LT4727B

LT4727B - Methyl esters of 5-substituted sulfamoylbenzimidazole-2-yl-carbamine acids with antihelmintic activity

Info

Publication number: LT4727B
Application number: LT98-201A
Authority: LT
Inventors: Jonas Šarlauskas
Original assignee: Jonas Šarlauskas
Priority date: 1998-12-29
Filing date: 1998-12-29
Publication date: 2000-11-27
Also published as: LT98201A

Abstract

The invention refers to synthetic organic chemistry, i.e. it is related to 5-modified sulfamoylbenzimidazol-2-ilcarbamic acid methyl esters.The compounds defined with joint formula (I) may be used in medicine and veterinary medicine for curing animal, bird and human parasitic diseases.

Description

Šis išradimas priklauso benzimidazol-2-ilkarbamatų dariniams, konkrečiau apima 5pakeistų sulfamoilbenzimidazol-2-ilkarbamino rūgščių metilo esterius, apibrėžiamus bendra formule (I):The present invention relates to benzimidazol-2-ylcarbamate derivatives, more particularly to methyl 5-substituted sulfamoylbenzimidazol-2-ylcarbamic acids of the general formula (I):

Junginiai (I) gali būti pritaikyti medicinoje ir veterinarijoje parazitinėms ligoms gydyti.Compounds (I) can be used in medicine and veterinary medicine for the treatment of parasitic diseases.

Yra žinoma, kad giminingos struktūros benzimidazol-2-ilkarbamino rūgšties metilo esteris (BMK, medaminas) (II) turi antihelmintinių, pesticidinių ir antimitotinių savybių / HeMHaoB H.B. AHTrenbMHHTHKH b BeTepuHapHH, M., Kouoc, 1982, C.295 - 298. ConoHeHKO H.Γ., fle\umoB H.B. Te3ucbi uoku. 3-ero MexuynapouHoro CH\ino3io\(a. 12 15 OKTflūpfl 1976, BbicoKne TaTpbi, HCCP. Betonu O.J1, BypaK H.H., KouocoBa M.O. Meu. napa3HTo.TOrnn, 1979, No 4, C.32 - 36. O3epeuKOBCKau H.H. n up. Hobhu coBeTCKHH aHTrejibMHHTHK MeuaMHH: pe3yubTaTbi KUHHHuectooc HcnbiTamin npn KiiureuHbK HeviaTono3ax- ”Meu. napa3HTOu.”, 1986, No 5, C. 7 - 10/.The related structure of benzimidazol-2-ylcarbamic acid methyl ester (BMC, medamine) (II) is known to have anthelmintic, pesticidal and antimitotic properties / HeMHaoB H.B. AHTrenbMHHTHKH b BeTepuHapHH, M., Kouoc, 1982, C.295 - 298. ConoHeHKO H.Γ., fle \ umoB H.B. Te3ucbi berry. 3-er MexuynapouHoro CH \ ino3io \ (a. 12 15 OKTflūpfl 1976, BbicoKne TaTpbi, HCCP. Betonu O.J1, BypaK HH, KouocoBa MO Meu. Napa3HTo.TOrnn, 1979, No 4, C.32 - 36. O3epeuKOBCKau HH. n up .Hobhu coBeTCKHH aHTrejibMHHTHK MeuaMHH: pe3yubTaTbi KUHHHuectooc HcnbiTamin npn KiiureuHbK HeviaTono3ax- "Meu. napa3HTOu.", 1986, No. 5, C. 7-10 /.

Λ A -ch,Λ A -ch,

N N ON N O

I II I

H H (Π)H H (Π)

Medaminas yra mažiau toksiškas už seniau veterinarijoje ir medicinoje naudojamą mebendazolą (5-benzoilbenzimidazol-2-ilkarbamino rūgšties metilo esterį) / JIeSeueBa M.H., Γπμκηχ Β.Φ., JIuiuko H.H·, Meu. napa3ttTou.-1974.-Ho. 3,.-C.296*3043 /. Atlikti tyrimai rodo, kad jis praktiškai nepasižymi mutageniniu efektu / Opoubuoea A.E.. JlbniKo H.JĮ., JIeSeueBa M.H., Meu. napa3HTou.-1983.-Ho. 3.-72*75/.Medamine is less toxic than older veterinary and medical uses of mebendazole (5-benzoylbenzimidazol-2-ylcarbamic acid methyl ester) / JIeSeueBa M.H., Γπμκηχ Β.Φ., JIuiuko H.H ·, Meu. napa3ttTou.-1974.-Ho. 3, .- C.296 * 3043 /. Studies have shown that it has practically no mutagenic activity / Opoubuoea A.E .. JlbniKo H.J.J., JeeSeueBa M.H., Meu. napa3HTou.-1983.-Ho. 3.-72 * 75 /.

Medaminas turi platų antihelmintinio veikimo spektrą,- jis efektyvus gydant trichocefaliozę, ankilostomidozę, strongiloidozę, askaridozę, enterobiozę. trichostrongiloidozę / CbepeuKOBCKau H.H. h up.HoBbiii coBeTCKHH aHTHreubMHHTHKMedamine has a broad spectrum of anthelmintic activity and is effective in the treatment of trichocephalus, ankylostomidosis, strongyloidosis, ascaridosis, enterobiosis. trichostrongyloidosis / CbepeuKOBCKau H.H. h up.HoBbiii coBeTCKHH aHTHreubMHHTHK

MejiaMHH: pe3yTaTbi miHHHⁱiecicnx HcnbrraHHii npn KHinenHbix HeMaTono3ax- Men. napa3HTo,i., 1986, No 5, C. 7 - 10 /.MejiaMHH: pe3yTaTbi miHHH ⁱ ieticnx HcnbrraHHii npn KHinenHbix HeMaTono3ax- Men. napa3HTo, i. 1986, No. 5, C. 7-10 /.

Pašaliniai reiškiniai gydant medaminu nėra dažni ir nelabai išreikšti,- paprastai jie pasireiškia tik tokiom alerginėm reakcijom, kaip dilgėlinė, odos niežėjimas, bei dispepsiniai reiškiniai. Nutraukus preparato naudojimą jie paprastai praeina savaime.Side effects with medamine treatment are uncommon and mild, and usually only occur with allergic reactions such as hives, itching, and dyspepsia. They usually disappear spontaneously after discontinuation.

Pateikti duomenys rodo, kad veikimo spektro platumu medaminas pralenkia senesni antihelmintiką mebendazolą ir sėkmingai taikomas gydymui nuo parazitų poliinvazijos.The data presented indicate that, in the spectrum of action, medamine outperforms the older anthelmintic mebendazole and has been successfully applied in the treatment of parasitic polyplasia.

Šio žinomo preparato (prototipo) trūkumas yra santykinai aukštos terapinės dozės, reikalingos antihelmintiniam efektui pasiekti ir padidintas toksiškumas (LD5₍₎=724 mg/kg pelėms (peroraliai)).The disadvantage of this known preparation (prototype) is the relatively high therapeutic dose required to achieve the anthelmintic effect and the increased toxicity (LD5 ₍₎ = 724 mg / kg in mice (oral)).

Mūsų išradimo tikslas - naujų medžiagų, turinčių padidintą antihelmintinį aktyvumą ir sumažintą toksiškumą sukūrimas, o taip pat antihelmintinių priemonių arsenalo išplėtimas, nes parazitai tampa atsparesni senesniems vaistams ir gydymas jais tampa nebeefektyvus/ Biochemistry of benzimidazole resistance. /Lacey E, Gili JH. H Actą Trop. 1994 Mar Vol.56, Nr.2-3, P.245-62./It is an object of our invention to provide new substances having increased anthelmintic activity and reduced toxicity, as well as an expansion of the arsenal of anthelmintic agents as the parasites become more resistant to older drugs and their treatment becomes ineffective. / Lacey E, Gili JH. H Act to the Trop. 1994 Mar Vol.56, no.2-3, P.245-62./

Šiame išradime pateikiamos naujos cheminės struktūros medžiagos 5pakeistų sulfamoilbenzimidazol-2-ilkarbamino rūgščių metilo esterius, apibrėžiamus bendra formule (I):The present invention provides novel chemical structures of 5-substituted sulfamoylbenzimidazol-2-ylcarbamic acid methyl esters of the general formula (I):

kuriojein which

X - H, halogenas, alkilas (Ci - C4);X - H, halogen, alkyl (C 1 - C 4);

Ri ir R₂ - H, OH, NH₂. alkilas, alkenilas arba alkinilas (Cj - C₂»), R| ir R₂ - gali turėti vienodas reikšmes, taip pat galimos visos įmanomos Ri ir R₂ pakaitų kombinacijos;R ₁ and R ₂ are H, OH, NH ₂ . alkyl, alkenyl or alkynyl (C ₁ - C ₂ »), R 1 and R ₂ may have the same meanings and all possible combinations of R ₁ and R ₂ are possible;

Ri ir R₂- kartu gali sudaryti sotų aliciklinį fragmentą (Ci - C7), arba aromatinį ciklą, turintį nuo vieno iki trijų azoto atomų, pavyzdžiui piridinas, pirimidinas, imidazolas, benzotriazolas.R ₁ and R ₂ together may form a saturated alicyclic moiety (C 1 -C 7) or an aromatic ring containing one to three nitrogen atoms, for example pyridine, pyrimidine, imidazole, benzotriazole.

Ri ir R₂ kartu su struktūroje (I) esančiu N gali sudaryti bendros struktūros fragmentą (Π):Ri and R ₂ together with N in structure (I) may form a moiety of general structure (bendr):

(H) kuriame R₃ reiškia H arba alkilą (Ci - C₄), kai Q - aromatinis fragmentas, turintis nuo vieno iki trijų azoto atomų, pavyzdžiui piridinas, pirimidinas, imidazolas, benzotriazolas arba aliciklinis fragmentas, arba Q COOH, COOR3, kai n = 0 - 4;(H) wherein R ₃ represents H or alkyl (C ₁ -C ₄ ), where Q is an aromatic moiety having one to three nitrogen atoms, for example pyridine, pyrimidine, imidazole, benzotriazole or alicyclic moiety, or Q COOH, COOR 3 when n = 0 to 4;

Išradime siūlomi bendros formulės (I) junginiai yra netoksiški preparatai ( LD50 — 4000mg/kg ),pasižymintys antihelmintiniu, antineoplastiniu (antimitotiniu) bei pesticidiniu aktyvumu ir gali būti pritaikyti medicinoje, veterinarijoje ir žemes ūkyje.The compounds of the general formula (I) according to the invention are non-toxic preparations (LD50 - 4000mg / kg), which have anthelmintic, antineoplastic (antimitotic) and pesticidal activity and can be applied in medicine, veterinary medicine and agriculture.

I. CHEMINĖ SINTEZĖ:I. CHEMICAL SYNTHESIS:

Pavyzdys. 2-metoksikarbonilamino-benzimidazol-5-sulfochlorido hidrochlorido (VIII) ir jo analogu gavimas.An example. Preparation of 2-methoxycarbonylamino-benzimidazole-5-sulfochloride hydrochloride (VIII) and analogs thereof.

Į keturgurklę 2000 ml talpos kolbą , aprūpintą maišikliu, termometru ir vamzdeliu dujoms įvesti, pripila 500 ml (7,65 M) 98 %-inės chlorsulfono rūgšties. Įjungia maišiklį ir nedidelėm porcijom deda 191 g (1 M) benzimidazolil-2-karbamino rūgšties metilo esterio (BMK), reakcijos mišinio, temperatūrą palaikant 15 ±10 °C intervalo ribose. Išsiskiriantį reakcijos eigoje vandenilio chloridą absorbuoja 10 %-niu KOH tirpalu.Add a 500 ml (7.65 M) 98% Chlorosulfonic Acid to a 2000 ml four-necked flask fitted with a stirrer, a thermometer and a gas inlet tube. Turn on the stirrer and add in small portions 191 g (1 M) of benzimidazolyl-2-carbamic acid methyl ester (CCM), the reaction mixture, maintaining the temperature at 15 ± 10 ° C. During the course of the reaction, hydrogen chloride is absorbed by 10% KOH solution.

Sudėjus visą BMK kiekį, reakcijos mišinį pašildo iki 45±5 °C ir maišo toje temperatūroje 2 vai., o po to palieka 6-12 vai. pastovėti kambario temperatūroje. Gautą tirštoką sirupo konsistencijos tirpalą lėtai, plona srovele ir nepertraukiamai maišant stikline lazdele išpila į 5 kg smulkiai sugrūsto ledo. Išskritusį baltą smulkiakristalinį reakcijos produktą nedelsiant filtruoja ant vakuuminio filtro, paplauna 3 kartus po 200 ml vandens (05^l,C), po to atšaldytu iki -10 °C absoliučiu etanoliu ir skubiai džiovina vakuum-eksikatoriųje.After adding the total amount of BMC, warm the reaction mixture to 45 ± 5 ° C and stir at that temperature for 2 hours and then leave for 6-12 hours. to stand at room temperature. The resulting thick, thick syrup-like solution is poured into a 5 kg of finely crushed ice with a slow, thin stream and continuous stirring with a glass rod. The precipitated white fine crystalline reaction product is immediately filtered on a vacuum filter, washed 3 times with 200 ml of water (05 ^L, C), then cooled to -10 ° C in absolute ethanol and immediately dried in a vacuum desiccator.

Gauna 300 g 2-metoksikarboniIamino-benzimidazol-5-sulfochlorido hidrochlorido VIII (žr. junginio III hidrochlorido struktūrinę formulę, kur X=H). Išeiga - 91 % nuo teorinės, l.t. 250°C (skyla).300 g of 2-methoxycarbonylamino-benzimidazole-5-sulfochloride hydrochloride VIII are obtained (see structural formula for compound III, where X = H). Yield 91% of theory, m.p. 250 ° C (dec.).

Anologiškai gauna VIII (X=CH3). Analogus, turinčius struktūroje halogeno atomą (VIII, kai X=C1, Br, J), sintetina veikdami chlorsulfonine rūgštimi 60±10 °C temperatūroje 3 vai.Anologically yields VIII (X = CH3). Analogs containing a halogen atom in the structure (VIII at X = Cl, Br, J) are synthesized by treatment with chlorosulfonic acid at 60 ± 10 ° C for 3 hours.

Pavyzdys. 5-Chloro-6-piperidinosulfonilbenzimidazol-2-ilkarbamino rūgšties metilo esterio (VBŠ-192) gavimas.An example. Preparation of 5-Chloro-6-piperidinosulfonylbenzimidazol-2-ylcarbamic acid methyl ester (VBS-192).

36,25 g (O,1M) Ilb (X=CI), pagaminto pagal pavyzdyje I aprašytą metodiką, suspenduoja 500 ml bevandenio dioksano, maišant prideda 66 g (0,31 M) piperidino ir šildo toje temperatūroje 1 vai. Atvėsinus reakcijos mišinį iki kambario temperatūros, iškrenta smulkiakristalinis baltas produktas - 5-chloro-6-piperidino-sulfonilbenzimidazol-2ilkarbamino rūgšties metilo esteris (VBŠ-192). Jį nufiltruoja, perplauna vandeniu, šaltu etanoliu ir džiovina 100 ^(,C temperatūroje iki pastovaus svorio. Gauna 32 g produkto. Išeiga85,9% nuo teorinės. Lyd. t. 346-350 °C (skylant).36.25 g of (0.1M) Ilb (X = Cl) prepared according to the procedure described in Example I are suspended in 500 ml of anhydrous dioxane, 66 ml (0.31 M) of piperidine are added with stirring and the mixture is heated at that temperature for 1 hour. After cooling the reaction mixture to room temperature, a fine crystalline white product, 5-chloro-6-piperidino-sulfonylbenzimidazol-2-ylcarbamic acid methyl ester (VB-192), precipitates. It was filtered off, washed with water and cold ethanol and dried in 100 ^(, C until constant weight. Yielding 32 g of product. Išeiga85,9% of theory. Melting point. Vol. 346-350 ° C (decomposition).

Pavyzdys. 5-fr-imidazolsulfonil)-benzimidazol-2-ilkarbamino rūgšties metilo esterio (VBŠ-180) gavimasAn example. Preparation of 5-trans-imidazole-sulfonyl) -benzimidazol-2-ylcarbamic acid methyl ester (VBS-180)

Į 10,9 g (0,033M) Ha (X=H) suspensiją 150 ml acetono prideda 2,3 g (0.033M) imidazolo ir 3,5 g (0,07M) N-metilpiperidino, ištirpintų 50 ml acetono.To a suspension of 10.9 g (0.033M) Ha (X = H) is added 2.3 g (0.033M) of imidazole in 150 ml of acetone and 3.5 g (0.07M) of N-methylpiperidine dissolved in 50 ml of acetone.

Reakcijos mišinį maišo 1 vai. kambario temperatūroje ir lėtai sulašina lOOml distiliuoto vandens. Iškritusias baltas amorfines nuosėdas nufiltruoja, perplauna ant filtro karštu vandeniu, po to etanoliu, atvėsintu iki 0 °C ir džiovina iki pastovaus svorio prie 100 °C. Gauna 10 g 5-(l’-imidazolsulfonil)-benzimidazol-2-ilkarbamino metilo esterio (VBŠ-180). Išeiga - 93,6 %. Medžiaga skyla virš 370 °C nesilydydama.The reaction mixture is stirred for 1 hour. at room temperature and slowly drops 100 ml of distilled water. The precipitated white amorphous precipitate is filtered off, washed on the filter with hot water, then with ethanol cooled to 0 ° C and dried to constant weight at 100 ° C. 10 g of 5- (1'-imidazole sulfonyl) -benzimidazol-2-ylcarbamine methyl ester (VBS-180) are obtained. Yield 93.6%. The substance decomposes above 370 ° C without melting.

Pavyzdys. 5-sulfamoilbenzimidazol-2-ilkarbamino metilo esterio (VBŠ-118) gavimas.An example. Preparation of 5-sulfamoylbenzimidazol-2-ylcarbamine methyl ester (VBS-118).

A) Į maišomą Į 5,45 g (0,0167 M) Ha (X=H) suspensiją 100 ml sauso tetrahidrofurano 20 C temperatūroje leidžia greitą sauso amoniako srovę ( 4-gubą perteklių). Pilnai prisotinus reakcijos mišinį amoniaku, tirpiklį nuvaro vakuume, prideda 100 ml distiliuoto vandens, kruopščiai išmaišo ir filtruoja. Nuosėdas 3 kartus perplauna verdančiu vandeniu ir džiovina 100 ^(IC temperatūroje iki pastovaus svorio. Gauna 4 g 5-sulfamoilbenzimidazol-2ilkarbamino metilo esterio (VBŠ-118). Išeiga - 86,1 %. Lyd. temp.- 255 ^(IC.A) To a stirred suspension of 5.45 g (0.0167 M) Ha (X = H) in 100 ml of dry tetrahydrofuran at 20 ° C gives a rapid stream of dry ammonia (4-fold excess). After the reaction mixture is completely saturated with ammonia, the solvent is removed in vacuo, 100 ml of distilled water is added, mixed thoroughly and filtered. The precipitate was washed three times with boiling water and dried in 100 ^(I C to constant weight., Yielding 4 g of 5-sulfamoilbenzimidazol 2ilkarbamino-methyl ester (WBC-118). The yield - 86.1%. Mp. 255 temp.- ^(I C.

B) Į maišomą 5,45 g (0,0167 M) Ila (X=H) suspensiją 120 ml sauso dioksano 20 °C prideda 3,21 g (0,033 M) gerai susmulkinto amonio karbonato, lėtai pakelia temperatūrą iki (80 - 100 ^(,C) ir maišo 3 vai. Vykstant reakcijai amonio karbonatas skyla į anglies dioksidą ir amoniaką, kuriam reaguojant su Ha (X=H) susidaroB) To a stirred suspension of 5.45 g (0.0167 M) of Ila (X = H) in 120 mL of dry dioxane at 20 ° C is added 3.21 g (0.033 M) of finely divided ammonium carbonate, slowly raising the temperature to (80-100). ^(, C) and stir for 3 hours. During the reaction, ammonium carbonate decomposes to carbon dioxide and ammonia, which reacts with Ha (X = H)

5-sulfamoiIbenzimidazol-2-ilkarbamino metilo esteris (VBŠ-118). Išeiga - 4,2 g (91,4% nuo teorinės). Lyd. temp. 255 ^(IC (sk.).5-Sulfamoylbenzimidazol-2-ylcarbamine methyl ester (VBS-118). Yield: 4.2 g (91.4% of theory). Lyd. temp. 255 ^(I C (div.).

Pavyzdys. 5-(T-benzotriazolilsulfonil)-benzimidazol-2-ilkarbamino rūgšties metilo esterio (VBŠ-189) gavimas.An example. Preparation of 5- (T-benzotriazolylsulfonyl) -benzimidazol-2-ylcarbamic acid methyl ester (VBS-189).

Į 11,9 g (0,lM) benzotriazolo ir 15 g (0,227) absoliutaus piridino tirpalą 100 ml sauso dimetilformamido maišant sudeda 32,7 g (0,lM) Ila (X=H).To a solution of 11.9 g (0.1 M) benzotriazole and 15 g (0.227) absolute pyridine, 32.7 g (0.1 M) IIa (X = H) are added under stirring in 100 ml of dry dimethylformamide.

Reakcijos mišinį maišo 20 ^UC 2,5 vai. ir išpila į 1 litrą vandens su ledais.The reaction mixture was stirred at 20 ^{U for} 2.5 h. and poured into 1 liter of water with ice cream.

Iškritusias amorfines nuosėdas filtruoja, perplauna 3 kartus karštu vandeniu, atvėsintu iki 0 °C temperatūros etanoliu ir džiovina 12 vai. kambario temperatūroje, o po to 100 °C temperatūroje iki pastovaus svorio. Gauna 28 g (75,3 % nuo teorinės išeigos). Medžiaga skyla nesilydydama virš 300 °C.The precipitated amorphous precipitate is filtered, washed 3 times with hot water cooled to 0 ° C with ethanol and dried for 12 hours. at room temperature and then at 100 ° C until constant weight. 28 g (75.3% of theory) are obtained. The substance decomposes without melting above 300 ° C.

Pavyzdys. 5-heksilsulfamoilbenzimidazol-2-ilkarbamino rūgšties metilo esterio (VBŠ-219) gavimas.An example. Preparation of 5-hexylsulfamoylbenzimidazol-2-ylcarbamic acid methyl ester (VBS-219).

100 ml dietilenglikolio dimetilo eterio ištirpina 16,1 g (0,lM) heksilamino acetato, prideda 36 g (0,32M) N-metilpiperidino. Į gautą tirpalą maišant prideda 32,7 g (0,lM) Ila (X=H), maišo 3 vai. kambario temperatūroje ir lėtai sulašina 200 ml šalto distiliuoto vandens. Iškritusius smulkius baltus kristalus nusiurbta, perplauna dietilenglikolio ir vandens mišiniu (1:3), po to karštu distiliuotu vandeniu (penkis kartus po 100 ml). Džiovina 12 vai. 100 °C temperatūroje ir gauna 31,97 gDissolve 16.1 g of (0.1M) hexylamine acetate in 100 ml of diethylene glycol dimethyl ether and add 36 g (0.32M) of N-methylpiperidine. 32.7 g (0.1M) of Ila (X = H) are added to the resulting solution with stirring, and the mixture is stirred for 3 hours. at room temperature and slowly add 200 ml of cold distilled water. The precipitated white crystals were filtered off with suction, washed with a mixture of diethylene glycol and water (1: 3), followed by hot distilled water (five times 100 ml). Dries at 12 or. 100 ° C and yields 31.97 g

5-heksilsulfamoilbenzimidazol-2-ilkarbamino rūgšties metilo esterio (VBŠ-219)5-Hexylsulfamoylbenzimidazol-2-ylcarbamic acid methyl ester (VBS-219)

Išeiga - 90,2 % nuo teorinės. Lyd. temp. 335-8 °C (su sk.).Yield 90.2% of theory. Lyd. temp. 335-8 ° C (m.p.).

Pavyzdys. 5-(T-Morfolinosulfonil)benzimidazol-2-ilkarbamino rūgšties metilo esterio (VBŠ-120) gavimas.An example. Preparation of 5- (T-Morpholinosulfonyl) benzimidazol-2-ylcarbamic acid methyl ester (VBS-120).

2,57 g (0,01 M) 4- (r-morfolinosulfonil)-l,2-fenilendiamino (Va, R|+R₂= morfolino) 2,27 g (0,011 M) (VI.I), bei 0,03 g (0,00016 M) 4-metilbenzeno sulforūgšties mišinį 50 ml l-propanolio virina 5 vai., o po to leidžia atvėsti iki 15 °C.2.57 g (0.01 M) of 4- (r-morpholinosulfonyl) -1,2-phenylenediamine (Va, R 1 + R ₂ = morpholino) 2.27 g (0.011 M) (VI.I), and A solution of 03 g (0.00016 M) 4-methylbenzene sulfuric acid was boiled in 50 ml of l-propanol for 5 hours and then allowed to cool to 15 ° C.

Susidariusias nuosėdas filtruoja, perplauna kelis kartus šaltu 1-propanoliu, vėliau distiliuotu vandeniu ir džiovina 100 ^(IC temperatūroje iki pastovaus svorio.A precipitate formed was filtered and washed several times with cold 1-propanol, followed by distilled water and dried in 100 ^(I C to constant weight.

Gauna 2,19 g baltų miltelių - 5-(l’-morfolinosulfonil)benzimidazol-2-ilkarbamino rūgšties metilo esterio (VBŠ-120). Lyd. temp. 345-347 ”C, išeiga - 64,5 % nuo teorinės.2.19 g of a white powder of 5- (l'-morpholinosulfonyl) benzimidazol-2-ylcarbamic acid methyl ester (VBS-120) are obtained. Lyd. temp. 345-347 ”C, yield 64.5% of theory.

Pavyzdys. 5-Dimetilsulfamoilbenzimidazol-2-ilkarbamino rūgšties metilo esterio (VBŠ169) gavimas.An example. Preparation of 5-dimethylsulfamoylbenzimidazol-2-ylcarbamic acid methyl ester (VBS169).

3,66 g (0,02 M) 4-(dimetiIsulfamoil)-l,2-fenilendiamino (Vb, Ri,R₂= CH₂)3.66 g (0.02 M) of 4- (dimethylsulfamoyl) -1,2-phenylenediamine (Vb, R ₁ , R ₂ = CH ₂ )

3,11 g (0,021 M) N-monometoksikarbonil-S-metil-izotiokarbamido (VL2), bei3.11 g (0.021 M) of N-monomethoxycarbonyl-S-methyl-isothiourea (VL2), and

1,5 ml (0,025 M) acto rūgšties mišinį 100 ml etanolio virina 6 vai., ir palieka stovėti kambario temperatūroje 12 vai. Iškritusias per tą laiką kristalines nuosėdas filtruoja, perplauna šaltu etanoliu, po to dar kelis kartus karštu dist. vandeniu ir džiovina iki pastovaus svorio 100 °C temperatūroje. Gauna 4,1 g (68,7 % nuo teorinės išeigos)Boil 1.5 ml (0.025 M) acetic acid in 100 ml ethanol for 6 hours and leave to stand at room temperature for 12 hours. The crystalline precipitate which precipitated during this time is filtered, washed with cold ethanol, then several more times with hot dist. water and dried to constant weight at 100 ° C. 4.1 g (68.7% of theory) are obtained.

5-dimetilsulfamoilbenzimidazol-2-ilkarbamino rūgšties metilo esterio (VBŠ-169).5-Dimethylsulfamoylbenzimidazol-2-ylcarbamic acid methyl ester (VBS-169).

Lyd. temp. 278-280 ^l)C (skylant).Lyd. temp. 278-280 ^l) C (skylant).

Pavyzdys. 5-Metil-6-(l’-morfolinosulfonil)-benzimidazol-2-ilkarbamino rūgšties metilo esterio (\Έ§-191) gavimas.An example. Preparation of 5-Methyl-6- (1'-morpholinosulfonyl) -benzimidazol-2-ylcarbamic acid methyl ester (1 H-191).

Maišo 10 g (0,1 M) techn. 77 %-inio kalcio cianamido ir 2,2 g kalcio oksido mišinį 85 ml vandens ir palaikant 35 °C temperatūrą sulašina 6 ml (0,078 M) chloroskruzdžių rūgšties metilo esterio. Pamaišius 1 vai., reakcijos mišinį atvėsina iki 5-10 ^(IC, neutralizuoja 10 %-ine vandenilio chlorido rūgštimi iki pH=5 ir filtruoja. Gautą N-metoksikarbonilkarbamino rūgšties nitrilą (VII) sumaišo su10 g (0.1 M) of Tech. A mixture of 77% calcium cyanamide and 2.2 g calcium oxide was added dropwise to 6 ml (0.078 M) of chloroformic acid methyl ester at 85 ° C and maintained at 35 ° C. After stirring for 1 h. The reaction mixture is cooled to 5-10 ^(I C, neutralizing 10% -ine hydrochloric acid to pH 5 and filtered. The resulting N-metoksikarbonilkarbamino acid nitrile (VII) is mixed with

24,12 g (0,065 M) 4-metil-5-(l’-morfolinosulfonil)-l,2-fenilendiamino tirpalu lOOml etanolio, parūgštinto 10 ml acto rūgšties. Mišinį virina 5 vai. Iškritusias nuosėdas nufiltruoja, perplauna 3 kartus atšaldytu iki 0 °C temperatūros, po to karštu distiliuotu vandeniu ir džiovina iki pastovaus svorio 100 ^(,C temperatūroje.A solution of 24.12 g (0.065 M) of 4-methyl-5- (1'-morpholinosulfonyl) -1,2-phenylenediamine in 100 ml of ethanol acidified with 10 ml of acetic acid. The mixture is boiled for 5 hours. The precipitate was filtered off, washed three times, cooled to 0 ° C, followed by hot water and dried to a constant weight of 100 ^(C temperature.

Gauna 14,38 g (63,4 % nuo teorinės išeigos). Lyd. temp. 335-337 ⁽⁾C (skylant).14.38 g (63.4% of theory) are obtained. Lyd. temp. 335-337 ⁽⁾ C (skylant).

Pavyzdys. 5- N’- (hidroksilaminosulfonil)-benzimidazol-2-ilkarbamino rūgšties metilo esterio fVBŠ-229) gavimas.An example. Preparation of 5- N'- (hydroxylaminosulfonyl) -benzimidazol-2-ylcarbamic acid methyl ester (FSB-229).

Į 3,63g (0,011 M) hidroksilamino bazės tirpalą 100 ml dioksano ir vandens mišinio (1:3) nedidelėmis porcijomis, maišant pridedama 32,6 g ( 0,01 M ) VIII.To a solution of 3.63 g (0.011 M) of hydroxylamine base in 100 ml of a mixture of dioxane and water (1: 3) was added 32.6 g (0.01 M) of VIII in small portions with stirring.

Sulfochloridui reaguojant reakcijos mišinys šyla, todėl aušinama vandeniu su susmulkintu ledu ir palaikoma temperatūra 5 -10 ^(IC intervale. Sudėjus apie pusę sulfochlorido kiekio, j reakcijos mišinį suberiama 15 g malto KHCO₃ ir pamaišoma iki nustos skirtis CO₂ burbuliukai. Tada pabaigiamas sudėti sulfochloridas MII ir intensyviai maišoma, kol pilnai ištirps visas MII. Gautą tirpalą filtruoja, sukoncentruoja vakuume rotoriniu garintuvu iki 30 - 40 ml tūrio ir palieka stovėti 12-15 vai. Iškritę smulkios kristalinės nuosėdos filtruojamose perplaunamos pradžioje dioksano - vandens (mišiniu), po to vandeniu, džiovinamos 30 - 40 °C temperatūroje.Sulfochloride by reacting the reaction mixture is heating up, so cooling water and crushed ice and maintained at a temperature of 5 to 10 ^(I C range. Combining sulfochloride about half the amount of the reaction mixture 15 g of the ground place it KHCO ₃ and stirred until the stop of CO ₂ bubbles. Is complete then put sulfuric acid MII and vigorously stir until complete dissolution of the MII.Filter the resulting solution, concentrate in vacuo on a rotary evaporator to a volume of 30-40 ml and allow to stand for 12-15 hours. water, dried at 30-40 ° C.

Gaunama 21 g ( 67 % nuo teorinės išeigos) produkto su 1.1. 279-282 °C (skylant).21 g (67% of theory) of product are obtained with 1.1. 279-282 ° C (with decomposition).

Susintetintų naujų junginių fizikinių - cheminių savybių, sintezės išeigų ir spektrų duomenys pateikiami 1-5 lentelėse:The physicochemical properties, synthesis yields and spectra of the new compounds synthesized are given in Tables 1-5:

Lentelė. 5-Pakeistų sulfamoilbenzimidazol-2-ilkarbamino rūgščių metilo esterių (bendros formulės I) fizikinių-cheminių savybių ir sintezės išeigų duomenysTable. Physico-chemical properties and yields of 5-substituted sulfamoylbenzimidazol-2-ylcarbamic acid methyl esters (general formula I)

Eik N r Come on N r Šifras The cipher Bruto formulė Gross formula Struktūra Structure Gauta metodu Obtained by method Išeiga, %, Yield, %, Lyd. (sk.) temp. (C) Lyd. (view) temp. (C) * * X X R, N R₂ R, NR ₂ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 1 2 3 4 5 6th 7th 8th 9th 10th 11th 12th 13th 14th 15th 16th 17th 18th 19th 20th 21st 22nd 23rd 24th 25th VBŠ-118 VBŠ-119 VBŠ-120 VBŠ-121 VBŠ-168 VBŠ-169 VBŠ-171 VBŠ-174 VBŠ-176 VBŠ-179 VBŠ-180 VBŠ-182 VBŠ-184 VBŠ-187 VBŠ-189 VBŠ-191 VBŠ-192 VBŠ-195 VBŠ-202 VBŠ-204 VBŠ-205 VBŠ-219 VBŠ-220 VBŠ-229 VBŠ-266 VBŠ-118 VBŠ-119 VBŠ-120 VBŠ-121 VBŠ-168 VBŠ-169 VBŠ-171 VBŠ-174 VBŠ-176 VBŠ-179 VBŠ-180 VBŠ-182 VBŠ-184 VBŠ-187 VBŠ-189 VBŠ-191 VBS-192 VBŠ-195 VBŠ-202 VBŠ-204 VBŠ-205 VBŠ-219 VBŠ-220 VBŠ-229 VBŠ-266 C,H₁₍₎N₄O₄S C,,H_1sN₄O₄S C_l,H₁₆N₄O₄S C₁₄H_1KN₄O₄S C|₍)H|įN₄O₄S C,-,H_1sN₄O₄S C₁₅H_lftN₄O₄S Ci6HisN₄O₄S c₁₅h₂«n₄o₄s č₁₅H₂₂N₄O₄S c₁₂h„n,-o₄s C₁₇H,sN₄O₄S c₁₂h₁₄n₄o₄s C₁₂H_l4N₄O_nS c₁₅h₁₂n₆o₄s Ci₄H_isN₄O₄S c_I4h₁₇cin₄o₄ C_bH₁₄N₄O₄S Ci₇H₂ftN₄O₄S C₁₇H_I6N₄O₄S Ci₂H,₆N₄O₄S c₁₅h₂₂n₄o₄s c,₂h₁₆n₄0₄s c₉h,«n₄o₅s c_I4h₂„n₄0₄sC, H _{1 ()} N ₄ O ₄ S C ,, H _1s N ₄ O ₄ S C _l , H ₁₆ N ₄ O ₄ S C ₁₄ H _1K N ₄ O ₄ S C | ₍ ) H | toN ₄ O ₄ S C, -, H _1s N ₄ O ₄ S C ₁₅ H _lft N ₄ O ₄ S Ci6HisN ₄ O ₄ S c ₁₅ h ₂ «n ₄ o ₄ s ch ₁₅ H ₂₂ N ₄ O ₄ S c ₁₂ h N o s c ₄ h ₁₇ SN ₄ O ₄ S c ₁₂ h ₁₄ N ₄ O ₄ are c ₁₂ h _l4 N ₄ O _n S c ₁₅ h ₁₂ N ₆ O ₄ Cl s ₄ h _is N ₄ O ₄ S c _I4 h ₁₇ CIN ₄ O ₄ c _b h ₁₄ N ₄ O ₄ S Cl ₇ h ₂ FTN ₄ O ₄ S c ₁₇ h _I6 N ₄ O ₄ S Cl ₂ h ₆ N ₄ O ₄ S c ₁₅ h ₂₂ n ₄ o ₄ s c, ₂ h ₁₆ n ₄ 0 ₄ s c ₉ h, «n ₄ o ₅ s c _I4 h ₂ „ n ₄ 0 ₄ s H H H H H H H H H H H H H H H ch₃ -Cl H H H H H H H HH H H H H H H H H H H H H H H ch ₃ -Cl H H H H H H H H H H H c₂h₅ c₂h₅ morfolino piperidino H CH; CH; CH-, CH; -CH(CH,)₂ H -CH<₆H₅ H -C₆H₅ n-C;H₇ n-C₇,H₇ imidazolo ^H CH(CH.;)C₆H₅ ^H CH₂CH=CH₂ ^H -COOC₂H₅ benzo- -triazolo- morfolino piperidino ^CH-’- -CH₂-ChCH -(CH₂)₃C; -(CH₂),CH; izo-C₄H₉ izo-C₄H₉ ^H -(CHtyCH; ^H -(CH₂),CH; ^H -CH(CH-,)₂ ^H -OH ^H -(CH₂)₄CH;HH c ₂ h ₅ c ₂ h ₅ morpholino piperidine H CH; CH; CH-, CH; -CH (CH,) ₂ H -CH < ₆ H ₅ H -C ₆ H ₅ nC; H ₇ nC ₇ , H ₇ imidazole ^H CH (CH.;) C ₆ H ₅ ^H CH ₂ CH = CH ₂ ^H - COOC ₂ H ₅ benzo-triazolo-morpholine piperidine ^CH- ₁ - -CH ₂ -ChCH - (CH ₂ ) ₃ C; - (CH ₂ ), CH; iso-C ₄ H ₉ iso-C ₄ H ₉ ^H - (CH ₂ CH; ^H - (CH ₂ ), CH; ^H -CH (CH-,) ₂ ^H -OH ^H - (CH ₂ ) ₄ CH; 4_a,4u 2 2,7 2 4_a 4a,8 2 2 2 2 2 2 2 2 5 2,9 2 3 2 T 2 6 2 2 24 _a , 4u 2 2,7 2 4 _a 4a, 8 2 2 2 2 2 2 2 2 5 2,9 2 3 2 T 2 6 2 2 2 77; 74,2 89.7 93,6; 65 94.2 81.4 79,8; 69 88,0 90.7 93.5 89,9 67.8 70.9 77.8 59.3 69.8 75,2; 63 69.7 87.9 90.5 91.3 83.3 90,2 82.8 73,7 92,1 77; 74.2 89.7 93.6; 65 94.2 81.4 79.8; 69 88.0 90.7 93.5 89.9 67.8 70.9 77.8 59.3 69.8 75.2; 63 69.7 87.9 90.5 91.3 83.3 90.2 82.8 73.7 92.1 250 238-9 345- 7 342-4 328-30 279-81 304-6 320-2 326-8 325-7 <370 227-9 308-9 350-5 <300 334- 7 346- 50 292-5 296-8 319-22 311-2 335- 8 307-8 279-82 255-7 250 238-9 345-7 342-4 328-30 279-81 304-6 320-2 326-8 325-7 <370 227-9 308-9 350-5 <300 334-7 346- 50 292-5 296-8 319-22 311-2 335- 8 307-8 279-82 255-7 0,13 0,6S 0,52 0,64 0,41 0,63 0,60 0,55 0,54 0,69 0,11 0,60 0,37 0,60 0,52 0,54 0,64 0,53 0,75 0,79 0,29 0,70 0,33 0,22 0,61 0.13 0.6S 0.52 0.64 0.41 0.63 0.60 0.55 0.54 0.69 0.11 0.60 0.37 0.60 0.52 0.54 0.64 0.53 0.75 0.79 0.29 0.70 0.33 0.22 0.61

* Naudotos Čekoslovakijos firmos ‘‘Kavalier plonasluoksnės chromatografinės plokštelės; eliuentas: benzenas/dioksanas/CH-,COOH (22:8.1).* Used thin-layer chromatographic plates from Czechoslovak company '' Kavalier; eluent: benzene / dioxane / CH-, COOH (22: 8.1).

Lentelė. 5-Pakeistų sulfamoilbenzimidazol-2-ilkarbamino rūgščių metilo esterių (bendros formulės I) elementinės analizės duomenysTable. Elemental analysis of 5-substituted sulfamoylbenzimidazol-2-ylcarbamic acid methyl esters (general formula I)

Eik Nr. Come on No. Preparato šifras Preparation code Brutto formulė Gross formula Rasta/Apskaičiuota, % % Found / estimated C C H H N N S S Cl Cl Br Br 1 1 VBŠ-118 VBŠ-118 C₉H„,N₄O₄SC ₉ H „, N ₄ O ₄ S 40,07/39,99 40.07 / 39.99 3,97/3,73 3.97 / 3.73 20,71/20,73 20.71 / 20.73 11,46/11,86 11.46 / 11.86 - - - - 2 2 VBŠ-119 VBŠ-119 C₁₂,H₁₎₍N₄O₄SC ₁₂ , H _{1) (} N ₄ O ₄ S 47,62/47,84 47.62 / 47.84 5,81/5,56 5.81 / 5.56 17,47/17,17 17.47 / 17.17 9,57/9,82 9.57 / 9.82 - - - - -» c - » c VBŠ-120 VBŠ-120 c_I5h,₆n₄o₄sc _I5 h, ₆ n ₄ o ₄ s 45,59/45,88 45.59 / 45.88 5,04/4,74 5.04 / 4.74 16,44/16,46 16.44 / 16.46 9,11/9,41 9.11 / 9.41 - - - - 4 4 VBŠ-121 VBŠ-121 c₁₄h₁₈n₄o₄sc ₁₄ h ₁₈ n ₄ o ₄ s 49,44/49,69 49.44 / 49.69 5,62/5,36 5.62 / 5.36 16,28/16,56 16.28 / 16.56 9,31/9,48 9.31 / 9.48 - - - - 5 5 VBŠ-168 VBŠ-168 c₁₍,h₁₂n₄o₄sc _{1 {} , h ₁₂ n ₄ o ₄ s 42,33/42,25 42.33 / 42.25 4,27/4,25 4.27 / 4.25 19,68/19,71 19.68 / 19.71 11,19/11,28 11.19 / 11.28 - - - - 6 6th VBŠ-169 VBŠ-169 C,,Hi»N₄O₄SC ,, Hi »N ₄ O ₄ S 44,11/44,29 44.11 / 44.29 4,75/4,73 4.75 / 4.73 18,60/18,78 18.60 / 18.78 10,68/10,75 10.68 / 10.75 - - - - 7 7th VBŠ-171 VBŠ-171 c₁₃h₁₆n₄o₄sc ₁₃ h ₁₆ n ₄ o ₄ s 47,96/47,84 47.96 / 47.84 5,64/5,56 5.64 / 5.56 17,20/17,17 17.20 / 17.17 9,71/9,82 9.71 / 9.82 - - - - 8 8th VBŠ-174 VBŠ-174 C₁₆H_1sN₄O₄SC ₁₆ H _1s N ₄ O ₄ S 53,50/53,32 53.50 / 53.32 4,27/4,47 4.27 / 4.47 15,57/15,55 15.57 / 15.55 8,73/8,90 8.73 / 8.90 - - - - 9 9th VBŠ-176 VBŠ-176 C₁₅H₂₀N₄O₄SC ₁₅ H ₂₀ N ₄ O ₄ S 50,98/51,12 50.98 / 51.12 5,66/5,72 5.66 / 5.72 15,95/15,90 15.95 / 15.90 8,88/9,10 8.88 / 9.10 - - - - 10 10th VBŠ-179 VBŠ-179 c₁₅h₂₂n₄o₄sc ₁₅ h ₂₂ n ₄ o ₄ s 50,79/50,83 50.79 / 50.83 6,45/6,26 6.45 / 6.26 15,70/15,81 15.70 / 15.81 8,80/9,05 8.80 / 9.05 - - - - 11 11th VBŠ-180 VBŠ-180 C₁₂HnN5O₄SC ₁₂ HnN ₅ O ₄ S 44,93/44,86 44.93 / 44.86 3,48/3,45 3.48 / 3.45 21,55/21,80 21.55 / 21.80 9,74/9,98 9.74 / 9.98 - - - - 12 12th VBŠ-182 VBŠ-182 C₁₇H₁₃N₄O₄SC ₁₇ H ₁₃ N ₄ O ₄ S 54,39/54,53 54.39 / 54.53 4,79/4,85 4.79 / 4.85 14,71/14,96 14.71 / 14.96 8,42/8,56 8.42 / 8.56 - - - - 13 13th VBŠ-184 VBŠ-184 C_pH₁₄N₄O₄SC _p H ₁₄ N ₄ O ₄ S 46,27/46,44 46.27 / 46.44 4,44/4,55 4.44 / 4.55 17,98/18,05 17.98 / 18.05 10,10/10,33 10.10 / 10.33 - - - - 14 14th VBŠ-187 VBŠ-187 C,₂H₁₄N₄O₆SC, ₂ H ₁₄ N ₄ O ₆ S 42,33/42,10 42.33 / 42.10 4,28/4,12 4.28 / 4.12 16,14/16,37 16.14 / 16.37 9,40/9,37 9.40 / 9.37 - - - - 15 15th VBŠ-189 VBŠ-189 CpH_i2N₆O₄SCpH _i2 N ₆ O ₄ S 48,45/48,35 48.45 / 48.35 3,33/3,25 3.33 / 3.25 22,39/22,57 22.39 / 22.57 8,43/8,61 8.43 / 8.61 - - - - 16 16th VBŠ-191 VBŠ-191 C_I4H,sN₄O₄SC _I4 H, sN ₄ O ₄ S 47,60/47,45 47.60 / 47.45 5,35/5,12 5.35 / 5.12 15,74/15,81 15.74 / 15.81 8,97/9,05 8.97 / 9.05 - - - - 17 17th VBŠ-192 VBS-192 Ci₄H_i7CIN₄O₄SCi ₄ H _i7 CIN ₄ O ₄ S 44,62/45,10 44.62 / 45.10 4,48/4,60 4.48 / 4.60 15,22/15,03 15.22 / 15.03 8,53/8,60 8.53 / 8.60 9,47 9.47 9,51 9.51 18 18th VBŠ-195 VBŠ-195 C₁₃H_i4N₄O₄SC ₁₃ H _i4 N ₄ O ₄ S 48,36/48,44 48.36 / 48.44 4,43/4,38 4.43 / 4.38 17,40/17,38 17.40 / 17.38 9,78/9,95 9.78 / 9.95 - - - - 19 19th VBŠ-202 VBŠ-202 c₁₇h₂₆n₄o₄sc ₁₇ h ₂₆ n ₄ o ₄ s 53,41/53,38 53.41 / 53.38 6,82/6,85 6.82 / 6.85 14,66/14,65 14.66 / 14.65 8,31/8,38 8.31 / 8.38 - - - - 20 20th VBŠ-204 VBŠ-204 c_i7h₁₆n₄o₄sc _i7 h ₁₆ n ₄ o ₄ s 53,50/53,38 53.50 / 53.38 6,70/6,85 6.70 / 6.85 14,57/14,65 14.57 / 14.65 8,23/8,38 8.23 / 8.38 - - - - 21 21st VBŠ-205 VBŠ-205 c₁₂h₁₆n₄o₄sc ₁₂ h ₁₆ n ₄ o ₄ s 46,20/46,15 46.20 / 46.15 5,22/5,16 5.22 / 5.16 17,88/17,94 17.88 / 17.94 10,02/10,26 10.02 / 10.26 - - - - 22 22nd VBŠ-219 VBŠ-219 C_i5H₂₂N₄O₄SC _i5 H ₂₂ N ₄ O ₄ S 50,94/50,83 50.94 / 50.83 6,38/6,26 6.38 / 6.26 15,96/15,81 15.96 / 15.81 9,00/9,05 9.00 / 9.05 - - - - 23 23rd VBŠ-220 VBŠ-220 c_I2h₁₆n₄o₄sc _I2 h ₁₆ n ₄ o ₄ s 46,28/46/15 46.28 / 46/15 5,34/5,16 5.34 / 5.16 17,82/17,94 17.82 / 17.94 10,05/10,26 10.05 / 10.26 - - - - 24 24th VBŠ-229 VBŠ-229 c₉h₁₀n₄o₅sc ₉ h ₁₀ n ₄ o ₅ s 38,04/37,76 38.04 / 37.76 3,71/3,52 3.71 / 3.52 19,33/19,57 19.33 / 19.57 11,00/11,20 11.00 / 11.20 - - - - 25 25th VBŠ-266 VBŠ-266 C₁₄H₂₍₎N₄O₄SC ₁₄ H _{2 ()} N ₄ O ₄ S 49,39/49,40 49.39 / 49.40 5,87/5,92 5.87 / 5.92 16,49/16,46 16.49 / 16.46 9,24/9,42 9.24 / 9.42

Lentelė. 5-Pakeistų sulfamoilbenzimidazol-2-ilkarbamino rūgščių metilo esterių (bendros formulės I) BMR spektrų duomenys A. Junginių ^!jC spektraiTable. 5-substituted-2-sulfamoilbenzimidazol YL acid methyl ester (general formula I) NMR spectral data of compounds ^{A.! J} C spectra

Eil. Nr. Yesterday No. Preparato šifras Preparation cipher R,-N-R₂ 1R 1 -NR ₂ 1 Spektrų duomenys m.d. Spectral data in m.d. 1 1 VBŠ-118 VBŠ-119 VBŠ-118 VBŠ-119 H H H H C₉-52;67; C₂-l 12,85; C₅-l 14,15; C₆-l 19,01; 0,-131,70; 018:26; 0,-139,76; C₇-149,84; C_s-155,33.C ₉ -52; 67; C ₂ -1 12.85; C l ₅ 14.15; C ₆ -1 19.01; 0, -131.70; 018:26; 0, -139.76; C ₇ -149.84; C _, 155.33. 11 10 11 10 Cu-14,24; C|_O-37,25;C₉-52,89; C₂-113,10: C₅-114;1;Cu-14.24; C | _O -37.25, C ₉ -52.89; C ₂ -113.10: C ₅ -114; 1; 2. 2. (CH ,CH ₂)₂N-(CH, CH ₂ ) ₂ N- C₆-120;19;C,-132,18;C.rl36,20; 0,-139,95; C-149,55; C-i-156,55. ₆ -120 C, 19; C, -132.18; C.rl36,20; 0, -139.95; C, 149.55; Ci-156.55. VBŠ-120 VBŠ-120 Cin-45,98; C₉-52,74; C_u-65, 33; C₂-l 14,14; C₅-l 14,16;Cin-45.98; C ₉ -52.74; C _u -65, 33; C ₂ -1 14.14; C l ₅ 14.16; 3. 3. VBŠ-121 VBŠ-121 o o C₆-120,79; C,-126,62; C._r136,70; 0,-140,36; 0,-140,36; C₇-149,70; C₈-154,26. Ci₂-22,90; C, ,-24,73; Οι„-46,66;Ο₉-52,71: C₂-l 13,22;C ₆ -120.79; C, -126.62; C. _r, 136.70; 0, -140.36; 0, -140.36; C ₇ -149.70; C ₈ -154.26. C ₁₂ -22.90; C, -24.73; Οι „-46.66; Ο ₉ -52.71: C ₂ -1 13.22; 4. 4. 10 10th C₅-l 13,72; C₆-120,57; 0,-127,85: C_r136,65; 0,-140,30;C l ₅ 13.72; C ₆ -120.57; 0, -127.85: C _r 136.65; 0, -140.30; VBŠ-168 VBŠ-168 CH,NH- CH, NH- C₇-149,55; C_s-154,33. Cto-28,65; C₉-52,63; C₂-l 13,10; C₅-l 13,92; C₆-154,30.C ₇ -149.55; -154.33 C _s. Cto-28.65; C ₉ -52.63; C ₂ -l 13.10; C l ₅ 13.92; C ₆ -154.30. 5. 5. VBŠ-170 VBŠ-170 0,-131,77; C₃-136,22; 0,-139,50; C₇-149,40; Cs-154,30. C₁₂-26,60; C, ,-28,47; Cm-47,74; C₉-52,78; C₂-l 12,76;0, -131.77; C ₃ -136.22; 0, -139.50; C ₇ -149.40; Cs-154.30. C ₁₂ -26.60; C, -28.47; Cm-47.74; C ₉ -52.78; C ₂ -1 12.76; 6 6th VBŠ-171 VBŠ-171 10 U 12 CH_rN-CH(CH0₂ i10 U 12 CH _r N-CH {CH0 ₂ i Ce-114,26; C₆-119,82; C,-131,40:Cj-36,01; Č₄-39,90; C₇.149,40; C_s.154,33. C,₂-19,36;C,o-27,57; 0,,-43.1 1; C₉-52,74; C₂-l 13,43;Ce-114.26; C ₆ -119.82; C, -131.40: C, -36.01; C ₄ -39.90; C ₇ .149.40; C _, 154.33. C, ₂ -19.36; C, o-27.57; 0 ,, - 43.1 1; C ₉ -52.74; C ₂ -1 13.43; 7 7th VBŠ-172 VBŠ-172 10 11 (CH.-,)₃C-NH-10 11 (CH.-,) ₃ C-NH- C₅-l 14,52; C₆-l 19,86; Cj-131,74: C_r 136,33; 0,-139,91; C₇-149,44;C₈-54,26.C l ₅ 14.52; C ₆ -1 19.86; Cj-131.74 C 136.33 _d; 0, -139.91; C ₇ -149.44, C ₈ -54.26. .C,o-29,51; C₉.52,60; C₂-l 12,61; C₅-l 14,52; C₆-l 19,71;C, -29.51; C ₉ 52.60; C ₂ -1 12.61; C l ₅ 14.52; C ₆ -1 19.71; .8. .8. 12 U 10 12 U 10 0,-132,10; Cj-132,10; Č_r136,30; C₀-136,85; 0,-139,30;0, -132.10; C13 132.10; C _R 136.30; -136.85 ₀ C; 0, -139.30; VBŠ-179 VBŠ-179 (CH-.CH-CH,),N- (CH-.CH-CH,), N- C₇-149,25; C₈-154,41.C ₇ -149.25; C ₈ -154.41. C,₂-10,99;0,ι-21,60;0„,-49,05;0₉-52,74_:0₂.113,74;C ₂ -10.99; 0, ι-21.60; 0 ", -49.05; 0 ₉ -52.74 _: 0 ₂ .113.74; 9. 9th VBŠ-180 VBŠ-180 Imidazolil Imidazolil C₅-114,56;C₆-120,08; C,-132,00;Cj.136,52: 0,-140,14; C₇-149,59;C₈-154,37. C₉-52,86; C₂-lll,16;C₅-112,87;C₆-120,49;C_l0-120,68;C ₅ -114.56; C ₆ -120.08; C, -132.00; C, 136.52: 0, -140.14; C ₇ -149.59; C ₈ -154.37. C ₉ -52.86; -Lll C ₂ 16, C ₅ -112.87, -120.49 C _6, C _l0 -120.68; 10. 10th ¹² CH-NH- ¹² CH-NH- C, ,-134,91;Č₁₂-136,66;C5-134,9l;C₄-136,67:0,-141,37; C₇-148,54;C₈-155,00.C,, -134.91, C _{12 12} -136.66, C5-134.91, C ₄ -136.67: 0, -141.37; C ₇ -148.54, C ₈ -155.00. VBŠ-182 VBŠ-182 1 CH-, 1 CH-, C,„.23,46; C,,-39,78; C₉-52,82:C₂-113,10: C₅-l 13,92;C, 23.46; C, 39.78; C ₉ -52.82: C ₂ -113.10: C ₅ -1 13.92; 11. 11th C6-119,82;C₁₄-126,13;C,5-126,73;C|_?-128,11;C6-119,82; -126.13 C _14; C, 5 to 126.73, C | _? -128.11; C,-134,05;Crl35,80;C₄-139,50;C₁₂-143,87:0:-149,33;C_S154,48.C -134.05; Crl35,80, C ₄ -139.50, -143.87 C _12: 0: -149.33, C _S 154.48. 12 Π 10 12 Π 10 12. 12th VBŠ-187 VBŠ-187 CH_; CH'-O- CO-NH-CH _; CH'-O- CO-NH- C,₂-10,16;C,,-18,31;C₉-53,91;C₂-ll0,91:C₅-112,76;C ₂ -10.16; C 18 -18.31; C ₉ -53.91; C ₂ -10.91: C ₅ -112.76; C₆-123,51;C,-128,86;C',-133,52;C₄-137,82:0--150,76; C_s-151,82;C,o-159,07.C ₆ -123.51; C -128.86; C ₁ -133.52; C ₄ -137.82: 0-150.76; C _, 151.82; C, 159.07. VBŠ-191 VBŠ-191 </_\ — </ _ \ - C|₂-20,51;C₁₀-45,05;C₉-52,63_:C, ,.65,55;C₂-116,20:C | ₂ -20.51; C ₁₀ -45.05; C ₉ -52.63 _: C 1, .65.55; C ₂ -116.20: 13. 13th C5-116,95;0_ή-126,84;0,-130,20;0.-,-134,00:0,-140,48; C₇-149,55;C_S-154,33. C,₂-23,16;C, ,-25,14;C₁₀-46,10;C₉-52,86;C₂-116,91;C5-116.95; 0 _ή -126.84; 0, -130.20; 0 .-, - 134.00: 0, -140.48; -149.55 C _7, C _S -154.33. C ₂ -23.16; C, -25.14; ₁₀ C -46.10; -52.86 C _9, C ₂ -116.91; 14. 14th VBŠ-192 VBS-192 O- O- Cj-117,09;C₆-123,18;C,-127,70;Crl39,70:0,-141,07; C₇-150,37:Cs-154,18.C ₁₁ -119.09; C ₆ -123.18; C -127.70; C 13 -39.70: 0, -141.07; ₇ -150.37 C: CS-154.18.

Lentelė (tęsinys)Table (continued)

Eil. Nr. Yesterday No. Preparato šifras Preparation cipher r,-n-r₂ 1r, -nr ₂ 1 Spektrų duomenys m.d. Spectral data in m.d. 15. 15th VBŠ-202 VBŠ-202 13 12 11 III ⁽CH.-,CH₂CH₂CH₂)₂N-13 12 11 III ⁽ CH .-, CH ₂ CH ₂ CH ₂ ) ₂ N- C_l.;-13₎53;C_ir19,36;Cu-30,37;C,»-47₎63;C₉-52,71; O-112,58;O-113.63;O-120,08;C,-131,66;C-,.135,9l· 0-139,66; C₇-149,48:0-154,33.C _l. - ₁₃₎ 53; _C, 19.36; Cu 30.37; C "- ₄₇₎ 63, C ₉ -52.71; O-112.58; O-113.63; O-120.08; C, -131.66; C,, 135.9; 0-139.66; C ₇ -149.48: 0-154.33. 16. 16th VBŠ-204 VBŠ-204 12 11 II) (CH₃)₂CHCH₂)₂N-12 11 II) (CH ₃ ) ₂ CHCH ₂ ) ₂ N- C,₂-19,99;C„-26,97;O-52,71;C,„-57,19:0-113,29; C₅-l 14,11:0-120,23; C,-136,18; 0-139,88; 0-149,44:0-154,29.C ₂ -19.99, C, -26.97; O 52.71, C "- 57.19: 0 to 113.29; C ₅ 14.11 -l: 0 to 120.23; C, -136.18; 0-139.88; 0-149.44: 0-154.29. 17. 17th VBŠ-205 VBŠ-205 12 11 10 ch₃ch₂ch₂nh-12 11 10 ch ₃ ch ₂ ch ₂ nh- C₁₂-10,71;C,i-21,81;C„,-44,4l;O-52,56: 0-112,70; 0-113,81:0.120,11; C,-133,57; C-,-136,47;C₄-130,57; 0-149,64:0-154,66.C ₁₂ -10.71; C 11-21.81; C ₁₂ H 44.4; O 52.56: 0-112.70; 0-113.81: 0.120.11; C, -133.57; C - - 136.47, -130.57 C _4; 0-149.64: 0-154.66.

Lentelė. 5-Pakeistų sulfamoilbenzimidazol-2-ilkarbamino rūgščių metilo esterių (bendros formulės I) BMR spektrų duomenys. B. junginių ‘H spektraiTable. NMR spectra of 5-substituted sulfamoylbenzimidazol-2-ylcarbamic acid methyl esters (general formula I). B. 'H spectra of compounds

Eil. Nr. Yesterday No. Preparato šifras Preparation cipher X X R, R, R: R: PMR PMR spektrų duomenys (sausame DMSO-DJ spectral data (in dry DMSO-DJ , m.d. , m.d. CCH, CCH, Alifatinė dalis The aliphatic part Aromatika Aromatherapy 1. 1. VBŠ-169 VBŠ-169 H H CH, CH, CH, CH, 3,80 singl. 3.80 single. 2,58 sing CH, 2.58 sing CH, 7,21-7,91 multipletas 7.21-7.91 multiplet 2. 2. VBŠ-174 VBŠ-174 H H H H CH, CH, 3,77 singl. 3.77 single. 3,28 singl CH,. 3.28 single CH,. 7,24-8,04 multipletas 7.24-8.04 multiplet -H J. -H J. VBŠ-176 VBŠ-176 H H H H 3,76 singl. 3.76 single. 1,07 singl. cikle CH, 1,48 singl. cikle CH, 3,28 CH multipletas 1.07 singles cycle CH, 1.48 singles cycle CH, 3.28 CH multiplet 7,23-7,93 multipletas 7.23-7.93 multiplet 4. 5. 6. 4. 5. 6th VBŠ-184 VBŠ-188 VBŠ-189 VBŠ-184 VBŠ-188 VBŠ-189 H H H H H H H H H,C=CH 1 CH, H, C = CH 1 CH, 3,76 singl. 3,73 singl. 3,76 singl. 3.76 single. 3.73 single. 3.76 single. 3,40 CH, multipletas 4,82-5,24 multipletas H,C= 5,39-5,83 multipletas CH 2,68 singl. CH, 3.40 CH, multiplet 4.82-5.24 multiplet H, C = 5.39-5.83 multiplet CH 2.68 single. CH, 7,5-7,94 multipletas 7,13-8,22 singl. 6,45-7,63 singl. 7.5-7.94 multiplet 7.13-8.22 single. 6.45-7.63 single. 7. 7th VBŠ-195 VBŠ-195 H H CH., CH., HC=C-CH, HC = C-CH, 3,77 singl.. 3.77 single .. 2,69 CH, singl. 3,03 HC=tripletas J=6,l 3,96 CH, dubletas J=2,4 2.69 CH, singlet. 3.03 HC = triplet J = 6.1 3.96 CH, doublet J = 2.4 7,41-7,83 multipletas 7.41-7.83 multiplet 8. 8th VBŠ-219 VBŠ-219 H H H H CH,(CH,)₅ CH, (CH,) _δ 3,72 singl. 3.72 single. 0,77 CH,tripletas J=5,2 1,12 CH, multipletas 2,66 CH, H multipletas 0.77 CH, triplet J = 5.2 1.12 CH, multiplet 2.66 CH, multiplet H 7,06-7,99 multipletas 7.06-7.99 multiplet 9. 9th VBŠ-220 VBŠ-220 H H H H (CH,),CH (CH,), CH 3,77 singl. 3.77 single. 0,93 CH, dubletas J=6,343,20 CH multiplet 0.93 CH, doublet J = 6.333.20 CH multiplet 7,32-7,87multipletas 1S 7.32-7.87multiplet 1S 10. 10th VBŠ-229 VBŠ-229 H H H H OH OH 3,79 singl. 3.79 single. 7,4-7,92multipletas 7.4-7.92multiplet 11. 11th VBŠ-240 VBŠ-240 H H H H CH,(CH,)₁₅ CH, (CH,) ₁₅ 3,78 singl. 3.78 single. 0,82 CH, tripletas J=5,75 1,21 CH, multipletas 2,67 CH, H multipletas 0.82 CH, triplet J = 5.75 1.21 CH, multiplet 2.67 CH, multiplet H 7,20-7,86 multipletas 7.20-7.86 multiplet 12. 12th VBŠ-266 VBŠ-266 H H H H CH,(CH,)_ą CH, (CH,) _ą 3,78 singl. 3.78 single. 0,84 CH, tripletas J=6,5 1,23 CH,multipletas 2,72 CH, Hmultipletas 0.84 CH, triplet J = 6.5 1.23 CH, multiplet 2.72 CH, Hmultiplet 7,28-7,58 multipletas 7.28-7.58 multiplet

Lentelė. 5-Pakeistų sulfamoilbenzimidazol-2-ilkarbamino rūgščių metilo esterių (bendros formulės I) infraraudonojo diapazono virpesių spektrų duomenysTable. Infrared spectral data for 5-substituted sulfamoylbenzimidazol-2-ylcarbamic acid methyl esters (general formula I)

Nr. No. Šifras The cipher X X Ri Ri R, R, -NH- -NH- Alkilas Alkyl -CO- -CO- -so₂ -so ₂ Kiti Others 1. 1. VBŠ-118 VBŠ-118 H H H H H H 3355 3355 2920 2920 1695 1695 1325 1325 3300 3300 2960 2960 1161 1161 3230 3230 2. 2. VBŠ-119 VBŠ-119 H H C, H; C, H; CH₅ CH ₅ 3395 3395 2970 2970 1720 1720 1325 1325 1920 1920 1145 1145 1870 1870 -N J. -N J. VBŠ-120 VBŠ-120 H H morfolino morpholino 3380 3380 2955 2955 1710 1710 1345 1345 2855 2855 1158 1158 4. 4. VBŠ-121 VBŠ-121 H H piperidino piperidino 3380 3380 2940 2940 1695 1695 1330 1330 2528 2528 1156 1156 5. 5. VBŠ-168 VBŠ-168 H H H H ch₃ ch ₃ 3376 3376 2960 2960 1324 1324 3301 3301 2925 2925 1700 1700 1156 1156 6. 6th VBŠ-169 VBŠ-169 H H CH; CH; ch₃ ch ₃ 3380 3380 2955 2955 1690 1690 1335 1335 2930 2930 1145 1145 7. 7th VBŠ-170 VBŠ-170 H H heksameti hexamet 3325 3325 2925 2925 1736 1736 1324 1324 -lenimino -lenimino 2850 2850 1149 1149 1370,1380 1370.1380 S. S. VBŠ-171 VBŠ-171 H H CH; CH; (CH.;)₂CH(CH;) ₂ CH 3390 3390 2960 2960 1710 1710 1325 1325 charakt. charact. 2920 2920 1145 1145 dubi. dubi. 9. 9th VBŠ-172 VBŠ-172 H H H H (CH;).;C (CH2); C 3350 3350 2974 2974 1713 1713 1318 1318 -C(CH.;)₂ -C (CH ₂ ) ₂ 3278 3278 2925 2925 1139 1139 1397, 1370 1397, 1370 2855 2855 charakt. charact. 10. 10th VBŠ-174 VBŠ-174 H H H H anilino aniline 3360 3360 2950 2950 1714 1714 1340 1340 dubi. dubi. 3250 3250 2920 2920 1140 1140 -C(CH-,); -C (CH-); 2850 2850 11. 11th VBŠ-176 VBŠ-176 H H H H 3362 3362 2925 2925 1711 1711 1319 1319 3253 3253 2850 2850 1138 1138 12. 12th VBŠ-179 VBŠ-179 H H C;H? C; H? C;H? C; H? 3380 3380 2965 2965 1725 1725 1330 1330 2920 2920 1145 1145 2880 2880 13. 13th VBŠ-180 VBŠ-180 H H imidazolo imidazole 3385 3385 2965 2965 1734 1734 1304 1304 3233 3233 2925 2925 1156 1156 3110, imidazolas 3110, imidazole 14. 14th VBŠ-182 VBŠ-182 H H H H 1ΊΊ-) J 3 D J 1ΊΊ-) J 3 D J 2950 2950 1710 1710 1320 1320 3292 3292 2920 2920 1147 1147 2848 2848 15. 15th VBŠ-184 VBŠ-184 H H H H H,C=CH- H, C = CH- 3335 3335 2965 2965 1702 1702 1323 1323 3085, 3016 3085, 3016 CH₂ CH ₂ 3270 3270 2925 2925 1158 1158 dviguba double 2860 2860 jungtis connector 16. 16th VBŠ-187 VBŠ-187 H H H H C₂HjOCOC ₂ H ₂ OOC 3398 3398 2960 2960 1760 1760 1320 1320 3230 3230 2925 2925 1638 1638 1137 1137

Lentelė, (tęsinys) Junginių (bendrosios formulės I) infraraudonojo diapazono spektrų duomenysTable, (continued) Infrared spectral data for compounds of general formula I

Nr. No. Šifras The cipher X X R. R. R₂ R ₂ -NH- -NH- Alki- las Elementary las -CO- -CO- -SO₂ -SO ₂ Kiti Others 17. 17th VBŠ-188 VBŠ-188 H H 3370 3370 2950 2950 1730 1730 1367 1367 1310 1310 2925 2925 1145 1145 S-CH, S-CH, 2850 2850 18. 18th VBŠ-189 VBŠ-189 H H 3360 3360 2950 2950 1728 1728 1306 1306 2920 2920 1144 1144 19. 19th VBŠ-191 VBŠ-191 CH, CH, 3390 3390 2965 2965 1710 1710 1345 1345 2920 2920 1155 1155 2855 2855 20. 20th VBŠ-192 VBS-192 Cl Cl 3370 3370 2935 2935 1732 1732 1338 1338 1086 Cl 1086 Cl 2840 2840 1142 1142 21. 21st VBŠ-195 VBŠ-195 H H CH-, CH-, HC=C-CH. HC = C-CH. 3345 3345 3290 3290 2115 2115 2965 2965 triguba triple 2926 2926 jungtis connector 2825 2825 22. 22nd VBŠ-202 VBŠ-202 H H c₄h₉ c ₄ h ₉ c₄h₉ c ₄ h ₉ 3350 3350 2955 2955 1720 1720 1320 1320 2930 2930 1140 1140 2880 2880 23. 23rd VBŠ-204 VBŠ-204 H H (CH0.CH (CH0.CH (CH-.).CH (CH -.) CH 3354 3354 2960 2960 1723 1723 1332 1332 1 1 1 1 2924 2924 1149 1149 1385, 1370 1385, 1370 CH. CH. CH. CH. 2868 2868 charakt. charact. dubletas doublet 24. 24th VBŠ-205 VBŠ-205 H H H H ch-,ch₂ch₂ ch-, ch ₂ ch ₂ 3332 3332 2965 2965 1713 1713 1322 1322 (CH,)₂CH(CH ₂ ) ₂ CH 3280 3280 2930 2930 1151 1151 2875 2875 2850 2850 25. 25th VBŠ-219 VBŠ-219 H H H H CH3(CH₂)₅ CH 3 (CH ₂₎ ₅ 3337 3337 2960 2960 1713 1713 1324 1324 3278 3278 2936 2936 1148 1148 2868 2868 26. 26th VBŠ-220 VBŠ-220 H H H H (CH,)₂CH(CH ₂ ) ₂ CH 3360 3360 2965 2965 1711 1711 1326 1326 1386,1372 1386.1372 3273 3273 2926 2926 1138 1138 charakt. charact. dubletas doublet CH(CH,)₂ CH (CH ₂ ) ₂ 27. 27th VBŠ-229 VBŠ-229 H H H H OH OH 3326 3326 2960 2960 1712 1712 1337 1337 3450 OH 3450 OH 3236 3236 2920 2920 1156 1156 2855 2855 28. 28th VBŠ-240 VBŠ-240 H H H H CH,(CH.)₁₅ CH, (CH.) ₁₅ 3350 3350 2965 2965 1718 1718 1328 1328 3290 3290 2928 2928 1163 1163 2865 2865 29. 29th VBŠ-266 VBŠ-266 H H H H CHj(CH₂)₄ CHJ (CH ₂₎ ₄ 3335 3335 2860 2860 1714 1714 1323 1323 3280 3280 2926 2926 1149 1149

Pastaba: visi spektrai užrašyti presuotose KBr tabletėse spektrofotometru Specord 75 IR (Carl Ceis Jena, VDR).Note: All spectra are recorded on KBr compressed tablets using a Specord 75 IR spectrophotometer (Carl Ceis Jena, VDR).

II. BIOLOGINIAI TYRIMAIII. BIOLOGICAL STUDIES

Siūlomų junginių toksiškumas baltosioms žiurkėms, sveriančioms 50-100 g, buvo tiriamas pagal standartinę metodiką / Litchfield J. T., Wilsoxom F.J., Fharmacol. Exp. Therap. 1949, 96, p. 99-113 / įvedant įvairias tiriamos medžiagos dozes baltosioms žiurkėms į skrandį. Vandeninės preparatų suspensijos buvo įvedamos individualiai, peroraliai, dozuojant 4000 mg/kg gyvo svorio. Gyvūnų būklė buvo stebima savaitę laiko.The toxicity of the proposed compounds to white rats weighing 50-100 g was investigated according to standard methodology / Litchfield J. T., Wilsoxom F.J., Fharmacol. Exp. Therap. 1949, 96, p. 99-113 / by administering various doses of the test substance to the stomach of white rats. Aqueous suspensions of the preparations were administered orally, at a dose of 4000 mg / kg body weight, orally. The condition of the animals was monitored weekly.

Nurodyta siūlomų preparatų dozė nesukėlė bandomųjų žiurkių žuvimo. Nebuvo pastebimų nukrypimų nuo normalios gyvūnų būklės, jie liko judrūs, gerai ėdė pašarą.The indicated dose of the proposed formulations did not result in death of the rat rats. There were no noticeable deviations from the normal condition of the animals, they remained agile and ate the feed well.

Gauti duomenys rodo, kad nauji junginiai, pasižymi labai žemu toksiškumu ir 4000 mg/kg dozėje (peroraliai) nesukelia žymesnių nukrypimų nuo fiziologinės normos.The data obtained indicate that the novel compounds with very low toxicity and at 4000 mg / kg (oral) do not cause significant deviations from the physiological norm.

Toksiškumo tyrimų rezultatai pateikiami 9 lentelėje.The results of the toxicity studies are presented in Table 9.

Naujų junginių antihelmintinis aktyvumas buvo ištirtas su šunimis, vištomis, avimis. Antihelmintinio aktyvumo tyrimams 10-15 kg svorio šunys buvo eksperimentiškai užkrėsti Echinococcus granulosus protoskoleksais po 2000 kiekvienam individualiai.The anthelmintic activity of the new compounds was tested in dogs, chickens, sheep. For anthelmintic activity studies, dogs weighing 10-15 kg were experimentally challenged with Echinococcus granulosus protozolecules of 2,000 each individually.

Po 7 dienų užkrėstiems šunims įvesdavo tiriamųjų junginių vandenines suspensijas, stabilizuotas emulgatoriumi Twin-80, dozuojant po 150 mg/kg individualiai. Po 5 dienų gyvūnai buvo užmušti, o junginių efektyvumas įvertintas, lyginant likusių helmintų skaičių kontroliniuose ir bandomuosiuose gyvūnuose (8 lentelė).After 7 days, the infected dogs were administered aqueous suspensions of test compounds stabilized with Twin-80 emulsifier at a dose of 150 mg / kg individually. After 5 days, the animals were sacrificed and the efficacy of the compounds evaluated by comparing the number of residual helminths in control and experimental animals (Table 8).

Antihelmintinis siūlomų junginių aktyvumas tirtas taip pat su viščiukais, eksperimentiškai apkrėstais helmintais Ascaridia gaili.The anthelmintic activity of the proposed compounds was also investigated in chickens experimentally infected with helminth Ascaridia gaili.

Invazinių askaridžių (Ascaridia gaili) kiaušinėlių kultūra gauta pagalThe culture of invasive ascaridia (Ascaridia gaili) eggs was obtained according to

P.T. Tverdochlebovo (1965) metodiką/”MaTepna.ibi κ HayuHOH κοΗφερεΗΐηηι Bcecoio3Horo očtnecTBa rejibMHHTo.ioroB” M., 1965,q.l,c.206-210.) Kiekvienas eksperimentinis viščiukas gavo po 200 vnt. invazinių askaridžių kiaušinėlių. Helmintams pasiekus lytinio subrendimo stadiją (nustatomą pagal koprologinius tyrimus), bandomiesiems viščiukams įvesdavo individualiai per zondą į skilvį tiriamuosius junginius po 100 mg vienkartinę dozę 1 kg svorio. Po junginių įvedimo eksperimentinius viščiukus laikė po vieną atskirame narvelyje, jų ekskrementus surinkdavo ir perplaudavo ant tinklo vandeniu, tokiu būdu atskiriant žuvusius parazitus ir juos suskaičiuojant.P.T. Tverdochlebov (1965) / "MaTepna.ibi κ HayuHOH κοΗφερεΗΐηηι Bcecoio3Horo očtnecTBa rejibMHHTo.ioroB", 1965, q.l, c.206-210.) Each experimental chicken received 200 pieces each. of invasive ascarid eggs. Once the helminths reached the stage of sexual maturation (as determined by coprologic studies), the test chickens were individually injected intraperitoneally with a 100 mg single dose per kg body weight. Following the introduction of the compounds, experimental chickens were housed individually in separate cages, and their excrement was collected and washed on the net with water, thereby isolating and counting dead parasites.

Bandomuosius paukščius užmušdavo praėjus 7 dienoms nuo tiriamųjų preparatų įvedimo ir atlikdavo helmintologinį jų žarnų skrodimą. Antihelmintinių junginių aktyvumą nustatydavo lygindami žuvusių helmintų, išsiskyrusių po preparato davimo, skaičių su helmintų, rastų atlikus helmintologinį skrodimą, skaičiumi.The test birds were sacrificed 7 days after the introduction of the test preparations and were subjected to helminth autopsy. The activity of anthelmintic compounds was determined by comparing the number of dead helminths released after administration of the preparation with the number of helminths found after anthelmintic autopsy.

Duomenys pateikti 6 lentelėje, rodo, kad siūlomi nauji junginiai yra aktyvūs prieš askaridžių invaziją viščiukams. Pažymėtina, kad šie preparatai parodė aukštą intensefektyvumą vištų askaridiozės atveju, naudojant dozę 100 mg / kg, tuo tarpu, kai žinomas prototipas -mebendazolas- aukštu aktyvumu nepasižymi. Antihelmintinį siūlomų junginių aktyvumą tyrė taip pat ir ant ėriukų, spontaniškai užsikrėtusių skrandžio-žarnyno strongiliatais (Strongylata). Ėriukų, užsikrėtusių skrandžio-žarnyno trakto strongiliatais atrinkimą atliko avininkystės fermoje, pasižyminčioje aukštu strongiliatinės invazijos ekstensyvumu, pasinaudojant diagnostinių helmintoovoskopinių tyrimų rezultatais. Užkrėstus ėriukus laikė atskiruose narvuose. Preparatus įvesdavo individualiai, peroraliai 20 mg/kg gyvo svorio dozėje, vandeninės suspensijos pavidalu. Po jų įvedimo sekdavo gyvulių būklę. Antihelmintinio aktyvumo nustatymui, praėjus 7 ir 10 dienų po preparatų įvedimo, atlikdavo helmintoovoskopinius tyrimus.The data presented in Table 6 indicate that the proposed novel compounds are active against ascarid invasion in chickens. It is noteworthy that these preparations exhibited a high intensity of activity in chicken ascaridiosis at a dose of 100 mg / kg, whereas the known prototype, mebendazole, does not exhibit high activity. The anthelmintic activity of the proposed compounds has also been studied in lambs spontaneously infected with gastrointestinal strongilates (Strongylata). The selection of lambs infected with gastrointestinal strongilates was carried out in a sheep farm with a high degree of strongilate invasion, using diagnostic helminthovoscopic results. The infected lambs were kept in separate cages. The formulations were administered orally individually at a dose of 20 mg / kg body weight in aqueous suspension. After their introduction, the condition of the animals was followed. Helminthovoscopic examinations were performed 7 and 10 days after administration of the products for anthelmintic activity.

Bandymų ant ėriukų, spontaniškai užkrėstų skrandžio-žarnyno trakto strongiliatais duomenys pateikiami 8 lentelėje.The results of tests on lambs spontaneously infected with gastrointestinal strongilates are shown in Table 8.

Avių strongiliatozių atveju aukštas antihelmintinis aktyvumas išaiškintas preparatams naudojant juos dozėje 20 mg/kg gyvo svorio, tuo metu, kai prototipas -mebendazolasparodė aukštą aktyvumą, tik 100 mg/kg dozėje.In the case of sheep's strongillathiosis, the high anthelmintic activity was elicited by formulations at a dose of 20 mg / kg body weight, whereas the prototype -mebendazole showed high activity only at a dose of 100 mg / kg.

Po tiriamųjų preparatų įvedimo nebuvo pastebėta jokių nukrypimų nuo fiziologinės normos. Gyvuliai gerai ėdė pašarą ir gėrė vandenįNo physiological abnormalities were observed following the administration of the study agents. The animals ate the feed well and drank water

Lentelė. 5-pakeistų sulfamoilbenzimidazol-2-ilkarbamino rūgščių metilo esterių antihelmintinis aktyvumas prieš Ascaridia gaili (100 mg/kg dozėje) su viščiukaisTable. Anthelmintic activity of 5-substituted sulfamoylbenzimidazol-2-ylcarbamic acid methyl esters against Ascaridia gaili (100 mg / kg dose) in chickens

Eil. Nr. Yesterday No. Preparato šifras Preparation code Intensyvumo efektyvumas, % Intensity efficiency,% 1 1 VBŠ-118 VBŠ-118 80,0 80.0 2 2 VBŠ-119 VBŠ-119 100,0 100.0 3 3 VBŠ-120 VBŠ-120 100,0 100.0 4 4 VBŠ-121 VBŠ-121 100,0 100.0 5 5 VBŠ-169 VBŠ-169 80,0 80.0 6 6th VBŠ-171 VBŠ-171 58,3 58.3 7 7th VBŠ-174 VBŠ-174 44,4 44.4 8 8th VBŠ-179 VBŠ-179 87,5 87.5 9 9th VBŠ-180 VBŠ-180 62,5 62.5 10 10th VBŠ-187 VBŠ-187 61,5 61.5 11 11th VBŠ-191 VBŠ-191 100,0 100.0 12 12th VBŠ192 BMK analogas VBŠ192 BMC analog 100,0 41,67* 100.0 41.67 *

* Vienkartinio įvedimo dozė 150 mg/kg* Single dose 150 mg / kg

Lentelė. 5-pakeistų sulfamoilbenzimidazol-2-ilkarbamino rūgščių metilo esterių antihelmintinis aktyvumas prieš Echinococcus granulosus su šunimisTable. Anthelmintic activity of 5-substituted sulfamoylbenzimidazol-2-ylcarbamic acid methyl esters against Echinococcus granulosus in dogs

Preparato šifras Preparation code Dozė mg/kg Dose in mg / kg Intensyvumo efektyvumas, % Intensity efficiency,% VBŠ-121 VBŠ-121 150 1 150 1 100 100 VBŠ.-168 VBŠ-168 150 150 77,3 77.3 VBŠ-169 VBŠ-169 150 150 79,9 79.9 VBŠ-184 VBŠ-184 150 150 99,5 99.5 VBŠ-205 VBŠ-205 150 150 79,7 79.7 VBŠ-219 VBŠ-219 150 150 68,6 68.6 VBŠ-226 VBŠ-226 150 150 63,0 63.0 VBŠ-255 VBŠ-255 150 150 99,5 99.5 VBŠ-266 VBŠ-266 150 150 63,0 63.0 VBŠ-359 VBŠ-359 150 150 100 100 VBŠ-360 VBŠ-360 150 150 66,9 66.9 VBŠ-363 VBŠ-363 150 150 98,6 98.6 VBŠ-365 VBŠ-365 150 150 96,1 96.1 BMK* BMK * 150 150 0 0

Lentelė. 5-pakeistų sulfamoilbenzimidazol-2-ilkarbamino rūgščių metilo esterių antihelmintinis aktyvumas prieš avių virškinamojo trakto strongiliatusTable. Anthelmintic activity of 5-substituted sulfamoylbenzimidazol-2-ylcarbamic acid methyl esters against sheep gastrointestinal strongylates

Eil. Nr. Yesterday No. Preparato šifras Preparation code Dozė mg/kg Dose in mg / kg Vidutinis helmintų kiaušinėlių kiekis 1 kg fekalijų Mean amount of helminth eggs per kg of faeces Intensyvumo efektyvumas, % Intensity efficiency,% Iki įvedimo Until introduction Po įvedimo After the introduction 5 5 VBŠ-168 VBŠ-168 20 20th 398,2 398.2 0 0 100 100 9 9th VBŠ-176 VBŠ-176 20 20th 433,8 433.8 234,6 234.6 45,8 45.8 13 13th VBŠ-184 VBŠ-184 20 20th 241,8 241.8 28,4 28.4 88,5 88.5 15 15th VBŠ-189 VBŠ-189 20 20th 177,7 177.7 21,3 21.3 88,2 88.2 18 18th VBŠ-195 VBŠ-195 20 20th 903,1 903.1 362,7 362.7 59,8 59.8 21 21st VBŠ-205 VBŠ-205 20 20th 603,2 603.2 6,1 6.1 99,0 99.0 22 22nd VBŠ-219 VBŠ-219 20 20th 476,4 476.4 113,8 113.8 76,2 76.2 23 23rd VBŠ-220 VBŠ-220 20 20th 64,0 64.0 0 0 100 100 24 24th VBŠ-229 VBŠ-229 20 20th 192,0 192.0 14,2 14.2 92 2 92 2 -Ί 3 -Ί 3 VBŠ-120 VBŠ-120 25 25th 549,0 549.0 5,0 5.0 99,1 99.1 6 6th VBŠ-169 VBŠ-169 25 25th 699,0 699.0 57,5 57.5 91,8 91.8 10 10th VBŠ-179 VBŠ-179 25 25th 1134,0 1134.0 48,0 48.0 95,8 95.8 12 12th VBŠ-182 VBŠ-182 25 25th 291,0 291.0 57,0 57.0 80,4 80.4 19 19th VBŠ-202 VBŠ-202 25 25th 236,0 236.0 17,0 17.0 92,8 92.8 20 20th VBŠ-204 BMK analogas* VBŠ-204 BMC Analog * 25 25th 953,0 953.0 9,0 9.0 99,1 99.1

*Palyginimo analogas BMK įvestas du kartus dozel50 mg/kg, duoda 90-100 %-inį efektyvumą, taigi, pagal dozę yra apie 6 kartus mažiau aktyvus.* Comparison analog BMC administered twice a dose at 50 mg / kg gives 90-100% efficacy, so about 6 times less active per dose.

Lentelė. 5-pakeistų sulfamoilbenzimidazol-2-ilkarbamino rūgščių metilo esterių toksiškumo tyrimai su žiurkėmisTable. Toxicity studies of 5-substituted sulfamoylbenzimidazol-2-ylcarbamic acid methyl esters in rats

Eil. Nr. Yesterday No. Preparato šifras Preparation code Dozė, mg/kg (peroraliai) Dose in mg / kg (oral) Nukrypimai nuo fiziologinės normos Deviations from the physiological norm Gyvūnų žuvimas po preparato įvedimo Animal mortality after administration 1 1 VBŠ-118 VBŠ-118 4000 4000 Nepastebėta Not observed 0 0 2 2 VBŠ-119 VBŠ-119 tt etc. tt etc. 0 0 n J n J VBŠ-120 VBŠ-120 1» 1 » n n 0 0 4 4 VBŠ-121 VBŠ-121 tt etc. tt etc. 0 0 5 5 VBŠ-168 VBŠ-168 tf tf H H 0 0 6 6th VBŠ-169 VBŠ-169 lt lt lt lt 0 0 7 7th VBŠ-171 VBŠ-171 M M lt lt 0 0 8 8th VBŠ-174 VBŠ-174 tt etc. II II 0 0 9 9th VBŠ-176 VBŠ-176 tt etc. tt etc. 0 0 10 10th VBŠ-179 VBŠ-179 tt etc. tt etc. 0 0 11 11th VBŠ-180 VBŠ-180 tt etc. tt etc. 0 0 12 12th VBŠ-182 VBŠ-182 tt etc. n n 0 0 13 13th VBŠ-184 VBŠ-184 tt etc. tt etc. 0 0 14 14th VBŠ-187 VBŠ-187 tt etc. ’t 'T 0 0 15 15th VBŠ-189 VBŠ-189 lt lt tt etc. 0 0 16 16th VBŠ-191 VBŠ-191 tt etc. tt etc. 0 0 17 17th VBŠ-192 VBS-192 lt lt tt etc. 0 0 18 18th VBŠ-195 VBŠ-195 t, t, lt lt 0 0 19 19th VBŠ-202 VBŠ-202 lt lt tt etc. 0 0 20 20th VBŠ-204 VBŠ-204 tt etc. tl tl 0 0 21 21st VBŠ-205 VBŠ-205 lt lt tt etc. 0 0 22 22nd VBŠ-219 VBŠ-219 tt etc. lt lt 0 0 23 23rd VBŠ-220 VBŠ-220 tt etc. tt etc. 0 0 24 24th VBŠ-229 VBŠ-229 tt etc. tt etc. 0 0 25 25th VBŠ-266 VBŠ-266 tt etc. lt lt 0 0

Po tiriamųjų preparatų įvedimo nebuvo pastebėta jokių nukrypimų nuo fiziologinės normos. Gyvuliai gerai ėdė pašarą ir gėrė vandenį.No physiological abnormalities were observed following the administration of the study agents. The animals ate the feed well and drank water.

Atlikti tyrimai rodo, kad 5-pakeisti sulfonilaminobenzimidazol-2-ilkarbamino rūgščių metilo esteriai - yra netoksiški preparatai, turi aukštą antihelmintinį aktyvumą.Studies show that 5-substituted sulfonylaminobenzimidazol-2-ylcarbamic acid methyl esters are non-toxic preparations with high anthelmintic activity.

Claims

DEFINITION OF INVENTION

1. 5- Substituted sulfamoylbenzimidazol-2-ylcarbamic acid methyl esters of general structural formula (I):

in which

X - H, halogen. alkyl (C ₁ -C ₄ );

Ri is R? - H, OH. NH _2, alkyl, alkenyl, alkynyl or (Ci - C ₂ o), Ri and R ₂ - may have the same values are also possible, all possible R and R ₂ substituents combinations;

R ₁ and R ₂ together may form a saturated alicyclic moiety (C 1 -C 7) or an aromatic ring containing one to three nitrogen atoms such as pyridine, pyrimidine, imidazole, benzotriazole.

R ₁ and R ₂ together with N in structure (I) may form a fragment of general structure (II):

Q - (CH ₂ ) _n - N (R ₃ ) - (II) wherein R ₃ represents H or alkyl (C ₁ - C ₄ ), where Q represents an aromatic moiety having one to three nitrogen atoms, e.g. pyridine, pyrimidine , imidazole, benzotriazole or an alicyclic moiety, or Q COOH, COOR ₃ for n = 0 - 4.

5- Substituted sulfamoylbenzimidazol-2-ylcarbamic acid methyl esters according to claim 1 for use in medicine and veterinary medicine as anthelmintics.

3. 5- Substituted methyl esters of sulfamoylbenzimidazol-2-ylcarbamic acids according to claims 1 and 2, characterized in that they do not deviate from the physiological dose at doses up to 4000 mg / kg.