LU84211A1 - Composes d'aporphine efficaces par voie orales - Google Patents

Description

2

De nombreux composés d’aporphine exercent une activité thérapeutique. C’est ainsi que l’apo-morphine (désignée ci-après par l’abréviation "APO") et la N-n-propylnorapomorphine (désignée ci-après par 5 l’abréviation nNPA") exercent des activités puissantes et sélectives sur le siège central et d’autres sièges récepteurs de dopamine. Ces composés d’aporphine ont été utilisés cliniquement, en particulier, pour les troubles neurologiques et psychiatriques, mais leur 10 utilisation clinique a été limitée par leur bio-disponibilité orale médiocre et leur courte durée d’action.

Suivant la présente invention, un composé d’aporphine comportant deux: groupes hydroxy adjacents 15 sur un noyau aromatique et exerçant un effet thérapeutique lors de son administration par voie sous-cutanée ou intrapéritonéale, peut être transformé en un composé thérapeutique efficace par voie orale en pontant les groupes hydroxy pour former un groupe dioxy, par exem-20 pie, un groupe méthylène-dioxy. Le groupe dioxy est clivé in vivo pour fournir le composé comportant deux groupes hydroxy adjacents.

Suivant la présente invention, des composés thérapeutiques d’aporphine ayant la structure ci-après 25 sont particulièrement utiles et ils peuvent être transformés en une composition thérapeutique efficace par voie orale qui est clivée in vivo pour libérer le com-t posé comportant les deux groupes hydroxy adjacents : 3 5 ^cc:0 R3 °-^ I .

I in vivo R.—

'10 4 L^JJL^ R

HO -

HO ZL^jJ

15 où représente un groupe alkyle inférieur, un groupe alkyle inférieur substitué, un groupe cycloalkyle, un groupe alcényle inférieur, un groupe alcényle inférieur substitué, un groupe alcynyle inférieur, un groupe alcynyle inférieur substitué, un groupe phényl-20 alkyle inférieur, un groupe phényl—alcényle inférieur ou un groupe phényl-alcynyle inférieur, représente un atome d’hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe -0-R- ou -0-C-R-- où R- est un groupe méthyle^ de

j it J J

0 25 même qu’un groupe alkyle inférieur, tandis que R^ et représentent chacun un atome d’hydrogène, un groupe méthyle ou R^.

De même, la présente invention est générale-* ment applicable à des composés agonistes de la dopa- 30 mine comportant deux groupes hydroxy sur des positions adjacentes d’un noyau aromatique et exerçant une activité agoniste de la dopamine lors de leur administration par voie sous-cutanée ou intrapéritonéale. Ces composés englobent non seulement des composés 35 d’aporphine, mais également des composés qui ne sont 4 pas à base d'aporphine, par exemple, des composés ayant les structures suivantes : . /¾ (A) ' 10 où et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe alkyle inférieur /*1

_N

'' 20 H (B) où R^ et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe alkyle inférieur /¾

25 N

ho —t^îi—^ HO- 30 (C) où R^ et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe alkyle inférieur#

De même, suivant la présente invention, on 35 décrit des composés d'aporphine qui sont efficaces 5 par voie orale pour le traitement des troubles neurologiques et psychiatriques. En outre, suivant 1*invention, on décrit des composés d’aporphine qui sont efficaces pour la prévention et le traitement des 5 ulcères duodénaux et qui peuvent être administrés par voie orale, sous-cutanée ou péritonéale. Des exemples préférés de ces nouveaux composés et groupes dioxy ont les structures suivantes : * l° UL'-8! "

JJ

15 Composé Groupe dioxy où représente un groupe alkyle inférieur, un groupe alkyle inférieur substitué, un groupe cycloalkyle, un groupe cycloalkyle substitué, un groupe alcényle inférieur, un groupe alcényle inférieur substitué, un 20 groupe alcynyle inférieur, un groupe alcynyle inférieur substitué, un groupe phényl-alkyle inférieur, un groupe phényl-alcényle inférieur ou un groupe phényl-alcynyle inférieur, tandis que R2 et représentent chacun un atome d*hydrogène, un groupe méthyle, 25 un groupe alkyle inférieur, un groupe alkyle inférieur substitué, un groupe cycloalkyle, un groupe cycloalkyle substitué, un groupe alcényle inférieur, un groupe alcényle inférieur substitué, un groupe alcynyle inférieur, un groupe alcynyle inférieur substi-30 tué, un groupe phényl-alkyle inférieur, un groupe phényl-alcényle inférieur ou un groupe phényl-alcynyle inférieur, de même que leurs sels d’addition d’acide pharmaceutiquement acceptables*

En particulier, on a trouvé que la (-)-10,11-35 méthylène-dioxy-N-n-propylnoraporphine était particu- 6 lièrement efficace lors de son administration par voie orale pour la prévention et le traitement des ulcères duodénaux, de même que pour le traitement des troubles psychiatriques et neurologiques. On a également cons-5 taté que le groupe méthylène-dioxy était un groupe dioxy particulièrement efficace. On pense que les composés de la présente invention se transforment in vivo en composés dihydroxy, qu’ils sont efficaces par voie orale et qu’ils ont une longue durée d’ac-10 tion.

Telle qu’elle est utilisée dans la présente spécification, l’expression “groupe alkyle inférieur“ désigne des radicaux aliphatiques monovalents saturés, y compris des radicaux à chaîne droite ou ramifiée 15 contenant 2 à 6 atomes de carbone, par exemple, sans aucune limitation, le groupe éthyle, le groupe propyle, le groupe isopropyle, le groupe butyle, le groupe sec-butyle, le groupe amyle ou le groupe hexyle.

Telle qu’elle est utilisée dans la présente 20 spécification, l’expression "groupe alcényle inférieur" désigne des radicaux aliphatiques monovalents à chaîne droite ou ramifiée, contenant 3 à 7 atomes de carbone et comportant au moins une double liaison, par exemple, sans aucune limitation, le groupe l-(2-propényle), le 25 groupe l-(3-méthyl-2-propényle), le groupe 1-(1,3-diméthyl-2-propényle) ou le groupe l-(2-hexényle),

Telle qu’elle est utilisée dans la présente spécification, l’expression "groupe alcynyle inférieur" désigne des radicaux aliphatiques monovalents 30 à chaîne droite ou ramifiée, contenant 3 à 7 atomes de carbone et comportant au moins une triple liaison, par exemple, sans aucune limitation, le groupe l-(2-propynyle), le groupe l-(l-méthyl-2-propynyle) ou le groupe l-(2-heptynyle), 35 7

Telle qu’elle est utilisée dans la présente spécification, 1*expression "groupe cycloalkyle" désigne des radicaux aliphatiques cycliques saturés conte— - nant 3 à 8 atomes de carbone cycliques, par exemple, 5 sans aucune limitation, le groupe cyclopropyle, le groupe cyclobutyle, le groupe 2-méthylcyclobutyle, le groupe cyclohexyle, le groupe 4-méthylcyclohexyle ou le groupe cyclooctyle.

Telles qu’elles sont utilisées dans la pré-» 10 sente spécification, les expressions "groupe phényl-alkyle inférieur", "groupe phényl-alcényle inférieur" et "groupe phényl-alcynyle inférieur" désignent des radicaux monovalents constitués d’un noyau phényle lié au reste de la molécule respectivement par un groupe 15 alkylène inférieur bivalent contenant 1 à 4 atomes de carbone, par exemple, sans aucune limitation, le groupe méthylène, 1,1-éthylène, 1,2-éthy- lène, 1,3-propylène, 1,2—propylène ou le groupe 1,4-butylène 5 ou par un groupe alcynylène inférieur 20 bivalent contenant 2 à 4 atomes de carbone, par exemple, sans aucune limitation, le groupe 1,2-éthynylène, le groupe 1,3-propynylène, le groupe 1,3-(1-butynylène) et analogues# De plus, le noyau benzène de ces groupes phényl-alkyle inférieur, phényl-alcényle inférieur et 25 phényl-alcynyle inférieur peut être substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi le groupe comprenant les groupes alkyle inférieurs, les groupes alcoxy inférieurs, les atomes d’halogènes (chlore, i brome, iode ou fluor), le groupe nitro, les groupes 30 alkyl inférieur-mercapto, le groupe méthylène-dioxy et le groupe trifluorométhyle#

Des sels d’addition d’acide appropriés sont ceux dérivant de divers acides tels que l’acide formique, l’acide acétique, l’acide isobutyrique, l’aci-35 de oc-mercapto-propionique, l’acide malique, l’acide 8 fumarique, l’acide succinique, l’acide succinamique, l’acide tartrique, l’acide citrique, l’acide lactique, l’acide benzoïque, l’acide 4-niéthoxybenzoique, l’acide phtalique, l’acide anthranilique, l’acide l-naphtalène~ 5 carboxylique, l’acide cinnamique, l’acide cyclohexane- carboxylique, l'acide mandélique, l’acide tropique, l’acide crotonique, l’acide acétylène-dicarboxylique, l’acide sorbique, l’acide 2-furanne-carboxylique, l’acide cholique, l’acide pyrène-carboxylique, l’acide 10 2-pyridine-carboxylique, l’acide 3~indolacétique, l’acide quinique, l’acide suif antique, l’acide méthane-sulfonique, l’acide benzène-suifinique, l’acide butyl-arsonique, l’acide p—toluène-sulfonique, l’acide benzène-suifinique, l’acide diéthylphosphinique, 15 l’acide p-aminophénylarsinique, l’acide phényl-stib- nique, l’acide phénylphosphineux, l’acide méthyl-phosphinique, l’acide phénylphosphinique, l’acide fluorhydrique, l’acide chlorhydrique, l’acide brom-hydrique, l’acide iodhydrique, l’acide perchlorique, 20 l’acide nitrique, l’acide sulfurique, l’acide phospho-rique, l’acide hydrocyanique, l’acide phosphotungsti-que, l’acide molybdique, l’acide phosphomolybdique, l’acide pyrophosphorique, l’acide arsénique, l’acide picrique, l’acide picrolonique, l’acide barbiturique, 25 Ie trifluorure de bore et analogues,

ACTIVITE AGONISTE DE LA DOPAMINE

En ce qui concerne l’activité agoniste de la dopamine, les composés de la présente invention ont fait l’objet d’essais de détermination du comportement 30 stéréotypé des rats au rongement conformément aux techniques décrites par Baldessarini, R,J, (Walton, K,G# et Borgman, R,J#(1976) "Prolonged apomorphine-like behavioral effects of apomorphine esters” Neuropharma-cology 15, 471)· Chez certains rats, on a examiné 35 les tissus du protencéphale après administration de 9 (-)-10,11-méthylène-dioxy-N-n-propylnoraporphine (MDO-NPA) afin de dét erminer la présence de N-n-propyl-norapomorphine libre (NPA) moyennant une méthode sensible et spécifique de chromatographie liquide à haut rendement 5 avec détection électrochimique (HPLC/ec)«, (Westerink, B,H,C, et Horn, A,S, 1979 "Do neuroleptics prevenc the pénétration of dopamine agonists into the brain ?” Eur, J, Pharmacol» 58, 39)· Les résultats sont repris dans le tableau 1 ci-après.

' 10 Les composés de la présente invention sont très actifs pour provoquer un comportement stéréotypé in vivo lors de leur administration par voie orale« A des doses supérieures à 2 y-imoles/kg par voie intrapéritonéale (environ 0,68 mg/kg), la MDÖ—NPA 15 donne lieu à des accroissements de 1*activité motrice générale dépendant de la dose, tandis que la NPA et l’APO exercent des effets très semblables sur l1activité motrice avec des accroissements à des doses supérieures à 2 ynnoles/kg, mais sans aucun effet signifi-20 catif à des doses inférieures. En revanche, la MDO-NPA provoque une inhibition de lractivité locomotrice à des doses inférieures à 2 yumoles/kg et l'on observe un effet maximum à une dose de 0,3 ^imole/kg (environ 0,1 mg/kg). En outre, seule la MDO-NPA pro-25 voque une forte catalepsie à des doses semblables à celles qui inhibent à nouveau l'activité générale et l’on observe un effet maximum à une dose de 0,3 ^imole/ kg pâr voie intrapéritonéale (à la même dose molaire, la NPA et l’APO respectivement provoquent une stéréo-30 typie supérieure de 15 et 7% seulement à celle de la MDO-NPA % N = 12), Dès lors, la MDO-NPA exerce un type d’activité nettement à deux phases, de faibles doses exerçant des effets significatifs tant du point de vue cataleptique que du point de vue de l’inhibi— 35 tion de l’activité motrice, ces effets ressemblant à * 10 ceux d’un neuroleptique classique, tandis que des doses plus élevées provoquent des comportements d’excitabilité et stéréotypés tels que ceux auxquels on s’attend avec un agoniste typique de la DA tel que 5 APO ou NPA#

La durée des effets stéréotypés de la MDO-NPA sur le comportement dépasse celle de la NPA à des doses supérieures à 1 yomole/kg par voie intrapéritonéale, tandis que la MDO-NPA donne lieu à un accrois-10 sement compatible de la durée d’action à une dose plus élevée* La durée d’action de la NPA sur le comportement est à peu près égale ou légèrement supérieure à celle de l’APO, tandis que la NPA et l’APO ont beaucoup moins tendance que la MDO-NPA à accroître la 15 durée d’action en fonction de la dose*

Lorsqu’on évalue d’autres dérivés de NPA ou d’APO comportant des substituants sur l’atome de carbone du groupe méthylène ou un groupe attirant les électrons tel : qu’une fonction nitro, en position 8, 20 la MD0-AP0 exerce des effets d’excitation relativement faibles et incompatibles à une dose élevée (10 mg/kg par voie intrapéritonéale), tandis qu’elle n’exerce aucun effet significatif sur le comportement après administration par voie orale (1 à 5 mg/kg)# 25 Mesure de l’activité biologique

On enferme des rats mâles "Sprague-Dawley" ("Charles River Labs#") (initialement : 175-200 g) par groupes de quatre par cage en leur laissant un libre accès à la nourriture et à l’eau, sous un éclairage 30 contrôlé (de 7 à 19 heures), à une température constante de 21-23°C et à une teneur en humidité contrôlée (40-50%)* On administre des aporphines du type décrit ci-après fraîchement dissoutes dans 1 mM d’acide citrique en mélange avec 0,9% (poids/volume) de solu-35 tion saline (1:4 eu volume) ; on utilise également ce t 11 solvant comme témoin du véhicule ("placébo"). On introduit de l’halopéridol dans le même milieu $ on introduit le chlorhydrate du valérate de 2-diéthyl-aminoéthyl-2,2-diphényle (SKF-525A) dans la solution 5 saline*

On évalue 1*activité locomotrice en utilisant un appareil de contrôle dlactivité électronique avec impression (EAM, Stoelting Co., Chicago, IL) à 1*intérieur d’une chambre où les sons sont atténués, - 10 spécifiquement pendant 00 minutes comme décrit antérieurement (Stewart, Campbell, Sperk et Baldessarini, I979y Psychopharmacology 60 281-289 J Campbell et

Baldessarini, 1981a, Psychopharmacology 73:219-222),

Le comportement stéréotypé est évalué par 15 un observateur expérimenté selon une méthode à échel le d’évaluation qui a été indiquée antérieurement (Campbell et Baldessarini, 1981a). En résumé, les évaluations sont les suivantes : 0 = aucune stéréotypée, locomotion normale 5 1 = reniflement discontinu, loco-20 motion réduite ; 2 - reniflement continu, exploration périodique uniquement 5 JJ = reniflement continu, mouvement de la bouche, activité exploratrice peu fréquente, Spécifiquement pendant 60 minutes, on pratique les évaluations toutes les 10 minutes par observation 25 pendant 30 secondes (décompte maximum = 18/heure).

On détermine la catalepsie comme décrit en détail dans une autre référence (Campbell et Baldessarini, 1981a i 1981b, Life Sciences 29 1341-46), En résumé, les rats font l’objet d’une évaluation toutes 30 les 10 minutes en minutant (chronomètre) leur maintien dans une posture anormale avec les membres antérieurs placés sur une barre en acier d’un diamètre de 1 cm disposée parallèlement et à une distance de 8 cm au-dessus du banc d’essai de sorte que les rats ne pren-35 nent appui que par les pattes postérieures. Une durée e 12 de 60 secondes est considérée comme un maximum et presque tous les rats normaux non traités restent sur la barre pendant moins de 5 secondes* On pratique les évaluations de la manière suivante : G = les rats 5 restent sur la barre pendant 0-10 secondes j 1 = 10-29 secondes ; 2 = 30-59 secondes ; £ — 60 secondes* Dès lors, au cours d'une période spécifique de 60 minutes, le décompte maximum est de 18*

Dans toutes les expériences, sauf celles 10 dans lesquelles on évalue la durée des effets du médicament, on administre une injection de véhicule aux rats, puis on les laisse reposer pendant 15 minutes de telle sorte qu’ils s*adaptent à des effets non spécifiques de réveil avant de pratiquer une deuxième 15 injection de l'agent d'essai (ou placébo) et de pratiquer immédiatement l'essai de détermination du comportement* Les résultats sur le comportement sont évalués par l'essai t de l'Etudiant et ils sont toujours exprimés par une moyenne + erreur type# 20 Les tableaux ci-après donnent les résultats d’évaluation des composés de la présente invention en ce qui concerne leur activité agoniste de la dopamine. Le tableau 1 donne une comparaison du mode d’administration et du comportement stéréotypé parmi la MD0-NPA 25 et d’autres aporphines* Le tableau 2 donne les effets de l'inhibiteur d’oxydase microsomale sur les effets exercés par des doses faibles et élevées de MD0-NPA sur le comportement* Le tableau 3 donne l'évaluation des effets de l’halopéridol sur le comportement stéréo-30 typé suite à l'administration de MD0-NPA* Le tableau 4 donne une comparaison des caractéristiques de la NPA et de la MD0-NPA* Le tableau 5 donne une comparaison entre la MD0-NPA et des produits analogues en ce qui concerne le comportement stéréotypé et l’activité 35 locomotrice.

* 13 i i

-PO -H

_ d d ci 03 d O P d

>> O

V) d fl O co O O ·

d Φ -H /-> Ö VII

•H Oh -p »0 £ m d d n, - u û O 0 rû · H d P -P P Ο H 0 Ο d IM O (M ijj) +0 w p r-l Q C · —J H i-* p| <ü d d H Oh 0 -ri 0 > S * +| +1 +| d H 03 03 ' H a d d 0 ©

O νΟΟιΜ d MD d C

k -P H l> IP 03 a d O d P 0 ι-t P Ο Λ P P cO p p /¾ d P d iaO -H '0

“ O O Pi d 3 P

Ό *- · T-H P LT) Ό \ '(J) d

HO 03 ft 03 O

C * +| +| +| Il 0 d O d 0 CQ H d H β P *0 vOiNO 1¾ O P -r!

0 O N N g d M S

. ® h P SL *H β -H

C '0 O d TJ

; Oh O O cô d T) 1¾ do a o 03

1 Q · im β p O

O O 0 O ·—» H P

ω · +1 ο o a ti · ^ a S a >5 h ο o g

(Μ P î> · '0 O

CÖ i-ι fl îD ΐ ü

H i-ι d 0 '—' MD

---1........ d 0 xi *d 0 d 0 s h oo O H· d O '0 B 03 0 »»i·» p pj o 0 · |P MD · O i-J <M 0 LO d O H -—i <1 & a Pi p oo ω >j · +1 +1 +1 +| d 0 0 t-ι HP H bo O d d ffl Ο *Ό W) LO 03 3 I d σ' Φ C '0 0 «v»v«\ 0 030031¾

Eh Sh H Ot^vo β p d Pi d •0 a i-* -r-i ι-j d -—' o o0

P î^i 0 03 0 H H

03 P >> 0 d P

ο h· co ρ- o d d d 0 -h 0 '0 i «* * g Ή 0 S 03 03 d · O O O P Ή P d K ' d '0 o oî a p d 0 o o P · +1 +1 +| d d o d p a a mm d o 0 -d '0 01 m 03 0 a *n d d 3 d 0 * *v »» h d d 0 0 d d £ ir-i d H a 03 3

P i—I i-Η 1-! i> 0 P

0 0 d d 0 zd M

P oî σ' d '0 d

d a (M 0dadPS

O 3 d Xl H 03 •H O · 1-» O d d 0 0

P o O P O > P

-> d '0 · +1 ο o d 0 '0 0 a * d Q a o "d h—1 '0 g P O 03 · P d 0 0! " 03 o 03 d ü H O. 03 0 · 0 Ό '0 s hi p o! a d H .. __________ d o 1 0 d S P d H H d "o ^—1 h 0 a d d W) d 03 d !>> 0 ~ z, pic o30oiPd'd d N Ph '0 d ή ο o* pisDïzico d d'0 a 0 csiaa d p d 0 d

d 0 O 5¾ C 03 O" 03 '0 d O

O (5fl 1-1 Ω 0 0 d P '0 pi S I < 1^1 g_ o 0 bo 03 d '—' 14 TABLEAU 2

Effets de l'inhibiteur d'oxydase microsomale (SKF-525A) sur les effets de doses faibles et élevées de MDO-NPA sur le comportement 5 __

Dose de

MDO-NPA Témoin SKF-525A

(mg/kg) Activité Stéréotypie Activité Stereotypie 10 o 409 + 36 0 422 +28 0

0,05 I9O + 2O ND 425 + 40* ND

0,10 I30 + 30 ND 415 + 29·:- ND

0,20 260 + 33 ND 410 + 32·'- ND

0,30 435 ± 29 12,8 + 0,6 440 +38 1,7 ± 0,6* 15 1,0 ND 16,5 ± 0,1 ND 0,8 + 0,2* 3,0 ND 16,2 + 0,9 ND 0,8 + 0,5*

Ces résultats sont des valeurs moyennes + erreur type (N = 4 à 8 rats par condition)· On soumet 20 les animaux à un traitement préalable avec SKF-525A

(40 mg/kg par voie intrapéritonéale) ou avec son véhicule 30 minutes avant 11 administration de MDO-NPA (dans les doses indiquées, de 0 à 3 mg/kg par voie intrapéritonéale), Ensuite, on contrôle électroniquement l'acti-25 vité pendant une heure après l'administration des faibles doses de MDO-NPA (résultats exprimés en numération/ heure) ou on évalue la stéréotypie toutes les 10 minutes pendant une heure après l'administration de doses plus élevées. L'abréviation "ND," signifie "non déterminé".

30 (*) indique une importante différence à l'essai t entre les rats témoins et les rats soumis à un traitement préalable avec l'inhibiteur d'oxydase (p ¢0,01). Dans une expérience témoin, on soumet des rats à un traitement préalable avec "SKF-525A" (40 mg/kg par voie in-35 trapéritonéale) ou son véhicule (N — 6) ainsi qu'on 15 l’a décrit, puis on administre la NPA (3 mg/kg par voie intrapéritonéale) j les décomptes obtenus concernant la stérêotypie sont de 17>4 + 0,2 contre 17*0 + 0,3 pour les témoins vis-à-vis des rats ayant 5 reçu l’inhibiteur d’oxydase, respectivement, ce qui indique que le médicament n’exerce aucun effet important sur l’action de la NPA elle-même# TABLEAU 3

Effets de l’halopéridol sur le comportement stéréo-10 typé provoqué par la MDO-NPA

Haloperidol MDO-NPA (mg/kg) (mg/kg) 0,3 1,0 15 0 11,6 + 0,8 16,6 + 0,4 0,3 0,3 ± 0,2* 0,5 ± 0,2* 1,0 0,3 ± 0,2* 1,2 + 0,4* 2 0 On administre 1’halopéridol ou son véhicu3.e 30 minutes avant l’administration de la MDO-NPA (tous deux dissous dans le même véhicule d’acide citrique/ solution saline)0 On évalue la stéréotypie pendant 60 minutes cornue décrit dans les méthodes. Les ré-25 sultats sont des valeurs moyennes + erreur type (décompte de stéréotypie, lorsque 18 = maximum en une heure) pour N = 6 rats par groupe ; (*) signifie p < 0,0001 à l’essai t# 30 16 TABLEAU 4

Caractéristiques de la NPA et de la MDO-NPA. Les ré-sultats expriment la stimulation du monophosphate d*adénosine cyclique (cAMP) dans des produits d’homo-5 généisation de corps striés de rats ; inhibition de la fixation de [°H]APO sur des membranes synaptosomales caudées de boeuf j décompte de stéréotypie (maximum possible = 18) ; et teneurs cérébrales de NPA par HPLC/ec 5 (*) p<0,01, 10___^__

Etat X + erreur type (N)

Stimulation de cyclase d1adénylate (cAMP, pmoles/essai) Témoin (pas d*addition) 2,38 ^ 0,14 (8) 15 NPA (50 jx M) 5,67 -jr 0,28 (4)* MDO-NPA (100 ^iM) 2,92 + 0,32 (4) (1.000 pM) 2,06 v 0,30 (4)

Concentration inhibitrice à ζ0% vis-à-vis de la fixation de f3HlAP0 (nM) 20 NPA 2,5 + <0,2 (3) MDO-NPA 850 +<85 (3) Décompte de stéréotypie pendant 30 minutes après administration de MDO-NPA (l mg/kg)

Par voie intrapéritonéale 16,5 + 1,2 (5) 25 Par voie orale 15,5+1,6 (5)

Teneurs cérébrales en NPA (ns/s) 30 minutes après 1*administration de MDO-NPA fl mg/kg)

Par voie intrapéritonéale 6,0+0,8 (3)

Par voie orale 3,3 +1,8 (3) 30 ________ 17 TABLEAU 5

Effets de composés analogues à la MDO-NPA sur le comportement stéréotypé et l1activité locomotrice 5 Composé _Substituants Stéréo- Locomo- R2 R·^ typie tion 8-nitro— MDO-NPA CH3(CH2)2 H H 4?4±2,5 74,4±9,8 ' 10 Méthyl- éthyl-

MDO-NPA CH3(CH2)2 CH3 CH3CH2 31,5+1,9* ND

Méthyl- pentyl- 15 MDO-NPA CH3(CH2)2 CH3 CH3(CH2)4 11,1+5,7 86,1^22,3 __1

Ces résultats sont des valeurs moyennes + erreur type (N = 3 à 6 rats par condition) pour les effets de sept composés d’aporphine (R = substituants 20 rattachés à la structure ci-dessus). Les noms chimiques complets de tous les composés sont donnés dans les "méthodes". Les évaluations sont exprimées par le pourcentage du décompte maximum possible (100% = 18) de stéréotypée (des témoins ayant reçu une injec-25 tion d’un placébo ont donné des décomptes de 4,4 + 2,5%), ainsi que par le pourcentage d’activité locomotrice des témoins (100% = 430 + 86/h), Les résultats sont ceux obtenus pour une dose de 10 mg/kg (par voie intrapéritonéale), encore que l’on ait également pratiqué 30 des essais sur des doses de 1 et 5 mg/kg, (*) La MD0-AP0 exerce un effet significatif (p : 0,01 à l’essai t) pour inhiber l’activité locomotrice à 10 mg/kg par voie intrapéritonéale, mais elle provoque une stéréotypie faible et incompatible (non significa-35 tive du point de vue statistique) 3 le composé analogue 18 de la MDO-NPA et substitué par un groupe méthyl-éthyle exerce une faible activité stéréotypique dont le début est retardé d’environ 30 minutes et dure environ 60 minutes* 5 (ND = non déterminée)* ACTIVITE ANTI-ULCEROGENE Il a été constaté que les ulcères duodénaux provoqués chez le rat par la cystéamine ou le propio-nitrile étaient des modèles appropriés pour l’étude de 10 la pathogénèse d’ulcères duodénaux aigus et chroniques, de meme que pour soumettre des médicaments anti-ulcères à des essais de détermination de leur effet thérapeutique* Des études pharmacologiques et biochimiques préalables sur l’activité structurale, qui ont été 15 effectuées en laboratoire, ont suggéré l’implication de catécholamines, en particulier, de la dopamine dans la pathogénèse des ulcères duodénaux expérimentaux chez le rat* Un net changement dans l’incidence et l’intensité de l’ulcère duodénal provoqué par la cys-20 téamine a été démontré par l’administration d’antagonistes ou d’agonistes de la dopamine. Les agonistes de la dopamine (par exemple, bromocryptine ou lergo-trile) administrés en prétraitement ou en post-traitement ont réduit l’intensité des ulcères duodénaux aigus 25 et chroniques et ils ont diminué le débit d’acide gastrique chez les rats auxquels on avait administré de la cystéamine ou du propionitrile, L’ulcération duodénale provoquée chimiquement a été associée à des changements dans la sensibilité et le nombre de récep-30 teurs de la dopamine dans muscularis propria et les muqueuses gastriques et duodénales. Les limitations pharmacologiques des puissants antagonistes disponibles pour les récepteurs de dopamine, par exemple, 1’apomorphine et la N-n-propylaporphine (NPA) sont 35 notamment leur courte durée d’action et leur bio- 19 disponibilité orale médiocre. La Demanderesse a trouvé que la (-)-10,11-méthylène-dioxy-N-n-pro-pyl-noraporphine (MDO-NPA) était un dérivé d1apomor-phine exceptionnel, efficcice par voie orale et d'une 5 longue durée d'action, ce dérivé semblant agir comme un pro-médicament de la NPA pour exercer une activité sur les récepteurs de la dopamine dans le cerveau.

Chez les rats auxquels on a administré de la cystéamine, la MDO-NPA a exercé une prévention signi— . 10 ficative des ulcères duodénaux expérimentaux· Les ulcères duodénaux aigus provoqués par la cystéamine ont été virtuellement supprimés par la MLC-NPA en réponse à la dose et au temps écoulé : une seule dose " élevée de MDO-NPA ou de NPA a été active, tandis qu'un 15 traitement quotidien avec de faibles quantités a virtuellement supprimé les ulcères duodénaux provoqués par la cystéamine# Le (+)-butaclamol, qui est un antagoniste de la dopamine, a aggravé les ulcères duodénaux expérimentaux et a annihilé l'effet bénéfi-20 que de la NPA et de la MDO-NPA,

La MDO-NPA qui est un agoniste de la dopamine, semble exercer un. remarquable effet anti-ulcérogène sur le duodénum# Son action est environ 200 fois plus puissante que celle de la cimétidine qui est un 25 antagoniste des récepteurs H2 d'histamine ; de plus, elle est 10 fois plus active que d'autres agonistes de la dopamine (par exemple, bromocryptine, lergotri-le) et sa puissance est identique aux prostaglandines „ naturelles qui inhibent également cet ulcère duodénal 30 expérimental. Dès lors, la MDO-NPA est un pro-médica-ment exerçant une activité prolongée et efficace par voie orale sur les récepteurs de la dopamine (par exemple, dans le duodénum et/ou le cerveau)# Le médicament ou un de ses analogues peut également être clini— 35 quement utile pour la prévention et/ou le traitement 20 des ulcères duodénaux*

Comme 1*indiquent les tableaux 6 et 7* la MDO-NPA administrée par voie orale réduit 1*incidence et l’intensité des ulcères duodénaux, ainsi que le 5 débit d’acide gastrique#

En ce qui concerne l’activité anti—ulcéro-gène sur le duodénum, le composé (-)-10,ll-méthylène-dioxy-N-n-propylnoraporphine (MDO-NPA) a été administré une fois par jour pendant 7 jours à des rats avant 10 l’administration du chlorhydrate de cystéamine qui provoque les ulcères duodénaux# Des doses de 50 ou 100 microgrammes par 100 g du poids du corps ont été ; efficaces pour la prévention des ulcères# Ce dosage est de loin inférieur à celui de n'importe quel autre compo-. 15 sé anti-ulcère connu qui doit habituellement être em ployé en une dose d’au moins 0,2 mg par 100 g du poids du corps# 21 TABLEAU 6

Effet de la MDO-NPA ou de la NPA sur l’ulcère duodénal provoqué par la cystéamine chez le rat 5 Groupe Prétraitement Dose Ulcère duodénal (yng/ Incidence_Intensité 100 g) (positive/ (échelle : _total) 0-3) Témoin - 10/12 1,8 *10 2. MDO-NPA 50 4/6 0,8 3· MDO-NPA 100 3/6 0,5 4. NPA 50 2/9 1,1 5. NPA 100 6/9 0,9 15 Les groupes étaient constitués de 3-4 rats femelles "Sprague-Dawley" (I6O-I8O g)· On a répété chaque expérience au moins deux fois et on a recueilli les résultats obtenus pour ces groupes. On a injecté les agonistes de la dopamine par voie sous-cutanée une 20 fois par jour pendant 7 jours avant 1 * administration du chlorhydrate de cystéamine (Aldrich) à raison de 28 mg/ 100 g par voie orale, trois fois à des intervalles de 3 heures. 48 heures après 1*administration de logent ulcérogène du duodénum, on a tué les animaux.

25 On a évalué l’intensité de l’ulcère duodénal sur une échelle de 0-3 dans laquelle 0 = pas d’ulcère $ 1 = érosion superficielle des muqueuses ; 2 = nécrose transmurale, ulcère profond ; 3 = ulcère duodénal perforé ou pénétré. Dans le tableau ci-dessus, la MD0-30 NPA se transforme in vivo en NPA, par exemple, la N-n-propylnorapomorphine.

35 22 h ü •H 0 3 * -h i σ1 * * φ p ο ό en >;< * -d Ci

P O t". (N P

S<P rH \0 Ό 0 -P

® pO-fl +| +| +| 4î m

fi Ή 0 co 00 vo ci -H

•H ί HH t 00 O P fi

Ë 'Φ (S « O (N CO Ti-H

Ci fl *p ^ rH î>, g '0 ---—— --,fi Ό -P * * P ci m * * o -

1>5 O 'le H H

O rfi rH Ό H-.fi « ^ +1 +1 +1 o œ . Ci !>. ON 00 ON /0

H Ov rH OP

" 1 >'c — H fit p * * o

Ci CH rH H- '0 * & .fi rH rH rH p Γβ +| +| +| -P Φ Ό ό r-i o oo ta -p 3 on en rH -H 3 σ--;-:- fi a O * * -H *i“i > oo >:< g g O rfi rH co r-» T3 P +1 +1 +1 ci o 0 «-o pj- o l> co O rH rH Ci

Φ rH «v -rH

2. 1 ;- fl rl O

σ * ο ο •H to ;jc * * ·ν

P .fi en oo Ό ί O

-P Ή Ή +1 w ο w

® H1 O i>- H J) rl ο V

Ci rH tH rH Ol« S Ph y TH 3 P σ'

^ m -----—- 0 0 -H II

_ 0 CH O ;|c P P

P 3 C0 H- ON Î30 0 p * <fl -H Pi -H +| +| -H * w * W0 CO rH rH Ό œ 0<! U $

Wei H- oo co 0 f» ρ éd 0 JL rH H |2î ·*ν

Eh * w ci O H rH

P oo ON rH D a Q 3 O

•H Æ H- ch ch 0SP*N

Û +1 +1 +1 P M w o '0 CH un vo vo 0 .ri . / ’ô On vo vo OOXipN' th io p (J) -— -------- rH 0 ci

H C- oo o ®'\i8 H II

rH rH rH _P fcX) o P Pi +1 +| +1 Cô £î T3 (D =:< 3 oo oo θ' p Tfl Φ W rH Vo CH CH ui 0 ^ κ *-J P Φ ·*Ν

< 3 -0 P

Oh ---——- « »Ή 3 ON

ï? 0 3 P O

1 '!« «v 3 p p «s

OH * 0 H 0 0 O

g , « O * VO P S -d > V /

S P ·Ρ! ch CO CO p Ci 3 V

•rl P +| rH +1 3 '0 Ci o Ph

Ci 3 ·Π Μ N +1 o O P H -

H '0 fi'—' oo tv. ch ® H II

P H rH Tfr rH fi >> © Φ M 0 Tfl ·< Ό ------ -------------- P 0 rH rH ^

0 P<—N <H qH

P -H < <15îüM <! sa H ri «) W O

Μ J?'-' P S t PS fi MP Ï5 tU)n—v ^ !j0 ί·Η PP 1 rH P I τη P ci

'0 C 0 10 3 O *»0 3 S

P® POOOQOOO0 P 6 S'-'H-n S'-'rH-ro® 23

Exemples spécifiques de 1’invention Exemple 1 : Synthèse du chlorhydrate de (-)-10,11-méthylène-dioxy-N-n-propylnoraporphine (MDO-NPA)

Sous une atmosphère d’azote, on traite une 5 solution de 2 g de chlorhydrate de (-)-N-n-propyl- norapomorphine (NPA) dans 16 ml de diméthylsulfoxyde et 0,8 g de NaOH aqueux (dans 8 ml d’eau) avec 1,2 g de bromure de méthylène* On agite le mélange obtenu pendant 4 heures à 80°C, on le refroidit et on le 10 verse dans de l’eau glacée. On filtre le précipité ainsi obtenu, on le sèche et on l'extrait dans de l'acétate d’éthyle* Par évaporation de l’extrait séché, on obtient le produit brut que l’on purifie par chromatographie en colonne en utilisant du gel de silice, 15 ainsi qu'un mélange d’acétate d’éthyle et de chlorure de méthylène (1:10 en volume) comme éluant. On transforme la base libre ainsi obtenue en chlorhydrate avec du HCl éthéré pour obtenir 0,75 g d’un produit (36%) d’un point de fusion de 245“250°C (décomposi-20 tion)* Spectre de masse, MT : 307 » [a ^546 "49 3 55 (c 0,44 g dans MeOIl). L’analyse élémentaire donne les résultats suivants : C 99»7% ? H 103^4% l N 97,2% des valeurs escomptées calculées pour C2qH21N02.HCl.

Il s’agit du composé utilisé pour l’évaluation de la 25 MD0-NPA.

Exemple 2 : Synthèse de la (-)-10,11-méthylène-dioxy-N-n-propylnorapomorphine (mDO-NPA) à partir de codéine.

Les étapes de synthèse sont illustrées par le schéma suivant indiquant les composés A, B, C, D, 30 E et F : 35 24

(N (SI CO

JU jjj Ijj ,¾ -Ο -Ο -Ο Μ N (Ί / a a a / /—a-o-c-o

&; 8V

a o o co .00 s ” \ 3

V

a a / (N <M co / a a a / j—a -ο -ο -o a o a ' '

o CO K ÎS

a ο o o

A

CO

’ . . K Μ M CO

o a a a

^ /— £ -o -Q -O

2 / \ + a o

J \ o I

a ο I co

O i B

co I O

S

25

La première étape, c’est-à-dire la N-démé~ thylation de la codéine (A) en norcodéine (b) est bien connue dans la technique et peut être effectuée de diverses manières* On peut avantageusement adopter le 5 procédé décrit par G*A* Brine, K*G* Boldt, C* King Hart et F.I. Carroll dans »Organic Préparations and Procedures Int»” 8 (3)j 103-106 (1976)· Dans ce procédé, on utilise le chloroformiate de méthyle pour former le carbamate de méthyle intermédiaire de (A), puis de 10 l’hydrazine pour cliver le carbamate en norcodéine (B), L’alkylation de la norcodéine pour obtenir le composé C peut être effectuée avec le p-toluène-. sulfonate, l’iodure, le bromure, le chlorure de n- propyle, etc. On peut l’effectuer dans différents 15 solvants appropriés dont certains sont des alcools tels que le méthanol, l'éthanol, le propanol, le méthoxyéthanol, etc. Comme accepteurs d’acides, on peut ajouter des bases telles que la pyridine, le carbonate de sodium ou de potassium ou encore l’oxyde 20 de magnésium* A titre d’illustration, on utilise l’iodure de n-propyle avec l’éthanol comme solvant en présence de carbonate de potassium anhydre. Le dérivé N-n-propyle (C) est obtenu avec un rendement quantitatif.

25 La transposition de la N-n-propyl-norapo- codéine peut être effectuée par traitement avec différents acides forts tels que les acides minéraux ordinaires, par exemple, l’acide chlorhydrique ou l’acide sulfurique, ou avec des acides sulfoniques 30 tels que l’acide méthane-suifonique ou l’acide p- toluène-sulfonique. L’acide méthane-sulfonique utilisé à la fois comme solvant et réactif assure un mode opératoire commode et peut donner des rendements très élevés en apocodéine dérivée* Le composé intermêdiai-35 re de la présente invention, à savoir le composé D, 26 peut être obtenu avec des rendements allant jusqu*à 98$·

On peut effectuer la déméthylation du com-posé D en utilisant des réactifs tels que l1 acide 5 bromhydrique aqueux à 48$, 1*acide bromhydrique dans l’acide acétique, le trichlorure ou le tribromure de bore, etc. En utilisant le tribromure de bore, on obtient les meilleurs résultats, à savoir des rendements plus élevés (78%) et une meilleure qualité du 10 produit* Le tribromure de bore peut être utilisé dans différents solvants, mais le chloroforme, le ehloro-benzène et le chlorure de méthylène sont préférés, ; La réaction n’exige qu’une courte période de 15-60 mi nutes à une température de 0 à 20°C, 15 L’étape finale, à savoir la formation d’un pont méthylène entre les deux groupes hydroxy phénoliques ,peut être effectuée avec du chlorure, du bromure ou de l’iodure de méthylène. On peut utiliser des solvants dipolaires aprotiques tels que le diméthyl-20 formamide, la N-méthylpyrrolidone ou le diméthylsulfo-xyde. Dans l’exemple ci-après, on adopte un procédé de transfert de phase avec du bromure de méthylène en présence d’un alcali et avec un sel d’ammonium quaternaire comme catalyseur. On applique tout d’abord 25 le procédé aux catéchols comme décrit par A,P, Bashall et J,F, Collins dans "Tetrahedron Leiters", N° 40, pages 3489-3490 (1975)· La réaction se déroule à une température d’environ 100°C et elle est achevée dans les deux heures* On obtient le composé désiré F avec 30 un rendement de 80%m Comme sel d’ammonium quaternaire, on peut utiliser le bromure de tétra-n-butylammo-nium, le bromure de benzyl-triméthylammonium ou un chlorure de méthyl-trialkyl-ammonium mixte disponible dans le commerce et connu sous le nom de "Adogen 464"· 35 27

Dans les exemples ci-après illustrant la préparation des composés C, D, E et F, toutes les températures sont indiquées en degrés Celsius.

Composé C

5 Pendant 25 heures, on agite à reflux un mé lange de 19,3 g (0,0678 mole) de norcodéine, de 13,3 g (0,078 mole) d’iodure de n-propyle, de 11,74 g (0,085 mole) de carbonate de potassium anhydre et de I50 ml d’éthanol à 95%· On ajoute 300 ml d’eau, on . 10 extrait la solution avec quatre portions (150 ml ; puis 3 x 100 ml) de chloroforme et on sèche les extraits sur du sulfate de magnésium anhydre. Par évaporation jusqu’à siccité, on obtient 22,1£,' g (reniement : 100$) de N-n-propyl-norcodéine sous forme d’une 15 huile claire ne donnant qu’une tache Rf^0,7 à la chromatographie sur couche mince (silice avec 10:1 CHCl^/CH^OH).

Composé D

Tout en chauffant, on dissout 22,15 g 20 (0,0678 mole) de N-n-propyl-norcodéine dans 120 ml d’acide méthane-sulfonique et on agite le mélange sous une atmosphère d’azote à 90-95°C (température interne) pendant une heure. On refroidit la solution et on la dilue avec 3^0 ml d’eau, puis on la neutra-25 lise avec de l’hydroxyde d’ammonium concentré jusqu’à un pH de 11 tout en agitant et en refroidissant. Un solide précipite, puis on le filtre, on le lave avec de l’eau et on le sèche sous vide à 40°C jusqu’à tin poids constant. Ce solide fritte à 127°C, puis il 30 fond à environ 185°C* La chromatographie sur couche mince (silice avec un mélange 20: 1 de CHCl^/CH^OH) révèle une tache verte Rf 0,9» On obtient un rendement de 20,44 g (97*8$ de la théorie).

Chaque fois qu’une addition trop rapide 35 d’ammoniac provoque une précipitation dans l’huile, 28 on extrait celle-ci avec du chloroforme et on agite le chloroforme avec des portions successives d'une solution de carbonate de sodium jusqu'à ce que toute la matière de faible valeur Rf observée sur la plaque 5 de chromatographie sur couche mince disparaisse*

Le chlorhydrate se forme quantitativement par l'addition d'une solution de chlorure d'hydrogène éthêré à une solution de la base dans du chloroforme.

Ce chlorhydrate fritte à 203°C et il fond à 215-2220C. 10 Composé E

Sous une atmosphère d'azote, on ajoute goutte à goutte une solution de 2 g (0,0058 mole) de chlorhydrate de N—n~propylnorapocodéine dans 15 ml de chlorure de méthylène à 17*4 ml d'une solution IM de tri-15 bromure de bore (0,00174 mole ; trois équivalents), puis on agite à +5°C au cours d'une période de 10 minutes, On arrête le refroidissement et l'on poursuit l'agitation à 20°C pendant une heure. On décante la solution d'une petite quantité de goudron précipité et, 20 tout en agitant, on ajoute lentement 3 ml de méthanol. Après 15 minutes, on ajoute de l'éther anhydre en excès jusqu'à ce que la précipitation soit achevée.

On maintient le mélange à 0°C pendant une heure, on filtre le précipité et on le sèche sous vide jusqu'à 25 un poids constant pour obtenir 1,70 g du hromhydrate de N-n-propylnorapomorphine (78$ de la théorie) sous forme d'un solide incolore d'un point de fusion de 270°C après frittage à 260°C, La chromatographie sur couche mince (silice dans un mélange 7^1 de CHCl^/ 30 ch3oh) ne révèle qu'une tache à une valeur- Rf de 0,7·

Composé F

A un mélange de 6,9 g (0,04 mole) de dibro-momethane, de 5 ml d'eau et de 0,12 g d*nAdogen 4é4u (0,00026 mole), agité vigoureusement et chauffé à 35 reflux sous une atmosphère d'azote, au cours d'une 29 période de 2 heures, on ajoute lentement une solution de 10 g (0,0265 mole) de bromhydrate de N-n-propyl~ norapomorphine dans 12,5 ml d'eau et 7?4 g d'une solution à 50$ d'hydroxyde de sodium# Au terme de 5 l'addition, on agite le mélange réactionnel et on le chauffe à reflux pendant une heure supplémentaire# Après refroidissement, on ajoute 10 ml de chlorure de méthylène, on sèche la solution avec du sulfate de magnésium et on l'adsorbe dans une colonne de gel de 10 silice# Par élution avec du chlorure de méthylène, on obtient le produit désiré# On ajoute du chlorure d'hydrogène éthéré à la fraction principale de l'élu— ant jusqu'à ce que la précipitation soit achevée# ; Par séchage sous vide, on obtient 8,23 g (80$ de la 15 théorie) de chlorhydrate de méthylène-dioxy—N—n- propylnorapomorphine sous forme d'un solide incolore d'un point de fusion de 251-253°C#

Exemple 3 : Synthèse du chlorhydrate de (-)-8-nitro- 10,ll-méthylène-dioxy-N-n-propylnoraporphine (8-nitro-20 MDO-NPA)

Tout en agitant, on ajoute 80 mg de MDO-NPA par petites portions à 10 ml d'acide nitrique à 60$ en volume# Après 15 minutes, il se forme une solution claire que l'on agite pendant une nuit# On neu-25 tralise le mélange réactionnel avec du NaOH aqueux (4$, poids/volume) et on l'extrait dans de l'éther#

On lave l'extrait éthéré avec de l'eau, on le sèche sur du CaSO^, on le filtre et on l'évapore jusqu'à siccité. On transforme la base libre en son chlor-30 hydrate par addition de HCl éthéré pour obtenir 50 mg d'un produit (55%) d'un point de fusion de 225-229°C ; M+ 352, 351 (M+ -1) ; 323 (M+-C2H5) ; 277 (323-N02). L'analyse élémentaire donne les résultats suivants : C 100,Z% f H 102,8$! j N 100,1$ des valeurs escomptées 35 pour C20H20N2°4,HC1· 30

Exemple 4 : Chlorhydrate de (-)-10,ll-heptylidène- 2-dioxy-N-n-propylnoraporphine (méthyl-pentyl-MDO-NPA) On traite un mélange de 1 g de NPA et de 1 g d'heptanone~2 avec 1 g de ^ 25°C, puis on le 5 chauffe à 110°C pendant 2 heures* On refroidit ensuite ce mélange et on l'abandonne pendant une nuit à la température ambiante. On ajoute la matière solide à une solution de Na^CO^ (10$ en poids/volume), on agite et on extrait dans de l'éther. On sèche l'ex-10 trait éthéré sur du CaSO,, on le filtre et on l'éva- 49 pore jusqu'à siccité. On soumet la matière brute à une chromatographie en utilisant du gel de silice et un mélange d'éther et d'hexane (1:2 en volume) comme éluant pour obtenir 300 mg d'un produit sous forme 15 d'une base (26$). On transforme la base libre en son chlorhydrate par addition de HCl éthéré à une solution éthérée de la base $ point de fusion : 120-125°C. L'analyse élémentaire donne les résultats suivants : C 10051$ i H 103j9$ 5 N 98*5$ des valeurs escomptées 20 pour C26H32N02,HC1*

Exemple 5 ï Chlorhydrate de (-)-10»ll-butylidène-Z-dioxy-N-n-propylnorapo rphine (méthyl-éthyl-MDO-NPA)

On prépare ce composé de la même manière à partir de 1 g de NPA et de 0,8 g de méthyléthyl-25 cétone pour obtenir 200 mg (17$) d'un produit d'ur^ point de fusion de 150~156°C. L'analyse élémentaire donne les résultats suivants : C 100,4$ 5 H 101,2$ 5 N 95$ des valeurs escomptées calculées pour ^20^20^2^3^ HCl.

30

Claims (28)

1. Composé répondant à la formule : w —<Yr 2>C ~T i] r3 ^0—^ dans laquelle représente un groupe alkyle infé-* rieur, un groupe alkyle inférieur substitué, un groupe cycloalkyle, un groupe cycloalkyle substitué, un groupe alcényle inférieur, un groupe alcényle inférieur substitué, un groupe alcynyle inférieur, un groupe alcynyle inférieur substitué, un groupe phényl-alkyle 15 inférieur, un groupe phényl-alcényle inférieur ou un groupe phényl-alcynyle inférieur, tandis que R2 et représentent chacun un atome d’hydrogène, un groupe méthyle, un groupe alkyle inférieur, un groupe alkyle inférieur substitué, un groupe cycloalkyle, un groupe 20 cycloalkyle substitué, un groupe alcényle inférieur, un groupe alcényle inférieur substitué, un groupe alcynyle inférieur, un groupe alcynyle inférieur substitué, un groupe phényl-alkyle inférieur, un groupe phényl-alcényle inférieur ou un groupe phényl-alcynyle 25 inférieur, de même que ses sels d’addition d’acide pharmaceutiquement acceptables.

. 2. La (-)-10,11-méthylène-dioxy-N-n-propyl- noraporphine et ses sels d’addition d’acide pharmaceutiquement acceptables. 30

3· Procédé en vue d’inhiber les effets d’une crise épileptique par l’administration par voie orale d’une quantité thérapeutiquement efficace d’un composé répondant à la formule indiquée dans la revendication 1. 35

4# Procédé pour la prévention et le traitement d'un ulcère duodenal, caractérisé en ce qu'il consiste à administrer une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé répondant à la formule indiquée 5 dans la revendication X·

5* Procédé suivant la revendication 4j caractérisé en ce que le composé est administré par voie orale·

6* Procédé pour la prévention et le traite-10 ment d'un ulcère duodénal, caractérisé en ce qu'il consiste à administrer une quantité thérapeutiquement efficace du composé suivant la revendication 2«

7· Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce que le composé est administré par 15 voie orale·

8· Procédé en vue d'obtenir une forme thérapeutique, efficace par voie orale, d'un composé d’apor-phine comportant deux groupes hydroxy dans des positions adjacentes sur un noyau aromatique et exerçant 20 un effet thérapeutique lors de son administration par voie sous-cutanée ou intrapéritonéale, ce procédé consistant à préparer ce composé avec un groupe dioxy pontant ces positions, ce groupe dioxy étant caractérisé en ce qu'il est clivé in vivo pour former le 25 composé d'aporphine comportant les deux groupes hydroxy adjacents*

9· Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que le composé d'aporphine répond à la formule : 3° Is^Xn-ri HO HO ZU) 35 dans laquelle R^ représente un groupe alkyle inférieur, un groupe alkyle inférieur substitué, un groupe cycloalkyle, un groupe alcényle inférieur, un groupe alcé-nyle inférieur substitué, un groupe alcynyle inférieur, - 5 un groupe alcynyle inférieur substitué, un groupe phényl-alkyle inférieur, un groupe phényl-alcényle inférieur ou un groupe phényl-alcynyle inférieur, tandis que représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe -0-Rr ou -O-C-R- où Rr représente j jt i j . 10 0 un groupe méthyle ou un groupe alkyle inférieur.

10. Procédé en vue d'obtenir une forme thérapeutique, efficace par voie orale, d'un composé ; agoniste de la dopamine comportant deux groupes hydro- 15 xy dans des positions adjacentes sur un noyau aromatique et exerçant une activité agoniste de la dopamine lors de son administration par voie sous—cutanée ou intrapéritonéale, ce procédé consistant à préparer ce composé avec un groupe dioxy pontant ces positions, ce 20 groupe dioxy étant caractérisé en ce qu'il est clivé in vivo pour former le composé agoniste de la dopamine comportant les deux groupes hydroxy adjacents.

11. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 8 à 10, caractérisé en ce que le groupe 25 dioxy a la structure suivante : R2\ ^ °" C. r3 ^ 0- dans laquelle R£ et représentent chacun un atome 30 d'hydrogène, un groupe méthyle, un groupe alkyle inférieur, un groupe alkyle inférieur substitué, un groupe cycloalkyle, un groupe cycloalkyle substitué, un groupe alcényle inférieur, un groupe alcényle inférieur substitué, un groupe alcynyle inférieur, un 35 groupe alcynyle inférieur substitué, un groupe phényl- alkyle inférieur, un groupe phényl-alcényle inférieur ou un groupe phényl-alcynyle inférieur,

12, Procédé suivant l’une quelconque des revendications 8 à 10, caractérisé en ce que le groupe 5 dioxy a la structure suivante : 0- Œ ^0-

13· Composé thérapeutique efficace par voie 10 orale, obtenu par le procédé suivant l’une quelconque des revendications 8 à 12 pour l'utiliser dans le traitement de troubles neurologiques et psychiatriques, ainsi que ses sels d'addition d’acide pharmaceutiquement acceptables, 15

14· Composé thérapeutique efficace par voie orale, obtenu par le procédé suivant l’une quelconque des revendications 8 à 12 pour l’utiliser dans la pré- » vention et le traitement des ulcères duodénaux, ainsi que ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement 20 acceptables,

15# Agoniste de la dopamine efficace par voie orale, obtenu par le procédé suivant la revendication 10,

16, Composé exerçant une activité agoniste 25 de la dopamine, efficace par voie orale et caractérisé en ce qu'il comporte un noyau aromatique ayant un groupe dioxy pontant deux positions adjacentes de ce noyau, ce composé étant également caractérisé en ce que ce groupe dioxy est clivé in vivo pour former 30 deux groupes hydroxy adjacents,

17· Composé suivant l’une quelconque des revendications 14 et 15} caractérisé en ce que le groupe dioxy a la structure suivante : 35 s V<°- °- dans laquelle et représentent chacun un atome 5 d’hydrogène, un groupe méthyle, un groupe alkyle inférieur, un groupe alkyle inférieur substitué, un groupe cycloalkyle, un groupe cycloalkyle substitué, un groupe alcényle inférieur, un groupe alcényle inférieur substitué, un groupe alcynyle inférieur, un . 10 groupe alcynyle inférieur substitué, un groupe phényl- alkyle inférieur, un groupe phényl-alcényle inférieur ou un groupe phényl—alcynyle inférieur·

18« Composé suivant l*une quelconque des ' revendications 14 et 15, caractérisé en ce que le 15 groupe dioxy a la structure suivante : 0- CH/^ 2\ X)-

19· Composé thérapeutique efficace par 20 voie orale et répondant à la formule : 25 rîi dans laquelle R^ représente un groupe alkyle infé~-30 rieur, un groupe alkyle inférieur substitué, un groupe cycloalkyle, un groupe cycloalkyle substitué, un groupe alcényle inférieur, un groupe'alcényle inférieur substitué, un groupe alcynyle inférieur, un groupe alcynyle inférieur substitué, un groupe phényl-35 alkyle inférieur, un groupe phényl-alcényle inférieur ou un groupe phényl-alcynyle inférieur, E.» et R ^ 3 représentent chacun un atome d’hydrogène, un groupe méthyle, un groupe alkyle inférieur, un groupe alkyle inférieur substitué, un groupe cycloalkyle, un groupe 5 cycloalkyle substitué, un groupe alcényle inférieur, un groupe alcényle inférieur substitué, un groupe alcynyle inférieur, un groupe alcynyle inférieur substitué, un groupe phényl-alkyle inférieur, un groupe phényl-alcényle inférieur ou un groupe phényΙ-ΙΟ alcynyle inférieur, représente un atome d’hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe -0-Rc ou -O-C-R-et R^ représente un groupe methyle ou un 0 groupe alkyle inférieur.

20. Composé suivant l’une quelconque des 15 revendications 1, 2, 13 à 19 dans un support phanna- ceutiquement approprié.

21. Procédé de préparation d’un composé répondant à la formule : 20 CH'"'0 Îj'J 2^0- 25 dans laquelle R^ représente un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, caractérisé en ce qu’il comprend les étapes qui consistent à effectuer la N-dé-méthylation de la codéine pour former de la norcodéine, - ( alkyler la norcodéine pour former le dérivé N—alkyle, 30 effectuer une transposition au moyen d’un acide fort pour former la 10-méthoxy-l 1-hydroxy-N-alkyl-norapo-morphine, effectuer une déméthylation pour former la 10,11-dihydroxy-N-alkyl-norapomorphine, puis former le pont 10,11-méthylène-dioxy par réaction avec un 35 halogénure de méthylène. <

22. Procédé de préparation de la (-)-10,11-méthylène-dioxy-N-propylnorapomorphine, caractérisé en ce qu'il consiste à effectuer la N—déméthylation de la codéine pour former la norcodéine, soumettre la 5 norcodéine à une alkylation pour obtenir le dérivé N-n-propyle, effectuer une transposition au moyen d’un acide fort pour former la 10~méthoxy-ll-hydroxy-N~n~ propylnorapomorphine, effectuer une déméthylation pour b former la 10,11-dihydroxy-N-propylnorapomorphine et » 10 former le pont 10,11-méthylène-dioxy par réaction avec un halogénure de méthylène.

23· Composé obtenu par le procédé suivant l’une quelconque des revendications 21 et 22.

! 24· Composé suivant la revendication 20 dans 15 un support pharmaceutiquement approprié.

25· Procédé de préparation de composés thérapeutiques efficaces par voie orale, en substance comme décrit dans la spécification ci-dessus en se référant à l’un ou l’autre des exemples.

26. Composés thérapeutiques efficaces par voie orale, en substance comme décrit dans la spécification ci-dessus en se référant à l’un ou l’autre des exemples·

27* Procédé pour la prévention et le trai-25 tement d’un ulcère duodénal, caractérisé en ce qu’il consiste à administrer une quantité thérapeutiquement efficace d!un composé répondant à la formule : é 30 00-¾ ”ny 35 dans laquelle représente un groupe méthyle, un , groupe alkyle inférieur, un groupe alkyle inférieur substitué, un groupe cycloalkyle, un groupe cyclo-alkyle substitué, un groupe alcényle inférieur, un 5 groupe alcényle inférieur substitué, un groupe alcy- nyle inférieur, un groupe alcynyle inférieur substitué, un groupe phény1-aIky1e inférieur, un groupe phényl-alcényle inférieur ou un groupe phény1-alcynyXe inférieur.

28. Procédé suivant la revendication 27, caractérisé en ce que R^ représente un groupe n-pro-pyie· : e k