LV11972B - PIRIDAZINE DERIVATIVES, METHOD OF RECOVERY AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION - Google Patents

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Abstract

The invention relates to pyridazine derivatives of the formula: <IMAGE> in which: - Ar represents a phenyl substituted with R1 and R2 or a heterocyclic radical such as pyridyl, unsubstituted or substituted with a methyl or a methoxy, or thienyl unsubstituted or substituted with a chlorine, a methyl or a methoxy; - R1 and R2 each independently denote hydrogen, a halogen atom, a trifluoromethyl group, a hydroxyl group, a C1-C4 alkoxy group or a C1-C4 alkyl group; - R3 represents a linear or branched C1-C4 alkyl group, a C3-C7 cycloalkyl, a benzyl, a phenethyl or a radical Ar', Ar' being a phenyl substituted with R1 and R2; - R4 represents a group: <IMAGE> with n = 0 or 1, in which X1 represents hydrogen or a methyl; - R5 represents a linear C1-C6 alkyl group; - R6 represents a linear C1-C6 alkyl group, or alternatively R5 and R6, with the nitrogen atom to which they are linked, form a heterocycle chosen from morpholine, pyrrolidine or piperidine; as well as its salts with inorganic or organic acids. Application: medicaments which are active with respect to type M1 cholinergic receptors.

Description

LV 11972LV 11972

DescriptionDescription

Depuis de nombreuses annēes, des dērivēs de pyridazine ont ētē proposēs en tant que mēdicaments, notamment actifs sur le systēme cardiovasculaire ou sur !e systēme nerveux Central.Depuis de nombreuses anneses, des deer de de pyridazine ont etées en tant que medicaments, notamment actifs sur le systemee cardiovasculaire ou sur! E systeme nerveux Central.

En particulier, le brevet frangais 2 510 998 et le brevet europēen 72 726 divulguent des dērivēs de pyridazine diver-sement substituēs sur le cycle pyridazinique et portant tous en position 3 un substituant aminē de du type /En particulier, le brevet francais 2 510 998 et le brevet européen 72 726 divulguent des divergent de pyridazine diver-substituent sur le cycle pyridazinique et portant to en position 3 and substituent amine de du type /

\ H\ H

-NH - alky lene—N ou X reprēsente l’hydrogēne ou un groupe (C-| -C4)alkyle.-NH-Alkylene — Reproduces N ou X l'hydrogenated ou and group (C 1 -C 4) alkyl.

Le brevet europēen 74 863 dēcrit des dērivēs de pyridazine diversement substituēs sur le cycle pyridazinique et portant tous en position 3 dudrt cycle un susbtituant aminē du type / \Le brevet européen 74 863 deetrit des deer pyridazine diversement substituents sur le cycle pyridazinque et portant to position en dudrt cycle and susbtituant amine du type / \

-NH-A—N O \_/ ού A reprēsente un a!kylene en C2-C5.-NH-A — N O \ _ / ού A Reproducer and A! C2-C5.

Tous ces composēs prēsentent une activitē sur le systēme nerveux Central en tant qu'antidēpresseurs.Tous ces compose the presentent une activating sur le system nerveux Central en tant qu'antidēpresseurs.

Selon la prēsente invention, on a maintenant trouvē des nouveaux dērivēs de la pyridazine ayant perdu leur activitē antidēpressive et ayant acquis une activitē intēressante en tant que ligands des rēcepteurs cholinergiques, en particulier Ies rēcepteurs de type MvSelon la présente invention, on a maintenant trouvez des nouveaux deer pyridazine ayant peru leur activates antidepressant and ayant acquis une activates intantant en tant que ligands des rolepteurs cholinergiques, en particulier On repepteurs de type Mv

Selon un premier aspect, la prēsente invention a pour objet de nouveaux dērivēs de pyridazine, choisis parmi: * la 3-(2-diēthylamino-2-mēthylpropyl)amino-6-phēnyl-5-propylpyridazine; * la 3-{2-diēthylamino-2-mēthylpropyl)amino-6-(2-chlorophēnyl)-5-propylpyridazine; * la 3-{2-diēthylamino-2-mēthylpropyl)amino-6-{2-mēthoxyphēnyl)-5-rnēthylpyridazine; * la 3-{2-diēthylamino-2-mēthylpropyl)amino-6-{2-hydroxyphēnyl)-5-mēthiylpyridazine; * la 3-{2-pipēridino-2-mēthylpropyl)amino-6-(4-chlorophēnyl)-5-mēthylpyridazine; * la 3-(2-pipēridino-2-mēthylpropyl)amino-6-phēnyl-5-propylpyridazine; * la 3-(2-diēthylamino-2-mēthylpropyl)amino-6-(4-chlorophēnyl)-5-mēthylpyridazine; * la 3-(2-diēthylamino-2-mēthylpropyl)amino-6-phēnyl-5-mēthylpyridazine ; * la 3-(2-diēthylamino-2-mēthylpropyl)amino-5,6-diphēnylpyridazine; * la 3-{2-diēthylamino-2-mēthylpropyl)amino-6-(4-chlorophēnyl)-5-propylpyridazine; * la 3-(2-diēthylamino-2-mēthylpropyl)amino-6-(4-mēthoxyphēnyl)-5-propylpyridazine; * la 3-{2-diēthylamino-2-mēthylpropyl)amino-6-{4-hydroxyphēnyl)-5-propylpyridazine; * la 3-{2-diēthylamino-2-mēthylpropyl)amino-5-cyclopropyl-6-phēnylpyridazine; * la 3-(2-diēthylamino-2-mēthylpropyl)amino-5-isopropyl-6-(4-fluorophēnyl)pyridazine; * la 3-{2-(morpholin-4-yl)-2-mēthylpropyt)amino-6-phēnyl-5-propylpyridazine; et leurs sels avec des acides minēraux ou organiques.Selon and the premier aspect, a present invention of a pour object of nouveaux derivative of pyridazine, choisis parmi: * la 3- (2-diethylamino-2-methylpropyl) amino-6-phenynyl-5-propylpyridazine; * la 3- (2-diethylamino-2-methylpropyl) amino-6- (2-chlorophenyl) -5-propylpyridazine; ? -1- (2-diethylamino-2-methylpropyl) amino-6- (2-methoxyphenyl) -5-methylthylpyridazine; *? 3- (2-diethylamino-2-methylpropyl) amino-6- (2-hydroxyphenyl) -5-methylpyridazine; ? -1- (2-piperidin-2-methylpropyl) amino-6- (4-chlorophenyl) -5-methylpyridazine; *? 3- (2-Piperidino-2-methyl-propyl) -amino-6-phen-5-propyl-pyridazine; ? -1- (2-diethylamino-2-methylpropyl) amino-6- (4-chlorophenyl) -5-methylpyridazine; *? 3- (2-diethylamino-2-methylpropyl) amino-6-phenynyl-5-methylpyridazine; *? 3- (2-diethylamino-2-methylpropyl) amino-5,6-diphenylpyridazine; * la 3- (2-diethylamino-2-methylpropyl) amino-6- (4-chlorophenyl) -5-propylpyridazine; ? -1- (2-diethylamino-2-methylpropyl) amino-6- (4-methoxyphenyl) -5-propylpyridazine; *? 3- (2-diethylamino-2-methylpropyl) amino-6- (4-hydroxyphenyl) -5-propylpyridazine; * 3- (2-diethylamino-2-methylpropyl) amino-5-cyclopropyl-6-phenylpyridazine; * 1a - (2-diethylamino-2-methylpropyl) amino-5-isopropyl-6- (4-fluorophenyl) pyridazine; * 3- (2- (morpholin-4-yl) -2-methylpropyl) amino-6-phenyl-5-propylpyridazine; et leurs sels avec des acides minéraux ou organiques.

Les composēs suivants šorīt particuliērement prēfērēs : la 3-{2-diēthylamino-2-mēthylpropyl)amino-6-phēnyl-5-propyl-pyridazine et ses sels ; la 3-{2-diēthylamino-2-mēthylpropyl)amino-5,6-diphēnylpyridazine et ses sels.Les composites suivants this morning in the particuliarement precursors: la 3- (2-diethylamino-2-methylpropyl) amino-6-phenynyl-5-propyl-pyridazine et seq; la 3- (2-diethylamino-2-methylpropyl) amino-5,6-diphenylpyridazine et seq.

Les sels des composēs selon la prēsente invention comprennent aussi bien ceux avec des acides minēraux ou organiques qui permettent une sēparation ou une cristallisation convenable desdits composēs, tēls que l'acide picrique ou l'acide oxalique, que ceux qui formerrt des sels pharmaceutiquement acceptables tēls que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogēnosulfate, le dihydrogēnophosphate, le mēthanesulfonate, le mēthylsulfate, le malēate, le fumarate, le naphtalēne-2 sulfonate. 2Les sels des composés selon la présente invention comprennent aussi bien ceux avec des acides minéraux ou organiques qui permettent une semparation ou une cristalisation convenable desdits composés, image que l'acide picrique ou l'acide oxalique, que ceux qui formerrt des acceptace pharmaceuti que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogensulfate, le dihydrogenophosphate, le manesulfonate, le methylsulfate, le maleate, le fumarate, le naphthalene-2 sulfonate. 2

Selon un second aspect, la prēsente invention concerne un procēdē de prēparation des composēs d-dessus. Selon la prēsente invention, le procēdē de prēparation des composēs ci-dessus est caractērisē en ce que l'on fait rēagir une amine de formulē R4NH2 dans laquelle R4 reprēsente un groupe 2-diēthylamino-2-mēthylpropyle ou le cas ēchēant 2-pipēridino-2-mēthyipropyie ou 2-(morpholin-4-yl)-2-mēthylpropyle, avec une chloro-6-pyridazine de formulē : *3Selon and the second aspect, the la invention of the concerne and the proceedings of the pre-paration des composés d-dessus. Selon la Pregnant Invention, Le Proce d de Parparation des Composer ci-dessus est caracerization en ce que l'on fait ragir une amine de formulas R4NH2 dans laquelle R4 Reproducer and Groupe 2-Diethylamino-2-Methylpropyl and 2-piperidino- 2-Methylpropyl and 2- (morpholin-4-yl) -2-methylpropyl, avec une chloro-6-pyridazine de formulates: * 3

(Π)(Π)

N—N dans !aquelle: * R3 reprēsente un propyle et Ar reprēsente un phēnyle ou le cas ēchēant un 2-chlorophēnyle, un 4-chlorophēnyle, un 4-mēthoxyphēnyle ou un 4-hydroxyphēnyle ; ou * R3 reprēsente un mēthyle et Ar reprēsente un 2-mēthoxyphēnyle ou le cas ēchēant un 2-hydroxyphēnyle, un 4-chlorophēnyle ou un phēnyle ; ou * R3 reprēsente un phēnyle et Ar reprēsente un phēnyle ; ou * R3 reprēsente un cyclopropyle et Ar un phēnyle ; ou * R3 reprēsente un isopropyle et Ar un 4-fluorophēnyle ; et eventuellement on salifie le composē ainsi obtenu avec un acide minēral ou organique.N-N dans! Aquelle: * R3 reproduction and propyle et With reproduction and pheneone ou le cas echéant and 2-chlorophenylene and 4-chlorophenylene and 4-methoxyphenylene and 4-hydroxyphenylene; ou * R3 reproduction and mthyle et With reproduction and 2-methoxyphene, ou le cas echéant and 2-hydroxyphene, and 4-chlorophenene ou and phene; ou * R3 reproduction and phyllene et Ar reproduction and phyllene; ou * R3 reproduction and cyclopropyle et Ar and phyllene; ou * R 3 reproduction and isopropyl ether and 4-fluorophenyl; et eventuellement on salifie le composes the sole obten avec and acide mineral ou organique.

La rēaction de substitution de la chloro-6 pyridazine (II) par l'amine R4NH2 est effectuēe entre 100° et 150°C, ēven-tuellement en prēsence de chiorure d'ammonium. On opēre sāns solvant, ou en prēsence d'un solvant inerte comme le n-butanol. La dērivē pyridazinique selon l'invention est isolē par extraction et purifiē, par exemple, par chromatogra-phie.Reaction de substitution of la chloro-6 pyridazine (II) for l'amine R4NH2 ester effect at 100 ° C and 150 ° C, extension of the preservation de chiorure d'ammonium. On the side solvent is the solvent, and the solvent is inert comme le n-butanol. In Deer, pyridazinic selon l'invention est is isolated as extraction et purifiable, as exemple, as chromatographic.

Le produit ainsi obtenu est isolē, sous formē de base libre ou de sel, selon Ies techniques conventionnelles. Lorsque ledit produit est obtenu sous formē de base libre, la salification est effectuēe par traitement avec racide choisi dans un solvant organique. Par traitement de la base libre. dissoute par exemple dans un alcool tel que l'iso-propanol, avec une solution de l'acide choisi dans le mēme solvant. on obtient le sel correspondant qui est isolē selon Ies techniques conventionnelles. Ainsi. on prēpare par exemple le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l’hydrogēno-sulfate, le dihydrogēnophosphate, le mēthanesulfonate. le mēthylsulfate, l'oxalate. le malēate. le fumarate, le naphta-lēne-2 sulfonate. A la fin de la rēaction, le composē selon l'invention peut ētre isolē sous formē d'un de ses sels, par exemple le chlo-rhydrate ; dans ce cas, sll est nēcessaire, la base libre peut ētre prēparēe par neutralisation dudit sel avec une base minērale ou organique telle que l'hydroxyde de sodium ou la triēthytamine ou avec un carbonate ou bicarbonate alcalin, tel que le carbonate ou bicarbonate de sodium ou de potassium.Le produit ainsi obtenu est isolates, sous forms de base libre ou de sel, selon Ies techniques conventionnelles. Lorsque ledit produit est obtenu sous forms a de base libre, la salification est effectuēe for traitement avec racide choisi dans and solvant organique. About traitement de la base libre. dissoute on exemple dans and alcool tel que l'iso-propanol, avec une solution de l'acide choisi dans le mēme solvant. on obtient le sel correspondant qui est isolē selon Ies techniques conventionnelles. Ainsi. on the basis of the exemples le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogensulfate, le dihydrogenophosphate, le manesanesulfonate. le mēthylsulfate, l'oxalate. le maléate. le fumarate, le naphta-lene-2 sulfonate. A la fin de la reaction, le composé selon l'invention peut ether isolate sous form d'un de ses sels, for exemple le chlo-rhydrate; dans ce cas, sll est nessessaire, la base libre peut ether prerequisite for neutralization dudit sel avec une base mineral ou organique telle que l'hydroxyde de sodium ou la triethytamine ou avec et carbonate ou bicarbonate alcalin, tel que le carbonate ou bicarbonate de sodium ou de potassium.

Lorsque Ar reprēsente un hydroxyphēny!e, le composē selon (Invention est obtenu k partir du composē dans lequel Ar reprēsente un alcoxyphēnyle et tous ies autres substituants ont Ies dēfinitions d-dessus, par dēalkylation en utilisant des mēthodes connues.Lorsque With reproduction and hydroxyphene! E, le composé selon (Invention est obtenu k partir du composé dans lequel With reproduction and alcoxyphénny et etusus autres substituants ont défylitions d-dessus, on dealkylation en utilisant des mothodes connues.

Les chloro-6 pyridazines (II), utilisēes comme produits de dēpart, sont prēparēes k partir des 2H-pyridazinones-3 (III) correspondantes par action d'un excēs d'oxychlorure de phosphore ē chaud, en opērant sāns solvant ou en prēsence d'un solvant inerte tel que l'acētonitrile, selon le schēma rēactionnel suivant: 3 LV 11972Les chloro-6 pyridazines (II), utilization comme produits de départ, sont pares des 2H-pyridazinones-3 (III) correspondantes for action and exces doxychloride de phosphore et chaud, en opérant side solvant ou en prēsence d'un solvant inerte tel que l'acetonitrile, selon le schema reactionnel suivant: 3 EN 11972

Les 2H-pyridazinones-3 (lll) sorrt connues ou prēparēes par des mēthodes connues.Les 2H-pyridazinones-3 (lll) sorrt connues ou pre pares for des mēthodes connues.

Ainsi, lorsque R3 est un ph&lt;§nyle Ar1, les 2H-pyridazinones-3 sont obtenues seion la mēthode dēcrite par P. SCH-MIDT et al. dans Helv. Chim. Ada, 1954,15, 134-140, ā partir du diēthylester de l’acide malonique et d’un dērivē d1iydrazone selon le schēma rēactionnel suivant:Ainsi, lorsque R3 est and ph? Ltlele Ar1, les 2H-pyridazinones-3 are contemplated as described by P. SCH-MIDT et al. dans Helv. Chim. Ada, 1954,15, 134-140, Partial du diethyl ester de l'acide malonique et d'un deer d1iydrazone selon le schema reactionnel suivant:

Ar’-CO-C-Ar II N-NH2 + CH,-C0,C-,H | 2 2 2 C°2C2H5 Ar' COOH Ar,V_/C°2C2H5 yv _* Ar /Λ 0 - 4r0&quot;° • 1 l H 1 HAr'-CO-C-Ar II N-NH 2 + CH, -CO, C-, H 1 2 2 2 C ° 2C2H5 Ar 'COOH Ar, V_ / C ° 2C2H5 yv _ * Ar / Λ 0 - 4r0 &quot; ° • 1 l H 1 H

(III)(III)

Lorsqua R3 reprēsente un radical mēthyle, propyle, isopropyle ou cydopropyle, les composēs (lll) sont preparēs ā partir d'une cētone Ar-CO-CH2R3, (1): 4Lorsqua R3 Reproducer and Radicals Methyl, Propyl, Isopropyl and Cydopropyl, Les Composes (III) Sont Preparation Partir d'une Cetone Ar-CO-CH2R3 (1): 4

Ar-C-CH.,-R, II 2 3 Ο Ar - CHO l R, OH 3\ / COOC2H5 CH- — Γ ^ CH^ = 0 II / 0 H5C2° R, OH 4 / 2 R-, H / CH-CH ,C = C / \ / \ C C = 0 \ / -&gt; Ar - C C \ / N — N N-N 1 H H = 0 (III) nh2nh2 A partir de la cētone i par chauffage avec le glyoxylate d'ēthyle ā une tempērature comprise entre 80 et 140°C, on obtient l'hydroxy cētoester g. Le mēlange rēactionnel brut est alors repris darīs un solvant inerte tel que le n-butanol et additionnē d'hydrate d'hydrazine. Par chauffage au reflux pendant 24 heures, on obtient la dihydro-4,5 hydroxy-4 pyri-dazinone-3 3.qui, chauffēe en milieu acide, conduit par dēshydratation ā la 2H-pyridazinone-3 (III).Ar-C-CH., - R, II 2 3 Ο Ar - CHO 1 R, OH 3 - / COOC 2 H 5 CH - - Γ ^ CH 2 = 0 II / 0 H 5 C 2 ° R, OH 4/2 R -, H / CH-CH, C = C / \ / \ CC = 0 \ / - &gt; Ar - C C / N - N N - N 1 H H = 0 (III) nh 2 nh 2 Partial de la cetone for the formation of glyoxylate d'ethyl at a temperature of 80 ° C and 140 ° C, on obtent l'hydroxy ceto ester g. Le negange reactionnel brut est alor repris will do and solvant inerte tel que le n-butanol et additionne d'hydrate d'hydrazine. For the chauffage au reflux pendant of 24 heures, there is an octahydrate-dihydro-4,5-hydroxy-4 pyridazinone-3 3.qui, a condensate for dehydration of 2H-pyridazinone-3 (III).

Les amines R4NH2 sont connues ou prēparēes par des mēthodes connues. Ainsi, elles peuvent ētre prēparēes ē partir d'un dērivē cyanē de formulē :Les amines R4NH2 sont connues ou pre pares for des mothodes connues. Ainsi, the hell peuvent ether in the prairie et partir d'un drift cyané de formula:

CH, OH (IV)CH, OH (IV)

VV

CNCN

Par action d'une amine HNR5R6 (diēthylamine, pipēridine ou morpholine) en chauffant ā une tempērature comprise entre 40 et 80'C, ēventuellement en presence d'un sel d'acide fort tel que le sulfate de sodium ou le sulfate de magnē-sium, on preparē d'abord un composē de formulē : (V) CH3N /NR5R6 puis ce composē est hydratē par action d'un acide fort tel que l'acide sulfurique ā chaud pour obtenir l'amide corres-pondant: 5 (VI)LV 11972 /Nr5r6 \θΝΗ2About the action d'une amine HNR5R6 (diethylamine, piperidine and morpholine) en chauffant â € œunemperature composed of 40 et 80'C, dietary element present in the presence of sodium sulphate and magnesium- sium, on prepares d'abord and composites de formulates: (V) CH3N / NR5R6 male ce composite est hydrates on action d'un acide fortune que l'acide sulfuric acid obresir l'amide corres-pondant: 5 (VI ) LV 11972 / Nr5r6 \ θΝΗ2

Enfin la rēduction ā chaud par un hydrure mētallique tel qu'un hydrure da bore, ou un hydrure de lithium et cfalu-minium permet cfobtenir l’amine R4NH2.Enfin la reduction à chaud par and hydrure metallique tel qu'un hydrure de bore, ou and hydrure de lithium et cfalu-minium perf cfobtenir l'amine R4NH2.

On peut ēgalement prēparer une amine R4NH2 ā partir d'un dērivē chloronitroso (VII) selon le mode opēratoīre dēcrit dans J. Prakt Chem., 1978,3211 (3), 433-451.On peutal element precursor une amine R 4 NH 2 is partir d and derivative of chloronitroso (VII) selon le mode ophthalmic detrit dans J. Prakt Chem., 1978, 3211 (3), 433-451.

Cl - CH, I y C - CH,N0 I 2 CH, R5R6NH2 r6r5n C - CH I CH,Cl - CH, I y C - CH, NO 2 CH, R 5 R 6 NH 2 r 6r 5n C - CH 1 CH,

= NOH (VII) (VIII)= NOH (VII) (VIII)

LiAIH,LiAIH,

-» R,RCN O D CH, I _ C - CH, I 2 CH3 - NH.- »R, RCN O D CH, I _ C - CH, I 2 CH 3 - NH.

Le composē de formulē (VII) peut ētre utilisš sous formē d'un dimēre (VII bis), qui est obtenu par action du chlorure de nitrosyle sur l'olčfine appropriēe (IX) selon le mode opēratoire dēcrit dans J. Prakt Chem., 1965,22 (4), 123 CH-B 2 C CH3 CT3 (IX)Le composé de formulas (VII) peut ether utilisš sous forms d'un dimer (VII bis), qui est obten on the action of chlorine de nitrosyle sur l'olčfine appropriée (IX) selon le mode opératoire décrit dans J. Prakt Chem. 1965.22 (4), 123 CH-B 2 C CH 3 CT3 (IX)

NOCL CH, 0 0I 3 it CL - C - CH, - N = N I 2 ch3 (VII bis) CH,I 3 CH2 - &lt;ļ - Cl CH3NOCL CH, 0 0I 3 it CL - C - CH, - N = N I 2 ch 3 (VII bis) CH, I 3 CH 2 - &lt; - Cl CH 3

Les exemples suivants illustrent Hnvention. Les composēs sont caractšrisšs par leur point de fosion (F) exprimē en degrēs Celcius. SžempleJ.Les exemples suivants illustrent Hnvention. Les composes sont caracresr on leur point de fosion (F) will exprime en degrade Celcius. SnailJ.

Sesquifumarate de (di6thylamino-2 mēthy(-2 propyl)amino-3 phēnyl-6 propyl-5 pyrida2ine : SR 46559 A. A) Chloro-6 phēnyl-3 propyl-4 pyridazine. 1. Hydroxy-2 oxo-4 phēnyl-4 propyl-3 butyrate d'ēthyle.Sesquifumarate de (di6thylamino-2-methy (-2-propyl) amino-3-phenyl-6-propyl-5-pyridine2: SR 46559 A. A) Chloro-6-phenyl-3-propyl-4-pyridazine. Hydroxy-2-oxo-4-phenyl-4-propyl-3-butyrate d'ethyl.

On chauffe ā 120eC, pendant 15 heures, le mēlange de 48,67 g de valērophēnone et 45,94 g de glyoxylate d'6thyle.On a temperature of 120 ° C, pendant of 15 heures, le mange de 48.67 g de valerophenone and 45.94 g de glyoxylate d'6thyle.

Le produit brut de rēaction est utilisē tel quel pour l'opēration suivante. 2. Phēnyl-6 propyl-5 2H-pyridazinone-3. 6Le produit brut de reaction est utilisé tel quel pour l'opēration suivante. Phenyl-6 propyl-5H-pyridazinone-3. 6th

On dissout le produit brut obtenu ci-dessus dans 450 ml de n-butanol, puis on ajoute 30 g d'hydrate d’hydra-zine et chauffe au reflux pendant 24 heures.On dissolution of the product brut obten ci-dessus dans 450 ml de n-butanol, the wood is run 30 g d'hydrate d'hydrazine and a reflux pendant of 24 heures.

On concentre le n-butanol sous vide. On reprend le rēsidu dans un mēlange de 300 ml d'acide acētique et 30 ml d'acide chlorhydrique concentrē. On chauffe le mēlange ā 100°C pendant 3 heures. On verse la solution dans l’eau froide et laisse cristalliser.It is concentre le n-butanol sous vide. On reprend le rideside dans and tongue de 300 ml d'acide acetic acid and 30 ml d'acide chlorhydrique concentrate. On chauffe le tongue at 100 ° C pendant 3 heures. On verse la solution dans l'eau froide et laisse cristalliser.

On essore le solide et sēche.On essore le solide et sēche.

Poids: 44 g. F:160°C.Poids: 44 g. F: 160 ° C.

Rendement: 69 %. 3. Chloro-6 phēnyl-3 propyf-4 pyridazine. A 44 g de pyridazinone obtenue d-dessus on ajoute 250 ml d’oxychlorure de phosphore et chauffe k 80°C pendant 4 heures.Rendement: 69%. 3. Chloro-6 Phenyl-3 Propyf-4 Pyridazine. The 44 g of de pyridazinone obtenue d-dessus is eluted with 250 ml of pseudant at 80 ° C in a pendant of 4 heures.

Aprēs une nuit ā tempērature ambiante, on concentre le milieu rēactionnel aux 3/4 puis on verse lentement le mēlange sur de la glace. On extrait 2 fois par 300 ml de dichloromēthane, sēche sur sulfate de sodium et concentre. On effectue ensuite une chromatographie sur silice en ēluant par un mēlange acētate d'ēthylechlorure de mēthy-lēne (50/50, v/v). Aprēs recristallisation dans l'ēther isopropylique, on obtient 43,7 g du produit attendu. F: 60*C.I wear the ambient ambience of temperament, on concentre le milieu reactionnel aux 3/4 guy on verse lentement le mélange sur de la glace. On extrait 2 fois for 300 ml de dichloromethane, séche sur sulfate de sodium et concentre. On effectue ensuite une chromatographie sur silice en mele on and acetic acid déthylechlorure de méthy-lene (50/50, v / v). The recrystallization dans l'éther isopropylique is estimated to be 43.7 g du produit attendance. F: 60 ° C.

Rendement: 92 %. B) Prēparation de la diēthylamino-2 mēthyl-2 propylamine. 1. Diēthylarrino-2 mēthyl-2 propionitriie.Rendement: 92%. B) Preparation de la diethylamino-2-methyl-2-propylamine. 1. Diethylthylarrino-2 methyl-2 propionitrile.

On mēlange 85,1 g de cyanhydrine de l'acētone cfistillēe et 73,1 g de diēthylamine puis on ajoute 85,7 g de sulfate de magnēsium et l'on chauffe sous lēger reflux pendant 20 heures sous agitation. On filtrē le bloc de sulfate qui s'est formē puis on le lave k l'ēther. Le fiitrat est concentrē puis distillē.85.1 g of de cyanhydrine de l'acetone cfistillée and 73.1 g of de diethylamine charcoal are leached 85.5 g of sulfate de magnesium and l'on chauffe sous reflux pendant 20 heures sous agitation. On filters le bloc de sulphate qui s'est is formed by a guy on le lave k l'ēther. Le fiitrat est concentrē guy distils.

On recueille 86,6 g du produit attendu.On recueille 86.6 g du produit people attended.

Rendement: 62 %.Rendement: 62%.

Eb: 68-70°C sous 1998 Pa (15 mm de mercure). 2. Diēthylamino-2 mēthyl-2 propionamide. A 95,9 g du nrtrile prēparē k l'ētape prēcēdente, on ajoute sous agitation 450 ml d'acide sulfurique et 70 ml d'eau et on chauffe dans un bain d'huile k 100-110°C pendant 2 heures. On verse le mēlange rēactionnel lentement, en 1 heure, dans 1,41 d'une solution d'ammoniaque ā 20 % et 400 ml d'eau en refroidissant par un bain de carboglace dans l’acētone. On extrait 3 fois par 600 ml de chlorure de mēthylēne, sēche sur sulfate de sodium et concentre.Mp: 68-70 ° C, 1998 Pa (15 mm de mercure). 2. Diethylamino-2 methyl-2 propionamide. A 95.9 g du nrtrile prepa rt is a precursor of onion sous agitation 450 ml of deacid sulfuric acid and 70 ml of deactivated chauffe dans and bain d'hile 100-110 ° C pendant 2 heures. On verse le mélange reactionnel lentement, en 1 heure, dans 1,41 d'une solution d'ammoniaque à 20% et 400 ml d'eau en refroidissant par and bain de carboglace dans l'acetone. On extrait 3 fois for 600 ml de chlorure de mechylene, séche sur sulfate de sodium et concentre.

Le produit attendu est obtenu par distillation.Le produit people att est obtenu par distillation.

Poids: 102,5 g.Poids: 102.5 g.

Rendement: 95 %.Rendement: 95%.

Eb: 134-139°C sous 1998 Pa (15 mm de mercure). 3. Diēthylamino-2 mēthyl-2 propylamine.Eb: 134-139 [deg.] C. sous 1998 Pa (15 mm de mercure). 3. Diethylamino-2-methyl-2-propylamine.

On chauffe ā 45-50°C un mēlange contenant 52,4 g de l'amide prēparē k l'ētape prēcēdente et 60 ml de tētra-hydrofuranne. On ajoute sous atmosphēre d'azote, en 1 heure, 86 ml du complexe borane-dimēthylsulfure et on continue k chauffer pendant 3 heures dans un bain d'huile k 80-85'C.On chauffe at 45-50 ° C and tongue contenant 52.4 g of de l'amide preprepared et 60 ml of de-tetrahydrofuran. On ajoute sous atmospheres d'azote, en 1 heure, 86 ml du complexe borane-dimethylsulfure et on continue chauffer pendant 3 heures dans and bain d'huile k 80-85'C.

Aprēs une nuit ā tempērature ambiante, on refroidit dans un bain glacē puis on ajoute trēs lentement, en 3 heures, 315 ml d'acide ch!orhydrique 6N et on chauffe ā nouveau ā 135°C pendant 3 heures. Aprēs une nuit ē tempērature ambiante. on ajoute 200 ml de soude k 30 %, tout en refroidissant le mēlange rēactionnel. On extrait 3 fois par 250 ml d'ēther puis on sēche sur sulfate de sodium et concentre.I wear a temper ture ambiante, on refroidit dans and bain glacis guy on ajoute trement lentement, en 3 heures, 315 ml d'acide ch! Orhydrique 6N et on chauffe à nouveau at 135 ° C pendant 3 heures. The calculation will unite the température ambiante. is ajoute 200 ml de soude k 30%, tout en refroidissant le mēlange rēactionnel. On extrait 3 fois for 250 ml d'ether puis on séche sur sulfate de sodium et concentre.

Le produit attendu est obtenu par distillation.Le produit people att est obtenu par distillation.

Poids: 23 g.Poids: 23 g.

Rendement: 48 %.Rendement: 48%.

Eb = 71-73°C sous 1998 Pa (15 mm de mercure).Eb = 71-73 ° C sous 1998 Pa (15 mm de mercure).

C)SR 46559 AC) SR 46559 A

On chauffe ē 120°C pendant une nuit le mēlange de 2,5 g du dērivē chlorē obtenu ci-dessus ē l'ētape A et 4,6 g de la diamine obtenue ā l'ētape B. On ajoute 150 ml d'acētate d'ēthyle puis extrait 2 fois par 50 ml d'acide chlo-rhydrique. On alcalinise ensuite par addition de 50 ml de soude ā 30 % puis extrait par de l'acētate d'ēthyle. On lave ē l'eau salēe, sēche sur sulfate de sodium et concentre. On effectue une chromatographie sur alumine en ēluant par un mēlange chlorure de mēthylēne-acētate d'ēthyle (70/30, v/v).On chauffe at 120 ° C, pendant une nuit le mangeange 2.5 g of du-diveri chlorine-obtile A and 4.6 g of de-diamine obteue B. On ajoute 150 ml d'acetate d'éthyle puis extrait 2 fois for 50 ml d'acide chlo-rhydrique. There is an alcalinize enzyme for addition de 50 ml de soude â € “30% extra for de l'acetate d'éthyle. On lave et l'eau salée, séche sur sulfate de sodium et concentre. The effect was achieved by chromatography on aliquots of chlorine de methylene acetic acid (70/30, v / v).

On obtient 3.2 g d'une huile qui cristallise. F: 75-77° C.Is obtient 3.2 g d'une huile qui cristallise. F: 75-77 ° C.

Rendement: 87 %. 7 LV 11972Rendement: 87%. 7 LV 11972

SesouifumarataSesouifumarata

On reprend 3,1 g de la base obtenue prēcēdemment dans 50 ml d'acētone et on ajoute 1,6 g d'acide fumarique dans 150 ml d'acētone. On filtrs ē chaud. Le volume total recueilli (175 ml) est concentrē jusqu'ā 130 ml. On laisse cris-talliser, on filtrs Ies cristaux puis on Ies lave k l'acētone.On reprend 3.1 g of de la base obtenue dementia dans 50 ml d'acetone et on ajoute 1.6 g d'acide fumarique dans 150 ml d'acetone. On filter ē chaud. Le volume total recueilli (175 ml) est concentrates to 130 ml. On laisse cris-talliser, on filter Ies cristaux puis on Ies lave k l'acētone.

On obtient 4,1 g du produit attendu.On obtient 4.1 g du produit people attended.

Rendement global de l'ētape E : 74 %. F = 151 *C.Rendement global de l'etape E: 74%. F = 151 ° C.

Exemple2Exemple2

SR 46559 A A) Chloro-6 phēnyl-3 propyl-4 pyridazine, dēcrrt ē l'exemple 1. B) Diēthylamino-2 mēthyi-2 propylamine. 1. Prēparation du composē de formulē (VII bis). 47,14 g d'isobutylēne sont dissous dans 150 ml de n-heptane, on refroidit le mēlange k une tempērature com-prise entre -10° et -20*C et Γοη ajoute 50 g de chlorure de nitrosyle. On laisse remonter la tempērature (+5“C) pen-dant 1 heure et demie puis la tempērature est portēe entre 10*C et 20°C et le mēlange est laissē sous agitation pendant 1 heure et demie. Le prēcipitē formē est filtrē, lavē ā l’heptane puis sēchē. F» 102-104*0. m: 64 g. 2. Prēparation du composē de formulē VIII: Rs = R6 = C2H5 21,7 g du composē prēparē ā l’ētape prēcēdente sont mis en suspension dans 150 ml d'alcool absolu, on ajoute 39,17 g de diēthylamine et on chauffe k 60*C pendant 6 heures. On obtient une huile qui se solid'rfie. m = 19,5 g. F &gt; 50*C. 3. Diēthylamino-2 mēthyl-2 propylamine. A 50 ml d'une soiution ēthērēe du composē obtenu k l'ētape prēcēdente, on ajoute 7,01 g d1rydrurede lithium et d’aluminium en 1 heure. Aprēs 1 heure et demie d'agitation k tempērature ambiante, on porte ā reflux pendant 4 heures. Le mēlange ētant maintenu entre 0°C et -10°C, on ajoute ensuite 7,1 ml d'eau en 1 heure, 7,1 ml de soude en 30 minūtes et 21,3 ml d'eau en 30 minūtes. Aprēs 2 heures sous agitation ē tempērature ambiante, on filtrē la soiution, lave k l’ēther anhydre, sēche le filtrat sur sulfate de socfium puis concentre Ies solvants. Le produit est distillē.SR 46559 A A) Chloro-6 phenynyl-3 propyl-4 pyridazine, dertrtl'exemple 1. B) Diethylthylamino-2-methy-2-propylamine. 1. The pre-paration du composé de formula (VII bis). 47.14 g of d'isobutylenetont dissous dans in 150 ml of de n-heptane, is refroidit le manganese at a temperature of -10 ° C to -20 ° C and to 50 g of chlorine de nitrosyle. On leave remonter la temperature (+5 "C) pen-dant 1 heure et demie guy la temperature est portée entre 10 * C et 20 ° C et le mange et la sous agitation pendant 1 heure et demie. Le precipitates form est est filtered, lava heptane guy sits. F »102-104 * 0. m: 64 g. 2. Preparation of the compound of formula VIII: Rs = R6 = C2H5 21.7 g of the composition of the compound of the formula para l'etape precursor sont mis en suspension 150 ml d'alcool absol, 39.17 g of the diethylamine et chauffe 60 * C pendant in 6 heures. It is obtient une huile qui se solid'rfie. m = 19.5 g. F &gt; 50 ° C. 3. Diethylamino-2-methyl-2-propylamine. A 50 ml d'une soiution ethermee du composite obten k l'etape precursor, on ajoute 7,01 g d1rydrurede lithium et d'aluminium en 1 heure. Apres 1 heure et demie d'agitation k tempērature ambiante, is the port reflux pendant 4 heures. At low temperatures, the temperature is 0 ° C to -10 ° C, and the run is 7.1 ml d'eau en 1 heure, 7.1 ml de soude 30 minutes et 21.3 ml d'eau en 30 minutes. 2 heures sous agitation e température ambiante, on filtration la soiution, lave k l'ēther anhydre, séche le filtrat sur sulphate de socfium puis concentre Es solvant. Le produit est is distilled.

Eb = 72-75“C sous 1998 Pa (15 mm de mercure). m: 4,2 g. C) On prēpare ensuite le SR 46559 A comme dēcrit ā l'exemple 1.Eb = 72-75 ° C sous 1998 Pa (15 mm de mercure). m: 4.2 g. C) On prēpare ensuite le SR 46559 A comme décrit à l'exemple 1.

Erampfo 3.Erampfo 3.

Sesquifumarate de (diēthylamino-2 mēthyi-2 propyl)amino-3 (chloro-2 phēnyl)-6 propyl-5 pyridazine. SR 47863 A. 1,7 g de chloro-3 (chloro-2 phēnyl)-6 propyl-5 pyridazine et 6 ml de diēthylamino-2 mēthyl-2 propylamine sont chauffēs k 110*C, sous azote, pendant 20 heures.Sesquifumarate de (diethylthylamino-2-methyl-2-propyl) -amino-3 (chloro-2-phenyl) -6-propyl-5-pyridazine. SR 47863 A. 1.7 g of de-chloro-3 (chloro-2-phenyl) -6-propyl-5-pyridazine and 6 ml of de-diethylamino-2-methyl-2-propylamine are heated at 110 ° C, sous nitrogen, pendant at 20 heures.

Aprēs ēvaporation sous vide, le mēlange est repris dans le dichloromēthane et lavē avec une soiution de carbonate de sodium. La phase organique est dēcantēe, sēchēe sur sulfate de magnēsium, fiHrēe et concentrēe sous vide. Le rēsidu est chromatographiē sur gel de silice, ēluant: dichloromēthane/mēthanol 98/2.The vaporization of the sous environment will be avoided, and repression of the dichloromethane and etching of the carbon monoxide sodium. Organic estet desantee, séchée sur sulfate de magnesiaum, fiHrée and concentrée sous environment. The residue is chromatographed on silica gel eluting with dichloromethane / methanol 98/2.

La concentration des fractions pures foumit une huile qui est dissoute dans 10 ml de mēthanol. On ajoute de l'acide fumarique, le mēthanol est concentrē sous vide et le sesquifumarate cristallise dans l'ēther. m = 1,6 g. F = 144*C. 8La concentration des fractions pure foumit une huile qui est dissoute dans 10 ml de mthanol. On ajoute de l'acide fumarique, le mthanol est concentrates sous vide et le sesquifumarate cristallise dans l'ēther. m = 1.6 g. F = 144 ° C. 8th

Exemole 4 (diēthylamino-2 mēthyl-2 propyl)amino-3 (mēthoxy-2 phēnyl)-6 mēthyl-5 pyridazine. 1,6 g de chloro-3 (mēthoxy-2 phēnyl)-6 mēthyl-5 pyridazine. 4 g de diēthylamino-2 mēthyl-2 propylamine et 0,36 g de chlorure d’ammonium sont cofondus k 120°C et le mēlange rēactionnei est laissē ē cette tempērature pendant 24 heures.Exemole 4 (diethylamino-2-methyl-2-propyl) -amino-3 (methoxy-2-phenyl) -6-methyl-5-pyridazine. 1.6 g of de chloro-3 (methoxy-2 phenyl) -6 methyl-5 pyridazine. 4 g of de-diethylamino-2-methyl-2-propylamine and 0.36 g of de-chloro-d'ammonium salt cofondus at 120 ° C and le mange of the reaction mixture are released at 24 ° C.

Le mēlange est refroidi k tempērature ambiante, extrait k l'acētate d'ēthyle et lavē avec une solution aqueuse satu-rēe de chlorure de sodium.Le mange is refroidi k température ambiante, extrait l'acetate d'éthyle et la avec une solution aqueuse de chlorure de sodium.

La phase organkjue est dēcantēe, sēchēe sur MgSO^ filtrēe et concentrēe sous vide.La phase organkjue est desantée, séchée sur MgSO 4 filtrate et concentrée sous medium.

Le rēsidu est chromatographiē sur alumine, ēluant: acētate d'ēthyle +2 % de triēthylamine.The residue is chromatographed sur alumine to acetic acid + 2% de triethylamine.

La concentration des fractions pures fournit le produit attendu. La structure est vērrfiēe par l'anaiyse du spectre de RMN.La concentration des fractions pures fournit le produit people. La structure est vertrfiēe on l'anaiyse du spectre de RMN.

Exemole 5 (diēthylamino-2 mēthyl*2 propyl)amino-3 mēthyl-5 (hydroxy-2 phēnyl)-6 pyridazine. SR 96376. 1 g du produit obtenu prēcēdemment k l'exemple 4 est mis en solution dans 50 ml d'acide bromhydrique k 48 % et le mēlange est chauffē ē reflux pendant 48 heures. Aprēs ce temps, le mēlange rēactionnel est concentrē sous vide, le rēsidu est alcalinisē avec une solution aqueuse de carbonate de potassium et la solution est extraite au dichloromē-thane. La phase organique est dēcantēe, sēchēe sur MgS04, filtrēe et concentrēe sous vide.Exemole 5 (diethylthylamino-2methyl * 2 propyl) amino-3methyl-5 (hydroxy-2phenyl) -6 pyridazine. SR 96376. 1 g of two produit obesity precursors 4 liters of solution containing 50 ml of diacid bromide hydrolyzed 48% and le reflux pendant 48 heures. Calculate the temps, le mange of the reaction, est concentrate the sous environment, le range of the est, alcalinize avec une solution aqueuse de potassium et la solution est extraite au dichlorome-thane. Organic estet desantée, séchée sur MgSO 4, filtration and concentrate sous medium.

Le rēsidu est chromatographiē sur alumine. ēluant: acētate d'ēthyle/mēthanol 9/1 + 2 % de triēthylamine.Le ridesid est chromatographiē sur lower. Acetate d'ethyl / methanol 9/1 + 2% de triethylamine.

La concentration des fractions pures fournit un rēsidu qui est recristallisē dans de Hsopropanol. m = 200 mg. F »159,2“C.The concentration concentration of fractions pures fournit and the quis ester is recrystallized from dans de Hsopropanol. m = 200 mg. F »159.2 ° C.

Exemoles6ž 16 A) En opērartt comme indiquē dans l'exemple 1A, mais en faisant varier la cētone de dēpart, on obtient Ies chloro-6 pyridazines rēunies dans le tableau 1. 9 LV 11972Exemoles6A 16 A) Enhancement of the comme india dans l'exemple 1A, mai en fanta varier la cetone de départ, on obtaent Chloro-6 pyridazines dans le tableau 1. 9 EN 11972

Tableau 1Tableau 1

R1 R2 R3 Constantes physiques H H -CHpCHpCH^ F : 52-53°C. Cl (4) H -ch3 F : 178-18Q°C Cl (4) H -CH?CHpCH^ F : 95°C 0CH3 (4) H -CHpCHpCH-^ F : 68-69°C H H &quot; CH3 F : 123-124°C H H phenyle F : 115°C H H cyclopropyle F : 119°C F (4) H isopropyle F : 89-90°C Cl (2) H - CHpCHpCH^ huile, RMN* 0CH3 (2) H - CH3 RMN* * RMN : L'analyse du spectre de RMN permet de confirmer la structure des composes ci-dessus. B) A partir des dērivēs chlorēs du tableau 1, en faisant varier Ies amines NH2R4 utilisēes, on obtient, en suivant le mode opģratoire de l'exemple 1, Ies composēs selon l’invention rassemblēs dans le tableau 2 d-dessous. 10R1 R2 R3 Constantes physiques H H -CHpCHpCH ^ F: 52-53 ° C. Cl (4) H -CH 3 F: 178-18 ° C Cl (4) H -CH 2 CH 3 -CH 3 F: 95 ° C 0CH 3 (4) H -CH 3 CH-CH 3 F: 68-69 ° C H H &quot; CH3 F: 123-124 ° CHH phenyle F: 115 ° CHH cyclopropyl F: 119 ° CF (4) H isopropyl F: 89-90 ° C Cl (2) H - CHpCHpCH ^ huile, RMN * 0CH3 (2) H - CH3 RMN * * RMN: L'analyse du spectre de RMN permet de confirmer la structure des composes ci-dessus. B) Part A desirably, the chlorine du tableau 1, with due regard to the variation in the NH2R4 utilization, is oblivious to the mode of operation of the l'exemple 1, the composite selon l'invention is dans le tableau 2 d-dessous. 10th

Tableau 2Tableau 2

R 3R 3

R R 5 6 X&gt; 1 3 2 NH-R, *¥R R 5 6 X &gt; 1 3 2 NH-R, * ¥

N— N N° SR Sel ou base N° Ex R1 R2 R3 R4 F ^H3z—v Di chlorhy- 46729A Ct (4) H CH3 CH2-?-&quot;0 drate 6 ČH3 240-242°C 46732A H H nC3H7 1« «I sesqui- 7 fumarate 159-161°C iH3 /C2H5 ch-c-h' 2 1 \ CH3 C2H5 Fumarate 46733A 8 CL (4) H CH3 138-140°C 47020A H H CH3 ·· · sesquifuma- 9 rāte 161°C 47047A H H phēnyle Η «1 fumarate 10 193°C 47054A Ct (4) H nC3H7 ·· · sesqui- 11 fumarate 1 152-154°C 47068 i 1 OCH3 (4) H nC3H7 •1 M 65-66°C base 12 11 LV 11972N - NN ° SR Sel ou base N ° Ex R1 R2 R3 R4 F ^ H3z - v Di chlorhy - 46729A Ct (4) H CH3 CH2 -? - &quot; 0 drate 6 C H3 240-242 C 46732A HH nC3H7 1 « «I sesqui- 7 fumarate 159-161 ° C iH3 / C2H5 ch-ch '2 1 \ CH3 C2H5 Fumarate 46733A 8 CL (4) H CH3 138-140 ° C 47020A HH CH3 ·· · sesquifuma- 9 wheel 161 ° C. 47047A HH phénnyle Η «1 fumarate 10 193 ° C 47054A Ct (4) H nC3H7 ·· · sesqui- 11 fumarate 1 152-154 ° C 47068 i 1 OCH3 (4) H nC3H7 • 1 M 65-66 ° C base 12. 11 LV 11972

Tableau 2 (suite)Tableau 2 (suite)

N° SR Set ou base N° Ex R1 R2 R3 R4 F 47069A 13 OH (4) H ne,&quot;? ch3 .c2h5 CH2l&lt; CHj C2H5 bromhydrate 179-181°C 47097A H H cyclo- II M sesqui- 14 propyle furnarāte 158-160°C 47098A F (4) H isopropyLe ·· II sesqui- 15 fumarate hēmihydrate 143-145°C 47138A 16 H H nC3H7 CH, 1 —S. CH2ĪNw0 CH, sesqui-fumarate 149-151°CN ° SR Set ou base N ° Ex R1 R2 R3 R4 F 47069A 13 OH (4) H no, &quot;? ch3 .c2h5 CH2l &lt; CH3 C2H5 Bromohydrate 179-181 ° C 47097A HH cyclo-II M sesqui- 14 propyle furnace 158-160 ° C 47098A F (4) H isopropyLe ·· II sesqui- 15 fumarate hemihydrate 143-145 ° C 47138A 16 HH nC3H7 CH, 1 — S. CH 2 INw0 CH, sesqui-fumarate 149-151 ° C

Les praduits selon i’invent'on orrt ētē ētudiēs en ce qui concerne leurs propriētēs pharmacologiques et en particu-lier en ce qui concerne leur affinitē pour les rēcepteurs cholinergiques muscariniques de type Mļ et M2.Les praduits selon i'invent'on orrt et etude et en en qui conciern concerne leurs will propagate pharmacologiques et en particu-lier en ce qui concerne leur affinue pour les rècepteurs cholinergic muscariniques de type Ml et M2.

In vitro, les composēs selon llnvention ont ētē essayēs suivant la tedinkļue dēcrite par Watson J.D. et ai. (Life Science, 1982, 31, 2019-2029) en ce qui concerne leur affinitē pour les rēcepteurs de type M-, et selon la technique dēcrite par Hammer R. et al. (Nature, 1980,2g3,90-92) et Hulme E.C. etal. (Molecular Pharmacology, 1978,14,737-750), en ce qui concerne leur affinitē pour les rēcepteurs de type M2.In vitro, les composés selon llnvention ont eteetes suivant la tedinklue décritis on Watson J.D. et al. (Life Science, 1982, 31, 2019-2029) en ce qui concerne leur affinity for les les recepteurs de type M-, et selon la technique descrite as per Hammer R. et al. (Nature, 1980,2g3,90-92) and Hulme E.C. etal. (Molecular Pharmacology, 1978, 14,737-750), en ce qui concerne leur affinity for pour les recepteurs de type M2.

Les composēs selon llnvention prēsentent une bonne affinitē pour Ies rēcepteurs de type M-ļ et une spēcificitē mar-quēe pour les rēcepteurs centraux de type M1 vis-ā-vis des rēcepteurs de type M2. A titre d’exemple, le composē SR 46559 A a montrē une concentration inhibitrice 50 exprimēe en micromoles de 0,11 et 2,2 respectivement sur les rēcepteurs M1 et M2.Les composes selon llnvention predesentent une bonne affinates pour en recepteurs de type M-le et une enhances mar-quèe pour les recepteurs centraux de type M1 vis-à-vis des recepteurs de type M2. A titre d'exemple, compiled by SR 46559 A a montre une concentration inhibitory 50 exprimée micromoles de 0.11 et 2.2 respectivement sur les recepteurs M1 et M2.

De mēms, le composē SR 47047 A a montrē des concentrations inhibitrices 50 de 0,04 et 0,9 respectivement sur les rēcepteurs Mi etDe meme le composes SR 47047 A a montre des concentration inhibitory 50 de 0.04 et 0.9 respectivement sur les recepteurs Mi et

In vivo, les composēs selon llnvention ont ētē essayēs sur le tēst des rotations induites par la pirenzēpine intras· triatale dēcrit par Worms P. et al. (Psychopharmacology, 1987,93,489-493) modifiē en ce que l'administration des pro-duits par voie orale a eu lieu 4 heures avant, au lieu de 30 minūtes avant, llnjection de pirenzēpine. A la dose de 3 mg par kg de poids corporei, les produits selon llnvention inhibent fortement le nombre des rotations induites par la pirenzēpine. Ainsi ā titre d'exemple, le composē SR 46559 A inhibe de 78 % les rotations induites par la pirenzēpine. 12In vivo, les composes selon llnvention ont etheses sur le ture des rotations induites for la pyrenepine intras · triathlete dritrit for Worms P. et al. (Psychopharmacology, 1987, 93, 499-493) modifies the ence quo l administration of voices or eu lieu 4 heures avant, au lieu de 30 minutes avant, lnjection de pirenzepine. A dose of 3 mg per kg of de poids corporei, les produits selon llnvention inhibition of rotation induites for la pyrenepine. The only subtitle d'exemple, compiled by SR 46559, is an inhibitory de 78% les rotation induites on la pyrenepine. 12th

De plus, Ies composēs selon l’invention se sont montrēs actifs sur Ies tests d'ēvitement passif chez le rat, dēcrit par JarvikM.E. et al. dans Psychol. Med., 1967,21,221-224 etparVVorms P. etal. darīs Psychcpharmacol., 1989.98.286-288.De plus, I will compose selon l'invention se sont montage actifs sur Ies test d'évitement passif chez le rat, deer on JarvikM.E. et al. dans Psychol. Med., 1967,21,221-224 etparVorms P. etal. will do Psychcpharmacol., 1989.98.286-288.

Ainsi, d'aprēs Ies rēsultats de ces tests, Ies produits selon l'invention s'opposent ā l'amnēsie induite par la scopo-larnine administrēe par voie intrapēritonēale k 0,5 mg/kg et ā l'amnēsie induite par la pirenzēpine administrēe par voie intrapēritonēale ē 75 mg/kg. Par exemple, le SR 46559 A prēserrte respectivement une dose efficace 50 de 0,25 mg/kg per os et de 0,027 mg/kg per os dans chacun de ces tests.Ainsi, d'apres Cesultat de ces test, Causes produits selon l'invention s'oppositive l'amnesic induite for la scopo-larnine administers voie intraperitoneal k 0.5 mg / kg et l'amnesian induite for la pyrenepine administration of voie intraperitoneal 75 mg / kg. For exemple, le SR 46559 A tester of respectivement une dose efficacy 50 de 0.25 mg / kg oral and de 0.027 mg / kg oral dans chacun de ces test.

Par aiileurs, certains composēs selon l'invention ont ētē ētudiēs dans plusieurs modeles prēdictifs d'une activitē anti-dēpressive comme le tēst de la nage forcēe dēcrit par Porsolt et al. (Arch. Intem. Pharmacodyn., 1977,229.327-336) et le tēst d'antagonisme de la ptflse k la rēserpine dēcrit par Gouret et al. (J. Pharmacol. (Paris), 1977, 2. 333-350). Le SR 46559 A notamment s'est montrē inactif dans ces tests k des doses variant de 0,1 k 10 mg/kg per os.For aiileurs, certains will compose selon l'invention ont ethos dans plusieurs model prédictifs d'une activates anti-depressive comme le toss de la nage forcée de rite by Porsolt et al. (Arch. Intem. Pharmacodyn., 1977, 229, 327-336) et le d'antagonisme de la ptflse k la röserpine décrit by Gouret et al. (J. Pharmacol. (Paris), 1977, 2, 333-350). Le SR 46559 A notamment s'est is mounted in an inactif dans test with a dosage of 0.1 k 10 mg / kg orally.

Enfin, Ies composēs selon l'invention n'ont mis en ēvidence aucun signe de tcocicitē aux doses oū ils sont actifs.Enfin, Will compose selon l'invention n'ont mis envidence aucun signe de tococicitē aux doses oû ils sont actifs.

Par suite. Ies composēs selon l'invention peuvent ētre utilisēs en tarit que mēdicaments.About the suite. Will compose selon l'invention peuvent ether in utilisés en tarit que medicaments.

Les rēsultats indiquēs montrent que Ies composēs selon llnvention prēsentent une bonne affinitē pour Ies rēcep-teurs muscariniques et une bonne activitē dans les tests d'amnēsie induite par la scopolamine ou la pirenzēpine. Ils permettent d'envisager rutilisation des produits selon l'invention dans tous les cas ou se manifestē un dēficit choliner-gique et notamment pour le traitement des troubles mnēsiques cognitifs, des syndromes dēgēnēratifs liēs k la sēnes-cence et aux dēmences sēniles.Les résultats indiqués montrent que Goes to compose selon llnvention prèsentent une bonne affinities pour Ies repep-teurs muscariniques et une bonne activates dans les tests d'amneses induite on la scopolamine ou la pirenzēpine. Ils permettent d'envisager rutilisation des produits selon l'invention dans tous les cas ou se manifests and defines choleric-gique et notamment pour le traitement des troubles mènesques cognitifs, des syndromes de génératifs lès fungi-cence et aux dénences.

Selon un autre de ses aspects, la prēserrte demande concerne donc les compositions pharmaceutiques contenarrt au moins un des composēs selon llnvention ou un de leurs sels en tant qu'ingrēdient actif.Selon and autre de ses aspects, la préserrte demande concerne donc les compositions pharmaceutiques contenarrt au moins and des composés selon llnvention ou and de leurs sels en tant qu'ingrēdient actif.

Dans les compositions pharmaceutiques de la prēsente invention pour l'administration orale, sublinguale, transder-mique ou rectale, les ingrēdients actifs ci-dessus peuvent ētre administrēs sous formē unitaire d'administration, en mēlange avec les supports pharmaceutiques dassiques, aux ēfres humains notamment pour le traitement des troubles mnēsiques cognitifs ou des syndromes dēgēnēratifs. Les formēs unitaires d'administration appropriēes comprennent les formēs par voie orale, ielies que les comprimēs, les gēluies, les poudres, les granulēs et les Solutions ou suspen-sions orales, les formē d'administration sublinguale et buccale, les formēs d'administration sous-cutanēe, intramuscu-laire ou intraveineuse et les formēs d'administration rectale.Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, transder-mique ou rectale, les ingrédient actifs ci-dessus peuvent ether will administer sous forms unitaire d'administration, en télé avec les supports pharmaceutiques dassiques, aux efres humains notam pour le traitement des troubles mnaisiques cognitifs ou des syndromes degeneratif. Les forms unitaires d'administration appropriés comprennent les forms for voie orale, les que les comprims, les gelsies, les poudres, les granules et les Solutions ou suspensions orales, les forms d'administration sublinguale et buccale, les forms d'administration sous-cutanée, intramuscu-laire ou intraveineuse et les formés d'administration rectale.

Afin d'obtenir i'effet dēsirē, la dose de prindpe actif peut varier entre 0,5 et 500 mg par jour.Afin d'obtenir i'effet deziré, la dose de prindpe actif peut varier entre 0.5 et 500 mg par jour.

Chaque dose unitaire peut contenir de 0,1 ā 100 mg dlngrēdient actif en combinaison avec un support pharma-ceutique. Cette dose unitaire peut ētre administrēe 1 ā 5 fois par jour.Chaque dose unitaire peut contenir de 0.1 to 100 mg dlngredient actif en combinaison avec and support pharma ceutique. Cette dose unitaire peut ether administers 1 to 5 fois par jour.

Lorsqu'on prēpare une composition sciide sous formē de comprimēs, on mēlange l'ingrēdient actif principa! avec un vēhicule pharmaceutique, tel que la gēlatine, l'amidon, le lactose, le stēarate de magnēsium, le talc, la gomme ara-bique ou analogues. On peut enrober les comprimēs de saccharose ou d'autres matiēres appropriēes ou encore on peut les trarter de telle sorte qu’ils aient une activitē prolongēe ou retardēe et qu1ls libērertt d'une fagon continue une quantitē prēdēterminēe de principe actif.Lorsqu'on is the forefront of the une composition sciide sous forms de comprimės, on the tongue of the l'ingrēdient actif principle! avec and canicule pharmaceutique, tel que la gelatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnesiaum, le talc, la gomme ara-bique ou analogues. On the other hand, the approbation of the subject matter of the saccharose ou d'autres ou encore on the part of the traitor de telle sorte qu'ils aient une activates the prolongation ou retarde et qu1ls libertert d'une fagon continue une quantifies the preteritem de principe actif.

On obtient une prēparation en gēluies en mēlangeant l'ingrēdient actif avec un diluant et en versartt le mēlange obtenu dans les gēluies molles ou dūres.On obtient une préparation en gélies en mangangeant l'ingrēdient actif avec and diluant et en versartt le mélange obtenu dans les gélies molles ou fists.

Les poudres ou les granulēs dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrēdient actif en mēlange avec des aģents de dispersion ou des aģents mouillants, ou des aģents de mise en suspension comme la polyvinylpyrrolidone, de mēme qu'avec des ēdulcorants ou des correcteurs de goCrt.Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contention l'ingrédient actif en mélange avec des agent de dispersion ou des agent mouillants, ou des agent de mise en suspension comme la polyvinylpyrrolidone, de meme qu'avec des èdulcorants ou des correct goCrt.

Pour une administration rectale, on recourt k des suppositoires qui sont prēparēs avec des liants fondant k la tem-pērature rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyēthylēneglycols.Pour une administration rectale, on recourt k des suppositoires qui sont preprices avec des liants fondant k la tem-pérature rectale, for exemple du beurre de cacao ou des polyethyleneglycols.

Pour une administration parentērale, on utiiise des suspensions aqueuses, des Solutions salines isotoniques ou des Solutions stēriies et injectables qui contiennent des agerrts de dispersion et/ou des mouillants pharmacologique-ment compatibles, par exemple le propytēneglycol et le butyfēneglycol.For parenteral administration, there is a need for suspension solutions, solutions solutions, and injectable solutions for dispersion and dispensing of pharmacologically compatible substances, but also for propylene glycol and butylphenyl glycol.

Le principe actif peut ētre formulē ēgalement sous formē de microcapsules, ēventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. A titre de prēparation galēnique, on peut prēparer des gēluies contenant: SR 46559 A 0,010 gLe principe actif peut ether formulates eagle element sous forms de microcapsules, eagle element avec and ou plusieurs supports ou additifs. A titre de préparation galénique, on peut préparer des gelsies contenant: SR 46559 A 0,010 g

Lactose 0.050 gLactose 0.050 g

Stēarate de magnēsium 0,005 g en mēlangeant intimement les ingrēdients ci-dessus et en versant le mēlange dans des gēluies de gēlatine dūre. 13 LV 11972Stéarate de magnessium 0,005 g en lingangeant intimement les ingrédients ci-dessus et en versant le mélange dans des gaelies de gelatine. 13 LV 11972

RevendicationsRevendications

Revendicatfons pour Ies Etats contractants suivants: AT, BE, CH, U, DE, DK, FR, GB, IT, LU, NL, SE 1. Dērivē de la pyridazine, choisi parmi: * la 3-(2-di6thylamino-2-m6thylpropyl)amino-6-phēnyl-5-propylpyridazine; * la 3-(2-di6thylamino-2-mēthylpropyl)amino-6-(2-chlorophēnyl)-5-propyfpyridazine; * la 3-(2-diēthylamino-2-mēthylpropyl)amino-6-(2-m6thoxyphēnyl)-5-mēthylpyridazine; * la 3-(2-diēthylamino-2-mēthylpropyl)amino-6-(2-hydroxyph6nyl)-5-mēthylpyridazine; * la 3-(2-pipēridino-2-mēthylprapyl)amino-6-(4-chlorophēnyl)-5-mēthylpyridazine; * la 3-(2-pipēridino-2-mēthylpropyl)amino-6-phēnyl-5-propylpyridazine; * la 3-(2^iēthylamino-2-mēthylpropyl)arnino-6-(4-chlorophēnyi)-5-mēthylpyridazine; * la 3-(2-diēthylamino-2-mēthylpropyl)amino-6-phēnyl-5-mēthylpyridazine; * la 3-{2-diēthylaminO'2-m6thylpropyl)amino-5,6-diph6nylpyridazine; * la 3-(2-diēthylamino-2-mēthylpropyl)amino-6-{4-chlorophēnyl)-5-propylpyridazine; * la 3-(2&lt;liēthylamino-2-mēthylpropyl)amino-6-(4-mēthoxyphēnyl)-5-propylpyridazine ; ’ la 3-(2-diēthylamino-2-mēthylpropyl)amino-6-(4-hydroxyphēnyl)-5-propylpyridazine; * la 3-(2-diēthylarnino-2-m0thylpropyl)arnino-5-cyclopropyl-6-phēnylpyridazine; * la 3-(2-diēthylamino-2-mšthylpropyl)amino-5-isopropyl-6-(4-fluorophēnyl)pyridazine ; * la 3-(2-{morpholin-4-yl)-2-mēthylpropyl)amino-6-phēnyi-5-propylpyridazine; et leurs sels avec des acides minēraux ou organiques. 2. Dērivē selon la revendication 1, qui est la 3-(2&lt;liēthylarnino-2-mēthylpropyl)amino-6-phēnyl-5-propylpyridazine ou l’un de ses sels avec des acides minēraux ou organiques. 3. Dērivē selon la revendication 1, qui est la 3-(2-diēthylamino-2-mēthylpropyl)amino-5,6-diphēnylpyridazine ou l'un de ses sels avec des acides minēraux ou organiques. 4. Procēdē de prēparation des dērivēs selon la revendication 1, caractērisē en ce que l’on fait rēagir une amine de tormule R4NH2 dans laqueile R4 reprēsente un groupe 2-diēthylamino-2-mģthylpropyle ou le cas ēchšant 2-pipēri-dino-2-mēthylpropyle ou 2-(morpholin-4-yl)-2-mēthylpropyle, avec une chloro-6-pyridazine de formulē:Revendicatfons pour Ies Etats contractants suiv: AT, BE, CH, U, DE, DK, FR, GB, IT, LU, NL, SE 1. Derive de la pyridazine, choisi parmi: * la 3- (2-di6thylamino-2) -methylpropyl) amino-6-phenynyl-5-propylpyridazine; ? -1- (2-di6-thylamino-2-methyl-propyl) -amino-6- (2-chloro-phenyl) -5-propyl-pyridazine; ? -1- (2-diethylamino-2-methylpropyl) amino-6- (2-methoxyphenyl) -5-methylpyridazine; *? 3- (2-diethylamino-2-methylpropyl) amino-6- (2-hydroxyph6nyl) -5-methylpyridazine; * 1a - (2-piperidin-2-methyl-methyl) -amino (6- (4-chlorophenyl) -5-methyl-pyridazine; *? 3- (2-Piperidino-2-methyl-propyl) -amino-6-phen-5-propyl-pyridazine; * la 3- (2 H -ethylamino-2-methyl-propyl) -amino-6- (4-chlorophenyl) -5-methyl-pyridazine; *? 3- (2-diethylamino-2-methylpropyl) amino-6-phenynyl-5-methylpyridazine; *? 3- (2-diethylamino-1,2-methyl-propyl) -amino-5,6-diphenylpyridazine; ? -1- (2-diethylamino-2-methylpropyl) amino-6- (4-chlorophenyl) -5-propylpyridazine; * la 3- (2 &lt; -ethylamino-2-methyl-propyl) -amino-6- (4-methoxy-phenylene) -5-propyl-pyridazine; 'La 3- (2-diethylamino-2-methylpropyl) amino-6- (4-hydroxyphenyl) -5-propylpyridazine; *? 3- (2-diethylthylamino-2-methylthylpropyl) amino-5-cyclopropyl-6-phenylpyridazine; *? 3- (2-diethylamino-2-methylpropyl) amino-5-isopropyl-6- (4-fluorophenyl) pyridazine; ? -1- (2- (morpholin-4-yl) -2-methylpropyl) amino-6-phenoxy-5-propylpyridazine; et leurs sels avec des acides minéraux ou organiques. 2. Derivates selon la revendication 1, qui est la 3- (2 &lt; 3 &gt; liethylarnino-2-methylpropyl) amino-6-phenynyl-5-propylpyridazine ou l'un de ses sels avec des acides miniraux ou organiques. 3. Derivative of selon la revendication 1, qui est la 3- (2-diethylamino-2-methylpropyl) amino-5,6-diphenylpyridazine ou l'un de ses sels avec des acides miniraux ou organiques. 4. In the process of preparation of the paraffins, selon la revendication 1, the carcassisation of the ce que l'on fait regir and the amine de tormule R4NH2 dans laqueile R4 and the groupe 2-diethylamino-2-methylthiopropyl ou le cas echshant 2-piperidin-2 -methylpropyle and 2- (morpholin-4-yl) -2-methylpropyl, avec une chloro-6-pyridazine de formulates:

Cl (Π) dans laquelle: * R3 reprēsente un propyle et Ar reprēsente un phēnyle ou le cas ēchēant un 2-chlorophēnyle, un 4-chlorophē-nyle, un 4-mēthoxyphēnyle ou un 4-hydroxyphēnyle ; ou * R3 reprēsente un mēthy!e et Ar reprēsente un 2-mēthoxyphēnyle ou le cas ēchēant un 2-hydroxyphēnyle, un 4-chlorophēnyle ou un phēnyle; ou * R3 reprēsente un phēnyle et Ar reprēsente un phēnyle ; ou * R3 reprēsente un cyclopropyle et Ar un phēnyle ; ou * R3 reprēsente un isopropyle et Ar un 4-fluorophēnyle; et ēventullement on saldie le composē ainsi otrtenu avec un acide minēraJ ou organique. 5. Composition pharmaceutique, caractērisēe en ce qu'elle corrtient comme principe actif un dērivē selon l'une quel-conque des revendications 1 ā 3. 14 6. Composition pharmaceutique selon la revendication 5. caractžrisēe en ce qu'elle contient comme prindpe actif le dērivē selon la revendication 2. 7. Composition pharmaceutique selon la revendication 5, caractērisēe en ce qu'elle contient comme prindpe actif le dērivē selon la revendication 3. 8. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 5 ā 7, caractērisže en ce qu’eile com-prend de 0,1 ā 100 mg de prindpe actif par unrtē de dosage. 15 LV 11972Cl (Π) dans laquelle: * R3 Reproducer and Propyle et With Reproducer and Phenle ou le cas echéant and 2-chlorophenyl and 4-chlorophenyl and 4-methoxyphenyl ou and 4-hydroxyphenyl; ou * R3 reproduction and mthy! e et With reproduction and 2-methoxyphene, ou le cas echéant and 2-hydroxyphene, and 4-chlorophenene ou and phene; ou * R3 reproduction and phyllene et Ar reproduction and phyllene; ou * R3 reproduction and cyclopropyle et Ar and phyllene; ou * R 3 reproduction and isopropyl ether and 4-fluorophenyl; et evensullement on sweet le composes single ointment avec and acide minerJ ou organique. 5. Composition pharmaceutique, caractière en ce qu'elle corrtient comme principe actif and deivre selon l'une quel-conque des revendications 1 à 3. 14 6. Composition pharmaceutique selon la revendication 5. carrageée en ce qu'elle contient comme prindpe actif le diverce selon la revendication 2. 7. Composition pharmaceutique selon la revendication 5, caractérisée en ce qu'elle contient comme prindpe actif le diverge selon la revendication 5 8. 7, caractérisže en ce qu'eile com-prend de 0.1 à 100 mg de prindpe actif for unrté de dosage. 15 LV 11972

RESUMERESUME

Noveaux dērives de la pyridazine de formulē: *3Noveaux derivatives de la pyridazine de formulates: * 3

dans laquelle: R3 represente un alkyle, cycloalkyle ou aryle;dans laquelle: R3 represente and alkyl, cycloalkyl and aryl;

Ar represente un aryle; A represente un substituant aminē, un procēde de prēparation des composes ci-dessus etWith represente and aryle; A represente and a substituant amine, and a process for the preparation of composes ci-dessus et

Ies compositions pharmaceutiques contenant au moins un des composes selon l’invention.Goes to composition pharmaceutiques contenant au moins and des composes selon l'invention.

Claims (8)

1 LV 11972 Izgudrojuma formula 1. Piridazīna atvasinājums, kas ņemts no rindas: 3-(2-dietilamino-2-metilpropil)amino-6-fenil-5-propilpiridazīns; 3-(2-dietilamino-2-metilpropil)amino-6-(2-hlorfenii)&gt;5-propilpiridazTns; 3-(2-dietilamino-2-metilpropil)amino-6-(2-metoksifenil)-5-metilpiridazīns; 3-(2-dietilamino-2-metilpropil)amino-6-(2-hidroksifenil)-5-metilpiridazīns; 3-(2-piperidino-2-metilpropil)amino-6-(4-hlorfenil)-5-metilpiridazīns; 3-(2-piperidino-2-metilpropil)amino-6-fenil-5-propilpiridazīns; 3-(2-dietilamino-2-metiIpropil)amino-6-(4-hlorfeniI)-5-metilpiridazīns; 3-(2-dietilamino-2-metilpropil)amino-6-fenil-5-metilpiridazīns; 3-(2-dietilamino-2-metilpropil)amino-5,6-difenilpiridazīns; 3-(2-dietilamino-2-metilpropil)amino-6-(4-hlorfenil)-5-propilpiridazīns; 3-(2-dietilamino-2-metilpropil)amino-6-(4-metoksifenil)-5-propilpiridazTns; 3-(2-dietiiamino-2-metilpropil)amino-6-(4-hidroksifenil)-5“propilpiridazīns; 3-(2-dietilamino-2-metilpropil)amino-5-ciklopropil-6-fenilpiridazīns; 3-(2-dietilamino-2-metilpropil)amino-5-izopropil-6-(4-fluorfenil)piridazTns; 3-[2-(morfolin-4-il)-2-metilpropil]amino-6-fenil-5-propiipiridazTns, un šo savienojumu sālis ar neorganiskām vai organiskām skābēm.1. A pyridazine derivative selected from the group consisting of: 3- (2-Diethylamino-2-methylpropyl) amino-6-phenyl-5-propylpyridazine; 3- (2-diethylamino-2-methylpropyl) amino-6- (2-chlorophenyl) &gt;5-propylpyridazine; 3- (2-Diethylamino-2-methylpropyl) amino-6- (2-methoxyphenyl) -5-methylpyridazine; 3- (2-Diethylamino-2-methylpropyl) amino-6- (2-hydroxyphenyl) -5-methylpyridazine; 3- (2-piperidino-2-methylpropyl) amino-6- (4-chlorophenyl) -5-methylpyridazine; 3- (2-piperidino-2-methylpropyl) amino-6-phenyl-5-propylpyridazine; 3- (2-Diethylamino-2-methylpropyl) amino-6- (4-chlorophenyl) -5-methylpyridazine; 3- (2-Diethylamino-2-methylpropyl) amino-6-phenyl-5-methylpyridazine; 3- (2-Diethylamino-2-methylpropyl) amino-5,6-diphenylpyridazine; 3- (2-Diethylamino-2-methylpropyl) amino-6- (4-chlorophenyl) -5-propylpyridazine; 3- (2-Diethylamino-2-methylpropyl) amino-6- (4-methoxyphenyl) -5-propylpyridazine; 3- (2-Diethylamino-2-methylpropyl) amino-6- (4-hydroxyphenyl) -5 'propylpyridazine; 3- (2-Diethylamino-2-methylpropyl) amino-5-cyclopropyl-6-phenylpyridazine; 3- (2-Diethylamino-2-methylpropyl) amino-5-isopropyl-6- (4-fluorophenyl) pyridazine; 3- [2- (morpholin-4-yl) -2-methylpropyl] amino-6-phenyl-5-propipyridazine, and a salt of these compounds with inorganic or organic acids. 2. Atvasinājums pēc 1. punkta, proti 3-(2-dietilamino-2-metiipropil)amino-6-fenil-5-propilpiridazīns vai tā sāls ar neorganisku vai organisku skābi.The derivative according to claim 1, namely 3- (2-diethylamino-2-methylpropyl) amino-6-phenyl-5-propylpyridazine or a salt thereof having an inorganic or organic acid. 3. Atvasinājums pēc 1. punkta, proti 3-(2-dietilamino-2-metilpropil)amino-5,6-difenilpiridazīns vai tā sāls ar neorganisku vai organisku skābi.3. A derivative according to claim 1, which is 3- (2-diethylamino-2-methylpropyl) amino-5,6-diphenylpyridazine or a salt thereof with an inorganic or organic acid. 4. Paņēmiens atvasinājumu pēc 1. punkta iegūšanai, kas atšķiras ar to, ka amīnu ar formulu R4NH2, kur R4 ir 2-dietilamino-2-metiipropilgrupa, vai, attiecīgi, 2-piperidino-2-metilpropilgrupa vai 2-(morfolin-4-il)-2-metilpropilgrupa, apstrādā ar 6-hlorpiridazīnu ar formulu: 2 kurā: R3 ir propilgrupa un Ar ir fenilgrupa, vai, attiecīgi, 2-hlorfenilgrupa, 4-hlor-fenilgrupa, 4-metoksifenilgrupa vai 4-hidroksifenilgrupa, vai arī R3 ir metilgrupa un Ar ir 2-metoksifenilgrupa, vai, attiecīgi, 2-hidroksifenil-grupa, 4-hlorfenilgrupa vai fenilgrupa, vai arī R3 ir fenilgrupa un Ar ir fenilgrupa, vai arī R3 ir izopropilgrupa un Ar ir 4-fluorfenilgrupa, iegūto savienojumu pēc tam neobligāti pārvērš sālī ar neorganisku vai organisku skābi.4. A process for the preparation of a derivative according to claim 1, wherein the amine of formula R4NH2 wherein R4 is 2-diethylamino-2-methylpropyl or 2-piperidino-2-methylpropyl or 2- (morpholin-4), respectively. -yl) -2-methylpropyl, treated with 6-chloropyridazine of formula 2 wherein: R3 is propyl and Ar is phenyl, or 2-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 4-methoxyphenyl or 4-hydroxyphenyl, respectively, or R3 is also methyl and Ar is 2-methoxyphenyl, or 2-hydroxyphenyl, 4-chlorophenyl or phenyl, respectively, or R3 is phenyl and Ar is phenyl, or R3 is isopropyl and Ar is 4-fluorophenyl obtained the compound is then optionally converted into a salt with an inorganic or organic acid. 5. Farmaceitiska kompozīcija, kas atšķiras ar to, ka tajā kā aktīvā viela iekļauts atvasinājums pēc jebkura no 1. - 3. punktam.Pharmaceutical composition, characterized in that the active ingredient includes a derivative according to any one of claims 1 to 3. 6. Farmaceitiska kompozīcija pēc 5. punkta, kas atšķiras ar to, ka tajā kā aktīvā viela iekļauts atvasinājums pēc 2. punkta.6. A pharmaceutical composition according to claim 5, wherein the active ingredient comprises a derivative according to claim 2. 7. Farmaceitiska kompozīcija pēc 5. punkta, kas atšķiras ar to, ka tajā kā aktīvā viela iekļauts atvasinājums pēc 3. punkta.7. A pharmaceutical composition according to claim 5, wherein the active ingredient comprises a derivative according to claim 3. 8. Farmaceitiskā kompozīcija pēc jebkura no 5. - 7. punktam, kas atšķiras ar to, ka tā satur 0,1 - 100 mg aktīvās vielas vienā zāļu formas vienībā.Pharmaceutical composition according to any one of claims 5 to 7, characterized in that it contains 0.1 to 100 mg of active substance per unit dosage form.
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