LU102310B1

LU102310B1 - Inhibition of virus protease

Info

Publication number: LU102310B1
Application number: LU102310A
Authority: LU
Inventors: Grzegorz Maria Popowicz; Krzysztof Pyrc; Karl Kenji Schorpp; Aleksandra Milewska; Andre Mourao; Oliver Plettenburg; Valeria Napolitano; Katarzyna Owczarek; Michael Sattler; Agnieszka Dabrowska; Pawel Botwina; Kamyar Hadian
Original assignee: Helmholtz Zentrum Muenchen Deutsches Forschungszentrum Gesundheit & Umwelt Gmbh; Jagiellonian Univ
Priority date: 2020-12-17
Filing date: 2020-12-17
Publication date: 2022-06-17

Claims

New LU Patent application Applicants: Heimhoitz Zentrum München - Deutsches Forschungszentrum fur Gesundheit und Umwelt (GmbH) Jagiellonian University Our ref.: HEL17245LU LU102310 Ansprüche

1. Eine Zusammensetzung umfassend mindestens eine Verbindung gemäß Formel (1) x Rz R ge - > © u H X | H R, (1) R, ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (C,-Ce) Alkyl, vorzugsweise Methyl; R, ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, (C4-Cs) Alkyl, vorzugsweise H; R, ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, (C,-Cs) Alkyl, vorzugsweise H; X ist ein Anion; zur Verwendung in der Behandlung von Krankheiten die durch Betacoronaviruses verursacht werden.

2. Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei a) die Behandlung durch Infektion mit menschlichen und tierischen Coronaviren erforderlich wurde die zur Untergruppe Hibecovirus, Nobecovirus, Embecovirus, Merbecovirus and Sarbecovirus gehören, vorzugsweise Coronaviren oder b} die Behandlung durch Infektion mit Humanem Coronavirus HKU1 (HCoV-HKU1), Humanem Coronavirus OC43 (HCoV-OC43), Middle East respiratory syndrome-related Coronavirus (MERS-CoV) erforderlich wurde oder c) die Behandlung durch Infektion mit severe acute respiratory syndrome-related coronaviruses (SARS-CoV, SARS-CoV-2) erforderlich wurde; oder d) die Behandlung durch Infektion mit einem Virus das sich aus einer der Spezies beschrieben in a) bis c) entwickelt oder mutiert, erforderlich wurde. 3 Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Napsylat. Glycollylarsanilat, Nitrat, Benzoat, Hexylresorcinat, Oleat, Bitartrate, Hydroxynaphthoat, Pantothenate, Bicarbonat, Hydrabamin, Pamoat, Camsylat, Isethionat, Potygalacturonat, Propionat, Salicylat, Lactobionat, Stearat, Decanoat, Edetat, 1

Maleat, Succinat, Estolat, Mandelat, Teoclat, Gluceptat, Acetat, Glutamat, Muscat, Aspartat, J102310 Glycolat, Benzenesulfonat, Hexanoat, Octanoat, Sulfonate, Chlorid, lodid, Bromid, Phosphat, Phosphonat, Lactat, Malat, Citrat, Tartrat, Fumarat, Giuconat, Sulfat oder Hemisulfat, vorzugsweise Chlorid, lodid, Bromid and Sulfonat, am meisten bevorzugt Chlorid.

4. Die Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei Ry, R; und/oder Ra unabhängig ausgewahlt sind aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, iso-Propyl, sec-Propyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, 2- Methylbutyl, 3-Methylbutyl (iso-pentyl oder iso-amyl), 3-Methylbut-2-yl, 2-Methylbut-2-yl, 2,2- Dimethylpropyl, Hexyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 2,2-Dimethylbutyl, und 2,3-Dimethylbutyl, vorzugsweise Methyl.

5. Die Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, weiterhin umfassend mindestens eine Verbindung gemäß Formel (Il) Ra Rs Re z Xx

AE Y N NHR, (Il) wobei Ra ist H, Halogen, (C,-Cs)Alkyl, (C3-Ce)Cycloalkyl, oder -O(C,-Cz)Alkyt; vorzugsweise H; Rs ist H, Halogen, (C;-Ce)Alkyl, (C3-Ce)Cycloalkyl, oder -O(C;-Ce)Alkyl: vorzugsweise H; Rs ist H, Halogen, (C,-Ce)Alkyl, (C;-Cs)Cycloalkyl, oder -O(C;-Cg)Alkyl; vorzugsweise H: Rzist H, (C:-Cs)Alkyl, vorzugsweise Methyl oder H: Z ist H, Halogen, (C,-Ce)Aikyl, (Cs-C;)Cyctoalkyl, -O(C,-Cs)Alkyl, {C4-Cs)Alkyl(Cs-Cap)Aryi, - (C,-Ce)AIkyl(Cs-C10})Heteroaryl; vorzugsweise H; Y ist -NHz, -NHRz, Halogen, (C,-Cs)Alkyl, (Ca-C;5)Cycloalkyl; vorzugsweise —NH, Rg ist H, (C,-C;)Alkÿl, vorzugsweise Methyl;

6. Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 5 zur Verwendung, wobei a) das molare Verhältnis 2 der mindestens einen Verbindung gemäß Formel (I) 5 bis 100, vorzugsweise 10 bis 40, LU102310 vorzugsweise 15 bis 30 mol-% basierend auf dem molaren Gesamtverhältnis der Verbindungen (1) und (Il) in der Zusammensetzung ist und Verbindung (Il) ist 0 bis 95, vorzugsweise 60 bis 90, mehr bevorzugt 70 bis 85 moi% basierend auf dem molaren Gesamtverhältnis der Verbindungen (I) und (Il) in der Zusammensetzung und/oder b) Ra Rs, Re, Ry, und/oder Rs sind (C,-Cs)Alkyl, vorzugsweise unabhängig ausgewählt aus der Gruppe Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, iso-Propyl, sec-Propyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl (iso-Pentyl oder iso-Amyl), 3- Methylbut-2-yl, 2-Methylbut-2-yl, 2,2-Dimethylpropyl, Hexyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl, 2-Methytpentyl, 3-Methylpentyt, 2,2-Dimethylbutyl, und 2,3-Dimethylbutyl, mehr bevorzugt Methyl und/oder c) Y ist (C,-Cs)Alkyl, vorzugsweise unabhängig ausgewählt aus der Gruppe Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, iso-Propyl, sec-Propyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, 2-Pentyl, 3- Pentyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl (iso-Pentyl oder iso-Amyl), 3-Methylbut-2-yl, 2- Methylbut-2-yl, 2,2-Dimethylpropyl, Hexyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 2,2-Dimethylbutyl, und 2,3-Dimethylbutyl, mehr bevorzugt Methyl.

7. Die Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung, wobei Verbindung (I) und/oder (Il) ein Solvat, Hydrat, Salz, Komplex, oder eine isotopenangereicherte Form, vorzugsweise ein Salz ist.

8. Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 7, wobei Verbindung (I) ein Salz ist, wobei das Salz ein Anion umfasst, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Napsyiat, Glycollylarsanilat, Nitrat, Benzoat, Hexylresorcinat, Oleat, Bitarirat, Hydroxynaphthoat, Pantothenat, Bicarbonate, Hydrabamine, Pamoat, Camsylat, Isethionat, Polygalacturonat, Propionat, Salicylat, Lactobionat, Stearat, Decanoat, Edetat, Maleat, Succinat, Estolat, Mandelat, Teoclat, Gluceptat, Acetat, Glutamat, Muskat, Aspartat, Glycolat, Benzenesulfonat, Hexanoat, Octanoat, Sulfonat, Chloride, lodid, Bromid, Phosphat, Phosphonat, Lactat, Malat, Citrat, Tartrat, Fumarat, Gluconat, Sulfat oder Hemisulfat, mehr bevorzugt ein Sulfat, Hemisulfat, oder Chlorid, mehr bevorzugt Chlorid.

9. Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 7, wobei Verbindung (Il) ein Salz ist, wobei das Salz ein Anion umfasst, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Napsylat, Glycollylarsanilat, Nitrat, Benzoat, Hexylresorcinat, Oleat, Bitartrat, Hydroxynaphthoat, Pantothenat, Bicarbonate, Hydrabamine, Pamoat, Camsylat, Isethionat, Polygalacturonat, Propionat, Salicylat, Lactobionat, Stearat, Decanoat, Edetat, Maleat, Succinat, Estolat, Mandelat, Teoclat, Gluceptat, Acetat, Glutamat, Muskat, Aspartat, Glycolat, Benzenesulfonat, Hexanoat, Octanoat, Sulfonat, Chloride, lodid, Bromid, Phosphat, Phosphonat, Lactat, Malat, Citrat, Tartrat, Fumarat, Gluconat, Sulfat oder Hemisulfat, mehr bevorzugt ein Sulfat, Hemisulfat, oder Chlorid, mehr bevorzugt Chlorid.

3

10. Die Zusammensetzung gemäß den Ansprüchen 3, 8 und 9 wobei das Sulfonat ein j102310 Suifonate gemäß Formel (Ill) ist

I we 0 (ny wobei Rs ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, 4-Nitrophenyl, 4- Methylphenyl, 4-Trifluormethyphenyl, Trifluormethyl, und (C+-C5)Alkyl.

11. Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 10, wobei a) Ry is (C,-C:)Alkyl und/oder b) (Cy-Cs)Alkyl ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyt, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, iso-Propyl, sec-Propyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, 2- Methylbutyl, 3-Methylbutyl {(iso-pentyl oder iso-amyl), 3-Methylbut-2-yl, 2-Methylbut-2-yl, 2,2- Dimethylpropyl, vorzugsweise Methyl.

12. Eine Zusammensetzung in welcher mindestens eine Verbindung gemäß Formel | und mindestens eine Verbindung gemäß Formel Il durch ein oder zwei Linkersysteme verbunden sind wobei optional a) das Linkersystem ist (Cz-C15)Alkylen, oder (C,-C,o)Alkenyl, vorzugsweise (Cz-Ca)Alkyl, oder (C--s)Alkenyl; wobei optional mindestens eine oder mindestens zwei CHz-Gruppen in diesen Alkyl oder Alkenyl Gruppen durch O, S, S(O),2, NH oder N(C,-C,)Alkyl substituiert sind und/oder b) das Verbinden vorzugsweise über die Position 5, 7, 8 oder durch Substitution des Stickstoffs in Position 6 der Formel (I) and Position 5, 7, 8 oder durch Substitution des Stickstoffs in Position 6 oder 10 in Formel (Il) wobei das zugrundeliegende aromatische 26 | ne EES _ ‘ ce, SN TT System in Formel (1) und (I) gemäß Formel (IV): Be" und/oder (IV) c) die Zusammensetzung ist zur Verwendung in der Behandlung von Betacoronaviren, wobei optional i) die Behandlung durch eine Infektion mit menschlichen und tierischen Coronaviren erforderlich wurde die zu der Untergruppe Hibecovirus, Nobecovirus, Embecovirus, Merbecovirus und Sarbecovirus, vorzugsweise Coronaviren gehôren oder 4 ii) die Behandlung durch eine Infektion mit human Coronavirus HKU1 (HCoV-HKU1), human LU102310 coronavirus OC43 (HCoV-OC43), Middle East respiratory syndrome-related coronavirus (MERS-CoV) erforderlich wurde oder iii) die Behandlung durch eine Infektion mit severe acute respiratory syndrome-related coronaviruses (SARS-CoV, SARS-CoV-2) erforderlich wurde oder iv) die Behandlung durch eine Infektion einem Virus erforderlich wurde, das sich aus einer Spezies entwickelt oder mutiert hat, wie in i) bis iii) beschrieben.

13. Die Zusammensetzung gemäß einer der Ansprüche 1 bis 12 weiterhin umfassend mindestens einen pharmazeutisch akzeptablen Trager.

14. Die Zusammensetzung zur Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13 formuliert als ein inhalativ zu verabreichendes Medikament.

15. Die Zusammensetzung zur Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 formuliert als ein oral zu verabreichendes Medikament.