LV11528B - Antiinflammatory and analgetic medicinal preparation for parenteral use and method of producing thereof - Google Patents

Description

Pretiekaisuma, pretsāpju ārstnieciskais līdzeklis parenterālai lietošanai un tā pagatavošanas metode

Izgudrojums attiecas uz farmāciju, par pretiekaisuma, pretsāpju ārstnieciskā līdzekļa iegūšanas metodi.

Izveidot rūpnieciskai ražošanai jaunu, nesteroīdu pretiekaisuma, pretsāpju ārstniecisko līdzekli ir aktuāls jautājums. Ir zināms pretiekaisuma līdzeklis parenterālai lietošanai Apisarthronum (1,2), kas satur liofilizētu bišu indi. Šis līdzeklis ir izgudrojuma prototips. Ir zināms, ka liofilizācijas procesā bišu indes bioloģiskā aktivitāte samazinās un terapeitiskās īpašības ir mazāk izteiktas (3). Polipeptīdu struktūra liof ilizācijas procesa iedarbības rezultātā izmainās (4). Pēc liofilizēšanas bišu indei paaugstinās alergēnās īpašības (negatīva īpašība) (5).

Izgudrojuma mērķis ir izveidot parenterālai lietošanai augstvērtīgu, ātras iedarbības pretiekaisuma, pretsāpju līdzekli, izmantojot naturālo bišu indi.

Izgudrojuma mērķi sasniedz izveidojot pretiekaisuma, pretsāpju līdzekli, kas satur naturālo bišu indi šķīdinātā formā, papildus pievienojot etilspirtu, hlorbutanolhidrātu un ūdeni sekojošās masas attiecībās:

bišu inde etilspirts hlorbutanolhidrāts ūdens līdz (masas %) 0,015 - 0,09 7,5 - 12,5 0,3 - 0,5 100,0

Salīdzinājumā ar prototipu - līdzekli parenterālai ievadīšanai Apisarthronum (sauss, liofilizētas bišu indes pulveris) - jaunais līdzeklis satur naturālo bišu indi šķīdinātā formā, etilspirtu, hlorbutanolhidrātu un ūdeni.

Lai panāktu jaunā līdzekļa - bišu indi saturoša šķīduma ampulās, bioloģisko un terapeitisko īpašību saglabāšanos 2 gadu laikā, izstrādājot līdzekļa sastāvu un pagatavošanas metodiku tika izvērtēti vairāki šķīdinātāji un konservanti, piem.: ūdens, polietilēnoksīds - 400, etilspirts 95%, glicerīns, polivinilspirts, tvens - 80, hlorbutanolhidrāts un šo vielu maisījumi dažādās koncentrācijās.

Ekspertimentālo pētījumu rezultāti apstiprināja, ka tikai izgudrojumā rekomendētais sastāvs un komponentu attiecības:

bišu inde etilspirts hlorbutanolhidrāts ūdens līdz (masa %) : 0,015-0,09 7,5 - 12,5 0,3-0,5 100,0 nodrošina bišu indes bioloģiskās un terapeitiskās aktivitātes saglabāšanos šķīdumā 2 gadu laikā. Bišu indes bioloģisko aktivitāti izvērtēja ar bioķīmisko reakciju, nosakot bišu indes fermentu aktivitātes un pētījumos uz laboratorijas dzīvniekiem.

Pretsāpju aktivitāte tika noteikta, ievadot injekciju šķīdumu muskulī žurkām pa 0,1 ml. Paralēli citām žurkām injecēja pa 0,1 ml nātrija hlorīda fizioloģisko šķīdumu vai izšķīdinātu preparātu “Apisarthronum”. Pirms un pēc injecēšanas žurkām tika mērīts “jūtības slieksnis” ar lokālu termisku iedarbi (siltuma stars), izsaucot žurkām sāpju sindromu. Reģistrēja uzvedības atbildes reakcijas laiku. Pēc jaunā līdzekļa injecēšanas žurkām atbildes rakcija uz sāpju sindromu parādīja, ka palielinās latentais uzvedības atbildes reakcijas laiks, sākot ar 30 - to minūti pēc jaunā līdzekļa injecēšanas. Pretsāpju iedarbība žurkām saglabājas 6 stundas pēc injecēšanas un pēc tam “jutības slieksnis” atjaunojās sākuma iīmenī. Preparāta “Apisarthronum” šķīduma injekcija neizraisīja latentā uzvedības atbildes reakcijas laika palielināšanos. Tātad jaunais līdzeklis pārspēj prototipu ar lielāku pretsāpju iedarbību.

Pretiekaisuma darbību pārbaudīja uz žurkām (170 - 200g), kurām iepriekš, lietojot Freida adjuvantu, bija radīts locītavu rematoidālais bojājums. 30 dienu laikā, katru dienu žurkām intraperitoniāli tika injecēts jaunais līdzeklis pa 0,2 ml. Kontroles grupas žurkām, līdzīgos apstākļos, injecēja šķīdumu, kas no jaunā pretiekaisuma līdzekļa sastāva atšķīrās tikai ar to, ka nesaturēja bišu indi, bet saturēja visus pārējos ingredientus. Eksperimentu 20.40. un 60. dienā izvērēja eksperimenta dzīvnieku (žurku) kāju locītavu deformācijas pakāpi, salīdzinot neārstētās un ar jauno pretiekaisuma līdzekli ārstētās žurkas. Ar jauno līdzekli ārstētām žurkām nebija kustību traucējumi kāju locītavās, atšķirībā no kontroles grupas žurkām, kurām novēroja locītavu deformāciju - uzpampumu.

Jaunā pretiekaisuma un pretsāpju līdzekļa klīniskā pārbaude neiroloģiskā klīnikā 1993./94. gadā parādīja līdzekļa pozitīvo terapeitisko efektu. Pirms ārstēšanas slimniekus pārbaudīja, ievadot 0,1 ml jaunā līdzekļa kreisajā augšdelmā un pēc tam veica urīna analīzi un ādas vispārējās reakcijas analīzi. Ārstnieciskā deva bija no 0,2 ml līdz 3 ml, kursa beigās injecējot ik pa 2 dienām (kopā 4 -8 procedūras). No 29 slimniekiem ar galvas smadzeņu slimībām (slimniekiem ar pavājunātu smadzeņu asinsriti) 83 % gadījumos bija pozitīvs ārstēšanas iznākums, salīdzinot ar kontroies grupu - 58 % gadījumos. Slimniekiem ar discirkulāro encefalopatiju pozitīvs ārstēšanas rezultāts bija 64% gadījumos, salīdzinot ar kontroles grupu 34% gadījumos. No 52 slimniekiem ar perifērās nervu sistēmas slimībām (osteohondroze, artrozes, periartrozes u.c.) 47 slimniekiem bija novēroti labi vai ļoti labi ārstēšanas rezultāti (90%). Alerģijas gadījumus novēroja 3 slimniekiem. Klīnicisti secināja, ka jaunā pretiekaisuma un pretsāpju līdzekļa injecēšana ādā ir mazāk sāpīga, salīdzinot ar bites dzēlienu, un ārstēšanas kurss ir īsāks kā ārstējot ar bišu dzēlieniem. Klīnicistu slēdziens par jaunā pretiekaisuma, pretsāpju līdzekļa ārstniecisko efektu ir pozitīvs.

Konkrēts izgudrojuma metodes lietošanas piemers

1.piemērs: sastāvs, masas % bišu inde 0,015 hlorbutanolhidrāts 0,3 etilspirts 7,5 ūdens līdz 100,0

Jauno līdzekli pagatavo telpā, kas paredzēta injekcijas zāļu formu pagatavošanai (aseptiski apstākļi, sterili trauki u.c.). 0,3g. hlorbutanolhidrātu šķīdina 7,5ml etilspirta, maisot, pie temperatūras 18°22°C, pievieno 92,185ml ūdens un šķīdina 0,015g bišu indi (pārrēķinot uz bezūdens, bezpiemaisījuma masu). Maisa 25-35 minūtes, filtrē, atdalot mehāniskus piemaisījumus un sterilizē filtrējot caur sterilizējošo filtru. Aseptiski fasē ampulās pa lml vai 2ml. Līdzeklis ir bezkrāsains, dzidrs šķīdums. Derīgs 2 gadus, uzglabājot pie temperatūras +1° - +6°C, sargot no gaismas.

piemērs: sastāvs, masas % bišu inde 0,06 hlorbutanolhidrāts 0,4 etilspirts 10,0 ūdens līdz 100,0

Līdzekļa pagatavošanas apstākļi un metodika analoģiska

1.piemērā aprakstītajam.

3. piemērs: sastāvs, masas % bišu inde 0,09 hlorbutanolhidrāts 0,5 etilspirts 12,5 ūdens līdz 100,0

Līdzekļa pagatavošanas apstākļi un metodika

1.piemērā aprakstītajam.

analoģiska

Sastāvā iekļautā etilspirta koncentrācija robežās no 7,5 - 12,5% ir eksperimentāli pamatota, jo etilspirta koncentrācija zem 7,5% samazina bišu indes specifiskās aktivitātes saglabāšanās laiku, bet etilspirta koncentrācija virs 12,5% rada audu paaugstinātu kairināmību injicēšanas zonā. Hlorbutanolhidrāta koncentrācija šķīdumā zem 0,3% nenodrošina konservanta darbību. Koncentrācijās virs 0,5% hlorbutanolhidrātu nemēdz lietot injekciju šķīdumos toksiskās iedarbības dēļ.

Informācijās avoti

1. TpnHyc Φ.Π., Apisarthronum ΦαρΜΗΚοτθρβπθΒΤΜΜθοκι/ΐΜ cnpaBOHHMK.

K.3flopoBbA. 1988. C. 375-376

2. MaujKOBCKHM M.fl. fleKapcTBeHHbie cpepcTBa. M. MeflMUMHa. - 1985.- 4 IIC. 163 - 165.

3. AnMTepanna ceroflHSi. - EyxapecT. Απμμοηαμβ, 1986.-. C. 43 - 46

4. Cepusi τθχημμθοκμχ flOKnaflOB BO3 N 725. - >KeHeBa, 1987. - C.9 - 10.

5. Cottrel R.C. Phospholipase A2 from Bee Venom I I Methods in Enzymology - 1981. - Vol. 71. - p. 698 -702.

Claims (2)

1. Pretiekaisuma, pretsāpju ārstnieciskais līdzeklis parenterālai lietošanai, kas satur bišu indi, raksturojas ar to, ka satur natīvo bišu indi šķīdinātā formā, etilspirtu, hlorbutanolhidrātu, ūdeni, sekojošās komponentu attiecībās (masa %):

bišu inde etilspirts hlorbutanolhidrāts ūdens līdz

2. Pirmajā punktā definētā metode raksturojas ar to, ka hlorbutanolhidrātu šķīdina etilspirtā,

35 minūtes, filtrē, sterilizē.

0,015-0,09 7,5-12,5 0,3-0,5 100,0 ārstnieciskā līdzekļa pagatavošanas pie temperatūras 18° - 22° C pievieno ūdeni un bišu indi, maisa 25 -