KR930000061B1 - 안약 시스템 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

안약 시스템

제1도는 본 발명의 특정 구체예에 따른 생분해성(bioerodabel) 물질로 된 입자들의 확대도.

제2도는 본 발명의 또 다른 장점이 있는 구체예에 따른 생분해성 물질로 된 입자들의 확대도.

제3도는 눈의 결막낭 속으로 안약 시스템을 투여하는 것을 보여주는 회화도를 나타낸다.

본 발명은 안약 시스템과 그 방법에 관한 것이다.

대부분의 눈치료에서는 눈공동 조직에 국소적인 약물 투여를 자주해야 한다. 더구나, 눈에 눈물이나 수분이 부족한 경우에는, 눈에 수분을 제공하고 윤활성을 부여하기 위하여 눈에 인공적인 눈물을 자주 투여해야만 한다.

눈에 부가적으로 윤활과 수분이 필요한 경우나, 눈에 국소적으로 투약을 해야하는 경우 또는 이러한 두가지 조건이 모두 필요한 경우에, 통상적인 형태의 치료방식에서는 액적을 사용하였다. 액적형은 단순히 자가 투약하는 환자가 눈방울 확대종단이 구비된 디스펜서나 안약용 점적기를 이용하여 액체를 투약하는 것이 상당히 쉬웠다. 그러나, 액체형의 실질적인 단점은 약물이나 윤활성을 제공하기 위한 용액이 눈공동으로 부터 소위 반점(punctum)이라고 불리는 구멍을 통하여 비강으로 신속하게 유출된다는 점이다.

이와 같이 유출된 액체는 코와 목의 점막에 의하여 흡수되어져 전신의 독성을 야기하는데, 이러한 독성은 약을 덜 사용하거나 투약을 덜 하므로써, 또한 약물을 더 오랜동안 눈과 접촉시켜 주므로써 극소화 시킬 수 있다. 더구나, 액체는 눈으로 부터 쉽게 증발할 수도 있다.

따라서, 액체 치료방식을 사용하면, 윤활제나 약물의 연속적인 지연방출이 이루어지지 않으며, 약물방출시 액체가 눈으로 부터 유출되므로 정확한 투여량을 예측할 수가 없게 된다. 심지어 간헐적인 투여의 경우에도, 액체치료방식은 눈으로부터 신속하게 세척되어 투여량을 예측할 수 없는 문제점들이 여전히 남아 있게된다. 더구나 액체를 연속적으로 투약한다는 것은 불편할 뿐만 아니라, 위험할 수도 있다.

미국특허들에서 개시하고 있는 몇가지 치료방시에는 눈에 연속적으로 약물을 방출하기 위해 커다란 눈치료용 삽입물(ocular inserts) 들이 제안되어 있다. 어떤 삽입물은 약물을 분산하여 주고, 일단 약물이 방출된 후에는 약의 담체를 제거해야만 한다. 그러나, 미국특허 제3, 845, 201호와 제4, 164, 559호 및 제 4, 179, 497호에는 일정시간에 걸쳐서 약물을 분산하여 주고, 결국 완전하게 분해되어 약물을 방출한 후에 제거시킬 필요가 없는 커다란 정제 형태의 여러가지 삽입물이 제시되어 있다.

이 삽입물들은 투약적량을 예측할 수 있고, 빨리 씻겨지지않고 일정시간에 걸쳐서 약물을 지속적으로 분산할수 있어, 액체 치교방식을 능가하는 장점들을 가진다. 더구나, 이 삽입물은 결막낭의 맹낭에 있는 눈꺼풀의 바로 아래에 직접 넣을 수 있다. 따라서, 일원성의 눈치료용 삽입물들은 액체치료 방식에서 필요로 하는 반복된 투약을 할 필요없이 일정시간의 투여량을 예측할 수 있도록 해준다. 그러나, 일원성의 눈치료용 삽입물들을 사용하는 데에는 몇가지의 단점들고 있다.

첫째로, 이러한 삽입물들은 아주 커서 눈의 예민한 조직을 자극하거나 불편하게 할수 있으며, 더구나, 일원성의 삽입물들은 눈꺼풀 아래에 조심스럽게 넣어야 하며, 세심한 주의를 요하며, 삽입을 위하여서 특별한 삽입장치들이 필요하게 된다. 환자들에게 이들 삽입물들을 삽입하는 것에 관하여 교육하여야하고 적절한 기술이 따르는 등의 어려운 점들이 있어 광범위하게 사용하기 곤란하다. 또한 치료용 삽입물들은 대체로 크고, 일원성이어서 눈꺼풀을 깜짝일때 종종 눈의 공동으로 부터 방출되기도 한다.

액체를 이용한 치료와 눈치료용 삽입물들의 문제점을 해결하기 위한 시도로서 쉘(shell) 특허인 미국특허 제3, 914, 402호 ; 제4, 001, 388호와 제4, 115, 554호에서 액체매질내에 최대 10 내지 300미크론 크기의 고체입자들로 된 현탁액을 포함하는 안약형태를 개시하고 있다. 쉘의 제형은 복잡한 삽입과 크기에 따르는 불편함 및 삽입에 따른 퉁방울진 눈으로 될 가능성과 같은 눈치료용 삽입물과 관련된 문제점들을 완화시켜 준다. 그러나, 쉘의 현탁액내에 있는 고체입자들은 그 크기가 작기 때문에, 투여량의 예측가능성과 약물이나 윤활제의 지속적인 분산등의 눈치료용 삽입물에 있어서의 매우 중요한 장점을 잃게 된다.

모든 쉘 특허에서는 현탁액내에 있는 고체입자들이 아주 작으므로 반점(punctum)을 통하여 눈의 공동으로 충분히 통과할 수 있음을 특별히 언급하고 있다. 더군다나, 입자크기가 최대로 10미크론으로부터 300미크론에 이르는데, 반점의 평균 크기는 약 0.5mm이기 때문에, 이는 분명하다.

따라서, 쉘의 발명에서는 반점보다 더 작은 고체입자들을 의도적으로 제공하였으며, 현탁액 입자들이 반점을 통하여 눈의 공동으로 부터 유출되지 않는다고 주장하였다. 비록 쉘이 이런 주장을 한다고 하더라도, 실제적으로는, 반점보다 직경이 더 작은 입자들이 어떻게 세척되지 않는지 또 닥트 시스템에 의하여 제공된 정상적인 유출과정에서 눈으로 부터 어떻게 유출되지 않는지를 설명할 수가 없다. 더구나, 쉘의 입자들이 액체 현탁액 내에 방출되어 있기 때문에 눈에 지나치게 액체가 방출된 경우에는 자연히 반점을 통하여 유출된다. 입자들이 이 액체내에서 현탁되고, 특히 이들이 반점직경보다도 더 작기 때문에, 유출되는 액체와 함께 방출될때 눈으로 부터 입자들이 유출되지 않는다고는 볼 수가 없다. 따라서, 쉘이 달리 주장한다고 하더라도, 쉘의 현탁액 내에 있는 작은 입자들은 입자들중 어느 정도는 쉘 시스템으로 방출되는 과량의 액체와 함께 반점을 통하여 세척제거 되어 질 것이므로 투여량을 예측할 수 없을 것이다. 쉘 시스템에서의 몇몇 입자들은 실질적으로 눈의 연조직내로 들어가 박힐 수도 있지만, 상당량의 입자들은 눈으로 부터 유출제거될 것이다.

Abraham의 미국특허 제3, 826, 258호에는 점진적으로 방출되는 의약용 담체가 개시되어 있는데, 즉 눈에 점적되는 캡슐을 사용하는 눈의 국소적 치료방식에 대해 개시되어 있다. 구형의 캡슐 직경이 약 1mm 보다 더 작아야 한다고 광범위하게 말하면서 눈에서의 불편함이나 자극성의 문제점들이 기재되어 있다. Abrahm은 눈에서 자극을 야기하지 않는 특정한 크기를 설명하지는 않고 다만 최대 직경만 광범위 하게 언급했다. 그러나, 최대직경이 약 1mm가 되면 눈에 상당히 자극을 줄수도 있다. 뿐만 아니라, 아브라헴은 눈의 반점을 통하여 유출되는 입자들의 문제점을 설명하지 않았으며 반점을 통한 입자들의 유출을 막기 위한 캡슐의 최소크기에 대해서도 언급하지 않았다. 반점의 평균크기는 0.5mm이므로, Abraham의 광범위한 캡슐 크기의 많은 부분은 반점을 통하여서 유출될 것이다.

Abraham은 반점을 통하여서 유출되는 문제를 언급하지 않았으며, 크기와 관련하여 이러한 단순한 목적을 이룰 수 있는 광범위하게 열거된 치수나 지속성에 관한 더 이상의 정보를 실질적으로 주지 않으면서 캡슐이 눈에 자극을 주지 않을 것이라고 광범위하게만 설명하고 있다. 또한, Abraham은 가장 작은 치수와 가장 큰 치수를 대조하여서, 반점을 통하여 유출되는 것뿐 아니라 자극에 관련된 문제점들에 관한 비교평가도 하지 않았다. 오히려 Abraham은 균일한 치수를 가지는 구형캡슐의 사용을 제시했다. 따라서, Abraham의 특허에서는, 눈에 자극을 줄 가능성을 증가시키지 않으면서 반점을 따라 유출되는 것을 방지하기 위하여 캡슐의 크기(치수)를 설정해야 한다는 어떤 암시도 없었다.

따라서 본 발명의 목적은 일정시간에 걸쳐서 치료제를 지속적으로 투여하는 안약 시스템과 치료방법을 제공하는 데 있다.

본 발명의 또 다른 목적은 눈에 일정량의 치료제나 예측할 수 있는 투여량을 방출하는 안약시스템방법을 제공하며, 눈이 퉁방울지게 돌출되거나 조기 유출의 위험성 없이 일정기간에 걸쳐서 약물이 눈의 공동내에 남아 있도록 눈에 쉽게 투약할 수 있는 안약 시스템을 제공하는 데에 있다.

또 다른 목적은, 반점을 통하여 눈으로 부터 유출되는 것을 막고, 지연 또는 방해하므로서 시간을 연장시켜 주고, 또 동시에 민감한 눈조직을 자극시키지 않도록 편안한 안약 시스템을 제공하는 데에 있다.

본 발명은 상술한 바와 같은 공지의 치료시스템들의 모든 장점들을 보유하는 반면 이와 관련된 모든 단점들을 제거한다.

이러한 목적들은 최대 치수가 적어도 0.5mm이고 눈에 투여되었을 때 최소 치수가 약 0.4mm-0.7mm이하인 생분해성(bioerodable) 물질로 된 삼차원적 입자를 포함하는 안약 시스템을 제공함으로써 이루어진다. 이 입자들은 눈에 적합한 pH를 갖고 있는 액체 담체나 연고담체내에 분산시킨다. 이 안약시스템에서, 생분해성 물질의 눈안에서 입자들이 침식됨에 따라 눈에서 방출되며 눈을 치료하기 위한 방법은 상술한 바와 같은 시스템을 사용하여서 제공될 수도 있다.

가장 큰 입자의 특정한 최소 크기로 본 발명은 반점을 따라 유출되는 것을 적절이 막으며, 적절한 이연방출을 제공할 뿐만 아니라 눈에 남아 있는 투여량을 예측할 수 있도록 해준다.

이러한 규격은 단지 최소값이며, 가장 큰 치수는 4mm이거나 또는 방출될 물질의 양을 극대화하기 위해 심지어 이보다 더 클수도 있다. 동시에, 눈에서 가장 작은 입자치수의 특정한 크기 때문에, 안약시스템은 불편하지 않을 것이며, 눈을 자극하지 않을 것이다.

따라서, 본 발명은 300 미크론이하의 입자들로 된 종래 현탁액의 장점과 액체치료방식의 적용방법의 용이성 및 일단 투여후 눈으로부터 제거될 염려가 없고, 최소의 자극 또는 최소의 불편함등과 같은 장점을 갖게된다. 또한 본 발명은 눈에 투여시에 반점을 통하여 눈밖으로 이들 시스템에서 치료제가 유출되는 것과 같은 반점보다 크기가 더 작은 입자들로 된 현탁액과 선행의 액체치료방식과 연관된 문제점을 해결한다. 뿐만 아니라, 본 발명은 예측가능한 투여량과 반점을 통한 유출없이 치료계의 지연방출과 같은 고체 삽입물의 장점도 포함한다.

또한, 본 발명은 눈에의 자극이나 불편함과 시야가 선명치 못함, 특별한 숙련과 도구를 필요로 하는 복잡한 삽입등과 눈을 깜박거리는 동안에 눈으로 부터 방출될 위엄성등과 같은 고체삽입물에 관련된 문제점을 해결한다.

본 발명은 어떤 바람직한 예의 또 다른 장점에 의하면, 약물은 생분해성 물질로 된 입자안에 들어가게 되므로 현탁액은 눈으로 약물수송 시스템(Drug Dilivery System)를 제공한다.

본 발명의 어떤 바람직한 예의 또 다른 특징에 의하면, 본 시스템은 인공적인 눈물 안약 시스템으로서의 역할을 한다. 또한 이들 구체예들중의 어떤 것에 의하면, 생분해성 물질 그 자체는 눈안에서 침식될 때 눈에 인공적인 눈물치료제를 제공하고 이러한 시스템은 적절한 윤활성과 적절한 습윤을 제공한다. 또 다른 구체예에서는 눈물의 다른 자연성분들을 입자나 용액내에 포함시킨다. 특히, 어떤 구체예에 있어서는, 지질을 입자나 용액내에 함유시킨다.

인공적인 눈물시스템은 눈에 윤활이 필요할때 혹은 눈이 건조한 조건에 있을 때에 건조한 눈 증후군의 치료를 포함하는 여러가지 치료를 위하여 사용될 수가 있다.

정상적인 조건하에서, 눈의 유체는 각막과 결막의 상피를 덮는 약 7-10㎛ 두께의 박층을 형성한다. 이러한 초박층은 각막상피의 미세한 표면 불규칙성을 없앰으로서 각막에 매끈한 시각 표면을 제공하며, 각막과 결막의 상피의 표면을 습윤케 하여 상피세포에 손상을 입히지 않으며, 기계적으로 액을 흘러 씻음에 의하여 각막내에 있는 결막상에서 미생물의 성장을 막는다.

눈물의 필름은 정상적으로는 3층 구조로 되어 있다. 가장 바깥 층은 마이봄선(meibomain glands)의 분비로 부터 유도된 지질층이며, 수성층의 증발을 방지하는 것으로 생각된다. 중간의 수성층은 주누선과 부누선에 의하여 제공되며, 수용성 물질이 포함되어 있다. 가장 내부의 점소층은 글리코프로테인 뮤신으로 되어 있으며, 각막과 결막 상피세포위에 놓인다. 상피세포막들은 리포프로테인으로 되어 있어서 일반적으로 소수성인데, 수용액만으로는 이 표면을 습하게 할 수 없으므로 뮤신(점소)이 표면을 습하게 하는데 중요한 역할을 한다. 따라서, 뮤신은 수성 눈물이 펼쳐질 수 있도록 친수성 표면을 제공하며, 이 표면은 눈물의 표면장력 강하에 의하여 습하게 된다. 정상적인 조건하에서, 뮤신은 결막의 귀블러(goblet)세포에 의하여 제공되며, 또 누선으로 부터 제공된다. 눈물필름 성분들중의 어느 것이 불충분하게 되면 눈물필름은 깨지고, 건조한 반점이 각막과 결막의 상피상에 형성된다.

세가지 성분 즉, 수성, 뮤신 또는 지질 중의 어느 것이 결핍되어도 눈의 건조를 초래케 한다. 건성각결막염으로 알려진 여러가지 형태의 질병들이 많은데, 류마티스성 관절염이나 또는 다른 결합 조직 질병과 연관된 것을 쉐그렌(Sjogren) 증후군이라 한다. 이러한 모든 배경 정보는 General Ophthalmology 11판, (1986)의 72-77 페이지에 있는 타바라(Tabbara in vaughan et al)의 눈물에 관한 장(chapter)에서 논의되고 있다.

여기에는 눈에 넣을 수 있는 크고, 고체인, 인공 눈물 삽입물을 제공하는 것이 알려져 있는데, 이러한 삽입물의 예로서는 상표명 라크리서트(LACRISERT)로서 판매되고 있는 것이 있다. 이 로드(rod)에는 눈에서 일정시간에 걸쳐서 서서히 방출되는 하이드록시 프로필 셀룰로오즈가 포함되어 있다. General ophthalmology 제7장에서는 또 삽입물들을 투여해 눈에 국소적으로 인공적인 눈물을 적용하는 것도 설명되어 있다. 이들 거대한 삽입물들은 경우에 따라서는 눈을 자극하거나, 시야를 흐리게 할 뿐만 아니라 이 삽입물들이 눈물 필름의 한층과만 유사한 한가지 물질을 제공한다. 하이드록시 프로필 셀룰로오즈는 눈물 필름에 뮤신-타입의 물질을 제공한다. 더구나, 이 치료방식은 눈에 동시에 모든 치료제를 방출하는 현탁액 형태를 사용하기 쉽도록 되어 있지 않고 삽입물은 특별한 기술로 눈에 넣어야 하며 그후에 인공눈물을 가해야 한다. 또한, General ophthalmology에는 고체 삽입물이 눈에 투여될 때 가해질 수 있는 인공눈물의 실질적 조성에 관하여서는 논의하고 있지 않다.

건조한 눈의 증후군은 세가지의 눈물필름 성분들중의 어느하나의 결핍에 의하여서도 야기될 수 있지만, 모든 3성분의 눈물필름층들이 라크리서트 시스템내에는 존재하지 않으므로, 라크리서트 시스템은 모든 경우의 건조한 눈의 증후군에 대한 완전한 치료방식을 제공하지 못한다.

따라서 본 발영의 목적은 눈물 필름층들의 모든 성분들을 제공하는 인공적인 눈물치료 시스템을 제공하는 것이다.

또한 눈에 투여되었을 때 천연적인 눈물필름에 흡사한 눈물필름을 만들수 있도록 모든 성분들을 제공하므로서 연속적으로 눈의 건조를 치료하기 위한 치료시스템을 제공하는 것이다.

따라서, 본 발명의 목적은 천연적인 눈물필름 성분들, 즉 수성물, 뮤신 또는 지질중의 어느 한가지나 모두의 결핍을 보상하는 인공적인 눈물 시스템을 제공하는 것이며, 어떤 때는 눈에 윤활이 필요하고, 또 어떤 때는 눈이 건조해야 하는데, 이런 경우 사용될 수 있는 인공적인 눈물 시스템을 제공하는 것이다.

즉, 본 발명은 눈의 윤활제, 콘택트렌즈용액, 전방 우각경 렌즈용액과 기타 인공적인 눈물시스템으로서 사용될 수 있는 인공적인 눈물시스템을 제공하는 것이 그 목적이며, 그외에 투여하기 쉽고, 눈물필름의 3가지 성분들을 효과적으로 방출할 수 있는 인공적인 눈물 시스템을 제공하는 것이다. 이러한 목적들은 인공적인 눈물 현탁액 시스템을 제공하므로서 이뤄지는데 이 시스템에는 눈에 넣을 때 뮤신형 물질을 방출하는 생분해성 뮤신형 입자들이 포함된다. 지질형물질은 눈에 넣을 때 지질형 물질을 방출한다. 또, 수성형 물질은 눈에 넣을 때 수성형의 물질을 방출한다. 뮤신형 입자들은 지질형 물질내에서나 수성형 물질내에서 또는 이들 양쪽에서 현탁된다.

본 발명은 눈물 필름 충들의 모든 3가지 성분을 효과적으로 방출하는 용이한 투여 시스템을 제공한다. 눈에 투여시에, 본 발명의 3가지 성분 시스템은 천연적인 눈물 필름과 거의 완전히 흡사한 눈물 필름을 제공한다. 더구나, 눈물 필름의 3가지 성분들중의 어느 하나의 자연적인 생산이 부족하면, 본 발명의 시스템은 이를 보상하므로서 원인에 관계없이, 눈의 건조에 대하여 매우 효과적인 치료방식이다.

본 발명의 어떤 구체예들의 또 다른 장점들에 의하면, 입자들은 연한 전성이 있는 형태이므로 입자들은 눈꺼풀과 눈 사이의 눈에 넣었을 때 눈꺼풀에 의하여 변형되어지며, 눈꺼풀 사이에서 분산되어 눈에 자극을 주지 않는다.

또 다른 구체예에서는, 입자들은 반고체형일 수 있으므로 전성이 있고 눈에 편안함을 제공하며, 어떤 구체예에서는 가장 작은 크기가 투약하기 전의 바람직한 범위보다 더 크며 눈에 투여되었을 때 바람직한 범위로 압축된다. 전성이나 이들의 지속성은 눈조직에 부드럽게 접촉하며, 둥그런 면을 형성하여 편안함을 증진 시킨다.

그외에 여러가지의 바람직한 구현예에 상응하는 치료방법들도 제공된다.

본 발명의 기타 다른 목적들과 장점 및 신규한 특징들은 첨부된 도면들과 관련하여서 고려할 때 다음의 본 발명의 상세한 설명으로 부터 더욱 분명하게 될 것이다.

가장 간단한 형으로서의 본 발명의 안약시스템에는 아래에서 설명되는 바와같이 특정한 크기의 생분해성 물질로된 3차원적인 입자들이 포함되며, 이들은 눈에 적합한 pH를 갖는 액체 담체나 연고담체내에 분산된다. 본 발명의 현탁액 시스템에 사용된 액체매질은 수성 또는 비수성의 안과학상으로 수용가능한 무균성의 액체일 수 있다. 적당한 비수성 액체매질에는 실리콘 오일, 광유, 백유, 예를들어 옥수수유, 낙화생유 등의 야채유 등과 같은 생리학상으로 받아들일 수 있는 오일들이 포함된다.

액체내에서 입자들의 균일한 분산을 이루기 위하여서는, 액체매질의 밀도는 입자들의 밀도와 동일하도록 선택될 수 있다. 따라서, 입자들은 액체의 상부에 부유하지 않으며 바닥에 가라앉지도 않는다. 액체매질의 밀도가 입자들의 밀도와 동일하지 않으면, 액체 매질의 점도는 균일한 분산을 이룰 수 있도록 조절될 수 있으며 분산시스템은 투여되기 바로전에 적절히 혼합하거나 진탕해야 할 것이다.

어떤 구체예에서, 눈치료를 위한 액체 매질은 pH를 조절하고, 매질의 등장성을 주고, 치료시스템을 보존하도록 하기 위하여 여러가지의 다양한 물질을 사용할 수 있다. 사용될 수 있는 보존제는 농도범위 1 : 15,000으로 부터 1 : 30,000에 이르는 벤잘코니움 클로라이드 ; 농도범위 0.3%-0.8%에 이르는 클로로부탄올 ; 농도범위 0.001%-0.003%에 이르는 티메로졸 ; 농도범위 1 : 60,000에서 1 : 80,000에 이르는 페닐 머큐릭 나이트레이트 등이 포함된다. 또한, 어떤 구체예에 있어서는 비보존단위(unit)나 일일 투여량 시스템이 사용된다. 점도를 증가시키기 위하거나 현탁액을 향상시키거나 눈에 대한 적합성을 증진시키기 위하여 다른 제제들도 첨가할 수 있으며, 이들은 0.1%-0.7%에 이르는 양의 메틸 셀룰로오즈 또는 0.4%-2.0%에 이르는 양의 폴리(비닐알콜) 등이다. 여타의 첨가물질들은 당 기술분야에서 공지되어 있는 바, 다양한 이들 물질들은 로버트 비 만델(Robert B.Mandell)의 콘택즈 렌즈사용(Contact Lens Practice)이란 책의 159-165 페이지에 설명되어 있다.

어떤 구체예에서, 현탁을 위한 액체 매질을 사용하는 대신에, 라놀린, 페트롤라툼과 다른 공지된 연고와 같은 연고내에 입자들을 분산시킬 수 있다.

액체나 연고매질내에 현탁된 입자들은 생분해성 물질로서 이뤄져야만 하며, 눈으로 부터 이들 입자의 제거는 눈에서 이들이 분해되고 흡수되기 때문에 필요치가 않다. “생분해성(bioerodable)”이란 용어는 예를들면, 효소반응, 가수분해, 이온교환, 용해, 에멀젼 형성이나 미셀형성같은 하나 이상의 물리적 또는 화학적인 분해공정(degradative process)에 의해 눈에서 연장된 반응시간에 걸쳐 무해하게 분해되거나 단위 구조나 봉입물을 파괴시키는 물질을 의미한다. 입자의 생부식성(bioerosion)은 동공 조직내에서 입자가 쌓이는 것을 막을 뿐 아니라 치료가 예상되도록 눈안에서 조절가능한 치료제의 방출이 지연되도록 한다.

본 발명의 현탁액 입자에 사용된 생분해성 물질은 비독성이며 같이 수송되는 어떤 약물과도 병용될 수 있어야 한다. 보다 바람직한 예에서 생분해성 물질은 그것을 담궈서 약물을 흡수할 수 있으며, 눈에 방출되도록 약물이나 활성시약을 완전히 둘러싸거나 봉함하는 필름을 형성할 수 있어야 한다. 입자들은 안검아래 있을 때 뿐 아니라, 예를들어 안검사이의 눈 표면위에 있을 때에도 편안해야 한다. 어떤 바람직한 예에서는 입자는 이러한 편안함을 부여하기 위해 부드럽다.

생분해되고 본 발명에 적합한 자연 발생적인 물질뿐 아니라 합성물질이 몇가지 있다.

생분해 될 수 있는 제조가능한 합성 중합체의 예로는 폴리락타이드(polylactides)와 폴리글리콜산(polyglycolic acid)이 있다. 이러한 생분해가능한 중합체는 이산화탄소와 물과 같이 무해한 생성물로 분해되고 이들은 또한 상업적으로 유용하다.

유용한 폴리락타이드는 공중합체와 단일중합체 모두를 포함한다. 대체로, 이러한 폴리락타이드는 젖산의 환상 에스테르로 부터 얻어진다. 젖산의 L(+)와 D(-)형은 모두 폴리락타이드 뿐 아니라 광학적으로 불활성인 DL-젖산 혼합물이나 어떠한 D(-)와 L(+)형 젖산의 혼합물을 제조하기 위해 사용될 수 있다.

락타이드 공중합체는 사용된 공단량체의 유형과 양을 통해 조절될 수 있기 때문에 중합체 기질의 수명결정에 있어 중요한 유연도를 제공한다. 적합한 공단량체의 예는 글리콜린드, -프로피오락톤, 테트라메틸글리콜라이드, -브티로락톤, 감마-브티로락톤, 피발로락톤, 하이드록시 브티릭산, -하이드록시이소브티릭산, -하이드록시발레릭 산, -하이드록시이소발레릭 산, -하이드록시카프로익 산, -하이드록시- -에틸브티릭 산, -하이드록시이소카프로익 산, -하이드록시 메틸발레릭 산, -하이드록시헵타노익 산, -하이드록시 옥타노익 산, -하이드록시데카노익 산, -하이드록시미리스틱 산, -하이드록시스테아릭 산, 하이드록시리그노세닉 산과 페닐락틴산의 분자내 환상에스테르 등이다.

폴리락타이드의 제조방법은 특허문헌에 잘 기재되어 있는바, 여기서 참고로 하고 있는 문헌인 다음의 미국특허에는 적합한 폴리락타이드와 그 성질 및 제조방법이 상세히 기술되어 있다.

; 드로프, 1,995,970 ; 슈나이더, 2,703,316 ; 짤쯔베르그, 2,758,987 ; 짜일, 2,951,828 ; 히긴스, 2,676,945와 2,683,136 ; 트레후, 3,531,561 ; 영국특허 명세서 755,447 ; 799,291 ; 825,335 ; 901,037 ; 932,382 ; 1,048,088 ; 1,123,445 ; 서독특허 946,664 ; 975,191 ; 1,112,293 ; 1,153,258 ; 1,153,902 ; 동독특허 14,548 ; 프랑스특허 1,425,333 ; 1,478,694 ; 1,512,182 ; 네덜란드특허 99,836 ; 네덜란드 특허출원 6,605,197 ; 6,605,292 ; 일본번호 17,675(1966) ; 7,796(1967) ; 2,948(1968) ; 15,789(1969).

최근에 폴리글라이콜산이 우수한 생분해성 성질을 가지고 있다는 것이 밝혀졌다. 폴리글라이콜산은 글라이콜산(하이드록시아세트산)의 단독중합체이다. 글라이콜산의 폴리글라이콜산으로의 전환에서 글라이콜산은 환상에스터 글리콜라이드를 형성하기 위해 스스로 반응하기 시작하여서 열과 촉매 존재하에서 고분자 직쇄 중합체로 전환된다. 폴리글라이콜산과 그것의 성질은 다음 논문에 더욱 세부적으로 기술되어 있고, 다음의 참고문헌에 기재되어 있다. [참고문헌 : “Cyanamid Research Develops World′s First Synthetic Absorbable Suture”, Chemistry and Industry, July 11, 1970, page 905.]

폴리펩타이드와 폴리글라이콜산의 분자량은 약물의 용출과 기질의 생분해서 모두에 밀접한 관계가 있다. 기질이 저분자량(Mw=30,000이하)을 가진 경우 용출이 느리고 기질의 수명이 짧은 반면, 고분자(Mw=90,000이상)인 경우는 중합체의 기질이 더 장시간 동안 구조적 강직성이 유지된다.

더 좋은 입자의 재료로는 돼지의 공막이나 소의 피부에서 얻어 자외선으로 가교시킨 콜라겐 또는 자외선이나 X선으로 가교시킨 콜라겐의 다른 형태이다.

콜라겐의 생화학적 성질과 분자구조 화학은 잘 설정되어 있고 또한 생물질(biomaterial)로서 약물방출의 기초제로서의 콜라겐의 이용도 잘 알려져 있다. 미야타등에 의한 미국특허 1,464,559호에는 약물방출에 있어 콜라겐을 이용하는 몇가지 발표된 것이 열거되어 있다. 일예를 들면 미야타등이 저술한 “Annual Review of Biophysics and Bioengineering”, Vol. 3, pp. 231-253, 1974가 있고 다른 예로는 루빈등이 저술한 J. Clin, Pharmacol., Vol. 13(8/9) : 309-312(1973), “Collagen as a Vehicle for Drug Delivery”가 있다.

콜라겐은 각막, 피부등과 같은 결합조직의 주요 단백질이며 펩신과 같은 단백분해효소(콜라겐 분해효소와 다른)로 처리되어 정제와 용해가 가능하다. 용해된 콜라겐은 텔로펩타이드(telopeptide)가 적고 비교적 값이 싸고, 항원성이 아니어서 생의학적 물질로서 유용하다. 효소에 용해되는 천연 콜라겐은 산성 pH에서 용해되고 물리학적 pH와 체온에서 용해된다.

천연 콜라겐은 생리적 pH와 체온에서 불용으로 눈에서 침식하여 물리적인 제거가 필요치 않도록 변화되어야 한다.

미야타등의 미국특허에는 생리적 pH와 정상 체온하에서 눈안에서 침식 가능한 화학적으로 변형된 콜라겐의 다양한 형태가 개시되어 있다.

본 발명의 입자를 만드는데 이용될 수 있는 다른 물질은 콜라겐의 선택적 가수분해에 의해 얻어지고 고분자 수용성 단백질의 목합 혼합물을 포함하는 젤라틴이다.

여기서 사용된 “가교된 젤라틴”이란 용어는 젤라틴의 반응 생성물이나 히드록실, 카르복실 뿐 아니라 젤라틴분자의 아미노 관능기와 반응성이 있으나 젤라틴 분자의 펩타이드 결합과 실질적으로 반응하지 않는 가교시약으로 처리된 젤라틴유도체를 의미한다. 대부분의 가교반응 생성물은 대체로 20 내지 50,000의 평균 분자량을 가지나 더 높은 수치가 나타날 수도 있다. 이러한 반응 생성물은 연장된 시간에 걸쳐 눈에서 생분해된다.

가교된 젤라틴 물질과 그 제조법은 잘 알려져 있다. 젤라틴의 가교정도는 주어진 반응조건에 따라 달라지고 젤라틴의 생분해능력에 상당히 영향을 미친다. 가교시약의 예로는 모노알데히드 예를들면 C1-C4알데히드, 디알데히드, 에폭사이드, 파라벤젠퀴논, 수성 퍼옥시디설페이트등이 있다.

알데히드와 케톤은 특히 탄소수가 1에서 4인 것이 가장 좋으며 특히 포름알데하이드가 가장 좋은 가교시약이다.

조사(irradiation)는 젤라틴을 가교결합시키는 적합한 또 다른 적합한 방법이다[참조 : Y. Tomoda and M. Tsuda, J. Poly Sci., 54,321(1961)].

반응성 하이드록실기, 카르복실기 및 아미노기는 100그램당 100, 75, 50meq의 적당량으로 젤라틴에 각각 존재하며, 이 양들은 사용될 가교시약의 양을 결정짓는데 있어서 일반적으로 가이드로서 사용된다.

가교시킨 젤라틴은 눈의 유체에 비교적 잘 침투할 수 있어서 젤라틴을 통해 어느 정도 약물이 확산된다. 그러므로, 가교시킨 젤라틴은 확산 메카니즘에 의해 약물을 방출하는 방출속도 제어물질의 좋은 예이다. 입자로 사용할 수 있는 다른 물질은 폴리비닐알콜, 메틸셀룰로오즈, 카르복시 메틸 셀룰로오즈, 하이드록시 프로필메틸 셀룰로오즈와 지질의 중합체가 있으며, 레시틴, 콜레스테롤, 지방산알콜 및 기타 관련물질도 포함될 수 있다. 입자는 메틸 셀룰로오즈 유도체일 수 있고, 위에서 논의된 생분해성 재료의 조합물도 가능하다. 더 나아가 치료시스템에는 다양한 침식속도를 가진 다른 조성성분의 여러가지 다른 유형의 입자가 포함될 수 있고, 어떤 생분해성 재료는 눈에 방출될 활성시약을 흡수·방출하는데 더욱 유익하다.

결정성 또한 용출과 생분해 능력에 영향을 미치는데 중합체 기질의 결정성 정도가 클수록 방출속도와 생분해속도가 느리다. 결정성이 물리적 성실에 뚜렷한 영향을 미친다는 것은 이미 알려진 바이다(참고 : Flory, Paul J., Principles of Polymer Chemistry, 5th판, 1966, pp.49이하.). 다중합성 막을 통한 기체 확산은 일반적으로 결정성의 정도가 큰 중합체에 있어 더 느리다는 것이 보고되어 있다(참고 : Michaels, A.S. and Bixler, H.J., “Flow of Gases through Polyethylene and Rubbery Polymers,” J. Poly. Sci., Vol. 50, pp.413-439(1961)).

중합체 기질에서 적당한 결정성의 정도와 분자량을 선택함으로써 약물의 방출제어에 필요한 양이 얻어질 수 있다. 예를들면, 비교적 장시간의 용출이 요구될 때, 젖산의 순수한 광학 이성체로 부터 형성된 고분자 중합체를 기질로 이용할 수 있는 반면, 단시간에 빠른 용출이 요구될 때는 결정성 정도가 낮은 저분자량 락타이드 공중합체를 합성하여 중합체기질로 사용할 수 있다. 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진자는 바람직한 방출속도와 시간을 제어하기 위해 반복되는 실험으로 폴리락타이드나 폴리글리콜산의 결정성 정도와 분자량의 여러 적합한 조합을 알 수 있거나 결정할 수 있다.

중합체 기질은 상기의 여러 변수들을 이용해서 매우 다양한 용출속도와 생분해 능력이 설정될 수 있다. 기질은 효과적인 약물방출시간 보다 짧거나, 길게 혹은 동일하게 존재하도록 합성시킬 수 있다. 기질의 수명이 더 짧은 경우, 약물방출은 약물의 용출과 기질의 생분해의 결합에 의해 이루어질 것이며, 기질 수명이 더 긴경우는, 약물방출은 실질적으로 약물용출에만 의존하게 될 것이다. 따라서 유연성의 정도는 본 발명의 약물분산시스템 설정에 큰 영향를 미친다.

바람직하게는 본 발명의 입자는 안검과 눈에 의한 압력으로 변형될 만큼 유연하고 가소성을 가져야만 할 것이다. 실제로 입자가 눈에 투여되기 전에 분산된 유성매질이나 액체매질에 용해되지 않을 정도로 반고형 형태일 수 있다.

반고형 입자를 형성하는데 있어 연고기제 혹은 혼합물내에 부드러운 수화된 고체로 첨가시키거나 삽입시키기 바로 전에 젤라틴, 콜라겐 또는 중합체와 같은 물질을 수화시키는 것을 포함하는 바람직한 방법이 있다.

일반적으로 수화는 물이 입자내로 결합하는 것과 같이 수용액으로 입자를 노출시켜서 이루어진다. 입자들은 환자에게 적용될 때까지 수화된 상태로 남아 있어야만 한다.

생분해성 물질의 입자들은 위에서 논의된 수용액 담체에 담구어 수화시킬 수 있다. 수성 담체는 입자를 수화시킬 것이고, 만일 입자들이 담체내에 남아 있다면 탈수가 방지될 수 있다.

또한, 생분해성 물질은 약물함침 용액에 넣음으로써 수화될 수 있으며 수성담체나 연고담체에 약물을 함유한 입자를 넣음으로써 탈수를 방지할 수 있다. 연고에 분산시켰을 때, 입자내에 물이 함유되어 있고 연고담체에 의해 탈수가 방지될 것이다.

생분해성 입자의 원료로 지질을 사용하는 경우 지질 자체가 유연하고 가소성을 지니므로 수화는 필요치 않다.

본 발명의 입자를 가소성 형태로 사용할 수 있는 재료로 만드는 다른 방법이 알려져 있다. 비록 가소제가 유연하고 가소성을 가진 입자 제공에 가장 바람직한 수단이 아닐지라도, 본 발명에 있어 사용 가능한 생분해성 삽입물인 가소체의 예는 코엔 등에 의한 미국특허번호 4,179,497호에 기재되어 있다. 사용될 가소체는 반드시 눈에서 완전히 용해되는 물질이어야 한다. 적합한 가소제로는 물, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 글리세린, 트리메틸올, 프로판, 디프로필렌 글리콜, 트리프로필렌 글리콜, 하이드록시프로필 수크로오즈등이 있는데, 가소제는 다양한 범위로 입자내에 존재할 수 있다. 유연성과 가소성 제공에 보다 좋은 방법은 아니지만 가소제를 사용시 20%를 넘지 않는 저농도로 사용해야 한다.

코엔등은 물과 고형 삽입물과의 가소화방법을 기술했는데, 이를 본 발명에 적용하면 입자는 적어도 5%가량의 물을 함유할 때까지 적어도 40%가량의 상대습도를 갖는 공기와 접촉시켜 더욱 유연하고 휘기 쉽게 한다. 보다 바람직하게는, 공기의 상대 습도는 대략 60%에서 99%이며 입자내 물이 대략 10%에서 20%가 될 때까지 접촉은 계속된다.

그 안에 분산된 어떤 약물과 조화될 수 있는 생분해성 물질은 비독성이고 바람직한 캡슐화 성질, 또는 약물을 통한 분산성질을 가지며 적당한 확산 및 침식하는 성질을 가지는 것이 사용될 수 있다. 위에서 논의된 재료는 바람직한 설명의 예이나 이 현탁액 입자를 위해 사용된 물질을 제한한 것은 아니다.

보다 바람직한 구현예에 의하면, 생분해성 물질의 입자 안에 약물이 포함되어 있으며, 그 약물은 생분해성 물질을 따라 분산되거나, 생분해성 물질에 의해 캡슐화가 가능하다. 여기서 쓰인 “약물”이란 용어는 넓은 의미를 가지고 어떤 포유동물에도 사용할 수 있는 모든 약물을 포함한다. 눈에서 쓰일 수 있는 약물은 특별한 요구가 필요하나 본 발명에서는 단지 안약에만 국한되지는 않는다. 이 “약물”이란 용어는 치료용 약물, 예방용 약물, 진단용 약물 등 어떤 종류의 약물 등을 포함하나 이러한 약물의 분류에 한정하지 않고 본 발명에서 정의한 것이다. 여기서 명백히 언급되지않은 다양한 분류의 약물들과 특별한 약물의 예들도 본 발명의 범위내에 있으며, 또 다른 약물들의 예는 본 기술분야에서 잘 알려져 있고 쉽게 확인 할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.

알려진 투여량과 용법에 부합하고 현탁액의 입자내에 혼합되기에 적합한 약물은 다음의 안약에 한정되는 것은 아니다. : 테트라사이클린, 클로르테트라사이클린, 바시트라신, 네오마이신, 폴리믹신, 그라미시딘, 옥시테트라사이클린, 클로람페니콜, 겐타마이신, 페니실린, 가나마이신, 아미카신, 시소마이신, 토브라마이신, 가라마이신, 시프로플록사신, 노르플록사신과 에리쓰로 마이신 등의 항생제 ; 설폰아마이드, 설파아세타마이드, 설파메티졸, 설피스옥사졸 등 항박테리아제 ; 아이독스유리딘을 포함한 항바이러스제; 니트로프라존, 소듐 프로피오네이트와 같은 다른 항박테리아제 ; 안타졸린, 메타피릴린, 클로르페니라민, 피릴아민과 프로펜피리다민과 같은 항알러지제 ; 코티존, 하이드로코티존, 하이드로코티존 아세테이트, 덱사메타손, 덱사메타손 21-포스페이트, 플루오시놀론, 메드리손, 프레드니졸론, 메틸프레드니졸론, 프레드니졸론 21-포스페이트, 프레드니졸론 아세테이트, 플루오로메톨론, 베타메타손, 플루오로톨론, 인도메타신, 트리암시놀론과 같은 항염증제 ; 페닐에프린, 나파졸린, 테트라하이드라졸린과 같은 충혈 제거제 ; 필로카르핀, 에제린 살리실레이트, 카바콜, 디이소프로필 플루오로 포스페이트, 포즈폴린 아이오다이드, 에코티오페이트, 피소스티그민, 데메카리움 브로마이드와 같은 축동제와 콜린에스테라아제 저해제 ; 아트로핀 설페이트, 사이클로펜톨레이트, 호모아트로핀, 스코폴아민, 트로픽아마이드, 유카트로핀, 하이드록시 암페타민과 같은 산동제 ; 에피네프린과 같은 교감신경 흥분제 ; 사이클로 스포린, 아자티오프린과 같은 면역 억제제.

인공눈물 시스템의 설명에서, 본 발명은 생분해성 뮤신형 물질입자, 지질형 물질 및 수성형 물질을 포함하는 가장 단순한 형태의 시스템을 제공한다. 입자들은 담체로 제공되는 지질형 물질이나 수성형 물질에 분산되어질 것이므로 모두 3층으로 된 물질은 현탁액을 투여하기 위해 용이하게 제공된다.

생분해성 물질의 입자에는 천연 눈물의 다양한 다른 조성물이 포함될 수 있고 위에서 논의된 자연눈물 필름층의 조성물을 첨가시킬 수도 있다. 눈물 조성재료의 첨가는 생분해성 입자를 통해 분산시키거나, 생분해성 물질에 의해 캡슐화 될 뿐만 아니라 액상이나 연고 담체에 포함될 수도 있다. 좀더 구체적으로, 인공눈물의 생분해성 입자에 포함될 수 있는 다른 물질로는 글리코프로테인 뮤신, 리포프로테인, 알부민, 글로불린과 라이소자임 글루코오즈 같은 단백질, 눈물 우레아(tear urea)와 눈에서 적당한 pH를 줄 수 있는 다른 조성물이 있다.

환언하면, 인공눈물로서 눈물방울 형태로 사용되는 국소적 용액은 외측 피막이 침식됨에 따라 인공눈물이 지연된 시간에 걸쳐 눈으로 방출될 수 있는 생분해성 입자안에 캡슐화 될 수 있다.

뮤신형 물질은 눈물 필름의 뮤신 조성물층을 모방해야만 하며 따라서, 그 재료들은 각막과 결막상피 세포 위에 수성물질을 유지시키는 기능을 해야만 한다. 위에서 논의된 것처럼, 상피세포막은 리포프로테인으로 구성되어 있으므로, 비교적 소수성이어서 표면이 수용액 만으로는 습윤되어질 수 없다. 뮤신은 표면을 습윤하는 중요한 역할을 담당하는데, 각막 상피세포막에 일부 흡착하고 표면상피 세포의 미세융모에 의해 고정된다. 이것은 수성눈물이 퍼지도록 새로운 친수성 표면을 제공하며 그 표면은 눈물의 표면장력을 낮추어 습윤된다.

그러므로, 본 시스템에서 제공된 뮤신형 물질은 상피세포의 표면에 수성물질을 유지시켜야 하며, 이 수성물질은 천연 눈물액이거나 본 시스템에서 제공되는 수성물질 일 수 있다. 그러므로 뮤신형 물질의 입자는 눈물 필름의 천연적인 뮤신 조성물 같이 수성형 물질을 눈위에 고정시킨다.

상기에서 논의된 여러가지 생분해성 자연발생 및 합성물질이 본 발명의 뮤신형 물질에 적합하다.

반고형 입자를 형성하기 위한 바람직한 눈물시스템에는 탈수되지 않도록 하는 혼합물이나 연고 기재에 부드럽고 수화된 고체를 넣거나 삽입하기 직전에 중합체, 콜라겐, 젤라틴과 같이 수화물질이 포함되도록 한다. 수화는 유연성과 가소성을 가진 입자를 제공할 뿐 아니라 수화될 동안 입자에 결합된 물이 적어도 수성형 조성물의 일부로서 시스템에서 방출되도록 한다. 일단 눈에서, 뮤신형 물질의 입자는 천연뮤신처럼 눈에 물을 결합하고 유지시킨다. 그러므로, 수화된 입자들은 물이 액체 담체로서 사용될때 수성물질에 더불어 수성물질을 제공한다. 더우기 수화된 입자가 지질형 연고나 유성 담체에 놓여 있을때, 그 연고나 오일은 그 연고나 오일 매질이 소수성으로 입자내에 물이 남아 있도록 한다. 그로므로, 본 발명은 연고나 오일 매질에 있어 수화된 입자에 들어간 물로부터 눈물 필름의 수성 성분을 제공할 수 있다.

수화는 일반적으로 물이 입자에 결합되는 것과 같이 수용액에 입자를 노출시킴으로써 이루어지며 그 입자들은 환자에게 투여했을때 수화된 채로 유지되어야만 한다.

생분해성 물질입자는 위에서 논의된 것처럼 수용액 담체에 그 물질을 넣어서 수화시킬 수 있고 그 수성담체는 입자를 수화시킬 것이며 만일 그 입자가 담체에 남아 있으면 탈수가 방지될 것이다.

또한, 생분해성 물질은 수성함침 용액에 넣어서 수화시킬 수 있고, 탈수는 약물함침 입자를 수성담체나 연고담체내에 둠으로써 방지된다. 연고에 분산되어 있을때 물은 입자내에 존재하게 되므로 연고 담체에 의해 탈수가 방지될 것이다.

지질형 물질은 입자형태가 혹은 뮤신형 물질입자를 위한 액체나 연고 담체의 형태로 제공될 것이며, 이는 포스포리피드, 글리코리피드, 콜레스테롤 등과 같이 공지의 모든 지질을 포함한다. 또한, 지질은 왁스, 에스테르, 레시틴, 지방산 알콜 및 지방산의 형태일 수 있다. 뿐만 아니라, 지질은 연고담체나 소구형의 분산된 입자로서 석유의 형태일 수도 있다. 여기서 쓰인 “입자”란 용어는 소구형이나 반고형 덩어리로 정의된다. 수성 담체에 분산되어 있을때 지질은 미셀, 리포좀, 이중층, 소구형 또는 어떤 다른 형태로 형성될 수 있고, 더 나아가 담체 매질은 오일과 같은 지질형 물질과 수성형 물질 모두를 포함하는 두가지 조성의 매질일 수도 있다. 이와 같은 시스템은 두가지 담체 성분의 혼합을 확실히 하기 위해 투여 바로 전에 잘 진탕해야만 한다.

눈물 필름의 지질층의 기능은 매끄러운 표면을 제공하고 수성층의 증발을 막는 것이라고 생각된다. 비독성이면서 이러한 목적들을 만족시키는 물질들로 지질형 물질로서 사용될 수 있다. 지질형 물질은 단일층이나 연속 수성표면 대 불연속층을 제공한다.

지질이 눈안에 있을때 가수분해같이 눈의 효소에 의해 분해되거나, 예를들면 눈에서 체온으로 인해 용융된다. 그러므로, 만일 지질형 물질이 입자나 담체에 분산된 반고형 입자 형태내에 있으면 지질입자는 용해되지 않으나, 눈에 들어가면 지질입자는 용해되어 눈물 필름의 지질층을 위한 지질물질을 제공할 것이다.

그러므로, 본 발명에 의한 인공눈물 시스템은 용이하게 현탁액을 투여할 수 있도록 천연눈물 필름의 모든 세가지 조성물의 균등물을 제공한다.

현탁액 시스템에서 세가지 조성물 각각의 형태에 따라 여러가지 조합이 있으나 본 발명은 어떤 특별한 형태나 조합에 국한되어 질 수 없다. 담체는 수성조성물 및/또는 지질 조성물을 제공할 수 있다. 마찬가지로, 본 현탁액 입자는 뮤신성분, 지질성분 및 수성성분의 어떤 조합도 제공할 수 있다. 또 다른 유용한 예에 의하면 인공눈물 입자는 유상이나 다른 지질 부형매체에 분산시킬 수 있다.

본 발명에는 생분해성 입자를 제조하기 위해 사용할 수 있는 여러가지 방법이 있다.

그 한가지 방법은 평평한 표면위로 생분해성 물질의 혼합물이나 액체를 부어서 사용하는 것이다. 이때 형성된 필름은 용매를 증발시키면서 건조시키며 일단 건조된 필름은 각각의 입자들을 공지방법으로 절단시킬 수 있다. 필름을 각각의 입자로 절단하는데 있어 다양한 방법이 사용될 수 있고, 이 절단은 적당한 치수를 갖는 성형 절단기를 이용해 이루어진다.

그 필름은 일반적으로 이 두께가 입자의 최소 치수라면 0.5mm 이하의 두께를 가진다. 이 두께는 생분해성 물질의 적당한 유체상을 제조하여 얻을 수 있는데 예를들면, 젤라틴용액, 콜라겐용액, 카르복시메틸 셀룰로오즈 용액을 건조시켜 특정모양과 크기를 가지도록 절단하거나 적당한 틀에서 건조시킬 수 있다.

보다 바람직한 실시예에 의하면, 생분해성 물질의 액체혼합물을 원하는 두께를 얻기 위해 얕은 팬(Shallow pan)이나 반틀(half-mold)에 붓는다. 어떤 구현예에 있어서, 팬이나 틀은 부어진 두께를 표시하기 위해 측면에 표시를 하는데 이 방법으로 적당한 두께가 주어질 수 있으며 그 입자들을 건조시켜 나머지 2가지 크기로 자른다.

어떤 구현예에서는, 생분해성 입자의 액상은 수화시키지 않으며(용매는 수성이 아니다) 만일 액상이 부어지는 동안 수화될지라도 필름이나 형성된 틀은 건조시에 탈수시킨다.

또한 필름이나 절단된 입자는 수용액에 함침시켜 수화되면 수화된 필름이나 입자는 결합된 물의 양에 의존하여 어느 정도로 팽창될 것이다. 그러므로 수화되지 않은 생분해성 물질의 필름 두께를 결정할때, 수화에 의한 예상되는 두께의 증가를 더 얇은 필름에 부음으로써 보상될 것이다. 그러나, 수화에 의해 입자가 유연하고 가소성을 지닌 형태가 될 것이다. 따라서 입자는 바람직한 범위인 0.4mm 내지 0.7mm의 범위보다 두꺼워 질 것이나 안검과 눈 사이에 밀어 넣어졌을때는 요구되는 범위로 입자가 압축될 것이다. 또한, 입자가 유연하므로 눈에 순응할 것이며 상하 안검사이에 놓여질때 조차도 편안할 것이다.

어떤 바람직한 구현예에서는 바람직한 수화된 두께는(최소치수는) 대략 0.5-0.75mm의 범위에 있게 된다. 만일 가소성을 가지고, 특히 반고형이면 압력이 입자를 알맞은 두께로 압축하게 될 안검과 눈 사이에 투여되므로 그 최소치수는 1mm까지 될 수 있다.

그러나 두께를 조정하는 한가지 방법은 필름을 붓는 것이며, 다른 방법은 적당한 치수의 틀에 부은 다음 적당한 두께로 재료의 건조질량을 절단하는 것이다. 특정한 두께를 형성하는 방법은 위에서 주어진 예들에 국한되지 않는데 적당한 치수를 형성하는 방법에 관계없이 바람직한 치수의 범위를 다음에 기재한다.

3차원 입자의 최소치수는 눈에 넣었을때 대략 0.4mm에서 0.7mm를 넘지 않는 두께를 가져야만 한다.

입자의 조성에 따라, 만일 눈에서 입자의 압착이 기대될 수 없다면 입자가 이 특정한 최소의 치수로 절단되거나 이 치수의 필름두께를 가져야만 할 것이다. 그러나, 좀더 바람직하게는 입자가 안검과 눈 사이의 압력에 의해 적당한 크기 범위로 압축되고 변형되는 한, 생분해성 입자는 가소성을 지니므로 주어진 상기 최소 치수의 범위보다 큰 치수로 절단될 수 있다.

이러한 가소성을 지닌 입자를 만드는 방법은 위에서 논의되었다. 비록 정확한 치수가 특정한 재료와 변형 정도에 따라 다양하지만 압축될 입자는 눈에 투여하기 전에 0.4mm에서 0.7mm를 넘지 않는 최소 치수로 절단되어야 하고 눈에서 0.4mm에서 0.7mm를 넘지 않는 범위로 압축되어야 한다. 입자의 최대 치수는 적어도 0.5mm이다. 눈의 배설(drainage) 시스템에는 상하 양 안검 가장자리에 있는 원형구멍인 반점이 포함된다. 반점의 평균지름은 0.5mm이다. 반점은 드레이니지관이나 눈으로부터 물질의 배설을 제공하는 배설 시스템의 누액세관으로 열려 있다. 물질은 세관으로 제거되고 누낭과 비누액란(nasolacrimal duct)를 통과한다. 그러므로, 입자의 최대치수는 눈에서 반점을 통한 입자의 배설을 막기 위해 반점보다 커야만 한다.

0.5mm는 단지 최대 치수의 최소 크기이며, 최대치수는 일반적으로 1-2mm이나 방출된 물질의 양을 최대화하기 위해서는 4mm 보다 더 큰 경우도 있으며, 세번째 치수나 너비는 반점을 통한 입자의 배설을 막기 위해 약 0.5mm나 그 이상일 수도 있다.

위에서 논의된 것처럼 두 치수의 균형은 눈에서 유출되지 않고, 반점을 통한 배설이 저지될 만큼 큰 입자를 포함하는 시스템에 있어서도 상처를 주거나 눈을 자극하는 것을 감소시키는 시스템을 제공한다. 그러므로, 지연적이며 지속적인 치료에도 불구하고 눈에 대한 자극이 없고 특별한 삽입 장치를 필요로 하는 조심성 있는 투여가 필요없다.

입자들은 어떤 형태로도 가능하며 구, 반구, 다각형 모양의 모든 평평한 디스크, 둥근 디스크, 난형입자, 실린더, 간상, 신장된 스파게티 유사형, 신장된 상자형, 신장된 리본형과 기타의 것들이 제한없이 포함된다.

위에서 논의된 것처럼 보다 바람직한 예에서는 약물이 입자를 통해 분산된다. 이 약물의 분산은 약물을 혼합하고, 필름을 형성하기 전에 생분해성 물질의 액상에 약물 성분을 넣는 것을 포함한다. 다른 유용한 실시예에 의하면, 약물은 필름으로부터 절단된 후 약물이 입자에 첨가된다. 이런 구현예에서 절단된 생분해성 입자를 약물 용액에 함침시켜 약물이 흡수되며 약물을 생분해성 입자에 함유시킨 후 이 입자들을 액체 매질에 분산시킬 수 있다.

입자내 약물의 양은 다른 농도를 가진 약물에 입자를 함침시킴으로써 다양하게 변화시킬 수 있다. 더우기, 다른 유형의 생분해성 물질은 다양하게 약물을 흡수할 것이다. 그러므로, 약물의 양은 다른 유형의 생분해성 물질을 사용하여 다양해질 수 있고, 입자의 밀도를 다양하게 하여 약물이 각기 다른 정도로 흡수될 것이다. 예를들면, 입자물질의 밀도를 증가시킴으로써 낮은 밀도를 가진 것보다 약물이 적게 흡수될 것이다.

제1도는 본 발명에 있어 바람직한 실시예에 따라 분산된 생분해성 물질(12)와 약물(14)가 포함된 입자(10)의 형태를 나타낸다.

또한, 약물은 생분해성 물질의 외부 제피내에 캡슐화 될 수 있으며, 이 캡슐화는 주조하여 얻을 수 있다. 약물은 생분해성 물질이 액체나 입자형 일때도 첨가할 수 있고 그 혼합물은 분쇄하거나 다른 방법에 의해 미세한 마이크로 캡슐로 바꿀 수 있다. 반대로 미세한 약물입자는 약물의 건조입자를 공기 기류에 분산시키고 생분해성 물질로 된 벽으로 물질을 코팅하는 생분해성 물질의 흐름과 접촉시켜 코팅할 수 있다.

마이크로 캡슐화에 적합한 다른 방법은 코아세르베이션(coascervation) 기술이다. 코아세르베이션 기술에는 액체 제조단계, 코아(core) 물질단계, 액체 피복단계의 세가지 분리된 단계의 형성이 포함된다. 액체 코팅은 코아물질 위에 형성되고 온도, 가교형성이나 탈용매화에 의해 보통 견고해진다.

제2도는 본 발명에 있어 바람직한 실시예에 따라 생분해성 물질로 둘러싸인 약물(14)와 코팅된 입자(12)와 캡슐화된 입자(20)을 보여준다.

일단 입자가 형성되면 액체나 연고매질(16)에 분산된다(제1도와 2도에 나타남). 치료 시스템은 다른 약물들이 그것을 통해 분산된 다른 유형의 입자들을 포함할 수 있다. 더우기 이 치료시스템은 입자내에 다른 유형의 생분해성 물질 즉, 부식속도가 다른 물질을 포함할 수 있으므로 눈으로 장기간 지속적으로 방출되는 시간방출 시스템을 제공할 수 있다.

다음의 범위에 제한되지는 않지만, 대략 각 약물양당 5 내지 10개의 입자를 포함할 수 있다. 그러나, 이 양은 약물의 농도, 약물의 종류, 특정환자에 요구되는 치료량, 혹은 특정조건에 의해 조절될 수 있다. 현탁액내 입자는 간단히 자신이 투여하기 위해 제공되는 종래의 안약병에 넣어 쓸 수 있다. 좀더 바람직한 실시예에 의하면 입자는 1회 용량의 용기에 포함되므로 환자가 이를 열고 눈에 현탁액을 적하할 목적으로 분산 되어진 전용량을 단일 용기에 넣게 되어 알맞은 용량이 들어간다. 위에서 논의된 것처럼, 액체 매질의 밀도나 점도는 액체 매질내에 입자의 분산이 균일하도록 할 수 있으며, 이러한 균일한 분산은 투여직전에 흔들어줌으로써 가능하다.

본 발명을 독특하게 적용하는 경우에는 약물이 분산된 액체 매질을 사용한다. 그러므로, 입자는 용액을 통해 분산된 약물뿐 아니라 거기에 분산된 약물도 포함할 수 있고, 추가된 고농도의 약물은 용액에서 눈으로 방출되며, 생분해성 입자에 의해 지연투여가 이루어진다. 더우기, 용액에 포함된 약물과 다른 분산된 약물을 가진 입자를 사용하는 것으로 제시하고 있다. 그러므로, 다른 상황에서, 용액에서 유용하게 고투여량으로 제공되고 일정시간 이상 필요치 않은 약물은 용액내에 포함될 수 있고, 다른 약물의 지연된 투여량이 입자내에 제공될 수 있다. 담체는 예를들면 알루로닉에시드(aluronic acid)와 같이 약물에 대한 담체의 친화성을 증가시키기 위한 요소를 포함할 수 있다.

또한 바람직한 실시예에서, 입자는 표준의 안 연고 기초제에 분산되며, 그 연고는 일반적인 방법으로 눈에 투여될 수 있다. 예를들면, 환자가 위를 바라보는 동안 아래 안검을 벌려 결막낭내에 연고를 투여하고 연고가 녹도록 약 1분간 눈을 감고 있는 것이다.

또 다른 유용한 특징에 의하면, 특정의 생분해성 물질은 그것이 분산된 약물의 농도와 관련하여 약물을 흡수한 것을 사용할 수 있다. 그러므로, 단일형의 생분해성 물질입자는 다른 약물농도를 가질 수 있어서 그것이 분산된 농도에 의존하는 다른 약물 농도를 제공할 것이다. 이와 같은 생분해성 물질은 약물이 포함된 용액속에 있고 입자와 용액간 평형은 작용시간과 정확한 농도를 결정할 것이다.

다음의 실시예들은 예로써 쓰인 것이며 어떤 방법으로도 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.

[실시예 1]

A. 가교된 콜라겐 입자의 현탁액은 다음 방법으로 제조된다 : 90

C에서 완충용액 40g에 콜라겐 9g을 서서히 교반하며 첨가한다. 완충용액은 1ℓ의 증류수, 7.1g의 디소디움 하이드로겐 포스페이트와 6.9g의 소디움디하이드로겐 포스페이트 모노하이드레이트를 포함하며 pH는 6.8이다. 인산염 완충액 40ml와 0.15g 클로로부탄올은 가열과 교반에 의해 결합되며 반대로 콜라겐은 상온으로 냉각후 완충용액에 첨가한 후 혼합물이 완전히 용액이 될때까지 90

C로 가열한다.

혼합물은 온도가 40

C로 내려갈때까지 4분동안 철저히 교반한 후 보통 약 0.4mm 내지 0.7mm의 범위에서 건조두께를 가질 수 있는 두께로 폴리비닐클로라이드의 팬위에 붓는다. 생성된 필름은 1일간 상온에서 건조한다.

포름알데하이드(1중량%) 용액은 38% 포름알데하이드 13.1g을 487g의 인산염 완충액(pH 6.8)에 첨가하여 얻는다. 콜라겐 필름은 상온에서 20분간 이 완충된 포름알데하이드 용액에 담군 후 물로 재빨리 세척하고 2시간동안 얼음물에 담근 후 꺼내어 하룻밤 건조한다.

건조된 필름은 성형 절단기를 써서 입자로 절단하여 직경 1mm, 건조된 필름의 두께 0.4mm를 갖는 디스크상 입자로 만든다.

B. 상기 입자들은 25

C에서 15분간 토브라마이신 용액에 담근다. 용액에 약물농도는 ml당 40mg이다. 입자들은 약물용액을 흡수할 것이다. 입자를 용액에서 꺼내어 2시간 건조한다. 액체 매질은 멸균증류수, 1중량%의 폴리비닐알콜과 0.004%의 벤잘코니움 클로라이드로부터 제조된다.

담체 매질의 0.25cc당 약 5입자인 현탁액을 만들고 그 현탁액 방울을 디스펜서 30을 사용하여 눈에 떨어뜨려 투여한다. 특별히, 제3도와 같이 아래 안검 32를 벌리고 안검 32와 눈 38 사이의 공간 36으로 현탁액 34를 적하한다. 1회 투여시 3 내지 6 입자가 약 6시간동안 토브라 마이신의 지속적 방출을 제공한다.

[실시예 2]

현탁액 입자는 실시예 1A에서 기술된 것처럼 제조한 후 멸균증류수, 1%W 폴리비닐알콜, 0.004% 벤잘코니움 클로라이드와 0.1% 덱사메타손으로 구성된 액체 매질에 분산시킨 이 현탁액은 담체 매질 0.25cc당 약 5입자를 가지며 이 입자들은 투여전 적어도 20분간 분산시켜야 한다.

상기 현탁액은 실시예 1B에서 기술된 것처럼 환자에게 투여한다.

[실시예 3]

연고 현탁액의 입자는 실시예 1A에서 기술된 방법으로 제조한 다음, 25

C에서 20분간 가라마이신 용액에 담근다. 이때, 용액중 약물농도는 1ml당 40mg이며 입자들은 약물용액을 흡수할 것이다.

다음, 가라마이신이 함유된 입자는 페트롤라툼(40% 고체 페트롤라툼, 60% 액체 페트롤라툼) 연고에 분산시킨다.

상기 연고는 넓은 입구를 디스펜서가 구비된 튜브를 이용하여 환자에게 투여한다.

[실시예 4]

치료용 현탁액은 액체 생분해성 혼합물을 폴리비닐클로라이드의 박판위에 붓는 것을 제외하고 실시예 1A에 기술된 방법으로 제조할 수 있으며 혼합물을 틀에 부어서, 두께 약 0.4mm, 직경 약 1.0mm의 반구형 입자를 만든다.

[실시예 5]

A. 90

C에서 40g의 완충용액에 콜라겐 9g을 서서히 교반하며 첨가한다. 완충용액은 1ℓ의 증류수, 7.1g의 디소디움 하이드로겐 포스페이트, 6.9g의 소디움 디하이드로겐 포스페이트 모노하이드레이트를 포함하며, pH는 6.8이다. 인산염 완충용액 40ml와 0.15g 클로로부탄올은 가열과 교반에 의해 결합시키고 콜라겐은 상온으로 냉각후 완충용액에 첨가시킨 후 혼합물이 완전히 용액이 될때까지 90

C로 가열한다.

5ml의 인산염 완충액에 3g의 사이클로스포린을 분산시킨 혼합물이 대략 50

C로 냉각되었을때 재빨리 교반시킨 콜라겐 용액에 첨가한다. 혼합물은 온도가 40

C로 내려갈때까지 4분간 철저히 교반한 후 약 0.4mm 내지 0.7mm의 범위에서 건조두께를 가질 수 있는 두께로 폴리비닐클로라이드의 박판위에 붓는다. 생성된 필름은 1일간 상온에서 건조시킨다.

포름알데하이드(1중량%)는 38% 포름알데하이드 13.1g을 487g의 인산염 완충액(pH 6.8)에 첨가하여 얻는다. 콜라겐 필름은 상온에서 20분간 이 완충된 포름알데하이드 용액에 담군 후 물로 재빨리 세척하고 2시간동안 얼음물에 담근후 꺼내어 하룻밤 건조한다.

건조된 필름은 성형 절단기를 써서 입자로 절단하여 직경 1mm, 건조된 필름의 두께 0.4mm를 가진 판상입자로 만든다.

B. 이 입자들은 멸균증류수, 1%W 폴리비닐알콜과 0.004% 벤잘코니움 클로라이드로 제조된 액체 매질에 분산시킨다. 담체 매질의 0.25cc당 약 5입자의 현탁액이 제조된다.

다음, 이 현탁액은 실시예 1B에 기술한 것처럼 투여한다.

[실시예 6]

멸균증류수, 1%W 폴리비닐알콜과 0.004% 벤잘코니움 클로라이드로 구성된 액체 담체 매질을 제조한다. 실시예 1A에 기술된 것처럼 담체 매질 0.25cc당 5개의 콜라겐 입자를 가지는 현탁액을 제조한다. 또, 액체 매질에 5소구체의 반고형 페트롤라툼을 첨가한다. 이 소구체들은 0.5mm×1mm×1mm의 3차원 구조를 가지며, 현탁액 방울은 디스펜서 30을 사용하여 눈에 떨어뜨려 투여한다. 보다 바람직한 실시예에 의하면, 제3도와 같이 아래 안검 32를 벌리고 안검 32와 눈 38 사이의 공간 36으로 현탁액 34를 적하한다. 1회 투여시 3 내지 6 입자가 약 6시간동안 눈물 필름 조성물의 방출을 지속적으로 제공한다.

[실시예 7]

연고 현탁액 입자는 실시예 1A에 기술된 것처러 제조된 다음 20분간 멸균증류수의 액체 매질에 담근다. 이때, 입자들은 수화되어 그 안의 물과 결합할 것이다.

이 수화된 입자는 페트롤라툼 연고(40% 고체 페트롤라툼, 60% 액체 페트롤라툼)에 분산된다.

상기 연고는 넓은 입구를 가진 디스펜서를 구비한 튜브를 써서 환자에게 투여한다.

[실시예 8]

치료용 현탁액은 생분해성 혼합액을 폴리비닐클로라이드의 박판위에 붓는 것을 제외하고 실시예 1A에 기술된 방법으로 제조할 수 있으며 혼합물을 틀에 부어서, 두께 약 0.4mm, 직경 약 1.0mm의 반구형 입자를 형성한다.

본 발명은 상세히 기술되고 설명되었으나 단지 설명의 방법과 예일 뿐이지 한계를 나타내지는 않는다. 본 발명의 정신과 범위는 첨부된 특허청구 범위의 용어에 의해 제한된다.

Claims (31)

1. 입자의 크기가 적어도 0.5mm이고 최대로 1-2mm이며, 눈에 투여됐을때 최소 치수가 0.4-0.7mm 이하인 콜라켄과 젤라틴, 폴리비닐알코올, 중합된 메틸셀룰로우즈 및 메틸셀룰로우즈 유도체로 구성된 그룹 중에서 선택된 적어도 하나 이상의 생분해성 물질로 된 3차원 입자와 이 입자가 분산되는 눈에서 수용할 수 있는 pH를 갖는 액체나 연고 담체중 하나가 함유된 것을 특징으로 하는 안약 시스템.
2. 제1항에 있어서, 입자는 투여전에 현탁액 내에서 최소 치수가 0.5mm 이하임을 특징으로 하는 안약 시스템.
3. 제1항에 있어서, 입자는 안검과 눈 사이에 투여시 안검에 의해 변형될 만큼 유연하고 가소성을 가지며 안검 사이에 있을때 편안함을 부여함을 특징으로 하는 안약 시스템.
4. 제3항에 있어서, 입자는 유연하고 반고형 형태임을 특징으로 하는 안약 시스템.
5. 제3항에 있어서, 입자는 투여전에 현탁액 내에서 최소 치수가 약 0.4-0.7mm 이상이고 안검과 눈 사이에 넣을때 최소 치수가 0.5mm 이하로 압축됨을 특징으로 하는 안약 시스템.
6. 제1항에 있어서, 입자는 구형, 반구형, 신장된(elongated) 원기둥형, 입방체, 직사각형, 신장된 직사각형이나 원판형임을 특징으로 하는 안약 시스템.
7. 제1항에 있어서, 최대 치수가 1mm 이상임을 특징으로 하는 안약 시스템.
8. 제1항에 있어서, 입자는 투여후 안검의 아래 표면에 부합되고 안검 사이에 넣었을때 편안함을 부여하는 연한 반고형 가소성 형태임을 특징으로 하는 안약 시스템.
9. 제1항에 있어서, 생분해성 물질의 입자는 투여시 수화되어 유연하고 가소성을 가진 입자로 제공됨을 특징으로 하는 안약 시스템.
10. 제1항에 있어서, 생분해성 물질의 입자내에 적어도 한가지 이상의 안약이 부가적으로 포함됨을 특징으로 하는 안약 시스템.
11. 제10항에 있어서, 안약은 생분해성 물질의 입자에 분산되거나 캡슐화 됨을 특징으로 하는 안약 시스템.
12. 제11항에 있어서, 안약은 눈에 반응하여 생분해성 물질의 코팅이 침식될때 눈에서 방출되는 안약으로서 생분해성 물질의 코팅내에 캡슐화 됨을 특징으로 하는 안약 시스템.
13. 제10항에 있어서, 안약은 상기의 입자가 눈에 반응하여 침식될때 눈에서 지속적으로 방출되는 안약으로서 생분해성 물질에 분산됨을 특징으로 하는 안약 시스템.
14. 다음의 (a), (b), (c)를 포함하고, 뮤신형의 입자가 지질형 물질담체나 수성형 물질 담체중 적어도 한가지에 현탁되며 입자의 크기가 적어도 0.5mm이고 최대로 1-2mm이며 눈에 투여됐을때 최소 치수가 0.4-0.7mm 이하인 것을 특징으로 하는 인공눈물 안약 시스템. (a) 눈에서 수성 상태를 유지시키기 위한 친수 표면을 제공하기 위해 눈에 투여되었을때 뮤신형(mucin-type) 물질을 방출하고 콜라겐과 젤라틴 중에서 선택된 생분해성 뮤신형 입자. (b) 눈에서 수성물질의 증발을 지연시키는 층을 제공하기 위해 눈에 투여되었을때 지질형(lipid-type) 물질을 방출하는 지질형 물질.

    (c) 눈에 투여되었을때 수성형 물질을 방출하는 수성형 물질.
15. 제14항에 있어서, 지질형 물질의 적어도 일부분이 입자형태임을 특징으로 하는 인공눈물 안약 시스템.
16. 제15항에 있어서, 지질형 입자는 페트롤라툼(petrolatum), 지방산, 지방산 에스테르, 왁스, 지방산 알콜 또는 레시틴 중 적어도 하나임을 특징으로 하는 인공눈물 안약 시스템.
17. 제15항에 있어서, 지질형 입자는 글라이코프로테인, 콜레스테롤, 포스포리피드중 적어도 하나임을 특징으로 하는 인공눈물 안약 시스템.
18. 제14항에 있어서, 뮤신형 입자는 유연성을 가진 형태임을 특징으로 하는 인공눈물 안약 시스템.
19. 제15항에 있어서, 뮤신형 입자와 지질형 입자는 적어도 0.5mm 이상의 크기를 가짐을 특징으로 하는 인공눈물 안약 시스템.
20. 제19항에 있어서, 뮤신형 입자와 지질형 입자는 눈에 투여됐을때 최소 치수가 약 0.4mm-0.7mm 이하인 것을 특징으로 하는 인공눈물 안약 시스템.
21. 제15항에 있어서, 뮤신형 입자와 지질형 입자는 수성형 물질 담체 매질에 현탁되어 있음을 특징으로 하는 인공눈물 안약 시스템.
22. 제21항에 있어서, 수성형 물질의 일부가 뮤신형 입자의 적어도 한 부분에 포함됨을 특징으로 하는 인공눈물 안약 시스템.
23. 제22항에 있어서, 수성형 물질은 뮤신형 입자내에 캡슐화 됨을 특징으로 하는 인공눈물 안약 시스템.
24. 제15항에 있어서, 뮤신형 입자와 지질형 입자는 지질형 물질 담체 매질에 현탁되어 있음을 특징으로 하는 인공눈물 안약 시스템.
25. 제22항에 있어서, 수성형 물질이 그 안에 포함되어 있는 뮤신형 입자는 지질형 물질 담체 매질에 현탁되어 있음을 특징으로 하는 인공눈물 안약 시스템.
26. 제25항에 있어서, 수성형 물질 담체 매질이 부가하여 포함됨을 특징으로 하는 인공눈물 안약 시스템.
27. 제25항 또는 제29항에 있어서, 뮤신형 입자는 지질형 물질 매질과 수성형 물질 매질 모두에 현탁됨을 특징으로 하는 인공눈물 안약 시스템.
28. 제14항에 있어서, 적어도 지질형 물질의 일부가 뮤신형 입자내에 포함됨을 특징으로 하는 인공눈물 안약 시스템.
29. 제14항에 있어서, 담체는 뮤신형 입자와 수성형 물질 및 지질형 물질중 적어도 2가지가 현탁되는 액체 담체임을 특징으로 하는 인공눈물 안약 시스템.
30. 제1항에 따른 안약 시스템을 포함하는 눈 치료제.
31. 제14항에 따른 인공눈물 안약 시스템을 포함하는 눈 치료제.

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