LT3609B - Arylating agents, used in the treatment of cancerand disease caused by viral infection - Google Patents

Arylating agents, used in the treatment of cancerand disease caused by viral infection Download PDF

Info

Publication number
LT3609B
LT3609B LTIP1943A LTIP1943A LT3609B LT 3609 B LT3609 B LT 3609B LT IP1943 A LTIP1943 A LT IP1943A LT IP1943 A LTIP1943 A LT IP1943A LT 3609 B LT3609 B LT 3609B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
compound
group
acid
nitro
chloro
Prior art date
Application number
LTIP1943A
Other languages
English (en)
Inventor
Washington Odur Ayuko
Original Assignee
Radopath Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Radopath Ltd filed Critical Radopath Ltd
Publication of LTIP1943A publication Critical patent/LTIP1943A/xx
Publication of LT3609B publication Critical patent/LT3609B/lt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/04—Nitro compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A61K31/06—Phenols the aromatic ring being substituted by nitro groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/075—Ethers or acetals
    • A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06—Tripeptides
    • A61K38/063—Glutathione
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/06—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/07—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms
    • C07C205/11—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C205/12—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings the six-membered aromatic ring or a condensed ring system containing that ring being substituted by halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C07C205/20—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C205/21—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C205/24—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having three, and only three, nitro groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/58—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
    • C07C211/52—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/39—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing halogen atoms bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/40—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitro or nitroso groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/45—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton
    • C07C309/46—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton having the sulfo groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/68—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings containing halogen
    • C07C63/70—Monocarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0215—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing natural amino acids, forming a peptide bond via their side chain functional group, e.g. epsilon-Lys, gamma-Glu

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Šis išradimas siejamas su arilinimo agentais, pirmiausiai fenilinimo agentais, kurie gali būti naudojami kaip vaistai, ypač vėžiui ir virusinėms infekcijoms gydyti.
Plačiausia prasme šis išradimas siejamas su arilinimo agenatais, naudojamais navikams arba virusinėms infekcijoms, tarkim ŽIV, gydyti. Arilinimo agentas pirmiausia yra junginys, turintis arilo grupę, kurios aromatinis žiedas, geriausiai, yra karbociklinis ir kiekvienu atveju turi bent vieną labilų pakaitą ir bent vieną elektrofilinį pakaitą. Geriausiai, jei karbociklinis ar kitoks aromatinis žiedas yra monociklinis, ir bet kokiu atveju šis aromatinis žiedas turi vieną ar kelias karboksirūgšties arba sulforūgšties grupes kartu su viena ar keliomis nitro ir/arba amino grupėmis ir/arba vienu ar keliais halogenu pakaitais. Geriausia, kad pakaitų tarpe nebūtų daugiau kaip dviejų nitro pakaitų. Labiausiai efektyvi struktūra yra halogeno (pvz. chloro) ir nitro pakaitų kombinacija, ypač monocikliniame arilinimo agente, sudarytame iš žiedo, turinčio karboksilinės rūgšties pakaitą. Tokos struktūros pavyzdys gali būti junginys mono-nitro- ir mono-chlorpakaitų pagrindu (pavyzdžiui 2-chlor-5-nitrobenzoinė rūgštis ar 2-chlor-4-nitrobenzoinė rūgštis).
Siame išradime teikiamas junginys vėžio bei virusinės infekcijos sukeltų ligų, pirmiausiai AIDS, gydymui, ir šis junginys apima aromatinio žiedo struktūrą, turinčią bent viena labilų atskylantį pakaitą ir bent vieną elektrofilinį pakaitą, o jei jame yra dvi orto-nitro grupės ir para-sulfogrupė arba trys simetrinės nitro grupės ir labili grupė yra pirmoje pozicijoje, apibrėžta Tarptautinės paraiškos Nr. W091/15200 aprašyme, naudojama koncentracija yra didesnė, negu ΙχΙΟ'3 molio/litre.
Apskritai, šiame išradime teikiamas junginys turi bendrą formulę:
--[Xjn (I).
kurioje n yra sveikas skaičius, ne mažesnis už 2, o kiekvienas X yra tokia pati arba skirtinga labili grupė arba elektrofilinė grupė, ir tada, kai yra ne mažiau kiap dvi X grupės, kurios yra ne nitro grupės, bent viena iš jų yra labili grupė ir bent viena elektrofilinė grupė.
Kadangi, kaip manoma, gydymo mechanizmas yra arilinimas, paprastai naudojamos didelės vaistų koncentracijos ir didelės dozės. Šio išradimo junginių koncentracijos apskritai yra ne mažesnės, kaip maždaug ΙχίΟ-2 molio/litre, o dozės išraiška yra ne mažiau, kaip 5 mg/kg.
Parenkant pakaitų grupuotes šio išradimo junginiams, pagrindinis dalykas yra tai, kad kiekviename konkrečiame aromatiniame žiede turi būti bent viena pakeista labili grupė ir bent viena pakeista elektrofilinė grupė. Reikia pažymėti, kad ta pati grupė, kuri viename konkrečiame žiede laikoma labilia grupe, kitame alternatyviame žiede gali būti elektrofilinė grupė. Dar daugiau, kai bent du pakaitai yra nitro grupės, labilus pakaitas gali būti žiedo vandenilis.
Suvokus tai, kas čia pasakyta, geriausios pakaitų grupės apibrėžiamos kaip grupės, kuriose bent vienas X parenkamas iš tokių grupių:
elektrofilinės grupės
SO3H, SO3M (kurioje M yra metalas, pavyzdžiui kalis), halogenas ir NO2;
labilios grupės halogenas, SO3H, SO3M (kurioje M yra metalas),
NH2, pakeistas NH2, pavyzdžiui NHRb NRjR2 (kur Rl ir R2 yra tokia pati arba skirtinga grupė ir ši grupė yra alkilo, alkiloksi arba hidroksialkilo grupė), COOH, CONH2, pakeista CONH2, pavyzdžiui CONHRj, CONRiR2 (kur Ri ir R2 apibrėžtos anksčiau) ir COOR3 (kur R3 yra metalas arba alkilas).
Kaip bendri šio išradimo junginių pavyzdžiai minėtini tokie junginiai: chlordinitrobenzensulforūgštys, chlorbenzensulforūgštys, dichlorbenzensulforūgštys, aminodinitrobenzensulforūgštys, nitrometilbenzensulforūgštys, gliutationildinitrobenzensulforūgštys, nitrochlorbenzensulforūgštys, dinitrobenzensulforūgštys, dinitrochlorbenzenai, dinitrofluorbenzenai, dichlordinitrobenzenai, trinitrofenoliai, pvz. pikrino rūgštis, trinitroanilinai, trinitrochlorbenzenai, trinitrobenzensulforūgštys, chlordinitrobenzoinės rūgštys, dichlorbenzoinės rūgštys, dinitrobenzoinės rūgštys, nitrochloranizolai, aminodinitrobenzamidai, dinitroanilinai, dinitrochloranilinai, chlornitroanilinai, d initrofluoranilinai.
Čia minėtus junginius galima apibendrinti bendra formule:
X'
ByV-’'· (II),
kurioje X' yra SO3H, SO3M (kur M yra metalas), halogenas, pavyzdžiui chloras, fluoras ir pan., COQ (kur Q yra hidroksilo, amino ar pakeista amino grupė, arba OR3 grupė, kurioje R3 yra metalas arba alkilas), NH2, pakeista NH2, NO2 arba OH,
X yra vandenilis, halogenas, glutationo arba nitro grupė, kiekviena B grupė yra tokia pati arba skitinga, ir yra vandenilis, halogenas arba nitro grupė, ir
C yra vandenilis, nitro, amino (tame tarpe ir pakeista amino), halogeno, alkilo arba glutationo grupė.
Šių junginių pageidautini požymiai yra tokie:
X' yra SO3H, SO3M (kur M yra metalas), halogenas, pavyzdžiui chloras, fluoras ir pan., amino, nitro arba COOH grupės, o C yra vandenilis, alkilo, pvz. metilo, amino arba nitro grupės.
Šio išradimo junginius, turinčius priešvėžinių ir antivirusinių savybių, galima suskirstyti į keletą prioritetinių grupių, pavyzdžiui taip: k (i) Junginys, turintis bendrą formulę:
SO3H (ΠΙ), kurioje A yra vandenilis, halogenas, pvz. chloras, fluoras ir pan., arba glutationo grupė;
B yra vandenilis, nitro grupė arba halogenas, pvz. chloras ir pan.;
C yra vandenilis, nitro, amino (tame tarpe pakeista amino), halogeno, alkilo arba glutationo grupė, o
D yra vandenilis, halogenas arba nitro grupė.
Čia paminėti junginiai, turintys III formulę, yra prioritetiniai, nes manoma, kad sulfogrupė gali suteikti emulguojančių savybių, kurios yra naudingos, kadangi jos padidina junginių tirpumą, o tai, savo ruožtu, pagerina biologinį įsisavinimą ląstelėse.
Iš junginių, turinčių III formulę, labiau prioritetiniai yra šie junginiai: 4-chlor-3,5-dinitrobenzensulforūgštis,
4-chlorbenzensulforūgštis,
2,5-dichlorbenzensulforūgštis,
4-amino-3,5-dinitrobenzensulforūgštis,
3- nitro-4-metilbenzensulforūgštis,
2-chlor-3,5-dinitrobenzensulforūgštis,
2- glutationil-3,5-dinitrobenzensulforūgštis,
4- glutationil-3,5-dinitrobenzensulforūgštis,
3- nitro-4-metilbenzensulforūgštis,
3- nitro-4-chlorbenzensulforūgštis,
2.4- dinitrobenzensulforūgštis.
Ypač prioritetiniai yra šie junginiai:
4- chlor-3,5-dinitrobenzensulforūgštis, k
4-chlorbenzensulforūgštis,
2.5- dichlorbenzensulforūgštis,
4-amino-3,5-dinitrobenzensulforūgštis,
3-nitro-4-metilbenzensulforūgštis,
2-chlor-3,5-dinitrobenzensulforūgštis.
(ii) Junginys, turintis bendrą formulę: Hal kurioje Hal reiškia halogeną, pvz. chlorą, fluorą ar pan., o visos B grupės, kurios gali būti tokios pačios arba skirtingos, apibrėžtos anksčiau.
Tarp junginių, aprašomų IV formule, labiau prioritetiniai yra šie junginiai:
l-chlor-2,4-dinitrobenzenas,
-chlor-3,4-dinitrobenzenas, l-fluor-2,4-dinitrobenzenas,
1.2- chlor-4,5-dinitrobenzenas,
1.3- chlor-4,5-dinitrobenzenas.
Ypač prioritetiniai yra šie junginiai:
1.3- chlor-4,5-dinitrobenzenas, l-chlor-2,4-dinitrobenzenas, l-fluor-2,4-dinitrobenzenas.
(iii) Junginys, turintis bendrą formulę:
E
NCb kurioje E yra SO3H, SO3M (kur M yra metalas, pvz. kalis), NH2 arba pakeista NH2, halogenas arba hidroksilo grupė.
Tarp junginių, aprašomų V formule, labiau prioritetiniai yra šie junginiai:
2.4.6- trinitrofenolis (pikrino rūgštis),
2.4.6- trinitroanilinas,
2.4.6- trinitrobenzensulforūgštis.
(iv) Junginys, turintis bendrą formulę: COQ
G (VI), kurioje B grupės, kurios gali būti tokios pačios arba skirtingos, apibrėžtos anksčiau,
G yra tokia pati grupė, kaip anksčiau apibrėžta C grupė, išskyrus alkilą ir glutotioną,
J yra vandenilis arba halogenas, ir
Q yra hidroksilo, amino ar pakeista amino grupė, arba OR3 grupė, kurioje R3 yra metalas arba alkilas.
Tarp junginių, aprašomų VI formule, labiau prioritetiniai yra šie junginiai:
2.4- dichlor-3,5-dinitrobenzoinė rūgštis,
4-chlor-3,5-dinitrobenzoinė rūgštis,
2.5- dichlorbenzoinė rūgštis,
2.4- dinitrobenzoinė rūgštis,
3.5- dinitrobenzoinė rūgštis,
3- nitro-4-chloranizolas,
4- amino-3,5-dinitrobenzamidas.
Iš čia išvardintų junginių, visi, išskyrus tris paskutiniuosius, yra ypač prioritetiniai, (v) Junginys, turintis bendrą formulę:
B kurioje B grupės, kurios gali būti tokios pačios arba skirtingos, yra tokios, kaip apibrėžtos anksčiau, karu su jų amino pakeistais dariniais.
δ
Tarp junginių, aprašomų VI formule, labiau prioritetiniai yra šie junginiai:
2,6-dinitroanilinas,
2.4- dinitroanilinas,
3.5- dinitroanilinas,
2.4- dinitro-6-chloranilinas,
2.6- dinitro-4-chloranilinas,
2-chlor-4-nitroanilinas,
2.4- dinitro-5-fluoranilinas.
Ypač prioritetinis yra:
2.6- dinitroanilinas.
Kaip jau buvo minėta anksčiau, jei yra bent du nitro pakaitai, labili grupė gali būti žiedo vandenilis. Šiuo požiūriu galima paminėti:
(vi) Junginį, turintį bendrą fomulę:
ΝΠ
kitaip tariant:
1.2- dinitrobenzeną,
1.3- dinitrobenzeną,
1.4- dinitrobenzeną.
Šio išradimo junginius galima gauti žinomais pakeistų benzeno darinių gavimo būdais. Šie būdai aprašyti įvairiuose standartiniuose tekstuose, pavyzdžiui Harry P. Schultz'o knygoje Organic Syntheses, 1963, Collective Volume 4, p. 364-366, kurią išleido John Wiley and Sons Ine.
Šio išradimo junginius galima naudoti farmacinėse kompozicijose, kuriose turi būti bent vienas aktyvus junginys ir tirpiklis arba užpildas. Taigi, šis išradimas apima farmacines kompozicijas, kurių sudėtyje yra šio išradimo junginys ir farmacijai tinkamas tirpiklis arba užpildas (pvz. vanduo).
Tokia kompozicija gali būti vienos masės formoje, tačiau geriau ją gaminti vienkartinių dozių formoje. Taigi, tokia kompozicija, pavyzdžiui, gali būti suformuota j tabletes, kapsules, miltelius, tirpalus ar suspensijas.
Kompozicijas pagal šį išradimą galima gaminti iš čia apibrėžtų aktyvių junginių tradiciniais farmacijos metodais. Čia naudojami farmacinių preparatų gamyboje gerai žinomi skiedikliai, užpildai ir t.t. bei farmacijos praktikoje gerai žinomos vaistų formos, kurias galima parinkti priklausomai nuo esamų reikmių bei gydytojo požiūrio.
Taigi, kaip bus parodyta vėliau, šio išradimo junginius galima skirti tirpalo steriliame dejonizuotame vandenyje formoje. Be to, jei reikia, tirpumą galima pagerinti dimetilsulfoksidu (DMSO).
Be to, šis išradimas apima ir jame apibrėžtų junginių panaudojimą medicininiuose preparatuose vėžio arba virusinės infekcijos profilaktikai arba terapijai, pavyzdžiui vėžio auglio augimui mažinti arba eliminuoti.
Apie šio išradimo junginių dozavimą galima spręsti pagal gyvulėlių tyrimo rezultatus, kurie aprašomi toliau. Šie tyrimai rodo, kad efektyvios dozės yra maždaug nuo 50 mg/kg iki 200 mg/kg ir net iki 400 mg/kg. Todėl reikia manyti, kad tipiškos dozės žmonėms turi būti nuo maždaug 5 mg/kg iki maždaug 20 mg/kg, o gal būt net iki 40 mg/kg ir dar daugiau. Koncentracijos ir dozės turi būti pakankamos, kad arilinimo mechanizmas pradėtų veikti.
Iš anksčiau pateiktų ypač prioriteitinių junginių sąrašų galima suprasti, kad labiausiai efektyvūs šio išradimo junginiai, surašyti tikėtinai mažėjančia efektyvumo eile, yra tokie:
4-chlor-3,5-dinitrobenzensulforūgštis, <
4-chlorbenzensulforūgštis, l,5-chlor-2,3-dinitrobenzenas,
2,4,6-trinitrofenolis (pikrino rūgštis),
2.4- chlor-3,5-dinitrobenzoinė rūgštis,
2.5- dichlorbenzensulforūgštis,
4-amino-3,5-dinitrobenzensulforūgštis,
3- nitro-4-metilbenzensulforūgštis,
4- chlor-3,5-dinitrobenzoinė rūgštis,
2.6- dinitroanilinas,
2.4- dinitrochlorbenzenas,
2.4- dinitrofluorbenzenas,
2.4.6- trinitrochlorbenzenas,
2.5- dichlorbenzoinė rūgštis,
2-chlor-3,5-dinitrobenzensulforūgštis.
2,4-dinitrobenzoinė rūgštis.
Ypač prioritetiniai yra tie junginiai, kuriuose bent vienas X yra parinktas iš: labilių pakaitų grupės (ių) 1 ar 2 halogeno grupės ir/arba NH2 arba pakeista 14¾ ir/arba COOH arba pakeista COOH ir/arba alkilas ir/arba SO3H/SO3M elektrofilinių pakaitų grupės 1 ar 2 nitro grupės ir/arba (ių) SO3H/SO3M ir/arba 1 ar 2 halogeno grupės
Be to, nors šio išradimo junginių dozės apibūdintos anksčiau, jei yra trys simetriški nitro pakaitai arba aktyvus agentas yra kitoks, kaip nurodyta Tarptautinėje paraiškoje Nr. WO 91/15200, aktyvaus agento koncentracijos bet kokiame preparate turi būti ne mažesnės, kaip lxlO~2 molio/litre.
Toliau aprašomi bandymai su gyvulėliais, kurie rodo žymų šio išradimo junginių aktyvumą. 1 n
GYVULĖLIŲ TYRIMAI
Šių tyrimų tikslas - įvertinti panašią struktūrą turinčių junginių, kurie gali veikti kaip arilinimo agentai, antivėžines savybes. Šių agentų veikimą in vivo įvertina pagal įtaką dviems ascitiniams augliams (pelių gaubtinės žarnos adenokarcinomai MAC15A ir pelių leukemijai P388) bei įvairiems kietų auglių modeliams. Ascitinio auglio MAC15A ląsteles ip inokuliacijos būdu (5xl05 ląstelių/ml) transplantuoja vyriškos lyties NMR1 pelėms (1 lentelė). P388 transplantuoja ip vyriškos lyties BDF1 pelėms (ląstelių tankis ΙχΙΟ6 ląstelių/ml) (2 lentelė).
Kietų auglių modeliai yra MAC13 ir MAC16 pelių gaubtinės žarnos adenokarcinomos, B16 F1 pelių melanoma bei M5076 retikulinio audinio ląstelių sarkoma.
Abiem atvejais gyvulėlius laiko grupėmis nuo 5 iki 8 gyvulėlių. MAC15A, P388, B16 F1 ir M5076 atveju gydymą pradeda po trijų dienų nuo ip transplantacijos, o MAC13 ir MAC16 kietų auglių modelių atveju atveju gydymą pradeda tada, kai vidutinis auglio dydis pasiekia 40 mm3.
Jei nepažymėta kitaip, naudojamus junginius ištirpina DMSO ir atskiedžia steriliu distiliuotu vandeniu iki reikiamos koncentracijos galutiniame 200 μΐ tūryje. Priešvėžinį veikimą įvertina, lygindami išgyvenimo trukmės medianą arba auglio augimo slopinimą su tirpiklių kontrolės rezultatais. Gauti rezultatai pateikti 1-8 lentelėse.
Tirpalas dozuojamas tokiu būdu:
Objektai: Gyvulėlių skaičius: 10, svoris: 22 g
Dozė: 50 mg/kg gyvulėlio kūno svorio per parą, t.y. 1,1 mg pelei per parą
Bendra dozė: 55 mg aktyvaus ingrediento (atitinka 5 dienų dozę).
Preparatas: 10 ml tirpiklio ir 55 mg junginio paskirstomi į 50 dozių po 1,1 mg, ištirpintų 200 μΐ tirpiklio
lentelė. Priešvėžinė Įtaka MAC15A (pelių gaubtinės žarnos adenokarcinomai) Struktūros-aktyvumo ryšys. 5 gyvulėliai grupėje. Dozė 100 mg kg-1 ip per parą
Junginys Režimas (dienos) T/C %a
4-chlorbenzensulforūgštis 1,2,3,4,5 443
4-chlor-3,5-dinitrobenzensulforūgštis 1,2,3,4,5 414
l,5-dichlor-2,3-dinitrobenzenas 1,2,3,4,5 386
2,4,6-trinitrofenolis 1,2,3 300
4-amino-3,5-dinitrobenzensulforūgštis 1,2,3,4,5 286
4-chlor-3,5-dinitrobenzoinė rūgštis 1,2,3,4,5 271
2,4-dichlor-3,5-dinitrobenzoinė rūgštis 1,2 243
2-gliutationil-3,5-dinitrobenzensulforūgštis 1,2,3,4,5 242
3-nitro-4-metilbenzensulforūgštis 1,2,3,4,5 229
2,6-dinitroanilinas 1,2,3,4,5 214
2,5-dichlorbenzensulforūgštis 1,2,3,4,5 212
1,4-dinitrobenzenas 1,2 200
l-chlor-3,4-dinitrobenzenas 1,2,3,4,5 200
l-chlor-2,4-dinitrobenzenas 1,2,3,4,5 188
2,4,6-trinitrobenzensulfoninė rūgštis 1,2,3,4,5 188
2-chlor-4-nitroanilinas 1,2,3,4,5 171
2,5-dichlorbenzoinė rūgštis 1,2,3,4,5 171
2,4-dinitrobenzensulfoninė rūgštis 1,2,3,4,5 171
l,2-dichlor-4,5-dinitrobenzenas 1,2,3,4,5 171
4-chlor-3-nitrobenzensulfoninė rūgštis 1,2,3,4,5 140
2-chlor-3,5-dinitrobenzensulfoninė rūgštis 1,2,3,4,5 137
l-clor-2,4,6-trinitrobenzenas 1,2,3 113
4-gliutationil-3,5-dinitrobenzenas 1,2,3,4,5 113
2,4-dinitroanilinas 1,2 100
2,4-dinitrobenzoinė rūgštis 1,2,3,4,5 100
3,5-dinitrobenzoinė rūgštis 1,2,3,4,5 100
4-amino-3,5-dinitrobenzamidas 1 100
Junginys Režimas (dienos) T/C %a
4-chlor-3-nitroanizolas 1,2,3,4,5 100
4-chlor-2,6-dinitroanilinas 1,2,3,4,5 87
6-chlor-2,4-dinitroanilinas 1,2,3,4,5 87
l-fluor-2,4-dinitroanilinas 1 75
l-fluor-2,4-dinitrobenzenas 1 62,5b
a = vidurkis, T - bandomoji grupė, C - pilvo ertmę kontrolė su tirpikliu, b - toksinė mirtis, ip-
2 lentelė. Priešvėžinė įtaka P383 (pelių leukemijai). 8 gyvulėliai grupėje. Gydymas nuo pirmos iki penktos paros
Junginys Dozė T/C%a
4-chlor-3,5-dinitrobenzensulforūgštis 100 mg/kg'1 203
4-chlor-3,5-dinitrobenzensulforūgštis 50 mg/kg'1 259
a = vidurkis, T - bandomoji grupė, C - kontrolė su tirpikliu
lentelė. Priešvėžinė įtaka P383 (pelių leukemijai). Gydymas ip 4-chlor-3,5dinitrobenzensulforūgštimi (CDNSA). 8 gyvulėliai grupėje. Nurodyta paros dozė.
Junginys Dozė (mg/kg) Režimas (paros) T/C%a
CDNSA 100 1,2,3,4,5 325
75 1,2,3,4,5 300
a - vidurkis, T - bandomoji grupė, C - kontrolė su tirpikliu lentelė. Priešvėžinė įtaka M5076 retikulinio audinio ląstelių sarkomai 16parų po im transplantacijos. 7 gyvulėliai grupėje. Vaistai ištirpinti kukurūzų aliejuje. Nurodytos paros dozės
Junginys Dozė (mg/kg) Budas Režimas (paros) Auglio svorio slopinimo %
2,4 BA 75a Ψ 1,4,6,9 79, 88b
50 Φ 1,4,6,9 57
25 ip 1,2,4,6,9 75
75 sc 1,4,5,7,9 66
50 sc 1,2,4,5,6,7,9 76
25 sc 1,2,4,5,6,7,9 63
2,4 BZ 2,5a ip 1,2,3,4,5,6,7,8,9 51
1.25 ip 1,2,3,4,5,6,7,8,9 34
2,4 BM l,0a ip 1,2,3,4,5,6,7,8,9 41
0,5 ip 1,2,3,4,5,6,7,8,9 39
0,25 iP 1,2,3,4,5,6,7,8,9 42
a - maksimali toleruojama dozė b - du nepriklausomi bandymai; antrame bandyme keturi gyvulėliai neturėjo auglio
2,4 BA = 2,4-dichlor-3,5-dinitrobenzoinė rūgštis
2,4 BZ = 2,4-dichlor-3,5-dinitrobenzamidas
2,4 BM — 2,4-dichlor-3,5-dinitrobenzoinės rūgšties metilo esteris sc - po oda lentelė. Priešvėžinė įtaka B16F1 pelių melanomai 12 parų po sc transplantacijos. 6 gyvulėliai grupėje. Vaistai ištirpinti kukurūzų aliejuje. Nurodytos paros dozės
Junginys Dozė (mg/kg) Būdas Režimas (paros) Auglio svorio slopinimo %
2,4 BA
75a ip 1,5 71, 81b
50 ip 1,5 45, 56b
25 ip 1,5 13
75 sc 1,3,5 30
50 sc 1,3,5 9
Junginys Dozė (mg/kg) Budas Režimas (paros) Auglio svorio slopinimo %
25 sc 1,3,5 22
2,4 BZ 2,5a Ψ 1,2 39
1.25 ’P 1,2 17
4BA 100 ’P 1,5 39
75 Φ 1,5 41
50 Ψ 1,5 10
4BZ 5a »P 1,3,5 18
2.5 ip 1,3,5 18
1.25 ip 1,3,5 27
4BM 2,5a ip 1,3 67
1,25 IE 1,2,3 43
a - maksimali toleruojama dozė b - du nepriklausomi bandymai
2,4 BA = 2,4-dichlor-3,5-dinitrobenzoinė rūgštis
2,4 BZ = 2,4-dichlor-3,5-dinitrobenzamidas 4 BA = 4-chlor-3,5-dinitrobenzoinė rūgštis 4 BZ = 4-dichlor-3,5-dinitrobenzamidas 4 BM = 4-chlor-3,5-dinitrobenzoinės rūgšties metilo esteris lentelė. Priešvėžinė įtaka MAC 13 pelių gaubtinės žarnos adenokarcinomai 12 parų po im transplantacijos. Vaistai ištirpinti kukurūzų aliejuje. Nurodytos paros dozės
Junginys Dozė (mg/kg) Būdas Režimas (paros) Auglio svorio slopinimo %
2,4 BA 75a ip 1,4,5 45
2,4 BA 50 ip 1,2,3,4,5,6,7,8,9 39
2,4 BZ 2,5a ip 1,2,3,4,5,6,7,8,9 51
2,4 BZ 1.25 ip 1,2,3,4,5,6,7,8,9 34
a - maksimali toleruojama dozė
2,4 BA = 2,4-dichlor-3,5-dinitrobenzoinė rūgštis1 2,4 BZ = 2,4-dichlor-3,5-dinitrobenzamidas 2 BA = 2-chlor-5-nitrobenzoinė rūgštis2
Pastabos:
f žr. brėžinį Fig. 3 žr. brėžinį Fig 4 lentelė. Priešvėžinė įtaka MAC16 pelių gaubtinės žarnos adenokarcinomai po im transplantacijos 11 dieną nuo gydymo 2,4-dichlor-3,5-dinitrobenzoine rūgštimi (2,4
B A) pradžios. Vaistai ištirpinti kukurūzų aliejuje. Gydymo pradžioje auglių tūriai buvone mažesni, kaip 40mm\ 6 gyvulėliai grupėje. Nurodytos paros dozės
Junginys Dozė (mg/kg) Budas Režimas (paros) Auglio svorio slopinimo %
2,4 BA 75a iP 1,2,5,8 88
50 T 1,2,4,5,8 91
a - maksimali toleruojama dozė lentelė. Priešvėžinė įtaka B16 pelių melanomai 12 dienų po se transplantacijos moteriškos lyties C57 juodoms pelėms. 6 gyvulėliai grupėje.
Junginys Dozė (mg/kg) Režimas (paros) Auglio svorio slopinimo %
2-chlor-5-nitrobenzoinė 700 1,2,3,4,5,6 62
rūgštis
Be to buvo atlikti preliminarus šio išradimo junginių, pirmiausiai 4-chlor-3,5dinitrobenzensulforūgšties, antivirusinio veikimo bandymai.
k
PRELIMINARŪS BANDYMAI (i) Aštrios infekcijos bandymas
Žmogaus imunodeficito viruso ŽIV-Irf didelio titro kultūrą augina H9 ląstelėse su RPMI 1640 (Flow laboratories), pridėję fetalinio veršiuko serumo, penicilino (lOOIU/ml). Ląstelių liekanas pašalina mažo greičio centrifugavimu, o viršutinį sluoksnį, kol jo prireikia, laiko -70 °C temperatūroje. Tipiško bandymo metu C8166 T17 limfoblastoido CD4+ ląsteles inkubuoja su LOXTCID50 ŽIV21rf 37 °C temperatūroje 90 minučių, ir tada tris kartus perplauna fosfatais buferintu sūrymu (PBS). Ląstelių porcijas resuspenduoja 1,5 ml auginimo terpės tirpale 6 ml mėgintuvėliuose ir tuoj pat prideda atskiesto junginio tirpalo (nuo 1000 μΜ iki 0,001 μΜ). Pagrindinius 100 mM koncentracijos kiekvieno junginio tirpalus gamina dimetilsulfokside. Galutinė DMSO koncentracija audinių kultūros terpėje yra 1 %. Tada ląsteles inkubuoja 37 °C temperatūroje 5 % anglies dvideginyje (CO2). Praėjus 72 vai. po infekcijos, iš kiekvienos kultūros paima 200 μΐ viršutinio sluoksnio bandinius ir įvertina ŽIV, naudodami antigenų gaudyklę ELISA, kuri vienodai atpažįsta visus šerdies proteinus (Coulter Electronics, Luton, UK). Imami tokie kontroliniai bandiniai: viršutinis sluoksnis nuo neinfekuotų ir infekuotų ląstelių, infekuotos ląstelės, apdorotos AZT (Roche Products UK, Ltd) ir ddC (Roche). AZT ir ddC aktyvumas duoda IC5q reikšmes, esant atitinkamai 10-30 nM ir 200 nM (žr. 2 pav.). ELISA plokšteles analizuoja spektrofotometru. Kiekvieną junginio koncentraciją išbando du kartus, ir duomenys pateikiami kaip dviejų bandymų vidurkis. Bandymuose, matuojant ŽIV šerdies antigenų koncentracijas, įvertinamas junginių aktyvumas.
(ii) Chroniškai infekuotų ląstelių bandymas
Chroniškai infekuotas ląsteles (H9rf) tris kartus perplauna, kad būtų pašalinti ekstraląsteliniai virusai, ir inkubuoja keturias dienas su aktyviais junginiais (200-0,2 μΜ). ŽIV-l antigeną viršutiniame sluoksnyje matuoja su ELISA.
Norint išmatuoti junginio toksiškumą, neinfekuotas H9 ląsteles inkubuoja keturias paras su išradimo junginiais. Viršutinį tirpalą nupila, o ląsteles resuspenduoja 200 μΐ pg augimo terpės, kurioje yra (ii) * * 14C proteinų hidrolizato. Po 6 valandų ląsteles surenka ir matuoja asimiliuotos 14C kiekį.
(iii) Toksiškumo bandymas
Norint įvertinti junginio toksiškumą, 2xl05 neinfekuotų ląstelių turintys kultūrų bandinius augina 72 vai, su tiriamu junginiu. Tada ląsteles perplauna PBSA ir resuspenduoja 200 μΐ augimo terpės, turinčios 14C proteinų hidrolizato. Po 12 vai. ląsteles surenka ir išmatuoja asimiliuotos 14C kiekį. Kontrolei naudoja neinfekuotas ir neapdorotas ląsteles. Toksiškumą išreiškia kaip proteinų hidrolizato 14C asimiliacijos inhibiciją.
Tokių bandymų su 4-chlor-3,5-dinitrobenzensulforūgštimi rezultatai pateikti fig. 1, kuriame RC reiškia Radopath junginį C, t.y. 4-chlor-3,5-dinitrobenzensulforūgštį. Be to, rezultatų santrauka pateikta 9 lentelėje.
lentelė.
Junginys ic50 cd50 TI
4-chlor-3,5-dinitrobenzensulforūgštis 3μΜ 8 μΜ 28,6
IC50 yra vaistų koncentracija, sukelianti ŽIV šerdies antigenų koncentracijos sumažėjimą, įvertinamą pagal Coulter P24 antigenų bandymą ir nustatomą dvigubais viršutinio sluoksnio bandinių, paimtų iš mėgintuvėlių su neapdorotomis aštriai infekuotomis ląstelėmis, praskiedimais. CD5q yra vaistų koncentracija, sukelianti 50 % ląstelių inhibiciją ir nustatoma pagal proteinų hidrolizato 14C asimiliaciją. Terapijos indeksas (TI) nustatomas, padalinus CD5q iš IC50.
Bandymų su kitais šio išradimo junginiais rezultatai apibendrinti 10 lentelėje.
lentelė.
Junginys IC50 CD5rt ΤΙ
2-chlor-3,5-dinitrobenzensulforūgštis 25 μΜ >200 μΜ >8
4-amino-3,5-dinitrobenzensulforūgštis 20 μΜ 100 μΜ 5
2,4,6-trinitrofenolis <0,2 μΜ 95 μΜ >475
4-chlor-3,5-dinitrobenzoinė rūgštis 30 μΜ 70 μΜ 2,33
Tuo pačiu metu atlikti preliminarūs bandymai rodo, kad 2-chlor-5-nitrobenzoinė rūgštis turėtų būti ne mažiau, o gal net labiau efektyvi, negu junginiai, kurių bandymų rezultatai čia pateikti.
Pagal tą pačią čia aprašytą poveikio ŽIV virusui nustatymo metodiką atlikti platesni bandymai, kurių rezultatai pateikiami 11 lentelėse.
11.1 lentelė. Struktūros ir aktyvumo ryšys pagal poveikį ŽIV virusui
Kodas Junginys AgTC50 ΤοχίΤ$0
A grupė
PI pikrilo chloridas
P2 pikrino rūgštis
P3 pikrilsulforūgštis
B grupė
Cl 2,4-dichlor-3,5-dinitrobenzoinė rūgštis
C2 2,4-dichlor-3,5-dinitrobenzamidas
C3 2,4-dichlor-3,5-dinitrobenzoinės rūgšties metilo esteris
C4 4-chlor-3,5-dinitrobenzoinė rūgštis
C5 4-chlor-3,5-dinitrobenzamidas
C6 4-chlor-3,5-dinitrobenzoinės rūgšties metilo esteris
C7 2-chlor-3,5-dinitrobenzoinė rūgštis
C8 2-chlor-3,5-dinitrobenzoinės rūgšties metilo esteris
C9 4-chlor-3-nitrobenzoinė rūgštis
CIO 2-chlor-4-nitrobenzoinė rūgštis
Cll 3,4-dichlorbenzoinė rūgštis
02 2,5-dichlorbenzoinė rūgštis
03 4-chlorbenzoinė rūgštis
C grupė
SI 4-chlor-3,5-dinitrobenzensulforūgštis
S2 2-chlor-3,5-dinitrobenzensulforūgštis
S3 4-amino-3,5-dinitrobenzensulforūgštis
S4 4-chlor-3-nitrobenzensulforūgštis
S5 4-chlorbenzensulforūgštis
S6 4-nitrotoluensulforūgštis
S7 2,5-dichlorbenzensulforūgštis
Kodas Junginys AgTC50 ToxCC50
S8 2,4-dinitrobenzensulforūgštis
D grupė
EI l-chlor-3,4- dinitrobenzenas
E2 l-chlor-2,4- dinitrobenzenas
E3 l,2-dichlor-4,5- dinitrobenzenas
E4 2,3-dichlornitrobenzenas
E5 2,4-dichlornitrobenzenas
E6 2,5-dichlornitrobenzenas
E7 3,4-dichlornitrobenzenas
E8 3,5-dichlornitrobenzenas
E9 l,5-dichlor-2,3-dinitrobenzenas
E10 1,2,3-trichlor-4-nitrobenzenas
Eli 1,2,4-trichlor-5-nitrobenzenas
E12 2,4,6-trichlornitrobenzenas
E13 2,3,4,6-tetrachlornitrobenzenas
E14 pentachlornitrobenzenas
11.2 lentelė
P junginiai IC50 (Antivirusini s) CC50 (toksiškumas) SI (Selektyvumo indeksas)
Prieš ŽIV-1RF
PI 0,6 7 10
- 5 -
0,4 - -
Vidurkis 0,5 6 12
P2 38 67 2
P3 >200 >200 -
Prieš ŽIV-1IIIB
PI 0,6 1 7 7 11,6 7
Vidurkis 0,8 7 9
Prieš chroniškai infekuotas ląsteles
PI 0,9 7 8
2 12 6
Vidurkis 1,5 9,5 6
11.3 lentelė
C junginiai IC50 (Antivirusinis) CC50 (toksiškumas) SI (Selektyvumo indeksas)
Prieš ŽIV-IIIIB
Cl 5 70 14
36 70 2
33 70 2
35 60 2
Vidurkis 27 70 3
Prieš ŽIV-1RF
Cl 7 60 8,5
- - 56
16 56 3,5
Vidurkis 11,5 57 5
Prieš chroniškai infekuotas ląsteles
Cl 16 30 2
16 95 6
Vidurkis 16 63 4
Prieš ŽIV-IIIIB
C2 2 70 35
C3 0,3 7 23
C4 40 100 2,5
30 70 2,3
Vidurkis 35 85 2,4
C5 5 50 10
C6 5 60 12
C7 23 150 6
5 >200 >10
Vidurkis 22 >175 8
C8 10 60 5
C9 >200 >200 -
CIO >200 >200 -
Cll >200 >200 -
02 >200 >200 -
11.4 lentelė
S junginiai IC50 (An ti virusinis) CC50 (toksiškumas) SI (Selektyvumo indeksas)
Prieš ŽIV-1RF
SI 20 100 5
19 60 3
Vidurkis 20 80 4
S2 NR
S3 NR
S4 >200 >200 -
S5 >200 >200 -
S6 >200 >200 -
S7 >200 >200 -
S8 40 100 2,5
30 70 2
Vidurkis 35 75 2,4
11.5 lentelė
E junginiai IC50 (Antivirusinis) CC50 (toksiškumas) SI (Selektyvumo indeksas)
Prieš ŽIV-1RF
EI 4 10 2,5
E2 4 13 3
E3 4 7 1,5
E4 80 >200 1,5
E5 180 >200 1
E6 110 >200 2
E7 >200 >200 -
E8 120 >200 1,5
E9 ND
E10 >200 90 -
Eli >200 >200 -
E12 >200 >200 -
E13 >200 80 -
E14 >200 >200 -
Nors čia aprašyta įvairios specifinės šio išradimo detalės, būtų labai gerai šio išradimo dvasioje ir rėmuose įvertinti ir daugybę kitų galimų modifikacijų. Tarkim, pavyzdžiui, funkcinės frupės gali būti įvairiose kitose pozicijose, o čia išnagrinėti tik specifiniai pavyzdžiai.

Claims (10)

  1. IŠRADIMO APIBRĖŽTIS
    1. Junginys, skirtas panaudoti vėžio arba virusinės infekcijos sukelto susirgimo gydymui, besiskiriantis tuo, kad šis junginys turi aromatinio žiedo struktūrą ir bent vieną pakeistą labilią atskylančią grupę bei bent vieną pakeistą elektrofilinę grupę.
  2. 2. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad turi formulę:
    X1
    X4 kurioje X1 yra labili atskylanti grupė, viena iš grupių nuo X2 iki X6 yra elektrofilinė grupė, o kiti pakaitai nepriklausomai yra elektrofinlinės grupės arba labilios atskylančios grupės, su sąlyga, kad tada, kai X2 ir X6 yra nitro grupės, tai X4 yra ne nitro grupė, ne sulforūgšties grupė ir ne sulfonato grupė, arba X1 yra ne labili grupė, kaip apibrėžta anksčiau, būtent hidroksilo grupė, amino grupė, sulfo grupė, karboksilo grupė, metiloksi grupė arba grupė, turinti formulę:
    Z- N- N- ,
    I i Y A kurioje A yra vandenilis arba neporuotas azoto atomo elektronas, Y yra vandenilis arba organinė grupė, o Z yra organinė grupė, arba Y ir Z kartu su gretimu azoto atomu sudaro azoto atomą turintį heterociklą.
  3. 3. Junginys pagal 1 arba 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad turi bendrą formulę:
    --[X]n, (i), kurioje n yra sveikas skaičius, ne mažesnis už du, o kiekvienas X yra tokia pati arba skirtinga labili grupė arba elektrofilinė grupė, ir tada, kai yra ne mažiau kaip dvi X grupės, kurios yra ne nitro grupės, bent viena iš jų yra labili grupė ir bent viena elektrofilinė grupė.
  4. 4. Junginys pagal 3 punktą, besiskiriantis tuo, kad bent vienas X parenkamas iš tokių grupių:
    elektrofilinės grupės - SO3H, SO3M (kur M yra metalas), halogenas ir NO2;
    labilios grupės - halogenas, SO3H, SO3M (kur M yra metalas),
    NH2, pakeistas NH2, pavyzdžiui NHR2, NR2R2 (kur Rj ir R2 yra tokia pati arba skirtinga grupė ir ši grupė yra alkilo, alkiloksi arba hidroksialkilo grupė), COOH, CONH2, pakeista CONH2, pavyzdžiui CONHR2, CONR2R2 (kur R2 ir R2 apibrėžtos anksčiau) ir COOR3 (kur R3 yra metalas arba alkilas).
  5. 5. Junginys pagal 4 punktą, besiskiriantis tuo, kad šis junginys turi bendrą formulę:
    X' (Π), kurioje X' yra SO3H, SO3M (kur M yra metalas), halogenas, COQ (kur Q yra hidroksilo, amino ar pakeista amino grupė, arba OR3 grupė, kurioje R3 yra metalas arba alkilas), NH2, pakeista NH2, NO2 arba OH,
    X yra vandenilis, halogenas, glutationo arba nitro grupė, kiekviena B grupė yra tokia pati arba skirtinga, ir yra vandenilis, halogenas arba nitro grupė, ir
    C yra vandenilis, nitro, amino (tame tarpe ir pakeista amino), halogeno, alkilo arba glutationo grupė.
  6. 6. Junginys pagal 4 punktą, besiskiriantis tuo, kad šis junginys turi bendrą formulę:
    so3h
    A (III), kurioje A yra vandenilis, halogenas arba glutationo grupė;
    kiekvienas B yra toks pats arba skirtingas ir yra vandenilis, halogenas arba nitro grupė;
    C yra vandenilis, nitro, amino (tame tarpe pakeista amino), halogeno, alkilo arba glutationo grupė.
  7. 7. Junginys pagal 4 punktą, besiskiriantis tuo, kad šis junginys yra:
    4-chlor-3,5-dinitrobenzensulforūgštis,
    4-chlorbenzensulforūgštis,
    2,5-dichlorbenzensulforūgštis,
    4-amino-3,5-dinitrobenzensulforūgštis,
    3- nitro-4-metilbenzensulforūgštis,
    2-chlor-3,5-dinitrobenzensulforūgštis,
    2- glutationil-3,5-dinitrobenzensuIforūgštis,
    4- glutationil-3,5-dinitrobenzensulforūgštis,
    3- nitro-4-metilbenzensulforūgštis,
    3-nitro-4-chlorbenzensulforūgštis,
    2,4-dinitrobenzensulforūgštis. 1
  8. 8. Junginys pagal 4 punktą, besiskiriantis tuo, kad šis junginys turi bendrą formulę:
    Hal
    B kurioje Hal reiškia halogeną, o kiekvienas B yra toks pats arba skirtingas ir yra apibrėžtas 6 punkte.
  9. 9. Junginys pagal 8 punktą, besiskiriantis tuo, kad šis junginys yra:
    2.4- dinitrochlorbenzenas,
    3.4- dinitrochlorbenzenas,
    2.4- dinitrofluorbenzenas,
    1.2- chlor-4,5-dinitrobenzenas,
    1.3- chlor-4,5-dinitrobenzenas.
  10. 10. Junginys pagal 4 punktą, besiskiriantis tuo, kad šis junginys turi bendrą formulę:
    (V),
    NO, kurioje E yra SO3H, SO3M (kur M yra metalas), NH2 arba pakeista NH2, halogenas arba hidroksilo grupė.
    Junginys pagal 10 punktą, besiskiriantis tuo, kad šis junginys yra:
    2.4.6- trinitrofenolis (pikrino rūgštis),
    2.4.6- trinitroanilinas,
    2.4.6- trinitrobenzensulforūgštis.
    Junginys pagal 4 punktą, besiskiriantis tuo, kad šis junginys turi bendrą formulę:
    kurioje B grupės, kurios gali būti tokios pačios arba skirtingos, ir yra apibrėžtos 6 punkte,
    G yra tokia pati grupė, kaip 5 punkte apibrėžta C grupė, išskyrus alkilą ir glutationą,
    J yra vandenilis arba halogenas, ir
    Q yra hidroksilo, amino ar pakeista amino grupė, arba OR3 grupė, kurioje R3 yra metalas arba alkilas.
    2-Chlor-5-nitrobenzoinė rūgštis, skirta panaudoti vėžio ir virusinių ligų gydymui ir profilaktikai.
    Junginys pagal 12 punktą, besiskiriantis tuo, kad šis junginys yra:
    2.4- dichlor-3,5-dinitrobenzoinė rūgštis,
    4-chlor-3,5-dinitrobenzoinė rūgštis,
    2.5- dichlorbenzoinė rūgštis,
    2.4- dinitrobenzoinė rūgštis,
    3.5- dinitrobenzoinė rūgštis,
    3- nitro-4-chloranizolas,
    4- amino-3,5-dinitrobenzamidas.
    Junginys pagal 4 punktą, besiskiriantis tuo, kad šis junginys turi bendrą formulę:
    (VII), kurioje B grupės, kurios gali būti tokios pačios arba skirtingos, yra tokios, kaip apibrėžtos 6 punkte, karu su jų amino pakeistais dariniais.
    Junginys pagal 15 punktą, besiskiriantis tuo, kad šis junginys yra:
    2,6-dinitroanilinas,
    2.4- dinitroanilinas,
    3.5- dinitroanilinas,
    2,4-dinitro-6-chloranilinas,
    2.6- dinitro-4-chloranilinas,
    2-chlor-4-nitroanilinas,
    2,4-dinitro-5-fluoranilinas.
    Junginys pagal 4 punktą, besiskiriantis tuo, kad labili grupė jame yra žiedo vandenilis ir šis junginys turi bendrą formulę:
    NO, (VIII)
    NO,
    Junginys pagal 17 punktą, besiskiriantis tuo, kad šis junginys yra:
    1.2- dinitrobenzenas,
    1.3- dinitrobenzenas,
    1.4- dinitrobenzenas.
    Junginys pagal 3 arba 4 punktą, besiskiriantis tuo, kad bent vienas X yra parinktas iš:
    labilių pakaitų grupės (ių) - 1 ar 2 halogeno grupės ir/arba NH2 arba pakeistos NH2 , ir/arba COOH, arba pakeistos COOH, ir/arba alkilo, ir/arba SO3H/SO3M;
    elektrofilinių pakaitų grupės 1 ar 2 nitro grupės ir/arba (ių) - SO3H/SO3M, ir/arba 1 ar 2 halogeno grupės.
    Junginys vėžio ar virusinės infekcijos sukeltų ligų gydymui, besiskiriantis tuo, kad šis junginys yra:
    chlordinitrobenzensulforūgštis, chlorbenzensulforūgštis, dichlorbenzensulforūgštis, aminodinitrobenzensulforūgštis, nitrometilbenzensulforūgštis, glutationildinitrobenzensulforūgštis, nitrochlorbenzensulforūgštis, dinitrobenzensulforūgštis, dinitrochlorbenzenas, dinitrofluorbenzenas, dichlordinitrobenzenas, trinitrofenolis, pvz., pikrino rūgštis, trinitroanilinas, trinitrochlorbenzenas, trinitrobenzensulforūgštis, chlordinitrobenzoinė rūgštis, dichlorbenzoinė rūgštis, dinitrobenzoinė rūgštis, nitrochloranizolas, aminodinitrobenzamidas, dinitroanilinas, dinitrochloranilinas, chlornitroanilinas, dinitrofluoranilinas.
    21. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad jos sudėtyje yra junginio pagal bet kurį iš 1 - 20 punktų ir farmacijai tinkamo skiediklio arba užpildo.
    22. Farmacinė kompozicija pagal 21 punktą, besiskirianti tuo, kad joje skiediklis arba užpildas yra vanduo.
LTIP1943A 1993-05-21 1994-05-19 Arylating agents, used in the treatment of cancerand disease caused by viral infection LT3609B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB939310520A GB9310520D0 (en) 1993-05-21 1993-05-21 Arylating agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LTIP1943A LTIP1943A (en) 1994-12-27
LT3609B true LT3609B (en) 1995-12-27

Family

ID=10735901

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTIP1943A LT3609B (en) 1993-05-21 1994-05-19 Arylating agents, used in the treatment of cancerand disease caused by viral infection

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP1016405A2 (lt)
CO (1) CO4230078A1 (lt)
EC (1) ECSP941089A (lt)
GB (2) GB9310520D0 (lt)
LT (1) LT3609B (lt)
PE (1) PE26895A1 (lt)
UY (1) UY23781A1 (lt)
ZA (1) ZA943489B (lt)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991015200A2 (en) 1990-04-03 1991-10-17 Radopath Limited Use of trinitrobenzenes or carminic acid in the treatment of cancer or viral diseases

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991015200A2 (en) 1990-04-03 1991-10-17 Radopath Limited Use of trinitrobenzenes or carminic acid in the treatment of cancer or viral diseases

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HARRY P. SCHULTZ: "Organic Syntheses", pages: 364 - 366

Also Published As

Publication number Publication date
EP1016405A2 (en) 2000-07-05
UY23781A1 (es) 1994-10-24
ECSP941089A (es) 1994-12-15
GB9405292D0 (en) 1994-04-27
PE26895A1 (es) 1995-11-19
CO4230078A1 (es) 1995-10-19
GB9310520D0 (en) 1993-07-07
ZA943489B (en) 1995-01-23
LTIP1943A (en) 1994-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Gustafson et al. A nonpromoting phorbol from the samoan medicinal plant Homalanthus nutans inhibits cell killing by HIV-1
Winter et al. Evaluation and lead optimization of anti-malarial acridones
CN103649061A (zh) 吩噻嗪二胺鎓盐和其用途
Bergaoui et al. In vitro antiviral activity of dermaseptin S4 and derivatives from amphibian skin against herpes simplex virus type 2
JP5809702B2 (ja) 新規化合物及びその製造方法
KR100528816B1 (ko) 장쇄 알코올, 알칸, 지방산 및 아미드에 의한 바이러스억제 방법
Leiter et al. Damage Induced in Sarcoma 37 with Chemical Agents. III. Colchicine Derivatives Related to Trimethylcol
SK145795A3 (en) Arylating medicaments
WO1998036773A1 (en) Therapeutic uses for antioxidants
JP2622534B2 (ja) 抗ウイルス剤
LT3609B (en) Arylating agents, used in the treatment of cancerand disease caused by viral infection
DE60210504T2 (de) Funktionalisierte höhere diamantoide
WO2005002551A2 (en) Vanilloid receptor (vr) 1 inhibitors for treatment of human immunodeficiency virus (hiv)-mediated pain states
US7211696B2 (en) Antileishmanial dinitroaniline sulfanomides with activity against parasite tubulin
Esteves et al. Synthesis and biological evaluation of trifluralin analogues as antileishmanial agents
US10596193B2 (en) Copper (I) complexes with glycine, pyruvate, and succinate
GB2312375A (en) Therapeutic arylating agents
AP575A (en) Anti viral and anti cancer agents.
DK2571507T3 (en) Formulations and methods for treating skin conditions
McSharry et al. Arildone: a β-diketone
GB2288333A (en) Benzoic acid containing chloro and or nitro groups for cancer or viral therapy
JP7758278B2 (ja) コロナウイルス科感染症の治療又は予防
RU2186057C1 (ru) 4-нитро-3-трифторметил-перфторнонаноиланилид (флустат), способ его получения и фармацевтическая композиция на его основе
Jatav et al. SYNTHESIS AND BIOLOGICAL EVALUATION OF N1 AND N4 SUBSTITUTED 3, 5-DINITROSULFANILAMIDES DERIVATIVES AS ANTI-LEISHMANIA AGENTS
Strobi et al. SCRIPTAID AND SUBEROYLANILIDE HYDROXAMIC ACID ARE HISTONE DEACETYLASE INHIBITORS WITH POTENT ANTI-TOXOPLASMA GONDII ACTIVITY IN VITRO.

Legal Events

Date Code Title Description
MM9A Lapsed patents

Effective date: 19960519