KR840001037B1 - N-아실카노신 알루미늄염의 제조방법 - Google Patents

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내용 없음.

Description

N-아실카노신 알루미늄염의 제조방법

본 발명은 신규의 하기 일반식(Ⅰ)의 N-아실카노신 알루미늄의 신규 제조방법에 관한 것이다.

상기식에서

R은 탄소수 1내지 6의 저급알킬그룹, 페닐그룹 또는 저급알콕시그룹-치환된 페닐그룹이고

l은 1내지 5의 정수이며

m은 1내지 3의 정수이고

n은 0내지 8의 정수이다.

최근 소화성 궤양으로 고생하는 환자의 증가경향으로 궤양 치료약물의 개발이 시도되어 왔다.

본 발명의 발명자들은 수많은 화합물을 합성하고 그의 약제학적 효과를 연구하여 왔다. 연구결과, 후에 기술되는 특정 타임의 N-아실카노신 화합물은 소화성 궤양 치료효과 또는 항궤양 효과를 특이적으로 탁월하게 발휘하며 독성이 적어 실제적으로 만족스럽게 사용될수 있음이 밝혀졌다. 이러한 발견에 근거하여 본 발명이 이루어졌다.

또한 본 발명의 목적은 N-아실카노신 알루미늄 염 유효량을 함유하는 신규의 소화성 궤양치료제도 제공하는 것이다.

본 발명에 따르는 일반식(Ⅰ)의 N-아실카노신 알루미늄 염은 일반식(Ⅱ)의 N-아실카노신을 알루미늄 알콕사이드 또는 무기 알루미늄 염과, 하기 기술된 방법중의 어느 것에 의해서도, 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

상기식에서

R은 상기한 바와같다.

[방법 1]

N-아실카노신을 알루미늄 알콕사이드와 반응시켜 일반식(Ⅰ)의 N-아실카노신 알루미늄염을 제조한다.

출발물질중의 하나인 아실카노신은 상응하는 카복실산을 통상의 방법에 의해 산 할로게나이드로 전환시킨 후 이 할로게나이드를 카노신과 반응시킴으로써 제조한다. 아실 카노신 제조시 출발물질로서 유용한 카노신은 L-, D-, 또는 DL-형이다.

알루반늄 알콕사이드의 대표적 예로는 알루미늄 메톡사이드, 알루미늄 에톡사이드, 알루미늄 이소프로폭사이드, 알루미늄 3급-부톡사이드, 알루미늄 사이클로 헥실옥사이드 등이 포함된다.

알루미늄 알콕사이드가 수산화 알루미늄 또는 그의 중합체와 같은 불순물을 함유할 경우에는 증류법, 용매추출법 등에 의해 불순물을 제거하는 것이 바람직하다. 이 반응은 적절한 용매중, 실온 내지 80°범위의 온도에서 시행하는 것이 유리하다. 적절한 용매로는 물, 유기용매(예 : 에탄올, 메탄올, 이소프로판올 또는 부탄올), 또는 그의 혼합물 등이 포함된다. 반응이 완결된 후, 반응용액으로부터 용매 및 부수적으로 생성된 알콜을 제거시켜 목적한 일반식(Ⅰ)의 N-아실카노신 알루미늄 염을 수득한다.

[방법 2]

N-아실카노신을 무기 알루미늄 염과 반응시키고 생성된 반응 수용액을 음이온 교환수지로 충진된 컬럼에 통과시켜 목적한 일반식(Ⅰ)의 N-아실카노신 알루미늄 염을 수득한다.

방법 2에서 사용되는 무기 알루미늄 염의 대표적 예로는 황산알루미늄, 질산 알루미늄 및 염화알루미늄과 같은 알루미늄의 무기산 염이 포함된다.

방법 2에서 사용되는 음이온 교환수지는 약 염기성 수지 또는 강염기성 수지로서, 바람직하게는 앰버라이트 IR-45와 같은 약염기성 음이온 교환수지가 사용될 수 있다.

음이온 교환 수지의 양은 N-아실카노신 및 무기산의 수용액중의 무기산 이온량과 이온의 타입에 따른다. 이들 수지가 너무 소량이면 유출물중에 무기산 이온이 끼어드는 부작용이 있고, 반면에 과량이면 N-아실카노신 흡착이 만족스럽지 못하다. 따라서, 음이온 교환 수지는 N-아실카노신의 2 또는 3배 당량으로 사용하는 것이 바람직하다.

컬럼에 통과시키는 수용액의 농도가 문제되지는 않지만, 무기산의 농도가 용액 1당 약 0.5내지 1당량범위일때가 바람직하다. 공간 속도는 약 0.5내지 2의 범위가 적당하다.

컬럼에서 유출되는 수용액을 감압하에 농축시키고 증발 건고시켜서 일반식(Ⅰ)의 원하는 화합물을 수득한다.

상기의 방법 1또는 2에서, N-아실 카노신의 알루미늄 알콕사이드 또는 무기 알루미늄 염에 대한 몰비가 변화할 경우, N-아실카노신 알루미늄 염은 이 몰비에 상응하여 제조될 수 있다.

표본 A내지 O로서 열거된 본 발명의 대표적 N-아실카노신 알루미늄 염을 시험하여 소화성 궤양치로 효과 및 독성의 정도를 측정한 바, 그 결과는 다음 실험 실시예중에 도표화되었다.

대조화합물로서 항궤양 효과를 지닌 것으로 공지된 카노신, L-클루타민, N-아세틸-L-글루타민 알루미늄 및 알루미늄 슈크로즈 설페이트를 비교 목적으로 사용하였다. 본 발명에 따르는 N-아실카노신 알루미늄 염의 항궤양 효과 및 독성 정도를, 쥐를 사용하여 측정하였으며 이들 예에서 항궤양 효과를 측정하기 위해서 쥐의 여러가지 위궤양 모델을 사용하였다.

궤양 및 독성의 실험방법은 다음 기술에서 밝힌다.

[실험 1]

쉐(shay)궤양 : 각기 체중 210내지 230g인 돈류계 숫쥐 10마리 그룹을 48시간 동안 굶긴다. 각 쥐의 유문부를 쉐이 등의 방법에 따라 결찰한다(참조 : Gastroenterol ogy,5, 43-61, 1945). 각 동물에게 14시간 더 음식 및 물을 제한시킨후 죽여 그 위를 분리시킨다. 위액을 포집한 후, 각 쥐의 전위에서의 궤양면적(㎜²)을 해부 현미경(10x)하에서 측정한다. 각 쥐의 손상의 총 면적(㎜²)을 궤양지수로 표시한다.

시험 약물 시료를 유문 결찰 직후에 경구 투여한다.

실험결과는 표 1에 나타냈다.

[표 1]

[실험 2]

스트레스 궤양 : 각기 체중 240내지 260g의 돈류계 숫쥐 10마리 그룹을 스트레스 우리에 넣어 동물이 움직이지 못하도록 한 후 23℃의 수욕중에 K. Takagi 등의 방법에 따르는 검상법에 의해 담금으로써 [참조 : Jap. J. Pharmac., 18(9), 9-19,1968], 각 쥐에 스트레스를 가한다. 담근지 7시간 후에 각 동물을 수욕에서 꺼내 즉시 머리를 구타하여 죽인 후, 각 쥐의 위를 분리한다. 1%포르말린 용액을 주사하여 위를 약간 팽창시킨 후, 즉시 1%포르말린 용액중에 담구었다가, 위를 대만곡을 따라 절개하여 해부 현미경(10x)하에서 선상 부위에서의 손상길이(㎜)를 측정한다. 각 쥐의 총 손상길이(㎜)를 궤양 지수로 표시한다. 시험 약물 시료는 물에 담그기 10분전에 경구로 투여한다.

그 결과는 표 2에 나타냈다.

[ 표 2]

A, B 및 E는 상기한 바와 같다.

[실험 3]

아스피린으로 유발된 궤양 : 각기 체중 220내지 230g인 돈류계 숫쥐 10마리 그룹을 24시간 동안 굶긴다. 각 쥐의 유문을 에테르마취하에서 S.Okbe 등의 방법에 따라 결찰한다(참조 Jap. J. Pharmac., 24, 357-361, 1974). 유문결찰후, 아스피린(100㎎/㎏)을 각 쥐에 경구투여한다. 경구투여 7시간후, 각 동물을 에테르 마취하에서 죽여 그 위를 분리시킨다. 위액을 포집하여 1%포르말린으로 처리한 후, 선상 부위에 일어난 손상 실이를 측정한다. 각 쥐의 총 손상 길이(㎜)를 궤양 지수로 나타낸다. 시험 약물 시료를 유문결찰직후에 경구투여한다.

그 결과는 표 3에 나타냈다.

[표 3]

A,B 및 E는 상기한 바와같다.

[실험 4]

인도메타신으로 유발된 궤양 : 각기 체중 200내지 215g인 돈류계 숫쥐 10마리 그룹을 24시간동안 굶긴다. 유문을 에테르 마취하에서 결찰시킨 후 인도메타신을 각쥐에 25㎎/㎏ 피하투여하고, 투여한지 7시간 후에 각 동물을 에테르 마취하에서 죽여 그 위를 분리시킨 후, 1%포르말린 용액에 10분간 담근다. 반고정시킨 위를 대만곡을 따라 절개하여 점막 부위에 일어난 각 손상 길이(㎜)를 해부 현미경(10x)하에서 측정한다 각 쥐의 총 손상길이(㎜)를 궤양지수로 나타낸다. 시험약물 시료를 유문결찰 10분전에 경구 투여한다.

그 결과는 표4에 나타냈다.

[표 4]

A,B,C,D 및 E는 상기한 바와 같다.

[실험 5]

히스타민으로 유발된 궤양 : 각기 제중 210내지 230g인 돈류계 숫쥐 10마리 그룹을 48시간 동안 굶긴 후 히스타민 포스페이트(300㎎/㎏)를 복강내 투여한다. 투여한지 4시간 후 각 동물을 에테르마취하에서 죽이고 그 위를 분리시켜 1%포르말린 용액중에 10분간 담근다. 반고정시킨 위를 대만곡을 따라 절개하여 각 손상길이(㎜)를 해부 현미경(10x)하에서 측정한다. 각 쥐의 총 손상길이(㎜)를 궤양지수로 표시한다. 시험 약물 시료는 히스타민 투여전에 경구투여한다.

[표 5]

A,B 및 E는 상기한 바와 같다.

[실험 6]

급성독성 : 각기 체중 150내지 200g인 위스타계 암쥐 및 숫쥐를 각 그룹이 쥐 10마리로 구성된 2그룹으로 나누어, N-아실카노신 알루미늄 염을 경구 투여한다. 투여받은 쥐를 투여후 7일간 육안으로 관찰한다.

그 결과는 표 6에 나타냈다.

[표 6]

표 1내지 6의 실험 결과에서 명백히 밝혀진 바와같이, 본 발명에 따르는 N-아실카노신 알루미늄 염은 여러가지 궤양에 대하여 탁월한 억제효과를 나타낸다. 즉, N-아실카노신 알루미늄염을 쉐이궤양, 스트레스 궤양, 아스피린으로 유발된 궤양, 인도메타노신으로 유발된 궤양 및 히스타민으로 유발된 궤양 시험에서 쥐에게 300내지 1000㎎/㎏을 경구 투여할 때 어떤 종류의 궤양도 억제시키는 특이한 효과를 나타냈으며 기존의 어떤 항궤양제보다도 탁월하였다.

급성독성 시험에서는, N-아실카노신 알루미늄 염 10g/㎏정도의 대량을 경구투여하여도 쥐의 사망이 인지되지 않았으며 전신 증상의 변화가 없거나 거의 없었다.

따라서, 본 발명의 N-아실카노신 알루미늄염은 항궤양제로 널리 사용되어온 L-글루타민, N-아세틸-L-글루타민 알루미늄 및 알루미늄 슈크로즈 설페이트에 비해 보다 안정하고 효과가 보다 탁월한 소화성 궤양 치료제로서 사용될 수 있다. N-아실카노신 알루미늄 염은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있으며, 경구투여용으로는 정제, 캡슐, 산제, 과립 및 시럽으로, 비경구 투여용으로는 주사제로서 사용될 수 있다.

투여량은 일반적으로 성인에게는 500내지 5000㎎/일 범위이며 나이 및 증상에 따라 차이가 있을 수 있다.

본 발명은 특정 실시예에서 더욱 자세하게 기술될 것이며, 이는 단지 예시의 목적으로 제공되는 것이며 제한의 의미는 없다.

[실시예 1]

a) 물 100㎖중의 5.36g의 N-아세틸-DL-카노신^*용액을 약 40℃로 가열한다. 이 용액에 알루미늄 이소프로폭사이드 4.08g을 함유하는 이소프로필 알콜 90㎖용액을 세게 교반하면서 적가한다. 첨가후, 반응 혼합물을 40℃에서 10분간 교반하고 불용성 물질은 여과하여 혼합물로부터 제거시킨다. 용매를 감압하에 제거하고 오일상 잔류물에 이소프로필 알콜로 충분히 세척하고 60℃에서 감압하에 건조시켜, 무색분말 6.5g(정략적 수율)을 수득한다[융점 : 210℃(분해)]. 상기 수득된 분말 5g을 물 30㎖에 용해시킨다. 80℃에서 분무 건조시켜 이 용액으로부터 N-아세틸-DL-카노신 알루미늄 염 4.8g을 수득하였다.

융점 : 215℃(분해)

: 3400(OH), 1630(C=0), 1450, 1380

NMR(D₂O)δ : 1.88(3H,s, -COCH₃), 2.43(2H,m,-CH₂CH₂NHCOCH₃), 3.28(4H,m,-

,

),4.09(1H,m,

), 7.05,8.10(1H×2,s×2, 이미다졸환 양자)

원소분석 : (C₁₁H₁₅N₄O₄)Al(OH)₂

계산치 : C 40.25, H 5.41, N 17.07, A18.22(%)

실측치 : C 40.10, H 5.41, N 16.77, A18.01(%)

이들 분석 데이타로 다음 구조식(A)가 확정되었다.

* N-아세틸-DL-카노신 : A.Lukton and A.Sisti,J.O.C. 26,617(1961)

b) 물 30㎖중의 N-아세틸-DL-카노신 4.5g용액을 약 60℃로 가열한다. 이 용액에 알루미늄 이소프로폭사이드 3.75g을 함유하는 이소프로필 알콜 25㎖를 세게 교반하면서 적가한다. 첨가후, 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하고, 반응 혼합물로부터 이소프로필 알콜을 감압하에 제거하고, 여과하여 잔류 수용액으로부터 불용성 물질을 제거한다. 80℃에서 분무 건조시켜 상기 여액으로부터 N-아세틸-DL-카노신 알루미늄 염 5.1g(정량적수율)을 무색 분말로서 수득하였다.

분석 데이타는 상기 a)항과 엄밀히 일치하였다.

[실시예 2]

a) 물 5.2ℓ에 용해시킨 N-아세틸-DL-카노신 600g용액을 약 60℃로 가열한다.

이 용액에 알루미늄 이소프로폭사이드 500g을 함유하는 이소프로필 알콜용액 3.8ℓ를 세게 교반하면서 적가한다. 첨가후, 반응 혼합물을 60℃에서 3시간동안 교반한후, 반응 혼합물로부터 이소프로필 알콜을 감압하에 제거한다. 여과하여 반응 혼합물로부터 불용성 물질을 제거한다. 80℃에서 분무 건조시켜, 상기 여액으로부터 N-아세틸-DL-카노신 알루미늄염 690g을 무색 분말로서 수득하였다. 융점 : 235℃(분해)

[α]_D ²⁰: +15.90(H₂O 중 C=5%)

: 3400(OH), 1360(C0), 1450, 1380

NMR(D₂O)δ : 1.98(3H,s, -COCH ₃), 2.53(2H,m,-CH₂CH₂NHCOCH₃), 3.40(4H,m,-

, -

), 4.20(1H,m,-ch2chcoo), 7.25,8.53(1^Hײ,s×2, 이미다졸환 양자)

원소분석 : (C₁₁H₁₅N₄O₄)Al(OH)₂

계산치 : C 40.25, H 5.22, N 17.07, Al 8.22(%)

실측치 : C 40.13, H 5.19, N 17.01, A1 8.27(%)

이들 분석 데이타로 다음 구조식(E)가 확정되었다.

b) 물 1ℓ에 용해시킨 N-아세틸-L-카노신 120g 용액을 약 60℃로 가열한다. 이 용액에 알루미늄 이소프로폭사이드 100g을 함유하는 이소프로필 알콜용액 800㎖를 세게교반하면서 적가한다. 첨가후, 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반한 후 반응 혼합물로부터 이소프로필 알콜을 감압하에 제거시킨다. 여과하여 잔류 수용액으로부터 불용성 물질을 제거시킨 후에 여액을 300㎖로 농축시킨다. 생성된 용액을 동결건조시켜, N-아세틸-DL-카노신 알루미늄 염 151g을 무색 분말로서 수득하였다.

분석 데이타는 상기(a)항과 엄밀히 일치하였다.

(c)물 25㎖에 용해시킨 N-아세틸-L-카노신 3g 용액을 약 60℃로 가열한다. 이 용액에 알루미늄 이소프로폭사이드 2.5g을 함유하는 이소프로필 알콜용액 20㎖를 세게 교반하면서 적가한다. 첨가후, 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반한다. 여과하여 잔류 수용액으로부터 불용성 물질을 제거하고 이 여액을 농축 건고시켜, N-아세틸-L-카노신 알루미늄 염 3.5g을 무색분말로서 수득하였다.

분석 데이타는 상기 a)항과 엄밀히 일치하였다.

[실시예 3]

이소프로판올 6.6㎖중의 알루미늄 이소프로폭사이드 0.816g을 가열한 후 약 60℃에서 30분간 교반하고 여기에 N-아세틸-DL-카노신 0.536g을 가한다. 생성된 혼합물을 60℃에서 3시간동안 교반한 후, 이소프로필 알콜을 감압하에 반응 혼합물로부터 제거시킨다. 잔류물에 물 10㎖를 가하고 혼합물을 60℃에서 1시간동안 교반한다. 불용성 물질을 여과하여 제거시키고 여액을 농축시킨다. 잔류물에 이소프로필 알콜을 가한다. 생성된 고체화된 알루미늄염을 여과하여 포집한다. 이소프로필 알콜로 충분히 세척하여, N-아세틸카노신 알루미늄염 0.81g (정량적 수율)을 무색 분말로서 수득하였다.

융점 : 280℃ < (분해)

: (3500내지 3200(OH), 1660내지 1610 (C=0), 1590내지 1540 (COO)

NMR(D₂O)δ : 2.00 (3H,s, -COCH ₃), 2.54(2H,m,-CH₂CH ₂NH-), 3.44 (4H,m,-

,

),4.68(1H,m,

), 7.36,8.66(1H×2,s× 2, 이미다졸환 양자)

원소분석 : (C₁₁H₂₀N₄O₉)Al₂(OH)₅

계산치 : C 32.52, H 4.96, N 13.79, Al 13.28(%)

실측치 : C 32.63, H 5.27, N 13.89, A1 13.31(%)

이들 분석 데이타로 다음 구조식(B)가 확정되었다.

[실시예 4]

a) 물 500㎖ 중의 N-아세틸-DL-카노신 60g 용액을 약 60℃로 가열한다. 이 용액에 알루미늄 이소프로폭사이드 27.5g을 함유하는 이소프로필 알콜용액 250㎖를 세게교반하면서 적가한다.

첨가후, 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반한 후 반응 혼합물로부터 불용성 물질을 제거시킨다. 용매를 감압하에 1/10용량으로 농축시킨다. 점성용액에 이소프로필 알콜을 가하여 고체화시킨다. 생성된 고체를 압착하여 분말화한다. 분말을 이소프로필 알콜로 충분히 세척하고 60℃, 감압하에 건조시켜 N-아세틸-DL-카노신알루미늄 염 61.8g (정량적 수율)을 수득하였다.

b) 상기 수득된 N-아세틸-DL-카노신-알루미늄염 5g을 물 30㎖에 용해시킨다. 이 용액을 80℃에서 분무 건조시켜, 용액으로부터 N-아세틸-DL-카노신-알루미늄염 4.8g을 수득하였다.

융점 : 223℃ (분해)

NMR(D₂O)δ : 1.91(3H,S,COCH ₃), 2.43(2H,t,-COCH₂CH ₂NH-), 3.10( 2H,m,

), 3.28(2H,t,-

), 7.07,8.25(1H×2,S×2, 이미다졸환 양자)

이들 분석데이타로 다음 구조식(C)가 확정된다.

c)이소프로필 알콜 20㎖중의 알루미늄 이소프로폭사이드 1.39g을 60℃로 가열하고 여기에 N-아세틸-DL-카노신 3.04g을 60℃에서 가한다. 혼합물을 1시간동안 교반한 후에 물 10㎖를 반응 혼합물에 가한다.

30분간 교반한 후, 여과하여 생성된 균질 용액으로 부터 불용성 물질을 제거시킨다. 여액중의 이소프로필 알콜을 감압하에 증발시켜 제거한다. 잔류 수용액을 동결 건조시켜, N-아세틸-DL-카노신알루미늄염 3.35g(정량적 수율)을 무색분말로서 수득하였다.

분석 데이타는 상기(b)항과 엄밀히 일치하였다.

[실시예 5]

이소프로판올 20㎖중의 알루미늄 이소프로폭사이드 1.33g 용액에 N-아세틸-DL-카노신 2.91g을 60℃에서 가하고 혼합물을 1시간동안 교반한다. 물 10㎖를 반응 혼합물에 가하고 균일해질 때까지 30분간 교반한다.여과후 여액주으이 이소프로필 알콜을 감압하에 증발시켜 제거하고, 잔류 수용액을 동 건조시켜, N-아세틸-L-카노신 알루미늄염 3.2g (정량적 수율)을 무색 분말로서 수득하였다.

융점 : 218℃ (분해)

: +19.0(H₂O 중 C=5%)

: 3400(OH), 1600(CO)

NMR(D₂O)δ : 19.1(3H,S,COCH ₃), 2.43(2H,t,-COCH ₂CH₂NH-), 3.10(2 H,m,

), 3.28(2H,t,-COCH₂CH ₂NH-), 4.44(1H,m,

), 7.07, 8.25(1H×2,S ×2, 이미다졸환양자)

원소분석 : (C₁₁H₁₅N₄O₄)₅Al₃(OH)₄

계산치 : C 44.47, H 5.37, N 18.86(%)

실측치 : C 44.39, H 5.34, N 18.62(%)

이들 분석 데이타로 다음 구조식(D)가 확정된다.

[실시예 6]

이소프로필 알콜 20㎖에 용해시킨 알루미늄 이소프로폭사이드 0,70g 용액에 N-아세틸-L-카노신 2.7g을 60℃에서 가하고 혼합물을 1시간동안 교반한다. 반응 혼합물에 물 10㎖를 가하고 균일해질 때까지 30분간 교반한다 여과후 여액중의 이소프로필 알콜을 감압하에 증발시켜 제거하고 잔류수용액을 동결 건조시켜, N-아세틸-L-카노신 알루미늄 염 2.8g (정량적수율)을 무색분말로서 수득하였다.

융 점 : 220℃ (분해)

: +22.8°(H₂O 중 C=5%)

: 3400 (OH), 1630(C=O), 1390,1300

NMR(D₂O)δ : 1.63(3H,S,COCH₃), 2.21(2H,t,

), 2.96(2H ,m,-CH₂CHCOO), 3.16(-COCH₂CH₂NH-), 4.44(1H,m,-CH₂

), 7.41, 8.81(1H×2,S ×2, 이미다졸환양자)

원소분석 : (C₁₁H₁₅N₄O₄)₃Al

계산치 : C 47.82, H 5.48, N 20.28 (%)

실측치 : C 47.58, H 5.24, N 20.03 (%)

이들 분석 데이타로 다음 구조식(F)가 확정된다.

[실시예 7]

이소프로필 알콜 20㎖에 용해시킨 알루미늄 이소프로폭사이드 1.04g 용액에 N-아세틸-L-카노신 2.73g을 60℃에서 가한다. 실시예 6과 동일한 방법에 의해, N-아세틸-L-카노신알루미늄염 2.9g(정량적 수율)을 수득하였다.

융점 : 218℃ (분해)

: +19.6°(H₂O 중 C=5%)

: 3400(OH), 1630 (C=O), 1390, 1300

NMR(D₂O)δ : 1.91(3H,S,-COCH₃), 2.42(2H,t,

), 3.10(2H, m,

), 3.32(2H,t,-COCH₂CH ₂NH-), 4.44(1H,m,

), 7.09,8.32 (1H×2,S ×2, 이미다졸환 양자)

원소분석 : (C₁₁H₁₅N₄O₄)₅AlOH

계산치 : C 45.67, H 5.41, N 19.37(%)

실측치 : C 45.84, H 5.12, N 19.45(%)

이들 분석 데이타로 다음 구조식(G)가 확정된다.

[실시예 8]

이소프로필 알콜 35㎖에 용해시킨 알루미늄 이소프로폭사이드 3.13g 용액에 N-아세틸-L-카노신 1.37g을 60℃에서 가하고 혼합물을 균일해질 때까지 1시간동안 교반후에 물25㎖를 반응 혼합물에 가하여 30분간 교반한다. 혼합물중의 이소프로필 알콜을 감압하에 증발시켜 잔류용액에 물을 가한다. 청명한 용액을 동결 건조시켜, N-아세틸-L-카노신 알루미늄 염 2.4g (정량적수율)을 무색분말로서 수득하였다.

융 점 : 280℃ < (분해)

: +8.5 (H₂O 중 C=1%)

: 3400 (OH), 1640(C=O), 1400

NMR(D₂O)δ : 1.79(3H,S,-COCH₃),2.32(2H,t,-COCH ₂CH₂NH-), 3.21 (2H,m,

),3.69(2H,t,-COCH₂CH ₂NH-),4.44(1H,m,

), 7.04,8.17(1H×2,S ×2, 이미다졸환양자)

원소분석 : (C₁₁H₁₅N₄O₄)₃Al₃(OH)₈

계산치 : C 27.28, H 4.80, N 11.57 (%)

실측치 : C 27.34, H 4.62, N 11.65 (%)

이들 분석 데이타로 다음 구조식(H)가 확정된다.

[실시예 9]

a) N-프로피오닐-L-카노신 : 물 13㎖에 용해시킨 L-카노신 2.42g 용액에 아세톤 6.5㎖를 가한다. 이 용액에 프로피오닐 클로라이드 4.14g 및 트리에틸아민 7.6g을, 반응 혼합물의 온도가 20℃를 초과하지 않는 속도로 적가하고 pH를 7.0내지 7.5로 유지한다. 약 1시간동안 적가한 후에, 아세톤을 감압하에 증발시키고 잔류물을 강 음이온 교환수지 (SA-10A) 130㎖에 흡착시킨다. 음이온 수지를 물로 세척하고 1N아세트산으로 용출시켜, 용출물을 강양이온 교환수지(SK-1B) 10㎖에 흡착시킨다. 양이온 수지를 물로 세척하고 감압하에 증발시키고 2% 암모니아 수용액으로 용출한 후, 용출물을 감압하에 증발시켜 대부분의 암모니아를 제거한다. 잔류물을 약 양이온 교환수지(IRC-50) 30㎖에 통과시키고 흡착되지 않은 잔류물을 감압하에 증류 건고시켜, 조 생성물을 수득한다. 메탄올-아세톤(2:3)으로 조생성물을 재결정하여, N-프로피오닐-L-카노신 1.46g (수율 : 48%)을 무색 결정으로 수득하였다.

융 점 : 206내지 209℃ (분해)

: +20.4°(H₂O 중 C=3%)

: 3300 (OH), 1630(C=O), 1540, 1390

NMR(D₂O)δ : 1.06(3H,t, J=8㎐, -CH₂CH ₃),2.18(2H, q, J=8㎐, CH ₂CH₃), 2.44(2H, t, J=7㎐, NHCOCH ₂CH₂NH-), 3.14(2H, m,

), 3.36(2H, t, J=7, -NHCOCH₂CH ₂NH-), 4.44(1H,m,

), 7.08,8.48(1H×2,S ×2, 이미다졸환양자)

원소분석 : C₁₂H₁₈N₄O₄

계산치 : C 51.04, H 6.44, N 19.85 (%)

실측치 : C 50.95, H 6.43, N 19.77 (%)

b) 이소프로필알콜 11㎖에 용해시킨 알루미늄 이소프로폭사이드 0.8g 용액에 N-프로피오닐-L-카노신 1.11g을 60℃에서 가하여, 실시예 6과 동일한 방법에 의해, N-프로피오닐-L-카노신 알루미늄염 1.3g (정량적수율)을 수득하였다.

융 점 : 228℃ (분해)

: +11.4°(H₂O 중 C=3%)

: 3400 (OH), 1640(C=O), 1540,1400

NMR(D₂O)δ : 1.02(3H, t, -COCH₂CH ₃),2.11(2H, q,-COCH ₂CH₃), 2.40(2H, t, -COCH ₂CH₂NH-), 3.08 (3H,m,

), 3.28 (2H, t, -COCH₂CH ₂NE-), 4.44(1H, m,

), 7.07,8.26 (1H×2, S ×2, 이미다졸환양자)

원소분석 : (C₁₂H₁₇N₄O₄) Al(OH)₂

계산치 : C 42.10, H 5.61, N 16.37 (%)

실측치 : C 41.88, H 5.83, N 16.12 (%)

이들 분석 데이타로 다음 구조식(I)가 확정된다.

[실시예 10]

이소프로필알콜 15㎖에 용해시킨 알루미늄 이소프로폭사이드 0.72g 용액에 N-프로피오닐-L-카노신 1.97g을 60℃에서 가한다. 실시예 6과 동일한 방법에 의해, N-프로피오닐-L-카노신 알루미늄염 2.1g (정량적수율)을 무색분말로서 수득하였다.

융 점 : 220℃ (분해)

: +14.5°(H₂O 중 C=1%)

: +(㎝^-1: 3400 (OH), 1640(C=O), 1540

NMR(D₂O)δ : 1.02(3H, t, -CH₂CH ₃),2.10(2H, q,-CH ₂CH₃), 2.42(2H, t, -COCH ₂CH₂NH-), 3.15 (2H,m,

), 3.35 (2H, t, -COCH₂CH ₂NE-), 4.44(1H, m,

), 7.80,8.27 (1H×2, S ×2, 이미다졸환양자)

원소분석 : (C₁₂H₁₇N₄O₄) Al CH

계산치 : C 47.51, H 5.83, N 18.48 (%)

실측치 : C 47.37, H 5.78, N 18.37 (%)

이들 분석 데이타로 다음 구조식(J)이 확정된다.

[실시예 11]

이소프로필알콜 15㎖에 용해시킨 알루미늄 이소프로폭사이드 0.76g 용액에 N-프로피오닐-L-카노신 1.75g을 60℃에서 가한다. 실시예 6과 동일한 방법에 의해, N-프로피오닐-L-카노신 알루미늄염 1.9g (정량적수율)을 수득하였다.

융 점 : 220℃ (분해)

: +14.1°(H₂O 중 C=1%)

㎝^-1: 3400 (OH), 1640(C=O), 1540,1400

NMR(D₂O)δ : 1.02(3H, t, -CH₂CH ₃),2.10(2H, q,-CH ₂CH₃), 2.42(2H, t, -COCH ₂CH₂NH-), 3.13 (2H,m,

), 3.32 (2H, t, -COCH₂CH ₂NH), 4.44(1H, m,

), 7.08,8.27 (1H×2, S ×2, 이미다졸환 양자)

원소분석 : (C₁₂H₁₇N₄O₄)₅Al₃(OH)₄

계산치 : C 46.32, H 5.78, N 18.01 (%)

실측치 : C 46.25, H 5.72, N 17.92 (%)

이들 분석 데이타로 다음 구조식(K)가 확정된다.

[실시예 12]

a) N-헵탄올-1카노신 : 물 13㎖에 용해시킨 L-카노신 2.42g 용액에 아세톤 6.5㎖를 가한다. 헵타노일 클로라이드 6.36g을 이용액에 가하고, 반응 혼합물을 실시예 9의 a)항에 기술된 바와 동일한 방법에 의해 처리하여 조생성물을 수득한다. 물- 아세톤(1:2)으로 조 생성물을 재결정하여, N-헵타노일-1-카노신 1.66g (수율 : 46%)을 무색결정으로 수득하였다.

융 점 : 214내지 217°(분해)

: +4.7°(H₂O 중 C=2%)

(㎝^-13290, 1635, 1530,1400

NMR(D₂O)δ : 0.72 (3H, m, CH₃), 0.8내지 1.56 (8H, m,-CH ₂×4), 2.06 (2H, t, J=7㎐,-COCH ₂CH₂-), 2.35 (2H, t, J=7㎐, -NHCOCH ₂CH₂NH-), 2.94내지 3.14 (2H, m,

) 3.26 (2H, t, J=7㎐, -NHCOCH₂CH ₂NH) 4.26내지 4.44(1H, m,

), 7.10,8.42 (1H×2, S ×2, 이미다졸 환 양자)

원소분석 : C₁₆H₂₆N₄O₄

계산치 : C 56.77, H 7.76, N 16.56 (%)

실측치 : C 56.81, H 7.85, N 16.38 (%)

b) 이소프로필알콜 15㎖에 용해시킨 알루미늄 이소프로폭사이드 0.68g 용액에 N-헵타노일-L-카노신 1.13g을 60℃에서 가한다. 실시예 6과 동일한 방법에 의해, N-헵타노일-L-카노신 알루미늄 염 1.3g을 무색 분말로서 수득하였다.

융 점 : 228℃ < (분해)

: +0.4 (H₂O중 C=1%)

(㎝^-1: 3400 (OH), 2930, 2860 (알킬) 1640, (C=O), 1540

NMR(D₂O)δ : 0.80(3H, t, -CH₂CH ₃), 1.20(8H, m, -CH₂×4), 2.12(2H, t, -CH₂CH _2-CO-), 2.40 (2H, t,-COCH ₂NH-), 3.07 (2H, m,

-CH ₂CHCOO), 3.31(2H, t, -C OCH₂CH ₂NH-), 4.44(1H, m,

), 7.06,8.28(1H×2, s×2, 이미다졸환 양자)

원소분석 : (C₁₆H₂₅N₄O₄)Al(OH)₂

계산치 : C 48.23, H 6.84, N 14.06(%)

실측치 : C 48.03, H 6.87, N 13.77(%)

이들 분석 데이타로 다음 구조식(L)가 확정된다.

[실시예 13]

a) N-벤조일-L-카노신 :

물 13㎖에 용해시킨 L-카노신 2.42g 용액에 아세톤 6.5㎖를 가한다. 이 용액에 벤조일 클로라이드 6.32g을 가하고 반응 혼합물을 실시예 9의 a)에 기술된 바와 같이 동일한 방법에 의해 처리하여 조생성물을 수득한다. 에탄올-아세톤으로 조생성물을 재결정하여, N-벤조일-L-카노신 1.69g(수율 : 48%)을 무색분말로서 수득하였다.

융 점 : 217 내지 219°(분해)

: +10.3°(H₂O 중 C=1%)

: 3280, 1640, 1520,1385

NMR(D₂O)δ : 2.48 (2H,t,J=7㎐, -COCH ₂CH₂NH-), 3.02(2H, m, -CH ₂CHCOO) 3.46(2H, t, J=7㎐, -COCH₂CH ₂NH-) 4.37(1H, m, -CH₂CHCOO), 6.99[1H,s,이미다졸환양자(5-위치)], 7.1 내지 7.6(5H,m,벤젠환 양자).8.14[1H,s,이미다졸 환 양자(2-위치)].

원소분석 : C₁₆H₂₆N₄O₄

계산치 : C 58.16, H 5.50, N 16.96 (%)

실측치 : C 58.21, H 5.65, N 16.93

b)이소프로필 알콜 15㎖에 용해시킨 알루미늄 프로폭사이드

0.8g용액에 N-벤조일-L-카노신 1.27g을 60℃에서 가한다. N-벤조일-L-카노신 알루미늄염 1.5g(정량적 수율)을 실시예 6과 동일한 방법에 의해, 무색 분말로서 수득하였다.

융 점 : 280°<(분해)

+6.2°(H₂O 중 C=1%)

: 3400(OH), 1630(C=0), 1540,1400

(%)NMR(D₂O)δ : 2.55(2H, t, -COCH ₂CH₂NH-), 3.07(2H,m,

), 3.55 (2H, t, -COCH₂CH ₂NH-), 4.44(1H, m,

), 6.99 [1H,s,이미다졸환 양자(5-위치)], 7.44(5H,m,벤젠환 양자), 8.08(1H,s,이미다졸환 양자(2-위치)].

원소분석 : (C₁₆H₁₇N₄O₄) Al(OH)₂

계산치 : C 49.23, H 4.92, N 14.36(%)

실측치 : C 49.18, H 4.86, N 14.18 (%)

이들 분석 데이타로 다음 구조식(M)가 확정된다.

[실시예 14]

이소프로필알콜 15㎖에 용해시킨 알루미늄 이소프로폭사이드 0.80g 용액에 N-벤조일-L-카노신 0.64g을 60℃에서 가한다. 실시예 6과 동일한 방법에 의해, N-벤조일-L-카노신 알루미늄 염 0.9g(정량적 수율)을 무색 분말로서 수득하였다.

융 점 : 235℃(분해)

: +41°(H₂O중 C=1%)

: 3400 (OH), 1630(C=O), 1540

NMR(D₂O)δ : 2.55(2H, t,-COCH ₂CH₂NH-), 3.10(2H, m, -CH ₂CHCOO ), 3.56(2H, t, -COCH₂CH ₂NH), 4.44(1H, m,

), 6.99[1H,s, 이미다졸환 양자(5-위치)], 7.45(5H,m,벤젠환 양자)], .08[1H,s, 이미다졸환 양자(2-위치)].

원소분석 : (C₁₆H₁₇N₄O₄)Al₂(OH)₅

계산치 : C 41.03, H 4.74, N 11.96(%)

실측치 : C 40.88, H 4.67, N 11.89(%)

이들 분석 데이타로 다음 구조식(O)가 확정된다.

[실시예 15]

a) N-(C-메톡시)벤조일-L-카노신:

물 13㎖에 용해시킨 L-카노신 2.42g 용액에 아세톤 6.5㎖를 가한다. 이 용액에 C-메톡시벤조일 클로라이드 7.67g을 가하고 반응 혼합물을 실시예 9의 a)항에 기술된 바와 동일한 방법으로 처리하여 조생성물을 수득한다. 조 생성물은 매우 흡습성이 크며 이에테르로 세척하여 N-(C-메톡시)벤조일-L-카노신 1.54g(수율:40%)을 무색 분말로서 수득하였다.

융 점 : 203℃(분해)

: +7.6°(H₂O 중 C=1%)

3380, 1630

NMR(D₂O)δ : 2.56(2H,t,J=7㎐,-COCH ₂CH₂NH-),3.16(2H,m,

) 3.60(2H,t,J=7㎐,-COCH₂CH ₂NH-),3.86(3H,s,OCH ₃),4.55(1H,m,7.10 ,

), 6.85 내지 7.85(5H,m,벤젠환 양자 및 이미다졸환 양자), 8.33(1H,s, 이미다졸환 양자)

원소분석 : C₁₇H₂₀N₄O₅

계산치 : C 56.65, H 5.60, N 15.55(%)

실측치 : C 56.61, H 5.58, N 15.61(%)

b) 이소프로필알콜 15㎖에 용해시킨 알루미늄 이소프로폭사이드

0.68g 용액에 N-(0-메톡시)벤조일-L-카노신 1.20g을 60℃에서 가한다. 실시예 6과 동일한 방법에 의해, N-(0-메톡시)벤조일-L-카노신 알루미늄 염 1.40g(정량적 수율)을 무색 분말로서 수득하였다.

융 점 : 228℃ < (분해)

: 2.7°(H₂O중 C=1%)

: 3400 (OH), 1630(C=O), 1540,1400,1310

NMR(D₂O)δ : 2.56(2H,t,-COCH ₂CH₂NE-), 3.29(2H,m,

), 3.55(2H,t,-C OCH₂CH ₂NH-), 3.83(3H,s,-OCH ₃), 4.44(1H, m,

), 6.95 내지 7.65(5H,m,벤젠환 양자 및 이미다졸환 양자), 7.96(1H, s, 이미다졸환 양자).

원소분석 : (C₁₇H₁₉N₄O₅)Al(OH)₂

계산치 : C 48.57, H 5.05, N 13.33(%)

실측치 : C 48.42, H 4.92, N 13.18(%)

이들 분석 데이타로 다음 구조식(N)가 확정된다.

[실시예 16]

제제 : 다음의 성분을 함유하는 과립으로 제조된 소화성 박양 치료제 1g

*화합물 E는 상기한 바와 동일하다.

Claims (1)

1. 하기 일반식(Ⅱ)의 N-아실카노신을 알루미늄 알콕사이드와 용매존재하에 반응시킨후, 반응 용액으로 부터 용매 및 부생성물인 알콜을 제거시킴을 특징으로 하여, 하기 일반식(Ⅰ)의 N-아실키노신 알루미늄염을 제조하는 방법.

   

   상기 식에서 R은 탄소수 1 내지 6의 저급알킬그룹, 페닐그룹 또는 저급알콕시-페닐 그룹이고, l은 정수 1 내지 5이고, m은 정수 1 내지 3이고, n은 정수 0 내지 8이다.