LU85675A1

LU85675A1 - PHARMACEUTICAL AND VETERINARY FORMULATIONS

Info

Publication number: LU85675A1
Application number: LU85675A
Authority: LU
Inventors: Carol Maclean Thomson
Original assignee: Lilly Industries Ltd
Priority date: 1983-12-12
Filing date: 1984-12-10
Publication date: 1986-07-17
Also published as: ZA849555B; GB8333053D0; SE8406265L; IT8449280A0; NL8403740A; GB2151137B; IT8449280A1; IT1178277B; DE3444832A1; SE8406265D0; BE901254A; GB2151137A; AU3649784A; CH661660A5; JPS60146822A; GB8430647D0; FR2556591A1

Description

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P-MCV-49/MFP-MCV-49 / MF

Formulations pharmaceutiques et vétérinaires.Pharmaceutical and veterinary formulations.

La présente invention concerne des formulations appropriées pour un usage pharmaceutique ou vétérinaire et, en particulier, une formulation de 5 laquelle le composant actif est libéré lentement.The present invention relates to formulations suitable for pharmaceutical or veterinary use and, in particular, a formulation from which the active component is released slowly.

Il est souvent souhaitable d'administrer un médicament sous une forme permettant la libération ; du composant actif au cours d'une certaine période afin d'assurer une action pharmacologique prolongée.It is often desirable to administer a drug in a form allowing release; of the active component over a certain period in order to ensure a prolonged pharmacological action.

10 De telles formes présentent également l'avantage de réduire le nombre d'unités de dosage que l'on doit administrer.Such forms also have the advantage of reducing the number of dosage units to be administered.

La Demanderesse a découvert une nouvelle formulation libérant le composant actif plus lentement , · · 15 que des formulations solides classiques. Dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique 4.247.498, on décrit de nouveaux polymères microporeux ayant une structure polymère microporeuse, tridimensionnelle, isotrope et relativement homogène. On prépare ces polymères par 20 un procédé comprenant les étapes consistant à chauffer un mélange d'un polymère thermoplastique synthétique et d'un liquide compatible à une température et pendant un laps de temps suffisants pour former une solution homogène, laisser cette solution prendre la forme 25 désirée, refroidir cette solution sous cette forme . désirée à une vitesse et à une température suffisantes pour amorcer la séparation thermodynamique de non- équilibre des phases liquides/liquides, poursuivre le refroidissement pour former un solide et éliminer 30 au moins une importante partie du liquide hors du solide obtenu afin de former la structure polymère microporeuse. Ces polymères peuvent être sous diverses formes ; par exemple, ils peuvent être sous forme de particules, notamment sous forme de poudres, que 35 J l'on emploie dans les formulations de la présente 4 2 invention.The Applicant has discovered a new formulation which releases the active component more slowly, than conventional solid formulations. In US Patent 4,247,498, new microporous polymers are described having a microporous, three-dimensional, isotropic and relatively homogeneous polymer structure. These polymers are prepared by a process comprising the steps of heating a mixture of a synthetic thermoplastic polymer and a compatible liquid at a temperature and for a period of time sufficient to form a homogeneous solution, allowing this solution to take the form 25 desired, cool this solution in this form. desired at a speed and temperature sufficient to initiate thermodynamic non-equilibrium separation of the liquid / liquid phases, continue cooling to form a solid and remove at least a substantial portion of the liquid from the solid obtained in order to form the structure microporous polymer. These polymers can be in various forms; for example, they may be in the form of particles, especially in the form of powders, which are used in the formulations of the present invention.

En conséquence -, l'invention fournit une formulation pour usage pharmaceutique ou vétérinaire comprenant un ingrédient actif solide en mélange avec 5 un polymère microporeux en particules, ce polymère , étant préparé à partir d'une solution homogène d'un polymère thermoplastique synthétique dans un liquide compatible, tandis que la solution est refroidie à une vitesse et à une température suffisantes pour 10 amorcer la séparation thermodynamique de non-équilibre des phases liquides/liquides et afin de former un solide microporeux duquel le liquide est ensuite éliminé .Accordingly, the invention provides a formulation for pharmaceutical or veterinary use comprising a solid active ingredient in admixture with a microporous particulate polymer, this polymer being prepared from a homogeneous solution of a synthetic thermoplastic polymer in a compatible liquid, while the solution is cooled at a rate and temperature sufficient to initiate thermodynamic non-equilibrium separation of the liquid / liquid phases and to form a microporous solid from which the liquid is then removed.

On peut aisément préparer les formulations 15 de l'invention par des moyens classiques, notamment par le mélange intime des deux composants sous forme de particules ; de même, l'invention englobe un procédé en vue de mélanger intimement un polymère microporeux en particules et un ingrédient actif solide sous forme 20 de particules afin d'obtenir une formulation du type défini ci-dessus. De façon étonnante, on a trouvé que le mélange du composant pharmaceutique et du polymère assurait une libération plus lente du médicament que des supports solides classiques, en dépit du fait 25 que le mélange du composant actif et du polymère en ^ particules n'implique aucune précaution pour assurer 1’imprégnation du polymère en particules par le composant actif. En fait, selon toute évidence, les particules du composant actif ne pénètrent pas dans la 30 structure des pores des particules du polymère à un degré que l’on peut observer, mais elles restent associées à la structure extérieure du polymère.The formulations of the invention can easily be prepared by conventional means, in particular by the intimate mixing of the two components in the form of particles; likewise, the invention encompasses a process for intimately mixing a microporous polymer into particles and a solid active ingredient in the form of particles in order to obtain a formulation of the type defined above. Surprisingly, it has been found that mixing the pharmaceutical component and the polymer provides slower drug release than conventional solid carriers, despite the fact that mixing the active component and the particulate polymer does not involve any precaution to ensure the impregnation of the polymer into particles by the active component. In fact, it is evident that the particles of the active component do not penetrate the pore structure of the polymer particles to a degree that can be observed, but they remain associated with the external structure of the polymer.

Des polymères préférés sont ceux mentionnés dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique 4.247.498 tiui décrit des polymères microporeux caractérisés par « 3 * des pores dont les diamètres se situent dans une granulométrie relativement étroite et qui sont relativement homogènes et isotropes. On prépare ces polymères par un procédé comprenant les étapes consistant à 5 chauffer un mélange d'un polymère thermoplastique synthétique choisi parmi le groupe comprenant les polymères oléfiniques, les polymères de condensation, les polymères d'oxydation et leurs mélanges, ainsi que d'un liquide compatible à une température et pen-10 dant un laps de temps suffisants pour former une solution homogène, refroidir cette solution à une vitesse et à une température suffisantes pour amorcer la séparation thermodynamique de non-équilibre des phases liquides/liquides, poursuivre le refroidissement pour 15 former un solide et éliminer au moins une importante partie du liquide hors du solide obtenu afin de former la structure polymère microporeuse. Lors du refroidissement, la solution homogène forme une phase polymère liquide continue contenant plusieurs gouttelettes de 20 liquide ayant pratiquement la même grosseur et, lorsque la solidification se produit, on obtient une structure microporeuse. La description du brevet des Etats-Unis d'Amérique 4.247.498 est incorporée dans la présente spécification. Des polymères de ce type 25 sont fournis par "Enka AG" sous le nom de la marque commerciale "Accurel" sous diverses formes, notamment sous forme de particules, par exemple, sous forme de poudres. Bien que, comme on le sait, les matières décrites dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique 30 4.247.498 assurent une lente diffusion des matières liquides lors de l'incorporation dans la structure poreuse, par exemple, par agitation vigoureus'e, leur propriété de retarder la libération lorsqu'elles sont en mélange avec un médicament solide conformément 35 /à l'invention, est inattendue. Bien entendu, on envi- S 4 4 » sage la possibilité d'incorporer éventuellement une certaine proportion du médicament dans les formulations de 1'invention par un procédé de la technique antérieure tel que celui indiqué ci-dessus, ou par 5 incorporation au cours du processus de polymérisation.Preferred polymers are those mentioned in US Pat. No. 4,247,498 which describes microporous polymers characterized by "3 * pores whose diameters are within a relatively narrow particle size and which are relatively homogeneous and isotropic. These polymers are prepared by a process comprising the steps of heating a mixture of a synthetic thermoplastic polymer selected from the group comprising olefin polymers, condensation polymers, oxidation polymers and mixtures thereof, as well as a liquid compatible at a temperature and for a sufficient time to form a homogeneous solution, cooling this solution at a speed and at a temperature sufficient to initiate the thermodynamic separation of non-equilibrium of the liquid / liquid phases, continue cooling to form a solid and remove at least a substantial part of the liquid from the solid obtained in order to form the microporous polymer structure. Upon cooling, the homogeneous solution forms a continuous liquid polymer phase containing several droplets of liquid having substantially the same size and, when solidification occurs, a microporous structure is obtained. The description of United States patent 4,247,498 is incorporated into this specification. Polymers of this type are supplied by "Enka AG" under the trade name "Accurel" in various forms, especially in the form of particles, for example, in the form of powders. Although, as is known, the materials described in U.S. Patent 4,247,498 provide slow diffusion of liquid materials upon incorporation into the porous structure, for example, by vigorous stirring , their property of delaying release when mixed with a solid medicament according to the invention is unexpected. Of course, the possibility is envisaged of possibly incorporating a certain proportion of the medicament in the formulations of the invention by a process of the prior art such as that indicated above, or by incorporation during of the polymerization process.

De préférence, le polymère microporeux utilisé suivant l'invention est le polyéthylène, le poly-propylène, un polyamide ou un polylactide et la Demanderesse a trouvé que le polypropylène était particu-10 lièrement satisfaisant.Preferably, the microporous polymer used according to the invention is polyethylene, polypropylene, a polyamide or a polylactide and the Applicant has found that the polypropylene is particularly satisfactory.

Les particules du polymère, qui sont généralement sous forme d'une poussière, ont, de préférence, une granularité moyenne se situant entre 50 et 400 microns, par exemple, entre 100 et 300 microns, ainsi 15 que des cellules d'une grosseur moyenne se situant, de préférence, entre 1 et 30 microns. Dans le type préféré de polymère, les cellules sont reliées entre elles par des pores qui, de préférence, ont une grosseur moyenne se situant entre 0,1 et 11 microns, 20 l'espace vide du polymère se situant, par exemple, entre 30 et 90%.The polymer particles, which are generally in the form of a dust, preferably have an average granularity of between 50 and 400 microns, for example, between 100 and 300 microns, as well as cells of medium size preferably between 1 and 30 microns. In the preferred type of polymer, the cells are interconnected by pores which, preferably, have an average size of between 0.1 and 11 microns, the void space of the polymer being, for example, between 30 and 90%.

Le composant actif peut être choisi parmi une large gamme de produits pharmaceutiques et de produits vétérinaires, pour autant que ceux-ci soient 25 disponibles sous une“forme solide. De préférence, l'ingrédient actif, qui peut être amorphe ou cristallin, est sous forme de particules d'une granularité moyenne se. situant entre 1 et 500 microns, par exemple, entre 5 et 300 microns, cette granularité dépendant cependant 30 bien entendu du ou des ingrédients actifs concernés.The active component can be selected from a wide range of pharmaceuticals and veterinary products, as long as these are available in a solid form. Preferably, the active ingredient, which can be amorphous or crystalline, is in the form of particles of average granularity. lying between 1 and 500 microns, for example, between 5 and 300 microns, this granularity however depending of course on the active ingredient (s) concerned.

Des médicaments que l'on peut utiliser dans les formulations pharmaceutiques de 1'invention, englobent des médicaments destinés à traiter les infections et les infestations, le système nerveux central, les 35 I troubles allergiques, les troubles musculo-squelettiques 5 « * et le système respiratoire, ainsi que les hormones. Parmi ces médicaments, il y a, par exemple, les antibiotiques, les anti-inflammatoires, les analgésiques, les agents anti-allergiques, les anti-hypertenseurs, 5 les anti-arythmiques, les antidépresseurs, les agents anti-parkinsoniens, les anti-thrombotiques, les antihistaminiques, les bronchospasmodiques,les hyperlipo-protéinémiques, les stéroïdes topiques, les Sulfonamides, les antibactériens, les médicaments anti-10 tuberculeux, les·anti-léprotiques, les anti-fongiques, les anti-amoebiques, les anti-malariens, les anthel-minthiques et les anti-viraux. Parmi les antibiotiques, il y a, par exemple, la triméthoprime, les aminoglycosides tels que la néomycine, la streptomy-15 eine, la vancomycine et la tobramycine, les tétracy-clines telles que la tétracycline, 1'oxytétracycline et la chlorotétracycline, les pénicillines telles que la pénicilline, l'ampicilline, 1'amoxacilline, la cloxacilline et la flucloxacilline, de même que 20 les céphalosporines telles que la céphalexine, la céphaloridine, la céfotaxime, le céfaclor, le céfa-droxïl, le céfamandole, la céphabothine, la céphazo-line et la céfoxiline. Parmi d'autres médicaments dans lesquels la libération retardée est un facteur 25 important, il y a les hormones telles que les hormones de la gonade, les corticostéroïdes, les hormones trophiques et les hormones de croissance, par exemple, l'hormone de croissance humaine, l'insuline, la proinsuline et l'oestradiol. Parmi d'autres exemples 30 de médicaments que l'on peut utiliser dans les formulations pharmaceutiques de l'invention, il y a les médicaments influençant le système nerveux central, par exemple, les sédatifs, les tranquillisants, les antidépresseurs tels que la tomoxétine, la nomifensine 35 ) et la nortriptyline, les médicaments anti-parkinsoniens 4 « 6 « tels que la lévodopa, les stimulants du système nerveux central, les analgésiques et les.anti-inflammatoires. Parmi les médicaments des deux catégories mentionnées en dernier lieu, il y a, par exemple, 5 le fénoprofen, l'aspirine, 1'ibuprofen, le paracétamol, le propoxyphène, le dextrapropoxyphène, la naproxine, la dihydrocodéine, le cétoprofen, l'ibuprofen, la phénylbutazone, la pénicillamine, le piroxicam, le flurbiprofen, 1'indométhacine, la naproxine, l'oxy-10 phenbutazone et le dichlofénac.Drugs which can be used in the pharmaceutical formulations of the invention include drugs for the treatment of infections and infestations, the central nervous system, allergic disorders, musculoskeletal disorders and the like. respiratory system, as well as hormones. Among these drugs are, for example, antibiotics, anti-inflammatories, analgesics, anti-allergic agents, antihypertensives, antiarrhythmics, antidepressants, anti-parkinsonian agents, anti -thrombotics, antihistamines, bronchospasmodics, hyperlipoproteinemics, topical steroids, Sulfonamides, antibacterials, anti-tuberculosis drugs, anti-leprotics, anti-fungals, anti-amoebics, anti- malarians, anthelmintics and anti-virals. Among the antibiotics there are, for example, trimethoprim, aminoglycosides such as neomycin, streptomy-15 eine, vancomycin and tobramycin, tetracyclines such as tetracycline, oxytetracycline and chlorotetracycline, penicillins such as penicillin, ampicillin, amoxacillin, cloxacillin and flucloxacillin, as well as cephalosporins such as cephalexin, cephaloridine, cefotaxime, cefaclor, cefa-droxil, cefamandol , cephazo-line and cefoxilin. Among other drugs in which delayed release is an important factor are hormones such as gonad hormones, corticosteroids, trophic hormones and growth hormones, for example, human growth hormone , insulin, proinsulin and estradiol. Among other examples of drugs which can be used in the pharmaceutical formulations of the invention are drugs which influence the central nervous system, for example, sedatives, tranquilizers, antidepressants such as tomoxetine, nomifensin 35) and nortriptyline, anti-parkinsonian drugs 4 "6" such as levodopa, central nervous system stimulants, pain relievers and anti-inflammatories. Among the drugs in the last two categories there are, for example, fenoprofen, aspirin, ibuprofen, paracetamol, propoxyphene, dextrapropoxyphene, naproxin, dihydrocodeine, ketoprofen, ibuprofen, phenylbutazone, penicillamine, piroxicam, flurbiprofen, indomethacin, naproxin, oxy-phenbutazone and dichlofenac.

Parmi d'autres médicaments que l'on peut utiliser dans les formulations pharmaceutiques de l’invention, il y a des médicaments destinés à traiter le système cardiovasculaire, par exemple, des médica-15 ments destinés à traiter la défaillance cardiaque, l'angine, les vasodilatateurs périphériques, la migraine, les anti-arythmiques tels que, par exemple, le propranolol, 1'indécaïnide, le dinitrate d'isosorbide et le brétylium, les anti-thrombiques tels que l'hépa-20 rine, les anti-hypertenseurs tels que, par exemple, le pinacidil, les anticoagulants et les hémostatiques ; des médicaments destinés à traiter les infections du système génito-urinaire, par exemple, les infections diurétiques et urinaires ; des médicaments 25 destinés à traiter les troubles allergiques tels que les broncospasmodiques ; des stéroïdes topiques pour les maladies de la peau, par exemple, la flurandréno-lone ; de même que des hyperlipoprotéinémiques tels que le Clofibrate. En règle générale, la quantité 30 du médicament se situe dans l'intervalle allant de 20 à 80% en poids, encore que la quantité appropriée du médicament dépende de la fonction envisagée et des. propriétés souhaitées pour la formulation concer-U nant la vitesse de libération.Among other drugs which can be used in the pharmaceutical formulations of the invention, there are drugs intended to treat the cardiovascular system, for example, drugs intended to treat heart failure, angina , peripheral vasodilators, migraine, antiarrhythmics such as, for example, propranolol, indecainide, isosorbide dinitrate and bretylium, anti-thrombics such as heparin, anti-arrhythmias hypertensives such as, for example, pinacidil, anticoagulants and hemostats; medicines to treat infections of the genitourinary system, for example, diuretic and urinary tract infections; drugs for treating allergic disorders such as broncospasmodics; topical steroids for skin conditions, for example, flurandreno-lone; as well as hyperlipoproteinemics such as Clofibrate. Generally, the amount of the drug is in the range of 20 to 80% by weight, although the appropriate amount of the drug will depend on the intended function and. properties desired for the formulation relating to the rate of release.

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Des formulations pharmaceutiques préférées sont celles contenant des antibiotiques (en particulier, des antibiotiques hydrosolubles), des composés analgésiques et anti-inflammatoires, des médicaments 5 pour le système nerveux central, des médicaments cardiovasculaires, des composés anti-allergiques et des hormones de croissance ; parmi ces médicaments, les antibiotiques, les analgésiques, les composés anti-inflammatoires et les hormones de croissance 10 offrent une utilisation pratique particulière.Preferred pharmaceutical formulations are those containing antibiotics (in particular, water-soluble antibiotics), analgesic and anti-inflammatory compounds, central nervous system drugs, cardiovascular drugs, anti-allergic compounds and growth hormones; among these drugs, antibiotics, analgesics, anti-inflammatory compounds and growth hormones offer particular practical use.

Parmi les composants vétérinaires que l'on peut utiliser dans la préparation des formulations vétérinaires de l'invention, il y a, par exemple, des médicaments agissant sur le système alimentaire, . 15 le système cardiovasculaire, le système nerveux cen tral, les glandes endocrines, le système génito-urinaire, les infections et le système respiratoire, de même que les antibiotiques, les parasiticides, les insecticides et les coccidiostats. Les formula-20 tions peuvent également être utilisées pour l'élevage des animaux et ces formulations sont englobées dans l'invention. Elles peuvent contenir, par exemple, des activateurs de croissance tels que des hormones, par exemple, l'hormone de croissance bovine, les • 25 androgènes naturels, par exemple, les testostérones, les oestrogènes, par exemple, l'oestradiol, de même que les agents favorisant le rendement en lait, par exemple, 1 'actaplanine. En règle générale, la proportion du médicament se situe dans l'intervalle allant 30 de 20 à 80% en poids.Among the veterinary components which can be used in the preparation of the veterinary formulations of the invention, there are, for example, medicaments which act on the food system. 15 the cardiovascular system, the central nervous system, the endocrine glands, the genitourinary system, infections and the respiratory system, as well as antibiotics, parasiticides, insecticides and coccidiostats. The formulations can also be used for animal husbandry and these formulations are included in the invention. They may contain, for example, growth promoters such as hormones, for example, bovine growth hormone, natural androgens, for example, testosterones, estrogens, for example, estradiol, as well as agents promoting milk yield, for example, actaplanine. As a rule, the proportion of the drug is in the range from 20 to 80% by weight.

Ainsi qu'on l'a mentionné ci-dessus, les composants de la formulation peuvent être aisément combinés par des méthodes classiques, par exemple, par mélange à sec du-eomposant actif solide et du 35 1 polymère en particules afin d'obtenir un mélange intime j 4 « * 8 de l'ingrédient actif solide et du polymère solide en particules. Le mélange formulé peut être ensuite soumis à un traitement complémentaire par compression afin de former des comprimés permettant une adminis-5 tration commode par voie orale, ou alors le mélange . meuble en particules peut être utilisé tel quel, par exemple, lorsqu'il doit être appliqué directement sur une blessure ou lorsqu'il doit être incorporé dans une capsule pour ingestion orale. Parmi d'autres 10 formes sous lesquelles la formulation peut être présentée, il y a les sachets, les bols, les suppositoires, les implants et les poudres à conditionnement stérile. La formulation solide peut être mise en suspension dans des milieux liquides pour former des injections.As mentioned above, the components of the formulation can be easily combined by conventional methods, for example, by dry mixing of the solid active ingredient and the particulate polymer to obtain a intimate mixture of 4 * 8 of the solid active ingredient and the solid polymer in particles. The formulated mixture can then be subjected to a complementary compression treatment in order to form tablets allowing convenient administration by the oral route, or else the mixture. Particle furniture can be used as is, for example, when it is to be applied directly to a wound or when it is to be incorporated into a capsule for oral ingestion. Among other forms in which the formulation can be presented are sachets, bowls, suppositories, implants and sterile packaging powders. The solid formulation can be suspended in liquid media to form injections.

15 On a trouvé que la vitesse de libération du composant actif dépendait du degré de compression du mélange meuble pour former des comprimés et que la vitesse de libération pouvait, dans certains cas, augmenter en accroissant la compression à laquelle 20 le mélange est soumis. Dès lors, la vitesse de lixiviation du composant actif semble ne pas être directement en relation avec la vitesse de pénétration de .l'eau à l'intérieur du comprimé. Lors de la préparation de comprimés, on soumet, de préférence, la formu- 5 25 lation à une pression de 1,7 à 27,6 x 10 Pa.It has been found that the release rate of the active component depends on the degree of compression of the loose mixture to form tablets and that the release rate can, in some cases, increase by increasing the compression to which the mixture is subjected. Therefore, the rate of leaching of the active component does not seem to be directly related to the rate of penetration of the water into the tablet. In the preparation of tablets, the formulation is preferably subjected to a pressure of 1.7 to 27.6 x 10 Pa.

Une formulation préférée de l'invention est sous forme d'un comprimé comprenant un composant pharmaceutique solide en mélange avec un polymère microporeux en particules, ce polymère étant préparé 30 à partir d'une solution homogène d'un polymère thermoplastique synthétique dans un liquide compatible, la solution étant refroidie à une vitesse et à une température suffisantes pour amorcer la séparation thermodynamique de non-équilibre des phases liquides/ 35 I liquides et pour former un solide microporeux duquel ί 9 * le liquide est ensuite éliminé.A preferred formulation of the invention is in the form of a tablet comprising a solid pharmaceutical component in admixture with a particulate microporous polymer, this polymer being prepared from a homogeneous solution of a synthetic thermoplastic polymer in a compatible liquid. , the solution being cooled at a speed and at a temperature sufficient to initiate the thermodynamic separation of non-equilibrium of the liquid / 35 I liquid phases and to form a microporous solid from which ί 9 * the liquid is then eliminated.

Les formulations de 11 invention peuvent être administrées par voie orale, par voie parentérale, par exemple, par voie intramusculaire, par 5 voie intradermique, par voie sous-cutanée ou par implantation, par voie rectale ou par voie topique. L'administration par voie parentérale peut avoir lieu sous forme d'injections qui sont des suspensions des formulations solides de l'invention. La formulation 10 peut contenir des ingrédients classiques supplémentaires tels que des diluants, des supports, des agents liants, des excipients et des adjuvants que l'on incorpore de manière habituelle dans ces formulations, par exemple, la gomme adragante, l'acacia, l'amidon 15 de maïs, la gélatine, l'acide alginique, le monostéarate d'aluminium, le monostéarate de sorbitanne, le distéa-rate d'hexaglycéryle, le distéarate de glycéryle, le sucrose, le lactose, le méthylparaben, le propyl-paraben, la cire d'abeilles, le mannitol, le propylène-20 glycol, la cellulose microcristalline, le silicate de calcium, la silice, la polyvinylpyrrolidone, l'alcool cétostéarylique, le beurre de cacao, le monolau-rate de polyoxyéthylène-sorbitanne, le lactäte d'éthyle, le trioléate de sorbitanne, le stéarate de calcium, 25 le talc ef les agents dispersants.The formulations of the invention may be administered orally, parenterally, for example, intramuscularly, intradermally, subcutaneously or by implantation, rectally or topically. Parenteral administration can take the form of injections which are suspensions of the solid formulations of the invention. Formulation 10 may contain additional conventional ingredients such as diluents, carriers, binding agents, excipients and adjuvants which are customarily incorporated into these formulations, for example, tragacanth, acacia, l corn starch, gelatin, alginic acid, aluminum monostearate, sorbitan monostearate, hexaglyceryl distearate, glyceryl distearate, sucrose, lactose, methylparaben, propyl- paraben, beeswax, mannitol, propylene glycol, microcrystalline cellulose, calcium silicate, silica, polyvinylpyrrolidone, cetostearyl alcohol, cocoa butter, polyoxyethylene sorbitan monolau-rate , ethyl lactate, sorbitan trioleate, calcium stearate, talc and dispersants.

Ces ingrédients supplémentaires englobent des lubrifiants que l'on peut ajouter afin d'obtenir une meilleure dispersion de l'ingrédient actif ; à titre d'exemple, on mentionnera le stéarate de magné-30 sium, l'acide stéarique, le talc et la leucine, le stéarate de magnésium étant l'exemple de loin préféré. Les lubrifiants sont principalement hydrophobes et, contre toute attente, on a trouvé qu'en incorporant des lubrifiants dans des comprimés selon l'invention, 35 Ä on augmentait la vitesse de libération du médicament.These additional ingredients include lubricants which can be added to obtain better dispersion of the active ingredient; by way of example, mention will be made of magnesium stearate, stearic acid, talc and leucine, magnesium stearate being the most preferred example. Lubricants are primarily hydrophobic and, unexpectedly, it has been found that by incorporating lubricants into tablets according to the invention, the rate of drug release is increased.

i % 10 ψ Dès lors, suivant la présente invention, on recourt à trois moyens par lesquels la vitesse de libération du médicament hors d'un comprimé peut être contrôlée : (a) le polymère microporeux ; (b) le degré de compres-5 sion appliqué lors de la formation du comprimé et (c) . l'utilisation d'un lubrifiant. Un réglage approprié de ces trois paramètres offre une large gamme de variations dans les propriétés du produit en comprimés, tout en permettant un contrôle précis de la libération. 10 De plus, les formulations peuvent être constituées de plus d'une couche de la matière formulée, ce qui constitue un procédé supplémentaire par lequel on peut régler les propriétés de libération.i% 10 ψ Consequently, according to the present invention, three means are used by which the speed of release of the medicament from a tablet can be controlled: (a) the microporous polymer; (b) the degree of compression applied during the formation of the tablet and (c). the use of a lubricant. Appropriate adjustment of these three parameters offers a wide range of variations in the properties of the tablet product, while allowing precise release control. In addition, the formulations may consist of more than one layer of the formulated material, which constitutes an additional method by which the release properties can be controlled.

Une formulation préférée se présente sous 15 forme de comprimés, chaque dosage unitaire contenant 50 à 1.000 mg d'un antibiotique de céphalosporine, de préférence, avec 0,1 à 5% en poids de lubrifiant.A preferred formulation is in the form of tablets, each unit dosage containing 50 to 1,000 mg of a cephalosporin antibiotic, preferably with 0.1 to 5% by weight of lubricant.

L'invention est illustrée par les exemples suivants.The invention is illustrated by the following examples.

20 EXEMPLE 120 EXAMPLE 1

De la manière décrite ci-après, on a préparé une formulation en comprimés comprenant 30% d'un antibiotique (céphalexine) et 70% d'un polymère microporeux.As described below, a tablet formulation was prepared comprising 30% of an antibiotic (cephalexin) and 70% of a microporous polymer.

Les matières en poudre comprenaient de la 25 céphalexine en particules d'une granularité moyenne de 12 microns et de la poudre d'"Accurel-PP" (polymère microporeux de polypropylène) en particules d'une granularité moyenne de 100 à 200 microns avec un espace vide de 75%.The powdered materials included cephalexin in particles having an average particle size of 12 microns and "Accurel-PP" powder (microporous polypropylene polymer) in particles having an average particle size of 100 to 200 microns with a 75% empty space.

30 On a pesé les deux composants, on les a déposés dans un récipient fermé et on les a mélangés dans un mélangeur "Turbula" (mélange à mouvement en huit) pendant 5 minutes. On a ensuite chargé le mélange dans la trémie d'alimentation d'une machine classique 35 ff de compression pour préparer des comprimés à 250 mgThe two components were weighed, placed in a closed container, and mixed in a "Turbula" mixer (eight motion mixture) for 5 minutes. The mixture was then loaded into the feed hopper of a conventional 35 ff compression machine to prepare 250 mg tablets

LL

% 5 * 11 sous une force de compression d'environ 6,9 x 10 Pa.% 5 * 11 under a compression force of approximately 6.9 x 10 Pa.

On a ensuite examiné les comprimés concernant la libération de la céphalexine au cours d'une période de 6 heures dans une solution de HCl 0,1N.The tablets were then examined for the release of cephalexin over a 6 hour period in 0.1N HCl solution.

5 On a calculé le pourcentage de libération par une méthode spectrophotométrique et les valeurs indiquées ci-dessous sont la moyenne de trois expériences.The percentage of release was calculated by a spectrophotometric method and the values given below are the average of three experiments.

Temps/minutes Pourcentage de libération _ de céphalexine_ 10 10 12,77 20 16,72 40 23,31 60 27,11 120 35,70 " 15 150 36,27 180 36,24 240 41,95 300 46,59 360 49,85 2o Un comprimé classique à 250 mg de céphalexine a donné les caractéristiques de dissolution ci-après (le comprimé contenait environ 68% de céphalexine).Time / minutes Percentage of release _ of cephalexin_ 10 10 12.77 20 16.72 40 23.31 60 27.11 120 35.70 "15 150 36.27 180 36.24 240 41.95 300 46.59 360 49 , 85 2o A conventional 250 mg cephalexin tablet gave the following dissolution characteristics (the tablet contained about 68% cephalexin).

Temps/minutes Pourcentage de libération _ de céphalexine_ 25 '10 ' 81,22 20 100,6 30 103,3 . 40 103,6 60 104,3 30 EXEMPLE 2 = Par le procédé décrit à l'exemple 1, on a préparé une formulation en comprimés comprenant 30% d'un agent anti-inflammatoire (fénoprofen ; granularité moyenne des particules : 150 microns) et 35 A 70% d'un polymère microporeux (poudre d'"Accurel-PP").Time / minutes Percentage of release of cephalexin_ 25'10 '81.22 20 100.6 30 103.3. 40 103.6 60 104.3 30 EXAMPLE 2 = By the method described in Example 1, a tablet formulation was prepared comprising 30% of an anti-inflammatory agent (fenoprofen; average particle size: 150 microns) and 35 to 70% of a microporous polymer ("Accurel-PP" powder).

t 12 « * τt 12 "* τ

On a examiné les comprimés à 250 mg ainsi préparés sous une force de compression d'environ 5 10,4 x 10 Pa concernant la libération du fénoprofen au cours d'une période de 6 heures dans un tampon 5 à un pH de 7. On a calculé le pourcentage de libération par une méthode spectrophotométrique et les valeurs indiquées ci-dessous sont la moyenne de trois expériences.The 250 mg tablets thus prepared were examined under a compressive force of approximately 5 10.4 x 10 Pa for the release of fenoprofen over a period of 6 hours in buffer 5 at pH 7. calculated the percentage of release by a spectrophotometric method and the values indicated below are the average of three experiments.

Temps/minutes % libération de fénoprofen 10 30 3,00 60 1,50 90 1,00 120 2,01 180 2,51 15 210 3,01 240 3,51 270 3,26 300 3,64 360 4,01 20 EXEMPLE 3Time / minutes% release of fenoprofen 10 30 3.00 60 1.50 90 1.00 120 2.01 180 2.51 15 210 3.01 240 3.51 270 3.26 300 3.64 360 4.01 20 EXAMPLE 3

Par le procédé décrit à l’exemple 1, on a préparé des comprimés comprenant 50% de céphalexine, 50% d'un polymère microporeux et 0,5% de stéarate de magnésium comme lubrifiant. On a ajouté le stéarate 25 de magnésium dans le récipient après avoir mélangé les poudres de céphalexine et d'"Accurel", on a refermé hermétiquement le récipient et on a agité manuellement pendant 30 secondes maximum. Les comprimés ont été formés sous une force de compression de 6,9 x 10 Pa.By the method described in Example 1, tablets were prepared comprising 50% of cephalexin, 50% of a microporous polymer and 0.5% of magnesium stearate as a lubricant. Magnesium stearate was added to the container after mixing the cephalexin and "Accurel" powders, the container was sealed and the mixture was stirred manually for up to 30 seconds. The tablets were formed under a compressive force of 6.9 x 10 Pa.

30 On a étudié la répartition de la céphalexine “ par la méthode décrite à l'exemple 1 et l'on a obtenu ! les résultats suivants :The distribution of cephalexin “was studied by the method described in Example 1 and we obtained! the following results:

AAT

13 * c13 * c

Temps/minutes % libération de céphalexine 10 14,11 30 26,16 60 38,04 5 90 46,70 120 53,84 150 61,19 180 65,98 210 69,93 10 240 73,05 Λ 300 78,13Time / minutes% release of cephalexin 10 14.11 30 26.16 60 38.04 5 90 46.70 120 53.84 150 61.19 180 65.98 210 69.93 10 240 73.05 Λ 300 78.13

Claims

1. Formulation suitable for pharmaceutical or veterinary use, this formulation comprising a solid active ingredient in admixture with a microporous polymer in particles, this polymer being prepared from a homogeneous solution of a synthetic thermoplastic polymer in a liquid, compatible , the solution being cooled at a rate and temperature sufficient to initiate the thermodynamic non-equilibrium separation of the liquid / liquid phases and to form a microporous solid from which the liquid is then removed.

2. Formulation according to claim 1, characterized in that the polymer is polyethylene, polypropylene, a polyamide or a polylactide.

3. Formulation according to any one of claims 1 and 2, characterized in that it comprises 20 to 80% by weight of an active ingredient.

4. Formulation according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the active ingredient is a pharmaceutical product comprising an antibiotic, an analgesic or an anti-inflammatory compound, a medicament acting on the central nervous system, a cardiovascular medicament , an antiallergic compound or a growth hormone.

5. Formulation according to any one of claims 1 to 4, characterized in that the solid active ingredient is in the form of particles with an average granularity of 5 to 300 microns.

6. Formulation according to any one of claims 1 to 5, characterized in that the polymer particles have an average granularity ranging from 50 to 400 microns.

7. Formulation according to any one of claims 1 to 6, in the form of a tablet. · ♦ I Λ * * 15

8. Formulation according to any one of claims 1 to 7, characterized in that it comprises a lubricant.

9. Formulation according to claim 8, 5 characterized in that it comprises 0.1 to b% by weight. a lubricant.

10. Process for the preparation of a formulation according to any one of claims 1 to 9, characterized in that it consists in intimately mixing a microporous polymer into particles and a solid active ingredient in the form of particles. . AT"