LV14663B - Pirolo[1,2-a]hinazolīna atvasinājumu sintēze no N-antranilskābes hidrazīdiem un alfa-ketoskābēm - Google Patents

Pirolo[1,2-a]hinazolīna atvasinājumu sintēze no N-antranilskābes hidrazīdiem un alfa-ketoskābēm Download PDF

Info

Publication number
LV14663B
LV14663B LVP-13-26A LV130026A LV14663B LV 14663 B LV14663 B LV 14663B LV 130026 A LV130026 A LV 130026A LV 14663 B LV14663 B LV 14663B
Authority
LV
Latvia
Prior art keywords
arom
pyrrolo
quinazoline derivatives
synthesis
anthranilic acid
Prior art date
Application number
LVP-13-26A
Other languages
English (en)
Other versions
LV14663A (lv
Inventor
Daina ZICĀNE
Irisa RĀVIŅA
Zenta Tetere
Māris TURKS
Original Assignee
Rīgas Tehniskā Universitāte
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rīgas Tehniskā Universitāte filed Critical Rīgas Tehniskā Universitāte
Priority to LVP-13-26A priority Critical patent/LV14663B/lv
Publication of LV14663A publication Critical patent/LV14663A/lv
Publication of LV14663B publication Critical patent/LV14663B/lv

Links

Landscapes

  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Izgudrojums attiecas uz bioorganiskās ķīmijas nozari, konkrēti, pirolo[l,2ajhinazolīna atvasinājumu sintēzi.
Kondensēti hinazolīna atvasinājumi ietilpst gan dabas vielu, gan sintētisku farmaceitisku preparātu sastāvā. Vieni no šāda tipa savienojumiem - pirolo[l,2aļhinazolīni ir alkaloīda peganīna (Peganine) struktūras izomēri [1]. Pētot šos savienojumus, atklātas vielas ar analgezējošu [2], antihipertensīvu [3] iedarbību un centrālo nervu sistēmu nomierinošām īpašībām [4],
Klasiska pirolo[l,2-a]hinazolīnu iegūšanas metode ir 2-aminobenzoskābes esteru vai nitrilu alkilēšana ar 4-halogēnbutānnitrila atvasinājumiem [5]. Zināma ari retāk lietojama metode , konkrēti, 2-aminobenzoskābes ( antranilskābes) amīdu (AA) reakcija ar a-ketoskābēm [6,7] (pieņemts par prototipu). Pēc prototipa metodes var iegūt N-H vai N-alkil pirolo[l,2-a]hinazolīna atvasinājumus, no kuriem izveidot savienojumus ar N-N saiti praktiski nav iespējams.
Izgudrojuma autori piedāvā pirolo[l,2-a]hinazolīnu sintēzes metodi, izmantojot antranilskābes hidrazīdu (AH) reakciju ar α-ketoskābēm, kuru rezultātā iegūst pirolo[l,2-a]hinazolīna atvasinājumus, kas satur vienu slāpekļa atomu vairāk un jau sintēzes procesā veidojas N-N saite. Līdz ar to piedāvātā metode ļauj iegūt jaunus Nacilaminoatvasinājumus.
Antranilskābes amids
Antranilskābes hidrazids
R - aizvietotājs
Par izejvielām pirolo[l,2-a]hinazolīnu 6, 7 iegūšanai izmantojām literatūrā zināmos 2-/V-acilantranilhidrazīdus 3a-e, kurus sintezējām no izatskābes anhidrida (1) un benzoskābes, m-brombenzoskābes, salicilskābes, nikotīnskābes un izonikotīnskābes hidrazīdiem (2a-e) dimetilformamīda šķīdumā trietilamīna klātbūtnē pēc aprakstītas metodes [8].
2-V-acilantranilhidrazīdu 3a-e reakcijās ar 2-oksoglutārskābi (4) vai 4oksopentānskābi (levulīnskābi) (5) ledus etiķskābes šķīdumā iegūti attiecīgie pirolo[l,2aļhinazolīna atvasinājumi (6,7)ar augstiem iznākumiem (71-85%).
Br HO
Jāatzīmē, ka tieši šādu izejvielu pielietošanas rezultātā iegūstam papildus pozitīvus momentus. Pirmkārt, hidrazīdu 3a-e izmantošanas rezultātā mērķsavienojumi 6, 7 satur struktūras fragmentu CO-N-N. Bioloģisko pētījumu dati liecina, ka šāds elementu izvietojums parasti piemīt savienojumiem ar analgētisku un pretiekaisuma aktivitāti [9].
Otrkārt, a-oksoglutārkābes (4) un levulīnskābes (5) lietošana ļauj ievadīt gala produkta molekulā -COOH vai -CH3 funkcionālu grupu, kas nodrošina, galvenokārt karboksilgrupas gadījumā, molekulas tālākas modifikācijas iespējas.
Vispārīgā procedūra 1 4-aciIamino-l,5-diokso-l,233a,4,5-heksahidropirolo[l,2a]hinazolīn-3a-karbonskābju 6a-e iegūšanai:
0,001 mol TV-acilantranilhidrazīda 3a-e un 0,0012 mol 2-oksoglutārskābes (4) vāra 3 ml ledus etiķskābes. Kad izveidojušās nogulsnes (6b un 6e - 5 min.; 6a - 30 min.), vārīšanu pārtrauc un iztur istabas temperatūrā ~3 stundas, tad filtrē, žāvē un pārkristalizē. Ja nogulsnes neveidojas (6c un 6d), vāra 3 stundas, tad atdzesē un atstāj uz 20 stundām istabas temperatūrā. Nogulsnes filtrē, žāvē un pārkristalizē.
Vispārīgā procedūra 2 4-Acilamino-3a-metil-2,3,3a,4-tetrahidropiroIo[l,2a]hinazolīn-l,S-dionu 7a-e iegūšanai:
0,001 mol V-acilantranilhidrazīda 3a-e un 0,0012 mol 2-oksopentānskābes (5) vāra 3 ml ledus etiķskābes 4 stundas. Atdzesē, atstāj uz 20 stundām istabas temperatūrā. Pievieno ~10 ml ūdens, maisa. Izveidojušās nogulsnes 7a-c filtrē, žāvē, pārkristalizē.
Reakcijas maisījumu, kas satur 7d vai 7e, ietvaicē līdz sausam atlikumam, pievieno dietilēteri un etanolu (7d) vai heksānu (7e), tad filtrē, žāvē, pārkristalizē.
1. piemērs: savienojums 6a sintezēts pēc vispārīgas procedūras 1:
Iznākums 78% (pārkristalizēts no etanola); k.p. > 250°C.
H-KMR (300 MHz, DMSOd6), δ, ppm: 2,49-2,73 (4H, m, 2CH2); 7,38 (1H, t, 7=7,5, arom.); 7,51-7,73 (4H, pl. m, arom.); 7,97 (3H, d, J-Ί,Ί, arom.); 8,21 (1H, d, J=8,l, arom.); 10,66 (1H, s, NH); 14,30 (1H, pl. s, COOH).
Elementāranalīze: Aprēķināts, %: C 62,46; H 4,14; N 11,50. C19H15N3O5. Atrasts,%: C 62,70; H 4,31; N 11,44.
2. piemērs: savienojums 6b sintezēts pēc vispārīgas procedūras 1:
Iznākums 71% ( pārkristalizēts no etanola); k.p. > 270°C.
H-KMR (300 MHz, DMSOd6), δ, ppm: 2,51-2,80 (4H, m, 2CH2); 7,37 (1H, t, 7=7,5, arom.); 7,51 (1H, t, 7=7,5, arom.); 7,71 (1H, t, 7=7,5, arom.); 7,84 (1H, d, 7=8,0, arom.); 7,93-7,98 (2H, m, arom.); 8,18-8,22 (2H, m, arom.); 10,86 (1H, s, NH); 14,20 (1H, pl. s, COOH).
Elementāranalīze: Aprēķināts, %: C 51,37; H 3,18; N 9,46. Ci9Hi4BrN3O5. Atrasts,%: C 51,35; H 3,13; N 9,35.
3. piemērs: savienojums 6c sintezēts pēc vispārīgas procedūras 1:
Iznākums 81% (pārkristalizēts no etanola/ ūdens, 2:1); k.p. 181-182°C.
H-KMR (300 MHz, DMSOd6), δ, ppm: 2,59-2,75 (4H, m, 2CH2); 6,97-7,05 (2H, m, arom.); 7,38 (1H, t, 7=7,7, arom.); 7,48 (1H, t, 7=7,4, arom.); 7,74 (1H, t, 7=7,5, arom.); 7,96 (2H, d, 7=7,9, arom.); 8,24-8,26 (1H, m, arom.); 10,35 (1H, s, NH); 11,64 (1H, s, OH); 14,78 (1H, pl. s, COOH)
Elementāranalīze: Aprēķināts, %: C 58,46; H 4,13; N10,76. Ci9HisN3O6‘0,5 H2O. Atrasts,%: C 58,68; H 4,30; N 10,46.
4. piemērs: savienojums 6d sintezēts pēc vispārīgas procedūras 1:
Iznākums 75% ( pārkristalizēts no etanola/ ūdens, 1:1); k.p. > 270°C.
H-KMR (300 MHz, DMSOd6), δ, ppm: 2,49-2,76 (4H, m, 2CH2); 7,38 (1H, t, /=7,5, arom.); 7,56-7,60 (2H, pl. m, arom.); 7,12 (1H, t, /=7,5, arom.); 7,96 (1H, d, /=7,7, arom.); 8,21 (1H, d, /=8,3, arom.); 8,32 (1H, d, /=7,9, arom.); 9,10 (1H, s, arom.); 10,94 (1H, s, NH); 14,00 (1H, s, COOH).
Elementāranalīze: Aprēķināts, %: C 57,60; H 4,03; N14,96. CisH^^Os-O/ H2O. Atrasts,%: C 57,65; H 4,00; N 15,04.
5. piemērs: savienojums 6e sintezēts pēc vispārīgas procedūras 1:
Iznākums 69% ( pārkristalizēts no etanola); k.p.> 270°C.
H-KMR (300 MHz, DMSOd6), δ, ppm: 2,52-2,72 (4H, m, 2CH2); 7,38 (1H, t, /=7,5, arom.); 7,72 (1H, t, /=7,7, arom.); 7,85-7,89 (2H, m, arom.); 7,92 (1H, d, /=7,7, arom.); 8,20 (1H, d, /=8,1, arom.); 8.79-8,81 (2H, m, arom.); 11,04 (1H, s, NH); 14,03 (1H, pl. s, COOH).
Elementāranalīze: Aprēķināts, %: C 59,02; H 3,85; N15,29. C18H14N4O5.. Atrasts,%: C 58,97; H 3,82; N 14,91.
6. piemērs: savienojums 7a sintezēts pēc vispārīgas procedūras 2:
Iznākums 79% ( pārkristalizēts no etanola/ ūdens, 1:4); k.p. 137-140°C.
H-KMR (300 MHz, DMSOd6), δ, ppm: 1,57 (3H, s, CH3); 2,19-2,78 (4H, m, 2CH2); 7,38 (1H, t, /=6,8, arom.); 7,54-7,62 (2H, m, arom.); 7,68-7,81 (2H, d, /=7,7, arom.); 7,96 (3H, pl. s, arom.); 8,07-8,18 (1H, m, arom.); 10,78 (1H, s, NH).
Elementāranalīze: Aprēķināts, %: C 66,27; H 5,27; N12,20. C19H17N3O3 O,5 H2O. Atrasts,%: C 66,34; H 5,08; N 12,21.
7. piemērs: savienojums 7b sintezēts pēc vispārīgas procedūras 2.
Iznākums 74% ( pārkristalizēts no etanola/ ūdens, 1:3); k.p. 148-150°C.
H-KMR (300 MHz, DMSOd6), δ, ppm: 1,56 (3H, s, CH3); 2,14-2,72 (4H, m, 2CH2); 7,38 (1H, t, /=7,5, arom.); 7,55 (1H, t, /=7,9, arom.); 7,62-7,74 (1H, m, arom.); 7,86 (1H, d, /=7,9, arom.); 7,92-7,99 (2H, m, arom.); 8,08-8,18 (2H, m, arom.); 10,83 (1H, s,NH).
Elementāranalīze: Aprēķināts, %: C 53,92; H 4,05; N9,93. Ci9Hi6BrN3O3 -0,5 H2O. Atrasts,%: C 54,21; H 3,92; N 9,87.
8. piemērs: savienojums 7c sintezēts pēc vispārīgas procedūras 2:
Iznākums 75% ( pārkristalizēts no etanola/ ūdens, 1:1); k.p.l55-156°C.
H-KMR (300 MHz, DMSOd6), δ, ppm: 1,55 (3H, s, CH3); 2,12-2,76 (4H, m, 2CH2); 6,96-7,10 (2H, m, arom.); 7,38 (1H, t, /=7,5, arom.); 7,49 (1H, t, /=7,2, arom.); 7,72 (1H, t, /=7,5, arom.); 7,89 (1H, d, /=8,1, arom.); 7,98 (1H, d, /=7,7, arom.); 8,098,15 (1H, m, arom.); 10,70 (1H, s, NH); 11,49 (1H, s, OH).
Elementāranalīze: Aprēķināts, %: C 63,33; H 5,03; N 11,66. C19H17N3O4 -0,5 H2O. Atrasts,%: C 63,03; H 4,82; N 11,65.
9. piemērs: savienojums 7d sintezēts pēc vispārīgas procedūras 2:
Iznākums 85% ( hromatogrāfiski viendabīgs bez pārkristalizēšanas); k.p.184186°C.
H-KMR (300 MHz, DMSOd6), δ, ppm: 1,57 (3H, s, CH3); 2,24-2,77 (4H, m, 2CH2); 7,38 (1H, t, /=7,5, arom.); 7,58-7,64 (1H, m, arom.); 7,72-7,78 (1H, m, arom.); 7,94-8,02 (1H, m, arom.); 8,04-8,20 (1H, m, arom.); 8,26-8,38 (1H, m, arom.); 8,798,81 (1H, m, arom.); 9,12 (1H, s, arom.); 10,91 (1H, s, NH).
Elementāranalīze: Aprēķināts, %: C 64,28; H 4,79; N 16,66. CisHi6N4O3. Atrasts,%: C 64,56; H 5,02; N 16,79.
10. piemērs: savienojums 7e sintezēts pēc vispārīgas procedūras 2:
Iznākums 75% ( pārkristalizēts no etanola); k.p.230-231°C.
H-KMR (300 MHz, DMSOd6), δ, ppm: ι,57 (3H, s, CH3); 2,24-2,74 (4H, m, 2CH2); 7,38 (1H, t, /=7,5, arom.); 7,72 (1H, t, /=7,3, arom.); 7,86 (2H, s, arom.); 7,97 (1Η, d, «7=7,3, arom.); 8,07-8,32 (1H, m, aram.); 8,84 (2H, d, «7=5,3, arom.); 11,02 (1H, s, NH).
Elementāranalīze: Aprēķināts, %: C 64,28; H 4,79; N 16,66. C18H16N4O3 Atrasts,%: C 64,23; H 4,64; N 16,78.
Izmantotā literatūra
1. Mhase S.,B.Argade N.,P. Tetrahedron, 2006, vol.62, N 42, p.9787-9826.
2. Dumitrascu, F., Georgescu, E., Caira, M. R., Georgescu, F., Popa, M., Draghici, B., Dumitrescu, D. G.. Synlett, 2009, N 20, p. 3336-3341.
3. Gackenheimer, S. L., Schaus, J. M., Gehlert, D. R.. J. Pharmacol. £xp. Ther., 1995, vol. 732, p. 113-120.
4. Wolf, E., Dufiy, B. US Pat. 3883524, 1975; C.A. 1975, 83,131624.
5. Eldin, Α. M. S. Heteroatom Chem., 2003, vol. 14, N 7, p. 612-616.
6. Iminov, R. T., Tverdokhlebov, Α. V., Tolmachev, Α. A., Volovenko, Y. M., Kostyuk, Α. N., Chemega, Α. N., Rusanov, Ε. B. Heterocycles, 2008, vol. 75, N 7, p. 1673-1680.
7. Τημοχηη, Ε. B., BapaHCKHii, Β. A., EjiHceeBa, Γ. Ycn. xum., 1999, tom 68, βηπ., N° 1, c. 80-91.
8. ΙΠβΜπγκ, JI. A., HepHtK, Β. Π., Kpbicbkhb, O. C. )KopX, 2006, tom 42, βηπ. 5, c. 768-771.
9. Yxhh, JI. K)., Ky3BMHHa, JI. Γ., TpHŪaHOBa, T. H., EejioycoBa, JI. B., OpnoBa, 7K. Η.. H3b. Aicau. HayK. Cep. xhm., 2008, N« 11, c. 2294-2302.

Claims (1)

  1. PRETENZIJA
    Pirolo[l,2-a]hinazolīna atvasinājumu sintēze no α-ketoskābēm un slāpekli saturošiem karbonskābju atvasinājumiem atšķiras ar to, ka 4-acilamino[l,2-a]hinazolīna atvasinājumu iegūšanai izmanto antranilskābes hidrazīdu (AH) reakcijas ar 2oksoglutārskābi vai 4-oksopentānskābi.
LVP-13-26A 2013-02-27 2013-02-27 Pirolo[1,2-a]hinazolīna atvasinājumu sintēze no N-antranilskābes hidrazīdiem un alfa-ketoskābēm LV14663B (lv)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LVP-13-26A LV14663B (lv) 2013-02-27 2013-02-27 Pirolo[1,2-a]hinazolīna atvasinājumu sintēze no N-antranilskābes hidrazīdiem un alfa-ketoskābēm

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LVP-13-26A LV14663B (lv) 2013-02-27 2013-02-27 Pirolo[1,2-a]hinazolīna atvasinājumu sintēze no N-antranilskābes hidrazīdiem un alfa-ketoskābēm

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LV14663A LV14663A (lv) 2013-04-20
LV14663B true LV14663B (lv) 2013-06-20

Family

ID=50154149

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LVP-13-26A LV14663B (lv) 2013-02-27 2013-02-27 Pirolo[1,2-a]hinazolīna atvasinājumu sintēze no N-antranilskābes hidrazīdiem un alfa-ketoskābēm

Country Status (1)

Country Link
LV (1) LV14663B (lv)

Also Published As

Publication number Publication date
LV14663A (lv) 2013-04-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2448498T3 (es) Atropisómero de derivado de pirrol
Mariappan et al. Synthesis and bioactivity evaluation of pyrazolone derivatives
US20030229229A1 (en) Process for preparing indolinone derivatives
Hosseini-Zare et al. Synthesis of 2, 3-diaryl-5H-imidazo [2, 1-a] isoindol-5-ones via the one-pot reaction of 1, 2-diketones, 2-formylbenzoic acids, and ammonium acetate
JP2007509104A (ja) 複素環式化合物
CN107849043A (zh) 用于制备(4s)‑4‑(4‑氰基‑2‑甲氧基苯基)‑5‑乙氧基‑2,8‑二甲基‑1,4‑二氢‑1,6‑萘啶‑3‑甲酰胺的方法及其用于用作药物活性物质的纯化
Sanphui et al. Salts and Co-crystals of Theobromine and their phase transformations in water
Xie et al. An efficient method for the synthesis of substituted 5-aminotetrazoles from selenoureas using PhI (OAc) 2
Sathe et al. Screening of in vitro anti-inflammatory activity of some newly synthesized fluorinated benzothiazolo imidazole compounds
JP2019525913A (ja) 可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤の新規な調製方法
Guo et al. Recent advances in 3-aminoindazoles as versatile synthons for the synthesis of nitrogen heterocycles
Narule et al. Synthesis, characterization, biologically and antioxidant active of some 2-substitued 3, 5-dimethyl-4-ethoxy carbonyl pyrrole derivatives
JP2009543837A (ja) Ｅｐ１受容体に対して親和性を有するインドール化合物
Chanda et al. Polymer supported synthesis of novel benzoxazole linked benzimidazoles under microwave conditions: In vitro evaluation of VEGFR-3 kinase inhibition activity
Chernyshev et al. Rearrangement of 2-(2, 5-dioxopyrrolidin-1-yl) guanidine: an efficient synthesis and structure of 3-(5-amino-1H-1, 2, 4-triazol-3-yl) propanoic acid and derivatives
LV14663B (lv) Pirolo[1,2-a]hinazolīna atvasinājumu sintēze no N-antranilskābes hidrazīdiem un alfa-ketoskābēm
Kumaresan et al. Synthesis, characterization and anti-inflammatory activity of some novel pyrimidin-2-amines on carrageenan-induced paw edema in balb/c mice
WO2017114843A1 (en) Xanthine derivative inhibitors of bet proteins
JP2010111657A (ja) ピロール誘導体のアトロプ異性体を含有する医薬
Moir et al. Ring-opened aminothienopyridazines as novel tau aggregation inhibitors
EP3181549A1 (en) Process for the preparation of apremilast
Goyal et al. Synthesis and pharmacological evaluation of some novel imidazole derivatives for their potential anti-hypertensive activity
ROMAN et al. Synthesis and anticancer activity in vitro of some 2-thioxo-4-thiazolidone derivatives
Krasovska Approaches to synthesis of ([1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] quinazolin-2-yl) benzoic acids as potential anti-inflammators
Wilkes et al. Nitric oxide synthase inhibition by pentacycloundecane conjugates of aminoguanidine and tryptamine