KR960002181B1 - 불안증 치료용 상승작용성 배합물 - Google Patents

불안증 치료용 상승작용성 배합물 Download PDF

Info

Publication number
KR960002181B1
KR960002181B1 KR1019920006740A KR920006740A KR960002181B1 KR 960002181 B1 KR960002181 B1 KR 960002181B1 KR 1019920006740 A KR1019920006740 A KR 1019920006740A KR 920006740 A KR920006740 A KR 920006740A KR 960002181 B1 KR960002181 B1 KR 960002181B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
component
additive effect
activity
pyrimidyl
synergy
Prior art date
Application number
KR1019920006740A
Other languages
English (en)
Other versions
KR920019355A (ko
Inventor
앤 세이무어 패트리샤
Original Assignee
화이자 인코포레이티드
알렌 제이. 스피겔
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 화이자 인코포레이티드, 알렌 제이. 스피겔 filed Critical 화이자 인코포레이티드
Publication of KR920019355A publication Critical patent/KR920019355A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR960002181B1 publication Critical patent/KR960002181B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

불안증 치료용 상승작용성 배합물
본 발명은 8-하이드록시-2-(디프로필아미노)테트랄린, 게피론(gepirone), 입사피론(ipsapirone), 탄도스피론(tandospirone),7S,9S)-2-(2-피리미딜)-7-(숙신이미도메틸)-퍼하이드로-1H-피리도[1,2-a] 피라진 또는 클로리디아제프옥사이드(chlordiazepoxide)중 하나와 1-(2-피리미딜)피라진 또는 이다족산(idazoxan)중 어느 하나와의 상승작용성 불안해소 배합물에 관한 것이다.
보겔(Vogel)의 이른바 갈등대항 시험 또는 마심(drinking)대항시험이 불안해소 활성을 갖는 약물을 발견하기 위한 특이하고도 신뢰할만한 모델이라고 확립되어있다[예를들면, 소더팜(Soderpalm)등의 문헌(H.Neural Transm., v. 16, pp. 191-204, 1989, page 192) 참조]. 이 시험에서 활성을 가진 것으로 보고된 화합물에는 상기 8-하이드록시-2-(디프로필아미노)테트랄린[앵겔(Engel)등의 문헌(European J. Pharmacol., v. 105, pp.365-368, 1984) ; 본 연구에 사용된 조건하에서 상당한 활성이 주목되지는 않았다] ; 하기 일반식의 게피론(템플 쥬니어(Temple Jr.)의 미합중국 특허 제4,423,049 호 ; 본 연구에서 활성이 확인됨) ;
하기 일반식의 입사피론[돔페르트(Dompert)등의 독일 특허 공보 제3,321,969-A 1호; 본 연구에서 활성이 확인됨] ;
하기 일반식의 탄도스피론[이시즈미(Ishizumi)등의 미합중국 특허 제4,507,303호 ; 또한 SM-3997로도 알려짐; 본 연구에서 활성이 확인됨];
(7S, 9S)-2-(2-피리미딜)-7-(숙신이미도메틸)퍼하이드로-1H-피리도[1,2-a)]피라진[브라이트(Bright)등의 공개된 국제특허원 제WO 90/08147 GH ; 또한 CP-93,393으로도 알려짐 ; 본 연구에서 할성이 확인됨] ; 클로르디아제프옥사이드(상기 인용한 소도팜등의 문헌 ; 본 연구에서 활성이 확인됨) ; 이다족산[라세미-2-(1,4-벤조디옥산-2-일)-2-이미다졸린 ; 고어(Gower)등의 (European J. Pharmacol., v. 155, pp. 129-137, 1988) ; 본 연구에서 활성이 확인됨] ; 및 1-(2-피리미딜)피라진(고어등의 상기 인용문 ; 본 연구에서 활성이 확인됨)이 포함된다.
고어 등의 상기 문헌은 부스피론(상기 개피론, 입사피론 및 탄도스피론과 구조적으로 관련된 불안해소제) 이다족산과 함께 사용할 때 보겔의 갈등대항 시험에서 간단한 상가효과(相加效果)가 나타난다고 보고하고 있다. 소더파등의 상기 문헌은 이다족산을 투여한 후 알프라졸암 또는 디아제팜(본 클로르디아제프옥사이드와 구조적으로 관련된 베조디아제핀)으로 치료한 래트가 보겔의 갈등-대항 시험에서 상당히 더 많은 쇼크를 받아들였다고 보고하고 있다.
본 발명은 인간을 포함하는 포유동물에서 불안해소 유용성의 예보자로서 확립된 가치를 갖는, 상기 언급한 바와 같은 보겔 갈등대항시험에서 상승작용 활성을 나타내는 약물배합물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 8-하이드록시-2-(디프로필아미노)테드랄린, 게피론, 입사피론, 탄도스피론, (7S-9S)-2-(2-피리미딜)-7-(숙신이미도메틸)-퍼하이드로-1H-피리도[1,2,-a]피라진, 또는 클로르디아제프옥사이드인 제1성분 및 1-(2-피리미딜)피페라진, 또는 이다족산인 제2성분을 포함하는 불안증 치료용 상승작용성 배합물에 관한 것이다.
현저한 상승 효과에 기초할 때, 8-하이드록시-2-(디프로필아미노)테트랄린과 1-(2-피리미딜)피페라진 또는 이다족산중 어느하나의 배합물 및 게피론, 입사피론, 탄도스피론, (7S, 9S)-2-(2-피리미딜)-7-(숙신이미도-메틸)퍼하이드로-1H-피리도[1,2-a]피라진 또는 클로르디아제프옥사이드와 이다족산의 배합물이 상기 치료에 특히 가치가 있다.
본 발명은 쉽게 수행할 수 있다. 본 발명의 개별적인 화합물들은 공지되어 있으며, 상업적으로 또는 공지된 합성 방법에 의해 입수할 수 있다.
본 발명에 따라 조합한 화합물의 불안해소 활성은 보겔의 갈등대항시험의 변법을 사용하여 입증하고 측정한다[보겔 등의 Psychopharmacologia, 21, 1(1971)참조]. 이 시험에서는, 래트그룹(일반적으로 8내지 10마리)에게 48시간동안 물을 주지않고, 이어서 감전되는 물꼭지의 물을 마실 기회를 제공한다. 시험 챔버 및 벌받지 않고 물마시는 기회에 단시간 노출 시킨후, 대조 래트 및 시험화합물(또는 화합물들)을 이전에 투여한 래트(치료한 래트)에 대해 10분의 시험시간 동안 래트가 물을 마신(및 또한 전기 쇼크를 받아들인)시간을 측정한다. 대조 래트가 물을 마신 시간에 대한 치료한 래트가 물을 마신 시간의 증가는 치료하는 화합물 또는 화합물의 배합물의 불안해소 활성 지표이다.
화합물들을 임의의 통상적인 경로, 예를들면 경구, 복강내, 피하 또는 근육내 경로에 의해 단독으로 또는 조합하여 투여한다. 10분의 시험기간을 시작하기 전에 동물에게 일반적으로 15분 내지 60분간 투여한다. 별도로 부여한다면, 혼합물의 화합물들은 동시에 또는 여러번 투여할 수 있고, 동일한 투여 경로 또는 다른 투여 경로에 의해 투여할 수 있다.
인간의 불안증 증상을 완화시키는데 사용하기 위해서는, 본 발명의 배합물을 불안해소량으로, 하나의 투여량 또는 나눈 매일 투여량으로 투여한다. 체중 50내지 70㎏의 전형적인 사람의 경우, 제1성분의 매일 투여량(단독 투여량 또는 나눈 투여량)은 다음과 같은 범위일 것이다:
8-하이드록시-2-(디프로필아미노)테트랄린, 1내지 50mg
게피론, 2내지 100mg
입사피론, 2내지 100mg
탄도스피론, 2내지 100mg
(7S,9S)-2-(2-피리미딜)-7-(숙신이미도메틸)-
퍼하이드로-1H-피리도[1,2-a]피라진, 2내지 100mg
클로르디아제프옥사이드 5내지 50mg
또한 제2성분의 매일 투여량(단독투여량 또는 나눈 투여량)은 다음과 같은 범위일 것이다 :
1-(2-피리미딜)피페라진, 2내지 100mg
이다족산 1내지 50mg
동시에, 제1성분과 제2성분의 중량비는 일반적으로 각각 1 대 10 내지 10 대 1의 범위일 것이다. 물론, 환자의 필요에 따라, 주치의의 재량으로 명시한 범위를 벗어난 투여량을 투여할 것이다.
바람직한 투여경로는 일반적으로 경구 투여이지만 특별한 경우(예를들면, 질병에 의해 경구흡수가 손상받은 경우 또는 환자가 삼킬 수 없는 경우) 비경구 투여(예를들면, 근육내, 정맥내, 피내)가 바람직할 것이다. 제1및 제2성분들을 배합물로 하나의 단위 투여량으로 투여하거나 ; 또는 별도로, 개별적인 투여량 단위로 투여할 수 있다. 별도로 투여하는 경우, 투여경로는 필수적이지는 않지만, 일반적으로 동일할 것이다(예를들면, 모두 경구투여 또는 모두 근육내 투여).
본 발명의 화합물은 일반으로 성분들중 하나 또는 둘다를, 약학적으로 허용되는 베히클 또는 희석제와 함께 포함하는, 약학조성물 형태로 투여한다. 상기 조성물은 일반적으로 투여 방식에 따라 고형 또는 액체 베히클 또는 희석제사용하여 통상적인 방식으로 제형화한다(경구 투여의 경우, 정제, 경질, 또는 연질 젤라틴 캅셀, 현탁액, 과립, 분말등의 형태 및 비 경구투여의 경우 조사 액제또는 현탁액 형태등).
본 발명을 하기 실시예에 의해 예시하지만, 실시예의 상세한 설명으로 본 발명이 제한되지 않는다.
[실시예 1]
래트의 보겔 갈등대향 시험에서 8-하이드록시-2-(디프로필아미노)-테트라랄린(DPAT) 및 이다족산(IDZ) 단독의 활성 및 조합했을때의 활성.
본 원에서 상세히 설명한 방법에 따라, DPAT 및 IDZ를 보겔 갈등대항 시험에서 시험했으며, 결과는 다음과 같다.
시험 A
* 상가효과보다 큼 : 상승작용이 나타남
** 상가효과보다 상당히 큼 : 현저한 상승작용
시험 B
** 상가효과보다 상당히 큼 : 현저한 상승작용
시험 C
** 상가효과보다 상당히 큼 : 현저한 상승작용
[실시예 2]
래트의 보겔 갈등대향 시험에서 8-하이드록시-2-(디프로필아미노)-테트랄린(DPAT) 및 1-(2-피리미딜)피페라진(1-PP) 단독의 활성 및 조합했을때의 활성
본 원에서 상세히 방법에 따라, DPAT 및 1-PP를 보겔 갈등대항 시험에서 시험했으며, 결과는 다음과 같다 :
시험 A
* 상가효과보다 큼 : 상승작용이 나타남
** 상가효과보다 상당히 큼 : 현저한 상승작용
시험 B
*상가효과보다 큼 : 상승작용이 나타남
** 상가효과보다 상당히 큼 : 현저한 상승작용
[실시예 3]
래트의 보겔 갈등대항 시험에서 탄도스피론(TSP) 및 이다족산(IDZ) 단독의 활성 및 조합했을때의 활성 본 원에서 상세히 설명한 방법에 따라, TSP 및 IDZ를 보겔 갈등대항 시험에서 시험했으며, 결과는 다음과 같다 :
시험 A
** 상가효과보다 상당히 큼 : 현저한 상승작용
시험 B
** 상가효과보다 큼 : 상승작용이 나타남
시험 C
* 상가효과보다 큼 : 상승작용이 나타남
[실시예 4]
래트의 보겔 갈등대항 시험에서 [7S, 9S)-2-(2-피리미딜)-7-(숙신이미도메틸)퍼하이드로-1H-피리도[1,2-a]피라진(CP-X) 및 이다족산(IDZ) 단독의 활성 및 조합했을때의 활성
본 원에서 상세히 설명한 방법에 따라, DPAT 및 1-PP를 보겔 갈등대항 시험에서 시험했으며, 결과는 다음과 같다 :
시험 A
* 상가효과보다 큼 : 상승작용이 나타남
** 상가효과보다 상당히 큼 : 현저한 상승작용
시험 B
* 상가효과보다 큼 : 상승작용이 나타남
** 상가효과보다 상당히 큼 : 현저한 상승작용
시험 C
* 상가효과보다 큼 : 상승작용이 나타남
** 상가효과보다 상당히 큼 : 현저한 상승작용
[실시예 5]
래트의 보겔 갈등대항 시험에서 게피론(GEP) 및 이다족산(IDZ) 단독의 활성 및 조하했을때의 활성
본 원에서 상세히 설명한 방법에 따라, GEP 및 IDZ를 보겔 갈등대항 시험에서 시험했으며, 결과를 다음과 같다 :
* 상가효과보다 큼 : 상승작용이 나타남
** 상가효과보다 상당히 큼 : 현저한 상승작용
[실시예 6]
래트의 보겔 갈등대항 시험에서 입사피론(IPS) 및 이다족산(IDZ) 단독의 활성 및 조합했을때의 활성
본 원에서 상세히 설명한 방법에 따라, IPS 및 IDZ를 보겔 갈등대항 시험에서 시험했으며, 결과는 다음과 같다 :
시험 A
* 상가효과보다 큼 : 상승작용이 나타남
** 상가효과보다 상당히 큼 : 현저한 상승작용
시험 B
** 상가효과보다 상당히 큼 : 현저한 상승작용
시험 C
* 상가효과보다 큼 : 상승작용이 나타남
** 상가효과보다 상당히 큼 : 현저한 상승작용
시험 D
** 상가효과보다 상당히 큼 : 현저한 상승작용
[실시예 7]
래트의 보겔 갈등대항 시험에서 클로르디아제프옥사이드(LIB) 및 이다족산(IDZ) 단독의 활성 및 조합했을때의 활성
본 원에서 상세히 설명한 방법에 따라, LIB 및 IDZ를 보겔 갈등대항 시험에서 시험했으며, 결과는 다음과 같다 :
시험 A
* 상가효과보다 큼 : 상승작용이 나타남
** 상가효과보다 상당히 큼 : 현저한 상승작용
시험 B
** 상가효과보다 상당히 큼 : 현저한 상승작용

Claims (7)

  1. 8-하이드록시-2-(디프로필아미노)테드랄린, 게피론, 입사피론, 탄도스피론, 또는 (7S,9S)-2-(2-피리미딜)-7-(숙신이미도메틸)-퍼하이드로-1H-피리도[1,2-a]피라진인 제1성분 ; 및 이다족산인 제2성분으로 이루어진, 불안증 치료용 상승작용성 배합물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 제1성분이 8-하이드록시-2-(디프로필아미노)테트랄린이고, 상기 제2성분이 이다족산인 배합물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 제1성분이 게피론, 입사피론, 탄도스피론 또는 (7S,9S)-2-(2-피리미딜)-7-(숙신이미도메틸)퍼하이드로-1H-피리도[1,2-A]피라진인 배합물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 제2성분이 이다족산이 배합물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 제1성분이 게피론 또는 (7S,9S)-2-(2-피리미딜)-7-(숙신이미도메틸)퍼하이드로-1H-피리도[1,2-a]피라진인 배합물.
  6. 제4항에 있어서, 상기 제1성분이 탄도스피론인 배합물.
  7. 제1성분으로서 8-하이드록시-2-(디프로필아미노)테트랄린 및 제2성분으로서 1-(2-피리미딜)피페라진을 포함하는, 불안증 치료용 상승작용성 배합물.
KR1019920006740A 1991-04-23 1992-04-22 불안증 치료용 상승작용성 배합물 KR960002181B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/690,412 US5124346A (en) 1991-04-23 1991-04-23 Synergistic combinations in the treatment of anxiety
US690,412 1991-04-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR920019355A KR920019355A (ko) 1992-11-19
KR960002181B1 true KR960002181B1 (ko) 1996-02-13

Family

ID=24772351

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019920006740A KR960002181B1 (ko) 1991-04-23 1992-04-22 불안증 치료용 상승작용성 배합물

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5124346A (ko)
EP (1) EP0510837B1 (ko)
JP (1) JP2554819B2 (ko)
KR (1) KR960002181B1 (ko)
AT (1) ATE157540T1 (ko)
AU (1) AU634118B1 (ko)
CA (1) CA2066525C (ko)
DE (1) DE69221926T2 (ko)
DK (1) DK0510837T3 (ko)
HU (1) HU216632B (ko)
IE (1) IE921257A1 (ko)
IL (1) IL101626A (ko)
MX (1) MX9201858A (ko)
MY (1) MY109140A (ko)
NZ (1) NZ242429A (ko)
TW (1) TW252916B (ko)
ZA (1) ZA922898B (ko)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5688518A (en) * 1992-02-27 1997-11-18 Alza Corporation Antidepressive therapy
US5858407A (en) * 1992-02-27 1999-01-12 Alza Corporation Method for administering tandospirone
US5478572A (en) * 1994-09-06 1995-12-26 Bristol-Myers Squibb Co. Gepirone dosage form
FR2746314B1 (fr) * 1996-03-25 1998-06-12 Pf Medicament Produit contenant du milnacipran et de l'idazoxan comme preparation pharmaceutique combinee

Also Published As

Publication number Publication date
NZ242429A (en) 1993-08-26
IL101626A0 (en) 1992-12-30
HUT62796A (en) 1993-06-28
IE921257A1 (en) 1992-11-04
JP2554819B2 (ja) 1996-11-20
ZA922898B (en) 1993-10-22
KR920019355A (ko) 1992-11-19
US5124346A (en) 1992-06-23
JPH05213742A (ja) 1993-08-24
MY109140A (en) 1996-12-31
HU9201307D0 (en) 1992-07-28
DE69221926D1 (de) 1997-10-09
EP0510837B1 (en) 1997-09-03
AU634118B1 (en) 1993-02-11
DK0510837T3 (da) 1997-09-29
IL101626A (en) 1996-07-23
ATE157540T1 (de) 1997-09-15
MX9201858A (es) 1992-10-01
TW252916B (ko) 1995-08-01
DE69221926T2 (de) 1998-01-02
EP0510837A2 (en) 1992-10-28
HU216632B (hu) 1999-07-28
EP0510837A3 (en) 1993-07-28
CA2066525C (en) 1995-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Lipton et al. Taxol produces a predominantly sensory neuropathy
US6667337B2 (en) Combination therapy for cancer
Linder Treatment of childhood headache with dihydroergotamine mesylate
Ryan et al. Childhood chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy: clinical course and long-term outcome
GB2192541A (en) Bromocriptine
Tang et al. Behavioral effects of U-78875, a quinoxalinone anxiolytic with potent benzodiazepine antagonist activity.
KR20200010211A (ko) Pde9 저해제를 포함하는 약제학적 조성물
Tang et al. Agonistic action of a benzodiazepine antagonist: Effects of Ro 15-1788 and midazolam on hypertonic NaCl intake
Browne et al. Carbamazepine increases phenytoin serum concentration and reduces phenytoin clearance
KR960002181B1 (ko) 불안증 치료용 상승작용성 배합물
EP0255287A2 (en) Cerebral-circulation-metabolism-function-improving agent
Uyeki Effects of several antitumour agents on spleen hemolysin plaque-forming cells
JPH06502629A (ja) Ｔｎｆに対する抗体またはその誘導フラグメントおよびキサンチン誘導体の組み合わせ治療およびそのための組成物についての使用
US5189037A (en) Synergistic combinations in the treatment of anxiety
KR101449579B1 (ko) 화학요법제 및 방사선을 결합한 종양 치료방법
Placidi et al. Regional distribution of diazepam and its metabolites in the brain of cat after chronic treatment
JP7111375B2 (ja) 学習記憶能力増強組成物
KR20180094906A (ko) 자가면역 질환의 치료
WO2015174278A1 (ja) ＧＭ－ＣＳＦ産生Ｔ細胞制御剤、及びＴｈ１／Ｔｈ２免疫バランス調節剤
Lenzi et al. Effectiveness of the combination verapamil and chlorpromazine in the treatment of severe manic or mixed patients
Weiss et al. A phase I clinical and pharmacological study of weekly intravenous infusions of piritrexim (BW301U)
Drife Phantom pregnancy.
AU653966B2 (en) An imidazobenzodiazepine for the treatment of sleep disorders
Lau et al. Motor performance decrement by midazolam: antagonism by Ro 15-1788 and CGS 8216
Botzenhardt et al. Comparison of the immunosuppressive efficacy of 6-mercaptopurine, azathioprine, cyclophosphamide and 036.5122 (Asta) on the primary and secondary immune response of mice to sheep erythrocytes

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
J2X1 Appeal (before the patent court)

Free format text: APPEAL AGAINST DECISION TO DECLINE REFUSAL

G160 Decision to publish patent application
B701 Decision to grant
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20030116

Year of fee payment: 8

LAPS Lapse due to unpaid annual fee