KR910009996B1 - 이미다졸화합물의 항 칸디다 효과를 증진시킨 조성물을 제조하는 방법 - Google Patents

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내용 없음.

Description

이미다졸화합물의 항 칸디다 효과를 증진시킨 조성물을 제조하는 방법

본 발명은 활성성분으로서 이미다졸 화합물을 함유하며, 이 화합물의 항 칸디다 효과를 증진시킨 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

본 발명자들은 항 칸디다성 이미다졸 화합물에 3-(2-니트로-3-클로로페닐)-4-클로로피롤을 첨가하며, 이 이미다졸 화합물을 단독으로 사용할때보다 낮은 농도에서도 대단히 강력한 항 칸디다 효과가 있음을 발견하였다.

3-(2-니트로-3-클로로페닐)-4-클로로피롤은 공지물질이며, 약한 항진균효과를 가진 것이 알려져 있으나, 이 화합물의 항 칸디다 효과에 대하여는 알려진 바 없다.

항 칸디다성 이미다졸 화합물은 다음의 화합물을 포함한다.

클로로트리마졸로 알려진 1-[(2-클로로페닐)디페닐메틸]-1H-이미다졸, 미코나졸로 알려진 1 - [2 - (2,4-디클로로페닐)-2-[(2,4-클로로페닐)메톡시]에틸]-1H-이미다졸, 에코나졸로 알려진 1-[2-[(4-클로로페닐)메톡시]-2-(2,4-디클로로페닐)에틸]-1H-이미다졸, 이소코나졸로 알려진 1-[2-[2,4-디클로로페닐)-2-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]에틸]-1H-이미다졸, 케토코나졸로 알려진 1-아세틸-4-[4-[[2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일]메톡시]페닐]피페라진, 에닐코나졸로 알려진 1-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-(2-프로페닐옥시)에틸]-1H-이미다졸, 비포나졸로 알려진 1-[1,1′-비페닐)-4-일페닐메틸]-1H-이미다졸, 설코나졸로 알려진 1-[2-[(4-클로로페닐메틸)티오]-2-(2,4-디클로로페닐)에틸]-1H-이미다졸, 티오코나졸로 알려진 1-[2-[(2-클로로-3-티에닐)메톡시]-2-(2,4-디클로로페닐)에틸]-1H-이미다졸 및 옥시코나졸로 알려진 1-[2-(4-클로로페닐)-2-[(2,4-디클로로페닐)메톡시이미노]에틸]-1H-이미다졸.

이들 항 칸디다성 이미다졸 화합물은 염산부가염, 황산부가염 또는 질산부가염과 같은 염의 형태로 사용할 수도 있다.

본 발명의 항 칸디다성 이미다졸 제제는 3-(2-니트로-3-클로로페닐)-4-클로로피롤과 활성성분으로 항 칸디다성 이미다졸 화합물을 함유한다. 이들 두 성분의 중량비는 1:10내지 10:1, 바람직하게는 1:3내지 3:1, 더욱 바람직하게는 1:2내지 2:1이다. 그러나 본 발명은 여기에 한정된 것은 아니며, 살멸될 병원성 미생물의 종류에 따라서 변화될 수 있다.

본 발명의 항 칸디다성 이미다졸 제제의 용량형태는 어떠한 특정 용량 형태에 한정된 것이 아니며, 공지의 항 칸디다성 제제에 공지된 유사한 용량형태로 사용될 수 있다.

예를들면 본 제제는 외용제로서는 액제, 에어로솔, 겔, 크림, 파우더 또는 연고제 형태로 사용될 수 있으며, 질용으로는 좌제형태로 사용될 수 있다.

제제중의 활성성분인 항 칸디다성 이미다졸 및 3-(2-니트로-3-클로로페닐)-4-클로피롤(피롤니트린)의 양은 일반적으로 0.01-50%(중량)이며, 0.01-10%(중량)이 바람직하다.

본 발명의 제제의 항 칸디다성 활성성분의 용량은 용량형태, 이미다졸과 피롤니트린의 함량비율, 치료될 원인 미생물의 종류, 증상 및 기타 인자에 따라서 선택될 수 있다. 그러나, 일반적으로 용량은 1-500mg/kg/일, 바람직하게는 1-50mg/kg/일이다.

본 발명의 항 칸디다성 제제는 항 칸디다성 이미다졸 및 피롤 니트린이외에 크로타미톤, 디펜하이드라민, 디페닐피랄린 염산염, 리도카인, 테시트, 에틸아미노벤조에이트, 디부카인, 메틸 살리실레이트, 멘톨, 캄파, 라우로마크로골, 글리실리진산, 아줄렌 또는 그 염과 같은 소양증치료제, 소염제, 진통제 또는 국소마취제 또는 벤잘코늄 클로라이드, 클로로헥시딘, 데퀼리니움 클로라이드, 레조르시놀, 페놀, 테고 51, 클로로부타놀, 요드, 붕산, 트리메틸세틸암모니움 펜타클로르페네이트, 또는 그 염과 같은 살균제, 살리질산, 디에틸세바케이트, 우레아 또는 유황과 같은 각질 용해제 또는 염화아연, 알란토인, 디하이드록시알루미늄 및 그 염과 같은 수렴제 도는 교정제 등을 함유할 수도 있다.

본 발명의 제제에는 상기 활성성분 이외에 약화적 제제 형태의 제조에 통상적으로 사용되는 다른 기제 및/또는 첨가제를 함유할 수도 있다.

예를들면, 액제용 기제로서는 물, 저급알콜, 글리세린 등을 예거할 수 있다.

에어로졸 기제의 바람직한 예는 후레온 및 전술한 액체기체이다.

겔제제용 기제로서는 카복시비닐폴리머의 묽은 수용액과 수용성 염기성물질(예 : 가성소다)의 수용액을 들수 있다.

크림제제용 기제로서는 상기 겔제제용 기제, 비이온성 계면활성제와 같은 유화제 및 액체파라핀과 같은 오일성물질 또는 후술하는 연고기제를 들 수 있다. 크림기제의 바람직한 것은 친수성 연고이다.

파우더 제제의 기제로서는 탄산칼슘, 인산칼슘, 서당 등과 같은 희석제 및/또는 전분, 젤라틴, 아카시아고무, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 알루미늄, 실리콘 등과 같은 다른 첨가제를 들 수 있다.

연고제의 기제로서는 낙화생유, 올리브오일, 참기름, 야자유, 파라핀오일, 라놀린, 페트롤라툼, 산화아연, 밀납, 매크로골, 스테아릴 알콜, 프로필렌글리콜 등을 들 수 있다.

또한 전술한 물질 이외에도 약학적 용량형태에서 사용되는 기타 기제, 보존제 및 공지의 다른 첨가제도 사용할 수 있다.

약학제 제제의 제조조건은 일본약전(10판)에 기재된 방법 및 유사한 방법으로부터 선택할 수 있다.

본 발명의 항 칸디다 제제는 섭리미스 칸디디아스, 프로푼다 칸디디아스, 인터트리고 에로시바 칸디다마이세티카, 에로시오 인터디기타리스 칸디다마이세티카, 안구루스 인펙티오수스 칸디다마이세티쿠스, 만성무코쿠타너스 칸디디아시스 등과 같은 칸디다등의 치료제로 상용할 수 있다.

다음의 실험 실시예는 본 발명의 항 칸디다 제제의 효과를 예시하는 것이다.

항 칸디다 실험 1 : 클로트리마졸(CL)단독, 피롤니트린(PY)과 CL의 2:1 혼합물, PY과 CL의 1:1 혼합물 및 PY과 CL의 1:2 혼합물을 여러 칸디다증의 원인균에 대한 항칸다정 효과를 실험하였다. 그 결과는 다음 표 1과 같다.

[실험균주]

a : 칸디다 알비칸스 Yu-1200

b : 칸디다 알비칸스 FP 578

c : 칸디다 알비칸스 FP 579

d : 칸디다 알비칸스 FP 580

d : 칸디다 알비칸스 FP 581

[실험 제제의 제조]

제제 X : PY(10mg)을 에탄올 1ml에 용해시키고, 이 용액을 멸균증류수 9ml와 혼합하여 유백색의 현탁액을 얻는다.

제제 A : CL(10mg)을 N,N-디메틸포름아마이드 1ml에 용해시키고, 용액을 멸균증류수 9ml와 혼합하여 유백색의 현탁액을 얻는다.

제제 B : 상기 제제 X와 A를 2:1의 용량 비율로 혼합하여 현탁액을 얻는다.

제제 C : 상기 제제 X와 A를 1:2의 용량 비율로 함께 혼합하여 현탁액을 얻는다.

[실험방법]

상기의 방법으로 제조한 제제 A-D를 각각 사보라우드 한천배지(실험 미생물 a-e)와 혼합하고 이 배지를 적당하게 희석하여 여러 활성성분의 농도를 가지는 플레이트를 제조한다. 이들 플레이트를 실험미생물 a-e의 각각으로 접종하고 37℃에서 24시간 배양한다.

각 실험미생물의 생장이 억제되는 최소억제농도(MIC :μg/ml)를 측정한다.

[결과]

[표 1]

[항 칸디다 실험 2]

클로트리마졸(CL) 단독, 미코나졸 단독, 에코나졸 단독, 옥시코나졸 단독 및 PY와 CL, PY와 미코나졸, PY와 에코나졸 및 PY와 옥시코나졸의 각각의 1:1 혼합물을 여러 칸디다속 미생물에 대한 항 칸디다 효과를 대하여 실험을 행하였다. 얻어진 결과는 표 2에 표시하였다.

실험균주 :

a : 칸디다 알비칸스 Yu-1200

d : 칸디다 알리칸스 FP 580

실험용 제제의 제조 :

제제 X는 전술한 바와같이 제조한다.

제제 E,F 및 G : 미코나졸 10mg을 함유하는 유백색 현탁액(제제 E), 에코나졸 10mg을 함유하는 투명용액(제제 F) 및 옥시코나졸 10mg를 함유하는 유백색 현탁액(제제 G)을 상기 제제 A와 유사한 방법으로 각각 제조한다.

제제 H : 전술한 제제 X와 E를 1:1의 용량 비율로 함께 혼합하여 현탁액을 얻는다.

제제 I : 전술한 제제 X와 F를 1:1의 용량 비율로 함께 혼합하여 현탁액을 얻는다.

제제 J : 전술한 제제 X와 G를 1:1의 용량 비율로 함께 혼합하여 현탁액을 얻는다.

[실험방법]

상기의 방법으로 제조한 제제 A 내지 J의 각각을 전술한 방법으로 사보라우드 한천배지와 혼합하고 이배지를 적당히 희석하여 여러 활성농도를 가지는 플레이트를 제조한다. 이들 플레이트를 각각 실험 미생물 a와 d의 각각으로 접종하고 30℃에서 48시간 배양한다.

각 실험 미생물의 생장이 억제되는 최소억제농도(MICμg/ml)를 측정한다.

[결과]

[표 2]

상기 항균 실험 결과로부터 명확히 알 수 있는 바와같이 PY를 항 칸디다성 이미다졸 화합물과 조합하면 항 칸디다성 이미다졸의 낮은 농도에서도 대단히 강력한 항 칸디다 효과를 나타낸다. 따라서 본 발명에 의하여 PY를 항 칸디다성 이미다졸 화합물에 첨가하여 제조된 제제는 항 칸디다성 제제로 대단히 유용하다.

다음의 실시예는 본 발명의 바람직한 제제의 제조예를 나타낸 것이다. 그러나 이들 실시예가 본 발명을 결코 제한하는 것이 아니며, 예를들면 여러 약학적 변형, 제3의 성분의 첨가 및 제조법의 개선등도 모두 본 발명의 범위내에 포함된다.

[실시예 1]

피롤니트린 2.5g

클로트리마졸 5.0g

올리브 유 100.0g

순수 라놀린 80.0g

백색 페트롤라툼 812.5g

피롤니트린(2.5g)과 클로트리마졸(5.0g)을 올리브 유 100.0g, 순수 라놀린 80.0g 및 백색 페트롤라툼 812.5g의 혼합물에 가온하면서 용해시킨 다음 교반하여 균질하게 한다. 이렇게하여 유상 연고를 제조한다.

[실시예 2]

피롤니트린 5.0g

클로트리마졸 2.5g

산화아연 200.0g

순수 라놀린 105.0g

표백밀납 40.0g

백색 페트롤라툼 647.5g

산화아연(200.0g)과 순수 라놀린 105.0g을 혼합하여 균질하게 한다. 별도로 피롤니트린 5.0g과 클로트리마졸 2.5g을 표백 밀납 40.0g과 백색 페트롤라툼 647.5g의 혼합물에 가온하에 용해하고 교반하여 균질하게 한다. 이 용액에 앞에서 제조한 산화아연-순수 라놀린 균질 혼합물을 가하고 전체 혼합물이 균질하게 될때까지 교반한다. 이렇게하여 유상 연고를 제조한다.

[실시예 3]

피롤니트린 2.5g

클로트리마졸 5.0g

매크로골 4000 496.25g

매크로골 400 496.25g

피롤니트린(2.5g)과 클로트리마졸 5.0g을 매크로졸 4000 496.25g과 매크로골 400 496.25g의 혼합물에 가온하에 용해시키고 교반하여 균질하게 한다. 이렇게하여 친수성 연고를 제조한다.

[실시예 4]

피롤니트린 2.50g

클로트리마졸 5.00g

백색 페트롤라툼 250.0g

스테아릴 알콜 220.00g

프로필렌 글리콜 120.00g

소디움라우릴설페이트 15.00g

메틸 파라벤 0.25g

프로필 파라벤 0.15g

정제수 387.10g

피롤니트린(2.50g)와 클로트리마졸 5.00g을 백색 페트롤라툼 250.00g, 스테아릴알콜 220.00g, 프로필렌 글리콜 120.00g 및 프로필파라벤 0.15g의 혼합물에 가온하에 용해시킨 후 교반하여 균질화시킨다.

별도로 소디움 라우릴설페이트 15.00g과 메틸파라벤 0.25g을 정제수 387.10g에 가온하에 용해하고 교반하여 균질화한다. 그후 앞에서 제조한 용액을 합하고 전체 혼합물을 유화 및 균질화될때까지 교반하여 유제성 연고를 얻는다.

[실시예 5]

피롤니트린 2.5g

클로트리마졸 5.0g

백색 페트롤라툼 400.0g

세틸 알콜 180.0g

솔비탄 세스키올레에이트 50.0g

라우로매크로골 5.0g

메틸 파라벤 1.0g

프로필 파라벤 1.0g

정제수 355.5g

피롤니트린(2.5g)과 클로트리마졸 5.0g을 백색 페트롤라툼 400.0g, 세틸알콜 180.0g, 솔비탄 세스키올레 에이트 50.0g 및 프로필파라벤 1.0g의 혼합물에 가온하여 용해하고 교반하여 균질화시킨다.

별도로, 라우로매크로골 5.0g과 메틸파벤 1.0g을 정제수 355.5g에 가온하에 용해하고 교반하여 균질화시킨다. 그후 앞에서 제조한 활성성분용액을 가하고, 교반하여 유효 및 균질화시켜서 유제성 연고를 제조한다.

[실시예 6]

피롤니트린 2.5g

클로트리마졸 5.0g

폴리에틸렌글리콜(10 E.O.)모노라우레이트 100.0g

프로필렌글리콜 60.0g

디이소프로필 아디페이트 20.0g

에탄올 400.0g

카복시비닐 폴리머 12.0g

디이소프로파놀아민 1.5g

정제수 399.0g

피롤니트린(2.5g)과 클로트리마졸 5.0g을 폴리에틸레글리콜(10 E.O.)모노라우레이트 100.0g, 프로필렌글리콜 60.0g, 디이소프로필아디페이트 20.0g 및 에탄올 400g의 혼합물에 용해시키고, 여기에 카복시비닐 폴리머의 5% 수용액 240g을 가하고 교반한다. 이 혼합물에 정제수 150g에 용해시킨 디이소프로파놀아민 1.5g의 용액을 가하고 다음에 나머지 정제수를 가하여 전체를 1000g으로 한다. 전체 혼합물이 균질하게 될 때까지 교반하여 외용의 겔제제를 제조한다.

[실시예 7]

피롤니트린 2.5g

클로트리마졸 5.0g

스테아릴알콜 250.0g

스테아린산 50.0g

매크로골 6000 50.0g

헥산트리올 50.0g

프로필렌글리콜 400.0g

매크로골 400 192.5g

피롤니트린(2.5g)과 클로트리마졸 5.0g을 프로필렌글리콜 400.0g에 가온하에 용해시킨 후 교반하여 균질화시킨다. 별도로, 스테아릴알콜 250.0g, 스테아린산 50.0g, 매크로골 6000 50.0g, 헥산트리올 50.0g 및 매크로골 400 192.5g을 가온하여 용해하고, 교반하여 균질화시킨다. 그후, 앞에서 제조한 활성성분 용액을 가하고, 교반하여 전체혼합물을 균질화시킨다. 이렇게하여 외용의 겔제제를 제조한다.

[실시예 8]

피롤니트린 2.5g

클로트리마졸 5.0g

글리세린 30.0g

에탄올 700g

증류수 적당량

피롤니트린(2.5g)과 클로트리마졸 5.0g을 글리세린 30.0g과 에탄올 700g의 혼합물에 용해시키고 정제수를 가하여 전체를 1000ml로 한다음 혼합물을 교반하여 균질화시킨다. 이렇게하여 외용의 팅크제를 제조한다.

[실시예 9]

피롤니트린 5.0g

클로트리마졸 2.5g

미세 산화아연 100.0g

전분 142.5g

활석 750.0g

상기 성분을 각각 100호 체로 친 후 함께 균질하게 혼합하여 외용의 파우더를 제조한다.

[실시예 10]

피롤니트린 2.5g

클로트리마졸 5.0g

에탄올 352.5g

프레온(프레온 11과 프레온 12의 1:1혼합물) 64.0g

피롤니트린(2.5g)과 클로트리마졸 5.0g을 에탄올 352.5g에 용해시키고 프레온 64.0g을 가한다. 다음에 혼합물을 에어로졸 용기에 충진한다. 이렇게 하여 에어로졸을 제조한다.

[실시예 11]

피롤니트린 2.5g

클로트리마졸 5.0g

왁스 15.0g

에탄올 547.5g

PVP 20.0g

정제수 330.0g

프레온(프레온 11과 프레온 12의 1:1혼합물) 8.0g

피롤니트린(2.5g)과 클로트리마졸 5.0g을 에탄올 547.5g에 용해시키고 여기에 왁스 15.0g, PVP 20.0g 및 정제수 330.0g을 가하고 교반하여 균질화시킨다. 이 용액에 프레온 8.0g을 가하고 혼합물을 에어로졸 용기에 충진하여 에어로졸 제제를 제조한다.

[실시예 12]

피롤니트린 5.0g

클로트리마졸 2.5g

올리브유 100.0g

순수 라놀린 80.0g

백색 페트롤라툼 812.5g

상기 성분을 실시예 1과 같은 방법으로 처리하여 오일성 연고를 제조한다.

[실시예 13]

피롤니트린 5.0g

클로트리마졸 2.5g

글리세린 30.0g

에탄올 700.0g

정제수 적당량

상기 성분을 실시예 8과 같은 방법으로 처리하여 외용의 팅크제를 제조한다.

[실시예 14]

피롤니트린 3.75g

클로트리마졸 3.75g

산화아연 200.0g

순수 라놀린 105.0g

표백밀납 40.0g

백색 페트롤라툼 647.5g

상기 성분을 실시예 2와 같은 방법으로 처리하여 오일성 연고를 제조한다.

[실시예 15]

피롤니트린 2.5g

클로트리마졸 5.0g

클로타미톤 20.0g

에탄올 400.0g

카복시비닐 폴리머의 40% 수용액 400.0g

모노에타놀 아민의 20% 수용액 80.0g

정제수 92.5g

피롤니트린과 클로트리마졸을 약 70-80℃에서 크로타미톤에 용해시키고 에탄올을 가하여 균질 용액을 제조한다. 다음에 카복시비닐폴리머의 4% 수용액과 모노에타놀아민의 20% 수용액을 차례로 조금씩 가하고 용액을 강하게 교반한다. 이 용액에 정제수를 가하여 전체를 1000g으로 한다음 용액을 완전히 교반하고 다음에 냉각시킨다. 이렇게하여 투명 겔 제제를 제조한다.

[실시예 16]

피롤니트린 2.5g

클로트리마졸 5.0g

크로타미톤 20.0g

이소프로필 미리스테이트 100.0g

프로필렌글리콜 100.0g

폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노라울레이트 10.0g

카복시비닐폴리머 4% 수용액 170.0g

디소디움에데테이트 1% 수용액 12.0g

가성소다 2% 수용액 20.0g

정제수 560.0g

피롤니트린과 클로트리마졸을 약 70℃에서 크로타미톤에 용해시키고 이 용액에 이소프로필미리스테이트, 프로필렌글리콜, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노라울레이트, 카복시비닐포릴머 4% 수용액, 정제수 530g 및 디소디움에데테이트 1% 수용액을 차례로 가한다. 약 70-80℃에서 교반하여 가성소다 2% 수용액을 가하고 정제수를 적당량 가하여 전체를 1000g으로 하고 냉각 시킨다. 이렇게하여 외용크림을 제조한다.

[실시예 17]

피롤니트린 3.75g

옥시코나졸 3.75g

올리브유 100.0g

순수 라놀린 80.0g

백색 페트롤라툼 812.5g

피롤니트린과 옥시코나졸을 올리브유, 순수 라놀린 및 백색 페트롤라툼에 가온하에 용해시키고 교반하여 균질화시킨다. 이렇게하여 오일성 연고를 제조한다.

[실시예 18]

피롤니트린 2.0g

에코나졸 4.0g

글리세린 30.0g

에탄올 700.0g

정제수 적당량

피롤니트린과 에코나졸을 글리세린과 에탄올의 혼합물에 용해시키고 정제수를 가하여 전체를 1000ml로 하고 교반하여 균질화시킨다. 이렇게하여 외용 팅크제를 제조한다.

[실시예 19]

피롤니트린 5.0g

미코나졸 2.5g

크로타미톤 20.0g

이소프로필 미리스테이트 100.0g

프로필렌 글리콜 100.0g

폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노라우레이트 10.0g

카복시비닐폴리머 4% 수용액 170.0g

디소디움에데테이트 1% 수용액 12.0g

가성소다 2% 수용액 20.0g

정제수 560.0g

피롤니트린과 클로트리마졸을 약 70℃에서 크로타미톤에 용해시키고 이 용액에 이소프로필 미리스테이트, 프로필렌글리콜, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노라우레이트, 카복시비닐폴리머 4% 수용액 정제수 530g 및 디소디움에데테이트 1% 수용액을 차례로 가한다. 약 70-80℃에서 교반하여 가성소다 2% 수용액을 가한다음 정제수 적당량을 가하여 전체를 1000g으로 하고 냉각시킨다. 이렇게하여 외용 크림을 제조한다.

[실시예 20]

피롤니트린 2.0g

미코나졸 4.0g

글리세린 30.0g

에탄올 700ml

정제수 적당량

피롤니트린과 미코나졸을 글리세린과 에탄올의 혼합물에 용해시키고 정제수를 적당량 가하여 1000ml로 하고 혼합물을 교반하여 균질화시킨다. 이렇게하여 외용 팅크제를 제조한다.

Claims (11)

1. 항 칸디다성 이미다졸 화합물에 3-(2-니트로-3-클로로페닐)-4-클로로피롤을 1:10 내지 10:1의 비율로 첨가하여 이미다졸 화합물의 항 칸디다성 효과를 증진시킨 조성물을 제조하는 방법.
2. 제1항에서, 항 칸디다성 이미다졸 화합물이 클로로트리마졸인 방법.
3. 제1항에서, 항 칸디다성 이미다졸 화합물이 미코나졸인 방법.
4. 제1항에서, 항 칸디다성 이미다졸 화합물이 에코나졸인 방법.
5. 제1항에서, 항 칸디다성 이미다졸 화합물이 옥시코나졸인 방법.
6. 제1항에서, 항 칸디다성 이미다졸 화합물이 이소코나졸인 방법.
7. 제1항에서, 항 칸디다성 이미다졸 화합물이 케토코나졸인 방법.
8. 제1항에서, 항 칸디다성 이미다졸 화합물이 에틸코나졸인 방법.
9. 제1항에서, 항 칸디다성 이미다졸 화합물이 비포코나졸인 방법.
10. 제1항에서, 항 칸디다성 이미다졸 화합물이 설코나졸인 방법.
11. 제1항에서, 항 칸디다성 이미다졸 화합물이 티오코나졸인 방법.