KR820001079B1

KR820001079B1 - 방향족알데히드의 제조방법

Info

Publication number: KR820001079B1
Application number: KR7803900A
Authority: KR
Inventors: 데위트 파오로; 오르넬라 틴티 마리아
Original assignee: 원본미기재; 시그마-타우 인더스트리에 파르마시우티쉐리유나이트 에스. 피. 에이.
Priority date: 1978-12-23
Filing date: 1978-12-23
Publication date: 1982-06-21

Abstract

내용 없음.

Description

방향족알데히드의 제조방법

본 발명은 방향족알데히드의 제조방법에 관한 것이다. 좀 더 구체적으로 말하면 3,4,5-트리메톡시벤즈알데히드와 같은 알데히드와 그 유도체의 제조에 관한 것이다. 착색 내지 방향족화는 물질 제조에서 또 중간체로서 계피산이나 만델산 제조에서 벤즈알데히드의 공업적이용은 잘 알려졌고, 또 3,4,5-트리메톡시벤즈알데히드는 중요한 화확가치료제, 특히 트리메토프린(Trimethoprin)으로서 알려진 2,4-디아미노-5-(3,4,5-트리메톡시)벤질피리미딘합성의 전 중간체(前中間體)이다.

의약공업에서 3,4,5-트리메톡시벤즈알데히드의 합성은 중요하며, 또 그 중간체 합성에 대한 종래의 제조방법에서 잘알려진 기술상의 어려움이나 결점(다음에 구체적으로 설명함)을 해결하는 것이 중요하여 본 발명에 의한 방향족알데히드류의 제조방법을 특히 벤즈알데히드의 중간체합성에 관련시켜 기술한다.

본 실시예에서 상술되고 이 분야의 통상의 지식을 가진자에게는 자명한바와 같이 본 발명의 제조방법은 일반적인 특성을 가지며 적당한 출발물질을 선택하여 다른 방향족 알데히드 제조에 응용된다는 것을 알 수 있다. 3,4,5-트리메톡시 벤즈 알데히드의 제조방법에는 여러가지가 있으나 실제로 두가지 방법만이 공업적으로 응용되고 있는 바 이 두 방법은 합성과정에 사용되는 각종화합물의 비용이 고가일뿐 아니라 수율도 상당히 불충분하다는 것은 잘알려져있다.

첫째로, 3,4,5-트리메톡시 벤즈 알데히드의 제1의 공업적인 합성제조방법은 3,4,5-트리메톡시 벤조익액시드의 클로리드를 촉매 환원시키고 그다음 촉매에 대하에 부분 불활성제를 함유한 방향족용매에서 로오즈문트 환원방법으로 처리하였다.

이 방법에 의한 수율은 그 수율의 차이가 커서(50-80%), 얻어진 3,4,5-트리메톡시 벤즈 알데히드의 량은 빈약하다.

그 원인은 제2차 환원생성물(3,4,5-트리메톡시벤질 알코올과 3,4,5-트리메톡시 톨루엔등과 같이)의 상당한 량이 반응혼합물에 포함되기 때문이다.

특히, 이 방법은 3,4,5-트리메톡시 벤조익 액시드 클로리드를 제조하는데 있어 다소불충분하고 또 제조비용이 비싸다.

둘째로, 제2의 공업적 제조방법은 소요의 생성물을 얻기 위하여 바닐린에서 5-브로모바닐린을 거치도록 하고 또 KOH와 메타놀을 연속적으로 처리하여 3,4,5-트리메톡시벤즈 알데히드를 제조하는 방법이다.

미국특허 제3,855,306호에 기재된 바와 같이 이 방법으로 처리하여 얻어진 수율은 경제적인 면에서 공업적으로 충분하지 않다. 무엇보다도 이 방법을 사용하여 수율좋게 또 저렴한 비용으로 생성물을 얻지 못하였다.

본 발명의 제조방법은 제1공정에서 혼합무수물 제조방법에 따라 3,4,5-트리메톡시-벤조일 액시드와 에틸 또는 이소부틸 클로로카르보네이트를 반응시키고, 제2공정에서는 3,4,5-트리메톡시 벤조일-에틸 카르보네이트에서 3,4,5-트리메톡시 벤즈 알데히드로 직접 유도하는 접촉환원에 의해 3,4,5-트리메톡시 벤즈 알데히드를 제조하는 공정으로 구성한다.

제1공정중에서 형성된 화합물은 분리공정이 필요없이 다음의 공정으로 직접 이용할 수 있다.

사실, 그 수율은 실제로 양적인 것으로 93-95%범위이며 또 그 조작은 단일물질, 즉, 3,4,5-트리메톡시 벤조일에틸카르보네이트를 생성한다.

이 제1공정의 반응은 실제로 온화한 조건(대기압 0°-15℃)에서 일어난다.

실제로 온도와 압력을 특정하지 않고 작용시켜 소요의 생성물을 높은 순도와 수율로 얻을 수 있다. 또 공업적으로 생산되는 이 원료의 비용은 위에서 열거한 기지의 제조공정에 의해 제조된 것보다 현저하게 저렴하다. 3,4,5-트리메톡시- 벤조일-에틸 카르보네이트의 제조는 테트라히드로푸란 또는 벤젠 또는 다른 불활성용매중에서 실시하며, 이 반응조작을 촉매에 의한 수소첨가반응(테트라 히드로푸란의 경우에서와 같이)에 대해 불활성인 용매에서 실시할 경우 형성된 혼합무수물의 분리를 피할 수 있어 직접 촉매 수소첨가반응으로 처리할 수 있다.

3,4,5-트리메톡시- 벤조일액시드와 에틸 클로로포르메이트(이들의 생성물은 시중에서 저렴한 가격으로 용이하게 구득할 수 있음)을 같이 무수 염기, 즉 트리메틸아민의 존재하에서 0-15℃의 온도로 혼합하여 2,3시간 동안 교반하고 그다음 트리메틸아민 클로로히드레이트 또는 사용한 다른 염기를 여과하여 제거한다. 촉매 수소첨가반응에 불활성인 용매에서 그 반응조작을 할경우연속적인 공정으로 직접 처리된다.

알데히드로 하기위하여 혼합무수물을 수소첨가시키는 촉매는 사용한 3,4,5-트리메톡시-벤조일-에틸 카르보네이트량에 대하여 바람직하게는 50% 비율로 발륨 술페이트상에 침적시킨 팔라듐 10wt%(10%Pd/BaSO₄ENGELA ard)라는 것이 확인되었다.

3,4,5-트리메톡시 벤즈 알데히드의 수율을 높이기 위하여 이 촉매를 유황과 퀴놀린의 극히 묽은 용액으로 부분 피독(posion)시키는 것이 필요하다.

반응조작은 상압과 실온에서 실시하며 환원시간은 약 6-8시간이다.

제2차 생성물의 형성을 피할 목적에서 이러한 일체의 조건을 세밀하게 관찰하여야 한다.

위에서 설명한 조건하에서 유지시킴으로써 얻어진 수율은 그 출발산으로 계산하면 90%의 이론량이 된다. 필요한 생성물의 순도와 확인은 TLC, 가스크로마토그라피, IR, NMR 및 HPLC에 의해 첵크하였다.

촉매에 의한 수소첨가반응시에 형성 가능한 제2차생성물의 성상은 HPLC와 NMR에 의해확인하였다.

촉매로 처리공정에서 재순환시킬 수 있고 회수는 항상 양적이다. 환원처리공정은 사용되는 플랜드의 타입에 따라 연속 또는 불연속적으로처리할 수 있다.

공업적인 연속처리공정을 사용하는 것이 바람직하다. 즉 촉매를 가진 컬럼을 통하여 3,4,5-트리메톡시-벤조일에틸 카르보네이트용액을 연속적 흐름으로 통과시킴과 동시에 역류(逆流)방식으로하여 균일한 수소의 흐름을 도입시키는 연속처리공정이다.

이 방식에 의해 촉매는 환원작용에 의해 얻어진 생성물에 대하여 다량으로 항상 존재하므로 생성물은 수율좋게 얻어지며, 촉매를 여과시켜 처리할 필요가 없으므로 어떠한 생성물도 처리하지 않고 연속적으로 할 수 있다. 일반적으로, 본발명에 따라 방향족 알데히드의 제조과정은 그 대응하는 방향족산에서 출발하여 다음의 공정으로 구성되어 있다.

(가) 사용되는 시약에 대하여 불활성인 무수염기 또는 무수용매의 존재하에서 혼합무수물 제조방법에따라 에틸 또는 이소부틸 클로로카르보네이트와 방향족산을 온도 0°-15℃ 대기압에서 반응시켜 그 대응되는 무수물을 얻으며,

(나) 유황과 퀴놀린 용액으로 미리 부분피독(posion)시킨 바륨상의 필라듐 10wt%를 구성하는 수소 첨가촉매의 존재하에서 6-8시간, 대기압 및 실온으로 (가)공정의 무수물을 알데히드로 직접 수소첨가반응을 시키는 공정을 구성한다.

유황과 퀴놀린의 용액은 유황 2.5-6×10^-4wt%, 퀴놀린 2-5×10^-4wt%가 바람직하며, 가장 바람직하게는 유황 4×10^-4wt%, 퀴놀린 3×10^-4wt%이다.

더욱이, 수소첨가촉매량은 (가)공정의 혼합수소물에 대하여 40 내지 60wt%(가장 바람직하게는 50wt%)가 바람직하다. (가) 공정의 무수용매는 그다음의 수소첨가 반응에 대하여 불활성인 것이 바람직하다.

따라서, 그 수소첨가반응을 처리하기전에 그 혼합무수물을 포함한 반응공정에서 분리시킬 필요가 없다.

이와 같은 목적에서 테트라히드로푸란은 특히 바람직한 용매이며, 기타 다른용매가 있음은 이분야의 통상의 지식을 가진자에게 자명하다.

본 발명의 제조방법에 의해 그 대응되는 알데히드로 전환 시킬 수 있는 방향족산은 벤조익액시드(안식향산), 페닐초산, 오르토 메타 및 파라-톨루일산, 오르토, 메타및파라 클로로(또는 브로모) 벤조익 액시드, 3,4,5-트리메톡시 벤조익 액시드의 트리알콕시 벤조익액시드를 열거할 수 있다.

그 대응되는 알데히드는 또 저급 알킬기, 저급알콕시기와 할로겐 특히 클로린과 브로민으로 치환된 벤즈알데히드류를 포함한다.

다음의 실시예로 본 발명을 구체적으로 설명한다.

[실시예 1]

(가) 공정 : 3,4,5-트리메톡시-에틸 카르보네이트의 제조에틸클로로프로메이트 10.8g(0.10몰)을 테트라히드로 푸란 100ml에 용해시켰다.

그다음 이 용액을 교반 내지 냉각하면서 5-10℃에서 10-30분간 3,4,5-트리메톡시 벤조익 액시드 21.2g(0.10몰)과 트리에틸아민 12.12g(0.12몰)을 테트라히드로푸란 200ml에 용해한 용액에 가하였다.

첨가후에 이 반응혼합물을 연속적으로 교반하면서 상온에서 2시간 유지하였다.

이와 같이하여 생성된 침전물을 여과하고 테트라히드로푸란으로 충분히 세척하여 제거하였다. 반응용액과 세척액을 합하여 3,4,5-트리메톡시벤즈 알데히드를 제조하기위하여 직접 접촉환원처리를 하였다.

3,4,5-트리메톡시-벤조일-에틸 카르보네이트는 50-70℃의 온도에서 그 모액을 진공상태하에서 충분히 증발시켜 분리하였다. 그 잔사는 백색의 미세한 결정질고체(26.7g : 수율 94%)로서 다음과 같은 특성을 가졌다.

M.P : 92℃-94℃

IR 스펙트럼 : λ-1810 및 1710㎝^-1

NMR 스펙트럼 : (CD₃)₂SOδ : 7.4(s, 2H, 방향족화합물), 4.4(q, 2H, -C H₂-CH₃); 3.9(s, 6H, 3.5OCH₃); 3.8(s, 3H, 4-OC H₃); 1.35(t, 3H, -CH₂-CH₃)

원소분석치 : C=54.85% H=5.34

이 물질은 안정성이 현저하며 실온에서도 잘 유지되고 습기에 영향을 받지않는다.

(나) 공정 : 3,4,5-트리메톡시-벤즈 알데히드로의 환원 (가) 공정에서와 같이 제조된 300ml에 3,4,5-트리메톡시-벤조일 에틸 카르보네이트 28.4g(10.1몰)을 용해한 용액에, 로오즈문트와 젯쉐(Zetische) 방법에 의해 제조하여 1: 3000의 비율로 희석한 유황 및 퀴놀린 용액 0.1ml와 BaSO₄상의 pd(10wt%) 14.2g을 가하였다. 이 혼합물을 12시간 효과있게 교반하면서 상압 25℃에서 수소 대기압하에 있는 파르(PARR)장치에서 수소첨가반응을 하였다. 이 촉매를 여과시켜 제거하고 희수하였다.

반면에 유기액을 5% NaOH 용액으로 세척하고 최종적으로 진공 증발하였다.

3,4,5-트리메톡시벤즈 알데히드 17.64g을 얻었으며 문헌에 있는 특성과 동일하였다.

[실시예 2]

3,4,5-트리메톡시-벤즈알데히드

직경 2㎝, 길이 20㎝, 25℃에서 온도가 조절되는 컬럼을 다음과 같이 제작하였다.

그 저부에 불활성인 다공질 지지부 5㎝와 그 다음에 Pd/BaSo₄(10wt%)(약 50g) 12㎝로 되게 충전하고 최종적으로 그 기층을 충전시킨 동일한 불활성 다공질 지지부를 5㎝ 더 그 상부에 설치하여 층(層)을 형성시켰다.

촉매를 습윤상태로 충전하고 2시간후 실시예 1에서와 같이 유황 및 퀴놀린의 용액 0.2ml을 함유한 테트라히드로푸란으로 처리하였다.

테트라히드로푸란 9000ml에 3,4,5-트리메톡시-벤조일-에틸 카르보네이트(실시예)(가) 공정에서와 같이 제조됨 900g을 함유한 용액을 20ml/min의 유속으로 그 칼럼상부에서 그 촉매를 통하여 통과시켰다.

반면에 가벼운 수소증기를 역류로 하여 도입시켰다. 약 8시간후 3,4,45-트리메톡시-벤조일-에틸-카르보네이트를 함유한 전 용액이 컬럼을 통과하게하여 적당한 용기에 희수시키고 5%NaOH 용액으로 세척한다음 최종적으로 진공 건조시켰다.

이와 같이 하여, 실시예 1(나)공정에서와 같은 특성을 가진 3,4,5-트리메톡시-벤즈 알데히드(87%)530g을 회수하였다. 이 컬럼에 있는 촉매는 위에서 언급한 환원반응에서 나타낸동일 한 효능을 가진 생성물을 더 환원시킬 수 있는 상태로 존재한다.

이 장치는 3,4,5-트리메톡시-벤조일-에틸 카르보네이트를 3,4,5-트리메톡시-벤즈 알데히드로 다량 연속해서 환원시키는데 응용될 수 있다.

[실시예 3]

(가) 공정 : 벤조일-에틸-카르보네이트의 제조

테트라히드로푸란 100ml에 용해한 에틸클로로포르메이트 10.8g(0.10몰)을, 벤조익 액시드 12.2g(0.10몰)과 트리에틸아민 12.12g(0.12몰)을 함유한 테트라히드로푸란용액(200ml)에 가하였다. 그다음 실시예 1(가)공정에서와 같이 처리하여 생성물 17.8g(수율 92%)을 얻었다. 그 생성물의 특성은 다음과 같다.

원소분석 : C=61.85%, H=5.19%

NMR 치스펙트럼 : (CD₃)₂Soδ=8.2∼7.4(m, 5H, 방향족화합물); 4.4(q, 2H, -CH₂-CH₂); 1.3(t, 3H, -CH₂-CH₃)

(나) 공정 : 벤즈알데히드로의 환원

테트라히드로푸란 300ml에 벤조일-에틸카르보네이트 19.4g(0.10몰)을 함유한 용액에 BaSO₄상의 10wt% Pd 9.7g과 1 : 3000의 유황과 퀴놀 용액 0.1cc를 가하였다.

그다음실시예 1(나) 공정에서와 같이 처리하여 벤즈 알데히드 9.7g(수율 92%)을 얻었다.

[실시예 4]

(가) 공정 : p-톨루일-에틸-카르보네이트의 제조

테트라 히드로푸란 100ml에 용해한 에틸클로로포르 메이트 10.8g(0.10몰)을, p-톨루일산 13.6g(0.10몰)과 트리에틸아민 12.12g(0.12몰)을 함유한 테트라히드로푸란용액(200ml)용액에 가하였다. 그다음 실시예 1(가) 공정에서와 같이 처리하여 다음과 같은 특성을 가진 생성물18.7g(수율 90%)을 얻었다.

원소분석 : C=63.45%, H=5.80%

NMR 치스펙트럼 : (CD₃)₂Soδ=8.0(d, 2H, 방향족화합물); 7.2(d, 2H, 방향족화합물); 2.4(s, 1H, CH₃4.4(q, 2H, -CH₂-CH₃); 1.3(t, 3H, -CH₂-CH₃)

(나) 공정 : p-메틸-벤즈알데히드의 환원

테트라히드로푸란 300ml에 p-톨루일에틸-카르보네이트 20.8g(0.10몰)을 함유한 용액에 BaSO₄상의 10wt% Pd 10.4g과 유황과 퀴놀린 1 : 3000의 비율로 구성된 용액 0.1cc를 가하여 실시예 1(나)공정에서와 같이처리하였다.

그결과 p-메틸 벤즈 알데히드 10.5g(수율 88%)을 얻었다.

[실시예 5]

(가) 공정 : p-클로로-벤조일-에틸-카르보네이트의 제조테트라히드로푸란 100ml에 용해한 에틸클로로포르메이트 10.8g(0.10몰)을, p-클로로벤조익 액시드 15.6g(0.10몰)과 트리에틸아민 12.12g(0.12몰)을 함유한 테트라 히드로푸란(200ml) 에 가하였다. 그다음 실시예 1(가)공정에서와 같이 처리하여 다음과 같은 특성을 가진 생성물 21g(수율 92%)을 얻었다.

원소분석 : C=52.53%, H=3.96%

NMR 치스펙트럼 : (CD₃)₂So δ=7.9(d, 2H, 방향족화합물); 7.4(d, 2H, 방향족화합물); 4.4(q, 2H, -CH₂-CH₃); 1.3(t, 3H, -CH₂-CH₃)

(나) 공정 : p-클로로벤즈알데히드의 환원

테트라히드로푸란 300ml에 p-클로로-벤조일에틸-카르보네이트 22.8g(0.10몰)을 함유한 용액에 BaSO₄상의 10wt% pd12.4g과 1 : 3000의 유황과 퀴놀린으로 구성된 용액 0.1ml를 가하여 실시예 1(나)공정에서와 같이 처리하였다. 그결과 p-클로로벤즈 알데히드 12.5g(수율 89%)을 얻었다.

Claims

방향족산에서 출발하여 저급알킬기, 저급알콕시기, 클로린 또는 브로민으로 치환된 방향족 알데히드를 제조함에 있어서 반응시약에 대하여 불활성인 무수염기와 무수용매의 존재하에서 온도 0-15℃, 대기압하에서 방향족산을 에틸 또는 이소부틸클로로카르보네이트와 작용시켜 그 대응하는 무수물을 얻고 이 무수물을 사용전에 부분피독(被毒)처리를 한 바륨술페이트상에 10wt%pd를 함유한 수소첨가촉매와 유황 2.5-6×10^-4wt% 및 퀴놀린 2-5×10^-4wt%를 포함하는 불활성용매의 존재하에서 6-8시간 대기압하에서 실온으로 직접 알데히드를 수소첨가반응을 시킴을 특징으로하는 방향족 알데히드의 제조방법.