KR920004096B1 - 독소루비신 히드로클로라이드 비수성 용액 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

독소루비신 히드로클로라이드 비수성 용액
본 발명은 멸균수나 기타 비경구 투여용으로 적합한 비경구용 희석제로 희석시킬 수 있는 독소루비신 히드로클로라이드의 안정한 비수성 농축용액에 관한 것이다.
독소루비신(doxorubicin)은 스트렙토마이세스 푸시티우스 버라이어티스 세시우스(Streptomyces peucetius var.caesius)의 발효로부터 분리한 항종양 항생제이다.
시판되는 독소루비신의 동결건조시킨 투약 형태(아드리아 연구소에 의해 아드리아마이신
Figure kpo00001
으로 판매되고 있음)는 염산염의 형태로서 10, 20 및 50mg 바이알 중에 락토오스각각 50, 100 및 250mg과 배합되어 공급된다. 바이알은 염화나트륨 주사액, 주사용 멸균수 또는 USP(0.9%), USP로 재조성되어 독소루비신 HCl최종농도 2mg/ml를 얻는다.
독소루비신 HCl은 사용전 재조성할 필요가 없는 용액상 투여 형태인 것이 바람직다. 동결 건조제품의 부적당한 재조성은 독소루비신 HCl과 같은 강력한 항종양제의 경우에 있어서, 공수성의 작은 방울("블로우-백")을 형성시킬 수 있는데, 이것은 주사용액 조성시 인체에 해로울 수 있다.
또한 현재의 동결 건조시킨 독소루비신 HCl투여형태를 제조하는 데에는 상당히 많은 경비가 드는 반면, 용액 투여형태는 보다 경비가 저렴할 것으로 기대된다.
독소루비신 HCl의 용액상 투여 형태가 유리함에도 불구하고, 이 약제는 수성계에 있어서의 내재적인 불안정성과 일반적인 비수성계에 있어서의 낮은 용해성 및/또는 불안정성 때문에 지금까지 이러한 형태로는 시판할 수 없었다. 아드리아마이신
Figure kpo00002
의 제조업체는 재조성 동결건조 용액이 실온에서는 단지 24시간 동안, 냉장(4℃)하에서는 단지 48시간 동안만 안정하다는 것을 지적하고 있다.
호프만의 공동연구자는[Am.J.Hosp.Pharm.36 : 1536-1538, 1979]에서 독소루비신 HCl의 재조성 용액이 4℃로 냉장시켰을 때에는 6개월까지 안정(효력상실≤10%)하다고 보고하였다. 켓첨외 공동연구자는 [Am.J.Intrav.Ther.Clin,Nutri.8 : 15-18,1981]에서 0.9% NaCl중의 독소루비신 HCl의 재조성 용액이 실온에서 또는 5℃에서 7일간 안정하게 유지된다고 지적하였다. 재조성 독소루비신 HCl이 4℃에서 6개월까지 충분히 안정하다는 이러한 지적들에도 불구하고, 이것은 상업적인 용액성 투여 형태로는 여전히 바람직스럽지 못하다. 쟌센외 공동연구자는 [Int.J.Pharmaceutics 23 : 1-11, 1985]에서 독소루비신 HCl이 pH4(pH를 조절하기 위해 HCl을 사용한 트리스 또는 인산염 완충액)에서 최대의 안정성을 보였다고 보고하였다. 푸치키안외 공동연구자는[Am.J.Hosp.Pharm.38 : 483-486, 1981]에서 독소루비신 HCl의 안정성이 pH 의존성이며 최적 안정성은 재조성 용매가 pH~4.5인 5% 덱스트로스 주사제, USP인 경우에 얻어짐을 시사하였다.
영국 특허출원 제 2,178,311A호에는 비수성용매 또는 이러한 용매와 물과의 혼합물중의 독소루비신 HCl용액이 기재되어 있다. 상기 언급된 용매중에는 바람직한 용매중의 하나로는 지칭되지 않으나 프로필렌 글리콜을 들 수 있다. 그러나, 상승된 온도에서 예기치않게 안정성을 향상시키는 것으로 밝혀진 α-토코페롤, 3차-부틸히드로퀴논 및 나트륨 포름알데히드 비설파이트와 같은 항산화제를 사용하는 것에 대해서는 기재되어 있지 않다.
본 발명의 목적은 용액 1ml당 독소루비신 HCl을 적어도 5mg 함유하고 물이나 비경구투여용 수성담체로 희석시킬 수 있으며 실온에서 적어도 18개월, 37℃에서 적어도 4개월간 안정한(효력상실≤10%) 비수성 독소루비신 히드로클로라이드의 용액상 투여형태를 제공하는 있다.
본 발명은 멸균수 또는 기타 비경구 투여용 수성담체로 희석시키는데 적합한 독소루비신 히드로클로라이드의 안정한 멸균 용액을 밀봉 용기중에 제공하며 이때 상기 용액은 프로필렌 글리콜, 1,2-디히드록시부탄 또는 1,3-디히드록시프로판 약 90-100%(v/v) 및 약 0-10%(v/v)의 물로 구성되는 용매중에 용액의 pH를 약 3-5로 조절하는데 필요한 양의 구연산, α-토코페롤, 나트륨, 포름알데히드 비설파이트 및 3차-부틸히드로퀴논 중에서 선택한 항산화제 0.1-2mg/ml 및 독소루비신 히드로클로라이드를 함유한다.
본 발명은 멸균수, 기타 적합한 비경구 투여용 수성 담체로 희석시킴에 있어서 독소루비신 히드로클로라이드의 안정한 비수성 농축용액에 관한 것이다. 사용된 용매 매질에 따라 독소루비신 히드로클로라이드는 약 5-20mg/ml의 농도로 용액중에서 사용된다. 특히, 순수한 프로필렌 글리콜, 1,2-디히드록시부탄 또는 1,3-디히드록시프로판과 함께 사용될 경우 약 5-10mg/ml의 농도로 이용되고, 상술한 프로필렌글리콜, 1,2-디히드록시부탄 또는 1,3-디히드록시프로판에 물이 5-10%(v/v)혼합된 경우엔 약 5-20mg/ml의 농도로 사용된다. 별다른 언급이 없는 한 본 명세서에 사용되는 '비수성'이라는 용어는 약 10%(v/v)까지의 물을 함유하는 용액을 가리킨다.
독소루비신 HCl은 실온에서 프로필렌 글리콜, 1,2-디히드록시부탄 및 1,3-디히드록시프로판중에서 5mg/ml 미만의 용해도를 나타낸다. 그러나 격렬히 교반하면서 단기간(0.5-1시간)가열 (60-80℃)하면 효력의 상실없이 용해도가 약 10mg/ml까지 달성될 수 있다. 용액중의 독소루비신 HCl은 4℃-20℃에서 저장할때 그대로 남아있고, 결정성 독소루비신 HCl로 용액에 투입할 경우 결정화에 영향을 미치지 않는다. 독소루비신 HCl의 용해도는 물을 5-10%(v/v)까지 첨가함으로써 상술한 용매중에서 약 20mg/ml까지 증가될 수 있다.
폴리에틸렌 글리콜, 에탄올, 벤질 알코올, 디메틸이소소르비드, 에틸 락테이트, 솔게톨, 크레모포르 및 플루로닉스등과 같은 기타 용매중에서의 독소루비신 HCl의 용해도는 가열시 5mg/ml 미만이었으며 따라서 이러한 용매들은 독소루비신 HCl의 용액 형태에 있어서의 본 발명의 최소 임계치인 5mg/ml에 부합하지 않았다. 글리세롤 포르말, 2-피롤리돈 및 1-메틸-2-피롤리돈과 같은 기타 시험 용매들은 용해도 5mg/ml 이상을 제공하였으나 화학적으로 불안정하였다.
용액의 중요한 요소중 하나는 pH로서 만족스런 장기간의 안정성에 필요한 pH는 약 3-5의 범위이다. pH는 물 또는 70% 물/30% 아세토니트릴(v/v)로 희석시킨 용액 1mg/ml에 대해 측정한다. 이 pH범위를 달성하는데는 여러 가지 산이 이용될 수 있겠으나, 본 발명자들은 구연산을 사용했을때 최적의 안정성을 갖는다는 것을 발견하였는데 이것은 구연산이 pH 조절역할 뿐 아니라 금속 킬레이트화제로도 작용하기 때문이다. 용액의 pH를 약 3-5, 바람직하게는 3-4.5로 조절하는데 필요한 양으로 구연산을 사용한다. 일반적으로 약 0.2mg/ml의 농도로 구연산을 사용하면 이 범위의 pH를 얻을 수 있다.
특히 운송중인 동안과 같이 생산물의 유통기간중 어느 시기에 일어날 수 있는 온도의 상승시에는 용액을 최적으로 안정하게 유지하기 위해서는 특정한 항산화제를 사용할 필요가 있다. 본 발명자들은 α-토코페롤, 3차-부틸히드로퀴논(TBHQ), 나트륨 포름알데히드 비설파이트, 부틸화 히드록시 아니솔(BHA), 부틸화 히드록시 톨루엔(BHT), 나트륨 비설파이트 및 프로필 갈레이트등 여러가지 황산화제를 시험하였다.
오직 α-토코페롤, 3차-부틸히드로퀴논 및 나트륨 포름알데히드 비설파이트만이 실온(25°) 또는 그 이하의 온도에서 뿐만 아니라 상승된 온도에서 요구되는 안정성을 나타내었다. 일반적으로 α-토코페롤, 3차-부틸히드로퀴논 또는 나트륨 포름 알데히드 비설파이트는 약 0.1-2mg/ml의 양으로 사용된다. 바람직한 항산화제의 농도는 0.5-2mg/ml이며 2mg/ml인 것이 가장 바람직하다.
본 발명자들의 연구결과 초산염 및 구연산 완충액과 같은 완충액의 사용은 용액의 안정성에 해로운 영향을 미쳤으며 트윈-80과 같은 계면 활성제는 안정성을 향상시키지 않는 것으로 나타났다.
광분해 및 용기벽으로의 흡수에 의한 독소루비신 HCl용액의 효력상실에 대한 보고에도 불구하고, 본 발명자들은 본 발명의 용액의 용기흡수 또는 광 민감성에 기인하는 심각한 효력의 상실의 기미는 발견하지 못했다. 유리제 바이알이 용기로서 간편하게 사용될 수 있다.
본 발명자들은 또한 예컨대 배합 및 질소정화에 앞서 100℃까지 가열시키고/또는 진공시켜 용매 매질을 탈기시키고 이들이 밀봉되기전에 최종충전 배합 유리병을 탈기시키면 최적 안정성을 얻는데 도움이 되므로 바람직하다는 것을 발견하였다. 질소정화는 특히 본 발명의 용액의 바람직한 측면이다.
독소루비신 HCl의 안정한 비수성 용액의 예로서, 독소루비신 히드로클로라이드 20mg/ml, 구연산(무수) 0.2mg/ml, TBHQ 2.0mg/ml 및 탈기시킨 프로필렌글리콜/물(90 : 10v/v)로 이루어진 용매 매질을 타잎 1의 납유리병에 담고 유리병을 질소로 정화시킨 후 적당한 테프론 피복마개로 봉하는 것을 들 수 있다. 또다른 바람직한 실시예는 독소루비신 HCl 5mg/ml, 구연산 0.2mg/ml, TBHQ 1mg/ml 및 순수한 탈기시킨 프로필렌 글리콜로 구성된 용액을 타입 1납 유리병에 첨가하는 것으로 이루어진다. 유리병을 질소로 정화한 다음 적당한 테프톨 피복마개로 밀봉한다. 다른 한편, 항산화제로서 나트륨 포름알데히드 비설파이트 또는 α-토코페롤이 사용될 수 있고/또는 용매매질은 탈기시킨 1,2-디히드록시부탄 또는 1,3-디히드록시 프로판 또는 1,2-디히드록시부탄/물 또는1,3-디히드록시프로판/물의 탈기 혼합물일 수 있다.
상승된 온도에 관한 연구는 본 발명의 독소루비신 HCl 비수성 용액이 실온에서 적어도 18개월 그리고 37℃에서 적어도 4개월이라는 만족스런 저장기간(효력상실≤10%)을 가짐을 나타냈다.
본 발명에 의해 제공되는 용액은 멸균수 또는 기타 통상적인 멸균수성 담체(예컨대 식염수 용액)로 희석시켜 2mg/ml 이하의 농도로 만들 수 있으며 그다음 현행의 제조성동결건조 투약 형태에서와 같은 방식으로 암치료에 사용될 수 있다.

Claims (15)

  1. 밀봉용기내에 약 90-100%(v/v) 프로필렌 글리콜, 1,2-디히드록시부탄 또는 1,3-디히드록시프로판과 약 0-10%(v/v) 물로 이루어진 용매 매질중에 용액의 pH를 약 3-5로 만드는데 필요한 양의 구연산과 α-토코페롤, 나트륨 포름알데히드 비설파이트 및 3차-부틸히드로쿠논중에서 선택한 항산화제 0.1-2mg/ml 및 독소루비신 히드로클로라이드를 약 5-10mg/ml 함유하는 독소루비신 히드로클로라이드의 안정한 비수성 멸균용액의 항종양 항생제 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 탈기시킨 용매매질을 사용하고 용기를 밀봉하기 전에 용액을 질소 정화시킨 항종양 항생제 조성물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 용매매질이 순수한 프로필렌 글리콜인 항종양 항생제 조성물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 용매매질이 순수한 1,3-디히드록시프로판인 항종양 항생제 조성물.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 용매매질이 순수한 1,2-디히드록시부탄인 항종양 항생제 조성물.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 용매매질이 프로필렌글리콜/물(90 : 10v/v)인 항종양 항생제 조성물.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 용매매질이 프로필렌글리콜/물(95 : 5v/v)인 항종양 항생제 조성물.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 용매매질 1,2-디히드록시 부탄/물(90-95 : 5-10v/v)인 항종양 항생제 조성물.
  9. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 용매매질이 1,3-디히드록시 프로판/물(90-95 : 5-10v/v)인 항종양 항생제 조성물.
  10. 밀봉 용기내에 약 90-95%(v/v) 프로필렌글리콜, 1,2-디히드록시부탄 또는 1,3-디히드록시프로판과 약 5-10%(v/v)물로 이루어진 용매매질중에 용액의 pH를 약 3-5로 만드는데 필요한 양의 구연산과 α-토코페롤, 나트륨 포름알데히드 비설파이트 및 3차-부틸히드로쿠논중에서 선택한 항산화제 0.1-2mg/ml 및 독소루비신 히드로클로라이드 5-20mg/ml를 함유하는 독소루비신 히드로클로라이드의 안정한 비수성 멸균용액의 항종양 항생제 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서, 탈기시킨 용매매질을 사용하고 용기를 밀봉하기전에 용액을 질소정화시킨 항종양 항생제 조성물.
  12. 제 10 항 또는 제 11 항에 있어서, 용매매질이 프로필렌글리콜/물(90 : 10v/v)인 항종양 항생제 조성물.
  13. 제 10 항 또는 제 11 항에 있어서, 용매매질이 프로필렌글리콜/물(95 : 5v/v)인 항종양 항생제 조성물.
  14. 제 10 항 또는 제 11 항에 있어서, 용매매질이 1,2-디히드록시부탄/물(90-95 : 5-10v/v)인 항종양 항생제 조성물.
  15. 제 10 항 또는 제 11 항에 있어서, 용매매질이 1,3-디히드록시프로판/물(90-95 : 5-10v/v)인 항종양 항생제 조성물.
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