ³Jy.y = 5.3 Hz, ³J3m· = 4.9 Hz, H-C(3’)), 4.02 (ddd, 1H, ³73m’ = 4.9 Hz, ³J4’-5a· = 3.9 Hz, V₄’5b’ = 4.1 Hz, H-C(4’)), 3.97 (pl.s, 4H, 2(CH₂,)), 3.72 (dd, 1H, ³<74’-5a’ = 3.9 Hz, ²J5a’-5b’ = 12.1 Hz, H-C(5a’)), 3.63 (dd, 1H, ³J4-.5b’ = 4.1 Hz, Vsa'-sb’ = 12.1 Hz, H-C(5b’)), 2.02 (t, 4H, ³J = 6.5 Hz, 2(-CH2-)).

¹³C-KMR (75.5 MHz, DMSO-de + D₂O) δ (m.d.): 152.8, 150.7, 148.8,145.4, 140.1⁹,

134.1, 128.8 (KV, ²J= 32.0 Hz), 126.4, 126.2 (KV, ³J= 3.8 Hz), 122.8 (KV, 271.7 Hz),

121.4, 119.5, 87.6, 85.9, 74.1, 70.6, 61.6, 49.0, 47.9, 26.1, 23.9.

AIMS (ESI) aprēķināts C23H24F3N8O4 [M+H]⁺ 533.1867, atrasts 533.1880.

23. piemērs. 9-3-D-Ribofuranozil-2-(4-fluorfenil-177-1,2,3-triazol-1 -il)-6-pirolidinil-977purīna 3w iegūšana.

9-(2’,3 ’,5 ’-Tri-O-acetil-P-D-ribofuranozil)-2,6-bis-(4-fluorfenil-177-1,2,3-triazol-1 il)-977-purinam 2o (0.15 g, 0.21 mmol) pievieno THF (3 ml). Kad viela izšķīdusi, pievieno 1 ml pirolidīna un maisa 40 °C temperatūrā. Reakciju kontrolē ar PSH (DCM/EtOH = 9/1) un AEŠH. Pēc 16 h reakcija ir notikusi. Reakcijas maisījumu ietvaicē, atlikumu sildot šķīdina 5 ml MeCN. Reakcijas maisījumu atstāj 0-5 °C temperatūrā. Iegūto vielu nofiltrē, mazgā ar MeCN. Iegūto vielu vēlreiz pārkristalizē no MeCN.

Iznākums: 0.09 g; 92%. R_f = 0.57 (DCM/EtOH = 9/1).

IS (KBr) v (cm-¹): 3368, 2933, 2879, 1610, 1497, 1455, 1229, 1028.

’H-KMR (300 MHz, 80 °C, DMSO-d₆ + D₂O) δ (m.d.): 8.06 (s, 1H, H-C(triazola)),

7.33 (s, 1H, H-C(8)), 7.03 (dd, 2H, ³J= 8.3 Hz, VH-f = 2.6 Hz, Ar), 6.30 (dd, 2H, ³J= 8.3 Hz, Vh-f = 8.9 Hz, Ar), 5.03 (d, 1H, ³Jv.y = 5.7 Hz, H-C(l’)), 3.67 (dd, 1H, ³Jy.y = 5.7 Hz, ³J2’-3’ = 5.3 Hz, H-C(2’)), 3.30 (dd, 1H, ³J2’-₃’ = 5.3 Hz, ³J3m> = 4.7 Hz, H-C(3’)), 4.02 (ddd, 1H, ³Jy. y = 4.7 Hz, ³</4’-5a’ = 4.0 Hz, ³74’.5b’ = 4.3 Hz, H-C(4’)), 3.00 (pl.s, 4H, 2(-CH2-)), 2.78 (dd, 1H, V4’-5a’ = 4.0 Hz, ²J5a’-5b’ = 12.2 Hz, H-C(5a’)), 2.67 (dd, 1H, ³J4--₅b· = 4.3 Hz, ²J5a’-sb’ = 12.2 Hz, H-C(5b’)), 1.82 (t, 2H, ³J= 6.8 Hz, 2(-CH2-)). 0.8 (t, 2H, ³J= 6.8 Hz, 2(-CH₂-)).

¹³C-KMR (75.5 MHz, DMSO-d₆ + D₂O) δ (m.d.): 162.5 (D, V_H-f = 245.1 Hz), 152.9,

150.8, 149.1, 146.0, 140.2, 128.1 (D, Vh-f= 8.2 Hz), 127 (D, ⁴Jh-f= 3.0 Hz), 120.3, 119.6,

116.3 (D, ²Jh-f= 21.7 Hz), 87.6, 86.1, 74.0, 70.7, 61.7,49.1,47.9,26.1,24.0.

AIMS (ESI) aprēķināts C22H₂₄FN₈O₄ [M+H]⁺ 483.1899, atrasts 483.1918.

⁹ Signāls noteikts no HC-HSQC spektra.

24. piemers. 9-P-D-Riboiuranozil-2-(4-bifenil-17/-l,2,3-triazol-l-il)-6-pirolidinil-977-purīna 3x iegūšana.

9-(2 ’ ,3 ’,5 ’-Tri- O-acetil-P-D-ribofuranozil)-2,6-bis-(4-bifenil-177-1,2,3-triazol-1 -il)977-purinam 2n (0.15 g 0.18 mmol) pievieno THF (4ml), viela neizšķīst. Pēc tam pievieno 0.9 ml pirolidīna un maisa 40 °C temperatūrā. Reakciju kontrolē ar PSH (DCM/EtOH = 9/1) un AEŠH. Pēc 45 h reakcija ir notikusi. Reakcijas maisījumu ietvaicē un sildot pievieno 5.5 ml MeCN, rodas baltas pārslveidīgas nogulsnes. Iegūto maisījumu atstāj 24 h 0-5 °C temperatūrā. Iegūto vielu nofiltrē, mazgā ar MeCN.

Iznākums: 0.09 g; 91%. R_f = 0.63 (DCM/EtOH = 9/1).

IS (KBr) v (cm'¹): 3159,2963,2859, 1473,1415,1005.

’H-KMR (300 MHz, 80 °C, DMSO-de + D₂O) δ (m.d.): 9.13 (s, 1H, H-C(triazola)), 8.36 (s, 1H, H-C(8)), 8.08 (d, 2H, ³J= 8.5 Hz, Ar), 7.78 (d, 2H, 8.5 Hz, Ar), 7.72 (d, 2H,

V= 7.9 Hz, Ar), 7.49 (dd, 2H, 7.9 Hz, ³J= 7.1 Hz, Ar), 7.38 (t, 1H, ³J= 7.1 Hz, Ar), 6.02 (d, 1H, Vi>.2> = 5.5 Hz, H-C(l’)), 4.66 (t, 1H, ³7ΐ’.2· = ³Jr-y = 5.5 Hz, H-C(2’)), 4.27 (dd, 1H, ³J2’-3> = 5.5 Hz, ³J3m’ = 5.1 Hz, H-C(3’)), 4.03 (ddd, 1H, ³Λμ’ = 5.1 Hz, ³J4’-5a’ = 4.0 Hz, ³Jy. 5b’ = 4.3 Hz, H-C(4’)), 4.00 (pl.s, 4H, 2(-CH2-)), 3.74 (dd, 1H, ³J4’-5a’ = 4.0 Hz, ²75a’.5b· = 12.0 Hz, H-C(5a’)), 3.65 (dd, 1H, ³Jv.5V = 4.3 Hz, Vsa’-sb’ = 12.0 Hz, H-C(5b’)), 2.04 (t, 4H, ³J= 6A Hz, 2(-CH₂-)).

¹³C-KMR (75.5 MHz, DMSO-de + D₂O) δ (m.d.): 152,7, 150.5, 148.8, 146.2, 140.0,

139.9,139.7,129.3,129.2,127.8,127.3,126.7,126.3,120.1,119.3,87.4, 85.8,73.8, 70.4, 61.4, 48.8,47.6,25.9, 23.8.

AIMS (ESI) aprēķināts C₂₈H₂₉N₈O₄ [M+H]⁺ 541.2306, atrasts 541.2319.

25. piemērs. 9-p-D-Ribofuranozil-2-(4-bromfenil-177-l,2,3-triazol-l-il)-6-pirolidinil-977purīna 3y iegūšana.

9-(2 \3\5 ’-Tri-0-acetil-P-D-ribofixranozil)-2,6-bis-(4-bronifenil-177-1,2,3-triazol-1 il)-977-purīnam 2m (0.15 g, 0.18 mmol) pievieno THF (3 ml), šķīdums kļūst sarkans. Tālāk pievieno 0.9 ml pirolidīna un maisa 40 °C temperatūrā. Reakciju kontrolē ar PSH (DCM/EtOH = 9/1) un AEŠH. Pēc 18 h reakcija ir notikusi. Reakcijas maisījumu ietvaicē un sildot pievieno 4.5 ml MeCN. Iegūto maisījumu atstāj 0-5 °C temperatūrā. Iegūto vielu nofiltrē, mazgā ar MeCN.

Iznākums: 0.09 g; 91%. R_f = 0.59 (DCM/EtOH - 9/1).

IS (KBr) v (cm'¹): 3370,2927, 1609,1573,1485, 1452,1349,1230,1027.

’H-KMR (300 MHz, 80 °C, DMSO-de + D₂O) δ (m.d.): 9.12 (s, 1H, H-C(triazola)),

8.34 (s, 1H, H-C(8)), 7.93 (d, 2H, ³J= 8.5 Hz, Ar), 7.64 (d, 2H, ³J= 8.5 Hz, Ar), 6.00 (d, 1H, Vi’-2· = 5.5 Hz, H-C(l’)), 4.63 (dd, 1H, Vi’.2’ - 5.5 Hz, V2’.3’ = 5.3 Hz, H-C(2’)), 4.25 (dd, 1H, ³J2’-3' = 5.5 Hz, ³J3m’ = 4.5 Hz, H-C(3’)), 4.01 (ddd, 1H, ³73m’ = 4.5 Hz, ³J4’-5a’ = 4.0 Hz, ³J4>. _5b’ = 4.3 Hz, H-C(4’)), 3.98 (pl.s, 4H, 2(-CH₂-)), 3.72 (dd, 1H, ³74’-5a· = 4.0 Hz, Vsa’-sb’ = 12.1 Hz, H-C(5a’)), 3.63 (dd, 1H, V4’.5b’ = 4.3 Hz, Vsa’-sb’ = 12.1 Hz, H-C(5b’)), 2.02 (t, 4H, ³J = 6.0 Hz, 2(-CH2-)).

¹³C-KMR (75.5 MHz, DMSO-de + D₂O) δ (m.d.): 152.7, 150.5, 148.8, 145.6, 139.9,

132.1,129.6, 127.7,121.6,120.6,119.4, 87.4, 85.8, 73.9, 70.5, 61.5,48.9,47.7,26.0,23.8.

AIMS (ESI) aprēķināts C₂₂H₂₄BrN₈O₄ [M+H]⁺ 543.1098, atrasts 543.1114.

26. piemērs. 9-P-D-Ribofuranozil-2-(4-r-butilfenil-177-1,2,3-triazol-1 -il)-6-pirolidinil-977purīna 3z iegūšana.

9-(2 ’,3 ’ ,5 ’-Tri-O-acetil-P-D-ribofuranozil)-2,6-bis-(4-t-butilfenil-177-1,2,3-triazol-1 il)-977-purīnu 21 (0.15 g, 0.19 mmol) izšķīdina THF (3 ml), pievieno 0.9 ml pirolidīna un maisa 40 °C temperatūrā. Reakciju kontrolē ar PSH (DCM/EtOH = 9/1) un AEŠH. Pēc 24 h ir radies produkts, vielu maisījumu ietvaicē un sildot pievieno 4.5 ml MeCN. Reakcijas maisījumu atstāj 0-5 °C temperatūrā. Iegūto vielu nofiltrē, mazgā ar MeCN.

Iznākums: 0.08 g; 80%. Rf- 0.50 (DCM/EtOH = 9/1).

IS (KBr) v (cm¹): 3367,2955,1608,1577, 1453,1381,1230,1032.

’H-KMR (300 MHz, 80 °C, DMSO-de + D₂O) δ (m.d.): 9.02 (s, 1H, H-C(triazola)),

8.35 (s, 1H, H-C(8)), 7.90 (d, 2H, V = 8.5 Hz, Ar), 7.51 (d, 2H, ³J= 8.5 Hz, Ar), 6.01 (d, 1H, ³Jv-2’ = 5.5 Hz, H-C(l ’)), 4.65 (dd, 1H, ³.7r-2’ = 5.5 Hz, ³./2’.₃’ = 5.3 Hz, H-C(2’)), 4.26 (dd, 1H, V₂’-3’ = 5.3 Hz, ³J3m’ = 4.4 Hz, H-C(3’)), 4.01 (ddd, 1H, ³J3'-4· = 4.4 Hz, V₄’-5a’ = 4.0 Hz, ³J4·. 5b’ = 4.3 Hz, H-C(4’)), 4.00 (pl.s, 4H, 2(-CH2-)), 3.73 (dd, 1H, V4’-5a’ = 4.0 Hz, V5a’-5b’ = 12.1 Hz, H-C(5a’)), 3.63 (dd, 1H, ³J4’-₅b’ = 4.3 Hz, Vsa’-sb’ = 12.0 Hz, H-C(5b’)), 2.03 (t, 4H, ³J =

6.4 Hz, 2(-CH₂-)), 1.34 (s, 9H, 3(-CH₃)).

¹³C-KMR (75.5 MHz, DMSO-de + D₂O) δ (m.d.): 152.6, 151.0, 150.5, 148.8, 146.5, 139.9,127.4,125.8,125.6,119.6,119.3, 87.3, 85.7, 73.7, 70.4, 61.4,48.8,47.6, 34.5, 31.1 (3C, 3(-C(CH₃)₃)), 25.8, 23.7.

AIMS (ESI) aprēķināts C₂₆H₃₃N₈O₄ [M+H]⁺ 533.1867, atrasts 533.1880.

27. piemērs. 9-p-D-Ribofuranozil-2-(4-metoksifenil-177-1,2,3 -triazol-1 -il)-6-pirolidinil-977purina 3aa iegūšana.

9-(2’,3’,5’-Tri-0-acetil-P-D-ribofuranozil)-2,6-bis-(4-metoksifenil-177-l,2,3-triazoll-il)-977-purmam 2r (0.15 g, 0.21 mmol) pievieno THF (3 ml). Kad 2r izšķīdis, pievieno 1.0 ml pirolidīna un maisa 40 °C temperatūrā. Reakciju kontrolē ar PSH (DCM/EtOH = 9/1) un AEŠH. Pēc 20 h reakcijas maisījumu ietvaicē un sildot pievieno 3.0 ml MeCN. Reakcijas maisījumu atstāj 0-5 °C temperatūrā. Iegūto vielu nofiltrē, mazgā ar MeCN.

Iznākums: 0.08 g; 83%. Rf = 0.61 (DCM/EtOH = 9/1).

IS (KBr) v (cm-¹): 3306, 2929, 1607, 1574, 1454,1357, 1227, 1026.

’H-KMR (300 MHz, 80 °C, DMSO-de + D₂O) δ (m.d.): 8.92 (s, 1H, H-C(triazola)), 8.30 (s, 1H, H-C(8)), 7.85 (d, 2H, ³J= 8.8 Hz, Ar), 7.02 (d, 2H, ³J= 8.8 Hz, Ar), 5.98 (d, 1H, ³Ji’.2> = 5.7 Hz, H-C(l’)), 4.62 (dd, 1H, ³Jv-2’ = 5.7 Hz, ³J2’-r = 5.3 Hz, H-C(2’)), 4.25 (dd, 1H, ³Λ’-3· = 5.3 Hz, ³J3M’ = 4.0 Hz, H-C(3’)), 4.01 (ddd, 1H, ³J3m· = 4.0 Hz, V₄’-5a’ = 3.5 Hz, ³J4-. 5b· = 4.2 Hz, H-C(4’)), 3.94 (pl.s, 4H, 2(CH2)), 3.72 (dd, 1H, ³J4’._5a· - 3.5 Hz, Vsa’-sb’ = 12.2 Hz, H-C(5a’)), 3.80 (s, 3H, (-OCH₃)), 3.63 (dd, 1H, ³J₄’._5b’ = 4.2 Hz, Vsa’-sb’ = 12.2 Hz, H-C(5b’)), 1.99 (pl.s, 4H, 2(-CH₂-)).

¹³C-KMR (75.5 MHz, DMSO-de + D₂O) δ (m.d.): 159.8, 152.9, 150.7, 149.1, 146.8,

140.1, 127.4, 122.8, 119.5, 119.3, 114.9, 87.8, 85.9, 74.1, 70.7, 61.7, 55.6, 49.2, 48.0, 26.1, 24.0.

AIMS (ESI) aprēķināts C₂₃H₂₆N₈O₅ [M+H]⁺ 495.2099, atrasts 495.20999.

28. piemērs. 9-P-D-Ribofuranozil-2-(4-metilfenil-177-l,2,3-triazol-l-il)-6-piperidin-l-il-977purīna 3ab iegūšana.

9-(2 ’ ,3 ’,5 ’ -Tri-(9-acetil-P-D-ribofuranozil)-2,6-bis-(4-metilfenil-177-1,2,3 -triazol-1 il)-977-purinam 2q (0.14 g, 0.20 mmol) pievieno THF (3 ml). Kad 2q izšķīdis, pievieno 1.0 ml piperidīna un maisa 40 °C temperatūrā. Reakciju kontrolē ar PSH (DCM/EtOH = 9/1) un AEŠH. Pēc 17 h reakcija vēl nav notikusi, tādēļ pievieno vēl 0.3 ml piperidīna. Pēc 14 dienām reakcija ir notikusi, visu ietvaicē un sildot pievieno 3.0 ml MeCN. Reakcijas maisījumu atstāj 0-5 °C temperatūrā. Iegūto vielu nofiltrē, mazgā ar MeCN.

Iznākums: 0.08 g; 83%. R_f = 0.40 (DCM/EtOH = 9/1).

IS (KBr) v (cm'¹): 3370,2934,1602,1492,1449,1250,1065.

’H-KMR (300 MHz, 80 °C, DMSO-de + D₂O) δ (m.d.): 9.01 (s, 1H, H-C(triazola)),

8.36 (s, 1H, H-C(8)), 7.86 (d, 2H, ³J = 7.9 Hz, Ar), 7.28 (d, 2H, 7.9 Hz, Ar), 6.01 (d, 1H,

Vr-2’ = 6.0 Hz, H-C(l’)), 4.63 (dd, 1H, Vr-₂’ = 6.0 Hz, ³J₂’-3’ = 5.3 Hz, H-C(2’)), 4.29 (pl.s,

4Η, 2(-CH₂-)), 4.25 (dd, 1H, V₂--₃· = 5.3 Hz, V₃m’ = 4.7 Hz, H-C(3’)), 4.02 (ddd, 1H, ³J_3M’ =

4.7 Hz, ³J4’-5a> = 3.6 Hz, ³74--5b’ = 4.0 Hz, H-C(4’)), 3.72 (dd, 1H, ³J4’-5a’ = 3.6 Hz, Vsa’-sb’ = 12.3 Hz, H-C(5a’)), 3.63 (dd, 1H, ³J4’-_5b' = 4.0 Hz, ²J_5a’-5b’ = 12.3 Hz, H-C(5b’)), 2.35 (s, 3H, (CH₃)), 1.70 (pl.s, 6H, 3(-CH₂-)).

AIMS (ESI) aprēķināts C₂₄H₂₉N₈O₄ [M+H]⁺ 493.2306, atrasts 493.2327.

29. piemērs. 9-P-D-Ribofuranozil-2-(4-trifluormetilfenil-177-1,2,3-triazol-1 -il)-6-piperidin-1 il-977-purina 3ac iegūšana.

9-(2’,3’,5’-Tri-<9-acetil-P-D-ribofuranozil)-2,6-bis-(4-trifluormetilfenil-177-l,2,3triazol-l-il)-977-purīnu 2p (0.14 g, 0.18 mmol) izšķīdina THF (3 ml). Kad 2p izšķīdis, pievieno 1.0 ml piperidīna un maisa 40 °C temperatūrā. Reakciju kontrolē ar PSH (DCM/EtOH = 9/1) un AESH. Pēc 3 dienām reakcija vēl nav notikusi, tādēļ pievieno vēl 0.3 ml piperidīna. Pēc 12 dienām reakcija ir notikusi. Vielu maisījumu ietvaicē un sildot pievieno 2.0 ml MeCN. Reakcijas maisījumu atstāj 0-5 °C temperatūrā. Iegūto vielu nofiltrē, mazgā ar MeCN.

Iznākums: 0.07 g; 70%. Rf - 0.57 (DCM/EtOH = 9/1).

IS (KBr) v (cm'¹): 3370,2939, 1609, 1569, 1448,1327,1117, 1065.

Ή-KMR (300 MHz, 80 °C, DMSO-de + D₂O) δ (m.d.): 9.21 (s, 1H, H-C(triazola)), 8.34 (s, 1H, H-C(8)), 8.18 (d, 2H, ³J= 8.8 Hz, Ar), 7.80 (d, 2H, ³J= 8.8 Hz, Ar), 6.00 (d, 1H, ³7i>-2’ = 5.7 Hz, H-C(l’)), 4.63 (dd, 1H, ³7ι>.2· = 5.7 Hz, U’-r = 5.5 Hz, H-C(2’)), 4.28 (pl.s, 4H, 2(-CH₂-)), 4.25 (dd, 1H, ³Λ·-3> = 5.5 Hz, ³J3m’ = 5.3 Hz, H-C(3’)), 4.02 (ddd, 1H, ³J₃m* =

5.3 Hz, ³J4’-5a’ = 3.8 Hz, V4’-5b’ = 4.2 Hz, H-C(4’)), 3.72 (dd, 1H, V4’-5a’ = 3.8 Hz, Vsa’-sb’ = 12.3 Hz, H-C(5a’)), 3.63 (dd, 1H, ³J4>-₅b’ = 4.2 Hz, Vsa’-sb’ = 12.3 Hz, H-C(5b’)), 1.68 (pl.s, 6H, 3(CH₂-)).

¹³C-KMR (75.5 MHz, DMSO-d₆ + D₂O) δ (m.d.): 153.5, 151.5, 148.9, 145.7, 139.7, 134.5, 129.1 (KV, Vh-f = 31.9 Hz), 126.7, 126.4 (KV, Vh-f = 3.8 Hz), 122.0, 121.1 (KV, 7h-f = 281 Hz), 119.2, 88.0, 86.1, 74.1, 70.7, 61.7, 26.3, 24.5,46.6.

AIMS (ESI) aprēķināts C₂₄H₂₆F₃N₈O₄ [M+H]⁺ 547.2024, atrasts 547.1999.

30. piemērs. 9-p-D-Ribofuranozil-2-(4-bifenil-177-l,2,3-triazol-l-il)-6-piperidin-l-il-977purīna 3ad iegūšana.

9-(2’,3’,5’-Tri-<?-acetil-P-D-ribofuranozil)-2,6-bis-(4-bifenil-177-l,2,3-triazol-l-il)977-purīnam 2n (0.14 g, 0.17 mmol) pievieno THF (3 ml), viela neizšķīst, pievieno 1.5 ml piperidīna un maisa 40 °C temperatūrā. Reakciju kontrolē ar PSH (DCM/EtOH = 9/1) un AEŠH. Pēc 18 dienām reakcija ir notikusi, vielu maisījumu ietvaicē un sildot pievieno 3.0 ml MeCN. Reakcijas maisījumu atstāj 0-5 °C temperatūrā. Iegūto produktu nofiltrē, mazgā ar MeCN.

Iznākums: 0.07 g; 74%. R_f = 0.64 (DCM/EtOH = 9/1).

IS (KBr) v (cm⁴): 3369, 3121, 2933, 2855,1601,1492,1446, 1225,1032.

Ή-KMR (300 MHz, 80 °C, DMSO-d₆ + D₂O) δ (m.d.): 9.13 (s, 1H, H-C(triazola)), 8.38 (s, 1H, H-C(8)), 8.08 (d, 2H, ³J= 8.1 Hz, Ar), 7.77 (d, 2H, V= 8.1 Hz, Ar), 7.71 (d, 2H, ³J= 7.7 Hz Ar), 7.48 (dd, 2H, ³J= 7.7 Hz, 7.4 Hz, Ar), 7.38 (t, 1H, ³J= 7.4 Hz, Ar), 6.02 (d, 1H, ³Jv-r = 5.5 Hz, H-C(l’)), 4.65 (dd, 1H, ³Jr-2> = 5.5 Hz, ³Jy-y = 5.3 Hz, H-C(2’)), 4.30 (pl.s, 4H, 2(-CH2-)), 4.27 (dd, 1H, ³Jy.y = 5.3 Hz, ³J3M’ = 4.5 Hz, H-C(3’)), 4.03 (ddd, 1H, ³Jy. 4- = 4.5 Hz, V₄’-5a' = 4.1 Hz, ³J4’.5b> = 4.0 Hz, H-C(4’)), 3.73 (dd, 1H, ³J4’-5a’ = 4.1 Hz, Vsa’-sb’ = 12.0 Hz, H-C(5a’)), 3.64 (dd, 1H, U’-sb’ = 4.0 Hz, Vsa’-sb’ = 12.0 Hz, H-C(5b’)), 1.70 (pl.s, 6H, 3(-CH₂-)).

¹³C-KMR (75.5 MHz, DMSO-d₆ + D₂O) δ (m.d.): 153.2, 151.3, 148.7, 146.3, 140.1,

139.7,139.3,129.3,129.2,127.8,127.3,126.7,126.3,120.1,118.8,87.5,85.8,73.8,70.4,61.4, 50.7, 25.9,24.2.

AIMS (ESI) aprēķināts C₂₉H₃iN₈O₄ [M+H]⁺ 555.2463, atrasts 555.2463.

31. piemērs. 9-P-D-Riboiūranozil-2-(4-bromfenil-1 Η-1,2,3-triazol-1 -il)-6-piperidin-1 -il-977purīna 3ae iegūšana.

9-(2 ’ ,3 ’ ,5 ’ -Tri-č)-aceii!-p-D-ribofūranozil)-2,6-bis-(4-bromfenil-1 Η-1,2,3-triazol-1 il)-977-purinam 2m (0.15 g, 0.18 mmol) pievieno THF (3 ml), kamēr tas izšķīst, tad pievieno

1.5 ml piperidīna un maisa 40 °C temperatūrā. Reakciju kontrolē ar PSH (DCM/EtOH = 9/1) un AEŠH. Pēc 18 dienām reakcija ir notikusi, vielu maisījumu ietvaicē un sildot pievieno 3.0 ml MeCN, atstāj 0-5 °C temperatūrā. Radušos vielu nofiltrē, mazgā ar MeCN.

Iznākums: 0.08 g; 81%. R_f = 0.68 (DCM/EtOH = 9/1).

IS (KBr) v (cm¹): 3369, 3139, 2933, 2855, 1601, 1447, 1225, 1069.

‘H-KMR (300 MHz, 80 °C, DMSO-de + D₂O) δ (m.d.): 9.01 (s, 1H, H-C(triazola)), 8.38 (s, 1H, H-C(8)), 7.89 (d, 2H, V= 8.5 Hz, Ar), 7.64 (d, 2H, ³J= 8.5 Hz, Ar), 6.00 (d, 1H, Vr-2- - 5.5 Hz, H-C(l’)), 4.61 (dd, 1H, ³Ji-.2’ = 5.5 Hz, ³Jy.y = 5.1 Hz, H-C(2’)), 4.27 (pl.s, 4H, 2(-CH2-)), 4.24 (dd, 1H, ³J2>.3· = 5.1 Hz, ³73M’ = 4.5 Hz, H-C(3’)), 4.02 (ddd, 1H, ³J₃m’ =

4.5 Hz, V₄’-5a’ = 3.6 Hz, ³J4--5b- = 4.3 Hz, H-C(4’)), 3.71 (dd, 1H, U’-sa’ = 3.6 Hz, ²J5a’-5b’ = 12.3 Hz, H-C(5a’)), 3.62 (dd, 1H, ³J₄’-_5b’ = 4.3 Hz, Vsa’-sb’ = 12.3 Hz, H-C(5b’)), 1.66 (pl.s, 6H, 3(CH₂-)).

¹³C-KMR (75.5 MHz, DMSO-de + D₂O) δ (m.d.): 153.5, 151.4, 148.9, 146.0, 139.5, 132.4,129.5,128.1,122.0,120.7,119.1, 87.9, 86.0,74.2, 70.7,61.7,46.4,26.3,24.5.

AIMS (ESI) aprēķināts C₂₃H₂₅BrN₈O₄ [M+H]⁺ 557.1255, atrasts 557.1255.

32. piemērs. 9-p-D-Ribofūranozil-2-(4-metoksifenil-177-1,2,3-triazol-1 -il)-6-piperidin-1 -il977-purīna 3af iegūšana.

9-(2’,3’,5’-Tri-O-acetil-P-D-ribofūranozil)-2,6-bis-(4-metoksifenil-177-l,2,3-triazoll-il)-977-purinam 2r (0.15 g, 0.21 mmol) pievieno THF (3 ml). Kad viela izšķīdusi, pievieno 3.0 ml piperidīna un maisa 40 °C temperatūrā. Reakciju kontrolē ar PSH (DCM/EtOH = 9/1) un AEŠH. Pēc 8 dienām reakcija ir notikusi, ietvaicē un sildot pievieno 3.0 ml MeCN, atstāj 05 °C temperatūrā. Iegūto produktu nofiltrē, mazgā ar MeCN.

Iznākums: 0.08 g; 78%. Rf = 0.50 (DCM/EtOH = 9/1).

IS (KBr) v (cm'¹): 3351, 3158, 2935,2854,1604, 1499,1413,1252,1024.

‘H-KMR (300 MHz, DMSO-de + D₂O) δ (m.d.): 9.12 (s, 1H, H-C(triazola)), 8.44 (s, 1H, H-C(8)), 7.89 (d, 2H, ³J= 8.9 Hz, Ar), 7.03 (d, 2H, ³«/ = 8.9 Hz, Ar), 5.99 (d, 1H, ³Λ>.2· = 5.9 Hz, H-C(l ’)), 4.61 (dd, 1H, ³Jr.₂’ = 5.9 Hz, ³Jy-3’ = 5.3 Hz, H-C(2’)), 4.20 (dd, 1H, ³Jy-3’ =

5.3 Hz, ³J3m> = 3.8 Hz, H-C(3’)), 3.98 (ddd, 1H, ³J3m· = 3.8 Hz, ³J4’-5a· = 4.0 Hz, ³J4’-_5b' = 4.3 Hz, H-C(4’)), 3.79 (s, 3H, (-OCH₃)), 3.69 (dd, 1H, ³J4’-5a’ = 4.0 Hz, Vsa’-sb’ = 12.3 Hz, H-C(5ā’)), 3.64 (pl.s, 4H, 2(-CH2-)), 3.58 (dd, 1H, ³74>._5b’ = 4.3 Hz, Vsa’-sb· = 12.3 Hz, H-C(5b’)), 1.66 (pl.s, 6H, 3(-CH₂-)).

¹³C-KMR (75.5 MHz, DMSO-de + D₂O) δ (m.d.): 159.6, 153.3, 151.3, 148.8, 146.6,

139.3,127.3,122.7,119.1,118.8,114.6, 87.5,85.8,73.8, 70.4,61.4,55.4,46.0,26.0,24.3.

AIMS (ESI) aprēķināts C₂₄H₂₉N₈O₅ [M+H]⁺ 509.2255, atrasts 509.2259.

33. piemērs. 9-(P-D-Arabinofuranozil)-2-(4-(2-hidroksipropan-2-il)-177-l,2,3-trizol-l-il)-6dimetilamino-977-purina 3ag iegūšana.

Bistriazolilatvasinājumam 2t (96 mg; 0,12 mmol) pievieno dimetilamīna ūdens šķīdumu (25 w-%, 3 ml) un THF (1 ml) un maisa 40 °C 12 h (AEŠH kontrole). Tad reakcijas maisījumu ietvaicē. Divreiz attīra hromatogrāfiski uz silikagela (EtOH/DCM = 14%) un liofilizē no ūdens.

Iznākums: 48 mg; 97%. 7?f=0.19 (EtOH/DCM = 14%).

IS (KBr) v (cm'¹) v (cm-1): 3332, 2936, 2353, 1615, 1497, 1368, 1242, 1178, 1055,

1032.

^-KMR (300 MHz, D₂O) δ (m.d.): 8.12 (s, 1H, H-C(triazola)), 7.90 (s, 1H, H-C(8)), 5.86 (d, 1H, Vi’.₂’ - 4.1 Hz, H-C(l’)), 4.66 (dd, 1H, ³Jv-r = 4.1 Hz, ³Jy.y = 4.5 Hz, H-C(2’)), 4.31 (ddd, 1H, V3m- = 6.0 Hz, U’-sa’ = 3.4 Hz, ³J4'-_5b’ = 5.5 Hz, H-C(4’)), 4.24 (dd, 1H, ³Jy.y =

4.5 Hz, Vsm- = 6.0 Hz, H-C(3’)), 3.84 (dd, 1H, Vv-sa’ = 3.4 Hz, Vsa’-sb’ = 12.6 Hz, Ha-C(5’)), 3.76 (dd, 1H, ³J4’-sb’= 5.5 Hz, ²J5a’-5b’ = 12.6 Hz, Hb-C(5’)), 3.14,2.70 (br.s, 6H, 2(-CH₃)), 1.64 (s, 6H, 2(-CH₃)).

¹³C-KMR(75.5 MHz, D₂O) δ (m.d.): 155.0,153.4,149.4,147.5,139.1¹⁰,119.5,117.7, 88.7, 85.6, 80.0, 75.6, 68.1, 61.1,29.0 (4C).

AIMS (ESI) aprēķināts Ci₇H₂₅N₈O5 [M+H]⁺, 421.4315; atrasts 421.1936.

34. piemērs. 9-(p-D-Arabinofurānozil)-2-(4-fenil-lF/-l,2,3-trizol-l-il)-6-metilamino-9Hpurīna 3ah iegūšana.

9-3-D-(2’,3’,4’-Tri-(9-benzoilarabinofuranozil)-2,6-bis-(4-fenil-l,2,3-triazol-l-il)purina (0.25 g, 0.29 mmol) šķīdina THF (6 ml) un pievieno metilamīna ūdens šķīdumu (25 w%, 4 ml), maisa istabas temperatūrā 24 h (PSH kontrole). Reakcijas maisījumu ietvaicē un kristalizē no etanola (20 ml).

Iznākums: 0.06 g; 46%. 7?f=0.29 (CHCl₃/MeOH 9:1).

IS (KBr) v (cm'¹): 3274,2931,1644,1634,1436,1393,1358,1235,1051, 1037,1025.

Ή-KMR (300 MHz, DMSO-d₆ + D₂O) δ (m.d.): 9.12 (s, 1H, H-C(triazola)), 8.37 (s, 1H, H-C(8)), 7.99 (dd, 2H, ³J= 7.1 Hz, V= 1.3 Hz, Ar), 7.50 (t, 2H, ³J= 7.1 Hz, Ar), 7.39 (t, 1H,³J=7.1 Hz, Ar), 6.03 (d, 1H, ³Jr-r = 4.1 Hz,H-C(l’)), 4.71 (t, 1Η,³Λ’-2· = ³Λ’-3’ = 4.1 Hz, H-C(2’)), 4.27 (ddd, 1H, ³Jy.y = 4.8 Hz, ³J4’-5a’ = 3.9 Hz, V₄>._5b’ = 5.2 Hz, H-C(4’)), 4.09 (dd, 1H, ³Jr-y = 4.1 Hz, ³Jy-v = 4.8 Hz, H-C(3’)), 3.68 (dd, 1H, ³74>-5a’ = 3.9 Hz, Vja’-sb’ = 11.8 Hz, Ha-C(5’)), 3.58 (dd, 1H, ³/4’-5b' = 5.2 Hz, Vsa’-sb’ = 11.8 Hz, Hb-C(5’)), 3.20 (pl.s, 3H, (-CH₃)).

¹³C-KMR (75.5 MHz, DMSO-d₆ + D₂O) δ (m.d.): 155.4, 149.1, 148.8, 146.4, 140.8, 130.1,129.1,128.4,125.6,120.1,119.0, 88.6, 85.8, 79.8, 75.5, 61.2,27.2.

AIMS (ESI) aprēķināts Ci₉H₂₀N₈O₄Na [M+Naf, 447.1505; atrasts 447.1508.

¹⁰ Signāls noteikts no HC-HSQC spektra.

Izmantotā literatūra

1. Baraldi, P. G.; Tabrizi, Μ. A.; Gessi, S.; Borea, Ρ. A. Chem. Rev. 2008,108,238-263.

2. a) Cosyn, L.; Palaniappan, Κ. K.; Kim, S.-K.; Duong, H.T.; Gao, Z.-G.; Jacobson, Κ. A.; Van Calenbergh, S. J. Med. Chem. 2006, 49, 7373-7283; b) Jacabson, Κ. A; Gao, Z.-G.; Chen, A.; Barak, D.; Kim, S.-A.; Lee, K.; Link, A.; Rompaey, Ρ. V.; Van Calenbergh, S.; Liang, B. T. J. Med. Chem. 2001, 44, 4125-4136.

3. a) Fredholm, B. B.; IJzerman, A. P.; Jacobson, Κ. A.; Klotz, Κ. N.; Linden, J. Pharmacol. Rev. 2001, 53, 527-552; b) Khakh, B. S.; Bumstock, G.; Kennedy, C.; King, B. F.; North, R. A.; Seguela, P.; Voigt, M.; Humphrey, Ρ. P. Pharmacol. Rev. 2001, 53, 107-118; c) Abbracchio,M. P.; Bumstock, G.; Boeynaems, J. M.; Bamard, Ε. A; Boyer, J. L.; Kennedy, C.; Knight, G. E.; Fumagalli, M.; Gachet, C.; Jacobson, Κ. A.; Weisman, G. A Pharmacol. Rev. 2006, 58, 281-341; d) Bumstock, G. Celi. Mol. Life Sci. 2007, 64, 1471-1483; e) Borrmann, T.; Abdelrahman, A.; Volpini, R.; Lamdertucci, C.; Alksnis, E.; Gorzalka, S.; Knospe, M.; Schiedel, A. C.; Cristalli, G.; Mūller, C. E. J. Med. Chem. 2009, 52, 59745989.

4. Zhan, C.; Yang, I; Dong, X.-C.; Wang, Y.-L. J. Mol. Graphics Modeli. 2007, 26, 20-31.

5. a) Gao, Z.-G.; Jeong, L. S.; Moon, H. R.; Kim, Η. O.; Choi, W. J.; Shin, D. H.; Elhalem, E.; Comin, M. J.; Melman, N.; Mamedova, L.; Gross, A. S.; Rodriguez, J. B.; Jacobson, K. A. Biochemical Pharmacology 2004, 67, 893-901; b) Ezeamuzie, C. I.; Philips, E. Biochemical andBiophysical Research Communications 2003,300, 712-718; c) Baraldi, P. G.; Cacciari, B.; Moro, S.; SSpalluto, G.; Pastorin, G.; Ros, T. D.; Klotz, K.-N.; Varani, K.; Gessi, S.; Borea, Ρ. A. J. Med. Chem. 2002, 45, 770-780.

6. Kovaļovs, A.; Novosjolova, I.; Bizdēna, Ē.; Bižāne, I.; Skardziute, L.; Kazlauskas, K.; Jursenas, S.; Turks, M. Tetrahedron Lett. 2013, 54, 850-853.

7. Novosjolova, I.; Bizdēna, Ē.; Turks, M. Tetrahedron Lett. 2013, 54, 6557-6561.

Pretenzijas

Claims (4)

1. Pretenzijas

   1. Savienojumi ar vispārējo formulu 1, kur R¹ ir riboze, dezoksiriboze, arabinoze, glikoze, fruktoze, galaktoze, ksiloze, alloze, idoze, guloze, to furanozes un piranozes formas α- un β-, D- un L-formas_;un,kur X, Y vietā ir Cl, N3, NHMe vai S(CH2)nCH3 aizvietotāji, izmantošanai par adenozīna un purina receptoru agonistiem.

   X
2. 2. Savienojumi ar vispārējo formulu 2, kur R¹ ir riboze, dezoksiriboze, arabinoze, glikoze, fruktoze, galaktoze, ksiloze, alloze, idoze, guloze, to furanozes un piranozes, α- un β-, Dun L-formas_zun R² ir sānu ķēdē aizvietoti vai neaizvietoti alkil-, arilaizvietotaji vai heterocikliskie aizvietotāji, izmantošanai par adenozīna un purina receptoru agonistiem.

   R²

   2 R²
3. 3. Savienojumi ar vispārējo formulu 3, kur R¹ ir riboze, dezoksiriboze, arabinoze, glikoze, fruktoze, galaktoze, R² un R³ ir ūdeņradis, sānu ķēdē aizvietoti vai neaizvietoti alkil- vai arilaizvietotāji, vai heterocikliski aizvietotāji, un to dažādas kombinācijas ,τιη,kur Nu ir S vai N atoms, izņemot savienojumus, kur R¹ ir β-D-ribofuranoze, R² ir H, etil-, butil-, 2hidroksietil-, dimetilaminometil-, fenil-, piridīn-2-il-, 4-propoksifenil-, benzil-, ciklopentilmetil-, cikloheksil-metilaizvietotājs,un NuR³ ir metilaminogrupa vai ari R² ir ciklopentilmetil- un NuR³ ir 2-hlorr**5-metoksibenzilarninoaizvietotājs, izmantošanai par adenozīna un purina receptoru agonistiem.
4. 4. Savienojumi ar vispārējo formulu 4, kur R¹ ir riboze, dezoksiriboze, arabinoze, glikoze, fruktoze, galaktoze, R² ir ūdeņradis, sānu ķēdē aizvietoti vai neaizvietoti alkil- vai arilaizvietotāji, vai heterocikliski aizvietotāji un to dažādas kombinācijas_;un n ir no 2 līdz 10, izmantošanai par adenozīna un purina receptoru agonistiem.