LT3396B - Heterocyclic compounds, method for their preparation and pharmaceutical composition - Google Patents

Description

Šis išradimas skirtas naujiems heterociklams, kurie yra fermento 5-lipooksigenazės (toliau vadinamo 5-LO) inhibitoriai. Išradimas taip pat skirtas nurodytų gavimo būdams, naujoms farmacinėms turinčioms sudėtyje minėtus heterociklus, kurie gali būti naudojami įvairių uždegiminių ir/arba alerginių susirgimų gydyme, į kuriuos įjungiami tiesioginiai ir šalutiniai arachidono rūgšties oksidinimo katalizuojamo 5-LO, produktai.

Kaip apibrėžta aukščiau, toliau aprašomi heterociklai yra inhibitoriai 5-LO, kurios fermentas turi būti įtrauktas į arachidono rūgšties katalizavimą, kad per kaskadinį procesą aktyvūs leukotrienai,

B₄(LTB₄) ir peptidiniai-lipidiniai tokie kaip leukotrienas C₄(LTC₄) ir įvairūs metabolitai (medžiagų apykaitos oksidavimo būtų gauti tokie kaip fiziologiškai leukotrienas leukotrienai, D₄(LTD₄) ir produktai).

Biosintetinė priklausomybė ir fiziologinės leukotrienų savybės išdėstytos G.W. Teiloro ir S.R. Klarko žurnale Bendros kryptys farmakologiniuose moksluose (G.W. Taylor and S.R. Clarke in Trends in Pharmacological Sciences), 1986,7,100-103. Leukotrienai ir jų metabolitai dalyvauja atsirandant ir vystantis įvairiems uždegiminiams ir alerginiams susirgimams, tokiems kaip podagrinės ligos, astma, alerginis rinitas, atopinis dermatitas, psoriazė, širdieskraujagyslių ir smegenų kraujagyslių pažeidimai ir žarnyno uždegimas. Be to, leukotrienai yra uždegiminių susirgimų mediatoriai (tarpininkai) dėl jų sugebėjimo moduliuoti limfocitinę ir leukocitinę funkciją. Kiti arachidono rūgšties fiziologiškai aktyvūs metabolitai, tokie kaip prostaglandinai ir tromboksanai, atsiranda, ciklooksigenazės fermentui veikiant arachidono rūgštį.

Dabar išradimo autoriai atrado, kad kai kurie heterociklai yra efektyvūs fermento 5-LO ir tuo pačiu leukotrienų biosintezės inhibitoriai. Tuo būdu tokie junginiai yra vertingi kaip terapinė priemonė, gydant, pvz., alerginės būkles, psoriazę, astmą, širdieskraujagyslių ir smegenų kraujagyslių pažeidimus ir/arba uždegimines bei podagrines (artritines) būkles, kurios visiškai arba dalinai yra tarpinė vieno arba daugiau leukotrienų veikimo grandis.

Šis išradimas pateikia heterociklą pagal I formulę (pateikta žemiau), kurioje Q yra 6 narių monociklinę arba 10 narių biciklinė heterociklinė liekana, turinti vieną arba du azoto atomus, kurie pasirinktinai gali turėti vieną, du arba tris pakaitus, parenkamus iš halogeno, oksi-, karboksi-, ciano-, amino-, (1-4C)alkilo, (1-4C)-alkoksi-, fluor-(1-4C)-alkilo, (1-4C)alkilamino-, di[ (1-4C)-alkil] -amino-, oksi-(l-4C)alkilo, amino-(1-4C)-alkilo, (1-4C)-alkilamino-(1-4C)alkilo, di-[ (1-4C)-alkil] -amino-(1-4C)-alkilo, amino(2-4C)-alkoksi-, (1-4C)-alkilamino-(2-4C)-alkoksi, di[ (1-4C)-alkil] -amino-(2-4C)-alkoksi- ir fenil-(1-4C)alkilo grupių, ir kurioje fenilo grupė nurodytame fenil-(1-4C)-alkilo pakaite pasirinktinai gali turėti pakaitą, parenkamą iš halogeno, (1-4C)-alkilo ir (14C)-alkoksilo, kurioje A yra (1-6C)-alkilenas, (3-6C)alkenilenas, kurioje X yra oksi-, tio-, sulfinil-, sulfonil- ar imino-grupė, kurioje Ar yra fenilenas, kuris gali turėti vieną arba du pakaitus, parenkamus iš halogeno, oksi-, amino-, nitro-, ciano-, ureido-grupės, karbamoilo, (1-4C)-alkilo, (3-4C)-alkeniloksi-, (1 —4C) — alkoksi-, (1-4C)-alkiltio-grupės, (1-4C)-alkilsulfinilo (tionilo), (1-4C)-alkilsulfonilo, (1-4C)-alkilamino-, di[ (1-4C)-alkil] -amino- grupės, f luor-(1-4C)-alkilo, (1-4C)-alkoksikarbonilo, N-[ (1-4C) -alkil] -karbomoilo, N,N-di[ (1-4C)-alkil] -karbomoilo, (2-4C)-alkanoilamino-, ciano- (1-4C)-alkoksi-, karbamoil-(1-4C)-alkoksi-, amino-(2-4C)-alkoksi-, (1-4C)-alkilamino-(2-4C)-alkoksi-, di[ (1-4C)-alkil]-amino-(2-4C)-alkoksi- ir (1-4C) alkoksikarbonil-(1-4C)-alkoksi-grupės; arba

Ar yra 6 narių heterociklinė liekana, turinti iki trijų azoto atomų, kurie gali turėti vieną arba du pakaitus, parenkamus iš halogeno, oksi-, amino-ciano-grupės, (14C)-alkilo, (1-4C)-alkoksi-, (1-4C)-alkil-amino- ir di[ (1-4C) -alkil] -amino-grupės;

R¹ yra vandenilis, (1-6C)-alkilas, (3-6C)-alkenilas, (3-6C)-alkinilas, ciano-(1-4C)-alkilas arba (2-4C)alkanoilas, arba R¹ yra benzoilas, kuris gali turėti pakaitą, parenkamą iš halogeno, (1-4C)-alkilo ir (14C)-alkoksilo;

ir R², R³ kartu sudaro formulės -A²-X²-A³- grupę, kuri kartu su anglies, prie kurio A ir A prijungti, atomu sudaro ciklą, turintį nuo 4 iki 7 atomų cikle, kurioje A ir A , vienodi arba skirtingi, kiekvienas yra (1-4C)alkilenas, o X yra oksi-tio-grupė, sulfinilas, sulfonilas arba imino-grupė, ir kurios ciklas gali turėti vieną arba du pakaitus, kurie gali būti vienodi arba skirtingi, parenkami iš oksi-, (1-4C)-alkilo, (14C)-alkoksi-, (1-4C)-alkiltio-grupės, (1-4C)-alkiltionilo ir (1-4C)- alkilsulfonilo, arba kurios ciklas gali turėti (1-4C)-alkilendioksilo pakaitą;

arba farmaciškai priimtiną jo (heterociklo) druską.

Pagal papildomą šio išradimo aspektą pateikiamas heterociklas pagal I formulę, kurioje Q yra 6 narių biciklinė heterociklinė liekana, turinti vieną arba du azoto atomus, kurie nebūtinai gali turėti vieną arba du pakaitus, parenkamus iš halogeno, oksi-, okso-, karboksi-, ciano-, amino-, (1-4C)-alkilo, (1-4C)alkoksi-, fluor-(1-4C)-alkilo, (1-4C)-alkilamino, di[ (1-4C) -alkil] -amino-, oksi-(1-4C)-alkilo, amino-(14C)-alkilo, (1-4C)-alkilamino-(1-4C)-alkilo, di[ (1-4C)alkil] -amino-(1-4C)-alkilo, amino-(2-4C)-alkoksi-, (14C)-alkilamino-(2-4C)-alkoksi- ir di[ (1-4C)-alkil] amino-(2-4C)-alkoksi-grupės;

A yra (1-6C)-alkilenas, (3-6C)-alkenilenas, (3-6C)alkinilenas arba ciklo-(3-6C)-alkilenas;

X yra okso-, tio-, sulfinilas, sulfonilas arba iminogrupė;

Ar yra fenilenas, kuris gali turėti vieną arba du pakaitus, parenkamus iš halogeno, oksi-, amino-, nitro-, ciano-karbamoilo, (1-4C)-alkilo, (3-4C)-alkeniloksi-, (1-4C)-alkoksi-, (1-4C)-alkiltio-, (1-4C)alkiltionilo, (1-4C)-alkilsulfonilo, (1-4C)-alkilamino-, di-[ (1-4C)-alkil]-amino-, fluor-(1-4C)-alkilo, (1-4C)alkoksikarbonilo, N-[ (1-4C)-alkil] -karbamoilo, N,N-di[ (1-4C)-alkil]-karbamoilo, (2-4C)-alkanoilamino-, ciano-(14C)-alkoksi-, karbamoil-(1-4C)-alkoksi-, amino-(2-4C)alkoksi-, (1-4C)-alkilamino-(2-4C)-alkoksi-, di-[ (14C)- alkilamino-(2-4C)-alkoksi- ir (1-4C)-alkoksikarbonil(1-4C)-alkoksi-grupės; arba

Ar yra 6 narių heterociklinė liekana, turinti iki trijų azoto atomų, kurie pasirinktinai gali turėti vieną arba du pakaitus, parenkamus iš halogeno-, oksi-, amino-, ciano-, (1-4C)-alkilo, (1-4C)-alkoksi-, (1-4C)-alkilamino- ir di-[ (1-4C) -alkil] -amino-grupės;

R¹ yra vandenilis, (1-6C)-alkilas, (3-6C)-alkenilas, (3-6C)-alkinilas, ciano-(1-4C)-alkilas arba (2-4C)alkanoilas arba R¹ yra benzoilas, kuris pasirinktinai gali turėti pakaitą, parenkamą iš halogeno, (1-4C)alkilo arba (1-4C)-akoksi-grupės; ir

R² ir R³ kartu sudaro formulės -A²-X²-A³- grupę, kuri kartu su anglies atomu, prie kurio A ir A prijungti, sudaro ciklą, turintį nuo 4 iki 7 atomų cikle, kurioje A ir A , kurie gali būti vienodi arba skirtingi, kiekvienas yra (1-4C)-alkilenas, o X² yra okso-, tio-, tionilas, sulfonilas arba imino-grupė, ir kurios ciklas gali turėti vieną arba du pakaitus, kurie gali būti vienodi arba skirtingi, parenkami iš okso-, (1-4C)alkilo, (1-4C)-alkiltio-, (1-4C)-alkoksi-, (1-4C)alkiltionilo ir (1-4C)-alkilsulfonilo grupių arba kurios ciklas gali nešti (1-4C)-alkilendioksilo pakaitą;

arba farmaciškai priimtina jo (heterociklo) druska.

Cheminės formulės, kurios nurodomos šiame aprašyme romėniškais skaičiais, dėl patogumo pateiktos ant atskiro lapo žemiau.

Šio išradimo aprašyme bendras terminas alkilas reiškia ir linijines, ir šakotas alkilo grupių grandines. Tačiau nurodytos atskiros alkilo grupės, tokios kaip propilas, yra specifinės tik linijinėms grandinėms, o nuorodos į atskiras šakotas alkilo grupių grandines, tokias kaip izopropilas, yra tikslios tik šakotoms grandinėms. Analogišką sąlyginį pažymėjimą naudoja ir kitiems bendriems terminams.

Turima omenyje, kadangi kai kurie aukščiau aprašyti I formulės junginiai gali egzistuoti optiškai aktyvia arba racemine forma, remiantis buvimu vieno ar daugiau pakaitų, turinčių asimetrinį anglies atomą, į išradimą įeina bet kuri tokia optiškai aktyvi arba raceminė naujų junginių forma, kuri turi savybę inhibuoti 5-LO. Optiškai aktyvių formų sintezė gali būti Įgyvendinta pagal standartines organinės chemijos metodikas, gerai žinomas šioje srityje, pvz., optiškai aktyvių pradinių medžiagų sintezės keliu arba raceminės formos padalinimu. Panašiai inhibuojančios savybės prieš 5-LO gali būti įvertintos pagal standartines laboratorines metodikas, pateikiamas žemiau.

Be to, kadangi kai kurie iš aukščiau pateiktų I formulės junginių gali parodyti tautomerijos reiškinį, pvz., I formulės junginys, kurioje Q turi okso- arba oksi- pakaitą, ir kadangi bet kuri formulė, kurios piešinys pateiktas šiame aprašyme, gali būti tik viena iš galimų tautometrinių formų, į išradimo apibrėžtį įeina bet kuri I formulės junginių tautomerinė forma, kuri turi savybę inhibuoti 5-LO, ir neturi apsiriboti kokia nors viena tautomerine forma.

Konkrečios radikalų, pateiktų aukščiau, reikšmės yra tos reikšmės, kurios pateiktos žemiau.

Konkreti Q reikšmė, kai Q reiškia 6 narių monociklinę arba 10 narių biciklinę heterociklinę liekaną, turinčią vieną arba du azoto atomus, yra, pvz., piridilas, piridazinilas, pirimidinilas, pirazinilas, chinolilas, cinolinilas, chinazolinilas, chinoksalinilas, ftalazinilas arba naftiridinilas, arba jo hidrintas darinys, toks kaip, pvz., 1,2-dihidropiridilas arba 1,2dihidrochinolilas. Heterociklinė liekana gali būti prijungta prie bet kurio prieinamo azoto atomo, arba ji gali turėti pakaitą bet kurioje padėtyje, prijungiant jį prie bet kurio prieinamo azoto atomo.

Kai Q yra 10 narių biciklinė heterociklinė liekana, turinti vieną arba du azoto atomus, Q gali būti prijungta prie A iš bet kurio iš dviejų biciklinės heterociklinės liekanos ciklų.

Geriau, kai Q yra, pvz., 2-piridilas, 3-piridilas, 4piridilas, 3-piridazinilas, 2-pirimidinilas, 4LT 3396 B pirimidinilas, 5-pirimidinilas, 2-pirazinilas, 2chinolilas, 3-chinolilas, 5-chinolilas, 6-chinolilas, 7-chinolilas, 1-izochinolilas, 3-izochinolilas, 6-izochinolilas, 7-izochinolilas, 3-cinolilas, 6-cinolilas, 7-cinolilas, 2-chinazolilas, 4-chinazolinilas, 6chinazolinilas, 7-chinazolinilas, 2-chinoksalinilas, 5chinoksalinilas, 6-chinoksalinilas, 1-ftalazinilas, 6ftalazinilas, 1,5-naftiridin-2-ilas, 1,5-naftiridin-3ilas, 1,6-naftiridin-3-ilas, 1,6-naftiridin-7-ilas,

1,7-naftiridin-3-ilas, 1,7-naftiridin-6-ilas, 1,8naftiridin-3-ilas, 2,6-naftiridin-6-ilas arba 2,7naftiridin-3-ilas.

Tinkama halogeno-pakaito, kuris gali būti prie Q, Ar arba R¹, reikšmė yra, pvz., fluoras, chloras, bromas arba jodas.

Tinkama reikšmė (1-4C)-alkiliniam pakaitui, kuris gali būti ant Q, Ar arba R¹, yra, pvz., metilas, etilas, propilas, izopropilas, butilas, izobutilas arba fluorbutilas.

Tinkama reikšmė (1-4C)-alkoksilo pakaitui, kuris gali būti prie Q, Ar arba R¹, yra, pvz., metoksilas, etoksilas, propoksilas, izopropoksilas arba butoksilas.

Tinkama reikšmė fluor-(1-4C)-alkilo pakaitui, kuris gali būti prie Q arba Ar, yra, pvz., f luormetilas, difluormetilas, trifluormetilas, 2-fluoretilas, 2,2,2trifluoretilas arba pentafluoretilas.

Tinkama A reikšmė, kai jis yra (1-6C)-alkilenas, yra, pvz., metilenas, etilenas, etilidenas, trimetilenas, propilidenas arba pentametilenas; kai jis yra (3-6C)alkenilenas, tinkama reikšmė yra, pvz., 1-propenilenas, 2-metilpropen-l-ilenas, 1-butenilenas arba 2-butenilenas; o kai jis yra (3-6C)-alkinilenas, tinkama reikšmė yra, pvz.,

1-propinilenas, 3-metilpropin-l-ilenas, 1-butinilenas arba 2-butinilenas.

Tinkama A reikšmė, kai tai yra ciklo-(3-6C)-alkilenas, 5 yra pvz., ciklopropilidenas, 1,2-ciklopropilenas, cikloheksilidenas arba 1,4-cikloheksilenas.

Tinkama Ar reikšmė, kai Ar yra fenilenas, yra, pvz.,

1,3-fenilenas arba 1,4-fenilenas.

Tinkama Ar reikšmė, kai Ar yra 6 narių heterociklinė liekana, turinti iki trijų azoto atomų, yra, pvz., piridilenas, pirimidinilenas, piridazinilenas arba 1,3,5-triazinilenas. Pageidaujama A reikšmė, kai A yra

6 narių heterociklinė liekana, turinti iki trijų azoto atomų, yra, pvz., 2,4-, 2,5-, 3,5- arba 2,6piridilenas, 2,4-, 2,5- arba 4,6-pirimidinilenas, 3,5arba 3,6-piridazinilenas, arba 2,5- arba 2,6pirazinilenas.

Tinkamos reikšmės pakaitams, kurie gali būti prie Q arba Ar, yra, pavyzdžiui:

(1-4C)-alkilaminui: metilaminas, etilaminas, propilaminas arba butilaminas, di-{ (1-4C) -alkil] -aminui: dimetilaminas, dietilaminas ir dipropilaminas, amino-(2-4C)-alkoksilui : 2-aminoetoksilas, 3-aminopropoksilas ir 4-aminobutoksilas, (1-4C)-alkilamino(2-4C)-alkoksilui:

2-metilaminoetoksilas, 3metilaminopropoksilas ir 2etilaminoetoksilas, di[ (1-4C)-alkil] - 2-dimetilaminoetoksilas, 3amino-(2-4C)-alkoksilui: dimetilaminopropoksilas ir 2dietilaminoetoksilas,

Tinkamos Q pakaitų reikšmės yra, pvz., oksi-(1-4C)-alkilui:

amino-(2-4C)-alkilui:

(1-4C)-alkilamino(1-4C)-alkilui:

di[ (1-4C) -alkil] amino-(1-4C)-alkilui:

fenil-(1-4C)-alkilui:

Tinkamos reikšmės apima, pvz.:

(3-4C)-alkeniloksilui:

(1-4C)-alkiltio:

pakaitams, oksimetilas, 1-oksietilas, 2oksipropilas ir 3-oksipropilas, aminometilas, 1-aminoetilas, 2-aminoetilas, 2-aminopropilas ir 3-aminopropilas, metilaminometilas, 2-metilaminoetilas, 3-metilaminopropilas etilaminometilas ir 2etilaminoetilas, dimetilaminometilas, 2-dimetilaminoetilas, 3-dimetilamino propilas, dietilaminometilas ir 2-dietilaminoetilas, benzilas, fenetilas, ir 3fenilpropilas, kurie gali būti prie A, aliloksilas, metilaliloksilas, buten-2-iloksilas ir buten-3iloksilas, metiltio, etiltio, propiltio, izopropiltio ir butiltio,

	10
(1-4C)-alkiltionilui:	metiltionilas, etiltionilas, propiltionilas, izopropiltionilas ir butiltionilas,
(1-4C)-alkilsulfonilui:	metilsulfonilas, etilsulfonilas, propilsulfonilas, izopropilsulfonilas ir butilsulfonilas,
(1-4C)-alkoksikarbonilui:	metoksikarbonilas, etoksi- karbonilas, tretbutoksikarbonilas,
N,N-di[ (1-4C) -alkil] -	N,N-dimetilkarbamoilas ir N,N-
karbamoilui:	dietiikarbamoilas,
(2-4C)-alkanoilaminui:	acetamidas, propionamidas, butiramidas
ciano-(1-4C)-alkoksilui:	cianometoksilas, 2- cianoetoksilas ir 3- cianopropoksilas,
karbamoil-(1-4C)-	karbamoilmetoksilas, 2-
alkoksilui:	karbamoilmetoksilas ir 3- karbamoilpropoksilas,
(1-4C)-alkoksikarbonil-	metoksikarbonilmetoksilas, 2-
(1-4C)-alkoksilui:	metoksikarboniletoksilas, etoksikarbonilmetoksilas ir 2- etoksikarboniletoksilas,

Tinkama R¹ reikšmė, kai jis yra (1-6C)-alkilas, yra, pvz., metilas, etilas, propilas, butilas, amilas arba heksilas .

Tinkama R¹ reikšmė, kai jis yra (3-6C)-alkenilas, yra, pvz., aūlas, 2-butenilas arba 3-butenilas, o kai jis yra (3-6C)-alkinilas, yra, pvz., 2-propinilas arba 2butinilas.

Tinkama R¹ reikšmė, kai jis yra (2-4C)-alkanoilas, yra, 5 pvz., acetilas, propionilas ir butirilas.

Tinkama R¹ reikšmė, kai jis yra ciano-(1-4C)-alkilas, yra, pvz., cianometilas, 2-cianoetilas, 3cianopropilas.

Kai R² ir R³ kartu sudaro grupę pagal formulę -A²-X²-A³-, kuri kartu su anglies atomu, prie kurio A² ir A³ prisijungia, sudaro ciklą, turintį nuo 4 iki 7 atomų cikle, tai tada tinkama reikšmė dėl A² arba A³, kurie gali būti tie patys arba skirtingi, kai kiekvienas yra (1-4C)-alkilenas, yra, pvz., metilenas, etilenas, trimetilenas arba tetrametilenas.

Tinkamos reikšmės vienam arba dviem pakaitams, kurie 20 gali būti nurodytame 4-7 narių cikle, apima, pvz.:

(1-4C)-alkilui: metilą, etilą, propilą, izopropilą ir butilą, (1-4C)-alkoksilui:

(1-40- alkiltio (1-40-alkiltionilui metoksilą, etoksilą, propoksilą, izopropoksilą ir butoksilą, metiltio, etiltio, propiltio, izopropiltio ir butiltio, metiltionilą, etiltionilą, propiltionilą, izopropiltionilą ir butiltionilą, (1-40-alkilsulfonilui: metilsulfonilą, etilsulfonilą, propilsulfonilą, izopropilsulfonilą ir butilsulfonilą, (1-4C)-alkilendioksilui: metilendioksilą ir etilendioksilą.

Tinkama farmaciškai priimtina šio išradimo heterociklo druska, kada heterociklas yra bazinio pobūdžio, yra rūgščių, pvz., neorganinės arba organinės rūgšties, pvz., vandenilio chlorido, vandenilio bromido, sieros, fosforo, trifluoracto, citrinos arba maleino rūgščių, prijungimo druska. Be to, tinkama farmaciškai priimtina šio išradimo heterociklo, kai jis turi pakankamai rūgštų charakterį (pvz., šio išradimo heterociklas, kuris turi karboksilo grupę), druska yra šarminio metalo druska, pvz., natrio arba kalio druska, šarminio žemės metalo druska, pvz., kalcio arba magnio druska, amonio druska arba druska su organine baze, kuri yra fiziologiškai priimtinas katijonas, pvz., druska su metilaminu, dimetilaminu, trimetilaminu, piperidinu, morfolinu arba tris-(2-oksietil)-aminu.

Įdomiausi nauji šio išradimo junginiai yra, pvz., heterociklai pagal I formulę, kurioje:

a) Q yra 2-piridilas, 3-piridilas, 3-piridazinilas, 2pirimidinilas arba 2-pirazinilas, kuris gali turėti vieną pakaitą, parenkamą iš chloro, oksi-, ciano-, metilo, metoksi-grupės ir triftormetilo; A, X, Ar, R¹, R ir R turi bet kurią iš reikšmių, apibrėžtų aukščiau;

b) Q reiškia 2-piridilą, 3-piridilą, 4-piridilą, 2pirimidilą arba 2-pirazinilą; A reiškia 1-propenileną arba 1-propinileną; X reiškia oksi grupę, o Ar, R¹, R² ir R³ turi bet kurią iš aukščiau apibrėžtų reikšmių;

c) Q reiškia 2-chinolilą, 3-chinolilą, 6-chinolilą, 7chinolilą, 3-izochinolilą, 6-izochinolilą, 7izochinolilą, 3-cinolilą, 2-chinazolinilą, 6LT 3396 B chinazolinilą, 2-chinoksalinilą, 6-chinoksalinilą, 6ftalazinilą, 1,7-naftaridin-3-ilą, 1, 7-naftiridin-6ilą, 1,8-naftiridin-3-ilą arba 2,7-naftiridin-3-ilą, kuris gali turėti vieną arba du pakaitus, parenkamus iš fluoro, chloro, oksi-, okso-, ciano, metilo, metoksigrupės ir trifluormetilo; o A, X, Ar, R¹, R² ir R³ turi bet kurią iš aukščiau apibrėžtų reikšmių;

d) Q reiškia 3-chinolilą, 5-chinolilą, 6-chinolilą, 7chinolilą, 1-izochinolilą, 3-izochinolilą, 2-chinazolinilą, 6-chinazolinilą arba 6-chinoksalinilą, kuris gali turėti vieną, du arba tris pakaitus, parenkamus iš fluoro, chloro, oksi-, okso-, metilo, etilo, propilo, trifluormetilo, 2-fluoretilo, 2-dimetilamino etilo ir benzilo; A, X, Ar, R¹, R² ir R³ turi bet kurią iš aukščiau apibrėžtų reikšmių;

e) Q reiškia 1,2-dihidro-2-oksochinolin-3-ilą, 1,2dihidro-2-oksochinolin-6-ilą, 1,2-dihidro-2-oksochinolin-7ilą, 3,4-dihidro-4-oksochinazolin-6-ilą, 1,2-dihidro-2okso-1,7-naftiridin-3-ilą arba 1,2-dihidro-2-okso-l,8naftiridin-3-ilą, kuris gali turėti vieną arba du pakaitus, parenkamus iš fluoro, chloro, ciano-, metilo, metoksi-grupės ir trifluormetilo, o A, X, Ar, R¹, R² ir R³ turi bet kurią iš aukščiau apibrėžtų reikšmių;

f) Q reiškia 1,2-dihidro-2-oksochinolin-3-ilą, 1,2dihidro-2-oksochinolin-5-ilą, 1,2-dihidro-2-oksochinolin-6ilą arba 1,2-dihidro-2-oksochinoliną, kuris gali turėti vieną arba du pakaitus, parenkamus iš fluoro, chloro, metilo, etilo, propilo, trifluormetilo, 2-fluoretilo, 2-dimetilaminoetilo ir benzilo; A, X, Ar, R¹, R² ir R³ turi bet kurią iš aukščiau apibrėžtų reikšmių;

g) Q reiškia 1,2-dihidro-2-oksochinolin-3-ilą, 1,2dihidro-2-oksochinolin-5-ilą, 1,2-dihidro-oksochinolin6-ilą arba 1,2-dihidro-2-iksochinolin-7-ilą, kuris neša

1-pakaitą, parenkamą iš metilo, etilo, propilo, 2fluoretilo, 2-dimetilaminoetilo ir benzilo, ir kuris gali turėti pakaitą, parenkamą iš fluoro, chloro ir triftormetilo; A, X, Ar, R , R ir R turi bet kurią iš aukščiau apibrėžtų reikšmių;

h) Ar reiškia metileną, etileną, trimetileną, 1propeniliną, 2-metilprop-l-enileną arba 1-propinileną, A, X, Ar, R¹, R² ir R³ turi bet kurią iš aukščiau apibrėžtų reikšmių;

i) A reiškia metileną, 1-propenileną ir 1-propinileną; Q, X, Ar, R¹, R² ir R³ turi bet kurią iš aukščiau apibrėžtų reikšmių;

j) X yra oksi-grupė, o Q, A, Ar, R¹, R² ir R³ turi bet kurią iš aukščiau apibrėžtų reikšmių;

k) X oksi-grupė arba imino-grupė; Q, A, Ar, R¹, R² ir R³ turi bet kurią iš aukščiau apibrėžtų reikšmių;

l) Ar reiškia 1,3-fenileną arba 1,4-fenileną, kuris gali turėti vieną pakaitą, parenkamą iš fluoro, chloro, oksi-, amino-, nitro-, metilo-, metoksi-, metiltio-, metiltionilo, metilsulfonilo, metilamino-, dimetilamino, trifluormetilo, acetamido-, cianometoksi- ir karbamoilmetoksi-grupės; Q, A, X, R¹, R² ir R³ turi bet kurią iš aukščiau apibrėžtų reikšmių;

m) Ar reiškia 1,3-fenileną arba 1,4-fenileną, kuris gali turėti vieną arba du pakaitus, parenkamus iš fluoro, chloro, oksi-, amino-, nitro-, ureido-, metilo, metoksi-, dimetilamino-, trifluormetilo, acetamido- ir cianometoksi-grupės; Q, A, X, R¹, R² ir R³ turi bet kurią iš aukščiau apibrėžtų reikšmių;

n) Ar reiškia 2,4-, 2,5-, 3,5- arba 2,6-piridileną arba

4,6-pirimidinileną, kuris gali turėti vieną pakaitą, parenkamą iš chloro, metilo ir metoksi grupės; A, X, Q, R , R ir R turi bet kurią iš aukščiau apibrėžtų reikšmių;

o) Ar reiškia 3,4-piridileną ir 3,5-piridazinileną; A, X, Q, R , R ir R turi bet kurią iš aukščiau apibrėžtų reikšmių;

p) R¹ reiškia vandenilį, metilą, etilą, aūlą, 2propinilą arba cianometilą; A, Q, X, Ar, R² ir R³ turi bet kurią iš aukščiau apibrėžtų reikšmių;

r) R¹ reiškia metilą, etilą, aūlą arba 2-propinilą; A, Q, X, Ar, R² ir R³ turi bet kurią iš aukščiau apibrėžtų reikšmių;

s) R² ir R³ kartu sudaro grupę pagal formulę -A²-X²-A³-, kuri kartu su anglies atomu, prie kurio prisijungia A ir A³, sudaro ciklą, turinti 4-7 atomus cikle, kurioje A ir A gali būti vienodi arba skirtingi ir kiekvienas reiškia metileną, etileną, trimetileną arba tetrametileną, o X reiškia metileną, etileną, trimetileną arba tetrametileną, o X² reiškia deguonies atomą, tio-, tionilą arba sulfonilą ir kurios (grupės) ciklas gali turėti pakaitą, parenkamą iš oksi-, metilo, metoksi-, etoksi-, metiltio-, metiltionilo, metilsulfonilo ir metilendioksi-grupės; A, X, Ar, R¹, Q turi bet kurią iš aukščiau apibrėžtų reikšmių;

t) R ir R kartu sudaro grupę pagal formulę -A -X -A -, kuri kartu su anglies atomu, prie kurio prisijungia A ir A³, sudaro ciklą, turinti nuo 5 iki 7 atomų cikle, kurioje A ir A , kurie gali būti vienodi arba skirtingi, ir kiekvienas iš jų yra metilenas, etilenas arba trimetilenas, o X reiškia oksigrupę, ir kurios ciklas gali turėti vieną arba du pakaitus, parenkamus iš oksi-, metilo, etilo ir metoksi-grupės; A, Q, X, Ar, R¹ turi bet kurią iš aukščiau apibrėžtų reikšmių;

arba farmaciškai priimtina jo (heterociklo) druska.

Ypatingas šio išradimo junginys apima heterociklą pagal I formulę, kurioje Q yra piridilas, pirimidinilas, pirazinilas, chinolilas, izochinolilas, chinazolinilas arba chinoksalinilas, kuris pasirinktinai gali turėti vieną, du arba tris pakaitus, parenkamus iš fluoro, chloro, oksi-, okso-, metilo, etilo, propilo, triftormetilo, 2-fluoretilo, 2-dimetilaminoetilo ir benzilo; kurioje A reiškia metileną, 1-propeniliną arba 1-propinileną; kurioje X reiškia oksi grupę arba iminogrupę; kurioje Ar reiškia 1,3-fenileną arba 1,4fenileną, kuris pasirinktinai gali turėti vieną arba du pakaitus, parenkamus iš fluoro, chloro-, oksi-, amino-, nitro-, ureido-, metilo-, metoksi-, dimetilamino-, trifluormetilo, acetamido- ir ciano-metoksi-grupės arba Ar reiškia 3,5-piridileną arba 3,5-piridazinileną, kurioje R¹ reiškia metilą, etilą, alilą arba 2propinilą; ir kurioje R², R³ kartu sudaro grupę pagal formulę -A²-X²-A³-, kuri kartu su anglies atomu, prie kurio prisijungia A ir A , sudaro ciklą, turintį nuo 5 iki 7 atomų cikle, kurioje A ir A gali būti vienodi arba skirtingi, ir kiekvienas iš jų reiškia metileną, etileną arba trimetileną, o X reiškia oksi grupę, ir kurios ciklas gali nešti vieną arba du pakaitus, parenkamus iš oksi-, metilo, etilo ir metoksi-grupės; arba farmaciškai priimtiną jo druską (heterociklo).

Papildomai ypatingą šio išradimo junginį apima heterociklas pagal I formulę, kurioje Q yra 2piridilas, 3-piridilas, 3-piridazinilas, 2pirimidinilas arba 2-pirazinilas, kuris gali turėti vieną pakaitą, parenkamą iš chloro-, oksi-, ciano-, metilo, metoksi-grupės ir trifluormetilo, arba Q reiškia 2-chinolilą, 3-chinolilą, 6-chinolilą, 7chinolilą, 3-izochinolilą, 6-izochinolilą, Ίizochinolilą, 3-cinolilą, 2-chinazolinilą, 6chinazolinilą, 2-chinoksalinilą, 6-chinoksalinilą, 6ftalazinilą, 1,7-naftiridin-3-ilą, 1,7-naftiridin-6ilą, 1,8-naftiridin-3-ilą arba 2,7-naftiridin-3-ilą, kuris gali turėti vieną arba du pakaitus, parenkamus iš fluoro, chloro, oksi-, okso-, ciano-, metilo, metoksigrupės ir trifluormetilo; A reiškia metileną, etileną, trimetileną, 1-propenileną, 2-metilprop-l-enileną arba 1-propinileną; X reiškia oksi-grupę; Ar reiškia 1,3fenileną arba 1,4-fenileną, kuris pasirinktinai gali turėti vieną pakaitą, parenkamą iš fluoro, chloro, oksi-, amino-, nitro-, metilo, metoksi-, metiltio-, metiltionilo, metilsulfonilo, metilamino, dimetilaminotrifluormetilo, acetamido, cianometoksi ir karbamoilmetoksi-grupės arba Ar reiškia 2,4-, 2,5-,

3,5- arba 2,6-piridileną, kuris pasirinktinai gali turėti vieną pakaitą, parenkamą iš chloro, metilo ir metoksi-grupės; R¹ reiškia metilą, etilą, aūlą arba 2propinilą; o R² ir R³ kartu sudaro formulės -A²-X²-A³-, 2 kuri kartu su anglies atomu, prie kurio prisijungia A ir A , sudaro ciklą, turintį nuo 4 iki 7 atomų cikle, kurioje A ir A gali būti vienodi arba skirtingi, ir kiekvienas jų reiškia metileną, etileną, trimetileną arba tetrametileną, o X reiškia oksigrupę, tio-, sulfinilą arba sulfonilą, ir kurios ciklas gali nešti pakaitą, parenkamą iš oksi-, metilo, metoksi-, etoksi-, metiltio-, metiltionilo, metilsulfonilo ir metilendioksi-grupės; arba farmaciškai priimtina jo (heterociklo) druska.

Papildomas ypatingas šio išradimo junginys apima heterociklą pagal I formulę, kurioje Q reiškia 3chinolilą, 5-chinolilą, 6-chinolilą, 7-chinolilą, 3izochinolilą, 2-chinazolinilą, 6-chinazolinilą arba 6LT 3396 B chinoksalinilą, kuris gali turėti vieną, du arba tris pakaitus, parenkamus iš fluoro, oksi-, okso-grupės, metilo, etilo, 2-fluoretilo, 2-dimetilaminoetilo arba benzilo; kurioje A yra metilenas; kurioje X reiškia oksigrupę arba imino-grupę; kurioje Ar reiškia 1,3fenileną arba 1,4-fenileną, kuris gali turėti vieną arba du pakaitus, parenkamus iš fluoro, oksi-, amino-, ureido-, metoksi-, trifluormetilo ir ciano-metoksi grupės, arba Ar reiškia 3,5-piridileną; kurioje R¹ yra metilas, etilas arba alilas; ir kurioje R ir R kartu sudaro formulės -A -X -A - grupę, kuri kartu su anglies atomu, prie kurio prisijungia A² ir A³, sudaro ciklą, turintį 5 arba 6 atomus cikle, kuriame A reiškia

2 etileną, A reiškia metileną arba etileną, o X reiškia oksi-grupę, ir kurios ciklas gali turėti vieną arba du pakaitus, parenkamus iš oksi-, metilo ir metoksi grupės;

arba farmaciškai priimtiną jo (heterociklo) druską.

Šio išradimo tinkamesnis junginys apima heterociklą pagal I formulę, kurioje Q reiškia 6-chinolilą, 3izochinolilą, 2-chinazolinilą, 6-chinazolinilą, 6chinoksalinilą, 1,2-dihidro-2-oksochinolin-3-ilą, 1,2dihidro-2-oksochinolin-5-ilą, 1,2-dihidro-2-oksochinolin-6ilą, 1,2-dihidro-2-oksochinolin-7-ilą, kuris gali turėti vieną arba du pakaitus, parenkamus iš fluoro, metilo, etilo, 2-fluoretilo, 2-dimetilaminoetilo ir benzilo;

kurioje A reiškia metileną;

kurioje X reiškia oksi-grupę;

kurioje Ar reiškia 1,3-fenileną arba 1,4-fenileną, kuris pasirinktinai gali turėti vieną arba du pakaitus, parenkamus iš fluoro, amino-, ureido-, metoksi-grupės ir trifluormetilo;

kurioje R¹ yra metilas, etilas arba alilas; ir kurioje R² ir R³ kartu sudaro formulės -A²-X²-A³- grupę, kuri kartu su anglies atomu, prie kurio A ir A prisijungia, sudaro ciklą, turintį 5 arba 6 atomus cikle, kurioje A² yra etilenas, A³ reiškia metileną arba etileną, o X² reiškia oksigrupę, ir kurios ciklas gali turėti vieną arba du pakaitus, parenkamus iš oksi-, metilo ir metoksi-grupės;

arba farmaciškai priimtiną jo druską.

Papildomas tinkamesnis šio išradimo junginys yra heterociklas pagal I formulę, kurioje Q reiškia 1,2dihidro-oksochinolin-3-ilą arba 1,2-dihidro-2oksochinolin-6-ilą, kuris turi I-pakaitą, parenkamą iš metilo, etilo, 2-fluoretilo ir benzilo; kurioje A reiškia metileną;

kurioje X reiškia oksigrupę;

kurioje Ar reiškia 1,3-fenileną, kuris gali nešti vieną arba du pakaitus, parenkamus iš fluoro, amino-grupės ir trifluormetilo;

kurioje R¹ reiškia metilą, etilą arba alilą; ir kurioje

R² ir R³ kartu sudaro formulės -A²-X²-A³- grupę, kuri . . . 2 · 3 kartu su anglies atomu, prie kurio prisijungia A ir A , 2 sudaro ciklą, turintį 5 arba 6 atomus cikle, kurioje A reiškia etileną, A reiškia metileną arba etileną, o X reiškia oksigrupę, ir kurios ciklas gali turėti pakaitą, išsidėsčiusi alfa-padėtyje prie X²;

arba farmaciškai priimtina jo druska.

Konkretūs šio išradimo tinkamesni junginiai yra, pvz., tokie I formulės heterociklai arba farmaciškai priimtinos jų druskos:

4-metoksi-4-[ 3- (2-piridil) -prop-2-in-l-iloksi) -fenil] tetrahidropiranas,

4-[ 5-fluor-3- (3- (2-piridil) -propi-2-in-l-iloksi) fenil]-4-metoksitetrahidropiranas,

4-[ 5-fluor-3-(chinoksalin-6-ilmetoksi)-fenil] -4metoksitetrahidropiranas, (2RS,4SR)-4-[ 5-fluor-3-(chinoksalin-6-ilmetoksi)fenil] -4-metoksi-2-metiitetrahidropiranas,

3-(1,2-dihidro-l-metil-2-oksochinolin-3-ilmetoksi)fenil]-4-metoksitetrahidropiranas,

4-[ 5-fluor-3-(6-chinolilmetoksi)-fenil] -4metoksitetrahidropiranas,

4-[ 3-(1,2-dihidro-l-metil-2-oksochinolin-6-ilmetoksi)fenil]-4-metoksitetrahidropiranas,

4-[ 5-fluor-3-(1,2-dihidro-l-metil-2-oksochinolin-6ilmetoksi)-fenil] -4-metoksitetrahidropiranas,

4-aliloksi-4-[ 5-ftor-3-(1,2-dihidro-l-metil-2oksochinolin-6-ilmetoksi)-fenil] -tetrahidropiranas,

5-fluor-3-(1,2-dihidro-l-(2—floretil)-2-oksochinolin-6ilmetoksi)-fenil] -4-metoksitetrahidropiranas,

4-[ 2,5-difluor-3-(1,2-dihidro-l-metil-2-oksochinolin-6ilmetoksi)-fenil] -4-metoksitetrahidropiranas,

4- [ 3-(1,2-dihidro-l-metil-2-oksochinolin-6-ilmetoksi)5- trifluormetilfenil] -4-metoksitetrahidropiranas,

4-aliloksi-4-[ 3-(1,2-dihidro-l-metil-2-oksochinolin-6ilmetoksi)-5-trifluormetilfenil] -tetrahidropiranas, (2RS,4SR)-4-( 5-fluor-3-(1,2-dihidro-l-metil-2-oksochinolin6- ilmetoksi)-fenil] -4-metoksi-2-metiltetrahidropiranas, (2RS,4SR)-4-[ 5-fluor-3-(1,2-dihidro-l-etil-2oksochinolin-6-ilmetoksi)-fenil] -4-metoksi-2metiitetrahidropiranas, (2RS,4SR)-4-[ 5-amino-3-(1,2-dihidro-l-metil-2oksochinolin-6-ilmetoksi)-fenil] -4-metoksi-2metiitetrahidropiranas, (2S,4R)-4-[ 3-(1,2-dihidro-l-metil-2-oksochinolin-6ilmetoksi)-fenil] -4-metoksi-2-metiltetrahidropiranas, (2S,4R)-4-[ 5-fluor-3-(1,2-dihidro-l-metil-2oksochinolin-6-ilmetoksi)-fenil] -4-metoksi-2metiitetrahidropiranas, (2RS, 4SR) -3-[ 5-fluor-3- (1,2-dihidro-l-etil-2oksochinolin-6-ilmetoksi)-fenil] -3-metoksi-2metiltetrahidropiranas.

Šio išradimo junginys, apimantis I formulės heterociklą, arba jo farmaciškai priimtina druska gali būti gauti bet kokiu būdu, kuris žinomas kaip tinkamas giminingų pagal struktūrą junginių gavimui. Tokios metodikos siūlomos kaip papildomas šio išradimo ypatumas ir paaiškinamos toliau einančiais pavyzdžiais, kuriuose, jei specialiai nenurodyta, Q, A, X, Ar, R¹, R² ir R 3,gyja vieną iš aukščiau apibrėžtų reikšmių.

(a) II formulės junginio alkilinimas, dalyvaujant tinkamam reagentui, formulės Q-A-Z junginiu, kur Z reiškia pakeičiamą grupę; prie sąlygos, kad kai nariuose Q, Ar, R¹, R² arba R³ yra amino-, imino-, alkilamino-, oksi- arba karboksiline grupė, bet kuri amino-, imino, alkilamino- arba karboksiline grupė apsaugojama įprasta apsaugine grupe ir bet kuri oksigrupė gali būti apsaugota įprasta apsaugine grupe, arba atvirkščiai - jokiai oksi-grupei nereikia apsaugos; po ko bet kuri nepageidaujama apsauginė grupė nariuose Q, Ar, R¹, R² arba R³ pašalinama įprastais būdais.

Tinkama pakeičiama grupė Z yra, pvz., halogenido, sulfoniloksi- arba oksi-grupė, pvz., chlor-, brom-, jod-, metansulfoniloksi- arba toluen-para-sulfoniloksigrupė.

Tinkamas reagentas alkilinimo reakcijai, kai Z yra halogenido arba sulfoniloksi-grupė, yra, pvz., tinkama bazė, pvz., karbonatas, hidroksidas arba šarminio ar žemės šarminio metalo hidridas, pvz., natrio karbonatas, kalio karbonatas, natrio hidroksidas, kalio hidroksidas, natrio hidridas arba kalio hidridas. Alkilinimo reakcija geriau įvykdoma atitinkamame inertiniame tirpiklyje arba skiediklyje, pvz., N,Ndimetilsulfokside, acetone, 1,2-dimetoksietane arba tetrahidrofurane, temperatūrai esant -10-150°C ribose, geriau maždaug kambario temperatūrai.

Tinkamas reagentas alkilinimo reakcijai, kada Z yra hidroksi grupė, yra, pvz., reagentas, gaunamas sąveikaujant formulės Q-A-OH junginiui su azodikarboninės rūgšties (1-4C)-alkilo eteriu, dalyvaujant triarilfosfinui, pvz., su azodikarboninės rūgšties dietilo eteriu, dalyvaujant trifenilfosfinui. Alkilinimo reakcija geriau atliekama atitinkamame inertiniame tirpiklyje arba skiediklyje, pvz., acetone,

1,2-dimetoksietane arba tetrahidrofurane, temperatūrai esant 10°-80°C ribose, pageidaujama, esant maždaug kambario temperatūrai.

Tinkama apsauginė grupė amino-, imino- arba alkilamino-grupei yra, pvz., acilo grupė, pvz., (1-4C)alkanoilo grupė (ypač acetilo), (1-4C)-alkoksikarbonilo grupė (ypač metoksikarbonilo, etoksikarbonilo arba tret-butoksikarbonilo), arilmetoksikarbonilo grupė (ypač benziloksikarbonilo grupė) arba aroilo grupė (ypač benzoilo). Sąlygos apsauginės grupės pašalinimui aukščiau nurodytoms apsauginėms grupėms neišvengiamai skiriasi, parenkant apsauginę grupę. Tokiu būdu, pvz., acilo grupė, tokia kaip alkanoilo, alkoksikarbonilo arba aroilo grupė gali būti pašalinta, pvz., hidrolize su atitinkama baze, tokia kaip šarminio metalo hidroksidas, pvz., ličio arba natrio hidroksidas. Iš kitos pusės, acilo grupė, tokia kaip tretbutoksikarbonilo grupė, gali būti pašalinta, pvz., apdorojant tinkama rūgštimi, tokia kaip vandenilio chlorido, sieros, fosforo arba trifluoracto rūgštis, o arilmetoksikarbonilo grupė, tokia kaip benziloksikarbonilo grupė, gali būti pašalinta, pvz., hidrinant virš katalizatoriaus, tokio kaip paladis/medžio anglis.

Iš kitos pusės, tinkama apsauginė grupė amino grupei, pvz., benzilideno grupė, gaunama, sąveikaujant aminogrupei ir benzaldehidui, tokiam kaip, pvz., pats benzaldehidas. Benzaldehido apsauginė grupė gali būti pašalinta, pvz., oksiduojama hidrolize, dalyvaujant atitinkamai rūgščiai, tokiai kaip vandenilio chlorido, sieros arba fosforo rūgštis. Tinkamas oksidatorius yra, šarminio arba žemės šarminio metalo cianatas, kaip, pvz., natrio arba kalio cianatas.

pvz., toks,

Tinkama apsauginė grupė karboksilo grupei yra, pvz., esterinanti grupė, pvz., (1-4C)-alkilo grupė (ypač grupė (ypač pašalinimui neišvengiamai

Taip, pvz., metilo arba etilo) arba arilmetilo benzilo). Sąlygos apsauginės grupės aukščiau nurodytoms apsauginėms grupėms skiriasi, parenkant apsauginę grupę, esterinanti grupė, tokia kaip alkilo arba arilmetilo grupė, gali būti pašalinta, pvz., hidrolizės būdu, naudojant atitinkamą bazę, tokią kaip šarminio metalo hidroksidas, pvz., ličio arba natrio hidroksidas. Iš esterinanti grupė, tokia kaip arilmetilo būti pašalinta, pvz., hidrinant virš kitos pusės, grupė, gali katalizatoriaus, tokio kaip paladis/medžio anglis

Tinkama apsauginė grupė hidroksi-grupei yra, pvz., acilo grupė, pvz., (1-4C)-alkanoilo grupė (ypač acetilo, aroilo grupė (ypač benzoilo) arba arilmetilo grupė (ypač benzilo). Sąlygos apsauginės grupės pašalinimui aukščiau nurodytoms apsauginėms grupėms neišvengiamai skiriasi, parenkant apsauginę grupę. Taip, pvz., acilo grupė, tokia kaip alkanoilo arba aroilo grupė, gali būti pašalinta, pvz., hidrolizės būdu, naudojant atitinkamą bazę, tokią kaip šarminio metalo hidroksidas, pvz., ličio arba natrio hidroksidas. Arba arilmetilo grupė tokia kaip benzilo grupė, gali būti pašalinta, pvz., hidrinant virš katalizatoriaus, tokio kaip paladis/medžio anglis.

II formulės pradinės medžiagos gali būti gautos, naudojant įprastas organinės chemijos metodikas. Tokių pradinių medžiagų gavimo pavyzdžiai aprašyti pridedamuose neapribojančiuose pavyzdžiuose, kurie pateikiami tik kaip iliustracijos. Kitos būtinos pradinės medžiagos gaunamos, naudojant analogiškas metodikas, kurios aprašomos jų modifikacijų būdu, kas yra chemiko-organiko įprasto meistriškumo ribose. Taip, pvz., II formulės pradinė medžiaga gali būti gauta, . 4 pvz., pašalinant III formulės, kurioje R yra apsaugine grupė, o X, Ar, R¹, R² ir R³ turi aukščiau aprašytas reikšmes, apsaugoto heterociklo apsaugą.

Tinkama apsauginė grupė R yra, pvz., arilmetilo grupė (ypač benzilo), tri-(1-4C)-alkilsililo grupė (ypač trimetilsililo arba tret-butildimetilsililo), arildi(1-4C)-alkilsililo grupė (ypač dimetilfenilsililo), (14C)-alkilo grupė (ypač metilo), (1-4C)-alkoksimetilo grupė (ypač metoksimetilinė) arba tetrahidropiranilo grupė (ypač tetrahidropiran-2-ilinė). Sąlygos apsauginės grupės pašalinimui aukščiau nurodytoms apsauginėms grupėms neišvengiamai skiriasi, parenkant apsauginę grupę. Taip, pvz., arilmetilo grupė, tokia kaip benzilo grupė, gali būti pašalinta, pvz., hidrinant virš katalizatoriaus, tokio kaip paladis/medžio anglis. Iš kitos pusės, trialkilsililo arba arildialkilsililo grupė, tokia kaip tretbutildimetilsililo arba dimetilsililo ar dimetilfenilsililo grupė, gali būti pašalinta, pvz., apdorojant atitinkama rūgštimi, tokia kaip vandenilio chlorido, sieros, fosforo arba trifluoracto rūgštis, arba šarminio metalo arba amonio fluoridu, tokiu kaip natrio fluoridas arba geriau tetrabutilamonio fluoridas. Arba alkilo grupė gali būti pašalinta, apdorojant metalo (1-4C)-alkilsulfidu, pvz., tokiu kaip natrio etiltiolatas, arba, pvz., apdorojant šarminio metalo diarilfosfidu, tokiu kaip ličio difenilfosfidas arba, pvz., apdorojant boro arba aliuminio trihalogenidu, tokiu kaip boro tribromidas. Iš kitos pusės, (1-4C)-alkoksimetilo grupė arba tetrahidropiranilo grupė gali būti pašalinta, apdorojant atitinkama rūgštimi, tokia kaip vandenilio chlorido arba trifluoracto rūgštimi.

Apsauginė grupė R⁴ gali būti, pvz., tri-(l-4C)alkilsililo grupė, kuri gali būti pašalinta, tuo tarpu, kai apsauginė bet kuriai amino-, imino-, alkilamino-,

2 karboksilo arba oksi-grupei, esančiai Ar, R , R arba R³, išlieka.

III formulės pradinė apsauginė medžiaga gali būti gauta standartinėmis organinėmis metodikomis, kaip pateikiama pridedamuose neapribojančiuose pavyzdžiuose. Taip, pvz., apsaugota III formulės, kurioje R turi aukščiau apibrėžtą reikšmę, pradinė medžiaga gali būti gauta, alkilinant IV formulės tretinį alkoholį alkilinančia priemone pagal formulę R¹-Z, kurioje Z yra pakeičiama grupė, kuri apibrėžta aukščiau, išskyrus hidroksigrupę, dalyvaujant atitinkamai bazei, kaip apibrėžta aukščiau, su sąlyga, kad bet kuri amino-, imino-, 2 3 alkilamino- arba hidroksi- grupė nariuose Ar, R arba R apsaugoma įprasta apsaugine grupe.

IV formulės pradinės medžiagos tretinis alkoholis gali _ 4 4 būti gautas, paveikiant formulės R -X-Ar-Z, kurioje R ir Ar turi aukščiau apibrėžtas reikšmes, o Z yra halogeno grupė, kaip apibrėžta aukščiau, junginį ir su sąlyga, kad bet kokia amino-, alkilamino- arba hidroksi- grupė naryje Ar apsaugoma įprasta apsaugine grupe, arba metaloorganiniu junginiu pagal formulę R⁵M, kur R⁵ yra (1-6C)-alkilo grupė, tokia kaip butilas, o M yra metalo grupė, pvz., litis, kad būtų gautas formulės R⁴-X-Ar-M metaloorganinis junginys, arba metalu, tokiu kaip magnis, kad būtų gautas formulės R⁴Χ-Α-Μ-Ζ metaloorganinis junginys; po ko bet kuris iš šių metaloorganiniu junginių gali būti paveiktas formulės R²-CO-R³ ketonu, kur R² ir R³ turi aukščiau apibrėžtas reikšmes, ir su sąlyga, kad bet kuri imino2.3 arba hidroksi- grupė nariuose R ir R apsaugoma įprasta apsaugine grupe.

(b) V formulės junginio alkilinimas, dalyvaujant atitinkamai aukščiau apibrėžtai bazei, formulės R¹-Z junginiu, kur R¹ ir Z turi aukščiau apibrėžtas reikšmes, su sąlyga, kad kai dalyvauja amino-, iminoalkilamino-, hidroksi- arba karboksilo grupė nariuose

O, X, Ar, alkilamino-,

3

R arba R , bet kuri amino-, imino-, hidroksi- arba karboksilo grupė apsaugoma įprasta apsaugine grupe; po ko bet kuri nepageidaujama apsauginė grupė nariuose O, X, Ar, R² arba R³ pašalinama Įprastais būdais.

V formulės pradinės medžiagos gali būti gautos standartinėmis organinės chemijos metodikomis. Tokių pradinių medžiagų gavimo pavyzdžiai aprašomi pridedamuose neapribojančiuose šio išradimo pavyzdžiuose, kurie siūlomi tik paaiškinimo tikslu. Kitos būtinos pradinės medžiagos gali būti gautos, naudojant analogiškas metodikas, kurios aprašytos, arba modifikuojant metodikas, kurios yra chemiko-organiko įprastų sugebėjimų ribose. Tuo būdu V formulės pradinės medžiagos tretinis alkoholis gali būti gautas, pvz., alkilinant, dalyvaujant atitinkamai bazei, formulės HXAr-Z jungini, kur Ar turi aukščiau aprašytą reikšmę, o Z yra halogeno grupė, kaip apibrėžta anksčiau, formulės Q-A-Z junginiu, kur Q, A ir Z turi aukščiau apibrėžtas reikšmes, ir su sąlyga, kad bet kuri amino-, alkilamino-, karboksilinė ir hidroksi-grupė Q arba Ar apsaugoma įprasta apsaugine grupe, kad būtų gautas junginys pagal formulę Q-A-X-Ar-Z. Iš kitos pusės, formulės Q-A-X-Ar-Z junginys gali būti gautas, pvz., alkilinant, dalyvaujant atitinkamai bazei, formulės QΑ-ΧΗ, kurioje Q, A ir X įgyja aukščiau apibrėžtas reikšmes, junginį formulės Z-Ar-Z, kurioje Z ir Ar įgyja aukščiau apibrėžtas reikšmes, junginiu. Tokiu būdu gautas reakcijos produktas gali būti paveiktas arba formulės R -M metaloorganiniu junginiu, kur R yra (1-6C)-alkilo grupė, tokia kaip butilas, o M yra metilas, pvz., litis, kad būtų gautas formulės Q-A-XAr-M metaloorganinis junginys, arba metalu, tokiu kaip magnis, kad būtų gautas formulės Q-A-X-Ar-M-Z junginys.

Bet kuris iš šių metaloorganinių junginių gali būti paveiktas formulės R²-CO-R³ ketonu, su sąlyga, kad bet kuri imino- arba oksi-grupė nariuose X, R² arba R³ apsaugoma įprasta apsaugine grupe, kad būtų gautas tikslinis V formulės pradinės medžiagos tretinis alkoholis.

(c) Tų I formulės junginių gavimui, kur A yra (3-6C)alkinileno grupė, prijungimo reakcija vykdoma, dalyvaujant atitinkamam metaloorganiniam junginiui, tarp formulės Q-Z, kur Q turi aukščiau apibrėžtą reikšmę, o Z yra halogenido grupė, tokia kaip jodas, heterociklinio junginio ir etinilinio junginio pagal VI formulę, kur A¹ yra (1-4C)-alkilenas, o X, Ar, R¹, R² ir R turi aukščiau apibrėžtas reikšmes.

Tinkamas metaloorganinis katalizatorius yra, pvz., bet koks reagentas, žinomas technikos srityje. Taip, duotoje tokios prisijungimo pvz., atitinkamas reagentas susidaro, kai susimaišo bis-(trifenilfosfin)-paladžio chloridas arba tetrakis-(trifenilfosfin)-paladis ir vario halogenidas, pvz., vario (I) jodidas. Derinimo reakcija daugeliu atvejų atliekama atitinkamame inertiniame tirpiklyje arba skiediklyje, pvz., acetonitrile, 1,2-dimetoksietane, toluene arba tetrahidrofurane, temperatūrai esant 10°-80°C ribose, pageidautina apie 30°C, bazei, tokiai kaip, pvz., kaip trietilaminas, arba piperidinas.

ir dalyvaujant atitinkamai tri-(1-4C)-alkilaminas, toks ciklinis aminas, toks kaip

VI formulės etinilinis junginys, naudojamas kaip pradinė medžiaga, gali būti gautas, pvz., alkilinant, dalyvaujant atitinkamai bazei, II formulės junginį, kur X, Ar, R¹, R² ir R³ turi aukščiau apibrėžtas reikšmes, alkilinančiu formulės H-C=C-A¹-Z reagentu, kur A¹ turi aukščiau apibrėžtą reikšmę, Z yra halogenido grupė, ir su sąlyga, kad bet kokia amino-, alkilamino-, karboksilo arba hidroksilo grupė nariuose Ar, R¹, R² arba R³ apsaugoma įprasta apsaugine grupe.

(d) Kad būtų gauti junginiai pagal I formulę, kurioje Ar turi alkiltionilo arba alkilsulfonilo pakaitą, kurioje X yra sulfanilinė arba sulfonilinė grupė, arba kurioje R² ir R³ kartu sudaro formulės -A²-X²-A³-grupę, kuri turi vieną arba dvi alkiltionilo arba alkilsulfonilo grupes, o X² yra sulfinilo arba sulfonilo grupė, yra oksiduojami junginiai pagal I formulę, kurioje A turi alkiltio pakaitą arba kurioje R² ir R³ kartu sudaro formulės -A²-X²-A³ - grupę, kuri turi vieną arba dvi alkiltio-grupes, ir kurioje X² yra tio-grupė.

Tinkamas oksidatorius yra, pvz., bet kuris reagentas, žinomas tio-grupės oksidavimo iki sulfinilo (ir/arba sulfonilo technikos peroksidas, perrūgštis, arba peracto rūgštis), srityje, pvz., vandenilio (tokia kaip 3-chlorperbenzoinė šarminio metalo persulfatas (toks kaip kalio mono persulfatas, chromo trioksidas arba dujinis deguonis, dalyvaujant platinai. Oksidinimas daugeliu atvejų atliekamas, esant tokioms švelnioms sąlygoms, kiek tai yra galima, ir naudojant reikalingą stechiometrinį oksidatoriaus kiekį tam, kad būtų sumažinta per didelio oksidavimo ir kitų funkcinių grupių pažeidimo rizika. Apskritai, reakcija vykdoma atitinkamame tirpiklyje arba skiediklyje, tokiame kaip metileno chloridas, chloroformas, acetonas, tetrahidrofuranas arba tretbutilmetiloeteris ir, esant temperatūrai, pvz., apytikriai lygiai kambario t.y. 15°-35°C ribose tionilo grupe, gali švelnesnis oksidatorius, pvz., natrio arba kalio metaperjodatas, pageidautina poliariniame skiediklyje, tokiame kaip acto rūgštis arba etanolis. Reikia temperatūrai, junginys su

Kai reikalingas būti panaudotas suprasti, kad kai reikalingas I formulės junginys, turintis sulfonilo grupę, jis gali būti gautas atitinkamo tionilinio junginio, o taip pat atitinkamo tio-junginio oksidinimo būdu.

(e) Kad būtų gauti junginiai pagal I formulę, kurioje Ar neša alkanoilamino pakaitą, acilinamas junginys pagal I formulę, kurioje Ar turi amino pakaitą.

Tinkamu acilinančiu reagentu yra, pvz., bet kuris reagentas, žinomas amino grupės acilinimo iki acilamino-grupės technikos srityje, pvz., acilhalogenidas, pvz., (2-6C)-alkanoilo chloridas arba bromidas, dalyvaujant atitinkamai bazei; alkankarboninės rūgšties pvz., (2-6C) alkankarboninės rūgšties arba mišrus alkankarboninės pvz., mišrus anhidridas, alkankarboninei pvz.

anhidridas, anhidridas; anhidridas, sąveikauj ant rūgšties sudaromas rūgščiai ir (1-4C)alkoksikarbonilhalogenidui, pvz., (1-4C)-alkoksikarbonilo chloridui, dalyvaujant atitinkamai bazei. Apskritai, reakcija vykdoma atitinkamame tirpiklyje arba skiediklyje, tokiame kaip metileno chloridas, acetonas, tetrahidrofuranas arba tretbutilmetiloeteris ir, esant temperatūrai, lygiai arba apytikriai lygiai kambario temperatūrai, t.y. 15°-36°C ribose. Atitinkama bazė, jei ji reikalinga, yra, pvz., piridinas, 4-dimetilaminopiridinas, trietilaminas, etildiizopropilaminas, N-metilmorf olinas, šarminio metalo karbonatas, pvz., kalio karbonatas arba šarminio metalo karboksilatas, pvz., natrio acetatas.

(f) Kad būtų gauti tie junginiai pagal I formulę, kurioje R¹ yra alkanoilas arba benzoilas, pasirinktinai turi pakaitą, kaip tai apibrėžta aukščiau, acilinamas junginys pagal I formulę, kurioje R¹ yra vandenilis. Kad būtų gauti junginiai pagal I formulę, kurioje R¹ yra alkanoilas, acilinimo reakciją atlieka, naudojant, pvz., tinkamą acilinantį reagentą, kaip tai apibrėžta aukščiau. Kad būtų gauti junginiai pagal I formulę, kurioje R¹ yra benzoilas, pasirinktinai turi pakaitą, acilinimas gali būti atliktas, panaudojant benzoilo halogenidą, pvz., chlor- arba brom- benzoilą, dalyvaujant atitinkamai bazei, kaip tai apibrėžta aukščiau.

(g) Kad būtų gauti junginiai pagal I formulę, kurioje A yra alkenilenas arba R¹ yra alkenilas, redukuoja atitinkamą junginį, kuriame A yra alkinilenas arba R¹ yra alkinilas. Apskritai, naudojamos sąlygos, kurios yra standartinės duotoje alkilinęs arba alkinileninės grupės redukcijos technikos srityje. Taip, pvz., redukcija gali būti atlikta hidrinant alkinilinius arba alkinileninius junginius inertiniame tirpiklyje arba dalyvaujant atitinkamam metaliniam Tinkamas inertinis skiediklis yra, pvz., alkoholis, pvz., metanolis arba etanolis, arba eteris, pvz., tetrahidrofuranas arba tret-butilmetilo eteris. Tinkamas metalinis katalizatorius yra, pvz., paladis arba platina ant inertinio nešiklio, pvz., medžio anglies arba bario sulfato.

skiediklyje, katalizatoriui.

Geriau yra naudoti katalizatorių paladis/bario sulfatas, kad iš esmės užkirstume kelią per didelei alkinilo arba alkinileno grupės redukcijai atitinkamai iki alkilo arba alkileno grupės. Reakcija daugeliu atvejų atliekama, esant temperatūrai, lygiai arba apytikriai lygiai kambario temperatūrai, t. y. 15°-36°C ribose.

Papildoma redukcija gali būti atlikta, paveikiant alkinilo arba alkinileno junginio tirpalą inertiniame tirpiklyje arba skiediklyje tinkamu mišiniu, tokiu kaip 1:1 metaloorganinio hidrido, pvz., tokio kaip di-(l6C)-alkilaliuminio hidrido, tokio kaip diizobutilaliuminio hidridas ir metalalkilo, pvz., (1-6C)-alkilličio, tokio kaip metillitis, mišinys. Tinkamas tirpiklis arba skiediklis yra, pvz., tetrahidrofuranas, dietilo eteris arba tretbutilmetiloeteris ir apskritai reakcija atliekama, esant temperatūrai ribose nuo 25°C iki kambario temperatūros, ypač nuo -10° iki 10°C.

(h) Kad būtų gauti junginiai pagal I formulę, kurioje Q turi alkilo arba pakeisto alkilo pakaitą prie prieinamo azoto atomo, arba kurioje Ar turi alkoksi- arba pakeistą alkoksi-pakaitą, alkilinamas junginys pagal I formulę, kurioje Q turi vandenilio atomą prie nurodyto prieinamo azoto atomo, arba kurioje Ar turi hidroksipakaitą.

Tinkamas alkilinantis reagentas yra, pvz., bet kuris reagentas, žinomas šioje srityje prieinamo azoto atomo alkilinimui, per hidroksi-grupes iki alkoksi- arba pakeistos alkoksi-grupės; pvz., alkil- arba pakeisto alkoksi-grupės; pvz., alkil- arba pakeisto alkilhalogenido, pvz., (1-6C)-alkilchlorido, bromido arba jodido, arba pakeisto (1-4C)-alkilo chlorido bromido arba jodido dalyvaujant atitinkamai bazei. Tinkama bazė alkilinimo reakcijai yra, pvz., karbonatas, hidroksidas arba šarminio ar žemės šarminio metalo hidridas, pvz., natrio karbonatas, kalio karbonatas, natrio hidroksidas, kalio hidroksidas, natrio hidridas arba kalio hidridas. Alkilinimo reakciją geriau atlikti atitinkamame inertiniame tirpiklyje arba skiediklyje, pvz., N,N-dimetilformamide, dimetilsulfokside, acetone,

1,2-dimetoksietane arba tetrahidrofurane, temperatūrai esant 10°-150°C ribose, pageidautina maždaug kambario temperatūroje.

(1) Kad būtų gauti junginiai pagal I formulę, kurioje Q arba Ar turi amino pakaitą, redukuoja I formulės junginį, kuriame Q arba Ar turi nitro-pakaitą.

Tinkamas reduktorius yra, pvz., bet koks reagentas, žinomas duotoje srityje nitro-grupės redukcijai iki amino-grupės. Pvz., redukcija gali būti atlikta, hidrinant nitro-junginio tirpalą inertiniame tirpiklyje arba skiediklyje, dalyvaujant atitinkamam metaliniam katalizatoriui, pvz., tankiai sumaltam platininiam metalui (gautam redukuojant platinos oksidą in situ). Tinkamas inertinis tirpiklis arba skiediklis yra, pvz., alkoholis, pvz., metanolis, etanolis arba izopropanolis arba eteris, pvz., tetrahidrofuranas.

Papildomas tinkamas reduktorius yra, pvz., aktyvuotas metalas, toks kaip aktyvuota geležis (gauta išplaunant geležies miltelius atskiestu rūgšties, tokios kaip vandenilio chloridas, tirpalu). Taip, pvz., redukcija gali būti atlikta, pašildant nitro-junginio ir aktyvuoto metalo mišinį atitinkamame tirpiklyje arba skiediklyje, tokiame kaip vandens arba spirito mišinys, pvz., metanolio arba etanolio, iki temperatūros, pvz., 50°-150°C ribose, pageidautina apie 70°C.

Kai reikalinga farmaciškai priimtina naujo I formulės junginio druska, ji gali būti gauta, pvz., paveikiant nurodytą junginį atitinkama rūgštimi arba baze, panaudojant įprastą metodiką. Kai reikalinga optiškai aktyvi I formulės junginio forma, ji gali būti gauta, taikant vieną iš aukščiau nurodytų metodikų, panaudojant optiškai aktyvią pradinę medžiagą, kaip parodyta pridedamuose neapribojančiuose šio išradimo pavyzdžiuose, arba padalinant nurodyto junginio racematinę formą pagal įprastą metodiką.

Daugelis apibrėžtų šiame išradime junginių yra nauji, pvz., V formulės tarpiniai junginiai, ir jie yra pateikiami kaip papildomas šio išradimo ypatumas.

Kaip buvo nustatyta anksčiau, I formulės heterociklai yra fermento 5-LO inhibitoriai. Šios inhibicijos veikimas gali būti pademonstruotas, naudojant vieną arba daugiau standartinių metodikų, pateikiamų žemiau:

a) Spektrofotometrinė fermentinės prabos sistema in vitro, kuri įvertina inhibicines bandomo junginio savybes beskretinėje sistemoje, panaudojant fermentą 5LO, išskirtą iš jūros kiaulyčių neutrofilų (neutrofilinių leukocitų), ir kuri aprašyta D. Acharoni ir R.L. Šteino (D. Aharony and R.L. Stein. J.Biol. Chem., 1986, 261(25), 11512-11519). Šis bandymas duoda inhibicinių savybių įvertinimą, inhibuojant tirpų 5-LO neląstelinėje aplinkoje.

b) Analizės sistema in vitro, apimanti tiriamo junginio inkubaciją kartu su heparinizuotu žmogaus krauju, iki kalcio jonoforo A23187 įvedimo, o paskui betarpiškai matuojanti inhibicinį poveikį fermentui 5-LO, analizuojant LTB₄ kiekį panaudojant specifinę radioimunologinę analizę, aprašytą Keri ir Forderio (F.Carey and R. A. Forder, Brit. J. Pharmacol., 1985, 84, 34P) , kuri apima konjugato baltymas-LTB₄, gauto naudojant Jango metodiką (Young et. ai. Prostaglandis, 1983, 26 (4), 605-613), panaudojimą. Tiriamo junginio veikimas į fermentą ciklooksigenazę (kuri dalyvauja arachidono rūgšties alternatyvaus metabolizmo kelyje ir veda prie prostaglandinių, tromboksanų ir giminingų metabolitų) gali būti išmatuotas per tą patį laiką, panaudojant specifinę radioimuninę analizę tromboksanui B₂ (TxB₂) , aprašytą Keri ir Forderio (žr. aukščiau). Šis bandymas duoda tiriamo junginio poveikio prieš 5-LO, o taip pat ciklooksigenazę, esant kraujo ląstelėms ir kraujo baltymams, rodiklį. Tai leidžia įvertinti inhibicinio veikimo į 5-LO arba ciklooksigenazę selektyvumą.

c) Analizės sistema ex vivo, kuri yra b) bandymo, pateikto aukščiau, variacija, apimanti tiriamo junginio įvedimą (paprastai peroraliai kaip suspensiją, gaunamą pridedant tiriamo junginio tirpalo dimetilsulfokside į karboksimetilceliuliozę) , kraujo surinkimą, jo heparinizaciją, užkrėtimą su A23187 ir radioimunologinę LTB₄ ir TxB₂ analizę. Šis bandymas duoda tiriamo junginio, kaip 5-LO arba ciklooksigenazės inhibitoriaus bioprieinamumo rodiklį.

d) Analizės sistema in vitro, apimanti tiriamo junginio inhibicinių savybių prieš išskyrimą laisvoje būklėje (išlaisvinimą) LTC₄ ir PGE₂, indukuoto zimozanu į rezidentinius peritonealini36 us pelių makrofagus, matavimą, taikant Hjumzo metodiką (J.L. Humes et ai. Biochem. Pharmacol., 1983, 32, 23192322) ir įprastas radioimuninės analizės sistemas, kad būtų išmatuoti LTC₄ ir PCE₂ kiekiai. Šis bandymas duoda inhibicinio poveikio prieš 5-LO ir ciklooksigenazę nebaltyminėje sistemoje rodiklį.

e) Analizės sistema in vivo, apimanti tiriamo junginio veiksmų matavimą, slopinant uždegiminę reakciją į arachidono rūgštį triušio odos modelyje, sudarytame D. Akedo (D. Aked et. ai. British J. Pharmacol., 1986,89,431-438). Šis bandymas pateikia in vivo modelį 5-LO inhibitoriams, įvedamiems lokaliai ir peroraliai.

f) Analizės sistema in vivo, apimanti tiriamo junginio, įvedamo peroraliai arba intraveniškai, poveikių į priklausančią nuo leukotrienų bronchostenozę, indukuotą antigeniniu jūros kiaulyčių, iš anksto dozuotų antihistaminu (mepiraminu), betaadrenerginiu blokuojančiu agentu (propranololiu) ir ciklooksigenazės inhibitoriumi (indometacinu), užkrėtimu, taikant V.H. Andersono ir kt. metodiką (W.H.Anderson et ai., British J. Pharmacology, 1983, 78 (I), 67-574) . Šis bandymas duoda papildomą analizę in vivo, nustatant 5-LO inhibitorius.

Nors I formulės junginių farmakologinės savybės keičiasi, keičiantis struktūrai, kaip buvo laukiama, apskritai I formulės junginiai daro inhibicinį poveikį 5-LO, esant tokioms koncentracijoms arba dozėms viename ar daugiau aukščiau pateiktų bandymų a)-f) (ICinhibuojanti koncentracija; ED-efektyvi dozė):

Bandymas a) : IC₅₀, pvz., 0.01-30 mikromolių ribose;

Bandymas b): IC₅₀ (LTB₄), pvz., 0.01-40 mikromolių ribose;

IC₅₀ (TxB₂), pvz., 40-200 mikromolių ribose;

Bandymas c): peroralinė ED₅₀(LTB₂), pvz., 5-200 mg/kg;

Bandymas d): IC₅₀ (LTC₄), pvz., 0.001-1 mikromolių ribose;

IC₅₀(PGE₂), pvz., 20-1000 mikromolių ribose;

Bandymas e): uždegimo inhibicija ribose, pvz., 0.3-100 mikrogramų intradermaliai (į odą);

Bandymas f): ED₅₀, pvz., 0.5-10 mg/kg intraveniškai.

Supertoksiškumas ir kiti nenukreipti poveikiai nepasireiškia (negaunami) bandymuose c) , e) / arba f) , kai I formulės junginiai įvedami, esant skirtingiems kartotiniams minimalios inhibicinės dozės ir koncentracijos skaičiams.

Tokiu būdu, pavyzdžiais gali būti:

A junginys 4-metoksi-4[ 3-(3-(2-piridil)-prop-2-in-liloksi)-fenil] -tetrahidropiranas turi IC_5o=2.O mikromolių prieš LTB₄ ir daugiau kaip 40 mikromolių prieš TxB₂ b) bandyme, ir peroralinę ED₅₀ mažiau kaip 100 mg/kg prieš LTB₄ c) bandyme;

junginys 4-[ 5-fluor-3-(6-chinolilmetoksi)-fenil] -4-metoksitetrahidropiranas turi IC_5O=0.1 mikromolių prieš LTB₄ bandyme b), ir peroralinę ED₅₀=8 mg/kg prieš LTB₄ bandyme c) ;

junginys 4-[ 3-(1,2-dihidro-l-metil-2-oksochinolin-6ilmetoksi)-fenil] -4-metoksitetrahidropiranas turi IC_SO=0.03 mikromolių prieš LTB₄ bandyme b) ir peroralinę ED₅₀=3 mg/kg prieš LTB₄ bandyme c) .

Apskritai, ypač tinkami I formulės junginiai yra tie, kurie turi IC₅₀ mažesnę kaip 1 mikromolis prieš LTB₄ ir didesnę kaip 40 mikromolių prieš TxB₂ bandyme b), o peroralinę ED₅₀ mažesnę kaip 100 mg/kg prieš LTB₄ bandyme c).

Šie junginiai yra šio išradimo heterociklų pavyzdžiai, kurie rodo selektyvias inhibicines savybes fermentui 5LO, priešingai cikloooksigenazei, kurios selektyvios savybės, kaip laukiama, duoda pagerintas terapines savybes, pvz., sumažina arba visai pašalina pašalinius poveikius virškinimo trakte, dažnai susijusius su ciklooksigenazės inhibitoriais, tokiais kaip indometacinas.

Pagal papildomą šio išradimo ypatybę pateikiama farmacinė kompozicija, kuri susideda iš I formulės heterociklo arba jo farmaciškai priimtinos druskos kartu su farmaciškai priimtinu skiedikliu arba nešikliu.

Kompozicija gali būti pavidalo, tinkamo peroraliniam naudojimui, pvz., tabletės, kapsulės, vandeninio arba tepalinio tirpalo, suspensijos arba emulsijos pavidalo;

vietiniam (lokaliniam) naudojimui, pvz., kremo, tepalo, žele arba vandeninio ar tepalinio tirpalo arba suspensijos pavidalo; naudojimui per nosį, pvz., gydomųjų miltelių kvėpavimui per nosį, priemonių purškimui arba lašinimui į nosį pavidalo; vaginaliniam arba rektaliniam naudojimui, pvz., žvakučių pavidalo; inhaliacijoms- smulkiai sumaltų miltelių arba skysto aerozolio pavidalo; vartojimui po liežuviu arba per burną (trans bukaliniam), pvz., pavidalo; arba parenteraliam intraveninį, poodinį, į raumenis, į kraujagysles ir lašelines) - pvz., tirpalo steriliame vandenyje arba suspensijos pavidalo. Apskritai, aukščiau nurodyti mišiniai gali būti gauti įprastais būdais, panaudojant visuotinai priimtus priedus.

tablečių arba kapsulių naudojimui (įskaitant

Aktyvios komponentės kiekis (t.y. I formulės heterociklo arba jo farmaciškai priimtinos druskos), kuris sujungiamas su vienu ar daugiau priedų, kad būtų vienkartinė vaistinė forma, neišvengiamai keisis priklausomai nuo gydomo organizmo (ligos nešiotojo) ir konkretaus vartojimo būdo. Pvz., vaistinės priemonės, skirtos peroraliniam naudojimui žmonėms, daugeliu atvejų turės 0.5 mg - 2 g aktyvios komponentės, sumaišytos su atitinkamu užpildytojų kiekiu, kuris gali keistis maždaug 5-98% nuo bendro mišinio svorio. Vienkartinės vaistinės formos daugeliu atvejų turi turėti 1-500 mg aktyvios komponentės.

Pagal papildomą šio išradimo ypatybę pateikiamas heterociklas arba jo farmaciškai priimtina druska naudojimui gydyti žmones arba gyvulius terapiškai.

Natūralu, kad dozės terapiniams arba profilaktiniams tikslams kiekis, panaudojant I formulės heterociklą, turi keistis priklausomai nuo būklės prigimties ir aštrumo, gyvulio ar paciento amžiaus ir lyties bei paskyrimo būdo pagal gerai žinomus konservatyvaus gydymo principus. Kaip buvo paminėta aukščiau, I formulės heterociklai yra naudingi, gydant alergines ir uždegimines būkles, kurios sukeltos tik arba iš dalies arachidono rūgšties metabolitų poveikių, iškylančių dėl tiesinio metabolizmo (katalizuoj amo 5-LO) ir ypač leukotrienų, kurių gavimas yra tarpinė grandis, veikiant 5-LO. Kaip buvo paminėta aukščiau, tokios būklės apima, pvz., astmines būkles, alerginį šoką, alegines reakcijas, alerginį rinitą, psoriazę, atopinius dermatitus, širdies-kraujagyslių ir uždegiminės kilmės smegenų kraujagyslių pažeidimus, artritinius ir uždegiminius sąnarių pažeidimus, uždegiminius žarnyno susirgimus.

Naudojant I formulės junginius terapiniams ir profilaktiniams tikslams, daugeliu atvejų juos reikia įvesti taip, kad kasdieninė dozė 0.5-75 mg vienam gyvo svorio kilogramui būtų gauta pateikiant, jei reikia, atskirtose bendrose dozėse. Apskritai daug mažesnės dozės turi būti skiriamos, kai taikomas parenteralus vaistų naudojimo būdas. Taip, pvz., intraveniniam įvedimui daugeliu atvejų naudojama dozė 0.5-30 mg gyvo svorio kilogramui. Panašiai įvedimui inhaliacijomis reikėtų naudoti dozę, pvz., 0.5-25 mg gyvo svorio kilogramui.

Nors I formulės junginiai daugiausiai vertingi kaip terapinės priemonės naudojimui šiltakraujams gyvūnams (tame tarpe žmogui), jie yra taip pat naudingi kiekvieną kartą, kai reikia slopinti fermentą 5-LO. Tokiu būdu, jie yra naudingi kaip farmakologiniai standartai naudojimui, kuriant naujus biologinius bandymus ir ieškant naujų farmakologinių priemonių.

Dėl jų poveikio leukotrieno gamybai I formulės junginiai turi tam tikrus citoapsauginius poveikius, pvz., jie yra naudingi sumažinant arba nuslopinant kai kuriuos nesteroidinių priešuždegiminių (NSPUP) ciklooksigenazės inhibicijos priemonių, tokių kaip indometacinas, acetilsalicilo rūgštis, ibuprofenas, sulindakas, tolmetinas ir piroksikamas, nepalankius skrandžio-žarnyno poveikius. Be to, I formulės inhibitoriaus 5-LO ir NSPUP įvedimas kartu gali sukelti pastarosios priemonės kiekio sumažėjimą, o ji yra būtina, kad būtų gautas terapinis efektas, tuo pačiu sumažinant nepalankių šalutinių poveikių tikimybę. Pagal papildomą šio išradimo ypatybę siūloma farmacinė kompozicija, kuri apima I formulės heterociklą arba jo farmaciškai priimtiną druską, kaip buvo apibrėžta aukščiau, derinyje arba mišinyje su nesteroidine priešuždegimine ciklooksigenazės inhibicijos priemone (tokia, kaip minėta aukščiau) ir farmaciškai priimtinu tirpikliu arba nešikliu.

Citoapsauginiai I formulės junginių poveikiai gali būti pademonstruoti, pvz., standartiniame laboratoriniame modelyje, kuris įvertina apsaugą prieš indometacinu indukuotą arba etanoliu indukuotą žaizdos susidarymą žiurkių skrandžio žarnyno trakte.

Šio išradimo mišiniai gali turėti savyje, be to, vieną ar daugiau terapinių arba profilaktinių priemonių, kurios yra vertingos ligos gydymo procese. Taip, pvz., žinomi trombocitų agregacijos (kraujo plokštelių) inhibitorius, hipolipideminė priemonė (lipidų kraujuje sumažinimo priemonė), priešhipertenzyvi priemonė (priemonė prieš arterinio kraujo spaudimo padidėjimą), beta-adrenerginis blokatorius arba vazodilatatorius (kraujagysles plečianti priemonė) naudingai gali dalyvauti farmaciniame mišinyje gydant širdies ar kraujagyslių susirgimą arba būklę. Panašiai, kaip pavyzdys, išradimo farmacinėje kompozicijoje, skirtoje naudoti gydant plaučių susirgimus arba būkles, gali naudingai dalyvauti antihistaminas, steroidas (toks kaip beklometazono dipropionatas), natrio chromogliukatas, fosfodiesterazės inhibitorius arba beta-adrenerginis stimuliatorius.

I formulės junginiai gali taip pat būti naudojami kartu su leukotrienų antagonistais, tokiais kaip antagonistai, atskleisti EP Nr.Nr. 179619, 199543, 220066, 227241, 242167, 290145, 337765, 337766 ir 337767 aprašymuose, kurie įtraukti į šį aprašymą kaip literatūros nuorodos.

Išradimas turėtų labiau paaiškėti pridedamais neapribojančiais pavyzdžiais, kuriuose, jei specialiai nenurodyta:

a) išgarinimai buvo atliekami garinant rotoriniu garintuvu in vacuo, o apdorojimo metodikos buvo pritaikytos, pašalinus likusias kietas medžiagas filtravimu;

b) operacijos buvo atliekamos kambario temperatūroje, t.y. 18-20°C, esant inertinių dujų, tokių kaip argonas, atmosferai;

c) kolonėlės chromatografija (impulsinė) ir skysta vidutinio slėgio chromatografija (SVSC) buvo Įgyvendinta ant Merko Silikagelio (Artikulas 9385), gauto iš E. Merko kompanijos, Darmštadtas, Vokietija;

d) išeigos pateikiamos tik paaiškinimui, o nebūtinai yra maksimaliai pasiektos;

e) tiksliniai I formulės produktai turi patenkinamas mikroanalizes ir jų struktūros buvo patvirtintos NMR ir masės spektriniais metodais;

f) tarpiniai produktai daugeliu atvejų charakterizuoti ne iki galo, o grynumas buvo įvertintas plonasluoksne chromatografija, infraraudona (IR) ir BMR spektrine analize;

g) lydymosi temperatūros yra neištaisytos ir buvo nustatytos panaudojant Metlerio prietaisą SP62 automatiniam lydymosi temperatūros nustatymui arba aliejinį-vonios aparatą; lydymosi temperatūra I formulės tiksliniams produktams buvo nustatyta po pakartotinės kristalizacijos iš įprasto organinio tirpiklio, tokio kaip etanolis, metanolis, acetonas, eteris arba heksanas, atskirai arba mišinyje; ir

h) plokštumoje poliarizuotos šviesos specifinis sukimo kampas (alfa)^t buvo nustatytas panaudojant natrio Dliniją (5890 Angstremų), esant 20°C, ir daugeliu atvejų naudojant pavyzdžių koncentracijas, apytikriai lygias 1 g 100 ml tirpiklio.

PAVYZDYS g 3-brommetil-l,2-dihidro-l-metilchinolin-2-ono, 2.1 g 4-(3-hidroksifenil)-4-metoksitetrahidropirano, 1.67 g kalio karbonato mišinys ir 16 ml DMFA maišomas kambario temperatūroje 15 valandų. Mišinys išskirstomas tarp metileno chlorido ir vandens sluoksnių. Organinis sluoksnis išplaunamas prosotintu vandeniniu natrio chlorido tirpalu, išdžiovinamas MgSO₄ ir išgarinamas. Liekaną išvalo kolonėlės chromatografija, panaudodami 1:1 pagal tūrį tolueno ir etilacetato mišinį kaip eliuentą. Taip gaunami 3.5 g (92%) 4-[ 3-(1,2-dihidro-lmetil-2-oksochinolin-3-ilmetoksi)-fenil] -4metoksitetrahidropirano su 135°C lyd.t.

Pradinę medžiagą 3-brommetil-l,2-dihidro-l-metilchinolin-2-onui gauna taip:

Į maišomą 1 g 1,2-dihidro-2-okso-chinolin-3-karbaldehido suspensiją 10 ml dimetilformamido, kurią šaldo ledo vonioje, prideda 0.268 g dalimis (55% suspensija aliejuje) natrio hidrido, po to mišinys atšaldomas ledo vonioje. Mišinys paliekamas atšilti iki kambario temperatūros, o po to pašildoma iki 66°C per 1 valandą. Mišinį vėl atšaldo ledo vonioje ir prideda 0.41 ml metilo jodido. Dar prideda 50 ml dimetilformamido, ir mišiną maišo kambario temperatūroje 16 valandų. Mišinį išpila į 50 ml vandens ir ekstrahuoja metileno chloridu (3x50 ml) . Apjungtus ekstraktus išplauna su 50 ml vandens ir išgarina. Likutį sutrina į miltelius su dietilo eteriu, kad būtų gautas 1,2-dihidro-l-metil-2okso-chinolin-3-karbaldehidas kaip gelsva kieta medžiaga (0.81 g, 74%).

Gautą tokiu būdu reakcijos produktą paverčia 3brommetil-1,2-dihidro-l-metilchinolin-2-onu, pritaikydami žinomą metodiką (Chem. Pharm. Bull, 1985, 33, 3775) dėl

1,2-dihidro-l-metil-2-okso-chinolin-3-karbaldehido pakeitimo į 3-brommetil-l,2-dihidrochinolin-2-oną.

4-(3-hidroksifenil)-4-metoksitetrahidropiranas, naudojamas kaip pradinė medžiaga, gaunamas tokiu būdu:

3-Metoksimetoksifenilo bromidas gaunamas iš 3-bromfenolio ir dimetoksimetano reakcijos panaudojant bendrą metodiką, aprašytą Synthesis, 1976, 244. Grinjaro reagentas gaunamas šildant 6 g 3-metoksimetoksifenilo

g) ir 34 ml tetrahidrofurano 30°C dvi valandas. Grinjaro iki kambario temperatūros ir tetrahidropiran-4-ono 2 ml maišomas, esant kambario ir išgarinamas.

bromido, magnio (0.66 (34 ml) mišinį iki reagentas atšaldomas lašinant pridedami 2.76 g tetrahidrofurano. Mišinys temperatūrai, 15 valandų išskirsto sluoksniais tarp etilo acetato ir

Likutį vandens.

Organinį sluoksnį išplauna prisotintu natrio chlorido vandens tirpalu, išdžiovina MgSO₄ ir išgarina. Likutį išvalo kolonėlės chromatografija, panaudodami 9:1 pagal tūrį metileno chlorido ir aliejaus pavidalo dietilo 4(3-metoksimetoksifenil)-tetrahidropirano mišinį.

Gauto tokiu būdu reakcijos produkto, 0.74 g (55% dispersija mineraliniame aliejuje) natrio hidrido ir 50 ml tetrahidrofurano mišinys maišomas, esant kambario temperatūrai, 15 minučių. Prideda 1.42 ml metilo jodido ir 0.1 g 1,4,7,10-13-pentaoksaciklopentadekano (toliau 15-kronas-5), ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 15 valandų. Mišinį išgarina ir likutį išskiria sluoksniais tarp metileno chlorido ir vandens. Organinį sluoksnį atskiria, išplauna vandeniu, išdžiovina MgSO₄ ir išgarina. Tokiu būdu gauna 1.23 g (91%) aliejaus pavidalo 4-metoksi-4-(3-metoksimetoksifenil)tetrahidropirano.

Gauto tokiu būdu reakcijos produkto, 10 ml druskos rūgšties, 40 ml izopropanolio ir 160 ml tetrahidrofurano mišinys maišomas kambario temperatūroje 15 valandų. Mišinys išgarinamas ir likutis išskirstomas dalimis sluoksniais tarp etilacetato ir vandens. Organinis sluoksnis išplaunamas prisotintu natrio chlorido vandeniniu tirpalu, išdžiovinamas MgSO₄ ir išgarinamas. Likutis išvalomas kolonėlės chromatografija, panaudojant 4:1 pagal tūrį metileno chlorido ir dietilo eterio mišinį kaip eliuentą. Taip gaunami 0.57 g (56%)

4-(3-hidroksifenil)-4-metoksitetrahidropirano kaip bespalvio aliejaus.

PAVYZDYS

Kartojama 1 pavyzdyje aprašyta alkilinimo reakcija, tik atitinkamą alkilhalogenidą naudoja vietoj 3-brommetil1,2-dihidro-l-metilchinolin-2-ono ir atitinkamą fenolą vietoj 4-(3-hidroksifenil)-4-metoksitetrahidropirano. Tokiu būdu gauna junginius, aprašytus toliau pateikiamoje lentelėje.

I lentelė

Ome

2 pvz.	Q	A	Ar	Išeiga (%)	Lyd.t. °C
la	2-piridilas	-oc-ch2	1,3-fenilenas	56	aliejus*
2b,c	2-piridilas	-ch2-	5-fluor-l,3- fenilenas	46	aliejus**
3c,d	6-chinoksa- linilas	—ch2—	5-fluor-l,3- fenilenas	55	83-85
4c-e	1,2-dihidro- 2-oksochino- lin-3-ilas	-ch2-	5-fluor-l,3- fenilenas	12 12	aliejust
5f	1,2-dihidro- 1-metil-okso- chinolin-3- ilas	-ch2-	5-oksi-l,3- fenilenas	11	195-197
6g	1,2-dihidro-l- metil-2-okso- chinolin-3-ilas	—ch2—	5-cianome- toksi-1,3- fenilenas	80	142
?h	1,2-dihidro- l-metil-2-	ch2-	3,5- piridilenas	72	124

oksochinolin3-ilas

PASTABOS

a. 3-(2-piridil)-prop-2-jon-l--lobromido hidrobromidas, naudojamas kaip pradinė medži ;a, gaunamas taip:

Į maišomą 23.7 g 2-brc piridino, 1.4 g bis(trifenilfosfin) paladžio chi: cido, 21 ml trietilamino,

1.5 g vario (I) jodido ir 150 ml acetonitrilo mišinį lašinant pridedama 35 ml 2-p.opinilo alkoholio, po to mišinys maišomas kambario temperatūroje 30 minučių, pašildomas iki 60°C per dvi valandas. Mišinys atšaldomas iki kambario temperatūros, išpilamas į 200 ml vandens ir neutraliz : ?j amas, pridedant druskos rūgšties vandens tirpalo. Mišinys ekstrahuojamas metileno chloridu (2x500 ml) ir apjungti ekstraktai išplaunami su 500 ml vandens, išdžiovinami MgSO₄ ir išgarinami. Likutis išvalomas kolonėlės chromatografija, eliuuojant 1:1 pagal tūrį metileno chlorido ir etilacetato mišiniu, kad būtų gauta 14 g (70%) 3-(2piridil)-prop-2-in-l-ilo alkoholio su 78-80°C lyd.t. (perkristalina iš heksano ir etilacetato mišinio).

3.1 ml bromo tirpalą 3 ml metileno chlorido prideda į

10.1 g trifenilfosfino ir 72 ml metileno chlorido mišinį, kuris atšaldomas iki -8°C pasūdytoje ledo vonioje. 4.8 g alkoholio tirpalas, gautas betarpiškai aukščiau, 36 ml metileno chlorido pridedamas į mišinį, gautas mišinys maišomas 10 minučių bei atšaldomas iki maždaug -10°C. Mišinį filtruoja, kad būtų gauti 5.8 g (58%) 3-(2-piridil)-prop-2-ion-l-ilo hidrobromido bromido su 112-114°C lyd.t., kurį naudoja be papildomo valymo.

b. 2-chlormetilpiridino chlorhidratas naudojamas kaip alkilinantis reagentas.

c. 4-(5-fluor-3-hidroksifenil)-4-metoksitetrahidropiranas, naudojamas kaip pradinė medžiaga, gaunamas tokiu būdu:

Į 26.7 ml benzilo alkoholio ir 500 ml dimetilacetamido mišinį prideda dalimis po 12.4 g (50 sv.% dispersija mineraliniame aliejuje) natrio hidrido ir gautą mišinį maišo, esant kambario temperatūrai, 1 valandą. Atsargiai prideda 50 g l-brom-3,5-difluorbenzeno, kad būtų kontroliuojama gaunama energinga egzoterminė reakcija. Mišinį maišo kambario temperatūroje 2 valandas ir tirpiklį išgarina. Likutį išskirsto tarp metileno chlorido ir vandens sluoksnių, po to organinę fazę išplauna vandeniu (4x50 ml), išdžiovina su MgSO₄ ir išgarina. Likutį išvalo distiliavimu, kad būtų gauti

41.8 g (57%) 2-benziloksi-l-brom-5-fluorbenzeno kaip bespalvio skysčio (vir.t. 124-130°C, esant 0.3 mm Hg).

Dalies šio produkto (9.75 g) tirpalas 150 ml tetrahidrofurano atšaldomas iki -75°C ir lašinant prideda n-butilličio (1.6 M heksane, 22 ml) . Mišinį maišo, esant -75°C, 1 valandą, po to palieka šilti iki 0°C. Prideda 50 ml prisotinto amonio chlorido vandeninio tirpalo ir organinę fazę atskiria, išdžiovina MgSO₄ ir išgarina. Likuti, išvalo kolonėlės chromatografija, panaudodami 1:1 pagal tūrį tolueno ir etilacetato mišinį kaip eliuentą. Taip gauna 7.4 g (71%) 4-(benziloksi-5-fluorfenil)-4-hidroksitetrahidropirano kaip aliejaus.

Po atitinkamo aukščiau paminėtos reakcijos pakartojimo tokiu būdu gautą reakcijos produktą (12.1 g) ištirpina 150 ml tetrahidrofurano ir dalimis prideda 2.11 g (50 sv.% dispersija mineraliniame aliejuje) natrio hidrido. Mišinys maišomas, esant kambario temperatūrai, 1 valandą, atšaldomas ledo vonioje, ir lašinant pridedama 3.75 ml metilo jodido. Mišinys maišomas, esant kambario temperatūrai, 18 valandų, prideda 3 lašus 2 N vandeninės druskos rūgšties ir organinį tirpiklį išgarina. Likutį išskirsto sluoksniais tarp etilo acetato ir vandens. Organinę fazę išskiria, išplauna vandeniu ir prisotintu natrio chlorido tirpalu, išdžiovina MgSO₄ ir išgarina. Taip gaunama

12.5 g (99%) 4-(3-benziloksi-5-ftorfenil)-4-metoksitetrahidropirano kaip blyškiai gelsvo aliejaus, kuris naudojamas be papildomo valymo.

Gauto tokiu būdu reakcijos produkto tirpalą 100 ml etanolio hidrina, dalyvaujant 10% katalizatoriui paladis/medžio anglis, 3 valandas. Mišinys filtruojamas ir išgarinamas. Tokiu būdu gaunama 7.7 g (86%) 4—(5 — ftor-3-hidroksifenil)-4-metoksitetrahidropirano su lyd.t. 123-124°C.

d. 6-Brommetilchinoksalinas, panaudojamas kaip alkilinanti priemonė, aprašomas J. Het.Chem., 1974, 11, 595.

e. 3-Brommetil-l,2-dihidrochinolin-2-onas (Chem. Pharm. Bull., 1985, 33, 3775) buvo panaudotas kaip alkilinantis reagentas.

f . 4-(3,5-Dihidroksifenil)-4-metoksitetrahidropiranas, panaudojamas kaip fenolinė pradinė medžiaga, gaunamas tokiu būdu:

3.5- Dioksijodbenzolas (Tech.J.Sci., 1977, 28, 253) reaguoja su dviem benzilo bromido ekvivalentais, taikant metodiką, aprašytą 1 pavyzdyje, kad būtų gautas

3.5- dibenziloksijodbenzolas kaip aliejus su 96% išeiga. Šis reakcijos produktas reaguoja su n-butilličiu, panaudojant metodiką, aprašytą Pastabų priešeinančiame punkte, išskyrus tai, kad reakcija vykdoma -110°C temperatūroje. Metaloorganinis reagentas, susidarantis tokiu būdu, reaguoja su tetrahidropiran-4-onu, taikant metodiką, aprašytą aukščiau;

reakcijos produktą metilina ir po to jį hidrlna panaudojant metodiką, aprašytą pastaboje c. betarpiškai aukščiau. Taip gaunamas 4-(3,5-Dioksifenil)-4metoksitetrahidropiranas su 40% išeiga, skaičiuojant pagal 3,5-dibenzoiloksijodbenzolą.

g. Atitinkamą fenolą gauna taip:

4-(3,5-dioksifenil)-4-metoksitetrahidropiranas reaguoja su vienu jodacetonitrilo ekvivalentu, taikant metodiką, aprašytą 1 pavyzdyje, kad būtų gautas 4-(3-cianometoksi-5hidroksifenil)-4-metoksitetrahidropiranas kaip aliejus (27%).

h. Alkilinimo reakcija atliekama, esant -20°C, 15 valandų, naudojant natrio hidridą vietoj kalio karbonato kaip reakcijos bazę. Atitinkamas fenolas gaunamas taip:

3,5-Dibrompiridinas reaguoja su vienu ekvivalentu benzilo alkoholio, kad būtų gautas 3-benziloksi-5brompiridinas (56%), taikant metodiką, aprašytą pirmoje pastraipoje Pastabų punkte c. Šis produktas reaguoja su n-butilličiu, taikant metodiką, aprašytą antroje pastraipoje Pastabų punkte c., išskyrus tai, kad reakcija atliekama, esant -110°C. Metaloorganinis produktas, susidarantis tokiu būdu, reaguoja su tetrahidrofuran-4-onu, taikant metodiką, aprašytą Pastabose. Reakcijos produktą metilina ir hidrina, taikant metodikas, taip pat betarpiškai aukščiau Pastabose, punkte c. Taip gauna 4(5-hidroksipirid-3-il)-4-metoksitetrahidropiraną su 47% išeiga, skaičiuojant pagal 3-benziloksi-5-brompiridiną.

P° to jį aprašytas

*) BMR spektras:

(CDC1₃, δ, m.d.):

1.57-2.07

3.77-3.83

7.03-7.63 (multipletas, 4H), (multipletas, 4H), (multipletas, 7H), 8

2.99 (singletas,

4.95 (singletas, (dubletas, 1H).

3H),

2H), **) BMR - spektras: (CDC1₃, δ.m.d.):

1.9 (multipletas, 4H), 2.95 (singletas, 3H), 3.85 (multipletas, 4H) , 5.2 (singletas, 2H), 6.6-6.85 (multipletas 3H) , 7.25 (tripletas, 2H) , 7.5 (dubletas,

1H), 7.75 (tripletas, 1H).

+ BMR-spektras: (CD₃SOCD₃, δ, m.d.):

1.8-2.0 (multipletas, 4H), 2.9 (singletas, 3H), 3.6-3.8 (multipletas, 4H) , 5.0 (singletas, 2H), 6.75-6.9 (multipletas, 3H), 7.15-8.1 (multipletas, 5H).

PAVYZDYS

Į 0.61 g 4-[ 5-f luor-3-(2-propiniloksi)-fenil] -4-metoksitetrahidropirano, 0.52 g 2-jodpiridino, 0.03 g bis(trifenilfosfin)-paladžio chlorido, 0.03 g vario (I) jodido ir 12 ml acetonitrilo mišinį prideda 0.35 ml trietilamino, ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 5 valandas. Mišinį išskirsto sluoksniais tarp etilo acetato ir vandens. Organinę fazę atskiria, o vandens fazę ekstrahuoja papildomu etilacetato kiekiu. Apjungti organiniai ekstraktai išplaunami vandeniu, išdžiovinami MgSO₄ ir išgarinami. Likutį išvalo kolonėlės chromatografija, panaudodami 1:1 pagal tūrį tolueno ir etilacetato mišinį kaip eliuentą. Taip gauna 0.47 g (60%) 4-[ 5-fluor-3-(3-(2-piridil)-prop-2in-l-iloksi)-fenil] -4-metoksitetrahidropirano kaip blyškiai geltono aliejaus.

BMR-spektras: (CDC1₃, δ, m.d.):

1.95 (multipletas, 4H), 3.0 (singletas, 3H), 3.8 (multipletas, 4H), 4.95 (singletas, 2H), 6.72 (tripletas, 2H) , 6.87 (singletas, 1H) , 7.3 (išplitęs singletas, 2H), 7.68 (išplitęs singletas, 1H), 8.6 (išplitęs singletas, 1H).

4-[ 5-fluor-3-(2-propiniloksi)-fenil] -4-metoksitetrahidropiraną, naudojamą kaip pradinė medžiaga gauna alkilinant 4- (5-fluor-3-(2-hidroksifenil)-4-metoksitetrahidropiraną 2-propinilbromidu, taikant metodiką, aprašytą alkilinimo reakcijai 1 pavyzdyje, išskyrus tai, kad acetoną naudoja vietoj dimetilformamido kaip tirpiklį reakcijai. Reakcijos produktą gauna su 95% išeiga ir lyd.t. 75-76°C.

PAVYZDYS

Kartoja alkilinimo reakciją, išskyrus tai, kad naudoja

6-brommetilchinoksaliną vietoj 3-brommetil-l,2-dihidrol-metilchinolin-2-ono, o (2RS, 4SR)-4-(5-fluor-3hidroksifenil)-4-metoksitetrahidropiraną naudoja vietoj 4-(3-hidroksifenil)-4-metoksitetrahidropirano. Taip gauna aliejaus pavidalo (2RS, 4SR)-4-[ 5-fluor-3(chinoksalin-6-ilmetoksi)-fenil] -4-metoksi-2metiltetrahidropiraną (45%).

BMR-spektras: (CDC1₃, δ, m.d.):

1.21 (dubletas, 3H) , 1.54 (dubletas iš dubletų, 1H) ,

1.8-2.03 (multipletas, 3H) , 2.98 (singletas, 3H), 3.773.97 (multipletas, 3H), 5.3 (singletas, 2H) , 6.66 (dubletas iš tripletų, 1H), 6.74 (dubletas iš tripletų, 1H) , 6.87 (tripletas, 1H) , 7.85 (dubletas iš dubletų,

1H), 8.18 (multipletas, 2H), 8.89 (singletas, 2H).

Masės spektras P m/e 382;

Elementinė analizė:

Rasta: C 68.8 H 6.2 N 6.6

C₂₂H₂₃FN₂O₃ išskaičiuota: C 69.1 H 6.1 N 7.3% (2RS, 4SR)-4-(5-fluor-3-hidroksifenil)-4-metoksi-2-metiltetrahidropiranas, naudojamas kaip pradinė medžiaga, gaunamas, taikant įprastas metodikas, aprašytas pirmose dviejose Pastabų pastraipose, punkte c., 2 pavyzdyje, išskyrus tai, kad 2-metiltetrahidropiran-4-onas (Amer.Chem.Sci., 1982, 104, 4666) naudojamas vietoj tetrahidropiran-4-ono.

Likutis, kuriame yra diastereoizomerų mišinys, valomas ir izomerai išskiriami kolonėlės chromatografija, taikant 5:1 pagal tūrį tolueno ir etilacetato mišinį kaip eliuentu. Taip gauna aliejaus pavidalo (2RS, 4SR) 4-(3-benziloksi-5-fluor-fenil)-4-hidroksi-2-metiltetrahidropiraną (24%), t.y. 2-metil ir 4-hidroksi-pakaitai yra trans padėtyje vienas kito atžvilgiu.

BMR-spektras: (CDC1₃, 5, m.d.):

1.20 (dubletas, 3H), 1.58 (išplitęs singletas, ΙΗ,ΟΗ) , 1.52 (singletas, 2H), 1.99-2.14 (multipletas, 1H) , 3.86-4.02 (multipletas, 3H) , 5.05 (singletas, 2H) , 6.6 (dubletas iš tripletų, 1H) , 6.90 (singletas, 1H) , 7.287.48 (multipletas, 5H, aromatin.);

ir (2SR,4SR)-4-(3-benziloksi-5-fluorfenil)-4-hidroksi2-metil-tetrahidropiraną (48%), lyd.t. 82-83°C, t.y. 2metil- ir 4-hidroksi-pakaitai yra eis tarpusavio padėtyse;

BMR-spektras: (CDC1₃, δ, m.d.):

1.21 (tripletas, 3H), 1.66 (dubletas iŠ dubletų, 1H) ,

1.80 (išplatintas singletas, ΙΗ,ΟΗ), 1.96 (tripletas iš dubletų, 1H)), 2.23-2.35 (multipletas, 2H) , 3.30-3.42 (multipletas, 2H), 3.94 (dubletas iš kvartetų, 1H),

5.05 (singletas, 2H) , 6.64 (dubletas iš tripletų, 1H),

6.79 (dubletas iš tripletų, 1H) , 6.87 (singletas, 1H) ,

7.30-7.42 (multipletas, 5H, aromatin.);

(2RS, 4SR)-izomerą metilina ir benzilinė apsauginė grupė hidrinama, taikant metodikas, aprašytas paskutinėse dviejose Pastabų pastraipose, punkte c. po I lentele 2 pavyzdyje. Taip gaunama tikslinė pradinė medžiaga (61), lyd.t. 127°C.

PAVYZDYS

Metodiką, aprašytą 4 pavyzdyje, kartoja, išskyrus tai, kad naudoja kitą diastereoizomerą, o būtent, (2SR, 4SR)-4-(5—fluor-3-hidroksifenil)-4-metoksi-2-metiltetrahidropiraną. Taip gauna aliejaus pavidalo (2SR, 4SR) -4-[ 5-f luor-3- (chinoksalin-6-ilmetoksi) -fenil] -4metoksi-2-metiltetrahidropiraną (72%).

BMR-spektras: (CDC1₃, δ, m.d.):

1.20 (dubletas, 3H) , 1.64 (dubletas iš dubletų, 1H) ,

1.94 (tripletas (multipletas, 2H), (multipletas, 2H) , iš dubletų, 1H), 2.22-2.39

2.90 (singletas, 3H) , 3.31-3.48

3.91-4.02 (multipletas, 1H), 5.32 (singletas, 2H), 6.70 (dubletas iš tripletų, 1H) , 6.79 (dubletas iš tripletų, 1H) , 6.9 (tripletas, 1H) , 7.87 (dubletas iš dubletų, 1H), 8.17 (multipletas, 2H), 8.89 (singletas, 2H);

Masės spektras P m/e 382;

Elementinė analizė:

Rasta: C 70.0 H 6.3 N 6.7

C₂₂H₂₃FN2O₃.0.25 C₆H₅CH₃ išskaičiuota: C 70.3 H 6.2 N 6.9% (2SR, 4SR)-4-(5-fluor-3-hidroksifenil)-4-metoksi-2-metiltetrahidropiraną, naudojamą kaip pradinė medžiaga, gauna iš (2SR, 4SR)-4-(3-benziloksi-5-fluorfenil)-4oksi-2-metiltetrahidropirano, aprašyto 4 pavyzdžio dalyje, susijusioje su pradinių medžiagų gavimu metilinimo ir po to ėjusios benzilo apsauginės grupės hidrinimo stadijomis, panaudojant metodikas, aprašytas paskutinėse dviejose Pastabų pastraipose, punkte c., po I lentele, 2 pavyzdyje. Taip gauna tikslinę pradinę medžiagą (71%), lyd.t. 116°C.

6 PAVYZDYS

Taikant metodiką, aprašytą 1 pavyzdyje, atitinkamas alkilhalogenidas paveikiamas atitinkamu fenoliu, kad būtų gauti junginiai, aprašyti toliau pateikiamoje lentelėje:

II lentelė

Jung. (%) (0°C)

Nr._ l^a 1,2-dihidro-l-metil- 1,3- Me 74 97-99

2-oksochinolin-6-ilas fenilenas

2^b 1,2-dihidro-l-metil- 1,3- E 52 131-132

2-oksochinolin-6-ilas fenilenas

3^C 1,2-dihidro-l-metil- 1,3- Me 59 112-113

2-oksochinolin-5-ilas fenilenas

4^d 1,2-dihidro-l-metil- 1,3- Me 64 74-76

2-oksochinolin-7-ilas fenilenas

5e	6-chino ks aiini1as	5-fluor- 1,3-feni- lenas	Et	51	aliejus
6f	6-chinolilas	5-fluor- 1,3-feni- lenas	Me	53	94-95
79	3-izochinolilas	5-fluor- 1,3-feni- lenas	Me	73	80-81
8h	2-chinazolinilas	5-fluor- 1,3-feni- lenas	Me	77	puta
91	6-chinazolinilas	5-fluor- 1,3-feni- lenas	Me	79	126-128
10]	1,2-dihidro-l-metil- 2-oksochinolin-3-ilas	5-fluor- 1,3-feni- lenas	E	75	88-89
llk	1,2-dihidro-6-fluor- l-metil-2-oksochino- lin-3-ilas	5-fluor- 1,3- feni- lenas	Me	52	154-155
121	1,2-dihidro-l-etil-2- oksochinolin-3-ilas	5-fluor- 1,3-feni- lenas	Me	49	97-98
13m	1,2-dihidro-l-(2- fluoretil)-2- oksochinolin-3-ilas	5-fluor- 1,3-feni- lenas	Me	55	125-126
14n	1,2-dihidro-l-(2- dimetilaminoetil)-2- oksochinolin-3-ilas	5-fluor- 1,3-feni- lenas	Me	50	88-90
15°	1,2-dihidro-2- oksochinolin-6-ilas	5 :- 1, lenas	Me	82	220
16	1,2-dihidro-l-metil- 2-oksochinolin-6-ilas	5-fluor- 1,3-feni- lenas	Me	88	147

17p	1,2-dihidro-l-(2- fluoretil)-2- oksochinolin-3-ilas	5-fluor- 1,3-feni- lenas	Me	32	143-144
18r	1,2-dihidro-l-benzil- 2-oksochinolin-6-ilas	2,5-fluor- 1,3-feni- lenas	Me	74	derva
19s	1,2-dihidro-l-metil- 2-oksochinolin-6-ilas	2,5-di- fluor- 1,3-feni- lenas	Me	73	124-126
20t	6-chinoksalinilas	5-tri- fluorme- til-1,3- fenilenas	Me	70	aliejus
21u	6-chinoksalinilas	5-tri- fluorme- til-1,3- fenilenas	Et	82	aliejus
22v	6-chinoksalinilas	3,5-piri- dilenas	Me	78	98-99
23z	6-chinoksalinilas	5-ciano- metoksi- 1,3-feni- lenas	Me	86	aliejus

PASTABOS

a. 6-Brommetil-l,2-dihidro-l-metilchinolin-2-onas, naudojamas kaip pradinė medžiaga, gaunamas taip:

4.4 g 1,2-dihidro-l,6-dimetilchinolin-2-ono (Helv. Chim. Actą, 1970, 3, 1903), 4.53 g N-bromsukcinimidą,

0.01 g azobisizobutironitrilo ir 75 ml anglies tetrachlorido mišinį pašildo iki virimo temperatūros ir deflegmuoja 3 valandas. Mišinį išgarina ir likutį išskirsto sluoksniais tarp etilacetato ir vandens. Organinę fazę perplauna vandeniu, išdžiovina MgSO₄ ir išgarina. Likutį išvalo kolonėlės chromatografija, panaudodami 2:1 pagal tūrį tolueno ir etilacetato mišinį kaip eliuentą. Taip gauna kietą tikslinę pradinę medžiagą (4.8 g, 75%), lyd.t. 107-108°C.

BMR-spektras: (CDC1₃, δ, m.d.):

3.7 (singletas, 3H), 4.57 (singletas, 2H), 6.7-7.5 (dubletas, 1H), 7.25-7.65 (multipletas, 4H).

b. 4-Etoksi-4-(3-hidroksifenil)-tetrahidropiraną, naudojamą kaip pradinė medžiaga, gauna taip:

Grinjaro reagentą gauna, šildydami 3 g 3-(naft-2ilmetoksi)-brombenzolo, 0.23 g magnio miltelių ir 12 ml tetrahidrofurano mišinį iki 30°C 1.5 valandos. Reagentą atšaldo iki 20°C ir prideda 0.88 ml tetrahidropiran-4ono tirpalo 5 ml tetrahidropirano lašinant. Mišinį pašildo iki 30°C 15 valandų, išgarina ir likutį išskirsto sluoksniais tarp etilacetato ir vandens. Organinę fazę išskiria, išplauna prisotintu vandeniniu natrio chlorido tirpalu, išdžiovina MgSO₄ ir išgarina. Likuti išvalo kolonėlės chromatografija, naudodami 7:3 pagal tūrį metileno chlorido ir dietilo eterio mišinį kaip eliuentą. Taip gauna 4-hidroksi-4-[ 3-(naft-2ilmetoksi)-fenil] -tetrahidropiraną (2.06 g, 42%), lyd.t. 130-131°C.

Gauto tokiu būdu reakcijos produkto dalies (0.68 g),

0.1 g (60 sv.% dispersija mineraliniame aliejuje) natrio hidrido, 0.01 g 15-kronas-5, 0.325 ml etilo jodido ir 5 ml dimetilformamido mišinys maišomas, esant aplinkos temperatūrai, 48 sluoksniais tarp dietilo fazę išplauna prisotintu tirpalu, išdžiovina MgSO₄ kolonėlės chromatografija, valandas. Mišinį išskirsto eterio ir vandens. Organinę natrio chlorido vandeniniu ir išgarina. Likutį išvalo panaudodami 49:1 pagal tūrį metileno chlorido ir dietilo eterio mišinį kaip eliuentą. Taip gauna 0.5 g (60%) aliejaus pavidalo 4etoksi-4[ 3-naft-2-ilmetoksi)-fenil] -tetrahidro pirano .

Gauto tokiu būdu reakcijos produkto dalies (0.4 g),

0.08 g 10% katalizatoriaus paladis/medžio anglis ir 25 ml etanolio mišinys maišomas, esant 3.3 atmosferų dujų slėgiui, 15 valandų. Mišinys ir filtratas išgarinamas. Likutis išvalomas kolonėlės chromatografija, naudojant 1:1 pagal tūrį metileno chlorido ir dietilo eterio mišinį kaip eliuentą. Taip gauna 0.175 g (87%) tikslinės pradinės medžiagos, lyd.t. 124-126°C.

vandenilio filtruoj amas

c. 5-Brommetil-l,2-dihidro-l-metiichinolin-2-oną, naudojamą kaip pradinė medžiaga, gauna tokiu būdu:

į maišomą 0.264 g (55 sv. % dispersija mineraliniame aliejuje) natrio hidrido suspensiją 40 ml dimetilformamido prideda 1.59 g 1,2-dihidro-5-metilchinolin-2ono (Synthesis, 1975, 739) ir mišinį šildo iki 50°C 45 minutes. Mišinys atšaldomas iki 0°C ir lašinant 0.93 ml metilo jodido. Mišinį maišo, esant temperatūrai, 16 valandų. Tada mišinys ir likutis išskirstomas sluoksniais tarp ir vandens. Organinę fazę išplauna natrio chlorido vandeniniu tirpalu, išdžiovina MgSO₄ ir išgarina. Likutį išvalo kolonėlės chromatografija, panaudodami 19:1 pagal tūrį metileno chlorido ir metanolio mišinį kaip eliuentą. Taip gauna

1.5 g (87%) 1,2-dihidro-l,5-dimetilchinolin-2-ono, lyd.t. 107-108°C.

pridedama kambario išgarinamas etilacetato prisotintu

Gauto tokiu būdu produkto dalies (1.21 g), 1.37 g Nbromsukcinimido, 0.035 g benzoilo peroksido ir 25 ml anglies tetrachlorido mišinį pašildo iki virimo temperatūros, deflegmuoja 40 minučių ir švitina su 275 vatų lempa. Tada mišinys išgarinamas ir likutis išskirstomas sluoksniais tarp etilacetato ir vandens. Organinę fazę išplauna prisotintu natrio chlorido vandeniniu tirpalu, išdžiovina MgSO₄ ir išgarina. Likutį išvalo kolonėlės chromatografija, panaudodami iš eilės metileno chloridą, o paskui 4:1 pagal tūrį tolueno ir etilacetato mišinį kaip eliuentą. Taip gauna tikslinę pradinę medžiagą (1.09 g, 59%), lvd.t. 169°C.

d. 7-Brommetil-l,2-dihidro-metilchinolin-oną, naudojamą kaip pradinė medžiaga, gauna, taikydami tokią metodiką:

1.2- Dihidro-7-metilchinolin-2-oną (Synthesis, 1975, 739) paveikia metilo jodidu, panaudodami metodiką, aprašytą Pastabų priešeinančiame punkte c. Taip gauna

1.2- dihidro-l,7-dimetilchinolin-2-oną su 79% išeiga, lyd.t. 111-112°C.

Tokiu būdu gautą reakcijos produktą bromina, taikydami metodiką, aprašytą Pastabų priešeinančiame punkte, kad būtų gauta tikslinė pradinė medžiaga su 57% išeiga, lyd.t. 170°C.

e. Reakcijos produktas rodo tokias charakteristikas:

BMR-spektras: (CDC1₃, δ, m.d.):

1.1 (tiipletas, 3H), 1.9-2.1 (multipletas, 4H), 3.1 (kv rtetas, 2H) , 3.75-3.95 (multipletas, 4H), 5.3 (singletas, 2H), 6.62-6.9 (multipletas, 3H), 7.85 (dubletas, 1H), 8.15 (dubletas, 2H), 8.85 (singletas, 2H).

f. Naudoja tris ekvivalentus kalio karbonato. 6chlormetilchinolino chlorhidratas, naudojamas kaip pradinė medžiaga, gaunamas taip:

27.5 g 4-aminobenzoinės rūgšties, 21.3 g 4nitrobenzoinės rūgšties, 7 g geležies (II) sulfato, 12 g boro rūgšties, 75 ml glicerino ir 35 ml koncentruotos sieros rūgšties mišinį pašildo iki virimo temperatūros ir deflegmuoja 20 valandų. Mišinį atskiedžia 200 ml vandens ir šarmina, pridėdami 5 N vandeninio natrio hidroksido tirpalo. Mišinį filtruoja ir filtratą parūgština iki pH 4-5, pridėdami ledinės acto rūgšties. Misi..., laiko 0°C temperatūroje 2 valandas. Nuosėdas atskiria filtravimu, išplauna vandeniu ir acetonu bei išdžiovina pašildymu iki 55°C, esant vakuumui. Tokiu būdu gaunami 78 g chinolin-6-karboksilinės rūgšties, lyd.t. 286°C.

Taip gauto reakcijos produkto, 600 ml etanolio ir 96 ml koncentruotos sieros rūgšties mišinį šildo iki virimo temperatūros su grįžtamuoju šaldytuvu 5 valandas. Etanolio masę išgarina. Prideda 200 ml vandens ir mišinį šarmina, pridėdami 5N vandeninio natrio hidroksido tirpalo. Mišinį ekstrahuoja chloroformu Apjungtus ekstraktus išdžiovina Na₂SO₄ ir Taip gauna 17 g chinolin-6-karboninės rūgšties etilo eterio su vir.t. 140-145°C, esant 0.05 mm Hg st.

(3x100 ml) išgarina.

Gauto tokiu būdu reakcijos produkto tirpalas 100 ml dietilo eterio pridedamas į 3.6 g ličio aliuminio hidrido ir 200 ml dietilo eterio mišinį ‘ <iu greičiu, kad jo užtenka mišinio silpnam 'irimui ir deflegmavimusi. Paskui mišinį pašildo .ki virimo temperatūros ir deflegmuoja 20 minučių. Atsargiai prideda drėgno eterio (100 ml) , paskui prideda vandeninio natrio hidroksido tirpalo (4.6 g 30 ml vandens). Mišinį filtruoja ir kietą medžiagą perplauna dietilo eteriu. Apjungtą filtratą ir išplovą perplauna prisotintu vandeniniu natrio chlorido tirpalu, išdžiovina Na₂SO₄ ir išgarina. Taip gauna 7 g 6LT 3396 B hidroksimetilchinolino, perkristalinto iš petrolio eterio (vir.t. 60-80°C) ir dietilo eterio.

Prisotintą vandenilio chlorido tirpalą dietilo eteryje prideda į taip gauto reakcijos produkto tirpalą metanolyje (25 ml), kurį atšaldo ledinėje vonioje. Iškrentančios 6-hidroksimetilchinolino chlorhidrato, susidariusio tokiu būdu, nuosėdos nufiltruojamos ir išplaunamos su dietilo eteriu. Gauto tokiu būdu reakcijos produkto ir tionilo chlorido mišinys pašildomas iki virimo ir deflegmuojamas 3 valandas. Mišinį išgarina, prideda dar tolueno ir dar kartą išgarina. Likutį sutrina į miltelius dietilo eteryje, kad būtų gautas 6-chlormetilchinolino chlorhidratas.

g. Naudoja tris kalio karbonato ekvivalentus. 3chlormetilizochinolino chlorhidratą, naudojamą kaip pradinė medžiaga, gauna tokiu būdu:

g fenilanilino, 91 ml (37% sv./tūr. vandenyje) formaldehido ir 310 ml koncentruotos druskos rūgšties mišinį sumaišo ir pašildo iki virimo temperatūros ir deflegmuoja 4 valandas, po to laiko aplinkos temperatūroje 16 valandų. Iškrentančias nuosėdas filtruoja, išplauna šaltu vandeniu ir acetonu, kad būtų gauta 11 g 1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-3-karboninės rūgšties.

Atitinkamai pakartojus aukščiau nurodytą stadiją, taip gauto reakcijos produkto (23.2 g) ir 200 ml metanolio mišinys atšaldomas ledo vonioje ir lašinant pridedama 15.4 ml tionilo chlorido. Mišinį pašildo iki virimo temperatūros ir deflegmuoja 4 valandas. Mišinį išgarina ir kietą likutį sutrina į miltelius dietilo eteryje, kad būtų gautas 1,2,3,4-tetrahidroizochinolino-3karboksilinės rūgšties etilo eterio chlorhidratas (23.2 g).

BMR-spektras: (CDSOC1₃, δ, m.d.):

3.1-3.4 (multipletas, 2H), 3.8 (singletas, 3H), 4.32 (singletas, 2H) , 4.5-4.6 (kvartetas, 1H), 7.3 (singletas, 4H), 10.2 (išplitęs singletas, 1H).

Gauto tokiu būdu reakcijos produkto dalies (11 g),

19.6 g kalio acetato ir 200 ml sauso etanolio mišinys pašildomas iki virimo temperatūros su deflegmavimu ir į šildomą mišinį pridedama trijų valandų ribose 25.4 g jodo tirpalo 250 ml sauso etanolio. Mišinį deflegmuoja 16 valandų, atšaldo ir filtruoja, filtratą išgarina. Likutis išskirstomas sluoksniais tarp etilacetato ir atskiesto vandeninio natrio tiosulfato tirpalo. Organinį sluoksnį išdžiovina Na₂SO₄ ir išgarina. Likutį išvalo kolonėlės chromatografija, panaudodami etilacetatą kaip eliuentą, kad būtų gauti 3 g izochinolin-3karboksilinės rūgšties etilo eterio.

Panaudodami metodiką, aprašytą paskutinėse dviejose Pastabų e. punkto pastraipose čia betarpiškai aukščiau, gautą tokiu būdu reakcijos produktą redukuoja ir gaunamą alkoholį paverčia tiksline pradine medžiaga.

h. 2-chlormetilchinazolinas, naudojamas kaip alkilinimo priemonė, aprašomas J.Chem.Soc., 1966, 238. Produktas rodo tokius būdingus BMR signalus:

BMR-spektras: (CDC1₃, δ, m.d.):

1.75-2.03 (multipletas, 4H), 2.93 (singletas, 3H), 3.71-3.91 (multipletas, 4H), 5.46 (singletas, 2H), 6.69 (dubletas, 1H) , 6.95 (singletas, 1H) , 7.69 (tripletas, 1H), 7.9-8.1 (multipletas, 3H), 9.45 (singletas, 1H).

i. 6-brommetilchinazoliną, naudojamą kaip alkilinanti priemonė, gauna iš 6-metilchinazolino (J.Chem.Soc., 1962, 651), panaudodami metodiką, aprašytą J.Het.Chem., 1974, 11, 594, 6-brommetilchinoksalino gavimui iš 6metilchinoksalino.

j . 4-etoksi-4-(5-fluor-3-hidroksifenil)-tetrahidropiraną, kaip pradinę medžiagą, gauna iš 4-(3-benziloksi-5fluorfenil)-4-hidroksitetrahidropirano, panaudodami metodiką, aprašytą Pastabų punkte c. po 1 lentele 2 pavyzdyje, išskyrus tai, kad etilo jodidą naudoja vietoj metilo jodido. Taip gauna tikslinę pradinę medžiagą su 60% išeiga, lyd.t. 112°C.

k. 3-brommetil-6-fluor-1,2-dihidro-l-metilchinolin-2oną, naudojamą kaip pradinė medžiaga, gauna taip:

Į 20 g 4-fluoranilino tirpalą, kuris atšaldytas iki 0°C, prideda iš eilės 18.2 g trietilamino ir 16.7 g propionilchlorido. Mišinį maišo 5°C temperatūroje 1 valandą ir išskirsto sluoksniais tarp metileno chlorido ir vandens. Organinį sluoksnį išplauna vandeniu, išdžiovina MgSO₄ ir išgarina, kad būtų gauti 29.1 g 4fluorpropionanilido.

Į 11.2 g dimetilformamido, kurį sumaišo ir atšaldo iki -5°C, prideda lašinant 50.3 ml fluoro chloroksido. Kai tik pradeda susidaryti balta kieta medžiaga, mišinį atšaldo iki -15°C ir fosforo chloroksido prideda dar greičiau. Susidarantį tokiu būdu baltą šlamą sumaišo ir palieka sušilti iki aplinkos temperatūros, po to maišo aplinkos temperatūroje 30 minučių. Aukščiau gauto 4fluorpropionaldehido dalį (15 g) prideda dalimis ir per 6 valandas mišinį pašildo iki 75°C. Mišinį išpila ant ledo ir ekstrahuoja etilacetatu. Organinį sluoksnį išplauna prisotintu vandeniniu natrio chlorido tirpalu, išdžiovina MgSO₄ ir išgarina. Likutį išvalo kolonėlės chromatografija, panaudodami tolueną kaip eliuentą. Taip gauna 2-chlor-6-fluor-3-metilchinoliną (1 g, 5%) kaip kietą medžiagą.

BMR-spektras: (CDC1₃, δ, m.d.):

2.54 (singletas, 3H), 7.32-7.49 (multipletas, 2H), 7.91 (singletas, 1H), 7.98 (multipletas, 1H).

Atitinkamai pakartojus aukščiau nurodytas reakcijos stadijas, 10 g taip gauto chinolino, 110 ml 2N vandeninio druskos rūgšties tirpalo ir 110 ml etanolio pašildo iki 80°C per 9 valandas. Mišinį išpila į vandenį ir susidarančias nuosėdas filtruoja bei išdžiovina in vacuo 50°C temperatūroje. Taip gauna 7.9 g (87%) 6-fluor-1,2-dihidro-l-metilchinolin-2-ono.

BMR-spektras: (CDC1₃, δ, m.d.):

2.3 (singletas, 3H), 7.18 (dubletas, 1H), 7.2 (multipletas, 1H) , 7.4 (dubletas iš dubletų, 1H) , 7.6 (singletas, 1H), 12.3 (išplatinta kupra, 1H).

Į taip gauto reakcijos produkto dalį (3 g) 80 ml dimetilformamido, kuris buvo atšaldytas iki 0°C, 0.775 g dalimis (55 sv.% dispersija mineraliniame aliejuje) prideda natrio hidrido ir mišinį maišo, esant 0°C, 40 minučių. Lašinant prideda 2.65 g metilo jodido, ir mišinį maišo, esant 5°C, 1 valandą, po to leidžia jam sušilti iki kambario temperatūros. Mišinį išpila į 100 ml vandens ir iškrentančias nuosėdas filtruoja bei išdžiovina in vacuo, esant 50°C. Taip gauna 2.5 g (78%)

6-fluor-1,2-dihidro-l, 3-dimetilchinolin-2-ono, lyd.t. 132°C.

Taip gauto reakcijos produkto dalies (2 g) , 1.86 g Nbromsukcinimido, 0.01 g azobisizobutironitrilo ir 50 ml anglies tetrachlorido mišinį pašildo iki virimo temperatūros ir deflegmuoja 1,5 valandos bei apšviečia 275 vatų lempa. Mišinį išgarina ir likutį išskirsto sluoksniais tarp metileno chlorido ir vandens. Organinę fazę perplauna vandeniu, išdžiovina MgSO₄ ir išgarina. Likutį sutrina į miltelius toluene, kad būtų gauti 2 g (71%) tikslinės pradinės medžiagos, lyd.t. 212°C.

1. 3-Brommetil-l-etil-l,2-dihidrochinolin-2-oną, naudojamą kaip pradinė medžiaga, gauna tokiu būdu:

Kartoja metodiką, aprašytą pirmose dviejose Pastabų pastraipose, punkte j . betarpiškai aukščiau, išskyrus tai, kad vietoj 4-fluoranilino naudoja aniliną. Taip gauna 2-chlor-3-metilchinoliną su 63% išeiga, lyd.t. 81-83°C.

Panaudodami metodiką, aprašytą paskutinėse trijose Pastabų pastraipose punkte j. betarpiškai aukščiau, išskyrus tai, kad vietoj metilo jodido naudoja etilo jodidą, gautą tokiu būdu reakcijos produktą paverčia tiksline pradine kieta medžiaga su 41% išeiga.

BMR-spektras: (CDC1₃, δ, m.d.):

l. 39 (tripletas, 3H) , 4.4 (kvartetas, 2H) , 4.55 (singletas, 2H) , 7.24 (tripletas, 1H) , 7.37 (dubletas, 1H), 7.58 (multipletas, 2H), 7.37 (singletas, 1H).

m. 3-Brommetil-l,2-dihidro-l-(2-fluoretil)-chinolin-2oną, naudojamą kaip alkilinantis reagentas, gauna iš

1,2-dihidro-3-metilchinolin-2-ono, panaudodami metodiką, aprašytą Pastabų punkte c. betarpiškai aukščiau, išskyrus tai, kad vietoj metilo jodido naudoja 2-fluoretilo bromidą. Taip gauna tikslinę kietą pradinę medžiagą su 46% išeiga.

BMR-spektras: (CDC1₃, δ, m.d.):

4.54 (singletas, 2H) , 4.60 (tripletas, 1H) , 4.7 (tripletas, 2H), 4.96 (tripletas, 1H), 7.25 (tripletas, 1H), 7.45-7.65 (multipletas, 3H), 7.90 (singletas, 1H).

n . 3-Brommetil-l,2-dihidro-l-(2-dimetilaminoetil)chinolin-2-ono bromhidratą, naudojamą kaip pradinė medžiaga, gauna tokiu būdu:

į 5.19 g 1,2-dihidro-2-oksochinolin-3-karbaldehido suspensiją 90-tyje ml dimetilformamido prideda 2.88 g dalimis (55 sv.% dispersija mineraliniame aliejuje) natrio hidrido, po to mišinį maišo kambario temperatūroje 1 valandą. Prideda 4.8 g 2-dimetilaminoetilchlorido chlorhidrato ir mišinį pašildo iki 60°C per 3 valandas. Mišinį filtruoja ir išskirsto sluoksniais tarp metileno chlorido ir vandens. Organinį sluoksnį perplauna vandeniu, išdžiovina MgSO₄ ir išgarina. Likutį išvalo kolonėlės chromatografija, panaudodami 4:1 pagal tūri metileno chlorido ir etanolio mišinį kaip eliuentą. Taip gauna 1.64 g (22%)

1,2-dihidro-l-(2-dimetilaminoetil)-2-oksochinolin-3karbaldehido su 98-99°C lyd.t.

į gauto tokiu būdu reakcijos produkto tirpalą metanolyje (35 ml), kurį atšaldo ledinėje vonioje, 0.285 g dalimis prideda natrio boro hidrido. Mišinį maišo kambario temperatūroje 2 valandas, po to išgarina. Prideda 5 ml 2 N vandeninio natrio hidroksido tirpalo, po to pakankamą kiekį džiovinančios medžiagos (MgSO₄) , kad mišinys būtų išdžiovintas. Mišinį filtruoja ir išgarina. Taip gauna 1.48 g (92%) putos pavidalo 1,2-dihidro-3-oksimetil-l-(2-dimetilaminoetil)chinolin-2-ono.

Gauto tokiu būdu reakcijos produkto dalies (0.74 g) ir 10 ml (48% sv./tūr.) koncentruoto vandenilio bromido mišinį šildo iki 75°C 4 valandas. Mišinį palieka atšalti iki aplinkos temperatūros, prideda 10 ml etanolio ir mišinį išgarina. Etanolio pridėjimo ir gauto tokiu būdu mišinio išgarinimo procesą kartoja kelis kartus, kad būtų pašalintas vandenilio bromidas. Taip gauna 0.62 g (53%) tikslinės pradinės medžiagos su 233-238°C (skyla).

o. Produktą gauna tokiu būdu:

0.53 g 4-[ 5-fluor-3-(1,2-dihidro-l-(pivaloiloksimetil)2-oksochinolin-6-il-ilmetoksi)-fenil] -4metoksitetrahidropirano, 0.59 ml 2N natrio hidroksido vandeninio tirpalo ir 25 ml etanolio mišinį maišo kambario temperatūroje 3 valandas. Mišinį išgarina ir likutį išskirsto sluoksniais tarp metileno chlorido ir vandens. Organinę fazę išplauna vandeniu, išdžiovina MgSO₄ ir išgarina, kad būtų gauta 0.42 g (82%) 4-[ 5fluor-3-(1,2-dihidro-2-oksochinolin-6-ilmetoksi)fenil]-4-metoksitetrahidropirano su 220°C lyd.t.

Pradinę medžiagą gauna, paveikdami 6-brommetil-l,2dihidro-1-(pivaloiloksimetil)-chinolin-2-oną 4-(5-fluor-3oksifenil)-4-metoksitetrahidropiranu, panaudodami metodiką, aprašytą 1 pavyzdyje. Tokiu būdu gauna tikslinę kietą pradinę medžiagą su 30% išeiga.

BMR-spektras: (CDC1₃, δ, m.d.):

1.20 (singletas, 9H), 1.85-2.07 (multipletas, 4H), (singletas, 3H), (singletas, 2H) , (multipletas, 1H) (tripletas, 1H) ,

3.78-3.89 (multipletas, 4H) , 6.33 (singletas, 2H), 6.7-6.75 (multipletas, 2H),

2.98 5.1

6.63

6.83

7.35 (dubletas, 1H), 7.58-7.65 (multipletas, 2H), 7.71 (dubletas, 1H) .

6-brommetil-l,2-dihidro-l-(pivaloiloksimetil)-chinolin2-oną naudojamą kaip alkilinantis reagentas, gauna tokiu būdu:

33.3 g cinamono rūgšties chloranhidrido tirpalą 100 ml metileno chlorido prideda lašinant i 21.4 g 4metilanilino, 16.2 g piridino ir 500 ml metileno chlorido mišinį, kuris atšaldytas ledinėje vonioje. Mišiną maišo, esant 5°C, 20 minučių, o po to palieka sušilti iki kambario temperatūros. Mišinį perplauna iš eilės vandeniu, 1 N druskos rūgšties vandeniniu tirpalu, prisotintu vandeniniu natrio bikarbonato tirpalu ir vandeniu. Organinį tirpalą išdžiovina MgSO₄ ir išgarina, kad būtų gauta 46 g (97%) cinamono rūgšties N-(4-tolil)-amido kaip kietos medžiagos.

BMR-spektras: (CDC1₃, δ, m.d.) :

2.32 (singletas, 3H) , 6.54 (dubletas, 1H) , 7.11-7.52 (multipletas, 10H), 7.73 (dubletas, 1H) .

Gauto tokiu būdu reakcijos produkto dalies (5.4 g) ir 16.2 g aliuminio chlorido mišinį smarkiai šildo, kcl susidaro klampus rudas skystis. Mišinį paskui šildo ant garų vonios 2 valandas. Mišinį išpila ant ledo, gautą kietą medžiagą nufiltruoja ir perplauna 2 N vandeniniu druskos rūgšties tirpalu ir vandeniu. Kietą medžiagą išdžiovina ir sutrina į miltelius etilacetate. Taip gauna 3.4 g 1,2-dihidro-6-metilchinolin-2-ono kaip kietos medžiagos.

BMR-spektras: (CDC1₃, δ, m.d.):

2.33 (singletas, 3H) , 6.44 (dubletas, 1H) , 7.19 (dubletas, 1H) , 7.19 (dubletas, 1H) , 7.31 (dubletas iš dubletų, 1H), 7.42 (singletas, 1H), 7.80 (dubletas,

1H), 11.6 (išplitęs singletas, 1H) .

Panaudodami metodiką, aprašytą Pastabų punkte c. betarpiškai aukščiau, gautą tokiu būdu reakcijos produktą paveikia trimetilacto rūgšties chlormetilo eteriu (chlormetilo pivalatu), kad gautų 1,2-dihidro-6metil-1-(pivaloiloksimetil)-chinolin-2-oną su 45% išiega kaip kietą medžiagą.

BMR-spektras: (CDC1₃, 6, m.d.):

1.18 (singletas, 9H) , 2.41 (singletas, 3H), 6.31 (singletas, 2H), 6.65 (dubletas, 1H), 7.16-7.4 (multipletas, 3H), 7.64 (dubletas, 1H).

Panaudodami metodiką, aprašytą Pastabose punkte a. betarpiškai aukščiau, tokiu būdu gauna aliejaus pavidalo reakcijos produktą, kurį naudoja be papildomo valymo.

p. 6-brommetil-l,2-dihidro-l-(2-fluoretil)-chinolin-2oną, naudojamą kaip alkilinantis reagentas, gauna iš

1,2-dihidro-6-metilchinolin-2-ono, panaudodami metodikas, aprašytas Pastabų punkte c. betarpiškai aukščiau, išskyrus tai, kad vietoj metileno jodido naudoja 2fluoretilbromidą. Taip gauna kietą tikslinę pradinę medžiagą su 48% išeiga.

BMR-spektras: (CDC1₃, δ, m.d.):

4.56 (singletas, 2H), 4.5-4.9 (multipletas, 4H), 6.72 (dubletas, 1H), 7.3-7.8 (multipletas, 4H).

r. Produktą gauna, alkilindami 4-[ 5-ftor-3-(1,2dihidro-2-oksochinolin-ilmetoksi)-fenil] -4metoksitetrahidropiraną (6 pavyzdys, Junginys Nr. 15) benzilo bromidu, panaudodami metodiką, aprašytą aukščiau Pastabose, punkte c.

Produktas rodo tokius BMR signalus:

BMR-spektras: (CDC1₃, δ, m.d.):

1.80-2.01 (multipletas, 4H) , 2.96 (singletas, 3H),

3.75-3.87 (multipletas, 4H) , 5.05 (singletas, 2H), 5.57 (singletas, 2H), 6.60 (multipletas, 1H), 6.7-6.84 (multipletas, 3H) , 7.18-7.37 (multipletas, 6H) , 7.49 (multipletas, 1H), 7.63 (dubletas, 1H), 7.75 (dubletas, 1H).

s. 4-(2,5-Difluor-3-hidroksifenil)-4-metoksitetrahidropiraną, naudojamą kaip pradinė medžiaga, gauna taip:

Panaudodami metodiką, aprašytą pirmoje pastraipoje Pastabose punkte c., po I lentele 1 pavyzdyje, 1-brom2,3,5-trifluorbenzenas paveikiamas benzilo alkoholiu, tada gautą tokiu būdu reakcijos produktą paveikia nbutilličiu ir gaunamą metaloorganinį junginį paveikia tetrahidropiran-4-onu. Taip gauna aliejaus pavidalo 4(3-benziloksi-2,5-difluorfenil)-4-hidroksitetrahidropiraną su 16% išeiga.

BMR-spektras: (CDC1₃, δ, m.d.):

1.36-1.41 (dubletas, 2H), 1.80 (multipletas, 1H), 1.962.08 (multipletas, 2H) , 3.5-3.66 (multipletas, 4H) , 4.78 (singletas, 2H), 6.32-6.38 (multipletas, 1H) , 6.39-6.5 (multipletas, 1H), 7.0-7.1 (multipletas, 5H).

Panaudoję metodikas, aprašytas trečioje ir ketvirtoje pastraipoje Pastabose, punkte t. betarpiškai žemiau, gautą tokiu būdu reakcijos produktą metilina ir benzilo grupę hidrina. Taip gauna aliejaus pavidalo tikslinę pradinę medžiagą su 53% išeiga.

BMR-spektras: (CDC1₃, δ, m.d.) :

2.0-2.06 (multipletas, 4H) , 3.0 (singletas, 3H) , 3.723.77 (multipletas, 4H), 6.3-6.4 (multipletas, 1H) , 6.56.6 (multipletas, 1H), 9.38 (singletas, 1H).

t. Produktas rodo tokius būdingus BMR spektrus:

(CD₃SO-CD₃) 1.9-2.0 (multipletas, 4H) , 2.9 (singletas,

3H) , 3.6-3.8 (multipletas, 4H) , 5.55 (singletas, 2H) ,

7.1-7.3 (multipletas, 1H), 7.4 (singletas, 2H) , 7.9-8.3 (multipletas, 3H), 9.0 (singletas, 2H).

4-(3-hidroksi-5-trifluormetilfenil)-4-metoksitetrahidropiraną, naudojamą kaip pradinė medžiaga, gauna tokiu būdu:

Į 9.82 ml benzilo alkoholio ir 136 ml dimetilacetamido mišinį, kurį atšaldo ledo vonioje, prideda 4.36 g dalimis (55% dispersija mineraliniame aliejuje) natrio hidrido. Mišinį maišo kambario temperatūroje 1,5 valandos, po to vėl atšaldo ledo vonioje. 22.1 g 3fluor-5-trifluormetilbrombenzeno tirpalas 136 ml dimetilacetamido pridedamas į gautą mišinį ir gautas turinys maišomas kambario temperatūroje 2 valandas. Mišinį išgarina ir likutį išskirsto sluoksniais tarp dietilo eterio ir vandens. Organinę fazę išplauna prisotintu natrio chlorido tirpalu, išdžiovina MgSO₄ ir išgarina. Likutį išvalo kolonėlės chromatografija, panaudodami heksaną kaip eliuentą. Taip gauna 23.1 (77%) bespalvio skysčio pavidalo 3-benziloksi-5trifluormetilbrombenzeno.

BMR-spektras

5.07 (singletas, 2H) , 7.15-7.35 (3 singletai, 3H) ,

7.36-7.42 (multipletas, 5H).

n-Butilličio tirpalas (25.9 ml 1.6 M tirpalo heksane) prideda lašinant į gauto tokiu būdu junginio dalies (13.75 g) tirpalą 150 ml tetrahidrofurano, kuris atšaldomas iki -70°C. Mišinį maišo toje temperatūroje 1 valandą, lašindami prideda 4.15 g tetrahidropiran-4-ono tirpalo tetrahidrofurane, ir mišinį maišo esant -70°C vieną valandą, po to leidžia sušilti iki 0°C. Į mišinį prideda 100 ml prisotinto amonio chlorido vandeninio tirpalo ir mišinį ekstrahuoja dietilo eteriu. Organinę fazę perplauna prisotintu vandeniniu natrio chlorido tirpalu, išdžiovina MgSO₄ ir išgarina. Likutį išvalo kolonėlės chromatografija, panaudodami 4:1 pagal tūrį tolueno ir etilacetato mišinį kaip eliuentą. Tuo būdu gauna 11.5 g (79%) kietos medžiagos pavidalo 4-(3benzil-oksi-5-trifluormetilfenil)-4oksitetrahidropirano.

BMR-spektras: (CDC1₃, δ, m.d.):

1.6-1.72 (multipletas, 2H) , 2.05-2.25 (multipletas,

2H) , 3.6-4.0 (multipletas, 4H) , 5.12 (singletas, 2H) ,

7.1-7.5 (multipletas, 8H).

Į gauto tokiu būdu reakcijos produkto dalies (1.92 g) ir 12 ml dimetilformamido mišinį, atšaldytą iki -5°C, prideda 0.262 g (55 sv.% dispersija mineraliniame aliejuje) natrio hidrido. Mišinį maišo -5°C temperatūroje 30 minučių. Prideda lašindami 0.38 ml metilo jodido ir mišinį maišo, esant aplinkos temperatūrai, 90 minučių. Mišinį išpila ant ledo ir ekstrahuoja dietilo eteriu. Organinę fazę perplauna vandeniu, išdžiovina MgSO₄ ir išgarina. Likutį išvalo kolonėlės chromatografija, panaudodami 10:1 pagal tūrį tolueno ir etilacetato mišinį kaip eliuentą. Taip gauna 1.76 g aliejaus pavidalo (88%) 4-(3-benziloksi-5trifluormetilfenil)-4-metoksitetrahidropirano.

BMR-spektras: (CDC1₃, δ, m.d.):

1.9-2.1 (multipletas, 4H), 3.0 (singletas, 3H), 3.8-3.9 (multipletas, 4H), 5.1 (singletas, 2H) , 7.0-7.5 (multipletas, 8H).

Gauto tokiu būdu reakcijos produkto, 0.32 g 10% katalizatoriaus paladis/medžio anglis ir 25 ml izopropanolio maišo, esant vandenilio atmosferos slėgiui, 2 valandas. Mišinį filtruoja ir filtratą išgarina, kad būtų gauta tikslinė pradinė medžiaga (1.14 g, 89%), lyd.t. 132-134°C.

BMR-spektras: (CDC1₃, δ, m.d.):

1.9-2.1 (multipletas, (multipletas, 4H), (multipletas, 1H), (singletas, 1H).

4H), 3.0 (singletas, 3H), 3

5.95 (singletas, 1H),

7.1 (multipletas, 1H) ,

8-4.0

7.0

7.2

u. Produktas rodo tokius būdingus BMR signalus:

(CD₃SOC1₃, δ, m.d.):

0.9-1.1 (tripletas, 3H), 1.8-2.0 (multipletas, 4H),

2.9-3.1 (kvartetas, 2H), 3.6-3.8 (multipletas, 4H), 5.5 (singletas, 2H), 7.1-7.4 (multipletas, 3H), 7.9-8.0 (multipletas, 1H) , 8.1-8.2 (multipletas, 1H) , 8.2 (multipletas, 1H), 8.5 (singletas, 2H).

4-Etoksi-4-(3-hidroksi-5-trifluormetilfenil)tetrahidropiraną, naudojamą kaip pradinė medžiaga, gauna taip:

Į 2.17 g 4-(3-benziloksi-5-trifluormetil-fenil)-4hidroksitetrahidropirano tirpalą 15 ml dimetilsulf oksido prideda 1.5 g miltelių pavidalo kalio hidroksido ir mišinį maišo kambario temperatūroje 10 minučių. Prideda 1.24 ml etilo jodido ir mišinį maišo kambario temperatūroje 4 valandas. Mišinį išpila į dietilo eterio ir ledo mišinį. Organinę fazę atskiria, perplauna vandeniu, išdžiovina MgSO₄ ir išgarina. Likutį išvalo kolonėlės chromatografija, panaudodami 10:1 pagal tūrį tolueno ir acetato mišinį kaip eliuentą. Taip gauna 1.75 g (74%) aliejaus pavidalo 4(3-benziloksi-5-trifluormetilfenil)-4-etoksitetrahidropirano.

BMR-spektras: (CDC1₃, δ, m.d.):

1.1-1.2 (tripletas, 3H) , 1.8-2.1 (multipletas, 4H), 3.0-3.1 (kvartetas, 2H) , 3.75-3.95 (multipletas, 4H) , 5.1 (singletas, 2H), 7.1-7.5 (multipletas, 8H).

Taip gauto produkto, 0.35 g 10% katalizatoriaus paladis/medžio anglis ir 25 ml izopropanolio mišinys yra maišomas, esant atmosferos slėgiui, 3.5 valandos. Mišinį filtruoja ir išgarina. Taip gauna aliejaus pavidalo tikslinę pradinę medžiagą (1.3 g, 97%).

BMR-spektras: (CDC1₃, δ, m.d.) :

1.1-1.2 (tripletas, 3H), 1.9-2.1 (multipletas, 4H),

3.05-3.15 (kvartetas, 2H) , 3.8-4.0 (multipletas, 4H) ,

7.0 (multipletas, 1H), 7.1 (multipletas, 1H), 7.2 (singlet , H) .

v. Alkilinimo reakciją atlieka -20°C temperatūroje, o ne kambario temperatūroje, ir panaudoja kaip bazę natrio hidridą (55 sv. % dispersija mineraliniame aliejuje), o ne kalio karbonatą.

z. Produktas rodo tokius būdingus BMR signalus:

(CDC1₃, δ, m.d.) :

1.75-2.25 (multipletas, 4H) , 3.0 (singletas, 3H) , 3.64.0 (multipletas, 4H) , 4.75 (singletas, 2H) , 5.30 (singletas, 2H), 6.5-6.85 (multipletas, 3H) , 7.75-7.95 (multipletas, 1H), 8.0-8.25 (multipletas, 2H), 8.85 (multipletas, 2H).

PAVYZDYS

Panaudodami metodiką, aprašytą 1 pavyzdyje, atitinkamą alkilhalogenidą paveikia atitinkamu fenoliu, kad būtų gauti junginiai, aprašyti toliau pateikiamoje lentelėje:

III lentelė

pvz. Q Ar R¹ R Išeiga Lyd.t.

Jung. (%) (°C)

Nr._ l^a 1,2-dihidro-l- 5-fluor- Me alfa-Me 54 putos iretil-2-okso- 1,3-fenilin pav.

chinolin-6-ilas

2b	1,2-dihidro- l-metil-2- oksochinolin- 6-ilas	5-fluor- 1,3-fenil	Me	beta-Me	41	aliejus
3C	1,2-dihidro-l- etil-2-okso- chinolin-6-ilas	5-fluor-l, 3- fenilenas	Me	alfa-Me	50	aliejus
4d	1,2-dihidro- l-metil-2- oksochinolin- 6-ilas	5-fluor- 1,3- fenilenas	Me	beta-Me	73	putos pav.
5	1,2-dihidro- l-metil-2- oksochinolin- 3-ilas	5-fluor- 1,3- fenilenas	Me	alfa	73	121-122
6	1,2-dihidro- l-metil-2- oksochinolin- 6-ilas	5-amino- 1,3- fenilenas	Me	alfa-Me	39	putos pav.
7f	1,2-dihidro- 1-metii-2- oksochinolin- 6-ilas	5-ureido- 1,3- fenilenas	Me	alfa-Me	70	191

PASTABOS

a. (2RS, 4SR)-4-(5-fluor-3-hidroksifenil)-4-metoksi-25 metiltetrahidropiraną, turintį 2-metilo ir 2-hidroksigrupes trans tarpusavio padėtyje, naudoja kaip atitinkamą fenolį.

Produktas rodo tokius būdingus BMR signalus:

(CDC1₃, δ, m.d.) :

0.97 (dubletas, 3H) , 1.32 (dubletas iš dubletų, 1H) ,

1.63-1.80 (multipletas, 3H) , 2.75 (singletas, 3H) , 3.51 (singletas, 3H), 3.57-3.73 (multipletas, 3H), 4.88 (singletas, 2H), 6.40 (multipletas, 1H) , 6.5-6.62 (multipletas, 3H), 7.15-7.5 (multipletas, 4H).

b. (2SR,4SR)-4-(5-fluor-3-hidroksifenil)-4-metoksi-2metiltetrahidropiraną, turintį 2-metilinę ir 4-metoksigrupes eis tarpusavio padėtyje, naudoja kaip atitinkamą fenolį.

Produktas rodo tokius būdingus BMR signalus:

(CDC1₃, δ, m.d.):

1.19 (dubletas, 3H) , 1.61 (dubletas iš dubletų, 1H) ,

1.96 (multipletas, 1H), 2.2-2.34 (multipletas, 2H), 2.88 (singletas, 3H), 3.32-3.49 (multipletas, 2H) , 3.72 (singletas, 3H), 3.97 (multipletas, 1H), 5.10 (singletas, 2H) , 6.66 (multipletas, 1H) , 6.6-6.8 (multipletas, 2H), 6.83 (tripletas, 1H), 7.39

(dubletas, 1H), 7.6-7.7	(multipletas, 3H). būdingus BMR signalus:
c. Produktas rodo	tokius
(CDCI3, δ, m.d.):
0.97 (dubletas,	3H) ,	1,14 (tripletas, 3H) ,	1.32

(dubletas iš dubletų, 1H), 1.60-1.80 (multipletas, 3H), 2.75 (singletas, 3H), 3.56-3.73 (multipletas, 3H), 4.15 (kvartetas, 2H) , 4.87 (singletas, 2H), 6.39 (multipletas, 1H) , 6.51 (multipletas, 1H) , 6.52 (dubletas, 1H) , 6.59 (tripletas, 1H) , 7.19 (dubletas, 1H), 7.35-7.48 (multipletas, 3H) .

6-Brommetil-l,2-dihidro-l-etilchinolin-2-oną, naudojamą kaip pradinė medžiaga, gauna iš 1,2-dihidro-6-metilchinolin-2-ono, panaudodami metodiką, aprašytą Pastabose, punkte c. po II lentele 6 pavyzdyje, išskyrus tai, kad vietoj metilo jodido naudoja etilo jodidą. Taip gauna aliejaus pavidalo tikslinę pradinę medžiagą su 21% išeiga.

BMR-spektras: (CDC1₃, δ, m.d.):

1.38 (tripletas, 3H) , 4.35 (kvartetas, 2H), 4.57 (singletas, 2H) , 6.72 (dubletas, 1H) , 7.63 (dubletas,

1H), 7.1-7.6 (multipletas, 3H).

d. Produktas rodo tokius būdingus BMR signalus:

(CDC1₃, δ, m.d.):

1.20 (dubletas, 3H) ,	1.39	(tripletas,	3H) ,	1.62
(dubletas iš dubletų,	1H) ,	1.92 (multipletas,	1H) ,
2.21-2.38 (multipletas,	2H) , 2	.90 (singletas	, 3H),	3.3-
3.5 (multipletas, 2H) ,	3.96	(multipletas,	1H) ,	4.37
(kvartetas, 2H) , 5.10	(singletas, 2H) ,	6.65	-6.85
(multipletas, 4H) , 7.38	-7.48	(multipletas,	1H) ,	7.59-

7.72 (multipletas, 3H).

e. Produktas rodo tokius būdingus BMR signalus:

(CD₃SO-C1₃/CF₃COOD/CD₃COOD, δ, m.d.):

1.0 (dubletas, 3H), 1.1-2.25 (multipletas, 4H), 2.9 (singletas, 3H), 3.65 (singletas, 3H) , 3.6-4.0 (multipletas, 3H) , 5.25 (singletas, 2H) , 6.65 (dubletas, 1H) , 6.9-7.2 (multipletas, 3H), 7.45-8.05 (multipletas, 4H).

(2RS,4SR)-4-(5-(N-benzilidenamino)-3-hidroksifenil)-4metoksi-2-metiltetrahidropiraną naudoja kaip pradinę medžiagą ir taip gautą reakcijos produktą maišo su 2N vandenine druskos rūgštimi, esant kambario temperatūrai, 12 valandų. Mišinį neutralizuoja, pridėdami 2N vandeninio natrio hidroksido tirpalo ir ekstrahuoja dietilo eteriu. Organinę fazę perplauna vandeniu, išdžiovina MgSO₄ ir išgarina. Likutį išvalo kolonėlės chromatografija, panaudodami etilo acetatą kaip eliuentą. Taip gauna tikslinį produktą su 39% išeiga.

(2RS,4SR)-4-(5-(N-benzilidenamino)-3-hidroksifenil)-4metoksi-2-metiltetrahidropiraną kaip pradinę medžiagą gauna taip:

Panaudodami metodiką, aprašytą pirmoje pastraipoje Pastabų punkte c., po I lentele 2 pavyzdyje, benzilo alkoholį paveikia 3,5-dinitrojodobenzenu, kad būtų gautas 3-benziloksi-5-nitrojodbenzenas su 54% išeiga, lyd.t. 79-90°C.

Panaudodami metodiką, smulkiai aprašytą Pastabų punkte

c. po I lentele 2 pavyzdyje, išskyrus tai, kad reakciją atlieka, esant -110°C, ir gautą tokiu būdu reakcijos produktą paveikia n-butilličiu, tada gautas tokiu būdu metaloorganinis reagentas nukreipiamas reakcijai su 2metiltetrahidropiran-4-onu (reakcijos mišinys maišomas, esant -100°C temperatūrai, 30 minučių, o po to paliekamas sušilti iki kambario temperatūros), kad būtų gautas diastereoizomerų mišinio pavidalo 4-(3benziloksi-5-nitrofenil)-4-hidroksi-2-metil-tetrahidropiranas. Gautų tokiu būdu izomerų mišinys išskirstomas chromatografija, panaudojant 4:1 pagal tūrį dietilo eterio ir naftos eterio mišinį (vir.t. 40-60°C) kaip eliuentą. Kiekvieną izomerą metilina, panaudodami sąlygas, aprašytas šiose Pastabose. Taip gauna mažiau poliarinį diastereoizomerą, (2RS,4SR)-4-(3-benziloksi5-nitrofenil)-4-metoksi-2-metiltetrahidropiraną su 16% išeiga, skaičiuojant nuo 3-benziloksi-5-nitrojodbenzolo, lyd.t. 85-86°C; ir poliariškesnį diastereoizomerą, (2RS, 4RS)-izomerą su 22% išeiga, lyd.t. 106-107°C.

Gauto tokiu būdu mažiau poliarinio izomero (1.5 g), 0.3 g 5% katalizatoriaus paladis/medžio anglis ir 25 ml etanolio mišinį maišo, esant vandenilio atmosferos slėgiui, 2 valandas. Mišinį filtruoja ir filtratą išgarina. Likutį išvalo kolonėlės chromatografija, panaudodami 1:1 pagal tūrį tolueno ir etilacetato mišinį kaip eliuentą. Taip gautas reakcijos produktas aliejaus pavidalo (2RS,4SR)-4-(5-amino-3-hidroksifenil)-4-metoksi-2-metiltetrahidropiranas (0.83 g, 84%).

BMR-spektras: (CDC1₃, δ, m.d.)

1.2 (dubletas, 3H), 1.4-2.2 (multipletas, 4H), 3.0 (singletas, 3H) , 3.25-4.1 (multipletas, 4H) , 3.0 (singletas, 3H) , 3.25-4.1 (multipletas, 6H), 6.1-6.4 (multipletas, 3H).

Gauto tokiu būdu reakcijos produkto (0.8 g), 0.55 g benzaldehido, 1 g magnio sulfato ir 10 ml metileno chlorido mišinys maišomas kambario temperatūroje 12 valandų. Mišinys filtruojamas ir filtratas išgarinamas. Taip gauna aliejaus pavidalo tikslinę pradinę medžiagą su kiekybine išeiga.

f. Šį produktą gauna, veikdami priešeinantį produktą natrio cianatu tokiu būdu:

Į 0.23 g (2RS,4SR)-4-[5-amino-3-(l,2-dihidro-l-metil-2oksochinolin-6-ilmetoksi-fenil] -4-metoksi-2-tetrahidropirano, 0.5 ml 2N vandeninio druskos rūgšties tirpalo, 3 ml vandens ir 2 ml etanolio mišinį prideda 0.085 g dalimis natrio cianato ir mišinį maišo kambario temperatūroje 12 valandų. Mišinį išgarina ir likutį išskirsto sluoksniais tarp etilacetato ir vandens. Organinę fazę išdžiovina MgSO₄ ir išgarina, likutį sutrina į miltelius metileno chloride. Taip gauna tikslinį produktą su 70% išeiga.

PAVYZDYS

Panaudodami metodiką, aprašytą 1 pavyzdyje, 6brommetil-1,2-dihidro-l-metilchinolin-2-oną paveikia su 4-(3-hidroksifenil)-4-metoksi-2,2dimetiltetrahidropiranu, kad būtų gautas 4-[ 3-(1,2dihidro-l-metil-2-oksochinolin-6-ilmetoksi)-fenil]-4metoksi-2,2-dimetiltetrahidropiranas su 83% išeiga.

BMR-spektras: (CDC1₃, δ, m.d.):

1.2 (singletas, 3H) , 1.49 (singletas, 3H) , 1.75 (dubletas, 1H), 1.9-2.1 (multipletas, 3H) , 2.95 (singletas, 3H), 3.69-3.79 (multipletas, 4H), 3.99-4.11 (multipletas, 1H) , 5.12 (singletas, 2H) , 6.7-6.8 (dubletas, 1H), 6.89-7.1 (multipletas, 3H), 7.1-7.5 (multipletas, 2H), 7.6-7.8 (multipletas, 3H).

4-(3-hidroksifenil)-4-metoksi-2,2-dimetil-tetrahidropiraną, naudojamą kaip pradinė medžiaga, gauna taip:

2.72 g 2,3-dihidro-2,2-dimetilpirano-4-ono (J. Org.Chem., 1963, 687), 0.27 g 10% katalizatoriaus paladis/medžio anglis ir 80 ml etanolio maišo, esant vandenilio atmosferai, 6 valandas. Mišinį filtruoja ir filtratą išgarina. Taip gauna 2.05 g (74%) skysčio pavidalo 2,2dimetiltetrahidropiran-4-ono. (IR-spektras 1730 cm¹).

Panaudodami metodiką, aprašytą antroje pastraipoje Pastabose punkte c., po I lentele 2 pavyzdyje, 1.34 g

3-benziloksibenzeną paveikia 0.65 g 2,2-dimetiltetrahidropiran-4-onu, kad būtų gauta 1.14 g (72%) aliejaus pavidalo 4-(3-benziloksifenil)-4-hidroksi-2,2dimetiltetrahidropirano.

Panaudodami metodiką, aprašytą antroje pastraipoje Pastabų punkte t. po II lentele 6 pavyzdyje, kuri susijusi su pradinių medžiagų gavimu, gautą tokiu būdu reakcijos produktą paveikia metilo jodidu, kad būtų gauta 1.06 g (89%) aliejaus pavidalo 4-(3benziloksifenil)-4-metoksi-2,2-dimetiltetrahidropirano.

BMR-spektras: (CDC1₃, δ, m.d.):

1.18 (singletas, 3H), 1.45 (singletas, 3H), 1.71 (dubletas, 1H) , 1.93-2.03 (multipletas, 3H), 2.92 (singletas, 3H) , 3.66-3.77 (multipletas, 1H) , 3.94-4.10 (multipletas, 1H) , 5.07 (singletas, 2H) , 6.88 (dubletas, 1H), 6.97 (dubletas, 1H), 7.02 (singletas,

1H) , 7.15-7.46 (multipletas, 6H) .

Taip gauto reakcijos produkto, 0.44 g 10% katalizatoriaus paladis/medžio anglis ir 45 ml izopropanolio mišinį maišo, esant vandenilio atmosferos slėgiui, 3 valandas. Mišinį filtruoja ir filtratą išgarina, kad būtų gauti 0.74 g (96%) tikslinės pradinės medžiagos, kurią naudoja be papildomo valymo.

PAVYZDYS

Panaudodami metodiką, aprašytą 1 pavyzdyje, 3—(2— piridil)-prop-2-in-l-il-bromido bromhidratą paveikia (2RS,4SR)-3-(3-hidroksifenil)-3-metoksi-2-metiltetrahidrofuranu, kad gautų aliejaus pavidalo (2RS,3SR)-3metoksi-2-metil-3-[ 3-(3-(2-piridil)-prop-2-in-l-inoksi)-fenil] -tetrahidrofuraną su 90% išeiga.

BMR-spektras: (CDC1₃, δ, m.d.):

1.19 (dubletas, 3H) , 2.49 (tripletas, 2H) , 3.18 (singletas, 3H) , 3.72 (kvartetas, 1H) , 3.72 (kvartetas,

1H), 4.08 (multipletas, 2H), 4.95 (singletas, 2H),

6.85-7.5 (multipletas, 8H).

(2RS,3SR)-3-(3-hidroksifenil)-3-metoksi-2-metiltetra5 hidrofuraną, naudojamą kaip pradinė medžiaga, gauna tokiu būdu:

Naudoja metodiką, aprašytą 1 pavyzdžio dalyje, kuri susijusi su pradinių medžiagų gavimu, išskyrus tai, kad vietoj tetrahidropiran-4-ono naudoja 2metiltetrahidrofuran-3-oną. Taip gauna tikslinę pradinę medžiagą su 54% išeiga, lyd.t. 170-171°C; be to, 2metilo ir 3-metoksi-grupės yra eis padėtyje.

10 PAVYZDYS

Panaudodami metodiką, aprašytą 1 pavyzdyje, atitinkamą alkilo bromidą paveikia atitinkamu fenoliu, kad gautų junginius, aprašytus čia pateikiamoje lentelėje:

IV lentelė

CH₂ - o

Ar

Me

10 pvz. Jung. Nr.	Q	Ar	R1	Išeiga (%)	Lyd.t. (°C)
1	6-chinoksali-nilas	1,3-fenilenas	Me	82	89-90
2	1,2-dihidro-l-metil-2- oksochinolin-6-ilas	1,3-fenilenas	Me	75	120
3	1,2-dihidro-l-metil-	1,3-fenilenas	Me	65	43-53

2-oksochinolin-5-ilas

4a	1,2-dihidro-l-metil- 2-oksochinolin-7-ilas	1,3-fenilenas	Me	41	aliejus
5b	1,2-dihidro-l-metil- 2-oksochinolin-6-ilas	5-fluor-l,3- fenilenas	E	61	110-112
6c	1,2-dihidro-l-metil- 2-oksochinolin-6-ilas	5-fluor-l,3- fenilas	Me	78	115-122
7d	1,2-dihidro-l-etil-2- oksochinolin-6-ilas	5-fluor-l,3- fenilenas	Me	78	aliejus

PASTABOS

a. Produktas rodo tokius būdingus BMR signalus:

BMR-spektras (CDC13, δ, m.d.):
1.19 (dubletas, 3H), 2.48	(multipletas,	2H),	3.16
(singletas,	3H) , 3.73	(singletas,	3H) ,	3.74
(multipletas,	1H), 4.10	(multipletas,	2H) ,	5.21

(singletas, 2H), 6.6-7.5 (multipletas, 9H).

b. (2RS,3SR)-3-Etoksi-3-(5-fluor-3-hidroksi-fenil)-2metiltetrahidrofuraną, naudojamą kaip pradinė medžiaga, gauna taip:

Grinjaro reagentą gauna, šildydami 4.2 g 3-benziloksi5-ftorfenilbromido, 0.365 g magnio miltelių ir 20 ml tetrahidrofurano mišinį iki 40°C 1 valandą. Grinjaro reagentą atšaldo iki kambario temperatūros ir lašinant prideda 1.16 ml 2-metiltetrahidrofuran-3-ono. Mišinį maišo, esant aplinkos temperatūrai, 3 valandas, o paskui išskirsto sluoksniais tarp etilacetato ir vandens. Organinį sluoksnį perplauna vandeniu, išdžiovina MgSO₄ ir išgarina. Likutį išvalo kolonėlės chromatografija, panaudodami 19:1 pagal tūrį metileno chlorido ir dietilo eterio mišinį kaip eliuentą. Taip gauna 2.3 g (2RS,3SR)-3-(3-benziloksi-5-fluorfenil)-3hidroksi-2-metil-tetrahidrofurano (64% išeiga), lyd.t.

83-84°C; be to, 2-metilo ir 3-oksi-grupės yra eis padėtyse.

Tokiu būdu gauto reakcijos produkto dalis (1.1 g) paveikiama etilo jodidu, panaudojant metodiką, aprašytą antroje Pastabų pastraipoje, punkte b) po II lentele 6 pavyzdyje. Tokiu būdu gauna 0.82 g (68%) (2RS,3SR)-3(3-benziloksi-5-fluorfenil)-3-etoksi-2metiltetrahidrofurano kaip aliejaus.

Taip gauto reakcijos produkto, 0.1 g 10% paladžio/ medžio anglies ir 5 ml etanolio mišinį maišo, esant aplinkos temperatūrai ir vandenilio atmosferos slėgiui, 4 valandas. Mišinį filtruoja ir išgarina. Taip gauna 0.54 g (90%) tikslinės pradinės medžiagos, lyd.t. 136137°C.

c. (2RS, 3SR)-3-(5 —fluor-3-hidroksifenil)-3-metoksi-2metiltetrahidrofuraną, naudojamą kaip pradinė medžiaga, gauna tokiu būdu:

Kartoja metodikas, aprašytas Pastabų punkte b. betarpiškai aukščiau, išskyrus tai, kad vietoj etilo jodido naudoja metilo jodidą alkilinimo stadijoje. Tikslinę pradinę medžiagą gauna su bendra 45% išeiga, lyd.t. 148-152°C.

d. Produktas rodo tokius charakteringus BMR signalus:

(CDC1₃, δ, m.d.): 1.21 (dubletas, 3H), 1.36 (tripletas, 3H) , 2.5 (multipletas, 2H) , 3.16 (singletas, 3H) , 3.7 (kvartetas, 1H) , 4.05 (kvartetas, 2H) , 4.4 (kvartetas, 2H), 5.1 (singletas, 2H), 6.5 (multipletas, 8H).

PAVYZDYS

4-[ 3- (1,2-dihidro-l-metil-2-oksochinolin-6-ilmetoksi)fenil]-4-hidroksitetrahidropirano (0.25 g), natrio hidrido (60% sv. dispersija mineraliniame aliejuje, 0.06 g) ir 20 ml dimetilformamido maišo kambario temperatūroje 30 minučių. Prideda 1 ml aūlo bromido ir mišinį maišo aplinkos temperatūroje 36 valandas. Mišinį išskirsto sluoksniais tarp etilacetato ir prisotinto vandeninio amonio chlorido tirpalo. Organinį sluoksnį perplauna vandeniu, išdžiovina MgSO₄ ir išgarina. Likutį išvalo kolonėlės chromatografija, panaudodami 4:1 pagal tūrį metileno chlorido ir dietilo eterio mišinį kaip eliuentą. Taip gauna aliejaus pavidalo 0.17 g (61%) 4-aliloksi-4-[ 3-(1,2-dihidro-l-metil-2oksochinolin-6-ilmetoksi)-fenil] -tetrahidropirano.

BMR-spektras: (CDC1₃, δ, m.d.):

2.0 (multipletas, 4H) , 3.5-4.0 (multipletas, 6H) , 3.72 (singletas, 3H), 5.10 (multipletas, 1H), 5.12 (singletas, 2H), 5.28 (multipletas, 1H), 5.76 (multipletas, 1H), 6.6-7.5 (multipletas, 9H).

4-[ 3-(1,2-dihidro-l-metil-2-oksochinolin-6-ilmetoksi)fenil-4-oksitetrahidropiraną, naudojamą kaip pradinė medžiaga, gauna tokiu būdu:

Panaudodami metodiką su Grinjaro reakcijos panaudojimu, aprašytą 1 pavyzdyje, dalyje, kuri susijusi su pradinių medžiagų panaudojimu, 3-benziloksibrombenzeną paveikia tetrahidropiran-4-onu, kad gautų 4-(3-benziloksifenil)4-hidroksitetrahidropiraną su 77% išeiga, lyd.t. 84-86°C.

Taip gauto reakcijos produkto (1 g), 0.1 g katalizatoriaus paladis/medžio anglis ir 10 ml etanolio mišinį maišo, esant dviejų vandenilio atmosferų slėgiui, 6 valandas. Mišinį filtruoja ir filtratą išgarina. Likutį išvalo kolonėlės chromatografija, panaudodami 50:50:1 pagal tūrį metileno chlorido, dietilo eterio ir metanolio mišinį kaip eliuentą. Tokiu būdu gauna 4oksi-4-(3-oksifenil)-tetrahidropiraną (0.325 g, 48%), lyd.t. 165-169°C.

Panaudodami metodiką, aprašytą 1 pavyzdyje, gautą tokiu 10 būdu reakcijos produktą paveikia 6-brommetil-l, 2dihidro-l-metilchinolin-2-onu, kad būtų gauta tikslinė medžiaga su 70% išeiga, lyd.t. 165-167°C.

PAVYZDYS

Panaudodami metodiką, aprašytą 11 pavyzdyje, aūlo bromidą paveikia atitinkamu 4-hidroksitetrahidropiranu, kad gautų junginius, aprašytus čia pateikiamoje lentelėje.

V lentelė

12 pvz. Jung. Nr.	Q	Ar	Išeiga (%)	Lyd.t. (0°C)
la	1,2-dihidro-l-metil-2- oksochinolin-6-ilas	5-fluor-l,3- fenilenas	51	aliejus

aliejus

2^b 1,2-dihidro-l-metil-2- 5-trifluoroksochinolin-6-ilas metil-1,3fenilenas

PASTABOS

Produktas rodo tokius būdingus BMR signalus:

(CDC1₃, δ, m.d.): 1.85-2.1 (multipletas, 4H), 3.54-3.64 (multipletas, 2H) , 3.73 (singletas, 3H) , 3.75-4.0 (multipletas, 4H) , 5.10-5.25 (multipletas, 4H) , 5.755.97 (multipletas, 1H) , 6.63 (multipletas, 1H) , 6.736.84 (multipletas, 3H) , 7.37-7.43 (multipletas, 1H) ,

7.59-7.68 (multipletas, 3H).

4- [ 3-(1,2-dihidro-l-metil-2-oksochinolin-6-ilmetoksi)5- fluorfenil-4-hidroksitetrahidropiraną, naudojamą kaip pradinė medžiaga, gauna taip:

Panaudodami metodiką, aprašytą paskutinėje pastraipoje Pastabų punkte c., po I lentele 2 pavyzdyje, atlieka 4(3-benziloksi-5-fluorfenil)-4-hidroksitetrahidropirano hidrinimą, kad gautų 4-(5-fluor-3-hidroksifenil)-4hidroksi-tetrahidropiraną su 79% išeiga, lyd.t. 158-160°C.

Panaudodami metodiką, aprašytą 1 pavyzdyje, gautą tokiu būdu reakcijos produktą paveikia 6-brommetil-l,2dihidro-l-metilchinolin-2-onu, kad būtų gauta tikslinė kieta pradinė medžiaga su 72% išeiga.

BMR-spektras (CDC1₃, δ, m.d.):

1.74 (išplatintas singletas, 1H) , 2.04-2.22 (multipletas,

4H), 3.73 (singletas, 3H), 3.81-4.0 (multipletas, 4H) ,

5.10 (singletas, 2H), 6.6 (multipletas, 1H) , 6.73 (dubletas, 1H) , 6.83 (multipletas, 1H) , 6.95 (tripletas, 1H) , 7.35-7.43 (multipletas, 1H) , 7.54-7.7 (multipletas, 3H).

b. Produktas rodo tokius budingus BMR signalus:

(CDC1₃, δ, m.d.):

1.9-2.1 (multipletas, 4H) , 3.56-3.59 (multipletas, 2H), 3.73 (singletas, 3H), 3.85-3.95 (multipletas, 4H), 5.05.3 (multipletas, 2H), 5.15 (singletas, 2H), 5.1-5.31 (multipletas, 1H) , 6.71-6.76 (multipletas, 1H) , 7.17.69 multipletas, 7H).

4- [ 3-(1,2-dihidro-l-metil-2-oksochinolin-6-ilmetoksi)5- trifluormet 1] -4-hidroksitetrahidropiraną, naudojamą kaip pradinė medžiaga, gauna tokiu būdu:

Panaudodami metodiką, aprašytą paskutinėje pastraipoje Pastabų punkte t., po II lentele 6 pavyzdyje, atlieka 4-(3-benziloksi-5-trifluormetilfenil)-4-hidroksitetrahidropirano hidrinimą, kad būtų gautas aliejaus pavidalo 4-hidroksi-4-(3-hidroksi-5-trifluormetilfenil)tetrahidropiranas su 90% išeiga.

Panaudodami metodiką, aprašytą 1 pavyzdyje, gautą tokiu būdu reakcijos produktą paveikia 6-brommetil-l,2dihidro-l-metilchinolin-2-onu, kad gautų tikslinę pradinę medžiagą su 70% išeiga.

BMR-spektras (CDC1₃, δ, m.d.):

1.64-1.69 (dubletas, 2H) , 1.93 (singletas, 1H) , 2.092.25 (multipletas, 2H) , 3.73 (singletas, 3H) , 3.88-3.99 (multipletas, 4H) , 5.16 (singletas, 2H) , 6.7-6.75 (dubletas, 1H), 7.26-7.7 (multipletas, 6H).

PAVYZDYS

0.26 g 4[ 5-fluor-3-(2-propiniloksi)-fenil] -4-metoksitetrahidropirano tirpalą 1.5 ml acetonitrilo prideda į 0.21 g 3-jodpiridino, 0.01 g bis-(trifenilfosfin)paladžio chlorido, 0.15 ml trietilamino, 0.01 g vario (I) jodido ir 1.5 ml acetonitrilo mišinį ir gautą mišinį maišo bei šildo iki 60°C 4 valandas. Mišinį atšaldo iki kambario temperatūros ir išskirsto sluoksniais tarp etilacetato ir vandens. Organinę fazę išplauna vandeniu, išdžiovina MgSO₄ ir išgarina. Likutį išvalo kolonėlės chromatografija, panaudodami 3:1 pagal tūrį heksano ir etilacetato mišinį kaip eliuentą. Taip gauna 0.25 g (74%) 4-[ 5-fluor-3(-3-(3-piridil)-prop-2iniloksi)-fenil]-4-metoksitetrahidropirano, lyd.t. 82-83°C.

4-[ 5-f luor-3-(2-propiniloksi)-fenil] -4-metoksitetrahidropiraną, naudojamą kaip pradinė medžiaga, gauna tokiu būdu:

5.34 g 4-(5-fluor-3-hidroksifenil)-4-metoksitetrahidropirano, propargilbromido (80% sv. % tolueno tūriui, 4.46 ml) , 5.52 g kalio karbonato ir 150 ml acetono mišinį pašildo iki virimo temperatūros ir deflegmuoja 16 valandų. Mišinį filtruoja ir išgarina. Likutį išskirsto sluoksniais tarp etilacetato ir vandens. Organinę fazę perplauna vandeniu ir prisotintu vandeniniu nr.trio chlorido tirpalu, išdžiovina MgSO₄ ir išgarina. L-.utį išvalo kolonėlės chromatografija, panaudodami 2:1 pagal tūrį etilacetato ir heksano mišinį kaip eliuentą. Tokiu būdu gauna 5.77 g (91%) tikslinės pradinės medžiagos, lyd.t. 71-72°C.

PAVYZDYS

Metodika, aprašyta 13 pavyzdyje, kartojama, išskyrus tai, kad vietoj 3-jodpiridino naudoja 3-chlor-2jodpiridiną. Taip gauna 4-[ 3-(3-chlorpirid-2-il)-prop2- iniloksi)-5-fluorfenil] -4-metoksitetrahidropiraną su 59% išeiga, lyd.t. 80-82°C.

3- chlor-2-jodpiridiną, naudojamą kaip pradinė medžiaga, gauna tokiu būdu:

0.74 g 2,3-dichlorpiridino ir prisotinto natrio jodido mišinys 20 ml metiletilketono ir 1 ml vandens mišinyje pašildo iki virimo temperatūros ir deflegmuoja, prideda vandenilio jodido tirpalo (55 sv. % tūriui, 0.5 ml) . Mišinį pašildo iki virimo temperatūros ir deflegmuoja 16 valandų, atšaldo iki kambario temperatūros, filtruoja ir išgarina. Likutį ištirpina 10 ml vandens ir tirpalą šarmina iki pH 11, pridėdami natrio hidroksido plokštelių. Šarminį tirpalą ekstrahuoja etilacetatu. Organinę fazę išplauna su vandeniu, išdžiovina MgSO₄ ir išgarina, kad gautų aliejaus pavidalo tikslinę pradinę medžiagą (0.66 g, 55%), kurią naudoja be papildomo valymo.

PAVYZDYS

Metodiką, aprašytą 13 pavyzdyje, kartoja, išskyrus tai, kad vietoj 3-jodpiridino naudoja 1-jodizochinoliną (Chem. Pharm. Bull. Jap., 1982, 30, 1731). Tokiu būdu gauna aliejaus pavidalo 4-[ 5-f luor-3-(3-(3-(1izochinolil)-prop-2-iniloksi)-fenil] -4metoksitetrahidropiraną su 67% išeiga.

BMR-spektras (CDC1₃, δ, m.d.):

1.8-2.1 (multipletas, 4H) , 2.9 (singletas, 3H), 3.7-3.9 (multipletas, 4H) , 5.1 (singletas, 2H) , 6.7-7.9 (multipletas, 7H) , 8.25 (dubletas, 1H) , 8.5 (dubletas,

1H) .

PAVYZDYS

Panaudodami metodiką, aprašytą 11 pavyzdyje, 4-[ 3-(1,2dihidro-l-metil-2-oksochinolin-6-ilmetoksi)-5-trifluormetil] -4-hidroksitetrahidropiraną paveikia metilo jodidu, kad gautų 4-[ 3-(1,2-dihidro-l-metil)-2-oksochiLT 3396 B nolin-6-ilmetoksi)-5-tri-fluormetilfenil] -4-metoksitetrahidropiraną su 95% išeiga, lyd.t. 103°C.

PAVYZDYS

Panaudodami metodiką, aprašytą 1 pavyzdyje, 6brommetil-1,2-dihidro-l-metilchinolin-2-oną paveikia (2RS,4RS)-4-(3-amino-5-hidroksifenil)-4-metoksi-2metiltetrahidropiranu, kad gautų aliejaus pavidalo (2RS,4RS)-4-[ 3-(1,2-dihidro-l-metil)-2-oksochinolin-6ilmetilamino)-5-hidroksifenil] -4-metoksi-2metiltetrahidropiraną su 46% išeiga.

BMR-spektras (CDSOC1₃, δ, m.d.):

1.05 (dubletas, 3H), 1.1-2.4 (multipletas, 4H), 2.8

(singletas,	3H) ,	2.8	(singletas,	3H) ,	3.0-3.5
(multipletas,	2H) ,	3.65	(singletas,	3H),	3.6-3.9
(multipletas,	1H) ,	4.35	(dubletas,	2H) ,	5.95-6.3
(multipletas,	3H) ,	6.65	(dubletas,	1H),	7.4-7.75
(multipletas, (multipletas,	3H) , 1H) .	7.9	(dubletas,	1H)	, 8.9

(2RS,4RS)-4-(3-amino-5-oksifenil)-4-metoksi-2metiitetrahidropiraną, naudojamą kaip pradinė medžiaga, gauna taip:

g (2RS,4RS)-4-(3-benziloksi-5-nitrofenil)-4-metoksi2-metiltetrahidropirano, paladis/anglis, 10 ml chlorido mišinį maišo, slėgiui, dvi valandas, išgarina

0.1 g 5% katalizatoriaus etanolio ir 10 ml metileno esant vandenilio atmosferos Mišinį filtruoja ir filtratą

Likutį išvalo kolonėlės chromatografija, panaudodami 1:1 pagal tūrį tolueno ir etilacetato mišinį kaip eliuentą. Taip gauna 0.67 g aliejaus pavidalo (99%) tikslinės pradinės medžiagos.

BMR-spektras (CDC1₃, δ, m.d.):

1.2 (dubletas, 3H), 1.4-2.5 (multipletas, 4H), 2.95 (singletas, 3H), 3.25-4.15 (multipletas, 6H), 6.0-6.5 (multipletas, 3H).

PAVYZDYS

Panaudodami metodiką, aprašytą 1 pavyzdyje, 6brommetil-1,2-dihidro-l-metilchinolin-2-oną paveikia (3RS,4SR)-3-hidroksi-4-(3-hidroksifenil)-4-metoksitetrahidropiranu, kad gautų (3RS,4SR)-4-3-(1,2-dihidrol-metil-2-okso-chinolin-6-ilmetoksi)-fenil] -3-hidroksi4-metoksitetrhidropiraną su 84% išeiga, lyd.t. 62-66°C.

BMR-spektras (CDC1₃, δ, m.d.):

1.85 (multipletas, 1H), 2.5 (multipletas, 1H), 2.96 (singletas, 3H), 3.58 (multipletas, 1H), 3.72 (singletas, 3H), 3.72-4.25 (multipletas, 4H), 5.13 (singletas, 3H), 6.66-7.72 (multipletas, 9H).

(3RS,4SR)-3-hidroksi-4-(3-hidroksifenil)-4-metoksitetrahidropiraną, naudojamą kaip pradinė medžiaga, gauna tokiu būdu:

12.5 g 4-hidroksi-4-(3-benziloksifenil)-tetrahidropirano, 80 g 5-Angstremų porų dydžio molekulinių sietų ir 90 ml tolueno šildo iki 80°C 9 valandas. Mišinį filtruoja ir likutį perplauna iš eilės toluenu ir acetonu. Filtratą ir išplovas apjungia ir išgarina. Likutį išvalo kolonėlės chromatografija, panaudodami metileno chloridą kaip eliuentą. Tokiu būdu gauna

10.5 g aliejaus pavidalo (88%) 2,3-dihidro-4-(3benziloksifenil)-6H-pirano.

Į maišomą gauto tokiu būdu reakcijos produkto dalies (2.5 g), 1.18 g natrio bikarbonato ir 30 ml metileno chlorido suspensiją, kurią atšaldo iki Q°C, prideda 2.42 g meta-chlorperbenzoinės rūgšties ir mišinį maišo 0°C temperatūroje 1 valandą, o po to aplinkos temperatūroje 15 valandų. Mišinį filtruoja ir likutį perplauna metileno chloridu. Apjungtą filtratą ir išplovas išplauna atskiestu vandeniniu natrio hidroksido tirpalu ir vandeniu, išdžiovina MgSO₄ ir išgarina. Gautą tokiu būdu epoksidą (2.3 g, 90%) naudoja be papildomo valymo.

Kad gautą aukščiau epoksidą paveiktų natrio hidroksidu, naudoja metodiką, aprašytą Tet. Les., 1968, 24, 1755.

Gautą tokiu būdu reakcijos produktą išvalo kolonėlės chromatografija, panaudodami 4:1 pagal tūrį metileno chlorido ir dietilo eterio mišinį kaip eliuentą. Taip gauna 1.78 g (73%) aliejaus pavidalo (3RS,4SR)-3,4dioksi-4(3-benziloksifenil)-tetrahidropirano, 3- ir 4hidroksi grupės yra trans padėtyse.

1.76 g gauto tokiu būdu reakcijos produkto, 2 g imidazolo, 2.26 g tretbutildimetilsililchlorido ir 6 ml dimetilformamido mišinį maišo kambario temperatūroje 15 valandų. Mišinį išskirsto sluoksniais tarp dietilo eterio ir vandens. Organinį sluoksnį perplauna vandeniu, išdžiovina MgSO₄ ir išgarina. Likutį išvalo kolonėlės chromatografija, panaudodami 9:1 pagal tūrį metileno chlorido ir dietilo eterio mišinį kaip eliuentą. Taip gauna 1.9 g (78%) (3RS,4SR)-4-(3benziloksifenil)-3-(tretbutildimetilsililoksi)-4hidroksitetrahidropirano, lyd.t. 90-92°C.

Gautą tokiu būdu produktą metilina, panaudodami metodiką, aprašytą 1 pavyzdžio dalyje, susijusioje su pradinių medžiagų gavimu. Taip gauna 1.69 g aliejaus pavidalo (3RS,4SR)-4-(3-benziloksifenil)-3-(tretbutildimetilsililoksi)-4-metoksitetrahidropirano (89%).

Į gauto tokiu būdu junginio ir 32 ml tetrahidrofurano mišinį prideda tetra-n-butilamonio (1M tirpalo tetrahidrofurane, 16 ml) ir mišinį maišo, esant kambario temperatūrai, 15 valandų. Mišinį išgarina ir likutį išskirsto sluoksniais tarp dietilo eterio ir vandens. Organinę fazę išdžiovina MgSO₄ ir išgarina. Likutį išvalo kolonėlės chromatografija, panaudodami 9:1 pagal tūrį metileno chlorido ir dietilo eterio mišinį kaip eliuentą. Taip gauna 1.06 g (86%) (3RS, 4SR)-4-metoksi-tetrahidropirano, lyd.t. 85-86°C.

Taip gauto reakcijos produkto, 0.1 g 10% katalizatoriaus paladis/medžio anglis ir 20 ml etanolio mišinį maišo aplinkos temperatūroje, esant vandenilio atmosferos slėgiui, 15 valandų. Mišinį filtruoja ir išgarina, taip gauna tikslinę pradinę medžiagą (0.7 g, 92%, lyd.t. 159-160°C) .

PAVYZDYS

Panaudodami metodiką, aprašytą 1 pavyzdžio dalyje, kuri susijusi su pradinių medžiagų gavimu, (3RS,4SR)-4-[ 3(1,2-dihidro-l-metil-2-oksochinolin-6-ilmetoksi)fenil] -3-hidroksi-4-metoksitetrahidropiraną paveikia metilo jodidu, dalyvaujant 15-kraun-5-, kad gautų (3RS,4SR)-4-[ 3-(1,2-dihidro-l-metil-2-okso-chinolin-6ilmetoksi)-fenil] -3,4-dimetoksitetrahidropiraną (stiklo pavidalo) su 78% išeiga.

BMR-spektras (CDC1₃, δ, m.d.):

1.85 (multipletas, 1H) , 2.5 (multipletas, 1H) , 2.95 (singletas, 6H) , 3.07 (multipletas, 1H) , 3.72-3.94 (multipletas, 4H) , 5.14 (singletas, 2H) , 6.66-7.5 (multipletas, 9H).

PAVYZDYS

Panaudodami metodiką, aprašytą 1 pavyzdyje, 6brommetil-1,2-dihidro-l-metilchinolin-2-oną paveikia (2S,4R)-4-(3-hidroksifenil)-4-metoksi-2-metiltetrahidropiranu, kad gautų (2S, 4R)-4-[ 3-(1,2-dihidro-lmetil-2-okso-chinolin-6-ilmetoksi)-fenil] -4-metoksi-2metiltetrahidropiraną su 69% išeiga, lyd.t. 88-90°C.

(2S, 4R) -4- (3-hidroksifenil) -4-mec.oksi-2-metiltetrahidropiraną, tokiu būdu:

naudojamą kaip adinė medžiaga, gauna

Grinjaro reagentą gauna, benziloksibrombenzeno, tetrahidrofurano iki deflegmuodami 30 minučių.

šildo iki sluoksniais

40°C tarp vandenyje druskos šildydami 4.2 g 30.4 g magnio ir 10 ml virimo temperatūros ir Mišinį palieka atšalti iki maždaug 40°C ir 1.55 g (2S)-2-metiltetrahidropiran-4ono tirpalą 7 ml prideda lašindami. Mišinį sumaišo ir tris valandas. Mišinį išskirsto etilacetato ir šalto atskiesto rūgšties tirpalo. Organinę fazę perplauna prisotintu natrio chlorido vandeniniu tirpalu, išdžiovina MgSO₄ ir išgarina. Likutį išvalo kolonėlės chromatografija, panaudodami 10:3 pagal tūrį tolueno ir etilacetato mišinį kaip eliuentą. Taip gauna diastereoizomerų mišinio pavidalo (2S,4R) ir (2S,4S)-4(3-benziloksifenil)-4-hidroksi-2-metiltetrahidropiraną (3.71 g, 92%, aliejaus pavidalo, kurį dalinai atskiria, kad gautų frakciją (2.33 g), kuri prisodrinta mažiau poliariniu diastereoizomerų.

Į gautos tokiu būdu prisodrintos frakcijos (2.33 g) tirpalą 16 ml dimetilformamido, kurį atšaldo iki -5°C, prideda natrio hidrido (55 sv. % dispersija mineraliniame aliejuje, 0.39 g) ir gautą mišinį maišo šioje temperatūroje 1 valandą. Prideda 0.61 ml metilo jodido ir mišinį maišo 2 valandas bei palieka sušilti iki kambario temperatūros. Mišinį išskirsto sluoksniais tarp etilacetato ir ledu atšaldyto vandens. Organinę fazę perplauna prisotintu natrio chlorido vandeniniu tirpalu, išdžiovina MgSO₄ ir išgarina. Likutį išvalo kolonėlės chromatografija, panaudodami 20:1 pagal tūrį tolueno ir etilacetato mišinį kaip eliuentą. Taip gauna 1.99 g (92%) aliejaus pavidalo (2S,4R)-4-(3benziloksifenil)-4-metoksi-2-metiltetrahidropirano.

BMR-spektras (CDC1₃, δ, m.d.):

1.2 (dubletas, 3H) , 1.5-1.65 (multipletas, 1H) , 1.92.05 (multipletas, 3H) , 2.96 (singletas, 3H) , 3.8-4.0 (multipletas, 3H), 5.1 (singletas, 2H) , 6.85-7.05 (multipletas, 3H), 7.2-7.5 (multipletas, 6H).

1.62 g gauto tokiu būdu reakcijos produkto, 0.28 g 10% katalizatoriaus paladis/medžio anglis ir 50 ml izopropanolio mišinį maišo, esant vandenilio atmosferos slėgiui, 5 valandas. Mišinį filtruoja ir filtratą išgarina. Taip gauna aliejaus pavidalo tikslinę medžiagą su kiekybine išeiga.

(2S)-2-Metiltetrahidropiran-4-oną, naudojamą kaip pradinė medžiaga, kaip buvo aprašyta aukščiau, gauna tokiu būdu:

Į 29 g (-)-(2S,3S,4S)-2,3-epoksihept-6-en-4-olo (J. Org.Chem., 1983, 48, 5093, junginys Nr. (-)-14, pateiktas šiame straipsnyje) tirpalą 1100 ml tetrahidrofurano, kurį atšaldo iki -15°C, 30 minučių ribose prideda bis-(2-metoksietoksi)-natrio aliuminio hidrido (3,4 M tirpalas toluene, 200 ml) ir gautą mišinį maišo 16 valandų bei palieka sušilti iki kambario temperatūros. Mišinį atšaldo ledinėje vonioje ir lėtai prideda atskiesto sieros rūgšties vandeninio tirpalo (10% tūriui, 1350 ml) . Kad gautų du sluoksnius, prideda natrio chlorido. Organinę fazę atskiria, o vandeninį sluoksnį ekstrahuoja etilacetatu. Apjungtas organines fazes išplauna prisotintu vandeniniu natrio chlorido tirpalu, išdžiovina MgSO₄ ir išgarina. Likutį išvalo kolonėlės chromatografija, panaudodami 2:3 pagal tūrį heksano ir etilacetato mišinį kaip eliuentą. Taip gauna 20 g (67%) aliejaus pavidalo (2S,4R)-hept-6-en2,4-diolo.

BMR-spektras (CDC1₃, δ, m.d.):

1.23 (dubletas, 3H), 1.63 (tripletas, 2H), 2.18-2.4 (multipletas, 4H) , 3.93-4.38 (multipletas, 2H) , 5.085.25 (multipletas, 2H), 5.70-5.96 (multipletas, 1H) .

Gauto tokiu būdu reakcijos produkto dalies (5.6 g) tirpalą 875 ml metanolio atšaldo iki -20°C ir per 130 minučių per tirpalą praleidžia ozono turinčio deguonies srovę (apie 5% ozono). Dujiną deguoną, po to argoną praleidžia per tirpalą, kad pašalintų bet kokį ozono perteklių. Prideda 20 ml dimetilsulfido ir mišinį palieka sušilti iki kambario temperatūros. Mišiną išgarina, likutą išvalo kolonėlės chromatografija, panaudodami etilacetatą kaip eliuentą. Taip gauna diastereoizomerų mišinio pavidalo (2S,4R,6R) ir (2S,4R,6S)-4,6 dioksi-2-metiltetrahidropiranus (aliejaus pavidalo 3.7 g, 67%). Po aukščiau aprašytų stadijų pakartojimo ą 19 g taip gauto reakcijos produkto tirpalą 90 ml etanolio, kurą atšaldo ledo vonioje, prideda 90 lašų prisotinto vandeninio chlorido tirpalo etanolyje ir gautą mišiną laiko 5°C temperatūroje 16 valandų. Mišiną išgarina, kad gautų diastereoizomerų mišinio pavidalo (2S,4R,6R)- ir (2S,4R,6S)-6-etoksi-4LT 3396 B oksi-2-metiltetrahidropiraną su kiekybine išeiga (aliejaus pavidalo), kurį naudoja be papildomo valymo.

Gauto tokiu būdu reakcijos produkto tirpalą 45 ml dimetilformamido atšaldo iki 0°C, po to prideda iš eilės 20.4 g imidazolo ir 5 g 4 Angstremų porų dydžio molekulinių sietų. Lašindami prideda 24.3 g

0°C trietilsililo temperatūroj e chlorido 2 valandas atskiria atilacetatinį ir mišinį maišo

Mišinį išpila ant ledo ir ekstraktą. Organinę fazę išdžiovina MgSO₄ ir išgarina. Likutį atskiedžia 300 ml dietilo eterio ir tirpalą perplauna šaltu vandeniu. Organinį sluoksnį atskiria, išdžiovina MgSO₄ ir išgarina, kad gautų kaip diastereoizomerų mišinį (2S,4R,6R) - ir (2S,4R,6S)-6-etoksi-2-metil-4-trietilsililoksitetrahidropiraną (36 g, 91%), kurį naudoja be papildomo valymo.

Iš eilės į gauto tokiu būdu reakcijos produkto tirpalą 300 ml metileno chlorido, kurį atšaldo iki 5°C, prideda

15.7 g trietilsilano ir 29.1 g trifluormetansulforūgšties trimetilsililo esterio ir mišinį maišo 5°C temperatūroje 30 minučių. Mišinį išpila į 50 ml ledu atšaldyto vandens ir gautą mišinį maišo 5 minutes. Mišinį neutralizuoja, pridėdami dalimis natrio bikarbonato. Organinį sluoksnį atskiria ir vandens sluoksnį prisotina vandenilio chloridu ir ekstrahuoja etilacetatu. Organinius tirpalus apjungia, išdžiovina MgSO₄ ir išgarina. Likutį išvalo kolonėlės chromatografija, panaudodami 4:1 pagal tūrį heksano ir etilacetato mišinį kaip eliuentą. Taip gauna 6.2 g (41%) (2S,4S)-4-oksi-2-metil-tetrahidropirano.

BMR-spektras (CDC1₃, δ, m.d.):

100

1.15-1.25 (multipletas, 4H), 1.4-1.6 (multipletas, 1H),

1.8-2.0 (multipletas, 2H) , 3.3-3.5 (multipletas, 2H) ,

3.7-3.8 (multipletas, 1H), 4.0 (multipletas, 1H).

Džonso reagentą (J.Chem.Soc., 1951, 2407; 13.3 ml 8 M chromo trioksido tirpalas sieros rūgštyje) prideda lašinant į gauto tokiu būdu reakcijos tirpalą 250 ml acetono, kurį atšaldo iki 5°C. Prideda apytikriai 20 lašų izopropanolio, kad išskaidytų oksidatoriaus perteklių, ir mišinį maišo aplinkos temperatūroje 30 minučių. Mišinį filtruoja ir filtratą išgarina. Likutį ištirpina 10 ml dietilo eterio, tirpalą filtruoja per silikagelį (Kizelgel 60 H) ir išgarina. Taip gauna aliejaus pavidalo (2S)-2-metiltetrahidropiran-4-oną (4.85 g, 81%).

BMR-spektras (CDC1₃, δ, m.d.):

1.3 (dubletas, 3H) , 2.2-2.7 (multipletas, 4H) , 3.6-3.8 (multipletas, 2H), 4.2-4.3 (multipletas, 1H).

PAVYZDYS

Panaudodami metodiką, aprašytą 1 pavyzdyje, 6brommetil-1,2-dihidro-l-metilchinolin-2-oną paveikia (2S,4R)-4-(5-fluor-3-hidroksifenil)-4-metoksi-2-metiltetrahidropiranu, kad gautų (2S,4R)-4-[ 5-fluor-3-(1,2dihidro-l-metil-2-oksochinolin-6-ilmetoksi)-fenil] -4metoksi-2-metiltetrahidropiraną su 66% išeiga, lyd.t. 91-93°C.

(2S,4R)-4-(5-fluor-3-hidroksifenil)-4-metoksi-2metiltetrahidropiraną, naudojamą kaip pradinė medžiaga, gauna tokiu būdu:

Metodikas, aprašytas 20 pavyzdžio dalyje, susijusioje su pradinių medžiagų gavimu, kartoja, išskyrus tai, kad

101 vietoj 3-benziloksibrombenzeno naudoja 3-benziloksi-lbrom-5-fluorbenzeną. Taip iš eilės gauna:

diastereoizomerų pavidalo (2S,4S)- ir (2S,4S)-4-(3benziloksi-5-fluorfenil)-4-hidroksi-2metiltetrahidropiraną su 87% išeiga kaip aliejų:

(2S,4R)-4-(3-benziloksi-5-fluorfenil)-4-metoksi-2metiltetrahidropiraną su 58% išeiga kaip aliejų,

BMR-spektras (CDC1₃, δ, m.d.):

1.2 (dubletas	, 3H), 1.5-1.	6 (multipletas, 1H),	1.8-2.0
(multipletas,	3H) ,	3.0	(singletas, 3H) ,	3.8-4.0
(multipletas,	3H),	5.05	(singletas, 2H),	6.6-6.8
(multipletas,	3H), 7.3-7.5	(multipletas, 5H);

tikslinę pradinę medžiagą su kiekybine išeiga kaip aliejų;

, gauti pridėjus chiralinio (-)-1-(9-antranil)-2,2,2kad reakcijos produktas yra

BMR spektriniai duomenys postūmio reagento trifluoretanolio, rodo, 98.6% optinio grynumo.

PAVYZDYS

Panaudodami metodiką, aprašytą 1 pavyzdyje, 6brommetil-1,2-dihidro-l-metilchinolin-2-oną paveikia 4(4-hidroksi-3-metoksifenil)-4-metoksitetrahidropiranu, kad gautų 4-[ 4-(1,2-dihidro-l-met.il-2-oksochinolin-6ilmetoksi)-3-metoksifenil] -4-metoksitetrahidropiraną su 49% išeiga, lyd.t. 172-173°C (perkristalintas iš etilacetato).

4-(4-hidroksi-3-metoksifenil)-4-metoksitetrahidropiraną, naudojamą kaip pradinė medžiaga, gauna taip:

102

Panaudodami metodiką, aprašytą 1 pavyzdyje, 2brommetilnaftaleną paveikia 4-brom-2-metoksifenoliu, kad gautų 3-metoksi-4-(neft-2-ilmetoksi)-brombenzeną su 62% išeiga, lyd.t. 108°C.

Panaudodami metodiką, aprašytą antroje pastraipoje Pastabų punkte c., po I lentele 2 pavyzdyje, gautą tokiu būdu reakcijos produktą paveikia tetrahidropiran4-onu, kad gautų 4-oksi-4-[ 3-metoksi-4-(naft-2-ilmetoksi)-fenil] -tetrahidropiraną su 44% išeiga, lyd.t. 150-151°C (perkristalintas iš etilacetato).

Panaudodami metodiką, aprašytą priešpaskutinėje pastraipoje Pastabų punkte t., po II lentele 6 pavyzdyje, gautą tokiu būdu reakcijos produktą paveikia metilo jodidu, kad gautų 4-metoksi-4-[ 3-metoksi-4(naft-2-il-metoksi)-fenil] -tetrahidropiraną su 52% išeiga, lyd.t. 129°C (perkristalintas iš etilacetato).

0.241 g gauto tokiu būdu reakcijos produkto, 0.02 g 10% katalizatoriaus paladis/medžio anglis ir 25 ml etanolio maišo, esant vandenilio atmosferos slėgiui, 90 minučių. Mišinį filtruoja ir filtratą išgarina. Likuti išvalo kolonėlės chromatografija, panaudodami vis didėjančio poliaringumo heksano ir etilacetato mišinius kaip eliuentą. Taip gauna 0.142 g (94%) tikslinės pradinės medžiagos su lyd.t. 92-93°C.

PAVYZDYS

Toliau pateikiami pavyzdžiai iliustruoja būdingas farmacines vaistines formas, turinčias I formulės junginį arba jo farmaciškai priimtiną druską (toliau junginys X) terapiniam arba profilaktiniam naudojimui, gydant žmones:

(a) I tabletė

Junginys X

Laktozė (Europos farmakopėja)

Natrio kroskarmeliozė

Kukurūzų krakmolo pasta (5 sv. % pastos tūriui)

Magnio stearatas (b) II tabletė

Junginys X

Laktozė (Europos farmakopėja)

Natrio kroskarmeliozė

Polivinilpirolidonas (5 sv.% pastos tūriui)

Magnio stearatas (c) III tabletė

Junginys X

Laktozė (Europos farmakopėja)

Natrio kroskarmeliozė

Kukurūzų krakmolo pasta (5 sv.% pastos tūriui)

Magnio stearatas (d) Kapsulė

Junginys X

Laktozė (Europos farmakopėja) Magnio stearatas mg/tabletei

100

182.75

12.0

2.25

3.0 mg/tabletei

223.75

6.0

2.25

3.0 mg/tabletei

1.0

93.25

4.0

0.75

1.0 mg/kapsulei

488.5

1.5

104 (e) I injekcija Junginys X

M natrio hidroksido tirpalas

0.1 M druskos rūgšties tirpalas (kad pH būtų 7.6) Polietilenglikolis

Vanduo injekcijoms (padaryti 100%) (f) II injekcija junginys X

Natio fosfatas (D.Britanijos farmakopėj a)

M natrio hidroksido tirpalas Vanduo injekcijoms (padaryti 100%) (g) III injekcija

Junginys X

Natrio fosfatas (D. Britanijos farmakopėja)

Citrinos rūgštis

Polietilenglikolis

Vanduo injekcijoms (padaryti 100%) (h) I aerozolis Junginys X

Sorbito trioleatas

Trichlorfluormetanas

Dichlordifluormetanas (50 mg/ml)

5.0 sv.% tūriui

15.0 sv.% tūriui

4.5 sv.% tūriui (10 mg/ml)

1.0 sv.% tūriui

3.6 sv.% tūriui

15.0 sv.% tūriui (1 mg/ml, turintis buferį iki pH 6)

1.0 sv. % tūriui

2.26 sv. % tūriui

0.38 sv. % tūriui

3.5 sv.% tūriui mg/ml

10.0

13.5

910.0

490.0

105 (i) II aerozolis mg/ml

Junginys X 0·2

Sorbito trioleatas 0.27

Trichlorfluormetanas 70.0

Dichlordifluormetanas 280.0

Dichlortetrafluoretanas 1094 (j) III aerozolis mg/ml

Junginys X 2.5

Sorbito trioleatas 3.38

Trichlorfluormetanas 67.5

Dichlordifluormetanas 1086.0

Dichlortetrafluoretanas 191.6 (k) IV aerozolis mg/ml

Junginys X 2.5

Sojos lecitinas 2.7

Trichlorfluormetanas 67.5

Dichlordifluormetanas 1086.0

Dichlortetrafluoretanas 191.6

PASTABA

Aukščiau nurodytos kompozicijos gali būti gautos pagal 5 visuotinai priimtas metodikas, gerai žinomas farmacinėje praktikoje. Tabletės (a)-(c) gali būti enterosolubiliai padengtos visuotinai priimtu būdu, pvz., kad būtų celiuliozės acetato ftalato apdangalas.

Aerozolinės kompozicijos (h)-(k) gali būti panaudotos 10 kartu su standartiniais aerozoliniais matuokliais su pamatuotomis dozėmis, o suspenduojančios priemonėsLT 3396 B sorbito pakeisti tokiomis trioleatas kitomis kaip

106 ir sojos lecitinas gali būti suspenduojančiomis priemonėmis, sorbito monooleatas, sorbito seskvioleatas, polisorbatas 80, poliglicerino oleatas arba oleino rūgštis.

OR

Q - A - X - Ar - C - R

OR

OR

I

HX - Ar - C - R² I

R³

OH

II

R⁴ - X - Ar - C - R²

III

R⁴ - X - Ar - C - R²

IV

OH

Q - A - X - Ar - C - R

VI

R

OR¹

I

- A¹ - X - Ar - C - R²

VI

107

IŠRADIMO APIBRĖŽTIS

Claims (5)

1. IŠRADIMO APIBRĖŽTIS

   1. Heterocikliniai junginiai pagal I formulę

   OR¹

   I

   Q - A - X - Ar - C - R² kurioje Q yra šešių narių monociklinė arba dešimties narių biciklinė heterociklinė liekana, turinti vieną arba du azoto atomus, kurie gali turėti vieną, du arba tris pakaitus, parenkamus iš halogeno, hidroksi-, oksokarboksi-, ciano-, amino-, (1-4C)-alkilo, (1-4C)alkoksi-, fluor-(1-4C)-alkilo, (1-4C)-alkilamino-, di[ (1-4C)-alkil]-amino-, hidroksi-(1-4C)-alkilo, amino(1-4C)-alkilo, (1-4C)-alkilamino-(1-4C)-alkilo, di-[ (14C)-alkil] -amino-(1-4C)-alkilo, amino-(2-4C)-alkoksi-, (1-4C)-alkilamino-(2-4C)-alkoksi-, di-[ (1-4C)-alkil] amino-(2-4C)-alkoksi-grupių ir fenil-(1-4C)-alkilo, ir kurios fenilo grupė nurodytame fenil-(1-4C)-alkiliniam pakaite gali turėti pakaitą, parenkamą iš halogeno, (14C)-alkilo ir (1-4C)-alkoksi-grupės;

   A reiškia (1-6C)-alkileną, (3-6C)-alkenileną, (3-6C)alkinileną arba ciklo-(3-6C)-alkileną;

   X reiškia oksi-, tio-, sulfinilo, sulfonilo arba iminogrupę ;

   kurioje Ar reiškia fenileną, kuris gali turėti vieną arba du pakaitus, parenkamus iš halogeno, hidroksi-, amino-, nitro-, ciano-, ureido-, karbamoilo, (1-4C)alkilo, (3-4C)-alkeniloksi-, (1-4C)-alkoksi, <1—4C)— alkiltio-, (1-4C)-alkiltionilo, (1-4C)-alkilsulfonilo, (1-4C)-alkilamino-, di-[ (1-4C)-alkil] -aminofluor-(14C)-alkilo, (1-4C) -alkoksikarbonilo, N-[ (1-4C)-alkil] karbamoilo, N,N-di-[ (1-4C) -alkil] -karbamoilo, (2—4C) —

   108 alkanoilamino-, ciano-(1-4C)-alkoksi-, karbamoil-(14C)-alkoksi-, amino-(2-4C)-alkoksi-, (1-4C)-alkilamino(2-4C)-alkoksi-, di-[ (1-4C)-alkil]-amino-(2-4C)-alkoksi- ir (1-4C)-alkoksikarbonil-(1-4C)-alkoksi-grupės;

   arba

   Ar reiškia šešių narių heterociklinę liekaną, turinčią iki trijų azoto atomų, kurie gali turėti vieną arba du pakaitus, parenkamus iš halogeno, hidroksi-, amino-, ciano-, (1-4C)-alkilo, (1-4C)-alkoksi, (1-4C)alkilamino- ir di-[ (1-4C)-alkil] -amino-grupės;

   R¹ reiškia vandenilį, (1-6C)-alkilą, (3-6C)-alkenilą, (3-6C)-alkinilą, ciano-(1-4C)-alkilą arba (2-4C)alkanoilą; arba

   R¹ reiškia benzoilą, kuris gali nešti pakaitą, parenkamą iš halogeno, (1-4C)-alkilo ir (1-4C)-alkoksigrupės;

   ir kurioje R¹ ir R² kartu sudaro grupę pagal formulę-A²X²-A³-, kuri kartu su anglies atomu, prie kurio A² ir A³ prijungti, sudaro ciklą, turintį nuo 4 iki 7 atomų cikle, kurioje A² ir A³ gali būti vienodi arba skirtingi ir kiekvienas yra (1-4C)-alkilenas, o X² yra oksi-, tio-, tionilo, sulfonilo arba imino-grupė, ir kurios ciklas gali turėti vieną arba du pakaitus, kurie gali būti vienodi arba skirtingi, parenkami iš hidroksi-, (1-4C)-alkilo, (1-4C)-alkoksi-, (1-4C)-alkiltio-, (14C)-alkiltionilo ir(1-4C)-alkilsulfonilo, ir kurios ciklas gali turėti (1-4C)-alkilen-dioksi-pakaitą;

   jų izomerai, tautomerai ir jų farmaciškai priimtina druska.

   109
2. 2. I formulės heterociklas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad I formulėje Q reiškia piridilą, pirimidinilą, pirazinilą, chinolilą, izochinolilą, chinazolinilą arba chinoksalinilą, kuris gali turėti vieną, du arba tris pakaitus, parenkamus iš fluoro, chloro, hidroksi-, okso-, metilo, etilo, propilo, trifluormetilo, 2-fluoretilo, 2dimetilaminoetilo ir benzilo;

   kurioje A reiškia metileną, 1-propenileną arba 1propinileną;

   X reiškia oksi- arba imino- grupę;

   Ar reiškia fenileną-1,3 arba 1,4-fenileną, kuris nebūtinai gali turėti vieną arba du pakaitus, parenkamus iš fluoro, chloro, oksi-, amino-, nitro-, ureido-, metilo, metoksi-, dimetilamino-, trifluormetilo, acetamido-, ir cianometoksi-grupės; arba Ar reiškia 3,5-piridileną arba 3,5-piridazinileną;

   R¹ yra metilas, etilas, alilas arba 2-propinilas;

   R ir R kartu sudaro formulės -A -X -A - grupę, kuri kartu su anglies atomu, prie kurio A² ir A³ prijungti, sudaro ciklą, turintį nuo 5 iki 7 atomų cikle, kurioje 2 . 3

   A ir A gali būti vienodi arba skirtingi ir kiekvienas yra metilenas, etilenas arba trimetilenas, o X² yra deguonies atomas, ir kurios (grupės) ciklas gali turėti vieną arba du pakaitus, parenkamus iš oksi-, metilo, etilo ir metoksi-grupės;

   arba farmaciškai priimtina jo (heterociklo) druska.
3. 3. I formulės heterociklas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad I formulėje Q reiškia 2piridilą, 3-piridilą, 3-piridazinilą, 2-pirimidinilą

   110 arba 2-pirazinilą, kuris gali turėti vieną pakaitą, parenkamą iš chloro, oksi-, ciano-, metilo, metoksigrupės arba triflųormetilo, arba Q reiškia 2-chinolilą,

   3-chinolilą, 6-chinolilą, 7-chinolilą, 3-izochinolilą,

   6-izochinolilą, 7-izochinolilą, 3-cinolilą, 2chinazolinilą, 6-chinazolinilą, 2-chinoksalinilą, 6chinoksalinilą, 6-ftalazinilą, 1,7-naftiridin-3-ilą,

   1,7-naftiridin-6-ilą, 1,8-naftiridin-3-ilą arba 2,7naftiridin-3-ilą, kuris gali turėti vieną arba du pakaitus, parenkamus iš fluoro, chloro, oksi-, okso-, ciano-, metilo, metoksi-grupės ir triflųormetilo;

   A reiškia metileną, etileną, trimetileną, 1propenileną, 2-metilprop-l-enileną arba 1-propinileną;

   X reiškia oksi-grupę;

   Ar reiškia 1,3-fenileną arba 1,4-fenileną, kuris gali turėti vieną pakaitą, parenkamą iš fluoro, chloro, oksi-, amino-, nitro-, metilo, metoksi-, metiltio-, metiltionilo, metilsulfonilo, metilamino-, dimetilamino-, trif lųormetilo, acetamido-, cianometoksi- ir karbamoilmetoksi-grupės, arba Ar reiškia 2,3-,2,5-,3,5 arba 2,6-piridileną ar 4,6-pirimidinileną, kuris nebūtinai gali turėti vieną pakaitą, parenkamą iš chloro, metilo ir metoksi-grupės;

   R¹ reiškia metilą, etilą, alilą arba 2-propinilą;

   R² ir R³ kartu sudaro formulės -A²-X²-A³- grupę, kuri kartu su anglies atomu, prie kurio A ir A prijungti, sudaro ciklą, turintį nuo 4 iki 7 atomų cikle, kurioje A² ir A³ gali būti vienodi arba skirtingi ir kiekvienas yra metilenas, etilenas arba trimetilenas arba tetrametilenas, o X yra deguonies atomas, tio-, tionilas arba sulfonilas, ir kurios (grupės) ciklas gali turėti pakaitą, parenkamą iš oksi-, metilo,

   111 metoksi-, etoksi-, metiltio-, metiltionilo, metisulfonilo ir metilendioksi-grupės;

   arba farmaciškai priimtina jo (heterociklo) druska.
4. 4. I formulės heterociklo pagal 1 punktą arba jo farmaciškai priimtinos druskos gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad apima:

   a) II formulės junginio

   OR (II),

   HX - Ar - C - R 1 kartu su junginiu pagal formulę Q-A-Z, kurioje Z yra pakeičiama grupė, alkilinimą, dalyvaujant atitinkamam reagentui; su sąlyga, kad kai nariuose Q, Ar, R¹, arba R² yra amino-, imino-, alkilamino-, hidroksi- arba karboksi-grupė, bet kuri amino-, imino-, alkilaminoarba karboksilinė grupė apsaugoma įprasta apsaugine grupe ir bet kuri hidroksi-grupė gali būti apsaugota įprasta apsaugine grupe, arba bet kuriai hidroksigrupei nereikia apsaugos; po ko bet kuri nepageidaujama apsauginė grupė nariuose Q, Ar, R¹, R² pašalinama visuotinai priimtinais būdais;

   b) V formulės junginio

   OH I

   Q - A - X - Ar - C - R² arba R (V), alkilinimą, dalyvaujant atitinkamai bazei, su junginiu pagal formulę R⁷-Z, kurioje R¹ ir Z turi aukščiau apibrėžtas reikšmes, su sąlyga, kad kai nariuose Q, X,

   112 Ar, R² arba R³ yra amino-, imino-, alkilamino-,

   hidroksi- arba karboksilinė grupė, tai bet kuri amino-, imino-, alkilamino-, hidroksi- arba karboksilinė grupė apsaugoma įprasta apsaugine grupe, po ko bet kuri 2 3 nepageidaujama apsauginė grupė iš Q, X, Ar, R arba R pašalinama visuotinai priimtinais būdais;

   c) tam, kad gautų tuos I formulės junginius, kuriuose A yra (3-6C)-alkinileninė grupė, atlieka prijungimo reakciją, dalyvaujant atitinkamam metaloorganiniam katalizatoriui, heterociklinio junginio pagal formulę Q-Z, kurioje Q turi aukščiau apibrėžtas reikšmes, o Z yra halogenidinė grupė, su etiniliniu VI formulės

   OR (VI) , ξ - A¹ - X - Ar - C - R²

   1 12 jungimu, kur A yra (1-4C) -alkilenas, o X, Ar, R , R ir R turi aukščiau apibrėžtas reikšmes;

   d) tam, kad būtų gauti junginiai pagal I formulę, kurioje A turi alkiltionilinį arba alkilsulfonilinį pakaitą, kurioje X yra tionilinė arba sulfonilinė grupė, arba kurioje R² ir R³ kartu sudaro formulės -A²X²-A³- grupę, kuri turi vieną arba dvi alkiltionilines arba alkilsulfonilines grupes, o X² yra tionilinė arba sulfonilinė grupė, atlieka junginio pagal I formulę, kurioje A turi alkiltio-pakaitą, arba kurioje R ir R kartu sudaro grupę pagal formulę -A²-X²-A³-, kuri turi vieną arba dvi alkil-tio-grupes, arba kurioje X² yra tio-grupė, oksidavimą;

   e) tam, kad gautų tuos junginius pagal I formulę, kurioje Ar turi alkanoilamino-pakaitą, atlieka junginio pagal I formulę, kurioje Ar turi amino-pakaitą, acilinimą;

   113

   f) tam, kad gautų tuos junginius pagal I formulę, kurioje R¹ yra alkanoilas arba benzoilas, nebūtinai turintis pakaitą, kaip apibrėžta aukščiau šiame aprašyme, atlieka junginio pagal I formulę, kurioje R¹ yra vandenilis, acilinimą;

   g) tam, kad gautų junginius pagal I formulę, kurioje A yra alkenilenas arba R¹ yra alkenilas, atlieka atitinkamo junginio, kuriame R¹ yra vandenilis, redukciją;

   h) tam, kad būtų gauti junginiai pagal I formulę, kurioje Q turi alkilą arba pakeistą alkilini, pakaitą prie prieinamo azoto atomo, arba kurioje Ar turi alkoksi- arba pakeistą alkoksi-pakaitą, atlieka junginio pagal I formulę, kurioje Q turi vandenilio atomą prie nurodyto prieinamo azoto atomo arba kurioje Ar turi oksi-pakaitą, alkilinimą; arba

   i) kad būtų gauti junginiai pagal I formulę, kurioje Q arba Ar turi amino pakaitą, atlieka junginio pagal I formulę, kurioje Q arba Ar turi nitro-pakaitą, redukciją;

   ir kai reikalinga formulės junginio paveikiant nurodytą farmaciškai druska, ji priimtina naujo I gali būti gauta, junginį atitinkama rūgštimi arba baze, panaudojant visuotinai priimtą metodiką.
5. 5. Farmacinė kompozicija, besiskiriant i tuo, kad turi savyje I formulės heterociklą arba jo farmaciškai priimtiną druską, kaip pareikšta bet kuriame iš 1-7 punktų, kartu su farmaciškai priimtinu skiedikliu arba nešikliu.