LT5474B - Use of 2,5-dihydroxybenzensulfonic compounds for the treatment of disorders based on an impairment of no production and/or of regulation of edhf function - Google Patents
Use of 2,5-dihydroxybenzensulfonic compounds for the treatment of disorders based on an impairment of no production and/or of regulation of edhf function Download PDFInfo
- Publication number
- LT5474B LT5474B LT2006025A LT2006025A LT5474B LT 5474 B LT5474 B LT 5474B LT 2006025 A LT2006025 A LT 2006025A LT 2006025 A LT2006025 A LT 2006025A LT 5474 B LT5474 B LT 5474B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- use according
- medicament
- general formula
- compounds
- synthetic
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 41
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 8
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 title abstract description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 title description 6
- 230000006735 deficit Effects 0.000 title description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 41
- QGNBTYAQAPLTMX-UHFFFAOYSA-L calcium dobesilate Chemical compound [Ca+2].OC1=CC=C(O)C(S([O-])(=O)=O)=C1.OC1=CC=C(O)C(S([O-])(=O)=O)=C1 QGNBTYAQAPLTMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 22
- 229960005438 calcium dobesilate Drugs 0.000 claims description 17
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 13
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 11
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 10
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 10
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 9
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 8
- HBGOLJKPSFNJSD-UHFFFAOYSA-N Etamsylate Chemical compound CC[NH2+]CC.OC1=CC=C(O)C(S([O-])(=O)=O)=C1 HBGOLJKPSFNJSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 6
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 5
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims description 4
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims description 4
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims description 4
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims description 4
- UCFDTXZNSPDGGH-UHFFFAOYSA-N 2,5-bis(diethylamino)-3,6-dihydroxybenzene-1,4-disulfonic acid Chemical compound CCN(CC)C1=C(O)C(S(O)(=O)=O)=C(N(CC)CC)C(O)=C1S(O)(=O)=O UCFDTXZNSPDGGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 claims description 3
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- XYUSESXYUHHDPC-UHFFFAOYSA-N diethylazanium;2,5-dihydroxybenzene-1,4-disulfonate Chemical compound CC[NH2+]CC.CC[NH2+]CC.OC1=CC(S([O-])(=O)=O)=C(O)C=C1S([O-])(=O)=O XYUSESXYUHHDPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004817 etamsylate Drugs 0.000 claims description 3
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims description 3
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 claims description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 3
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 claims description 3
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 claims description 2
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 claims description 2
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 claims description 2
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 claims description 2
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 2
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 2
- 239000004200 microcrystalline wax Substances 0.000 claims description 2
- 235000019808 microcrystalline wax Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 2
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 claims description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 42
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 abstract description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 8
- 230000004044 response Effects 0.000 description 16
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 9
- 230000002102 hyperpolarization Effects 0.000 description 9
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 8
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 8
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 8
- 230000001856 erectile effect Effects 0.000 description 7
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- MRAUNPAHJZDYCK-BYPYZUCNSA-N L-nitroarginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(=N)N[N+]([O-])=O MRAUNPAHJZDYCK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 5
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 5
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 5
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 5
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 5
- -1 aromatic dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- IKQCSJBQLWJEPU-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzenesulfonic acid Chemical class OC1=CC=C(O)C(S(O)(=O)=O)=C1 IKQCSJBQLWJEPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003163 Eudragit® NE 30 D Polymers 0.000 description 3
- 229920003151 Eudragit® RL polymer Polymers 0.000 description 3
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 description 3
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M ethyl prop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate;trimethyl-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C.CC(=C)C(=O)OCC[N+](C)(C)C FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 3
- DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CN(C)C.CC(=C)C(O)=O.CC(=C)C(O)=O DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 3
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 3
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 101000924591 Apis mellifera Apamin Proteins 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 description 2
- YVIIHEKJCKCXOB-STYWVVQQSA-N molport-023-276-178 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N3CCC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N2)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1)=O)CC(C)C)[C@@H](C)O)C(N)=O)C1=CNC=N1 YVIIHEKJCKCXOB-STYWVVQQSA-N 0.000 description 2
- 230000007383 nerve stimulation Effects 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 108010023798 Charybdotoxin Proteins 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032170 Congenital Abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 241000766026 Coregonus nasus Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003138 Eudragit® L 30 D-55 Polymers 0.000 description 1
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003157 Eudragit® RL 30 D Polymers 0.000 description 1
- 229920003161 Eudragit® RS 30 D Polymers 0.000 description 1
- 229920003137 Eudragit® S polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 241001490312 Lithops pseudotruncatella Species 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 102000008052 Nitric Oxide Synthase Type III Human genes 0.000 description 1
- 108010075520 Nitric Oxide Synthase Type III Proteins 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040914 Skin reaction Diseases 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 230000000489 anti-atherogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- CNVQLPPZGABUCM-LIGYZCPXSA-N ctx toxin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H]3CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=4C5=CC=CC=C5NC=4)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC3=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3NC=NC=3)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2)C(C)C)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC1=O)=O)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=CC=C1 CNVQLPPZGABUCM-LIGYZCPXSA-N 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000008753 endothelial function Effects 0.000 description 1
- 239000000066 endothelium dependent relaxing factor Substances 0.000 description 1
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 1
- 229940114937 microcrystalline wax Drugs 0.000 description 1
- 210000004925 microvascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- RNTIBYGPJVJCCJ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CN(C)C.CCOC(=O)C(C)=C RNTIBYGPJVJCCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 1
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020004 porter Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000016487 regulation of smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004648 relaxation of smooth muscle Effects 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 231100000430 skin reaction Toxicity 0.000 description 1
- 230000035483 skin reaction Effects 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
Šis išradimas yra susijęs su 2,5-dihidroksibenzensulfoninių junginių panaudojimu gamyboje vaisto, skirto reguliuoti azoto oksido (NO) sintezę ir (arba) EDHF (endotelio kilmės hiperpoliarizuojančiam faktoriui) reguliuoti diabetinių pacientų endotelyje, kur šis vaistas yra skiriamas vartoti <500 mgThe present invention relates to the use of 2,5-dihydroxybenzenesulfonic compounds in the manufacture of a medicament for the control of nitric oxide (NO) synthesis and / or EDHF (endothelial-derived hyperpolarizing factor) in the endothelium of diabetic patients for administration to <500 mg.
2,5-dihidroksibenzensulfoninių junginių, kurių bendroji formulė I, dienos doze.Daily dosage of 2,5-dihydroxybenzenesulfonic compounds of the general formula I.
Azoto oksidas (NO) turi ypatingai svarbias ir įvairias funkcijas širdies kraujagyslių sistemoje. NO gaminimosi ir (arba) funkcijos susilpnėjimas vaidina pagrindinį vaidmenį daugelyje širdies ir kraujagyslių sutrikimų ir su diabetu arba impotencija susijusių sutrikimų (Nitric Oxide: A New Paradigm for Second Messengers”, James F. Kervvin Jr. et ai., Journal of Medicinai Chemistry, 1995, Volume 38, Number 22, 4343-4362; “Conseųuencies of reduced production of NO on vascular reactivity of porcine coronary arteries after angioplasty: importance of EDHF”, Thollon et ai., British Journal of Pharmacology, 2002,136,1153-1161).Nitric oxide (NO) has extremely important and diverse functions in the cardiovascular system. Impairment of NO production and / or function plays a key role in many cardiovascular and diabetes or impotence-related disorders (James F. Kervvin Jr. et al., Journal of Medical Chemistry, 1995, Volume 38, Number 22, 4343-4362; "Consequences of reduced production of NO on vascular reactivity of porous coronary arteries after angioplasty: importance of EDHF", Thollon et al., British Journal of Pharmacology, 2002,136,1153- 1161).
VVO97/37647 aprašomas 2,5-dihidroksibenzensulfoninių junginių panaudojimas vaistų, skirtų endotelio funkcijai normalizuoti, lytinės funkcijos sutrikimui gydyti, diabeto sukeltų kraujagyslių komplikacijoms ir endotelinės kilmės kraujagyslių sutrikimams gydyti. Tačiau pagal ankstesnius pasiekimus, norint gauti norimą naudingą poveikį, tokio gydymo reikalingam pacientui 2,5dihidroksibenzensulfoninių junginių reikia skirti palyginus dideles dienos dozes, t.y. iki 2000 mg per dieną.WO97 / 37647 describes the use of 2,5-dihydroxybenzenesulfonic compounds for the treatment of endothelial function, sexual dysfunction, diabetes-induced vascular complications and endothelial-derived vascular disorders. However, according to prior art, relatively high daily doses, i.e. daily doses, of the 2,5-dihydroxybenzenesulfonic compounds need to be administered to a patient in need of such treatment in order to obtain the desired beneficial effect. up to 2000 mg per day.
Vaisto, turinčio 2,5-dihidroksibenzensulfoninių junginių vartojimas didelėmis dozėmis yra pavojingas dėl daugelio priežasčių. Nors ir retais atvejais, yra žinomi nepageidautini šių junginių šalutiniai poveikiai, tokie kaip žarnyno deformacijos, odos reakcijos, karščiavimas, sąnarių skausmai arba kraujo vaizdo pokyčiai.High doses of a drug containing 2,5-dihydroxybenzenesulfonic compounds are dangerous for many reasons. Although rare, side effects of these compounds are known, such as bowel deformities, skin reactions, fever, joint pain, or changes in the blood picture.
Be to, daugumai pacientų poreikis gerti didelį vaisto kiekį yra rimta psichologinė problema. Taigi, bendra tokio vaisto dozė yra paprastai suskaidoma į keletą mažesnių dozių, kurios sugirdomos pacientui per keletą kartų per dieną. Tačiau tai reikalauja, kad pacientas laikytųsi tikslios vaisto priėmimo schemos, dažnai lydimos paciento nepasitenkinimo.In addition, for most patients, the need to drink large amounts of the drug is a serious psychological problem. Thus, the total dose of such a drug is usually broken down into a number of smaller doses, which are given to the patient several times a day. However, this requires the patient to follow an accurate medication admission schedule, often accompanied by patient dissatisfaction.
Todėl šio išradimo tikslas yra pateikti vaistą azoto oksido (NO) sintezės reguliavimui žmonių arba gyvūnų endotelyje, kuris leistų išvengti žinomų šioje srityje vaistų trūkumų. Pageidautina, kad vaistas taip pat galėtų būti naudojamas EDHF (endotelio kilmės hiperpoliarizuojančio faktoriaus) svarbiausio faktoriaus nuo endotelio priklausančios kraujagyslių relaksacijos reguliavimui, kas aprašyta, pvz., “Human coronary arteriolar dilation to arachidonic acid depends on cytochrome P-450 monooxygenase and Ca2+activated K+ chanels H. Miura, DD. Guterman, Čir. Res., 83, 501-507,1998; “Endothelium-derived hyperpolarizing factor. Identification and mechanisms of action in human subcutaneous resistance arteries, Coats et ak, Circulation, 103, 1702-1708, 2001; “Characterization of endothelium-derived hyperpolarizing factor in the human forearm microcirculation”, Halcox et ai., Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 280, H2470-H2477, 2001; “Endotheliumdependent hyperpolarization as a remote anti-atherogenic mechanism”, S. Salemidis, Thomas M. Cocks, TRENDS in Pharmacological Science Vol.23, No.5, 213. 2002). Minėti literatūros šaltiniai yra pridedami kaip nuorodos ir yra šio aprašymo dalis.It is therefore an object of the present invention to provide a medicament for the regulation of nitric oxide (NO) synthesis in the human or animal endothelium which avoids the disadvantages of known medicaments in the art. Preferably, the drug could also be used to regulate endothelial-dependent vascular relaxation, a key factor in EDHF (endothelial-derived hyperpolarizing factor), such as described in "Human coronary artery dilation to arachidonic acid and Ca 2+ activated K + chanels H. Miura, DD. Guterman, Chir. Res., 83, 501-507, 1998; Endothelium-derived hyperpolarizing factor. Identification and Mechanisms of Action in Human Subcutaneous Resistance Arteries, Coats et al., Circulation 103, 1702-1708, 2001; "Characterization of endothelium-derived hyperpolarizing factor in human forearm microcirculation", Halcox et al., Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 280, H2470-H2477, 2001; Endothelium-dependent hyperpolarization as a remote anti-atherogenic mechanism, by S. Salemidis, Thomas M. Cocks, TRENDS in Pharmacological Science Vol.23, No.5, 213, 2002). The above references are incorporated by reference and are part of this description.
Dabar netikėtai buvo rasta, kad mažesnė nei 500 mg vieno arba daugiau 2,5-dihidroksibenzensulfoninių junginių, kurių žemiau duota bendroji formulė I, dienos dozė yra pakankama azoto oksido (NO) sintezei reguliuoti žmonių bei gyvūnų endotelyje.It has now been unexpectedly found that a daily dose of less than 500 mg of one or more 2,5-dihydroxybenzenesulfonic compounds of the general Formula I below is sufficient to regulate nitric oxide (NO) synthesis in human and animal endothelium.
Be to, buvo rasta, kad žemiau duotos I bendrosios formulės 2,5dihidroksibenzensulfoniniai junginiai taip pat tinka EDHF (endotelinės kilmės hiperpoliarizuojančiam faktoriui) reguliuoti, kai ji yra skiriama žmogui arba gyvūnui mažesne nei 500 mg dienos dozeIn addition, the 2,5-dihydroxybenzenesulfonic compounds of general formula I below have also been found to be useful in the regulation of EDHF (endothelial-derived hyperpolarizing factor) when administered to a human or animal at doses less than 500 mg / day.
Taigi, vienas šio išradimo aspektas yra bent vieno iš 2,5dihidroksibenzensulfoninių junginių, kurių bendroji formulė I, 'S0’3 Thus, one aspect of the present invention is the use of at least one of the 2,5-dihydroxybenzenesulfonic compounds of general formula I, 'S0' 3
OHOH
OHOH
I kuriojeIn which
R reiškia H arba SO3',R represents H or SO 3 ',
B reiškia bent vieną katijoną, n reiškia 1 arba 2, m reiškia 1 arba 2, kuris gali būti farmaciniu požiūriu priimtino solvato formos, panaudojimas gamyboje vaisto, skirto azoto oksido (NO) sintezės reguliavimui ir (arba) EDHF (endotelio kilmės hiperpoliarizuojančio faktoriaus) reguliavimui žmonių arba gyvūnų endotelyje, kur šis vaistas yra skiriamas vartoti, įvedant kasdien <500 mg 2,5-dihidroksibenzensulfoninių junginių, kurių bendroji formulė I, dozę.B represents at least one cation, n represents 1 or 2, m represents 1 or 2, which may be in the form of a pharmaceutically acceptable solvate, for the preparation of a medicament for regulating nitric oxide (NO) synthesis and / or EDHF (endothelial-derived hyperpolarizing factor). for administration to a human or animal endothelium, wherein the medicament is for administration, by administering a daily dose of <500 mg of 2,5-dihydroxybenzenesulfonic compounds of general formula I.
Šio išradimo vaistas yra tinkamas vartoti tiek žmonėms, tiek ir gyvūnams, bet pirmenybė vaisto, kurio gamyboje yra naudojamas bent vienas I bendrosios formulės 2,5-dihidroksibenzensulfoninis junginys, vartojimui yra teikiama žmonėms.The medicament of the present invention is suitable for both human and animal use, but the use of a medicament comprising at least one of the 2,5-dihydroxybenzenesulfonic compounds of the general formula I is preferred for human use.
Katijonas B I bendrosios formulės 2,5-dihidroksibenzensulfoniniuose junginiuose gali būti bet koks fiziologiniu požiūriu priimtinas kationas, žinomas šios srities specialistams, pvz. iš P. Heinrich Stahl, Camille G. VVermuth (Editors), “Handbook of Pharmaceutical Salts - Properties, Selections and Ūse, Verlag Helvetica Chimica Actą, Zūrich, Svvitzerland, Wiley-VCH, VVeinheim, Germany, 2002, kuris pridedamas kaip nuoroda ir yra šio aprašymo dalis. Specialistai supras, kad katijonas B turi būti pasirinktas tokiu būdu, kad bendras I bendrosios formulės 2,5-dihidroksibenzensulfonių junginių krūvis turi būti neutralus.Cation B in the 2,5-dihydroxybenzenesulfonic compounds of the general formula I may be any physiologically acceptable cation known to those skilled in the art, e.g. from P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Editors), Handbook of Pharmaceutical Salts - Properties, Selections and Use, Verlag Helvetica Chimica Act, Zurich, Svvitzerland, Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002, which is incorporated by reference and is part of this description. It will be appreciated by those skilled in the art that the cation B must be selected such that the total charge of the 2,5-dihydroxybenzenesulfone compounds of general formula I must be neutral.
Šis išradimas apima mažiausiai dviejų aukščiau minėtų I bendrosios formulės 2,5-dihidroksibenzensulfoninių junginių mišinio panaudojimą, o taip pat šių junginių mišriųjų druskų, t.y. junginių su skirtingais katijonais B ir (arba) skirtingomis 2,5-dihidroksibenzensulfoninėmis liekanomis.The present invention encompasses the use of a mixture of at least two of the aforementioned 2,5-dihydroxybenzenesulfonic compounds of the general formula I, as well as the mixed salts of these compounds, e.g. of compounds with different cation B and / or different 2,5-dihydroxybenzenesulfonic residues.
Geriau, kai I bendrosios formulės 2,5-dihidroksibenzensulfoninių junginių katijonas(ai) yra parinkti iš grupės, susidedančios iš Ca2+, Mg2+, Na+, K+ ir [NH4-xRx]+, kur x yra 0,1,2, 3 arba 4, o R reiškia šakotąjį arba nešakotąjį Cmalkilo radikalą. Jeigu x yra didesnis už 1, t.y. jeigu [NH4-xRx]+ katijone yra du arba daugiau alkilo radikalų, jie gali būti vienodi arba skirtingi, bet tinkamesni yra vienodi alkilo radikalai.Preferably, the cation (s) of 2,5-dihydroxybenzenesulfonic compounds of general formula I is selected from the group consisting of Ca 2+ , Mg 2+ , Na + , K + and [NH 4 -xRx] + , wherein x is 0.1. , 2, 3 or 4 and R represents a branched or unbranched C 1-4 alkyl radical. If x is greater than 1, that is, if the [NH4-xRx] + cation has two or more alkyl radicals, they may be the same or different, but the same alkyl radicals are more suitable.
Pageidautina, kad vaiste būtų vienas arba daugiau junginių, pasirinktų iš grupės, susidedančios iš kalcio 2,5-dihidroksibenzensulfonato (kalcio dobesilato), dietilamino 2,5-dihidroksibenzensulfonato (etamsilato) ir bis(dietilamino)-2,5-dihidroksibenzen-1,4-disulfonato (persilato). Pagal šį išradimą vaisto gamyboje ypatingai tinka naudoti kalcio 2,5dihidroksibenzensulfonatą (kalcio dobesilatą).Preferably, the drug comprises one or more compounds selected from the group consisting of calcium 2,5-dihydroxybenzenesulfonate (calcium dobesylate), diethylamine 2,5-dihydroxybenzenesulfonate (etamsylate) and bis (diethylamino) -2,5-dihydroxybenzene-1, 4-disulfonate (persilate). Calcium 2,5-dihydroxybenzenesulfonate (calcium dobesilate) is particularly suitable for use in the manufacture of the medicament according to the present invention.
Išradime naudojami I bendrosios formulės 2,5dihidroksibenzensulfonatiniai junginiai taip pat gali būti solvatų, ypatingai hidratų formos. I bendrosios formulės 2,5-dihidroksibenzensulfonatinius junginius bei jų solvatus galima pagaminti naudojant šios srities specialistams žinomus reagentus ir metodus.The 2,5-dihydroxybenzenesulfonate compounds of the general formula I used in the invention may also be in the form of solvates, in particular hydrates. The 2,5-dihydroxybenzenesulfonate compounds of general formula I and their solvates can be prepared using reagents and methods known to those skilled in the art.
Kalcio 2,5-dihidroksibenzensulfonato (kalcio dobesilato) ir dietilamino 2,5-dihidroksibenzensulfonato (etamsilato) gamyba yra žinoma, pavyzdžiui, iš “The Merck Indetf’-IS“1 edition, Merck & Co., R. Rahway, N.J., USA. 2001. Minėtas literatūros aprašymas yra čia pridėtas kaip literatūros šaltinis ir yra išradimo aprašymo dalis. Bis(dietilamino)-2,5-dihidroksibenzen-1,4disulfonato (persilato) gamyba yra žinoma, pavyzdžiui, iš Prancūzijos patento FR 73/17709 (Publication No.2,201,888). Atitinkamas aprašymas čia pridėtas kaip literatūros šaltinis ir yra išradimo aprašymo dalis.The production of calcium 2,5-dihydroxybenzenesulfonate (calcium dobesylate) and diethylamine 2,5-dihydroxybenzenesulfonate (etamsylate) is known, for example, from The Merck Indetf'-IS 1 Edition, by Merck & Co., R. Rahway, NJ, USA . 2001. The foregoing literature is incorporated herein by reference and is part of the disclosure. The production of bis (diethylamino) -2,5-dihydroxybenzene-1,4-disulfonate (persilate) is known, for example, from French patent FR 73/17709 (Publication No.2,201,888). The relevant description is incorporated herein by reference and is part of the disclosure.
Buvo rasta, kad I bendrosios formulės 2,5-dihidroksibenzensulfoniniai junginiai reguliuoja azoto oksido (NO) sintezę, o taip pat EDHF (endotelinės kilmės hiperpoliarizuojančio faktoriaus) funkciją žmonių ir gyvūnų endotelyje, naudojant bendrą <500 mg dienos dozę.2,5-Dihydroxybenzenesulfonic compounds of general formula I have been found to regulate nitric oxide (NO) synthesis as well as EDHF (endothelial-derived hyperpolarizing factor) function in the human and animal endothelium at a total daily dose of <500 mg.
šie I bendrosios formulės 2,5-dihidroksibenzensulfoniniai junginiai taip pat gali būti skiriami pacientams mažesnėmis dienos dozėmis, pvz., nuo 100 iki <500 mg, geriau nuo 150 iki 450 mg, geriausia nuo 200 iki 400 mg.these 2,5-dihydroxybenzenesulfonic compounds of the general formula I may also be administered to patients in lower daily doses, e.g., from 100 to <500 mg, preferably from 150 to 450 mg, preferably from 200 to 400 mg.
Vartojant šiuos I bendrosios formulės 2,5-dihidroksibenzensulfoninius junginius bendra <500 mg dienos doze nepageidaujamų šalutinių poveikių dažnis ir laipsnis taip pat gali būti sumažintas. Vaisto priėmimo dažnis gali būti sumažintas iki dviejų kartų per dieną, geriau vieną kartą per dieną, tuo pačiu sumažinant paciento nepasitenkinimą.The use of these 2,5-dihydroxybenzenesulfonic compounds of the general Formula I at a total daily dose of <500 mg may also reduce the incidence and severity of side effects. The frequency of admission may be reduced to twice a day, preferably once a day, while reducing patient dissatisfaction.
Kadangi I bendrosios formulės 2,5-dihidroksibenzensulfoniniai junginiai reguliuoja azoto oksido (NO) sintezę, o taip pat EDHF funkciją žmonių ir gyvūnų endotelyje, jie tinka gaminti vaistui, skirtam sutrikimų, susijusių su azoto oksido (NO) gaminimosi pablogėjimu ir (arba) EDHF funkcijos susilpnėjimu, profilaktikai ir (arba) gydymui (“Calcium Dobesilate: Pharmacology and Future Approaches”, T. Tejerina, E. Ruiz, Gen. Pharmac. Vol.31, No.3, 357-360, 1988).Because 2,5-dihydroxybenzenesulfonic compounds of the general formula I regulate nitric oxide (NO) synthesis as well as EDHF function in human and animal endothelium, they are suitable for the manufacture of a medicament for the treatment of disorders associated with nitric oxide (NO) production and / or EDHF. dysfunction, prophylaxis and / or treatment (Calcium Dobesilate: Pharmacology and Future Approaches, T. Tejerina, E. Ruiz, Gen. Pharmac. Vol.31, No.3, 357-360, 1988).
Geriausiai aukščiau minėti I bendrosios formulės 2,5dihidroksibenzensulfoniniai junginiai gali būti naudojami gamyboje vaisto, skirto mikrocirkuliacinių sutrikimų, labiausiai diabetinės retinopatijos, lytinės funkcijos sutrikimo, ypatingai erekcijos sutrikimo “Pharmacological Aspects of Erectile Dysfunction”, John A. Thomas, Jpn. J. Pharmacol. 89, 101-112, 2002), inkstų sutrikimų, vainikinių mikrocirkuliacinių sutrikimų ir (arba) periferinių arterijų mikrocirkuliacijos sutrikimų profilaktikai ir (arba) gydymui.The aforementioned 2,5-dihydroxybenzenesulfonic compounds of general formula I may be used in the manufacture of a medicament for microcirculatory disorders, most notably diabetic retinopathy, sexual dysfunction, in particular erectile dysfunction Pharmacological Aspects, John A. Thomas, Jpn. J. Pharmacol. 89, 101-112, 2002), for the prevention and / or treatment of renal disorders, coronary microcirculatory disorders and / or peripheral arterial microcirculatory disorders.
Priklausomai nuo konkretaus įgyvendinimo varianto, šio išradimo vaistas, kaip papildomas sudedamąsias dalis, taip pat gali turėti įprastų šios srities specialistams žinomų papildomų medžiagų.Depending on the particular embodiment, the medicament of the present invention, as an additional ingredient, may also contain conventional additional substances known to those skilled in the art.
Vaistai pagal šį išradimą gali būti gaminami panaudojant standartines šios srities specialistams žinomas metodikas, pvz. iš “Pharmaceutics: the Science of Dosage Forms”, Second Edition, Aulton, M.E. (Ed.) Churchil Livingstone, Edinburgh (2002) turinyje esančių lentelių; “Encyclopedia of Pharmaceutical Technology”, Second Edition, Swarbrick, J. and Boylan J.C. (Eds.), Marcei Dekker, Ine. New York (2002);”Modern Pharmaceutics”, Fourth Edition, Banker G.S. and Rhodes C.T. (Eds.) Marcei Dekker, Ine. New York 2002 ir “The Theory and Practice of Industrial Pharmacy”, Lachman L.,The medicaments of the present invention may be prepared using standard techniques known to those skilled in the art, e.g. from Pharmaceutics: The Science of Dosage Forms, Second Edition, Aulton, M.E. (Ed.) Churchil Livingstone, Edinburgh (2002) Tables in Content; Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Second Edition, Swarbrick, J. and Boylan J.C. (Eds.), Marcei Dekker, Ine. New York (2002), Modern Pharmaceutics, Fourth Edition, Banker G.S. and Rhodes C.T. (Eds.) Marcei Dekker, Ine. New York 2002 and Lachman L., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy,
Lieberman H. and Kanig J. (Eds.), Lea & Febiger, Philadelphia (1986).Lieberman H. and Kanig J. (Eds.), Lea & Febiger, Philadelphia (1986).
Atitinkami aprašymai čia pridėti kaip literatūros šaltiniai ir yra išradimo aprašymo dalis.Relevant descriptions are incorporated herein by reference and are part of the disclosure.
Geriausiame šio išradimo įgyvendinimo variante vaistas yra tinkamas peroraliniam vartojimui.In a preferred embodiment of the present invention, the medicament is suitable for oral administration.
Jeigu vaistas yra tinkamas peroraliniam vartojimui, geriausia, kai jis yra tabletės, kapsulės arba suspensijos formos.If the drug is suitable for oral administration, it is preferably in the form of a tablet, capsule or suspension.
Šio išradimo vaistas taip pat gali būti multidalelių formos, ypatingai plokštelių arba granulių, esant reikalui supresuotų į tabletę, supiltų į kapsulę arba suspenduotų tinkamame skystyje. Tinkami skysčiai yra žinomi šios srities specialistams.The medicament of the present invention may also be in multiparticulate form, in particular in the form of tablets or granules, if necessary compressed into a tablet, encapsulated or suspended in a suitable liquid. Suitable fluids are known to those skilled in the art.
Tinkamiausiame šio išradimo įgyvendinimo variante vaistas turi bent vieno I bendrosios formulės 2,5-dihidroksibenzensulfoninio junginio, kuris gali būti solvato formos ir bent dalinai yra prolonguoto išsiskyrimo formoje.In a preferred embodiment of the present invention, the medicament comprises at least one 2,5-dihydroxybenzenesulfonic compound of general formula I, which may be in the form of a solvate and at least in part is in the form of a sustained release formulation.
įdėjus vieną arba daugiau I bendrosios formulės 2,5dihidroksibenzensulfoninių junginių, kurie gali būti solvato formos, bent dalinai arba pilnai į prolonguoto išsiskyrimo formą, galima pratęsti jo poveikio trukmę, leidžiant pasireikšti tokios prolonguotos formos naudingiems efektams, pvz., palaikant optimalią terapinę koncentraciją plazmoje arba audinyje.The addition of one or more 2,5-dihydroxybenzenesulfonic compounds of the general formula I, which may be in the form of a solvate, at least partially or wholly in the sustained release form, may extend the duration of action by allowing beneficial effects of in the cloth.
Tinkamos prolonguoto išsiskyrimo formos bei medžiagos ir jų pagaminimo būdai yra žinomi šios srities specialistams, pvz. iš “ModifiedRelease Drug Delivery Technology”, Rathbone, M.J.. Hadgraft, J. and Roberts, M.S. (Eds.), Marcei Dekker, Ine., New York (2002) turinyje esančių lentelių: “Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology, Wise, D.L. (Ed.), Marcei Dekker, Ine. New York (2002);”Controlled Drug Delivery”, Vol.1, Basic Concepts, Bruck, S.D. (Ed.) CRC Press Ine., Boca Raton (1983) ir iš Taakada, K. and Yoshikawa, H., Orai Drug Delivery”, Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, Mathiovvitz, E. (Ed.), John Wiley & Sons, Ine., New York (1999), Vol.2, 728-742; Fix, J., “Orai drug delivery, small intestine and colon”, Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, Mathiovvitz, E. (Ed.), John Wiley & Sons, Ine., New York (1999), Vol.2, 698-728. Atitinkami aprašymai čia pridėti kaip literatūros šaltiniai ir yra išradimo aprašymo dalis.Suitable forms and materials for sustained release and methods for their preparation are known to those skilled in the art, e.g. from ModifiedRelease Drug Delivery Technology, Rathbone, M.J .. Hadgraft, J. and Roberts, M.S. (Eds.), Marcei Dekker, Ine., New York (2002) Table of Contents: Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology, Wise, D.L. (Ed.), Marcei Dekker, Ine. New York (2002); Controlled Drug Delivery, Vol.1, Basic Concepts, Bruck, S.D. (Ed.) CRC Press Ine., Boca Raton (1983) and from Taakada, K. and Yoshikawa, H., Weather Drug Delivery, ”Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, Mathiovvitz, E. (Ed.), John Wiley & Sons. , Ine., New York (1999), Vol.2, 728-742; Fix, J., "Weather Drug Delivery, Small Intestine and Colon," in Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, Mathiovvitz, E. (Ed.), John Wiley & Sons, Ine., New York (1999), Vol.2, 698. -728. Relevant descriptions are incorporated herein by reference and are part of the disclosure.
Jeigu šio išradimo vaiste yra bent vienas I bendrosios formulės 2,5dihidroksibenzensulfoninis junginys, bent dalinai esantis prolonguoto išsiskyrimo formoje, geriausia šį prolonguotą išsiskyrimą pasiekti naudojant bent vieną dangą arba paruošiant matricą, turinčią bent vieną uždelsto išskyrimo medžiagą.If the medicament of the present invention contains at least one of the 2,5-dihydroxybenzenesulfonic compounds of general formula I, at least partially in sustained release form, it is preferable to achieve this sustained release using at least one coating or by preparing a matrix containing at least one delayed release agent.
Geriau, kai uždelsto išskyrimo medžiaga yra galimai modifikuotas, gamtinis, pusiau sintetinis arba sintetinis polimeras arba gamtinis, pusiau sintetinis arba sintetinis vaškas, arba riebalų alkoholis, arba riebalų rūgštis, arba mažiausiai dviejų aukščiau minėtų komponentų mišinys.Preferably, the delayed-release material is a potentially modified, natural, semi-synthetic or synthetic polymer, or a natural, semi-synthetic or synthetic wax, or a fatty alcohol, or a fatty acid, or a mixture of at least two of the above components.
Geriausi vandenyje netirpūs polimerai, naudojami prolonguoto išskyrimo medžiagai gauti, yra polimerai akrilo dervos pagrindu, kurią geriausia parinkti iš poli(met)akrilatų grupės; ypatingai geri yra poli(Ci-4)alkil(met)akrilatai, poli(Ci-4)dialkilamino(CM)alkil(met)akrilatai ir (arba) kopolimerai arba jų mišiniai, o ypatingai pageidautini etilakrilato ir metilakrilato kopolimerai, kuriuose monomerų santykis 2:1 (Eudragit NE30D®), etilakrilato, metilmetakrilato ir trimetilamonio etilmetakrilato chlorido kopolimerai, kurių monomerų santykis yra 1:2:0,1 (Eudragit RS®), etilakrilato, metilmetakrilato ir trimetilamonio etilmetakrilato chlorido kopolimerai, kurių monomerų santykis 1:2:0,2 (Eudragit RL®) arba mišinys bent dviejų iš aukščiau minėtų kopolimerų. Šios padengimo medžiagos yra gaunamos iš prekybininkų kaip 30 masės % vandeninio latekso dispersijos, t.y. kaip Eudragit RS30D®, Eudragit NE30D® arba Eudragit RL30D® ir taip pat gali būti naudojamos kaip medžiagos padengimo tikslams.The best water-insoluble polymers used to prepare the sustained release material are acrylic resin based polymers, preferably selected from the group consisting of poly (meth) acrylates; particularly preferred are poly (C 1-4) alkyl (meth) acrylates, poly (C 1-4) dialkylamino (C 1-4) alkyl (meth) acrylates and / or copolymers or mixtures thereof, and particularly preferred monomer ratio copolymers of ethyl acrylate and methyl acrylate 2: 1 (Eudragit NE30D®), ethyl acrylate, methyl methacrylate and trimethylammonium ethyl methacrylate chloride copolymers 1: 2: 0.1 (Eudragit RS®), ethyl acrylate, methyl methacrylate and trimethylammonium ethyl methacrylate 1: 2 copolymers, : 0.2 (Eudragit RL®) or a mixture of at least two of the above copolymers. These coating materials are commercially available as 30% by weight dispersion of aqueous latex, i.e. such as Eudragit RS30D®, Eudragit NE30D® or Eudragit RL30D® and may also be used as coating agents.
Kitame įgyvendinimo variante prolonguoto išskyrimo medžiaga yra paremta vandenyje netirpiais celiuliozės dariniais, geriausia alkilceliuliozėmis, ypatingai gerai tinka etilceliuliozė, arba celiuliozės esteriai, pvz. celiuliozės acetatas. Vandeninės etilceliuliozės dispersijos yra prekyboje, pavyzdžiui, jos turi Aųuacoat® arba Surelease® prekių ženklus.In another embodiment, the sustained release material is based on water-insoluble cellulose derivatives, preferably alkylcelluloses, ethylcellulose being particularly suitable, or cellulose esters, e.g. cellulose acetate. Aqueous dispersions of ethyl cellulose are commercially available, for example, under the trademarks Auuacoat® or Surelease®.
Kaip gamtiniai, pusiau sintetiniai arba sintetiniai vaškai, riebalai arba riebalų alkoholiai, prolonguoto išskyrimo medžiagos gali būti paremtos karnaubo vašku, bičių vašku, glicerolio monostearatu, glicerolio monobehenatu, glicerolio ditripalmitostearatu, mikrokristaliniu vašku, cetilo alkoholiu, cetilstearilalkoholiu arba mažiausiai dviejų šių komponentų mišiniu.As natural, semi-synthetic or synthetic waxes, fatty or fatty alcohols, sustained release materials may be based on carnauba wax, beeswax, glycerol monostearate, glycerol monobehenate, glycerol ditripalmitostearate, microcrystalline wax, cetyl alcohol, cetyl alcohol or cetyl alcohol.
Į aukščiau minėtų prolonguoto išskyrimo polimerų mišinius taip pat gali įeiti įprasti, fiziologiniu požiūriu priimtini plastifikatoriai šios srities specialistams žinomais kiekiais.Mixtures of the above sustained release polymers may also include conventional physiologically acceptable plasticizers in amounts known to those skilled in the art.
Tinkamų plastifikatorių pavyzdžiais yra C6-C4o alifatinių arba aromatinių dikarboksirūgščių ir alifatinių alkoholių lipofiliniai diesteriai, pvz., dibutilftalatas, dietilftalatas, dibutilsebacatas arba dietilsebacatas, hidrofiliniai arba lipofiliniai citrinų rūgšties esteriai, pvz., trietilcitratas, tributilcitratas, acetiltributilcitratas arba acetiltrietilcitratas, polietiienglikoliai, propilenglikoliai, glicerolio esteriai, pvz., triacetinas, Myvacet® (acetilinti mono- ir digliceridai, nuo C23H44O5 iki C25H47O7), vidutinio grandinės ilgio trigliceridai (Migliol®), oleino rūgštis arba bent jau dviejų minėtų plastifikatorių mišiniai. Geriau, kai vandeninėse Eudragit RS® ir, esant reikalui, Eudragit RL® dispersijose yra trietilcitrato. Prolonguoto išskyrimo medžiaga gali turėti vieną arba daugiau plastifikatorių, kurių kiekiai yra, pavyzdžiui, 5-50 %, skaičiuojant nuo naudojamo polimero(ų) kiekio.Examples of suitable plasticizers include lipophilic diesters of C 6 -C 4 aliphatic or aromatic dicarboxylic acids and aliphatic alcohols, e.g. glycerol esters, eg., triacetin, Myvacet® (acetylated mono- and diglycerides, C23H44O5 to C of 25 7 H 4 O 7), medium chain length triglycerides (Migliol®), oleic acid, or at least two of said plasticizers. Preferably, the aqueous dispersions of Eudragit RS® and optionally Eudragit RL® contain triethyl citrate. The prolongated release material may contain one or more plasticizers in amounts of, for example, 5 to 50%, based on the amount of polymer (s) used.
Prolonguoto išskyrimo medžiaga taip pat gali turėti šios srities specialistams žinomų kitų įprastų pagalbinių medžiagų, pvz. tepalų, spalvotų pigmentų arba paviršinio aktyvumo medžiagų.The prolongated release material may also contain other conventional excipients known to those skilled in the art, e.g. lubricants, colored pigments, or surfactants.
Šio išradimo vaistas taip pat gali turėti bent vieną enterinę dangą, kuri ištirpsta priklausomai nuo pH. Dėl šios dangos vaistas gali pereiti per skrandį neištirpęs ir I bendrosios formulės junginiai išsiskiria tik virškinimo trakte. Pageidautina, kad enterinė danga ištirptų esant pH tarp 5 ir 7,5.The medicament of the present invention may also have at least one enteric coating that dissolves in a pH-dependent manner. Due to this coating, the drug can pass through the stomach undissolved and the compounds of the general formula I are excreted only in the gastrointestinal tract. Preferably, the enteric coating dissolves at a pH between 5 and 7.5.
Enterinė danga gali būti bet kokios specialistams žinomos medžiagos pagrindu, pvz., metakrilo rūgšties/metilmetakrilato kopolimerai, kurių monomerų molių santykis yra 1:1 (Eudragit L®), metakrilo rūgšties/metilmetakrilato kopolimerai, kurių monomerų molių santykis yra 1:2 (Eudragit S®), metakrilo rūgšties/etilakrilato kopolimerai, kurių monomerų molių santykis yra 1:1 (Eudragit L30D-55®), metakrilo rūgšties/metilakrilato/metilmetakrilato kopolimerai, kurių monomerų molių santykis yra 7:3:1 (Eudragit FS®), šelakas, hidroksipropilmetilceliuliozės acetato sukcinatai, celiuliozės acetato ftalatai arba bent jau dviejų iš šių komponentų mišiniai, kurie, esant reikalui, gali būti naudojami derinyje su aukščiau minėtais vandenyje netirpiais poli(met)akrilatais, geriausia derinyje su Eudragit NE30D® ir (arba) Eudragit RL®, ir (arba) Eudragit RS®.The enteric coating may be based on any material known to those skilled in the art, e.g., methacrylic acid / methyl methacrylate copolymers having a 1: 1 molar monomer ratio (Eudragit L®), methacrylic acid / methyl methacrylate copolymers having a 1: 2 molar monomer ratio (Eudragit S®), methacrylic acid / ethyl acrylate copolymers 1: 1 (Eudragit L30D-55®), methacrylic acid / methyl acrylate / methyl methacrylate copolymers 7: 3: 1 (Eudragit FS®), shellac, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinates, cellulose acetate phthalates, or mixtures of at least two of these components, optionally in combination with the above water-insoluble poly (meth) acrylates, preferably in combination with Eudragit NE30D® and / or Eudragit RL ®, and / or Eudragit RS®.
Šio išradimo vaisto dangos gali būti uždedamos panaudojant įprastus specialistams žinomus būdus, pvz., iš Johnson, J.L., “Pharmaceutical tablet coating, Coatings Technology Handbook (Second Edition), Šatas, D. and Tracton, A.A. (Eds), Marcei Dekker, Ine. New York, (2001), 863-866; Carstensen, T., “Coating Tablets in Advanced Pharmaceutical Solids, Svvarbrick, J. (Ed.), Marcei Dekker, Ine. New York, (2001), 455-468; Leopold, C.S., “Coated dosage forms for colon-specific drug delivery”, Pharmaceutical Science «fe Technology Today, 2(5), 197-204 (1999), Rhodes, C.T. and Porter,The drug coatings of the present invention can be applied using conventional techniques known to those skilled in the art, e.g., Johnson, J.L., "Pharmaceutical tablet coating, Coatings Technology Handbook (Second Edition), Schath, D. and Tracton, A.A. (Eds), Marcei Dekker, Ine. New York, (2001), 863-866; Carstensen, T., Coating Tablets in Advanced Pharmaceutical Solids, Svvarbrick, J. (Ed.), Marcei Dekker, Ine. New York, (2001), 455-468; Leopold, C.S., "Coated Dosage Forms for Colon-Specific Drug Delivery," Pharmaceutical Science Today, 2 (5), 197-204 (1999), Rhodes, C.T. and Porter,
S.C., Coatings, in Encyclopedia of Controlled Drug Delivery. Mathiowitz, E. (Ed.), John Wiley & Sons, Ine., New York (1999), Vol.1, 299-311. Atitinkami aprašymai yra pridedami kaip literatūros šaltiniai ir yra šio aprašymo dalis.S.C., Coatings, in Encyclopedia of Controlled Drug Delivery. Mathiowitz, E. (Ed.), John Wiley & Sons, Ine., New York (1999), Vol.1, 299-311. Relevant descriptions are included as references and are part of this description.
Kitame įgyvendinimo variante šio išradimo vaistas turi vieną arba daugiau I bendrosios formulės 2,5-dihidroksibenzensulfoninių junginių ne tik prolonguoto išsiskyrimo formoje, bet taip pat ir neuždelstoje formoje. Derinant su betarpiško išsiskyrimo forma, gali būti pasiekta didelė pradinė dozė, kad būtų pasiektas greitas naudingas poveikis. Tada lėtas išsiskyrimas iš uždelsto išsiskyrimo formos apsaugos nuo naudingo poveikio mažėjimo.In another embodiment, the medicament of the present invention contains one or more 2,5-dihydroxybenzenesulfonic compounds of general formula I, not only in sustained release form, but also in immediate release form. In combination with the immediate release form, a high initial dose may be achieved to achieve a rapid beneficial effect. Slow release from the delayed release form will then protect against a reduction in beneficial effects.
Tai gali būti pasiekiama, pavyzdžiui, panaudojant vaistą, turintį bent vieną betarpiško išskyrimo dangą, kurioje yra bent vienas iš I bendrosios formulės 2,5-dihidroksibenzensulfoninių junginių, kad būtų galima gauti greitą naudingo poveikio pasireiškimą kai tik jis įvedamas pacientui.This may be achieved, for example, by the use of a medicament comprising at least one immediate release coating containing at least one of the 2,5-dihydroxybenzenesulfonic compounds of general formula I to provide a rapid onset of beneficial effect upon administration to the patient.
Farmakologiniai metodai:Pharmacological methods:
NO sintezės reguliavimas 2,5-dihidroksibenzensulfoniniais junginiais gali būti įvertintas specialistams žinomais būdais, pvz., iš “Effects of calcium dobesilate on the synthesis of endothelium-dependent relaxing factors in rabbit isolated aorta”, T. Tejerina et ai., British Journal of Pharmacology (1997), 121, 711-716, “/n vitro Effects of Calcium Dobesilate on the Responsiveness of Spontaneously Diabetic Rat Aorta”, T. Tejerina et ai., Jpn.The regulation of NO synthesis by 2,5-dihydroxybenzenesulfonic compounds can be evaluated by methods known to those skilled in the art, e.g., T. Tejerina et al., British Journal of Effects of calcium dobesilate on the synthesis of endothelium-dependent relaxing factors. Pharmacology (1997) 121, 711-716, "In vitro Effects of Calcium Dobesilate on the Responsiveness of Spontaneously Diabetic Rat Aorta", T. Tejerina et al., Jpn.
J. Pharmacol., 78, 391-394 (1998) ir “Dobesilate enhances endothelial nitric oxide synthase-activity in maero- and microvascular endothelial cells”, Christoph Suschek et ai., British Journal of Pharmacology (1997), 122, 150210J. Pharmacol., 78, 391-394 (1998) and "Dobesilate enhances endothelial nitric oxide synthase activity in maero- and microvascular endothelial cells", Christoph Suschek et al., British Journal of Pharmacology (1997) 122, 150210.
1508. Atitinkami aprašymai čia pridėti kaip literatūros šaltiniai ir yra išradimo aprašymo dalis.1508. Relevant descriptions are incorporated herein by reference and are part of the disclosure.
Toliau duodamuose metoduose EDHF (endotelinės kilmės hiperpoliarizuojančio faktoriaus) įnašui į žmogaus varpos lygiojo raumens sugebėjimo susitraukti reguliavimui nustatyti, I bendrosios formulės 2,5dihidroksibenzensulfoninių junginių poveikiui į nuo endotelio priklausomai varpos lygiojo raumens relaksacijai nustatyti, o taip pat šių junginių poveikiui į erekcijos atsakus nustatyti, yra aprašomas in vivo modelis bandyme su žiurkėmis.The following methods determine the contribution of EDHF (endothelial-derived hyperpolarizing factor) to the regulation of smooth muscle contraction in the human penis, the effect of 2,5-dihydroxybenzenesulfonic compounds of general formula I on endothelium-dependent penile smooth muscle relaxation, and their effect on erectile responses. is an in vivo model in a rat test.
Rezistentiškų varpos arterijų vaskuliarinis reaktyvumasVascular reactivity of resistant penile arteries
Kruopščiai pašalinus įsiskverbusius trabekulės audinius, buvo atskirtos varpos mažosios arterijos, spiralinės arterijos (kraujagyslės spindis 150-400 pm), kurios yra giliųjų varpos arterijų galinės šakos, ir po to arterijų žiedinės atkarpos (2 mm ilgio) buvo įtaisytos ant dviejų 40 pm vielų prie mikrovaskuliarinių dvigubų Halpern-Mulvany miografų (J.P. Trading, Aarhus, Denmark) izometrinio tempimo registravimams. Kraujagyslių segmentai buvo laikomi 30 min., kad pasiektų pusiausvyrą, fiziologiniame druskos tirpale (PSS), kurio sudėtis (kiekvienas komponentas nurodytas mM); 119 NaCl, 4,6 KCI, 1,5 CaCI2, 1,2 MgCI2, 24,9 NaHCO3, 11 gliukozės, 1,2 KH2PO4, 0,027 EDTA 37 °C temperatūros vandenyje, per kurį nepertraukiamai burbuliukais leidžiamas 95 %O2 ir 5 % CO2 mišinys, palaikant pH 7,4. Buvo nustatytas kraujagyslių segmentų pasyvus įtempimas ir vidinis perimetras, kai atpalaiduojama in situ, esant 100 mm Hg (L100) slėgiui per sienelę. Po to buvo nureguliuoti kraujagyslių segmentų vidiniai perimetrai, atitinkamai 90 % L100, reikšmės, kai jėgos išaugimas yra artimas maksimaliam, kaip aprašyta Mulvany MJ, Halpern W., “Contractile properties of small resistance arteries in spontaneously hypertensive and normotensive rats”, Circ. Res., 41, 19-26, 1977. Atitinkamas aprašymas yra pridedamas kaip literatūros šaltinis ir yra išradimo aprašymo dalis. Tada šie preparatai buvo sudėti į 125 mM K* (KPSS, ekvimolinis NaCl pakeitimui kiekis KCI PSS buferyje) ir matuojamas susitraukiamumo atsakas. Arterijos buvo sutraukiamos 1 μΜ norepinefrinu (apytikriai 80 % KPSS sukelto susitraukimo), o relaksaciniai atsakai buvo įvertinti panaudojant junginių kaupiamąjį pridėjimą į kameras. Arteriniai segmentai, laikomi kaip neturintys funkcinio endotelio, neatsipalaiduoja iki 10 μΜ acetilcholino.After careful removal of the penetrated trabecular tissue, penile small arteries, spiral arteries (vascular radius 150-400 pm), which are the terminal branches of deep penile arteries, were separated, and then circular sections of arteries (2 mm long) were mounted on two 40 pm wires. for isometric stretch recording of microvascular double Halpern-Mulvany myographs (JP Trading, Aarhus, Denmark). The vascular segments were kept for 30 min to equilibrate in saline (PSS) composition (each component is given in mM); 119 NaCl, 4.6 KCl, 1.5 CaCl 2 , 1.2 MgCl 2 , 24.9 NaHCO 3 , 11 glucose, 1.2 KH 2 PO 4 , 0.027 EDTA in water at 37 ° C with continuous bubbling A mixture of 95% O 2 and 5% CO 2 at pH 7.4. Passive tension and internal circumference of the vascular segments when released in situ at a wall pressure of 100 mm Hg (L100) was determined. Subsequently, the internal circumferences of the vascular segments were adjusted to 90% L100, respectively, for values of near-maximal force growth as described by Mulvany MJ, Halpern W., "Contractile properties of small resistance arteries in spontaneously hypertensive and normotensive rats", Circ. Res., 41, 19-26, 1977. The corresponding description is incorporated by reference and is part of the description of the invention. These preparations were then added to 125 mM K * (KPSS, equimolar amount of NaCl for replacement in KCI PSS buffer) and the shrinkage response was measured. Arteries were constricted with 1 μΜ of norepinephrine (approximately 80% contraction induced by KPSS), and relaxation responses were evaluated using cumulative addition of compounds to the chambers. Arterial segments, considered as having no functional endothelium, do not relax to 10 μΜ acetylcholine.
Tyrimai organų kamerojeOrgan chamber studies
Siauros akytkūnio audinio juostelės (3x3x7 mm) buvo įmerktos į 8 ml organų kameroje esančio PSS, laikoma 37 °C temperatūroje ir aeruojama 95 % O2 ir 5 % CO2 mišiniu, palaikant pH 7,4. Kiekviena audinio juostelė buvo tempiama palaipsniui didinant tempimą iki optimalaus izometrinio įtempimo, kaip nustatyta pagal maksimalų susitraukiamumo atsaką iki 1 μΜ fenilefrino, kaip aprašyta Saenz de Tejada et ai., “A Nitric Oxide-like factor mediates nonadrenergenic-noncholinergic neurogenic relaxation of penile corpus cavernosum smooth musele”, J. Clin. Invest. 88, 112-118. Atitinkamas aprašymas yra pridedamas kaip literatūros šaltinis ir yra išradimo aprašymo dalis. Audiniai buvo sutraukti panaudojant 0,5-3 pm fenilefrino (80 % KPSS sukelto susitraukimo ir atsipalaidavimo atsakai buvo įvertinti panaudojant kaupiamąjį junginių pridėjimą [kameras.Narrow cellular tissue strips (3x3x7 mm) were immersed in 8 mL of PSS in the organ chamber, stored at 37 ° C, and aerated with a mixture of 95% O 2 and 5% CO 2 at pH 7.4. Each strip of tissue was stretched by gradually increasing the tension to the optimum isometric tension as determined by the maximal contraction response to 1 μΜ phenylephrine as described by Saenz de Tejada et al., "A Nitric Oxide-like Factor Mediates smooth musele, ”J. Clin. Invest. 88, 112-118. The corresponding description is incorporated by reference and is part of the description of the invention. Tissues were contracted using 0.5 to 3 pm phenylephrine (80% CPSS-induced contraction and relaxation responses were evaluated using cumulative addition).
Erekcijos atsakai į akytkūnio nervo stimuliaciją bandyme su anestezuotomis žiurkėmisErectile responses to porous nerve stimulation in anesthetized rats
Spargue-Davvley žiurkių patinėliai buvo anestezuoti ketaminu (60 mg/kg). Chirurginė procedūra susidėjo iš atskyrimo ir dešiniojo akytkūnio nervo izoliavimo, padarius pjūvį per pilvo vidurinę liniją ir išėmus į paviršių > varpos kojytę per skersinį tarpvietės įpjovimą. Intraakytkūninis slėgis (ICP) buvo matuojamas įvedant į dešiniąją kojytę 23 dydžio adatą, sujungtą su vienkartiniu slėgio perdavikliu (Abbott, Sligo, Ireland) ir duomenų surinkimo sistema (ADInstruments, Castle Hill, Australia). į kairiąją miego arteriją ir dešiniąją išorinę jungo veną buvo įstatyti kateteriai atitinkamai pastoviam kraujospūdžio matavimui ir fiziologinio tirpalo arba vaisto infuzijai. Elektrinis stimuliavimas buvo daromas mažyčiu platinos bipoliniu kabliuko pavidalo elektrodu, sujungtu su stimuliatoriumi ir srovės stiprintuvu (Cibertec, Madrid,Male Spargue-Davvley rats were anesthetized with ketamine (60 mg / kg). The surgical procedure consisted of dissection and isolation of the right coronary nerve by making an incision through the midline of the abdomen and removing to the surface> the penis foot through a transverse peritoneal incision. Intracellular pressure (ICP) was measured by inserting into the right foot a 23-gauge needle connected to a disposable pressure transducer (Abbott, Sligo, Ireland) and a data acquisition system (ADInstruments, Castle Hill, Australia). catheters were inserted into the left carotid artery and the right external jugular vein respectively for continuous blood pressure measurement and saline or drug infusion. Electrical stimulation was performed with a tiny platinum bipolar hook electrode coupled to a stimulator and a current amplifier (Cibertec, Madrid,
Spain). Elektrinio stimuliavimo parametrai susidėjo iš 1 ms trukmės ir 1,5 mA srovės stiprumo impulsų 1 min. Dažnio-atsako kreivės buvo gautos naudojantSpain). Electrical stimulation parameters consisted of pulses of 1 ms duration and 1.5 mA current for 1 min. Frequency-response curves were obtained using
1, 3 ir 10 Hz stimuliavimą 3 min. intervalais.1, 3 and 10 Hz stimulation for 3 min. intervals.
Norint įvertinti ūmius I bendrosios formulės 2,5dihidroksibenzensulfoninių junginių poveikius į erekcijos atsakus, buvo atliktas kontrolinis stimuliavimas, esant 1, 3 ir 10 Hz, ir po stabilizacijos laikotarpio buvo suleista į veną atitinkamo junginio (10 mg/kg), ištirpinto 20 % hidroksipropil-p-ciklodekstrine (HPpCD), arba vien tik tirpiklis. Stimuliavimas buvo pakartotas praėjus 60 min. po atitinkamo junginio arba tirpiklio suleidimo.To evaluate the acute effects of the 2,5-dihydroxybenzenesulfonic compounds of the general formula I on erectile responses, a control stimulation was performed at 1, 3, and 10 Hz and, after a stabilization period, the corresponding compound (10 mg / kg) dissolved in 20% hydroxypropyl. p-cyclodextrin (HPpCD), or solvent alone. Stimulation was repeated 60 min later. after administration of the appropriate compound or solvent.
Toliau šis išradimas yra iliustruojamas pavyzdžiais. Šios iliustracijos yra duotos vien tik kaip pavyzdžiai ir neriboja šio išradimo pagrindinės prasmės.The invention is further illustrated by the following examples. These illustrations are given by way of example only and are not intended to limit the scope of the present invention.
Pavyzdžiai:Examples:
pavyzdysexample
Kieta želatinos kapsulė, turinti kalcio dobesilatoHard gelatin capsule containing calcium dobesilate
Kalcio dobesilatas 0,400 gCalcium dobesilate 0.400 g
Celiuliozė 0,023 gCellulose 0.023 g
Magnio stearatas 0,007 gMagnesium stearate 0.007 g
Koloidinis silicio dioksidas_ 0,005 gColloidal silica_ 0.005 g
Bendra masė 0,435 gTotal weight 0.435 g
Aukščiau minėti kiekiai kalcio dobesilato, celiuliozės, magnio stearato ir koloidinio silicio dioksido kruopščiai sumaišomi įprastu maišikliu ir po to supilstomi į įprastas kietas želatinos kapsules.The aforementioned amounts of calcium dobesilate, cellulose, magnesium stearate and colloidal silica are thoroughly mixed in a conventional blender and then filled into conventional hard gelatin capsules.
pavyzdysexample
Tabletė, turinti kalcio dobesilatoTablet containing calcium dobesilate
Kalcio dobesilatas Kukurūzų krakmolas LaktozėCalcium dobesilate Maize starch Lactose
Povidonas K-30Povidone K-30
Citrinų rūgšties monohidratas Magnio stearatasCitric acid monohydrate Magnesium stearate
0,2000 g 0,0650 g 0,0520 g 0,0175 g 0,0125 g 0,0020 g0.2000 g 0.0650 g 0.0520 g 0.0175 g 0.0125 g 0.0020 g
Natrio rūgštusis sulfitas_0,0010 gSodium bisulfite_0,0010 g
Bendra masė 0,3500 gTotal weight 0.3500 g
Aukščiau minėti kiekiai kalcio dobesilato, kukurūzų krakmolo, laktozės, povidono K-30, citrinų rūgšties monohidrato, magnio stearato ir natrio rūgščiojo sulfito kruopščiai sumaišomi įprastu maišikliu ir po to presuojami tabletėmis įprastu tabletavimo presu.The above amounts of calcium dobesilate, corn starch, lactose, povidone K-30, citric acid monohydrate, magnesium stearate and sodium bisulfite are thoroughly mixed in a conventional blender and then compressed into tablets using a conventional tabletting press.
Farmakologiniai metodai:Pharmacological methods:
Vaistai ir medžiagos:Medicines and substances:
Fenilefrinas, norepinefrinas (arterenolis), acetilcholinaas, indometacinas, NG-nitro-L-argininas (L-NNA), apaminas, charybdotoksinas ir hidroksipropil-βciklodekstrinas (HPpCD) buvo gauti iš Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO, USA). Mikonazolis buvo gautas iš RBI (Natic, MA, USA). Kalcio dobesilatas (kalcio dihidroksi-2,5-benzensulfonatas, Doxium®) buvo gautas iš Dr. Esteve Laboratories (Barcelona, Spain).Phenylephrine, norepinephrine (arterenol), acetylcholine, indomethacin, N G -nitro-L-arginine (L-NNA), apamine, charybdotoxin, and hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HP p CD) were obtained from Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO, USA). Miconazole was obtained from RBI (Natic, MA, USA). Calcium dobesilate (calcium dihydroxy-2,5-benzenesulfonate, Doxium®) was obtained from Dr. Esteve Laboratories (Barcelona, Spain).
Duomenų analizė:Data Analysis:
Relaksacijos atsakai yra išreikšti procentais nuo bendros relaksacijos (tonuso praradimo), sukeltos, pridėjus 0,1 M papaverino HCI į kamerą eksperimento gale. Visi duomenys išreikšti kaip vidurkis ± standartinė paklaida. Buvo gautos pilnos koncentracija-atsakas arba dažnis-atsakas kreivės ir palygintos panaudojant dvifaktorinės variacinės analizės (ANOVA) statistikinį testą, naudojant StatView programą Apple kompiuteriui. Erekcijos atsakai buvo nustatyti matuojant intraakytkūninio slėgio ploto po kreive (AUC) padidėjimus į žiurkių akytkūnio nervo stimuliavimą, normalizuotą pagal vidurkines arterinio slėgio reikšmes. Pilnos dažnio-atsako kreivės buvo lyginamos pagal dvifaktorinį ANOVA testą.Relaxation responses are expressed as percentages of total relaxation (tone loss) induced by the addition of 0.1 M papaverine HCl to the chamber at the end of the experiment. All data are expressed as mean ± standard error. Complete concentration-response or frequency-response curves were obtained and compared using a two-way statistical analysis of variance (ANOVA) using StatView for Apple. Erectile responses were determined by measuring the increase in intraocular pressure area under the curve (AUC) in rat porcine nerve stimulation normalized to mean arterial pressure values. Complete frequency-response curves were compared by two-way ANOVA.
EDHF vaidmuo nuo endotelio priklausančioje žmogaus akytkūnio trabekulinių juostelių relaksacijoje ir žmogaus varpos rezistentinėms arterijoms (HPRA):Role of EDHF in endothelium-dependent relaxation of human porous trabecular strips and human penile arteries (HPRA):
Trabekulinio audinio juostelėse acetilcholinas (ACh; nuo 1 nM iki 10 μΜ) davė nuo koncentracijos priklausančią relaksaciją, kuri buvo beveik panaikinta, paveikiant NO sintetazės (NOS) inhibitoriaus - NG-nitro-L-arginino (L-NNA; 100 μΜ) - ir ciklooksigenazės (COX) inhibitoriaus - indometacino (5 μΜ) - deriniu. Atvirkščiai, varpos arterijų atveju, nors veikimas L-NNA {100 μΜ) ir indometacinu (5 μΜ) žymiai sumažino ACh sukeltą relaksaciją, svarbus šių arterijų relaksacijos komponentas išliko. Šios ACh sukeltos relaksacijos, esant NOS ir COX inhibicijai, buvo panaikintos, sutraukiant HPRA didele ekstraląstelinio K+ koncentracija (35 mM) arba veikiant šias arterijas nuo Ca2+ priklausančiais K+-kanalų blokatorių, apamino (APA; 100 nM) ir charibdotoksino (CTX; 100 nM) deriniu.In trabecular tissue strips, acetylcholine (ACh; 1 nM to 10 μΜ) gave a concentration-dependent relaxation that was almost abolished by exposure to the NO synthase (NOS) inhibitor, N G -nitro-L-arginine (L-NNA; 100 μΜ), and a cyclooxygenase (COX) inhibitor indomethacin (5 μΜ). In contrast, in the case of penile arteries, although exposure to L-NNA (100 μΜ) and indomethacin (5 μΜ) significantly reduced ACh-induced relaxation, an important component of the relaxation of these arteries remained. These ACh-induced relaxations in the presence of NOS and COX inhibition were abolished by inhibition of HPRA by high concentrations of extracellular K + (35 mM) or by the action of these arteries on Ca 2+ -dependent K + channel blockers, apamine (APA; 100 nM) and charibdotoxin ( CTX; 100 nM).
Kalcio dobesilato poveikiai į nuo endotelio priklausančią žmogaus varpos lygiųjų raumenų relaksaciją:Effects of calcium dobesylate on endothelium-dependent relaxation of human penile smooth muscle:
Kalcio dobesilatas (10 μΜ) labai stiprina ACh sukeltą HPRA relaksaciją. Šio stiprinimo kalcio dobesilatu (10 μΜ) žymiai neveikia NOS ir COX suderintas inhibavimas, bet jis yra panaikinamas, jeigu arterijos yra pamerktos į didelę kalio koncentraciją (35 mM).Calcium dobesylate (10 μΜ) greatly enhances ACh-induced HPRA relaxation. This enhancement by calcium dobesilate (10 μΜ) is not significantly affected by NOS- and COX-coordinated inhibition, but is abolished if arteries are dipped in high potassium concentration (35 mM).
HPRA buvimas APA (100 nM) ir CTX (100 nM) derinyje, kuris blokuoja ACh sukeltą relaksaciją, rezistentišką NOS ir COX inhibicijai, panaikina stiprinančius kalcio dobesilato poveikius. Pagaliau, mikonazolas (0,3 mM) žymiai sumažina kalcio dobesilato rezistentiškos NOS ir COX inhibicijai HPRA ACh sukeltos relaksacijos stiprinančius efektus.The presence of HPRA in the combination of APA (100 nM) and CTX (100 nM), which blocks ACh-induced relaxation resistant to NOS and COX inhibition, abolishes the potentiating effects of calcium dobesylate. Finally, miconazole (0.3 mM) significantly reduces the enhancement effects of HPRA ACh-induced relaxation by inhibition of calcium dobesylate-resistant NOS and COX.
Kalcio dobesilato poveikiai į anestezuotų diabetinių žiurkių erekcinius atsakus:Effects of calcium dobesilate on erectile responses in anesthetized diabetic rats:
Akytkūnio nervo elektrinis stimuliavimas anestezuotoms žiurkėms davė nuo dažnio priklausomą intraakytkūninio slėgio (ICP) padidėjimus, kurie nebuvo modifikuoti veikiant tirpikliu (20 % HPpCD). Suleidus į veną kalcio dobesilato (10 mg/kg), žymiai padidėjo erekciniai atsakai į akytkūnio nervo stimuliaciją.Electrical stimulation of the porous nerve in anesthetized rats gave a frequency-dependent increase in intraocular pressure (ICP) that was not modified by solvent exposure (20% HPpCD). Intravenous administration of calcium dobesilate (10 mg / kg) significantly increased the erectile response to the stimulation of the porous nerve.
Aukščiau minėti rezultatai rodo, kad EDHF dalyvauja nuo endotelio priklausančioje žmogaus varpos rezistentiškų arterijų relaksacijoje. Parodytas EDHF reguliavimas kalcio dobesilatu.The above results indicate that EDHF is involved in endothelium-dependent relaxation of human penile resistant arteries. The regulation of EDHF by calcium dobesilate is shown.
Šiuose aukščiau aprašytuose in vitro eksperimentuose kalcio dobesilato koncentracija yra koncentracijos plazmoje ribose, pasiekiamose vartojant <500 mg peroralinę dozę. Net ir ši maža kalcio dobesilato dozė duoda padidintus erekcijos atsakus.In these in vitro experiments described above, the concentration of calcium dobesylate is within the plasma concentration range achieved with an oral dose of <500 mg. Even this low dose of calcium dobesilate produces increased erectile responses.
Claims (19)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LT2006025A LT5474B (en) | 2006-04-12 | 2006-04-12 | Use of 2,5-dihydroxybenzensulfonic compounds for the treatment of disorders based on an impairment of no production and/or of regulation of edhf function |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LT2006025A LT5474B (en) | 2006-04-12 | 2006-04-12 | Use of 2,5-dihydroxybenzensulfonic compounds for the treatment of disorders based on an impairment of no production and/or of regulation of edhf function |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LT2006025A LT2006025A (en) | 2007-10-25 |
| LT5474B true LT5474B (en) | 2008-02-25 |
Family
ID=39027435
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LT2006025A LT5474B (en) | 2006-04-12 | 2006-04-12 | Use of 2,5-dihydroxybenzensulfonic compounds for the treatment of disorders based on an impairment of no production and/or of regulation of edhf function |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| LT (1) | LT5474B (en) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997037647A1 (en) | 1996-04-03 | 1997-10-16 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Utilisation des derives 2,5-dihydroxybenzenesulfoniques pour la fabrication de medicaments destines a la normalisation de la fonction endotheliale, pour le traitement de la dysfonction sexuelle et des complications vasculaires du diabete, ainsi que des troubles vasculaires d'origine endotheliale |
-
2006
- 2006-04-12 LT LT2006025A patent/LT5474B/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997037647A1 (en) | 1996-04-03 | 1997-10-16 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Utilisation des derives 2,5-dihydroxybenzenesulfoniques pour la fabrication de medicaments destines a la normalisation de la fonction endotheliale, pour le traitement de la dysfonction sexuelle et des complications vasculaires du diabete, ainsi que des troubles vasculaires d'origine endotheliale |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| JAMES F ET AL.: "Nitric Oxide: A New Paradigm for second Messengers"", J. MED. CHEM., 1995, pages 4343 - 4362, XP001073968, DOI: doi:10.1021/jm00022a001 |
| P.HEINRICH STAHL, CAMILLE G. WERMUTH: "Handbook of Pharmaceutical Salts -properties, Selections and Use", XP2002 |
| R.RAHWAY: "The Merck Index" |
| TEJERINA T, RUIZ E.: "Calcium Dobesilate: Pharmacology and Future Approaches", GEN. PHARMAC., 1988, pages 357 - 360 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| LT2006025A (en) | 2007-10-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2287333T3 (en) | TAMSULOSINE COMPRESSED MODIFIED LIBERATION. | |
| US20110313009A1 (en) | Nsaid dose unit formulations with h2-receptor antagonists and methods of use | |
| NO338968B1 (en) | Use of oxycodone for the treatment of visceral pain | |
| BRPI0621633A2 (en) | pharmaceutical composition, method for treating attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) and sustained release pharmaceutical composition | |
| NO342977B1 (en) | Racecadotril tablet, method of preparing such and such tablets for the treatment of diarrhea | |
| ES2222831B2 (en) | COMBINATION OF ACTIVE PRINCIPLE THAT INCLUDES A 2,5-DIHYDROXIBENCENOSULPHONE COMPOUND AND A K + CHANNEL MODULATOR. | |
| BRPI0611272A2 (en) | quinine formulations | |
| US20070010581A1 (en) | Use of 2,5-dihydroxybenzenesulfonic compounds for the treatment of disorders based on an impairment of no production and/or of regulation of edhf function | |
| ES2208124B1 (en) | USE OF 2,5-DIHYDROXIBENCENOSULFONIC COMPOUNDS FOR THE MANUFACTURE OF A MEDICINAL PRODUCT. | |
| CA3164402A1 (en) | Sustained release compositions comprising liothyronine | |
| LT5474B (en) | Use of 2,5-dihydroxybenzensulfonic compounds for the treatment of disorders based on an impairment of no production and/or of regulation of edhf function | |
| LT5475B (en) | Use of 2,5-dihidroxybenzenesulfonic compounds for the treatment of disorders based on an impairment of no production and/or of regulation of edhf function | |
| WO2007028978A2 (en) | Ramipril formulation | |
| WO2020084348A1 (en) | Oral aminodihydrophthalazinedione compositions and their use the treatment of non-viral hepatitis | |
| JPH09227371A (en) | Atherosclerosis inhibitor | |
| JP2001233770A (en) | Combination of oral drugs for treating erectile dysfunction | |
| ES2229902B1 (en) | USE OF COMPOUNDS 2,5 - DIHYDROXIBENCENOSULFONICS FOR THE MANUFACTURE OF A MEDICINAL PRODUCT | |
| Hugar | Formulation and Evaluation of Losartan Potassium Pulsatile Drug Delivery System for Effective Treatment of Hypertension | |
| TW200533337A (en) | Pharmaceutical compositions for prevention or treatment of diseases associated with esophageal dysmotility and use thereof | |
| Rahman | In Vitro Kinetic Studies of Combined Amlodipine (5mg) and Atenolol (50mg) Tablet Dosage Form: A Comparative Study with Similar Market Products Available in Bangladesh | |
| HK1107933B (en) | Use of oxycodone for treating visceral pain |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM9A | Lapsed patents |
Effective date: 20080412 |