KR950000032B1 - 질산 에코나졸과 트리암시놀론 아세토니드의 혼합액제 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

질산 에코나졸과 트리암시놀론 아세토니드의 혼합액제

본 발명은 항진균 활성을 갖는 질산 에코나졸과 부신피질호르몬인 프리암시놀론 아세토니드의 혼합액제에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 질산 에코나졸과 트리암시놀론을 활성성분으로 함유하는, 진균성 및 염증성 피부질환, 특히 두피질환의 치료에 유용한 안정한 혼합액제에 관한 것이다.

진균성 피부질환의 경우에는 대부분 진균의 감염뿐 아니라 그 감염부위에서의 염증의 발생으로 인하여 종종 항진균제와 소염제의 병용요법이 그 치료에 이용되어오고 있다. 이러한 목적으로 최근까지 가장 빈번하게 사용되고 있는 것은 항진균 활성을 갖는 질산 에코나졸과 부신피질호르몬 소염제인 트리암시놀론 아세토니드의 배합제제이다. 지금까지 피부질환의 치료에 국소적으로 이용되어온 질산 에코나졸과 트리암시놀론 아세토니드의 배합제는 크림이나 연고제 형태의 제제였다. 그러나, 크림제나 연고제는 병소에 국소적으로 적용한 후에 끈적거리는 느낌이 있고 피부에 적용시 약제가 옷이나 손에 묻어나는등 사용시에 불쾌감이 있을 뿐 아니라 병소 전체에 약제가 균일하게 확산되지 못하는 단점이 있다. 따라서, 질산 에코나졸과 트리암시놀론 아세토니드의 배합제를 피부 병소부위에 보다 편리하고 균일하게 적용하기위해 이 배합제를 액제의 형태로 제형화시키는 것이 강력히 요구되어왔다.

그러나, 질산 에코나졸은 물에 거의 용해하지 않을 뿐 아니라 대부분의 유기용매에도 용해하기 어려우며, 단지 에탄올에만 조금 용해하는 성질을 가지고 있다. 또한, 트리암시놀론 아세토니드는 알칼리 용액중에서는 매우 불안정하다. 따라서 이들 두 성분을 함유하는 배합제를 액제의 형태로 제형화시키는 것은 지금까지는 거의 불가능한 것으로 알려져 있다. 이에 본 발명자들은 질산 에코나졸과 트리암시놀론 아세토니드의 배합제를 액제 형태로 제형화시키기 위한 조건들을 광범위하게 연구해 온 결과, 안정하고 효과가 탁월한 본 발명의 액제조성물을 발명하게 되었다.

질산 에코나졸과 트리암시놀론 아세토니드의 배합제를 액제로 제형화하기 위해서는 우선 이들 성분을 안정한 용액 형태로 가용화시킬 수 있는 가용화제를 선택하는 것이 중요하다. 이러한 액제의 특성상 제제에 일정 점도를 제공하기 위해서는 수용성인 메틸 셀룰로즈의 첨가가 필요하다. 따라서, 액제를 제조하는 경우에는 질산 에코나졸의 용해도 뿐 아니라, 점도조절제로 첨가되는 메틸 셀룰로즈 등의 셀룰로즈 유도체의 용해도도 반드시 고려되어야 한다. 또한, 트리암시놀론 아세토니드가 알칼리용액중에서 불안정하기 때문에 액제의 제형화시에 적절한 pH조건과 안정화제를 선택하는 것도 중요하다.

이에 본 발명자들은 오랜동안의 연구 결과로 질산 에코나졸 및 셀룰로즈 유도체의 용해도를 충족시키는 물과 에탄올의 용량비 및 트리암시놀론 아세토니드의 안정성을 유지시키는 pH조건 및 안정화제를 밝혀내어 본 발명을 완성하게 되었다.

본 발명의 질산 에코나졸과 트리암시놀론 아세토니드를 함유하는 혼합액제를 더욱 구체적으로 설명하면 활성 성분으로서 질산 에코나졸과 트리암시놀론 아세토니드, 트리암시놀론 아세토니드를 위한 안정화제, pH조정제, 및 점도조절제로서 셀룰로즈 유도체를 함유하며, 가용화제로서 물과 50 내지 60% 용량비의 에탄올을 사용하여 제조된 pH 4 내지 6의 혼합액제가 바로 가장 우수한 효과와 안정성을 나타냄을 확인하였다.

본 발명의 혼합 액제에는 가용화제로, 통상적인 가용화제인 물과 함께 에탄올을 사용한다. 이는 에탄올이 인체에 전혀 무해할 뿐 아니라, 다른 유기용매에 비해 질산 에코나졸의 용해도가 상대적으로 높기 때문이다. 본 발명의 액제중에서 에탄올의 함량은 50 내지 60용량 %가 적합한데, 이는 에탄올 함량이 50% 미만이면 질산 에코나졸의 침전이 일어나며, 반대로 60% 보다 크면 점도조절제로 첨가된 셀룰로즈 유도체가 침전되기 때문이다. 이중에서도 특히 바람직한 에탄올의 함량은 53 내지 57용량 %이었다.

본 발명의 액제에는 또한, 트리암시놀론 아세토니드를 안정화시키기위한 안정화제로 나트륨 에데테이트(EDTA), BHA, 아스코르브산 또는 토코페롤 등이 사용될 수 있으나, 나트륨 EDTA를 사용하는 것이 바람직하고, 나트륨 EDTA의 첨가량은 특별히 제한되지는 않으나 0.5 내지 1.5몰 범위로 첨가하는 것이 좋다.

또한 트리암시놀론 아세토니드를 안정화시키기 위해서는 나트륨 EDTA의 첨가와 더불어 pH조정제를 첨가하여 pH를 4.0 내지 6.0으로 조절하는 것이 필요하다. 상기에서 언급한 바와같이 트리암시놀론 아세토니드는 알칼리 용액중에서 불안정하여 분해되므로 액제의 pH를 산성으로 조절하는 것이 필요하다. 즉 용액제의 pH가 6.0보다 크면 트리암시놀론 아세토니드가 분해되며, pH 4.0미만이면 자극성이 심하므로 pH를 4.0 내지 6.0으로 조정하는 것이 바람직하다. pH조정제로는 Na₂HPO₄, 나트륨 시트레이트, K₂HPO₄, NaOH, 나트륨 타트레이트, NH₃-NH₄Cl완충제(pH10.7) 또는 NH₄OH를 사용할 수 있으며, 이중 나트륨 시트레이트를 사용하는 것이 가장 바람직하다. 본 발명자들의 연구결과에 따르면, 액제의 pH가 4.0 내지 6.0범위이면서 안정화제로 나트륨 EDTA를 사용한 경우에 가장 좋은 안정성을 나타내는 것으로 확인되었다. 즉, 본 발명의 액제의 안정성을 유지시키기 위해서는 pH조건과 안정화제의 두가지 요인이 모두 갖추어져야 한다.

본 발명의 액제에는 또한 목적하는 일정 점도를 제공하기 위한 점도조절제로 셀룰로즈 유도체, 예를들면 나트륨 카복시메틸셀룰로즈(메틸셀룰로즈) 또는 하이드록시 프로필 메틸셀룰로즈 2008, 특히는 메틸셀룰로즈를 첨가하는 것이 바람직하다.

필요에 따라, 본 발명의 액제에는 벤조산, 나트륨 벤조에이트, 메틸 파라옥시벤조에이트, 에틸 파라옥시벤조에이트, 소르브산, 나트륨 소르베이트, 디하이드로아세트산, 페녹시에탄올, 클로로부탄올, 벤잘코늄 브로마이드 또는 벤제토늄 브로마이드와 같은 방부제 및 향료 및 색소 등의 액제제조에 통상적으로 사용되는 약제학적 첨가제를 포함시킬 수있다.

본 발명의 혼합액제는 약제학적 분야에서 용액제의 제조에 통상적으로 이용되는 방법에 따라 제조할 수 있다.

본 발명의 액제는 진균성 및 염증성 피부질환, 특히 두피질환의 치료에 바람직하게 사용될 수 있다.

본 발명의 액제는 병소부위에 그대로 바르거나 스프레이로 분사하여 사용할 수 있으며, 감염 상태나 병소의 크기등에 따라 1일 1회 내지 수회, 임의 적용할 수 있다.

본 발명은 다음 실시예에 의해 더욱 상세히 설명된다.

[조성물예]

[실시예 1]

액제 100ml중 함량

(주성분)질산 에코나졸 1000mg

(주성분)트리암시놀론 아세토니드 100mg

(pH조정제)나트륨 시트레이트 80mg

(안정화제)나트륨 EDTA 50mg

(점도조절제)메틸 셀룰로즈 300mg

(방부제)메틸 파라옥시벤조에이트 80mg

(방부제)프로필 파라옥시벤조에이트 20mg

(용매)에탄올 55ml

(용매)정제수 적량

[실시예 2]

액제 100ml중 함량

(주성분)질산 에코나졸 1000mg

(주성분)트리암시놀론 아세토니드 100mg

(pH조정제)나트륨 시트레이트 80mg

(안정화제)나트륨 EDTA 70mg

(점도조절제)메틸셀룰로즈 80mg

(방부제)메틸 파라옥시벤조에이트 80mg

(방부제)프로필 파라옥시벤조에이트 20mg

(용매)에탄올 55ml

(용매)정제수 적량

[실험예]

실험 1 : 질산 에코나졸과 메틸셀룰로즈의 가용화시험

에탄올의 함량을 다음 표에 기재된 바와같이 변화시키는 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 것과 동일한 성분 및 함량으로 구성된 용액을 제조한다. 용액 각 100ml씩을 저온(4℃)에서 방치하여 시간의 경과에 따른 침전 생성 여부를 육안으로 관찰한다. 그 결과를 다음 표 1에 나타내었다.

[표 1]

(주) - : 침전 형성이 없음

+ : 침전 형성이 있음(+의 수는 형성된 침전의 양에 비례한다)

상기 표 1로부터 알 수 있는 바와같이, 에탄올의 함량이 50 내지 60용량 %인 경우에 질산 에코나졸과 메틸셀룰로즈는 완전히 용해하며 저온(4℃)에서 장기간 저장시에도 침전이 형성되지 않고 안정한 용액상태를 유지하는 것으로 밝혀졌다.

실험 2 : pH에 따른 트리암시놀론 아세토니드의 안정성 시험

안정화제인 나트륨 EDTA를 첨가하지 않고 나트륨 시트레이트의 양을 하기 표 2에 기재된 각각의 pH를 제공하기에 적합하도록 조정하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 성분 및 함량을 사용하여 제조한 용액을 가혹조건(40℃, 상대습도 75%)하에서 저장한다. 3개월후 및 6개월후에 각각의 용액중의 트리암시놀론 아세토니드의 함량을 고속액체 크로마토그래피(HPLC)로 분석하여 그 결과를 표 2에 나타내었다.

[표 2]

상기 표 2에 기재된 결과로부터 pH 6이하의 범위에서 트리암시놀론은 장기간 저장후에도 안정하게 용액상태로 유지됨을 알 수 있다. 그러나, pH 4미만의 용액은 자극성이 강하여 피부나 두피에 작열감, 발적등의 부작용을 나타내므로 pH 4 내지 6의 범위로 용액의 pH도를 조절하는 것이 바람직하다.

실험 3 : 안정화제에 따른 트리암시놀론 아세토나이드의 안정성 시험

안정화제를 다음 표 3에 기재된 바와같이 변경시키는 것을 제외하고는 실시예 1의 조성물과 동일한 성분 및 함량을 사용하여 제조된 pH 5.0의 본 발명의 액제를 가혹조건(40℃, 상대습도 75%)하에서 저장한다. 6개월후에 용액중의 트리암시놀론 아세토니드의 함량을 HPLC에 의해 분석한다. 그 결과를 표 3에 나타내었다.

[표 3]

주) *트리암시놀론 아세토니드 100mg에 대한 안정화제 사용량의 몰비

상기 표 3의 결과로부터, pH 5.0에서 안정화제를 사용하면 안정화제를 사용하지 않은 경우에 비하여 트리암시놀론 아세토니드의 안정성이 개선됨을 알 수 있다. 또한, 사용가능한 여러가지 안정화제 중에서 나트륨 EDTA가 특히 바람직한 안정화 효과를 제공함을 알 수 있다.

실험 4 : 나트륨 EDTA의 양에 따른 트리암시놀론 아세토니드의 안정성시험

트리암시놀론 아세토니드 100mg에 대한 나트륨 EDTA의 양을 표 4에 기재된 바와같이 변화시키는 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 것과 동일한 성분 및 함량을 사용하여 pH 5.0의 용액을 제조한 후, 가혹조건(40℃, 상대습도 75%)하에서 6개월간 저장한다. 그후, 용액중의 트리암시놀론 아세토니드의 함량을 HPLc에 의해 분석한다. 결과는 표 4에 나타내었다.

[표 4]

상기 표로부터 알 수 있는 바와같이 안정화제의 양은 트리암시놀론 아세토니드의 안정성에 크게 영향을 미치지는 않는다. 그러나, 트리암시놀론 아세토니드 1몰에 대하여 나트륨 EDTA를 0.5 내지 1.5몰의 비율로 사용하는 것이 바람직하다.

Claims (9)

1. 질산 에코나졸 및 트리암시놀론 아세토니드를 함유하는 항진균 및 소염성 혼합액제.
2. 제 1 항에 있어서, 용매로서 에탄올을 50 내지 60용량 %의 양으로 사용하는 혼합액제.
3. 제 2 항에 있어서, 에탄올의 함량이 53 내지 57용량 %인 혼합 액제.
4. 제 1 항에 있어서, 안정화제로 나트륨 EDTA를 함유하는 혼합 액제.
5. 제 4 항에 있어서, 나트륨 EDTA가 트리암시놀론 아세토니드 1몰에 대하여 0.5 내지 1.5몰의 비율로 첨가된 혼합 액제.
6. 제 1 항에 있어서, pH조정제를 첨가하여 pH를 4 내지 6으로 한 혼합 액제.
7. 제 6 항에 있어서, pH조정제가 Na₂HPO₄, 나트륨 시트레이트, K₂HPO₄, NaOH, 나트륨 타트레이트, NH₃-NH₄Cl완충제(pH 10.7) 및 NH₄OH로 구성된 그룹중에서 선택되는 혼합 액제.
8. 제 7 항에 있어서, pH조정제가 나트륨 시트레이트인 혼합 액제.
9. 제 1 항에 있어서, 점도조절제로 메틸셀룰로즈를 함유하는 혼합 액제.