LT3471B - New tetrahydonaphtalene derivatives - Google Patents
New tetrahydonaphtalene derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- LT3471B LT3471B LTIP655A LTIP655A LT3471B LT 3471 B LT3471 B LT 3471B LT IP655 A LTIP655 A LT IP655A LT IP655 A LTIP655 A LT IP655A LT 3471 B LT3471 B LT 3471B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- group
- general formula
- tetrahydro
- naphthyl
- oxo
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 4
- -1 benzyloxyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical class C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 229960002429 proline Drugs 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- LNOQURRKNJKKBU-UHFFFAOYSA-N ethyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCNCC1 LNOQURRKNJKKBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 2
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 claims description 2
- RCQZCHPRZSTYAX-UHFFFAOYSA-N zinc tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.[Zn] RCQZCHPRZSTYAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 claims 1
- KDPKFLDAOXPEKX-BUHFOSPRSA-N ethyl 6-[[(e)-4-oxo-4-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl)but-2-enoyl]amino]hexanoate Chemical compound C1CCCC2=CC(C(=O)/C=C/C(=O)NCCCCCC(=O)OCC)=CC=C21 KDPKFLDAOXPEKX-BUHFOSPRSA-N 0.000 claims 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 1
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 claims 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 claims 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 abstract 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 abstract 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- XJJBXZIKXFOMLP-ZETCQYMHSA-N tert-butyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)[C@@H]1CCCN1 XJJBXZIKXFOMLP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JXGVXCZADZNAMJ-NSHDSACASA-N (2s)-1-phenylmethoxycarbonylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 JXGVXCZADZNAMJ-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDLNHDSYGLTYDS-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCC(O)=O PDLNHDSYGLTYDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N D-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical class C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- NEDMOHHWRPHBAL-MERQFXBCSA-N benzyl (2s)-pyrrolidin-1-ium-2-carboxylate;chloride Chemical compound Cl.O=C([C@H]1NCCC1)OCC1=CC=CC=C1 NEDMOHHWRPHBAL-MERQFXBCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWVMLNPDTIFDDY-FVGYRXGTSA-N methyl (2s)-2-amino-3-phenylpropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 SWVMLNPDTIFDDY-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Išradimas apibūdina naujus tetrahidronaftaleno darinius, kurių bendra formulė (I),
kurioj e
R1 yra vandenilio atomas,
R2 yra vandenilio atomas, C3_4 - alkoksikarbonilalkilo ar benzilo grupė arba
R1 ir R2 kartu yra grupė -(CH2)3-,
R3 - yra hidroksilo, Cr.4 alkoksilo ar benziloksilo grupė arba grupė, kurios formulė (A),
N-C00R5 (A) , kurioj e
R5 yra CL.4 alkilo grupė ir
N yra 0, 1, 2, 3 ar 4, bei tinkamas farmaciniu požiūriu jų druskas, be to, jų gavimo būdą.
Junginiai, kurių pagrindinė formulė (I) , gali būti (E) konfigūracijos .
alkilo ar alkoksilo grupės gali būti linijinės ar šakotos struktūros sočiųjų angliavandenilių grupės, t.y., metilo, etilo, n- ar izopropilo, be to n-, di- ar t- butilo grupės.
Naujieji junginiai, kurių pagrindinė formulė (I), yra biologiškai aktyvūs, jie pasižymi prdfišopiniu poveikiu, t.y., daro poveiki, ląstelių apsaugai.
Be to, šis išradimas apibūdina farmacines kompozicijas, kurių sudėtyje yra nauji tetrahidronaftaleno dariniai, kurių pagrindinė formulė (I), - kurioje R , R , R ir n turi tą pačią prasmę kaip yra nurodyta aukščiau, - ir farmaciniu požiūriu tinkamas jų druskas, be to, jų gavimo būdą.
Yra žinomas nesočių organinių junginių hidrinimas, sudarius hidrinimo sąlygas naudojant praretintos žemės oksihidrido katalizatorių (žr. Prancūzijos pat. par. Nr.8616279 ir Europos patento Nr.0273575 išradimų aprašymus) .
Išradime pasiūlyti nauji tetrahidronaftalino dariniai apima siaurą sritį, ir šioje srityje artimesnių technine prasme analogų nerasta.
Junginių, kurių pagrindinė formulė (I), gydomasis poveikis buvo tyrinėjamas pagal toliau aprašytus testus
Skrandžio ląstelių apsauga opaligės, sukeltos parūgštintu alkoholiu, atveju (A. Robert: Gastroenterology, 77, 761-767, 1979)
Bandymas buvo atliekamas su pelių patelėmis, sveriančiomis 120-150 g ir alkintomis 24 valandas.
Bandomasis mišinys buvo pateikiamas per zondą suspensijos Tween 80 pavidalu. Po 30 minučių taip pat per zondą buvo pateikiamos parūgštinto alkoholio dozės po 0,5 ml/100 g kūno masės. Po vienos valandos gyvulėliai dekapituojami, jų skrandukai išpreparuojami ir perpjaunami išilgai pagal liniją. Po to buvo išmatuojamos rausvai rudos dėmelės (kraujuojančios žaizdos) ir buvo apskaičiuojamas jų vidutinis dydis viename skranduke. Bandomojo mišinio apsauginis efektas buvo nustatomas palyginant su kontrolinės grupės rezultatais.
Mišinio pagal 1 pavyzdį poveikis: ED50 =0,1 mg/kg
Skrandžio ląstelių apsauga chroniškos opaligės, sukeltos acto rūgštimi, atveju (Tagaki ir kt.: Japanese Journal of Pharmacology 19, 418-426, 1969)
Bandymas buvo atliekamas su pelių patelėmis, alkintomis 24 valandas. Po anestezavimo prapjaunama pilvo plėvė ir išvirkščiama 25 μΐ 20% acto rūgšties tirpalo į skrandžio raukšlėtosios dalies serozinį sluoksnį. Tada pil- ’ vaplėvė užsiuvama ir gyvuliukai gaudavo maistą ir vandenį ad libitum. Gydymas pradedamas 5 bandymų dieną ir tęsiamas, kasdien duodant vienkartinę suspensijos dozę 10 dienų laikotarpyje. 15 dieną gyvuliukai buvo dekapituojami, ir išpreparuojami jų skrandukai. Apžiūrėjimo metu buvo matuojamas nekrotinių zonų skersmuo ir paskaičiuojamas jų paviršiaus plotas. Bandomojo mišinio gydomasis poveikis buvo paskaičiuojamas pagal tokią formulę:
.2E£S J3^vjj^j-aus_plotas____.Pjįyijjšiaus plotas _ (kontrolė) (bandymas)
Opos paviršiaus plotas (kontrolė)
Junginio, išskirto pagal 1 pavyzdį, gydomasis poveikis buvo 39%, esant dozei 10 mg/kg.
Farmakologiniais tyrimais patvirtinta, kad junginiai pagal siūlomą išradimą, kaip ir jų druskos yra potencialūs priešopiniai agentai.
Išradimas taip pat apibrėžia tetrahidronaftaleno darinių, kurių bendra formulė (I) - kurioje R1, R2, R3 ir n turi ankstesnę prasmę, - gavimo būdą, kuris apima tarpusavio sąveiką aktyvuotų 4-oksi-4-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2(E)-buteno rūgšties darinių, kurių formulė (II) ,
su amino rūgščių dariniais, kurių bendra formulė (III),
NH-ęH-(CH2)n-C-R4 R' r2
4 kurioje - R ir R turi ankstesnę prasmę, o R yra Ο3_4 alkoksilo ar benziloksilo grupė arba grupė, kurios bendra formulė A, - kurioje R5 yra alkilo grupė, ir, jeigu reikalinga, yra vykdoma junginių, kurių pagrindinė formulė (I), - kurioje R1 ir R2 turi ankstesnę prasmę, o R3 yra t-butiloksilo grupė, acidolizė ir/arba, jeigu reikalinga, vykdoma junginių, kurių pagrindinė formulė (I), - kurioje R1 ir R2 turi ankstesnę prasmę, o R3 atitinka hidroksilo grupę, - aktyvuotų darinių tarpusavio sąveika su piperizino dariniais, kurių sudėtyje yra grupė, kurios formulė A, - kurioje R5 turi akstesnę prasmę, - arba yra vykdoma konversija i druską, panaudojant neorganinę ar organinę bazę.
Pradiniai junginiai, kurių pagrindinė formulė (III), yra komerciniai produktai.
4-okso-4- (5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil-2-(E)-buteno rūgštis, kurios bendra formulė (II), gali būti išskirta iš 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno ir maleino rūgšties anhidrido Friedelio-Kraftso reakcijoje, kaip yra aprašyta
D. Papa ir kt.: J. Am. Chem. Soc.: 70, 3356, 1948.
Pagal siūlomą išradimą geriausiai yra realizuojamas amidų susidarymas tarp junginių, kurių pagrindinė formulė (II) ir (III), kai yra vykdomas aktyvinimas in situ pirmiausia 4-oksi-4-(5,6,7,8-tetrahodro-2-naftil)-2(E)-buteno rūgšties, kurios pagrindinė formulė (II), ir jos reakcija inertinio organinio tirpiklio aplinkoje su amino komponentu, kurio formulė (III). Junginio, kurio formulė (II) karboksilo grupė gali būti aktyvuojama su ne mažesniu kaip stechiometrinis kiekis karbodiimido tipo reagentu, t.y., su dicikloheksilkarbodiimidu, inertiniame organiniame tirpiklyje, geriausiai halogenintame alifatiniame angliavandenilyje, geriausiai dichlormetane ir temperatūros ribose nuo 0°C iki 20°C. Kitas geras aktyvinimo būdas yra mišrių anhidridų metodas, kada yra panaudojamas chlorskruzdžių rūgšties esteris, geriausiai etilo chloroformiatas. Reakcija yra vykdoma inertiniame organiniame tirpiklyje, t.y., cikliniame eteryje, geriausiai tetrahidrofurane, dalyvaujant t-amino bazės, geriausiai trietilamino stechiometriniams kiekiams, temperatūros ribose nuo -20°C iki 0°C. Tuo atveju, kai junginys, kurio bendra formulė (I) , - kurioje R1 ir R turi ankstesnę prasmę ir R3 yra hidroksilo grupė, - reaguoja su piperazino dariniu, rūgštis yra aktyvuojama bet kokiu aukščiau paminėtu metodu, t.y., arba mišrių anhidridų, arba karbodiimidiniu metodu.
Jeigu yra reikalinga, junginiai, kurių bendra formulė (I), - kurioje R ir R turi ankstesnę prasmę ir R yra hidroksilo grupė, - gali būti su organine arba neorganine baze pervedami į šarminio metalo, šarminio žemės metalo ar cinko druską.
Junginiai, kurių bendra formulė (I), - kurioje R , R ir R3 turi ankstesnę prasmę, - išskirti pagal šiame išradime aprašytą būdą, gali būti atskiriami paprastai naudojamais metodais, t.y., filtracijos ir gryninami juos perkristalinant.
Pagal siūlomą išradimą junginiai gali būti komponuojami į farmacines kompozicijas, tinkamas išoriniam ir vidiniam naudojimui, maišant juos su nenuodingais, inertiškais kietos ar skystos būklės nešikliais ir/arba priedais. Tokiais nešikliais gali būti naudojami vanduo, želatina, laktozė, krakmolas, pektinas, magnio stearinas, stearino rūgštis, talkas, augaliniai aliejai, tokie kaip žemės riešutų, alyvų aliejus ir kt. Aktyvusis komponentas gali būti įvedamas, kaip ir paprastai tai yra daroma farmacinėse kompozicijose, kietoje būklėje, t.y., ovalo ar keturkampės formos tabletėse, tabletėse su apvalkalėliais, kapsulėse iš želatinos, piliulėse ar žvakutėse.
Jeigu reikalinga, į kompozicijų sudėti galima įvesti ir pagalbines medžiagas, tokias kaip antiseptikai, stabilizatoriai, drėkinimo, emulgavimo agentai ir kt. Tai gali būti atliekama įprastais metodais, pavyzdžiui, kietų kompozicijų formavimo atveju, sijojant, maišant, granuliuoj ant ber presuojant. Tokių kompozicijų gamyboje galima panaudoti įprastinius technologinius procesus, t.y., sterilizaciją.
Tolimesni pavyzdžiai iš dalies pailiustruoja siūlomame išradime pateiktą būdą.
pavyzdys
4-okso-4-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2(E)-butenoil-Lprolino etilo esteris
4,6 g (0,02 molio) 4-okso-4-(5,6,7,8-tetrahidro-2naftil)-2(E)-buteno rūgšties yra ištirpinama 100 ml bevandenio dichlormetano, po to yra pridedama 5, 6 ml (0,04 molio) trietilamino. Tirpalas atšaldomas iki -15°C, po to yra pridedama 2,01 g (0,022 molio) L-prolino etilo esterio hidrochlorido, ištirpinto 10 ml bevandenio dichlormetano. Reakcijos mišinys yra maišomas iš pradžių - 15°C temperatūroje 30 minučių, po to kambario temperatūroje vieną valandą ir po to mišinys yra ekstrahuojamas tirpikliais tokia seka: 1 N druskos’ rūgštimi, vandeniu, 5% natrio karbonatu ir prisotintu natrio chlorido tirpalu. Organinis sluoksnis džiovinamas natrio sulfatu ir išgarinamas.
Likutis kristalinamas iš cikloheksano-petrolio eterio mišinio (1:1) .
Išeiga: 5,03 g (70%)
Lydymosi temperatūra: 63-66°C [α]ρ25: -78,8°C (c=0,5, chloroformas) pavyzdys
N-[ 4-okso-4-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2(E)-butenoil] -L-prolinas
7.66 g (0,02 molio) 4-okso-4-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2(E)-butenoil-L-prolino t-butilo esteris yra maišomas 200 ml 2,4 N acto rūgšties dioksano tirpale 24 valandas, po to mišinys išgarinamas. Likutis ištirpinamas 200 ml dichlormetano, ir tirpalas ekstrahuojamas vandeniu ir prisotintu natrio chlorido tirpalu. Organinis sluoksnis džiovinamas bevandeniu magnio sulfatu, tirpiklis išgarinamas iki medžiagos aliejinės būklės.
Išeiga: 6,50 g (99%) pavyzdys
N-[ 4-okso-4-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2(E)-butenoil] -L-prolino cinko druskos tetrahidratas
6,5 g N-[ 4-okso-4-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2(E)butenoil] -L-prolinas, išskirtas pagal šio išradimo 2 pavyzdį, yra ištirpinamas mišinyje iš 10 ml vandens ir 2,78 ml (0,02 molio) trietilamino, po to pridedama 1,36 g cinko chlorido. Susidaręs nuosėdų pavidalu junginys yra nufiltruojamas, praplaunamas lediniu vandeniu, etanoliu ir dietilo eteriu. Gautas produktas yra šviesiai geltonos spalvos.
Išeiga: 4,9 g (62%)
Lydymosi temperatūra: 122-124°C _82,4°C (c=1, metanolis) pavyzdys
N-[ 4-okso-4-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2(E)-butenoil] -D-asparato rūgšties dietilo esteris
4,6. g (0,02 molio) 4-okso-4-(5,6, 7, 8-tetrahidro-2-naftil)-2(E)-butenoinė rūgštis yra ištirpinama 50 ml bevandenio tetrahidrofurano, pridedama 5,6 ml (0,04 molio) trietilamino, ir tirpalas atšaldomas iki -10°C. Į šitokį tirpalą lėtai supilama 2,01 ml (22 mmolio) etilchlorofomiato, praskiesto 20 ml bevandenio tetrahidrofurano. Po to, palaikant reakcijos mišinio temperatūrą -10°C, pridedama 4,5 g (0,02 molio) D-asparto rūgšties dietilo esterio, praskiesto 20 ml bevandenio dichlormetano. Reakcijos mišinys iš pradžių maišomas -10°C temperatūroje 30 minučių, po to kambario temperatūroje vieną valandą ir po to supilamas į 200 ml vandens. Mišinys ekstrahuojamas dichlormetanu. Organinis sluoksnis ekstrahuojamas 5% natrio karbonato ir prisotintu natrio chlorido tirpalais. Organinis sluoksnis džiovinamas bevandeniu magnio sulfatu, tirpiklis išgarinamas. Likutis kristalinamas iš petrolio eterio, ir susidaro šviesiai geltonos spalvos kristalai.
Išeiga: 5,6 g (70%)
Lydymosi temperatūra: 95-97°C [α]ρ25: -0,33°C (c=0,5 chloroformas) pavyzdys l-[ N-/4-okso-4-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2(E)-butenoil/-L-prolil] -4-etoksikarbonil-piperizinas
4,24 g (18,4 mmolio) 4-okso-4-(5, 6, 7, 8-tetrahidro-2naftil)-2(E)-buteno rūgštis ištirpinama 80 ml bevanLT 3471 B io denio tetrahidrofurano, po to pridedama 2,57 ml (18,4 mmolio) trietilamino, po to 1, 76 ml (18,4 mmolio) etilchloroformiato, praskiesto 10 ml bevandenio tetrahidrofurano. Į šitokį mišinį pridedama 4,7 g 1-L-prolil-4-etoksikarbonilpiperizino, pasiruošto iš anksto pagal b punkte aprašytą pradinių mec iagų išskyrimą ir ištirpinto 30 ml bevandenio tetrahidrofurano. Reakcijos mišinys maišomas -15°C temperatūroje, po to -10°C temperatūroje 30 minučių, po to kambario temperatūroje vieną valandą. Po to mišinys supilamas į 400 ml vandens ir ekstrahuojamas dichlormetanu. Organinis sluoksnis ekstrahuojamas pirmiausia 5% natrio karbonatu, po to vandeniu, pabaigoje prisotintu natrio chlorido tirpalu. Organinis sluoksnis džiovinamas bevandeniu magnio sulfatu, tirpiklis išgarinamas. Aliejinės būklės likutis perkristalinamas dietilo eterio ir izopropanolio mišinio .
Išeiga: 4,87 g (57%)
Lydymosi temperatūra: 110-112°C [<x]d25: +9,4°c (c=1, chloroformas) pavyzdys
N-[ 4-okso-4-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2(E)-butenoil]-L-prolino benzilo esteris
14,5 g (0,06 molio) L-prolino benzilo esterio hidrochlorido ir 8,3 g (0,06 molio) kalio karbonato yra ištirpinama mišinyje, sudarytame iš 100 ml vandens ir 100 ml dichlormetano. Organinis sluoksnis džiovinamas ir tirpiklis išgarinamas. Aliejinės būklės likutis tiesiogiai yra panaudojamas tolimesniame etape.
13,8 g (0,06 molio) 4-okso-4-(5,6,7,8-tetrahidro-2naftil)-2(E)-buteno rūgšties ištirpinama 150 ml bevandenio tetrahidrofurano, ir gautas tirpalas atšaldomas iki -15°C. Po to pridedama 8,4 ml (0,06 molio) trietilamino, po to - 6,1 ml (66 mmolio) etilchloroformiato, praskiesto 20 ml bevandenio tetrahidrofurano. Po to pridedama paruošta pirmame etape Lprolino benzilesterio bazė, ištirpinta 20 ml bevandenio tetfahidrofurano. Reakcijos mišinys yra maišomas -15°C temperatūroje 30 minučių, po to kambario temperatūroje - vieną valandą, po to jis yra supilamas į 400 ml vandens ir ekstrahuojamas su dichlormetanu. Organinis sluoksnis yra praplaunamas pirmiausia 5% natrio karbonato tirpalu, po to vandeniu ir pabaigoje prisotintu natrio chlorido tirpalu. Organinis sluoksnis yra džiovinamas bevandeniu magnio sulfatu, tirpiklis išgarinamas. Aliejinės būklės likutis perkristalinamas iš acetono-n-heksano mišinio.
Išeiga: 12,0 g (48%)
Lydymosi temperatūra: 95-96°C [α]ρ25: -4i,l°c (c=l, chloroformas) pavyzdys
N-[ 4-okso-4-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2(E)-butenoil] -β-alanino etilo esteris
2,3 g (0,01 molio) 4-okso-4-(5, 6, 7,8-tetrahidro-2-naftil)-2(E)-buteno rūgšties ir 1,53 g (0,01 molio) β-alanino etilo esterio hidrochlorido suspenduojama 50 ml bevandenio dichlormetano ir atšaldoma iki 0°C. Po to į suspensiją yra pridedama 1.01 g (0,01 molio) N-metilmorfolino, praskiesto 20 ml bevandenio dichlormetano, po to - 2,06 g (0,01 molio) diciklo-heksilLT 3471 B karbodiimido. Reakcijos mišinys maišomas vieną valandą 0°C temperatūroje, po to - vieną valandą kambario temperatūroje .
Susidariusios dicikloheksilkarbamidas nuosėdos yra nufiltruojamos, o filtratas ekstrahuojamas su tirpikliais tokia seka: 1 N druskos rūgštimi, vandeniu, prisotintu natrio karbonato tirpalu ir pabaigoje natrio chlorido tirpalu. Organinis sluoksnis džiovinamas bevandeniu magnio sulfatu tirpiklis išgarinamas. Likutis kristalinamas pridėjus dietilo eterio.
Išeiga: 1,3 g (41%)
Lydymosi temperatūra: 112-114°C pavyzdys
N-[ 4-okso-4-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2(E)-butenoil] -6-aminoheksano rūgšties etilo esteris
2,3 g (0,01 molio) 4-okso-4-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2-(E)-buteno rūgšties ir 1,95 g (101 molio) 6-aminoheksano rūgšties etilo esterio suspenduojama 60 ml bevandenio dichlormetano ir atšaldoma iki 0°C. Į šitokį mišinį pirmiausia pridedama 1,01 g (0,01 molio) N-metilmorfolino 20 ml sauso dichlormetano, po to pridedama 2,06 g (0,01 molio) dicikloheksilkarbodiimido. Reakcijos mišinys maišomas vieną valandą 0°C temperatūroje. Susidariusio dicikloheksilkarbamido nuosėdos nufiltruojamos, ir filtratas ekstrahuojamas su tirpikliais tokia seka: IN druskos rūgštimi, vandeniu, prisotintu natrio karbonato tirpalu ir pabaigoje prisotintu natrio chlorido tirpalu. Organinis sluoksnis džiovinamas bevandeniu magnio sulfatu, tirpiklis išgarinamas. Likutis kristalinamas iš dietilo eterio ir n-heksano mišinio.
Išeiga: 1,48 g (40%)
Lydymosi temperatūra: 7 4-7 6°C pavyzdys
N-[ 4-okso-4- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-2-naftil) -2 (E) -butenoil] -L-fenilalanino metilo esteris
4,3 g (0,02 molio) L-fenilalanino metilo esterio hidrochlorido ir 4,6 g (0,02 molio) 4-oksi-4-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2(E)-buteno rūgšties suspenduojama 80 ml bevandenio dichlormetano ir atšaldoma iki 0°C. Į šį mišinį pridedama 2,03 g (0,02 molio) metilmorfolino, iš-tirpinto 30 ml bevandenio dichlormetano, po to 4,12 g (0,02 molio) dicikloheksilkarbodiimido. Reakcijos mišinys maišomas vieną valandą 0°C temperatūroje, po to vieną valandą kambario temperatūroje. Susidariusios dicikloheksilkarbamido nuosėdos yra nufiltruojamos, ir filtratas yra ekstrahuojamas tirpikliais tokia seka: IN druskos rūgštimi, vandeniu, prisotintu natrio karbonato tirpalu ir pabaigoje prisotintu natrio chlorido tirpalu.
Organinis sluoksnis yra džiovinamas bevandeniu magnio sulfatu, tirpiklis išgarinamas. Po išgarinimo likutis kristalinamas iš etilo acetato ir dietilo eterio mišinio .
Išeiga: 3,7 g (47%)
Lydymosi temperatūra: 145-147°C [α]ρ25: -22,5°C (c=l metanolis) pavyzdys —[ N-/4-okso-4- (5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2(E)-butenoil /-L-propil] -4-etoksikarbonilpiperazinas
6,5 g aliejinės būklės N-[4-okso-4-(5,6,7,8-tetrahidro2-naftil)-2(E)-butenoil] -L-prolino, išskirto pagal 2 pavyzdyje aprašytą būdą, yra ištirpinama 150 ml bevandenio dichlormetano, atšaldoma iki 0°C, po to yra pridedama 3,16 g (0,02 molio) 1-etoksikarbonilpiperazino ir katalizei reikalingi kiekiai 4-di-metilaminopiridino. Į šitokį mišinį, pastoviai jį maišant, pridedama 4,54 g (22 mmolio) dicikloheksilkarbodiimido, ištirpinto 20 ml bevandenio dichlormetano. Reakcijos mišinys maišomas 24 valandas kambario temperatūroje. Susidariusios dicikloheksilkarbamido nuosėdos nufiltruojamos ir praplaunamos dichlormetanu. Organinis sluoksnis ekstrahuojamas tirpikliais tokia seka: IN druskos rūgštimi, vandeniu, 10% natrio karbonato tirpalu, vandeniu ir pabaigoje prisotintu natrio chlorido tirpalu. Organinis sluoksnis džiovinamas sulfatu, nufiltruojamas, tirpiklis j inės būklės likutis perkristalinamas iš dietilo eterio ir izopropanolio mišinio.
bevandeniu magnio išgarinamas. AlieIšeiga: 5,1 g (55%)
Lydymosi temperatūra: 110-112°C [α]ρ25. +92°c (c=l, chloroformas)
Pradinių medžiagų gavimas
a) N-[ 4-okso-4-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2(E)-butenoil] -L-prolino t-butilo esteris
5,23 g (0,02 molio) L-prolino t-butilo esterio oksalatas suspenduojamas 50 ml dichlormetano, ir mišinys ekstrahuojamas 50 ml vandens, kuriame ištirpinta 2,76 g (0,02 molio) kalio karbonato iki tol, kol tirpalas nuskaidrėja. Organinis sluoksnis atskiriamas, džiovinamas bevandeniu natrio sulfatu ir išgrinamas.
Išeiga: 3,7 g L-prolino t-butilo esterio.
4,6 g (0,02 molio) 4-okso-4-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2(E)-buteno rūgšties ištirpinama 50 ml bevandenio tetrahidrofurano ir pridedama 2,8 ml (0,02 molio) trietilamino. Reakcijos mišinys atšaldomas iki -15°C, po to pridedama 2,01 ml (22 mmolio) etil-chloroformiato, praskiesto 20 ml bevandenio tetrahidrofurano, po to iš anksto paruošto tirpalo, sudaryto iš 3,7 g (22 mmolio) L-[ prolino t-butilo esterio ir 20 ml bevandenio tetrahidrofurano. Reakcijos mišinys maišomas -15°C temperatūroje 30 minučių, po to jis supilamas į 200 ml vandens ir ekstrahuojamas dichiormetanu. Organinis sluoksnis ekstrahuojamas tirpikliais tokia seka: 5% natrio karbonato tirpalu, prisotintu natrio chlorido tirpalu ir pabaigoje vandeniu. Organinis sluoksnis' džiovinamas bevandeniu magnio sulfatu, tirpiklis išgarinamas. Likutis kristalinamas pridėjus etilo eterio.
Išeiga: 3,89 g (51%)
Lydymosi temperatūra: 95-98°C [gcId^S; -81,2°C (c=0,5, chloroformas)
b) 1- (N-benziloksikarbonil-L-prolil)-4-etoksikarbonilpiperazinas
12,45 g (0,05 molio) (N-benziloksikarbonil-L-prolino ir 7,91 g (0,05 molio) 1-etoksikarbonilpiperazino yra ištirLT 3471 B pinama 150 ml bevandenio dichlormetano, atšaldoma iki +5°C, po to yra pridedama 11,35 g (55 mmolio) dicikloheksilkarbodiimido, ištirpinto 50 ml bevandenio dichlormetano. Mišinys maišomas 24 valandas kambario temperatūroje, susidariusios dicikloheksilkarbamido nuosėdos yra nufiltruojamos ir filtratas ekstrahuojamas tirpikliais tokia seka: 1 N druskos rūgštimi, vandeniu, 10% natrio karbonato tirpalu ir pabaigoje vandeniu. Organinis sluoksnis džiovinamas bevandeniu magnio sulfatu, tirpiklis yra išgarinamas. Šaldant produktas pradeda kristalintis. Susidarę balti kristalai nufiltruojami ir praplaunami su atšaldytu dietilo eteriu.
Išeiga: 14,0 g (72%)
Lydymosi temperatūra; 90,5-92°C [a]D 25: -11,4°C (c=l, metanolis)
c) l-L-prolil-4-etoksikarbonilpiperazinas
7,4 g (19 mmolio) 1-(N-benziloksikarbonil-L-prolil)-4etoksikarbonilpiperazino, - išskirto pagal ankstesnį aprašymą, - yra ištirpinama 150 ml bevandenio metanolio, ir gautas tirpalas hidrinamas 2 valandas, dalyvaujant PdO kaip katalizatoriui. Pašalinus katalizatorių, tirpalas yra išgarinamas.
Išeiga: 4,7 g (96,9%).
Claims (9)
- IŠRADIMO APIBRĖŽTIS1. Nauji tetrahidronaftaleno dariniai, kurių bendra formulė (I),R yra hidroksilas, C3_4 alkoksilo ar pės, ar grupė, kurios bendra formulė kuriojeR1 yra vandenilio atomas,R2 yra vandenilio atomas, Cr.4 alkoksikarbonilalkilo ar benzilo grupė arba1 2R ir R kartu yra grupė, kurios formulė -(CH2)3-, benziloksilo gru(A) , (A)Γ~\ — (ξ /N—COORS kuriojeR5 yra C3_4 alkilo grupė, o n yra 0, 1, 2, 3 ar 4, jų farmaciniu požiūriu tinkamos druskos.bei
- 2. Junginiai, parinkti iš aprašytų 1 punkte bendros I formulės junginių, besiskiriantys tuo., kad jie yra:4-okso-4-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftii)-2(E)-butenoil] L-prolino etilo esteris,N-[ 4-okso-4- (5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2(E)-butenoil] -L-prolino cinko druskos tetrahidratas,1—[ N-/4-okso-4- (5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2(E)-butenoil/-D-asparto rūgšties dietilo esteris, l-[ N-/4-okso-4-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2(E)-butenoil/-L-prolil] -4-etoksikarbonilpiperazinas,N-[ 4-okso-4- (5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2(E)-butenoil] -L-prolino benzilo esteris,N-[ 4-okso-4- (5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2(E)-butenoil] -β-alanino etilo esteris,N-[ 4-okso-4-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2(E)-butenoil] -6-aminoheksano rūgšties etilo esteris,N-[ 4-okso-4-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2(E)-butenoil] -L-fenilalanino metilo esteris.
- 3. Farmacinė kompozicija, susidedanti iš aktyvaus komponento ir farmaciškai tinkamo nešiklio ir/arba priedo, besiskirianti tuo, kad aktyviu komponentu yra nauji tetrahidronaftaleno dariniai, kurių pagrindinė formulė (I), nurodyta 1 punkte arba farmaciškai tinkamos šių darinių druskos.
- 4. Nauji tetrahidronaftaleno dariniai, kurių bendra formulė (I) pagal 1 punktą ir farmaciškai tinkamos jų druskos, skirti žinduolių (tame tarpe ir žmonių) gydymui ir/arba profilaktikai nuo trachėjos, skrandžio ir dvylikapirštės žarnos uždegimų.
- 5. Naujų tetrahidronaftaleno darinių, kurių bendra formulė (I)II (I) kuriojeR1 yra vandenilio atomas,R2 yra vandenilio atomas, Ci^ alkoksikarbonilalkilo ar benzilo grupė, arbaR1 ir R2 kartu yra grupė, kurios formulė -(CH2)-,RJ yra hidroksilo, alkoksilo ar benzilo grupė ar grupė, kurios bendra formulė (A) , (A) kuriojeR5 yra Cx_4 alkilo grupė, o n yra 0, 1, 2, 3 ar 4 bei jų farmaciškai tinkamų druskų gavimo būdas, b e s i s k i riantis tuo, kad vykdo tarpusavio sąveiką 4okso-4-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil) -2 (E)- buteno rūgšties, kurios bendra formulė (II), su amino rūgščių dariniais, kurių bendra formulė (III), (III) kurioje R1 ir R2 turi anksčiau nurodytą prasmę, o R4 yra Cr_4 alkoksilo grupė ar grupė, kurios formulė (A) , kurioje R5 yra Cx_4 alkilo grupė, ir, jeigu reikalinga, vykdo junginių, kurių bendra formulė (I), kur R ir R turi ankstesnę prasmę ir R yra tretbutiloksilo grupė, acidolizę ir/arba, jeigu reikalinga, vykdo junginių, kurių bendra formulė (I), kurioje R1 ir R2 turi ankstesnę prasmę, ir R3 yra hidroksilo grupė, aktyvuotų darinių tarpusavio sąveiką su piperazino dariniais, kurių sudėtyje yra grupė, kurios formulė A, kurioje R turi ankstesnę prasmę, arba vykdo konversiją į druską, panaudojant neorganinę ar organinę bazę.
- 6. Būdas pagal 5 punktą, besiskiriantis tuo, kad karboksirūgštį aktyvuoja in situ, geriausiai su karbodiimido tipo reagentu arba mišrių anhidridu metodu.
- 7. Būdas pagal 5 punktą, besiskiriantis tuo, kad panaudoja 1-etoksikarbonilpiperaziną, kaip piperazino darinį.
- 8. Būdas pagal 5 punktą, besiskiriantis tuo, kad karboksirūgštį paverčia į šarminio metalo, šarminio žemės metalo ar cinko druską.
- 9. Farmacinių kompozicijų gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad naujus tetrahidronaftaleno darinius, kurių bendra formulė (I), kuriojeR1 yra vandenilio atomas,R yra vandenilio atomas, Cx_4 alkoksikarbonilalkilo ar benzilo grupė arba R1 ir R2 kartu atitinka grupę, kurios formulė -(CH2)3-,R3 yra hidroksilo, Cx_4 alkoksilo ar benziloksilo grupė ar grupė, kurios bendra formulė (A), kuriojeR5 yra Cx,4 alkilo grupė, o n yra 0, 1, 2, 3 ar 4, arba jų farmaciniu požiūriu tinkamas druskas sumaišo su farmaciniu požiūriu tinkamais nešikliais ir/arba priedais .
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LTIP655A LT3471B (en) | 1993-06-15 | 1993-06-15 | New tetrahydonaphtalene derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LTIP655A LT3471B (en) | 1993-06-15 | 1993-06-15 | New tetrahydonaphtalene derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LTIP655A LTIP655A (en) | 1995-01-31 |
| LT3471B true LT3471B (en) | 1995-10-25 |
Family
ID=19721142
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LTIP655A LT3471B (en) | 1993-06-15 | 1993-06-15 | New tetrahydonaphtalene derivatives |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| LT (1) | LT3471B (lt) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2607131A1 (fr) | 1986-11-21 | 1988-05-27 | British Petroleum Co | Utilisation des oxhydrures de terres rares pour l'hydrogenation de composes insatures |
-
1993
- 1993-06-15 LT LTIP655A patent/LT3471B/lt not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2607131A1 (fr) | 1986-11-21 | 1988-05-27 | British Petroleum Co | Utilisation des oxhydrures de terres rares pour l'hydrogenation de composes insatures |
| EP0273575A2 (en) | 1986-11-21 | 1988-07-06 | The British Petroleum Company p.l.c. | Process for the hydrogenation of unsaturated organic compounds using solid catalysts |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| DOMENICK PAPA ET AL.: "β-Aroylacrylic Acids", J. AM. CHEM. SOC., 1948, pages 3356 - 3360 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| LTIP655A (en) | 1995-01-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Anderson et al. | The use of esters of N-hydroxysuccinimide in peptide synthesis | |
| AU746707B2 (en) | Carboxamidothiazole derivatives, preparation, pharmaceutical compositions containing them | |
| SU1416057A3 (ru) | Способ получени пиридиловых соединений или их кислотно-аддитивных солей,или сложных эфиров,или амидов | |
| PT101027A (pt) | Peptideos, processo para a sua preparacao e sua utilizacao como compostos farmaceuticos | |
| FI76555C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-(2-bensyl-3-merkaptopropionylamino)-1- alkanol och 2-(2-bensyl-3-merkaptopropionylamino)-4-metyltio- smoersyraderivat. | |
| MXPA98001093A (en) | Inhibitors of proteinase c for the treatment of diseases related to the overproduction of colag | |
| BG65755B1 (bg) | Инхибитори на клетъчна адхезия | |
| CA1130800A (en) | N-SUBSTITUTED .omega.-AMINOALKANOYL-.omega.-AMINOALKANOIC ACIDS, THEIR USE AND PROCESS FOR THEIR PRODUCTION AS WELL AS PHARMACEUTICAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS | |
| GB2048863A (en) | Tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic Acids | |
| IE45015B1 (en) | New oxime derivatives of 7-aminothiazolylacetamido-cephalosporanic acid, processes for preparing them and pharmaceutical compositions incorporating them | |
| HU186983B (en) | Process for preparing new 3-amino-5-pregnene derivatives and salts thereof | |
| US4025644A (en) | Tyrosine derivatives and use | |
| LT3798B (en) | Method for the preparation of n,n'-bis(alkoxyalkyl)-pyrimidine-2,4-dicarboxylic acids diamides and use thereof | |
| AU641759B2 (en) | Substituted indoles | |
| US5387707A (en) | Route of synthesis for tertiary alkyl esters | |
| US4456594A (en) | N-Carboxyalkylproline-containing tripeptides | |
| US4923888A (en) | Butenoic acid amides, their salts, and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH064628B2 (ja) | ２位置がアミノ官能基で置換された４―ヒドロキシ―３―キノリンカルボン酸の新誘導体、それらの製造、薬剤としての使用 | |
| US4057629A (en) | Tyrosine derivatives and process for preparing the same | |
| IE53982B1 (en) | N-carboxyalkylproline-containing tripeptides | |
| JP2730135B2 (ja) | 酸アミド誘導体 | |
| US4097608A (en) | Anti-ulcerous tyrosine derivatives | |
| JPH07126286A (ja) | 新規なペプチド誘導体 | |
| WO1993012070A1 (en) | New tetrahydronaphthalene derivatives | |
| LV10421B (en) | Novel tetrahydronaphthalene derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM9A | Lapsed patents |
Effective date: 19950615 |