LT4727B - Methyl esters of 5-substituted sulfamoylbenzimidazole-2-yl-carbamine acids with antihelmintic activity - Google Patents
Methyl esters of 5-substituted sulfamoylbenzimidazole-2-yl-carbamine acids with antihelmintic activity Download PDFInfo
- Publication number
- LT4727B LT4727B LT98-201A LT98201A LT4727B LT 4727 B LT4727 B LT 4727B LT 98201 A LT98201 A LT 98201A LT 4727 B LT4727 B LT 4727B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- vbš
- substituted
- methyl esters
- acid methyl
- sulfamoylbenzimidazol
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Šis išradimas priklauso benzimidazol-2-ilkarbamatų dariniams, konkrečiau apima 5pakeistų sulfamoilbenzimidazol-2-ilkarbamino rūgščių metilo esterius, apibrėžiamus bendra formule (I):The present invention relates to benzimidazol-2-ylcarbamate derivatives, more particularly to methyl 5-substituted sulfamoylbenzimidazol-2-ylcarbamic acids of the general formula (I):
Junginiai (I) gali būti pritaikyti medicinoje ir veterinarijoje parazitinėms ligoms gydyti.Compounds (I) can be used in medicine and veterinary medicine for the treatment of parasitic diseases.
Yra žinoma, kad giminingos struktūros benzimidazol-2-ilkarbamino rūgšties metilo esteris (BMK, medaminas) (II) turi antihelmintinių, pesticidinių ir antimitotinių savybių / HeMHaoB H.B. AHTrenbMHHTHKH b BeTepuHapHH, M., Kouoc, 1982, C.295 - 298. ConoHeHKO H.Γ., fle\umoB H.B. Te3ucbi uoku. 3-ero MexuynapouHoro CH\ino3io\(a. 12 15 OKTflūpfl 1976, BbicoKne TaTpbi, HCCP. Betonu O.J1, BypaK H.H., KouocoBa M.O. Meu. napa3HTo.TOrnn, 1979, No 4, C.32 - 36. O3epeuKOBCKau H.H. n up. Hobhu coBeTCKHH aHTrejibMHHTHK MeuaMHH: pe3yubTaTbi KUHHHuectooc HcnbiTamin npn KiiureuHbK HeviaTono3ax- ”Meu. napa3HTOu.”, 1986, No 5, C. 7 - 10/.The related structure of benzimidazol-2-ylcarbamic acid methyl ester (BMC, medamine) (II) is known to have anthelmintic, pesticidal and antimitotic properties / HeMHaoB H.B. AHTrenbMHHTHKH b BeTepuHapHH, M., Kouoc, 1982, C.295 - 298. ConoHeHKO H.Γ., fle \ umoB H.B. Te3ucbi berry. 3-er MexuynapouHoro CH \ ino3io \ (a. 12 15 OKTflūpfl 1976, BbicoKne TaTpbi, HCCP. Betonu O.J1, BypaK HH, KouocoBa MO Meu. Napa3HTo.TOrnn, 1979, No 4, C.32 - 36. O3epeuKOBCKau HH. n up .Hobhu coBeTCKHH aHTrejibMHHTHK MeuaMHH: pe3yubTaTbi KUHHHuectooc HcnbiTamin npn KiiureuHbK HeviaTono3ax- "Meu. napa3HTOu.", 1986, No. 5, C. 7-10 /.
Λ A -ch,Λ A -ch,
N N ON N O
I II I
H H (Π)H H (Π)
Medaminas yra mažiau toksiškas už seniau veterinarijoje ir medicinoje naudojamą mebendazolą (5-benzoilbenzimidazol-2-ilkarbamino rūgšties metilo esterį) / JIeSeueBa M.H., Γπμκηχ Β.Φ., JIuiuko H.H·, Meu. napa3ttTou.-1974.-Ho. 3,.-C.296*3043 /. Atlikti tyrimai rodo, kad jis praktiškai nepasižymi mutageniniu efektu / Opoubuoea A.E.. JlbniKo H.JĮ., JIeSeueBa M.H., Meu. napa3HTou.-1983.-Ho. 3.-72*75/.Medamine is less toxic than older veterinary and medical uses of mebendazole (5-benzoylbenzimidazol-2-ylcarbamic acid methyl ester) / JIeSeueBa M.H., Γπμκηχ Β.Φ., JIuiuko H.H ·, Meu. napa3ttTou.-1974.-Ho. 3, .- C.296 * 3043 /. Studies have shown that it has practically no mutagenic activity / Opoubuoea A.E .. JlbniKo H.J.J., JeeSeueBa M.H., Meu. napa3HTou.-1983.-Ho. 3.-72 * 75 /.
Medaminas turi platų antihelmintinio veikimo spektrą,- jis efektyvus gydant trichocefaliozę, ankilostomidozę, strongiloidozę, askaridozę, enterobiozę. trichostrongiloidozę / CbepeuKOBCKau H.H. h up.HoBbiii coBeTCKHH aHTHreubMHHTHKMedamine has a broad spectrum of anthelmintic activity and is effective in the treatment of trichocephalus, ankylostomidosis, strongyloidosis, ascaridosis, enterobiosis. trichostrongyloidosis / CbepeuKOBCKau H.H. h up.HoBbiii coBeTCKHH aHTHreubMHHTHK
MejiaMHH: pe3yTaTbi miHHHiiecicnx HcnbrraHHii npn KHinenHbix HeMaTono3ax- Men. napa3HTo,i., 1986, No 5, C. 7 - 10 /.MejiaMHH: pe3yTaTbi miHHH i ieticnx HcnbrraHHii npn KHinenHbix HeMaTono3ax- Men. napa3HTo, i. 1986, No. 5, C. 7-10 /.
Pašaliniai reiškiniai gydant medaminu nėra dažni ir nelabai išreikšti,- paprastai jie pasireiškia tik tokiom alerginėm reakcijom, kaip dilgėlinė, odos niežėjimas, bei dispepsiniai reiškiniai. Nutraukus preparato naudojimą jie paprastai praeina savaime.Side effects with medamine treatment are uncommon and mild, and usually only occur with allergic reactions such as hives, itching, and dyspepsia. They usually disappear spontaneously after discontinuation.
Pateikti duomenys rodo, kad veikimo spektro platumu medaminas pralenkia senesni antihelmintiką mebendazolą ir sėkmingai taikomas gydymui nuo parazitų poliinvazijos.The data presented indicate that, in the spectrum of action, medamine outperforms the older anthelmintic mebendazole and has been successfully applied in the treatment of parasitic polyplasia.
Šio žinomo preparato (prototipo) trūkumas yra santykinai aukštos terapinės dozės, reikalingos antihelmintiniam efektui pasiekti ir padidintas toksiškumas (LD5()=724 mg/kg pelėms (peroraliai)).The disadvantage of this known preparation (prototype) is the relatively high therapeutic dose required to achieve the anthelmintic effect and the increased toxicity (LD5 () = 724 mg / kg in mice (oral)).
Mūsų išradimo tikslas - naujų medžiagų, turinčių padidintą antihelmintinį aktyvumą ir sumažintą toksiškumą sukūrimas, o taip pat antihelmintinių priemonių arsenalo išplėtimas, nes parazitai tampa atsparesni senesniems vaistams ir gydymas jais tampa nebeefektyvus/ Biochemistry of benzimidazole resistance. /Lacey E, Gili JH. H Actą Trop. 1994 Mar Vol.56, Nr.2-3, P.245-62./It is an object of our invention to provide new substances having increased anthelmintic activity and reduced toxicity, as well as an expansion of the arsenal of anthelmintic agents as the parasites become more resistant to older drugs and their treatment becomes ineffective. / Lacey E, Gili JH. H Act to the Trop. 1994 Mar Vol.56, no.2-3, P.245-62./
Šiame išradime pateikiamos naujos cheminės struktūros medžiagos 5pakeistų sulfamoilbenzimidazol-2-ilkarbamino rūgščių metilo esterius, apibrėžiamus bendra formule (I):The present invention provides novel chemical structures of 5-substituted sulfamoylbenzimidazol-2-ylcarbamic acid methyl esters of the general formula (I):
kuriojein which
X - H, halogenas, alkilas (Ci - C4);X - H, halogen, alkyl (C 1 - C 4);
Ri ir R2 - H, OH, NH2. alkilas, alkenilas arba alkinilas (Cj - C2»), R| ir R2 - gali turėti vienodas reikšmes, taip pat galimos visos įmanomos Ri ir R2 pakaitų kombinacijos;R 1 and R 2 are H, OH, NH 2 . alkyl, alkenyl or alkynyl (C 1 - C 2 »), R 1 and R 2 may have the same meanings and all possible combinations of R 1 and R 2 are possible;
Ri ir R2- kartu gali sudaryti sotų aliciklinį fragmentą (Ci - C7), arba aromatinį ciklą, turintį nuo vieno iki trijų azoto atomų, pavyzdžiui piridinas, pirimidinas, imidazolas, benzotriazolas.R 1 and R 2 together may form a saturated alicyclic moiety (C 1 -C 7) or an aromatic ring containing one to three nitrogen atoms, for example pyridine, pyrimidine, imidazole, benzotriazole.
Ri ir R2 kartu su struktūroje (I) esančiu N gali sudaryti bendros struktūros fragmentą (Π):Ri and R 2 together with N in structure (I) may form a moiety of general structure (bendr):
(H) kuriame R3 reiškia H arba alkilą (Ci - C4), kai Q - aromatinis fragmentas, turintis nuo vieno iki trijų azoto atomų, pavyzdžiui piridinas, pirimidinas, imidazolas, benzotriazolas arba aliciklinis fragmentas, arba Q COOH, COOR3, kai n = 0 - 4;(H) wherein R 3 represents H or alkyl (C 1 -C 4 ), where Q is an aromatic moiety having one to three nitrogen atoms, for example pyridine, pyrimidine, imidazole, benzotriazole or alicyclic moiety, or Q COOH, COOR 3 when n = 0 to 4;
Išradime siūlomi bendros formulės (I) junginiai yra netoksiški preparatai ( LD50 — 4000mg/kg ),pasižymintys antihelmintiniu, antineoplastiniu (antimitotiniu) bei pesticidiniu aktyvumu ir gali būti pritaikyti medicinoje, veterinarijoje ir žemes ūkyje.The compounds of the general formula (I) according to the invention are non-toxic preparations (LD50 - 4000mg / kg), which have anthelmintic, antineoplastic (antimitotic) and pesticidal activity and can be applied in medicine, veterinary medicine and agriculture.
I. CHEMINĖ SINTEZĖ:I. CHEMICAL SYNTHESIS:
Pavyzdys. 2-metoksikarbonilamino-benzimidazol-5-sulfochlorido hidrochlorido (VIII) ir jo analogu gavimas.An example. Preparation of 2-methoxycarbonylamino-benzimidazole-5-sulfochloride hydrochloride (VIII) and analogs thereof.
Į keturgurklę 2000 ml talpos kolbą , aprūpintą maišikliu, termometru ir vamzdeliu dujoms įvesti, pripila 500 ml (7,65 M) 98 %-inės chlorsulfono rūgšties. Įjungia maišiklį ir nedidelėm porcijom deda 191 g (1 M) benzimidazolil-2-karbamino rūgšties metilo esterio (BMK), reakcijos mišinio, temperatūrą palaikant 15 ±10 °C intervalo ribose. Išsiskiriantį reakcijos eigoje vandenilio chloridą absorbuoja 10 %-niu KOH tirpalu.Add a 500 ml (7.65 M) 98% Chlorosulfonic Acid to a 2000 ml four-necked flask fitted with a stirrer, a thermometer and a gas inlet tube. Turn on the stirrer and add in small portions 191 g (1 M) of benzimidazolyl-2-carbamic acid methyl ester (CCM), the reaction mixture, maintaining the temperature at 15 ± 10 ° C. During the course of the reaction, hydrogen chloride is absorbed by 10% KOH solution.
Sudėjus visą BMK kiekį, reakcijos mišinį pašildo iki 45±5 °C ir maišo toje temperatūroje 2 vai., o po to palieka 6-12 vai. pastovėti kambario temperatūroje. Gautą tirštoką sirupo konsistencijos tirpalą lėtai, plona srovele ir nepertraukiamai maišant stikline lazdele išpila į 5 kg smulkiai sugrūsto ledo. Išskritusį baltą smulkiakristalinį reakcijos produktą nedelsiant filtruoja ant vakuuminio filtro, paplauna 3 kartus po 200 ml vandens (05l,C), po to atšaldytu iki -10 °C absoliučiu etanoliu ir skubiai džiovina vakuum-eksikatoriųje.After adding the total amount of BMC, warm the reaction mixture to 45 ± 5 ° C and stir at that temperature for 2 hours and then leave for 6-12 hours. to stand at room temperature. The resulting thick, thick syrup-like solution is poured into a 5 kg of finely crushed ice with a slow, thin stream and continuous stirring with a glass rod. The precipitated white fine crystalline reaction product is immediately filtered on a vacuum filter, washed 3 times with 200 ml of water (05 L, C), then cooled to -10 ° C in absolute ethanol and immediately dried in a vacuum desiccator.
Gauna 300 g 2-metoksikarboniIamino-benzimidazol-5-sulfochlorido hidrochlorido VIII (žr. junginio III hidrochlorido struktūrinę formulę, kur X=H). Išeiga - 91 % nuo teorinės, l.t. 250°C (skyla).300 g of 2-methoxycarbonylamino-benzimidazole-5-sulfochloride hydrochloride VIII are obtained (see structural formula for compound III, where X = H). Yield 91% of theory, m.p. 250 ° C (dec.).
Anologiškai gauna VIII (X=CH3). Analogus, turinčius struktūroje halogeno atomą (VIII, kai X=C1, Br, J), sintetina veikdami chlorsulfonine rūgštimi 60±10 °C temperatūroje 3 vai.Anologically yields VIII (X = CH3). Analogs containing a halogen atom in the structure (VIII at X = Cl, Br, J) are synthesized by treatment with chlorosulfonic acid at 60 ± 10 ° C for 3 hours.
Pavyzdys. 5-Chloro-6-piperidinosulfonilbenzimidazol-2-ilkarbamino rūgšties metilo esterio (VBŠ-192) gavimas.An example. Preparation of 5-Chloro-6-piperidinosulfonylbenzimidazol-2-ylcarbamic acid methyl ester (VBS-192).
36,25 g (O,1M) Ilb (X=CI), pagaminto pagal pavyzdyje I aprašytą metodiką, suspenduoja 500 ml bevandenio dioksano, maišant prideda 66 g (0,31 M) piperidino ir šildo toje temperatūroje 1 vai. Atvėsinus reakcijos mišinį iki kambario temperatūros, iškrenta smulkiakristalinis baltas produktas - 5-chloro-6-piperidino-sulfonilbenzimidazol-2ilkarbamino rūgšties metilo esteris (VBŠ-192). Jį nufiltruoja, perplauna vandeniu, šaltu etanoliu ir džiovina 100 (,C temperatūroje iki pastovaus svorio. Gauna 32 g produkto. Išeiga85,9% nuo teorinės. Lyd. t. 346-350 °C (skylant).36.25 g of (0.1M) Ilb (X = Cl) prepared according to the procedure described in Example I are suspended in 500 ml of anhydrous dioxane, 66 ml (0.31 M) of piperidine are added with stirring and the mixture is heated at that temperature for 1 hour. After cooling the reaction mixture to room temperature, a fine crystalline white product, 5-chloro-6-piperidino-sulfonylbenzimidazol-2-ylcarbamic acid methyl ester (VB-192), precipitates. It was filtered off, washed with water and cold ethanol and dried in 100 (, C until constant weight. Yielding 32 g of product. Išeiga85,9% of theory. Melting point. Vol. 346-350 ° C (decomposition).
Pavyzdys. 5-fr-imidazolsulfonil)-benzimidazol-2-ilkarbamino rūgšties metilo esterio (VBŠ-180) gavimasAn example. Preparation of 5-trans-imidazole-sulfonyl) -benzimidazol-2-ylcarbamic acid methyl ester (VBS-180)
Į 10,9 g (0,033M) Ha (X=H) suspensiją 150 ml acetono prideda 2,3 g (0.033M) imidazolo ir 3,5 g (0,07M) N-metilpiperidino, ištirpintų 50 ml acetono.To a suspension of 10.9 g (0.033M) Ha (X = H) is added 2.3 g (0.033M) of imidazole in 150 ml of acetone and 3.5 g (0.07M) of N-methylpiperidine dissolved in 50 ml of acetone.
Reakcijos mišinį maišo 1 vai. kambario temperatūroje ir lėtai sulašina lOOml distiliuoto vandens. Iškritusias baltas amorfines nuosėdas nufiltruoja, perplauna ant filtro karštu vandeniu, po to etanoliu, atvėsintu iki 0 °C ir džiovina iki pastovaus svorio prie 100 °C. Gauna 10 g 5-(l’-imidazolsulfonil)-benzimidazol-2-ilkarbamino metilo esterio (VBŠ-180). Išeiga - 93,6 %. Medžiaga skyla virš 370 °C nesilydydama.The reaction mixture is stirred for 1 hour. at room temperature and slowly drops 100 ml of distilled water. The precipitated white amorphous precipitate is filtered off, washed on the filter with hot water, then with ethanol cooled to 0 ° C and dried to constant weight at 100 ° C. 10 g of 5- (1'-imidazole sulfonyl) -benzimidazol-2-ylcarbamine methyl ester (VBS-180) are obtained. Yield 93.6%. The substance decomposes above 370 ° C without melting.
Pavyzdys. 5-sulfamoilbenzimidazol-2-ilkarbamino metilo esterio (VBŠ-118) gavimas.An example. Preparation of 5-sulfamoylbenzimidazol-2-ylcarbamine methyl ester (VBS-118).
A) Į maišomą Į 5,45 g (0,0167 M) Ha (X=H) suspensiją 100 ml sauso tetrahidrofurano 20 C temperatūroje leidžia greitą sauso amoniako srovę ( 4-gubą perteklių). Pilnai prisotinus reakcijos mišinį amoniaku, tirpiklį nuvaro vakuume, prideda 100 ml distiliuoto vandens, kruopščiai išmaišo ir filtruoja. Nuosėdas 3 kartus perplauna verdančiu vandeniu ir džiovina 100 (IC temperatūroje iki pastovaus svorio. Gauna 4 g 5-sulfamoilbenzimidazol-2ilkarbamino metilo esterio (VBŠ-118). Išeiga - 86,1 %. Lyd. temp.- 255 (IC.A) To a stirred suspension of 5.45 g (0.0167 M) Ha (X = H) in 100 ml of dry tetrahydrofuran at 20 ° C gives a rapid stream of dry ammonia (4-fold excess). After the reaction mixture is completely saturated with ammonia, the solvent is removed in vacuo, 100 ml of distilled water is added, mixed thoroughly and filtered. The precipitate was washed three times with boiling water and dried in 100 (I C to constant weight., Yielding 4 g of 5-sulfamoilbenzimidazol 2ilkarbamino-methyl ester (WBC-118). The yield - 86.1%. Mp. 255 temp.- (I C.
B) Į maišomą 5,45 g (0,0167 M) Ila (X=H) suspensiją 120 ml sauso dioksano 20 °C prideda 3,21 g (0,033 M) gerai susmulkinto amonio karbonato, lėtai pakelia temperatūrą iki (80 - 100 (,C) ir maišo 3 vai. Vykstant reakcijai amonio karbonatas skyla į anglies dioksidą ir amoniaką, kuriam reaguojant su Ha (X=H) susidaroB) To a stirred suspension of 5.45 g (0.0167 M) of Ila (X = H) in 120 mL of dry dioxane at 20 ° C is added 3.21 g (0.033 M) of finely divided ammonium carbonate, slowly raising the temperature to (80-100). (, C) and stir for 3 hours. During the reaction, ammonium carbonate decomposes to carbon dioxide and ammonia, which reacts with Ha (X = H)
5-sulfamoiIbenzimidazol-2-ilkarbamino metilo esteris (VBŠ-118). Išeiga - 4,2 g (91,4% nuo teorinės). Lyd. temp. 255 (IC (sk.).5-Sulfamoylbenzimidazol-2-ylcarbamine methyl ester (VBS-118). Yield: 4.2 g (91.4% of theory). Lyd. temp. 255 (I C (div.).
Pavyzdys. 5-(T-benzotriazolilsulfonil)-benzimidazol-2-ilkarbamino rūgšties metilo esterio (VBŠ-189) gavimas.An example. Preparation of 5- (T-benzotriazolylsulfonyl) -benzimidazol-2-ylcarbamic acid methyl ester (VBS-189).
Į 11,9 g (0,lM) benzotriazolo ir 15 g (0,227) absoliutaus piridino tirpalą 100 ml sauso dimetilformamido maišant sudeda 32,7 g (0,lM) Ila (X=H).To a solution of 11.9 g (0.1 M) benzotriazole and 15 g (0.227) absolute pyridine, 32.7 g (0.1 M) IIa (X = H) are added under stirring in 100 ml of dry dimethylformamide.
Reakcijos mišinį maišo 20 UC 2,5 vai. ir išpila į 1 litrą vandens su ledais.The reaction mixture was stirred at 20 U for 2.5 h. and poured into 1 liter of water with ice cream.
Iškritusias amorfines nuosėdas filtruoja, perplauna 3 kartus karštu vandeniu, atvėsintu iki 0 °C temperatūros etanoliu ir džiovina 12 vai. kambario temperatūroje, o po to 100 °C temperatūroje iki pastovaus svorio. Gauna 28 g (75,3 % nuo teorinės išeigos). Medžiaga skyla nesilydydama virš 300 °C.The precipitated amorphous precipitate is filtered, washed 3 times with hot water cooled to 0 ° C with ethanol and dried for 12 hours. at room temperature and then at 100 ° C until constant weight. 28 g (75.3% of theory) are obtained. The substance decomposes without melting above 300 ° C.
Pavyzdys. 5-heksilsulfamoilbenzimidazol-2-ilkarbamino rūgšties metilo esterio (VBŠ-219) gavimas.An example. Preparation of 5-hexylsulfamoylbenzimidazol-2-ylcarbamic acid methyl ester (VBS-219).
100 ml dietilenglikolio dimetilo eterio ištirpina 16,1 g (0,lM) heksilamino acetato, prideda 36 g (0,32M) N-metilpiperidino. Į gautą tirpalą maišant prideda 32,7 g (0,lM) Ila (X=H), maišo 3 vai. kambario temperatūroje ir lėtai sulašina 200 ml šalto distiliuoto vandens. Iškritusius smulkius baltus kristalus nusiurbta, perplauna dietilenglikolio ir vandens mišiniu (1:3), po to karštu distiliuotu vandeniu (penkis kartus po 100 ml). Džiovina 12 vai. 100 °C temperatūroje ir gauna 31,97 gDissolve 16.1 g of (0.1M) hexylamine acetate in 100 ml of diethylene glycol dimethyl ether and add 36 g (0.32M) of N-methylpiperidine. 32.7 g (0.1M) of Ila (X = H) are added to the resulting solution with stirring, and the mixture is stirred for 3 hours. at room temperature and slowly add 200 ml of cold distilled water. The precipitated white crystals were filtered off with suction, washed with a mixture of diethylene glycol and water (1: 3), followed by hot distilled water (five times 100 ml). Dries at 12 or. 100 ° C and yields 31.97 g
5-heksilsulfamoilbenzimidazol-2-ilkarbamino rūgšties metilo esterio (VBŠ-219)5-Hexylsulfamoylbenzimidazol-2-ylcarbamic acid methyl ester (VBS-219)
Išeiga - 90,2 % nuo teorinės. Lyd. temp. 335-8 °C (su sk.).Yield 90.2% of theory. Lyd. temp. 335-8 ° C (m.p.).
Pavyzdys. 5-(T-Morfolinosulfonil)benzimidazol-2-ilkarbamino rūgšties metilo esterio (VBŠ-120) gavimas.An example. Preparation of 5- (T-Morpholinosulfonyl) benzimidazol-2-ylcarbamic acid methyl ester (VBS-120).
2,57 g (0,01 M) 4- (r-morfolinosulfonil)-l,2-fenilendiamino (Va, R|+R2= morfolino) 2,27 g (0,011 M) (VI.I), bei 0,03 g (0,00016 M) 4-metilbenzeno sulforūgšties mišinį 50 ml l-propanolio virina 5 vai., o po to leidžia atvėsti iki 15 °C.2.57 g (0.01 M) of 4- (r-morpholinosulfonyl) -1,2-phenylenediamine (Va, R 1 + R 2 = morpholino) 2.27 g (0.011 M) (VI.I), and A solution of 03 g (0.00016 M) 4-methylbenzene sulfuric acid was boiled in 50 ml of l-propanol for 5 hours and then allowed to cool to 15 ° C.
Susidariusias nuosėdas filtruoja, perplauna kelis kartus šaltu 1-propanoliu, vėliau distiliuotu vandeniu ir džiovina 100 (IC temperatūroje iki pastovaus svorio.A precipitate formed was filtered and washed several times with cold 1-propanol, followed by distilled water and dried in 100 (I C to constant weight.
Gauna 2,19 g baltų miltelių - 5-(l’-morfolinosulfonil)benzimidazol-2-ilkarbamino rūgšties metilo esterio (VBŠ-120). Lyd. temp. 345-347 ”C, išeiga - 64,5 % nuo teorinės.2.19 g of a white powder of 5- (l'-morpholinosulfonyl) benzimidazol-2-ylcarbamic acid methyl ester (VBS-120) are obtained. Lyd. temp. 345-347 ”C, yield 64.5% of theory.
Pavyzdys. 5-Dimetilsulfamoilbenzimidazol-2-ilkarbamino rūgšties metilo esterio (VBŠ169) gavimas.An example. Preparation of 5-dimethylsulfamoylbenzimidazol-2-ylcarbamic acid methyl ester (VBS169).
3,66 g (0,02 M) 4-(dimetiIsulfamoil)-l,2-fenilendiamino (Vb, Ri,R2= CH2)3.66 g (0.02 M) of 4- (dimethylsulfamoyl) -1,2-phenylenediamine (Vb, R 1 , R 2 = CH 2 )
3,11 g (0,021 M) N-monometoksikarbonil-S-metil-izotiokarbamido (VL2), bei3.11 g (0.021 M) of N-monomethoxycarbonyl-S-methyl-isothiourea (VL2), and
1,5 ml (0,025 M) acto rūgšties mišinį 100 ml etanolio virina 6 vai., ir palieka stovėti kambario temperatūroje 12 vai. Iškritusias per tą laiką kristalines nuosėdas filtruoja, perplauna šaltu etanoliu, po to dar kelis kartus karštu dist. vandeniu ir džiovina iki pastovaus svorio 100 °C temperatūroje. Gauna 4,1 g (68,7 % nuo teorinės išeigos)Boil 1.5 ml (0.025 M) acetic acid in 100 ml ethanol for 6 hours and leave to stand at room temperature for 12 hours. The crystalline precipitate which precipitated during this time is filtered, washed with cold ethanol, then several more times with hot dist. water and dried to constant weight at 100 ° C. 4.1 g (68.7% of theory) are obtained.
5-dimetilsulfamoilbenzimidazol-2-ilkarbamino rūgšties metilo esterio (VBŠ-169).5-Dimethylsulfamoylbenzimidazol-2-ylcarbamic acid methyl ester (VBS-169).
Lyd. temp. 278-280 l)C (skylant).Lyd. temp. 278-280 l) C (skylant).
Pavyzdys. 5-Metil-6-(l’-morfolinosulfonil)-benzimidazol-2-ilkarbamino rūgšties metilo esterio (\Έ§-191) gavimas.An example. Preparation of 5-Methyl-6- (1'-morpholinosulfonyl) -benzimidazol-2-ylcarbamic acid methyl ester (1 H-191).
Maišo 10 g (0,1 M) techn. 77 %-inio kalcio cianamido ir 2,2 g kalcio oksido mišinį 85 ml vandens ir palaikant 35 °C temperatūrą sulašina 6 ml (0,078 M) chloroskruzdžių rūgšties metilo esterio. Pamaišius 1 vai., reakcijos mišinį atvėsina iki 5-10 (IC, neutralizuoja 10 %-ine vandenilio chlorido rūgštimi iki pH=5 ir filtruoja. Gautą N-metoksikarbonilkarbamino rūgšties nitrilą (VII) sumaišo su10 g (0.1 M) of Tech. A mixture of 77% calcium cyanamide and 2.2 g calcium oxide was added dropwise to 6 ml (0.078 M) of chloroformic acid methyl ester at 85 ° C and maintained at 35 ° C. After stirring for 1 h. The reaction mixture is cooled to 5-10 (I C, neutralizing 10% -ine hydrochloric acid to pH 5 and filtered. The resulting N-metoksikarbonilkarbamino acid nitrile (VII) is mixed with
24,12 g (0,065 M) 4-metil-5-(l’-morfolinosulfonil)-l,2-fenilendiamino tirpalu lOOml etanolio, parūgštinto 10 ml acto rūgšties. Mišinį virina 5 vai. Iškritusias nuosėdas nufiltruoja, perplauna 3 kartus atšaldytu iki 0 °C temperatūros, po to karštu distiliuotu vandeniu ir džiovina iki pastovaus svorio 100 (,C temperatūroje.A solution of 24.12 g (0.065 M) of 4-methyl-5- (1'-morpholinosulfonyl) -1,2-phenylenediamine in 100 ml of ethanol acidified with 10 ml of acetic acid. The mixture is boiled for 5 hours. The precipitate was filtered off, washed three times, cooled to 0 ° C, followed by hot water and dried to a constant weight of 100 (C temperature.
Gauna 14,38 g (63,4 % nuo teorinės išeigos). Lyd. temp. 335-337 ()C (skylant).14.38 g (63.4% of theory) are obtained. Lyd. temp. 335-337 () C (skylant).
Pavyzdys. 5- N’- (hidroksilaminosulfonil)-benzimidazol-2-ilkarbamino rūgšties metilo esterio fVBŠ-229) gavimas.An example. Preparation of 5- N'- (hydroxylaminosulfonyl) -benzimidazol-2-ylcarbamic acid methyl ester (FSB-229).
Į 3,63g (0,011 M) hidroksilamino bazės tirpalą 100 ml dioksano ir vandens mišinio (1:3) nedidelėmis porcijomis, maišant pridedama 32,6 g ( 0,01 M ) VIII.To a solution of 3.63 g (0.011 M) of hydroxylamine base in 100 ml of a mixture of dioxane and water (1: 3) was added 32.6 g (0.01 M) of VIII in small portions with stirring.
Sulfochloridui reaguojant reakcijos mišinys šyla, todėl aušinama vandeniu su susmulkintu ledu ir palaikoma temperatūra 5 -10 (IC intervale. Sudėjus apie pusę sulfochlorido kiekio, j reakcijos mišinį suberiama 15 g malto KHCO3 ir pamaišoma iki nustos skirtis CO2 burbuliukai. Tada pabaigiamas sudėti sulfochloridas MII ir intensyviai maišoma, kol pilnai ištirps visas MII. Gautą tirpalą filtruoja, sukoncentruoja vakuume rotoriniu garintuvu iki 30 - 40 ml tūrio ir palieka stovėti 12-15 vai. Iškritę smulkios kristalinės nuosėdos filtruojamose perplaunamos pradžioje dioksano - vandens (mišiniu), po to vandeniu, džiovinamos 30 - 40 °C temperatūroje.Sulfochloride by reacting the reaction mixture is heating up, so cooling water and crushed ice and maintained at a temperature of 5 to 10 (I C range. Combining sulfochloride about half the amount of the reaction mixture 15 g of the ground place it KHCO 3 and stirred until the stop of CO 2 bubbles. Is complete then put sulfuric acid MII and vigorously stir until complete dissolution of the MII.Filter the resulting solution, concentrate in vacuo on a rotary evaporator to a volume of 30-40 ml and allow to stand for 12-15 hours. water, dried at 30-40 ° C.
Gaunama 21 g ( 67 % nuo teorinės išeigos) produkto su 1.1. 279-282 °C (skylant).21 g (67% of theory) of product are obtained with 1.1. 279-282 ° C (with decomposition).
Susintetintų naujų junginių fizikinių - cheminių savybių, sintezės išeigų ir spektrų duomenys pateikiami 1-5 lentelėse:The physicochemical properties, synthesis yields and spectra of the new compounds synthesized are given in Tables 1-5:
Lentelė. 5-Pakeistų sulfamoilbenzimidazol-2-ilkarbamino rūgščių metilo esterių (bendros formulės I) fizikinių-cheminių savybių ir sintezės išeigų duomenysTable. Physico-chemical properties and yields of 5-substituted sulfamoylbenzimidazol-2-ylcarbamic acid methyl esters (general formula I)
* Naudotos Čekoslovakijos firmos ‘‘Kavalier plonasluoksnės chromatografinės plokštelės; eliuentas: benzenas/dioksanas/CH-,COOH (22:8.1).* Used thin-layer chromatographic plates from Czechoslovak company '' Kavalier; eluent: benzene / dioxane / CH-, COOH (22: 8.1).
Lentelė. 5-Pakeistų sulfamoilbenzimidazol-2-ilkarbamino rūgščių metilo esterių (bendros formulės I) elementinės analizės duomenysTable. Elemental analysis of 5-substituted sulfamoylbenzimidazol-2-ylcarbamic acid methyl esters (general formula I)
Lentelė. 5-Pakeistų sulfamoilbenzimidazol-2-ilkarbamino rūgščių metilo esterių (bendros formulės I) BMR spektrų duomenys A. Junginių !jC spektraiTable. 5-substituted-2-sulfamoilbenzimidazol YL acid methyl ester (general formula I) NMR spectral data of compounds A.! J C spectra
Lentelė (tęsinys)Table (continued)
Lentelė. 5-Pakeistų sulfamoilbenzimidazol-2-ilkarbamino rūgščių metilo esterių (bendros formulės I) BMR spektrų duomenys. B. junginių ‘H spektraiTable. NMR spectra of 5-substituted sulfamoylbenzimidazol-2-ylcarbamic acid methyl esters (general formula I). B. 'H spectra of compounds
Lentelė. 5-Pakeistų sulfamoilbenzimidazol-2-ilkarbamino rūgščių metilo esterių (bendros formulės I) infraraudonojo diapazono virpesių spektrų duomenysTable. Infrared spectral data for 5-substituted sulfamoylbenzimidazol-2-ylcarbamic acid methyl esters (general formula I)
Lentelė, (tęsinys) Junginių (bendrosios formulės I) infraraudonojo diapazono spektrų duomenysTable, (continued) Infrared spectral data for compounds of general formula I
Pastaba: visi spektrai užrašyti presuotose KBr tabletėse spektrofotometru Specord 75 IR (Carl Ceis Jena, VDR).Note: All spectra are recorded on KBr compressed tablets using a Specord 75 IR spectrophotometer (Carl Ceis Jena, VDR).
II. BIOLOGINIAI TYRIMAIII. BIOLOGICAL STUDIES
Siūlomų junginių toksiškumas baltosioms žiurkėms, sveriančioms 50-100 g, buvo tiriamas pagal standartinę metodiką / Litchfield J. T., Wilsoxom F.J., Fharmacol. Exp. Therap. 1949, 96, p. 99-113 / įvedant įvairias tiriamos medžiagos dozes baltosioms žiurkėms į skrandį. Vandeninės preparatų suspensijos buvo įvedamos individualiai, peroraliai, dozuojant 4000 mg/kg gyvo svorio. Gyvūnų būklė buvo stebima savaitę laiko.The toxicity of the proposed compounds to white rats weighing 50-100 g was investigated according to standard methodology / Litchfield J. T., Wilsoxom F.J., Fharmacol. Exp. Therap. 1949, 96, p. 99-113 / by administering various doses of the test substance to the stomach of white rats. Aqueous suspensions of the preparations were administered orally, at a dose of 4000 mg / kg body weight, orally. The condition of the animals was monitored weekly.
Nurodyta siūlomų preparatų dozė nesukėlė bandomųjų žiurkių žuvimo. Nebuvo pastebimų nukrypimų nuo normalios gyvūnų būklės, jie liko judrūs, gerai ėdė pašarą.The indicated dose of the proposed formulations did not result in death of the rat rats. There were no noticeable deviations from the normal condition of the animals, they remained agile and ate the feed well.
Gauti duomenys rodo, kad nauji junginiai, pasižymi labai žemu toksiškumu ir 4000 mg/kg dozėje (peroraliai) nesukelia žymesnių nukrypimų nuo fiziologinės normos.The data obtained indicate that the novel compounds with very low toxicity and at 4000 mg / kg (oral) do not cause significant deviations from the physiological norm.
Toksiškumo tyrimų rezultatai pateikiami 9 lentelėje.The results of the toxicity studies are presented in Table 9.
Naujų junginių antihelmintinis aktyvumas buvo ištirtas su šunimis, vištomis, avimis. Antihelmintinio aktyvumo tyrimams 10-15 kg svorio šunys buvo eksperimentiškai užkrėsti Echinococcus granulosus protoskoleksais po 2000 kiekvienam individualiai.The anthelmintic activity of the new compounds was tested in dogs, chickens, sheep. For anthelmintic activity studies, dogs weighing 10-15 kg were experimentally challenged with Echinococcus granulosus protozolecules of 2,000 each individually.
Po 7 dienų užkrėstiems šunims įvesdavo tiriamųjų junginių vandenines suspensijas, stabilizuotas emulgatoriumi Twin-80, dozuojant po 150 mg/kg individualiai. Po 5 dienų gyvūnai buvo užmušti, o junginių efektyvumas įvertintas, lyginant likusių helmintų skaičių kontroliniuose ir bandomuosiuose gyvūnuose (8 lentelė).After 7 days, the infected dogs were administered aqueous suspensions of test compounds stabilized with Twin-80 emulsifier at a dose of 150 mg / kg individually. After 5 days, the animals were sacrificed and the efficacy of the compounds evaluated by comparing the number of residual helminths in control and experimental animals (Table 8).
Antihelmintinis siūlomų junginių aktyvumas tirtas taip pat su viščiukais, eksperimentiškai apkrėstais helmintais Ascaridia gaili.The anthelmintic activity of the proposed compounds was also investigated in chickens experimentally infected with helminth Ascaridia gaili.
Invazinių askaridžių (Ascaridia gaili) kiaušinėlių kultūra gauta pagalThe culture of invasive ascaridia (Ascaridia gaili) eggs was obtained according to
P.T. Tverdochlebovo (1965) metodiką/”MaTepna.ibi κ HayuHOH κοΗφερεΗΐηηι Bcecoio3Horo očtnecTBa rejibMHHTo.ioroB” M., 1965,q.l,c.206-210.) Kiekvienas eksperimentinis viščiukas gavo po 200 vnt. invazinių askaridžių kiaušinėlių. Helmintams pasiekus lytinio subrendimo stadiją (nustatomą pagal koprologinius tyrimus), bandomiesiems viščiukams įvesdavo individualiai per zondą į skilvį tiriamuosius junginius po 100 mg vienkartinę dozę 1 kg svorio. Po junginių įvedimo eksperimentinius viščiukus laikė po vieną atskirame narvelyje, jų ekskrementus surinkdavo ir perplaudavo ant tinklo vandeniu, tokiu būdu atskiriant žuvusius parazitus ir juos suskaičiuojant.P.T. Tverdochlebov (1965) / "MaTepna.ibi κ HayuHOH κοΗφερεΗΐηηι Bcecoio3Horo očtnecTBa rejibMHHTo.ioroB", 1965, q.l, c.206-210.) Each experimental chicken received 200 pieces each. of invasive ascarid eggs. Once the helminths reached the stage of sexual maturation (as determined by coprologic studies), the test chickens were individually injected intraperitoneally with a 100 mg single dose per kg body weight. Following the introduction of the compounds, experimental chickens were housed individually in separate cages, and their excrement was collected and washed on the net with water, thereby isolating and counting dead parasites.
Bandomuosius paukščius užmušdavo praėjus 7 dienoms nuo tiriamųjų preparatų įvedimo ir atlikdavo helmintologinį jų žarnų skrodimą. Antihelmintinių junginių aktyvumą nustatydavo lygindami žuvusių helmintų, išsiskyrusių po preparato davimo, skaičių su helmintų, rastų atlikus helmintologinį skrodimą, skaičiumi.The test birds were sacrificed 7 days after the introduction of the test preparations and were subjected to helminth autopsy. The activity of anthelmintic compounds was determined by comparing the number of dead helminths released after administration of the preparation with the number of helminths found after anthelmintic autopsy.
Duomenys pateikti 6 lentelėje, rodo, kad siūlomi nauji junginiai yra aktyvūs prieš askaridžių invaziją viščiukams. Pažymėtina, kad šie preparatai parodė aukštą intensefektyvumą vištų askaridiozės atveju, naudojant dozę 100 mg / kg, tuo tarpu, kai žinomas prototipas -mebendazolas- aukštu aktyvumu nepasižymi. Antihelmintinį siūlomų junginių aktyvumą tyrė taip pat ir ant ėriukų, spontaniškai užsikrėtusių skrandžio-žarnyno strongiliatais (Strongylata). Ėriukų, užsikrėtusių skrandžio-žarnyno trakto strongiliatais atrinkimą atliko avininkystės fermoje, pasižyminčioje aukštu strongiliatinės invazijos ekstensyvumu, pasinaudojant diagnostinių helmintoovoskopinių tyrimų rezultatais. Užkrėstus ėriukus laikė atskiruose narvuose. Preparatus įvesdavo individualiai, peroraliai 20 mg/kg gyvo svorio dozėje, vandeninės suspensijos pavidalu. Po jų įvedimo sekdavo gyvulių būklę. Antihelmintinio aktyvumo nustatymui, praėjus 7 ir 10 dienų po preparatų įvedimo, atlikdavo helmintoovoskopinius tyrimus.The data presented in Table 6 indicate that the proposed novel compounds are active against ascarid invasion in chickens. It is noteworthy that these preparations exhibited a high intensity of activity in chicken ascaridiosis at a dose of 100 mg / kg, whereas the known prototype, mebendazole, does not exhibit high activity. The anthelmintic activity of the proposed compounds has also been studied in lambs spontaneously infected with gastrointestinal strongilates (Strongylata). The selection of lambs infected with gastrointestinal strongilates was carried out in a sheep farm with a high degree of strongilate invasion, using diagnostic helminthovoscopic results. The infected lambs were kept in separate cages. The formulations were administered orally individually at a dose of 20 mg / kg body weight in aqueous suspension. After their introduction, the condition of the animals was followed. Helminthovoscopic examinations were performed 7 and 10 days after administration of the products for anthelmintic activity.
Bandymų ant ėriukų, spontaniškai užkrėstų skrandžio-žarnyno trakto strongiliatais duomenys pateikiami 8 lentelėje.The results of tests on lambs spontaneously infected with gastrointestinal strongilates are shown in Table 8.
Avių strongiliatozių atveju aukštas antihelmintinis aktyvumas išaiškintas preparatams naudojant juos dozėje 20 mg/kg gyvo svorio, tuo metu, kai prototipas -mebendazolasparodė aukštą aktyvumą, tik 100 mg/kg dozėje.In the case of sheep's strongillathiosis, the high anthelmintic activity was elicited by formulations at a dose of 20 mg / kg body weight, whereas the prototype -mebendazole showed high activity only at a dose of 100 mg / kg.
Po tiriamųjų preparatų įvedimo nebuvo pastebėta jokių nukrypimų nuo fiziologinės normos. Gyvuliai gerai ėdė pašarą ir gėrė vandenįNo physiological abnormalities were observed following the administration of the study agents. The animals ate the feed well and drank water
Lentelė. 5-pakeistų sulfamoilbenzimidazol-2-ilkarbamino rūgščių metilo esterių antihelmintinis aktyvumas prieš Ascaridia gaili (100 mg/kg dozėje) su viščiukaisTable. Anthelmintic activity of 5-substituted sulfamoylbenzimidazol-2-ylcarbamic acid methyl esters against Ascaridia gaili (100 mg / kg dose) in chickens
* Vienkartinio įvedimo dozė 150 mg/kg* Single dose 150 mg / kg
Lentelė. 5-pakeistų sulfamoilbenzimidazol-2-ilkarbamino rūgščių metilo esterių antihelmintinis aktyvumas prieš Echinococcus granulosus su šunimisTable. Anthelmintic activity of 5-substituted sulfamoylbenzimidazol-2-ylcarbamic acid methyl esters against Echinococcus granulosus in dogs
Lentelė. 5-pakeistų sulfamoilbenzimidazol-2-ilkarbamino rūgščių metilo esterių antihelmintinis aktyvumas prieš avių virškinamojo trakto strongiliatusTable. Anthelmintic activity of 5-substituted sulfamoylbenzimidazol-2-ylcarbamic acid methyl esters against sheep gastrointestinal strongylates
*Palyginimo analogas BMK įvestas du kartus dozel50 mg/kg, duoda 90-100 %-inį efektyvumą, taigi, pagal dozę yra apie 6 kartus mažiau aktyvus.* Comparison analog BMC administered twice a dose at 50 mg / kg gives 90-100% efficacy, so about 6 times less active per dose.
Lentelė. 5-pakeistų sulfamoilbenzimidazol-2-ilkarbamino rūgščių metilo esterių toksiškumo tyrimai su žiurkėmisTable. Toxicity studies of 5-substituted sulfamoylbenzimidazol-2-ylcarbamic acid methyl esters in rats
Po tiriamųjų preparatų įvedimo nebuvo pastebėta jokių nukrypimų nuo fiziologinės normos. Gyvuliai gerai ėdė pašarą ir gėrė vandenį.No physiological abnormalities were observed following the administration of the study agents. The animals ate the feed well and drank water.
Atlikti tyrimai rodo, kad 5-pakeisti sulfonilaminobenzimidazol-2-ilkarbamino rūgščių metilo esteriai - yra netoksiški preparatai, turi aukštą antihelmintinį aktyvumą.Studies show that 5-substituted sulfonylaminobenzimidazol-2-ylcarbamic acid methyl esters are non-toxic preparations with high anthelmintic activity.
Claims (3)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
LT98-201A LT4727B (en) | 1998-12-29 | 1998-12-29 | Methyl esters of 5-substituted sulfamoylbenzimidazole-2-yl-carbamine acids with antihelmintic activity |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
LT98-201A LT4727B (en) | 1998-12-29 | 1998-12-29 | Methyl esters of 5-substituted sulfamoylbenzimidazole-2-yl-carbamine acids with antihelmintic activity |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
LT98201A LT98201A (en) | 2000-07-25 |
LT4727B true LT4727B (en) | 2000-11-27 |
Family
ID=19722044
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
LT98-201A LT4727B (en) | 1998-12-29 | 1998-12-29 | Methyl esters of 5-substituted sulfamoylbenzimidazole-2-yl-carbamine acids with antihelmintic activity |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
LT (1) | LT4727B (en) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9725410B2 (en) | 2006-03-17 | 2017-08-08 | The Johns Hopkins University | N-hydroxylsulfonamide derivatives as new physiologically useful nitroxyl donors |
-
1998
- 1998-12-29 LT LT98-201A patent/LT4727B/en not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
LACEY E, GILL JH.: "Biochemistry of benzimidazole resistance.", ACTA TROP., 1994, pages 245 - 262, XP023658016, DOI: doi:10.1016/0001-706X(94)90066-3 |
N.V. DEMIDOV: "Antigelmintiki b beterinarii", pages: 295 - 298 |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9725410B2 (en) | 2006-03-17 | 2017-08-08 | The Johns Hopkins University | N-hydroxylsulfonamide derivatives as new physiologically useful nitroxyl donors |
US9969684B2 (en) | 2006-03-17 | 2018-05-15 | Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. | N-hydroxylsulfonamide derivatives as new physiologically useful nitroxyl donors |
US10179765B2 (en) | 2006-03-17 | 2019-01-15 | Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. | N-hydroxylsulfonamide derivatives as new physiologically useful nitroxyl donors |
US10487049B2 (en) | 2006-03-17 | 2019-11-26 | Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. | N-hydroxylsulfonamide derivatives as new physiologically useful nitroxyl donors |
US10829445B2 (en) | 2006-03-17 | 2020-11-10 | Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. | N-hydroxylsulfonamide derivatives as new physiologically useful nitroxyl donors |
US11306056B2 (en) | 2006-03-17 | 2022-04-19 | Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. | N-hydroxylsulfonamide derivatives as new physiologically useful nitroxyl donors |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
LT98201A (en) | 2000-07-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4869077B2 (en) | Analogs of benzoquinone-containing ansamycins for cancer treatment | |
US7291638B2 (en) | 3-amido-1,2-benzoisoxazole derivatives, process for preparation, and use thereof | |
DE69300261T2 (en) | Cyano-2-hydroxy-3-enamide derivatives, processes for their preparation, their use as medicaments, pharmaceutical compositions containing them and intermediates obtained. | |
ES2832501T3 (en) | URAT1 carboxylic acid inhibitor containing diarylmethane structure, method of preparation and use thereof | |
FI63218B (en) | PROCEDURE FOR THE FRAMEWORK OF THERAPEUTIC ANALYSIS OF SAICYLANILIDDERIVAT | |
BR112020019214A2 (en) | INNOVATIVE FORM OF IVERMECTIN AND PROCESS TO MAKE IT | |
EP0646578B1 (en) | Phenyl carboxamide-isoxazole-derivatives and salts, process for their preparation, their use as pharmaceuticals, and pharmaceutical compositions containing them | |
HUT63610A (en) | Process for producing immune modifying n-phenyl-2-cyano-3-hydroxycrotonic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
LT4727B (en) | Methyl esters of 5-substituted sulfamoylbenzimidazole-2-yl-carbamine acids with antihelmintic activity | |
JP7385798B2 (en) | Synthesis method of dopa oligopeptide intermediates and their use, compositions and formulations | |
JPS6124377B2 (en) | ||
CA1240326A (en) | 2-(.omega.-ALKYLAMINOALKYL)-AND 2-(.omega.-DIALKYLAMINOALKYL)- 3-(4-X-BENZYLIDEN)-PHTALIMIDINES | |
ES2637802T3 (en) | Formulation comprising a benzothiazolone compound | |
KR100542840B1 (en) | Dicyclanil polymorphs and hydrates and their preparation | |
CZ20021433A3 (en) | Prodrug based on 6-methoxy-2-naphthylacetic acid | |
RU2476424C1 (en) | N-(3-chloro-4-propyloxyphenyl)-3,5-dichlorosalicylamide having anthelmintic activity | |
JPS6350355B2 (en) | ||
JP4759679B2 (en) | Tetrahydrobenzotriazine derivatives | |
RU1838296C (en) | Derivatives of aryl sulfo acids having hypoglycemia activity | |
RU2131247C1 (en) | Pharmaceutical composition and derivatives of l-amino acids showing hepatoprotective effect | |
JPS59193822A (en) | Remedy for nephritis | |
DE2624856A1 (en) | Anthelmintic thio-barbituric acid derivs. - have (5)-benzyl-thiocarbamoyl substit. and are esp. useful for control of liver flukes | |
RU2034540C1 (en) | Hypocholesterolemic agent | |
LT4458B (en) | 5-substituted sulfanylamino-1h-benzimidazol-2-yl-carbamino acids methyl esters showing parasiticide effect | |
RU2627499C1 (en) | 4-aryl (hetaril) methyl-substituted 8-cyclopentilamine-5,7-difluor-3,4-dihydro-2h-benzo [1,4] thiazine-1,1-dioxides that hypertensive action |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM9A | Lapsed patents |
Effective date: 20001229 |