LT4475B - Use of the i-rna in the pharmaceuticals for increasing of the amount of protein encoded by said rna in patient cells - Google Patents
Use of the i-rna in the pharmaceuticals for increasing of the amount of protein encoded by said rna in patient cells Download PDFInfo
- Publication number
- LT4475B LT4475B LT97-027A LT97027A LT4475B LT 4475 B LT4475 B LT 4475B LT 97027 A LT97027 A LT 97027A LT 4475 B LT4475 B LT 4475B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- rna
- irna
- protein
- cells
- synthesis
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
- A61K31/7105—Natural ribonucleic acids, i.e. containing only riboses attached to adenine, guanine, cytosine or uracil and having 3'-5' phosphodiester links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Description
Informacinės ribonukleino rūgšties panaudojimas vaistinėse medžiagose, skirtose padidinti šios ribonukleino rūgšties koduojamo baltymo kiekį paciento ląstelėseUse of Ribonucleic Acid Information in Medicinal Products to Increase Cellular Protein Encoding of this Ribonucleic Acid
Technikos sritisTechnical field
Išradimas skirtas ribonukleino rūgščių panaudojimui vaistinėse medžiagose, tarp jų gydymui, profilaktikai, kosmetinei priežiūrai skirtose kompozicijose, vakcinose, transplantantuose.The present invention relates to the use of ribonucleic acids in pharmaceutical materials, including compositions for treatment, prophylaxis, cosmetic care, vaccines, transplants.
Technikos lygisState of the art
Ribonukleino rūgštis (toliau RNR) yra vientisas, nesišakojantis biopolimeras, sudarytas iš ribonukleotidų. RNR, tiesiogiai dalyvaujanti baltymų sintezėje, yra trijų rūšių: ribosominė, transportinė ir informacinė. Pagrindinė iš jų - informacinė RNR (toliau iRNR)sintezuojama ant DNR matricos ir perduoda visą informaciją apie baltymo aminorūgščių seką į baltymo sintezės vietą, kur šios RNR pagrindu, dalyvaujant ribosominei RNR ir transportinei RNR, sintezuojami baltymai (Lewin B. Genes 1983, New York; Saenger W. Principles of nucleic acid structure 1984, New York, Berlin).Ribonucleic acid (hereafter RNA) is a single, unbranched biopolymer composed of ribonucleotides. There are three types of RNA directly involved in protein synthesis: ribosomal, transportable, and informational. The principal is the synthesis of information RNA (hereinafter iRNA) on a DNA matrix and transmits all information on the amino acid sequence of the protein to the site of protein synthesis where the protein is synthesized in the presence of ribosomal RNA and transport RNA (Lewin B. Genes 1983, New York) ; Saenger W. Principles of Nucleic Acid Structure 1984, New York, Berlin).
Kaip vieną iš akivaizdžiausių analogų galima nurodyti pačių baltymų panaudojimą vaistinėse medžiagose. Baltymai, baltymų junginiai yra vieni svarbiausių organizmo struktūrinių ir funkcinių elementų. Baltymų junginiai (hormonai, imunoglobulinai, fermentai ir antibiotikai) labai plačiai naudojami gydymui, kosmetinei priežiūrai. Šie junginiai yra tiesiogiai įleidžiami į paciento organizmą. Tačiau net ir nedidelės baltymo molekulės, 5000 molekulinės masės ar net mažesnės, sukelia imuniteto reakciją ir antikūnų · gamybą (ΦρΗΜεπι, X., Βροκ H. Ochobm HMMyHOJionm. 1986, MocKBa.). Būtent, didesnio dydžio baltymų junginiai dalyvauja imuniteto valdyme (imunoglobulinai, interferonai, interleukinai, jų receptoriai) arba beveik visose svarbiausiose organizmo fiziologinėse reakcijose (fermentai, hormonai, ląstelių receptoriai) ( Freund M., Link H., Schmidt R.E., Welte K. Cytokines in hemopoiesis, oncology and AIDS II 1992 Berlin ). Todėl daugelio baltymų junginių panaudojimas gydomųjų medžiagų gamyboje yra apsunkintas arba neįmanomas dėl didelio baltymų junginių imunogeniškumo arba jų nestabilumo išskyrus juos iš ląstelės.One of the most obvious analogues is the use of the proteins themselves in medicinal substances. Proteins, protein compounds, are one of the most important structural and functional elements of the body. Protein compounds (hormones, immunoglobulins, enzymes and antibiotics) are widely used in therapy and cosmetic care. These compounds are directly injected into the patient's body. However, even small molecules of protein, 5,000 molecular weights or even less, induce an immune response and production of antibodies (ΦρΗΜεπι, X., Βροκ H. Ochobm HMMyHOJionm. 1986, MocKBa.). Namely, larger sized protein compounds are involved in the management of immunity (immunoglobulins, interferons, interleukins, their receptors) or in almost all of the body's major physiological responses (enzymes, hormones, cellular receptors) (Freund M., Link H., Schmidt RE, Welte K. Cytokines in hemopoiesis, oncology and AIDS II 1992 Berlin). Therefore, the utilization of many protein compounds in the production of therapeutic agents is difficult or impossible due to the high immunogenicity or instability of the protein compounds when removed from the cell.
Specifinį imuniteto slopinimą galima pasiekti, naudojant baltymų, prieš kuriuos norima sukurti recipiento imuniteto toleranciją, tirpalus (Vidard L., Colorusso L.J. & Benacerraf B. Specific T-cell tolerance may be preceded by a primary response. Immunology. 1994, p5627-5631Buelovv R., Burlingham W.J. & Clayberger C. Immunomodulation by soluble HLA class I. Transplantation. 1995, p649-654.; Ziegler-Heitbrock H.W.L. Molecular mechanism in tolerance to lipopolysaccharide. Journal of Inflammation. 1995, pi3-26). Naudojant šį būdą iškyla keletas techninių sunkumų: sunku išskirti grynus baltymus ir gauti jų homogeniškus tirpalus; labai didelė optimalių sąlygų įvairovė skirtingų baltymų tirpalų stabilumui; skirtingų baltymų tirpalų tolerogeniškos ir imunogeniškos koncentracijos yra skirtingos, be to, tai priklauso nuo daugelio faktorių.Specific immunosuppression can be achieved using solutions of the protein against which the recipient's immune tolerance is sought (Vidard L., Colorusso J. J. & Benacerraf B. Specific T-cell tolerance may be preceded by a primary response. Immunology 1994, p5627-5631Buelovv R ., Burlingham WJ & Clayberger C. Immunomodulation by Soluble HLA Class I. Transplantation 1995, p649-654; Ziegler-Heitbrock HWL Molecular Mechanism of Tolerance to Lipopolysaccharide (Journal of Inflammation 1995, pi3-26). This technique presents several technical difficulties: it is difficult to isolate pure proteins and obtain homogeneous solutions thereof; very wide variety of optimal conditions for the stability of different protein solutions; tolerant and immunogenic concentrations of different protein solutions are different and are dependent on many factors.
Vėžinių ląstelių vystymąsi galima stabdyti įvairiais metodais (Jackevičius A. Piktybinių navikų gydymas 1984, Vilnius). Plačiausiai yra paplitę metodai, kurie ardo arba inaktyvuoja nukleinino rūgštis arba stabdo jų sintezę. Prie šio išradimo analogų reikia priskirti naudojamus antibiotikus (Tapė Γ.Φ., JJynHHK IO.B. IIpoTHBOonyxojieBbie aHTHbHOTOKH. 1987, MocKea), kurie stabdo DNR, RNR, baltymų sintezę ne tik vėžinėse, bet ir kitose paciento ląstelėse.Cancer cell development can be inhibited by various methods (Jackevicius A. Treatment of Malignant Tumors 1984, Vilnius). The most widespread methods are those which disrupt, inactivate or inhibit the synthesis of nucleic acids. Analogs of the present invention include the antibiotics used (Tapė Γ.Φ., JJynHHK IO.B. IIpoTHBOonyxojieBbie aHTHbHOTOKH. 1987, MocKea), which inhibit DNA, RNA, protein synthesis not only in cancerous cells but also in other patient cells.
Žinomi įvairūs imunogeninių medžiagų (tame tarpe vakcinų) gamybos būdai, naudojant nusilpnintus, negyvus patogenus, jų baltymus, dirbtinius antigenus (Cease K.B. & Berzofsky J.A. Tovvard a vaccine for AIDS: the emergence of immunobiology based vaccine development. Annual Revievv of Immunology. 1994, p923-989.; Heidrich H.G. Parasites and vaccination. Parasitology in focus. 1988, p719-731.; Wynn T.A., JankovicVarious methods of producing immunogenic substances (including vaccines) using attenuated, dead pathogens, their proteins, artificial antigens are known (Annual Revision of Immunology 1994, Cease KB & Berzofsky JA Toward a Vaccine for Immunology). p923-989; Heidrich HG Parasites and vaccination, Parasitology in focus 1988, p719-731; Wynn TA, Jankovic
D., Hieny S., Cheever A.W. & Sher A., IL-12 enhances vaccine-induced immunity to Schistosoma mansoni in mice and decreases T helper 2 cytokine expresion, lgE production, and tissue eosinophilia. The Journal of Immunology. 1995, p4701-4709). Tačiau yra faktų, kad parazitai savo RNR naudoja išvengti šeimininko imuniteto (Tato P., Castro A.M., Rodriguez D., Soto R., Arechavaleta F. & Molinari J.L. Suppression of murinę lymphocyte proliferation induced by a small RNA purified from the Taenia solium metacestode. Parasitology Research. 1995, pi81-187). Nors kai kuriais atvejais, gaminant priešvirusines vakcinas, virusai inaktyvuojami švitinant ultravioletiniais spinduliais, vėžinių ląstelių imunogeniškumą galima padidinti ir rentgeno spinduliais arba spinduline radiacija; tačiau nėra žinoma, kad tikslingai pašalinant iš farmacinių kompozicijų RNR ir po to panaudojant pasirinktą iRNA, būtų siekiama padidinti šių medžiagų imunogeniškumą.D., Hieny S., Cheever A.W. & Sher A., IL-12 enhances vaccine-induced immunity to Schistosoma mansoni in mice and decreases T helper 2 cytokine expression, IgE production, and tissue eosinophilia. The Journal of Immunology. 1995, p4701-4709). However, there are facts that parasites use their RNA to evade host immunity (Tato P., Castro AM, Rodriguez D., Soto R., Arechavaleta F. & Molinari J. L. Suppression of murine lymphocyte proliferation induced by a small RNA purified from Taenia solium metacestode Parasitology Research 1995, pi81-187). Although in some cases viruses are inactivated by ultraviolet irradiation in the production of antiviral vaccines, the immunogenicity of cancer cells can also be enhanced by X-rays or radiation; however, purposeful deletion of RNA from pharmaceutical compositions and subsequent use of selected iRNA is not known to enhance the immunogenicity of these agents.
Kaip artimiausią analogą galima nurodyti Rabbani Elazar paskelbtą patentinę paraišką (15.06.94 EP 0 601 585 A2). Šiame išradime siūloma reguliuoti imunitetą, įleidžiant į ląstelę DNR, koduojančias baltymus, reguliuojančius ląstelės imuninį aktyvumą. Teoriškai tai ir pavojingas (įterpus DNR į genomą - procesas bus negrįžtamas), sudėtingas ir nepatikimas būdas (nedidelė tikimybė, kad pasiseks aktyvuoti įleistą DNR). Man nėra žinomas praktinis šio išradimo realizavimo rezultatas.The closest analogue is the patent application published by Rabbani Elazar (15.06.94 EP 0 601 585 A2). The present invention proposes to regulate immunity by introducing into the cell DNA encoding proteins that regulate the immune activity of the cell. Theoretically, this is a dangerous (inserting DNA into the genome - the process will be irreversible), complex and unreliable (with little chance of activating the injected DNA). I am not aware of the practical result of this invention.
Išradimo esmėThe essence of the invention
Siūlymas pasirinktą informacinę RNR panaudoti vietoj baltymų vaistinių medžiagų gamyboje remiasi tuo, kad egzogeninė RNR sugeba pereiti ląstelės membraną ir funkcionuoti kaip baltymų matrica ląstelės viduje. Tokiu būdu į organizmo ląsteles tiesiogiai galima įleisti fermentus, hormonus, antibiotikus, ląstelės receptorių baltymus, struktūrinius baltymus. Kartu su informacine RNR galima įleisti ribosomines ir transportines RNR. Į recipiento organizmą įleidus RNR, koduojančią konkretų hormoną arba antibiotiką, ląstelės receptorių baltymus arba struktūrinius baltymus, šios medžiagos bus sintezuojamos tiesiog recipiento ląstelėse. RNR naudojimas vietoj baltymų junginių yra pranašesnis už kitus analogus jau vien tuo, kad RNR neturi imunogeniškų savybių, todėl-nesukelia nepageidaujamų uždegiminių reakcijų. Lyginant su DNR panaudojimu vaistinėse medžiagose, iRNR panaudojimas yra pranašesnis tuo, kad iRNR kiekį organizme galima lengvai kontroliuoti, nes iRNR be DNR įprastom sąlygom organizme nesireplikuoja, be to ant iRNR, patekusios į ląstelę, gali būti tuoj pat sintezuojamas baltymas, kas neįmanoma su DNR, ši sąvybė padaro iRNR patikimesniu už DNR baltymo kiekio paciento organizme reguliatoriumi.The suggestion to use selected RNA instead of protein in drug production is based on the ability of exogenous RNA to cross the cell membrane and function as a protein matrix within the cell. In this way, enzymes, hormones, antibiotics, cell receptor proteins, structural proteins can be injected directly into the body's cells. Ribosomal and transport RNAs can be coadministered with the reference RNA. When the RNA encoding a particular hormone or antibiotic, cellular receptor protein or structural protein is introduced into the recipient's body, these substances will be synthesized directly in the recipient's cells. The use of RNA in place of protein compounds is superior to other analogues simply because RNA has no immunogenic properties and thus does not cause adverse inflammatory reactions. Compared to the use of DNA in pharmaceuticals, the use of iRNA is advantageous in that the amount of iRNA in the body can be easily controlled, since the iRNA without DNA does not replicate under normal conditions in the body, and the iRNA that enters the cell can immediately synthesize , this feature makes the iRNA more reliable than the regulator of the amount of DNA protein in the patient.
Įleidžiamos RNR koncentracija gali būti parenkama labai plačiame diapazone: nuo 0,00000001 mg/ml iki 5mg/ml. RNR koncentracija priklauso nuo naudojamos RNR, sprendžiamų uždavinių, ląstelių membranų pralaidumo, ribonukleazių aktyvumo ir kitų faktorių. Pritaikius šį metodą, atsiveria naujos galimybės bioaktyvių medžiagų gamyboje, naujų vaistų paieškai ir įsisavinime: nebereikia bioaktyvių baltymų išskirti ir išgryninti, užtenka naudoti jau žinomus ir išbandytus RNR išskyrimo metodus; galima derinti įvairiausias bioaktyvias medžiagas, kurios gali egzistuoti ir normaliai funkcionuoti tik ląstelės viduje. Daugeliu atvejų, norint šiuo metodu naudoti jau žinomas medžiagas, nereikia iš esmės keisti jų gamybos technologijos, užtenka pasinaudoti esama, tik vietoj baltymų junginių reikia išskirti RNR.The concentration of injected RNA can be in a very wide range from 0.00000001 mg / ml to 5 mg / ml. The concentration of RNA depends on the RNA used, the challenges involved, the permeability of cell membranes, the activity of ribonucleases, and other factors. The application of this method opens up new opportunities for the production of bioactive substances, the search for new drugs and their uptake: the elimination and purification of bioactive proteins is no longer required; it is possible to combine a variety of bioactive substances that can exist and function normally only inside the cell. In most cases, this method does not require a major change in the production technology of the known material, but merely uses the existing RNA instead of the protein compounds.
Tačiau reikia atkreipti dėmesį, kad tuo atveju, kai išskirta RNR nėra adeniliuota, tai būtina atlikti, norint padidinti jos stabilumą ir padaryti tinkamą transliacijai eukariotinėse ląstelėse. Kai kuriais atvejais gali iškilti būtinybė įleisti kartu su norimą baltymą koduojančia iRNR ir iRNR baltymo, be kurio pagalbos nebūtų optimalios transliacijos arba baltymas būtų nepakankamai aktyvus.However, it should be noted that when the isolated RNA is not adenylated, this is necessary to increase its stability and make it suitable for translation in eukaryotic cells. In some cases, it may be necessary to co-inject with the desired protein-encoding iRNA and the iRNA protein, without which there would be no optimal translation or insufficient protein activity.
Ne visuomet būtina naudoti žinomus baltymus koduojančią RNR. Galima naudoti RNR, išskirtą iš atitinkamai aktyvuotų tam tikrų ląstelių. Pavyzdžiui, išskirta bendra RNR iš kultūroje besidalijančių eukariotinių ląstelių galima stimuliuoti regeneracijos procesus paciento pažeistuose organuose: įleista RNR stimuliuos baltymų sintezę pažeisto organo ląstelėse, o tai skatins šių ląstelių spartesnį dauginimąsi ir mediatorių sintezę. Tačiau, norint užtikrinti pilnaverčių ląstelių dauginimąsi, reikia naudoti ir pažeistam organui arba audiniui būdingas RNR. Manau, kad RNR gali būti naudojamos net embriono vystymosi sutrikimų korekcijai, įleidžiant į pasirinktą embriono organą arba į jo užuomazgą RNR, koduojančias baltymus, skatinančius arba stabdančius ląstelių sąveiką, jų dauginimąsi ir specializaciją.It is not always necessary to use RNA encoding known proteins. RNA isolated from appropriately activated specific cells can be used. For example, isolated total RNA from culture-sharing eukaryotic cells can stimulate the regeneration processes in the affected organ: injection of RNA will stimulate protein synthesis in the damaged organ cells, leading to faster proliferation of these cells and mediator synthesis. However, RNA specific to the affected organ or tissue must also be used to ensure proliferation of the healthy cells. I believe that RNAs can even be used to correct embryonic developmental disruptions by injecting RNAs into selected organ or embryo of the embryo that code for proteins that promote or inhibit cellular interactions, their proliferation and specialization.
Gydant vėžinius, virusų, parazitų ar kitų patogenų sukeltus susirgimus, svarbu apriboti patogenų ar vėžinių ląstelių sintezuojamų RNR transliaciją imunokompetetingose paciento ląstelėse. Tai galima padaryti, įleidžiant į paciento organizmą arba tiesiai į pažeistą organą RNR, kuri nekoduotų patogeninių ląstelių ar parazitinių organizmų baltymų junginių. Geriausia naudoti RNR, išskirtą iš aktyvuotų imuninių ląstelių, arba iRNR, koduojančias imunines ląsteles aktyvuojančius baltymų junginius, jų receptorius. Galima naudoti ir bet kokias kitas iRNR, kurios, susijungusios su ribosomomis, konkuruotų su patogenų iRNR ir stabdytų jų transliaciją.In the treatment of cancers, diseases caused by viruses, parasites, or other pathogens, it is important to limit the translation of RNA synthesized by pathogens or cancer cells into immunocompetent patient cells. This can be done by injecting RNA into the patient's body or directly into the damaged organ, which will not encode protein compounds of the pathogenic cells or parasitic organisms. It is preferable to use RNA isolated from activated immune cells or iRNAs encoding immune cells activating protein compounds, their receptors. Any other iRNA that competes with and interferes with the pathogen's iRNA can also be used.
Dauguma priešvėžinių preparatų ir gydymo metodų mažina RNR sintezę ir bendrą jos kiekį visame organizme. Šiuos preparatus ir gydymo metodus tikslinga papildyti RNR preparatų panaudojimu. Įleidžiant iRNR galima ne tik blokuoti vėžinių ląstelių iRNR sintezę imunokompetetingose ląstelėse, bet ir, atitinkamai parinkus iRNR, atstatyti baltymų junginių sintezę jose. Kita šio metodo pusė yra ta, kad vėžinėse ląstelėse bus sintezuojami ne vėžinių ląstelių poreikiams reikalingi baltymų junginiai, o tai sumažins šių ląstelių piktybiškumą.Most anticancer agents and therapies reduce RNA synthesis and total levels throughout the body. It is expedient to supplement these preparations and treatment methods with the use of RNA preparations. In addition to blocking the synthesis of iRNA in cancer cells by immunocompetent cells, the introduction of iRNAs can also be used to reverse the synthesis of protein compounds therein by appropriate selection of iRNAs. The other side of this approach is that cancer cells will synthesize protein compounds that are not needed for cancer cells, which will reduce the malignancy of these cells.
Šiame išradime siūlomas imuninės tolerancijos indukcijos metodas remiasi principu, kad imunokompetetingos ląstelės nestimuliuoja imuninių reakcijų prieš tuos baltymo junginius, kuriuos jos pačios sintezuoja. Šis metodas numato, kad prieš įleidžiant į paciento organizmą baltymų junginius, persodinant audinius ir organus, recipiento imunokompetetingos ląstelės turi būti inkubuotos su RNR, kurių pagrindu yra sintetinami baltymų junginiai, turintys analogiškas imunogeniškas savybes, kaip ir įleidžiamos medžiagos ar persodinami audiniai ir organai. Imunokompetetingos ląstelės su RNR gali būti inkubuotos bent dviem būdais: 1) įleidžiant RNR tiesiai į paciento organizmą (galima suleisti į veną ar į numatomos operacijos vietą, arba įleisti bet kokiu kitu žinomu būdu); 2) išskirtas ląsteles (pavyzdžiui iš paciento kraujo) sumaišyti su RNR, o tada grąžinti atgal arba įleisti (jei ląstelės paimtos iš donoro) į paciento organizmą. Iš paciento organizmo galima išskirti ir vieną grupę imunokompetetingų ląstelių, pavyzdžiui, makrofagus (jie geriausiai absorbuoja ekzogenines medžiagas ir yra svarbiausi pirminėje imuninėje reakcijoje) arba bet kokią kitą grupę ląstelių, priklausomai nuo sprendžiamų uždavinių. Šiuo būdu RNR galima įvesti į recipiento organizmą ne tik slopinant imunines reakcijas, bet ir norint sukelti pageidaujamų baltymų arba jų junginių sintezę.The method of inducing immune tolerance of the present invention is based on the principle that immunocompetent cells do not stimulate immune responses against the protein compounds which they themselves synthesize. This method requires that, prior to administration of protein compounds, tissues and organs to a patient, immunocompetent cells of the recipient must be incubated with RNAs based on the synthesis of protein compounds having similar immunogenic properties as the injected material or transplanted tissues and organs. Immunocompetent cells with RNA may be incubated in at least two ways: 1) by direct injection of RNA into the patient's body (either intravenously or at the site of the intended operation, or by any other known method); 2) mixing the isolated cells (for example from the patient's blood) with RNA and then returning them or injecting them (if the cells are from a donor) into the patient's body. One group of immunocompetent cells, such as macrophages (which are best absorbed by exogenous substances and are essential for the primary immune response) or any other group of cells, may be isolated from the patient's body, depending on the challenges involved. In this way, RNA can be introduced into the recipient's body not only to suppress immune responses, but also to induce the synthesis of desired proteins or their compounds.
Persodinant audinius, organus, turi būti naudojamos RNR, koduojančios audinių suderinamumo komplekso baltymus, atitinkančius donoro baltymus ir besiskiriančius nuo recipiento. Galima pagaminti arba išskirti RNR, koduojančias atskirus audinių suderinamumo komplekso baltymus, kurių reikiamos kombinacijos būtų naudojamos slopinti recipiento imunogeninių ląstelių aktyvavimą prieš persodinamus donoro audinius. Dar paprasčiau tai būtų galima padaryti, naudojant RNR, išskirtas iš donoro organizmo audinių (pavyzdžiui, kraujo ar kraujo ląstelių). Ne visuomet reikia naudoti RNR, koduojančią audinių suderinamumo komplekso baltymus: in vitro nustačius prieš kokius baltymų junginius išsivysto imunogeninės reakcijos, yra parenkamos šiuos baltymus atitinkančios RNR, skirtos slopinti recipiento imuniteto reakcijas prieš transplantantą arba transplantanto prieš recipientą.Transplantation of tissues, organs, must use RNAs that encode tissue-compatible complex proteins corresponding to donor proteins and distinct from the recipient. It is possible to produce or isolate RNAs encoding individual proteins of a tissue-compatibility complex, the appropriate combinations of which may be used to inhibit the activation of recipient immunogenic cells prior to transplanting donor tissue. This could be made easier by using RNA isolated from the tissues of the donor (for example, blood or blood cells). It is not always necessary to use RNA encoding tissue-compatibility complex proteins: when in vitro immunoprecipitates are detected, which protein compounds are detected, RNAs corresponding to these proteins are selected for suppressing the recipient's immune response to the graft or the graft recipient.
Persodinant audinius, organus iš vieno organizmo į kitą, dažnai atsiranda komplikacijos dėl donoro imuniteto ląstelių aktyvumo prieš recipiento organizmą. Šių komplikacijų galima išvengti ar bent sumažinti jas, naudojant kompozicijas su RNR, koduojančias recipiento antigenus atitinkančius baltymus. Šios kompozicijos prieš transplantaciją inkubuojamos su transplantuojamais audiniais, organais, ląstelėmis. Taip pat galima į recipiento organizmą įleisti donoro ląsteles kartu su RNR, koduojančiomis baltymus, turinčius recipiento antigenų savybes.Transplantation of tissues, organs from one organism to another often leads to complications due to the activity of donor immune cells against the recipient organism. These complications can be avoided or at least reduced by the use of compositions with RNA encoding the recipient antigen-matching proteins. These compositions are incubated with transplanted tissues, organs, cells prior to transplantation. It is also possible to inject donor cells into the recipient organism together with RNA encoding proteins having the antigenic properties of the recipient.
Šį tolerancijos indukcijos metodą galima naudoti ne tik transplantacijai arba antigeninių medžiagų įvedimui. Norint gydyti nevaisingumą ir nėštumo komplikacijas - kylančias dėl nepakankamo placentos imunosupresinio aktyvumo - farmacinėse kompozicijose imuninėms reakcijoms prieš vaisiaus antigenus slopinti galima naudoti RNR, koduojančias baltymus, turinčius analogiškas antigenines savybes vaisiaus baltymams, sukeliantiems komplikacijas. Kai nevaisingumo priežastis yra imunizacija prieš kiaušinėlio išorinio sluoksnio antigenus, gydyti galima farmacinėmis kompozicijomis, turinčiomis RNR, koduojančias kiaušinėlio išorinio sluoksnio antigenus. Pastaraisiais dviem atvejais numatoma, kad RNR bus transliuojama imuninėse ląstelėse, kas susilpnins arba padarys neįmanomas imunines reakcijas prieš vaisių.This method of induction of tolerance can be used beyond transplantation or antigen delivery. For the treatment of infertility and pregnancy complications due to insufficient placental immunosuppressive activity, RNAs encoding proteins having analogous antigenic properties to the fetal protein causing complications can be used in pharmaceutical compositions to suppress immune responses to fetal antigens. When the cause of infertility is immunization against eggshell antigens, pharmaceutical compositions containing RNA encoding eggshell antigens can be treated. In the latter two cases, RNA is expected to be transmitted in immune cells, which weakens or renders impossible the immune response to the fetus.
Autoimuninių susirgimų procesą taip pat galima reguliuoti farmacinėmis kompozicijomis, kuriose naudojamos RNR. Nustačius, prieš kuriuos baltymų junginius gaminami imunoglobulinai, reikia gydyti šiuos imunogenus koduojančiomis RNR, kurių pagrindu imunokompetetingose ląstelėse sintezuojamos medžiagos, turinčios antigenines savybes, analogiškas paciento audiniams, prieš kuriuos nukreiptos autoimuninės reakcijos. Kadangi dažnai autoimuniniai susirgimai kyla dėl infekcinių mikroorganizmų, toks gydymas, neslopinant bendro organizmo imuniteto, leistų gydant pašalinti iš organizmo ligos sukėlėjus.The process of autoimmune disease can also be regulated by pharmaceutical compositions using RNA. Once identified, which protein compounds are used to produce immunoglobulins, RNAs encoding these immunogens should be treated to synthesize, in immunocompetent cells, substances having antigenic properties analogous to those of the patient being subjected to autoimmune reactions. Because autoimmune diseases are often caused by infectious microorganisms, such treatment, without suppressing the overall immunity of the body, would allow treatment to eliminate pathogens.
Ne visuomet būtina naudoti atskirtą nuo baltymo RNR. Žinant, kad ir baltymo tirpalas gali būti tolerogenu, kai kuriais atvejais geresnių rezultatų galima pasiekti naudojant kartu RNR ir jos koduojamo baltymo tirpalą.It is not always necessary to use protein-isolated RNA. Knowing that a protein solution can also be tolerogenic, in some cases better results can be achieved by using a solution of RNA and the protein it encodes together.
Saugant ir prieš [leidžiant RNR reikėtų padidinti jos stabilumą. Tai gana lengvai galima pasiekti, naudojant augalų RNR iš viruso genomo. Išskirta iRNR tampa kelis kartus stabilesnė, kai sumaišoma su augalo viruso genomo RNR. Iš man žinomų tam tinkamiausias yra vignos mozaikos viruso genomas (Monk, M., Mamalian development a practical approach. 1987, Oxford). Dar patrauklesnis yra rekombinantinių RNR virusų su įterptomis į jų genomą reikalingomis RNR sekomis panaudojimas.Stability should be enhanced during and prior to storage of RNA. This can be achieved quite easily by using plant RNA from the viral genome. The isolated iRNA becomes several times more stable when mixed with the plant virus genomic RNA. From my knowledge, the vigna mosaic virus genome is the most appropriate (Monk, M., Oxford, 1987). Even more attractive is the use of recombinant RNA viruses with the required RNA sequences inserted into their genome.
Pageidautina, kad prieš įleidžiant egzogeninę RNR, paciento ląstelėse būtų kaip galima mažiau recipiento RNR. Tai gan lengvai galima pasiekti vartojant vaistus (tiktų ir antibiotikai), laikinai inhibuojančius RNR sintezę. Tai turėtų būti taikoma visais atvejais, kai siekiama kaip galima didesnio įleistų RNR produktyvumo.It is desirable that the recipient cells contain as little recipient RNA as possible prior to the administration of exogenous RNA. This can be easily achieved with drugs (including antibiotics) that temporarily inhibit RNA synthesis. This should apply in all cases where the aim is to maximize the productivity of the injected RNA.
Įleidus RNR į paciento organizmą yra didelė tikimybė, kad iki pasiekdama transliacijos vietą RNR gali būti suardyta ribonukleazių. Todėl būtų logiška kartu su RNR įleisti ir ribonukleazių inhibitorių. Iš man žinomų tam geriausiai tiktų inhibitorius, išskirtas iš placentos. Tačiau šis inhibitorius gali būti imunogeniškas, todėl jį reikėtų vartoti kartu su jį koduojančia RNR, arba kai recipiento imunitetas yra susilpnintas (pavyzdžiui, po spindulinės terapijos).Once the RNA is injected into the patient's body, there is a good chance that the RNA may be destroyed by the RNA before reaching the broadcast site. Therefore, it would be logical to introduce ribonuclease inhibitors together with RNA. From the best of my knowledge, a placental inhibitor is best suited for this. However, this inhibitor may be immunogenic and should be used in combination with the RNA encoding it or when the recipient's immunity is impaired (for example, after radiation therapy).
Norint panaudoti RNR bioaktyviose kompozicijose, ne visuomet lengvai galima atskirti vieną baltymą koduojančią RNR nuo kitą vienos rūšies RNR nuo kitos. Tiesa, toli gražu ne visais atvejais tai yra būtina. Pavyzdžiui, jei gaminamos farmacinės kompozicijos (transplantanto atmetimo reakcijoms slopinti) su atitinkamo audinių suderinamumo komplekso baltymus koduojančiomis iRNR, visai nėra būtina atsikratyti visų kitų RNR, jos gali būti naudingos ląstelių regeneracijos funkcijų atstatymui, ypač, ,jei naudojami antibiotikai, slopinantys RNR sintezę.In order to utilize RNA in bioactive compositions, it is not always easy to distinguish one RNA encoding a protein from another RNA of one species. However, this is far from necessary in all cases. For example, if pharmaceutical compositions are prepared (to suppress graft rejection) with iRNAs encoding proteins of the appropriate tissue compatibility complex, it is not necessary to dispose of all other RNAs, but they may be useful in restoring cellular regeneration functions, particularly when using antibiotics that inhibit RNA synthesis.
Siūlomas iRNA panaudojimas imunogeninių medžiagų (tame tarpe vakcinų) gamybai, remiasi prielaida, kad susilpnintuose ar nebegyvuose patogeniniuose organizmuose esanti RNR gali stimuliuoti recipiento toleranciją aukščiau aprašytu būdu, o didesnė imunogeniškų medžiagų įvairovė (ne atskiri baltymai ar jų junginiai) gali sukurti stabilesnį imunitetą prieš šį patogeną. Sis imunogeniškumo padidinimo metodas pirmiausia gali būti taikomas, kada inaktyvuoti patogenai naudojami kaip imunogeninės medžiagos. Patogeno RNR gali būti suardoma ultravioletiniais spinduliais, rentgeno spinduliais, spinduline radiacija arba kitomis cheminėmis medžiagomis, turinčiomis RNRazių savybių. Geriausi rezultatai būtų gaunami, naudojant RNR inaktyvacijos metodų kombinacijas. Galutinį produktą reikia kontroliuoti kokiu nors žinomu ir konkrečiom sąlygom tinkamu metodu, nustatant RNR likutį. Po to vakciną galima papildyti ne patogeno iRNA. Tinkamiausia būtų vakciną papildyti iRNR, koduojančiomis baltymus dalyvaujančius imunines ląstelių sąveikoje. Pageidautina, kad iRNR koduotų imunoglobulinus, kurie susirištų su vakcinos antigenais, bet ne su paciento.The proposed use of iRNA for the production of immunogenic agents (including vaccines) is based on the assumption that RNA in attenuated or dead pathogenic organisms can stimulate recipient tolerance as described above, and that a greater variety of immunogenic agents (not single proteins or compounds) can confer more stable immunity. pathogen. This immunogenicity enhancement method can be used primarily when inactivated pathogens are used as immunogenic agents. Pathogen RNA can be degraded by ultraviolet rays, X-rays, radiation, or other chemicals with RNAse properties. Combinations of RNA inactivation methods would yield the best results. The final product should be controlled by any known and appropriate method for the determination of RNA residues. The vaccine can then be supplemented with non-pathogen iRNA. It is most appropriate to supplement the vaccine with iRNAs encoding proteins involved in immune cell interactions. Preferably, the iRNA encodes immunoglobulins that bind to vaccine antigens, but not the patient.
Pirmas klausimas, kuris kyla, norint RNR tiesiogiai naudoti bioaktyvių kompozicijų, bioaktyvių medžiagų gamyboje - iš kur paimti reikiamą kiekį RNR. Priklausomai nuo sprendžiamo uždavinio, RNR galima išskirti iš donoro kraujo, kraujo ląstelių, atitinkamų organų, gyvūnų audinių arba bet kokių kitų gyvų organizmų, taip pat naudojamų biotechnologinėje pramonėje. Dabartinė biotechnologija leidžia kultivuoti mikroorganizmus, virusus su įterptais į jų genomą DNR (jie gali būti nukopijuoti nuo pasirinktos RNR) arba RNR fragmentais, kurie ir būtų RNR sintezės pagrindas augaluose, dumbliuose arba mikroorganizmų kultūrose.The first question that arises for direct use of RNA in the production of bioactive compositions, bioactive materials, is where to source the required amount of RNA. Depending on the task at hand, RNA can be isolated from donor blood, blood cells, relevant organs, animal tissues, or any other living organism also used in the biotechnology industry. Current biotechnology allows the cultivation of microorganisms, viruses with DNA inserted into their genome (which can be copied from selected RNA) or RNA fragments, which would be the basis for RNA synthesis in plants, algae or cultures of microorganisms.
Ne visuomet pageidaujamų rezultatų galima pasiekti, naudojant tik aukščiau aprašytus metodus. Dažnai yra būtinas įvairių žinomų metodų derinimas. Šiame aprašyme siūlomi metodai gali būti pagrindiniai, bet gali būti ir pagalbiniai, prie kitų gydymo ir terapijos metodų. Visais atvejais turi būti atsižvelgiama į konkrečią situaciją ir metodų suderinamumą laike ir erdvėje.It is not always possible to achieve the desired results using the methods described above. It is often necessary to combine various known methods. The methods proposed in this description may be basic but may be ancillary to other methods of treatment and therapy. In all cases, the specific situation and the temporal and spatial compatibility of the methods shall be taken into account.
Išradimo realizavimo aprašymasDescription of Embodiment of the Invention
Visuose eksperimentuose panaudota RNR išskirta iš kepenų, paimtų iš pelių, numarintų eteriu. RNR išskirta naudojant fenolinį metodą, aprašytą knygoje: Monk, M., Mamalian development a practical approach, 1987, 0xford.In all experiments, the RNA used was isolated from ether-depleted mice. RNA was isolated using the phenolic method described in Monk, M., Mamalian Development a Practical Approach, 1987, 0xford.
Vėžinių ląstelių vystymosi stabdymas.Inhibition of cancer cell development.
Buvo atlikti eksperimentai su CC57W linijos pelėmis ir Erhlicho vėžinėmis ląstelėmis. Pelėms po oda ties mentim suleista po 0,2 ml vėžinių ląstelių suspensijos, paimtos iš vienos pelės peritoninės ertmės. Po 5, 19 ir 24 dienų šalia vėžinio auglio suleista po 0,2 ml, 0,03gr/ml koncentracijos fiziologiniame tirpale, RNR, išskirtos iš CC57W arba DBA linijų pelių kepenų. Kontrolinio bandymo metu suleista po 0,2 ml fiziologinio tirpalo. Trisdešimtą dieną, po vėžinių ląstelių suleidimo, pelės numarintos eteriu. Atlikus skrodimą išimti vėžiniai augliai pasverti. Palyginus svorį vėžinių auglių, paimtų iš pelių, kurioms buvo suleidžiamos skirtingų pelių RNR, nerasta skirtumų. Palyginus svorį auglių, paimtų iš pelių, gavusių RNR ir fiziologinį tirpalą, gauti patikimi skirtumai. Pelėse, kurioms buvo suleista RNR, patikimai buvo pristabdytas vėžinio auglio augimas (1 lentelė).Experiments were performed on CC57W line mice and Erhlich cancer cells. Mice were injected subcutaneously with 0.2 ml of a suspension of cancer cells from the peritoneal cavity of one mouse. After 5, 19 and 24 days, 0.2 ml, 0.03gr / ml saline, RNA isolated from the liver of mouse CC57W or DBA was injected in the presence of saline. 0.2 ml of saline was injected as a control. On the thirtieth day after injection of the cancerous cells, the mice were sacrificed with ether. Cancerous tumors removed at autopsy were weighed. No difference was found in the weight comparisons of cancerous tumors taken from mice injected with different mouse RNAs. Relative differences in tumor weights from mice receiving RNA and saline were obtained. RNA injected mice reliably halted tumor growth (Table 1).
Transplantacijos eksperimentai.Transplantation experiments.
Atlikti eksperimentai persodinant odos lopus nuo vienos linijos pelės ant kitos linijos pelės. Naudotos pelės DBA ir BALB linijų, jų RNR panaudota tolerancijos indukcijai kitos linijos pelėje. Kontrolei panaudota RNR, išskirta iš CBA linijos pelių. Likus vienai valandai iki persodinimo, pelėms į nugarą po oda suleista 0,3 ml, RNR 0,02 mlg/ml koncentracijos fiziologiniame tirpale. Buvo persodinama vienos pelės 1 cm2 oda, paimta nuo uodegos ant kitos pelės nugaros, prieš tai išpjovus atitinkamo dydžio odos lopą nugaroje. Visos transplantacijos operacijos atliktos su pelėmis, užmigdytomis eteriu. Palyginta atmetimo reakcijos dinamika: po kelių dienų prasidėjo transplantanto uždegimas; kada uždegimas apėmė visą transplantantą; kada visas transplantantas pasidarė nebegyvas (pajuodęs ir sukietėjęs). Rezultatai pateikti 2 ir 3 lentelėse. Kaip matome, su labai didele tikimybe galima teigti, kad RNR sulėtina transplantanto atmetimo reakcijas: DBA linijai, palyginus su kontrole, iki 4 dienų (transplantanto mirtis). BALB linijai transplantanto atmetimo reakcija prasidėjo 3 dienom vėliau negu kontrolinėje grupėje.Experiments were performed on grafting skin patches from one line mouse to another line mouse. Mice used DBA and BALB lines, their RNA was used for induction of tolerance in another line mouse. RNA isolated from CBA line mice was used for control. One hour before transplantation, mice were injected subcutaneously with 0.3 ml RNA at 0.02 ml / ml in saline. Transplantation of 1 cm 2 skin of one mouse taken from the tail on the back of another mouse was performed by pre-cutting an appropriate patch of skin on the back. All transplant operations were performed on ether-depleted mice. The dynamics of rejection were compared: graft inflammation started a few days later; when inflammation affected the entire graft; when the whole graft became dead (blackened and hardened). The results are shown in Tables 2 and 3. As we can see, it is very likely that RNA slows graft rejection: for the DBA line up to 4 days (graft death) compared to control. For BALB, graft rejection occurred 3 days later than in the control group.
lentelėtable
Transplantuotų vėžinių ląstelių vystymosi stabdymas CC57W linijos pelėseInhibition of transplanted cancer cell development in CC57W line mice
lentelėtable
DBA linijos pelės transplantanto atmetimas BALB linijos pelėmis.DBA line mouse transplant rejection in BALB line mice.
* Padaryti 5 persodinimai.* 5 transplants done.
** Padaryti 6 persodinimai.** 6 Transplants made.
*** Palyginta naudojant Stjudento t-kriterijų.*** Compared using Student's t-criterion.
lentelėtable
BALB linijos pelės transplantanto atmetimas DBA linijos pelėmis.Rejection of BALB line mouse graft in DBA line mice.
* Padaryti 6 persodinimai.* 6 transplants made.
** Padaryti 5 persodinimai.** 5 Transplants made.
*** Palyginta naudojant Stjudento t-kriterijų.*** Compared using Student's t-criterion.
Claims (10)
Priority Applications (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
LT97-027A LT4475B (en) | 1997-02-28 | 1997-02-28 | Use of the i-rna in the pharmaceuticals for increasing of the amount of protein encoded by said rna in patient cells |
GB9918974A GB2337462A (en) | 1997-02-28 | 1998-02-24 | Use of the rna chosen instead of a protein in production of bioactive substances or for specific immunity control |
DE19882018T DE19882018T1 (en) | 1997-02-28 | 1998-02-24 | Use of the selected RNA instead of a protein in the production of bioactive substances or for specific immunity control |
JP53753298A JP2001517215A (en) | 1997-02-28 | 1998-02-24 | Use of selected RNAs instead of proteins or for specific immune regulation in the production of bioactive substances |
PCT/LT1998/000001 WO1998037900A1 (en) | 1997-02-28 | 1998-02-24 | Use of the rna chosen instead of a protein in production of bioactive substances or for specific immunity control |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
LT97-027A LT4475B (en) | 1997-02-28 | 1997-02-28 | Use of the i-rna in the pharmaceuticals for increasing of the amount of protein encoded by said rna in patient cells |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
LT97027A LT97027A (en) | 1998-09-25 |
LT4475B true LT4475B (en) | 1999-02-25 |
Family
ID=19721814
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
LT97-027A LT4475B (en) | 1997-02-28 | 1997-02-28 | Use of the i-rna in the pharmaceuticals for increasing of the amount of protein encoded by said rna in patient cells |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2001517215A (en) |
DE (1) | DE19882018T1 (en) |
GB (1) | GB2337462A (en) |
LT (1) | LT4475B (en) |
WO (1) | WO1998037900A1 (en) |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0601585A2 (en) | 1992-12-09 | 1994-06-15 | Enzo Therapeutics, Inc. | Nucleic acid construct for inhibiting or regulating the functions of an immuno response gene, method utilizing the same and immunologically compatible system containing the same |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2824411A1 (en) * | 1978-06-03 | 1979-12-13 | Boehringer Sohn Ingelheim | ANTIVIRAL T-RNA PREPARATIONS |
FR2471785A1 (en) * | 1979-12-21 | 1981-06-26 | Fabre Sa Pierre | RIBOSOMAL RNA-BASED IMMUNOSTIMULANT PREPARATIONS AND PROCESS FOR THE PREPARATION OF RNA |
FR2598619A1 (en) * | 1986-05-16 | 1987-11-20 | Mafitra Management Services In | Antiviral medicament based on modified nucleic acid, and method for preparing it |
US4950652A (en) * | 1987-03-23 | 1990-08-21 | Hem Research, Inc. | dsRNAs for combination therapy in the treatment of viral diseases |
EP0623025A1 (en) * | 1991-12-24 | 1994-11-09 | The Immune Response Corporation | Vaccination and methods against diseases resulting from pathogenic responses by specific t cell populations |
IL112873A (en) * | 1994-03-08 | 2005-03-20 | Wyeth Corp | Rapamycin-fkbp12 binding proteins, their isolation and their use |
-
1997
- 1997-02-28 LT LT97-027A patent/LT4475B/en not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-02-24 DE DE19882018T patent/DE19882018T1/en not_active Withdrawn
- 1998-02-24 WO PCT/LT1998/000001 patent/WO1998037900A1/en active Application Filing
- 1998-02-24 JP JP53753298A patent/JP2001517215A/en active Pending
- 1998-02-24 GB GB9918974A patent/GB2337462A/en not_active Withdrawn
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0601585A2 (en) | 1992-12-09 | 1994-06-15 | Enzo Therapeutics, Inc. | Nucleic acid construct for inhibiting or regulating the functions of an immuno response gene, method utilizing the same and immunologically compatible system containing the same |
Non-Patent Citations (11)
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
LT97027A (en) | 1998-09-25 |
DE19882018T1 (en) | 2000-01-13 |
WO1998037900A1 (en) | 1998-09-03 |
GB2337462A (en) | 1999-11-24 |
GB9918974D0 (en) | 1999-10-13 |
JP2001517215A (en) | 2001-10-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5601818A (en) | Cancer therapy utilizing malignant cells expressing HSV-TK | |
DE69435096T2 (en) | COMPOSITION FOR IN VIVO PRODUCTION OF THERAPEUTIC PRODUCTS | |
US6355238B1 (en) | Specific immune system modulation | |
AU6642390A (en) | Methods and compositions for promoting immunopotentiation | |
JPH06503810A (en) | How to inhibit rejection of transplanted tissue | |
US8802113B2 (en) | Extracellular matrix cancer vaccine adjuvant | |
JPH08510751A (en) | Compositions and methods for treating cancer and hyperproliferative disorders | |
EP2109667B1 (en) | Extracellular matrix cancer vaccine adjuvant | |
US4931275A (en) | Anti-tumor vaccines and their preparation | |
Galili | Acceleration of Wound Healing by α‐gal Nanoparticles Interacting with the Natural Anti‐Gal Antibody | |
EP1484397A1 (en) | Peptide from antigen MUC-1 for triggering an immune response to tumor cells | |
JP2004026802A (en) | Method for producing medicament for treating cancer or tumor in human or animal body | |
JPH07504662A (en) | Immune stimulants for therapeutic use in immunocompromised hosts | |
US20110262389A1 (en) | Tumor-derived Biological Antigen Presenting Particles | |
US20110165131A1 (en) | Methods for treating diseases and increasing longevity | |
LT4475B (en) | Use of the i-rna in the pharmaceuticals for increasing of the amount of protein encoded by said rna in patient cells | |
Chun et al. | Combination immunotherapy of cancer in a mouse model: synergism between tumor necrosis factor and other defense systems | |
CN108175853A (en) | A kind of tumor cell vaccine and preparation method thereof | |
Steinberg | Biotech pharmaceuticals and biotherapy | |
CN1525864A (en) | Mucin peptide with immunoenhancing properties | |
RU2188032C1 (en) | Preparation stimulating the differentiation of t-lymphocytes | |
Skórski et al. | New application of a stabilized active cyclophosphamide derivative (Mafosfamide, ASTA Z 7654)—immunogenic properties of lymphatic leukemia L 1210 cells treated in vitro with the drug | |
Galili | Let us know how access to this document benefits you. | |
US20070166316A1 (en) | Tumor-derived biological antigen presenting particles | |
JPH11180892A (en) | Immunological tolerance inducer |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM9A | Lapsed patents |
Effective date: 20020228 |