LT3673B - Propene acid derivatives with fungicidal activity - Google Patents
Propene acid derivatives with fungicidal activity Download PDFInfo
- Publication number
- LT3673B LT3673B LTIP1427A LTIP1427A LT3673B LT 3673 B LT3673 B LT 3673B LT IP1427 A LTIP1427 A LT IP1427A LT IP1427 A LTIP1427 A LT IP1427A LT 3673 B LT3673 B LT 3673B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- chr
- resin
- alkyl
- ochr
- phenyl
- Prior art date
Links
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Šis išradimas priskiriamas propeno rūgšties dariniams, kaip fungicidams, jų gavimo būdui, fungicidinėms kompozicijoms jų pagrindu ir jų taikymui prieš grybelius, ypač prieš grybelines augalų ligas.The present invention relates to propenoic acid derivatives as fungicides, to their preparation, to their fungicidal compositions and to their use against fungi, in particular against fungal plant diseases.
Europos patento paraiškoje EP-A-0178826 aprašyti fungicidiniai propeno rūgšties dariniai ir junginių tarpe nurodytas (E)-metil-2-/2-(3-fenoksifenoksi)fenil/-3-metoksipropenoatas.European patent application EP-A-0178826 discloses fungicidal propenoic acid derivatives and (E) -methyl-2- / 2- (3-phenoxyphenoxy) phenyl / -3-methoxypropenoate as disclosed in the compounds.
Šiame išradime pateikiami (I) formulės junginiai:The present invention provides compounds of formula (I):
ch3o2c ch.och3 ir jų stereoizomerai, kur K yra deguonis arba siera;ch 3 o 2 c ch.och 3 and stereoisomers thereof, wherein K is oxygen or sulfur;
Z yra galimai pakeistas arilas arba galimai pakeistas heteroarilas;Z is optionally substituted aryl or optionally substituted heteroaryl;
X yra O, S(O)n, NR4, CRV, CHR5, CO, CR1 (OR2) , C^R2,X is O, S (O) n, NR 4, CrV, CHR 5, CO, CR 1 (OR 2), C R ^ 2,
CHR1CHR2, CR1=CR2,CHR1CR2=CH, CC, OCHR1, CHR^, OCHR^,CHR 1 CHR 2 , CR 1 = CR 2 , CHR 1 CR 2 = CH, CC, OCHR 1 , CHR ^, OCHR ^,
S (O) „CHR1, S(O)nCHR1O, CHRXS(O)n, ' CHR1OSO2, NR4CHR1, CHRXNR4, CO2, O2C, SO2O, OSO2, CO.CO, COCHR1, COCHR^, CHRXCO, CHOH.CHR1, CHR1.CHOH,S (O) "CHR 1 , S (O) n CHR 10 O, CHR X S (O) n, CHR 1 OSO 2 , NR 4 CHR 1 , CHR X NR 4 , CO 2 , O 2 C, SO 2 O, OSO 2 , CO.CO, COCHR 1 , COCHR ^, CHR X CO, CHOH.CHR 1 , CHR 1 .CHOH,
CONR4, OCONR4, NR4CO, CSNR4, OCS.NR4, SCO.NR4, NR4CO2, NR4CSO, NR4COS, NR4CONR4, S(O)nNR4, NR4S(O)n, CS2, S2C, CO.S, SCO, N=N, N=CRX, CRX=N, CHR1CHR2CH (OH) , CHR1OCO, chr^co, chr1nr4co, chr1nr4cor4, chr1chr2co, o.n=cr1, CHR1C.N-CR2, CO.OCR^2, CHR1CHR2CHR3, OCHR^HR2, (CH2)mO, CHR^CHR2, CHR1CHR2O, OCHR1CHR2O, S (O) nCHR1CHR2,CONR 4, OCONR 4, NR 4 CO, CSNR 4, OCS.NR 4 SCO.NR 4, NR 4 CO 2, NR 4 CSO, NR 4 COS, NR 4 CONR 4, S (O) n NR 4, NR 4 S (O) n, CS 2, S 2 C, CO.S, SCO, N = N, N = CR X , CR X = N, CHR 1 CHR 2 CH (OH), CHR 1 OCO, chr ^ co, chr 1 nr 4 co, chr 1 nr 4 cor 4 , chr 1 chr 2 co, on = cr 1 , CHR 1 CN-CR 2 , CO.OCR ^ 2 , CHR 1 CHR 2 CHR 3 , OCHR ^ HR 2 , (CH 2 ) m O , CHR ^ CHR 2 , CHR 1 CHR 2 O, OCHR 1 CHR 2 O, S (O) n CHR 1 CHR 2 ,
CHR1S (O) nCHR2, CHR1CHR2S (O) n, CR1=NNR4, NR4N=CRX,CHR 1 S (O) n CHR 2 , CHR 1 CHR 2 S (O) n, CR 1 = NNR 4 , NR 4 N = CR X ,
CHR1CONR2, CHR1OCO.NR2, CH=CHCH2O, COCHR^HR^O, (R5) 2P+CHR2Q;CHR 1 CONR 2 , CHR 1 OCO.NR 2 , CH = CHCH 2 O, COCHR ^ HR ^ O, (R 5 ) 2 P + CHR 2 Q;
A, B ir E, kurie gali būti vienodi arba skirtingi, yra H, hidroksilas·, halogenas, C1-C4-alkilas, C1-C4-alkoksigrupė, C1-C4-halogenalkilas, C1-C4-halogenalkoksigrupė, C1-C4-alkilkarbonilas, C1-C4-alkoksikarbonilas, fenoksigrupė, nitrogrupė arba ciano grupė;A, B and E, which may be the same or different, are H, hydroxy ·, halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 -haloalkoxy, C 1 -C 4 -alkylcarbonyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, phenoxy, nitro or cyano;
R1, R2 ir R3, kurie gali būti vienodi arba skirtingi, yra H, C1-C4-alkilas arba fenilas;R 1 , R 2 and R 3 , which may be the same or different, are H, C 1 -C 4 alkyl or phenyl;
R4 yra H, Cx-C4 -alkilas arba COR1;R 4 is H, C x -C 4 alkyl, or COR 1 ;
R5 yra galimai pakeistas fenilas;R 5 is optionally substituted phenyl;
Q” yra halogeno anijonas;Q 'is a halogen anion;
n = 0, 1 arba 2;n = 0, 1 or 2;
m = 3, 4 arba 5, su sąlyga, jei Z yra nepakeistas fenilas, o X ir K yra deguonis, tai A, B ir E visi vienu metu negali būti vandenilis.m = 3, 4 or 5, provided that when Z is unsubstituted phenyl and X and K are oxygen then A, B and E cannot all be hydrogen at the same time.
Ypatingo dėmesio verti yra tie junginiai, kur X=O, ypač jei Z yra galimai pakeistas heteroarilas, S, SO2, NH, NCH3, NCOCH3, CH(C6H5), CH(OH), ch=ch, och2, ch2o, CH(CH3)O, S(O)2CH2, S(O)CH2, SO2O, CO.CH2O arba CO2CH2, bet ypač O, CH2O, OCH2, OCH2, SO2O arba CH(OH).Of particular note are those compounds wherein X = O, especially if Z is a potentially substituted heteroaryl, S, SO 2 , NH, NCH 3 , NCOCH 3 , CH (C 6 H 5 ), CH (OH), ch = ch, och 2 , ch 2 O, CH (CH 3 ) O, S (O) 2 CH 2 , S (O) CH 2 , SO 2 O, CO.CH 2 O or CO 2 CH 2 , but especially O, CH 2 O, OCH 2 , OCH 2 , SO 2 O or CH (OH).
Išradimo junginiai turi bent vieną anglies-angliavandenilinę dvigubą jungtą, ir kai kada jie gaunami kaip geometrinių izomerų mišinys. Tačiau tokius mišinius galima išskirti, gaunant individualius izomerus, kurie yra šio išradimo apimtyje, o taip pat izomerai bet kokiu santykiu, tame tarpe ir mišiniai, turintys tik (Z)-izomerą arba tik (E)-izomerą.The compounds of the invention have at least one carbon-hydrocarbon double bond and are sometimes obtained as a mixture of geometric isomers. However, such mixtures may be isolated to give the individual isomers within the scope of the present invention, as well as isomers in any ratio, including mixtures containing only the (Z) -isomer or only the (E) -isomer.
Atskiri izomerai, atsirandantys dėl asimetrinio propenoato grupės dvigubos jungties pakeitimo, žymimi paprastai naudojamais E ir Z simboliais pagal KanoIngoldo-Prelogo (Cahn-Ingold-Prelog) sistemą (pilnai aprašytą, pavyzdžiui, literatūroje I. March Pasiekimai organinėje chemijoje, 3-as leid., Wiley-Interscience, psl. 109 ir toliau).The individual isomers resulting from the asymmetric double bonding of the propenoate group are designated by the commonly used E and Z symbols according to the Kano-Ingold-Prelog system (fully described, for example, in I. March Achievements in Organic Chemistry, 3rd ed. , Wiley-Interscience, page 109 et seq.).
Paprastai vienas iš izomerų kaip fungicidas yra aktyvesnis, palyginus su kitu ir aktyvesnis, kaip taisyklė, yra tas izomeras, kurio -CO2CH3 ir -OCH3 grupės yra skirtingos propenoato grupės olefino jungties pusėse ((E)-izomeras). Tokie (E) - izomerai sudaro geresnių išradimo junginių grupę.Generally, one of the isomers as fungicide is more active relative to the other and is more active, as a rule, that isomer whose -CO 2 CH 3 and -OCH 3 groups are different on the (E) -isomer of the olefinic bond of the propenoate group. Such (E) -isomers form a group of superior compounds of the invention.
(I) formulės junginiuose Z pakaitas yra galimai pakeistas heteroarilas. Ten, kur geidžia valentingumas, galimai pakeistos arilo arba heteroarilo grupės gali turėti iki 5 pakaitų. Sąvoka arilas apima ypač fenilą ir naftilą. Sąvoka heteroarilas apima 5- ir 6-nares heterociklines grupes, turinčias vieną arba keletą sekančių heteroatomų: O, S ir N (geriau S arba N), kondensuotas su benzenoidinėmis ir heteroaromatinėmis ciklinėmis sistemomis, o taip pat kiekvienu atveju atitinkamus N-oksidus. Heteroarilo grupių, kurios gali būti Z, pavyzdžiai apimą piridinilą, pirimidinilą, pirazinilą, piridarinilą, 1, 2, 3-, 1, 2, 4- ir 1, 3, 5triazinilą, 1,2,4,5-tetrazinilą, 1,2,3- ir 1,2,4-triazolilą, tienilą, furilą, pirolilą, tiazolilą, oksadiazolilą, chinolinilą, izochinolinilą, chinoksalinilą, benzotienilą, benzoksazolilą, benztiazolilą ir ten, kur galima, atitinkamus N-oksidus. Pakaitai, kurie gali būti galimai pakeistoje arilo arba heteroarilo dalyje, apima vieną arba keletą sekančių grupių: halogeno, hidroksilo, merkaptogrupę, C1-C4-alkilo (ypač metilo ir etilo) , C2-C4-aklenilo (ypač aūlo) , C2-C4-alkinilo (ypač propargilo) , C^-C^-alkoksigrupę. (ypač metoksigrupę) , C2-C4-alkeniloksigrupę (ypač alkiloksigrupę), C2-C4-alkiniloksigrupę (ypač propargiloksigrupę), halogen (Cx-C4) alkilo (ypač trif luormetilo) halogen (Ο4-Ο4) al10 koksigrupę (ypač trifluormetoksigrupę), C1-C4-alkiltiogrupę (ypač metiltiogrupę), hidroksi (C4-C4) alkilo, C1-C4-alkoksi (Oį—C4) alkilo, C3-C6-cikloalkilo, C3-C6-cikloalkil(C4-C4)alkilo, galimai pakeistą arilo (ypač galimai pakeistą fenilo), galimai pakeistą heteroariloIn compounds of formula (I), the Z substituent is optionally substituted heteroaryl. Where valence is desired, the optionally substituted aryl or heteroaryl groups may have up to 5 substituents. The term aryl includes especially phenyl and naphthyl. The term heteroaryl includes 5- and 6-membered heterocyclic groups containing one or more of the following heteroatoms: O, S and N (preferably S or N) fused to benzenoidal and heteroaromatic ring systems, as well as, in each case, the corresponding N-oxides. Examples of heteroaryl groups which may be Z include pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridarinyl, 1, 2, 3-, 1, 2, 4 and 1, 3, 5, 5-triazinyl, 1,2,4,5-tetrazinyl, 1, 2,3- and 1,2,4-triazolyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxadiazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinoxalinyl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl and, where appropriate, the corresponding N-oxides. Substituents which may be optionally substituted on the aryl or heteroaryl include one or more of the following groups: halogen, hydroxyl, mercaptogroup, C 1 -C 4 alkyl (especially methyl and ethyl), C 2 -C 4 acenyl (especially acyl). , C 2 -C 4 -alkynyl (especially propargyl), C 1 -C 4 -alkoxy. (especially methoxy), C 2 -C 4 -alkenyloxy (especially alkyloxy), C 2 -C 4 -alkynyloxy (especially propargyloxy), halogen (C x -C 4 ) alkyl (especially trifluoromethyl) halogen (Ο 4 -C 4) ) al10 coke (especially trifluoromethoxy), C 1 -C 4 alkylthio (especially methylthio), hydroxy (C 4 -C 4 ) alkyl, C 1 -C 4 alkoxy (O-C 4 ) alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl (C 4 -C 4 ) alkyl, optionally substituted aryl (especially optionally substituted phenyl), optionally substituted heteroaryl
-15 (ypač galimai pakeistą piridinilo arba pirimidinilo), galimai pakeistą ariloksigrupę (ypač galimai pakeistą fenoksigrupę), galimai pakeistą heteroariloksigrupę (ypač galimai pakeistą piridiniloksi- arba pirimidiniloksigrupę), galimai pakeistą aril (C^-CJ alkilo (ypač galimai pakeistą benzilo, galimai pakeistą fenilo ir galimai pakeistą fenil-n-propilo), kurio alkilo dalis galimai pakeista hidroksil.u, galimai pakeistą heteroaril (C4-C4) alkilo (ypač galimai pakeistą piridinilarba pirimidinil (C4-C4) alkilo), galimai pakeistą aril (C2-C4) alkenilo (ypač galimai pakeisto piridiniletenilo arba pirimidiniletenilo), galimai pakeistą aril (C2-C4) alkiloksigrupę (ypač galimai pakeistą benziloksigrupę), galimai pakeistą heteroaril (Cj-C4) alkiloksigrupę (ypač galimai pakeistą piridinil- arba pirimi30 dinil (Cx-C4) alkoksigrupę), galimai pakeistą ariloksi (Cx-C4) alkilo (ypač fenoksimetilo), galimai pakeistą heteroariloksi(C1-C4)alkilo (ypač galimai pakeistą piridiniloksi- arba pirimidiniloksi(C1-C4)alkilo, aciloksigrupę, jų tarpe C1-C4-alkanoiloksigrupę (ypač acetoksigrupę) ir benzoiloksigrupę, ciano, tiocianatogrupę, -NR'R, -NHCOR' , -NHCONR' R , -CONR' R , -COOR' , -OSO2R' , -SO2R' , -COR' , -CR' =NR, -N=CR'R, kur R' ir R, nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis, C1-C4-alkilas, C1-C4alkiloksigrupė, C1-C4-alkiltiogrupė, C3-C6-cikloalkilas, C3-C6-cikloalkil (C^-C,,) alkilas, fenilas arba benzilas, be to, fenilo arba benzilo grupės, galimai pakeistos halogenu, C1-C4-alkilu arba C1-C4-alkoksigrupe.-15 (in particular optionally substituted pyridinyl or pyrimidinyl), optionally substituted aryloxy (in particular optionally substituted phenoxy), optionally substituted heteroaryloxy (in particular optionally substituted pyridyloxy or pyrimidinyloxy), optionally substituted aryl (C 1 -C 4 alkyl, especially gal) substituted phenyl and optionally substituted phenyl-n-propyl), the alkyl portion of which is optionally substituted with hydroxyl, optionally substituted heteroaryl (C 4 -C 4 ) alkyl (especially optionally substituted pyridinyl or pyrimidinyl (C 4 -C 4 ) alkyl), optionally substituted aryl (C 2 -C 4 ) alkenyl (especially optionally substituted pyridinyl ethenyl or pyrimidinylethenyl), optionally substituted aryl (C 2 -C 4 ) alkyloxy (especially optionally substituted benzyloxy), optionally substituted heteroaryl (C 1 -C 4 ) alkyloxy (especially optionally substituted pyridine) - or pyrimidine dinyl (C x -C 4 ) alkoxy), optionally substituted aryloxy (C x -C 4 ) alkyl (especially phenoxymethyl), optionally substituted heteroaryloxy (C 1 -C 4) ) alkyl (especially optionally substituted pyridinyloxy or pyrimidinyloxy (C 1 -C 4 ) alkyl, acyloxy, including C 1 -C 4 alkanoyloxy (especially acetoxy) and benzoyloxy, cyano, thiocyanato, -NR'R, -NHCOR ', -NHCONR 'R, -CONR' R, -COOR ', -OSO 2 R', -SO 2 R ', -COR', -CR '= NR, -N = CR'R, where R' and R are independently is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkyloxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl (C 1 -C 6) ,,) alkyl, phenyl or benzyl, in addition to phenyl or benzyl groups optionally substituted by halogen, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkoxy.
Pakaitai, kurie gali būti bet kurių aukščiau pateiktų pakaitų heteroarilo arba arilo žiede, arba R5 fenilo žiede apima vieną arba keletą sekančių grupių: halo10 geno, hidroksigrupę, merkaptogrupę, C1-C4-alkilo, C2-C4alkenilo, C2-C4-alkinilo, C1-C4-alkeniloksigrupę, C2-C4alkiniloksigrupę, halogen (Cx-C4) alkilo, halogen (Cj-Cį) alkoksigrupę, C1-C4-alkiltiogrupę, hidroksi (C2—C4) alkilo, C^Cį-alkoksi (C^Cį) alkilo, C3-C6-cikloalkilo, C3-C6-cik15 loa.lkil (Cx-C4) alkilo, alkanoiloksigrupę, benziloksigrupę, ciano, tiocianatogrupę, nitrogrupę, -NR'R, -NHCOR' , -NHCONR' R , -COOR' , -OSO2R' , -SO2R' , -COR' , -CONR' R , -CR' =NR, -N=CR'R, kur R' ir R yra pažymėti aukščiau.The substituents which may be present on any of the above substituents on the heteroaryl or aryl ring or on the R 5 phenyl ring include one or more of the following groups: halo 10 gene, hydroxy group, mercapto group, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, C 1 -C 4 -alkeniloksigrupę C 2 -C 4 alkiniloksigrupę, halo (C x -C 4) alkyl, halo (Ci-Cj) alkoxy, C 1 -C 4 -alkiltiogrupę, hydroxy ( C 2 -C 4) alkyl, C ^ Ci alkoxy (Ci C ^) alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 -cik15 loa.lkil (C x -C 4) alkyl, alkanoyloxy, benzyloxy , cyano, thiocyanato, nitro, -NR'R, -NHCOR ', -NHCONR' R, -COOR ', -OSO 2 R', -SO 2 R ', -COR', -CONR 'R, -CR' = NR, -N = CR'R, where R 'and R are as defined above.
Jei bet kuris iš A, B ir E pakaitų yra C1-C4-alkilo arba C1-C4-alkoksigrupė, tai alkilo dalis gali būti tiesios arba šakotos grandinės, t.y. gali būti metilas, etilas, n- arba izopropilas, n- sek-, ižo- arba tretbutilas. Kitos C1-C4-alkilo arba C1-C4-alkoksigrupės turi tas pačias reikšmes. C2-C4-alkenilo grupės gali būti tiesios arba šakotos grandinės, o atitinkamais atvejais šios grandinės gali būti (E)- arba (Z)- konfigūracijos. Tokių grupių pavyzdžiai apima: vinilą, aūlą, -C(CH3):CH2, (E)- ir (Z)-krotilą.If any of the substituents A, B, and E is C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkoxy, the alkyl moiety may be straight or branched chain, i.e., methyl, ethyl, n- or isopropyl, n. - sec-, jero or tert-butyl. Other C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkoxy groups have the same meanings. C 2 -C 4 -alkenyl groups may be straight or branched, and where appropriate, may have the (E) or (Z) configuration. Examples of such groups include: vinyl, filament, -C (CH 3 ): CH 2 , (E) - and (Z) -crotyl.
Geriau, kai A ir B pakaitai yra 4- ir 5- fenilo žiedo padėtyje, o E pakaitas yra nedidelė grupė arba vienintelis atomas, toks kaip vandenilis arba halogenas. Kaip taisyklė, E ir vienas arba abu A ir B pakaitai yra vandenilis.Preferably, the substituents A and B are in the 4- and 5-position of the phenyl ring and the substituent E is a small group or a single atom such as hydrogen or halogen. As a rule, E and one or both of A and B are hydrogen.
Pagal vieną iš išradimo aspektų pateikiama (Ia) formulė :According to one aspect of the invention there is provided Formula (Ia):
A B eA B e
(Ia) kur X=O, S(O)n, kur n yra 0, 1 arba 2, NH, NCH3,(Ia) wherein X = O, S (O) n , wherein n is 0, 1 or 2, NH, NCH 3 ,
NCH2CH3, NCOCH3, NCH(CH3)2, CH2, CH(CH3), C(CH3)2, CO, C=CH2, C=C(CH3)2, CH2CH2, CH(CH3)CH2, CH2CH(CH3), (E)CH=CH, (Z)-CH=CH, (E)-C (CH3)-=C(CH3), C=C, OCH2, OCH (CH3) , CH2)pO, kur p =1 - 5, CH(CH3)O, SCH2, SCH(CH3), S(O)CH2, S(O)CH(CH3), S(O)2CH2, S (O) 2CH (CH3) , CH2S, CH(CH3)S, CH2S(O), CH(CH3)S(O) ,CH2S(O)2, CH(CH3)S(O)2, nhch2,NCH 2 CH 3 , NCOCH 3 , NCH (CH 3 ) 2 , CH 2 , CH (CH 3 ), C (CH 3 ) 2 , CO, C = CH 2 , C = C (CH 3 ) 2 , CH 2 CH 2 , CH (CH 3 ) CH 2 , CH 2 CH (CH 3 ), (E) CH = CH, (Z) -CH = CH, (E) -C (CH 3 ) - = C (CH 3 ), C = C, OCH 2 , OCH (CH 3 ), CH 2 ) p O where p = 1-5, CH (CH 3 ) O, SCH 2 , SCH (CH 3 ), S (O) CH 2 , S (O) CH (CH 3 ), S (O) 2 CH 2 , S (O) 2 CH (CH 3 ), CH 2 S, CH (CH 3 ) S, CH 2 S (O), CH (CH 3) ) S (O), CH 2 S (O) 2 , CH (CH 3 ) S (O) 2 , nhch 2 ,
N (CH3)CH2, N(COCH3)CH2, NHCH(CH3), N(CH3)CH(CH3) , N(COCH3)CH(CH3) , CH2NH, · CH2N(COCH3) , CH(CH3)NH,N (CH 3 ) CH 2 , N (COCH 3 ) CH 2 , NHCH (CH 3 ), N (CH 3 ) CH (CH 3 ), N (COCH 3 ) CH (CH 3 ), CH 2 NH, · CH 2 N (COCH 3 ), CH (CH 3 ) NH,
CH (CH3ON (CH3) , CH2N(CH3), CH (CH3) N (COCH3) , CO2, O2C, SO2O, OSO2, CO.CO, COCH2, COCH(CH3), CH2CO, CH(CH3)CO, CH(OH)CH2, CH(OH)CH(CH3) , CH2CH(OH), CH(CH3)CH(OH) , CONH, CON(CH3), CON (CH2CH2CH3) , CON(CHO), CON(COCH3), NHCO, N(CH3)CO, N(CH2CH3)CO, N(CHO)CO, N(COCH3)CO, CSN(CH3), csnh, nhcs, N(CH3)CS, SO2NH, SO2N(CH3), nhso2, N(CH3)SO2, N(CH2CH3) SO2, CS2, S2C, COS, SCO, (E)-N=N, (E)-N=CH, (E)N=C(CH3), (E)-CH2=N, (E)-C (CH3) =N, ch2ch2ch2,CH (CH 3 ON (CH 3 ), CH 2 N (CH 3 ), CH (CH 3 ) N (COCH 3 ), CO 2 , O 2 C, SO 2 O, OSO 2 , CO.CO, COCH 2 , COCH (CH 3 ), CH 2 CO, CH (CH 3 ) CO, CH (OH) CH 2 , CH (OH) CH (CH 3 ), CH 2 CH (OH), CH (CH 3 ) CH (OH) , CONH, CON (CH 3 ), CON (CH 2 CH 2 CH 3 ), CON (CHO), CON (COCH 3 ), NHCO, N (CH 3 ) CO, N (CH 2 CH 3 ) CO, N ( CHO) CO, N (COCH 3 ) CO, CSN (CH 3 ), csnh, nhcs, N (CH 3 ) CS, SO 2 NH, SO 2 N (CH 3 ), nhso 2 , N (CH 3 ) SO 2 , N (CH 2 CH 3 ) SO 2 , CS 2 , S 2 C, COS, SCO, (E) -N = N, (E) -N = CH, (E) N = C (CH 3 ), ( E) -CH 2 = N, (E) -C (CH 3 ) = N, ch 2 ch 2 ch 2 ,
CH (CH3) ch2ch2, CH2CH (CH3) ch2, CH2CH2CH (CH3) , OCH2CH2, CH2OCH2, SCH2CH2, S(O)CH2CH2, S(O)2CH2CH2, ch2sch2, CH2S(O)CH2z CH2S(O)2CH2, CH2CH2S, CH2CH2S(O), CH2CH2S(O)2, (E)-CH=NNH, (E)-c (CH3) =NNH, (E)-CH=NN (CH3) , (E)-NHN=CH, (E) -NHN=C (CH3) , (E)-N (CH3) N=CH, CH2CONH, CH (CH3) CON (CH3) ,CH (CH 3 ) ch 2 ch 2 , CH 2 CH (CH 3 ) ch 2 , CH 2 CH 2 CH (CH 3 ), OCH 2 CH 2 , CH 2 OCH 2 , SCH 2 CH 2 , S (O) CH 2 CH 2 , S (O) 2 CH 2 CH 2 , ch 2 sch 2 , CH 2 S (O) CH 2 z CH 2 S (O) 2 CH 2 , CH 2 CH 2 S, CH 2 CH 2 S (O ), CH 2 CH 2 S (O) 2 , (E) -CH = NNH, (E) -c (CH 3 ) = NNH, (E) -CH = NN (CH 3 ), (E) -NHN = CH, (E) -NHN = C (CH 3 ), (E) -N (CH 3 ) N = CH, CH 2 CONH, CH (CH 3 ) CON (CH 3 ),
CH(CH3)CON(CH3) , (E)-CH=CHCH2O, COCH2CH2O,CH (CH 3 ) CON (CH 3 ), (E) -CH = CHCH 2 O, COCH 2 CH 2 O,
CH trans-CHCH is trans-CH
C H trans-CH·C H trans-CH ·
OO
CH(C6H5), COCH2O, CH(OH), CO2CH2, (C6H5) 2P+CH2Br, CH2OCO CH2NHCO, CH2SCO, OCH2o, OCH2CH2O, S(O)CH2O, COCH(CH3)O (E)-CH2ON=CH, (Z)-CH2ON=CH, CH2CH2CH (OH) , (E)-ch2ch=ch,CH (C 6 H 5 ), COCH 2 O, CH (OH), CO 2 CH 2 , (C 6 H 5 ) 2 P + CH 2 Br, CH 2 OCO CH 2 NHCO, CH 2 SCO, OCH 2 O, OCH 2 CH 2 O, S (O) CH 2 O, COCH (CH 3 ) O (E) -CH 2 ON = CH, (Z) -CH 2 ON = CH, CH 2 CH 2 CH (OH), ( E) -ch 2 ch = ch,
C(CH3)(OH), CH2OSO2, CH2NHCO.NH, OCO.NH, NHCO.NH arba CH2OCO.NH; A yra H, hidroksigrupė, halogenas, C4-C4 alkoksigrupė, trifluormetilas, nitrogrupė, cianogrupė, acetilas arba fenoksigrupė, B ir E yra H arba halogenas; D yra H, hidroksilas, halogenas, C1-C4-alkilas, C1-C4alkoksigrupė, nitrogrupė, cianogrupė, halogen (C4-C4) alkilas (ypač trifluormetilas), halogen (Cx-C4) alkoksigrupė (ypač trifluormetoksigrupė), fenilas, fenoksigrupė,C (CH 3 ) (OH), CH 2 OSO 2 , CH 2 NHCO.NH, OCO.NH, NHCO.NH or CH 2 OCO.NH; A is H, hydroxy, halogen, C 4 -C 4 alkoxy, trifluoromethyl, nitro, cyano, acetyl or phenoxy, B and E are H or halogen; D is H, hydroxy, halo, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, nitro, cyano, halo (C 4 -C 4) alkyl (especially trifluoromethyl), halo (C x -C 4) alkoxy (especially trifluoromethoxy), phenyl, phenoxy,
NHCOR6, NHSO2R6, NR?R8, CO2R7, kur R6 yra Cx-C4-alkilas 7 8 (ypač metilas) arba fenilas ir R ir R , nepriklausomai vienas nuo kito yra H arba Cį-Cį-alkilas, arba CH3O2C. C=CH .OCH3; ir G yra H, halogenas, C1-C4-alkilas, Ci'-C4-alkoksigrupė arba nitrogrupė; arba D ir G, kai jie išsidėstę greta vienas kito, sudaro benzo arba piridino žiedą su sąlyga, jei visi A, B, D, E ir G yra vandenilis, tai X nėra deguonis.NHCOR 6 , NHSO2R 6 , NR ? R 8 , CO 2 R 7 , wherein R 6 is C x -C 4 alkyl 7 8 (especially methyl) or phenyl, and R and R independently of one another are H or C 1 -C 6 alkyl, or CH 3 O 2 C. C = CH. OCH 3 ; and G is H, halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy or nitro; or D and G, when adjacent to each other, form a benzo or pyridine ring, provided that all A, B, D, E, and G are hydrogen, then X is not oxygen.
Konkrečiau, šis išradimas apima (Ia) formulės junginius, kur X=O, S(O)n, kur n=0, 1 arba 2, CH2, CH2CH2,More particularly, the present invention includes compounds of formula (Ia) wherein X = O, S (O) n , wherein n = 0, 1 or 2, CH 2 , CH 2 CH 2 ,
OCH2, (CH2)pO, kur p yra nuo 1 iki 5, OCH2O, OCH2CH2O, CH(OH), CO, CO2, O2C, SCO, CO2CH2, SO2O, (E)-CH=CH, (Z)CH=CH, (E)-CH=CHCH2O, CH(CH3)O, SCH2, SCH2O, S(O)CH2, S(O)CH2O, S(O)2CH2, conh, nh, nch3, CH2NH, N(CH3)CH2, NHCO, CH2OCO.NH, NCOCH3, NHSO2, (E)-N=N, (Z)-N=N, (E)-N=CH, (E)-N (CH3) N=CH, (E)-CH2ON=N, (Z)-CH2ON=CH, CH(C6H5), COCH2O, COCH(CH3)O, CH2OCO, CH2NHCO, CH2SCO arba (C6H5) 2P+CH2Br~ A yra hidroksilas, halogenas C4-C4-alkilas, C1-C4-alkoksigrupė, acetilas arba fenoksigrupė; B ir E abu yra H; D yra H, hidroksilas, halogenas, C4-C4alkilas, C4-C4 alkoksigrupė, nitrogrupė, cianogrupė, trifluormetilas, trifluormetoksigrupė, fenilas, fenoksigrupė, aminogrupė arba CH3O2C. C=CH .OCH3; G yra H, halogenas, C^C^-metilas, nitrogrupė, arba D ir G, būdami greta vienas kito, sudaro benzolo arba piridino žiedą su sąlyga, jei A, B, D, E ir G visi yra H, tai X nėra deguonis.OCH 2 , (CH 2 ) p O, wherein p is 1 to 5, OCH 2 O, OCH 2 CH 2 O, CH (OH), CO, CO 2 , O 2 C, SCO, CO 2 CH 2 , SO 2 O, (E) -CH = CH, (Z) CH = CH, (E) -CH = CHCH 2 O, CH (CH 3 ) O, SCH 2 , SCH 2 O, S (O) CH 2 , S (O) CH 2 O, S (O) 2 CH 2 , conh, nh, nch 3 , CH 2 NH, N (CH 3 ) CH 2 , NHCO, CH 2 OCO.NH, NCOCH 3 , NHSO 2 , (E ) -N = N, (Z) -N = N, (E) -N = CH, (E) -N (CH 3 ) N = CH, (E) -CH 2 ON = N, (Z) -CH 2 ON = CH, CH (C 6 H 5 ), COCH 2 O, COCH (CH 3 ) O, CH 2 OCO, CH 2 NHCO, CH 2 SCO or (C 6 H 5 ) 2 P + CH 2 Br ~ A is hydroxy, halo C 4 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, acetyl or phenoxy; B and E are both H; D is H, hydroxy, halogen, C 4 -C 4 alkyl, C 4 -C 4 alkoxy, nitro, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, phenyl, phenoxy, amino or CH 3 O 2 C. C = CH. OCH 3 ; G is H, halogen, C 1 -C 4 -methyl, nitro, or D and G, taken together, form a benzene or pyridine ring, provided that A, B, D, E and G are all H, then X is not oxygen.
Pagal kitą išradimo aspektą pateikiami (Ib) formulės junginiai:In another aspect, the invention provides compounds of formula (Ib):
CH.OCH kur D ir G nepriklausomai vienas nuo kito yra halogenas, C1-C4-alkilas, C1-C4-alkoksigrupė, trifluormetilas, nitrogrupė, cianogrupė, fenilas, fenoksigrupė, NHCOR6, NHSO2R6, NR7R3, kur R6-R8 reikšmės nurodytos aukščiau; ir A yra halogenas, C1-C4-alkilas, C1-C4-alkoksigrupė, trifluormetilas, nitrogrupė, -cianogrupė, acetilas arba fenoksigrupė.CH.OCH wherein D and G are independently halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, trifluoromethyl, nitro, cyano, phenyl, phenoxy, NHCOR 6 , NHSO 2 R 6 , NR 7 R 3 wherein the values of R 6 -R 8 are as defined above; and A is halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, trifluoromethyl, nitro, -cyano, acetyl or phenoxy.
Ypatingai geri yra tie (Ib) formulės junginiai, kur D yra vandenilis, G yra 2- arba 3-chloras, 3-bromas, 2arba 4-metoksigrupė, 3- arba 4- nitrogrupė, 2- arba 3-cianogrupė; 3- arba 4- fenoksigrupė, o A yra vandenilis arba D ir G abu yra vandenilis, o A yra 4- arba 6-bromas, 4- arba 6-acetilas.Particularly preferred are those compounds of formula (Ib) wherein D is hydrogen, G is 2- or 3-chloro, 3-bromo, 2 or 4-methoxy, 3- or 4-nitro, 2- or 3-cyano; 3- or 4- phenoxy, and A is hydrogen or D and G are both hydrogen and A is 4- or 6-bromo, 4- or 6-acetyl.
Pagal dar vieną iš išradimo aspektų pateikiami (Ic) formulės junginiai:In another aspect of the invention there are provided compounds of formula (Ic):
ZZ
EE
CH.OCH (Ic) kur Z yra piridinilas, pirimidinilas, triazinilas, pirazinilas, piridazinilas, chinolinilas, benzoksazolilas, benztiazolilas, tienilas, chinoksalinilas, tiazolilas, izochinolinilas, chinazozolinilas, purinilas, oksazolilas, tiadiazolilas, oksadiazolilas, furilas, pirolilas, tienopirimidinilas, kiekvienas iš kurių galimai pakeistas halogenu, C1-C4-alkilu, C1-C4-alkoksigrupe, C1-C4-alkiltiogrupe, halogenu (C4-C4) alkilu (ypač tnfluormetilu) cianogrupe, nitrogrupe, COOR , 7 8 7 fenilu, fenoksigrupe, C1-C4-alkanoilu ir CONR R , kur R ir R8 nepriklausomai vienas nuo kito yra H arba Ci-Cįalkilas; ir jų N-oksidai; X = 0, S, NH, N (CH3) , S020,CH.OCH (Ic) wherein Z is pyridinyl, pyrimidinyl, triazinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, quinolinyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, thienyl, quinoxalinyl, thiazolyl, isoquinolinyl, quinazozolinyl, purinyl, oxazolyl, thiadiazolyl, thiadiazolyl, thiadiazolyl, of which is optionally substituted by halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, halogen (C 4 -C 4 ) alkyl (especially trifluoromethyl) cyano, nitro, COOR, 7 Phenyl, phenoxy, C 1 -C 4 -alkanoyl and CONR R where R and R 8 are each independently H or C 1 -C 6 alkyl; and their N-oxides; X = O, S, NH, N (CH 3 ), SO 2 0,
CH2, CH2CH2, OCH2CH2O, CH(OH), CONH, CO; A ir B nepriklausomai vienas nuo kito yra H, halogenas, C^-C^-alkilas, C1-C4-alkoksigrupė, cianogrupė, nitrogrupė, halogen (C1-C4) alkilas, (ypač trif luormetilas) arba halogen(C1-C4)alkoksigrupė (ypač trifluormetoksigrupė) ; o E yra H arba halogenas.CH 2 , CH 2 CH 2 , OCH 2 CH 2 O, CH (OH), CONH, CO; A and B independently of one another are H, halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, cyano, nitro, halo (C 1 -C 4 ) alkyl, (especially trifluoromethyl) or halogen ( C 1 -C 4 ) alkoxy (especially trifluoromethoxy); and E is H or halogen.
Konkrečiau, geresni šiuo aspektu yra tie (Ic) formulės junginiai, kur' X = O, S, OCH2, S020, CH2, CH2O, CONH arba CON CON(CH3), Z yra piridin-2-ilas, pirimidin-2ilas, pirimidin-4-ilas, pirimidin-5-ilas pirazin-2ilas, piridazin-3-ilas, 1,3,5-triazin-2-ilas, tien-2ilas, pirol-2-ilas, chinolin-2-ilas, chinoksalin-2ilas, 1,2,4-triazol-l-ilas, triazol-4-ilas, benztiazol2-ilas arba bezoksazol-2-ilas, kiekvienas iš kurių gali būti pakeist-as halogenu, trif luormetilu, C1-C4-alkilu, C1-C4-alkoksigrupe, cianu arba nitrogrupe, ir jų Noksidai, o A,B,E- visi yra vandenilis.More particularly, in this aspect, the compounds of formula (Ic) are preferred wherein 'X = O, S, OCH 2 , SO 2 0, CH 2 , CH 2 O, CONH or CON CON (CH 3 ), Z is pyridine-2- yl, pyrimidin-2-yl, pyrimidin-4-yl, pyrimidin-5-yl, pyrazin-2-yl, pyridazin-3-yl, 1,3,5-triazin-2-yl, thien-2-yl, pyrrol-2-yl, quinoline -2-yl, quinoxalin-2-yl, 1,2,4-triazol-1-yl, triazol-4-yl, benzothiazol-2-yl or bezoxazol-2-yl, each of which may be substituted by halogen, trifluoromethyl, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, cyano or nitro, and their oxides, and A, B, E- are all hydrogen.
Pagal dar vieną iš išradimo aspektų pateikiami (Id) formulės junginiai:In another aspect of the invention there are provided compounds of formula (Id):
(Id) kur X, A, B, D, E ir G yra pažymėti (Įa) formulėje, o taip pat, kur X = 0, A, B, D ir E visi yra vandenilis.(Id) wherein X, A, B, D, E and G are represented by the formula (IA), and wherein X = 0, A, B, D and E are all hydrogen.
(Id) formulės junginių tarpe geriausi yra tie junginiai, kur X = O, CH2O, SO2O, o A, B, D, E ir G - visi yra vandenilis arba D yra 2- arba 4-nitrogrupė.Among the compounds of formula (Id), those compounds wherein X = O, CH 2 O, SO 2 O and A, B, D, E and G are all hydrogen or D is 2- or 4-nitro are preferred.
Ir pagal dar vieną iš išradimo aspektų pateikiami (Ie) formulės junginiai:In yet another aspect, the invention provides compounds of formula (Ie):
kur Z, X, A, B Geriausi iš '(Ie) ir E yra pažymėti (Ic) formulėje, formulės junginių yra tie, kur Z yra pirimidin-2-ilas arba pirimidin-5-ilas, X = O, o A, B, ir £ visi yra vandenilis.wherein Z, X, A, B The best of '(Ie) and E are represented by the formula (Ic), the compounds of the formula being those wherein Z is pyrimidin-2-yl or pyrimidin-5-yl, X = O and A, B, and £ are all hydrogen.
Išradimas iliustruojamas junginiais, kurie pateikti 1, 2, 3 ir 4 lentelėse. Visose 1, 2, 3 ir 4 lentelėse metil-3-metoksipropenoato grupė yra (E)-konfigūracijos.The invention is illustrated by the compounds shown in Tables 1, 2, 3 and 4. In all Tables 1, 2, 3 and 4, the methyl 3-methoxypropenoate group is in (E) -configurations.
lentelėtable
. / ch3 02c. / ch 3 0 2c
HH
lentelė (tęsinys)table (continued)
lentelė (tęsinys)table (continued)
lentelė (tęsinys)table (continued)
1· lentelė (tęsinys)Table 1 · (continued)
lentelė (tęsinys)table (continued)
lentelė (tęsinys)table (continued)
lentelė (tęsinys)table (continued)
lentelė (tęsinys)table (continued)
lentelė (tęsinys)table (continued)
lentelė (tęsinys)table (continued)
lentelė (tęsinys)table (continued)
lentelė (tęsinys)table (continued)
lentelė (tęsinys)table (continued)
lentelė (tęsinys)table (continued)
lentelė (tęsinys)table (continued)
lentelė (tęsinys)table (continued)
lentelė (tęsinys)table (continued)
lentelė (tęsinys)table (continued)
lentelė (tęsinys)table (continued)
I lentelės išnašos:Footnotes to Table I:
+ Cheminis beta-metoksipropenoato grupės olefininio protono singleto poslinkis (mln-1 nuo tetrametilsilano). Jei nėra kitų nurodymų, CDC13 tirpiklis.+ Chemical shift of the olefinic proton singlet of the beta-methoxypropenoate group (million -1 from tetramethylsilane). Unless otherwise specified, solvent CDC1 3 .
® D ir G pakaitai kartu sudaro kondensuotą žiedą.The D and G substituents together form a fused ring.
Tokiu būdu junginių Nr. Nr. 168, 169, 247, 248, 332 ir 333 formulės:Thus, no. No. Formulas 168, 169, 247, 248, 332 and 333:
CH2O 247CH 2 O 247
SO2O 332SO 2 O 332
X Junginio Nr.X Compound No.
O 169O 169
CH2O 248CH 2 O 248
SO2O 333SO 2 O 333
Junginio Nr. 424 formulė:Compound No. Formula 424:
OCH.OCH.
*+ Kiekvienu atveju rodo, kad junginio struktūra gali būti apkeista. Taip, pavyzdžiui, junginį Nr. 180 charakterizuojantys duomenys Nr. 367 ir- atvirkščiai. Nr. 365 ir 366.* + In each case indicates that the structure of the compound may be reversed. Yes, for example, compound no. 180 characterizing data no. 367 and vice versa. No. 365 and 366.
gali priklausyti junginiui Tas pats tinka junginiams * (E):(Z) santykis = 85:15 (pavyzdys 20)may belong to compound Same applies to compounds * (E) :( Z) = 85:15 (Example 20)
Ph yra fenilas.Ph is phenyl.
lentelėtable
lentelė (tęsinys)table (continued)
lentelė (tęsinys)table (continued)
lentelė (tęsinys)table (continued)
lentelė (tęsinys)table (continued)
lentelė (tęsinys)table (continued)
lentelė (tęsinys)table (continued)
lentelė (tęsinys)table (continued)
lentelė (tęsinys)table (continued)
lentelė (tęsinys)table (continued)
lentelė (tęsinys)table (continued)
lentelė (tęsinys)table (continued)
lentelė (tęsinys)table (continued)
lentelė (tęsinys)table (continued)
lentelė (tęsinys)table (continued)
lentelė (tęsinys)table (continued)
lentelė (tęsinys)table (continued)
lentelė (tęsinys)table (continued)
lentelė (tęsinys)table (continued)
lentelė (tęsinys)table (continued)
lentelė (tęsinys)table (continued)
lentelėje nurodyti pažymėjimai:the certificates listed in the table below:
+ Cheminis beta- netoksipropenoato grupės olefininio protono singleto poslinkis (mln'1 nuo tetrametilsilano) , jei nėra kitų nurodymų, + Chemical displacement of the olefinic proton singlet of the beta- netoxyoxypropenoate group (million ' 1 on tetramethylsilane), unless otherwise stated,
CDC13 tirpiklis, jei nėra kitų nurodymų.CDC1 3 solvent unless otherwise stated.
* BMR C duomenis žiūrėti 5 lentelėje.* See Table 5 for NMR C data.
** Svarbiausi 3:1 mišinio komponentu yra.2-Cl-pirimidin 15 -4-il izomeras.** The most important component of the 3: 1 mixture is the 2-Cl-pyrimidin 15 -4-yl isomer.
lentelė apima 446 aukščiau pateiktos formulės jun15 ginių. Pirmų 445 junginių visos X, D, G, A, B ir E reikšmės pateiktos 1 lentelėje, t. y. junginiai Nr. Nr. 1 - 445Table 446 contains 446 jun15 compounds of the above formula. The total values of X, D, G, A, B, and E for the first 445 compounds are shown in Table 1, Vol. y. compounds no. No. 1-445
lentelėtable
lentelė apima 320 aukščiau pateiktos formulės junginius, kur visos Z, X, A, B ir E reikšmės pateiktos 2 lentelėje, t.y. junginiai Nr. 1 -320 4 lentelėje yra tokie patys, kaip 2 lentelėje, išskyrus K, kuris 2 lentelėje yra deguonis, o 4 lentelėje - siera.the table includes 320 compounds of the above formula, where all the values of Z, X, A, B, and E are given in Table 2, i.e. compounds no. 1 -320 in Table 4 are the same as in Table 2 except K, which is oxygen in Table 2 and sulfur in Table 4.
lentelė. Atskiri BMR-1!! spektrų duomenys lentelėje pateikti protoninio BMR duomenys kai kuriems 1, 2, 3 ir 4 lentelės junginiams. Cheminiai poslinkiai matuojami mln-1 nuo tetrametilsilano ir visais atvejais naudojamas deuteruoto chloroformo tirpiklis. Stulpelyje, pavadintame dažnumas, pateikti darbiniai BMR spektrometro dažnumai. Lentelėje naudojami tokie sutrumpinimai:table. Separate BMR- 1 !! spectral data The table shows proton NMR data for some compounds in Tables 1, 2, 3, and 4. Chemical shifts are measured in million -1 from tetramethylsilane and in each case a solvent for deuterated chloroform is used. The column labeled Frequency represents the operating frequencies of the NMR spectrometer. The following abbreviations are used in the table:
br - plati juosta, a-singletas, d-dubletas. ttripletas, k-kvartetas, m-multipletas.br - broad band, a-singlet, d-doublet. ttriplet, k-quartet, m-multiplet.
lentelėtable
i lentelė (tęsinys)Table i (cont'd)
lentelė (tęsinys)table (continued)
lentelė (tęsinys)table (continued)
lentelė (tęsinys)table (continued)
lentelė (tęsinys)table (continued)
lentelė (tęsinys)table (continued)
lentelė (tęsinys)table (continued)
lentelė (tęsinys)table (continued)
lentelė (tęsinys)table (continued)
m) mln 1 (m. d.)m) million 1 (md)
s) mln 1 (m. d.)s) million 1 (md)
s) mln 1 (m. d.) lentelė (tęsinys)s) Million 1 (md) Table (cont'd)
lentelė (tęsinys)table (continued)
lentelė (tęsinys)table (continued)
lentelė (tęsinys)table (continued)
lentelė (tęsinys)table (continued)
lentelė (tęsinys)table (continued)
lentelė (tęsinys)table (continued)
lentelė (tęsinys)table (continued)
lentelė (tęsinys)table (continued)
LT 3573 B lentelė (tęsinys)EN 3573 Table B (continued)
lentelė (tęsinys)table (continued)
(I) formulės junginius galima sintetinti įvairiais būdais, kai kurie iš jų iliustruojami I - VIII reakcijų 12 3 schemomis. Visose schemose Z, X, A, B, E, K, R , R , R ir R5 yra pažymėti aukščiau. R6 yra vandenilis arba metalas (toks kaip natris arba kalis), R yra alkilas, o L- atskylanti grupė, tokia kaip: halogenidas (bromidas, chloridas arba jodidas), CH3SO4-anijonas arba sulfonilanijonas. Visi I - VIII reakcijų schemose pateikti pavertimai vykdomi tinkamoje temperatūroje ir tinkamame tirpiklyje arba be jo.The compounds of formula (I) can be synthesized in a variety of ways, some of which are illustrated in Schemes I to VIII of Scheme 12. In all schemes, Z, X, A, B, E, K, R, R, R and R 5 are noted above. R 6 is hydrogen or metal (such as sodium or potassium), R is alkyl, and L is a leaving group such as: halide (bromide, chloride or iodide), CH 3 SO 4 -anion or sulfonylanion. All of the conversions shown in Reaction Schemes I through VIII are carried out at the appropriate temperature and with or without the appropriate solvent.
I schemoje iliustruojamas būdas, kuriame metil-betametoksi-propenoato grupė gaunama galutiniame išradimo sintezės etape, iš anksto sudarius iš pradinių junginių 3 aromatinių žiedų skeletą. Arba metil-beta-metoksipropenoato grupė gali būti sudaroma ankstesnėse sintezės stadijose, ir tuo atveju galutinėje stadijoje arba stadijose Įvedamos likusios išradimo junginių detalės, sudarant 3 aromatinių žiedų skeletą. Tokių metodikų pavyzdžiai pateikti III - VIII schemose.Scheme I illustrates a process wherein the methyl-betamethoxy-propenoate group is obtained in the final step of the synthesis of the invention by pre-forming a skeleton of the 3 aromatic rings of the parent compounds. Alternatively, the methyl-beta-methoxypropenoate group may be formed in the previous steps of synthesis, in which case the remaining details of the compounds of the invention are introduced in the final step or steps to form a 3-aromatic ring skeleton. Examples of such methodologies are shown in Schemes III - VIII.
Nepriklausomai nuo kitų išradimo junginių sintezės stadijų eilės tvarkos, eterinė arba tioeterinė difenilinė jungtis - bendra visiems išradimo junginiams gali būti sudaroma vienoje iš prisijungimo reakcijų, kuri parodyta II schemoje. Eterinės jungties sintezės pagal Ulmaną (Ullmann) apžvalgą galima rasti literatūroje A. A. Mo'rozas (A. A. Moroz) ir M. S. Šrartsbergas (M. S. Shrartsberg) , Υοπεχίί 1974, 43, 679, o taip pat D. Hands, H. Marley, S. J. Skittrall, S. H'. B. Wright ir T. R. Verhoeven, J. Heterocyclic Chem., 1986, 23, 1333. Toks prijungimas dažnai vykdomas, dalyvaujant katalizatoriui iš pereinamojo metalo arba pereinamojo metalo druskos, arba pereinamojo metalo junginio, pavyzdžiui, vario, vario druskos arba vario junginio, arba jų mišinio. II schemoje simbolis W yra arba Z-X-grupė, kur Z ir X yra pažymėti aukščiau, arba grupė, kurią standartiniais būdais galima paversti Z-X-grupe, pavyzdžiui, W gali būti -OH, -SH arba -NHR . Simbolis Y yra išradimo junginių metil-beta-metoksipropenoato grupės alfametilas arba grupė, kurią standartiniais metodais, aprašytais literatūroje ir/arba parodytais I schemoje d) dalyje, galima paversti nurodyta grupe. Pavyzdžiui, Y gali būti -CH2COOH, -CH2OOMe arba -CHO grupė.Regardless of the order of the other synthetic steps of the compounds of the invention, the ether or thioether diphenyl bond, common to all compounds of the invention, may be formed in one of the coupling reactions shown in Scheme II. A review of Ullmann's ethereal joint synthesis can be found in AA Mo'roz and MS Shrartsberg, Υοπεχίί 1974, 43, 679, as well as in D. Hands, H. Marley, S. J. Skittrall, S. .H '. B. Wright and TR Verhoeven, J. Heterocyclic Chem., 1986, 23, 1333. Such coupling is often carried out in the presence of a transition metal or transition metal salt, or a transition metal compound such as copper, copper salt or copper compound, or of their mixture. In Scheme II, the symbol W is either a ZX group, where Z and X are as noted above, or a group which can be converted into a ZX group by standard means, for example, W can be -OH, -SH or -NHR. The symbol Y is alpha-methyl of the methyl-beta-methoxypropenoate group of the compounds of the invention or a group which can be converted into the indicated group by standard methods described in the literature and / or shown in Scheme I, part d). For example, Y may be a -CH 2 COOH, -CH 2 OOMe, or -CHO group.
II schemoje simbolis L geriau yra halogenas. Taip, (XI) formulės junginys reguoja su (XII) formulės junginiu pagal Ulmano reakcijos sąlygas, susidarant tarpiniam (VIII) formulės junginiui. Viena iš prijungimo reakcijų parodyta .schemoje II, kai pakeisti 3-fenoksifenoliai (jų druskos) prisijungia 2-brom- arba 2-chlorfenilacto rūgšties druskas, susidarant (parūgštinus) pakeistiems 2-(3-fenoksi-fenoksi) fenilacto rūgšties dariniams (palyginti, pavyzdžiui, Anglijos patentą Nr. 2078743, firmos Ihara Chem. Ind., kurio prioritetas - 1980 06 27) . Arba tarpinius (VIII) formulės junginius galima gauti, reaguojant (IX) formulės junginiams su (X) formulės junginiais Ulmano reakcijos sąlygomis.In Scheme II, the symbol L is preferably halogen. Yes, the compound of formula (XI) reacts with the compound of formula (XII) according to the Ulman reaction conditions to form the intermediate of formula (VIII). One of the coupling reactions is illustrated in Scheme II, where the substituted 3-phenoxyphenols (their salts) bind to the salts of 2-bromo or 2-chlorophenylacetic acid to form (acidified) substituted 2- (3-phenoxy-phenoxy) phenylacetic acid derivatives (cf. for example, English Patent No. 2078743, Ihara Chem. Ind., with priority 27 June 1980). Alternatively, intermediates of formula (VIII) may be prepared by reacting compounds of formula (IX) with compounds of formula (X) under Ulman reaction conditions.
Pagal vieną iš išradimo aspektų (I) formulės junginius galima gauti, reaguojant (XIIa) formulės junginiams:According to one aspect of the invention, the compounds of formula (I) may be obtained by reacting compounds of formula (XIIa):
kur Y yra halogenas, su fenoliu arba tiofenolių, kurio formulė (XIa):wherein Y is halogen, with phenol or thiophenols of formula (XIa):
(Xla) dalyvaujant šarmui arba su fenolio arba (XIa) formulės tiofenolio druska, geriau dalyvaujant katalizatoriui, kurio sudėtyje yra pereinamasis metalas, pereinamojo metalo druska arba junginys, arba jų mišinys.(Xla) in the presence of an alkali or in the presence of a phenol or thiophenol salt of the formula (XIa), preferably in the presence of a catalyst containing a transition metal, a transition metal salt or compound, or a mixture thereof.
(I) formulės junginius galima gauti, apdorojant (III) formulės fenilacetatus šarmu (tokiu kaip natrio hidridas arba natrio metoksidas) ir metilformiatu. Po to pridedant i reakcijos mišini CH3L formulės reagentą, kur L yra pažymėtas aukščiau, galima gauti (I) formulės junginius. Jeigu i reakcijos mišini pridedama vandenilinė rūgštis, tuo atveju gaunami (II) formulės junginiai, kur R6 yra vandenilis. Arba iš reakcijos mišinio galima išskirti (II) formulės junginius, kuriuose R6 yra metalas (toks kaip natris).Compounds of formula (I) may be obtained by treatment of phenylacetates of formula (III) with alkali (such as sodium hydride or sodium methoxide) and methyl formate. Subsequently, the addition of CH 3 L to the reaction mixture, where L is noted above, affords compounds of formula (I). When hydrogen chloride is added to the reaction mixture, the compounds of formula (II) are obtained wherein R 6 is hydrogen. Alternatively, compounds of formula (II) wherein R 6 is a metal (such as sodium) may be isolated from the reaction mixture.
(II) formulės junginius, kuriuose R6 yra metalas, galima paversti (I) formulės junginiais, kur R6 yra vandenilis, apdirbant CH3L formulės reagentu, kur L - pažymėtas aukščiau. (II) formulės junginius, kur R6 vandenilis, gali paversti (I) formulės junginiais, nuosekliai veikiant šarmu (tokiu kaip kalio karbonatas) ir CH3 formulės reagentu.Compounds of formula (II) wherein R 6 is a metal may be converted to compounds of formula (I) wherein R 6 is hydrogen by treatment with a reagent of formula CH 3 L wherein L is as defined above. Compounds of formula (II) wherein R 6 is hydrogen may be converted to compounds of formula (I) by sequential treatment with an alkali (such as potassium carbonate) and a reagent of formula CH 3.
Arba (I) formulės junginius galima gauti iš acetalių (IV), pašalinant metanoli rūgštinėse arba šarminėse sąlygose. Reagentai arba reagentų mišiniai, taikomi tokiam pavertimui, apima ličio diizopropilamidą, kalio sulfonatą (pavyzdžiui, T Yamada, H Hagiwara ir H Ūda, J. Chem. Soc., Chemical Communications, 1980, 838 ir darbe nurodytos nuorodos) ir trietilaminą, dažnai, esant Luico . (Lewis) rūgščiai, tokiai kaip titano tet' rachloridas (pavyzdžiui, K Nsunda ir L Heresi, J. Chem.Alternatively, compounds of formula (I) may be obtained from acetals (IV) by removal of methanol under acidic or alkaline conditions. Reagents or reagent mixtures for such conversion include lithium diisopropylamide, potassium sulfonate (e.g., T Yamada, H Hagiwara and Hida, J. Chem. Soc., Chemical Communications, 1980, 838 and references cited) and triethylamine, often, at Luico. (Lewis) acid such as titanium tetrachloride (e.g. K Nsunda and L Heresi, J. Chem.
Soc.. Chemical Communications, 1985, 1000).Soc .. Chemical Communications, 1000, 1985).
(IV) formulės acetalius galima gauti, apdirbant metilsililketono acetalius (V) , kur R yra alkilas, trimetilortoformiatu, dalyvaujant Liuiso (Lewis) rūgščiai, kaip titano tetrachloridas (pavyzdžiui, K Saigo, M Osaki ir T Mukaiyama, Chemistry Letters, 1976, 769) .The acetals of formula (IV) may be obtained by treating methylsilyl ketone acetals (V), where R is alkyl, with trimethylorthoformate in the presence of Lewis acid as titanium tetrachloride (e.g., K Saigo, M Osaki and T Mukaiyama, Chemistry Letters, 1976, 769). ).
Metilsililketono acetalius (V) galima gauti iš (III) formulės fenilacetatų, apdirbant šarmu ir trialkilsililhalogenidu R3SiCl arba R3SiBr, tokiu kaip trimetilsililchloridas, arba šarmu (tokiu kaip trietilaminas) ir trialkilsililtriflatu R3Si-OSO2CF3 (pavyzdžiui, C Ainsworth, F Chen ir Y Kuo, J. Organometallic Chemistry, 1972, 46, 59).Methylsilyl ketone acetals (V) can be obtained from phenylacetates of formula (III) by treatment with alkali and trialkylsilyl halide R 3 SiCl or R 3 SiBr such as trimethylsilyl chloride, or alkali (such as triethylamine) and trialkylsilyl triflate R 3 Si-OSO 2 CF 3 (e.g. C Ainsworth, F Chen, and Y Kuo, J. Organometallic Chemistry, 1972, 46, 59).
Ne visada būtina išskirti tarpinius (IV) ir (V) formulės junginius, tam tikromis sąlygomis (I) formulės junginius galima gauti iš (III) formulės fenilacetatų reakcija visame inde, nuosekliai pridedant aukščiau minėtus reagentus.It is not always necessary to isolate intermediates of formula (IV) and (V), and, under certain conditions, compounds of formula (I) can be obtained from the reaction of phenylacetates of formula (III) throughout the vessel with sequential addition of the above reagents.
Arba (I) formulės junginius gali gauti, veikiant (VI) formulės ketoesterius metoksimetileno reagentu, pavyzdžiui, metoksimetilentrifenilfosforanu (pavyzdžiui, W Steglich, G Schramm, T Anke ir F Oberwinkler, Europos patentas EP-0044448, 1980 07 04).Alternatively, the compounds of formula (I) may be obtained by reacting the ketoesters of formula (VI) with a methoxymethylene reagent such as methoxymethylenetrophenylphosphorane (e.g. W Steglich, G Schramm, T Anke and F Oberwinkler, European Patent EP 0044448, 04.07.1980).
(VI) formulės ketoesterius galima gauti pagal literatūroje aprašytus metodus. Ypač geri būdai apima sekančias operacijas:The ketoesters of formula (VI) can be obtained according to methods described in the literature. Particularly good techniques include the following operations:
1) atitinkamas fenilmagniohalogenidas arba fenilličio darinys reaguoja su dimetiloksalatu pagal metodiką, aprašytą L M Weinstock, R B Currie ir A V Loveli, Synth. Commun., 1981, 11, 943 ir jo nuorodose;1) The corresponding phenylmagnesium halide or phenyl lithium derivative is reacted with dimethyloxalate according to the procedure described by L M Weinstock, R B Currie and A V Loveli, Synth. Commun., 11, 943 (1981) and references therein;
2) (III) formulės fenilacetatai oksiduojami seleno dioksidu, kaip. taisyklė, be tirpiklio ir aukščiau 100°C temperatūroje;2) Phenylacetates of formula (III) are oxidized with selenium dioxide as. rule, solvent free and above 100 ° C;
3) migdolų rūgšties esteriai oksiduojami mangano dioksidu atitinkamame tirpiklyje.(3) the esters of the tartaric acid are oxidized with manganese dioxide in an appropriate solvent.
(III) formulės fenilacetatus ir atitinkamas fenilacto rūgštis (VII) galima taip pat susintetinti įvairiais kitais literatūroje aprašytais būdais. Pavyzdžiui, keletas tinkamų metodų aprašyta D C Atkinson, K E Godfrey, B Meek, J F Saville ir M R Stillings, J. Med. Chem. 1983, 26, 1353 ir D C Atkinson, K E Godfrey, P LThe phenylacetates of formula (III) and the corresponding phenylacetic acids (VII) can also be synthesized by various other methods described in the literature. For example, several suitable methods are described in D C Atkinson, K E Godfrey, B Meek, J F Saville, and M R Stillings, J. Med. Chem. 1983, 26, 1353 and D C Atkinson, K E Godfrey, P L
Meyers, N C Phillips, M R Stillings ir A P Welbourn, J. Med. Chem., 1983, 26, 1361. Daugelis būdų, sintetinantMeyers, N C Phillips, M R Stillings, and A P Welbourn, J. Med. Chem., 1983, 26, 1361. Many methods of synthesizing
2-arilpropiono rūgščių esterius ir pačias rūgštis, o taip pat gaunant (III) formulės fenilacetatus ir fenilacto rūgštis (VII), naudojant atitinkamus pra10 dinius darinius, kuriuose jau yra ortopakeistas fenoksipakaitas ir yra E pakaitas, yra aprašyta J-P Rieu, A Boucherle, H Cousse ir G Mouzin, Tetrahedrons, 1986, 42, 4095.Esters of 2-arylpropionic acids and the acids themselves, as well as the preparation of phenylacetates and phenylacetic acids (VII) of the formula (III) using the corresponding starting compounds which already have an ortho substituted phenoxy substituent and are described by JP Rieu, A Boucherle, H Cousse and G Mouzin, Tetrahedrons, 1986, 42, 4095.
Schema IScheme I
Schema IIScheme II
(XI) (XII)(XI) (XII)
III, IV, V, VI ir VII schemose iliustruojami tarpinių junginių pavyzdžiai, turintys metil-beta-metoksipropenoato grupę, ir rodoma, kaip tie tarpiniai junginiai gali būti paverčiami kai kuriais specifiniais (I) formulės junginių tipais.Schemes III, IV, V, VI and VII illustrate examples of intermediates having a methyl beta-methoxypropenoate group and show how those intermediates can be converted to some specific types of compounds of formula (I).
Taip pagal III schemą, esant šarmui, o kartais dalyvaujant tarpinio metalo arba jo druskos katalizatoriui, tokiam kaip varis arba vario druska, (XIII) formulės junginys reaguoja su aromatiniu ZL formulės junginiu, kur Z ir L pažymėti aukščiau, arba su jodonio druskomis Z2I+T , kur Z yra pažymėta aukščiau, o T yra priešingas jonas, toks kaip halogeno jonas, arba su aril- arba heteroarilbismuto reagentais, susidarant (XIV) formulės junginiams.Thus, according to Scheme III in the presence of a base, and sometimes in the presence of a transition metal or a salt of a catalyst such as copper or copper salt of formula (XIII) is reacted with aromatic compounds of formula ZL, wherein Z and L as defined above, or with iodonium salts Z 2 I + T where Z is as above and T is the opposite ion, such as a halogen ion, either with aryl or heteroarylbismuth reagents to form compounds of formula (XIV).
Be to, susidarant (XV) formulės junginiams, (XIII) formulės junginiai reaguoja su aril- arba heteroarilsulfonilhalogenidais ZSO2OQ kur Z yra pažymėta aukščiau, o Q yra halogenas, dalyvaujant šarmui. Dar daugiau, dalyvaujant šarmams, (XIII) formulės junginiai reaguoja su arilalkilo arba heteroarilalkilo dariniu ΖΟΗΚ1!,, kur Z, R1 ir L yra pažymėti aukščiau, susidarant (XVI) formulės junginiui.In addition, to form compounds of formula (XV), compounds of formula (XIII) react with aryl or heteroarylsulfonyl halides ZSO 2 OQ wherein Z is as noted above and Q is halogen in the presence of alkali. Moreover, in the presence of an alkali, the compounds of formula (XIII) react with an arylalkyl or heteroarylalkyl derivative ΖΟΗΚ 1 , wherein Z, R 1 and L are as defined above to form a compound of formula (XVI).
Pagal IV schemą tiolai (XVII) reaguoja su aromatiniais arba heteroaromatiniais ZL formulės junginiais arba su jodonio druskomis Z2I+T , arba su aril- arba heteroarilbismuto darinias, esant šarmui, susidarant (XVIII) formulės junginiams pagal reakcijas, kurios yra analogiškos (XIII) formulės gavimo reakcijoms, pateiktoms III schemoje. Analogiškai, dalyvaujant šarmui, (XVII) formulės tiolai reaguoja su arilalkilo arba heteroarilalkilo dariniu ZCHR1L, susidarant (XIX) formulės junginiams. (XVIII) formulės ir (XIX) formulės sulfidus galima oksiduoti, gaunant atitinkamus sulfoksidus arba sulfonus pagal standartinius, aprašytus literatūroje metodus.In Scheme IV, thiols (XVII) are reacted with aromatic or heteroaromatic compounds of formula ZL or iodonium salts Z 2 I + T or with aryl or heteroarylbismuth derivatives in the presence of alkali to give compounds of formula (XVIII) according to reactions analogous to (XIII) ) for the preparation of the reactions in Scheme III. Similarly, in the presence of alkali, the thiols of formula (XVII) react with the arylalkyl or heteroarylalkyl derivative ZCHR 1 L to form the compounds of formula (XIX). The sulfides of formula (XVIII) and formula (XIX) can be oxidized to give the corresponding sulfoxides or sulfones according to standard methods described in the literature.
Pagal V schemą junginiai (XX) reaguoja su ZOH formulės 5 aromatinių arba heteroaromatinių junginių hidroksidais, kur Z - yra pažymėta aukščiau, dažniausiai dalyvaujant šarmui ir susidarant (XXI) formulės junginiams. Be to, (XX) formulės junginiai reaguoja su P(OR)3 formulės trialkilfosfitais arba reagentai M+P~(O) (OR) 2, kur R kiekvienu atveju yra pažymėtas aukščiau, o M yra metalas, toks kaip natris arba litis, susidarant (XXII) formulės fosfonatams. (XXII) formulės fosfonatai reaguoja, dalyvaujant šarmui, su aldehidais arba ketonais' ZR^jO, kur Z ir R1 yra pažymėti aukščiau, susidarantIn Scheme V, compounds of formula (XX) are reacted with hydroxides of the aromatic or heteroaromatic compounds of formula ZOH, wherein Z is as noted above, usually in the presence of alkali, to form compounds of formula (XXI). In addition, the compounds of formula (XX) are reacted with the trialkyl phosphites of formula P (OR) 3 or the reagents M + P ~ (O) (OR) 2 , wherein R is in each case as indicated above and M is a metal such as sodium or lithium, to form the phosphonates of formula (XXII). The phosphonates of formula (XXII) are reacted, in the presence of alkali, with aldehydes or ketones' ZR ^ jO, where Z and R 1 are as defined above to form
15’ (XXIV) formulės olefinams. Be to,' aldehidai arba ketonai (χχΙΙΙ), veikiami ZR1C*P (0) (OR) 2M+ formulės fosfonat-ani jonai, kur Z, R, R1 ir M yra pažymėti aukščiau, arba atitinkamais fosforo junginiais taip pat sudaro (XXIV) formulės olefinus. (XXIV) formulės ole20 finus galima redukuoti hidrinant atitinkamu katalizatoriumi ir gauti (XXV) formulės junginius.15 ′ (XXIV) for olefins. In addition, the 'aldehydes or ketones (χχΙΙΙ) exposed to the phosphonate anions of the formula ZR 1 C * P (O) (OR) 2 M + , wherein Z, R, R 1 and M are as defined above or the corresponding phosphorus compounds as follows: also form olefins of formula (XXIV). The oleo fines of formula (XXIV) can be reduced by hydrogenation with an appropriate catalyst to give compounds of formula (XXV).
Pagal VI schemą junginiai (XXVI) reaguoja, dalyvaujant šarmui, su rūgščių halogenanhidridais ZCOQ, kur Z ir Q yra pažymėti aukščiau, arba, esant atitinkamai dehidratuojančiai, medžiagai, reaguoja su ZCO2H formulės rūgštimis, kur Z yra pažymėta aukščiau, gaunant (XXVII) formulės,junginius.In Scheme VI, the compounds (XXVI) are reacted, in the presence of alkali, with the acid halide anhydrides ZCOQ, where Z and Q are as defined above, or in the presence of an appropriate dehydrating substance, reacting with ZCO 2 H acids, where Z is as above ) formulas, compounds.
Tarpinius junginius (XXVI) galima paversti kitais išradimo (I) formulės junginių tipais pagal būdus, aprašytus cheminėje literatūroje. Pavyzdžiui, (XXVI) formulės junginius, kur R4 yra vandenilis, galima paversti atitinkamais' sulfonilchloridais diazotinant (palyg.Intermediates (XXVI) can be converted to other types of compounds of formula (I) according to the methods described in the chemical literature. For example, compounds of formula (XXVI) wherein R 4 is hydrogen may be converted to the corresponding sulfonyl chlorides by diazotization (cf.
Organic Syntheses, 1981, 60, 121), o po to sulfono rūgščių esteriais, apdirbant alkoholiais arba fenoliais, dalyvaujant šarmui.Organic Syntheses, 1981, 60, 121) followed by sulphonic acid esters, treatment with alcohols or phenols in the presence of alkali.
(I) formulės·išradimo junginių, kuriuose bent vienas išCompounds of the invention having at least one of the compounds of formula (I)
A ir B yra vandenilis, gali paversti išradimo (I) formulės junginiais, kuriuose bent vienas A ir B yra tam tikras pakaitas (toks kaip halogenas, nitrogrupė arba acilas) pagal elektrofilinio pakeitimo reakcijas, aprašytas cheminėje literatūroje.A and B are hydrogen, can be converted to compounds of formula (I) of the invention, wherein at least one of A and B is a certain substituent (such as halogen, nitro or acyl) according to the electrophilic substitution reactions described in the chemical literature.
Tarpinius (XIII), (XVII), (XX), (XXIII) ir (XXVI) formulės junginius galima gauti pagal būdus, aprašytus cheminėje literatūroje arba būdus, atskleistus schemoseIntermediates of formula (XIII), (XVII), (XX), (XXIII) and (XXVI) may be prepared according to the methods described in the chemical literature or by the methods disclosed in the schemes.
I ir II. Pavyzdžiui, (XX) formulės junginius, kur L yra bromas, galima gauti iš (XX) formulės junginių, kur L yra vandenilis, reaguojant su N-bromsukcinimidu arba N,N-dibromdimetilhidantoinu veikiant šviesa arba be šviesos.I and II. For example, compounds of formula (XX) wherein L is bromine may be prepared from compounds of formula (XX) wherein L is hydrogen by reaction with N-bromosuccinimide or N, N-dibromodimethylhydantoin, with or without light.
Tarpinius junginius (IX), (X), (XI), ZL, Z2I+T, ZCHR1!,Intermediates (IX), (X), (XI), ZL, Z 2 I + T, ZCHR 1 !
ZSO2O, ZOH, Zi^CrO, ZRVP (O) (OR)2M+, ZCOQ ir ZCOQ ir ZCO2H galima gauti literatūroje aprašytais būdais.ZSO 2 O, ZOH, Zi ^ CrO, ZRVP (O) (OR) 2 M + , ZCOQ and ZCOQ and ZCO 2 H can be obtained by methods described in the literature.
Toliau pateikiamos III, IV, V ir VI schemos.Schemes III, IV, V and VI are shown below.
. ΐ3673 B. ΐ3673 B
(XV)(XV)
Schema IVScheme IV
Λ B EΛ B E
(XIX)(XIX)
Schema VScheme V
(XXIII)(XXIII)
(XXIV)(XXIV)
ch.och3 ch.och 3
(XXVI) (XXVII)(XXVI) (XXVII)
Pagal VII schemą junginius (XXVIII) galima oksiduoti, pavyzdžiui, piridinio dichromatu tinkamame tirpiklyje (tokiame, kaip metileno chloridas) arba oksalilchloridu dimetilsulfokside, dalyvaujant šarmui (oksidavimas pagal Šverną (Swern)), susidarant aldehidams (kur R2 yra vandenilis) arba ketonams (R2 yra alkilas) (XXIII). Aldehidai arba ketonai (XXIII) gali reaguoti su- ZONH2 arba ZCHR1ONH2 formulės oksiaminais arba hidrazinais ZNR1NH2, kur Z ir R1 yra pažymėti aukščiau, susidarant (I) formulės, junginiams, kur X yra atitinkama ON=CR , CHR^N^CR2 arba NR1N=CR2 grupė. (XXIII) formulės junginiai taip pat gali reaguoti su Grinjaro (Grignard) reagentais ZMgHal arba ZCR1R2MgHal, kur hal yra chloras, bromas arba jodas, o Z, R1 ir R2 yra pažymėti aukščiau, susidarant (I) formulės išradimo junginiams, kur X yra atitinkama CR2 (OH) arba CR1R2CR2 (OH) grupė. (XXIII) formulės junginiai gali reaguoti su ZNHR1 arba ZCR1R2NHR1 aminais, kur Z, R1 ir R2 yra pažymėti aukščiau, dalyvaujant reduktoriui (tokiam kaip natrio cianoborhidridas arba dujinis vandenilis, esant atitinkamam katalizatoriui), susidarant (I) formulės junginiams, kuriuose X yra NR1CHR2 arba CR1R2NR1CHR2 grupė.In Scheme VII, compounds (XXVIII) can be oxidized, for example, with pyridine dichromate in a suitable solvent (such as methylene chloride) or with oxalyl chloride in dimethylsulfoxide in the presence of alkali (Swern oxidation) to form aldehydes (where R 2 is hydrogen) or ketones ( R 2 is alkyl) (XXIII). Aldehydes or ketones of formula (XXIII) can react com- ZONH 2 or ZCHR 1 ONH2 or hydrazines of formula ZNR oxyamines 1 NH 2 wherein Z and R 1 are as defined above to form the formula (I), compounds wherein X is the group ON = CR, CHR ^ N ^ CR 2 or NR 1 N = CR 2 group. Compounds of formula (XXIII) may also react with Grignard reagents ZMgHal or ZCR 1 R 2 MgHal, wherein hal is chlorine, bromine or iodine, and Z, R 1 and R 2 are as defined above to form a compound of formula (I). for compounds wherein X is the corresponding CR 2 (OH) or CR 1 R 2 CR 2 (OH) group. Compounds of formula (XXIII) may react with ZNHR 1 or ZCR 1 R 2 NHR 1 amines where Z, R 1 and R 2 are as defined above in the presence of a reducing agent (such as sodium cyanoborohydride or hydrogen gas in the presence of a corresponding catalyst) to form (I). ) for compounds of the formula wherein X is NR 1 CHR 2 or a CR 1 R 2 NR 1 CHR 2 group.
Nesant reduktoriaus ir kai R1=H pagal ką tik aukščiau pateiktą metodiką, gaunami (I) formulės junginiai, kur X yra N=CR2 arba CR1R2N=CR2 grupė.In the absence of a reducing agent and when R 1 = H according to the above procedure, compounds of formula (I) are obtained wherein X is N = CR 2 or CR 1 R 2 N = CR 2 .
(XXVIII) formulės junginius, kur R2=H, taip pat galima oksiduoti, gaunant karbonines rūgštis (XXIX), naudojant, pavyzdžiui, Džonso (Jonės’) reagentą (chromo trioksidą sieros rūgštyje). Karbonines rūgštis (XXIX) galima betarpiškai paversti (I) formulės junginiais, kur, pavyzdžiui, X=O2C, CHR^CO, SCO, CHR1SCO, NP?CO 'arba CHR1NR4CO, naudojant vieną iš standartinių prijungimo reagentų, gerai žinomų literatūroje, tokių kaip dicikloheksilkarbodiimidas arba karbonildiimidazolas tinkamame tirpiklyje.Compounds of formula (XXVIII) wherein R 2 = H may also be oxidized to give carbonic acids (XXIX) using, for example, Jones (Jonah) reagent (chromium trioxide in sulfuric acid). The carboxylic acids (XXIX) can be directly converted to the compounds of formula (I) wherein, for example, X = O 2 C, CHR 2 CO, SCO, CHR 1 SCO, NP 2 CO 'or CHR 1 NR 4 CO using one of the standard coupling compounds. reagents well known in the literature, such as dicyclohexylcarbodiimide or carbonyldiimidazole in a suitable solvent.
Arba (XXIX) formulės karbonines rūgštis galima paversti (XXX) formulės chloranhidridais, apdirbant, pavyzdžiui, tionilo chloridu arba oksalilchloridu. Po to (XXX) formulės chloranhidridai gali reaguoti, pavyzdžiui, su junginiais ZOH, ZCHR1OH, ZSH, ZCHR^H, ZNR4H arba ZCHR1NR4H tinkamame tirpiklyje, dalyvaujant šarmui ir susidarant (I) formulės junginiams, kur X atitinkamai lygus O2C, CHR^CO, SCO, CHR^CO, NR4CO arba CHR1NR4.Alternatively, the carboxylic acids of formula (XXIX) can be converted into the chloro anhydrides of formula (XXX) by treatment with, for example, thionyl chloride or oxalyl chloride. The chloro anhydrides of formula (XXX) may then be reacted, for example, with ZOH, ZCHR 1 OH, ZSH, ZCHR 1 H, ZNR 4 H or ZCHR 1 NR 4 H in a suitable solvent in the presence of alkali to give compounds of formula (I) equal to O 2 C, CHR ^ CO, SCO, CHR ^ CO, NR 4 CO or CHR 1 NR 4 respectively .
(XXVIII) formulės junginiai taip pat gali betarpiškai reaguoti su ZL formulės junginiais, kur Z yra reaktyvi aromatinė grupė (pavyzdžiui, nitrofenilas) arba heteroaromatinė grupė (pavyzdžiui, 2-piridilas arba 2-pirimidinilas), dalyvaujant šarmui, susidarant (XXI) formulės junginiams. Iš pradžių būtina gauti deguoninį (XXVIII) formulės junginio anijoną, veikiant stipriu šarmu, tokiu kaip natrio hidridas.Compounds of formula (XXVIII) may also react directly with compounds of formula ZL wherein Z is a reactive aromatic group (e.g. nitrophenyl) or a heteroaromatic group (e.g. 2-pyridyl or 2-pyrimidinyl) in the presence of an alkali to form compounds of formula (XXI) . Initially, it is necessary to obtain the oxygen anion of the compound of formula (XXVIII) by treatment with a strong alkali such as sodium hydride.
Be to, (XXVIII) formulės junginius galima paversti (XX) formulės junginiais, veikiant, pavyzdžiui, halogeninančia medžiaga, tokia kaip tionilchlorid.as arba fosforo tribromidas (L - chloras arba bromas) arba veiLT 3673 B kiant sulfonilhalogenidu, tokiu kaip p-toluol-sulfonilhalogenidas, dalyvaujant surišančiai rūgštį medžiagai (L yra sulfoniloksigrupė). Po to (XX) formulės junginius galima panaudoti kaip parodyta V schemoje. Be to, kai L yra halogenas, juos galima pakeisti (I) formulės junginiais, kur X yra (R5)2P+CHR2Q grupe, reaguojant su Z(R5)2P formulės fosfinu, kur R5 yra pažymėta aukščiau. Po to gauti junginiai gali nuosekliai reaguoti su šarmu ir karbonilo dariniu ZCOR1, kur Z ir R1 yra pažymėti aukščiau, gaunant (XXIV) formulės Olefinus.In addition, compounds of formula (XXVIII) can be converted into compounds of formula (XX) by, for example, treatment with a halogenating agent such as thionyl chloride or phosphorus tribromide (L-chlorine or bromine) or with a sulfonyl halide such as p-toluene. -sulfonyl halide in the presence of an acid-binding substance (L is a sulfonyloxy group). The compounds of formula (XX) can then be used as shown in Scheme V. In addition, when L is halogen, they may be substituted by compounds of formula (I) wherein X is a (R 5 ) 2 P + CHR 2 Q group by reaction with Z (R 5 ) 2 P phosphine of the formula where R 5 is as noted above. The resulting compounds can then react sequentially with the alkali and carbonyl derivative ZCOR 1 , where Z and R 1 are as noted above, to yield the Olefins of formula (XXIV).
VIII schemoje pateikiami tarpinių junginių (VIII) pavyzdžiai, parodyti II schemoje, kur W yra bet kokia grupė, kuri gali būti paversta ZX-grupe, o Y yra grupė, kuri gali būti paversta metil-beta-metoksipropenoato grupe.Scheme VIII provides examples of intermediates (VIII) shown in Scheme II wherein W is any group that can be converted to ZX and Y is a group that can be converted to methyl beta-methoxypropenoate.
(XXXI) formulės junginiai gali reaguoti su (XXXII) formulės junginiais, susidarant (XXXIII) formulės junginiams įprastomis Ulmano (Ullmann) prijungimo reakcijos sąlygomis, smulkiai aprašytomis II schemos junginiams (XI) ir (XII). (XXXIII) formulės rūgštis galima paversti (XXXIV) formulės metilo esteriais reaguojant su metanoliu, dalyvaujant rūgščiai (pavyzdžiui, druskos rūgščiai) . Po to (XXXIV) formulės junginius galima paversti (XXVIII) formulės metil-beta-metoksipropenoatais būdais, detaliai išaiškintais I schemoje.Compounds of formula (XXXI) may react with compounds of formula (XXXII) to form compounds of formula (XXXIII) under the usual Ulman (Ullmann) coupling reaction conditions detailed for compounds (XI) and (XII) in Scheme II. The acids of formula (XXXIII) can be converted to the methyl esters of formula (XXXIV) by reaction with methanol in the presence of an acid (e.g. hydrochloric acid). The compounds of formula (XXXIV) can then be converted to the methyl-beta-methoxypropenoates of formula (XXVIII) by the methods detailed in Scheme I.
Arba (XXXIV) formulės tarpinius junginius galima paversti (XXXVIII), (XXXV), (XXXVI), (XXXVII) ir (III) formulių tarpiniais junginiais pagal būdus, pateiktus VII schemoje, kurioje (XXVIII) formulės propenoatai paverčiami (XXIII), (XX), (XXIX), (XXX) ir (I) formulių junginiais. (III) formulės junginius galima paversti (I) formulės junginiais pagal I schemą.Alternatively, the intermediates of formula (XXXIV) may be converted to the intermediates of formulas (XXXVIII), (XXXV), (XXXVI), (XXXVII), and (III) by the methods of Scheme VII wherein the propenoates of formula (XXVIII) are converted to (XXIII), ( XX), (XXIX), (XXX) and (I). Compounds of formula (III) may be converted into compounds of formula (I) according to Scheme I.
,+, +
Schema VIIScheme VII
Schema VIIIScheme VIII
(XXXI)(XXXI)
(III) ch2co2ch3 įXXXVI1)(III) ch 2 co 2 ch 3 toXXXVI1)
CH2CO2CH3 CH 2 CO 2 CH 3
Pagal dar vieną iš išradimo aspektų pateikiami aukščiau nurodytų (I) formulės junginių, o taip pat tarpinių junginių (II) - (VII), (XIII) - (XXX) ir (XXXIII) (XXXVIII) gavimo būdai.In another aspect of the invention there are provided processes for the preparation of the compounds of formula (I) above, as well as intermediates (II) to (VII), (XIII) to (XXX) and (XXXIII) (XXXVIII).
Junginiai yra aktyvūs fungicidai, kuriuos galima pritaikyti prieš tokius patogenus:The compounds are active fungicides which can be applied against the following pathogens:
Pyricularia oryzae ryžiuose.Pyricularia oryzae in rice.
Puccinia recondita, Puccinia striiformis ir kitas rūdis kviečiuose; Puccinia hordei, Puccinia striiformis ir kitas rūdis miežiuose, o taip pat rūdis kituose kultūriniuose augaluose, pavyzdžiui, kavoje, kriaušėse, obuoliuose, arachise, daržovėse ir dekoratyviniuose augaluose; Erysiphe graminis (tikrąją miežių ir kviečių miltligę) ir kitas tikrosios miltligės rūšis skirtinguose kultūriniuose augaluose, tokias kaip Sphaerotheca macularis apyniuose; Sphaerotheca fulinginea agurkiniuose (pavyzdžiui, agurkuose); Podosphaera leucotricha obuoliuose ir Uncinula necator vynuogėse; Helminthosporium spp., Rhynchosporium spp., Septoria spp., Pseudocercosporella herepotrichoides i r Gaeumannomyces graminis grūdiniuose; Cerospora arachidicola ir Cercosporidium personata arachise ir kitas Cercospora rūšis kituose kultūriniuose augaluose, pavyzdžiui, cukriniuose runkeliuose, bananuose, sojos pupelėse ir ryžiuose; Botrytis cinerea (sieros miltligę) pomidoruose, braškėse ir kituose kultūriniuose augaluose bei daržovėse; Alternaria rūšis daržovėse (pavyzdžiui, agurkuose) , rapsų sėklose, obuoliuose, pomidoruose ir kituose kultūriniuose augaluose; Venturia inaegualis (obuolių susną); Plasmopara viticola vynuogėse. Kitas netikros miltligės rūšis, tokias kaip Bremia lactucae salotose, Peronospora spp. sojos pupelėse, tabake, svogūnuose ir kituose kultūriniuose augaluose, Pseudoperonospora humuli apyniuose ir Pseudoperonospora cubensis agurkiLT 3673 B niuose; Phytophthora infestans bulvėse ir pomidoruose ir prieš kitas Phytophthora spp. rūšis daržovėse, žemuogėse, avokado, pipiruose, dekoratyviniuose augaluose, tabake, kavoje ir kituose kultūriniuose augaluose;Puccinia recondita, Puccinia striiformis and other rust in wheat; Puccinia hordei, Puccinia striiformis and other rust in barley as well as rust in other crops such as coffee, pears, apples, arachis, vegetables and ornamental plants; Erysiphe graminis (true barley and wheat powdery mildew) and other species of true powdery mildew in different crops such as Sphaerotheca macularis hops; Sphaerotheca fulinginea in cucumbers (for example, cucumbers); Podosphaera leucotricha in apples and Uncinula necator grapes; Helminthosporium spp., Rhynchosporium spp., Septoria spp., Pseudocercosporella herepotrichoides and Gaeumannomyces graminis in cereals; Cerospora arachidicola and Cercosporidium personata arachise and other species of Cercospora in other crops such as sugar beet, banana, soybean and rice; Botrytis cinerea (sulfur mildew) in tomatoes, strawberries and other cultivated plants and vegetables; Alternaria species in vegetables (for example, cucumbers), canola seeds, apples, tomatoes and other crops; Venturia inaegualis (apple susna); Plasmopara viticola in grapes. Another species of downy mildew, such as Bremia lactucae in lettuce, Peronospora spp. soybeans, tobacco, onions and other crops, Pseudoperonospora humuli hops and Pseudoperonospora cubensis agurkiLT 3673 B; Phytophthora infestans in potatoes and tomatoes and against other Phytophthora spp. species in vegetables, strawberries, avocados, peppers, ornamental plants, tobacco, coffee and other cultivated plants;
Thanatephorus cucumeris ryžiuose ir kitas Rhizoctonia rūšis kituose kultūriniuose augaluose, tokiuose kaip kviečiai ir miežiai, daržovės, medvilnė ir gazonų žolė.Thanatephorus cucumeris in rice and other Rhizoctonia species in other crops such as wheat and barley, vegetables, cotton, and gazoon grass.
Kai kurie junginiai yra labai aktyvūs in vitro prieš 10 grybelius. Junginiai taip pat gali aktyviai veikti vaisių ligas, atsiradusias po derliaus nuėmimo (pavyzdžiui, Penicillium digitatum i r italicum i r Trichoderma viride apelsinuose, Gloeosporium musarum bananuose irSome compounds are very active in vitro against 10 fungi. The compounds may also be active against post-harvest fruit diseases (such as Penicillium digitatum i r italicum i Trichoderma viride oranges, Gloeosporium musarum bananas and
Botrytis cinerea vynuogėse).Botrytis cinerea in grapes).
Be to, kai kuriuos junginius galima naudoti grūdų beicavimui prieš Fusarium spp., Septoria spp., Tilletia spp. tipo grybelius (kietąją kūlę kviečiuose), Ustilago spp., Helmintosporium spp. grūdiniuose, ' Rhizoctonia solani medvilnėje ir Pyricularia oryzae ryžiuose.In addition, some compounds can be used for staining cereals against Fusarium spp., Septoria spp., Tilletia spp. (wheat horn), Ustilago spp., Helmintosporium spp. cereals, 'Rhizoctonia solani cotton, and Pyricularia oryzae rice.
Junginiai gali sistemiškai veikti augalus. Be to, junginiai yra pakankamai lakūs, todėl yra aktyvūs garų ' fazėje prieš grybelius.The compounds can act systemically on plants. In addition, the compounds are volatile enough to be active in the vapor phase against fungi.
Daugelis (I) formulės junginių, o taip pat tie junginiai, kuriuose X=O, yra mažiau kenksmingi kultūriniams augalams (pavyzdžiui, vynuogėms), palyginus su žinomais artimos struktūros junginiais.Many of the compounds of formula (I), as well as those wherein X = O, are less harmful to crop plants (such as grapes), compared to known compounds of close structure.
Tokiu būdu išradime siūlomas kovos su grybeliais būdas, veikiant augalus, augalų sėklas arba vietą, kurioje yra augalai arba sėklos, efektyviu išradimo junginiu arba kompozicijos jų pagrindu kiekiu.Thus, the present invention provides a method of controlling fungi by applying an effective amount of a compound of the invention or a composition based thereon to plants, plant seeds or a site containing plants or seeds.
Junginiai taip pat gali būti naudojami kaip pramoniniai (priešingai žemės ūkio) fungicidai, apsaugant, pavyzLT 3673 B džiui, medieną, išdirbtą odą, odos dirbinius ir ypač dažų plėveles nuo grybelių užkratų.The compounds can also be used as industrial (as opposed to agricultural) fungicides for protecting, for example, wood, tanned leather, leather articles and in particular paint films against fungal infections.
Junginiai gali būti tiesiai naudojami kaip fungicidai, bet paprastai gaminamos kompozicijos junginių pagrindu su nešėjais arba praskiedėjais. Tokiu būdu, išradime siūlomos fungicidinės kompozicijos, turinčios (I) formulės junginių ir fungicidiškai tinkamą nešėją arba praskiedėją.The compounds may be used directly as fungicides, but are generally formulated with compound or carrier diluents. Thus, the present invention provides fungicidal compositions comprising compounds of formula (I) and a fungicidally acceptable carrier or diluent.
Fungicidinius junginius galima naudoti įvairiu būdu. Pavyzdžiui, juos galima naudoti kompozicijose ir tiesiogiai veikiant augalų lapus, sėklas arba augalų buvimo arba augimo vietą, arba jas galima naudoti kaip priemonę apipurškimui, dustą, kremą arba pastą, kaip garus arba prailginto veikimo granules. Apdoroti galima bet kurią augalų dalį: lapus, stiebą, šakas arba šaknis, arba žemę apie šaknis, arba sėklas prieš sėją, arba žemę aplamai, o taip pat vandenį laistymui arba hidroponinio augalų auginimo sistemas. Išradimo junginius galima įvesti injekcijomis i augalus arba purkšti juos, naudojant elektrodinaminę purškimo techniką arba kitus mažo imlumo būdus.Fungicidal compounds can be used in a variety of ways. For example, they can be used in compositions and applied directly to the plant leaves, seeds or plant location or growth site, or can be used as a spray, dust, cream or paste, as a vapor or as a prolonged release granule. Any part of the plant can be treated: leaves, stems, branches or roots, or ground-to-root or seed-to-seed or soil-to-water, as well as water for irrigation or hydroponic growing systems. The compounds of the invention may be injected into plants or sprayed using electrodynamic spraying techniques or other low-susceptibility techniques.
Sąvoka augalas apima daigus, krūmus ir medžius. Fungicidinis šio išradimo būdas taikomas augalų prevencijai, apsaugai, profilaktikai ir apdorojimui.The term plant includes sprouts, shrubs and trees. The fungicidal method of the present invention is applicable to the prevention, protection, prophylaxis and treatment of plants.
Geriau junginius naudoti kompozicijų pavidalo žemės ūkio ir sodų reikmėms, be to, kiekvienu atveju naudojamos kompozicijos tipas priklauso nuo konkretaus pritaikymo.It is preferable to use the compounds in the form of compositions for agricultural and horticultural applications, and the type of composition used in each case will depend on the particular application.
Kompozicijos' gali būti dūstu arba granulių pavidalo, kuriose yra aktyvus komponentas (išradimo junginys) ir kietas nešėjas arba praskiedėjas, pavyzdžiui, tokie užpildai, kaip kaolinas, bentonitas, kizelguras, doloLT 3673 B 99 mitas, kalcio karbonatas, talkas, magnio oksido milteliai, fulero žemė, gipsas, diatominė žemė ir kinietiškas molis. Tokias granules galima naudoti be papildomo apdirbimo. Tokias granules galima gauti su5 drėkinant tabletuotą nešėją aktyviu komponentu arba tabletuojant aktyvaus komponento ir nešėjo miltelių mišinį. Sėklų beicavimo kompozicijoje gali būti medžiaga (pavyzdžiui, mineralinis aliejus), kurios dėka užpilama kompozicija prilimpa prie sėklų. Arba aktyvų komponentą galima įvesti į sėklų beicavimo sąstatą, naudojant organinį tirpiklį (pavyzdžiui, N-metilpirolidoną, propilenglikolį arba dimetilformamidą). Kompozicija taip pat gali būti sudrėkinamų miltelių arba vandenyje disperguoj amų granulių pavidalo, kuriose yra drėkinančių ar disperguoj ančių medžiagų, palengvinančių dispergavimąsi skysčiuose. Milteliuose ir granulėse gali būti užpildų ir suspenduojančių medžiagų.Compositions' may be a choking or granules containing the active ingredient (invention compound) and a solid diluent or carrier, for example, such excipients as kaolin, bentonite, kieselguhr, doloLT 3673 B 99 myth, calcium carbonate, talc, powdered magnesia, fuller earth, gypsum, diatomaceous earth, and Chinese clay. Such pellets can be used without further processing. Such granules may be obtained by wetting the tableted carrier with the active component or by tableting a mixture of the active component and the carrier powder. The seed dressing composition may contain a substance (e.g., mineral oil) that causes the dressing composition to adhere to the seed. Alternatively, the active component may be introduced into a seed dressing formulation using an organic solvent (e.g., N-methylpyrrolidone, propylene glycol or dimethylformamide). The composition may also be in the form of wettable powders or water-dispersible granules containing wetting or dispersing agents which facilitate dispersion in liquids. The powders and granules may contain fillers and suspending agents.
Emulguojami koncentratai arba emulsijos gali būti gaunami tirpinant aktyvų komponentą organiniame tirpiklyje, kuriame gali būti sudrėkinančių arba emulguojančių medžiagų, po to mišinys išpilamas į vandenį, kuriame taip pat gali būti sudrėkinančių arba emulguojančių medžiagų. Tinkami organiniai tirpikliai apima aromatinius tirpiklius, tokius kaip alkilbenzolai ir alkilnaftalinai, ketonus, tokius kaip izoforonas, cikloheksanonas, metilcikloheksanonas, chlorintus angliavandenilius, tokius kaip chlorbenzolas ir trichloretanas, alkoholius, tokius kaip benzilo alkoholis, fur30 furilo alkoholis, butanolis ir glikolio eteris.Emulsifiable concentrates or emulsions may be prepared by dissolving the active component in an organic solvent which may contain wetting or emulsifying agents and then pouring the mixture into water, which may also contain wetting or emulsifying agents. Suitable organic solvents include aromatic solvents such as alkylbenzenes and alkylnaphthalenes, ketones such as isophorone, cyclohexanone, methylcyclohexanone, chlorinated hydrocarbons such as chlorobenzene and trichloroethane, alcohols such as benzyl alcohol, fur30 furyl alcohol, butanol.
Beveik- netirpių kietų produktų suspensijas galima gauti sumalant rutuliniame malūne su disperguojančia medžiaga ir įjungiant suspenduojančią medžiagą, neleidžiančią nusėsti kitam produktui.Suspensions of practically insoluble solids can be obtained by grinding in a ball mill with a dispersant and by switching on a suspending agent to prevent another product from settling.
100100
Kompozicijos, skirtos išpurškimui, gali būti aerozolių formos, tuo atveju sąstatas laikomas konteineryje suspaustas, esant propelentui, pavyzdžiui, fluortrichlormetanui arba difluordichlormetanui.Formulations for nebulization may be in the form of aerosols, in which case the formulation is compressed in the presence of a propellant such as fluorotrichloromethane or difluorodichloromethane.
Išradimo junginius sausame pavidale galima sumaišyti su pirotechniniu mišiniu, gaunant kompoziciją, kuri uždaroje aplinkoje gali skleisti dūmus, kuriuose yra nurodytų junginių.The compounds of the invention in dry form can be mixed with a pyrotechnic composition to form a composition which, in a closed environment, can emit fumes containing the said compounds.
Arba junginius galima naudoti mikrokapsulių pavidalo, arba juos galima įvesti į biodegraduojančius polimerus, gaunant sąstatą su reguliuojamu aktyvios medžiagos išskyrimu.Alternatively, the compounds may be used in the form of microcapsules or incorporated into biodegradable polymers to form a formulation with controlled release of the active ingredient.
Įvedant atitinkamus priedus, galima apdorojamuose paviršiuose pagerinti dalelių pasiskirstymą, padidinti sulipimą ir patvarumą lietui, t.y. skirtingas kompozicijas galima geriau pritaikyti skirtingiems tikslams.By introducing appropriate additives, it is possible to improve the particle distribution, adhesion and rain resistance of the treated surfaces, e.g. different compositions can be better adapted to different purposes.
Išradimo junginius galima naudoti mišinyje su trąšomis (pavyzdžiui, azoto, kalio ir fosforo). Rekomenduojamos kompozicijos, kuriose trąšų granulės yra padengtos išradimo junginiais. Tokiose granulėse yra geriau iki 25 svorio % išradimo junginių. Tokiu būdu, išradime pateikiamos kompozicijos, susidedančios iš trąšų ir (I) formulės junginio arba jo druskos, arba jo komplekso su metalu.The compounds of the invention can be used in a mixture with fertilizers (e.g. nitrogen, potassium and phosphorus). Compositions in which the fertilizer granules are coated with the compounds of the invention are preferred. Such granules preferably contain up to 25% by weight of the compounds of the invention. Thus, the present invention provides compositions comprising a fertilizer and a compound of formula (I), or a salt thereof, or a metal complex thereof.
Sudrėkinamuose milteliuose, emulsiniuose koncentratuose ir koncentruotose suspensijose paprastai yra paviršiaus-aktyvi medžiaga, pavyzdžiui, drėkinanti medžiaga, disperguojanti medžiaga, emulgatorius arba suspenduojanti medžiaga. Tos medžiagos gali būti katijoninio, anijoninio arba nejoninio tipo.Wettable powders, emulsion concentrates and concentrated suspensions generally contain a surfactant such as a wetting agent, dispersing agent, emulsifying agent, or suspending agent. These materials may be of the cationic, anionic or nonionic type.
101101
Tinkamos katijoninės paviršiaus-aktyvios medžiagos tai ketvirtiniai amonio junginiai, pavyzdžiui, cetiltrimetilamoniobromidas. Tinkamos katijoninės paviršiaus-aktyvios medžiagos apima: muilus, sieros rūgšties alifatinių monoesterių druskas (pavyzdžiui, natrio laurilsulfatą) ir sulfonintų aromatinių junginių druskas (pavyzdžiui, natrio dodecilbenzolsulfonatą, natrio arba amonio lignosulfonatą, butilnaftalinsulfonatą, natrio diizopropil- ir triizopropilnaftalinsulfonato mišini).Suitable cationic surfactants are quaternary ammonium compounds such as cetyltrimethylammoniobromide. Suitable cationic surfactants include: soaps, salts of aliphatic monoesters of sulfuric acid (e.g., sodium lauryl sulfate) and salts of sulfonated aromatic compounds (e.g., sodium dodecylbenzenesulfonate, sodium or ammonium lignosulfonate, butylnaphthalenesulfonate, sodium diisulfonate), sodium diisulfonate.
Tinkamos nejoninės paviršiaus-aktyvios medžiagos yra etileno oksido kondensacijos produktai su riebiaisiais akoholiais, tokiais kaip oleilo arba cetilo alkoholis arba su alkilfenoliais, tokiais kaip oktil- arba nonilfenolis ir oktilkrezolis. Kitomis nejoninėmis paviršiaus-aktyviomis medžiagomis gali būti daliniai esteriai, susidarę iš ilgos grandinės riebiųjų rūgščių ir heksitolo anhidridų, be to, nurodytų dalinių esterių kondensacijos su etileno oksidu ir lecitinais kondensacijos produktai. Tinkamomis suspenduojančiomis medžiagomis gali būti hidrofiliniai koloidai (pavyzdžiui, polivinilpirolidonas ir natrio karboksimetilceliuliozė) , o taip pat išbrinkstantys moliai, kaip bentonitas ir atapulgitas.Suitable nonionic surfactants are ethylene oxide condensation products with fatty acohols such as oleyl or cetyl alcohol or with alkylphenols such as octyl or nonylphenol and octylcresol. Other nonionic surfactants may include partial esters formed from long chain fatty acids and hexitol anhydrides, and the condensation products of the indicated partial esters with ethylene oxide and lecithins. Suitable suspending agents include hydrophilic colloids (e.g., polyvinylpyrrolidone and sodium carboxymethylcellulose), as well as swelling clays such as bentonite and atapulgite.
Kompozicijos, naudojamos kaip vandeninės dispersijos ir emulsijos, gaunamos koncentracijos formos, kuriose didelė aktyvaus komponento koncentracija, todėl tokius koncentratus prieš naudojimą reikia praskiesti vandeniu. Tie koncentratai turi būti paruošti taip, kad po ilgo laikymo būtų galima padaryti vandeninius preparatus, galinčius ilgą laiką išlikti homogeniškais, kas būtina išpurškiant atitinkama aparatūra. Aktyvus komponentas, kaip taisyklė, tuose koncentratuose sudaro iki 95, geriau 10-85, pavyzdžiui, 25-60 svorio %. Praskiesti vandeniniai preparatai gali turėti skirtingąThe formulations used as aqueous dispersions and emulsions are obtained in the form of a concentration which contains a high concentration of the active component and therefore need to be diluted with water prior to use. These concentrates must be prepared in such a way that, after prolonged storage, aqueous preparations capable of homogeneous formulation for a prolonged period of time are required, which may be achieved by spraying with appropriate equipment. As a rule, the active component in these concentrates is up to 95, preferably 10-85, for example 25-60% by weight. Diluted aqueous preparations may have different contents
102 aktyvaus komponento kiekį, priklausantį nuo numatomo preparato panaudojimo, pavyzdžiui, galima naudoti vandeninius preparatus, turinčius 0,00055 arba 0,0110 svorio % aktyvaus komponento.For example, aqueous preparations containing 0.00055% or 0.0110% by weight of the active ingredient may be used, depending on the intended use of the preparation.
Šio išradimo kompozicijose gali būti kitų aktyvių junginių, pavyzdžiui, junginių, analogišku fungicidiniu arba papildomu poveikiu arba augalų augimo reguliavimu, arba insekticidiniu poveikiu.The compositions of the present invention may contain other active compounds, such as compounds, for analogous fungicidal or auxiliary activity or for plant growth control or insecticidal activity.
biologiškai pasižyminčių fungicidiniu herbicidiniubiologically characterized by a fungicidal herbicide
Fungicidiniu junginiu kompozicijoje gali būti junginys, veikiantis prieš grūdinių kultūrų varpų (pavyzdžiui, kviečių) ligas, sukeltas Septoria, Gibberella ir Helminthosporium spp., prieš sėklų ir dirvos užkratus, tikrą ir netikrą vynuogių miltligę, tikrą obuolių miltligę ir susną ir t.t. Papildomo fungicido įvedimas praplečia veikimo ribas, palyginus su vieno (I) formulės junginio poveikiu. Be to, kitas herbicidas gali (I) formulės junginio fungicidinį aktyvumą veikti sinergetiškai. Fungicidiniu junginių, galinčių būti išradimo kompozicijoje, pavyzdžiai apima: karbendazimą, benomilą, tiofanatmetilą, tiabendazolą, fuberidazolą, etridazolą, dichlorfuanidą, emoksanilą, oksadiksilą, ofuraną, metilaksilą, furalaksilą, fozetil-aliuminį, fenarimolą, iprodioną, protiokarbą, procimidoną, vinchlozoliną, penkonazolą,miklobutanilą, propamokarbą, dinikonazolą, pirazofosą, etirimolą, ditalimfosą, tridemorfą, triforiną, nuarimolą, triazbutilą, guazatiną, l,l'-iminodi (oktametilen)diguamido triacetato 'druską, butiobatą, propikonazolą,, prochlorazolą, flutriafolą, (2RS, 5RS)5-(2,4-dichlorfenil)tetrahidro-5-(1H-1, 2, 4-triazol-lilmetil)-2-furi.l-2, 2, 2-trifluormetilo eterį, cikprokonazolą, terbukonazolą, 1-/(2RS, 4RS, ; 2RS, 4RS)-4brom-2-(2,4-dichlorfenil)tetrahidrofurfuril/-lH-l,2,4triazolą, pirolnitriną, 5-etil-5,8-dihidro-8-okso(1,3)dioksolo(4,5-g)chinolin-7-karbono rūgštį, 3-(2,4-diLT 3673 BThe fungicidal compound in the composition may include a compound which is active against cereal beans (e.g. wheat) against Septoria, Gibberella and Helminthosporium spp., Against seed and soil infestation, true and false grape mildew, true apple mildew and susna, etc. The administration of the additional fungicide extends the range of action compared to the action of one compound of formula (I). In addition, another herbicide may act synergistically on the fungicidal activity of the compound of formula (I). Examples of fungicidal compounds that may be present in the composition of the invention include: carbendazim, benomyl, thiophanate-methyl, thiabendazole, fuberidazole, etridazole, dichlorfuanide, emoxanyl, oxadixyl, procurazole, alpha, fetalazole, , mycobutanyl, propamocarb, diniconazole, pyrazophos, etirimol, ditalymphos, tridemorph, triforin, nuarimol, triazbutyl, guazatin, l, l'-iminodi (octamethylene) diguamide triacetate, propionazole, ) 5- (2,4-Dichlorophenyl) tetrahydro-5- (1H-1,2,4,4-triazol-1-ylmethyl) -2-furyl-2,2,2-trifluoromethyl ether, cycloproconazole, terbuconazole, (2RS, 4RS,; 2RS, 4RS) -4-Bromo-2- (2,4-dichlorophenyl) tetrahydrofurfuryl] -1H-1,2,4-triazole, pyrrolitrine, 5-ethyl-5,8-dihydro-8-oxo (1 , 3) Dioxole (4,5-g) quinoline-7-carboxylic acid, 3- (2,4-diLT 3673 B
103 chlorfenil)-2-(1H-1, 2, 4-triazol-l-il)chinazolin4(3H)-oną, (RS)-1-aminopropilfosfonio rūgštį, fluzilazolą, triadimefoną, triademenolą, dichlobutrazolą, ferpropimorfą, pirifenoksą, fenpropidiną, chlorozo5 linatą, imazolilą, fenfuramą, karboksiną, oksikarboksiną, metfuroksamą, dodemorfą, BAS 454, kasugamiciną, edifenfosą, kitaziną P, cikloheksimidą, ftalidą, probenazolą, izoprotiolaną, triciklazolą, 4-chlor- N(ciano(etoksi)metil)benzamidą, pirochiloną, chlorbenz10 tiazoną, neoazoziną, polioksiną D, validamiciną A, mepronilą, flutolanilą, pencikuroną, dichlormeziną, fenazin-oksidą, nikeldimetilditiokarbamatą, techloftalamą, hitertanolą, bupirimatą, etakoranolą, hidroksiizoksazolą, streptomiciną, ciprofuramą, biloksazolą, chinometionatą, dimetirimolą, 1-(2-ciano-2-metoksiiminoacetil)-3-etilkarbamidą, fenapanilą, tolchlofosmetilą, piroksifurą, poliramą, manebą, mankozebą, kaptafolą, chlorotalonilą, anilaziną, tiramą, kaptaną, folpetą, zinebą, propinebą, sierą, dinokapą, dichlorą, chloronebą, binapakrilą, nitrotalizopropilą, dodiną, ditianoną, fentihidroksidą, funtinacetatą, teknaziną, chintozeną, dichloraną, varį turinčius junginius, tokius kaip vario oksichloridas, vario sulfatas ir Bordo mišinys, o taip pat gyvsidabrio organinius jun25 ginius.103 chlorophenyl) -2- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) quinazolin4 (3H) -one, (RS) -1-aminopropylphosphonic acid, flusilazole, triadimefon, triademeneol, dichlobutrazole, ferpropimorph, pirifenox, fenpropidine , chlorozo5 linate, imazolyl, fenfuram, carboxin, oxycarboxin, metfuroxam, dodemorph, BAS 454, kasugamycin, edifenphos, chitazine P, cycloheximide, phthalide, probenazole, isoprothiolane, tricycloazole, 4-chloro-N- ( pyrochilone, chlorobenzyl thiazone, neoazosin, polyoxin D, validamycin A, mepronil, flutolanyl, pencicuron, dichlormezine, phenazine oxide, niceldimethyldithiocarbamate, techlophthalamate, strertanol, bupirimate, chromacin, 2-cyano-2-methoxyiminoacetyl) -3-ethylurea, fenapanyl, tolchlofosmethyl, piroxifur, poliram, maneb, mancozeb, capttafol, chlorothalonil, anilazine, thiram, captan, folpet, zineb, propineb, sulfur, dinocap, dichloro, chloroneb, binapacryl, nitrotalisopropyl, dodine, dithianone, phentihydroxide, funtinacetate, tecnazine, chintozene, dichlorane, copper-containing compounds such as copper oxychloride, organic jun25 mercury.
(I) formulės junginius galima sumaišyti su dirva, durpėmis arba kita terpe šaknims, apsaugant augalus nuo užkrečiančių sėklas, dirvą arba lapiją grybelinių in30 fekcijų.The compounds of formula (I) may be mixed with soil, peat or other root medium to protect plants from infestation by fungal infections of seeds, soil or foliage.
Tinkami išradimo kompozicijoms insekticidai apima: pirimikarbą, dimetoatą, demeton-s-metilą, formotioną, karbazilą, izoprokarbą, XMG, BPMC, karbofuraną, karbo35 sulfaną, diacinoną, fentioną, fenitrotioną, fentoatą, chlorpirifosą, izoksationą, propafosą, monokrotofasą, buprofeziną, entroproksifeną, cikloprotriną.Suitable insecticides for the compositions of the invention include: pirimicarb, dimethoate, demeton-s-methyl, formothion, carbazil, isoprocarb, XMG, BPMC, carbofuran, carbo35 sulfan, diacinone, fenthion, fenitrothion, phentoate, chlorpyrifos, isoxifos, , cycloprotrin.
104104
Augalų augimo reguliatoriai yra junginiai, reguliuojantys piktžolių arba daigų susidarymą, arba selektyviai reguliuojantys mažiau reikalingų augalų augimą (pavyzdžiui, žolės).Plant growth regulators are compounds that regulate the formation of weeds or sprouts, or selectively regulate the growth of less-needed plants (for example, grasses).
Tinkamų naudoti kartu su išradimo junginiais augalų augimo reguliatoriai apima: giberilinus (pavyzdžiui, GA3, GA4 arba GA7) , auksinus (pavyzdžiui, indolakto rūgštį, indolriebiąją rūgštį, naftoksiacto rūgštį, arba naftilacto rūgštį), citokininus (pavyzdžiui, kinetinus, difenilkarbamidą, benzimidazolą, arba benzilaminofuriną), fenoksiacto rūgštis (pavyzdžiui, 2,4-D arba MCPA), pakeistas benzoines rūgštis (pavyzdžiui, trijodobenzoinę rūgštį), morfaktinus (pavyzdžiui, chlorfluorokolą), maleino rūgšties hidrazidą, glifozatą, glifoziną, ilgos grandinės riebiuosius alkoholius ir rūgštis, dikegulaką, paklobutazolą, fluoridamidą, mefluidiną, pakeistus ketvirtinius amonio arba fosfonio darinius (pavyzdžiui, chlorofonio chlormekvatą arba merkvatchloridą), etefoną, karbetamidą, metil-3,6dichloramizatą, daminozidą, azultamą, abscizo rūgštį, izopirimolą, 1-(H-chlorfenil)-4,6-dimetil-2-okso-l,2dihidropiridin-3-karboninę rūgštį, hidroksibenzonitrilus (pavyzdžiui, bromksinilą), difenzokvatą, benzcilpropenil-3,6-dichlorpikolino rūgštį, fenpenterolą, inabenfidą, triapentenolą ir teknazemą.Plant growth regulators suitable for use with the compounds of the invention include: giberillins (e.g., GA 3 , GA 4 or GA 7 ), auxins (e.g., indolactic acid, indolebioic acid, naphthoxyacetic acid, or naphthylacetic acid), cytokinins (e.g. , benzimidazole, or benzylaminofurine), phenoxyacetic acids (e.g. 2,4-D or MCPA), substituted benzoic acids (e.g. triiodobenzoic acid), morphactines (e.g. chlorofluorocoll), maleic hydrazide, glyphosate, glyphosine, long chain fatty alcohols and acids, dicegulac, paclobutazole, fluoride amide, mefluidine, substituted quaternary ammonium or phosphonium derivatives (e.g. chlorophenyl) -4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxylic acid, hydr oxybenzonitriles (e.g. bromoxynil), difenzoquat, benzylpropenyl-3,6-dichloropicolinic acid, fenpenterol, inabenfide, triapentenol and tecnazem.
Žemiau pateikiami pavyzdžiai iliustruoja išradimą. Visuose pavyzdžiuose eteris reiškia dietilo eterį, tirpalų džiovinimui naudojamas magnio sulfatas, tirpalai koncentruojami pažemintame slėgyje. Jautrių drėgmei tarpinių junginių reakcijos vykdomos azoto atmosferoje, o tirpikliai prieš naudojimą išdžiovinami, jei būtina. Jei .nėra ypatingų nurodymų, chromatografuojama per silikagelio kolonėlę. Ten, kur nurodyta, IR ir BMR spektroskopijos duomenys yra selektyvūs, nenurodant visais atvejais visų absorbcijos juostų. 1H-BMR-spektLT 3673 BThe following examples illustrate the invention. In all examples, ether means diethyl ether, magnesium sulfate is used to dry solutions, and the solutions are concentrated under reduced pressure. Reactions of moisture sensitive intermediates are carried out under a nitrogen atmosphere and the solvents are dried before use if necessary. Unless otherwise specified, column chromatography over silica gel is carried out. Where appropriate, IR and NMR spectroscopy data are selective without indicating in all cases all absorption bands. 1 H-NMR Spectrum 3673 B
105 rai užrašomi', naudojant CDC13 tirpikli, jei kitaip nėra nurodyta. Visur naudojami tokie sutrumpinimai:105 readings are recorded using CDCl3 solvent 3 unless otherwise stated. The following abbreviations are used throughout:
DME - dimetoksietanasDME - Dimethoxyethane
DMFA - N,N-dimetilformamidasDMFA - N, N-dimethylformamide
THF - tetrahidrofuranasTHF - tetrahydrofuran
BMR - branduotinis magnetinis rezonansasNMR - Nuclear Magnetic Resonance
IR - infraraudonas s - singletas d - dubletas t - tripletas m - multipletasIR - infrared s - singlet d - doublet t - triplet m - multiplet
Lyd. temp. - lydymosi temperatūraLyd. temp. - melting point
GC - dujinė chromatografijaGC - gas chromatography
TLC - plono sluoksnio chromatografija /TLC - thin layer chromatography /
HPLC - labai efektyvi skysta chromatografija br - plati mln’1 (m.d.) - milijoninės dalysHPLC - High Performance Liquid Chromatography br - wide million ' 1 (md) - parts per million
Pavyzdys (E)-metil-2-/2-(3-benziloksifenoksi)fenil/-3-metoksipropenoato gavimas (junginys Nr. 23 1 lentelėje).Example 3 Preparation of (E) -methyl-2- / 2- (3-benzyloxyphenoxy) phenyl / -3-methoxypropenoate (Compound # 23 in Table 1).
GDGD
(A)(A)
(E)(E)
(F)(F)
107107
100 g (0,54 mol) 2-brombenzaldehido, 67,03 g (1,08 mol) etilenglikolio, 0,5 g p-toluensulfoninės rūgšties ir tolueno mišinys palaikomas iki virimo temperatūros ir virinamas toje temperatūroje su grįžtamu šaldytuvu 6 valandas. Tuo metu nudistiliuojama 23 ml vandens ir etilenglikolio azeotropinio mišinio. Po to mišinys atšaldomas ir pridedama 1 1 eterio. Eterinis tirpalas praplaunamas 200 ml sotaus natrio bikarbonato tirpalo, po to vandeniu (3x150 ml) ir 150 ml sotaus natrio chlorido tirpalo. Džiovinama, filtruojama ir nugarinamas eterinis tirpalas. Gaunama 121,9 g (98,6 % išeiga) 2-(2-bromfenil)-1,3-dioksolano riebalinio skysčio .A mixture of 100 g (0.54 mol) of 2-bromobenzaldehyde, 67.03 g (1.08 mol) of ethylene glycol, 0.5 g of p-toluenesulfonic acid and toluene is brought to reflux and refluxed for 6 hours. At this time, 23 ml of an azeotropic mixture of water and ethylene glycol are distilled off. The mixture is then cooled and 1 L of ether is added. The ethereal solution is washed with 200 mL of saturated sodium bicarbonate solution followed by water (3x150 mL) and 150 mL of saturated sodium chloride solution. The ethereal solution is dried, filtered and evaporated. 121.9 g (98.6% yield) of 2- (2-bromophenyl) -1,3-dioxolane fatty liquid are obtained.
*H BMR: (60 MHz) delta: 3,4 (4H, m), 8,0 (1H, s) 6,97,6 (4H, m), m.d.1 H NMR: (60 MHz) delta: 3.4 (4H, m), 8.0 (1H, s) 6.977.6 (4H, m), m.d.
Gautas produktas naudojamas kitoje stadijoje be valymo.The resulting product is used in the next step without purification.
35,2 g (0,63 molio) granuliuoto kalio hidroksido ištirpinama 5Q ml vandens ir į gaunamą tirpalą pridedama 78 g (0,63 mol) 3-metoksifenolio ir 250 ml tolueno. Reakcijos mišinys pakaitinamas iki virimo temperatūros ir virinamas toje temperatūroje su grįžtamu šaldytuvu, kol baigiamas nudistiliuoti vanduo (iš viso surenkama 65 ml vandens). Po to mišinys atšaldomas iki 80°C ir į jį pridedama 120 g (0,524 mol) 2-(2-bromfenil-l,3dioksolano, 200 ml DMF ir 0,2 g vario chlorido. Mišinys lėtai pakaitinamas iki 150-155°C ir nudistiliuoj amas toluenas. Po to mišinys 6 valandas laikomas 150-155°C temperatūroje, o po to atšaldomas iki 25°C ir pridedama 500 ml vandens. Mišinys filtruojamas, liekana praplaunama 200 ml eterio, o filtratas ekstrahuojamas eteriu (tris kartus), porcijomis po 150 ml. Sujungtos eterinės frakcijos du kartus plaunamos 2N natrio hidroksido tirpalu (150 ml porcijomis), keturis kartus vandeniu (150 ml porcijomis) ir po to 200 ml sūrymo.Dissolve 35.2 g (0.63 mol) of granular potassium hydroxide in 5Q ml of water and add 78 g (0.63 mol) of 3-methoxyphenol and 250 ml of toluene. The reaction mixture is heated to reflux and refluxed at that temperature until the distilled water is complete (65 mL total water is collected). The mixture is then cooled to 80 [deg.] C. and 120 g (0.524 mol) of 2- (2-bromophenyl-1,3-dioxolane, 200 ml of DMF and 0.2 g of copper chloride are added. The mixture is slowly heated to 150-155 [deg.] C and The mixture is then heated at 150-155 [deg.] C. for 6 hours, then cooled to 25 [deg.] C. and 500 ml of water are added, the mixture is filtered, the residue is washed with 200 ml of ether and the filtrate is extracted with ether (three times). The combined ethereal fractions were washed twice with 2N sodium hydroxide solution (150 ml portions), four times with water (150 ml portions) and then with 200 ml brine.
108108
Gautas tirpalas išdžiovinamas ir filtruojamas, o eterinis tirpalas nugarinamas. Gaunama 124,1 g (išeiga 87,1 %) 2-/2-(3-metoksifenoksi)fenil/-l,3-dioksolano riebalinio skysčio.The resulting solution is dried and filtered and the ethereal solution is evaporated. 124.1 g (87.1% yield) of 2- / 2- (3-methoxyphenoxy) phenyl] -1,3-dioxolane fat are obtained.
XH BMR (60 MHz) delta: 3,65 (3H, s), 3,95 (4H, d), 6,12 (IH, s), 6,6-7,6 (8H, m), m.d. 1 H NMR (60 MHz) delta: 3.65 (3H, s), 3.95 (4H, d), 6.12 (1H, s), 6.6-7.6 (8H, m), md
Gautas produktas kitoje stadijoje naudojamas be valymo.The resulting product is used in the next step without purification.
32,7 g (0,12 mol) 2-/2-(3-metoksifenoksi)fenil/-l, 3dioksolano 19 valandų maišoma 95 ml vandens ir 5 ml koncentruotos druskos rūgšties mišinyje aplinkos temperatūroje. Po to mišinys du kartus ekstrahuojamas eteriu po 60 ml, eteriniai ekstraktai sujungiami ir praplaunami 30 ml sotaus - vandeninio natrio bikarbonato tirpalu, tris kartus vandeniu (po 30 ml) ir 30 ml sūrymo. Gautas tirpalas išdžiovinamas, filtruojamas ir koncentruojamas, gaunant 26,17 g (išeiga 95,4 %) pakankamai švaraus 2-(3-metoksi-fenoksi)benzaldehido (A) riebalinio skysčio. Gaunamas produktas kitoje stadijoje naudojamas be valymo. Analizavimui pavyzdys išvalomas chromatografiškai (eliuentas: eterio ir heksano mišinys) . Gaunamas gintaro spalvos riebalinis skystis.32.7 g (0.12 mol) of 2- / 2- (3-methoxyphenoxy) phenyl] -1,3-dioxolane are stirred for 19 hours in a mixture of 95 ml of water and 5 ml of concentrated hydrochloric acid at ambient temperature. The mixture is then extracted twice with 60 ml ether each time, and the ether extracts are combined and washed with 30 ml of a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, three times with water (30 ml each) and brine. The resulting solution was dried, filtered and concentrated to give 26.17 g (95.4% yield) of a sufficiently pure 2- (3-methoxy-phenoxy) benzaldehyde (A) fatty liquid. The resulting product is used in the next step without purification. For analysis, the sample is purified by chromatography (eluent: ether / hexane mixture). Obtained amber fatty liquid.
XH BMR (90 MHz) delta: 3,79 (3H, s), 6,58-7,97 (8H, m), 10,49 (1H, d), m.d. 1 H NMR (90 MHz) delta: 3.79 (3H, s), 6.58-7.97 (8H, m), 10.49 (1H, d), md
IRmaks (plėvelė): 1691, 1599 cm’1.IR max (film): 1691, 1599 cm @ -1 .
25,0 g (0,109 mol) 2-(3-metoksifenoksi)-benzaldehido, 13,64 g (0,11 mol) metil-metiltiometilsulfoksido, 8,0 ml 30 % benziltrimetilamonio hidroksido tirpalo metanolyje ir 150 ml THF mišinys 45 min. maišomas, virinant su grįžtamu šaldytuvu. Susidaręs tirpalas sausai išgarinamas, o liekana chromatografuojama (eliuentas: eterio ir heksano mišinys). Gaunama 27,67 g (75,3 % išeiga)A mixture of 25.0 g (0.109 mol) of 2- (3-methoxyphenoxy) -benzaldehyde, 13.64 g (0.11 mol) of methyl-methylthiomethylsulfoxide, 8.0 ml of a 30% solution of benzyltrimethylammonium hydroxide in methanol and 150 ml of THF is stirred for 45 min. stir under reflux. The resulting solution is evaporated to dryness and the residue is chromatographed (eluent: ether / hexane mixture). 27.67 g (75.3% yield) are obtained.
109 sulfoksido (B), gintaro spalvos dervos. 1H BMR (60 MHz) delta: 2,2' (3H, s), 2,55 (3H, s) 3,65 (3H, s), 6,358,15 (9H, m) m.d.109 sulfoxide (B), amber resin. 1 H NMR (60 MHz) delta: 2.2 '(3H, s), 2.55 (3H, s) 3.65 (3H, s), 6.358.15 (9H, m) md
ml acetilchlorido per 15 minučių sulašinama į 200 ml absoliutaus metanolio, šaldant mišinį vandens vonioje ir palaikant 20-25°C temperatūrą. Po to į mišinį viena porcija pridedama 27,67 g (0,083 mol) sulfoksido (B) tirpalo 40 ml metanolio, o susidaręs tirpalas maišomas 18 valandų aplinkos temperatūroje. Metanolio tirpalas sausai išgarinamas pažemintame slėgyje, o 22,78 g likusios rudos spalvos dervos ištirpinama 200 ml eterio. Eterinis tirpalas praplaunamas sočiu vandeniniu natrio bikarbonato ‘tirpalu, nufiltruojamas nedidelis kiekis netirpios medžiagos, o eterinis tirpalas sausai išgarinamas. Liekana chromatografuojama (eliuentas: eterio ir heksano mišinys). Gaunama 15,62 (69,3 % išeiga) 2(3-metoksifenoksi)-fenilacetato (C), klampaus riebalinio skysčio.of acetyl chloride is added dropwise to 200 ml of absolute methanol over a period of 15 minutes by cooling in a water bath and maintaining at a temperature of 20-25 ° C. 27.67 g (0.083 mol) of a solution of sulfoxide (B) in 40 ml of methanol are then added in one portion and the resulting solution is stirred for 18 hours at ambient temperature. The methanolic solution is evaporated to dryness under reduced pressure and 22.78 g of the remaining brown gum are dissolved in 200 ml of ether. The ethereal solution is washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, a small amount of insoluble material is filtered off, and the ethereal solution is evaporated to dryness. The residue is chromatographed (eluent: ether / hexane mixture). 15.62 (69.3% yield) of 2- (3-methoxyphenoxy) -phenylacetate (C), a viscous oil, are obtained.
XH BMR (60 MHz) delta: 3,5 (3H, s), 3,59 (2H, s), 3,63 (3H, s), 6,35-7,32 (8H, m) m.d. 1 H NMR (60 MHz) delta 3.5 (3H, s), 3.59 (2H, s), 3.63 (3H, s), 6.35-7.32 (8H, m) md
12,89 g (0,051 mol) boro tribromido ištirpinama 50 ml dichlormetano ir gautas tirpalas atšaldomas iki 0-5°C. Po to, 1 valandą maišant, į šį tirpalą pridedama 70 g (0,026 mol) metil-2-(3-metoksifenoksi)fenilacetato tirpalo 80 ml dichlormetano. 20 minučių maišoma 0-5°C temperatūroje, po to maišomas mišinys sulašinamas į 100 ml absoliutaus metanolio, palaikant 0-5°C temperatūrą. Gautas tirpalas išpilamas į 250 ml vandens, kuriame ištirpinta 12 g natrio bikarbonato, o gautas mišinys ekstrahuojamas 500 ml eterio. Organinė fazė praplaunama vandeniu (3 x 200 ml) ir 150 ml sotaus sūrymo. Po to džiovinama ir filtruojama, o eterio tirpalas išgarinamas. Gaunama 6,12 g (92,3 % išeiga) metil-2-(3-oksifenoksi)fenilacetato (D) rudos dervos. Gautas produktas12.89 g (0.051 mol) of boron tribromide are dissolved in 50 ml of dichloromethane and the resulting solution is cooled to 0-5 ° C. A solution of 70 g (0.026 mol) of methyl 2- (3-methoxyphenoxy) phenylacetate in 80 ml of dichloromethane is then added with stirring for 1 hour. After stirring for 20 minutes at 0-5 ° C, the mixture is added dropwise to 100 ml of absolute methanol at 0-5 ° C. The resulting solution was poured into 250 ml of water in which 12 g of sodium bicarbonate was dissolved and the resulting mixture was extracted with 500 ml of ether. The organic phase is washed with water (3 x 200 ml) and 150 ml saturated brine. It is then dried and filtered, and the ether solution is evaporated. 6.12 g (92.3% yield) of methyl 2- (3-oxyphenoxy) phenylacetate (D) are obtained as a brown gum. Product obtained
110 kitoje stadijoje naudojamas be valymo. Produktą galima išvalyti chromatografiškai (eliuentas: eterio ir heksano mišinys), gaunant labai švarų aukso spalvos riebalini, skysti,, kuris, laikomas ore, greitai tamsėja.110 is used in the next stage without purification. The product can be purified by chromatography (eluent: a mixture of ether and hexane) to give a very pure, gold-colored, oily liquid which, when stored in air, darkens rapidly.
Metil-2-(3-oksifenoski)fenilacetatą (D) galima gauti ir kitu būdu:Methyl 2- (3-oxifenoski) phenylacetate (D) can also be obtained by other means:
g (0,18 mol) 2-chlorfenilacto rūgšties, 48,6 g (0,34 mol) kalio karbonato ir 43,5 g (0,35 mol) 3-metoksifenolio mišinys maišomas ir virinamas 140°C temperatūroje, dalyvaujant katalitiniam vario (I) chlorido kiekiui. Po 3 valandų GT ir TLC analizės duomenys rodė, kad pradinė rūgštis silpnai sureagavo. Reakcijos mišinys atšaldomas (pridedant 5 ml sauso DMF) iki 7Ū°C, kad mišinys perdaug nesutirštėtų, išpilamas į vandenų ir parūgštinamas koncentruota druskos rūgštimi. Gautas mišinys ekstrahuojamas eteriu, o eteriniai ekstraktai sujungiami ir plaunami vandeniu iki neutralios reakcijos, išdžiovinami ir išgarinami. Gaunamas 3-metoksifenolio (49 %) ir 2-(3-metoksifenoksi)fenilacto rūgšties (41 %) mišinys, rudas judrus riebalinis skystis, kuris kitoje stadijoje naudojamas be valymo.A mixture of g (0.18 mol) of 2-chlorophenylacetic acid, 48.6 g (0.34 mol) of potassium carbonate and 43.5 g (0.35 mol) of 3-methoxyphenol was stirred and heated at 140 ° C in the presence of a catalytic copper (I) for chloride content. After 3 hours, GT and TLC analysis indicated that the parent acid was poorly reacted. The reaction mixture was cooled (with 5 mL of dry DMF) to 7 ° C to avoid over-thickening, poured into water and acidified with concentrated hydrochloric acid. The resulting mixture was extracted with ether, and the ethereal extracts were combined and washed with water until neutral, dried and evaporated. A mixture of 3-methoxyphenol (49%) and 2- (3-methoxyphenoxy) phenylacetic acid (41%) is obtained, a brown mobile oil which is used in the next step without purification.
Rudas riebalinis skystis 2,5 valandos virinamas su grįžtamu šaldytuvu 70 ml metanolio, į kurį pridėta 2 ml koncentruotos sieros rūgšties. Reakcijos mišiniui leidžiama atšalti iki kambario temperatūros, po to jis išpilamas į vandenį. Gautas mišinys ekstrahuojamas (X 2) eteriu, eteriniai ekstraktai sujungiami ir praplaunami praskiestu vandeniniu natrio hidroksido tirpalu, o po to vandeniu iki neutralios reakcijos ir išdžiovinami. Išgarinus gauta 34,9 g nešvaraus metil-2-(3-metoksifenoksi)metilacetato, oranžinio-rudo riebalinio skysčio (86 % produkto, pagal dujinę chromatografiją). Gautas nešvarus produktas sujungiamas su kita 8,2 g tokio pat produkto, gauto tuo pačiu būdu, porcija. PakarLT 3673 BThe brown fatty liquid is refluxed for 70 hours with 70 ml of methanol to which 2 ml of concentrated sulfuric acid are added. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature and then poured into water. The resulting mixture is extracted with (X 2) ether, the ethereal extracts combined and washed with dilute aqueous sodium hydroxide solution and then with water until neutral and dried. Evaporation gave 34.9 g of crude methyl 2- (3-methoxyphenoxy) methyl acetate, an orange-brown oil (86% product by gas chromatography). The resulting impure product is combined with another 8.2 g portion of the same product obtained in the same manner. Hanger 3673 B
111 totinio molekulinio distiliavimo būdu (50-120°C, esant 4 x 10’2 mbar slėgiui) gaunama 37,1 g išvalyto (švarumo laipsnis 95 %, išeiga apie 60 % nuo 2-chlorfenilacto rūgšties) metil-2-(3-metoksifenoksi)-fenilacetato. Papildomi produkto kiekiai gaudami kitomis operacijomis.111.1 Molecular distillation (50-120 [deg.] C., 4 x 10 < 2 > mbar) yields 37.1 g of purified (95% purity, about 60% yield of 2-chlorophenylacetic acid) methyl 2- (3- methoxyphenoxy) phenylacetate. Additional quantities of product obtained by other operations.
g (0,36 mol) metil-2-(3-metoksifenoksi)fenilacetato 8 valandas virinama 110°C temperatūroje su 194 ml bromo vandenilio rūgšties 150 ml acto rūgšties. Mišinys paliekamas kambario temperatūroje per naktį, po to į jį pridedama 100 ml bromo vandenilio rūgšties ir reakcijos mišinys pakaitinamas iki 110°C. 7 valandas mišinys laikomas toje temperatūroje, to pasėkoje sureaguoja visos pradinės medžiagos. Reakcijos mišiniui leidžiama atšalti iki kambario temperatūros, po to jis išpilamas į sūrymą ir du kartus ekstrahuojamas dichlormetanu. Dichlormetanas išgarinamas, gaunant riebalinį skystį, kuris 2 valandas virinamas 70°C temperatūroje su 400 ml metanolio ir 2 ml koncentruotos sieros rūgšties. Reakcijos mišiniui leidžiama atšalti iki kambario temperatūros, jis išpilamas į sūrymą ir ekstrahuojamas du kartus dichlormetanu. Ekstraktai sujungiami, praplaunami vandeniu iki neutralios reakcijos, o po to išdžiovinami, filtruojami ir išgarinami. Gaunama 92,8 g rudo riebalinio skysčio. Po dalies produkto (72,8 g) molekulinio distiliavimo (150°C, 1 χ 10’3 mbar), gautag (0.36 mol) of methyl 2- (3-methoxyphenoxy) phenylacetate was heated at 110 ° C for 8 hours with 194 ml of hydrobromic acid in 150 ml of acetic acid. The mixture is left at room temperature overnight, after which 100 ml of hydrobromic acid are added and the reaction mixture is heated to 110 ° C. The mixture is kept at that temperature for 7 hours and all starting materials are reacted. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature, then poured into brine and extracted twice with dichloromethane. The dichloromethane is evaporated to give a fatty liquid which is heated at 70 ° C for 2 hours with 400 ml of methanol and 2 ml of concentrated sulfuric acid. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature, poured into brine and extracted twice with dichloromethane. The extracts were combined, washed with water until neutral, and then dried, filtered and evaporated. 92.8 g of a brown fat are obtained. After molecular distillation of a portion of the product (72.8 g) (150 ° C, 1 × 10 3 mbar), the
41,9 g (57 % išeiga nuo metil-2-(3-metoksifenoksi)fenilacetato) metil-2- (3-oksifenoksi) fenilacetato (D), geltono sirupo.41.9 g (57% yield of methyl 2- (3-methoxyphenoxy) phenylacetate) methyl 2- (3-oxyphenoxy) phenylacetate (D), yellow syrup.
XH BMR (60 MHz) delta: 3,57 (3H, s), 3,63, (2H, s), 1 H NMR (60 MHz) delta: 3.57 (3H, s), 3.63, (2H, s),
5,82 (1H, s), 6,4-7,35 (8H, m) m.d.5.82 (1H, s), 6.4-7.35 (8H, m) m.d.
IR maks. (plėvelė): 3408, 1713 cm1.IR max. (film): 3408, 1713 cm 1 .
Į 0,558 g (0,023 mol) natrio hidrido 20 ml DMF suspensiją sulašinamas 2,0 g (0,0077 mol) metil-2-(3-oksiLT 3673 BTo a suspension of 0.558 g (0.023 mol) of sodium hydride in 20 ml of DMF was added 2.0 g (0.0077 mol) of methyl 2- (3-oxy)
112 fenoksi)fenilacetato (D) 10 ml DMF ir 10 g (0,167 mol) metilformamido tirpalas. Mišinys maišomas 45 minutes, po to pridedama 100 ml vandens ir mišinys ekstrahuojamas 50 ml eterio. Vandeninis sluoksnis parūgštinamas druskos rūgštimi iki pH 3 - 4 ir mišinys ekstrahuojamas du kartus eterio porcijomis po 40 ml. Eteriniai ekstraktai sujungiami, praplaunami vandeniu (3 x 30 ml) , 30 ml sūrymo, o po to džiovinami. Eteris nugarinamas, o liekana ištirpinama 20 ml DMF, pridedama 0,64 g (0,0064 mol) bevandenio kalio karbonato ir 0,55 g (0,0044 mol) dimetilsulfato. Mišinys 1 valandą maišomas aplinkos temperatūroje, po to pridedama 100 ml vandens ir mišinys du kartus ekstrahuojamas eteriu (2 x 40 ml). Eteriniai ekstraktai sujungiami, praplaunami vandeniu (3 x 20 ml) ir 20 ml sūrymo, išdžiovinami, filtruojami, sausai išgarinami, po to chromatografuojami (eliuentas: eterio ir heksano mišinys). Gaunama (E)-metil-2-/2-(3oksifenoksi)fenil/-3-metoksipropenoato (E) gintaro spalvos dervos, kuri sutrinama su heksano ir dichlormetano mišiniu, gaunant 0,7 g baltos kietos medžiagos 30 % išeiga nuo metil-2-(3-oksifenoksi)fenilacetato (D), lyd. temp. 115 - 116°C.112 Phenoxy) Phenylacetate (D) 10 mL of DMF and 10 g (0.167 mol) of methyl formamide solution. After stirring for 45 minutes, water (100 ml) was added and the mixture was extracted with ether (50 ml). The aqueous layer is acidified to pH 3 - 4 with hydrochloric acid and the mixture is extracted twice with 40 ml portions of ether. Combine the ethereal extracts, wash with water (3 x 30 mL), 30 mL brine, and then dry. The ether was evaporated and the residue was dissolved in 20 mL of DMF, 0.64 g (0.0064 mol) of anhydrous potassium carbonate and 0.55 g (0.0044 mol) of dimethyl sulfate were added. After stirring for 1 hour at ambient temperature, 100 ml of water was added and the mixture was extracted twice with ether (2 x 40 ml). The ethereal extracts were combined, washed with water (3 x 20 mL) and brine (20 mL), dried, filtered, evaporated to dryness, and then chromatographed (eluent: ether / hexane mixture). An (E) -methyl-2- / 2- (3-oxyphenoxy) phenyl / -3-methoxypropenoate (E) amber gum is obtained which is triturated with a mixture of hexane and dichloromethane to give 0.7 g of a white solid in 30% yield of methyl- 2- (3-Oxyphenoxy) phenylacetate (D), m.p. temp. 115-116 ° C.
Be to, (E)-metil-2-/2-(3-oksifenoksi)-fenil/-3-metoksipropenoatas (E) gaunamas tokiu būdu:In addition, (E) -methyl-2- / 2- (3-oxyphenoxy) -phenyl / -3-methoxypropenoate (E) is obtained as follows:
g (0.0465 mol) metil-2-(3-oksifenoksi)fenilacetato (D) ir 55,8 g (0,93 mol) metilformiato tirpalas 35 ml sauso DMF per 45 minutes sulašinamas .i, maišomą (6, 696 g 50%-nės dispersijos alyvoje, 0,1395 mol, praplautos 4060 ml petrolio eterio) natrio hidrido suspensiją 65 ml sauso DMF. Reakcijos mišinys 2,5 valandos maišomas kambario temperatūroje, išpilamas i, 200 ml vandens, parūgštinamas koncentruota druskos rūgštimi iki pH 3 ir po to ekstrahuojamas du kartus eteriu (2 x 200 ml) . Organiniai ekstraktai sujungiami, praplaunami sūrymuA solution of g (0.0465 mol) of methyl 2- (3-oxyphenoxy) phenylacetate (D) and 55.8 g (0.93 mol) of methyl formate in 35 ml of dry DMF was added dropwise over 45 minutes with stirring (6, 696 g of 50%). aqueous dispersion, 0.1395 mol, washed with 4060 ml of light petroleum ether) in 65 ml of dry DMF. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours, poured into 200 ml of water, acidified to pH 3 with concentrated hydrochloric acid and then extracted twice with ether (2 x 200 ml). The organic extracts are combined, washed with brine
113 (2 x 200 ml) , išdžiovinami, filtruojami ir išgarinami, gaunant 12,5 g (0,0433 mol) geltono riebalinio skysčio.113 (2 x 200 mL), dried, filtered and evaporated to give 12.5 g (0.0433 mol) of a yellow fat.
12,5 g (0,0433 mol) gauto riebalinio skysčio ištirpii narna 100 ml sauso DMF ir pridedama 5,98 g (0,0433 mol) kalio karbonato. Mišinys 10 minučių maišomas ir viena porcija pridedama 5,19 g (0,042 mol) dimetilsulfato 10 ml DMF tirpalo. Gautas mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį, išpilamas į 200 ml vandens ir du kartus ekstrahuojamas eteriu (2 x 200 ml). Eteriniai ekstraktai sujungiami, praplaunami sūrymu (3 x 200 ml), išdžiovinami, filtruojami ir išgarinami, gaunant lipnią dervą. Ši kristalizuojama iš dichlormetano-heksano, gaunant 9,54 g (73 %) (E)-metil-2-/2-(3-oksifenok15 si)fenil/-3-metoksipropenoato (E)-metil-2-/2-(3-oksifenoksi)fenil/-3-metoksipropenoato (E), lyd. temp. 117 118°C.12.5 g (0.0433 mol) of the resulting fatty liquid are dissolved in 100 ml of dry DMF and 5.98 g (0.0433 mol) of potassium carbonate are added. The mixture is stirred for 10 minutes and 5.19 g (0.042 mol) of dimethyl sulfate in 10 ml of DMF are added in one portion. The resulting mixture was stirred at room temperature overnight, poured into 200 mL of water and extracted twice with ether (2 x 200 mL). The ethereal extracts were combined, washed with brine (3 x 200 mL), dried, filtered and evaporated to give a sticky resin. This was crystallized from dichloromethane-hexane to give 9.54 g (73%) of (E) -methyl-2- / 2- (3-oxyphenoxy) phenyl] -3-methoxypropenoate (E) -methyl-2- / 2- (3-Oxyphenoxy) phenyl / -3-methoxypropenoate (E), m.p. temp. Mp 117-118 ° C.
BMR (90 MHz) delta: 3,58 (3H, s), 3,75 (3H, s), 5,38 (1H, s), 6,39-7,33 (8H, m), 7,4 (1H, s) m.d.NMR (90 MHz) delta: 3.58 (3H, s), 3.75 (3H, s), 5.38 (1H, s), 6.39-7.33 (8H, m), 7.4. (1H, s) md
IR maks. (nujolas) : 3295, 1672, 1630 cm1.IR max. (nujol): 3295, 1672, 1630 cm @ -1 .
1,09 g 0,0033 mol (E)-metil-2-/2-(3-oksifenoksi)-fe25 nil/-3-metoksipropenoato, 0,57 g (0,0033 mol) benzilo bromido, 0,8 g (0, 0053 mol) kalio karbonato ir 15 ml sauso DMF mišinys 3 valandas maišomas aplinkos temperatūroje. Pridedama 50 ml vandens ir mišinys du kartus ekstrahuojamas (2 x 30 ml) . Organiniai sluoksniai sujungiami, praplaunami vandeniu (2 x 20 ml) , išdžiovinami, filtruojami, o eterinis tirpalas sausai nugarinamas. Liekana chromatografuojama (eliuentas: eterio ir heksano mišinys), gaunant 1,11 g (85 % išeiga) bespalvės junginio (F) dervos.1.09 g 0.0033 mol (E) -methyl-2- / 2- (3-oxyphenoxy) -phenyl] -3-methoxypropenoate, 0.57 g (0.0033 mol) benzyl bromide, 0.8 g (0, 0053 mol) of potassium carbonate and 15 ml of dry DMF were stirred at ambient temperature for 3 hours. 50 ml of water are added and the mixture is extracted twice (2 x 30 ml). The organic layers are combined, washed with water (2 x 20 mL), dried, filtered and the ethereal solution is evaporated to dryness. The residue was chromatographed (eluent: ether-hexane mixture) to give 1.11 g (85% yield) of a colorless compound (F) resin.
2H BMR (90 MHz) delta: 3,55 (3H, s), 3,7 (3H, s), 4,97 (2H, s), 6,5-7,32 (13H, m), 7,44 (1H, s) m.d. 2 H NMR (90 MHz) delta: 3.55 (3H, s), 3.7 (3H, s), 4.97 (2H, s), 6.5-7.32 (13H, m), δ , 44 (1H, s) md
114114
IR maks. (plėvelė): 1710, 1638 cm1.IR max. (film): 1710, 1638 cm 1 .
Pavyzdys (E)-metil-3-metoksi-2-/2-(3-fenilsulfoniloksifenoksi)fenil/propenoato gavimas (Junginys Nr. 51 1 Lentelėje).Example 1 Preparation of (E) -methyl-3-methoxy-2- / 2- (3-phenylsulfonyloxyphenoxy) phenyl / propenoate (Compound No. 51 in Table 1).
0,5 g (0,00166 mol) (E)-metil-2-/2-(3-oksifenoksi) fenil/-3-metoksipropenoato, gauto pagal 1 pavyzdyje aprašytą metodiką, 0,36 g (0,002 mol) benzolsulfonilchlorido ir 10 ml piridino mišinys 3 valandas maišomas 60-70°C temperatūroje. Mišinys atšaldomas iki 25°C, pridedama 60 ml vandens ir mišinys ekstrahuojamas eteriu (2 x 30 ml). Eteriniai ekstraktai sujungiami, praplaunami 20 ml vandens, 20 ml praskiestos druskos rūgšties, vandeniu (3 x 200 ml) ir 20 ml sotaus natrio chlorido tirpalo. Eterinis tirpalas išdžiovinamas, filtruojamas; koncentruojamas ir chromatografuojamas (eliuentas: chloroformo ir heksano mišinys), gaunant 0,21 g (28,7 % išeiga) bespalvės dervos.0.5 g (0.00166 mol) of (E) -methyl-2- / 2- (3-oxyphenoxy) phenyl / -3-methoxypropenoate obtained according to the procedure described in Example 1, 0.36 g (0.002 mol) of benzenesulfonyl chloride and The 10 mL pyridine mixture was stirred at 60-70 ° C for 3 h. The mixture is cooled to 25 ° C, 60 ml of water are added and the mixture is extracted with ether (2 x 30 ml). Combine the ethereal extracts, wash with 20 ml water, 20 ml dilute hydrochloric acid, water (3 x 200 ml) and 20 ml saturated sodium chloride solution. The ethereal solution is dried, filtered; concentrate and chromatograph (eluent: chloroform / hexane mixture) to give 0.21 g (28.7% yield) of a colorless gum.
:H BMR (90 MHz) delta: 3,56 (3H, s), 3,75 (3H, s), : 1 H NMR (90 MHz) delta: 3.56 (3H, s), 3.75 (3H, s),
6,52- 7,96 (13H, m), 7,40 (1H, s) m.d.6.52-7.96 (13H, m), 7.40 (1H, s) m.d.
Pavyzdys (E)-metil-3-metoksi-2-(2-/3-(4-nitrofenoksi)fenoksi/fenil)-propenoato gavimas (Junginys Nr. 133 1 lentelėje).Example 3 Preparation of (E) -methyl-3-methoxy-2- (2- / 3- (4-nitrophenoxy) phenoxy / phenyl) -propenoate (Compound # 133 in Table 1).
1,2 g (0,004- mol) E-metil-2-/2-(3-oksifenoksi)fenil/-3metoksipropenoato, gauto pagal 1 pavyzdžio metodiką, 0,68 g (0,008 mol) 4-nitrofluorbenzeno, 1,1 g (0,008 mol) kalio karbonato ir 15 ml DMF mišinys 16 valandų maišomas aplinkos temperatūroje, o po to išpilamas į 80 ml vandens ir ekstrahuojamas eteriu (2 x 30 ml) . Organiniai ekstraktai sujungiami, praplaunami vandeniu (3 x 25 ml) ir 25 ml sotaus natrio chlorido tirpalu. Po to1.2 g (0.004 mol) of E-methyl-2- / 2- (3-oxyphenoxy) phenyl / -3-methoxypropenoate obtained according to the procedure of Example 1, 0.68 g (0.008 mol) of 4-nitrofluorobenzene, 1.1 g. A mixture of potassium carbonate (0.008 mol) and DMF (15 ml) was stirred at ambient temperature for 16 hours and then poured into 80 ml of water and extracted with ether (2 x 30 ml). Combine the organic extracts, wash with water (3 x 25 mL) and 25 mL saturated sodium chloride solution. Then
115 jie išdžiovinami, filtruojami, koncentruojami ir chromatografuojami (eliuentas: chloroformo ir heksano mišinys), gaunant 0,93 g (55,2 % išeiga) gintaro spalvos dervos.They are dried, filtered, concentrated and chromatographed (eluent: chloroform / hexane mixture) to give 0.93 g (55.2% yield) of an amber gum.
3Η BMR (90 MHz) delta: 3,55 (3H, s), 3,72 (3H, s), 3 Η NMR (90 MHz) delta: 3.55 (3H, s), 3.72 (3H, s),
6,67- 8,41 (12H, m), 7,44 (1H, s) m.d.6.67-8.41 (12H, m), 7.44 (1H, s) m.d.
Pavyzdys (E)-metil-2-(2-/3-(4—fluorfenoksi)fenoksi/fenil)-3-metoksi-propenoato gavimas (Junginys Nr. 124 1 lentelėje) .Example: Preparation of (E) -methyl-2- (2- / 3- (4-fluorophenoxy) phenoxy / phenyl) -3-methoxy-propenoate (Compound # 124 in Table 1).
1,0 g (0,0033 mol) (E)-metil-2-/2-(3-oksifenoksi)-fenil-3-metoksipropenoato, gauto pagal 1 pavyzdyje aprašytą metodiką, 2,63 g (0,0069 mol) bis-(4-fluorfenil)jodonio bromido, 0,5 ml trietilamino, 0,5 g vario miltelių ir 15 ml abs. metanolio mišinys 6 valandas virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Po to pridedama 1 g (0,0069 mol). (4-fluorfenil)jodonio bromido ir mišinys 3 valandas maišomas, virinant su grįžtamu šaldytuvu. Mišinys atšaldomas ir filtruojamas, į filtratą pridedama 80 ml vandens ir mišinys ekstrahuojamas eteriu (2 x 30 ml). Eteriniai ekstraktai sujungiami, praplaunami vandeniu (3 x 15 ml) ir 15 ml sūrymo. Po to džiovinama ir filtruojama, o eterinis tirpalas koncentruojamas, gaunant 0,16 g (12,3 % išeiga) gintaro spalvos dervos.1.03 g (0.0033 mol) of (E) -methyl-2- / 2- (3-oxyphenoxy) phenyl-3-methoxypropenoate obtained according to the procedure described in Example 1, 2.63 g (0.0069 mol). bis- (4-fluorophenyl) iodonium bromide, 0.5 ml triethylamine, 0.5 g copper powder, and 15 ml abs. the methanol mixture was refluxed for 6 hours. Then 1 g (0.0069 mol) was added. (4-Fluorophenyl) iodonium bromide and the mixture was stirred under reflux for 3 hours. The mixture is cooled and filtered, 80 ml of water are added to the filtrate and the mixture is extracted with ether (2 x 30 ml). Combine the ethereal extracts, wash with water (3 x 15 mL) and 15 mL brine. It is then dried and filtered, and the ethereal solution is concentrated to give 0.16 g (12.3% yield) of an amber gum.
XH BMR (60 MHz) delta: 3,42 (3H, s), 3,51 (3H, s), 1 H NMR (60 MHz) delta 3.42 (3H, s), 3.51 (3H, s),
6,35- 7,30, (12H, m), 7,35 (1H, s) m.d.6.35-7.30, (12H, m), 7.35 (1H, s) m.d.
IR maks (plėvelė): 1710, 1641 cm’1.IR max (film): 1710, 1641 cm @ -1 .
116116
Pavyzdys (E)-metil-2-/2- (3-benzoiloksifenoksi)fenil/-3-metoksipropenoato gavimas (Junginys Nr. 40 1 lentelėje).Example 4 Preparation of (E) -methyl-2- / 2- (3-benzoyloxyphenoxy) phenyl / -3-methoxypropenoate (Compound # 40 in Table 1).
0,5 g (0,00166 mol) (E)-metil-2-/2-(3-oksifenoksi)-fenil/-3-metoksipropenoato, gauto pagal 1 pavyzdyje aprašytą metodiką, 0,26 g (0,00185 mol) benzoilo chlorido, 0,23 g (0,00166 mol) kalio karbonato ir 10 ml DMF0.26 g (0.00185 mol) of 0.5 g (0.00166 mol) of (E) -methyl-2- / 2- (3-oxyphenoxy) -phenyl] -3-methoxypropenoate obtained according to the procedure described in Example 1. ) benzoyl chloride, 0.23 g (0.00166 mol) of potassium carbonate and 10 ml of DMF
1.5 valandos maišoma aplinkos temperatūroje. 1 mišinį pridedama 0,26 g (0,00166 mol) benzoilo chlorido ir 0,23 g (0,00166 mol) kalio karbonato ir mišinys 16 valandų maišomas aplinkos temperatūroje. Pridedama 80 ml vandens ir mišinys ekstrahuojamas eteriu (2 x 40 ml) . Eteriniai ekstraktai sujungiami, praplaunami vandeniu (3 x 20 ml) ir 20 ml sūrymo, po to išdžiovinami, filtruojami, koncentruojami ir cnromatografuojami (eliuentas: eterio ir heksano mišinys), gaunant baltą kietą medžiagą. Medžiaga perkristalinama iš vandeninio metanolio, gaunant 0,32 g (47,7 % išeiga) švaraus balto kieto junginio, lyd. temp. 94-95°C.Stir at ambient temperature for 1.5 hours. 0.26 g (0.00166 mol) of benzoyl chloride and 0.23 g (0.00166 mol) of potassium carbonate are added to mixture 1 and the mixture is stirred at ambient temperature for 16 hours. 80 ml of water are added and the mixture is extracted with ether (2 x 40 ml). The ether extracts were combined, washed with water (3 x 20 mL) and brine (20 mL), then dried, filtered, concentrated, and chromatographed (eluent: ether / hexane mixture) to give a white solid. The material was recrystallized from aqueous methanol to give 0.32 g (47.7% yield) of pure white solid, m.p. temp. 94-95 ° C.
XH BMR (90 MHz) delta: 3,62 (3H, s), 3,74 (3H, s), 1 H NMR (90 MHz) delta: 3.62 (3H, s), 3.74 (3H, s),
6,76- 8,38 (13H, m), 7,46 (1H, s) m.d.6.76- 8.38 (13H, m), 7.46 (1H, s) m.d.
IR maks. (nujolas) : 1741, 1698, 1627 cm'1,IR max. (nujol): 1741, 1698, 1627 cm -1 ,
Pavyzdys (E,E)-metil-2-/2-(3-/4-chlorofenilažo/-4-hidroksifenoksi)-fenil/-3-metoksipropenoato gavimas (Junginys Nr. 282 1 lentelėje).Example Preparation of (E, E) -methyl-2- / 2- (3- / 4-chlorophenylase / -4-hydroxyphenoxy) -phenyl / -3-methoxypropenoate (Compound # 282 in Table 1).
2.5 ml 1 M druskos rūgšties pridedama i 6,64 ml 0,25 M vandeninį 3-chloranilino hidrochlorido tirpalą ir mišinys atšaldomas žemiau 10°C. I mišinį sulašinama 3,32 ml 0,5 M vandeninio natrio nitrito tirpalo ir 10 minučių2.5 ml of 1 M hydrochloric acid are added to 6.64 ml of 0.25 M aqueous 3-chloroaniline hydrochloride solution and the mixture is cooled below 10 ° C. To the mixture is added 3.32 ml of 0.5 M aqueous sodium nitrite solution for 10 minutes
117 maišoma, esant temperatūrai žemiau 10°C. Gautas 3-chlorbenzoldiazonio chlorido tirpalas sulašinamas į maišomą 0,5 g (0,00166 mol) (E)-metil-2-/2-(4-oksifenoksi) fenil/-3-metoksipropenoato (gauto pagal 1 pavyzdyje ap5 rašytą metodiką 3-oksi-junginiui gauti), 16,6 ml 0,1 M vandeninio natrio hidroksido ir 30 ml acetono mišinį. Tuo pat metu pastoviai pridedama vandeninio natrio chlorido tirpalo išlaikant pH 8 - 10 ribose ir temperatūra palaikoma žemiau 10°C. Mišinys 20 minučių mai10 šomas, po to ekstrahuojamas eteriu (2 x 40 ml). Eteriniai ekstraktai sujungiami, praplaunami vandeniu (3 x 15 ml) ir 15 ml sūrymo, po to išdžiovinami, filtruojami, koncentruojami ir chromatografuojami (eliuentas: eterio ir heksano mišinys), gaunant kietą oranžinės spalvos medžiagą. Perkristalinama iš heksano ir dichlormetano mišinio, gaunant 99,3 mg (13,6 % išeiga) švaraus junginio, lyd. temp. 143-144°C.117 is stirred at a temperature below 10 ° C. The resulting solution of 3-chlorobenzenediazonium chloride is added dropwise to a stirred solution of 0.5 g (0.00166 mol) of (E) -methyl 2- (2- (4-oxyphenoxy) phenyl) -3-methoxypropenoate (prepared according to the procedure described in Example 1, 3). oxy compound), a mixture of 16.6 ml of 0.1 M aqueous sodium hydroxide and 30 ml of acetone. At the same time, aqueous sodium chloride solution is added continuously while maintaining the pH within the range of 8 to 10 and the temperature is maintained below 10 ° C. The mixture is stirred for 20 minutes, then extracted with ether (2 x 40 mL). The ether extracts were combined, washed with water (3 x 15 mL) and brine (15 mL), then dried, filtered, concentrated, and chromatographed (eluent: ether-hexane mixture) to give a solid orange solid. Recrystallize from hexane / dichloromethane to give 99.3 mg (13.6% yield) of pure compound, m.p. temp. 143-144 ° C.
Pavyzdys /Example /
(E)-metil-2-/2-(3-/3-metoksifenoksi/fenoksi)fenil/-3metoksipropenoato gavimas (Junginys Nr. 129 1 lentelėje) .Preparation of (E) -methyl-2- / 2- (3- / 3-methoxyphenoxy / phenoxy) phenyl / -3-methoxypropenoate (Compound # 129 in Table 1).
Į maišomą 0, 61 g natrio tirpalą 10 ml metanolio viena porcija pridedama 4,34 g rezorcinolio. Gautas mišinys 0,5 valandos maišomas kambario temperatūroje, o metanolio perteklius pašalinamas vakuume. Į gautą oranžinį riebalinį skystį pridedama 6,6 ml piridino, 14,74 gTo a stirred solution of 0.61 g of sodium are added 4.34 g of resorcinol in one portion of 10 ml of methanol. The resulting mixture was stirred at room temperature for 0.5 h and the excess methanol was removed in vacuo. 6.6 ml of pyridine, 14.74 g, are added to the resulting orange fat
30. 3-bromanizolo ir 192 mg vario chlorido. Mišinys 66 valandas maišomas 125°C temperatūroje. Mišinys atšaldomas ir po to išpilamas į praskiestą druskos rūgštį ir ekstrahuojamas eteriu. Eteriniai ekstraktai dar kartą ekstrahuojami praskiestu vandeniniu natrio hidroksidu ir šie vandeniniai ekstraktai parūgštinami praskiesta druskos rūgštimi ir ekstrahuojami eteriu. Gauti eteriniai ekstraktai praplaunami vandeniu ir sūrymu, po to30. 3-Bromanisole and 192 mg copper chloride. The mixture was stirred at 125 ° C for 66 hours. The mixture was cooled and then poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ether. The ethereal extracts are re-extracted with dilute aqueous sodium hydroxide and these aqueous extracts are acidified with dilute hydrochloric acid and extracted with ether. The resulting ethereal extracts are washed with water and brine, followed by
118 išdžiovinami ir koncentruojami, gaunant 3,72 g raudonos spalvos riebalinio skysčio. Šis skystis distiliuojamas (170°C krosnies temperatūroje, slėgis 0,05 mmHg), gaunant 1,71 g 3-(3-metoksifenoksi)fenolio, tiršto gelsvo riebalinio skysčio.118 were dried and concentrated to give 3.72 g of a red fat. This liquid is distilled (at an oven temperature of 170 ° C and a pressure of 0.05 mmHg) to give 1.71 g of 3- (3-methoxyphenoxy) phenol, a thick yellowish fatty liquid.
XH BMR delta:' 3,78 (3H, s), 4,93 (1H, s) m.d. 1 H NMR delta: 3.78 (3H, s), 4.93 (1H, s) md
Į maišomą 0,18 g natrio tirpalą 4 ml metanolio pridedama 1,70 g 3-(3-metoksifenoksi)fenolio viena porcija. Gautas mišinys 0,5, valandos maišomas kambario temperatūroje, o metanolio perteklius pašalinamas pažemintame slėgyje. Į likusį oranžinės spalvos riebalinį skystį pridedama 0,85 g 0-bromfenilacto rūgšties ir 40 mg vario chlorido ir reakcijos mišinys 1 valandą maišomas 130°C temperatūroje. Po to papildomai pridedama 0,4 g 0-bromfenilacto rūgšties ir 0,13 g natrio etoksido ir mišinys toliau 3 valandas maišomas 130°C temperatūroje, po to atšaldomas, parūgštinamas praskiesta druskos rūgštimi ir ekstrahuojamas eteriu. Eteriniai ekstraktai praplaunami vandeniu ir sūrymu, po to išdžiovinami ir koncentruojami, gaunant 3,12 g raudonos spalvos riebalinio skysčio, turinčio 2-/3-(3-metoksifenoksi) -fenoksi/fenilacto rūgšties. Į šią nešvarią rūgštį (3,12 g) pridedama 40 ml metanolio ir 3 lašai koncentruotos sieros rūgšties. Šis reakcijos mišinys 1 valandą maišomas 90°C temperatūroje, po to atšaldomas, išpilamas į vandenį ir ekstrahuojamas eteriu. Eteriniai ekstraktai praplaunami praskiestu vandeniniu natrio hidroksidu, vandeniu ir sūrymu, po to išdžiovinami ir koncentruojami, gaunant 1,33 g geltonos spalvos riebalinio skysčio. Šis riebalinis skystis distiliuojamas (krosnies temperatūra 160°C, slėgis 0,07 mm Hg), gaunant 1,03 g (36 % išeiga, nuo 3-(3-metoksifenoksi) fenolio) metil 2-/3-(3-metoksifenoksi)fenoksi/ fenilacetato.To a stirred solution of 0.18 g of sodium in 4 ml of methanol was added 1.70 g of 3- (3-methoxyphenoxy) phenol in one portion. The resulting mixture was stirred at room temperature for 0.5 h and the excess methanol was removed under reduced pressure. To the remaining orange fat was added 0.85 g of 0-bromophenylacetic acid and 40 mg of copper chloride, and the reaction mixture was stirred at 130 ° C for 1 hour. 0.4 g of 0-bromophenylacetic acid and 0.13 g of sodium ethoxide are then added and the mixture is stirred at 130 [deg.] C. for 3 hours, then cooled, acidified with dilute hydrochloric acid and extracted with ether. The ether extracts were washed with water and brine, then dried and concentrated to give 3.12 g of a red fatty liquid containing 2- / 3- (3-methoxyphenoxy) -phenoxy / phenylacetic acid. To this crude acid (3.12 g) is added 40 ml of methanol and 3 drops of concentrated sulfuric acid. The reaction mixture was stirred at 90 ° C for 1 hour, then cooled, poured into water and extracted with ether. The ether extracts are washed with dilute aqueous sodium hydroxide, water and brine, then dried and concentrated to give 1.33 g of a yellow fat. This fatty liquid is distilled (oven temperature 160 ° C, pressure 0.07 mm Hg) to give 1.03 g (36% yield, from 3- (3-methoxyphenoxy) phenol) methyl 2- / 3- (3-methoxyphenoxy) phenoxy / phenylacetate.
119 XH BMR delta: 3,62 (3H, s), 3,68 (2H, s), 3,78 (3H, s)119 X H NMR delta: 3.62 (3H, s), 3.68 (2H, s), 3.78 (3H, s)
m.d.m.d.
1,00 g metil-2-/3-(3-metoksifenoksi)fenoksi/fenilacetato ir 3,34 ml metilformiato 1 ml DMF mišinys per 10 minučių sulašinamas į maišomą 0,13 g natrio hidrido suspensiją 10 ml DMF, atšaldytą ledu žemiau 10°C temperatūros (vyko dujų išsiskyrimas). Po to reakcijos mišinys 2 valandas maišomas kambario temperatūroje, išpilamas į vandenį, parūgštinamas praskiesta druskos rūgštimi, o po to ekstrahuojamas eteriu. Ekstraktai praplaunami vandeniu, išdžiovinami ir koncentruojami, gaunant 1,09 g geltonos spalvos riebalinio skysčio. Į maišomą geltonos spalvos riebalinį skystį 20 ml DMF pridedama 0,76 g kalio karbonato ir 0,33 g dimetilsulfato ir gautas mišinys 2,5 valandas maišomas, išpilamas į vandenį ir po to ekstrahuojamas eteriu. Ekstraktai praplaunami vandeniu, išdžiovinami, koncentruojami ir chromatografuojami (eliuentas: eterio ir benzino mišinys), gaunant 0,61 g (5,5 % išeiga nuo metil-2-/3-(3metoksifenoksi)-fenoksi/fenilacetato/ bespalvio klampaus riebalinio skysčio.A mixture of 1.00 g of methyl 2- / 3- (3-methoxyphenoxy) phenoxy / phenylacetate and 3.34 ml of methyl formate in 1 ml of DMF is added dropwise over 10 minutes to a stirred suspension of 0.13 g of sodium hydride in 10 ml of DMF cooled with ice below 10 ml. ° C (gas evolution occurred). The reaction mixture was then stirred at room temperature for 2 hours, poured into water, acidified with dilute hydrochloric acid and then extracted with ether. The extracts were washed with water, dried and concentrated to give 1.09 g of a yellow fat. 0.76 g of potassium carbonate and 0.33 g of dimethyl sulphate are added to 20 ml of DMF under stirring, and the resulting mixture is stirred for 2.5 hours, then poured into water and then extracted with ether. The extracts were washed with water, dried, concentrated, and chromatographed (eluent: ether / gasoline mixture) to give 0.61 g (5.5% yield of methyl 2- / 3- (3-methoxyphenoxy) -phenoxy / phenylacetate / colorless viscous oil).
1H BMR delta: 3,60 (3H, s), 3,75 (3H, s), 3,78 (3H, s), 6, 55-6,72 (5 H, m), 6,97 (1H, d), 7,10-7,30 (6H, m), 1 H NMR delta: 3.60 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.78 (3H, s), 6.55-6.72 (5H, m), 6.97 ( 1H, d), 7.10-7.30 (6H, m),
7,48 (1H, s) m.d.7.48 (1H, s) ppm.
IR maks (nujolas) 1713, 1638 cm1.IR max (nujol) 1713, 1638 cm @ -1 .
Pavyzdys (E)-metil-3-metoksi-2-/2-(3-/fenoksimetil/fenoksi)fenil/propenoato gavimas (Junginys Nr. 21 1 lentelėje).Example 1 Preparation of (E) -methyl-3-methoxy-2- / 2- (3- / phenoxymethyl / phenoxy) phenyl / propenoate (Compound # 21 in Table 1).
0,50 g (E)-metil-3-metoksi-2-/2-(3-metilfenoksi)fenil/propenoato (gauto iš 3-metilfenolio ir 2-brombenzaldehido pagal 1 pavyzdyje aprašytą metodiką) ir 0,30 g0.50 g of (E) -methyl-3-methoxy-2- / 2- (3-methylphenoxy) phenyl / propenoate (obtained from 3-methylphenol and 2-bromobenzaldehyde according to the procedure described in Example 1) and 0.30 g
120120
N-bromsukcinimido 4,5 valandos virinama su grįžtamu šaldytuvu 25 ml anglies tetrachlorido, esant pėdsakams azobisizobutironitrilo (AIBN), kas 1,5 valandos pridedant AIBN pėdsakus. Reakcija kontroliuojama dujinės chromatografijos būdu. Reakcijos mišinys paliekamas per naktį, po to pridedami AIBN pėdsakai ir virinimas tęsiamas tol, kol GS rodo, kad sureagavo beveik visa pradinė medžiaga (1 valandą). Reakcijos mišinys filtruojamas per celitą, praplaunamas vandeniu ir išgarinamas, gaunant 0,69 g gelsvos dervos. Dujinė chromatografija ir BMR parodė, kad dervos sudėtis tokia: 80 % (E)metil-2-/2-(3-brommetilfenoksi)fenil/-3-metoksipropenoato, 11 % atitinkamo dibrommetilo junginio ir 8 % propenoato, nesureagavusios pradinės medžiagos.N-Bromo-succinimide is refluxed for 25 hours with 25 ml of carbon tetrachloride in the presence of traces of azobisisobutyronitrile (AIBN), with traces of AIBN added every 1.5 hours. The reaction is controlled by gas chromatography. The reaction mixture was left overnight, followed by traces of AIBN and boiling continued until GS indicated that almost all of the starting material had reacted (1 hour). The reaction mixture was filtered through celite, washed with water and evaporated to give 0.69 g of a yellow gum. Gas chromatography and NMR showed the resin composition as follows: 80% (E) methyl 2- / 2- (3-bromomethylphenoxy) phenyl / -3-methoxypropenoate, 11% of the corresponding dibromomethyl compound and 8% of propenoate, unreacted starting material.
1H BMR duomenys pagrindiniam komponentui: 3,61 (3H, s), 3,77 (3H, s), 4,42 (2H, s), 6, 90-7,40 (3H, m), 7,48 (1H, s), m.d. 1 H NMR data for major component: 3.61 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.42 (2H, s), 6, 90-7.40 (3H, m), 7.48 (1H, s), md
Gauta medžiaga toliau naudojama be valymo.The resulting material is further used without purification.
Dalis nešvarios medžiagos 0,42 g (80 % koncentracija) maišoma su 0,105 g fenolio 0,077 g kalio karbonato 20 ml DMF ir 1 valandą virinama 60°C temperatūroje. Mišinys paliekamas per naktį kambario temperatūroje, po to vėl virinamas 1 valandą 60°C temperatūroje, atšaldomas, išpilamas į vandeni ir ekstrahuojamas etilo acetatu. Organinė frakcija praplaunama vandeniu, išdžiovinama ir išgarinama, gaunant 0,42 g gelsvo riebalinio skysčio. Produktas išvalomas labai efektyvia skysta chromatografija, išplaunant benzino ir etilo acetato mišiniu (3:1). Gaunama 0,13 g bespalvės' dervos, kurioje 20 % sudaro (E)-metil-2/2-(3-dibrommetilfenoksi)fenil/-3-metoksipropenoatas.A portion of the impure material (0.42 g, 80% concentration) was mixed with 0.105 g of phenol, 0.077 g of potassium carbonate in 20 ml of DMF and heated at 60 ° C for 1 hour. The mixture was left overnight at room temperature, then refluxed for 1 hour at 60 ° C, cooled, poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic fraction is washed with water, dried and evaporated to give 0.42 g of a yellowish fatty liquid. The product is purified by high performance liquid chromatography eluting with gasoline / ethyl acetate (3: 1). 0.13 g of colorless resin is obtained with 20% (E) -methyl-2 / 2- (3-dibromomethylphenoxy) phenyl / -3-methoxypropenoate.
121 1H BMR, junginio pagal pavadinimą duomenys: delta: 3,58 (3H, s), 3,70 (3H, s), 4,98 (2H, s), 6, 88-7,36 (s), (13H, m), 7,46 (1H, s) m.d.121 1 H NMR of the compound under the name data: delta: 3.58 (3H, s), 3.70 (3H, s), 4.98 (2H, s), 6, 88 to 7.36 (s); (13H, m), 7.46 (1H, s) md
Pavyzdys (E)-metil-2-/2(2-acetil-5-fenoksifenoksi)fenil/-3-metoksipropenoato ir (E)-metil-2-/2-(4-acetil-3-fenoksifenoksi)fenil/-3-metoksipropenoato gavimas (Junginys Nr. 366 ir Nr. 365 1 lentelėje).Example (E) -methyl-2- / 2- (2-acetyl-5-phenoxyphenoxy) phenyl / -3-methoxypropenoate and (E) -methyl-2- / 2- (4-acetyl-3-phenoxyphenoxy) phenyl / - Preparation of 3-methoxypropenoate (Compounds # 366 and # 365 in Table 1).
Metil 2-(3-fenoksifenoksi)fenilacetatas gautas iš 3fenoksifenolio ir 2-brombenzaldehido pagal 1 pavyzdyje aprašytą metodiką metil 2-(3-metoksifenoksi)fenilacetatui gauti. Gautas, produktas paverstas (E)-metil-3metoksi-2-(3rfenoksifenoksi)fenil/ propenoatu /1H BMR (250 MHz) 3,61 (3H, s), 3,78 (3H, s), 6, 68-7,35 (13H,Methyl 2- (3-phenoxyphenoxy) phenylacetate was prepared from 3-phenoxyphenol and 2-bromobenzaldehyde according to the procedure described in Example 1 to obtain methyl 2- (3-methoxyphenoxy) phenylacetate. Obtained, the product is converted to (E) -methyl 3-methoxy-2- (3rfenoksifenoksi) phenyl / propenoate / 1 H NMR (250 MHz) 3.61 (3H, s), 3.78 (3H, s), 6, 68 to 7.35 (13H,
m), 7,48 (1H, s) m.d./, naudojant natrio hidridą ir metilformiatą, o po to kalio karbonatą ir dimetilsulfatą pagal 1 pavyzdyje aprašytą metodiką (E)-metil 2-/2-(3-oksifenoksi)fenil/-3-metoksipropenoatui gauti, tik šiuo atveju naudojami 2 ekvivalentai natrio hidrido.m), 7.48 (1H, s) md /, using sodium hydride and methyl formate followed by potassium carbonate and dimethyl sulfate according to the procedure described in Example 1 for (E) -methyl 2- / 2- (3-oxyphenoxy) phenyl / -. Only 2 equivalents of sodium hydride are used in the preparation of 3-methoxypropenoate.
Į maišomą 0,722 g (1,92 mol) (E)-metil-3-metoksi-2-/2(3-fenoksifenoksi)fenil/ propenoato tirpalą 20 ml sauso dichlormetano 0-5°C temperatūroje pridedama 0,512 g (3,84 mmol) .aliuminio chlorido miltelių. Į šį tirpalą per 10 minučių sulašinama 0,151 g (1,92 mol) acetilchlorido 3 ml sauso dichlormetano ir gautas mišinys maišomas per naktį, leidžiant mišiniui sušilti iki aplinkos temperatūros. Reakcijos mišinys praskiedžiamas 125 ml. eterio ir praplaunamas du kartus 2N druskos rūgštimi, 10 % vandeniniu natrio karbonato tirpalu ir vandeniu. Tirpiklis nudistiliuojamas, o liekana išvaloma fleš-chromatografijos būdu (eliuentas: eterio ir benzino mišinys), gaunant 0,424 g bespalvės dervos,To a stirred solution of (E) -methyl-3-methoxy-2- / 2- (3-phenoxyphenoxy) phenyl / propenoate (0.722 g, 1.92 mol) was added 0.512 g (3.84) in 20 ml of dry dichloromethane at 0-5 ° C. mmol) .aluminium chloride powder. To this solution, 0.151 g (1.92 mol) of acetyl chloride in 3 ml of dry dichloromethane is added dropwise over 10 minutes, and the resulting mixture is stirred overnight, allowing the mixture to warm to ambient temperature. The reaction mixture was diluted with 125 mL. ether and washed twice with 2N hydrochloric acid, 10% aqueous sodium carbonate solution and water. The solvent is distilled off and the residue is purified by flash chromatography (eluent: ether / petrol mixture) to give 0.424 g of a colorless gum.
122 dviejų junginių mišinį (apytikslis junginių santykis 3:1, o junginiai neišskirti į atskirus komponentus. Dalis šios dervos (0,400 g) atskiriama didelio efektyvumo skysčių chromatografija per silikagelį (eliuentas: heksano, dichlormetano ir metil tret-butilo eterio mišinys (70:25:5). Gaunama (I) 0,179 g regioizomero A, kuris išėjo, pirmas ir yra didžiausias mišinio komponentas (balta kristalinė medžiaga, lyd. temp. 9092°C) .Part of this resin (0.400 g) was separated by high performance liquid chromatography over silica gel (eluent: hexane: dichloromethane: methyl tert-butyl ether mixture (70:25). (5) This gives (I) 0.179 g of the regioisomer A, which is the first one to come out and is the largest component of the mixture (white crystals, mp 9092 ° C).
XH BMR (250 MHz) delta: 2,52 (3H, s), 3,56 (3H, s), 1 H NMR (250 MHz) delta: 2.52 (3H, s), 3.56 (3H, s),
3,72 (3H, s), 6,48 (1H, d), 6,64 (1H, k), 6,9-7,4 (9H,3.72 (3H, s), 6.48 (1H, d), 6.64 (1H, k), 6.9-7.4 (9H,
m), 7,43 (1H, s), 7,84 (1H, d) m.d.m), 7.43 (1H, s), 7.84 (1H, d) m.d.
ir (II) 0,061 g regioizomero B (5 % regioizomero A priemaišų), kuris išėjo antras ir yra mažesnis mišinio komponentas (balta kristalinė medžiaga, lyd. temp. 8285°C).and (II) 0.061 g of regioisomer B (5% admixture of regioisomer A), which came out second and is a smaller component of the mixture (white crystalline material, m.p. 8285 ° C).
1H BMR (250 MHz): delta 2,51 (3H, s), 3,60 (3H, s), 1 H NMR (250 MHz): delta 2.51 (3H, s), 3.60 (3H, s),
3,75 (3H, s), 6,45 (1H, d), 6,59 (1H, k), 6,9-7,4 (9H, m), 7,48 (1H, s), 7,82 (1H, d) m.d.3.75 (3H, s), 6.45 (1H, d), 6.59 (1H, k), 6.9-7.4 (9H, m), 7.48 (1H, s), 7 , 82 (1H, d) md
Pavyzdys (E)-metil-3-metoksi-2-/2-(3-pirimidin-2-iloksifenoksi) fenil/-propenoato gavimas (Junginys Nr. 22 2 lentelėje) ·Example Preparation of (E) -methyl-3-methoxy-2- / 2- (3-pyrimidin-2-yloxyphenoxy) phenyl / propenoate (Compound # 22 in Table 2) ·
0,5 g (E)-metil-2-/2-(3-oksifenoksi)fenil/-3-metoksipropenoato (gauto pagal 1 pavyzdyje aprašytą metodiką), 0,46 g kalio karbonato, 0,23 g 2-chlor-pirimidino ir 0,01 g vario chlorido 15 ml DMF mišinys 4 valandas virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Mišinys atšaldomas, išpilamas į vandenį ir filtruojamas. Filtratas ekstrahuojamas eteriu. Eteriniai ekstraktai sujungiami, praplaunami vandeniu ir sūrymu, išdžiovinami, koncentLT 3673 B0.5 g of (E) -methyl-2- / 2- (3-oxyphenoxy) phenyl / -3-methoxypropenoate (obtained according to the procedure described in Example 1), 0.46 g of potassium carbonate, 0.23 g of 2-chloro- A mixture of pyrimidine and 0.01 g of copper chloride in 15 ml of DMF was refluxed for 4 hours. The mixture is cooled, poured into water and filtered. The filtrate is extracted with ether. The ethereal extracts are combined, washed with water and brine, dried, concentrated.
123 ruojami ir chromatografuojami (eliuentas: eterio ir heksano mišinys), gaunant 0,26 g dervos (41 % išeiga).The residue was triturated and chromatographed (eluent: ether / hexane mixture) to give 0.26 g of gum (41% yield).
IR (plėvelė) : 1707, 1633 cm x.IR (film): 1707, 1633 cm x .
BMR (90 MHz): delta: 3,54 (3H, s), 3,68 (3H, s),NMR (90 MHz): delta: 3.54 (3H, s), 3.68 (3H, s),
6,74-7,34 (9H, m), 7,38 (1H, s), 8,28 (2H, d) m.d.6.74-7.34 (9H, m), 7.38 (1H, s), 8.28 (2H, d) m.d.
Pavyzdys (E)-metil-3-metoksi-2-/2-(3-fenoksifeniltio)fenil/propenoato gavimas (Junginys Nr. 446 3 lentelė).Example 3 Preparation of (E) -methyl-3-methoxy-2- / 2- (3-phenoxyphenylthio) phenyl / propenoate (Compound No. 446 Table 3).
HH
2-Merkaptofenilacto rūgštis gaunama pagal metodą, aprašytą cheminėje literatūroje (žiūrėti D. Papa et ai, J. Org. Chem., 1949, 24 723, R.H. Glauert ir F. G. Mann, J. Chem. Soc., 1952, 2127 ir jų nuorodas) . Į maišomą 0,8 g natrio hidroksido 10 ml metanolio tirpalą pridedama 1,68 g 2-merkaptafenilacto rūgšties (palyginti D. C. Atkinson et ai, J. Med. Chem., 1983, 26, 1361). Susidaręs oranžinis tirpalas 90 minučių maišomas kambario temperatūroje, po to koncentruojamas pažemintame slėgyje, pašalinant likusį metanolį aceotropinio distiliavimo su toluenu būdu. Gaunama kieta geltona medžiaga. į maišomą šio geltono produkto tirpalą 20 ml DMF pridedama 0,2 g vario chlorido ir 2,49 g2-Mercaptophenylacetic acid is prepared according to the method described in the chemical literature (see D. Papa et al., J. Org. Chem., 1949, 24723, R. H. Glauert and F. G. Mann, J. Chem. Soc., 1952, 2127 and references therein). ). To a stirred solution of 0.8 g of sodium hydroxide in 10 ml of methanol is added 1.68 g of 2-mercaptaphenylacetic acid (cf. D. C. Atkinson et al., J. Med. Chem., 1983, 26, 1361). The resulting orange solution was stirred at room temperature for 90 minutes, then concentrated under reduced pressure to remove residual methanol by aceotropic distillation with toluene. A yellow solid is obtained. to a stirred solution of this yellow product are added 0.2 g of copper chloride and 2.49 g of 20 ml of DMF
124124
- 3, fenoksibrombenzeno tirpalo (gauto iš 3-fenoksifenolio ir trifenilfosfino dibromido pagal J. P. Schaefer et ai, Org. Synth., Coli. Vol. 5, 142) 10 ml DMF.- 3, phenoxybromobenzene solution (obtained from 3-phenoxyphenol and triphenylphosphine dibromide according to J. P. Schaefer et al., Org. Synth., Coli. Vol. 5, 142) in 10 ml DMF.
Susidaręs mišinys 1¾ valandos virinamas 95°C temperatūroje, 2 valandas 125°C temperatūroje ir po to 2 valandas virinamas grįžtamu šaldytuvu. Reakcijos mišinys atšaldomas, po to išpilamas į vandeninį natrio hidroksidą ir po to tris kartus praplaunamas eteriu. Vandeninis tirpalas parūgštinamas koncentruota druskos rūgštimi ir tris kartus ekstrahuojamas eteriu. Šie ekstraktai praplaunami vandeniu, išdžiovinami ir koncentruojami, gaunant 2,2 g tamsiai raudonos spalvos riebalinio skysčio, kuriame daugiausia buvo 2-(3fenoksifeniltio)-fenilacto rūgšties. Šis riebalinis skystis 20 ml metanolio supilamas į rūgštų metanolį (gautą atsargiai veikiant 30 ml metanolio 3,5 ml acetilchlorido) , o susidaręs mišinys 90 minučių maišomas kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys koncentruojamas, o nuosėdos padalijamos eteriu ir vandeniniu natrio bikarbonato tirpalu. Organinis sluoksnis atskiriamas ir praplaunamas 2 kartus vandeniniu natrio hidroksido tirpalu ir tris kartus vandeniu, po to išdžiovinamas ir koncentruojamas, gaunant 2,06 g nešvaraus metil-2-(3-fenoksifeniltio) fenilacetato, tamsiai raudono riebalinio skysčio.The resulting mixture was heated at 95 ° C for 1¾ hours, at 125 ° C for 2 hours and then refluxed for 2 hours. The reaction mixture was cooled, then poured into aqueous sodium hydroxide and then washed three times with ether. The aqueous solution is acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted three times with ether. The extracts were washed with water, dried, and concentrated to give 2.2 g of a dark red fat oil which was predominantly 2- (3-phenoxyphenylthio) -phenylacetic acid. This fatty liquid is poured into 20 ml of methanol into acidic methanol (obtained by careful treatment of 30 ml of methanol with 3.5 ml of acetyl chloride) and the resulting mixture is stirred at room temperature for 90 minutes. The reaction mixture is concentrated and the residue is partitioned between ether and aqueous sodium bicarbonate solution. The organic layer was separated and washed twice with aqueous sodium hydroxide solution and three times with water, then dried and concentrated to give 2.06 g of crude methyl 2- (3-phenoxyphenylthio) phenylacetate, a dark red fat.
IR maks. (plėvelė): 1740 cm'1, 94 % grynumo (nustatyto dujine chromatografija).IR max. (film): 1740 cm @ -1 , 94% purity (as determined by gas chromatography).
Nešvarus metil-2-(3-fenoksifeniltio)fenilacetatas paverčiamas junginiu pagal pavadinimą (53 % išeiga) dviem pakopomis, aprašytomis 7 pavyzdyje, paverčiant metil2-/3-(3-metoksifenoksifenoksi/fenilacetatą (E)-metil2-/2- (3-/3-metoksifenoksi) fenoksi) fenil/-3-metoksipropenoatu, tai yra formijuojant metilformatu ir natrio hidridu, o po to O-metilinant dimetilsulfatu ir kalio karbonatu. Gaunama oranžinės spalvos derva (98 %The crude methyl 2- (3-phenoxyphenylthio) phenyl acetate is converted to the title compound (53% yield) in two steps described in Example 7 by converting methyl 2- [3- (3-methoxyphenoxyphenoxy / phenyl acetate) (E) -methyl] -2- / 2- (3). - (3-methoxyphenoxy) phenoxy) phenyl / -3-methoxypropenoate, that is, by forming with methyl formate and sodium hydride followed by O-methylation with dimethyl sulfate and potassium carbonate. Obtaining orange gum (98%)
125 švarios medžiagos nustačius dujinės būdu) kuri stovint išsikristalino.125 clean gasses), which crystallized on standing.
51, 5°C.51.5 ° C.
chromatografijos Lyd. temp. 48IR maks. (plėvelė): 1710 ir 1632 cm *H BMR (270 MHz): delta 3,62 (3H, s), 3,73 (3H, s), 6,78 (1H, dd) , 6,88-7,00 (4H, m), 7,05-7,36 (7H, m), 7,42 (1H, d), 7,48 (1H, s) m.d.Chromatography Lyd. temp. 48IR max (film): 1710 and 1632 cm @ 1 H NMR (270 MHz): delta 3.62 (3H, s), 3.73 (3H, s), 6.78 (1H, dd), 6.88-7. 00 (4H, m), 7.05-7.36 (7H, m), 7.42 (1H, d), 7.48 (1H, s) md
Pavyzdys (E)-metil-2-/2-(3-pirimidin-2-iloksifeniltio)fenil/-3metoksipropenoato gavimas (Junginys Nr. 22 4 lente15 Įėję).Example 3 Preparation of (E) -methyl-2- / 2- (3-pyrimidin-2-yloxyphenylthio) phenyl] -3-methoxypropenoate (Compound # 22 in Table 4).
Natrio 3-metoksitiofenolio druskos (gautos 2,8 g 3metoksitiofenolio veikiant 0,8 g natrio hidroksido 20 ml metanolio, po to sausai išgarinant), 4,3 g 220 bromfenilacto rūgšties ir 0,4 g vario (I) chlorido 25 ml sauso DMF mišinys virinamas grįžtamu šaldytuvu per naktį. Reakcijos mišinys atšaldomas, išpilamas į vandenį ir parūgštinamas praskiesta druskos rūgštimi. Vandeninis mišinys ekstrahuojamas eteriu (x 3), o eteriniai ekstraktai sujungiami ir ekstrahuojami du kartus praskiestu natrio hidroksido tirpalu.Sodium 3-methoxythiophenol salts (obtained by treating 2.8 g of 3-methoxythiophenol with 0.8 g of sodium hydroxide in 20 ml of methanol followed by dry evaporation), 4.3 g of 220 bromophenylacetic acid and 0.4 g of copper (I) chloride in 25 ml of dry DMF the mixture was refluxed overnight. The reaction mixture was cooled, poured into water and acidified with dilute hydrochloric acid. The aqueous mixture is extracted with ether (x 3) and the ethereal extracts are combined and extracted twice with dilute sodium hydroxide solution.
Vandeniniai hidroksidiniai ekstraktai sujungiami praskiesta druskos rūgštimi ir perekstrahuojami eteriu 3 kartus. Eteriniai ekstraktai sujungiami, tris kartus praplaunami vandeniu, išdžiovinami ir išgarinami, gaunant 3,5 g (96,8 %, nustačius dujinės chromatografijos būdu) oranžinės spalvos riebalinio skysčio. Gautas riebalinis skystis veikiamas per naktį kambario temperatūroje rūgštiniu metanoliu. Apdorojus reakcijos mišinį įprastu būdu, gaunama 2,9/ (91 %, nustačius dujinės chromatografijos būdu) metil-2-(3-metoksifeLT 3673 BThe aqueous hydroxide extracts are combined with dilute hydrochloric acid and re-extracted with ether 3 times. Combine the ethereal extracts, wash three times with water, dry and evaporate to give 3.5 g (96.8%, as determined by gas chromatography) of an orange fat. The resulting fatty liquid is treated with acidic methanol at room temperature overnight. Workup of the reaction mixture in the usual manner gives 2.9 / (91%, as determined by gas chromatography) of methyl 2- (3-methoxyphen).
126 niltio)fenilacetato, geltono skysčio, kuris kitoje stadijoje naudojamas be valymo.126 nilthio) phenylacetate, a yellow liquid which is used in the next step without purification.
*Η BMR delta: 3,64 (3H, s), 3,74 (3H, s), 3,86 (2H, s)Η NMR δ: 3.64 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.86 (2H, s)
m. d.m. d.
IR maks. (plėvelė) : 1739 cit \IR max. (film): 1739 cit \
0,86 g metil-2-(3-metoksifeniltio)fenilacetato ir 2,08 g (perteklius) piridinio hidrochlorido 3 valandas virinama 200°C temperatūroje azoto atmosferoje. Po to reakcijos mišinys atšaldomas ir padalijamas praskiesta druskos rūgštimi ir etilacetatu. Rūgštus vandeninis sluoksnis du kartus ekstrahuojamas etilacetatu, orga15 niniai sluoksniai sujungiami ir tris kartus ekstrahuojami praskiestu natrio hidroksidu. Sujungti šarminiai ekstraktai parūgštinami kone. druskos rūgštimi ir tris kartus ekstrahuojami etilacetatu. Organiniai ekstraktai sujungiami ir praplaunami tris kartus van20 deniu, išdžiovinami ir išgarinami, gaunant 0,64 g beveik baltos spalvos kietos medžiagos. Ši medžiaga veikiama metanoliniu vandenilio chloridu standartinėmis sąlygomis, gaunant 0,44 g metil-2-(3-oksifeniltio)fenilacetato (švarumo laipsnis 90,5 %, nustačius dujinės chromatografijos būdu), raudonos spalvos riebalinio skysčio, kuris kitoje stadijoje naudojamas be valymo.0.86 g of methyl 2- (3-methoxyphenylthio) phenylacetate and 2.08 g (excess) of pyridine hydrochloride are heated at 200 ° C under nitrogen for 3 hours. The reaction mixture is then cooled and partitioned between dilute hydrochloric acid and ethyl acetate. The acidic aqueous layer is extracted twice with ethyl acetate, the organic layers are combined and extracted three times with dilute sodium hydroxide. The combined alkaline extracts are almost acidified. hydrochloric acid and extracted three times with ethyl acetate. The organic extracts were combined and washed with water three times, dried and evaporated to give 0.64 g of an off-white solid. This material was treated with methanolic hydrogen chloride under standard conditions to give 0.44 g of methyl 2- (3-oxyphenylthio) phenylacetate (purity 90.5% by gas chromatography) as a red fat which was used in the next step without purification.
IR maks.: 3394, 1738 cm1.IR max .: 3394, 1738 cm -1 .
0,44 g nešvaraus metil-2-(3-oksifėniltio)fenilacetato ir 1,92 ml metilformiato tirpalas 2 ml sauso DMF sulašinamas į -maišomą 0,21 g natrio hidrido suspensiją (5,5 % dispersiją alyvoje, praplautą petrolio eteriu), 3 ml sauso DMF 0-5°C temperatūroje. Po 15 minučių mi35 šiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros. Šioje temperatūroje reakcijos mišinys laikomas 2,5 valandos, po to išpilamas į vandenį, parūgštinamas kone.A solution of 0.44 g of crude methyl 2- (3-oxyphenylthio) phenyl acetate and 1.92 ml of methyl formate in 2 ml of dry DMF is added dropwise to a suspension of 0.21 g of sodium hydride (5.5% in oil, washed with petroleum ether), 3 mL of dry DMF at 0-5 ° C. After 15 minutes the mixture was allowed to warm to room temperature. The reaction mixture is kept at this temperature for 2.5 hours, then poured into water, acidified almost.
127 druskos rūgštimi ir ekstrahuojamas tris kartus eteriu. Sujungti eteriniai ekstraktai tris kartus praplaunami vandeniu, išdžiovinami ir išgarinami, gaunant 0,49 g raudonos spalvos dervos. Raudona derva ištirpinama 5 ml DMF ir atšaldoma iki 0°C. 1 gautą tirpalą pridedama127 hydrochloric acid and extracted three times with ether. The combined ethereal extracts were washed three times with water, dried and evaporated to give 0.49 g of a red gum. The red resin was dissolved in 5 mL of DMF and cooled to 0 ° C. 1 of the resulting solution is added
0,132 g kalio karbonato, o po to sulašinama 0,111 g dimetilsulfato tirpalas DMF. Reakcijos mišinys 4,5 valandos maišomas, po to išpilamas į vandenį ir tris kartus ekstrahuojamas eteriu. Sujungti eteriniai ekstraktai tris kartus praplaunami vandeniu, išdžiovinami ir išgarinami, gaunant 0,45 g metil 2-/2-(3-oksifeniltio)fenil/-3-metoksipropenoato, raudonos spalvos dervos .0.132 g of potassium carbonate is added followed by the dropwise addition of a solution of 0.111 g of dimethyl sulfate in DMF. The reaction mixture was stirred for 4.5 hours, then poured into water and extracted three times with ether. The combined ethereal extracts were washed three times with water, dried and evaporated to give 0.45 g of methyl 2- / 2- (3-oxyphenylthio) phenyl / -3-methoxypropenoate as a red gum.
IR maks. 3240, 1709, 1665 cm’1; M+316 XH BMR delta: 3,65 (3H, s), 3,76 (3H, s), 7,47 (1H, s)IR max. 3240, 1709, 1665 cm -1 ; M + 316 X H NMR delta: 3.65 (3H, s), 3.76 (3H, s), 7.47 (1H, s)
m. d.m. d.
0,4 g nešvaraus (E)-metil-2-/2-(3-oksifeniltio)fenil/3-metoksi-propenoato veikiama 0,45 g 2-chlorpirimidino ir 0,17 g kalio karbonato 10 ml sauso DMF azoto atm., esant 80-90°C. Reakcijos mišinio dujinės chromatografijos analizės duomenys po 4,5 valandos rodė, kad susidarė vienas produktas. Reakcijos mišinys atšaldomas, išpilamas į vandenį ir keturis kartus ekstrahuojamas eteriu. Sujungti geltonos spalvos eteriniai ekstraktai du kartus praplaunami vandeniu, išdžiovinami ir išgarinami, gaunant 0,39 g oranžinės spalvos dervos. Derva išvaloma chromatografijos būdu (eliuentas: eteris) gaunant 0,34 g oranžinės spalvos klampios dervos.0.4 g of crude (E) -methyl-2- / 2- (3-oxyphenylthio) phenyl / 3-methoxy-propenoate is treated with 0.45 g of 2-chloropyrimidine and 0.17 g of potassium carbonate in 10 ml of dry DMF nitrogen atm. , at 80-90 ° C. Gas chromatographic analysis of the reaction mixture after 4.5 hours showed the formation of a single product. The reaction mixture was cooled, poured into water and extracted four times with ether. The combined yellow ether extracts were washed twice with water, dried and evaporated to give 0.39 g of an orange gum. The resin is purified by chromatography (eluent: ether) to give 0.34 g of an orange viscous gum.
IR maks. 1706, 1632 cm x.IR max. 1706, 1632 cm x .
XH BMR delta: 3,64 (3H, s), 3.75 (3H, s); 6,97-7,06 (3H, m), 7,08-7,12 (1H, d) 7,25-7,35 (4H, m), 7,46-7,48 (1H, d), 7,49 (1H, s); 8,53-8,56 (2H, d) m.d. 1 H NMR delta: 3.64 (3H, s), 3.75 (3H, s); 6.97-7.06 (3H, m), 7.08-7.12 (1H, d) 7.25-7.35 (4H, m), 7.46-7.48 (1H, d) 7.49 (1H, s); 8.53-8.56 (2 H, d) md
128128
Pavyzdys (E)-metil-2-/2- (3-feniltiofenoksi)fenil/-3-metoksipropenoato gavimas (Junginys Nr. 1 1 lentelėje).Example 4 Preparation of (E) -methyl-2- / 2- (3-phenylthiophenoxy) phenyl / -3-methoxypropenoate (Compound # 1 in Table 1).
2,02 g (0,01 mol) 3-oksidifenilsulfido, 1,35 g (0,005 mol) (E)-metil-2-(2-bromfenil)-3-metoksipropenoato (gauto iš metil O-bromfenilacetato, metilformiato ir natrio hidrido, po to kalio karbonato ir dimetilsulfato dviem stadijomis, paverčiant analogiškai pagal 7 pavyzdyje aprašytą metodiką), 0,69 g (0,005 mol) bevandenio kalio karbonato sumaišoma su katalitiniu vario chlorido kiekiu, pakaitinama iki 175°C temperatūros ir maišant 10 valandų virinama. Po to mišinys atšaldomas iki aplinkos temperatūros ir ištirpinamas 50 ml DMF. Gautas tirpalas išpilamas į 100 ml vandens, o gauta emulsija ekstrahuojama eteriu (2 x 100 ml). Eteriniai ekstraktai sujungiami, praplaunami vandeniu (2 x 100 ml) , 2M natrio hidroksido tirpalu (2 x 100 ml) ir vėl vandeniu (2 x 100 ml) . Gautas eterinis tirpalas išdžiovinamas, filtruojamas ir sausai išgarinamas pažemintame slėgyje. Liekana išvaloma chromatografiškai (eliuentas: heksanas ir chloroformas), gaunant 0,83 g klampaus riebalinio skysčio.2.02 g (0.01 mol) of 3-oxydiphenylsulfide, 1.35 g (0.005 mol) of (E) -methyl-2- (2-bromophenyl) -3-methoxypropenoate (derived from methyl O-bromophenyl acetate, methyl formate and sodium) hydrate, followed by potassium carbonate and dimethyl sulfate in two steps, analogous to the procedure described in Example 7), 0.69 g (0.005 mol) of anhydrous potassium carbonate are mixed with a catalytic amount of copper chloride, heated to 175 ° C and boiled for 10 hours. The mixture was then cooled to ambient temperature and dissolved in 50 mL of DMF. The resulting solution was poured into 100 mL of water and the resulting emulsion was extracted with ether (2 x 100 mL). Combine the ethereal extracts, wash with water (2 x 100 mL), 2M sodium hydroxide solution (2 x 100 mL), and again with water (2 x 100 mL). The resulting ethereal solution is dried, filtered and evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is purified by chromatography (eluent: hexane and chloroform) to give 0.83 g of a viscous oil.
BMR (60 MHz) delta: 3,52 (3H, s), 3,64 (3H, s), 6,57,3 (13H, m), 7,42 (1H, s) m.d.NMR (60 MHz) delta: 3.52 (3H, s), 3.64 (3H, s), 6.57.3 (13H, m), 7.42 (1H, s) m.d.
Pavyzdys (E)-metil-2-/2-(3-feniltiofenoksi)fenil/-3-metoksipropenoato -S,S-dioksido gavimas (Junginys Nr. 31 lentelėje) .Example: Preparation of (E) -methyl-2- / 2- (3-phenylthiophenoxy) phenyl / -3-methoxypropenoate-S, S-dioxide (Compound # 31 in Table).
3,66 g (0,0156 mol) 3-oksidifenilsulfono, 1,5 g (0,0055 mol) (E)-metil 2-(2-bromfenil)-3-metoksipropenoato (gauto pagal 13 pavyzdyje aprašytą metodiką) ir 1,1 g (0,0079 mol)3.66 g (0.0156 mol) of 3-oxydiphenylsulfone, 1.5 g (0.0055 mol) of (E) -methyl 2- (2-bromophenyl) -3-methoxypropenoate (prepared according to the procedure described in Example 13) and , 1 g (0.0079 mol)
129 bevandenio kalio karbonato sumaišoma su katalitiniu vario chlorido ir vario bronzos kiekiu. Mišinys 10 valandų virinamas 170°C temperatūroje azoto atmosferoje. Po to lydalas atšaldomas iki aplinkos temperatūros, o liekana ištirpinama 50 ml DMF. Gautas tirpalas praskiedžiamas 100 ml eterio ir tirpalas filtruojamas, pašalinant neorganines druskas. Tirpalas praplaunamas 100 ml vandens, 2M natrio hidroksido tirpalu (2 x 100 ml), 100 ml vandens ir 100 ml sūrymo. Eterinis tirpalas išdžiovinamas, filtruojamas ir sausai išgarinamas pažemintame slėgyje. Likutis chromatografuojamas (eliuentas: heksanas ir chloroformas), gaunant 0,66 g junginio .129 anhydrous potassium carbonate is mixed with catalytic copper chloride and copper bronze. The mixture was heated at 170 ° C under nitrogen for 10 hours. The melt is then cooled to ambient temperature and the residue is dissolved in 50 mL of DMF. The resulting solution was diluted with 100 mL of ether and filtered to remove inorganic salts. The solution was washed with 100 mL water, 2M sodium hydroxide solution (2 x 100 mL), 100 mL water, and 100 mL brine. The ethereal solution is dried, filtered and evaporated to dryness under reduced pressure. The residue was chromatographed (eluent: hexane and chloroform) to give 0.66 g of the compound.
BMR (60 MHz) delta: 3,46 (3H, s), 3,57 (3H, s), 6,68,0 (14H, m) m.d.NMR (60 MHz) delta 3.46 (3H, s), 3.57 (3H, s), 6.68.0 (14H, m) m.d.
Pavyzdys (E)-metil-2-/2-(3-anilinfenoksi)fenil/-3-metoksipropenoato gavimas (Junginys Nr. 4, 1 lentelėje).Example 3 Preparation of (E) -methyl-2- / 2- (3-anilylphenoxy) phenyl / -3-methoxypropenoate (Compound # 4, Table 1).
1,365 g (0,0074 mol) 3-oksifenilamino, 1 g(0,0037 mol) (E)-metil-2-(2-bromfenil)-3-metoksipropenoato (gauto pagal 13 pavyzdyje aprašytą metodiką) ir 0,517 g (0,0037 mol) bevandenio kalio karbonato sumaišoma su katalitiniu vario chlorido ir vario bronzos kiekiu. Mišinys 9 valandas virinamas 170°C temperatūroje, po to atšaldomas ir ištirpinamas 20 ml DMF. Po to šis tir30 palas padalijamas eteriu ir vandeniu. Eterinis sluoksnis praplaunamas vandeniu (2 x 100 ml), po to 1M natrio hidroksido tirpalu (2 x 100 ml) . Po to tirpalas išdžiovinamas, filtruojamas ir sausai išgarinamas pažemintame slėgyje. Devos pavidalo liekanos išvalomos chromatografiškai (eliuentas: heksanas ir dichlormetanas), gaunant 0,40 g junginio.1.365 g (0.0074 mol) of 3-oxyphenylamine, 1 g (0.0037 mol) of (E) -methyl-2- (2-bromophenyl) -3-methoxypropenoate (obtained according to the procedure described in Example 13) and 0.517 g (0). , 0037 mol) of anhydrous potassium carbonate is mixed with a catalytic amount of copper chloride and copper bronze. The mixture was heated at 170 ° C for 9 hours, then cooled and dissolved in 20 ml of DMF. The slurry is then partitioned between ether and water. The ether layer was washed with water (2 x 100 mL) followed by 1M sodium hydroxide solution (2 x 100 mL). The solution is then dried, filtered and evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is purified by chromatography (eluent: hexane / dichloromethane) to give 0.40 g of the title compound.
130 1H BMR (60 MHz) delta: 3,57 (3H, s), 3,67 (3H, s), 5,75 (1H, brs), 6,3-7,4 (13H, m), 7,44 (1H, s) m.d.130 1 H NMR (60 MHz) delta: 3.57 (3H, s), 3.67 (3H, s), 5.75 (1H, brs), 6.3 to 7.4 (13H, m); 7.44 (1H, s) md
Pavyzdys (E)-metil-2-/2-(3-N-metilanilinofenoksi)fenil/-3-metoksipropenoato gavimas (Junginys Nr. 5 1 lentelėje).EXAMPLE Preparation of (E) -methyl-2- / 2- (3-N-methylanilinophenoxy) phenyl / -3-methoxypropenoate (Compound # 5 in Table 1).
300 mg natrio hidrido (0,01 mol, 80 %-nės dispersijos alyvoje) praplaunama heksanu (2 x 50 ml) alyvai pašalinti. Po to hidridas suspenduojamas 10 ml sauso DMF. 1 šią suspensiją pridedamas 290 mg (E)-metil 2-/2-(3anilinofenoksi)fenil/-3-metoksipropenoato (gauto pagal 15 pavyzdyje aprašytą metodiką) tirpalo 10 ml sauso DMF tokiu greičiu, kad vienodai išsiskirtų dujų burbuliukai. Pasibaigus dujų išsiskyrimui, mišinys 15 minučių maišomas, o po to per 5 minutes pridedama 2 ml jodometano (didelis perteklius). Maišoma dar 30 minučių, po to suspensija atsargiai praskiedžiama 50 ml vandens. Vandeninė emulsija du kartus ekstrahuojama eteriu (po 50 ml) . Eteriniai ekstraktai praplaunami vandeniu (2 x 50 ml) , išdžiovinami, filtruojami ir sausai išgarinami pažemintame slėgyje. Gaunama 211 mg klampaus riebalinio skysčio.300 mg of sodium hydride (0.01 mol, 80% dispersion in oil) was washed with hexane (2 x 50 mL) to remove the oil. The hydride is then suspended in 10 ml of dry DMF. To this suspension is added 290 mg of a solution of (E) -methyl 2- / 2- (3-ananylophenoxy) phenyl / -3-methoxypropenoate (obtained according to the procedure described in Example 15) in 10 ml of dry DMF at a rate such that gas bubbles are uniformly released. After the evolution of gas has ceased, the mixture is stirred for 15 minutes and then 2 ml of iodomethane (high excess) is added over 5 minutes. Stir for another 30 minutes, then carefully dilute the suspension with 50 ml water. The aqueous emulsion was extracted twice with ether (50 mL each). The ether extracts were washed with water (2 x 50 mL), dried, filtered and evaporated to dryness under reduced pressure. 211 mg of a viscous oil is obtained.
XH BMR (60 MHz) delta: 3,20 (3H, s), 3,54 (3H, s), 3,65 (3H, s), 6,3-7,4 (13H, m), 7,44 (1H, s) m.d. 1 H NMR (60 MHz) delta: 3.20 (3H, s), 3.54 (3H, s), 3.65 (3H, s), 6.3-7.4 (13H, m), δ , 44 (1H, s) md
Pavyzdys (E)-metil-3-metoksi-2-(2-/3(alfa-oksibenzil)fenoksi/fenil) propenoato gavimas (Junginys Nr. 380 1 lentelėje) .Example 3 Preparation of (E) -methyl-3-methoxy-2- (2- / 3- (alpha-oxybenzyl) phenoxy / phenyl) propenoate (Compound # 380 in Table 1).
Smulkiai sumalama 31,0 g 3-oksibenzilo alkoholio ir sumaišoma su 34,6 g kalio karbonato, 26,9 g 2-bromfenilacto rūgšties ir vario chlorido (pilna lopetėlė)Finely grind 31.0 g of 3-oxybenzyl alcohol and mix with 34.6 g of potassium carbonate, 26.9 g of 2-bromophenylacetic acid and cupric chloride
131 azoto atmosferoje. Mišinys pakaitinamas iki 140°C ir 3,5 valandos energingai maišomas. Į maišomą lydalą pridedama 60 ml DMF, tirpalas atšaldomas, išpilamas i vandeni ir parūgštinamas praskiesta druskos rūgštimi. Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas eteriu, o eteriniai ekstraktai praplaunami vandeniu, išdžiovinami ir išgarinami, gaunant 42,03 g 2-(3-oksimetilfenoksi)-fenilacto rūgšties, rudos spalvos riebalinio skysčio, kuris toliau naudojamas be valymo.131 in a nitrogen atmosphere. The mixture is heated to 140 ° C and stirred vigorously for 3.5 hours. To the stirred melt is added 60 mL of DMF, the solution is cooled, poured into water and acidified with dilute hydrochloric acid. The aqueous layer is extracted with ether and the ether extracts are washed with water, dried and evaporated to give 42.03 g of 2- (3-oxymethylphenoxy) -phenylacetic acid, a brown fat which is used without further purification.
41,0 g nešvarios rūgšties 3,5 valandos virinama su grįžtamu šaldytuvu 600 ml metanolio, turinčio 2,5 ml koncentruotos sieros rūgšties. Metanolis nugarinamas, o likutis ištirpinamas etilo acetate, praplaunamas praskiestu vand. natrio hidroksidu, o po to vandeniu, išdžiovinamas ir išgarinamas, gaunant 26,31 g rudos spalvos riebalinio skysčio. 1,31 g išvalomas didelio efektyvumo skystos chromatografijos būdu (eliuentas: etilo acetatas: heksanas (1:1). Gaunamas švarus metil2-(3-oksimetilfenoksi)fenilacetatas, gelsvos spalvos riebalinis skystis.41.0 g of crude acid are refluxed in 600 ml of methanol containing 2.5 ml of concentrated sulfuric acid for 3.5 hours. The methanol was evaporated and the residue was dissolved in ethyl acetate, washed with dilute water. sodium hydroxide followed by water, dried and evaporated to give 26.31 g of a brown fat. Purify 1.31 g by high performance liquid chromatography (eluent: ethyl acetate: hexane (1: 1)) to give pure methyl 2- (3-oxymethylphenoxy) phenylacetate as a yellowish oily liquid.
BMR (400 MHz) delta: 2,12 (1H, s), 3,60 (3H, s), 3,69 (3H, s), 4,62 (2H, s), 6,95 (1H, s), 6,85-6,90 (2H, t), 7,04-7,14 (2H, m), 7,21-7,32 (3H, m) m.d.NMR (400 MHz) delta: 2.12 (1H, s), 3.60 (3H, s), 3.69 (3H, s), 4.62 (2H, s), 6.95 (1H, s) ), 6.85-6.90 (2H, t), 7.04-7.14 (2H, m), 7.21-7.32 (3H, m) md
IR maks. (plėvelė): 3450, 1742 cm-1.IR max. (film): 3450, 1742 cm -1 .
25,0 g nešvaraus metil-2-(3-oksimetilfenoksi)fenilacetato ir 56 ml metilformiato 50 ml sauso DMF per 30 minučių sulašinama i natrio hidridą (7,35 g 60 %-nės dispersijos alyvoje, praplautos heksanu) 100 ml sauso DMF 5°C temperatūroje. Maišoma dar 30 minučių 5°C temperatūroje, po to mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros per kelias valandas ir paliekama per naktį. Po to reakcijos mišinys išpilamas į vandenį ir ekstrahuojamas eteriu. Vandeninis sluoksnis parūgšLT 3673 B25.0 g of crude methyl 2- (3-oxymethylphenoxy) phenylacetate and 56 ml of methyl formate are added dropwise over 30 minutes to 50 ml of dry DMF (7.35 g of 60% dispersion in oil washed with hexane) in 100 ml of dry DMF. ° C. Stir for a further 30 minutes at 5 ° C, then allow the mixture to warm to room temperature over several hours and leave overnight. The reaction mixture is then poured into water and extracted with ether. The aqueous layer is acidified EN 3673 B
132 tiriamas praskiesta druskos rūgštimi ir ekstrahuojamas eteriu. Eteriniai ekstraktai išdžiovinami ir išgarinami, gaunant 32,19 g nešvaraus metil-2-(2-/3-oksimetil-fenoksi/-fenilpropenoato, oranžinės spalvos riebalinio skysčio. 32,10 g nešvaraus metilo esterio maišoma 80 ml DMF su 25,4 g kalio karbonato 5-10°C temperatūroje, o po to per 10 minučių sulašinamas 11,6 g dimetilsulfato tirpalas 20 ml DMF. Mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros per kelias valandas, o po to paliekama per naktį. Reakcijos mišinys išpilamas į vandenį, parūgštinamas praskiesta druskos rūgštimi ir ekstrahuojamas eteriu. Eteriniai ekstraktai praplaunami vandeniu, išdžiovinami ir išgarinami, gaunant 14,38 g rusvos spalvos riebalinio skysčio. Išvaloma didelio efektyvumo skysčių chromatografijos būdu, gaunant 7,8 g (E)-metil-3-metoksi/fenil) propenoato, šviesiai rožinės kristalinės medžiagos.132 is diluted with dilute hydrochloric acid and extracted with ether. The ether extracts were dried and evaporated to give 32.19 g of crude methyl 2- (2- / 3-oxymethyl-phenoxy / -phenylpropenoate) as an orange fat. 32.10 g of crude methyl ester was mixed with 80 ml of DMF with 25.4 g. potassium carbonate at 5-10 [deg.] C., then a solution of 11.6 g of dimethyl sulfate in 20 ml of DMF is added dropwise over 10 minutes. The mixture is allowed to warm to room temperature over several hours and then left overnight. diluted with hydrochloric acid and extracted with ether, the ether extracts are washed with water, dried and evaporated to give 14.38 g of a brownish fatty liquid, purified by high performance liquid chromatography to give 7.8 g of (E) -methyl-3-methoxy / phenyl). propenoate, a light pink crystalline substance.
*H BMR (270 MHz) delta: 2,55 (1H, s), 3,58 (3H, s),1 H NMR (270 MHz) delta: 2.55 (1H, s), 3.58 (3H, s),
3,74 (3H, s), 4,55 (2H,· s), 6,8-7,28 (8H, m), 7,44 (1H, s j, m. d.3.74 (3H, s), 4.55 (2H, s), 6.8-7.28 (8H, m), 7.44 (1H, s, m, d).
IR maks. (nujolas) : 3515, 1705, 1625 cm-1.IR max. (nujol): 3515, 1705, 1625 cm -1 .
Dalis šio alkoholio (0,314 g) maišoma 5 ml sauso metileno, pridedama 0,564 g piridinio dichlormetano ir mišinys 4 valandas maišomas kambario temperatūroje. Po to mišinys filtruojamas, o nuosėdos praplaunamos eteriu. Po praplovimo metileno chloridas ir eteris sujungiami, nugarinami, gaunant 0,309 g (E)-metil-3-metoksi2-(2-/3-formilfenoksi/fenil)-propenoato, rudos spalvos riebalinio skysčio.A portion of this alcohol (0.314 g) is stirred in 5 mL of dry methylene, 0.564 g of pyridine dichloromethane is added and the mixture is stirred at room temperature for 4 hours. The mixture is then filtered and the precipitate is washed with ether. After washing, the methylene chloride and ether are combined and evaporated to give 0.309 g of (E) -methyl-3-methoxy-2- (2- / 3-formylphenoxy / phenyl) -propenoate as a brown fat.
XH BMR (270 MHz) delta: 3,59 (3H, s), 3,65 (3H, s), 6,98 (1H, d), 7,17-7,36 (4H, m), 7,40-7,47 (3H, m), 7,47 (1H, s), 7,55 (1H, d) m.d. 1 H NMR (270 MHz) delta: 3.59 (3H, s), 3.65 (3H, s), 6.98 (1H, d), 7.17-7.36 (4H, m), δ , 40-7.47 (3H, m), 7.47 (1H, s), 7.55 (1H, d) md
133133
IR maks. (plėvelė): 1710, 1640 cm1.IR max. (film): 1710, 1640 cm 1 .
0,50 g (E)-metil-3-metoksi-2-(2-/3-formilfenoksi/fenil)-propenoato maišoma 20 ml sauso THE - 20°C temperatūroje, azoto atmosferoje. Į gautą mišinį lėtai sulašinama 0,53 ml (3M tirpalo eteryje) fenilmagnio bromido praskiesto tirpalo 5 ml sauso TMF. Po to reakcijos mišinys 30 minučių maišomas -20°C temperatūroje, o po to per valandą lėtai sušildomas iki kambario temperatūros ir paliekamas per naktį. Po to mišinys atšaldomas iki 5°C, pridedama vandens ir gautas mišinys ekstrahuojamas etilacetatu. Plaunama sūrymu ir išdžiovinama, o etilacetato tirpalas išgarinamas, gaunant geltonos spalvos riebalinį skystį, kuris išvalomas didelio efektyvumo skysčių chromatografijos būdu (eliuentas: heksanas: eteris (2:1). Gaunama 0,340 g bespalvio riebalinio skysčio.0.50 g of (E) -methyl-3-methoxy-2- (2- / 3-formylphenoxy / phenyl) -propenoate is stirred in 20 ml of dry THE - 20 ° C under a nitrogen atmosphere. To the resulting mixture is slowly added 0.53 ml (3M solution in ether) of a dilute solution of phenylmagnesium bromide in 5 ml of dry TMF. The reaction mixture was then stirred at -20 ° C for 30 minutes and then slowly warmed to room temperature over an hour and left overnight. The mixture was then cooled to 5 ° C, water was added and the resulting mixture was extracted with ethyl acetate. Wash with brine and dry, and evaporate the ethyl acetate solution to give a yellow fat which is purified by high performance liquid chromatography (eluent: hexane: ether (2: 1)) to give 0.340 g of a colorless fat.
BMR (400 MHz) delta: 2,30 (1H, d), 3,57 (3H, s),NMR (400 MHz) delta: 2.30 (1H, d), 3.57 (3H, s),
3,72 (3H, s), 5,78 (1H, d), 6,82 (1H, d), 6,91 (1H, d), 7,02-7,08 (2H, m), 7,10-7,16 (1H, m), 720-7,38 (8H, m), 7,45 (1H, s) m.d.3.72 (3H, s), 5.78 (1H, d), 6.82 (1H, d), 6.91 (1H, d), 7.02-7.08 (2H, m), 7 , 10-7.16 (1H, m), 720-7.38 (8H, m), 7.45 (1H, s) md
IR maks. (plėvelė): 3469, 1715, 1635 cm1.IR max. (film): 3469, 1715, 1635 cm @ -1 .
Pavyzdys (E)-metil-3-metoksi-2-(2-/3-(2-piridiloksimetil)fenoksi/-fenil)propenoato gavimas (Junginys Nr. 62 lentelėje) .Example: Preparation of (E) -methyl-3-methoxy-2- (2- / 3- (2-pyridyloxymethyl) phenoxy / phenyl) propenoate (Compound # 62 in Table).
į 0,75 g (švarumo laipsnis 70 %) (E)-3-metoksi-2-(2-/3brommetilfenoksi/fenil) propenoato, gauto pagal 8 pavyzdyje aprašytą metodiką ir 0,19 g 2-piridono 0,19 g heksano mišinį pridedama 0,28 g sidabro karbonato. Gautas mišinys 3 valandas virinamas su grįžtamu šaldytuvu tamsoje (tuo tikslu kolba apvyniojama folija), oto 0.75 g (70% purity) of (E) -3-methoxy-2- (2- / 3-bromomethylphenoxy / phenyl) propenoate obtained according to the procedure described in Example 8 and 0.19 g of 2-pyridone 0.19 g of hexane 0.28 g of silver carbonate is added to the mixture. The resulting mixture was refluxed in the dark (foil wrapped for 3 hours) and
134 po to paliekama per naktį. Po to nugarinamas heksanas, o liekana ištirpinama metilenchloride ir filtruojama per celitą. Filtratas praplaunamas vandeniniu natrio bikarbonatu, o po to vandeniu, išdžiovinamas ir išgarinamas, gaunant 0,72 g oranžinės spalvos dervos. Derva išvaloma didelio efektyvumo chromatografijos būdu (eliu-134 thereafter left overnight. The hexane was then evaporated and the residue was dissolved in methylene chloride and filtered through celite. The filtrate was washed with aqueous sodium bicarbonate followed by water, dried and evaporated to give 0.72 g of an orange gum. The resin is purified by high performance chromatography (elution
IR maks. (plėvelė): 1715, 1670, 1645, 1600 cm’1.IR max. (film): 1715, 1670, 1645, 1600 cm -1 .
Pavyzdys (E)-metil-3-metoksi-2-(2-/3-pirimidin-2-iloksimetilfenoksi/-fenil)propenoato gavimas (Junginys Nr. 85 2 lentelėje) .Example Preparation of (E) -methyl-3-methoxy-2- (2- / 3-pyrimidin-2-yloxymethyl-phenoxy / -phenyl) -propenoate (Compound # 85 in Table 2).
Į maišomą natrio hidridą (0,072 g 60 %-nės dispersijos alyvoje, praplautos heksanu) 10 ml sauso DMF kambario temperatūroje pridedama 0,5 g (E)-metil-3-metoksi-2-(2/3-oksimetilfenoksi/fenil) propenoato, gauto pagal 17 pavyzdyje aprašytą metodiką, keliuose ml sauso DMF. Po to mišinys maišomas 5 minutes, pridedama 0,92 g 2chlorpirimidino ir paliekama per naktį. Po to mišinys išpilamas į vandenį, parūgštinamas ir ekstrahuojamas eteriu. Ežeriniai ekstraktai išdžiovinami ir išgarinami, gaunant 0,95 g geltonos spalvos riebalinio skysčio, kuris išvalomas didelio efektyvumo skystos chromatografijos būdu (eliuentas: etilo acetatas: heksanas (1:1)), gaunant 0,104 g švaraus junginio riebalinio skysčio.To a stirred sodium hydride (0.072 g of a 60% dispersion in oil washed with hexane) was added 0.5 g of (E) -methyl-3-methoxy-2- (2/3-oxymethylphenoxy / phenyl) propenoate in 10 ml of dry DMF at room temperature. obtained by the procedure described in Example 17 in several ml of dry DMF. The mixture is stirred for 5 minutes, 0.92 g of 2-chloropyrimidine is added and left overnight. The mixture is then poured into water, acidified and extracted with ether. The lake extracts are dried and evaporated to give 0.95 g of a yellow fat which is purified by high performance liquid chromatography (eluent: ethyl acetate: hexane (1: 1)) to give 0.104 g of pure compound fat.
Pavyzdys (E,E)- ir (E,Z)-metil-3-metoksi-2-(2-/3-(4-nitrostiril)-fenoksi/fenil) propenoato gavimas (Junginių mišinys Nr. 403 1 lentelėje).Example Preparation of (E, E) - and (E, Z) -methyl-3-methoxy-2- (2- / 3- (4-nitrostyryl) -phenoxy / phenyl) -propenoate (Compound No. 403 in Table 1).
Į maišomą natrio hidrido suspensiją (0,61 g 50 %-nės dispersijos alyvoje, praplautos heksanu) 10 ml sauso DMF 20°C temperatūroje sulašinama 1,39 g dimetilfosfito 5 ml sauso DMF. Po to papildomai maišoma 20 minučių ir sulašinama 7,0 g (švarumo laipsnis 70 %) (E)-metil-3metoksi-2-(2-/3-brommetilfenoksi/fenil) propenoato, gauto pagal 8 pavyzdyje aprašytą metodiką. Reakcijos mišinys paliekamas 60 valandų, po to 10 valandų virinamas 55°C temperatūroje, išpilamas į vandenį ir ekstrahuojamas etilacetatu. Ekstraktas išdžiovinamas ir išgarinamas, gaunant klampią geltonos spalvos dervą, kuri išvaloma fleš-chromatografijos būdu (eliuentas : 5 %-nis metanolis etilo acetate), gaunant 1,50 g beveik bespalvio (E)-metil-3-metoksi-2-/3-(dimetilfosfonometil)fenoksi/fenil propenoato fosfonato riebalinio skysčio.To a stirred suspension of sodium hydride (0.61 g in a 50% dispersion in oil, washed with hexane) is added dropwise 1.39 g of dimethyl phosphite in 5 ml of dry DMF at 10 ° C at 20 ° C. After stirring for an additional 20 minutes, 7.0 g (70% purity) of (E) -methyl-3-methoxy-2- (2- / 3-bromomethyl-phenoxy / phenyl) -propenoate obtained according to the procedure described in Example 8 are added dropwise. The reaction mixture was left for 60 hours, then heated at 55 ° C for 10 hours, poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract is dried and evaporated to give a viscous yellow gum which is purified by flash chromatography (eluent: 5% methanol in ethyl acetate) to give 1.50 g of an almost colorless (E) -methyl-3-methoxy-2- / 3 - (dimethylphosphonomethyl) phenoxy / phenyl propenoate phosphonate fatty liquid.
ΧΗ BMR (400 MHz) delta: 3,13 (2H, d), 3,62 (3H, s), 3,66 (3H, s), 3,68 (3H, s), 3,78 (3H, s), 6,85 (1H, d), 6,92 (2H, d), 7,00 (1H, d), 7,13 (1H, t), 7,20-7,31 (4H, m), 7,48 (1H, s) m.d. Χ Η NMR (400 MHz) delta: 3.13 (2H, d), 3.62 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.68 (3H, s), 3.78 (3H , s), 6.85 (1H, d), 6.92 (2H, d), 7.00 (1H, d), 7.13 (1H, t), 7.20-7.31 (4H, m), 7.48 (1H, s) md
IR maks. (plėvelė): 1715, 1645 cm \ maišomą natrio hidridą (0,072 g 50 %-nės dispersijos alyvoje, praplautos heksanu) 10 ml sauso DMF 5°C tempeLT 3673 BIR max. (film): 1715, 1645 cm @ -1 stirring sodium hydride (0.072 g in a 50% dispersion in oil, washed with hexane) in 10 ml dry DMF at 5 ° C.
136 ratūroje ir azoto atmosferoje sulašinama 0,61 g fosforato 5 ml sauso DME. Po to reakcijos mišinys pakaitinamas iki kambario temperatūros ir 15 minučių maišomas. Į jį sulašinama 0,227 g 4-nitrobenzaldehido 5 ml DME ir reakcijos mišinys maišomas per naktį kambario temperatūroje. Po to pridedama vandens ir mišinys ekstrahuojamas eteriu. Eterinis sluoksnis išdžiovinamas ir išgarinamas, gaunant geltoną riebalinį skystį, kuris išvalomas didelio efektyvumo skystos chromatografijos būdu (eliuentas: heksanas: etilacetatas (3:1)). Gaunama 0,20 g geltonos dervos ((Z): (E)-stilbeno izomerų mišinio (5:1)) .0.61 g of phosphorus in 5 ml of dry DME are added dropwise under nitrogen and in a nitrogen atmosphere. The reaction mixture is then heated to room temperature and stirred for 15 minutes. 0.227 g of 4-nitrobenzaldehyde in 5 ml of DME are added dropwise and the reaction mixture is stirred overnight at room temperature. Water is then added and the mixture is extracted with ether. The ether layer was dried and evaporated to give a yellow fat which was purified by high performance liquid chromatography (eluent: hexane: ethyl acetate (3: 1)). 0.20 g of a mixture of yellow resin ((Z): (E) -stilbene isomers (5: 1)) are obtained.
*H BMR (270 MHz) delta: /(Z)-izomero duomenys/ 3,57 (3H, s), 3,74 (3H1 H NMR (270 MHz) delta: / (Z) -isomer data / 3.57 (3H, s), 3.74 (3H
6, 72-6, 98 (3H, m),6, 72-6, 98 (3H, m),
s), 6,58 (1H, d), 6,72 (1H, d),s), 6.58 (1H, d), 6.72 (1H, d),
7,0.5-7,36 (7H, m), 7,45 (1H, s),7.0.5-7.36 (7H, m), 7.45 (1H, s),
8,06 (2H, d) mrd.8.06 (2H, d) billion.
Virinant mišinį su grįžtamu šaldytuvu toluole, esant jodo pėdsakams, gaunamas (E) :(Z)-stilbeno izomerų mišinys (85:15).Refluxing the mixture in toluene in the presence of traces of iodine gives a mixture of (E): (Z) -stilbene isomers (85:15).
ςΗ BMR (400 MHz) delta /(E)-ziomero duomenys/:3,62 (3H, s), 3,78 (3H, s), 6, 92-7,35, (10H, m), 7,49 (1H, s), 7,61 (2H, d), 8,22 (2H, d) m.d. ς Η NMR (400 MHz) delta ((E) -zomer data): 3.62 (3H, s), 3.78 (3H, s), δ, 92-7.35, (10H, m), δ , 49 (1H, s), 7.61 (2H, d), 8.22 (2H, d) md
PavyzdysAn example
3-metoksi-2-(2-/3-benzoiloksimetilfenoksi/fenil)-propenoato (Junginys Nr. 398 1 lentelėje) gavimas.Preparation of 3-methoxy-2- (2- / 3-benzoyloxymethylphenoxy / phenyl) -propenoate (Compound No. 398 in Table 1).
0,5 g (75 % švaraus junginio) (E)-metil-3-metoksi-2-(2/3-brommetil-fenoksi/fenil) propenoato, gauto pagal 8 pavyzdyje aprašytą metodiką, 0,13 g benzoinės rūgšties ir 0,076 g kalio karbonato maišoma sausame DMF kambario temperatūroje per naktį. Po to pridedama vandens ir mišinys ekstrahuojamas praskiestu vandeniniu0.5 g (75% of pure compound) of (E) -methyl-3-methoxy-2- (2/3-bromomethyl-phenoxy / phenyl) -propenoate obtained according to the procedure described in Example 8, 0.13 g of benzoic acid and 0.076 g of the title compound. g of potassium carbonate is stirred in dry DMF at room temperature overnight. Water is then added and the mixture is extracted with dilute aqueous
137 bikarbonatu, išdžiovinamas ir išgarinamas, gaunant 0,49 g geltonos spalvos klampaus riebalinio skysčio, kuris išvalomas didelio efektyvumo skystos chromatografijos būdu (eliuentas : heksanas:etilacetatas (5:2). Gaunama 0,120 g junginio pagal pavadinimą.137 bicarbonate, dried and evaporated to give 0.49 g of a yellow viscous fat which is purified by high performance liquid chromatography (eluent: hexane: ethyl acetate (5: 2)) to give 0.120 g of the title compound.
1H BMR (400 MHz) delta: 3,60 (3H, s), 3,75 (3H, s), 1 H NMR (400 MHz) delta: 3.60 (3H, s), 3.75 (3H, s),
5,31 (2H, s), 6,93 (1H, d), 6,96 (1H, d), 7,06 (1H, s), 7,12 (1H, d), 7,16 (1H, d), 7,44 (2H, t), 7,25-7,32 (2H, m), 7,47 (1H, s), 7,55 (1H, d), 8,05 (2H, d) m.d.5.31 (2H, s), 6.93 (1H, d), 6.96 (1H, d), 7.06 (1H, s), 7.12 (1H, d), 7.16 (1H) , d), 7.44 (2H, t), 7.25-7.32 (2H, m), 7.47 (1H, s), 7.55 (1H, d), 8.05 (2H, d) md
Pavyzdys (E)-metil-3-metoksi-2-(2-/3-trifenilfosfoniometil)-fenoksi/fenil) propenoato bromido druskos gavimas (Junginys Nr. 404 1 lentelėje).Example 3 Preparation of (E) -methyl-3-methoxy-2- (2- / 3-triphenylphosphoniomethyl) -phenoxy / phenyl) -propenoate bromide salt (Compound # 404 in Table 1).
4,58 g (70 % švarios medžiagos) (E)-metil-3-metoksi-2(2-/3-brommetilfenoksi/-fenil) propenoato, gauto pagal 8 pavyzdyje aprašytą metodiką, ir 2,33 g trifenilfosfino 40 ml sauso DMF 4 valandas maišoma kambario temperatūroje ir mišinys paliekamas per naktį. Po to tirpiklis nugarinamas, gaunant lipnią liekaną, kuri sutrinama su eterio ir etilacetato mišiniu. Gaunama 4,38 g gelsvai baltos kristalinės medžiagos, lyd. temp. 176177°C.4.58 g (70% pure material) of (E) -methyl-3-methoxy-2- (2- / 3-bromomethylphenoxy / phenyl) propenoate obtained according to the procedure described in Example 8 and 2.33 g of triphenylphosphine in 40 ml of dry DMF was stirred at room temperature for 4 hours and the mixture was left overnight. The solvent is then evaporated to give a sticky residue which is triturated with a mixture of ether and ethyl acetate. 4.38 g of a yellow-white crystalline solid are obtained, m.p. temp. 176177 ° C.
rH BMR (270 MHz) delta: 3,56 (3H, s), 3,74 (3H, s), 5,28 (2H, d), 6,48 (1H, s), 6,62 (1H, d), 6,77 (1H, d), 6,97 (1H, d), 7,04 (1H, t), 7,10-7,28 (3H, m), 7,40 (1H, s), 7,54-7,80 (15H, m) m.d. 1 H NMR (270 MHz) delta: 3.56 (3H, s), 3.74 (3H, s), 5.28 (2H, d), 6.48 (1H, s), 6.62 (1H , d), 6.77 (1H, d), 6.97 (1H, d), 7.04 (1H, t), 7.10-7.28 (3H, m), 7.40 (1H, s), 7.54-7.80 (15H, m) md
PavyzdysAn example
K (E,E)-metil-3-metoksi-2-(2-/3-stirilfenoksi/fenil)propenoato gavimas (Junginys Nr. 18 1 lentelėje).Preparation of K (E, E) -methyl-3-methoxy-2- (2- / 3-styryl-phenoxy / phenyl) -propenoate (Compound # 18 in Table 1).
138138
1,0 g (E)-metil-3-metoksi-2-(2-/3-(trifenilfosfoniometil) fenoksi/fenil) propenoato bromido druskos, gautos pagal 22 pavyzdyje aprašytą metodiką, 5 ml sauso DMF sulašinama 1 natrio hidridą (0,075 g 50 %-nės dispersijos alyvoje, praplautos heksanu) 5 ml sauso DMF. Gaunamas oranžinis tirpalas. 2 valandas skiriasi vandenilis, o po to 1 reakcijos mišinį pridedama 0,66 g benzaldehido 5 ml sauso DMF ir mišinys 20 valandų maišomas kambario temperatūroje, o po to 2 valandas virinamas 60°C temperatūroje. Po to pridedama vandens ir mišinys ekstrahuojamas etilo acetatu. Organiniš\ekstraktas išdžiovinamas ir išgarinamas, gaunant 1,3 g geltonos spalvos riebalinio skysčio, kuris išvalomas didelio efektyvumo skysčių chromatografijos būdu (eliuentas THF/heksanas (1:4)), gaunant 0,362 g junginio pagal pavadinimą ir atitinkamo (Z)-stirilo izomero mišinį (1:1).1.0 g of (E) -methyl-3-methoxy-2- (2- / 3- (triphenylphosphoniomethyl) phenoxy / phenyl) propenoate bromide salt obtained according to the procedure described in Example 22 are added dropwise to 1 ml of sodium hydride (0.075) in 5 ml of dry DMF. g of a 50% dispersion in oil, washed with hexane) in 5 mL of dry DMF. An orange solution is obtained. Hydrogen was separated for 2 hours, then reaction mixture 1 was treated with 0.66 g of benzaldehyde in 5 ml of dry DMF and stirred at room temperature for 20 hours and then heated at 60 ° C for 2 hours. Water is then added and the mixture is extracted with ethyl acetate. The organic extract is dried and evaporated to give 1.3 g of a yellow fat which is purified by high performance liquid chromatography (eluent THF / hexane (1: 4)) to give 0.362 g of the title compound and the corresponding (Z) -styryl isomer mixture (1: 1).
Mišinys virinamas kelias valandas su grįžtamu šaldytuvu toluene, esant jodo kristalams, gaunant (E)-izomerą, bespalve dervą.The mixture was refluxed for several hours in toluene in the presence of iodine crystals to afford the (E) -isomer as a colorless gum.
XH BMR (270 MHz) delta: 3,64 (3H, s), 3,77 (3H, s), 6,88 (1H, d), 6, 96-7,40 (10H, m), 7,49 (1H, s), 7,48 (2H, m) m.d. 1 H NMR (270 MHz) delta: 3.64 (3H, s), 3.77 (3H, s), 6.88 (1H, d), 6, 96-7.40 (10H, m), δ , 49 (1H, s), 7.48 (2H, m) md
IR maks. (plėvelė) : 1710, 1640 cm 1.IR max. (film): 1710, 1640 cm 1 .
Pavyzdys (E)-metil-3-metoksi-2-(2-/3-oksikarbonilfenoksi/fenil)propenoato gavimas (Junginys Nr. 50 1 lentelėje).Example 1 Preparation of (E) -methyl-3-methoxy-2- (2- / 3-oxycarbonylphenoxy / phenyl) propenoate (Compound # 50 in Table 1).
Į maišomą 2,43 g (E)-metil-3-metoksi-2-(2-/3-oksimetilfenoksi/fenil) propenoato, gauto pagal 17 pavyzdyje aprašytą metodiką, 100 ml acetono tirpalą 5-10°C temperatūroje dedama chromo rūgšties /gautos ištirpinant 6,5 gTo a stirred solution of 2.43 g of (E) -methyl-3-methoxy-2- (2- / 3-oxymethylphenoxy / phenyl) propenoate obtained according to the procedure described in Example 17 in 100 ml of acetone is added chromic acid at 5-10 ° C. / obtained by dissolving 6.5 g
139 chromo trioksido 18,5 ml vandens, kuriame yra 5,5 ml kone. sieros rūgšties/, kol tirpalo spalva tampa pastovi - rausvai ruda ir dujinės chromatografijos būdu nustatoma, kad sureagavo visas pradinis alkoholis. Po to mišinys išpilamas į vandenį ir ekstrahuojamas eteriu. Eteriniai ekstraktai praplaunami vandeniu, išdžiovinami ir išgarinami, gaunant 2,495 g (E)-metil-3-metoksi-2-(2-/3-karboksifenoksi/fenil) propenoato, gelsvo riebalinio skysčio.139 chromium trioxide in 18.5 ml water containing 5.5 ml almost. sulfuric acid / until the solution becomes a solid reddish brown and gas chromatography determines that the initial alcohol has reacted. The mixture is then poured into water and extracted with ether. The ether extracts were washed with water, dried and evaporated to give 2.495 g of (E) -methyl-3-methoxy-2- (2- / 3-carboxyphenoxy / phenyl) propenoate as a yellowish fatty liquid.
XH BMR (270 MHz) delta: 3,60 (3H, s), 3,76 (3H, s), 6,95 (1H, d), 7,14-7,40 (5H, m), 7,50 (1H, s), 7,66 (1H, s), 7,78 (1H, d), 9,35 (1H, br s) m.d. 1 H NMR (270 MHz) delta: 3.60 (3H, s), 3.76 (3H, s), 6.95 (1H, d), 7.14-7.40 (5H, m), δ , 50 (1H, s), 7.66 (1H, s), 7.78 (1H, d), 9.35 (1H, br s) md
IR maks. (plėvelė): 3500-2500, 1725, 1640 cm 1.IR max. (film): 3500-2500, 1725, 1640 cm 1 .
0,33 g karboninės rūgšties, gautos ankstesnėje stadijoje, maišoma 10 ml sauso THF ir veikiama 0,11 ml oksalilchlorido ir vienu lašu sauso DMF. Reakcijos mi20 šinys 45 minutes maišomas, paliekamas per naktį, o po to išgarinamas, gaunant nešvarų (E)-metil-3-metoksi-2(2-/3-chlorkarbonilfenoksi/fenil) propenoatą, oranžinįgelsvą riebalinį skystį.0.33 g of the carbonic acid obtained in the preceding step are mixed with 10 ml of dry THF and treated with 0.11 ml of oxalyl chloride and one drop of dry DMF. The reaction mixture was stirred for 45 minutes, left overnight and then evaporated to give crude (E) -methyl-3-methoxy-2- (2- / 3-chlorocarbonylphenoxy / phenyl) propenoate as an orange-yellow fat.
IR maks. (plėvelė): 1760, 1715, 1640 cm'1.IR max. (film): 1760, 1715, 1640 cm < -1 >.
į ankstesnėje stadijoje gautą rūgšties chloranhidridą 15 ml sauso THF pridedama 0,090 g fenolio ir 0,096 g trietilamino mišinio 5 ml sauso THF. Reakcijos mišinysto the acid chloro-anhydride obtained in the preceding step is added 0.090 g of phenol and 0.096 g of triethylamine in 15 ml of dry THF in 5 ml of dry THF. The reaction mixture
1,5 valandos maišomas kambario temperatūroje, o po to išpilamas į vandenį ir ekstrahuojamas eteriu. Eteriniai ekstraktai praplaunami praskiestu natrio hidroksidu, o po to vandeniu, po to išdžiovinami ir išgarinami, gaunant 136 mg oranžinės spalvos riebalinio skysčio.After stirring for 1.5 hours at room temperature, the reaction mixture was poured into water and extracted with ether. The ether extracts were washed with dilute sodium hydroxide and then with water, then dried and evaporated to give 136 mg of an orange oil.
140140
BMR (270 MHz) delta: 3,60 (3H, s), 3,77 (3H, s), 6,94 (1H, d),' 7,14 (2H, t), 7,23-7,38 (3H, m), 7,47 (1H, s), 7,61 (1H, t), 7,72 (1H, d) m.d.NMR (270 MHz) delta: 3.60 (3H, s), 3.77 (3H, s), 6.94 (1H, d), 7.14 (2H, t), 7.23-7, 38 (3H, m), 7.47 (1H, s), 7.61 (1H, t), 7.72 (1H, d) md
IR maks. (plėvelė): 1755, 1710, 1640 cm 1.IR max. (film): 1755, 1710, 1640 cm 1 .
Pavyzdys (E)-metil-2-/2- (3-/6-chlorpirimidin-4-iloksi (fenoksi) fenil/-3-metoksipropenoato gavimas (Junginys Nr. 89 2 lentelėje) .EXAMPLE Preparation of (E) -methyl-2- / 2- (3- / 6-chloropyrimidin-4-yloxy (phenoxy) phenyl) -3-methoxypropenoate (Compound # 89 in Table 2).
Į maišomą 1,0 g (E)-metil-2-/2-(3-oksifenoksi)fenil/-3metoksipropenoato (gauto pagal 1 pavyzdyje aprašytą metodiką) 10 ml DMF tirpalą pridedama 0,46 kalio karbonato, 0,027 g vario chlorido ir 0,41 g 4,6-dichlorpirimidino, o gautas mišinys 10 valandų maišomas kambario temperatūroje. Mišinys praskiedžiamas vandeniu ir ekstrahuojamas eteriu. Ekstraktai praplaunami vandeniniu natrio bikarbonatu ir vandeniu, išdžiovinami ir chromatografuojami (eliuentas: eteris/heksanas (1:1)), gaunant 0,39 g (28 % išeigą) bespalvio riebalinio skysčio.To a stirred solution of 1.0 g of (E) -methyl-2- / 2- (3-oxyphenoxy) phenyl / -3-methoxypropenoate (obtained according to the procedure described in Example 1) are added 0.46 potassium carbonate, 0.027 g of copper chloride and 0.41 g of 4,6-dichloropyrimidine was added and the resulting mixture was stirred at room temperature for 10 hours. The mixture was diluted with water and extracted with ether. The extracts were washed with aqueous sodium bicarbonate and water, dried and chromatographed (eluent: ether / hexane (1: 1)) to give 0.39 g (28% yield) of a colorless fat.
XH BMR (270 MHz) delta: 3,60 (3H, s), 3,76 (3H, s), 6,74 (1H, t), 6,81 (1H, dd) , 6,90 (2H, m), 7,03 (1H, m), 7,17 (1H, t), 7,26-7,36 (3H, s) m.d. 1 H NMR (270 MHz) delta: 3.60 (3H, s), 3.76 (3H, s), 6.74 (1H, t), 6.81 (1H, dd), 6.90 (2H) , m), 7.03 (1H, m), 7.17 (1H, t), 7.26-7.36 (3H, s) md
Pavyzdys (E)-metil-3-metoksi-2-/2-(3-pirimidin-4-iloksifenoksi)fenil/propenoato gavimas (Junginys Nr. 92 2 lentelėje)Example 2 Preparation of (E) -methyl-3-methoxy-2- / 2- (3-pyrimidin-4-yloxyphenoxy) phenyl / propenoate (Compound # 92 in Table 2)
0,27 g natrio hipofosfito tirpalas 5 ml vandens sulašinamas į maišomą 0,4 g (E)-metil-2-/2-(3-/6-chlorpirimidin-4-iloksi/fenoksi)fenil/-3-metoksipropenoato,A solution of 0.27 g of sodium hypophosphite in 5 ml of water is added dropwise to a stirred solution of 0.4 g of (E) -methyl-2- / 2- (3- / 6-chloropyrimidin-4-yloxy / phenoxy) phenyl / -3-methoxypropenoate,
141 gauto pagal 25 pavyzdyje aprašytą metodiką, 0,2 g kalio karbonato ir 0,08 g 5 % paladžio ant anglies 4 ml THF. Gautas mišinys 2 valandas maišomas kambario temperatūroje, po to filtruojamas per Hyflo, praplaunamas etilacetatu ir vandeniu. Filtratas ir praplovimo skysčiai sujungiami, o vandeninis ir organinis sluoksniai atskiriami. 'Pastarasis išdžiovinamas, koncentruojamas ir chromatografuoj amas (eliuentas: eterio ir heksano mišinys (1:1)), gaunant 0,19 g (52 % išeiga) bespalvio riebalinio skysčio.141 obtained according to the procedure described in Example 25, 0.2 g of potassium carbonate and 0.08 g of 5% palladium on carbon in 4 ml of THF. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then filtered through Hyflo, washed with ethyl acetate and water. The filtrate and the washings are combined and the aqueous and organic layers are separated. The latter was dried, concentrated and chromatographed (eluent: ether: hexane = 1: 1) to give 0.19 g (52% yield) of a colorless fat.
*H BMR (270 MHz) delta: 3,61 (3H, s), 3,75 (3H, s) 6,75 (1H, t), 7,48 (1H, s), 8,56 (1H, d), 8,76 (1H, s) m.d.1 H NMR (270 MHz) delta 3.61 (3H, s), 3.75 (3H, s) 6.75 (1H, t), 7.48 (1H, s), 8.56 (1H, d), 8.76 (1H, s) md
27 Pavyzdys (E)-metil-3-metoksi-2-/2-(3-/3-nitrofenoksi/fenoksi)fenil/-propenoato gavimas (Junginys Nr. 132 1 lentelėje).Example 27 Preparation of (E) -methyl-3-methoxy-2- / 2- (3- / 3-nitrophenoxy / phenoxy) phenyl / propenoate (Compound # 132 in Table 1).
1,7 g 3-(3-nitrofenoksi)fenolio, 2,0 g (E)-metil-2-(2bromfenil)-3-metoksipropenoato, gauto pagal 13 pavyzdyje aprašytą metodiką, 1,0 g kalio - karbonato ir 1,0 g vario chlorido mišinys 5 valandas maišomas 170-180°C temperatūroje, po to atšaldomas, praskiedžiamas vande25 niu ir ekstrahuojamas eteriu. Ekstraktai praplaunami vand. natrio hidroksidu ir sūrymu, po to išdžiovinami ir koncentruojami, gaunant 3,12 g rudos spalvos riebalinio skysčio. Produktas išvalomas chromatografiškai (eliuentas: įvairios eterio proporcijos (iki 20 %)1.7 g of 3- (3-nitrophenoxy) phenol, 2.0 g of (E) -methyl-2- (2-bromophenyl) -3-methoxypropenoate obtained according to the procedure described in Example 13, 1.0 g of potassium carbonate and The 0 g copper chloride mixture was stirred at 170-180 ° C for 5 hours, then cooled, diluted with water and extracted with ether. The extracts are washed with water. sodium hydroxide and brine, then dried and concentrated to give 3.12 g of a brown fat. The product is purified by chromatography (eluent: various proportions of ether (up to 20%)
142142
t.' b ''tt. ' b '' t
Pavyzdys (E)-metil-3-metoksi-2-(2-/3-(3-metoksifenoksimetil)fenoksi/fenil)propenoato gavimas (Junginys Nr. 372 1 lentelėje).Example 3 Preparation of (E) -methyl-3-methoxy-2- (2- / 3- (3-methoxyphenoxymethyl) phenoxy / phenyl) propenoate (Compound # 372 in Table 1).
'0,50 g (E)-Metil-3-metoksi-2-(2-/3-metilfenoksi/fenil) propenoato, gauto pagal 8 pavyzdyje aprašytą metodiką, 0,32 g 1,3-dibrom-5,5-dimetilhidantoino ir 0,033 g azoizobutironitrilo virinama su grįžtamu šaldytuvu 40 ml anglies tetrachlorido, švitinant 400 W galingumo volframo lempa. Po 1 valandos mišinys atšaldomas ir- išpilamas į vandenį. Organinis sluoksnis atskiriamas, praplaunamas vandeniu, išdžiovinamas ir išgarinamas, gaunant 0,825 g geltonos spalvos klampaus riebalinio skysčio, turinčio apie 65 % (E)-metil-3-metoksi-2-(2/3-brommetilfenoksi/-fenil)propenoato, kuris toliau naudojamas be valymo. (*H BMR duomenis žiūrėti 8 pavyzdyje) .0.50 g of (E) -Methyl-3-methoxy-2- (2- / 3-methylphenoxy / phenyl) propenoate obtained according to the procedure described in Example 8, 0.32 g of 1,3-dibromo-5,5- Dimethylhydantoin and 0.033 g of azoisobutyronitrile are refluxed in 40 ml of carbon tetrachloride, irradiated with a 400 W tungsten lamp. After 1 hour the mixture is cooled and poured into water. The organic layer was separated, washed with water, dried and evaporated to give 0.825 g of a viscous yellow viscous oil containing about 65% of (E) -methyl-3-methoxy-2- (2/3-bromomethyl-phenoxy / -phenyl) -propenoate. used without cleaning. (* H NMR data refer to Example 8).
0,41 g nešvaraus bromido tirpalas 4 ml sauso DMF supilamas į natrio 3-metoksifenoksido tirpalą (gautą iš 3-metoksifenolio ir natrio hidrido) 6 ml sauso DMF, .mišinys 4 valandas maišomas, o po to paliekamas stovėti per naktį. Reakcijos mišinys išpilamas į praskiestą vand. druskos rūgštį ir ekstrahuojamas etilacetatu. Organinės frakcijos išdžiovinamos ir išgarinamos, gaunant rudos spalvos riebalinį skystį. Šis išvalomas didelio efektyvumo skystos chromatografijos būdu (eliuentas: 40/60 petrolio eterio ir etilacetato mišinys (7:3)). Gaunama 0,20 g bespalvės devos.A solution of 0.41 g of impure bromide in 4 ml of dry DMF is added to a solution of 3-methoxyphenoxide sodium (obtained from 3-methoxyphenol and sodium hydride) in 6 ml of dry DMF, stirred for 4 hours and then left to stand overnight. The reaction mixture is poured into dilute water. hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic fractions are dried and evaporated to give a brown fat. This is purified by high performance liquid chromatography (eluent: 40/60 petroleum ether / ethyl acetate (7: 3)). 0.20 g of a colorless dose are obtained.
IR maks. (plėvelė): 1715, 1640 cm \IR max. (film): 1715, 1640 cm \
BMR (400) delta: 3,60 (3H, s), 3,73 (3H, s), 3,77 (3H, s), 4,99 (2H, s), 6,50-6, 55 (3H, m), 6,88-6,95NMR (400) delta: 3.60 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.99 (2H, s), 6.50-6, 55 ( 3H, m), 6.88-6.95
143 (2H, m), 7,05 (1H, s), 7,09-7,20 (3H, m), 7,24-7,31 (3H, m), 7,47 (1H, s) m.d.143 (2H, m), 7.05 (1H, s), 7.09-7.20 (3H, m), 7.24-7.31 (3H, m), 7.47 (1H, s) md
Pavyzdys (E)-metil-3-metoksi-2-(2-/3-benzoiloksifenoksi/fenil) propenoato gavimas (Junginys Nr. 12 1 lentelėje).Example 1 Preparation of (E) -methyl-3-methoxy-2- (2- / 3-benzoyloxyphenoxy / phenyl) propenoate (Compound # 12 in Table 1).
10,0 g metil-2-(3-oksifenilmetoksi)fenilacetato, gauto pagal 17 pavyzdyje aprašytą metodiką, ir 10 g cetilo sumaišoma su 100 ml metileno chlorido ir pridedama viena porcija 15,85 g piridinio chlorchromato 2,5 valandos maišoma kambario temperatūroje, mišinys filtruojamas, o filtratas išgarinamas, gaunant 8,48 metil2-(3-formilfenoksi)fenilacetato, oranžinės spalvos riebalinio skysčio, kuris toliau naudojamas be valymo.10.0 g of methyl 2- (3-oxyphenylmethoxy) phenylacetate obtained according to the procedure described in Example 17 and 10 g of cetyl are mixed with 100 ml of methylene chloride and one portion of 15.85 g of pyridine chloride is stirred at room temperature for 2.5 hours, the mixture was filtered and the filtrate evaporated to give 8.48 methyl 2- (3-formylphenoxy) phenylacetate, an orange fat which was used without further purification.
7,43 (1H, m), 7,50 (1H, t), 7,60 (1H, dd), 9,95 (1H, s)7.43 (1H, m), 7.50 (1H, t), 7.60 (1H, dd), 9.95 (1H, s)
m. d.m. d.
Į atšaldytą - ir maišomą 2,30 g aldehido, gauto ankstesnėje stadijoje, tirpalą THF sulašinama 2,84 ml fenilmagnio bromido (3M tirpalo eteryje) taip, kad reakcijos temperatūra nepakiltų aukščiau -30°C. Sudėjus visą medžiagą (35 minutės), reakcijos mišinys lėtai pašildomas iki kambario temperatūros, maišomas per naktį ir atšaldomas ledo vonioje, atsargiai pridedant vandens. Po to pridedama praskiestos druskos rūgšties, o mišinys ekstrahuojamas etilacetatu. Ekstraktai išdžiovinami ir išgarinami, gaunant geltoną riebalinį skystį, kuris išvalomas flešchromatografijos būdu (eliuentas: heksano ir etilacetato mišinys (2:1)). Gaunama 1,69 gTo the cooled - and stirred solution of 2.30 g of the aldehyde obtained in the preceding step is added dropwise 2.84 ml of phenylmagnesium bromide (3M solution in ether) so that the reaction temperature does not rise above -30 ° C. After adding all the material (35 minutes), the reaction mixture is slowly warmed to room temperature, stirred overnight and cooled in an ice bath, carefully adding water. Diluted hydrochloric acid is then added and the mixture is extracted with ethyl acetate. The extracts were dried and evaporated to give a yellow fat which was purified by flash chromatography (eluent: hexane: ethyl acetate = 2: 1). 1.69 g are obtained
144 metil-2-/(3- (alfa-oksi)benzil)fenoksi/fenilacetato, gelsvo riebalinio skysčio.144 Methyl 2 - [(3- (alpha-oxy) benzyl) phenoxy / phenylacetate, yellowish oil.
1H BMR (270.MHz) delta: 3,57 (3H, s), 3,68 (2H, s), 5,79 (1H, s), 7,79-6, 90 (2H, m), 7,05-7,13 (3H, m), 7,18-7,40 (9H, m) m.d. 1 H NMR (270MHz) delta 3.57 (3H, s), 3.68 (2H, s), 5.79 (1H, s), 7.79-6, 90 (2H, m), 7.05-7.13 (3H, m), 7.18-7.40 (9H, m) md
0,91 g oksiesterio, gauto ankstesnėje stadijoje, maišoma 25 ml metileno chlorido kambario temperatūroje, pridedant dvi lopetėles celito. Po to į mišinį pridedama 0,65 g piridinio chlorchromato ir reakcijos mišinys 3 valandas maišomas. Mišinys filtruojamas, o filtratas išgarinamas ir išvalomas didelio efektyvumo skystos chromatografijos būdu (eliuentas: heksano ir etilacetato mišinys (3:1)) . Gaunama 0,56 g metil-2-(3benzoilfenoksi)fenilacetato, gelsvos dervos.0.91 g of the oxester obtained in the previous step is stirred at room temperature in 25 ml of methylene chloride by adding two pads of celite. 0.65 g of pyridine chlorochromate is then added and the reaction mixture is stirred for 3 hours. The mixture is filtered and the filtrate is evaporated and purified by high performance liquid chromatography (eluent: hexane / ethyl acetate = 3: 1). 0.56 g of methyl 2- (3-benzoylphenoxy) phenylacetate is obtained in the form of a yellowish gum.
:H BMR (270 MHz) delta: 3,60 (3H, s), 3,70 (2H, s), : 1 H NMR (270 MHz) delta: 3.60 (3H, s), 3.70 (2H, s),
6,93 (1H, d), 7,10-7,63 (10H, m), 7,81 (2H, d) m.d.6.93 (1H, d), 7.10-7.63 (10H, m), 7.81 (2H, d) m.d.
IR maks. (plėvelė): 1740, 1660 cm’1.IR max. (film): 1740, 1660 cm -1 .
Gautas produktas paverčiamas junginiu pagal pavadinimą, apdorojant natrio hidridu ir metilformiatu, po to kalio karbonatu ir dimetilsulfatu dviem pakopomis, aprašytomis 7 pavyzdyje.The resulting product is converted to the title compound by treatment with sodium hydride and methyl formate followed by potassium carbonate and dimethyl sulfate in two steps described in Example 7.
IR maks. (plėvelė): 1710, 1660, 1635 cm’1.IR max. (film): 1710, 1660, 1635 cm < -1 >.
XH BMR (270 MHz): 3,60 (3H, s), 3,75 (3H, s), 6,98 (1H, d), 7,12-7,20 (2H, m), 7,26-7,52 (8H ,m), 7,47 (1H, s), 7, 55-7, 63 (1H, m), 7,80 (2H, dd) m.d. 1 H NMR (270 MHz): 3.60 (3H, s), 3.75 (3H, s), 6.98 (1H, d), 7.12-7.20 (2H, m), 7 26-7.52 (8H, m), 7.47 (1H, s), 7.55-7, 63 (1H, m), 7.80 (2H, dd) md
145145
Pavyzdys (E)-metil-3-metoksi-2-(2-/3-benzilfenoksi/fenil)propenoato gavimas (Junginys Nr. 9 1 lentelėje).Example 1 Preparation of (E) -methyl-3-methoxy-2- (2- / 3-benzylphenoxy / phenyl) propenoate (Compound # 9 in Table 1).
Į 1,68 g metil-2-/(3-(alfa-oksi)benzil)fenoksi/fenilacetato, gauto pagal 29 pavyzdyje aprašytą metodiką, 5°C temperatūroje ir maišant sulašinama 3,28 g trifluoracto rūgšties. Po to į gautą mišinį lėtai sulašinama 2,24 g trietilsilano. Gautas skaidrus tirpalas maišomas per naktį, praskiedžiamas vandeniu ir ekstrahuojamas eteriu. Eterinė frakcija praplaunama vand. natrio bikarbonatu, išdžiovinama, koncentruojama ir išvaloma didelio efektyvumo skysčių chromatografijos būdu (eliuentas: heksano ir eterio mišinys (4:1)). Gaunama 1,03 g metil-2-(3-benzilfenoksi)fenilacetato, bespalvi riebalinio skysčio’.1.68 g of methyl 2 - [(3- (alpha-oxy) benzyl) phenoxy / phenylacetate, prepared according to the procedure described in Example 29, are added dropwise at 3.2 [deg.] C. and 3.28 g of trifluoroacetic acid are added dropwise. 2.24 g of triethylsilane are then slowly added dropwise to the resulting mixture. The resulting clear solution was stirred overnight, diluted with water and extracted with ether. The ethereal fraction is washed with water. sodium bicarbonate, dried, concentrated and purified by high performance liquid chromatography (eluent: hexane / ether mixture (4: 1)). 1.03 g of methyl 2- (3-benzylphenoxy) phenylacetate is obtained in the form of a colorless fat.
įooh
-i-i
IR maks. (plėvelė): 1742 cmIR max. (film): 1742 cm
Ši medžiaga paverčiama junginiu pagal pavadinimą, apdorojant natrio hidridu ir metilformiatu, o po to kalio karbonatu ir dimetilsulfatu dviem pakopomis, paverčiant pagal 7 pavyzdyje aprašytą metodiką.This material is converted to the title compound by treatment with sodium hydride and methyl formate followed by potassium carbonate and dimethyl sulfate in two steps, following the procedure described in Example 7.
7,47 (1H, s) m.d.7.47 (1H, s) ppm.
Pavyzdys (E)-metil-3-metoksi-2-/2-(3-/N-fenilsulfonamido/fenoksi )-fenil/propenoato gavimas (Junginys Nr. 78 1 lentelėje) .Example 3 Preparation of (E) -methyl-3-methoxy-2- / 2- (3- / N-phenylsulfonamide / phenoxy) -phenyl / propenoate (Compound # 78 in Table 1).
146146
21.5 g 2-bromfenilacto rūgšties, 29,2 g 3-nitrofenolio,21.5 g of 2-bromophenylacetic acid, 29.2 g of 3-nitrophenol,
27.6 g kalio karbonato ir 0,5 g vario chlorido mišinys 6 valandas virinamas, maišant 130°C temperatūroje. Mišinys atšaldomas, išpilamas į 500 ml vandens, parūgštinamas koncentruota druskos rūgštimi ir ekstrahuojamas etilacetatu (3x200 ml) . Esktraktai išdžiovinami, filtruojami ir koncentruojami, gaunant tamsų riebalinį skystį. Šis ištirpinamas 400 ml metanolio, kuriame yra 4 ml koncentr. sieros rūgšties ir gautas tirpalas 3 valandas virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Reakcijos mišinys koncentruojamas, o liekana ištirpinama 300 ml etilacetato. Šis tirpalas praplaunamas natrio hidroksidu (2x100 ml 1M vand. tirpalo) ir sūrymu, po to išdžiovinamas, filtruojamas ir koncentruojamas, gaunant tamsų riebalinį skystį. Šis skystis distiliuojamas (krosnies temperatūra 220°C, slėgis 0,2 mm Hg), gaunant 16,74 g metil-2-(3-nitrofenoksi)fenilacetato (58 %-nė išeiga nuo 2-bromfenilacto rūgšties), skaidraus blyškaus riebalinio skysčio.A mixture of 27.6 g of potassium carbonate and 0.5 g of copper chloride is refluxed for 6 hours at 130 ° C. The mixture was cooled, poured into 500 mL of water, acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate (3 x 200 mL). The extracts are dried, filtered and concentrated to give a dark oily liquid. This is dissolved in 400 ml of methanol containing 4 ml of concentrate. of sulfuric acid and the resulting solution was refluxed for 3 hours. The reaction mixture was concentrated and the residue was dissolved in 300 mL of ethyl acetate. The solution is washed with sodium hydroxide (2 x 100 mL of 1M aqueous solution) and brine, then dried, filtered and concentrated to give a dark oily liquid. This liquid is distilled (oven temperature 220 ° C, pressure 0.2 mm Hg) to give 16.74 g of methyl 2- (3-nitrophenoxy) phenylacetate (58% yield of 2-bromophenylacetic acid) as a clear pale oily liquid .
rH BMR (270 MHz) delta: 3,60 (3H, s), 3,70 (2H, s), 1 H NMR (270 MHz) delta: 3.60 (3H, s), 3.70 (2H, s),
6,9-8,0 (8H, m) m.d.6.9-8.0 (8H, m) m.d.
IR maks. (plėvelė) : 1739 cm1.IR max. (film): 1739 cm 1 .
mg metil-2-(3-nitrofenoksi)fenilacetato, 100 ml metanolio, 100 ml ledinės acto rūgšties ir 15,0 g geležies miltelių mišinys atsargiai maišomas, kaitinamas iki virimo temperatūros. Po 30 minučių mišinys atšaldomas, o geležies miltelių perteklius nufiltruojamas. Filtratas išpilamas į 700 ml vandens ir ekstrahuojamas eteriu (2x200 ml). Eteriniai ekstraktai neutralizuojami, maišant su vand. natrio bikarbonatu, po to išdžiovinami, filtruojami ir koncentruojami, gaunant 13,0 g (97 % išeiga) metil-2-(3-amino-fenoksi)fenilacetato, gelsvo riebalinio skysčio.A mixture of 1 mg of methyl 2- (3-nitrophenoxy) phenylacetate, 100 ml of methanol, 100 ml of glacial acetic acid and 15.0 g of iron powder is gently stirred and heated to reflux. After 30 minutes, the mixture is cooled and the excess iron powder is filtered off. The filtrate is poured into 700 ml of water and extracted with ether (2 x 200 ml). The ethereal extracts are neutralized by mixing with water. sodium bicarbonate, then dried, filtered and concentrated to give 13.0 g (97% yield) of methyl 2- (3-amino-phenoxy) phenylacetate as a yellowish oil.
147147
--^H BMR (270 MHz) delta: 3,63 (3H, s), 3,68 (2H, s), 3,9 (1H, br s), 6,2-7,3 (8H, m) m.d.1 H NMR (270 MHz) delta: 3.63 (3H, s), 3.68 (2H, s), 3.9 (1H, br s), 6.2-7.3 (8H, m) ) md
IR maks. (plėvelė) : 3400, 3373, 1733 cm 1.IR max. (film): 3400, 3373, 1733 cm -1 .
11,54 g metil-2-(3-aminofenoksi)fenilacetato ir 27,7 ml metilformiato mišinys 25 ml DMF sulašinamas į maišomą 3,25 g natrio hidrido suspensiją 50 ml DMF, atšaldytą ledu žemiau 10°C (išsiskiria dujų burbuliukai) . Po to reakcijos mišinys 3 valandas maišomas kambario temperatūroje, išpilamas į vandenį, parūgštinamas kone. druskos rūgštimi ir ekstrahuojamas etilacetatu. Šie ekstraktai praplaunami sūrymu, išdžiovinami ir koncentruojami, ' gaunant klampų geltonos spalvos riebalinį skystį. Į šį maišomą tirpalą 50 ml DMF palaipsniui pridedama 12,4 g kalio karbonato ir 4,25 ml dimetilsulfato, o gautas mišinys 3 valandas maišomas kambario temperatūroje, išpilamas į vandenį ir ekstrahuojamas etilacetatu. Ekstraktai praplaunami vandeniu, išdžiovinami ir koncentruojami, gaunant 13,67 (93 % išeiga) (E) -metil-2-/2-(3-formamidofenoksi)fenil/-3-metoksipropenoato, skaidrios žalios spalvos dervos.A mixture of 11.54 g of methyl 2- (3-aminophenoxy) phenylacetate and 27.7 ml of methyl formate was added dropwise to a stirred suspension of 3.25 g of sodium hydride in 50 ml of DMF cooled with ice below 10 ° C (gas bubbles). The reaction mixture was then stirred at room temperature for 3 hours, poured into water, and almost acidified. hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. These extracts are washed with brine, dried and concentrated to give a viscous yellow oily liquid. To this stirred solution, 12.4 g of potassium carbonate and 4.25 ml of dimethyl sulfate were gradually added to 50 ml of DMF, and the resulting mixture was stirred at room temperature for 3 hours, poured into water and extracted with ethyl acetate. The extracts were washed with water, dried and concentrated to give 13.67 (93% yield) (E) -methyl-2- / 2- (3-formamidophenoxy) phenyl / -3-methoxypropenoate, a clear green gum.
ΣΗ BMR (270 MHz) delta: 3,60 (3H, s), 3,78 (3H, s), Σ Η NMR (270 MHz) delta: 3.60 (3H, s), 3.78 (3H, s),
7,47 (1H, s) m.d.7.47 (1H, s) ppm.
IR maks. (plėvelė): 3309, 1702, 1606 cm’1.IR max. (film): 3309, 1702, 1606 cm -1 .
Į maišomą 13,67 g (E)-metil-2-/2-(3-formamidofenoksi) fenil/-3-metoksipropenoato tirpalą 100'ml metanolio sulašinama 7,8 ml fosforilo chlorido, o temperatūra palaikoma žemiau 5°C šaldančia vonia. Reakcijos mišinys 20 minučių maišomas, išpilamas į 500 ml vandens, neutralizuojamas natrio bikarbonatu ir ekstrahuojamas eteriu. Ekstraktai išdžiovinami ir koncentruojami, gaunant geltonos spalvos riebalinį skystį, kuris chromatografuojamas (eliuentas : eteris), gaunant 8,57 gTo a stirred solution of 13.67 g of (E) -methyl-2- / 2- (3-formamidophenoxy) phenyl / -3-methoxypropenoate in 100 ml of methanol is added dropwise 7.8 ml of phosphoryl chloride and the temperature is kept below 5 ° C in a cooling bath . The reaction mixture was stirred for 20 minutes, poured into 500 mL of water, neutralized with sodium bicarbonate and extracted with ether. The extracts are dried and concentrated to give a yellow fat which is chromatographed (eluent: ether) to give 8.57 g
148 (68 % išeiga) (E)-metil-2-/2-(3-aminofenoksi)fenil/-3metoksipropenoato, geltonos spalvos kietos medžiagos, lyd. temp. 83-85°C.148 (68% yield) (E) -methyl-2- / 2- (3-aminophenoxy) phenyl / -3-methoxypropenoate, yellow solid, m.p. temp. 83-85 ° C.
*H BMR (270 MHz) delta: 3,6 (2H, br s), 3,62 (3H, s), 3,77 (3H, s), 6,2-6,4 (3H, m), 6,9-7,3 (5H, m), 7,48 (1H, *s) m.d.1 H NMR (270 MHz) delta: 3.6 (2H, br s), 3.62 (3H, s), 3.77 (3H, s), 6.2-6.4 (3H, m), 6.9-7.3 (5H, m), 7.48 (1H, * s) md
IR maks. (plėvelė) : 3450, 3370, 1703, 1632 cm x.IR max. (film): 3450, 3370, 1703, 1632 cm x .
0,4 g (E)-metil-2-/2-(3-aminofenoksi)fenil/-3-metoksipropenoato 2 ml ledinės acto rūgšties tirpalas veikiamas 1 ml 5,8 M druskos rūgšties -10°C temperatūroje. Po to maišomas tirpalas veikiamas 0,1 g natrio nitrito ml vandens -10°C temperatūroje. Po 30 minučių susidaręs tirpalas (turintis diazonio druskos) supilamas į maišomą 0,5 ml ledinės acto rūgšties, prisotintos sieros dioksido, mišinį su 0,1 g vario chlorido (dujų burbuliukų išsiskyrimas). Po 30 minučių reakcijos mišinys išpilamas į vandenį ir ekstrahuojamas eteriu. Eteriniai ekstraktai neutralizuojami sočiu vandeniniu natrio bikarbonatu tirpalu, išdžiovinami ir koncentruojami, gaunant 0,14 g (E)-metil-2-/2-(3-chlorsulfonil)fenil/-3-metoksipropenoato, geltonos spalvos riebalinio skysčio.A solution of 0.4 g of (E) -methyl-2- / 2- (3-aminophenoxy) phenyl / -3-methoxypropenoate in 2 ml of glacial acetic acid was treated with 1 ml of 5.8 M hydrochloric acid at -10 ° C. The stirred solution was then treated with 0.1 g of sodium nitrite per ml of water at -10 ° C. After 30 minutes, the resulting solution (containing the diazonium salt) is added to a stirred mixture of 0.5 ml glacial acetic acid, saturated with sulfur dioxide, with 0.1 g of copper chloride (bubbling gas). After 30 minutes, the reaction mixture was poured into water and extracted with ether. The ethereal extracts were neutralized with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, dried, and concentrated to give 0.14 g of (E) -methyl-2- / 2- (3-chlorosulfonyl) phenyl / -3-methoxypropenoate as a yellow fat.
IR maks. (plėvelė): 1710, 1636 cm-1.IR max. (film): 1710, 1636 cm -1 .
į 0,14 g metil-2-/2-(3-chlorsulfonilfenoksi)fenil/-3metoksipropenoato 0,5 ml piridino' tirpalą maišant kambario temperatūroje sulašinama 0,05 ml anilino. Po valandų reakcijos mišinys išpilamas į vandenį. Gautas mišinys silpnai parūgštinamas 2M HC1 ir ekstrahuojamas eteriu. Eteriniai ekstraktai praplaunami sūrymu, išdžiovinami, koncentruojami ir chromatografuojami (eliuentas: eteris), gaunant 0,145 g skaidraus riebalinio skysčio.To a solution of 0.14 g of methyl 2- (2- (3-chlorosulfonylphenoxy) phenyl) -3-methoxypropenoate in 0.5 ml of pyridine is added dropwise 0.05 ml of aniline at room temperature. After hours, the reaction mixture was poured into water. The resulting mixture was weakly acidified with 2M HCl and extracted with ether. The ether extracts were washed with brine, dried, concentrated and chromatographed (eluent: ether) to give 0.145 g of a clear fatty liquid.
Pavyzdys (E) -metil-2-/y2- (3-/3-brombenzoilamino/fenoksi) fenil-3metoksipropenoato gavimas (Junginys Nr. 421 1 lente10 Įėję) .Example (E) -methyl 2- / Y 2- (3- / 3-brombenzoilamino / phenoxy) phenyl-receiving 3metoksipropenoato (Compound no. 421 entering lente10 1).
Į maišomą 0,5 g (E)-metil-2-/2-(3-aminofenoksi)fenil/3-metoksipropenoato, gauto pagal 31 pavyzdyje aprašytą metodiką, 20 ml dichlormetano tirpalą, kuriame yra 0,17 g trietilamino, pridedama 0,37 g 3-brombenzoilo chlorido. Po'3 valandų reakcijos mišinys išpilamas i, vandenį ir ekstrahuojamas dichlormetanu (2 x 50 ml) . Ekstraktai išdžiovinami, koncentruojami ir chromatografuojami (eliuentas: eteris), gaunant 0,61 g gelsvų putų pavi20 dalo junginį:To a stirred solution of 0.5 g of (E) -methyl-2- / 2- (3-aminophenoxy) phenyl / 3-methoxypropenoate obtained according to the procedure described in Example 31 in 20 ml of dichloromethane solution containing 0.17 g of triethylamine is added 0 , 37 g of 3-bromobenzoyl chloride. After 3 hours, the reaction mixture was poured into water and extracted with dichloromethane (2 x 50 mL). The extracts were dried, concentrated, and chromatographed (eluent: ether) to give 0.61 g of a yellow foam.
IR maks. (nujolas): 1710, 1680, 1640, 1605 cm1.IR max. (nujol): 1710, 1680, 1640, 1605 cm @ -1 .
1H BMR (270 MHz) delta: 3,62 (3H, s), 3,78 (3H, s), 1 H NMR (270 MHz) delta: 3.62 (3H, s), 3.78 (3H, s),
6,73-8,0 (13H, m), 7,47 (1H, s) m.d.6.73-8.0 (13H, m), 7.47 (1H, s) m.d.
Pavyzdys (E)-metil-2-/2-(3-piridin-2-iloksifenoksi)fenil/-3-me30 toksipropenoato gavimas (Junginys Nr. 1 2 lentelėje).Example 3 Preparation of (E) -methyl-2- / 2- (3-pyridin-2-yloxy-phenoxy) -phenyl] -3-methoxy-propenoate (Compound # 1 in Table 2).
Į maišomą 2,0 g (E)-metil-2-/2-(3-oksifenoksi)fenil/-3metoksipropenoato, gauto pagal 1 pavyzdyje aprašytą metodiką, tirpalą 15 ml DMF palaipsniui sudedama 0,92 g kalio karbonato, katalitinis vario chlorido kiekis, katalitinis vario kiekis ir 1,94 g 2-fluorpiridino. Gautas mišinys 3 valandas maišomas 130°C temperatūroje.To a stirred solution of 2.0 g of (E) -methyl-2- / 2- (3-oxyphenoxy) phenyl / -3-methoxypropenoate obtained according to the procedure described in Example 1, 0.92 g of potassium carbonate, catalytic copper chloride is gradually added in 15 ml of DMF. content, the catalytic content of copper, and 1.94 g of 2-fluoropyridine. The resulting mixture was stirred at 130 ° C for 3 hours.
150 ’Mi'.šlnys .atšaldomas, praskiedžiamas vandeniu ir du kartus ekstrahuojamas eteriu. Sujungti ekstraktai praipdeaunsmi -vandeniniu natrio hidroksidu, vandeniu ir sūrymu, ipo ‘to išdžiovinami ir koncentruojami. Produktas išvalomas dhromatografiškai (eliuentas: eterio-heksano mišinys),, gaunant 1,68 g (67 % išeiga) oranžini o-geltono tąsaus riebalinio skysčio.The 150 'mixture was cooled, diluted with water and extracted twice with ether. The combined extracts are dried over anhydrous sodium hydroxide, water and brine, then dried and concentrated. The product was purified by chromatography (eluent: ether-hexane mixture) to give 1.68 g (67% yield) of an orange-yellow viscous oil.
-¾ 2BMR :(.27.0 .'MHz) delta:: 3,60 (3H, s), 3,73 (3H, s), 10 $,,32-3,,32 (1OH, :m)„ 7,48 (1H, s), 7,67 (1H, m), 8,19 ((21H,, m) :m,.d. 34 -Pavyzdys-¾ 2BMR :(. 27.0MMHz) delta :: 3.60 (3H, s), 3.73 (3H, s), $ 10, 32-3,, 32 (1OH,: m) , 48 (1H, s), 7.67 (1H, m), 8.19 ((21H, m): m, .d. 34 -Example
215 ((2E?) -rmetil—2— /2— (3- / 6- ch 1 o r p iridazin-3-iloksi / feno k s i) ienii/—3-metOkaiprop.enoato gavimas (Junginys 'Nr. 130 lentelėje)..Preparation of 215 ((2E) -methyl-2- [2- (3- / 6-chloropyridazin-3-yloxy / phenoxy) phenyl] -3-methoxypropanoate (Compound '# 130 in Table). .
Ξζ maišomą 2,,01 g (E)--ittetil-2-/2- (3—oksifenoksi) fenil/20 3-metoksipropcnoato., .gauto pagal 1 pavyzdyje aprašytą metodiką, 30 :ml 2DMF tirpalą palaipsniui pridedama 0,93 g ;ka2Lit 'karbonato·, katalitinis vario chlorido kiekis ir 1„O g 3,,2&-di-chlorpiridazlno. Gautas mišinys 1 .3/4 valandos maišomas 295°C temperatūroje. Mišinyj atšaldomas,To a stirred solution of 2, 01 g of (E) -thiethyl-2- / 2- (3-oxyphenoxy) phenyl / 3-methoxypropionate, obtained according to the procedure described in Example 1, 30 ml of 2DMF solution are gradually added to 0.93 g; ka2Lit 'carbonate ·, the catalytic content of copper chloride and 1 "O g 3, 2 ' -dichloropyridazinone. The resulting mixture was stirred at 295 ° C for 1/3/4 hours. The mixture is cooled,
'.praskiedžiamas vandeniu ir du kartus ekstrahuojamas -eteriu.. .Sujungti ekstraktai praplaunami vand. natrio (hidroksidu, vandeniu ir sūrymu, o po to išdžiovinami ir (konoentruojami . Produktas išvalomas chromatografiškai ((eliuentas·: -eterio-heksano mišinys), gaunant 1,71 g (62 % .30 išeiga) .geltonos spalvos dervos.Dilute with water and extract twice with ether. The combined extracts are washed with water. of sodium (hydroxide, water, and brine, then dried and (concentrated). The product was purified by chromatography ((eluent ·: -ether-hexane mixture)) to give 1.71 g (62% .30 yield) of a yellow gum.
λΉ 2BMR (.270 '.MHz) delta:: 3,60 (3H, s), 3,73 (3H, s), $,,33-3,,36 (9H, m)., 3,,46 (1H, m), 7,50 (1H, s) m.d. λ Ή 2BMR (.270 '.MHz) delta :: 3.60 (3H, s), 3.73 (3H, s),?, 33-3,, 36 (9H, m),? 46 (1H, m), 7.50 (1H, s) md
-Žemiau pateikti kompozicijų, gautų šio išradimo junginių pagrindu, pavyzdžiai, kurios gali būti naudojamos apdorojant žemės ūkio ir sodų kultūras. Šios kompoLT 3673 B %The following are examples of compositions of the present invention that can be used in agricultural and horticultural crops. This Component 3673 B%
% %%%
% 45 %% 45%
151 zicijos yra vienas iš išradimo tikslų. Pateikti procentai yra masės procentai.One of the objects of the invention is the invention. The percentages given are by weight.
Pavyzdys 5Example 5
Emulsinis koncentratas gaunamas sumaišius ingredientus ir maišant juos, kol jie ištirpstaThe emulsion concentrate is obtained by mixing the ingredients and mixing them until they are dissolved
Junginys Nr. 212 1 lentelėjeCompound no. 212 In Table 1.
Benzilo alkoholisBenzyl alcohol
Kalcio dodecilbenzolsulfonatasCalcium dodecylbenzene sulphonate
Nonilfenoletoksilatas (13 molių etileno oksido)Nonylphenol ethoxylate (13 moles ethylene oxide)
AlkilbenzolaiAlkylbenzenes
36 Pavyzdys36 Example
Aktyvus ingredientas ištirpinamas metilendichloride ir gautu tirpalu apipurškiamos atapulgitinio molio granulės. Tirpiklis nugarinamas, gaunant granulių kompo15 ziciją.The active ingredient is dissolved in methylene dichloride and the resulting solution is sprayed with granules of atapulgite clay. The solvent is evaporated to give a granule composition.
Junginys Nr. 212 1 lentelėje 5 %Compound no. 212 Table 1 5%
Atapulgitinės granulės 95 %Atapulgitic granules 95%
PavyzdysAn example
Sėklų beicavimo kompozicija, gaunama susmulkinant ir sumaišant tris komponentus.Seed dressing composition obtained by crushing and mixing three components.
Junginys Nr. 212 1 lentelėje 50 %Compound no. 212 Table 1 50%
Mineralinis aliejus 2 %Mineral oil 2%
Kaolinas %Kaolin%
152152
PavyzdysAn example
Milteliai purškimui, gaunami susmulkinant ir sumaišant aktyvų komponentą su talku.Spray powder, obtained by crushing and mixing the active component with talc.
Junginys Nr. 212 1 lentelėje 5 %Compound no. 212 Table 1 5%
Talkas 95 %95% Talc
PavyzdysAn example
Suspensinis koncentratas, gaunamas susmulkinant kompo10 nentus rutuliniame malūne ir gaunant vandeninę susmulkintos masės suspensiją.Slurry concentrate obtained by grinding the components in a ball mill and obtaining an aqueous slurry suspension.
Junginys Nr. 212 1 lentelėje 40 %Compound no. 212 Table 1 40%
Natrio lignosulfonatas 10 %Sodium lignosulfonate 10%
Bentonito molis 1 %Bentonite clay 1%
Vanduo 49 %Water 49%
Šį sąstatą galima naudoti tiesiai arba praskiesti van15 deniu, prieš apdorojant sėklas.This assembly can be used directly or diluted in a van deck before seed treatment.
PavyzdysAn example
Sudrėkinti milteliai gaunami sumaišant ir po to susmul20 kinant komponentus iki vienalytės masės.The wetted powder is obtained by mixing and then pulverizing the components to a homogeneous mass.
Junginys Nr. 212 1 lentelėje 25' %Compound no. 212 Table 1 25 '%
Natrio laurilsulfatas 2 %Sodium Lauryl Sulfate 2%
Natrio lignosulfonatas 5 %Lignosulfonate Sodium 5%
Silicio dioksidas 25 %Silica 25%
Kaolinas 43 %Kaolin 43%
153153
PavyzdysAn example
Šio išradimo junginiai tiriami prieš įvairias augalų lapų grybelines ligas. Bandymai vykdomi tokiu būdu.The compounds of the present invention are tested against various fungal diseases of plant leaves. The tests are carried out in this way.
Augalai auginami 4 cm diametro puodeliuose John Innes Potting Compost (Nr. 1 arba 2). Tiriami junginiai sumalami rutuliniame malūne su vandeniniu Dispersol T arba paruošiamas jų tirpalas acetone arba acetone/etanolyje, kuris praskiedžiamas iki reikiamos koncentracijos prieš pat naudojimą. Esant lapų ligoms, kompozicijomis (100 m.d. aktyvaus komponento, jei nėra kitaip nurodyta,J apipurškiami lapai ir apdorojamos augalų šaknys dirvoje. Apipurškiant lapus, kompozicijos užnešamos maksimaliu kiekiu, o apdorojant šaknis, galutinė koncentracija -sudarė 40 m.d. aktyvaus komponento, apskaičiuoto sausai žemei. Apdorojant javus, į galutinę koncentraciją pridedama 0,05 % Tween 20.Plants are grown in 4 cm diameter John Innes Potting Compost (# 1 or 2). Test compounds are ground in a ball mill with Dispersol T aqueous solution or prepared in acetone or acetone / ethanol and diluted to the required concentration just before use. In case of leaf diseases, the compositions (100 md of active ingredient, unless otherwise stated, J are sprayed on the leaves and the roots of the plants are treated in the soil. For cereals treatment, 0.05% Tween 20 is added to the final concentration.
Daugeliu atvejų dirva (šaknys) ir lapai (apipurškiant) apdirbami tiriamais junginiais vieną ar dvi dienas prieš užkrečiant augalus ligomis. Išimtimi buvo tyrimas su Erysiphe graminis, kuriuo augalai užkrečiami 24 valandos iki apdorojimo. Užkrečiama apipurškiant sporų suspensija tiriamų augalų lapus. Užkrėsti augalai laikomi tokiose sąlygose, kuriose greitai vystosi infekcija, ir inhibuojami tol, kol ligą galima įvertinti. Laiko tarpas tarp užkrėtimo liga ir ligos įvertinimo svyruoja 4-14 dienų ribose, priklausomai nuo ligos ir aplinkos sąlygų.In most cases, the soil (roots) and leaves (sprayed) are treated with the test compounds for one or two days before the plants are infected with the disease. An exception was the Erysiphe graminis test, which infects plants 24 hours before treatment. Transmissible by spraying the leaves of the test plants with a spore suspension. Infected plants are kept in conditions where the infection develops rapidly and inhibited until the disease can be evaluated. The time interval between infection and evaluation of the disease ranges from 4 to 14 days, depending on the disease and environmental conditions.
Ligos laipsnis įvertinamas laipsniais pagal toliau pateiktą sistemą:The degree of the disease is graded according to the following system:
= nėra ligos = ligos pėdsakai - 5 % nuo neapdorotų augalų = 6 - 25 % susirgimų nuo neapdorotų augalų= no disease = traces of disease - 5% of untreated plants = 6 - 25% of untreated plants
154 = 26 - 59 % susirgimų nuo neapdorotų augalų 0 = 60 - 100 % susirgimų nuo neapdorotų augalų154 = 26 - 59% of untreated plants 0 = 60 - 100% of untreated plants
Gauti rezultatai pateikti 6 lentelėje.The results obtained are shown in Table 6.
155 lentelėTable 155
156 lentelė (tęsinys)Table 156 (cont'd)
157 lentelė (tęsinys)Table 157 (cont'd)
158 lentelė (tęsinys)Table 158 (cont'd)
159 lentelė (tęsinys)Table 159 (cont'd)
160 lentelė (tęsinys)Table 160 (cont'd)
161 lentelė (tęsinys)Table 161 (cont'd)
162 lentelė (tęsinys)Table 162 (cont'd)
II (OII (O
163 lentelė (tęsinys)Table 163 (cont'd)
164 lentelė (tęsinys)Table 164 (cont'd)
165 lentelė (tęsinys)Table 165 (cont'd)
166 lentelė (tęsinys)Table 166 (cont'd)
167 •lentelė (tęsinys)167 • Table (continued)
168 lentelė (tęsinys)Table 168 (cont'd)
169169
>1> 1
Pu ωPu ω
< t—i — m d tn X < ><t — i - m d tn X <>
O Z Γ-ΙO Z Γ-Ι
H O d) z ω Ό ω < o > z —' v sr oH O d) z ω Ό ω <o> z - 'v sr o
i 7h S 2 z-Λ Ήi 7h S 2 z-Λ Ή
ΓΗ ΓΟ lentelė r*ΓΗ ΓΟ table r *
Su zWith z
zz
MM
O zOz
170170
Pareiškėjui žinoma, kad komerciniu būdu negalima gauti junginių, kurių struktūra analogiška paraiškoje siūlomų junginių struktūrai.It is known to the Applicant that compounds having a structure analogous to that proposed in the application are not commercially available.
Kadangi šio išradimo junginių efektyvumo spektras yra labai platus, juos galima lyginti su markobezu, kurio fungicidinio poveikio diapazonas yra labai platus ir kuris turi didelę paklausą giu pareiškėjas siūlo lygi rinkoje. Struktūros atžvilitnti su karboksinu ir piroksifuru. Ί lentelėje pateikiami biologiniai mankobezo, karboksino ir piroksifuro duomenys ir informacija (žiūrėti - Pesticidų vadovėlis, 8 leid.).Because the compounds of the present invention have a very wide range of efficacy, they can be compared to marcobezone, which has a very wide range of fungicidal activity and is in high demand and is offered by the applicant on the market. The structures recover with carboxin and pyroxifur. Table Ί provides biological data and information for mancobez, carboxin, and piroxifur (see Pesticide Textbook, Ed. 8).
Be to, pareiškėjas pažymi, kad palyginimo duomenys gauti tiriant ne vienu metu, būtent, mankozebas, karboksinas ir piroksifuras buvo tiriami skirtingu metu pagal 41 pavyzdyje aprašytą metodiką.In addition, the applicant notes that the comparative data were obtained from simultaneous studies, namely, mancozeb, carboxin and piroxifur at different times according to the methodology described in Example 41.
lentelėje pareiškėjas pateikia atitinkamų junginių radikalų reikšmes pagal prioritetų datas ir junginius atitinkančius numerius. j lentelė 1In the table, the applicant gives the radical values of the compounds in question by priority dates and numbers corresponding to the compounds. Table j
Junginių pagrindimasJustification of compounds
171 lentelė (tęsinys)Table 171 (cont'd)
172 ® lentelė (tęsinys)Table 172 ® (continued)
173 lentelė (tęsinys)Table 173 (cont'd)
174 lentelė (tęsinys) .1 2 3Table 174 (continued) .1 2 3
dipakeistas:modified:
amino ir cianoamino and cyano
384 (2)384 (2)
pakeistas ciano ir dviem C1_4alkilo grupėmis pirimidinilas monopakeistas:substituted by cyano, and the two C 1 _ 4 alkyl group mono-substituted pyrimidinyl:
355 (2)355 (2)
110, 111 (2)110, 111 (2)
176 lentelė (tęsinys)Table 176 (cont'd)
monopakeistas:mono-modified:
177 lentelė (tęsinys)Table 177 (cont'd)
Claims (3)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878721221A GB8721221D0 (en) | 1987-09-09 | 1987-09-09 | Chemical process |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LTIP1427A LTIP1427A (en) | 1995-05-25 |
| LT3673B true LT3673B (en) | 1996-01-25 |
Family
ID=10623523
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LTIP1427A LT3673B (en) | 1987-09-09 | 1993-10-28 | Propene acid derivatives with fungicidal activity |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| GB (1) | GB8721221D0 (en) |
| LT (1) | LT3673B (en) |
| ZA (1) | ZA886490B (en) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0044448A1 (en) | 1980-07-04 | 1982-01-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Process for the preparation of derivatives of the methyl ester of 2-methoxymethylene-3-methyl-6-phenyl-3,5-hexadienoic acid |
| EP0178826A2 (en) | 1984-10-19 | 1986-04-23 | Zeneca Limited | Fungicides |
-
1987
- 1987-09-09 GB GB878721221A patent/GB8721221D0/en active Pending
-
1988
- 1988-08-31 ZA ZA886490A patent/ZA886490B/en unknown
-
1993
- 1993-10-28 LT LTIP1427A patent/LT3673B/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0044448A1 (en) | 1980-07-04 | 1982-01-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Process for the preparation of derivatives of the methyl ester of 2-methoxymethylene-3-methyl-6-phenyl-3,5-hexadienoic acid |
| EP0178826A2 (en) | 1984-10-19 | 1986-04-23 | Zeneca Limited | Fungicides |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| C. AINSWORTH, FRANCIS CHEN, YU-NENG KUO: "Ketene alkyltrialkylsilyl acetals: synthesis, pyrolysis and NMR studies", JOURNAL OF ORGANOMETALLIC CHEMISTRY, pages 59 - 71 |
| K. M. NSUNDA AND L. HEVESI: "Efficient transformations of trithio- and triseleno-orthoesters into ketene dithio- and diseleno-acetals", J. CHEM. SOC., CHEM. COMMUN., 1985, pages 1000 - 1001 |
| L. M. WEINSTOCK ET AL.: "A General, One-Step Synthesis of α-Keto Esters", SYNTHETIC COMMUNICATIONS: AN INTERNATIONAL JOURNAL FOR RAPID COMMUNICATION OF SYNTHETIC ORGANIC CHEMISTRY, 1981, pages 943 - 946 |
| T. YAMADA ET AL.: "Synthesis of 4-substituted 2-methyltetronic acid derivatives", J. CHEM. SOC., CHEM. COMMUN., 1980, pages 838, XP008080520 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB8721221D0 (en) | 1987-10-14 |
| ZA886490B (en) | 1989-04-26 |
| LTIP1427A (en) | 1995-05-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5334748A (en) | Fungicides | |
| KR950003925B1 (en) | Process for preparation of fungicides | |
| US5158954A (en) | Methyl α-(2-substituted)pyrid-3-yl-β-methoxy-acrylates, compositions containing them and their use as fungicides | |
| IL98830A (en) | Pyrimidine derivatives process for their preparation and fungicidal compositions containing them | |
| BG61668B2 (en) | Fungicides | |
| JP2866704B2 (en) | Propenoic acid derivative, method for producing the same, disinfectant composition and disinfecting method | |
| LT3673B (en) | Propene acid derivatives with fungicidal activity | |
| US5198444A (en) | Methyl α-(2-substituted)pyrid-3-yl-β-methoxyacrylates, compositions containing them and their use as fungicides | |
| RU2017721C1 (en) | Derivatives of propenoic acid or their stereoisomers | |
| RU2014320C1 (en) | Method of synthesis of propenoic acid derivatives and their stereoisomers | |
| GB2241238A (en) | Propenoic acid derivatives | |
| NZ235075A (en) | Substituted carboxylic esters | |
| DD287401A5 (en) | PROCESS FOR PREPARING FUNGICIDE COMPOUNDS | |
| NZ238928A (en) | Aryl or heterocyclic pyrimidine derivatives; fungicidal compositions; and an intermediate compound |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM9A | Lapsed patents |
Effective date: 19961028 |